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Verfahren zur Herstellung von reinen Alkali-, Erdalkali-oder Ammoniumsalzen
des 1,4-Zuckersäurelactons Zuckersäurelactone (»Glucosaccharolactone«) sind bekannt
(vgl. »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«<, Bd. 71, S.493 bis 500
[1938]). Kiliani hat in zwei in der gleichen Zeitschrift, Bd. 56, S. 2017 bis 2024
[1923], und Bd. 58, S. 2344 bis 2362 [1925], veröffentlichten Arbeiten die
Umsetzung einer konzentrierten wäßrigen Glucosaccharolactonlösung mit Natriumacetat
oder Natriumhydroxyd beschrieben. Untersuchungen haben jedoch ergeben, daß die bei
diesen Versuchen gewonnenen Salze nicht die des 1,4-Zuckersäurelactons, sondern
die des 3,6-Lactons darstellen.
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Das 1,4-Zuckersäurelacton wirkt prophylactisch gegenüber Blasenkrebs.
In der Patentanmeldung K 33027 IVb/ 12 o (deutsche Auslegeschrift 1068 239)
ist ein Verfahren zur Isolierung des reinen 1,4-Lactons aus seinem Gemisch mit dem
3,6-Lacton beschrieben, das man beim Einengen einer wäßrigen Zuckersäurelösung erhalten
kann.
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Bei der klinischen Verwendung muß man das 1,4-Zukkersäurelacton über
einen längeren Zeitraum anwenden. Es wurde festgestellt, daß das Lacton in Form
eines ungiftigen, physiologisch verträglichen Salzes leichter verabreicht werden
kann.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung von weitgehend
reinen Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalzen des 1,4-Zuckersäurelactons, wobei
eine Lösung des 1,4-Lactons in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkali-,
Erdalkali- oder Animoniumsalz einer schwachen organischen Säure, wie Essig-, Propion-,
Benzoe- oder Salicylsäure, das ebenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst
ist, umgesetzt wird.
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Bevorzugte Lösungsmittel sind die niederen aliphatischen Alkohole,
wie Methanol und Äthanol oder der Äthylenglykolmonomethyläther. Ist das Alkalisalz
der schwachen organischen Säure ein Natriumsalz, so ist es am zweckmäßigsten, in
methanolischer Lösung zu arbeiten.
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Es wurde weiter festgestellt, daß man vorzugsweise nicht mehr als
10 °/o Überschuß über die stöchiometrisch erforderliche Menge des Alkalisalzes der
organischen Säure verwendet, um ein Einschließen von überschüssigem Alkalisalz der
Säure im ausgefällten Lactonsalz zu vermeiden.
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Das aus dem Reaktionsgemisch gefällte Natriumsalz kann durch Behandeln
mit Methanol, das 10 bis 20 Gewichtsprozent Wasser enthält, hydratisiert werden,
wobei sich das Dihydrat des 1,4-Lactonsalzes bildet. Es konnte festgestellt werden,
daß das Natriumsalz des 3,6-Zuckersäurelactons weder durch Behandlung mit Wasser
noch mit wäßrigem Methanol hydratisiert werden kann. Kilianis in wäßriger Lösung
hergestelltes Salz enthielt 10,760/0 Natrium, was dem wasserfreien Salz entspricht,
während das Dihydrat des 1,4-Lactonsalzes nur 9,2°/o Natrium enthält. Auch die Löslichkeiten
der Natriumsalze des 3,6- und 1,4-Zuckersäurelactons unterscheiden sich beträchtlich.
In 100 ml Wasser lösen sich bei 28 bis 29° C 12,9 g des 3,6-Lactons, dagegen 61,2
g des 1,4-Lactons.
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Zur erfindungsgemäßen Herstellung des Ammoniumsalzes des 1,4-Zuckersäurelactons
wird das Lacton ebenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst und dann entweder
mit Ammoniakgas oder mit in einem organischen Lösungsmittel gelöstem Ammoniak behandelt.
