NO313879B1 - Disubstituerte bisykliske heterosykler, anvendelse og fremstilling derav samt legemiddel - Google Patents

Disubstituerte bisykliske heterosykler, anvendelse og fremstilling derav samt legemiddel Download PDF

Info

Publication number
NO313879B1
NO313879B1 NO19993945A NO993945A NO313879B1 NO 313879 B1 NO313879 B1 NO 313879B1 NO 19993945 A NO19993945 A NO 19993945A NO 993945 A NO993945 A NO 993945A NO 313879 B1 NO313879 B1 NO 313879B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
amide
carboxylic acid
aminomethyl
Prior art date
Application number
NO19993945A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993945L (no
NO993945D0 (no
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Jean Marie Stassen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO313879(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO993945D0 publication Critical patent/NO993945D0/no
Publication of NO993945L publication Critical patent/NO993945L/no
Publication of NO313879B1 publication Critical patent/NO313879B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører disubstituerte bisykliske heterosykler, anvendelse og fremstilling derav samt legemiddel
Gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig nye disubstituerte bisykliske heterosykler med generell formel (I)
hvor
A er en med benzo-, pyrido- eller tienodel av resten Het koplet karbonyl- eller sulfonylgruppe, idet de ovennevnte delene dessuten ikke kan inneholde resten Ri,
B er en etylengruppe, hvor en metylengruppe, som enten er koplet med resten Het eller Ar, kan bli erstattet med et oksygen- eller svovelatom, med en sulfinyl-, sulfonyl-, karbonyl-eller -NRi-gruppe, idet
Ri er et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe,
E er en RbNH-C(=NH)-gruppe hvor
Rb er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-3-alkylgruppe eller eventuelt med Ci-C6-alkylsulfonyl eller Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl substituert Ci-C9-alkoksykarbonyl, C3-C7-cykloalkoksykarbonyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, eventuelt med C]-C4-alkyl substituert med benzoyl eller pyridinoyl,
Ar er fenylengruppe eventuelt substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en trifluormetyl-, Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkoksygruppe,
en eventuelt i karbonskjelettet tienylen-, tiazolylen, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- eller pyridazinylengruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkyl-gruppe,
Het er en bisyklisk heterosyklus med formelen
hvor
X er et nitrogenatom og
Y er et oksygen- eller svovelatom eller en eventuelt med en Ci-6-alkyl- eller C3-7-sykloalkylgruppe substituert nitrogenatom,
eller X er en eventuelt med resten Ri substituert metingruppe, idet Ri er definert som ovenfor, og
Y er et nitrogenatom eventuelt substituert med en Ci-6-alkyl- eller C3-7-syklo-alkylgruppe, eller Het er en gruppe med formlene eller
idet
Ri er definert som ovenfor og
R er et hydrogenatom eller en Ci^-alkyl, eller C3-7-sykloalkylgruppe, og
Ra er en Ci-6-alkylgruppe, en eventuelt med en Ci-3-alkylgruppe substituert C3.7-sykloalkylgruppe, idet Ci-3-alkylgruppen i tillegg kan være substituert med en karboksylgruppe eller Ci-Cé-alkoksykarbonyl, eller en R2NR3-gruppe, hvor
R2 er en Ci-4-alkylgruppe, som kan være substituert med en karboksy-, C1-6-alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, Ci-3-alkylsulfonylaminokarbonyl-, fenyl-sulfonyl-aminokarbonyl-, trifluorsulfonylamino, trifluorsulfonylaminokarbonyl- eller lH-tetrazolyl-gruppe, eller
med hydroksy-, fenyl-Ci-3-akoksy, karboksy-Ci-3-alkylamino-, Ci-3-alkoksy-karbonyl-Ci-3alkylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-karboksy-Ci-3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkoksykarbonyl-Ci.3-alkylaminogruppe substituert C2-4-alkylgruppe, idet i den ovenfor angitte gruppen a-karbonatomet som står ved siden av nitrogen-atomet ikke kan være substituert, eller
en eventuelt med en Ci-3-alkylgruppe substituert piperidinylgruppe og
R3 er en eventuelt med en Ci-3-alkyl-gruppe substituert C3-7-sykloalkylgruppe, en C3-6-alkenyl- eller alkinylgruppe, idet den umettede delen ikke kan være direkte koplet til nitrogenatomet i R2NR3-gruppen, en fenylgruppe eventuelt substituert med et fluor, Mor-eller bromatom, med en Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkoksygruppe, en even-tuelt med en C1-3-alkylgruppe substituert benzyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl, isotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tienyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, imidazolyl- eller piperidinylgruppe eller
R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som ligger derimellom er 5- til 7-leddet sykloalkyleniminogruppe valgt blant dihydroindolyl, isoindolinyl eller pyrrolidinyl eventuelt substituert med en karboksy- eller Ci^-alkoksykarbonygruppe, tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
Forbindelsene med ovennevnte generelle formel (I) som innholder en in vivo avspaltbar rest tilveiebringer dermed såkalte promedikamenter og forbindelser med generell formel (I), såkalte dobbeltpromedikamenter som inneholder to in vivo avspaltbare rester.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre de substituerte bisykliske heterosykler med gernerell formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
A er en karbonyl- eller sulfonylgruppe koplet med benzo-, pyrido- eller tienodelen av resten Het, idet de ovennevnte delene dessuten ikke kan inneholde resten Ri,
B er en etylengruppe, hvor metylengruppen, som er koplet til rest Ar, kan bli erstattet med et oksygen- eller svovelatom eller med en -NRi -gruppe idet
Ri er et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe,
E er en RbNH-C(=NH)-gruppe idet
Rb er et hydrogenatom, en hydroksy-, Ci-9-alkoksykarbonyl-, sykloheksyl-oksykarbonyl-, fenyl-Ci-3-alkoksykarbonyl-, benzoyl-, p-Ci-3-alkylbenzoyl- eller pyridinoylgruppe, idet etoksydelen i 2-stillingen til ovenfor angitte Ci-9-alkoksykarbonyl-gruppe i tillegg kan være substituert med en Ci_3-alkyl-sulfonyl- eller 2-(Ci-3-alkoksy)-etyl-gruppe,
Ar er en eventuelt med et kloratom, eller en metoksygruppe, substituert 1,4-fenylengruppe eller en 2,5-tienylengruppe,
Het er en l-(Ci.3-alkyl)-2,5-benzimidazolylen-, l-sykopropyl-2,5-benzimidazo-lylen-, 2,5-benztiazolylen-, l-(Ci_3-alkyl)-2,5-indolylen-, l-(Ci-3-alkyl)-2,5-imidazo[4,5-b]-pyridinylen-, 3-(Ci-3-alkyl)-2,7-imidazo[l,2-a]pyridinylen- eller l-(Ci_3-aIkyl)-2,5-tieno-[2,3-d]imidazolylengruppe og
Ra er en R2NR3-gruppe, hvor
R2 er en Ci-4-alkylgruppe, som kan være substituert med en karboksy-, Ci-6-alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, Ci-3-alkylsulfonylaminokarbonyl- eller
1 H-tetrazol-5-ylgruppe,
en C2^-alkylgruppe substituert med en hydroksy-, benzyloksy, karboksy-Ci-3-alkylamino-, Ci-3-alkoksykarbonyl-Ci-3-alkylamino-, N-(Ci.3-alkyl)-karboksy-Ci-3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkoksykarbonyl-Ci.3-alkylaminogruppe, idet i den ovennevnte gruppen a-karbonatomet som står ved siden av nitrogenatomet ikke være substituert,
R3 er en C3-7-sykloalkylgruppe, en propargylgruppe, idet den umettede delen ikke direkte kan være koplet med nitrogenatomet til R2NR3-gruppen, en fenylgruppe eventuelt substituert med et fluor- eller kloratom, med en metyl- eller
metoksygruppe, en eventuelt med en metylgruppe substituert pyrazolyl-, pyridazolyl- eller pyridinylgruppe eller
R2 og R3 sammen med det mellomliggende nitrogenatomet er 5- til 7-leddet sykloalkyleniminogruppe eventuelt substituert med en karboksy- eller Ci-4-alkoksy-karbonylgruppe, hvortil i tillegg en fenylring kan være påkondensert,
tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
Det er videre beskrevet disubstituerte bisykliske heterosykler med generell formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
A er karbonyl- eller sulfonylgruppe koplet med benzo-, pyrido- eller tienodel av resten Het, idet de ovennevnte delene dessuten ikke kan inneholde resten Ri,
B er en etylengruppe, hvor metylengruppen som er koplet med rest Ar, kan være erstattet med et oksygen- eller svovelatom eller med en -NRj -gruppe idet
Ri er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, hvor
Rb er et hydrogenatom, en hydroksy-, Ci-9-alkoksykarbonyl-, sykloheksyloksy-karbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzoyl-, p-Ci-3-alkylbenzoyl- eller nikotinoylgruppe, idet etoksydelen i 2-stillingen av ovennevnte Ci-9-alkoksykarbonylgruppe i tillegg kan være substituert med en Ci-3-alkylsulfonyl- eller 2-(Ci-3-alkoksy)-etylgruppe,
Ar er en eventuelt med et kloratom med en metyl-, etyl- eller metoksygruppe substituert 1,4-fenylengruppe eller en 2,5-tienylengruppe,
Het er en l-metyl-2,5-benzimidazolylen, l-syklopropyl-2,5-benzimida-zolylen-, 2,5-benztiazolylen-, l-metyl-2,5-indolylen-, l-metyl-2,5-imidazo[4,5-b]-pyridinylen-, 3-metyl-2,7-imidazo[l,2-a]pyirdinylen- eller l-metyl-2,5-tieno[2,3-d]-imidazolylengruppe og Ra er en R2NR3-gruppe, hvor
R2 er en Ci.3-alkylgruppe, som kan være substituert med en karboksy-, C1-6-alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, metylsulfonylaminokarbonyl- eller lH-tetrazol-5-ylgruppe,
C2-3-alkylgruppe substituert med en hydroksy-, benzyloksy, karboksy-Ci-3-alkylamino-, C1.3-alkoksykarbonyl-C 1.3-alkylamino-, N-(Ci _3-alkyl)-karboksy-C 1.3-alkylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-Ci-3-alkoksykarbonyl-Ci.3-alkylaminogruppe, idet i de ovennevnte gruppene a-karbonatomet som står ved siden av nitrogen-atomet ikke kan være substituert,
og R3 er en propargylgruppe, idet den umettede delen ikke kan være direkte koplet med nitrogenatomet til R2NR3-gruppen, en eventuelt med et fluor- eller kloratom med en metyl- eller metoksygruppe substituert fenylgruppe eller en pyridinylgruppe,
tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre disubstituerte bisykliske heterosykler med generell formel 1 ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
A er en karbonylgruppe koplet med benzo- eller tienodelen av resten Het,
B er en etylengruppe, idet metylengruppen, som er koplet med resten Ar, kan bli erstattet med en -NRi-gruppe, idet
Ri er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, idet
Rb er et hydrogenatom, en hydroksy-, Ci-g-alkoksykarbonyl-, sykloheksyl-oksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzoyl-, p-Ci-3-alkylbenzoyl- eller nikotino-yl-gruppe hvor etoksydelen i 2-stillingen til ovennevnte Ci-9-alkoksy-karbonylgruppe i tillegg kan være substituert med en metylsulfonyl- eller 2-etoksyetylgruppe,
Ar er en eventuelt med en metoksygruppe substituert 1,4-fenylengruppe eller en 2,5 -tienylengruppe,
Het er en l-metyl-2,5-benzimidazolylen, 2,5-benztiazolylen-, l-metyl-2,5-indolylen- eller l-metyl-2,5-tieno[2,3-d]-imidazolylengruppe og
Ra er en R2NR3-gruppe, idet
R2 er en Ci-3-alkylgruppe, som kan være substituert med en karboksy-, C1-6-alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, metylsulfonylaminokarbonyl- eller lH-tetrazol-5-ylgruppe,
en C2-3-alkylgruppe substituert med en hydroksy-, benzyloksy, karboksy-Ci.3-alkylamino-, C1 -3-alkoksykarbonyl-Ci .3-alkylamino-, N-(C 1 -3-alkyl)-karboksy-Ci .3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkoksykarbonyl-Ci-3-alkylaminogruppe, idet i de ovennevnte gruppene kan a-karbonatomet som står ved siden av nitrogen-atomet ikke være substituert,
og R3 er en eventuelt med et fluoratom substituert fenylgruppe eller en 2-pyridinylgruppe,
tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
Følgende er eksempler på spesielt foretrukne forbindelser:
(a) 2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-karboksy-etyl)-amid, (b) 2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metylaminometyl]-benztiazol-5-yl- karboksylsyre -N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (c) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyre -N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (d) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-hydroksykarbonylpropyl)-amid, (e) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminom
pyridyl)-N-(hydroksykarbonylmetyl)-arnid,
(f) l-metyl-2-[2-(2-amidintiofen-5-yl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (g) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyre-N-(2-pyridy])-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (h) 1 -metyl-2-[2-(4-arnidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid,
(i) l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-be^
hydroksykarbonyletyl)-amid,
(j) 1 -metyl-2-[2-(4-arnidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(1 H-tetrazol-5 -yl)etyl] -amid,
(k) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid, (1) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl] -benzimidazol-5-yl- karboksylsyreN-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (m) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyreN-(3-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid,
(n) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyreN-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid,
(o) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[(N-hydroksykarbonyletyl-N-metyl)-2-aminoetyl]amid,
(p) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyre-N-(3-fluorfenyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid,
(q) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-berizimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(4-fluorfenyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid,
(r) 1 -metyl-2- [N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl] -benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid,
(s) l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid,
(t) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid og
(u) 1 -met<y>l-2-[N-(4-amidinfen<y>l)-aminomet<y>l]-tieno[23-d]-imidazol-5-yl- karboksylsyreN-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid,
tautomerer, promedikamenter, dobbeltpromedikamenter, stereoisomerer og salter derav.
Foreliggende oppfinnelse beskriver videre følgende forbindelser l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminonietyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksy-karbonyletyl)-amid, promedikamenter, dobbeltpromedikamenter og salter derav;
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, promedikamenter, dobbeltpromedikamenter og salter derav;
l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, promedikamenter, dobbeltpromedikamenter og salter derav; 1 -metyl-2- [N- [4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl)-aminometyl] -benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og salter derav.
Det er videre beskrevet fysiologisk tålbare salter av forbindelser ifølge krav 1 til 9, kjennetegnet ved at E er en RbNH-C(=NH)-gruppe.
Foreligende oppfinnelse vedrører følgelig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge kravene 1-10, kjennetegnet ved at
a. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I, hvor E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, hvor Rb er et hydrogenatom, en hydroksy- eller Ci-3-alkylgruppe, blir en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med generell formel
hvor
A, B, Ar, Het og Ra er som definert i kravene 1 til 9 og
Zi er en alkoksy-, aralkoksy-, alkyltio eller aralkyltiogruppe omsatt med et amin med generell formel
hvor
Rb' er et hydrogenatom, en hydroksy- eller C].3-alkylgruppe, eller
b. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I, hvor Ra-A-gruppen og E
med den forutsetningen som i kravene 1 til 9 er definert, idet Ra-A-gruppen innholder en karboksygruppe og E er som definert i krav 1 til 9 eller Ra-A-gruppen
er som definert i kravene 1 til 9 og E er en NH2-C(=NH)-gruppe eller Ra-A-gruppen inneholder en karboksygruppe og E er en NH2-C(=NH)-gruppe, blir en forbindelse med generell formel
hvor
A, B, Ar og Het er definert som i kravene 1 til 9 og
Ra'-A-gruppen og E' har de for Ra-A-gruppen og E i kravene 1 til 9 nevnte betydning med den forutsetningen at Ra'-A-gruppen inneholder en ved hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse i en karboksylgruppe overførbar gruppe og E er definert som i kravene 1 til 9 eller E' er en ved hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse i NH2-C(=NH)-gruppe overførbar gruppe og Ra'-A-gruppen er de for Ra-A-gruppen i kravene 1 til 9 nevnte betydning eller Ra'-A-gruppen inneholder en ved hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse i en karboksylgruppe overførbar gruppe og E' er en ved hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse til en NH2-C(=NH)-gruppe overførbar gruppe, ved hjelp av hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse blir overført til en forbindelse med generell formel I, idet Ra-A-gruppen og E er definert som angitt i kravene 1 til 9, idet Ra-A-gruppen inneholder en karboksygruppe og E er som definert i kravene 1 til 9 eller Ra-A-gruppen oppviser betydningen angitt i kravene 1 til 9 og E er en NH2-C(=NH)-gruppe eller Ra-A-gruppen inneholder en karboksygruppe og E er en NH2-C(=NH)-gruppe, blir
overført eller
c. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I hvor Ra-A-gruppen inneholder en i definisjonen av Ra-A-gruppen i kravene 1 til 9 nevnte estergrupper, blir en forbindelse med generell formel
hvor
B, E, Ar og Het er som definert i kravene 1 til 9 og
Ra"-A-gruppen har betydningen som Ra-A-gruppen i kravene 1 til 9 med den forutsetningen at Ra"-A-gruppen inneholder en karboksylgruppe eller en ved hjelp av en alkohol i en tilsvarende estergruppe ovenførbar gruppe, med en alkohol med generell formel
hvor
R7 er alkyldelen av en av kravene 1 til 9 nevnte in vivo avspaltbar rest med unntak av R4-CO-0-(R5CR6)-gruppen er en karboksylgruppe, eller med formamidacetaler derav
eller med en forbindelse med generell formel
hvor
R7 er alkyldelen av en i kravene 1 til 9 nevnte in vivo avspaltbare rester med unntakelse av R^CO-O-CRsCR^-gruppen med en karboksylgruppe og
Z2 er en utgående gruppe eller
d. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I, hvor Rb utgjør en in vivo avspaltbar rest, blir en forbindelse med generell formel
hvor
Ra, A, Het, B og Ar er definert som i kravene 1 til 9, omsatt med en forbindelse med generell formel
hvor
Rg er en in vivo avspaltbar rest og
Z2 er en nukleofil utgående gruppe, eller
e. fremstilling av en forbindelse med generell formel I hvor B er en etylengruppe, idet en metylengruppe er erstattet med en sulfinyl- eller sulfonyl-gruppe, blir en forbindelse med generell formel
hvor
A, E, Ar, Het og Ra er definert som i kravene 1 til 9 og
B' er en etylengruppe, hvor en metylengruppe er erstattet med en sulfenyl- eller sulfinylgruppe, oksydert eller f. fremstilling av en forbindelse med generell formel I, hvor E er en cyanogruppe og B
er en etylengruppe, hvor en metylengruppe, som enten er koplet med resten Het eller Ar er erstattet med et oksygen- eller svovelatom, med en sulfinyl-, sulfonyl-, karbonyl- eller -NR]-gruppe, blir en forbindelse med generell formel
omsatt med en forbindelse med generell formel
hvor
Ra, A, Ar og Het er som definert i kravene 1 til 9, en av restene U eller V er en HO-, HS-, HOSO-, HOS02- eller HNRi -gruppe og den andre av restene er en Z3CH2-gruppe, idet Ri er definert som i kravene 1 til 9 og Z3 er en nukleofil utgangsgruppe, eller
g. For fremstilling av en forbindelse med generell formel I hvor E er en cyanogruppe og Ra er en R2NR3-gruppe blir en forbindelse med generell formel
hvor
A, B, Het og Ar er definert som angitt i kravene 1 til 10, omsatt med et amin med generell formel
hvor
R2 og R3 er definert som i kravene 1 til 9, eller omsatt med reaksjonsdyktige
derivater derav, eller
h. fremstilling av en benzimidazolyl-, benztiazolyl- eller benzoksazolylforbindelse med generell formel I, hvor B er en etylengruppe, blir en forbindelse med generell formel
hvor
Ra, A og Y er definert som i kravene 1 til 9 omsatt med en forbindelse med generell formel
hvor
Ar og E er definert som angitt i kravene 1 til 9, eller blir omsatt med reaksjonsdyktige derivater derav,
i. for fremstilling av en kinoksalin-2-on-forbindelse med generell formel blir en forbindelse med generell formel
hvor
Ra, Ri og A er definert som angitt i kravene 1 til 9, omsatt med en forbindelse med generell formel
hvor
Ar og E er definert som angitt i kravene 1 til 9, eller blir omsatt med reaksjonsdyktige derivater derav, eller
j. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I, idet R2 er en Ci-4-alkylgruppe, som er substituert med en alkylsulfonylaminokarbonylgruppe, blir en forbindelse med generell formel
hvor
R3, A, B, E og Het er som definert i kravene 1 til 9 og
R2' er en Ci_4-alkylgruppe, som er substituert med en karboksygruppe, eller reaksjonsdyktige derivater derav, omsatt med et salt av en forbindelse med generell formel og dersom en i løpet av omsetningen for beskyttelse av reaktive grupper anvendte beskyttelsesrester blir avspaltet og/eller det deretter er ønskelig å separere en slik oppnådd forbindelse med generell formel I til stereoisomerer derav og/eller blir en på denne måten oppnådd forbindelse med generell formel I overført til salter derav, spesielt for farmasøytisk anvendelse i deres fysiologisk tålbare salter med en uorganisk eller organisk syre eller base.
Omsetningen i a. ovenfor foregår hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, n-propanol, vann, metanol/vann, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 120°C, med en forbindelse med generell formel ni eller med et tilsvarende syreaddisjonssalt som eksempelvis ammoniumkarbonat.
En forbindelse med generell formel II oppnås eksempelvis ved omsetning av en forbindelse med generell formel I, hvor E er en cyanogruppe, med en tilsvarende alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol eller benzylalkohol i nærvær av en syre som saltsyre eller ved omsetning av et tilsvarende amid med et trialkyloksoniumsalt som trietyloksonium-tetrafluorkarbonat i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis derimot ved 20°C, eller et tilsvarende nitril med svovelhydrogen fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som pyridin eller dimetylformamid og i nærvær av en base som trietylamin og deretter alkylering av det dannede tioamidet med et tilsvarende alkyl- eller aralkylhalogenid.
En karboksygruppe overførbar gruppe i b. ovenfor er eksempelvis en gjennom en beskyttelsesrest beskyttet karboksylgruppe som deres funksjonelle derivater, f.eks deres usubstituerte eller substituerte amider, ester, tioester, trimetylsilylester, ortoester eller iminoester, som om ønskelig blir overført ved hjelp av hydrolyse til en karboksylgruppe, estere derav med tertiære alkoholer, f.eks tert.butylester som hensiktsmessig blir overført ved behandling med en syre eller termolyse til en karboksylgruppe, og esteren derav ved aralkanoler, f.eks benzylester, som hensiktsmessig ved hjelp av hydrogenolyse blir overført til en karboksylgruppe.
Hydrolysen blir hensiktsmessig gjennomført enten i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre eller blandinger derav eller i nærvær av en base som litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, vann/etanol, vann/isopropanol,
metanol, etanol, vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og
120°C, f.eks ved temperaturer mellom romtemperatur og koketemperaturen til reaksjonsblandingen.
Omsetning med en alkohol med generell formel VI i c. ovenfor blir hensiktsmessig utført i et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding som metylenklorid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis derimot i en alkohol med generell formel VI, eventuelt i nærvær av en syre som saltsyre eller i nærvær av et vannuttrekkende middel, f.eks i nærvær av klormausyreisobutylester, tionylklorid, trimetylklorsilan, saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuksinimid, N,N'-karbonyldiimidazol- eller N,N'-tionyldi-imidazol, trifenylfosfin, tetraklorkarbon eller trifenylfosfin/azodikarboksylsyredietylester eventuelt i nærvær av en base som kaliumkarbonat, N-etyldiisopropylamin eller N,N-dimetylaminopyridin fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Med en forbindelse med generell formel VU blir omsetningen hensiktsvis utført i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksid, dimetylformamid eller aceton eventuelt i nærvær av et reaksjonsøkende middel som natrium- eller kaliumjodid og fortrinnsvis i nærvær av en base som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller i nærvær av en tertiær organisk base som N-etyldiisopropylamin eller N-metylmorfolin, som samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel eller eventuelt i nærvær av sølvkarbonat eller sølvoksid ved temperaturer mellom -30 og 100°C, fortrinnsvis derimot ved temperaturer mellom -10 og 80°C.
Omsetningen i d. ovenfor blir fortrinnsvis gjennomført i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, metlenklorid, tetrahydrofuran, toluen, dioksan, dimetylsulfoksid eller dimetyl-formamid i nærvær av en uorganisk eller en tertiær organisk base, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C og koketemperaturen til anvendte oppløsningsmiddel.
Med en forbindelse med generell formel IX hvor Z2 er en nukleofil utgangsgruppe, blir omsetningen fortrinnsvis gjennomført i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, acetonitril, tetrahydrofuran, toluen, dimetylformamid eller dimetylsulfoksid eventuelt i nærvær av en base som natriumhydrid, kaliumkarbonat, kalium-tert.butylat eller N-etyldiisopropylamin ved temperaturer mellom 0 og 60°C.
Oksidasjonen i e. ovenfor blir fortrinnsvis gjennomført i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks i vann, vann/pyridin, aceton, metylenklorid, iseddik, iseddik/acetanhydrid, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, og alt etter anvendt oksidasjonsmiddel fortrinnsvis ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en tilsvarende sulfinylforbindelse med generell formel I blir oksidasjonen fortrinnsvis gjennomført med en ekvivalent av det anvendte oksidasjonsmiddelet, f.eks med hydrogenperoksid i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre som permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C eller med m-klorperbenzosyre i metylenklorid, kloroform eller dioksan ved -20 til 80°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre eventuelt i nærvær av en svak base som natriumacetat, med N-bromsuksinimid i etanol, med tert.butylhypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzodiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med saltpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, blir det derved oppnådde tioeter-klor-komplekset fortrinnsvis hydrolysert med vandig etanol.
For fremstilling av en sulfonylforbindelse med generell formel I blir oksidasjonen utgående fra en tilsvarende sulfinylforbindelse hensiktsmessig gjennomført med ett eller flere ekvivalenter av det anvendte oksidasjonsmiddelet eller utgående fra en tilsvarende sulfinylforbindelse fortrinnsvis med to eller flere ekvivalenter av anvendte oksidasjonsmiddel, f.eks med hydrogenperoksid i iseddik/acetanhydrid, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre som permaursyre eller m-klorperbenzosyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med saltpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C. Således oppnår man eksempelvis ved oksidasjon utgående fra en tilsvarende sulfenylforbindelse fortrinnsvis i metylenklorid gjennom behandling med en tilsvarende mengde m-klor-benzosyre ved temperaturer mellom 20°C og tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen en tilsvarende sulfonylforbindelse med generell formel I, som kan inneholde en ytterligere liten mengde av den tilsvarende sulfinylforbindelsen.
Omsetningen i f. ovenfor gjennomføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, metylenklorid, tetrahydrofuran, toluen, dioksan, dimetylsulfoksid eller dimetylformamid eventuelt i nærvær av en uorganisk eller en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyldiisopropylamin eller dimetylaminopyridin, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C og koketemperaturen til anvendte oppløsningsmiddel, idet en forbindelse med generell formel XI eller XII hvor Z3 er et halogenatom også kan bli fremstilt i reaksjonsblandingen.
Omsetningen av en syre i g. ovenfor med generell formel XIII blir eventuelt gjennomført i et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding som metylenklorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan eller i et tilsvarende amin med generell formel HI eventuelt i nærvær av et vannuttrekkende middel, f.eks i nærvær av klormaursyreisobutylester, ortokarboksylsyretetraetylester, ortoeddiksyretrimetylester, 2,2-dimetoksypropan, tetrametoksysilan, tionylklorid, trimetylklorsilan, fosfortriklorid, fosforpentoksid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuksinimid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid/1 -hydroksybenztriazol, 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetra-metyluroniumtetrafluorborat, 2-(lH-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3,-tetrametyluronium-tetrafluorborat/1 -hydroksybenztriazol, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/- tetraklorkarbon og eventuelt under tilsetning av en base som pyridin, 4-dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller trietylamin hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0
