CZ297768B6 - Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty - Google Patents

Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ297768B6
CZ297768B6 CZ0291599A CZ291599A CZ297768B6 CZ 297768 B6 CZ297768 B6 CZ 297768B6 CZ 0291599 A CZ0291599 A CZ 0291599A CZ 291599 A CZ291599 A CZ 291599A CZ 297768 B6 CZ297768 B6 CZ 297768B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
group
amide
benzimidazol
acid
Prior art date
Application number
CZ0291599A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291599A3 (cs
Inventor
Hauel@Norbert
Ries@Uwe
Priepke@Henning
Wienen@Wolfgang
Marie Stassen@Jean
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297768(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Publication of CZ291599A3 publication Critical patent/CZ291599A3/cs
Publication of CZ297768B6 publication Critical patent/CZ297768B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I, kde A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu spojenou s benzyl-, pyridyl- nebo thienylskupinou zbytku HET; Ar je 1,4-fenylenová nebo 2,5-thienylová skupina; E je skupina R.sub.b.n.NH-C(=NH)- a HET je substituovaná 2,5-benzimidazolylenová; substituovaná 2,5-indolylenová, substituovaná 2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylenová nebo substituovaná 2,5-thieno[2,3-d]imidazolylenová skupina a které mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména mají schopnost vyvolat inhibici thrombinu a prodluzovat thrombinový cas ci inhibici príbuzných serinproteáz a je proto mozno je pouzít ve forme farmaceutického prostredku, který rovnez tvorí soucást resení, k lécení chorob, u nichz docházík nebezpecí trombózy nebo k lécení chorob, u nichz se trombóza jiz vyvinula. Popsány jsou také zpusoby výroby uvedených látek.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových disubstituovaných bicyklických derivátů, které mají schopnost vyvolat inhibici trombinu a prodlužovat trombinový čas a je proto možno je použít pro výrobu farmaceutických prostředků s uvedeným účinkem.
Dosavadní stav techniky
Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty jsou popsány například v patentovém spisu DE 4 129 603. Jde o látky, které jsou sloučeninám podle předmětné přihlášky příbuzné, jde však o antagonisty receptorů fibrinogenu bez vlivu na trombin. Dále byly již bicyklické sloučeniny, obsahující 5- a 6-členný kruh popsány v EP 655 439. Tyto látky jsou na 6-členném aromatickém kruhu substituovány skupinami, které jsou odlišné od sulfonylových a karbonylových skupin, použitých v derivátech podle vynálezu. Mimoto jde o látky, vyvolávající inhibici shlukování krevních destiček.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I,
Ra-A-Het-B-Ar-E (I), v nichž
A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, spojenou s benzyl-, pyridyl-, nebo thienylskupinou zbytku Het,
B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenová skupina, spojená se zbytkem Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -NRi- kde
Ri znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, kde
Rb atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, fenylalkoxykarbonyl o 1 a 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, benzoyl, p-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo pyridinoyl, přičemž ethoxyskupina v poloze 2 uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku je popřípadě navíc substituován alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o 1 až 3 atomech uhlíku,
Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo 2,5-thienylenovou skupinu,
Het l-alkyl-2,5-benzimidazolylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, 1cyklopropyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-alkyl-2,5-indolylenovou, 1alkyl-2,5-imidazo/4,5-b/pyridinylenovou, 3-alkyl-2,7-imidazo/l,2-a/pyridinylenovou nebo 1alkyl-2,5-thieno/2,3-d/imidazolylenovou skupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech a
-1 CZ 297768 B6
Ra znamená skupinu R2NR3, kde
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzylalkoxykarbonyl, alkylsulfonylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-yl, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny hydroxyskupina, benzyloxyskupina, karboxyalkylaminoskupina, alkoxykarbonylalkylaminoskupina, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina nebo N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku není ve svrchu uvedených skupinách substituován,
R3 znamená cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, propargylovou skupinu, jejíž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinou, pyrazolyl, pyridazolyl nebo pyridyl, popřípadě substituované methylovou skupinou nebo
R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu s případně nakondenzovaným fenylovým kruhem, popřípadě substituovanou karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části;
jakož i tautomery, stereoizomery a soli těchto sloučenin.
Velmi výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
A znamená karbonyl nebo sulfonyl, spojený s benzyl-, pyridyl- nebo thienylskupinou zbytku Het, přičemž tyto skupiny neobsahují substituent Ri,
B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenová skupina spojená se zbytkem Ar nahrazena atomem kyslíku nebo siry nebo skupinou -NRj- kde
Ri znamená atom vodíku nebo methyl,
E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, kde
Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, p—alkylbenzoyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku nebo nikotinoyl, přičemž ethoxyskupina v poloze 2 alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části ve svrchu uvedeném významu je popřípadě dále substituována alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části,
Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo 2,5-thienylenovou skupinu,
Het znamená l-methyl-2,5-benzimidazolylenovou, l-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-methyl-2,5-indolylenovou, l-methyl-2,5-imidazo/4,5-b/pyridylenovou, 3-methyl-2,7-imidazo/l,2-a/pyridylenovou nebo l-methyl-2,5-thieno/2,3-b/imidazolylenovou skupinu a
Ra znamená skupinu R2NR3-, kde
R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxykarbonylovou, methylsulfonylaminokarbonylovou nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou,
-2CZ 297768 B6 alkylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, karboxyalkylaminoskupinou, alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinou nebo N-alkylalkoxyalkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž ve svrchu uvedených skupinách není atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku substituován a
R3 znamená propargylovou skupinu, jejíž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl nebo pyridyl, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovým zbytkem nebo methoxyskupinou, a zvláště takové látky, v nichž
A znamená karbonylovou skupinu, spojenou s benzylskupinou nebo thienylskupinou zbytku Het,
B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenová skupina, spojená se zbytkem Ar, nahrazena skupinou -NRi-, kde
Ri znamená atom vodíku nebo methyl,
E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, kde
Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, p-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo nikotinoyl, přičemž mimo to je popřípadě ethoxyskupina v poloze 2 svrchu uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkylové části substituována methylsulfonylovou nebo 2-ethoxyethylovou skupinou,
Ar znamená 1,4-fenylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, popřípadě substituovanou methoxyskupinou,
Het znamená l-methyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-methyl-2,5indolylenovou nebo l-methyl-2,5-thieno/2,3-d/imidazolylenovou skupinu a
Ra znamená skupinu R2NR3-, kde
R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou, methylsulfonylaminokarbonylovou nebo 1 H-tetrazol-5-ylovou skupinou, alkylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, karboxyalkylaminoskupinou, alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinou, nebo N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinou s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku a
R3 znamená fenyl nebo 2-pyridyl, popřípadě substituované atomem fluoru, jakož i tautomery, stereoizomery a soli těchto sloučenin.
Z velmi výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky
a) N-fenyl-N-(2-karboxyethyl)amid kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol5-karboxylové,
-3 CZ 297768 B6
b) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové,
c) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
d) N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
e) N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
f) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/2-(2-amidinothiofen-5-yl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
g) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
h) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
i) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
j) N-fenyl-N-/2-(l-H-tetrazol-5-yl)ethyl/amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
k) N-fenyi-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amídinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
l) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
m) N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
n) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-Nmethylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
o) N-fenyl-N-/(N-hydroxykarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl/amid kyseliny l-methyl-2/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
p) N-(3-fluorofenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
q) N-(4-fluorofenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-yl karboxylové,
r) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
s) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)aniid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-aniidino-2methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
t) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/indol-5-ylkarboxylové,
u) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/thieno-2,3-d/imidazol-5-ylkarboxylové, jakož i tautomery, prekurzory, dvojité prekurzory, stereoizomery a soli těchto sloučenin.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno připravit postupy, které jsou v oboru obecně známé. Je možno použít například následující postupy:
-4CZ 297768 B6
a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v níž Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku se postupuje tak, že se nechá reagovat popřípadě přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce II
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z], (II), kde
A, B, Ar, Het a Ra mají svrchu uvedený význam a
Z] znamená alkoxyskupinu nebo aralkoxyskupinu, jako methoxy-, ethoxy-, π-propoxy-, izopropoxy- nebo benzyloxyskupinu nebo alkylthioskupinu nebo aralthioskupinu, jako methylthioskupinu, ethylthioskupinu, w-propylthioskupinu nebo benzylthioskupinu, s aminem obecného vzorce III
H2N-Rb' (III), kde Rb' znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, w-propanolu, vodě, směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 20 až 120 °C, přičemž je možno užít sloučeninu obecného vzorce III nebo odpovídající adiční sůl s kyselinou, například s uhličitanem amonným.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž E znamená kyanoskupinu, s odpovídajícím alkoholem, jako methanolem, ethanolem, H-propanolem, izopropanolem nebo benzylalkohoiem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo reakcí odpovídajícího amidu s trialkyloxoniovou solí, například striethyloxoniumtetrafluoroboritanem v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou však při teplotě 20 °C, nebo reakcí odpovídajícího nitrilu se sirovodíkem, s výhodou v rozpouštědle, jako pyridinu nebo dimethylformamidu v přítomnosti báze, například triethylaminu s následnou alkylací vzniklého thioamidu působením odpovídajícího alkyl- nebo aralkylhalogenidu.
b) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ra-A-a E mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že skupina Ra-A- obsahuje karboxylovou skupinu a E má svrchu uvedený význam nebo skupina Ra-A- má svrchu uvedený význam a E znamená skupinu NH2-C(=NH)~ nebo obsahuje skupina Ra-A- karboxylovou skupinu a skupina E znamená NH2-C(=NH)-, se postupuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce IV
Ra'-A-Het-B-Ar-C-E' (IV), kde
A, B, Ar a Het mají svrchu uvedený význam a skupina Ra'-A- a E' mají význam, uvedený svrchu pro skupiny Ra-A a E za předpokladu, že skupina Ra'-A obsahuje skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny nebo báze, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu a E má svrchu uvedený význam nebo E' znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny nebo báze, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na skupinu NH2-C(=NH)- a Ra'-A- má význam, uvedený svrchu pro skupinu Ra-A- nebo skupina Ra'-A představuje skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny nebo báze, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu a E' znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny
-5 CZ 297768 B6 nebo báze, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na skupinu NH2-C(=NH)-, působením hydrolýzy, kyseliny nebo báze, působením tepla nebo hydrogenolýzou na sloučeninu obecného vzorce I, v níž v nichž Ra-A-a E mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že skupina Ra-Aobsahuje karboxylovou skupinu a E má svrchu uvedený význam nebo skupina Ra-A- má svrchu uvedený význam a E znamená skupinu NH2-C(=NH)- nebo obsahuje skupina Ra-A-karboxylovou skupinu a skupina E znamená NH2-C(=NH)-.
Hydrolýza se účelně provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, octové, trichloroctové, trifluoroctové nebo v přítomnosti směsí těchto kyselin nebo působením báze, jako hydroxidu lithného, sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi vody a methanolu, vody a ethanolu, vody a izopropanolu, v methanolu, ethanolu, směsi vody a tetrahydrofuranu nebo směsi vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.
V případě, že skupina Ra'-A- a/nebo E' ve sloučenině vzorce IV obsahuje například Zerc-butylnebo terc-butyloxykarbonyl, je možno tyto skupiny odštěpit také působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, mravenčí, /Moluensulfonové, sírové, chlorovodíkové, fosforečné nebo polyfosforečné, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodou při teplotě v rozmezí -10 až 120, například 0 až 60 °C, nebo lze uskutečnit tepelný rozklad v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě 40 až 120 °C.
