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Die Eigenschaften, die als Grunderfordernisse an therapeutisch zu verwendende Metallverbindungen gestellt werden, sind vor allem geringe Giftigkeit, Reizlosigkeit bei der Injektion und genügende Löslichkeit. Die beiden ersten Eigenschaften sind chemisch durch die komplexe Bindung des Metalles und den neutralen Charakter der Verbindung bedingt, während die Wasserlöslichkeit meistens durch das Vorhandensein von mit Alkalimetall abgesättigten sauren Gruppen oder durch Anhäufung von Hydroxylgruppen erreicht wird.
Es wurde nun gefunden, dass die d-Glucosaminsäure mit Verbindungen von Eisen, Kobalt, Nickel, Mangan, Antimon oder Vanadium komplexe Verbindungen liefert, die diesen Anforderungen in weitgehendem Masse entsprechen. Die komplexe Bindung des Metalls ist einerseits auf die ? -Stellung der Aminogruppe zur Carboxylgruppe zurückzuführen ; das hauptvalenzartig mit letzterer verbundene Metall ist nebenvalenzartig mit der Aminogruppe verknüpft. Dadurch entstehen ausserordentlich stabile Kom- plexe, welchen, wie den Sehwermetallkomplexsalzen anderer Aminosäuren, z. B. dem Glykokollkupfer (P. Pfeiffer, Organische Molekülverbindungen, 1922, S. 176), ein Fünferring zugrunde liegt.
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Die neuen Verbindungen sind demnach als innere Metallkomplexsalze aufzufassen.
Die Fähigkeit zur Komplexbildung wird anderseits durch die alkoholischen Hydroxylgruppen des d-GlueosaminsäuremoleImIs erhiht, denn bekanntlich vermögen schon Oxycarbonsäuren an sich Metallkomplexe zu bilden.
Die Metallverbindungen der d-GIueosaminsäure, die sowohl eine Aminogruppe als auch Hydroxylgruppen in ihrem Molekül enthält, übertreffen, was die chemische Stabilität der Metallkomplexe, die geringe Reizung bei der Injektion und die gute Verträglichkeit anbetrifft, die Metallverbindungen der stickstofffreien Oxy-und Polyoxycarbonsäuren bei weitem.
Gegenüber den schon seit längerer Zeit untersuchten Schwermetallkomplexsalzen der gewöhnlichen nur eine oder keine Hydroxylgruppe enthaltenden Aminosäuren, welche infolge ihrer Schwerlöslichkeit therapeutisch nicht von Interesse sind, bewirkt die Anhäufung der vier Hydroxyle in der d-Glucosaminsäure bei den meisten ihrer Metallverbindungen eine für therapeutische Zwecke ausreichende Löslichkeit.
In der Literatur sind bereits normale Metallsalze der d-Glucosaminsäure zum Zwecke ihrer Charakterisierung beschrieben, u. zw. das Kupfer-, Zink-und Silbersalz (E. Fischer, Tiemann, B. 27 [1894] 144).
Aus dieser Veröffentlichung konnte aber keineswegs geschlossen werden, dass die d-Glucosaminsäure mit andern Metallen therapeutisch wertvolle, komplexe Verbindungen zu bilden vermsg, u. zw. besonders deshalb, weil das beschriebene Kupfersalz unlöslich und das Silbersalz unbeständig ist und unter Re- duktion zu Metall zerfällt.
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reagiert.
Im Falle der Anwendung eines Schwermetallsulfates wird am besten Bariumhydroxyd zugesetzt, weil dann Bariumsulfat ausfällt und kein unerwünschtes anorganisches Salz in Lösung bleibt.
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Man kann auch die wässerige Lösung der d-Glueosaminsäure mit einem Schwermetallcarbonat erwärmen, wobei, obwohl die d-Glucosaminsäure infolge intramolekularer Salzbildung nahezu neutral reagiert, das Carbonat unter Kohlensäureentwicklung in Lösung geht.
Die Darstellung der nouen Verbindungen kann ferner durch doppelte Umsetzung von Salzen der
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schwermetallglueosaminate.
Als anorganische Bases können basisch reagierende Verbindungen der Alkali- aund Erdalkalimetalle,
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ferner quartäre Ammoniun. basen oder Anilin, Dimethylanilin, Benzylamin, Tyramin, Pyridin, Chinolin, Hexahydroanilin, Piperazin, Piperidin, Putrescin usw. und Alkaliode, wie Chinin, Emetin, morphia,
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färbt. Nach 10 Minuten wird von überschüssigem Niekelearbonat abfiltriert und das heisse Filtrat mit 10 Teilen heissem 9a% igcm Alkohol verdünnt. Es setzt sogleich Kristallisation des Niekelglucosaminates in hellblauen Krusten ein ; Zusammensetzung: (C6H12O6N2)Ni.