og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Omsetning av en tilsvarende reaksjonsdyktig forbindelse med generell formel XHI som ester, imidazolider eller halogenider derav med et amin med generell formel XIV blir fortrinnsvis utført i et tilsvarende amin som oppløsningsmiddel eventuelt i nærvær av et ytterligere oppløsningsmiddel som metylenklorid eller eter og fortrinnsvis i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyldiisopropylamin eller N-metylmorfolin ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C.
Omsetningen i h. ovenfor gjennomføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som metylenklorid, dimetylformamid, benzen, toluen,
klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan eventuelt i nærvær av et vannuttrekkende middel, f.eks i nærvær av klormaursyreisobutylester, ortokarboksylsyretetraetylester, ortoeddiksyretrimetylester, 2,2-dimetoksypropan, tetrametoksysilan, tionylklorid, trimetylklorsilan, fosfortriklorid, fosforpentoksid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuksinimid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid/ 1 -hydroksybenztriazol, 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat, 2-(lH-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3,-tetrametyluroniumtetrafluorborat/l -hydroksybenztriazol, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetraklorkarbon og eventuelt under tilsetning av en base som pyridin, 4-dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller trietylamin hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Omsetning av en tilsvarende reaksjonsdyktig forbindelse med generell formel XVI som deres estere, imidazolider eller halogenider med et amin med generell formel XV blir fortrinnsvis gjennomført i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, eter eller tetrahydrofuran og fortrinnsvis i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyldiisopropylamin eller N-metylmorfolin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C.
Omsetningen i i. ovenfor gjennomføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som metylenklorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, etanol eller dioksan eventuelt i nærvær av et vannuttrekkende middel, f.eks i nærvær av klormaursyreisobutylester, ortokarboksylsyretetraetylester, ortoeddiksyretrimetylester, 2,2-dimetoksypropan, tetrametoksysilan, tionylklorid, trimetylklorsilan, fosfortriklorid, fosforpentoksid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid, N,N'-disykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuksiriimid, N,N' -disykloheksylkarbodiimid/1 -hydroksybenztriazol, 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat, 2-( 1 H-benzotirazol-1 -yl)-1,1,3,3,-tetrametyluronium-tetrafluorborat/1 -hydroksybenztriazol, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetra-. klorkarbon og eventuelt under tilsetning av en base som pyridin, 4-dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller trietylamin hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Omsetningen blir derimot fortrinnsvis gjennomført med en tilsvarende reaksjonsdyktig forbindelse med generell formel XVII som deres estere, imidazolider eller halogenider med et amin med generell formel XVI i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, eter, etanol eller tetrahydrofuran og fortrinnsvis i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyldiisopropylamin eller N-metylmorfolin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C.
Omsetningen i j. ovenfor blir fortrinnsvis gjennomført med en tilsvarende reaksjonsdyktig forbindelse med generell formel IXX som deres ester, imidazolider eller halogenider med et salt av en forbindelse med generell formel XX, fortrinnsvis med alkalisaltet derav som natriumsaltet derav i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, eter, etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C.
Ved den ovenfor angitte omsetningen kan eventuelt tilstedeværende reaktive grupper som hydroksy-, karboksy, amino-, alkylamino eller iminogruppen i løpet av omsetningen bli beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper som etter omsetningen igjen blir avspaltet.
Eksempler på beskyttelsesrester for en hydroksygruppe trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, tert.butyl-, trityl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe, som beskyttelsesrest for en karboksylgruppe trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, tert.butyl-, benzyl eller tetrahydropyranylgruppe og beskyttelsesrest for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe acetyl-, trifluoracetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl-, tertbutoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppe og for aminogruppen i tillegg ftalylgruppen.
Den eventuelt tilhørende avspaltningen av en anvendt beskyttelsesrest foregår eksempelvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid eller ved hjelp av eterspaltning, f.eks i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10og50°C.
Avspaltning av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylrest foregår derimot eksempelvis hydrogenolytisk, f.eks med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester, dimetyl-formamid, dimetylformamid/aceton eller iseddik eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis derimot ved romtemperatur, og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis derimot på 3 til 5 bar.
Avspaltning av en metoksybenzylgruppe kan også foregå i nærvær av et oksidasjonsmiddel som Cer (IV) ammoniumnitrat i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, acetonitril eller acetonitril/vann ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis derimot ved romtemperatur.
Avspaltning av en 2,4-dimetoksybenzylrest foregår derimot fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
Avspaltning av tert.butyl- eller tert.butyloksykarbonylrest foregår fortrinnsvis ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre eventuelt ved anvendelse av et oppløsningsmiddel som metylenklorid, dioksan eller eter.
Avspaltning av en ftalylrest foregår fortrinnsvis i nærvær av hydrozin eller et primært amin som metylamin, etylamin eller n-butylamin i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Avspaltning av en allyloksykarbonylrest foregår ved behandling med en katalytisk mengde tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(0) fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran og fortrinnsvis i nærvær av et overskudd av en base som morfolin eller 1,3-dimedon ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og under inert gass, eller ved behandling med en katalytisk mengde tris-(trifenylfosfin)-rhodium(I)klorid i et oppløsningsmiddel som vandig etanol og eventuelt i nærvær av en base som l,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan ved temperaturer mellom 20 og 70°C.
Forbindelser med generelle formler II til XX som anvendes som utgangsforbindelser og som er delvis kjent fra litteraturen oppnås ifølge fremgangsmåter kjent innenfor litteraturen og fremstillingen derav blir beskrevet i eksemplene.
Således oppnår man eksempelvis en forbindelse med generell formel II ved omsetning av et tilsvarende nitril, som fortrinnsvis blir oppnådd ifølge fremgangsmåtene f til h med en tilsvarende tio- eller alkohol i nærvær av klor- eller bromhydrogen.
En forbindelse anvendt som utgangsforbindelse med generelle formler IV, V, VHI, X og DCX oppnår man hensiktsmessig ifølge fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse.
En utgangsforbindelse med generell formel XI hvor U er en halogenmetylgruppe oppnår man fortrinnsvis gjennom ringslutning av en tilsvarende ester som er substituert i o-stillingen med et egnet halogenatom og en metoksyacetarnidgruppe, til en tilsvarende bisyklisk 2-alkoksymetylforbindelse, og eventuelt påfølgende hydrolyse og eventuelt påfølgende amidering av en på denne måten oppnådd karboksylsyre med et tilsvarende amin, overføring av den på denne måten oppnådde alkoksymetylforbindelsen til den tilsvarende halogenmetylforbindelsen, og som om ønskelig deretter kan bli overført ved hjelp av en tilsvarende forbindelse til den ønskede forbindelsen. Gjennomfører man ringslutningen med et egnet karbondioksid oppnår man en utgangsforbindelse med generell formel XI hvor U er en hydroksy-, merkapto- eller aminogruppe.
En utgangsforbindelse med generell formel XIII oppnår man ved ringslutning av en tilsvarende o-disubstituert ester, påfølgende forsåpning av den på denne måten oppnådde esteren og påfølgende amidering av den på denne måten oppnådde karboksylsyren med et tilsvarende amin.
Videre kan en gjennom ringslutning oppnådd i 5-stilling imidazopyridin substituert med en metylgruppe over tilsvarende N-oksid bli overført til tilsvarende hydroksymetyl-forbindelse som blir overført ved hjelp av oksidasjon til ønsket karboksylsyre med generell formel Xm.
Forbindelser anvendt som utgangsforbindelser med generelle formler HI, VI, VE, IX og XII oppnår man ifølge trivielle fremgangsmåter, eksempelvis ved reduksjon av en aromatisk ester som i o-stillingen er substituert med en eventuelt substituert aminogruppe og en nitrogruppe, og eventuelt påfølgende ringslutning av den på denne måten oppnådde o-diaminoforbindelsen med en tilsvarende karboksylsyre.
Videre kan de oppnådde forbindelsene med generell formel I bli separert til deres enantiomerer og/eller diastereomerer.
Således er det eksempelvis mulig å separere de oppnådde forbindelsene med generell formel I, som opptrer i racemater ifølge i seg selv kjente fremgangsmåter (se Allinger N.L. og Eliel E.L. i "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) til deres optiske antipoder og forbindelser med generell formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer pga deres fysikalsk-kjemiske forskjeller ifølge i seg selv kjente fremgangsmåter, f.eks ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering, separeres til deres diastereomerer som dersom de forekommer i racemisk form deretter som nevnt ovenfor kan bli separert til deres enantiomerer.
Enantiomersepareringen foregår fortrinnsvis ved kolonneseparasjon på kirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel eller ved omsetning med racemisk forbindelse, salter eller derivater som f.eks ester eller amid dannende optiske aktive forbindelser, spesielt syrer og deres aktive derivater eller alkoholer, og separeringen av de på denne måten oppnådde diastereomeere saltblandingene eller derivatene, f.eks pga forskjellig løselighet, idet det fra de rene diastereomersaltene eller derivatene kan bli frigjort frie antipoder gjennom innvirkning av egnet middel. Spesielt brukbare, optiske aktive syrer er f.eks D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, appelsinsyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Som optiske aktive alkoholer kommer eksempelvis (+)- eller (-)-mentol og som optiske aktive acylrester kommer amider eksempelvis (+)- eller (-)-mentyloksykarbonylrester i betrakning.
Videre kan de oppnådde forbindelsene med formel I bli overført til salter derav, spesielt for farmasøytisk anvendelse i deres fysiologiske tålbare salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, Bernsteinsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.
Dessuten er det mulig å overføre de på denne måten oppnådde nye forbindelsene med formel I, dersom de inneholder en karboksygruppe om ønskelig deretter i deres salter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse av deres fysiologiske tålbare salter. Som baser kan det her eksempelvis nevnes natriumhydroksid, kaliumhydroksid, sykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolarnin.
Som allerede nevnt utviser de nye forbindelsene med generell formel I og salter derav verdifulle egenskaper. Dermed tilveiebringer forbindelsene med generell formel I, hvor E er en cyanogruppe, verdifulle mellomprodukter for fremstilling av de øvrige forbindelsene med generell formel I og forbindelsene med generell formel I, hvor E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, samt deres tautomerer, stereoisomerer, fysiologisk tålbare salter verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en trombinhemmende virkning, en trombin-tidforlengende virkning og en hemning av kjente serinproteaser som f.eks trypsin, urokinase, faktor Vila, faktor Xa, faktor DC, faktor XI og faktor XH, idet også noen forbindelser som eksempelvis forbindelsene i eksempel 16 samtidig også utviser en lavere trombocyttaggregasjonshemmende virkning.
Eksempelvis ble forbindelsene
A = 2- [N-(4-amidinfenyl)-aminometyl] -benztiazol-5 -karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-karboksyetyl)-amid,
B = 1 -metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-hydroksykarbonylpropyl)-amid,
C = 1 -metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(hydroksykarbonylmetyl)-amid,
D = 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-ka
fenyl-N-(2-hydroksykarbonylmetyl)-amid,
E = 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-amm^
pyridyl)-N-(hydroksykarbonyletyl)-amid,
F = 1 -metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid og
G = 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-amm^
pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
undersøkt når det gjelder deres virkning på trombintiden:
Materiale: Plasma, av humant sitratblod,
Test-trombin (okse), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg Dietylbarbituratacetat-buffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt
Gjennomføring: Bestemmelse av trombintiden foregår med et Biomatic B10-Koagulometer fra Firma Sarstedt.
Testforbindelsen ble tilsatt i testbeholderene foreskrevet av fremstilleren med 0,1 ml humant sitrat-plasma og 0,1 ml dietylbarbiturat-buffer (DBA-buffer). Blandingen ble inkubert i ett minutt ved 37°C. Ved tilsetning av 0,3 U test-trombin i 0,1 ml DBA-buffer ble koaguleringsreaksjonen startet. Apparatmessig fører tilsetning av trombin til måling av tiden helt til koagulasjon av blandingen. Som kontroller anvendes blandinger hvor det blir tilsatt 0,1 ml DBA-buffer.
Ifølge definisjonen ble den effektive forbindelseskonsentrasjonen formidlet over en dose-virkningskurve hvor trombintiden i forhold til kontrollene ble fordoblet.
Tabellene nedenfor inneholder de oppnådde verdiene:
Eksempelvis var det ikke mulig i rotter å observere akutte toksiske bivirkninger ved applikasjon av forbindelsene A, D, E og G opp til en dose på 1 mg/kg i.v. Disse forbindelsene er følgelig godt tålbare.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig legemiddel, kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 9, idet E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, eller et salt ifølge krav 10 ved siden av en eventuelt flere inerte bærestoffer og/eller fortynningsmidler.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 9, hvor E er en RbNH-C(=NH)-gruppe eller et salt ifølge krav 10 for fremstilling av et legemiddel med en virkning som forlenger trombintiden, en trombinhemmende virkning og en hemmende virkning på kjente serinproteaser.
Foreliggednde oppfinnelse beskriver videre fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel ifølge krav 11, kjennetegnet ved at det ved ikke-kjemisk vei blir innarbeidet en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 9, hvor E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, eller et salt ifølge krav 9 i en eller flere inerte bærestoffer og/eller fortynningsmidler.
De for oppnåelse av en tilsvarende virkning nødvendig dosering utgjør hensiktsmessig ved intravenøs tilførsel 0,1 til 30 mg/kg, fortrinnsvis 0,3 til 10 mg/kg og ved oral tilførsel 0,1 til 50 mg/kg, fortrinnsvis 0,3 til 30 mg/kg, hver 1 til 4 ganger daglig. Her er det mulig å tilføre eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, sammen med en eller flere inerte vanlige bærestoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks med maisstivelse, melke-sukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glyserin, vann/sorbitin, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige forbindelser som hjertefett eller egnede blandinger derav, i vanlige galeniske tilberedninger som
tabletter, drageer, kapsler, pulvere, suspensjoner eller safter.
De følgende eksempler forklarer oppfinnelsen nærmere:
Forbemerkning
Ved bestemmelse av Rf-verdiene ble det dersom ikke annet er angitt alltid anvendt polygram-kiselgelplater fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
EKA-massespektrene (elektrospray-massespektrene av kationer) ble eksempelvis beskrevet i Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991).
Eksempel 1
3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyri^ etoksykarbonyletyl)-amid
a) 6-metylarnino-5-nitro-nikotinsyremetylester
1,6 g (7,4 mMol) 6-klor-5-nitronikotinsyremetylester (se Bernie et al. i J. Chem.
Soc. 1951, 2590) ble omrørt i 20 ml vandig 40% metylaminløsning i 30 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med isvann, utfelt gult bunnfall filtrert av og tørket.
Utbytte: 1,2 g (80% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,66 (kiselgel; eddikester/etanol/iseddik = 90:5:5)
b) 5 -amino-6-metylamino-nikotinsyremetylester
Til en løsning av 3,1 g (15 mMol) 6-metylamino-5-nitronikotinsyremetylester i 100
ml etanol/diklormetan (3:1) ble det tilsatt 1 g palladium på kull (10%) og resulterende suspensjon ble hydrert ved 5 bar hydrogentrykk i 1,5 t ved romtemperatur. Til slutt ble katalysatoren filtrert av og løsningsmiddelet destillert av i vakuum. Det oppnådde oljeholdige råproduktet ble deretter direkte videre omsatt.
Utbytte: 2,4 g (92% av teoretisk)
Rrverdi: 0,44 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
c) 5-[2-(4-cyanofenyl)etylkarbonylamino]-6-metylaminonikotinsyremetylester
En løsning av 2,6 g (15 mMol) 3-(4-cyanofenyl)propionsyre i 25 ml absolutt tetrahydrofuran ble omsatt med 2,4 g (15 mMol) N,N'-karbonyldimidazol og omrørt i 20 min ved romtemperatur. Til slutt ble imidazolid omsatt med en løsning av 2,3 g (13 mMol) 5-amino-6-metylaminonikotinsyremetylester i 25 ml dimetylformamid og oppvarmet i 3 t til 100°C. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum ble oppnådd råprodukt tatt opp i eddikester, organisk fase vasket med vann og etter tørking over natriumsalt på ny befridd for løsningsmiddel. Den oppnådde resten ble renset ved flammekromatografi (kiselgel;
gradient: Diklormetan til diklormetan/etanol =19:1).
Utbytte: 2,1 g beigefarvet fast stoff (50% av teoretisk),
Rrverdi: 0,54 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
d) 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)e1yl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksylsyr^
En løsning av 2,0 g (5,9 mMol) 5-[2-(4-cyanofenyl)etylkarbonylamino]-6-metyl-aminonikotinsyremetylester ble oppvarmet i 50 ml iseddik i 11 til 100°C. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ble det tatt opp i diklormetan, vasket med natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørket med natriumsulfat og på ny ble løsningsmiddelet destillert av.
Utbytte: 1,7 g brunt fast stoff (89% av teoretisk),
Rrverdi: 0,50 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
e) 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksylsyre
En løsning av 3,2 g (10 mMol) 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-6-karboksylsyresyremetylester ble oppvarmet i 150 ml metanol ble omsatt med en løsning av 1,5 g litiumhydroksid i 20 ml vann og omrørt i 241 ved romtemperatur. Til slutt ble dette fortynnet med 50 ml vann, alkohol ble destillert av og den vandige fasen ble vasket med eddikester. Etter surgj øring med fortynnet saltsyre ble det flere ganger ekstrahert med diklormetan/metanol (9:1), den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og løsningsmiddelet destillert av.
Utbytte: 2,1 g beigefarvet fast stoff (70% av teoretisk),
Rf-verdi: 0,38 (kiselgel; eddikester/etanoVammoniakk = 50:45:5)
f) 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
En løsning av 2,0 g (6,5 mMol) 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-6-karboksylsyresyre ble omsatt med 20 ml tionylklorid og kokt i 2 t med tilbakeløp. Etter avdestillering av de flytende komponentene ble råproduktet tatt opp 2 ganger i diklormetan og løsningsmiddelet ble destillert av. Det på denne måten oppnådde rå syreklorid (2
g) ble suspendert i 100 ml tetrahydrofuran og omsatt med 1,2 g (6,5 mMol) N-(2-etoksy-karbonyletyl)anilin. Til slutt ble det i løpet av 5 min dråpevis tilsatt 0,73 g (7,2 mMol)
trietylamin. Etter omrøring i 11 ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum, resten tatt opp i eddikester, organiske fase vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet og flammekromatografi (kiselgel; diklormetan til diklormetan/etanol = 49:1) ble det isolert den ønskede forbindelse som brunaktig olje.
Utbytte: 1,9 g (65% av teoretisk),
Rf-verdi: 0,44 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 92:10:1)
g) 3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)et^ N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
1,8 g (3,75 mMol) 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksylsyresyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble ble omrørt i 100 1 med klorhydrogenmettet etanol il6 t først ved 0°C og deretter ved romtemperatur helt til tynnsjiktskromatografi ikke viste utgangsmaterialet. Til slutt løsningsmiddelet destillert av, den oljeholdige resten tatt opp i 50 ml absolutt etanol og omsatt med 3,6 g (37 mMol) ammoniumkarbonat. Etter 41 ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum, oppnådde råprodukt renset ved flammekromatografi (kiselgel; gradient: diklormetan/etanol = 19:1 til 4:1) og på nytt redusert.
Utbytte: 1,6 g beigefarvet fast stoff (80% av teoretisk),
Rf-verdi: 0,30 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 90:5:5)
Eksempel 2
3 -metyl-2- [2-(4-amidinfenyl)etyl] -imidazo [4,5 -b]pyridin-6-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
En løsning av 535 mg (1,0 mMol) 3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksylsyresyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ilO ml etanol ble omsatt med 5 ml 2N natronlut og omrørt i 2 t ved romtemperatur. Deretter ble det fortynnet med 10 ml vann, alkohol ble destillert av, den vandige fasen ble vaskett med 20 ml eddikester og forsuret med konsentrert saltsyre idet den ønskede forbindelsen falt ut som hvite krystaller.
Utbytte: 375 mg (74% av teoretisk),
Rrverdi: 0,23 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 90:5:5)
C26H26N603 (470,54)
Massespekter: (M+H)<+> = 471
Eksempel 3
3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amidhydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 1 fra 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid, metanolisk saltsyre, metanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 75% av teoretisk,
C26H27N703 (485,55)
R^verdi: 0,31 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 486
Eksempel 4
3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-etoksykarbonylmetyl-amidhydroklorid
Fremstilt analogt i eksempel 1 fra 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-karboksylsyresyre-N-fenyl-N-etoksykarbonylmetyl-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 84% av teoretisk,
C27H28N603 (484,56)
Rrverdi: 0,44 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 485
Eksempel 5
3 -metyl-2- [2-(4-amidinfenyl)etyl] -imidazo [4,5 -b]pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-hydroksykarbonylmetyl-amidhydroklorid
Fremstilt analogt i eksempel 2 fra 3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-karboksylsyresyre-N-fenyl-N-etoksykarbonylmetyl-amidhydroklorid og natronlut.
Utbytte: 85% av teoretisk,
C25H24N603 (456,51)
Rrverdi: 0,19 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 457
Eksempel 6
2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-3-metyl-6-(2-metoksykarbonyl-2,3-dihydroindol-l-yl-karbonyl)-imidazo[4,5-b]pyirdinhydroklorid
Fremstilt analogt i eksempel 1 fra 2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-3-metyl-6-(2-metoksy-karbonyl-2,3-dihydroindol-l -yl-karbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridin, metanolisk saltsyre, metanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 20% av teoretisk,
C27H26N503 (482,54)
Rf-verdi: 0,30 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 483
Eksempel 7
2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-3-metyl-6-(2-karboksy-2,3-dihydroindol-l-yl-karbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridinhydroklorid
Fremstilt analogt i eksempel 2 fra 2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-3-metyl-6-(2-metoksy-karbonyl-2,3-dihydroindol-l-yl-karbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid og natronlut. Utbytte: 90% av teoretisk,
C26H24N603 (468,52)
Rf-verdi: 0,24 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 469
(M+Na)<+> = 491
Eksempel 8
l-me1yl-2-[(4-amidinfenyl)oksymetyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
a) 2-amino-3-metylamino-6-metylpyridin
8,35 g (50 mMol) 2-metyl-5-metylamino-6-nitropyridin (Heterocycles 38, 529,
(1994)) ble oppløst i 3001 eddikester og hydrert med 1,5 g Raney-nikkel i 3,5 t ved romtemperatur. Til slutt ble katalysatoren filtrert av og filtratet inndampet. Etter krystallisering av oppnådde rest fra petroleter oppnådde man 5,75 g (84% av teoretisk) som olivengrønne krystaller.
C7H11N3 (137,20)
Smeltepunkt: 112-113°C
b) 1,5-dimetyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin
11,4 g (63 mMol) 4-cyano-fenoksyeddiksyre ble oppløst i 200 ml absolutt
tetrahydrofuran og omsatt ved romtemperatur med 10,2 g (63 mMol) N,N'-karbonyldiimidazol. Etter 15 min ved 60°C ble det tilsatt 5,70 g (41,5 mMol) 2-amino-3-
metylamino-6-metylpyridin. Etter 2 t ved 60°C ble løsningsmiddelet destillert av, den krystallinske resten omsatt med vann, vasket med vann og tørket. Etter krystallisering fra etanol oppnådde man 9,95 g (91% av teoretisk) som hvite krystaller.
C16H14N40 (278,32)
Massespekter: M<+> = 278
c) l,5-dimetyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-4-N-oksid
2,62 g (10 mMol) l,5-dimetyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-imidazo[4,5-b]pyridin
ble suspendert i 125 ml diklormetan og omsatt med 2,62 g (12,7 mMol) m-klorperbenzosyre idet det ble oppnådd en klar løsning. Etter 2 t ved romtemperatur ble løsningsmiddelet destillert av og den oppnådde resten omsatt med en natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter 30 min ble det oppnådde hvite krystallinske produktet sugd av, vasket med vann og tørket ved 40°C.
Utbytte: 2,45 (83% av teoretisk)
C16H14N402 (294,30)
Massespekter: M<+> = 294
d) 1 -metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl] -5 -hydroksymetyl-imidazo [4,5-b] -pyridin 2,40 g (8,2 mMol) l,5-dimetyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-4-N-oksid ble suspendert i 75 ml diklormetan og omsatt med 2,4 ml trifluoreddiksyre-anhydrid (16,9 mMol), idet det ble oppstod en klar løsning. Etter 161 ved romtemperatur ble løsningsmiddelet destillert ut, den oppnådde viskøse resten tatt opp i 50 ml diklormetan og belagt med 50 ml 2M natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter 3 t med kraftig omrøring ble det dannede bunnfullet sugd av, vasket med vann og tørket ved 40°C.
Utbytte: 1,85 hvitt pulver (78% av teoretisk)
C16H14N402 (294,30)
Smeltepunkt: 172°C
e) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-imidazo[4,5-b]-pyirdin-5-karbaldehyd
3,65 g(12,5 mMol) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-5-hydroksymetyl-imidazo[4,5-b]pyridin ble oppløst i 500 ml diklormetan og omsatt med 15,0 g mangandioksid. Etter 961 ved romtemperatur ble det filtrert over kiselgur og oppløsningsmiddelet
destillert av. Det oppnådde filtratet ble redusert, det krystallinske bunnfallet polert med eter, sugd av og tørket.
Utbytte: 3,05 g hvitt pulver (84% av teoretisk)
C16H,2N402 (292,30)
Smeltepunkt: 231-234°C
f) 1 -metyl-2- [(4-cyanofenyl)oksymetyl] -5 -karboksy-imidazo [4,5 -b] -pyridin
1,25 g (4,3 mMol) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-5-karbaldehyd ble løst i 10 ml maursyre og omsatt ved 0°C med 1,0 ml hydrogenperoksid (33%o). Etter 12 t ved 4°C ble det dannede hvite bunnfallet sugd av, vasket med vann og tørket ved 40°C.
Utbytte: 0,81 (61% av teoretisk)
C16H12N403 (308,7)
g) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
308 mg (1,0 mMol) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-5-karboksy-imidazo[4,5-b]pyridin ble suspendert i 5 ml dimetylformamid og omsatt med 303 mg (3,0 mMol) N-metylmorfohn og 321 mg (1,0 mmol) 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat. Etter 10 min ved romtemperatur ble en løsning av 215 mg (1,2 mMol) N-(2-pyridyl)-3-aminopropionsyremetylester i 2 ml dimetylformamid tilsatt, idet det ble dannet en klar løsning. Etter 121 ved romtemperatur ble reaksjonsløsningen rørt i isvann. Etter 3 ganger ekstrahering med eddikester ble de rensede organiske ekstraktene vasket med koksaltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde resten ble kromatografert på kiselgel med diklormetan/etanol (90:1 til 25:1).
Utbytte: 165 mg hvitt pulver (35% av teoretisk)
C25H12N604 (407,50)
Smeltepunkt: 139-140°C