V případě, že skupina Ra'-A- a/nebo E' ve sloučenině vzorce IV obsahuje například benzyloxynebo benzyloxykarbonylovou skupinu, je možno tyto skupiny odštěpit také hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, směsi ethanolu a vody, ledové kyseliny octové, ethylesteru kyseliny octové, dioxanu nebo dimethylformamidu s výhodou při teplotě 0 až 50 °C, například při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa.
c) Při výrobě derivátů obecného vzorce I, v nichž skupina Ra- A obsahuje esterovou skupinu, uvedenou v definici této skupiny, je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce V
Ra-A-Het-B-Ar-E (V), kde
B, E, Ar a Het mají svrchu uvedený význam a skupina
Ra''-A- má význam , uvedený svrchu pro skupinu Ra-A- za předpokladu, že skupina Ra-Aobsahuje karboxylovou skupinu nebo esterovou skupinu, kterou je možno převést na karboxylovou skupinu působením alkoholu, s alkoholem obecného vzorce VI
HO-R7 (VI), kde R7 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl, nebo s formamidacetalem tohoto alkoholu, nebo se sloučeninou obecného vzorce VII
-6CZ 297768 B6
Z2-R7 (VII), kde
R7 znamená alkylovou část svrchu uvedeného zbytku, odštěpitelného in vivo s výjimkou skupiny Re-CO-O-JRsCRe)- v případě karboxylové skupiny,
Z2 znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například atom chloru nebo bromu.
Reakce s alkoholem obecného vzorce VI se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, s výhodou však v alkoholu obecného vzorce VI, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, jako v přítomnosti izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, v kyselině chlorovodíkové, sírové, methansulfonové, p-toluensulfonové, v přítomnosti chloridu fosforitého nebo fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu, N,N'-karbonyldiimidazolu nebo Ν,Ν'-thionyldiimidazolu, směsi trifenylfosfínu a tetrachlormethanu nebo trifenylfosfínu a diethyletheru kyseliny azodikarboxylové a popřípadě v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, N-ethyldiizopropylaminu nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, účelně při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 0 až 80 °C.
V případě reakce se sloučeninou obecného vzorce VII se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo acetonu, popřípadě v přítomnosti látky, urychlující průběh reakce, jako jodidu sodného nebo draselného a s výhodou v přítomnosti báze, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo v přítomnosti terciální organická báze, jako N-ethyldiizopropylaminu nebo Nmethylmorfolinu, tyto látky mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, nebo popřípadě v přítomnosti uhličitanu nebo oxidu stříbrného při teplotách v rozmezí -30 až 100 s výhodou -10 až 80 °C.
d) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rb znamená alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, p-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo nikotinoyl, přičemž mimo to je popřípadě ethoxyskupina v poloze 2 svrchu uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkylové části substituována methylsulfonylovou nebo 2-ethoxyethylovou skupinou, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2 (VIII), kde
Ra, A, Het, B a Ar mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX z2-r8 (IX), kde
Rs znamená zbytek, odštěpitelný in vivo a
Z2 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebojodu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
V případě reakce se sloučeninou obecného vzorce IX, v němž Z2 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti báze, jako hydridu sodíku, uhličitanu nebo /erc-butoxidu draselného nebo N-ethyldiizopropylaminu při teplotě 0 až 60 °C.
e) Při výrobě benzimidazolylové, benzthiazolylové nebo benzoxazolylové sloučeniny obecného vzorce I, v němž B znamená ethylenovou skupinu se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XV
kde
Ra, A a Y mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XVI
HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI), kde
Ar a E mají svrchu uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem této látky.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny ortouhličité, trimethylesteru kyseliny ortooctové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, Ν,Ν'-dicyklohexyldiimidu ve směsi s N-hydroxysukcinimidem, ve směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenztriazolu v přítomnosti 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroboritanu nebo ve směsi této látky s 1-hydroxybenztriazolem, v přítomnosti Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu a popřípadě v přítomnosti báze, například pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, N-methylmorfolinu nebo triethylaminu, při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou v rozmezí 0 až 100 °C.
Reakce odpovídající reaktivní sloučeniny obecného vzorce XVI, například jejího esteru, imidazolidu nebo halogenidu s aminem obecného vzorce XIV se s výhodou provádí v odpovídajícím aminu jako dalším rozpouštědle, mimo to se jako rozpouštědle užije methylenchlorid nebo ether, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti terciární organické báze, jako triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu nebo N-methylmorfolinu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 50 až 100 °C.
-8CZ 297768 B6
f) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IXX.
N-A-Het-B-Ar-E (ixx), kde
R3, A, B, E a Het mají svrchu uvedený význam a
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný karboxylovou skupinou, nebo reaktivní derivát těchto sloučenin, se solí sloučeniny obecného vzorce XX alkyl-SO2-NH2 (XX), kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku.
Reakce se s výhodou provádí při použití reaktivní sloučeniny obecného vzorce IXX, například esteru, imidazolidu nebo halogenidu této sloučeniny, druhou reakční složkou je sůl sloučeniny obecného vzorce XX, s výhodou sůl s alkalickým kovem, například sodná sůl. Reakce se provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, etheru, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 50 až 100 °C.
Při svrchu uvedených reakcích mohou být reaktivní skupiny, například hydroxyskupiny, karboxylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo iminoskupiny v průběhu reakce chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které se po ukončení reakce opět odštěpí.
Vhodnou ochrannou skupinou pro hydroxyskupinu je například trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, fórc-butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.
Pro karboxylovou skupinu je vhodnou ochrannou skupinou trimethylsilyl, methyl, ethyl, tercbutyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.
Pro aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu jsou vhodnými ochrannými skupinami acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, /erc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl, pro aminoskupinu padá mimo to v úvahu ještě ftalyl.
Ochranné skupiny je po ukončení reakce možno odštěpit například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi izopropanolu a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného nebo působením etheru, například v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou 10 až 50 °C.
Odštěpení benzylové, methoxybenzylové nebo benzyloxykarbonylové skupiny je možno uskutečnit například hydrogenolyticky, jako působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, směs dimethylformamidu a acetonu nebo ledová kyselina octová, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou při tlaku 0,3 až 0,5 MPa.
-9CZ 297768 B6
Methoxybenzylovou skupinu je také možno odštěpit v přítomnosti oxidačního činidla, například dusičnanu ceričitoamonného v rozpouštědle, jako methylenchloridu, acetonitrilu nebo ve směsi acetonitrilu a vody při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylové skupiny je s výhodou možno uskutečnit působením kyseliny trifluoroctové v přítomnosti anisolu.
Butylovou nebo terc-butyloxykarbonylovou skupinu je s výhodou možno odstranit působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové, popřípadě v rozpouštědle, například v methylenchloridu, dioxanu nebo etheru.
Ftalylovou skupinu je možno s výhodou odštěpit působením hydrazinu nebo primárního aminu, například methylaminu, ethylaminu nebo w-butylaminu v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, izopropanolu, ve směsi toluenu a vody nebo v dioxanu při teplotě 20 až 50 °C.
Alkyloxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit působením katalytického množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia(O), s výhodou v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu a s výhodou v přítomnosti přebytku báze, například morfolinu nebo 1,3-dimedonu při teplotě 0 a 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti v atmosféře inertního oplynu nebo působením katalytického množství tris-(trifenylfosfm)rhodium(I)chloridu v rozpouštědle, například ve vodném ethanolu a popřípadě v přítomnosti báze, například l,4-diazabicyklo/2,2,2/oktanu při teplotě 20 až 70 °C.
Sloučeniny obecných vzorců II až XX, použité jako výchozí látky jsou z části známé z literatury neboje možno je připravit podle literárních údajů, některé sloučeniny je možno připravit způsobem, uvedeným v následujících příkladech.
Například sloučeninu obecného vzorce lije možno připravit reakcí odpovídajícího nitrilu, který se získá způsobem f) až h) s odpovídajícím thioalkoholem nebo alkoholem v přítomnosti chlorovodíku nebo bromovodíku.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V, VIII, IXX je možno s výhodou připravit způsobem podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce III, VI, VII, IX je možno připravit běžnými postupy, například redukcí aromatického esteru, substituovaného v o-poloze aminoskupinou, popřípadě substituovanou a nitroskupinou a popřípadě je možno uzavřít kruh v takto získané o-diaminosloučenině působením odpovídající karboxylové kyseliny.
Získané výsledné deriváty obecného vzorce I je dále možno dělit na enanciomery a/nebo diastereomery.
Získané sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemátu je například možno známými postupy, například podle publikace Allinger N. L. a Eliel E. L., Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Interescience, 1971 rozdělit na optické antipody. Sloučeniny obecného vzorce 1, obsahující nejméně 2 asymetrické atomy uhlíku je možno na základě jejich odlišných fyzikálně chemických vlastností rozdělit například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci na diastereomery, které je možno v případě, že jde o racemáty, nakonec dále rozdělit na enanciomery, jak bylo uvedeno svrchu.
Enanciomery se s výhodou dělí na sloupci s chirální fází nebo překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní sloučeninou, která může vytvářet s racemickou sloučeninou soli nebo jiné deriváty, například estery nebo amidy. Zvláště vhodné jsou kyseliny a jejich aktivované deriváty nebo alkoholy. Takto získaná směs solí nebo derivátů diastereomerů se pak dělí například na základě různé rozpustnosti, přičemž z čistých diastereomemích solí nebo derivátů je pak možno uvolnit příslušným činidlem volné antipody. Zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami pro toto použití jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo diben
-10CZ 297768 B6 zoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z opticky aktivních alkoholů je možno užít například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech padá v úvahu například (+)- nebo (-)-methyloxykarbonylová zbytek.
Mimo to je možno převést získané sloučeniny obecného vzorce I na soli, zvláště fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí padají v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimo to může být nová sloučenina vzorce I, obsahující karboxylovou skupinu převedena na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště takovými, které jsou vhodné pro farmaceutické použití. Z bází padají v úvahu například hydroxid sodný nebo draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Jak již bylo svrchu uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli cenné vlastnosti. Například sloučeniny vzorce I, v němž E znamená kyanoskupinu jsou vhodnými meziprodukty pro výrobu dalších sloučenin obecného vzorce I. Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž E znamená skupinu RbNH-C(=NH)- a jejich tautomery, stereoizomery a fyziologicky přijatelné soli mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště mají schopnost vyvolat inhibici trombinu a prodlužovat trombinový čas, mimo to mají inhibiční účinek na příbuzné serinproteázy, například na trypsin, faktor Vila urokinázy, faktor Xa, IX, XI a XII, přičemž některé z těchto sloučenin, například sloučenina z Příkladu 16 mají současně malý vliv také na inhibici shlukování krevních destiček.
Na prodlužování trombinového času byly podrobeny zkouškám například následující sloučeniny:
A N-fenyl-N-(2-karboxyethyl)amid kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové,
B N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
C N-fenyl-N-(hydroxykarbonylmethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
D N-fenyl-N-(hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
E N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
F N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
G N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové.
Materiál:
Plasma z lidské citrátové krve, zkušební vzorek trombinu (skot), 30 jednotek/ml, Behring Werke, Marburg, diethylbarbiturátacetátový pufr, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg, koagulometr Biomatic BIO, Sarstedt.
Provedení zkoušky:
stanovení trombinového času bylo prováděno na koagulometru Biomatic BIO firmy Sarstedt.
- 11 CZ 297768 B6
Zkoumaná látka byla přidána do zkušebních nádobek, předepsaných výrobcem spolu s 0,1 ml lidské citrátové plazmy a 0,1 ml diethylbarbiturátového pufru (pufr DBA). Vzorek byl inkubován 1 minutu při teplotě 37 °C. Pak byla zahájena reakce přidáním 0,3 jednotek trombinu v 0,1 ml pufru DBA. V okamžiku přidání zkušebního vzorku trombinu se počne měřit čas až do sražení vzorku. Kontrolní vzorky obsahovaly 0,1 ml pufru DBA.
Odečtením z křivky závislosti účinku na dávce bylo možno stanovit účinnou koncentraci zkoumané látky, při níž dochází ke zdvojnásobení trombinového času ve srovnání s kontrolními vzorky.
Výsledky, získané svrchu popsaným způsobem jsou shrnuty v následující tabulce:
Sloučenina Trombinová čas ED2oo v mikroM
A 0,04
B C D E F G 0,06 0,15 0,03 0,09 0,03 0,03
U krys nebylo možno po podání sloučenin A, D, E a G pozorovat až do dávky 1 mg/kg nitrožilně žádné akutní toxické vedlejší příznaky. To znamená, že uvedené látky jsou velmi dobře snášeny.