Bei der Herstellung des Ammoniumsalzes kann eine größere Anzahl von organischen
Lösungsmitteln verwendet werden, einschließlich Aceton und der niederen aliphatischen
Alkohole mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Isopropanol und Butanol sowie
Äthylenglykolmonomethyläther. Vorzugsweise sollten die verwendeten Lösungsmittel
keine größeren Mengen an Wasser enthalten, um eine Hydrolyse des Lactonsalzes zu
vermeiden. Geringere Mengen an Wasser können j edoch vorliegen, ohne eine nennenswerte
Hydrolyse zu verursachen. Der Wassergehalt in den verwendeten Lösungsmitteln sollte
weniger als 30 Gewichtsprozent betragen.
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Bei der Herstellung des Ammoniumsalzes wurde festgestellt, daß man
vorzugsweise etwas weniger als die stöchiometrisch erforderliche Menge Ammoniak
verwendet, da festgestellt wurde, daß die Verwendung von überschüssigem Ammoniak
zur Bildung eines gefärbten Produktes Anlaß gibt. Gelegentlich wurde auch festgestellt,
daß man bei schnellerer Zugabe der Ammoniaklösung als üblich eine klebrige Fällung
erhält.
Bei der Herstellung der Erdalkalisalze wurde gefunden, daß
man das praktisch reine 1,4-Lacton in Wasser lösen und es dann mit einer wäßrigen
Lösung eines Erdalkalisalzes einer-schwachen organischen Säure behandeln kann: Die
Unlöslichkeit der Erdalkalisalze des Lactons ist so groß, daß selbst- in wäßriger
Lösung nur eine sehr geringe Hydrolyse zur entsprechenden Oxysäure eintritt, ganz
im Gegensatz zu der Gefahr der Hydrolyse im Falle der Alkali= oder Erdalkalisalze,
-"deren Löslichkeit in Wasser viel größer ist.
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Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher
erläutern.
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Beispiel 1 150 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in 750 ml
wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung mit 750 ml Methanol versetzt, das 108
g Natriumacetat-Trihydrat enthielt. Das Natriumsalz des 1,4-Lactöns schied sich
augenblicklich ab und wurde nach 1stündigem Stehen abfiltriert, dreimal mit je 150
ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 145
g. Etwas höhere Ausbeuten werden erhalten, wenn man die Fällung 3 bis 4 Stunden
vor dem Trennen von der Mutterlauge stehenläßt.
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Beispie12 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in 30 ml wasserfreiem
Methanol gelöst und mit 135 ml. Methanol, das 7,5 g benzoesaures Natrium enthielt,
versetzt. Das Natriumsalz des 1,4-Lactons fiel sofort aus und wurde nach 1stündigem
Stehen abfiltriert, zweimal mit je 15 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40°
C getrocknet. Die Ausbeute betrug 9,6 g.
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Beispiel 3 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in 30 ml wasserfreiem
Methanol gelöst und dieser Lösung 50 ml Methanol zugesetzt, das 7,7 g salicylsaures
Natrium enthielt. Das Natriumsalz des 1,4-Lactons fiel langsam nach etwa 30 Minuten
aus und wurde nach 3stündigem Stehenlassen abfiltriert, zweimal mit je 15 ml Methanol
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 8,7 g.
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Beis piel4 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in 50 ml mit
Methylalkohol vergälltem Äthanol gelöst und zu dieser Lösung 180 ml Äthanol gegeben,
das 7 g Natriumacetat Trihydrat enthielt. Das Natriumsalz des Lactons schied sich
augenblicklich ab. Nach 1stündigem Stehenlassen wurde abfiltriert, zweimal mit je
15 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet: Die Ausbeute betrug
9,2 g.
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Beispiel s 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat, in 50 ml Äthylenglykolmonomethyläther
gelöst, wurden mit 60 ml Äthylenglykolmonomethyläther versetzt, der 7 g Natriuacetat
Trihydrat enthielt. Erst nach einer Stunde "erfolgte langsames Auskristallisieren
des Natriumsalzes, das nach dem Stehen über Nacht abfiltriert wurde. Nach zweimaligem
Waschen mit je 10 ml Äthylenglykolmonomethyläther wurde das Salz im Vakuum bei 40°
C getrocknet. Die Ausbeute betrug 9,0 g.