h) 1 -metyl-2- [(4-amidinfenyl)oksymetyl] -imidazo[4,5 -b] -pyridin-5 -yl-karboksylsyreN-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt ved omsetning av 140 mg (0,3 mMol) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)-oksymetyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-metoksy-karbonyletyl)-amid med etanol mettet med klorhydrogen og med ammoniumkarbonat/ etanol analogt eksempel lg. Det oppnådde produktet ble renset ved kromatografi over kiselgel med diklormetan/etanol (19:1 til 4:1).
Utbytte: 48 mg hvitt pulver (36% av teoretisk)
C26H27N7O4 (501,57)
Massespektrum: (M+H)+ = 502
Eksempel 9
2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksy-karbonyletyl)-amid
a) 4-fluor-3-metoksyacetamidobenzosyreetylester
En løsning av 2,8 g (15,3 mMol) 3-amino-4-fluor-benzosyreetylester (se L. S.
Fosdick, A. F. Dodds i J. Amer. Chem. Soc. 65, 2305 (1943)) og 1,56 ml (1,85 g = 17,0 mMol) metoksyacetylklorid i 50 ml klorbenzen ble omrørt i 11 ved 50°C og til slutt i 15 min ved tilbakeløp. Deretter ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum og det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; diklormetan/etanol = 100:1). Den først fremkommende ønskede oljeholdige forbindelsen stivnet i løpet av noen dager.
Utbytte: 3,8 g (98% av teoretisk)
Rrverdi: 0,38 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
b) 2-metoksymetylbenztiazol-5 -karboksylsyreetylester
En blanding av 3,0 g (11,7 mMol) 4-fluor-3-metoksyacetamidobenzosyre og 2,1 g
(5,2 mMol) Lawessons reagens ble varmet i 61 i 90 ml toluen under tilbakeløp, omsatt på ny med 1,0 g Lawessons reagens og ytterligere oppvarmet i 61 ved 120°C. Etter erstatning av løsningsmiddelet med xylen ble det oppvarmet i ytterligere 8 t i en trykkbeholder ved 180°C. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum, det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; eddiksester/petroleter = 5:95) og på ny inndampet.
Utbytte: 2,1 g gule krystaller (72% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,55 (kiselgel; eddikester/petroleter = 3:7)
c) 2-metoksymetylbenztiazol-5-karboksylsyre
En blanding av 2,1 g (8,36 mMol) 2-metoksymetylbenztiazol-5-karboksylsyreetylester og 16 ml 2N natronlut ble rørt i 60 ml etanol i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble alkoholen avdestillert, råproduktet tatt opp i 20 ml vann, vasket med 50 ml dietyleter og den vandige fasen forsuret med konsentrert saltsyre under isavkjøling. Den utfelte beige-rosa farvede forbindelsen ble sugd av, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 1,6 g (86% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,12 (kiselgel; diklormetan/etanol = 29:1)
d) 2-metoksymetylbenztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
En suspensjon av 1,6 g (7,2 mMol) 2-metoksymetylbenztiazol-5-karboksylsyre i 60
ml diklormetan ble omsatt med 1,6 ml (22 mMol) tionylklorid og kokt i 11 under tilbakeløp. Derved ble faststoffet oppløst etter 20 min. Etter avdestillering av de flytende komponentene ble råproduktet tatt opp ytterligere 2 ganger i diklormetan og løsnings-middelet ble destillert av. Det på denne måten oppnådde rå syreklorid ble tatt opp i 50 ml tetrahydrofuran, dråpevis tilsatt til en blanding av 1,4 g (7,2 mMol) N-(2-etoksykarbonyl-etyl)anilin og 3,0 ml (21 mMol) trietylamin i 50 ml tetrahydrofuran og rørt over natten ved romtemperatur. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum, resten tatt opp i 30 ml diklormetan, denne løsningen ble vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmiddelet og flammekromatografi (kiselgel; gradient: Diklormetan/etanol 98,5:1,5 til 80:20) isolerte man den ønskede forbindelsen som brunaktig olje.
Utbytte: 2,05 (72% av teoretisk)
verdi: 0,40 (kiselgel; eddikester/petroleter =1:1)
e) 2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karoksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
En blanding av 2,05 g (5,14 mMol) 2-metoksymetylbenztiazol-5-karboksylsyreN-fenyl-N-(etoksykarbonyletyl)-amid og 5,7 ml (5,7 mMol) av en IM løsning av bortribromid i diklormetan ble løst i ytterligere 60 ml diklormetan og rørt i 161 ved romtemperatur. Til slutt ble det vasket med 40 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og løsningsmiddelet destillert av. Det på denne måten oppnådde rå 2-brommetylbenztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksy-karbonyletyl)-amid (2,4 g) ble tatt opp i 5,0 ml N,N-diisopropyletylamin og omsatt med 0,64 g (5,4 mMol) 4-ammobenzonitril. Etter 11 oppvarming ved 130°C ble løsnings-middelet destillert av i vakuum og det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; gradient: Eddikester/petroleter =1:3 til 1:1), idet det ble oppnådd ved redusering av eluatet et oransjefarvet skum.
Utbytte: 1,1 g (44% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,35 (kiselgel; eddikester/petroleter = 7:3)
f) 2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
1,1 g (2,27 mMol) 2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble rørt i 100 ml med klorhydrogenmettet etanol i 5 t først ved 0°C og deretter ved romtemperatur helt til det ved tynnsjiktskromatografi ikke var synlig ytterligere utgangsmaterialer. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av ved
maksimalt 30°C badtemperatur, den oljeholdige resten tatt opp i 100 ml absolutt etanol og omsatt med 1,6 g (22 mMol) ammoniumkarbonat. Etter 18 t omrøring ved romtemperatur ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum og råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; gradient: Vann/metanol = 19:1 til 4:1). Ved redusering av eluatet oppnår man den ønskede forbindelsen som hvitt skum.
Utbytte: 0,77 g (63% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; diklormetan/etanol = 3:7)
C27H27N503S (501,60)
Massespekter: (M+H)+ = 502
Eksempel 10
2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-karboksy-etyl)-amid
0,45 g (0,84 mMol) 2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboksylsyreN-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble løst i 15 ml etanol, omsatt med 2 ml 2N natronlut og rørt i 41 ved romtemperatur. Til slutt ble dette surgjort med 3 ml 2N saltsyre og løsningsmiddelet destillert av. Det oppnådde råproduktet ble tatt opp i 5 ml diklormetan/etanol (2:1) og destillert fra uløselig natriumklorid. Etter avdestillering av løsningsmiddelet oppnår man den ønskede forbindelse som gult skum.
Utbytte: 0,26 g (67% av teoretisk)
Rrverdi: 0,47 (kiselgel; metanol/5% vandig natriumklorid = 6:4)
C25H23N503S (473,55)
Massespekter: (M+H)<+> = 474
Eksempel 11
2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 9 fra 2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid, metanolisk saltsyre, metanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 68% av teoretisk
C25H24N603S (488,57)
Rf-verdi: 0,13 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 489
Eksempel 12
2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksy-karbonylmetyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 9 fra 2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 95% av teoretisk
C26H25N503S (487,58)
Rrverdi: 0,20 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 488
Eksempel 13
2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksy-karbonylmetyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 9 fra 2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyhnetyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 68% av teoretisk
C25H24N603S (488,57)
Rf-verdi: 0,14 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 489
Eksempel 14
2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(hydroksykarbonylmetyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 10 fra 2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid,-dihydroklorid og natronlut.
Utbytte: 90% av teoretisk
C23H2oN603S (460,52)
Rf-verdi:
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 461
(M+Na)<+> = 483
(M+2Na)<++> = 253
Eksempel 15
2-psf-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-dihydroklorid
a) 2-[N-(4-cyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 9e fra 4-cyano-N-metylanilin og 2-metoksymetylbenztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etyoksykarbonyletyl)-amid.
Utbytte: 57% av teoretisk
C25H24N603S (488,57)
Rf-verdi: 0,46 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
b) 2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 9 fra 2-[N-(4-cyanofenyl)-N-metylaminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 73% av teoretisk
C28H29N5O3S (515,64)
Rf-verdi: 0,29 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: M(+H)<+> = 516
Eksempel 16
2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 10 fra 2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metylaminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 96% av teoretisk
C26H25N503S (487,58)
Rf-verdi: 0,48 (Merck RP-8, metanol/5%> NaCl-løsning = 6:4)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 488
(M+2Na)<++> = 266,5
Eksempel 17
2-[(4-amidinfenyl)tiometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 9 fra 2-[(4-cyanofenyl)tiometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 61% av teoretisk
C27H26N4O3S2 (518,66)
Rf-verdi: 0,27 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: M(+H)<+> = 519
Eksempel 18
2-[(4-amidinfenyl)tiometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksy-karbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 10 fra2-[(4-amidinfenyl)tiometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 95% av teoretisk
C25H22N403S2 (490,61)
Rf-verdi: 0,25 (Merck RP-8, metanol/5% NaCl-løsning = 6:4)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 491
(M+Na)<++> = 513
Eksempel 19
2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksy-karbonylmetyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 9 fra 2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 82% av teoretisk
C26H25N503S (487,58)
Rf-verdi: 0,21 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 488
Eksempel 20
2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(hydroksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 10 fra 2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 75% av teoretisk
C24H21N503S (459,53)
Rf-verdi: 0,14 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 460
(M+Na)<+> = 482
Eksempel 21
2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 9 fra 2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 80% av teoretisk
C28H28N403S (500,62)
Rrverdi: 0,30 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 501
Eksempel 22
2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyl-etyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 10 fra 2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 77% av teoretisk
C26H24N403S (472,57)
Rf-verdi: 0,18 (kiselgel; metylenkloird/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 473
(M+Na)<+> = 495
(M+H+Na)^ = 259
Eksempel 23
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) 4-metylamino-3-nitro-benzosyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Til en løsning av 24,7 g (0,115 Mol) 4-metylamino-3-nitro-benzosyreklorid og 22,3
g (0,115 Mol) N-(2-etoksykarbonyletyl)-anilin i 300 ml tetrahydrofuran ble det under omrøring ved romtemperatur i løpet av 15 min dråpevis tilsatt 13,1 g (0,13 Mol) trietylamin. Etter 21 omrøring ble løsningsmiddelet destillert av i vannstrålevakuum og resten omsatt under røring med 700 ml vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger hver med 200 ml diklormetan, det organiske ekstraktet ble vasket med 200 ml 2N saltsyre og to ganger hver med 300 ml vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble deretter destillert av og det på denne måten oppnådde oljeholdige produktet ble renset ved kolonne-kromatografi (1 kg kiselgel; løpemiddel: Petroleter/eddikester = 2:1).
Utbytte: 35,0 g (82% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,28 (kiselgel; diklormetan/etanol = 50:1)
b) 3-amino-4-metylamino-benzosyre-N-fenyl-N-(2-eto^
12,1 g (0,0326 Mol) 4-metylamino-3-nitrobenzosyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyl-etyl)-amid ble hydrert i 300 ml etanol og 150 ml diklormetan etter tilførsel av ca 4 g palladium/kull (10%) ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 5 bar. Deretter ble det filtrert fra katalysatoren og filtratet inndampet. Det på denne måten oppnådde råproduktet ble uten ytterligere rensning omsatt.
Utbytte: 10,6 g (95% av teoretisk)
Rrverdi: 0,19 (kiselgel; diklormetan/etanol = 50:1)
c) l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
6,17 g (0,035 Mol) N-(4-cyanofenyl)glysin og 5,68 g (0,035 Mol) N,N'-karbonyldiimidazol ble oppvarmet i 300 ml tetrahydrofuran i 30 min til tilbakeløp, og deretter ble 10,6 g (0,032 Mol) 3-amino-4-metylamino-benzosyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid tilført og det ble ytterligere oppvarmet i 5 t til tilbakeløp. Deretter ble løsnings-middelet destillert fra i vakuum, resten oppløst i 150 ml iseddik og oppvarmet 11 til tilbakeløp. Deretter ble iseddik avdestillert i vakuum, resten løst i ca 300 ml diklormetan, løsningen vasket to ganger hver med ca 150 ml vann og til slutt tørket over natriumsulfat. Etter avdampning av løsningsmiddelet ble det på denne måten oppnådde råproduktet renset ved kolonnekromatografi (800 g kiselgel; løpemiddel: Diklormetan med 1-2% etanol).
Utbytte: 8,5 g (57% av teoretisk)
Rrverdi: 0,51 (kiselgel; diklormetan/etanol =19:1)
d) l-metyl-2-fN-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
1,2 g (2,49 mMol) l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble rørt i 100 ml mettet etanolisk saltsyre i 61 ved romtemperatur. Til slutt ble det redusert i vakuum til tørrhet, resten løst i 100 ml etanol, omsatt med 2,5 g (26 mMol) ammoniumkarbonat og rørt over natt ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmiddelet ble det på denne måten oppnådde råproduktet renset ved kolonnekromatografi (100 g kiselgel; løpemiddel: Diklormetan/ etanol = 4:1). Ved redusering av eluatet oppnådde man den ønskede forbindelsen som hvitt, amorf fast stoff.
Utbytte: 1,10 g (83% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,18 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C28H3oN603 x HC1 (498,6)
Rf-verdi: 0,14 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 499
(M+2H)<++> = 250
(M+H+Na)^ = 261
Eksempel 24
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
En blanding av 300 mg (0,56 mMol) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid, 15 ml etanol, 4 ml vann og 120 mg (3,0 mMol) natriumhydroksid ble omrørt i 21 ved romtemperatur. Til slutt ble dette fortynnet med ca 20 ml vann og gjort svakt sur med iseddik. Det derved utkrystalliserte produktet ble sugd av, vasket med vann og tørket ved 60°C i vakuum.
Utbytte: 250 mg (95% av teoretisk)
C26H26N603 (470,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 471
(M+H+Na)^ = 247
(M+2Na)<++> = 258
Eksempel 25
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt fra 1 -metyl-2-[(4-cyanofenyl)tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 90% av teoretisk
C28H29N503S (515,64)
Rf-verdi: 0,24 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 496
(M+H+Na)^ = 269,7
Eksempel 26
1-metyl-2-[(4-amidinfenyl)tio hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt fra 1 -metyl-2-[(4-amidinfenyl)tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 76% av teoretisk
C26H25N5O3S (487,58)
Rf-verdi: 0,31 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 488
(M+Na)<+> = 510
Eksempel 27
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-(l-metylpiperidin-4-yl)-N-metyl-amid-hydroklorid
a) 4-klor-3 -nitrobenzensulfonsyre-N-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)-N-metyl-amid
Til en løsning av 2,2 ml (15 mMol) l-metyl-4-metylamino-piperidin i 60 ml pyridin
ble det under isavkjøling porsjonsvis tilsatt 3,8 g (15 mMol) 4-klor-3-nitrobenzensulfon-syreklorid. Deretter ble det under avkjøling ytterligere omrørt i 21, til slutt inndampet til tørrhet, resten ble omsatt med ca 50 ml vann og under kraftig omrøring med konsentrert ammoniakk innstilt alkalisk. Det utfelte råproduktet ble sugd av og renset ved kolonne-kromatografi (250 g kiselgel, løpemiddel: Diklormetan med 1,5% etanol).
Utbytte: 1,6 g (31 % av teoretisk)
C13H,8C1N304S (347,8)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
b) 4-metylamino-3-nitrobenzensulfonsyre-N-metyl-N-( 1 -metyl-piperidin-4-yl)-amid 1,6 g (4,6 mMol) 4-klor-3-nitrobenzensulfonsyre-N-metyl-N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid ble omsatt med 30 ml 40% metylaminløsning og omrørt i lukket kolbe 41 ved romtemperatur. Deretter ble det fortynnet med ca 40 ml vann, det utfelte produktet ble sugd av, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 1,5 g (95% av teoretisk)
C14H22N4O4S (343,4)
Rf-verdi: 0,45 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
c) 3-amino-4-metylaminobenzensulfonsyre-N-metyl-N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid 1,5 g (4,4 mMol) 4-metylamino-3-nitrobenzensulfonsyre-N-metyl-N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid ble løst i 100 ml metanol og ved romtemperatur og 5 bar hydrogentrykk katalytisk hydrert (10% palladium på kull). Deretter ble katalysatoren avfiltrert og filtratet redusert. Det på denne måten oppnådde oljeholdige produktet ble uten rensning ytterligere omsatt.
Utbytte: 1,4 g (100% av teoretisk)
C4H24N4O2S (312,4)
Rf-verdi: 0,33 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
d) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-metyl-N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid
532 mg (3,0 mMol) 4-cyanofenyloksyeddiksyre og 486 mg (3,0 mMol) 1,1'-karbonyldiimidazol ble løst i 40 ml tetrahydrofuran og oppvarmet i 15 min til tilbakeløp. Deretter ble 700 mg (2,24 mMol) 3-amino-4-metylaminobenzensulfonsyre-N-metyl-N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid tilført og ytterligere kokt i 8 t. Deretter ble det inndampet og det på denne måten oppnådde oljeholdige resten ble varmet i 30 ml iseddik i 11 til tilbakeløp. Iseddik ble destillert av, resten omsatt med ca 30 ml vann og innstilt alkalisk med konsentrert ammoniakk, og løsningen ble ekstrahert tre ganger hver med ca 20 ml diklormetan. Den organiske fasen ble tørket og inndampet. Det på denne måten oppnådde produktet ble uten ytterligere rensning videre omsatt.
C23H27N503S (453,6)
Rf-verdi: 0,37 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
e) 1 -metyl-2- [(4-amidinfenyl)oksymetyl] -benzimidazol-5 -yl-sulfonsyre-N-metyl-N-( 1 - metylpiperidin-4-yl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23 fra 400 mg l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-metyl-N-(l-metylpiperidin-4-yl)-amid med etanolisk saltsyre og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 370 mg (83% av teoretisk)
C23H3oN603S (470,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 471
(M+2H)<++> = 236
Eksempel 28
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)oksymetyl]-benzimi^ amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 27 fra l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-metyl-N-fenyl-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 46% av teoretisk
C23H23N503S (449,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 450
(M+H+metanol)<+> = 482
(M+2H)<++> = 223
Eksempel 29
1 -metyl-2- [(4-amidinfenyl)oksymetyl] -benzimidazol-5 -yl-sulfonsyre-N-(3 -etoksykarbonyl-n-propyl)-N-fenyl-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 27 fra l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-(3-etoksykarbonyl-n-propyl)-N-fenyl-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 57% av teoretisk
C28H31N505S (549,7)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 550
Eksempel 30
l-metyl-2-[(3-amidinfenyl)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-pyrrolidid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 27 fra l-metyl-2-[(3-cyanofenyl)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-pyrrolidid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 71% av teoretisk
C20H23N5O3S (413,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 414
Eksempel 31
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N metoksykarbonylpropyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-tert.butyloksykarbonylpropyl)-amid og metanolisk saltsyre, metanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 83,5% av teoretisk
Rf-verdi: 0,17 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C29H3iN503 (497,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 498
(M+H+Na)^ = 260,7
Eksempel 32
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-hydroksykarbonylpropyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-metoksykarbonylpropyl)-amid-dihydro-klorid og natronlut.
Utbytte: 92% av teoretisk
Rf-verdi: 0,09 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C28H29N503 (483,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 484
(M+Na)<+> = 506
(M+H+Naf" = 253,7
Eksempel 33
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-etoksykarbonylpropyl)-amid-dihydroklorid
a) l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-tert.butyloksykarbonylpropyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 23c fra N-(4-cyanofenyl)-glysin og 3-amino-4-metyl-mino-benzosyre-N-fenyl-N-(3-tert.butyloksykarbonylpropyl)-amid.
Utbytte: 65% av teoretisk
Rf-verdi: 0,17 (kiselgel; diklormetan/metanol =19:1)
b) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminomet fenyl-N-(3-etoksykarbonylpropyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-tert.butyloksykarbonylpropyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 68% av teoretisk
Rf-verdi: 0,12 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C29H32N603 (512,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =513
(M+H+Na)4^ =268
Eksempel 34
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-hydroksykarbonylpropyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-etoksykarbonylpropyl)-amid-dihydroklorid og natronlut.
Utbytte: 73,5% av teoretisk
C27H28N603 (484,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 485
(M+2H)<++> = 243
(M+H+Na)^ =254
Eksempel 35
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-ben2imidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksy-karbonylpropyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyI)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarboant.
Utbytte: 73% av teoretisk
Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C28H29N503 (483,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 484
(M+H+Na)^ = 253,7
Eksempel 36
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-b^ karbonylpropyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid og natronlut Utbytte: 97% av teoretisk
C26H25N503 (455,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =456
(M+Na)<+> = 478
(M+2Na)<++> = 250,6
Eksempel 37
1 -metyl-2- [(4-amidinfenyl)-oksymetyl] -benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylpropyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 76% av teoretisk
Rf-verdi: 0,17 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C27H27N504 (485,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =486
(M+H+Na)^ = 254,7
Eksempel 38
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(hydroksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra 1-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid og natronlut. Utbytte: 58% av teoretisk
C25H23N504 (457,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =458
(M+Na)<+> = 480
(M+2Na)<++> =251,6
Eksempel 39
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat. Utbytte: 74% av teoretisk
Rf-verdi: 0,12 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C27H28N503 (484,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 485
(M+H+Na)<++> = 254
Eksempel 40
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(hydroksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid og natronlut. Utbytte: 84% av teoretisk
C25H24N603 (456,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 457
(M+Na)<+> = 479
(M+2Na)<++> =251
Eksempel 41
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(4-pyrimidyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-(4-pyrimidyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 14% av teoretisk
C26H27N7O4 (501,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =502
Eksempel 42
1-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymet^
(etoksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 44% av teoretisk
C26H26N604 (486,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =487
(M+2H)^ = 244
(M+H+Na)<++> =255
Eksempel 43
1-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-dihydroklorid og natronlut.
Utbytte: 85% av teoretisk
C24H22N604 (458,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =459
(M+Na)<+> =481
(M+2Na)<++> = 252
Eksempel 44
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-dihydroklorid
a) l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-etoksykarbonylmetyl-amid
Fremstilt analogt eksempel 23c fra N-(4-cyanofenyl)-glysin og 3-amino-4-metyl-amino-benzosyre-N-(pyridyl)-N-etoksykarbonylmetyl-amid.
Utbytte: 24% av teoretisk
Rf-verdi: 0,56 (kiselgel; diklormetan/metanol = 4:1)
b) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-etoksykarbonylmetyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 70% av teoretisk
Rrverdi: 0,16 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C26H27N703(485,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 486
(M+2H)<++> = 243,7
(M+H-Na)^ =254,6
Eksempel 45
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(hydroksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-dihydro-klorid og natronlut.
Utbytte: 91% av teoretisk
C24H23N703 (457,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 458
(M+Na)<+> = 480
(M+2Na)<++> =251,7
Eksempel 46
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-e1yl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 90% av teoretisk
Rf-verdi: 0,17 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C27H28N603 (484,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 485
(M+2H)<++> = 243
(M+H+Na)<++> =254
Eksempel 47
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(hydroksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-dihydroklorid og natronlut.
Utbytte: 89% av teoretisk
C25H24N603 (456,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =457
(M+Na)<+> = 479
Eksempel 48
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benz-imida2ol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og metanolisk saltsyre, metanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 87% av teoretisk
Rf-verdi: 0,11 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
C27H28N603 (484,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 485
(M+2H)<++> = 243
(M+H+Na)^ =254
Eksempel 49
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl]-benzimidaz etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)-oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 79,5% av teoretisk
C28H29N504 (499,6)
Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =500,0
(M+H+Na)^ =261,7
Eksempel 50
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl]-benzimida2ol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra 1 -metyl-2-[(4-amidinfenyl)-oksymetyl] -benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 82% av teoretisk
C26H25N504(471,5)
Rf-verdi: 0,11 (kiselgel; diklormetan/etanol =4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =472
(M+H+Na)^ = 247,6
(M+Na)<+> =494
(M+2Na)<++> =258,6
Eksempel 51
l-metyl-2-[2-(2-amidintiofen-5-yl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) l-metyl-2-[2-(2-cyanotiofen-5-yl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 23c fra 3-(2-cyanotiofen-5-yl)-propionsyre og 3-amino-4-metylamino-benzosyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid.
Utbytte: 18% av teoretisk
Rf-verdi: 0,66 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
b) l-metyI-2-[2-(2-amidintiofen-5-yl)-etyl]-berizimidazoI-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[2-(2-cyanotiofen-5-yl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 53% av teoretisk
C26H28N603S (504,6)
Rf-verdi: 0,22 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =505
(M+H+Na)^ =264
Eksempel 52
l-metyl-2-[2-(2-amidintiofen-5-yl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[2-(2-amidintiofen-5-yl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 98% av teoretisk
C24H24N603S (476,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =477
(M+Na)<+> = 499
(M+2H)<++> = 239
Eksempel 53
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 23c fra N-(4-cyanofenyl)-glysin og 3-amino-4-metylamino-benzosyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid.
Utbytte: 61% av teoretisk
Rf-verdi: 0,62 (kiselgel; diklormetan/metanol =19:1)
b) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yI-karboksyIsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 71% av teoretisk
C27H29N703 (499,6)
Rf-verdi: 0,28 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =500
(M+H+Na)^ =261,8
(M+2H)^ = 250,8
Eksempel 54
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 91% av teoretisk
C25H25N703 (471,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =472
(M+H+Na)^ = 247,6
( M+ m)* = 236,7
(M+2Na)<++> = 258,6
Eksempel 55
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyIetyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 142a fra 3-(4-cyanofenyl)-propionsyre og 3-amino-4-metylamino-benzosyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid.