Na základě svých farmakologických vlastností jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné k prevenci a léčení žilních i tepenných trombotických onemocnění. Může jít například o léčení hlubokých trombóz žil dolní končetiny nebo o prevenci opětného uzávěru po Bypassu nebo angioplastice nebo o prevenci uzávěru periferních tepen, například při nebezpečí embolie plic, roztroušených nitrocévních sraženin, trombózy koronárních cév, k prevenci mozkové mrtvice nebo k zábraně uzávěru zkratů. Mimo to jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k podpoře rozpouštění sraženin, například spolu s rt-PA nebo se streptokinázou, k zábraně opětného zúžení tepen po angioplastice a zábraně vzniku metastáz a růstu nádorů, závislých na koagulačních pochodech a na zánětlivých pochodech, závislých na fibrinu.
Sloučeniny podle vynálezu by měly být podávány v dávce 0,1 až 30, s výhodou 0,3 až 10 mg/kg nitrožilně, při perorálním podání je předpokládaná dávka 0,1 až 50, s výhodou 0,3 až 30 mg/kg denně, a to najednou nebo rozděleně až ve 4 dílčích dávkách. K tomuto účelu je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, nosiči a/nebo ředidly a pomocnými látkami jako jsou kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulóza, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, směs vody a ethanolu, směs vody a glycerolu, vody a sorbitu, vody a polyethylenglykolu, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo látky, které obsahují tuk, jako ztužený tuk nebo jeho směsi, na galenické lékové formy, jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-12CZ 297768 B6
Příklady provedení vynálezu
Úvodní poznámka:
Při stanovení hodnot Rf u chromatografíckého stanovení byly, pokud není uvedeno jinak, použity destičky se silikagelem (Polygram) dodané firmou E. Měrek, Darmstadt.
EKA-hmotnostní spektra (kationtová hmotnostní spektrometrie,/elektrospray/) jsou popsána na příklad v odborném časopise Chemie unserer Zeit, 308 - 316, (1991).
Příklad 1
Příprava N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylové
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny 6-methylamino-5-nitronikotinové (kys. nikotinová = kys. 3pyridinkarboxylová)
Roztok, připravený rozpuštěním 1,60 g (7,40 mmol) methylesteru kyseliny 6-chlor-5-nitronikotinové (viz také odkaz na odborný časopis J. Chem. Soc., 2590 /1951/, autor Bemie, et al.) ve 20,0 ml 40% vodného roztoku methylaminu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs bezprostředně naředěna ledem vychlazenou vodou, a vypadlá, žlutě zbarvená sraženina, byla odfiltrována a vysušena.
Bylo získáno 1,20 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 80,0 % (teorie).
Rf-hodnota: (chromatografie) 0,66 (silikagel, směs ethylacetát:ethanol:kys.octová, v poměrech 90 : 5,0 : 5,0).
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 5-amino-6-methylaminonikotinové
K roztoku, připravenému rozpuštěním 3,10 g (15,00 mmol) methylesteru kyseliny 6-methylamino-5-nitronikotinové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a), ve 100,0 ml směsi, získané smícháním ethanolu a dichlormethanu,(3 : 1,0), byl přidán 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí, a vzniklá suspenze byla při tlaku vodíku 500 kPa, a při teplotě místnosti hydrogenována po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl katalyzátor z reakční směsi bezprostředně odfiltrován, a rozpouštědlo bylo za vakua oddestilováno.
Získaný surový produkt olejovité konzistence, kterého bylo získáno 2,40 g ve výtěžku 92,0 % (teorie), byl použit přímo v následujícím stupni c).
Rr-hodnota: 0,44 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměrech 90 : 10 : 1,0).
-13 CZ 297768 B6
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 5-/2-(4-kyanfenyl)ethylkarbonylamino/-6-methylaminonikotinové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,60 g (15,0 mmol) kyseliny 3-(4-kyanfenyl)propionové, ve 25,0 ml absolutního tetrahydrofuranu, byl smíchán s 2,40 g (15,0 mmol) N,N'-karbonyldiimidazolu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byl imidazolid smíchán s roztokem, získaným rozpuštěním 2,30 g (13,0 mmol) methylesteru kyseliny 5-amino-6-methylaminonikotinové, připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně b), ve 25,0 ml dimethylformamidu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0 °C po dobu 3,0 hodin.
Po následném odstranění rozpouštědla za vakua byl získaný surový produkt vyjmut do ethylacetátu a organická fáze byla promyta s vodou, a poté, po vysušení se síranem sodným, byla zbavena zbytku rozpouštědla.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití silikagelu a gradientově eluce nejprve s díchlormethanem a dále postupně se směsí dichlormethan : ethanol (19,0 : 1,0).
Bylo získáno 2,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 50,0 % (teorie).
Rp-hodnota: 0,54 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměrech 90 : 10 : 1,0).
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g (5,90 mmol), methylesteru kyseliny 5-/2-(4-kyanfenyl)ethylkarbonylamino/-6-methylaminonikotinové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně c) v 50,0 ml ledové kyseliny octové, byl zahříván při teplotě 100,0 °C po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla rozpouštědla ze zmíněného roztoku odstraněna, a po následném vyjmutí zbytku do dichlormethanu, byla reakční směs promyta s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo oddestilováno.
Bylo získáno 1,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědé zbarvené pevné látky ve výtěžku 89,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,50 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměrech 90 : 10 : 1,0).
- 14CZ 297768 B6
Stupeň e)
Příprava kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/imidazo-[4,5-c]pyridin-6-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 3,20 g, (10,0 mmol), methylesteru kyseliny 3-methyl-2-/2-(4~ kyanfenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylové, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně d) ve 150,0 ml methanolu, byl smíchán s roztokem, získaným rozpuštěním 1,50 g hydroxidu lithného ve 20,0 ml vody, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s 50,0 ml vody a po oddestilování alkoholu (methanol) byla vodná fáze promyta s ethylacetátem. Následně, po okyselení se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, byla vodná fáze vícekráte extrahována se směsí dichlormethanu a methanolu (poměr 9,0 : 1,0) a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno.
Bylo získáno 2,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, pevné látky ve výtěžku 70,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,38 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměrech 50 : 45,0 : 5,0).
Stupeň f)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyI)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g (6,50 mmol) 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-karboxylové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně e) ve 100,0 ml dichlormethanu, byl smíchán se 20,0 ml thionylchloridu a vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly z reakční směsi oddestilovány tekuté složky a zbývající, surový produkt, byl ještě 2x vyjmut do dichlormethanu a poté bylo rozpouštědlo vždy oddestilováno.
Získaný surový chlorid kyseliny (2,0 g) byl nasuspendován do 100,0 ml tetrahydrofuranu a poté byl smíchán s 1,20 g (6,50 mmol) N-(2-ethoxykarbonylethyl)anilinu a ktéto směsi bylo během 5,0 minut přikapáno 0,73 g (7,20 mmol) triethylaminu.
Po následném míchání reakční směsi po dobu 1,0 hodiny, bylo rozpouštědlo oddestilováno a zbytek byl vyjmut do ethylacetátu. Organická fáze byla po promytí s vodou vysušena se síranem sodným; a po následném oddestilování rozpouštědel, bylo pomocí urychlené chromatografie za použití silikagelu, a nejprve dichlormethanu a poté směsi dichlormethan : ethanol (v poměrech 49,0 : 1,0), jako elučních činidel izolováno 1,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědavě zbarvené látky olejovité konzistence ve výtěžku 65,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,44 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměrech 90 : 10,0 : 1,0).
- 15 CZ 297768 B6
Stupeň g)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,80 g (3,70 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-72-(4-kyanfenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylové, získaného ve svrchu popsaném stupni f) ve 100,0 ml ethanolu, nasyceného plynným chlorovodíkem, byl nejprve míchán při teplotě 0 °C po dobu 16,0 hodin a poté ještě při teplotě místnosti tak dlouho, až už nebyl zjištěn pomocí chromatografíe na tenké vrstvě žádný výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl vyjmut do 50,0 ml absolutního ethanolu a poté byl smíchán se 3,60 g (37,0 mmol) uhličitanu amonného.
Po uplynutí 4,0 hodin bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno a získaný surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu a gradientově eluce se směsí dichlormethan : ethanol (v poměrech 19 : 1,0 až 4,0 : 1,0) a poté byl zahuštěn.
Bylo získáno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, pevné látky ve výtěžku 80,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,30 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměrech 90 : 5,0 : 5,0).
Příklad 2
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 535,0 mg (1,00 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylové, získaného způsobem podle Příkladu 1 ve 10,0 ml ethanolu, byl smíchán s 5,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána, při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s 10,0 ml vody a ethanol byl následně oddestilován. Poté, po promytí vodné fáze s 20,0 ml ethylacetátu, a následném okyselení směsi s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, se vysrážela žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bílé zbarvené, krystalické látky.
Bylo získáno 375,0 mg v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 74,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,23 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 90 : 5,0 : 5,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26N6O3:
Molekulová hmotnost: 470,00
Hmotnostní spektrum (M+H)+: 471,00
-16CZ 297768 B6
Příklad 3
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2/2-(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylkarboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 byl z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4—amidinofenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylkarboxylové, methanolického roztoku chlorovodíku a methanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 75,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O3:
Molekulová hmotnost: 485,55
Rp-hodnota: 0,31 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 486,00
Příklad 4
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/2(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylkarboxylové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 1 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylkarboxylovéjako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 84,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 484,56
Rp-hodnota: 0,44 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 485,00
Příklad 5
Příprava N-fenyl-N-hydroxykarbonylmethylamidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4amidinofenyl)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylkarboxylové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 1 byla z N-fenyl-N-ethoxykarbonylmethylamidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyí)ethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 85,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N6O3:
Molekulová hmotnost: 456,51
- 17CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,19 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H)+: 457,00
Příklad 6
Příprava 2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/-3-methyl-6-(2-methoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-lyl-karbonyl)imidazo[4,5-b]pyridinhydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 byla z 2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/-3methyl-6-(2-methoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-l-yl-karbonyl)imidazo[4,5-b]pyridinu, jako výchozího materiálu, methanolického roztoku chlorovodíku, methanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 20,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H26N6O3:
Molekulová hmotnost: 482,54
Rf-hodnota: 0,30 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H)+: 483,00
Příklad 7
Příprava 2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/-3-methyl-6-(2-karboxy-2,3-dihydroindol-l-ylkarbonyl)imidazo[4,5-b]pyridinhydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2 byla z 2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/3-methyl-6-(2-methoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-l-ylkarbonyl)imidazo[4,5-b]pyridinhydrochloridu jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 90,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H24N6O3:
Molekulová hmotnost: 468,52
Rf-hodnota: 0,24 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 469,00 (M+Na)+: 491,00
Příklad 8
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava 2-amino-3-methylamino-6-methylpyridinu
-18CZ 297768 B6
Roztok, připravený rozpuštěním 8,35 g (50,0 mmol) 2-methyl-5-methylamino-6-nitropyridinu (viz také publikace v odborném časopise Heterocycles 38, 529, (1994)) ve 300,0 ml ethylacetátu byl smíchán s 1,50 g katalyzátoru Raney-nikl a tato reakční směs byla následně hydrogenována při teplotě místnosti po dobu 3,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl katalyzátor ze směsi odfiltrován a filtrát byl zahuštěn. Po následné krystalizaci vzniklého zbytku z petroletheru, bylo získáno 5,75 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě olivově zeleně zbarvené krystalické látky ve výtěžku 84,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C7HHN3:
Molekulová hmotnost: 137,20
Teplota tání: 112,0 až 113,0 °C
Stupeň b)
Příprava l,5-dimethyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridinu
Roztok, připravený rozpuštěním 11,40 g (63,0 mmol) 4-kyanfenoxyoctové kyseliny ve 200,0 ml absolutního tetrahydrofuranu, byl smíchán při teplotě místnosti s 10,20 g (63,00 mmol) N,N'karbonyldiimidazolu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána při teplotě 60,0 °C po dobu 15,0 minut bylo kní přidáno 5,70 g (41,50 mmol) 2-amino-3-methylamino-6-methylpyridinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 60,0 °C po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo oddestilováno a vzniklý, krystalický zbytek byl smíchán s vodou a po promytí s vodou byl vysušen.