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Beispiel 6 1ß g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat, in 50 ml praktisch
wasserfreiem Methanol gelöst, wurden mit -i0 ml Methanol versetzt, däs.5,1 g wasserfreies
Natriumpropionat enthielt. Das Natriumsalz fiel sofort aus. Nach dem Stehenlassen
für 3 Stunden wurde es abfiltriert, zweimal mit je 15 ml Methanol gewaschen und
im Vakuum bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 9,2 g.
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- Beispiel? 5 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat, gelöst in 50 mI
mit Methanol vergälltem Methylalkohol, wurden mit 30 ml Äthanol versetzt, das 3,3
g Kaliumacetat enthielt. Das Salz fiel sofort aus; es wurde nach 3stündigem Stehen
abfiltriert, mit 25 ml Äthanol gewaschen und danach im Vakuum bei 40° C getrocknet.
Ausbeute an Kaliumsalz 5,5 g.
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Beispiel 8 10 g - 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in '160
ml Isopropanol gelöst und die Lösung mit- 200 ml Isopropanol versetzt, das 6,6 g
Kaliumacetät enthielt. Es bildete sich ein festes durchsichtiges Gel, das schnell
trübe wurde und beim Rühren kristallisierte. Nach 3stündigem Stehen wurde das Kaliumsalz
abfiltriert, dreimal mit je 20 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C
getrocknet. Die Ausbeute belief sich auf 10,9 g.
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Das Kaliumacetat, das in den Beispielen 7 und 8 verwendet wurde, enthielt
1,5 Mol Kristallwasser.
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Beispiel 9 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in 50 ml Äthylenglykolmonomethyläther
gelöst und hierauf nochmals mit 120 ml dieses Lösungsmittels versetzt, die 8,4 g
Kaliumbenzoat enthielten. Erst nach 2stündigem Stehen schied sich das Kaliumsalz
langsam ab. Das Salz wurde nach dem Stehen über Nacht abfiltriert, zweimal mit je
10 ml des erwähnten Äthers gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute
an Kaliumsalz betrug 10,1 g.
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Beispie110 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in 10 ml Wasser
gelöst und die Lösung mit 30 ml Wasser versetzt, das 8,8 g Calciumacetat enthielt.
Zunächst fielen Kristallnadeln aus, jedoch verfestigte sich die Mischung schnell
zu einer Paste, die nach 1stündigem Stehen abfiltriert, mit 25 ml Wasser gewaschen
und im Vakuum bei 40° C getrocknet wurde. Die Ausbeute an Calciumsalz betrug 9,4
g. Die Analyse dieser Verbindung bestätigte die Formel C12 H14014 Ca - 3 H20.
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Beispiel 1l 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in 170 ml
Isopropanol gelöst und langsam mit 35,1 ml 1,343 n-ammoniakalischer Isopropanollösung
(hergestellt durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniaklösung der Dichte 0,880 zu 50 ml
Isopropanol) innerhalb 20 Minuten unter starkem Rühren versetzt. Es erfolgte sofortige
Fällung bei der Zugabe der Ammoniaklösung. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit
25 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute an
Ammoniumsaly, belief sich auf 9,5g.
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Beispiel 12 Zu 8,3 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat, in 100m1 Isopropanol
gelöst, wurden 48 ml 0,818 n-ammoniakalische Isopropanollösung (hergestellt durch
Einleiten von trockenem Ammoniakgas in Isopropanol) innerhalb 16 Minuten unter starkem
Rühren gegeben. Das ausgefällte Ämmoniumsalz wurde abfiltriert, mit 20 ml Isopropanol
gewaschen und im Vakuumbei 40'C-getrocknet. Ausbeute 7,9 g. -
Beispiel13
Zu 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat, in 100 ml Aceton gelöst, wurden 67,0 ml
0,706 n-ammoniakalische Acetonlösung (hergestellt durch Einleiten von trockenem
Ammoniakgas in Aceton) innerhalb 30 Minuten unter starkem Rühren gegeben. Das ausgefällte
Salz wurde abfiltriert, mit 20 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet.