Utbytte: 22% av teoretisk
Rf-verdi: 0,68 (kiselgel; diklormetan/metanol = 19:1)
b) l-metyl-2-[2-(4-amidmfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 85% av teoretisk
C28H3oN603 (498,6)
Rf-verdi: 0,30 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =499
(M+H+Na)^ = 261
Eksempel 56
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 97% av teoretisk
C26H26N603 (470,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =471
(M+H+Na)^ = 247
(M+Na)<+> = 493
Eksempel 57
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 86% av teoretisk
C29H3iN503 (497,6)
Rf-verdi: 0,11 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =498
(M+2H)<++> = 249,8
Eksempel 58
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 71% av teoretisk
C27H27N503 (469,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =470
(M+H+Na)^ = 246,6
(M+Na)<+> = 492
( M+ 2<WT> =235,6
Eksempel 59
l-metyl-2-rN-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(metoksykarbonylmetyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra 1-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(metoksykarbonylmetyl)-amid og metanolisk saltsyre, metanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 73% av teoretisk
C25H25N7Q3 (471,5)
Rf-verdi: 0,12 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =472
(M+H+Na)^ = 247,8
Eksempel 60
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(metoksykarbonyletyl)-amid og metanolisk saltsyre, metanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 78% av teoretisk
C26H27N703 (485,6)
Rf-verdi: 0,31 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =486
(M+H+Na)^ = 254,8
Eksempel 61
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid-hydroklorid
a) l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(1 H-tetrazol-5 -yl)etyl] -amid
Fremstilt analogt eksempel 23c fra 3-(4-cyanofenyl)-propionsyre og 3-amino-4-metylaminobenzosyre-N-fenyl-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid.
Utbytte: 67% av teoretisk
IR-massespekter (KBr): Karakteristisk bånd ved
3439.5 cm"<1>(N-H); 2235,5 cm"<1> (C=N);
1631.6 cm"<1>(C=0)
b) l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)etyl]-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 92% av teoretisk
C27H27N90 (493,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =494
(M+Na)<+> =516
(M+2H)^ = 258,7
Eksempel 62
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzim^
[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra 1-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminornetyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 29% av teoretisk
C26H26N10O (494,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =495
Eksempel 63
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-n-heksyloksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
I ca 30 ml med klorhydrogenmettet n-heksanol ble 0,60 g (1,1 mMol) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-arninometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid tilsatt og i 191 omrørt ved romtemperatur. Deretter ble heksanol avdestillert i vakuum, resten omsatt med 5 ml IN ammoniakkoppløsning under omrøring og på ny inndampet. Det på denne måten oppnådde råprodukt ble deretter renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, diklormetan/metanol = 5:1).
Utbytte: 53% av teoretisk
C3,H37N703 (555,7)
Rf-verdi: 0,36 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =556
Eksempel 649
l-metyI-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) 1 -metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23c fra N-(4-cyanofenyl)-N-metyl-glysin og 3-amino-4-metylaminobenzosyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid. Utbytte: 71% av teoretisk Rf-verdi: 0,66 (kiselgel; diklormetan/metanol = 19:1)
b) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimid karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyle1yl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 77% av teoretisk
C28H31N703 (513,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =514
(M+H+Na)^ = 268,7
Eksempel 65
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 66% av teoretisk
C26H27N703 (485,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =486
(M+Na)<+> = 508
(M+2Na)<++> = 265,6
Eksempel 66
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-syklopentyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24d fra l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-syklopentyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 65% av teoretisk
C28H35N503 (489,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> 490
Eksempel 67
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-^ hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-cyklopentyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 89% av teoretisk
C26H31N5O3 (461,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =462
(M+H-Na)^ =242,6
(M+Na)<+> = 484
(M+2H)^ =231,6
Eksempel 68
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-cyklopentyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra 1-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-cyklopentyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 60% av teoretisk
C27H34N6O3 (490,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =491
Eksempel 69
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-cyklopentyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-cyklopentyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut. Utbytte: 45% av teoretisk C25H3oN304 (462,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =463
(M+H+Na)^ = 243
(M+Na)<+> =485
(M+2Na)<++> = 254
Eksempel 70
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-m (2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-arnid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 54% av teoretisk
C27H29N703 (499,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =500
(M+2H)<++> = 250,7
Eksempel 71
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(etoksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 68% av teoretisk
C25H25N7O3 (471,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =472
(M+Na)<+> = 494
(M+2Na)<++> = 258,6
Eksempel 72
l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 91% av teoretisk
C28H3oN603 (498,6)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =499
Eksempel 73
1-metyl-2-[N-(4-amidinfen^ pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-dihydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra 1-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 86% av teoretisk
C27H29N7O3 (499,6)
Rrverdi: 0,09 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =500
Eksempel 74
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-dihydroklorid og natronlut.
Utbytte: 85% av teoretisk
C25H25N7O3 (471,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =472
(M+2H)^ =236,6
(M+2Na)<++> = 258,6
Eksempel 75
l-metyl-2-pSf-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 64% av teoretisk
C28H31N703 (513,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =514
Eksempel 76
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimid (3-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 70% av teoretisk
C26H27N703 (485,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =486
(M+Na)<+> = 508
(M+2Na)<++> = 265,6
Eksempel 77
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) 1 -metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-pyridyl) -N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 23c fra N-(4-cyanofenyl)-N-metylglysin og 3-amino-4-metylamino-benzosyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid.
Utbytte: 71% av teoretisk
Rf-verdi: 0,38 (kiselgel, diklormetan/metanol = 19:1)
b) 1 -metyl-2-[^-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 74% av teoretisk
C29H32N603 (512,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =513
(M+H+Na)^ = 268
(M+2H)<++> = 257
Eksempel 78
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzim fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 80% av teoretisk
C27H28N603 (484,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =485
(M+H+Na)^ = 254
(M+Na)<+> = 507
(M+2Na)<+> 265
Eksempel 79
l-etyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-etyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 85% av teoretisk
C28H3iN703 (513,6)
Rrverdi: 0,21 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =514
(M+H+Na)^ = 268,6
(M+2H)<++> = 257,7
Eksempel 80
l-etyl-2-[N-(4-amidmfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-etyl-2-rN-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og 2N natronlut.
Utbytte: 49% av teoretisk
C26H27N703 (485,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =486
(M+H+Na)^ = 254,6
(M+2H)<++> =243,6
(M+2Na)<+> = 265,7
Eksempel 81
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-fluorfenyl))-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-fluorfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 88% av teoretisk
C28H29FN6O3 (516,6)
Rf-verdi: 0,08 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> 517
(M+H+Na)"^ = 270
(M+2H)<++> = 259
Eksempel 82
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-fluorfenyl))-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-fluorfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 45% av teoretisk
C26H25FN603 (488,5)
Rf-verdi: 0,05 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =489
(M+H+Na)^ = 267
(M+2H)<++> = 256
Eksempel 83
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimi^ metylfenyl))-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-metylfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 79% av teoretisk
C29H32N603 (512,6)
Rf-verdi: 0,10 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =513
(M+H+Na)4"*' = 268
Eksempel 84
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-metylfenyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-metylfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 62% av teoretisk
C27H28N603 (484,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =485
(M+H+Na)"* = 254
(M+Na)<+> = 507
(M+2Na)<++> = 265
Eksempel 85
l-metyl-2-[N-(4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
1,1 g (2,06 mMol) l-metyl-2-|Tsr-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid ble løst i en blanding av 40 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann, til slutt ble 570 mg (4,12 mMol) kaliumkarbonat og 362 mg (2,2 mMol) klormaursyre-n-heksylester tilsatt og omrørt i 2 t ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble deretter destillert fra, resten omsatt med ca 50 ml mettet koksalt-
øsning og den på denne måten oppnådde løsningen ble ekstrahert tre ganger hver med 20 ml diklormetan. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det på denne måten oppnådde råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi (100 g kiselgel; diklormetan + 5% etanol).
Utbytte: 78% av teoretisk
C35H42N6O5 (626,8)
Rf-verdi: 0,49 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> 627
(M+H+Na)^ = 325
(M+2H)<++> =314
Eksempel 86
l-metyl-2-[N-[4-(N-metoksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyremetylester. Utbytte: 41% av teoretisk
C3oH32N605 (556,6)
Rf-verdi: 0,85 (kiselgel, diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =557
(M+H+Na)^ = 290
(M+Na)<+> 579
Eksempel 87
l-metyl-2-[N-[4-(N-etoksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-arnid-hydroklorid og klormaursyreetylester. Utbytte: 62% av teoretisk C3oH32N60s (556,6)
Rf-verdi: 0,51 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 557
(M+H+Na)^ = 290
(M+2H)<+> = 279
Eksempel 88
l-metyl-2-[N-[4-(T^-sykloheksyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminom yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyresykloheksylester.
Utbytte: 25% av teoretisk
C34H38N6O5 (610,7)
Rf-verdi: 0,44 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =611
(M+2H)<++> = 306
Eksempel 89
1 -metyl-2- [N-[4- [N-[2-(metylsulfonyl)etyloksykarbonyl] -amidin)fenyl] -aminometyl] - benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-2-(metylsulfonyl)-etylester.
Utbytte: 66% av teoretisk
C32H36N607S (648,8)
Rf-verdi: 0,44 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =649
(M+H+Na)^ = 336
( M+ 2WT =325
Eksempel 90
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyI-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyI]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-oktylester.
Utbytte: 41% av teoretisk
C36H44N605 (640,8)
Rf-verdi: 0,43 (kiselgel, diklormetan/etanol =19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =641
(M+Na)<+> = 663
Eksempel 91
l-metyl-2-[N-[4-(N-hydroksylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
1,44 g (3,0 mMol) l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, 0,625 g (9,0 mMol) hydroksyl-aminhydroklorid og 0,425 g (4,0 mMol) natriumkarbonat ble løst i 80 ml etanol og oppvarmet i 7 t til tilbakeløp. Det ble deretter tilsatt ytterligere 210 mg hydroksyl-aminhydroklorid og 170 mg natriumkarbonat, ytterligere tørket i 5 t og til slutt inndampet i vakuum. Resten ble løst i ca 30 ml diklormetan, den oppnådde løsningen ble vasket med 20 ml vann, den organiske fasen tørket og inndampet. Det på denne måten oppnådde råproduktet ble renset søylekromatografisk (200 g kiselgel; diklormetan + 4% etanol).
Utbytte: 39% av teoretisk
C28H3oN604 (514,6)
Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =515
(M+Na)<+> = 537
(2M+H)<+> = 1029
(2M+Na)<+> =1051
Eksempel 92
l-metyl-2-[N-[4-(N-heptyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heptylester. Utbytte: 43% av teoretisk C35H42N6O5 (626,8)
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =627
(M+H+Na)^ = 325
(M+Na)<+> = 649
Eksempel 93
1 -metyl-2- [N- [4-(N-benzoylamidin)fenyl] -aminometyl]-benzimidazol-5 -yl-karboksylsyreN-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og benzoylklorid.
Utbytte: 88% av teoretisk C34H32N604 (588,7)
Rf-verdi: 0,37 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
tø-NMR-spekter (D6-DMSO): 2,61 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,05 til 7,55 (m, 12H), 8,03 (d, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,98 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).
Eksempel 94
l-metyl-2-|^-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heksylester.
Utbytte: 54% av teoretisk C34H40N6O5 (612,7)
Rf-verdi: 0,45 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =613
Eksempel 95
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-n-propyloksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-meryl-2-[N-(4-amidmfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-n-propyloksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heksylester.
Utbytte: 31% av teoretisk C36H44N6O5 (640,8)
Rf-verdi: 0,42 (kiselgel, diklormetan/etanol =19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =641
(M+H+Na)^ = 332
(M+Na)<+> = 663
Eksempel 96
1 -metyl-2- [N- [4-(N-etoksykarbonylamidin)fenyl] -aminometyl] -benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1 -metyl-2-[N-(4-amidmfenyl)-aminometyl] - benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyreetylester.
Utbytte: 72% av teoretisk
C29H31N705 (557,6)
Rf-verdi: 0,58 (kiselgel, diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =558
(M+H+Na)^ = 290,8
(M+Na)<+> = 580
Eksempel 97
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-oktylester.
Utbytte: 57% av teoretisk
C35H43N7O5 (641,8)
Rf-verdi: 0,60 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =642
(M+H+Na)^ = 332,8
(M+Na)<+> = 664
Eksempel 98
l-metyl-2-[N-[4-(N-metoksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyremetylester. Utbytte: 48%> av teoretisk
C29H3,N705 (557,6)
Rf-verdi: 0,62 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =558
(M+H+Na)^ = 290,7
(M+Na)<+> = 580
Eksempel 99
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
0,7 g (1,1 mMol) l-metyl-2-[N-n-oktyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid omrørt i en blanding av 0,12 g (3,0 mMol) natriumhydroksid, 5 ml vann og 10 ml metanol i en time ved romtemperatur. Deretter ble det fortynnet med 20 ml vann og innstilt med eddiksyre til pH 6. Dette ble deretter tilført ca 5 ml dietyleter og dette ble omrørt omfattende i en time. Det derved utfelte produktet ble sugd fra, vasket med noe vann og deretter med dietyleter og tørket. Utbytte: 80% av teoretisk
C34H4iN705 (627,8)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =628
(M+H+Na)^ = 325,7
(M+Na)<+> = 650
(M+2Na)<++> = 337,7
Eksempel 100
l-metyl-2-|^-[4-psf-(2-metylsulfonyletyloksy benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-2-(metylsulfonyl)-etylester. Utbytte: 65% av teoretisk C3,H35N707S (649,7)
Rr-verdi: 0,54 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =650
(M+H+Na)^ = 336,6
(M+Na)<+> = 672
(M+2Na)<++> = 347,6
Eksempel 101
1 -metyl-2-[N- [4-(N-n-butyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-butylester.
Utbytte: 30% av teoretisk
C3,H35N705 (585,7)
Rf-verdi: 0,62 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =586
(M+H+Na)^ = 304,7
(M+2H)<++> = 293,7
Eksempel 102
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heksylester.
Utbytte: 51% av teoretisk
C33H39N7O5 (613,7)
Rf-verdi: 0,56 (kiselgel, diklormetan/metanol =9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =614
(M+H+Na)^ =318,7
(M+2H)<++> = 307,6
Eksempel 103
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heptylester.
Utbytte: 21% av teoretisk
C34H4iN705 (627,8)
Rf-verdi: 0,60 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =628
(M+H+Na)^ = 325,7
(M+2H)^ =314,7
Eksempel 104
l-metyl-2-|^-[4-(N-n-pentyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-pentylester.
Utbytte: 66% av teoretisk
C32H37N705 (599,7)
Rf-verdi: 0,58 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =600
(M+H+Na)<++>=311,7
(M+Na)<+> = 622
Eksempel 105
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-nonyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-nonylester.
Utbytte: 60% av teoretisk
C36H45N705 (655,8)
Rf-verdi: 0,48 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =656
(M+H+Na)^ = 339,8
(M+Na)<+> = 678
Eksempel 106
l-metyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidin)fenyl]-aminometyl]-be N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og benzoylklorid.
Utbytte: 62% av teoretisk
C33H3,N704 (589,7)
Rf-verdi: 0,50 (kiselgel, diklormetan/metanol =9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =590
(M+Na)<+> = 612
Eksempel 107
l-metyl-2-[N-[4-(N-nikotinoylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og nikotinsyreklorid.
Utbytte: 40% av teoretisk
C32H3oN804 (590,7)
Rf-verdi: 0,47 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =591
(M+H+Na)^ = 307
(M+Na)<+> =613
Eksempel 108
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heksylester.
Utbytte: 51% av teoretisk
C34H4,N705 (627,8)
Rf-verdi: 0,53 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =628
(M+H+Na)<++> = 325,7
(M+2H)<++> =314,7
Eksempel 109
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-oktylester.
Utbytte: 57% av teoretisk
C36H45N705 (655,8)
Rf-verdi: 0,46 (kiselgel, diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =656
(M+H+Na)^ = 339,7
(M+2H)<**> = 328,7
Eksempel 110
l-metyl-2-[N-[4-(N-(2-metylsulfonyletyloksykarbonyl)amidin]-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonylmetyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-etoksykarbonylmetyl)-amid-hydroklorid ogklormaursyre-2-(metylsulfonyl)-etylester.
Utbytte: 72% av teoretisk
C3oH33N707S (635,7)
Rf-verdi: 0,23 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =636
(M+H+Na)^ = 329,8
Eksempel 111
1-metyl-2-[N-[4-(N-sykloheksyloksy^^ yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-metoksykarbonylmetyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-metoksykarbonylmetyl-amid-hydroklorid og klormaursyre-sykloheksylester.
Utbytte: 40% av teoretisk
C32H35N705 (597,7)
Rf-verdi: 0,26 (kiselgel, diklormetan/etanol =19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =598
(M+Na)<+> = 620
Eksempel 112
l-metyl-2-[N-[4-(N-metoksykarbonylamidin)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-etoksykarbonylmetyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-etoksykarbonylmetyl-amid-hydroklorid og klormaursyremetylester.
Utbytte: 62% av teoretisk
C28H29N705 (543,6)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel, diklormetan/etanol =19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =544
(M+H+Na)^ = 283,8
(M+Na)<+> = 566
Eksempel 113
l-metyl-2-[N-[4-(N-etoksykarbonylamidin)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-metoksykarbonylmetyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-metoksykarbonylmetyl-amid-hydroklorid og klormaursyreetylester.
Utbytte: 42% av teoretisk
C28H29N705 (543,6)
Rf-verdi: 0,20 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 544
Eksempel 114
1 -metyl-2- [N- [4-(N-n-oktyloksykarbonylamidin)-fenyl] -aminometyl] -benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-oktylester.
Utbytte: 35% av teoretisk
C36H45N705 (655,8)
Rf-verdi: 0,28 (kiselgel, diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =656
(M+2H)<++> = 328,7
Eksempel 115
l-metyl-2-[^-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)-fenyl]-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heksylester.
Utbytte: 58% av teoretisk
C35H43N705 (641,2)
Rf-verdi: 0,42 (kiselgel, diklormetan/etanol =19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =642
(M+H+Na)^ = 332,7
Eksempel 116
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloksykarbonylamidin)-fenyl]-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-oktylester.
Utbytte: 36% av teoretisk
C37H47N705 (669,8)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =670
(M+H+Na)^ = 346,8
(M+2H)^ = 335,6
Eksempel 117
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-butyloksykarbonylamidin)-fenyl]-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-butylester.
Utbytte: 34% av teoretisk
C33H39N7O5 (613,7)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =614
(M+H+Na)<++> =318,7
(M+Na)<+> 636
Eksempel 118
l-metyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidin)-fenyl]-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og benzoylklorid.
Utbytte: 63% av teoretisk
C35H35N704 (617,7)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =618
(M+H+Na)<++> = 320,7
(M+Na)<+> = 640
Eksempel 119
1-metyl-2-[(4-amidinfenyl)oksy^ sykloheks-1 -yl)-keton-hydroklorid
a) 4-klorfenyl-( 1 -hydroksykarbonylmetyl-sykloheks-1 -yl)-keton
8,4 g (40 mMol) 3-(4-klorbenzoyl)-propionsyre ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran
og porsjonsvis ble det tilsatt 5,8 g (120 mMol) natriumhydrid (50-60% suspensjon i parafinolje). Deretter ble det oppvarmet i 1,5 t under omrøring til tilbakeløp og 8,9 ml (60 mMol) 1,5-dijodpentan ble tilsatt og ytterligere kokt i tre timer. Etter avkjølingen ble løsningen innrørt i 200 ml isvann og deretter ble tetrahydrofuran avdestillert i vakuum, den på denne måten oppnådde vandige løsningen ble surgjort med 2N saltsyre og tre ganger hver med 150 ml diklormetan ektrahert. Den organiske fasen ble tørket og inndampet og det på denne måten oppnådde råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (500 g kiselgel; løpemiddel: Diklormetan med 1-2% etanol).
Utbytte: 6,2 g (55% av teoretisk) oljeholdig produkt,
C15H17C103 (280,8)
Rf-verdi: 0,56 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
b) 4-klor-3-nitrofenyl-(l-hydroksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-keton
7,0 g (25 mMol) 4-klorfenyl-(l-hydroksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-ketonble
under røring ved -5 til -10°C porsjonsvis innført i 80 ml røket saltpetersyre. Til slutt ble det etterrørt i ytterligere 10 min og deretter ble løsningen innrørt i 200 ml isvann, det utfelte produktet ble vasket med vann og tørket.
Utbytte: 7,8 g (96% av teoretisk)
Ci5H16ClN05 (325,8)
Rf-verdi: 0,41 (kiselgel; petroleter/eddikester = 4:6)
c) 4-metylamino-3-nitrofenyl-(l-hydroksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-keton
7,8 g (23,9 mMol) 4-klorfenyl-(l-hydroksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-ketonble
omrørt i 100 ml 40% vandig metylaminløsning ved romtemperatur i 141 og deretter med ca 150 ml vann fortynnet og innstilt med iseddik til svak surhet. Det utfelte produktet ble sugd fra, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 7,1 g (93% av teoretisk)
C16H2oN205 (320,4)
Rf-verdi: 0,34 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
d) 4-metylamino-3-nitrofenyl-(l-metoksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-keton
4,9 g (15 mMol) 4-metylamino-3-nitrofenyl-(l-hydroksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-keton ble løst i 100 ml tetrahydrofuran, 2,4 g (15 mMol) 1,1 '-karbonyldiimidazol ble tilsatt og i 15 min oppvarmet til tilbakeløp. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet, 30 ml metanol ble tilført og dette ble under omrøring kokt i tre timer. Etter avdestillering av metanol ble det på denne måten oppnådde råproduktet renset ved kolonnekromatografi (250 g kiselgel, løpemiddel: Diklormetan med 1 til 5% etanol).
Utbytte: 2,4 g (48% av teoretisk)
C17H22N205 (334,4)
Rf-verdi: 0,76 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
e) 3-amino-4-metylaminofenyl-(l -metoksykarbonylmetyl-sykloheks-1 -yl)-keton
2,4 g (7,2 mMol) 4-metylamino-3-nitrofenyl-(l-metoksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-keton ble katalytisk hydrert i 100 ml metanol ved romtemperatur og 5 bar hydrogentrykk (10% palladium på kull). Det på denne måten oppnådde råproduktet ble uten rensning videre omsatt.
Utbytte: 2,1 g (96% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,34 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
f) 3 -(4-cyanofenyloksyacetylamino)-4-metylaminofenyl-( 1 -metoksykarbonylmetyl-sykloheks-1 -yl)-keton
620 mg (3,5 mMol) 4-cyanofenyloksyeddiksyre og 570 mg (3,5 mMol) 1,1'-karbonyl-diimidazol ble oppvarmet i 50 ml tetrahydrofuran i 15 min til tilbakeløp. Da ble 1,0 g (3,28 mMol) 3-amino-4-metylaminofenyl-(l-metoksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-keton tilført og ytterligere kokt i 41. Til slutt ble løsningsmiddelet avdampet og det på denne måten oppnådde råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (150 g kiselgel; løpemiddel: Diklormetan med 0 til 2% etanol).
Utbytte: 1,4 g (93% av teoretisk)
C26H29N305 (463,5)
Rf-verdi: 0,44 (kiselgel; diklormetan/etanol =19:1)
g) 1 -metyl-2-[(4-cyanofenyI)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-(l -metoksykarbonylmetyl-sykloheks-1 -yl)-keton
1,4 g (3,02 mMol) 3-(4-cyanofenyloksyacetylamino)-4-metyl-aminofenyl-(l-metoksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-keton ble oppvarmet i 50 ml.iseddik i en time til tilbakeløp. Deretter ble iseddik destillert fra, resten omsatt med 20 ml vann og innstilt alkalisk med konsentrert ammoniakk. Denne løsningen ble ekstrahert tre ganger hver med 20 ml diklormetan, det organiske ekstraktet ble tørket og inndampet. Det på denne måten oppnådde råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (100 g kiselgel; løpemiddel: diklormetan med 0 til 2% etanol).
Utbytte: 700 mg (52% av teoretisk)
C26H27N304 (445,5)
h) l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)oksymetyl]-benzimidazol-5-yl-(l-etoksykarbonylmetyl-sykloheks-1 -yI)-keton-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra 700 mg (1,57 mMol) l-metyl-2-(4-cyano-fenyloksymetyl)-benzimidazol-5-yl-(l-metoksykarbonylmetyl-sykloheks-l-yl)-ketonmed etanolisk saltsyre og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 390 mg (50% av teoretisk)
C27H32N404 (476,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 477
'H-NMR-spekter (d6-DMSO): 1,10 (t, 3H); 1,0-2,15 (m, 10H); 3,36 (s, 3H); 3,90 (s, 2H); 3,94 (q, 2H); 5,60 (s, 2H); 7,25-7,40 (m, 3H); 7,56-7,75 (m, 2H); 7,90 (d, 2H); 9,20 (bredde s, 4H) ppm
Eksempel 120
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-tert.butyl-keton-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-(N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-tert.butyl-keton, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 59% av teoretisk
C21H25N50 (363,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 364
Eksempel 121
1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-( 1 -metylsyklopent-1 -yl)-keton-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-(N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-(l-metylsyklopent-l-yl)-keton, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 63,5% av teoretisk
C23H27N50 (389,5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 390
Eksempel 122
2-[(4-amidinfenyl)sulfinylmetyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksy-karbonyletyl)-amid-hydroklorid
En løsning av 0,15 g (0,27 mMol) 2-[(4-amidinfenyl)tiometyl]-benztiazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydrokloirdklorid i 10 ml eddiksyre ble omsatt med 0,09 ml (ca 0,81 mMol) 30% hydrogenperoksidløsning og rørt ved romtemperatur. Etter 4 dager ble det tilsatt ytterligere 0,18 ml hydrogenperoksidløsning og ytterligere omrørt i to dager. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble det oppnådde råproduktet renset ved flammekromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol = 10:1 til 4:1).
Utbytte: 58% av teoretisk
C27H26N404S2 (534,66)