Po následné krystalizaci z ethanolu bylo získáno 9,95 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky ve výtěžku 91,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci6Hi4N4O:
Molekulová hmotnost: 278,32
Hmotnostní spektrum (M+): 278,00
Stupeň c)
Příprava l,5-dimethyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridin^4-N-oxidu
K suspenzi, připravené smícháním 2,62 g (10,0 mmol) l,5-dimethyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně b) se 125,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,62 g (12,70 mmol) kyseliny zw-chlorperbenzoové, přičemž vznikl ze směsi čirý roztok, který byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo oddestilováno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po uplynutí 30,0 minut, byl vzniklý, bíle zbarvený produkt odsát a po promytí s vodou byl vysušen při teplotě 40,0 °C.
-19CZ 297768 B6
Bylo získáno 2,45 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky ve výtěžku 83,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci6Hi4N4O2:
Molekulová hmotnost: 294,30
Hmotnostní spektrum (M+): 294,00
Stupeň d)
Příprava l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/-5-hydroxymethylimidazo[4,5-b]pyridinu
K suspenzi, připravené smícháním 2,40 g (8,20 mmol) l,5-dimethyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridin^4-N-oxidu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně c) se 75,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2,40 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové (16,90 mmol), přičemž vznikl ze směsi čirý roztok, který byl ponechán stát v klidu po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházejícího, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a vzniklý zbytek viskózní konzistence, byl vyjmut do 50,0 ml dichlormethanu a poté byl převrstven s 50,0 ml 2M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po následném tříhodinovém intenzivním míchání směsi, byla vzniklá sraženina odsáta a po promytí s vodou, byla při teplotě 40,0 °C vysušena.
Bylo získáno 1,85 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, práškovité látky ve výtěžku 78,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C16H14N4O2:
Molekulová hmotnost: 294,30
Teplota tání: 172,0 °C
Stupeň e)
Příprava l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-5-karbaldehydu
K roztoku, připravenému rozpuštěním 3,65 g (12,50 mmol) l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/-5-hydroxymethylimidazo[4,5-b]pyridinu získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně d), v 500,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 15,0 g oxidu manganičitého a vzniklá reakční směs byla ponechána stát při teplotě po dobu 96,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Získaný filtrát byl zahuštěn a vzniklá krystalická sraženina byla rozetřena s etherem, odsáta a vysušena.
Bylo získáno 3,05 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, práškovité látky ve výtěžku 84,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^:
Molekulová hmotnost: 292,30
Teplota tání: 231,0 až 234,0 °C
-20CZ 297768 B6
Stupeň f)
Příprava l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/-5-karboxyimidazo[4,5-b]pyridinu
K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,25 g (4,30 mmol) l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-5-karbaldehydu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně e) ve 10,00 ml kyseliny mravenčí (= kyselina methanová) byl přidán při teplotě 0 °C 1,0 ml peroxidu vodíku (33% produkt).
Poté byla reakční směs ponechána stát v klidu při teplotě 4,0 °C po dobu 12,0 hodin a vzniklá, bíle zbarvená sraženina byla odsáta a po promytí s vodou byla při teplotě 40,0 °C vysušena.
Bylo získáno 0,81 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 61,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C16H12N4O3:
Molekulová hmotnost: 308,70
Stupeň g)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylkarboxylové
K suspenzi, připravené rozmícháním 308,0 mg (1,00 mmol) l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/-5-karboxyimidazo[4,5-b]pyridinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně f) v 5,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno 303,0 mg (3,00 mmol) N-methylmorfolinu a 321,0 mg (1,00 mmol) O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborátu a vzniklá reakční směs byla ponechána stát v klidu po dobu 10,0 minut při teplotě místnosti.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ke směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 215,0 mg (1,20 mmol) methylesteru kyseliny N-(2-pyridyl)-3-aminopropionové ve 2,0 ml dimethylformamidu a vzniklý, čirý roztok, byl po ponechání v klidu při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin, vmíchán do ledové vody.
Po trojnásobné extrakci směsi s ethylacetátem, byly spojené organické extrakty promyty s vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení se síranem sodným, byly odpařeny. Vzniklý zbytek byl následně chromatografován přes silikagel, za použití směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 90 : 1,0 až 25,0 : 1,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 165,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru ve výtěžku 35,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H12N6O4:
Molekulová hmotnost: 407,50
Teplota tání: 139,0 až 140,0 °C
Stupeň h)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylkarboxylové
Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 1 byla za použití 140,0 mg (0,30 mol) N-(2pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanofenyl)oxymethyl/imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylkarboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného
-21 CZ 297768 B6 stupně g) s nasyceným ethanolickým roztokem chlorovodíku a s uhličitanem amonným / ethanolem připraven produkt, který byl chromatografován přes silikagel za použití směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 19 : 1,0 až 4,0 : 1,0 jako elučního činidla, a bylo získáno 48,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, práškovité látky ve výtěžku 36,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O4:
Molekulová hmotnost: 501,57
Hmotnostní spektrum (M+H)+: 502,00
Příklad 9
Příprava N-fenyl-N-ethoxykarbonylmethylamidu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové
Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny 4-fluor-3-methoxyacetamidobenzoové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,80 g (15,30 mmol) ethylesteru kyseliny 3-amino-4-fluorbenzoové (viz také publikace v odborném časopise J. Amer. Chem. Soc., 65, 2305 /1943/ autoři L. S. Fosdick, A. F. Dodds) a 1,56 ml (1,85 g = 17,00 mmol) methoxyacetylchloridu v 50,0 ml chlorbenzenu, byl míchán nejprve při teplotě 50,0 °C, po dobu 1,0 hodiny a poté bezprostředně za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 15,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno, a vzniklý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol v poměru 100 : 1,0 jako elučního činidla a vzniklá látka olejovité konzistence, ztuhla během jednoho dne na žádanou sloučeninu.
Bylo získáno 3,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 98,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,38 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava ethylesteru kyseliny 2-methoxymethylbenzthiazol-5-karboxylové
Směs, připravená smícháním 3,0 g (11,70 mmol) ethylesteru kyseliny 4-fluor-3-methoxyacetamidobenzoové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a) a 2,10 g (5,20 mmol) Lawesonova reagens, tj. /2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2disulfid/ ve 90,0 ml toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin a po přidání dalšího 1,0 g Lawessonova reagens, byla zmíněná směs zahřívána dalších 6,0 hodin při teplotě 120,0 °C.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla rozpouštědla v reakční směsi nahrazena xylenem a směs byla zahřívána v tlakové nádobě, při teplotě 180,0 °C dalších 8,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua oddestilováno a získaný surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití silikagelu a směsi ethylacetát : petrolether v poměru 5,0 : 95 jako elučního činidla a následně zahuštěn.
-22CZ 297768 B6
Bylo získáno 2,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 72,0 % (teorie).
Rp-hodnota: 0,55 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 3,0 : 7,0).
Stupeň c)
Příprava 2-methoxymethylbenzthiazol-5-karboxylové
Směs, připravená smícháním 2,10 g (8,36 mmol) ethylesteru kyseliny 2-methoxymethylbenzthiazol-5-karboxylové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně b) a 16,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, ve 60,0 ml ethanolu, byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ethanol oddestilován a zbývající surový produkt byl vyjmut do 20,0 ml vody a po promytí s 50,0 ml diethyletheru, byla vodná fáze okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, za chlazení ledem.
Následně vypadlá béžovo-růžově zbarvená sloučenina, byla odsáta a po promytí s vodou, byla vysušena.
Bylo získáno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 86,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,12 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 29 : 1,0)
Stupeň d)
Příprava N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-methoxymethylbenzthiazol-5-karboxylové
K suspenzi, připravené smícháním 1,60 g (7,20 mmol) kyseliny 2-methoxymethylbenzthiazol-5karboxylové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně c), se 60,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,60 ml, thionylchloridu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, přičemž se po uplynutí 20,0 minut pevná látka rozpustila.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly tekuté složky z reakční směsi oddestilovány a zbývající surový produkt byl ještě 2x vyjmut do dichlormethanu, který byl vždy oddestilován. Získaný surový chlorid kyseliny byl vyjmut do 50,0 ml tetrahydrofuranu a poté byl přidán po kapkách k směsi, připravené smícháním 1,40 g (7,20 mmol) N-(2-ethoxykarbonylethyl)anilinu a 3,0 ml (21,0 mmol) triethylaminu v 50,0 ml, tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Po následném oddestilování rozpouštědla za vakua, byl zbytek rozpuštěn ve 30,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl promyt s vodou a poté byl vysušen se síranem sodným.
Po oddestilování rozpouštědel, byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu a gradientově eluce se směsí dichlormethan : ethanol v poměrech 98,5 : 1,50 až 80 : 20.
-23 CZ 297768 B6
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (2,05 g) ve formě hnědavě zbarvené látky olejovité konzistence ve výtěžku 72,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,40 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 1,0 : 1,0)
Stupeň e)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové
Směs připravená smícháním 2,05 g (5,14 mmol) N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2methoxymethylbenzthiazol-5-karboxylové, získaného podle předcházejícího popsaného stupně d) a 5,70 ml (5,70 mmol) 1M roztoku boridu bromitého v dichlormethanu byla rozpuštěna v dalších 60,0 ml dichlormethanu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla směs promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a organická fáze byla vysušena se síranem sodným a rozpouštědlo bylo následně oddestilováno.
Tímto způsobem získaný surový N-fenyl-N-ethoxykarbonylmethylamid kyseliny 2-brommethylbenzthiazol-5-karboxylové (2,40 g) byl extrahován do 5,0 ml N,N-diizopropylethylaminu a poté byl smíchán s 0,64 g (5,40 mmol) 4-aminobenzonitrilu. Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána po dobu 1,0 hodiny při teplotě 130,0 °C bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno a zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu a gradientově eluce se směsí ethylacetát: petrolether v poměrech 1,0 : 3,0 až 1,0 : 1,0) a eluát byl následně zahuštěn.
Bylo získáno 1,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě oranžově zbarvené látky, pěnovitého charakteru ve výtěžku 44,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,35 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 7,0 : 3,0)
Stupeň f)
Příprava N-fenyl-N-ethoxykarbonylmethylamidu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové
Směs, připravená smícháním 1,10 g (2,27 mmol) N-fenyl-N-ethoxykarbonylmethylamidu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové, získaného podle předcházejícího, výše popsaného stupně e) se 100,0 ml nasyceného ethanolického roztoku s chlorovodíkem byla nejprve smíchána po dobu 5,0 hodin při teplotě 0 °C a poté ještě při teplotě místnosti tak dlouho, dokud nebyl už detekován pomocí chromatografie na tenké vrstvě, ve směsi výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo oddestilováno při maximální teplotě lázně 30,0 °C a získaný zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl vyjmut do 100,0 ml absolutního ethanolu a reagován s 1,60 g (22,0 mmol) uhličitanu amonného. Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno a zbývající surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití sili
-24CZ 297768 B6 kagelu a gradientově eluce se směsí voda : methanol v poměrech 19 : 1,0 až 4,0 : 1,0 a získaný eluát byl zahuštěn.
