DE858455C

DE858455C - Verfahren zur Herstellung neutraler oder schwach saurer Loesungen von substituierten Xanthinen

Info

Publication number: DE858455C
Application number: DEB11921A
Authority: DE
Inventors: Ladislaus Dr Szabo; Helmut Dr Weissenburger
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1950-10-10
Filing date: 1950-10-10
Publication date: 1952-12-08

Description

Verfahren zur Herstellung neutraler oder schwach saurer Lösungen von substituierten Xanthinen Es ist bereits bekannt, von substituierten Xanthineu neutrale oder nahezu neutrale Lösungen herzustellen, indem man diese Verbindungen zusammen mit dren Salzen von Phenolcarbonsäuren erwärmt bzw. die Xanthitie in einer wäßrigen Lösung eben dieser Salze löst oder auch die Xanthine zunächst unter Zuhilfenahme von Basen in Lösung bringt und die alkalisch reagierende Lösung durch Zugabe der Oxycarbonsäure neutralisiert. Insbesondere wurden die Natrium-, Calcium- und auch Aminsalze der Salizylsäure und der m-Oxybenzoesäure für diesen Zweck vorgeschlagen.
Im allgemeinen ist es aber auf diese Art und Weise nicht möglich, hoch konzentrierte wäßrige Lösungen der Xanthine herzustellen. Ebenso ist es vielfach unmöglich, Salze von Alkaloiden u. dgl. einer solchen Lösung einzuverleiben. Außerdem zeigen die verwendete Salizylsäure bzw. deren Salze bei der therapeutischen Verwendung der so hergestellten Lösungen vielfach unerwünschte Nebenerscheinungen, besonders am Herzen der Patienten.
Es wurde nun gefunden, daß man zu wesentlich besser verträglichen Lösungen der Xanthine kommt, wenn man an Stelle von salizylsauren Salzen neutrale oder schwach saure Salze der Sulfosalizylsäure anwendet. Die Salze der Sulfosalizylsäure zeigen gegenüber der Salizylsäure eine geringereToxizität.
Außerdem ist es möglich, relativ hoch konzentrierte Lösungen herzustellen, die sich z. B. für die Herstellung von Zubereitungen eignen, die in Tropfenform verabreicht werden, d. h. Lösungen, die in I ccm (etwa 20 Tropfen) und auch weniger die zum therapeutischen Erfolg nötige Menge Xanthin enthalten. Ferner können auch Lösungen hergestellt werden, die neben den Xanthinen heterocyclische Basen, insbesondere Alkaloide enthalten.
Die löslichkeitserhöhende Eigenschaft der sulfosalizylsauren Salze gegenüber den Xanthinen beruht auf ähnlichen Nebenvalenzverbindungen wie die Löslichkeitserhöhung durch salizylsaure Salze.
Erfindungsgemäß können derartige Lösungen hergestellt werden, indem die Xanthine, vorzugsweise Theophyllin, zusammen mit dem betreffenden sulfosalizylsauren Salz erwärmt oder das Xanthin in der erwärmten Lösung von dem sulfosalizylsauren Salz gelöst wird. Eine weitere Herstellungsweise der Lösungen besteht darin, daß die Xanthine zusammen mit den betreffenden Basen in erwärmtes Wasser gegeben und Sulfosalizylsäure bis zur gewünschten Wasserstoffionenkonzentration hinzugefügt wird.
Als Basen bzw. Salze dieser Basen kämen in Frage: anorganische Basen, wie Natronlauge, Kalilauge, Calciumhydroxyd, Ammoniak usw., aliphatische Basen, wie Äthylendiamin, Oxyäthylamin, Diäthanolamin, D iäthyloxyäthylamin usw., aromatische Basen, wie Benzylamin, Phenyläthylamin, N-Methyl-i-phenyl-2-aminopropan, Adrenalin usw., oder auch heterocyclische Verbindungen bzw. Alkaloide, wie Papaverin, Chinidin, Narcotin, substituierte Tetrahydroisochinoline, Lobelin, Ephedrin, am Stickstoff substituierte y, y-Diphenylpropylamine u. dgl., einzeln oder mehrere gemeinsam.
Den so hergestellten Lösungen können weitere Stoffe zugefügt werden, wie Traubenzucker, Glucoside, beispielsweise Strophantin, Rutin, Scillaglucoside, Digitalisglucoside usw. Bekanntlich sind sowohl Traubenzucker wie auch die meisten Glucoside vor allem gegen Alkali außerordentlich empfindlich, während sie sich mit den so hergestellten neutralen Theophyllinlösungen sehr gut vertragen und haltbar sind. Außerdem sind die Glucoside in den so hergestellten Lösungen im allgemeinen leichter löslich als in destilliertem Wasser.
Neben den vorgeschlagenen sulfosalizylsauren Salzen können auch andere Stoffe verwendet werden, die eine Erhöhung der Löslichkeit von Xanthineu bewirken, beispielsweise Derivate der Pyridincarbonsäuren, insbesondere nikotinsaure Salze und Nikotinsäureamid, wobei die Konzentration jedes einzelnen der löslichkeitserhöhenden Stoffe geringer sein kann, als bei alleiniger Verwendung dieser Stoffe zum völligen Inlösungbringen der Xanthine erforderlich ist.
Beispiele I. 20 g Theophyllin und 70 g neutrales sulfosalizylsaures Natrium werden unter Erwärmen in etwa I50 ccm destilliertem Wasser gelöst und die so entstandene Lösung mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 250 ccm aufgefüllt.