Ausbeute an Ammoniumsalz 9,0 g. Beispiel 14 Zu 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat,
in 50 ml Methanol gelöst, wurden 44,6 m11,067 n-ammoniakalische Methanollösung (hergestellt
durch Einleiten von trockenem Ammoniakgas in Methanol) innerhalb 5 Minuten unter
starkem Rühren gegeben. Das ausgefällte Ammoniumsalz wurde abfiltriert, mit 20 ml
Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Ausbeute 8,5 g.
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Beispiel 15 Zu 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat in 150 ml tert.-Butanol
wurden 58,9 ml 0,802 n-ammoniakalische tert.-Butanollösung (hergestellt durch Einleiten
von trockenem Ammoniakgas in tert.-Butanol) innerhalb 25 Minuten unter starkem Rühren
gegeben. Das ausgefällte Ammoniumsalz wurde abfiltriert, mit 20 ml tert.-Butanol
gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Ausbeute 8,9 g.
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Beispiel 16 Zu 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat, gelöst in 100
ml Athylenglykolmonomethyläther, wurden 28,7 ml 1,641 n-ammoniakalischeAthylenglykolmonomethylätherlösung
(hergestellt durch Einleiten von trockenem Ammoniakgas in den Äther) unter Rühren
gegeben. Erst nach etwa einer Stunde wurde die Lösung trübe, und das Ammoniumsalz
begann sich abzuscheiden. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen, dann das Salz
abfiltriert, mit 20 ml des obenerwähnten Lösungsmittels gewaschen und im Vakuum
bei 40° C getrocknet. Ausbeute 7,7 g.
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Beispiel17 Zu einer Lösung von 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat
in 50 ml Methanol wurden 80 ml Methylalkohol gegeben, der 4 g Ammoniumacetat enthielt.
Anfänglich bildete sich nur eine kleine Menge einer Fällung, die jedoch im Laufe
von 3 Stunden zunahm. Das Ammoniumsalz wurde abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Methanol
gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute 9,2 g.
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Beispiel 18 Zu 5 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat in 80 ml Allylalkohol
wurden langsam 16,7 ml 1,425 n-ammoniakalische Allylalkohollösung zur stark gerührten
Lactonlösung gegeben. Das ausgefällte Ammoniumsalz wurde abfiltriert, mit 10 ml
Allylalkohol gewaschen und bei 60° C getrocknet. Ausbeute 9,7 g.
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Beispiel 19 In eine Lösung von 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat
in 170 ml Isopropanol wurde in langsamem Strom Ammoniakgas eingeleitet, bis ein
angefeuchtetes Univers sal-Indikatorpapier, eingetaucht in die Suspension, einen
pH-Wert von etwa 6 anzeigte. Die Reaktion war in etwa 10 Minuten vollendet. Das
ausgefällte Anunoniumsalz wurde abfiltriert, mit 20 ml Isopropanol gewaschen und
bei 40° C getrocknet. Ausbeute 8,5 g.
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Beispie120 10 g 1,4-Zuckersäurelacton-Monohydrat wurden in 100 ml
wasserhaltigem Isopropanol (D = 0,847 bei 15,5° C, etwa 23 Gewichtsprozent Wasser
enthaltend) gelöst. Ammoniakgas wurde in langsamem Strom in die Lösung geleitet,
bis ihr pH-Wert etwa 6 betrug. Die Reaktion war in etwa 10 Minuten beendet, das
ausgefällte Ammoniumsalz wurde abfiltriert und nach dem Waschen mit 20 ml wäßrigem
Isopropanol bei 60°C getrocknet. Ausbeute 7,8 g.