Bylo získáno 0,77 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru; ve výtěžku 63,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,19 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 3,0 : 7,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N5O3S:
Molekulová hmotnost: 5 01,60
Hmotnostní spektrum (M+H)+: 502,00
Příklad 10
Příprava N-fenyl-N-(2-karboxyethyl)amidu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 0,45 g (0,84 mmol) N-fenyl-N-ethoxykarbonylmethylamidu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové v 15,0 ml ethanolu byl smíchán se 2,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla směs okyselena se 3,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbývající surový produkt byl vyjmut do směsi dichlormethan : ethanol (1,0 : 1,0), (5,0 ml) a nerozpustný chlorid sodný byl odfiltrován. Po následném oddestilování rozpouštědel, bylo získáno 0,26 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, látky pěnovitého charakteru ve výtěžku 67,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,47 (silikagel, směs methanol: 5% vodný roztok chloridu sodného v poměru 6,0 : 4,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H23N5S:
Molekulová hmotnost: 437,55
Hmotnostní spektrum (M+H)+: 474,00
Příklad 11
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amiddihydrochloridu kyseliny 2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové
Analogickým postupem podle Příkladu 9 byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové kyseliny jako výchozího materiálu, methanolického roztoku chlorovodíku, methanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 68,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N6O3S:
Molekulová hmotnost: 488,57
-25CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,13 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4:1+ několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 489,00
Příklad 12
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylethyl)amiddihydrochloridu kyseliny 2-/2-(4amidinofenyl)ethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogickým postupem jako v Příkladu 9 byla zN-(2-pyridyl)-N-(4-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 95,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5O3S:
Molekulová hmotnost: 487,58
Rf-hodnota: 0,20 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 488,00
Příklad 13
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny 2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogickým postupem podle Příkladu 9 byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 68,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N6O3S:
Molekulová hmotnost: 488,57
Rf-hodnota: 0,14 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 :1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 489,00
-26CZ 297768 B6
Příklad 14
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny 2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogickým způsobem jako v Příkladu 10 byla z výchozího N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové kyseliny a NaOH připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 90,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H20N6O3S:
Molekulová hmotnost:
460,52
Rr-hodnota:
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 461,00 (M+Na)+: 483,00 (M+2Na)++: 253,00
Příklad 15
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amiddihydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methylaminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogickým způsobem jako v Příkladu 9e byla z 4-kyan-N-methylanilinu a N-fenyl-N-(2ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-methoxymethylbenzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozích látek připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 57,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N6O3S:
Rf-hodnota: 0,46 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19: 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogickým způsobem jako v Příkladu 9 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methylaminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové, získaného podle svrchu popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 73,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N5O3S:
Molekulová hmotnost: 515,64
-27CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,29 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 516,00
Příklad 16
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogickým způsobem jako v Příkladu 10 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofeny])-N-methylaminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 96,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5O3S:
Molekulová hmotnost: 487,58
Rr-hodnota: 0,48 (Měrek RP-8, směs methanol: 5% roztok chloridu sodného, v poměru 6,0 : 4,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 488,00 (M+ 2Na)++: 266,50
Příklad 17
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl /benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogicky jako v Příkladu 9 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2/(4— kyanfenyl)thiomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 61,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H26N4O3S2:
Molekulová hmotnost: 518,66
Rr-hodnota: 0,27 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 519,00
Příklad 18
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogicky jako v Příkladu 10 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu
-28CZ 297768 B6 a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 95,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H22N4O3S2:
Molekulová hmotnost: 490,61
Rf-hodnota: 0,25 (Měrek RP-8, směs methanol: 5% roztok chloridu sodného v poměru 6,0 : 4,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 491,00 (M+Na)+: 513,00
Příklad 19
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 82,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5O3S:
Molekulová hmotnost: 487,58
Rf-hodnota: 0,21 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 488,00
Příklad 20
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogicky jako v Příkladu 10 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H21N5O3S:
Molekulová hmotnost: 459,53
Rf-hodnota: 0,14 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 460,00 (M+ Na): 482,00
-29CZ 297768 B6
Příklad 21
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogicky jako v Příkladu 9 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/2(4-kyanfenyl)ethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 80,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H28N4O3S:
Molekulová hmotnost: 500,62
Rf-hodnota: 0,30 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 501,00
Příklad 22
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogicky jako v Příkladu 10 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N(4-amidinofenyl)ethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 77,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H24N4O3S:
Molekulová hmotnost: 472,57
Rf-hodnota: 0,18 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 473,00 (M+Na)+: 495,00 (M+H+Na)++: 259,00
Příklad 23
Příprava N-(w-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogicky jako v Příkladu 9 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N(4-kyanfenyl)/benzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 83,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H29N5O3S:
Molekulová hmotnost: 467,59
-30CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,31 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 468,00 (2M+H): 935,00
Příklad 24
Příprava N-(«-propyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové
Analogicky jako v Příkladu 10 byla zN-(w-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amid-hydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 75,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H25N5O3S:
Molekulová hmotnost: 439,54
Rr-hodnota: 0,14 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 440,00 (M+H+Na)++: 231,60
Příklad 25
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)ammomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové
K roztoku, připravenému rozpuštěním 24,70 g (0,115 mol) chloridu kyseliny 4-methylamino-3nitrobenzoové a 22,30 g (0,115 mol) N-(2-ethoxykarbonylethyl)anilinu ve 300,0 ml tetrahydrofuranu bylo přikapáno během 15,0 minut za stálého míchání a při teplotě místnosti 13,10 g (0,13 mol) triethylaminu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo za vakua vodní vývěvy oddestilováno, a vzniklý zbytek, byl rozmíchán v 700,0 ml vody. Vzniklá směs byla poté extrahována 3x vždy s 200,0 ml dichlormethanu a po oddělení organické a vodné fáze, byl organický extrakt promyt jednou s 200,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 2x, vždy s 300,0 ml vody a poté byl vysušen se síranem sodným.
Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno a takto získaný produkt, olejovité konzistence byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie, za použití 1,0 kg silikagelu a směsi petrolether: ethylacetát (poměr 2,0 : 1,0) jako elučního činidla.
Bylo získáno 35,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 82,0 % (teorie).
-31 CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,28 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 50 : 1,0).
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylamino-3benzoové
Ke směsi, připravené smícháním 12,10 g (0,0326 mol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové, získaného podle svrchu popsaného stupně a) ve 300,0 ml, ethanolu, a 150,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě místnosti cca 4,0 g 10% palladia na aktivním uhlí a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 500 kPa.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl katalyzátor z reakční směsi odfiltrován a získaný filtrát byl zahuštěn. Zbylý surový produkt byl bez jakéhokoliv dalšího čištění použit v následujícím stupni c).
Bylo získáno 10,60 g žádaného, zmíněného v nadpise produktu, ve výtěžku 95,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,19 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 50:1)
Stupeň c)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
K směsi, připravené smícháním 6,17 g (0,035 mol) N-(4-kyanfenyl)glycinu a 5,68 g (0,035 mol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu ve 300,0 ml tetrahydrofuranu a zahřívané za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 30,0 minut bylo po skončení popsané operace přidáno 10,60 g (0,032 mol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylamino-3-benzoové a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 5,0 hodin.
Po ukončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua oddestilováno, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 150,0 ml ledové kyseliny octové, a tento roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Poté byla ledová kyselina octová za vakua oddestilována a zbytek byl rozpuštěn v cca 300,0 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok byl 2x promyt vždy v cca 150,0 ml vody a následně byl vysušen se síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědel byl takto získaný surový produkt přečištěn pomocí sloupcové chromatografie za použití 800,0 g silikagelu a směsi dichlormethanu, obsahujícího 1,0 až 2,0 % ethanolu jako elučního činidla.
Bylo získáno 8,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 57,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,51 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
-32CZ 297768 B6
Stupeň d)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Směs, získaná smícháním 1,20 g (2,49 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové z předcházejícího, výše popsaného stupně c) se 100,0 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zahuštěna za vakua až do sucha a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 100,0 ml ethanolu, a vzniklý roztok byl poté smíchán s 2,50 g (26,00 mmol) uhličitanu amonného a tato směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Poté, co byla rozpouštědla oddestilována, byl získaný surový produkt přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití 100,0 g silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 jako elučního činidla a eluát byl poté zahuštěn.
Bylo získáno 1,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky amorfního charakteru, ve výtěžku 83,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,18 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H30N6O3. x HC1:
Molekulová hmotnost: 498,60;
EKA-hmotnostní spektrum (M+ H)+: 499,00 (M+ 2H)++: 250,00 (M+H+Na)++: 261,00
Příklad 26
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Směs, připravená z 300,0 mg (0,56 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a 15,0 ml ethanolu, 4,0 ml vody a 120,0 mg (3,0 mmol) hydroxidu sodného byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s cca 20,0 ml vody a pomocí ledové kyseliny octové byla slabě okyselena. Při této operaci vykrystalizovaný produkt byl odsát, promyt s vodou a poté byl při teplotě 60,0 °C za vakua vysušen.
Bylo získáno 250,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 95,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26N6O3:
Molekulová hmotnost: 470,50
-33CZ 297768 B6
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 471,00 (M+H+Na)++: 247,00 (M+2Na)++: 258,00
Příklad 27
Příprava N-(n-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-(«-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 4-methylamino-3-chloracetamidobenzoové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,80 g (5,90 mmol) N-(M-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylamino-3-chloracetamidobenzoové, (připravený analogicky jako N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amid kyseliny 4-methylaminobenzoové, 1,10 g 6,60 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 0,65 g kyseliny chloroctové ve 75,0 ml, tetrahydrofuranu byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a získaný surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografíe za použití silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 49 : 1,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence ve výtěžku 77,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,58 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 90 : 10: 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-(n-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-chlormethyl-l-methylbenzimidazol-5-ylkarboxylové
Směs, připravená z 1,60 g (4,30 mmol) N-(w-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 4-methylamino-3-chloracetamidobenzoové, získaného podle předcházejícího výše popsaného stupně a) s 25,0 ml kyseliny octové, byla zahřívána na teplotu 100,0 °C po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a zbylý surový produkt, byl vyjmut do směsi připravené smícháním dichlormethanu a ethanolu v poměru 9 : 1,0 a tento roztok byl promyt s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla následně vysušena se síranem sodným a zahuštěna.
Bylo získáno 1,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 100,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,63 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 90 : 10: 1,0)
-34CZ 297768 B6
Stupeň c)
Příprava N-(»-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Směs, připravená z 1,50 g (4,10 mmol) N-(w-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-ehlormethyl-l-methylbenzimidazol-5-ylkarboxylové, získaného podle předcházejícího, výše popsaného stupně b) a 0,65 g (4,80 mmol) p-kyanthiofenolu ve 10,0 ml dimethylformamidu a 10,0 ml diizopropylethylaminu byla zahřívána na teplotu 100,0 °C po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno a zbylý surový produkt byl rozpuštěn ve 30,0 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt se 30,0 ml vody a po zahuštění byl přečištěn pomocí urychlené chromatografíe za použití silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol v poměru 49 : 1,0 až 19 : 1,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,50 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence ve výtěžku 79,0 % (teorie).