Durch Auflösen von l Mol Nickelglucosaminat in der 1 Mol entsprechenden megen 2n-Natronlauge
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Bei Zusatz von 2 Mol Natriumhydroxyd zu 1 Mol Nickelglucosaminat wird ein intensiv grünes Natrium-Nickelglucosaminaterhalten.
Beispiel 2 : In eine Lösung von 1 Gewiehtsteil d-Glucosaminsäure und 20 Teilen Wasser wird bei 95 1 Gewichtsteil Kobaltcarbonat eingetragen ; hiebei entweicht Kohlensäure und färbt sieh die Lösung tief weinrot. Nach einer halben Stunde wird filtriert und das Filtrat in 100 Teilen absoluten Alkohol eingerührt, wobei das sehr leicht lösliche Kobaltglucosaminat als weinrotes Pulver abgeschieden
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mit tief weinroter Farbe eintritt. Durch Eingiessen in absoluten Alkohol erhält man das Diäthylamin- Kobaltglucosaminat als rosarotes, sehr leicht wasserlösliches Pulver.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 1 Gewichtsteil d-Glucosaminsäure in 40 Teilen Wasser wird eine konzentrierte wässerige Lösung von Vanadintrichlordi (1 Mol VClg auf l Mol Glucosaminsäure)
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entsteht eine schmutziggrune Fällung, die abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen wird. Hierauf löst man sie in möglichst wenig 2n-Natronlauge. Durch Eingiessen dieser Lösung in 95% igen Alkohol fällt das Vanadium-Natriumglucosaminat in graubraunen Flocken aus. Trocken ist es ein in Waser sehr leicht lösliches graues Pulver.
Beispiel 5 : Eine konzentrierte Lösung von 1 Mol d-Glucosaminsäure und ¸ Mol Manganochlorid in Wasser wird, nach Vertreiben des in Lösung gehaltenen Sauerstoffs durch Aufkochen in einer Stickstoffatmosphäre, mit l Mol Diäthylamin versetzt.
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gefunden : 12-46 %. Die wässerige Lösung des Manganoglueosaminates oxydiert sich bei Luftzutritt sehr leicht unter Rotbraunfärbung.
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stoffatmosphäre, mit 1 Mol Diäthylamin versetzt. Die so erhaltene hellgrüne Lösung lässt man unter Luftabschluss stehen, wobei das Ferroglucosaminat in weissen Nädelchen auskristallisiert. Zusammen-
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chlorid wird mit 3 Mol Diäthylamin versetzt ; die Lösung färbt sich tief braunrot.
Durch Eingiessen in absoluten Alkohol fällt das Ferriglucosaminat in rostbraunen Flocken aus. Das Produkt enthält meistens noéh Spuren Chlor ; um diese zu entfernen wird es nochmals in wenig Wasser gelöst und durch Eingiessen in wenig Diäthylamin enthaltenden Alkohol, gegebenenfalls unter Zusatz von Äther, umgefällt. Rostbraunes Pulver ; Zusammensetzung : CoHnONFe.
Die Verbindung ist in Wasser sehr leicht löslich ; die wässerige Lösung ist schwach alkalisch, hitzebeständig und haltbar. Durch Alkali wird kein Hydroxyd gefällt.
Beispiel 8 : 1 Gewichtsteil d-Glucosaminsäure wird in 30 Teilen Wasser gelöst und bei 500 unter Rühren innerhalb 8 Stunden in kleinen Portionen 4 Gewichtsteile frisch hergestelltes Antimonhydroxyd (Orthoantimonige Säure) eingetragen. Dann wird filtriert, das Filtrat auf 10 Teile eingeengt und warm
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Tage stehen, wobei die nicht umgesetzte d-Glucosaminsäure auskristallisiert ; diese wird abgenutscht und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht.
Das Antimon (III) glucosaminat stellt ein schweres, farbloses, in Wasser mit saurer Reaktion leicht lösliches Pulver dar, dessen wässerige Lösung gekocht werden kann, ohne dass Zersetzung eintritt.
Zusammensetzung: (C6H11O6N)2Sb OH ; Antimongehalt, berechnet : 23'2 %, gefunden : 23'6%.
Beispiel 9 : In eine Lösung von 1 Gewichtsteil d-Glucosaminsäure in 30 Teilen Wasser trägt man unter Rühren bei 50 in kleinen Portionen innerhalb 4 Stunden insgesamt 1 Gewichtsteil Tetraantimonsäure ein. Unter Erkaltenlassen wird 1 Stunde weitergerührt, von der überschüssigen Antimonsäure durch ein Talkfilter abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf ungefähr 3 Teile eingeengt. Durch Einrühren in 30 Teile absoluten Alkohol erhält man das Antimon (V) glucosaminat in weissen, voluminösen Flocken, die sich nach einigem Stehen als schweres Pulver absetzen. Dasselbe ist in Wasser mit saurer
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verbraucht wird. Die erhaltene Lösung rührt man in das fünffache Volumen absoluten Alkohols ein und erhält das Natrium-Antimon (V) glucosaminat in weissen Flocken.