Rf-verdi: 0,24 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 535
Eksempel 123
2-[N-(4-amidinfenyl)aminmetyl]-tiazol[5,4-b]pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) 5-amino-6-klor-nikotinsyremetylester
En løsning av 1,08 g (5,00 mMol) 6-klor-5-mtro-nikotinsyremetylester (se A. H.
Berrie, G. T. Newbold, F. S. Spring i J. Chem. Soc, 2590,1951) i 25 ml absolutt etanol ble suksessivt omsatt med 0,53 ml (29 mMol) vann, 3,2 g (57 mMol) jernpulver og 0,030 ml konsentert saltsyre og oppvarmet i en time til kokepunkt. Til slutt ble det tilsatt ytterligere like mengder vann, jernpulver og saltsyre og i 30 min oppvarmet til koking. Bunnfallet som fremkom ved avkjøling ble filtrert fra, vasket med metanol og løsningsmiddelet ble avdestillert i vakuum.
Utbytte: 0,75 g (81% av teoretisk) gulgrønt fast stoff,
Rf-verdi: 0,31 (kiselgel; eddikester/petroleter = 1:4)
C7H7CIN2O2 (186,60)
YEF-massespekter: M<++>= 186 og 188 (klorisotop)
b) 6-klor-5-metoksyacetamido-nikotinsyremetylester
En løsning av 0,75 g (4,02 mMol) 5-amino-6-klor-nikotinsyremetylester og 0,43 g =
0,35 ml (4,5 mMol) metoksyacetylklorid i 20 ml klorbenzen ble omrørt i en time ved 110°C. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol = 100:1) på ny inndampet i vakuum og til slutt digerert med petroleter.
Utbytte: 0,55 g (53% av teoretisk) halvgult amorf fast stoff,
Rf-verdi: 0,33 (kiselgel; eddikester/petroleter = 1:4)
c) 2-metoksymetyl-tiazol[5,4-b]pyridin-6-yl-karboksylsyre-metylester En blanding av 0,53 g (2,05 mMol) 6-klor-5-metoksyacetamidonikotinsyremetylester og
0,42 g (1,0 mMol) Lawessons reagens ble oppvarmet i 161 i 25 ml xylen under tilbakeløp. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol = 100:1) og på ny inndampet i vakuum.
Utbytte: 0,33 g (67% av teoretisk) gult amorf fast stoff,
Rr-verdi: 0,52 (kiselgel; eddikester/petroleter = 1:4)
d) 2-metoksymetyl-tiazol[5,4-b]pyridin-6-yl-karboksylsyre
En blanding av 1,1 g (4,62 mMol) 2-metoksymetyl-tiazol[5,4-b]pyridin-6-karboksylsyremetylester og 9,2 ml 2N natronlut ble omrørt i 50 ml etanol i en time ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 9,2 ml 2N saltsyre, alkoholen ble destillert av og fortynnet med 20 ml vann. Den vandige fasen ble surgjort med konsentrert saltsyre under isavkjøling, den beigefarvete utfellingen ble frafiltrert, til slutt vasket med vann og tørket.
Utbytte: 1,03 g (100% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,10 (kiselgel; eddikester/petroleter = 3:7)
e) 2-metoksymetyl-tiazol[5,4-b]pyridm-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-e karbonyletyl)-amid
En suspensjon av 1,03 g (4,62 mMol) 2-metoksymetyl-tiazol[5,4-b]pyirdin-6-yl-karboksylsyre i 40 ml metylenklorid ble omsatt med 1,6 g = 1,0 ml (13,5 mMol) tionylklorid og kokt i 90 min ved tilbakeløp, dermed løste faststoffet seg opp. Etter avdestillering av den flytende komponenten ble råproduktet ytterligere to ganger tatt opp i metylenklorid og enda en gang konsentrert. Rå syreklorid (1,2 g) oppnådd på denne måten ble tatt opp i 40 ml tetrahydrofuran til en blanding av 0,94 g (4,86 mMol) N-(2-etoksykarbonyletyl)anilin og 2,1 ml (13,8 mMol) trietylamin i 30 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og omrørt i 2 t ved romtemperatur. Til slutt ble det fortynnet med 200 ml eddikester, vasket med 100 ml 14% koksalt-løsning og den organiske fasen tørket med natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; metylenkloird/etanol = 100:1).
Utbytte: 1,57 g (87% av teoretisk) gul olje
Rf-verdi: 0,55 (kiselgel; metylenkloird/etanol =19:1)
f) 2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-tiazol[5,4-b]pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
En blanding av 1,54 g (3,85 mMol) 2-metoksymetyl-tiazol[5,4-b]pyirdin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og 4,3 ml (4,3 mMol) av en 1 molar løsning av bortribromid i metylenklorid ble løst i ytterligere 30 ml metylenklorid og omrørt i 5 t ved romtemperatur. Til slutt ble det vasket med 40 ml mettet natriumhydrogen-karbonatløsning, den organiske fasen tørket med natriumsulfat og løsningsmiddelet destillert av. Råproduktet (1,9 g) ble tatt opp i 15,0 ml N,N-diisopropyl-etylamin, omsatt med 0,50 g (4,2 mMol) 4-aminobenzonitril og oppvarmet i en time til kokepunkt. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum, råproduktet tatt opp i 100 ml metylenklorid, organiske fasen vasket med 100 ml vann og tørket med natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble det oppnådde råproduktet renset ved flammekromatografi (kiselgel; eddikester/petroleter = 35:65 til 1:1) og på ny inndampet i vakuum.
Utbytte: 0,45 g (24% av teoretisk) gult amorf faststoff,
Rf-verdi: 0,34 (kiselgel; eddikester/petroleter = 1:1)
g) 2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-tiazol[5,4-b]pyridin-6-yl-karb N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
0,39 g (0,803 mMol) 2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-tiazol[5,4-b]pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble i 40 ml med klorhydrogen mettet etanol i 5 t først ved 0°C og deretter ved romtemperatur, helt til tynnsjiktskromatografi viste at utgangsmaterialet ikke mer var påviselig. Til slutt ble løsningsmiddelet avdestillert ved max 30°C badtemperatur, den oljeholdige resen tatt opp i 40 ml absolutt etanol og omsatt med 0,5 g ammoniumkarbonat. Etter 18 t ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1 til 4:1).
Utbytte: 78% av teoretisk gult skum
C26H26N603S (502,60)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; metylenkloird/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 503
Eksempel 124
l-metyl-2-[4-amidinfenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) l-metyl-2-merkapto-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksy-karbonyletyl)-amid
En løsning av 6,5 g (19 mMol) 3-amino-4-metylamino-benzosyre-n-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og 4,5 g (22,8 mMol) N,N'-tiokarbonyldiimidazol ble løst under nitrogenatmosfære i 100 ml tetrahydrofuran, oppvarmet i 41 ved 90°C og latt stå i 161 ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; petroleter/eddikester = 100:0 til 65:35).
Utbytte: 6,8 g (93% av teoretisk) beigefarvet, krystallinsk faststoff,
Rf-verdi: 0,55 (kiselgel; eddikester)
b) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
En løsning av 1,30 g (3,4 mMol) l-metyl-2-merkapto-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, 0,52 g (3,74 mMol) kaliumkarbonat og 0,66 g (3,4 mMol) 4-brommetylbenzonitril ble løst i 40 ml absolutt etanol, rørt i 41 ved 60°C og 16 t ved romtemperatur. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum, råproduktet tatt opp i 30 ml metylenklorid, vasket med 40 ml vann og tørket med natriumsulfat. Etter filtrering og avdestillering av løsningsmiddelet ble det oppnådd ønsket forbindelse som beige-hvitt faststoff.
Utbytte: 1,8 g (100% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,64 (kiselgel; eddikester)
c) l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
1,5 g (3,0 mMol) l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble rørt i 80 ml med klorhydrogenmettet etanol i 6,5 t først ved 0°C og deretter ved romtemperatur helt til tynnsjiktskromatografi ikke viste ytterligere utgangsmaterialer. Til slutt ble løsnings-middelet avdestillert ved max 30°C badtemperatur, den oljeholdige resten tatt opp i 90 ml absolutt etanol og omsatt med 1,0 g (10,5 mMol) ammoniumkarbonat. Etter 18 t ble løsningsmiddelet avdestillert i vakuum og det oppnådde råproduktet renset ved flamme-kromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19.1 til 10:1).
Utbytte: 78% av teoretisk, lysbeigefarvet faststoff,
C28H29N503S (515,63)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; metylenkloird/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =516
(M+H.Na)** =269,7
(M+2H)<++> = 258,7
Eksempel 125
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 10 fra l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 57% av teoretisk
C26H25N503S (487,58)
Rf-verdi: 0,23 (revers fase kiselgel RP-8; metanol/5% koksaltløsning = 6:4)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 488
(M+Na)<+> =510
(M+Na+H)"^ = 255,6
Eksempel 126
l-metyl-2-[(4-amidinfenyl)-aminome1yl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-propargyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 232 fra l-metyl-2-[(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-propargyI-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarboant.
Utbytte: 81% av teoretisk
C25H28N603 (460,6)
Rf-verdi: 0,094 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =461
(M+H+Na)^ = 242
(M+2H)<++> =231
Eksempel 127
l-metyl-2-[2-(4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyI)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heksylester.
Utbytte: 72% av teoretisk
C35H42N605 (626,8)
Rf-verdi: 0,54 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 627
(M+Na)<+> = 649
Eksempel 128
l-metyl-2-[2-[4-(N-benzoylamidin)fenyl]etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og benzoylklorid.
Utbytte: 79% av teoretisk
C35H34N6O4 (602,7)
Rf-verdi: 0,52 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 603
(M+Na)<+> = 625
Eksempel 129
l-metyl-2-[2-[4-(K-nikotinoylamidin)fenyl]etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid ognikotin-syreklorid.
Utbytte: 56% av teoretisk
C34H33N704 (603,7)
Rf-verdi: 0,52 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 604
(M+Na)<+> = 626
Eksempel 130
l-syklopropyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-syklopropyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 31% av teoretisk
C30H33N6O3 (524,6)
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =525
(M+H+Na)"1^ = 274
(M+2H)<++> = 263
Eksempel 131
l-syklopropyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-beira fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-syklopropyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 64% av teoretisk
C28H28N603 (496,6)
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 497
(M+H+Na)^ = 260
(M+Na)<+> =519
(M+2Na)<++> = 271
Eksempel 132
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-(n-butyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-N-(n-butyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 62% av teoretisk
C32H38N603 (554,7)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 555
(M+H+Na)^ = 289
(M+2H)<**> = 278
Eksempel 133
l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-klorfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra 1-metyl-2-[N-(4-cyano-2-klorfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yI-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyIetyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 82% av teoretisk
C28H29C1N603 (533,1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 533/5
(M+H+Na)^ = 278/9
Eksempel 134
l-metyl-2-[N-[4-(n-oktyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-oktylester.
Utbytte: 34% av teoretisk
C37H46N6O5 (654,8)
Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; diklormetan/etanol = 19:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =655
(M+H+Na)^ = 339
(M+Na)<+> = 677
Eksempel 135
1 -metyl-2- [N-(4-amidin-2-etylfenyl] -aminometyl] -benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyano-2-etylfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 61% av teoretisk
C3oH34N603 (526,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 527
(M+H+Na)4"* = 275
(M+2H)<++> = 264
Eksempel 136
1 -metyl-2- [N- [4-(N-(2-(2-etoksyetoksy)etyloksy)-karbonylamidin)fenyl] -aminometyl] - benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(l-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyreester av dietylenglykolmonoetyleter.
Utbytte: 43% av teoretisk
CsaH^NvO? (659,8)
Rf-verdi: 0,56 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 660
(M+H+Na)^ =341,7
Eksempel 137
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(l-metylpyrazol-4-yl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra 1-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 60% av teoretisk
C26H3oN803 (502,6)
Rf-verdi: 0,13 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 503
(M+H+Na)^ = 263
(M+2H)<++> = 252
Eksempel 138
3-metyl-2-[(4-amidinfenyl]-tiometyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 1 fra 3-metyl-2-[(4-cyanofenyl]-tiometyl]-imidazo[4,5-b] -pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 88% av teoretisk
C27H28N603S (516,63)
Rf-verdi: 0,23 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =517
(M+H+Na)^ = 270
Eksempel 139
3-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-imidazo[4,5-b]-pyri fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 1 fra 3-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 82% av teoretisk
C27H29N703 (499,58)
Rf-verdi: 0,20 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 500
(M+H+Na)^ =261,7
Eksempel 140
3 -metyl-2- [(4-amidinfenyl] -tiometyl] -imidazo [4,5 -b] -pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 2 fra 3-meryl-2-[(4-amidinfenyl)-tiometyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 88% av teoretisk
C25H24N603S (488,56)
Rf-verdi: 0,21 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 489
(M+Na)<+> =511
Eksempel 141
3-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 2 fra 3-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-imidazo[4,5-b]-pyridin-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 80% av teoretisk
C25H25N703 (471,52)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 472
(M+Na)<+> = 494
(M+2Na)<++> = 258,6
Eksempel 142
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminomeryl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) l-metyl-2-(^-(4-cyanofenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
2,54 g (6,2 mMol) 3-nitro-4-metylamino-benzensulfonsyre-N-fenyl-N-(2-etoksy-karbonyletyl)-amid ble hydrert ved romtemperatur og 5 bar hydrogentrykk over palladium/kull (10%) i en blanding av 75 ml etanol og 75 ml diklormetan. Det på denne måten oppnådde rå 3-amino-4-metylamino-benzensulfonsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble uten rensning tatt opp i 30 ml fosforoksyklorid, og deretter ble 1,1 g (6,2 mMol) N-(4-cyanofenyl)-glysin tilført og blandingen kokt i to timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen ført inn i ca 70 ml vann under avkjøling og på denne måten ble fosforoksyklorid i overskudd nedbrutt. Den på denne måten oppnådde løsningen ble nøytralisert med fast natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger hver med 30 ml eddikester. Etter inndampning av løsningsmiddelet ble råproduktet renset ved kolonne-kromatografi (100 g kiselgel; løpemiddel: Sykloheksan/eddikester = 2:3).
Utbytte: 860 mg (26,8% av teoretisk)
Smeltepunkt: 188-19FC
C27H27N503S (517,6)
Rf-verdi: 0,52 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =518
(M+Na)<+> = 540
b) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 25d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5 -yl-sulfonsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 87% av teoretisk
C27H30N6O4S (534,6)
Rrverdi: 0,13 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =535
(M+H+Na)"^ = 279
Eksempel 143
1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-( 1 - metylpyrazol-4-yl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra 1-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl]-aminometyl] - benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-(l-metylpyrazol-4-yl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid, etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 38% av teoretisk
C25H3oN804S (538,6)
Rr verdi: 0,09 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 539
Eksempel 144
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-5-(2,3-dihydroindol-l-yl-sulfonyl)-benzimidazol-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl]-aminometyl]-5-(2,3-dihydroindol-l-yl-sulfonyl)-benzimidazol-hydroklorid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 15% av teoretisk
Rf-verdi: 0,36 (kiselgel; diklormetan/metanol = 4:1)
C24H24N602S (460,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =461
Eksempel 145
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 24% av teoretisk
Rf-verdi: 0,55 (revers fase RP-18 kiselgel; metanol/5% koksaltløsning = 3:2) C25H26N604S (506,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 507
(M+Na)^ = 529
(M+2Na)<++> =276
Eksempel 146
1- metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-5-(isoindolin-2-yl-sulfonyl)-benzimidazol-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl]-aminometyl]-5-(isoindolin-2-yl-sulfonyl)-benzimidazol og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 33% av teoretisk
Rf-verdi: 0,32 (kiselgel; diklormetan/metanol = 4:1)
C24H24N602S (460,6)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =461
Eksempel 147
2- [2-(4-amidinfenyl]-etyl]-kinazolin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyl-etyl)amid-hydroklorid
a) 4-metyl-3-nitro-benzosyreetylester
Til en løsning av 3 ml konsentrert saltsyre og 4 ml konsentrert svovelsyre ble det
under omrøring ved 5°C dråpevis tilsatt 4,9 g (0,03 Mol) p-tolylsyreetylester og 11 under avkjøling etterrørt i isbad. Etter oppvarming til romtemperatur ble isvann tilført og ekstrahert med eddikester. De organiske ekstraktene ble vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning, tørket og inndampet.
Utbytte: 5,7 g (90% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,81 (kiselgel; eddikester/sykloheksan = 1:1)
b) 4-(2-dimetylaminovinyl)-3-nitro-benzosyremetylester
1,0 g (4,8 mMol) 4-metyl-3-nitro-benzosyreetylester, 0,74 g (6,2 mMol)
dimetylformamiddimetylacetal og 2 ml dimetylformamid ble under omrøring oppvarmet i 3 t til 140°C. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av og det på denne måten oppnådde råproduktet ble omsatt uten ytterligere rensning.
Utbytte: 1,2 g (100% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,54 (kiselgel; eddikester/sykloheksan = 1:1)
c) 4-formyl-3-nitro-benzosyremetylester
1,2 g (4,8 mMol) 4-(2-dimetylaminovinyl)-3-nitro-benzosyremetylester ble oppløst i
120 ml tetrahydrofuran/vann (1:1) og etter tilførsel av 3,0 g (14,3 mMol) natrium-metaperiodat ble det omrørt i 201 ved romtemperatur. Suspensjonen ble til slutt fortynnet med vann og metylenklorid og ekstrahert med metylenklorid. De forente organiske ekstraktene ble med natriumhydrogenkarbonatløsning vasket, tørket og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel og eluert med eddikester/sykloheksan (1:3).
Utbytte: 0,6 g (63% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,63 (kiselgel; eddikester/sykloheksan = 1:1)
d) 3 -amino-4-formyl-benzosyremetylester
Til en løsning av 25 ml etanol/iseddik/vann (2:2:1) ble det tilsatt 0,6 g (2,9 mMol)
4-formyl-3-nitrobenzosyremetylester, 1,2 g (21,4 mMol) jernpulver og 0,01 ml konsentrert saltsyre og under omrøring i 15 min oppvarmet til tilbakeløp. Til slutt ble jernet separert fra, løsningen fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. De forente organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet.
Utbytte: 0,3 g (58% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,74 (kiselgel; metylenkloird/metanol = 9,5:0,5)
e) 3-[3-(4-cyanofenyl)-propionylamino]-4-formylbenzosyremetylester
1,0 g (5,6 mMol) 3-amino-4-formyl-benzosyremetylester og 1,1 g (5,6 mMol) 4-cyanofenylpropionsyreklorid ble løst i 50 ml metylenklorid og etter tilførsel av 0,7 g (5,6 mMol) N-etyl-diisopropylamin omrørt i 241 ved romtemperatur. Til slutt ble det ekstrahert med natriumhydrogenkarbonatløsning, de forente organiske ekstraktene ble tørket og
inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel og eluert med eddikester/sykloheksan (1:3).
Utbytte: 0,6 g (32% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,60 (kiselgel; eddikester/sykloheksan = 1:1)
f) 2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-kinazolin-7-karboksylsyremetylester
0,6 g (1,8 mMol) 3-[3-(4-cyanofenyl)-propionylamino]-4-formylbenzosyreetylester
og 10 ml metanolisk ammoniakkløsning ble rørt i en trykkinnretning i 361. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av, resten kromatografert på kiselgel og eluert med metylenklorid, som ga 0 til 1% metanol.
Utbytte: 0,35 g (62% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,38 (kiselgel; eddikester/sykloheksan = 1:1)
g) 2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-kinazolin-7-karboksylsyre
0,3 g (0,94 mMol) 2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-kinazolin-7-karboksylsyremetylester
ble løst i 4,7 ml IN litiumhydroksidløsning og 4 ml tetrahydrofuran og omrørt i 3 t ved romtemperatur. Til slutt ble det tilsatt 4,7 ml IN saltsyre og omrørt i 30 min. Det utfelte produktet ble sugd av, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 0,30 g (100% av teoretisk)
Rr verdi: 0,1 (kiselgel; eddikester/sykloheksan = 1:1)
h) 2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-kinazolin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksy-karbonyletyl)-amid
0,4 g 81,3 mMol) 2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-kinazolin-7-karboksylsyre og 5 ml tionylklorid ble rørt i 60 min ved 50°C. Til slutt ble tionylklorid destillert av, resten løst i metylenklorid, omsatt med 0,24 g (1,3 mMol) 3-(N-fenylamino)-propionsyremetylester og 0,22 ml (1,3 mMol) N-etyldiisopropylamin og omrørt ved romtemperatur i 18 t. Etter avdampning av løsningsmiddelet i vakuum ble det kromatografert på kiselgel og med metylenklorid, som inneholdt 1% metanol.
Utbytte: 230 mg (37% av teoretisk)
Rrverdi: 0,64 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
i) 2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-kinazolin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoks karbonyletyl)-amid-hydroklorid
230 mg (0,5 mMol) 2-[2-(4-cyanofenyl)-etyl]-kinazolin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid ble omrørt i 30 ml mettet etanolisk saltsyre i 8 t ved romtemperatur. Til slutt ble det inndampet i vakuum til tørrhet, resten tatt opp i 20 ml etanol, omsatt med 0,5 g (5,0 mMol) ammoniumkarbonat og over natt omrørt ved romtemperatur. Etter avdampning av løsningsmiddelet ble råproduktet kromatografert på kiselgel og eluert med metylenklorid(etanol (4:1).
Utbytte: 100 mg (39% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,5 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 4:1)
C29H29N503 (495,59)
Massespekter: (M+H)<+> =496
Eksempel 148
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-(l-metyl-pyrazol-4-yl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsyre-N-(l-metylpyrazol-4-yl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 95% av teoretisk
C23H26N8O4S (510,6)
Rf-verdi: 0,53 (revers fase kiselgel RP-18; metanol + 5% koksaltløsning)
Massespekter: (M+H)<+> =511
(M+Na)<+> = 533
(M+2Na)<++> =278
Eksempel 149
l-mety]-2-[N-(3-amidinpyridin-6-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-arnid-hydroklorid
a) 3-[(N-tert.butoksykarbonyl-amino)acetylamino]-4-metylamino-benzosyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
19,2 g (0,11 Mol) N-tert.butyloksykarbonylglysin ble løst i 175 ml dimetylformamid omsatt med 35,2 g (0,11 Mol) 0-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-
tetrafluorborat, 11,0 g trietylamin og 34,2 g (0,10 Mol) 3-amino-4-metylamino-benzosyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og omrørt i 2,5 t ved romtemperatur. Til slutt ble reaksjonsløsningen omsatt med 5 1 isvann og omrørt i 2 t. Det dannede grå bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og under tilsetning av aktivt kull omkrystallisert fra eddikester.
Utbytte: 39,85 g (80% av teoretisk)
C25H33N506 (499,6)
Rr verdi: 0,55 (kiselgel; metylenkloird/etanol = 19:1)
b) l-metyl-2-(N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
10,0 g (0,02 mol) 3-[(N- tert.butoksykarbonyl-amino)acetylamino]-4-metylamino-benzosyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble løst i 50 ml iseddik og oppvarmet i en time under tilbakeløp. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert fra, resten omsatt med isvann og innstilt ved tilsetning av 2N ammoniakk på pH 8. Etter ekstrahering tre ganger med eddikester ble de forente organiske fasene vasket med koksaltløsning og tørket over natriumsulfat. Etter avdampning av løsningsmiddelet ble råproduktet kromatografert på kiselgel, begynnende med metylenklorid, senere med metylenklorid/etanol (50:1) og (25:1). De ønskede fraksjonene ble forent og inndampet.
Utbytte: 5,85 g (61% av teoretisk)
C25H3iN505 (481,6)
Rrverdi: 0,70 (kiselgel; metylenkloird/etanol = 9:1)
c) l-metyl-2-aminometyl-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-trifluoracetat
4,81 g (0,10 mol) l-metyl-2-(N-tert.butoksykarbonyl-aminometyl)-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid ble løst i 25 ml metylenklorid, omsatt med 5 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 51 ved romtemperatur. Til slutt ble løsningsmiddelet avdampet og resten rørt med eter. De derved dannede krystallene ble filtrert fra, vasket med eter og tørket.
Utbytte: 3,15 g (68% av teoretisk)
C2oH23N503 (381,4)
Rr verdi: 0,18 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
d) l-metyl-2-[N-(3-cyanopyridin-6-yty^ N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
1,5 g (3,25 mMol) l-metyl-2-aminometyl-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-trifluoracetat ble omrørt i 10 ml N-etyl-diisopropylamin og oppvarmet i 15 min ved 100°C. Etter tilførsel av 720 mg (5,25 mMol) 2-klor-5-cyanopyridin ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 21 ved 125°C. Etter avkjøling til romtemperatur og omrøring med ca 20 ml vann ble det ved tilførsel av IN saltsyre innstilt til pH 4 og ekstrahert 3 ganger med eddikester. De forente organiske fasene ble vasket med koksaltløsning og tørket over natriumsulfat. Etter avdampning av løsningsmiddelet ble råproduktet kromatografert på kiselgel, begynnende med metylenklorid, senere med metylenkloird/etanol (25:1) og (19:1). De ønskede fraksjonene ble blandet sammen og inndampet.
Utbytte: 1,05 g (67% av teoretisk)
C26H25N70 (483,6)
Massespekter: (M+H)<+> = 484
e) l-metyl-2-[N-(3-amidinpyridin-6-yl)-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-(2-pyiridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 25d fra l-metyl-2-[N-(3-cyanopyridin-6-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 38% av teoretisk
C28H28N803 (500,6)
Massespekter: (M+H)<+> = 501
Eksempel 150
l-mety].-2-[^-(4-amidmfenyl)aminometyl]-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydrojodid
a) 4-nitro-benzosyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)amid
16,7 g (0,1 mol) 4-nitrobenzosyre ble ved tilbakeløp kokt i 1 t i 50 ml tionylklorid
og 3 dråper dimetylformamid. Etter avdestillering av løsningsmiddelet i vakuum ble råproduktet løst i 150 ml tetrahydrofuran og til en løsning av 18 g (0,1 mol) N-(2-
metoksykarbonyletyl)anilin i 250 ml tetrahydrofuran og 42 ml (0,3 mol) trietylamin dråpevis tilsatt. Etter røring i en time ved romtemperatur ble det fortynnet med 250 ml etylacetat og vasket 2x med 200 ml 14% koksaltløsning. Etter avdestillering av løsningsmiddelet og kromatografi (kiselgel; metylenklorid) isolerte man en gul olje som langsomt stivnet.
Utbytte: 32,6 g (100% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,37 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 50:1)
b) 4-amino-benzosyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)amid
22 g (67 mMol) 4-nitro-benzosyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid ble
hydrert i 500 ml metanol med 2 g 10% palladium på kull ved 3 bar vannstofftrykk i 3 t. Etter filtrering og avdestillering av løsningsmiddelet ble det vasket med 100 ml eter og det hvite krystallinske produktet ble direkte videre omsatt.
Utbytte: 18,6 g (94% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,70 (kiselgel; metylenkloird/etanol = 19:1)
c) 2-metyl-3-tiometyl-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
26,8 g (91 mMol) 4-amino-benzosyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)amid ble løst i 500 ml metylenklorid, avkjølt til -70°C og i løpet av 30 min omsatt med frisk fremstilt tert.butylhypokloritt (M. J. Mintz et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, side 184). Dette ble omrørt i 21 ved -70°C, deretter ble 9,46 g (91 mMol) metyltioaceton i 40 ml metylenklorid i løpet av 10 min dråpevis tilsatt og ytterligere omrørt i 1,5 t. Til slutt ble 12,7 ml (9,1 g, 91 mMol) trietylamin i 25 ml metylenklorid tilsatt. Dette ble holdt i 30 min ved -78°C og deretter oppvarmet langsomt til romtemperatur. Etter 2 x vaskinger hver med 50 ml vann ble den organiske fasen separert fra og tørket med natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum oppnår man etter rensning ved kromatografi (kiselgel; eddikester/petroleter = 2:8 til 3:7) en hvit amorf forbindelse.
Utbytte: 24,1 g (69% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,58 (kiselgel; eddikester/petroleter = 1:1)
C2iH22N203S (382,49)
Massespekter: (M)<+> =382
d) l-tert-butoksykarbonyl-2-metyl-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metok karbonyletyl)-amid