Rf—hodnota: 0,65 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 90 : 10: 1,0)
Stupeň d)
Příprava N-(w-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Směs, připravená z 1,40 g (3,01 mmol) N-(«-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně c) v 50,0 ml ethanolického roztoku nasyceného chlorovodíkem byla nejprve míchána 5,0 hodin při teplotě 0 °C a později ještě při teplotě místnosti tak dlouho, až nebyl pomocí chromatografíe na tenké vrstvě zjistitelný výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi, při maximální teplotě vodní lázně 30,0 °C oddestilováno a zbylý zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl vyjmut do 40,0 ml absolutního ethanolu a poté smíchán s 2,80 g uhličitanu amonného. Poté, po uplynutí 18,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána v klidu, bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno a zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografíe za použití silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 19,0 : 1,0 až 4,0 : 1,0, jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě jasně béžově zbarvené, pevné látky ve výtěžku 83,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,29 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H31N6O3S:
Molekulová hmotnost: 481,62
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 482,00
-35CZ 297768 B6
Příklad 28
Příprava N-(«-propyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,52 g (1,00 mmol) N-(w-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, získaného podle svrchu popsaného Příkladu 27 v 15,0 ml ethanolu bylo přidáno 5,0 ml 2N-roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno 5,0 ml vody a následně, po oddestilování ethanolu, byla směs okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Po oddestilování vody za vakua byl zbylý surový produkt vyjmut do 5,0 ml ethanolu a z roztoku byl odfiltrován nerozpustná chlorid sodný. Po následném oddestilování rozpouštědel, bylo získáno 0,43 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 88,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,19 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H27N5O3S:
Molekulová hmotnost: 453,57
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 454,00 (M+Na)+: 476,00
Příklad 29
Příprava N-(2-methylpropyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1methyl-2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 27 byla z N-(2-methylpropyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1 -methyl-2-/(4-kyanfenyl)thiomethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 83,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H3fN6O3S:
Molekulová hmotnost: 495,65
Rf-hodnota: 0,30 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 496,00
-36CZ 297768 B6
Příklad 30
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy l-2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 27 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/(4-kyanfenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 90,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N6O3S:
Molekulová hmotnost: 515,64
Rf-hodnota: 0,24 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 516,00 (M+H+Na)++: 269,70
Příklad 31
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 28 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofeny])thiomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 76,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5O3S:
Molekulová hmotnost: 487,58
Rf-hodnota: 0,31 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 488,00 (M+Na)+: 510,00
Příklad 32
Příprava N-(l-methylpiperidin-4-yl)-N-methylamidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Stupeň a)
Příprava N-(l-methylpiperidinH-yl)-N-methylamidu kyseliny 4-chlor-3-nitrobenzensulfonové
K roztoku, připravenému rozpuštěním 2,20 ml (15,00 mmol) 1-methy M-methylamino-piperidinu ve 60,0 ml pyridinu bylo za chlazení ledem přidáno po částech 3,80 g chloridu kyseliny 4chlor-3-nitrobenzensulfonové a vzniklá reakční směs byla poté ještě 2,0 hodiny míchána za chlazení.
-37CZ 297768 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena do sucha a vzniklý zbytek byl rozmíchán s cca 50,0 ml vody a poté, za intenzivního míchání byl pomocí koncentrovaného amoniaku zalkalizován. Vypadlý surový produkt byl odsát a přečištěn sloupcovou chromatografií za použití 250,0 g silikagelu a směsi sestávající s dichlormethanu, obsahujícího 1,50 % ethanolu jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 31,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci3H]8ClN3O4S:
Molekulová hmotnost: 347,80
Rf-hodnota: 0,19 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzensulfonové
Směs 1,60 g (4,60 mmol) N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny 4-chlor-3nitrobenzensulfonové podle stupně a) se 30,0 ml 40% vodného roztoku methylamidu, byla míchána v uzavřené nádobě při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zředěna se 40,0 ml vody a vypadlý produkt byl po odsátí promyt s vodou a vysušen.
Bylo získáno 1,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 95,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C14H22N4O4S:
Molekulová hmotnost: 343,40
Rf-hodnota: 0,45 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Stupeň c)
Příprava N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzensulfonové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,50 g (4,40 mmol) N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzensulfonové, získaného podle předcházejícího, výše popsaného stupně b), ve 100,0 ml, methanolu, byl za použití 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru hydrogenován při teplotě místnosti a tlaku vodíku 500 kPa.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byl katalyzátor z reakční směsi odfiltrován a po zahuštění filtrátu, byl získaný produkt použit v následujícím stupni d), bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Bylo získáno 1,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence, ve výtěžku 100,0 % (teorie).
-38CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C14H24N4O2S:
Molekulová hmotnost: 312,40
Rr-hodnota: 0,33 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0).
Stupeň d)
Příprava N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
K roztoku, připravenému rozpuštěním 532,0 mg (3,00 mmol) kyseliny 4-kyanfenyloxyoctové a 486,0 mg (3,0 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu ve 40,0 ml tetrahydrofuranu a zahřívanému za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minut, bylo následně přidáno 700,0 mg (2,24 mmol) N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzensulfonové, získaného podle výše popsaného stupně c) a tato reakční směs byla ještě dalších 8,0 hodin zahřívána k varu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena a získaný zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem ve 30,0 ml kyseliny octové ledové, po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla kyselina octová ledová oddestilována a zbytek byl rozmíchán s cca 30,0 ml vody a zalkalizován s koncentrovaným amoniakem. Vzniklý roztok byl 3x extrahován vždy se 20,0 ml dichlormethanu a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny a zahuštěny a získaný produkt byl bez dalšího čištění použit v následujícím stupni e).
Bylo získáno 400,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 39,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H27N5O3S:
Molekulová hmotnost: 453,60
Rf-hodnota: 0,37 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0).
Stupeň e)
Příprava N-(l-methylpiperidin-4-yl)-N-methylamidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Způsobem podle Příkladu 25d byla reakcí se 400,0 mg N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové jako výchozího materiálu spolu s ethanolickým roztokem chlorovodíku a uhličitanem amonným, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (370,0 mg) ve výtěžku 83,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H30N6O3S:
Molekulová hmotnost: 470,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 471,00 (M-2H)++: 236,00
-39CZ 297768 B6
Příklad 33
Příprava N-methyl-N-fenylamidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Způsobem podle Příkladu 32 byla z N-methyl-N-fenylamidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 46,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N5O3S:
Molekulová hmotnost: 449,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 450,00
(M+H+methanol)+: 282,00
(M+2H)++: 223,00
Příklad 34
Příprava N-(3-ethoxykarbonyl-n-propyl)-N-fenylamidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Způsobem podle Příkladu 32 byla zN-(3-ethoxykarbonyl-»-propyl)-N-fenylamidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 57,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H31N5O5S:
Molekulová hmotnost: 549,70
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 550,00
Příklad 35
Příprava pyrolididhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(3-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Způsobem podle Příkladu 32 byla z pyrolididu kyseliny 1—methyl—2-/(3—kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 71,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C20H23N5O3S:
Molekulová hmotnost: 413,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 414,00
-40CZ 297768 B6
Příklad 36
Příprava N-fenyl-N-(3-methoxykarbonylpropyl)amiddihydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/2(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25 byla z N-fenyl-N-(3-terc-butyloxykarbonylpropyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(4—kyanfenyí)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, methanolického roztoku HC1, methanolu a NH4CO3 připravená žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 83,50 % (teorie).
Rp-hodnota: 0,17 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H31N5O3S:
Molekulová hmotnost: 497,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 498,00 (M+H+Na)++: 260,70
Příklad 37
Příprava N-fenyl-(3-ethoxykarbonylpropyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-fenyl-N-(3-methoxykarbonylpropyl)amiddihydrochloridu kyseliny 1-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 92,0 % (teorie).
Rp-hodnota: 0,09 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N5O3S:
Molekulová hmotnost: 483,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 483,00 (M+Na)+: 506,00 (M+H+Na)++: 253,70
Příklad 38
Příprava N-fenyl-N-(3-ethoxykarbonylpropyl)-amiddihydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/N(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(3-t-butyloxykarbonylpropyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25c byla z N-(4-kyanfenyl)glycinu a N-fenyl-N-(3-t-butyloxykarbonylpropyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové připravena v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 65,0 % (teorie).
-41 CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,17 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(3-ethoxykarbonylpropyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-fenyl-N-(3-butyloxykarbonylpropyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové podle výše popsaného stupně a) jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 68,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,12 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H32N6O3:
Molekulová hmotnost: 512,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 513,00 (M+H+Na)++: 268,00
Příklad 39
Příprava N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-fenyl-N-(3-ethoxykarbonylpropyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 73,50 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 484,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+2H)++: (M+H+Na)++: 485,00 243,00 254,00
Příklad 40
Příprava N-fenyl-N-(3-ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/2-(4amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 73,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,15 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
-42CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N5O3:
Molekulová hmotnost: 483,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 484,00 (M+H+Na)++: 253,70
Příklad 41
Příprava N-fenyl-N-(hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/2-(4amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 97,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5O3:
Molekulová hmotnost: 455,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+Na)+: (M+2Na)++: 456,00 478,00 250,60
Příklad 42
Příprava N-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu, a uhličitanu amonného připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 76,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,17 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N5O4:
Molekulová hmotnost: 485,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 486,00 (M+H+Na)++: 254,70
Příklad 43
Příprava N-fenyl-N-(hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 58,0 % (teorie).
-43CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H23N5O4:
Molekulová hmotnost: 457,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+Na)+: (M+2Na)++: 458,00 480,00 251,60
Příklad 44
Příprava N-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 74,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,12 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 484,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 485,00 (M+H+Na)++: 254,00
Příklad 45
Příprava N-fenyl-N-(hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 84,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N6O3:
Molekulová hmotnost: 456,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+Na)+: (M+2Na)++: 457,00 479,00 251,00
Příklad 46
Příprava N-(4-pyrimidinyl)-N-(ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-(4-pyrimidinyl)-N-(ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a ethanolového roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 14,0 % (teorie).
-44CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O4:
Molekulová hmotnost: 501,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 502,00
Příklad 47
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 44,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,12 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26N6O4:
Molekulová hmotnost: 486,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 487,00
(M+2H)++: 244,00
(M+H+Na)++: 255,00
Příklad 48
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 85,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H22N6O4:
Molekulová hmotnost: 458,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 459,00
(M+Na)+: 481,00
(M+2Na)++: 252,00
Příklad 49
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
-45CZ 297768 B6
Způsobem podle Příkladu 25c byla z N-(4-kyanfenyl)glycinu a N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové jako výchozích látek připravena v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 24,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,56;
(silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 4,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové podle popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 70,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,16 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O3:
Molekulová hmotnost: 485,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+2H)++: (M+H+Na)++: 486,00 243,70 254,60
Příklad 50
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 91,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H23N7O3:
Molekulová hmotnost: 457,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 458,00
(M+Na)+: 480,00
(M+2Na): 251,70
Příklad 51
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, etha
-46CZ 297768 B6 nolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 90,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,17 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 484,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+2H)++: (M+H+Na)++: 485,00 243,00 254,00
Příklad 52
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 89,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N6O3:
Molekulová hmotnost:
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+:
(M+Na)+:
456,50
457,00
479,00
Příklad 53
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a methanolického roztoku chlorovodíku, methanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 87,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,11;
(silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 484,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 485,00
(M+2H)++: 243,00
(M+H+Na)++: 254,00
-47CZ 297768 B6
Příklad 54
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 79,50 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N5O4:
Molekulová hmotnost: 499,60;
Rr-hodnota: 0,15;
(silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 500,00 (M+H+Na)++: 261,70
Příklad 55
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-fenyl-N_(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-yIkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 82,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5O4:
Molekulová hmotnost: 471,50;
Rf-hodnota: 0,11;
(silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 472,00 (M+H+Na)++: 247,60 (M+Na)+: 494,00 (M+2Na)+: 258,60
Příklad 56
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2/2-(2-amidinothiofen-5-yl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/2-(2-kyanthiofen-5-yl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
-48CZ 297768 B6
Podle Příkladu 25c byla z 3-(2-kyanthiofen-5-yl)propionové kyseliny a N-(2-pyridyl)-N-(2ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 18,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,66;
(silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(2-amidinothiofen-5-yl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(2-kyanthiofen-5-yl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové podle popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 53,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^PhgbLCLS:
Molekulová hmotnost: 504,60;
Rf-hodnota: 0,22;
(silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 5,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 505,00 (M+H+Na)++: 264,00
Příklad 57
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(2-amidinothiofen-5-yl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(2-amidinothiofen-5-yl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 98,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N6O3S:
Molekulová hmotnost: 476,60;
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 477,00 (M+Na)+: 499,60 (M+2H)++: 239,00
Příklad 58
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
-49CZ 297768 B6
Způsobem podle Příkladu 25c byla z N-(4-kyanfenyl)glycinu a N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 61,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,62;
(silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 71,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H29N7O3:
Molekulová hmotnost: 499,60;
Rr-hodnota: 0,28 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 50,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 500,00 (M+H+Na)++: 261,80 (M+2H)++: 250,80
Příklad 59
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-yIkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 91,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N7O3:
Molekulová hmotnost: 471,50;
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 472,00 (M+H+Na)++: 247,60 (M+2H)++: 236,70 (M+2Na)++: 258,60
-50CZ 297768 B6
Příklad 60
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 149a byla z kyseliny 3-(4-kyanfenyl)propionové a N-(2-pyridyl)-N(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 22,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,68 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, získaného způsobem podle výše popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 85,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H30N6O3:
Molekulová hmotnost: 498,60
Rf-hodnota: 0,30 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 5,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 499,00 (M+H+Na)++: 261,00
Příklad 61
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N—(2—pyridyl)—N—(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 97,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26N6O3:
Molekulová hmotnost: 470,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 471,00 (M+H+Na)++: 247,00 (M+Na)+: 493,00
-51 CZ 297768 B6
Příklad 62
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/2-(4amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 86,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H31N5O3:
Molekulová hmotnost: 497,60
Rf-hodnota: 0,11 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 498,00 (M+2H)++: 249,80
Příklad 63
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1—2-/2—(4— amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 71,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N5O3:
Molekulová hmotnost: 469,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 470,00
(M+H+Na)++: 246,00
(M+Na)+: 492,00
(M+2H): 235,60
Příklad 64
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylmethyl)amiddihydrochloridu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a methanolového roztoku chlorovodíku a methanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 73,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N7O3:
Molekulová hmotnost: 471,50
-52CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,12 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 472,00 (M+H+Na)++: 247,80
Příklad 65
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazo]-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a methanolového roztoku chlorovodíku, methanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 78,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O3:
Molekulová hmotnost: 485,60
Rr-hodnota: 0,31 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 5,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 486,00 (M+H+Na)++: 254,80
Příklad 66
Příprava N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/2(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amidu kyseliny 1-methy l-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25c byla z N-(4-kyanfenyl)propionové kyseliny a N-fenyl-N-/2(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 67,0 % (teorie).