Getrocknet stellt es ein weisses, in Wasser leicht und neutral lösliches Pulver mit einem Antimongehalt von 19-3 % dar ; seine wässerige Lösung ist kochbeständig.
Verwendet man statt Natronlauge andere Alkalihydroxyde, so erhält man die analogen Lithium-, Kalium-usw. Salze.
Beispiel 11 : Eine heisse Lösung von 1 Gewichtsteil Antimon (V) glucosaminat (Beispiel 9) in 10 Teilen Wasser wird mit einer methylalkoholischen Chininlösung neutralisiert, wobei auf l Mol Antimon (V) glucosaminat 1 Äquivalent, d. i. Y2 Mol Chinin verbraucht wird. Hierauf engt man im Vakuum auf 4 Volumteile ein und trägt die konzentrierte Lösung unter Rühren in das zehnfache Volumen Aceton ein, wobei das Chinin-Antimon (V) glucosaminat in weissen Flocken ausfällt. Es bildet ein weisses, in Wasser leicht lösliches Pulver, dessen Antimongehalt 14'1 % und dessen Chiningehalt 18-5 % beträgt.
Beispiel 12 : Wie im Beispiel 11 wird statt mit einer Chininlösung mit einer methylalkoholischen
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gehalt von 14'3 % und einem Emetingehalt von 25-5 %.
Statt Emetin können auch andere Alkaloide, wie z. B. Morphin, Strychnin usw., verwendet werden.
Beispiel13 : Eine 10%ige wässerige Lösung von Antimon(V)glucosaminat wird mit überschüssigem Caleiumhydroxyd aufgekocht. Das neutrale Filtrat wird mit 95%igem Alkohol versetzt, wobei sich das
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weisses Pulver dar, das kochbeständige wässerige Lösungen bildet.
Beispiel 14 : Eine wässerige Lösung von Antimon (V) glucosaminat wird unter Erwärmen mit Magnesiumoxyd neutralisiert. Das Magnesium-Antimon (V) glucosaminat wird durch Einrühren in die fünffache Menge Alkohol ausgefällt. Trocken stellt es ein weisses, wasserlösliches Pulver dar.
Auf dieselbe Weise erhält man die Salze der übrigen Erdalkalimetalle.
Beispiel 15 : Eine 30% ige wässerige Lösung von Antimon (V) glueosaminat wird mit einer wässerigen Lösung von Diäthylamin neutralisiert und hierauf in ein Gemisch gleicher Teile absoluten Alkohols und Äther eingerührt. Das Diäthylamin-Antimon (V) glucosaminat ist ein weisses, in Wasser sehr leicht lösliches Pulver.
Das Diäthylamin kann auch durch andere unsubstituierte und substituierte aliphatische Monound Diamine ersetzt werden.
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Beispiel 16 : Eine wässerige Lösung von Antimon (V) glucosaminat wird mit Anilin neutralisiert und hierauf in ein Gemisch gleicher Teile Alkohol und Äther eingerührt, wobei das Anilin-Antimon (V) glueos- aminat in weissen Flocken ausfällt. Trocken stellt die Verbindung ein weisses, leicht wasserlösliches
Pulver dar.
Anilin kann durch seine Homologen und Substitutionsprodukte sowie durch andere aromatische Amine, auch solehe, die die Aminogruppe an einer aliphatischen Seitenkette tragen, z. B. Phenyläthylamin, Tyramin usw., ersetzt werden.
Beispiel 17 : Eine wässerige Lösung von Antimon (V) glucosaminat wird mit Pyridin neutralisiert und das Pyridin-Antimon (V) glueosaminat wie in Beispiel 12 isoliert. Es stellt ein weisses, leicht wasserlösliches Pulver dar.
Pyridin kann durch seine Homologen und Substitutionsprodukte ersetzt werden.
Beispiel 18 : Eine wässerige Lösung von Antimon (V) glucosaminat wird mit Piperazin neutralisiert und das Piperazin-Antimon (V) glucosaminat wie in Beispiel 12 isoliert. Das so gewonnene Produkt ist ein weisses, leicht wasserlösliches Pulver.
Piperazin kann durch andere hydrierte, cyclisehe Mono-und Diamine, z. B. Putresein, Piperidin usw., sowie deren Homologe und Substitutionsprodukte ersetzt werden.
Ähnliche Verbindungen können auch durch Verwendung von Glucosaminaten des Mangans, Vanadiums usw.,'erhalten werden.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung komplexer, therapeutisch wertvoller organischer Schwermetallverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen von Eisen, Kobalt, Nickel, Mangan, Antimon oder Vanadium auf d-Glucosaminsäure oder deren Salze in wässerigem Medium einwirken lässt und gegebenenfalls die primär entstehenden Verbindungen mit basischen Stoffen umsetzt.