II. 15 g Theophyllin und 55 g sulfosalizylsaures Äthylendiamin werden unter Erwärmen in etwa 45 g destilliertem Wasser gelöst und die entstandene Lösung auf 100 ccm aufgefüllt.
III. 10 g Theophyllin, 5 g Papaverin und 22 g Diäthanolamin werden in etwa 100 ccm Wasser erwärmt und hierzu eine konzentrierte wäßrige Lösung von Sulfosalizylsäure zugegeben, bis eine klare wäßrige Lösung mit einem pn-Wert von etwa 4,6 bis 4,9 entstanden ist. In der Lösung werden 30 mg Atropinsulfat aufgelöst, und nach dem Erkalten wird mit destilliertem Wasser auf 250 ccm aufgefüllt.
IV. 20 g Theophyllin und 100 g sulfosalizylsaures Calcium werden unter Erwärmen in soolccm destilliertem Wasser gelöst und die entstandene Lösung auf I000 ccm aufgefüllt.
V. 10 g Theophyllin, 5 g Nikotinsäureamid und 30 g sulfosalizylsaures Natrium werden unter Erwärmen in etwa 200 ccm diestilliertem Wasser gelöst, und nach dem Erkalten wird die Lösung auf 250 ccm aufgefüllt.
VI. rog Theophyllin, 100 g Traubenzucker und 35 g sulfosalizylsaures Natrium werden unter Erwärmen in 400 ccm Wasser gelöst, der entstandenen noch warmen Lösung 25 mg K-Strophantin zugefügt und die Lösung auf Inoo ccm aufgefüllt.
VII. 20 g Theophyllin, 4 g Ephedrinbase, 25 g sulfosalizylsaures Äthylendiamin und 50 g sulfosalizylsaures Natrium werden mit etwa 100 ccm destilliertem Wasser erwärmt und die Lösung mit einer konzentrierten Lösung von Sulfosalizylsäure bis zur Erreichung eines pn-Wertes von 6,5 versetzt.
Mit destilliertem Wasser wird auf 200 ccm aufgefüllt.
VIII. 10 g Theophyllin, 0,3 g Lobelin, iog sulfosalizylsaures Äthylendiamin und 35 g sulfosalizylsaures Natrium werden in etwa 50 ccm destilliertem Wasser erwärmt, die entstandene Lösung bis zur Erreichung eines pWertes von 6,6 mit einer konzentrierten Sulfosalizylsäurelö sung versetzt und auf 100 ccm aufgefüllt.
IX. 20 g Coffein und 40 g sulfosalizylsaures Natrium werden in 50 ccm destilliertem Wasser gelöst und die Lösung nach dem Erkaltlen auf I'00 ccm aufgefüllt.
X. 10 g Theophyllin, 100 mg Adrenalinchlorhydrat, 10 g sulfosalizylsaures Äthylendiamin und 30 g sulfosalizylsaures Calcium werden in etwa 150 ccm Wasser unter Erwärmen gelöst. Die Lösung, die einen pn-Wert von 6,9 besitzt, wird durch Zugabe von 0,1 g Sulfosalizylsäure auf einen pH-Wert von 6,4 gebracht, wonach die Lösung auf 200 ccm aufgefüllt wird.
X0T. 10 g Theophyllin, 5 g N-a-Pyridyl-N-benzyl-N', N'-dimethyläthylendiaminchlorhydrat und 35 g Natriumsulfosalizylat werden unter Erwärmen in 250 ccm Wasser gelöst und die Lösung auf 500 ccm verdünnt.
XII. 40 g Sulfosalizylsäure werden in Isoccm Wasser gelöst und zu der Lösung 10 g p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester sowie bis zum Erreichen einer neutralen Reaktion jB-Diäthylaminoäthanol zugegeben, wozu etwa 35 g notwendiig sind.
Unter Erwärmen werden in dieser Lösung 15 g Theophyllin gelöst. Anschließend wird mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 200 ccm aufgefüllt und filtriert.
XIII. 2 g Dimethylaminoäthylbenzhydryläther werden in wäßriger Sulfesalizylsäurelösung gelöst und zu dieser Lösung I8g sulfosalizylsaures Diäthanolamin zugegeben. Unter Erwärmen wirdhierin I g Chiortheophyllin gelöst und nach dem Erkalten 5 mg Atropinmrethylnitrat zugefügt. Die Lösung wird filtriert.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Herstellung neutraler oder schwach saurer Lösungen von substituierten Xanthinen, dadurch gekennzeichnet, daß die Xanthine durch gleichzeitige, vorhergehende oder nachträgliche Zugabe von Salzen der Sulfosalicylsäure mit anorganischen Basen der Alkali- oder Erdalkaligruppe oder organischen Basen bzw. Mischungen derselben in Lösung gebracht werden bzw. die Salze der Sulfosalizylsäure bei der Herstellung der Lösung zur Bildung gebracht werden.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze von Alkaloiden und organischen Basen mit ähnlicher Wirkung allein oder in Mischung mit anderen sulfosalizylsauren Salzen verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß neben den sulfosalizylsauren Salzen auch andere Verbindungen Verwendung finden, die eine löslichkeitserhöhende Wirkung für Xanthine besitzen, insbesondere nikotinsaure Salze und Nikotinsäureamid.
4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß den Lösungen von Xanthinen mit sulfosalizylsauren Salzen andere therapeutisch wertvolle Verbindungen, insbesondere Traubenzucker, Honig und/oder Glucoside, zugefügt werden.