IR-hmotnostní spektrum (KBr):
Charakteristické pásy u hodnot 3439,5 cm“1 (N-H), 2235,5 cm“1 (C=N), 1631,6 cm“1 (C=O).
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/2(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN—fenyl—N—/2—(1H—tetrazol—5—yl)ethyl/amidu kyseliny 1— methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové z předchozího stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 92,0 % (teorie).
-53CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N9O:
Molekulová hmotnost: 493,60
493,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+Na)+: (M+2H)++:
494,00
516,00
258,70
Příklad 67
Příprava N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 29,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^lHNioO:
Molekulová hmotnost: 494,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 495,00
Příklad 68
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-n-hexyloxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methyl2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Do cca 30,0 ml n-hexanolu nasyceného chlorovodíkem bylo přidáno 0,60 g 1,10 mmol N-(2-pyridyl)-N-(3-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a směs se míchá při teplotě místnosti 19 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl hexan z reakční směsi za vakua oddestilován a vzniklý zbytek byl rozmíchán s cca 5,0 ml IN roztoku amoniaku a odpařením zahuštěn. Zbylý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografii, za použití silikagelu a směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 5,0 : 1,0 jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 53,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H37N7O3:
Molekulová hmotnost: 555,70
Rr-hodnota: 0,36 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 5,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 556,00
-54CZ 297768 B6
Příklad 69
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25c byla z N-(4-kyanfenyl)glycinu a N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 71,0 % (teorie).
Rp-hodnota: 0,66 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-ylkarboxylové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 77,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H31N7O3:
Molekulová hmotnost: 513,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 514,00 (M+H+Na)++: 268,70
Příklad 70
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid-hydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 66,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O3:
Molekulová hmotnost: 485,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 486,00
(M+Na)+: 508,00
(M+2Na)+: 265,60
Příklad 71
Příprava N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N—cyklopentyl—N—(2—ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu
-55CZ 297768 B6 a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 65,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H35N5O3:
Molekulová hmotnost: 489,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 490,00
Příklad 72
Příprava N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 89,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H31N5O3:
Molekulová hmotnost: 461,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 462,00
(M+H+Na)++: 242,60
(M+Na)+: 484,00
(M+2H)+: 231,60
Příklad 73
Příprava N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku a ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 60,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H34N6O3:
Molekulová hmotnost: 490,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 491,00
Příklad 74
Příprava N-cyklopentyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxyIové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 45,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H30N3O4:
Molekulová hmotnost: 462,60
-56CZ 297768 B6
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)': 463,00 (M+H+Na)++: 243,00 (M+Na)+: 485,00 (M+2Na)+: 254,00
Příklad 75
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyI/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 54,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H29N7O3:
Molekulová hmotnost:
499,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 500,00 (M+2H)++: 250,70
Příklad 76
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylmethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu uvedená sloučenina ve výtěžku 68,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N7O3:
Molekulová hmotnost: 471,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+Na)++: (M+2Na)++: 472,00 494,00 258,60
Příklad 77
Příprava N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N—(3—pyridyl)—N—(2—ethoxykarbonylmethyljamidu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 91,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H3oN603:
Molekulová hmotnost: 498,60
-57CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,19 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 499,00
Příklad 78
Příprava N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 86,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H29N7O3:
Molekulová hmotnost: 499,60
Rf-hodnota: 0,09 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 500,00
Příklad 79
Příprava N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-yIkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amiddihydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 85,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N7O3:
Molekulová hmotnost: 471,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+2H)++: (M+2Na)++: 472,00 236.60 258.60
Příklad 80
Příprava N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 64,0 % (teorie).
-58CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H31N7O3:
Molekulová hmotnost: 513,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 514,00
Příklad 81
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 70,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O3:
Molekulová hmotnost: 485,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+Na)+: (M+2Na)++: 486,00 508,00 265,60
Příklad 82
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4kyanfenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25c byla z w-(4-kyanfenyl)-N-methylglycinu a N-fenyl-N-(2ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové připravena v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 71,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,38 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-fenyl-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové podle výše popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku a ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 74,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H32N6O3:
Molekulová hmotnost: 512,60
-59CZ 297768 B6
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 513,00 (M+H+Na)++: 268,00 (M+2H)++: 257,00
Příklad 83
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2_/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-fenyl-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 80,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 484,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 485,00
(M+H+Na)++: 254,00
(M+Na)+: 507,00
(M+2Na)+: 265,00
Příklad 84
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-ethyl-2-/N(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-ethyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 85,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H31N7O3:
Molekulová hmotnost: 513,60
Rf-hodnota: 0,21 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 5,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 514,00 (M+H+Na)++: 268,60 (M+2H)++: 257,70
Příklad 85
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-ethyl-2/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-ethyl—2—/N—(4—amidinofenyl)aminomethyl /benzimidazol—5—ylkarboxylové jako výchozí látky a 2N roztoku hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 48,0 % (teorie).
-60CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O3:
Molekulová hmotnost: 485,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 486,00
(M+H+Na)++: 254,60
(M+2H)++: 243,60
(M+2Na)++: 265,70
Příklad 86
Příprava N-(2-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(2-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl_2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 88,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29FN6O3:
Molekulová hmotnost: 516,60
Rf-hodnota: 0,08;
(silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 517,00 (M+H+Na)++: 270,00 (M+2H)++: 259,00
Příklad 87
Příprava N-(2-fluorfenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(2-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 45,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25FN6O3:
Molekulová hmotnost: 488,50
Rp-hodnota: 0,05;
(silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 489,00 (M+H+Na)++: 267,00 (M+2H)++: 256,00
-61 CZ 297768 B6
Příklad 88
Příprava N-(3-methylfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methyl2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benziniidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d byla z N-(3-methylfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 79,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H32N6O3:
Molekulová hmotnost: 512,60
Rr-hodnota: 0,10;
(silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+E1)+: 513,00 (M+H+Na)++: 268,00
Příklad 89
Příprava N-(3-methylfenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(3-methylfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-yIkarboxylově jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 62,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 484,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 485,00
(M+H+Na)++: 254,00
(M+Na)+: 507,00
(M+2Na)++: 265,00
Příklad 90
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-«-hexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Ve směsi, připravené smícháním 40,0 ml tetrahydrofuranu a 10,0 ml vody, bylo rozpuštěno 1,10 g, (2,06 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a k roztoku bylo přidáno 570,0 mg, 4,12 mmol uhličitanu draselného a 362,0 mg, (2,20 mmol) n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo z reakční směsi oddestilováno rozpouštědlo a vzniklý zbytek byl smíchán s cca 50,0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a získaný roztok byl 3x extrahován vždy s 20,0 ml dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem sodným a zahuštěny.
-62CZ 297768 B6
Zbylý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií; za použití 100,0 g silikagelu, a směsi, z dichlormethanu, obsahujícího 5,0 % ethanolu jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 78,0 %.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H42N6O5:
Molekulová hmotnost: 626,80
Rf-hodnota: 0,49 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 627,00 (M+H+Na)++: 325,00 (M+2H)++: 314,00
Příklad 91
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-methoxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a methylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 41,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C3oH32N605:
Molekulová hmotnost: 556,60
Rf-hodnota: 0,85 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 557,00 (M+H+Na)++: 290,00 (M+Na)+: 579,00
Příklad 92
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-ethoxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové j ako výchozí látky a ethylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 62,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C3oH32N605:
Molekulová hmotnost: 556,60
Rf-hodnota: 0,51 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19:1)
-63CZ 297768 B6
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 557,00 (M+H+Na)++: 290,00 (M+2H)++: 279,00
Příklad 93
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-cyklohexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a cyklohexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 25,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H38N6O5:
Molekulová hmotnost: 610,70
Rf-hodnota: 0,44 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 611,00 (M+2H)++: 306,00
Příklad 94
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-/N/2-(methylsulfonyl)ethyloxykarbonyl/amidino/fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a 2-(methylsulfonyl)ethylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 66,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H36N6O7S:
Molekulová hmotnost: 648,80
Rf-hodnota: 0,44 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 649,00 (M+H+Na)++: 336,00 (M+2H)++: 325,00
Příklad 95
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-«-oktyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako
-64CZ 297768 B6 výchozí látky a n-oktylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 41,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C36H44N6O5:
Molekulová hmotnost: 640,80
Rf-hodnota: 0,43 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 641,00 (M+Na)+: 663,00
Příklad 96
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(N-hydroxylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,44 g (3,00 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, 0,625 g (9,0 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 0,425 g (4,00 mmol) uhličitanu sodného v 80,0 ml ethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno dalších 210,0 mg hydroxylaminhydrochloridu a 170,0 mg uhličitanu sodného a tato směs byla udržována za varu ještě dalších 5,0 hodin a následně byla za vakua zahuštěna.
Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v cca 30,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl promyt s 20,0 ml vody. Poté byla organická fáze vysušena a zahuštěna. Zbylý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití 200,0 g silikagelu a směsi dichlormethanu, obsahujícího 4 % ethanolu jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 39,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H30N6O4:
Molekulová hmotnost: 514,60
Rr-hodnota: 0,15 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 515,00 (M+Na)+: 537,00 (2M+H)+: 1.029,00 (2M+Na)+: 1.051,00
Příklad 97
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(N-wheptyloxylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako
-65CZ 297768 B6 výchozí látky a «-heptylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 43,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H42N6O5:
Molekulová hmotnost: 626,80
Rr-hodnota: 0,40 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 627,00 (M+H+Na)++: 325,00 (M+Na)+: 649,00
Příklad 98
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-benzoylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a benzoylchloridu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 88,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H32N6O4:
Molekulová hmotnost: 588,70
Rf-hodnota: 0,37 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0) 'H-NMR (D6-DMSO): (spektra nukleární magnetické rezonance)
2,61 (t„ 2H), 3,54 (s„ 3H), 3,76 (s„ 3H), 4,10 (t„ 2H), 4,61 (d„ 2H), 6,83 (d„ 2H), 7,05 až 7,55 (m„ 12 H), 8,03 (d„ 2H), 8,25 (d.d., 2H), 8,98 (s„ IH), 10,48 (s„ IH).