8,9 g (23 mMol) 2-metyl-3-tiometyl-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid ble løst i 600 ml etanol, omsatt med ca 150 mg Raney-nikkel og omrørt i 2 t ved romtemperatur (analogt P. G. Gassman et al., Organic Synthesis Coll. Vol. 6, side 601). Til slutt ble det filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Det på denne måten oppnådde råproduktet (8 g) ble løst i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, omsatt med 150 mg dimetylaminopyridin og 6,84 g (32 mMol) pyrokullsyre-di-tert.butylester og omrørt i 2,5 t ved 50°C. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert fra i vakuum og råproduktet renset ved kromatografi (kiselgel, eddikester/petroleter = 1:4).
Utbytte: 10,0 g (98% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; eddikester/petroleter = 3:7)
e) 2-[N-(4-cyanofenyl)aminometyl]-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksy-karbonyletyl)-amid
3,5 g (8 mMol) l-tert.butoksykarbonyl-2-metyl-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid ble løst i 80 ml tetraklorkarbon med 1,5 g (8,4 mMol) N-brom-suksinimid og omsatt med 20 mg azobisisobutyronitril og kokt i 2,51 med tilbakeløp. Deretter ble den fortsatt varme løsningen filtrert, det oppnådde filtratet vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket med natriumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmiddelet ble råproduktet løst i 30 ml N-etyl-diisopropylamin, omsatt med 1,0 g (8 mMol) 4-aminobenzonitril og oppvarmet i 2,5 t ved tilbakeløp. Løsningsmiddelet ble destillert, av i vakuum og den oppnådde resten ble renset ved kromatografi (kiselgel; eddikester/petroleter = 1:4 til 1:1).
Utbytte: 1,1 g (30% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,21 (kiselgel; eddikester/petroleter = 1:1)
f) l-metyl-2-[N-(4-tiokarbamoylfenyl)aminometyl]-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
1,5 g (3,3 mMol) 2-[N-(4-cyanofenyl)aminometyl]-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid ble løst i 60 ml xylen, omsatt med 0,45 g (3,3 mMol) kaliumkarbonat og 0,5 ml (3,3 mMol) p-toluensulfonsyremetylester og oppvarmet ved tilbakeløp i 41. Til slutt ble det tilsatt ytterligere mengder kaliumkarbonat og
toluensulfonsyremetylester og dette ble oppvarmet over natt ved tilbakeløp. Det ble filtrert og vasket med aceton. Etter inndamping av det på denne måten oppnådde filtratet ble den oppnådde resten renset ved kromatografi (kiselgel; eddikester/petroleter =1:4 til 2:3). Oppnådd N-metylert indol (utbytte: 0,64 g, 41% av teoretisk) ble løst i 20 ml pyridin og omsatt med 0,67 ml (1,37 mMol) trietylamin. Til slutt ble det i denne oppnådde løsningen ledet inn svovelhydrogengass. Etter 4,5 dager ble det i løpet av 30 min ledet nitrogen gjennom reaksjonsløsningen, løsningsmiddelet ble filtrert ut og oppnådde rest renset ved kromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol 99:1 til 98:2).
Utbytte: 0,30 g (43% av teoretisk)
C28H28N403S (500,62)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 501
(M+Na)<+> = 523
g) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)aminometyl]-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydrojodid
0,30 g (0,60 mMol) l-metyl-2-[N-(4-tiokarbamoyl)-fenyl)-aminometyl]-indol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid ble sammen med 0,75 ml (12 mMol) metyljodid løst i 20 ml aceton og omrørt i 21 ved romtemperatur. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av og råproduktet ble rørt sammen med 1,0 g ammoniumacetat i 12 ml etanol og 5 ml metylenklorid i 201 ved 40°C. Løsningsmiddelet ble destillert av i vakuum og den oppnådde resten renset ved hjelp av kromatografi (kiselgel; metylenkloird/etanol = 9:1 til 4:1).
Utbytte: 55% av teoretisk
C28H29N503 (483,58)
Rf-verdi: 0,20 (kiselgel; metylenkloird/etanol = 4:1 + 1 dråpe eddiksyre)
Massespekter: (M+H)<+> = 484
Eksempel 151
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)aminometyl]-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) Metoksyeddiksyreiminoetylester-hydroklorid
En løsning av 35,5 g (0,50 mol) metoksyacetonitril i 29 ml (23 g, 0,50 mol) etanol
og 30 ml absolutt dietyleter ble kjølt til 0°C og i løpet av en 11 ble 22,5 g (0,62 mol) klorhydrogengass ledet inn, idet det mot slutten av gassinnledningen ble utkrystallisert reaksjonsprodukt. For fullføring av fellingen ble det omsatt med 130 ml dietyleter og de farveløse nålene ble filtrert ut.
Utbytte: 66,4 g (86% av teoretisk)
Smeltepunkt: 117-118°C.
b) 4-hydroksymetyl-2-metoksymetyl-imidazol
En blanding av 30,6 g (0,20 mol) metoksyeddiksyreiminoetylesterhydroklorid, 18 g
(0,20 mol) 1,3-dihydroksyaceton og 200 ml flytende ammoniakk ble oppvarmet i 3 t i rørautoklaven ved et trykke på 27 bar ved 68°C (analogt: P. Dziuron et al. Arch. Pharm. 307,1974, s. 470). Deretter ble ammoniakk fjernet og omsatt med 200 ml metylenklorid. Det utfelte hvite presipitatet ble filtrert fra og vasket med metylenklorid. Filtratet ble inndampet og den oppnådde resten ble renset kromatografisk (aluminiumoksid; metylenklorid/etanol = 90:10 til 85:15).
Utbytte: 26,7 g (94% av teoretisk)
Rr-verdi: 0,43 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
C6H10N2O2 (142,20)
Massespekter: (M+)<+> = 142
c) 4-hydroksymetyl-2-metoksymetyl-l-metyl-imidazol som 1:1 blanding med 5-hydroksymetyl-2-metoksymetyl-1 -metyl-imidazol
En blanding av 7,1 g (50 mMol) 4-hydroksymetyl-2-metoksymetylimidazol, 3,0 g (53 mMol) pulverisert kaliumhydroksid og 3,4 ml (0,55 mMol) metyljodid ble oppvarmet i 100 ml dimetylformamid i 41 ved 50°C (analogt I. Sinclair et al., J. Med. Chem., 29,1986, 261). Deretter ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum og råproduktet ble renset kolonne-kromatografisk (aluminiumoksid; metylenklorid/etanol = 99.1 til 95:5).
Utbytte: 6,1 g (78% av teoretisk; 1:1 blanding av begge regioisomerer)
Rf-verdi: 0,32 (kiselgel; metylenkloird/etanol =19:1)
d) 5-klor-4-hydroksymetyl-2-metokysmetyl-l-metyl-imidazol
En l:l-blanding av 7,7 g (49 mMol) 4-hydroksymetyl-2-metoksy-metyl-l-metyl-imidazol og 5-hydroksyrnetyl-2-metoksymetyl-l-metyl-imidazol samt 7,3 g (55 mMol) N-klorsuksinimid ble oppvarmet i 48 ml etylenglykolmonoetyleter og 70 ml dioksan i 101 ved 50°C. Deretter ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum og råproduktet ble renset ved kromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol = 99:1 til 90:10) til isomer-ren tittelforbindelse.
Utbytte: 3,4 g (36% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1)
e) 5-kIor-4-formyl-2-metoksymetyl-1 -metyl-imidazol
3,4 g (18 mMol) 5-klor-4-hydroksymetyl-2-metoksymetyl-l-metyl-imidazol ble løst
i 100 ml metylenklorid og omsatt med 2 timers mellomrom med mangandioksid (2 x 6,0 g, totalt 0,14 mol). Etter 41 ble de uorganiske komponentene filtrert fra, løsningsmiddelet fjernet og det oppnådde råproduktet omsatt uten ytterligere rensning.
Utbytte: 3,0 g (89% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,44 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 50:1)
f) l-metyl-2-metoksymetyl-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyreetylester
Til en frisk fremstilt natriumetanol-løsning (av 391 mg, 17 mMol natrium) i 15 ml
etanol ble det dråpevis tilsatt 1,9 ml (2,1 g, 17 mMol) tioglykolsyreetylester. Etter omrøring i 11 ved romtemperatur ble det tilsatt 1,6 g (8,5 g mMol) 5-klor-4-formyl-2-metoksymetyl-1-metyl-imidazol i 20 ml absolutt etanol og oppvarmet ved 80°C (analogt B. Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1987,1457). Etter 5 t ble løsningsmiddelet destillert ut, resten ble tatt opp i 50 ml metylenklorid og vasket med 20 ml vann. Den vandige fasen ble vasket enda en gang med 20 ml metylenklorid og til slutt ble de forente organiske fasene tørket med natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble det oppnådde råproduktet renset ved kolonnekromatografi (aluminiumoksid; metylenklorid). Utbytte: 1,0 g (46% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,48 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 50:1)
C11HHN2O3S (254,31)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 255
(M+Na)<+> 0 277
g) 1 -metyl-2-metoksymetyl-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyre
Til en løsning av 0,90 g (3,54 mMol) 1-metyl-2-metoksymetyl-tieno[2,3-d]imidazoI-5-yI-karboksylsyreetylester i 30 ml etanol blir dråpevis tilsatt 5 ml 2N natronlut og omrørt i 21 ved romtemperatur. Til slutt ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum, resten tatt opp i 5 ml vann og vasket med 10 ml dietyleter. Den vandige fasen ble surgjort med 6 ml 2N saltsyre, avkjølt til 0°C og utfelte krystaller filtrert fra.
Utbytte: 0,50 g (63% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,21 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1 + noen dråper eddiksyre) C9H,oN203S (226,26)
EKA-massespekter: (M)<+> = 226
h) 1 -metyl-2 -metoksymetyl-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
En suspensjon av 0,50 g (2,2 mMol) 1-metyl-2-metoksymetyI-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyre i 20 ml metylenklorid ble omsatt med 2,0 ml (3,2 g, 27 mMol) tionylklorid og kokt i 60 min med tilbakeløp og dermed ble faststoffet oppløst. Etter avdestillering av de flytende komponentene ble råproduktet tatt opp ytterligere 2x i metylenklorid. Etter fornyet fjerning av oppløsningsmiddelet ble rå syreklorid tatt opp i 20 ml tetrahydrofuran og dråpevis tilsatt til en blanding av 0,42 g (2,3 mMol) N-(2-metoksykarbonyletyl)anilin og 0,92 ml (6,6 mMol) trietylamin i 30 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 161 ved 50°C ble løsningsmiddelet fjernet og det oppnådde råproduktet renset ved kromatografi (kiselgel; metylenkloird/etanol = 100:1).
Utbytte: 0,66 g (77% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,47 (kiselgel; metylenkloird/etanol = 19:1)
i) l-metyl-2-(N-4-cyanofenylaminometyl)-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
Til en løsning av 0,73 g (1,88 mMol) l-metyl-2-metoksymetyl-tieno[2,3-d]-imidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid i 30 ml metylenklorid ble det dråpevis tilsatt ved 5°C 2,9 ml (2,9 mMol) en 1-molar løsning av bortribromid i metylenklorid. Etter omrøring i 161 ved romtemperatur ble det vasket med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, den organiske fasen ble separert, tørket med natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble omsatt med 14 ml N-etyl-diisopropylamin og 0,43 g
(3,64 mMol) 4-aminobenzonitril. Til slutt ble metylenklorid filtrert fra i vakuum, den oppnådde resten ble oppvarmet i 11 ved 50°C og deretter ble gjenværende løsningsmiddel destillert av i vakuum. Man oppnår etter kromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol = 99:1 til 97:3) en gul langsomtstivnende olje.
Utbytte: 0,37 g (42% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,29 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 50:1 + noen dråper ammoniakk)
j) l-metyl-2-(N-(4-amidinfenyl)aminometyl]-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyreN-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
0,38 g (0,80 mMol) l-metyl-2-(N-4-cyanofenylaminometyl)-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid ble rørt i 40 ml med klorhydrogen mettet etanol i 5 t først ved 0°C og senere ved romtemperatur helt til det ikke var påviselig ved tynnsjiktskromatografi mer utgangsmateriale. Til slutt ble løsnings-middelet destillert av ved maksimalt 28°C badtemperatur, den oljeholdige resten ble tatt opp i 40 ml absolutt etanol og omsatt med 1,1 g ammoniumkarbonat. Etter 18 t ble løsningsmiddelet destillert av i vakuum og råproduktet renset ved kromatografi (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1 til 4:1). Utbytte: 57% av teoretisk
C26H28N603S (504,62)
Rf-verdi: 0,21 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 4:1 + noen dråper eddiksyre) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 505
(M+H+Na)^ =264
Eksempel 152
l-metyl-2-|^-(4-amidinfenyl)aminometyl]-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 2 fra l-metyl-2-(N-(4-amidinfenyl)aminometyl]-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut. Utbytte: 85% av teoretisk
C24H24N603S (476,56)
Rf-verdi: 0,36 (revers fase kiselgel RP-8; metanol + 5% koksaltløsning) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 477
(M+Na)<+> = 499
(M+2Na)<++> = 250
Eksempel 153
1 -metyl-3 -(N-(4-amidinfenyl)tiometyl] -kinoksalin-2-on-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) l-metyl-3-[N-(4-cyanofenyl)tiometyl]-kinoksalin-2-on-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid
En løsning av 2,5 g (7,6 mMol) 3-amino-4-metylamino-benzosyre-N-fenyl-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid og 2,4 g (9,6 mMol) 3-(4-cyanofenyl)tio-2-okso-propion-syreetylester ble oppvarmet i 50 ml etanol i 30 min til kokepunkt. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble det oppnådde råproduktet renset kromatografisk (kiselgel; metylenklorid).
Utbytte: 1,6 g (40% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,63 (kiselgel; eddikester/etanol/ammomakk = 90:10:1)
b) l-metyl-3-[N-(4-amidinfenyl)tiometyl]-kinoksalin-2-on-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 1 fra l-metyl-3-[N-(4-cyanofenyl)tiometyl]-kinoksalin-2- on-6-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 23% av teoretisk
C28H27N5O4S (543,6)
Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; eddikester/etanol/ammomakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 544
(M+Na)<+> = 566
Eksempel 154
3- metyl-2-[2-(4-amidirifenyl)etyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
a) 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
1,4 g (4,6 mMol) 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl-karboksylsyre (fremstilt fra 4-brom-l-(4-cyanofenyl)-l-penten-3-on og 2-aminopyridin-4-karboksylsyremetylester analogt Y. Katsura et al. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1424-1438) ble suspendert i 15 ml tionylklorid og oppvarmet til kokepunkt i 11 helt til fullstendig løsning. Etter avdestillering av tionylklorid ble syrekloridet løst uten videre rensning i 15 ml pyridin og omsatt ved 0°C med 1,0 g (5,2 mMol) N-(2-etoksykarbonyl-tyl)anilin. Etter 11 ble løsningsmiddelet destillert av, resten tatt opp i 30 ml metylenklorid, vasket med 15 ml IN saltsyre og tørket med natriumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmiddelet og kromatografi (kiselgel; metylenkloird/etanol = 0 til 2%) oppnår man en brun olje.
Utbytte: 1,48 g (64% av teoretisk)
Rf-verdi: 0,73 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
b) 3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 1 fra 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl)etyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 62% av teoretisk
C29H3,N503 (497,6)
Rf-verdi: 0,23 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 498
Eksempel 155
3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyI)etyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 2 fra 3-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)etyl]-imidazo[l,2-a]-pyridin-7-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 92% av teoretisk
C27H27N5O3 (469,55)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 470
(M+Na)<+> =492
(M+2H)<++> = 235,7
(M+H+Na)^ = 246,7
(M+2Na)<+> = 257,7
Eksempel 156
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-amin^
[(N-etoksykarbonyletyl-N-metyl)-2-aminoetyl]-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[(N-etoksykarbonyletyl-N-metyl)-2-aminoetyl]-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 80% av teoretisk
C31H37N7O3 (555,7)
Rf-verdi: 0,24 (kiselgel; diklormetan/metanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =556
(M+H+Na)44" = 289,8
(M+2H)<++> = 278,8
Eksempel 157
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[(N-hyckoksykarbonyletyl-N-metyl)-2-aminoe1yl]-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyI-N-[(N-etoksykarbonyletyl-N-metyl)-2-amino-etyl]-amid-dihydroklorid og natronlut.
Utbytte: 79% av teoretisk
C29H33N703 (527,6)
Rf-verdi: 0,43 (revers fase kiselgel RP-18; metanol/5% vandig koksaltløsning = 4:1) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 528
(M+H+Na)<+> =275,6
(M+2H)<++> = 264,6
Eksempel 158
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzim^
(3-hydroksy-n-propyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt fra 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-benzyloksy-n-propyl)-amid-hydroklorid ved hydrering over palladium/kull (10%) ved 5 bar hydrogentrykk og romtemperatur.
Utbytte: 61% av teoretisk
C26H28N602 (456,6)
Rf-verdi: 0,70 (revers fase kiselgel RP-18; metanol/5% vandig koksaltløsning = 9:1) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 457
(M+H+Na)^ = 240
Eksempel 159
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonyl-amidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksy-karbonyletyl)-amid og natronlut.
Utbytte: 97% av teoretisk
C32H37N705 (599,7)
Rf-verdi: 0,22 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 600
(M+H+Na)^ =311,7
( M+ 2WT = 300,8
(M+2N3)44" = 322,8
Eksempel 160
l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heksyIoksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-hydroksy-n-propyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 158 fra l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonyl-amidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-benzyloksy-n-propyl)-amid ved katalytisk debenzylering.
Utbytte: 26% av teoretisk
C33H4oN604 (584,7)
Rf-verdi: 0,39 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 585
(M+H+Na)44" = 304
(M+Na)<+> = 607
Eksempel 161
l-metyl-2-[N-(4-amidmfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-fluorfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-fluorfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltysyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 42% av teoretisk
C28H29FN603 (516,6)
Rf-verdi: 0,31 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =517
(M+H+Na)44" = 270
Eksempel 162
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(4-fluorfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(4-fluorfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltysyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 90% av teoretisk
C28H29FN603 (516,6)
Rf-verdi: 0,29 (kiselgel; diklormetan/metanol = 5:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =517
(M+H+Na)<4>^ = 270
Eksempel 163
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-fluorfenyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(3-fluorfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 97% av teoretisk
C26H25FN603 (488,5)
Rf-verdi: 0,13 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 489
(M+Na)<+> =511
(M+2Na)"H" = 267
Eksempel 164
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(4-fluorfenyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(4-fluorfenyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut. Utbytte: 89% av teoretisk
C26H25FN603 (488,5)
Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 489
(M+Na)<+> =511
(M+2Na)<++> = 267
Eksempel 165
l-metyl-2-pSf-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyano-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat. Utbytte: 89% av teoretisk C29H32N604 (528,6)
Rf-verdi: 0,13 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 529
(M+H+Na)<++=>276
(M+2H)^ = 265
Eksempel 166
1 -metyl-2- [N- [4-(N-4-etylbenzoylamidino)fenyl-aminometyl] -benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og 4-etylbenzoylklorid.
Utbytte: 64% av teoretisk
C36H37N7O4 (631,7)
Rf-verdi: 0,78 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 632
(M+H+Na)^ = 327,8
(M+Na)<+> = 654
Eksempel 167
1 -metyl-2- [N- [4-(N-benzyloksykarbonylamidin)fenyl] -aminometyl] -benzimidazol-5 -yl-karboks3/lsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyrebenzylester.
Utbytte: 64% av teoretisk
C35H35N7O5 (633,6)
Rf-verdi: 0,60 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 634
(M+H+Na)^ = 328,8
(M+Na)<+> = 656
Eksempel 168
l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 71% av teoretisk
C27H28N604 (500,6)
Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 501
(M+Na)<+> = 523
(M+2Na)<++> = 273
Eksempel 169
l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(4-cyano-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 67% av teoretisk
C28H31N704 (529,6)
Rf-verdi: 0,16 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 530
Eksempel 170
l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 78% av teoretisk
C26H27N7O4 (501,6)
Rf-verdi: 0,12 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 502
Eksempel 171
l-metyl-2-[N-[4-(N-benzyloksykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 99 fra l-metyl-2-[N-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksy-karbonyletyl)-amid og natronlut.
Utbytte: 62% av teoretisk
C33H31N7O5 (605,7)
Rf-verdi: 0,26 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 606
(M+Na)<+> = 628
(M-H+2Na)<+> = 650
(M+2H)<++> = 303,8
(M+H+Na)^ =314,8
(M+2Na)<++> = 325,7
Eksempel 172
l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-benzyloksy-n-propyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23 fra l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-benzyloksy-n-propyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 61% av teoretisk
C33H34N6O2 (546,7)
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; diklormetan/etanol = 4:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 547
(M+H+Na)<++>=285
Eksempel 173
l-mety]-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-benzyloksy-n-propyl)-amid
Fremstilt analogt eksempelt 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(3-benzyloksy-n-propyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-heksylester.
Utbytte: 73% av teoretisk
C40H46N6O4 (674,9)
Rf-verdi: 0,46 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 675
(M+H+Na)^ = 349
(M+Na)<+> = 697
(M+K)<+> =713
Eksempel 174
3-me1yl-2-[2-(4-amidinfenyl]etyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 1 fra 3-metyl-2-[2-(4-cyanofenyl]etyl]-imidazo[l,2-a]-pyridin-7-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-metoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 53% av teoretisk
C28H3oN603 (498,59)
Rf-verdi: 0,42 (kiselgel; eddikester/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =499
(M+2Na)<++> = 272
(M+H+Na)^ = 261
(M+2H)<++> = 250
Eksempel 175
l-metyl-2-[N-(3-amidinpyridin-6-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(3-cyanopyridin-6-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid og natronlut.
Utbytte: 40% av teoretisk
C24H24N803 (472,9)
Rf-verdi: 0,67 (revers fase kiselgel RP-8; metanol/5%) koksaltløsning = 1:1) EKA-massespekter: (M+H)<+> =473
Eksempel 176
l-metyl-2-[N-[4-(N-hydroksylamidin)fenyl]-amin^ syre-N-(2-pyridyl)-N-[2-(metansulfonylaminokarbonyl)-etyI]-arnid
a) l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-[2-(metansulfonylaminokarbonyl)-etyl]-arriid
2,0 g (4,5 mMol) l-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid og 0,73 g (4,7 mMol) karbonyldiimidazol ble løst i 80 ml tetrahydrofuran og 5 ml dimetylformamid og omrørt i 30 min ved romtemperatur og 2 t ved 90°C. Parallelt ble 0,55 g (5,8 mMol) metansulfonsyreamid og 0,28 g (5,8 mMol) natriumhydrid suspendert i 15 ml dimetyl-formamid og omrørt i 2 t ved romtemperatur. Til slutt ble denne suspensjonen tilsatt ved romtemperatur til tetrahydrofuran-løsningen. Etter 121 ved romtemperatur ble det tilsatt 50 ml vsinn og pH-verdien innstilt på 6,8. Løsningen ble ekstrahert 4x med metylenklorid, de forente organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel (metylenklorid/etanol (40:1). De ønskede fraksjonene ble slått sammen og inndampet.
Utbytte: 1,05 g (44% av teoretisk)
C26H25N704S (531,6)
Rf-verdi: 0,72 (kiselgel; diklormetan/metanol = 9:1)
b) l-metyl-2-[N-[4-(N-hydroksylamidin)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-[2-(metansulfonylaminokarbonyl)-etyl3-amid
Fremstilt analogt eksempelt 91 fra 1-metyl-2-[N-(4-cyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-[2-(metansulfonylaminokarbonyl)-etyl]-amid hydroksylamin.
Utbytte: 27% av teoretisk
C26H28N805S (564,6)
Rf-verdi: 0,75 (kiselgel; diklormetan/etanol = 7:3 + 1% iseddik)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 565
(M+Na)<+> = 587
Eksempel 177
l-metyl-2-[N-(5-amidintiazol-2-yl)-aminometyl]-benzimida^ pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(5-cyanotiazol-2-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Eksempel 178
l-metyl-2-[N-(5-amidintiazol-2-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempelt 24 fra l-metyl-2-[N-(5-amidintiazol-2-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Eksempel 179
l-metyl-2-psf-(2-aniidinpyrazin-5-yl)-amino pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid
Fremstilt analogt eksempel 23d fra l-metyl-2-[N-(2-cyanopyrazin-5-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og etanolisk saltsyre, etanol og ammoniumkarbonat.
Utbytte: 19% av teoretisk
C25H27N903 (501,6)
Rf-verdi: 0,28 (kiselgel; diklormetan/metanol 4:1+ 1% iseddik)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 502
(M+H+Na)^ = 262,5
Eksempel 180
l-metyl-2-[N-(2-amidinpyrazin-5-yl)-aminomeryl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 24 fra l-metyl-2-[N-(2-amidinpyrazin-5-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og natronlut.
Utbytte: 11 % av teoretisk
C23H23N9O3 (473,5)
Rf-verdi: 0,55 (revers fase kiselgel RP-8; 5% koksaltløsning/metanol = 6:4) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 474
(M+Na)<+> = 496,6
Eksempel 181
1 -metyl-2-[2-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl]-etyl] -benzimidazol-5 -yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-etyl]-amid
Fremstilt analogt eksempelt 85 fra l-metyl-2-[2-[4-(amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-etyl]-amid og klormaursyre-n-heksylester.
Eksempel 182
l-metyl-2-[N-(2-metoksy-4-n-pentoksykarbonylamidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)- aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-pentylester.
Utbytte: 53% av teoretisk
C35H42N606 (642,7)
Rf-verdi: 0,54 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 643
(M+H+Na)^ = 333,4
Eksempel 183
l-metyl-2-(^-(4-n-heptyloksykarbonylamidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra 1-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)- aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl^ hydroklorid og klormaursyre-n-heptylester.
Utbytte: 68%> av teoretisk
C37H46N606 (670,8)
Rf-verdi: 0,56 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =671
(M+H+Na)^ = 347,4
Eksempel 184
l-metyl-2-[N-(4-etoksykarbonylamidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)- aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyreetylester.
Utbytte: 43% av teoretisk
C3iH35N706 (601,7)
Rr verdi: 0,44 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> =602
(M+H+Na)^ =312,8
Eksempel 185
l-metyl-2-[N-(2-metoksy-4-n-pentoksykarbonylamidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempelt 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)- aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid-hydroklorid og klormaursyre-n-pentylester.
Utbytte: 72% av teoretisk
C34H4,N706 (643,7)
Rrverdi: 0,49 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1)
EKA-massespekter: (M+H)<+> = 644
(M+H+Na)^ = 333,9
Eksempel 186
l-metyl-2-[N-(2-metoksy-4-n-heptyloksykarbonylamidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid
Fremstilt analogt eksempel 85 fra l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)- aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyri^ hydroklorid og klormaursyre-n-heptylester.
Utbytte: 55% av teoretisk
C36H45N706 (671,8)
Rf-verdi: 0,54 (kiselgel; diklormetan/etanol = 9:1) EKA-massespekter: (M+H)<+> = 672
(M+H+Na)<++> = 347,9
Eksempel 187
Tørrampulle med 75 mg virkestoff pr 10 ml Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol blir løst i vann. Etter påfylling blir dette frysetørket. Oppløsningen til brukerferdig løsning foregår med vann for injeksjonsformål.
Eksempel 188
Tørrampulle med 35 mg virkestoff pr 2 ml
Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol blir løst i vann. Etter påfylling blir dette frysetørket. Oppløsningen til brukerferdig løsning foregår med vann for injeksjonsformål.
Eksempel 189
Tablett med 50 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blir blandet og granulert med vandig løsning av (4). Det tørkede granulatet blir (5) blandet. Av denne blandingen blir det presset tabletter, biplan med bredsidig fasett og ensidig delelinje. Diameter til tabletten: 9 mm.
Eksempel 190
Tablett med 350 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blir blandet og granulert med vandig løsning av (4). Det tørkede granulatet blir (5) blandet. Av denne blandingen blir det presset tabletter, biplan med bredsidig fasett og ensidig delelinje. Diameter til tabletten: 12 mm.
Eksempel 191
Kapsler med 50 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1) blir behandlet med (3). Dette blir tilsatt blandingen ifølge (2) og (4) under omfattende blanding.
Denne pulverblandingen blir i en kapsel påfyllingsmaskin fylt inn i harde gelatin-stikk-apsler med størrelse 3.
Eksempel 192
Kapsler med 350 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1) blir behandlet med (3). Dette blir tilsatt blandingen ifølge (2) og (4) under omfattende blanding.
Denne pulverblandingen blir i en kapsel-påfyllingsmaskin fylt inn i harde gelatin-stikk-apsler Gr6Be 0.
Eksempel 193
Suppositorier med 100 mg virkestoff.
1 tapping inneholder:

Claims (14)

1. Disubstituerte bisykliske heterosykler, karakterisert ved at de har den generelle formelen hvor A er en med benzo-, pyrido- eller tienodel av resten Het koplet karbonyl- eller sulfonylgruppe, idet de ovennevnte delene dessuten ikke kan inneholde resten Ri, B er en etylengruppe, hvor en metylengruppe, som enten er koplet med resten Het eller Ar, kan bli erstattet med et oksygen- eller svovelatom, med en sulfinyl-, sulfonyl-, karbonyl-eller-NR]-gruppe, idet Ri er et hydrogenatom eller en Ci^-alkylgruppe, E er en RbNH-C(=NH)-gruppe hvor Rb er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-3-alkylgruppe eller eventuelt med Ci-Cé-alkylsulfonyl eller Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl substituert Ci-Cg-alkoksykarbonyl, C3-C7-cykloalkoksykarbonyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, eventuelt med Ci-C4-alkyl substituert med benzoyl eller pyridinoyl, Ar er fenylengruppe eventuelt substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en trifluormetyl-, Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkoksygruppe, en eventuelt i karbonskjelettet tienylen-, tiazolylen, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- eller pyridazinylengruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkyl-gruppe, Het er en bisyklisk heterosyklus med formelen hvor X er et nitrogenatom og Y er et oksygen- eller svovelatom eller en eventuelt med en Ci-6-alkyl- eller C3-7-sykloalkylgruppe substituert nitrogenatom, eller X er en eventuelt med resten Ri substituert metingruppe, idet Ri er definert som ovenfor, og Y er et nitrogenatom eventuelt substituert med en Ci-6-alkyl- eller C3_7-syklo-alkylgruppe, eller Het er en gruppe med formlene eller idet Ri er definert som ovenfor og R er et hydrogenatom eller en Ci-6-alkyl, eller C3-7-sykloalkylgruppe, og Ra er en Ci-6-alkylgruppe, en eventuelt med en Ci-3-alkylgruppe substituert C3.7-sykloalkylgruppe, idet Ci-3-alkylgruppen i tillegg kan være substituert med en karboksylgruppe eller Ci-Cé-alkoksykarbonyl, eller en R2NR3-gruppe, hvor R2 er en Ci-4-alkylgruppe, som kan være substituert med en karboksy-, C1-6-alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, Ci-3-alkylsulfonylaminokarbonyl-, fenyl-sulfonyl-aminokarbonyl-, trifluorsulfonylamino, trifluorsulfonylaminokarbonyl- eller lH-tetra-zolylgruppe, eller med hydroksy-, fenyl-Qo-akoksy, karboksy-Ci.3-alkylamino-, Ci-3-alkoksy-karbonyl-Ci.3alkylamino-, N-(Ci.3-alkyl)-karboksy-Ci-3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-Ci-3-alkoksykarbonyl-Ci.3-alkylaminogruppe substituert C2-4-alkylgruppe, idet i den ovenfor angitte gruppen a-karbonatomet som står ved siden av nitrogen-atomet ikke kan være substituert, eller en eventuelt med en Ci-3-alkylgruppe substituert piperidinylgruppe og R3 er en eventuelt med en Ci-3-alkyl-gruppe substituert C3-7-sykloalkylgruppe, en C3-6-alkenyl- eller alkinylgruppe, idet den umettede delen ikke kan være direkte koplet til nitrogenatomet i R2NR3-gruppen, en fenylgruppe eventuelt substituert med et fluor, klor-eller bromatom, med en Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkoksygruppe, en even-tuelt med en C1.3-alkylgruppe substituert benzyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl, isotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tienyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, imidazolyl- eller piperidinylgruppe eller R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som ligger derimellom er 5- til 7-leddet sykloalleyleniminogruppe valgt blant dihydroindolyl, isoindolinyl eller pyrrolidinyl eventuelt substituert med en karboksy- eller Ci-4-alkoksykarbonygruppe, tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
2. Disubstituerte bisykliske heterosykler med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en karbonyl- eller sulfonylgruppe koplet med benzo-, pyrido- eller tienodelen av resten Het, B er en etylengruppe, hvor metylengruppen, som er koplet til rest Ar, kan bli erstattet med et oksygen- eller svovelatom eller med en -NR] -gruppe idet Ri er et hydrogenatom eller en Ci^t-alkylgruppe, E er en RbNH-C(=NH)-gruppe idet Rb er et hydrogenatom, en hydroksy-, Ci-9-alkoksykarbonyl-, sykloheksyl-oksykarbonyl-, fenyl-Ci_3-alkoksykarbonyl-, benzoyl-, p-Ci-3-alkylbenzoyl- eller pyridinoylgruppe, idet etoksydelen i 2-stillingen til ovenfor angitte Ci.g-alkoksykarbonyl-gruppe i tillegg kan være substituert med en Ci-3-alkyl-sulfonyl- eller 2-(Ci.3-alkoksy)-etyl-gruppe, Ar er en eventuelt med et kloratom, metyl, etyl eller en metoksygruppe, substituert 1,4-fenylengruppe eller en 2,5-tienylengruppe, Het er en l-(Ci-3-alkyl)-2,5-benzimidazolylen-, l-sykopropyl-2,5-benzimida-zolylen-, 2,5-benztiazolylen-, l-(Ci_3-alkyl)-2,5-indolylen-, l-(Ci-3-alkyl)-2,5-imidazo[4,5-bjpyridinylen-, 3-(Ci-3-alkyl)-2,7-imidazo[l,2-a]pyridinylen- eller l-(Ci-3-alkyl)-2,5-tieno-[2,3-d]imidazolylengruppe og Ra er en R2NR3-gruppe, hvor R2 er en Ci-4-alkylgruppe, som kan være substituert med en karboksy-, Ci-6-alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, Ci-3-alkylsulfonylamino-karbonyl- eller 1H-tetrazol-5-ylgruppe, en C2-4-alkylgruppe substituert med en hydroksy-, benzyloksy, karboksy-Ci.3-alkylamino-, Ci-3-alkoksykarbonyl-Ci-3-alkylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-karboksy-Ci-3-alkylamino eller N-(Ci.3-alkyl)-Ci.3-alkoksykarbonyl-Ci-3-alkylaminogruppe, idet i den ovennevnte gruppen a-karbonatomet som står ved siden av nitrogenatomet ikke være substituert, R3 er en C3-7-sykloalkylgruppe, en propargylgruppe, idet den innettede delen ikke direkte kan være koplet med nitrogenatomet til R2NR3-gruppen, en fenylgruppe eventuelt substituert med et fluor- eller kloratom, med en metyl- eller metoksygruppe, en eventuelt med en metylgruppe substituert pyrazolyl-, pyridazolyl- eller pyridinylgruppe, eller R2 og R3 sammen med det mellomliggende nitrogenatomet er 5- til 7-leddet sykloalkyleniminogruppe eventuelt substituert med en karboksy- eller Ci-4-alkoksy-karbonylgruppe, hvortil i tillegg en fenylring kan være påkondensert, tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
3. Disubstituerte bisykliske heterosykler med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at A er karbonyl- eller sulfonylgruppe koplet med benzo-, pyrido- eller tienodel av resten Het, B er en etylengruppe, hvor metylengruppen som er koplet med rest Ar, kan være erstattet med et oksygen- eller svovelatom eller med en -NR) -gruppe idet Ri er et hydrogenatom eller en metylgruppe, E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, hvor Rb er et hydrogenatom, en hydroksy-, Ci-9-alkoksykarbonyl-, sykloheksyl-oksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzoyl-, p-Ci-3-alkylbenzoyl- eller nikotino-yl-gruppe, idet etoksydelen i 2-stillingen av ovennevnte Ci-9-alkoksykarbonylgruppe i tillegg kan være substituert med en Ci-3-alkylsulfonyl- eller 2-(Ci-3-alkoksy)-etylgruppe, Ar er en eventuelt med et kloratom med en metyl-, etyl- eller metoksygruppe substituert 1,4-fenylengruppe eller en 2,5-tienylengruppe, Het er en l-metyl-2,5-benzimidazolylen, l-syklopropyl-2,5-benzimida-zolylen-, 2,5-benztiazolylen-, l-metyl-2,5-indolylen-, l-metyl-2,5-imidazo[4,5-b]-pyridinylen-, 3-metyl-2,7-imidazo[l,2-a]pyirdinylen- eller l-metyl-2,5-tieno[2,3-d]-imidazolylengruppe og Ra er en R2NR3-gruppe, hvor R2 er en Ci-3-alkylgruppe, som kan være substituert med en karboksy-, C1-6-alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, metylsulfonylaminokarbonyl- eller lH-tetrazol-5-ylgruppe, C2-3-alkylgruppe substituert med en hydroksy-, benzyloksy, karboksy-Ci-3-alkylamino-, C1.3-alkoksykarbonyl-C 1.3-alkylamino-, N-(C 1.3-alkyl)-karboksy-C 1.3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkoksykarbonyl-Ci.3-alkylaminogruppe, idet i de ovennevnte gruppene a-karbonatomet som står ved siden av nitrogen-atomet ikke kan være substituert, og R3 er en propargylgruppe, idet den umettede delen ikke kan være direkte koplet med nitrogenatomet til R2NR3-gruppen, en eventuelt med et fluor- eller kloratom med en metyl- eller metoksygruppe substituert fenylgruppe eller en pyridinylgruppe, tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
4. Disubstituerte bisykliske heterosykler med generell formel 1 ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en karbonylgruppe koplet med benzo- eller tienodelen av resten Het, B er en etylengruppe, idet metylengruppen, som er koplet med resten Ar, kan bli erstattet med en -NR] -gruppe, idet Ri er et hydrogenatom eller en metylgruppe, E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, idet Rb er et hydrogenatom, en hydroksy-, Ci-9-alkoksykarbonyl-, sykloheksyl-oksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzoyl-, p-Ci-3-alkylbenzoyl- eller nikotino-yl-gruppe hvor etoksydelen i 2-stillingen til ovennevnte Ci-9-alkoksy-karbonylgruppe i tillegg kan være substituert med en metylsulfonyl- eller 2-etoksyetylgruppe, Ar er en eventuelt med en metoksygruppe substituert 1,4-fenylengruppe eller en 2,5 -tienylengruppe, Het er en l-metyl-2,5-benzimidazolylen, 2,5-benztiazolylen-, l-metyl-2,5-indolylen- eller l-metyl-2,5-tieno[2,3-d]-imidazolylengruppe og Ra er en R2NR3-gruppe, idet R2 er en Ci_3-alkylgruppe, som kan være substituert med en karboksy-, C1-6-alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl-, metylsulfonylaminokarbonyl- eller lH-tetrazol-5-ylgruppe, en C2-3-alkylgruppe substituert med en hydroksy-, benzyloksy, karboksy-Ci-3-alkylamino-, C1.3-alkoksykarbonyl-C 1.3-alkylamino-, N-(C 1.3-alkyl)-karboksy-Ci .3-alkylamino eller N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkoksykarbonyl-Ci.3-alkylaminogruppe, idet i de ovennevnte gruppene kan a-karbonatomet som står ved siden av nitrogen-atomet ikke være substituert, og R3 er en eventuelt med et fluoratom substituert fenylgruppe eller en 2-pyridinylgruppe, tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
5. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel I: (a) 2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-karboksy-etyl)-amid, (b) 2-pSf-(4-amidinfenyl)-N-metylaminometyl]-benztiazol-5-yl- karboksylsyre -N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (c) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyreN-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (d) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyreN-fenyl-N-(3-hydroksykarbonylpropyl)-amid, (e) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksyls pyridyl)-N-(hydroksykarbonylmetyl)-arnid, (f) l-metyl-2-[2-(2-amidintiofen-5-yl)-etyl]-b^ pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (g) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-berizirnidazol-5-yl- karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (h) 1 -metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzirnidazol-5-yl- karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (i) l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimid hydroksykarbonyletyl)-amid, (j) l-metyl-2-[2-(4-amidinfenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyre-N-fenyl-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid, (k) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl^^ N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-amid, (1) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-berizim karboksylsyreN-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (m) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimida^ karboksylsyre-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-arnid, (n) 1-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-N-m karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (o) l-metyl-2-[N-(4-amimnfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-fenyl-N-[(N-hydroksykarbonyletyl-N-mety])-2-aminoetyl]amid, (p) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl- karboksylsyreN-(3-fluorfenyl)-N-(2-hydroksykarbonyleryl)-amid, (q) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyreN-(4-fluorfenyl)-N-(2-hydroksykarbonyIetyl)-amid, (r) l-metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (s) l-metyl-2-pST-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, (t) l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-indol-5-yl-karboks (2-metoksykarbonyletyl)-amid og (u) 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-tieno[23-d]-imidazol-5-yl- karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, tautomerer, promedikamenter, dobbeltpromedikamenter, stereoisomerer og salter derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den er l-metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-fenyl-N-(2-hydroksy-karbonyletyl)-amid, promedikamenter, dobbeltpromedikamenter og salter derav.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er 1 -metyl-2-[N-(4-amidinfenyl)-aminome1yl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyirdyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, promedikamenter, dobbeltpromedikamenter og salter derav.
8. Forbindelse, karakterisert ved at den er 1 -metyl-2-[N-(4-amidin-2-metoksyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroksykarbonyletyl)-amid, promedikamenter, dobbeltpromedikamenter og salter derav.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den er l-metyl-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonylamidin)fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-N-(2-pyridyl)-N-(2-etoksykarbonyletyl)-amid og salter derav.
10. Fysiologisk tålbare salter av forbindelser ifølge krav 1 til 9, karakterisert ved at E er en R*NH-C(=NH)-gruppe.
11. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 9, idet E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, eller et salt ifølge krav 10 ved siden av en eventuelt flere inerte bærestoffer og/eller fortynningsmidler.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 9, hvor E er en RbNH-C(=NH)-gruppe eller et salt ifølge krav 10 for fremstilling av et legemiddel med en virkning som forlenger trombintiden, en trombinhemmende virkning og en hemmende virkning på kjente serinproteaser.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel ifølge krav 11, karakterisert ved at det ved ikke-kjemisk vei blir innarbeidet en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 9, hvor E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, eller et salt ifølge krav 9 i en eller flere inerte bærestoffer og/eller fortynningsmidler.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge kravene 1 til 10, karakterisert ved at a. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I, hvor E er en RbNH-C(=NH)-gruppe, hvor Rb er et hydrogenatom, en hydroksy- eller Ci-3-alkyl-gruppe, blir en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med generell formel hvor A, B, Ar, Het og Ra er som definert i kravene 1 til 9 og Zi er en alkoksy-, aralkoksy-, alkyltio eller aralkyltiogruppe omsatt med et amin med generell formel hvor Rb' er et hydrogenatom, en hydroksy- eller Ci-3-alkylgruppe, eller b. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I, hvor Ra-A-gruppen og E med den forutsetningen som i kravene 1 til 9 er definert, idet Ra-A-gruppen innholder en karboksygruppe og E er som definert i krav 1 til 9 eller Ra-A-gruppen er som definert i kravene 1 til 9 og E er en NH2-C(=NH)-gruppe eller Ra-A-gruppen inneholder en karboksygruppe og E er en NH2-C(=NH)-gruppe, blir en forbindelse med generell formel hvor A, B, Ar og Het er definert som i kravene 1 til 9 og Ra'-A-gruppen og E' har de for Ra-A-gruppen og E i kravene 1 til 9 nevnte betydning med den forutsetningen at Ra'-A-gruppen inneholder en ved hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse i en karboksylgruppe overførbar gruppe og E er definert som i kravene 1 til 9 eller E' er en ved hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse i NH2-C(=NH)-gruppe overførbar gruppe og Ra'-A-gruppen er de for Ra-A-gruppen i kravene 1 til 9 nevnte betydning eller Ra'-A-gruppen inneholder en ved hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse i en karboksylgruppe overførbar gruppe og E' er en ved hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse til en NH2-C(=NH)-gruppe overførbar gruppe, ved hjelp av hydrolyse, behandling med en syre eller base, termolyse eller hydrogenolyse blir overført til en forbindelse med generell formel I, idet Ra-A-gruppen og E er definert som angitt i kravene 1 til 9, idet Ra-A-gruppen inneholder en karboksygruppe og E er som definert i kravene 1 til 9 eller Ra-A-gruppen oppviser betydningen angitt i kravene 1 til 9 og E er en NH2-C(=NH)-gruppe eller Ra-A-gruppen inneholder en karboksygruppe og E er en NH2-C(=NH)-gruppe, blir overført eller c. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I hvor Ra-A-gruppen inneholder en i definisjonen av Ra-A-gruppen i kravene 1 til 9 nevnte estergrupper, blir en forbindelse med generell formel hvor B, E, Ar og Het er som definert i kravene 1 til 9 og Ra"-A-gruppen har betydningen som Ra-A-gruppen i kravene 1 til 9 med den forutsetningen at Ra"-A-gruppen inneholder en karboksylgruppe eller en ved hjelp av en alkohol i en tilsvarende estergruppe ovenførbar gruppe, med en alkohol med generell formel hvor R7 er alkyldelen av en av kravene 1 til 9 nevnte in vivo avspaltbar rest med unntak av R4-CO-0-(R5CR6)-gruppen er en karboksylgruppe, eller med formamidacetaler derav eller med en forbindelse med generell formel hvor R7 er alkyldelen av en i kravene 1 til 9 nevnte in vivo avspaltbare rester med unntakelse av R4-CO-0-(R5CR6)-gruppen med en karboksylgruppe og Z2 er en utgående gruppe eller d. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I, hvor Rb utgjør en in vivo avspaltbar rest, blir en forbindelse med generell formel hvor Ra, A, Het, B og Ar er definert som i kravene 1 til 9, omsatt med en forbindelse med generell formel hvor Rg er en in vivo avspaltbar rest og Z2 er en nukleofil utgående gruppe, eller e. fremstilling av en forbindelse med generell formel I hvor B er en etylengruppe, idet en metylengruppe er erstattet med en sulfinyl- eller sulfonyl-gruppe, blir en forbindelse med generell formel hvor A, E, Ar, Het og Ra er definert som i kravene 1 til 9 og B' er en etylengruppe, hvor en metylengruppe er erstattet med en sulfenyl- eller sulfinylgruppe, oksydert eller f. fremstilling av en forbindelse med generell formel I, hvor E er en cyanogruppe og B er en etylengruppe, hvor en metylengruppe, som enten er koplet med resten Het eller Ar er erstattet med et oksygen- eller svovelatom, med en sulfinyl-, sulfonyl-, karbonyl- eller -NRi -gruppe, blir en forbindelse med generell formel omsatt med en forbindelse med generell formel hvor Ra, A, Ar og Het er som definert i kravene 1 til 9, en av restene U eller V er en HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- eller HNRi -gruppe og den andre av restene er en Z3CH2-gruppe, idet R] er definert som i kravene 1 til 9 og Z3 er en nukleofil utgangsgruppe, eller For fremstilling av en forbindelse med generell formel I hvor E er en cyanogruppe og Ra er en R2NR3-gruppe blir en forbindelse med generell formel hvor A, B, Het og Ar er definert som angitt i kravene 1 til 10, omsatt med et amin med generell formel hvor R2 og R3 er definert som i kravene 1 til 9, eller omsatt med reaksjonsdyktige derivater derav, eller fremstilling av en benzimidazolyl-, benztiazolyl- eller benzoksazolylforbindelse med generell formel I, hvor B er en etylengruppe, blir en forbindelse med generell formel hvor Ra, A og Y er definert som i kravene 1 til 9 omsatt med en forbindelse med generell formel hvor Ar og E er definert som angitt i kravene 1 til 9, eller blir omsatt med reaksjonsdyktige derivater derav, for fremstilling av en kinoksalin-2-on-forbindelse med generell formel blir en forbindelse med generell formel hvor Ra, Ri og A er definert som angitt i kravene 1 til 9, omsatt med en forbindelse med generell formel hvor Ar og E er definert som angitt i kravene 1 til 9, eller blir omsatt med reaksjonsdyktige derivater derav, eller j. for fremstilling av en forbindelse med generell formel I, idet R2 er en Cm-alkylgruppe, som er substituert med en alkylsulfonylaminokarbonylgruppe, blir en forbindelse med generell formel hvor R3, A, B, E og Het er som definert i kravene 1 til 9 og R2' er en CM-alkylgruppe, som er substituert med en karboksygruppe, eller reaksjonsdyktige derivater derav, omsatt med et salt av en forbindelse med generell formel og dersom en i løpet av omsetningen for beskyttelse av reaktive grupper anvendte beskyttelsesrester blir avspaltet og/eller det deretter er ønskelig å separere en slik oppnådd forbindelse med generell formel I til stereoisomerer derav og/eller blir en på denne måten oppnådd forbindelse med generell formel I overført til salter derav, spesielt for farmasøytisk anvendelse i deres fysiologisk tålbare salter med en uorganisk eller organisk syre eller base.
NO19993945A 1997-02-18 1999-08-17 Disubstituerte bisykliske heterosykler, anvendelse og fremstilling derav samt legemiddel NO313879B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1998/000865 WO1998037075A1 (de) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993945D0 NO993945D0 (no) 1999-08-17
NO993945L NO993945L (no) 1999-10-15
NO313879B1 true NO313879B1 (no) 2002-12-16

Family

ID=26034058

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993945A NO313879B1 (no) 1997-02-18 1999-08-17 Disubstituerte bisykliske heterosykler, anvendelse og fremstilling derav samt legemiddel
NO2008012C NO2008012I2 (no) 1997-02-18 2008-07-31 Dabigatran-eteksilat og salter derav - spesielt dabigatran-eteksilat-mesylat
NO2021005C NO2021005I1 (no) 1997-02-18 2021-02-05 Pradaxa - Dabigatranetexilatmesilat - forlenget SPC

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2008012C NO2008012I2 (no) 1997-02-18 2008-07-31 Dabigatran-eteksilat og salter derav - spesielt dabigatran-eteksilat-mesylat
NO2021005C NO2021005I1 (no) 1997-02-18 2021-02-05 Pradaxa - Dabigatranetexilatmesilat - forlenget SPC

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (no)
JP (1) JP3343359B2 (no)
KR (1) KR100619458B1 (no)
CN (1) CN1088702C (no)
AR (1) AR010896A1 (no)
AT (1) ATE239712T1 (no)
AU (1) AU742593C (no)
BG (1) BG64558B1 (no)
BR (1) BR9807843B1 (no)
CA (1) CA2277949C (no)
CO (1) CO4920237A1 (no)
CZ (1) CZ297768B6 (no)
DE (2) DE122008000020I1 (no)
DK (1) DK0966454T3 (no)
EA (1) EA003697B1 (no)
EE (1) EE04716B1 (no)
EG (1) EG24144A (no)
ES (1) ES2199426T4 (no)
FR (1) FR08C0025I2 (no)
HK (1) HK1025096A1 (no)
HR (1) HRP980082B1 (no)
HU (1) HU223754B1 (no)
IL (1) IL130812A (no)
LT (1) LTC0966454I2 (no)
LU (1) LU91437I2 (no)
MY (1) MY129408A (no)
NL (1) NL300349I2 (no)
NO (3) NO313879B1 (no)
NZ (1) NZ337323A (no)
PE (1) PE121699A1 (no)
PL (1) PL195551B1 (no)
PT (1) PT966454E (no)
RS (1) RS49686B (no)
SA (1) SA98190047B1 (no)
SI (1) SI0966454T1 (no)
SK (1) SK285432B6 (no)
TR (1) TR199902017T2 (no)
TW (1) TW588047B (no)
WO (1) WO1998037075A1 (no)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
WO1999040072A1 (de) * 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
KR20010098982A (ko) * 1999-02-09 2001-11-08 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 프로테아제 억제제로서의 헤테로아릴 아미딘, 메틸아미딘및 구아니딘
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1220844E (pt) * 1999-09-24 2003-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de benzimidazole substituidos como arilssulfonamida e sua utilizacao como inibidores de triptase
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002088094A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminoimidazole
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
PT1485094E (pt) * 2002-03-07 2012-10-09 Boehringer Ingelheim Int Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1546089A2 (en) 2002-08-09 2005-06-29 TransTech Pharma Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1602646A4 (en) 2003-02-19 2010-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PREPARING CYCLIC BENZAMIDINE DERIVATIVES
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1622621A2 (en) 2003-04-24 2006-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors
JP2007501844A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
ES2352796T3 (es) 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
EP1996541B1 (en) 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
JP2009539873A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝固剤として有用な第ＶＩＩａ因子インヒビターとしての２−アミノカルボニルフェニルアミノ−２−フェニルアセトアミド類
AU2007276205A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
JP2009543843A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 直接トロンビン阻害剤に関する新規適応
CA2666396A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
EP2148871A1 (en) 2007-04-23 2010-02-03 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
CA2695197C (en) * 2007-07-31 2017-08-15 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
JP2011527318A (ja) * 2008-07-14 2011-10-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランを含有する医薬組成物の製造方法
US20110190352A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
WO2010086329A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Lyophilised dabigatran
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
EP2470187B1 (en) 2009-08-24 2013-08-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) * 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
TWI513466B (zh) * 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
PE20121806A1 (es) 2010-02-11 2013-01-02 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor de coagulacion (fxia)
JP5801826B2 (ja) 2010-03-01 2015-10-28 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物
US20130149346A1 (en) 2010-03-08 2013-06-13 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
CN102985416B (zh) 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
JP2013531004A (ja) 2010-07-09 2013-08-01 エステヴェ キミカ， エス．エー． トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
WO2012077136A2 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
JP5931752B2 (ja) 2011-02-01 2016-06-08 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
WO2012130834A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticoagulant antidotes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PL2550966T3 (pl) * 2011-07-25 2017-03-31 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Estry kwasu amidooksymokarboksylowego dabigatranu jako proleki i ich zastosowanie jako lek
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
WO2013056034A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
AR088456A1 (es) 2011-10-14 2014-06-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
EA201400737A1 (ru) 2011-12-22 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Система доставки на основе множества пеллет с немедленным высвобождением активного вещества
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
RU2633482C2 (ru) 2012-02-21 2017-10-12 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Пероральные фармацевтические композиции дабигатрана этексилата
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2872499A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
WO2014021383A1 (ja) 2012-07-31 2014-02-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環化合物
CA2880866A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
US20140038969A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
EP3004086A1 (de) 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
NO2760821T3 (no) 2014-01-31 2018-03-10
TWI790421B (zh) 2014-01-31 2023-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子xia抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (no) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
CN107027308A (zh) * 2014-08-06 2017-08-08 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (no) 2014-10-01 2018-10-20
WO2016070696A1 (zh) 2014-11-03 2016-05-12 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
ES2937156T3 (es) 2015-07-29 2023-03-24 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que llevan un grupo P2' no aromático
KR20180031037A (ko) 2015-08-05 2018-03-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (no) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
EE9900359A (et) 2000-02-15
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
BR9807843A (pt) 2001-06-19
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
NO993945L (no) 1999-10-15
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
PE121699A1 (es) 1999-12-08
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
NO993945D0 (no) 1999-08-17
YU38799A (sh) 2001-03-07
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
PT966454E (pt) 2003-09-30
LU91437I9 (no) 2019-01-02
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
BG103655A (en) 2000-02-29
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
RS49686B (sr) 2007-12-31
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
AU742593B2 (en) 2002-01-10
IL130812A0 (en) 2001-01-28
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
SK112199A3 (en) 2000-05-16
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
IL130812A (en) 2005-12-18
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
AU742593C (en) 2004-04-29
EE04716B1 (et) 2006-10-16
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
NZ337323A (en) 2000-11-24
EG24144A (en) 2008-08-06
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
AR010896A1 (es) 2000-07-12
PL335154A1 (en) 2000-04-10
CA2277949C (en) 2006-10-03
MY129408A (en) 2007-03-30
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
CN1088702C (zh) 2002-08-07
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
AU6399198A (en) 1998-09-09
TW588047B (en) 2004-05-21
CN1248251A (zh) 2000-03-22
ES2199426T4 (es) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313879B1 (no) Disubstituerte bisykliske heterosykler, anvendelse og fremstilling derav samt legemiddel
US6469039B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US5532276A (en) Imidazopyridines
JPH05221999A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製法及びこれらの化合物を含む製薬組成物
WO2004056784A1 (de) Neue carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AU4903399A (en) Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments
EP1487821A1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
SK57893A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
IL166584A (en) Prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid -(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, pharmaceutical compositions containing them , use thereof in preparation of pharmaceutical compositions and processes to prepare them
DE19816983A1 (de) Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2001047896A1 (de) Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als antithrombotika
WO2006004142A1 (ja) ビアリール誘導体
DE19829964A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19857202A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
DE19706229A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PRADAXA-DABIGATRANETEXILAT; NAT. REG. NO/DATE: EU108442001-008/NO 20080414; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU108442001-008 20080318

Spc suppl protection certif: 2008012

Filing date: 20080731

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PRADAXA-DABIGATRANETEXILAT; NAT. REG. NO/DATE: EU108442001-008/NO 20080414; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU108442001-008 20080318

Spc suppl protection certif: 2008012

Filing date: 20080731

Extension date: 20230216

MK1K Patent expired
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PRADAXA - DABIGATRANETEXILATMESILAT - FORLENGET SPC; REG. NO/DATE: EU108442001-008/NO 20080414

Spc suppl protection certif: 2021005

Filing date: 20210205

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PRADAXA - DABIGATRANETEXILATMESILAT - FORLENGET SPC; REG. NO/DATE: EU108442001-008/NO 20080318

Spc suppl protection certif: 2021005

Filing date: 20210205

Extension date: 20230816

SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2021005