Příklad 99
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny I-methyl-2-/N-/4-(N-M-hexyIoxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a «-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená kyselina, ve výtěžku 54,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H40N6O5:
Molekulová hmotnost: 612,70
Rr-hodnota: 0,45 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 613,00
-66CZ 297768 B6
Příklad 100
Příprava N-fenyl-N-(2-M-propyloxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-whexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(2-w-propyloxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a w-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 31,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C36H44N6O5:
Molekulová hmotnost: 640,00
Rf-hodnota: 0,42 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 641,00 (M+H+Na)++: 332,00 (M+Na)+: 663,00
Příklad 101
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(Nethoxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a ethylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 72,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H3|N7O5:
Molekulová hmotnost: 557,60
Rr-hodnota: 0,58 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 558,00 (M+H+Na)++: 290,80 (M+Na)+: 580,00
Příklad 102
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1 -methyl-2-/N-/4-(N-woktyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a n-oktylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 57,0 % (teorie).
-67CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H43N7O5:
Molekulová hmotnost: 641,80
Rf-hodnota: 0,60 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H): 642,00 (M+H+Na)++: 332,80 (M+Na)+: 664,00
Příklad 103
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(Nmethoxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a methylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 48,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H31N7O5:
Molekulová hmotnost: 557,60
Rr-hodnota: 0,62 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 558,00 (M+H+Na)++: 290,80 (M+Na)+: 580,00
Příklad 104
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1 -methyl-2-/N-/4-(N-noktyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Směs 0,12 g (3,00 mmol) hydroxidu sodného, 5,0 ml vody a 10,0 ml methanolu byla míchána s 0,70 g, (1,10 mmol) N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2/N-/4-(N-M-oktyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové po dobu 1,0 hodiny při teplotě místnosti.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byla reakční směs naředěna s 20,0 ml vody a poté bylo upraveno pH směsi ledovou kyselinou octovou na hodnotu pH 6,0 a po přidání cca 5,0 ml diethyletheru byla reakční směs intenzivně míchána po dobu 1,0 hodiny, přičemž vypadlý produkt byl odsát s malým množstvím vody a po promytí s diethyletherem byl vysušen.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 80,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H4]N7O5:
Molekulová hmotnost: 627,80
-68CZ 297768 B6
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 628,00 (M+H+Na)++: 325,70 (M+Na)+: 650,00 (M+2Na)++: 337,70
Příklad 105
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-/N-(2methylsulfonylethyloxykarbonyl)amidino/fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a 2-(methylsulfonyl)ethylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 65,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H35N7O7S:
Molekulová hmotnost: 649,70
Rr-hodnota: 0,54 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 650,00 (M+H+Na)++: 336,60 (M+Na)+: 672,00 (M+2Na)++: 347,60
Příklad 106
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-/N(N-w-buyloxykarbonylamidino/fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a n-butylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 30,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H35N7O5:
Molekulová hmotnost: 585,70
Rf-hodnota: 0,62 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 586,00 (M+H+Na)++: 304,70 (M+2H)++: 293,70
-69CZ 297768 B6
Příklad 107
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-whexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a w-hexylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 51,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C33H39N7O5:
Molekulová hmotnost: 613,70
Rf-hodnota: 0,56 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 614,00 (M+H+Na)++: 318,70 (M+2H)++: 307,60
Příklad 108
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(N-wheptyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a w-heptylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 21,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H41N7O5:
Molekulová hmotnost: 627,80
Rř-hodnota: 0,60 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 628,00 (M+H+Na)++: 325,70 (M+2H)++: 314,70
Příklad 109
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4—(N-npentyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a «-pentylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 66,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H37N7O5:
Molekulová hmotnost: 559,70
-70CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,58 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 600,00 (M+H+Na)++: 311,70 (M+Na)+: 622,00
Příklad 110
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-«nonyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a «-nonylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 60,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C36H45N7O5:
Molekulová hmotnost: 655,80
Rr-hodnota: 0,48 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 656,00 (M+H+Na)++: 339,80 (M+Na)+: 678,00
Příklad 111
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(Nbenzoylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a benzoylchloridu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 62,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C33H31N7O4:
Molekulová hmotnost: 589,70
Rr-hodnota: 0,50 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 590,00 (M+Na)+: 612,00
-71 CZ 297768 B6
Příklad 112
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(Nnikotinoylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a chloridu kyseliny nikotinové (kys. nikotinová = kyselina 3-pyridinkarboxylová) připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 40,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H30N8O4:
Molekulová hmotnost: 590,70
Rf-hodnota: 0,47 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 591,00 (M+H+Na)++: 308,00 (M+Na)+: 613,00
Příklad 113
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy I-2-/N-/4-(N-hhexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 51,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H41N7O5:
Molekulová hmotnost: 627,80
Rf-hodnota: 0,53 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 628,00 (M+H+Na)++: 325,70 (M+2H)++: 314,70
Příklad 114
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy 1-2-/N-/4-(N-hoktyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a π-oktylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 57,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C36H45N7O5:
Molekulová hmotnost: 655,80
-72CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,46 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 656,00 (M+H+Na)++: 339,70 (M+2H)++: 328,70
Příklad 115
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-/N-(2methylsulfonylethyloxykarbonyl)amidino/fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a 2-(methylsulfonyl)ethylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 72,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C30H33N7O7S:
Molekulová hmotnost: 635,70
Rf-hodnota: 0,23 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 636,00 (M+H+Na)++: 329,80
Příklad 116
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(Ncyklohexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a cyklohexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 40,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C36H35N7O5:
Molekulová hmotnost: 597,70
Rr-hodnota: 0,26 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 598,00 (M+Na)+: 620,00
-73CZ 297768 B6
Příklad 117
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(Nmethoxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a methylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 62,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N7O5:
Molekulová hmotnost: 543,60
Rp-hodnota: 0,19 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 544,00 (M+H+Na)++: 283,80 (M+Na)+: 566,00
Příklad 118
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(Nethoxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylmethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 42,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N7O5:
Molekulová hmotnost: 543,60
Rp-hodnota: 0,20 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 544,00
Příklad 119
Příprava N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(N-woktyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a «-oktylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 35,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C36H45N7O5:
Molekulová hmotnost: 655,80
-74CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,28 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 656,00 (M+2H)++: 328,70
Příklad 120
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1 -methyl-2-/N-/4-(N-nhexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a w-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 58,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H43N7O5:
Molekulová hmotnost: 641,20
Rf-hodnota: 0,42 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 642,00 (M+H+Na)++: 332,70
Příklad 121
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(N-noktyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a w-oktylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 36,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C37H47N7O5:
Molekulová hmotnost: 669,80
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+H+Na)++: (M+2H)++: 670,00 346,80 335,60
Příklad 122
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1 -methy 1-2-/N-/4-(N-hbutyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a n—butylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 34,0 % (teorie).
-75CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C33H39N7O5:
Molekulová hmotnost: 613,70
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+H+Na)++: (M+2H)++: 614,00 318,70 636,00
Příklad 123
Příprava N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a benzoylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 63,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H35N7O4:
Molekulová hmotnost: 617,70
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+H+Na)++: (M+Na)+: 618,00 320,70 640,00
Příklad 124
Příprava l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-yl-(l-ethoxykarbonylmethyl-cyklohex-l-yl)-ketonhydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 4-chlorfenyl-( 1 -hydroxykarbonylmethyl-cyklohex-1 -yl)ketonu
Roztok, připravený rozpuštěním 8,40 g (40,00 mmol) kyseliny 3-(4-chlorbenzoyl)propionové ve 300,0 ml tetrahydrofuranu byl přidán po částech k 5,80 g (120,00 mmol) hydridu sodného (50,0 až 60,0% suspenze v parafínovém oleji) a vzniklá reakční směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přikapáno 8,90 ml (60,00 mmol) 1,5-dijodpentanu a směs byla zahřívána k varu po dobu dalších 3,0 hodin. Po následujícím ochlazení, byla směs vmíchána do 200,0 ml ledové vody a tetrahydrofuran byl za vakua oddestilován. Zbylý vodný roztok byl okyselen s kyselinou chlorovodíkovou a poté byl 3x extrahován vždy se 150,0 ml dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny a zahuštěny a získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografíí za použití 500,0 g silikagelu a směsi dichlormethanu, obsahujícího 1,0 až 2,0 % ethanolu jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,20 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence ve výtěžku 55,0 %.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C15H17CIO3:
Molekulová hmotnost: 280,80
-76CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,56 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava 4-chlor-3-nitrofenyl-(l-hydroxykarbonylmethyl)cyklohex-l-yl)ketonu
Do 80,0 ml dýmavé kyseliny dusičné bylo za stálého míchání po částech a při teplotě v rozmezí minus 5,0 °C až minus 10,0 °C vneseno 7,0 g (25,0 mmol) 4-chlorfenyl-(l-hydroxykarbonylmethylcyklohex-l-yl)ketonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně b), a vzniklá reakční směs byla míchána ještě po dobu 10,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla směs vmíchána do 200,0 ml ledem vychlazené vody a vypadlý produkt byl promyt s vodou a vysušen.
Bylo získáno 7,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 96,0 %.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C15H16CINO5:
Molekulová hmotnost: 325,80
Rr-hodnota: 0,41 (silikagel, směs petrolether : ethylacetát v poměru 4,0 : 6,0)
Stupeň c)
Příprava 4-methylamino-3-nitrofenyl-(l-hydroxykarbonylmethylcyklohex-l-yl)ketonu
Směs, připravená smícháním 7,80 g (23,90 mmol) 4-chlor-3-nitrofenyl-(l-hydroxykarbonylmethylcyklohex-l-yl)ketonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně b) se 100,0 ml 40% vodného roztoku methylaminu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 14,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s cca 150,0 ml vody a poté byla slabě okyselena s ledovou kyselinou octovou. Vypadlý produkt byl odsát a po promytí s vodou, byl vysušen.
Bylo získáno 7,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 93,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C16H20N2O5:
Molekulová hmotnost: 320,40
Rf-hodnota: 0,34 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň d)
Příprava 4-methylamino-3-nitrofenyl-(l-methoxykarbonylmethylcyklohex-l-yl)ketonu
K roztoku, připravenému rozpuštěním 4,90 g (15,00 mmol) 4-methylamino-3-nitrofenyl-(lhydroxykarbonylmethylcyklohex-l-yl)ketonu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně c) ve 100,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,40 g (15,0 mmol) l,l'-karbonyldi
-77CZ 297768 B6 imidazolu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo a po přidání 30,0 ml methanolu, byla směs zahřívána za míchání kvaru po dobu 3,0 hodin. Po následném oddestilování methanolu, byl zbylý surový produkt přečištěn pomocí sloupcové chromatografíe, za použití 250,0 g silikagelu, a směsi dichlormethanu a přídavkem 1,0 % až 5,0 % ethanolu jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 48,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C17H22N2O5:
Molekulová hmotnost: 334,40
Rf-hodnota: 0,76 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň e)
Příprava 3-amino-4-methylaminofenyl-( 1-methoxykarbonylmethylcyklohex-l -yl)ketonu
Směs, připravená smícháním 2,40 g (7,20 mmol) 4-methylamino-3-nitrofenyl-(l-methoxykarbonylmethylcyklohex-l-yl)ketonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně d) se 100,0 ml methanolu byla katalyticky hydrogenována při teplotě místnosti a tlaku vodíku 500 kPa a přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Získaný surový produkt byl použit dále bez jakéhokoliv další ho čištění.
Bylo získáno 2,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 96,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,34 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň f)
Příprava 3-(4-kyanfenyloxyacetylamino)-4-methylaminofenyl-(l-methoxykarbonylmethylcyklohex-1 -yl)ketonu
Směs, připravená smícháním 620,0 mg (3,50 mmol) 4-kyanfenyloxyoctové kyseliny a 570,0 mg (3,50 mmol) l,l'-karbonyldiimidazolu v 50,0 ml tetrahydrofuranu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl k reakční směsi přidán 1,0 g (3,28 mmol) 3-amino—4-methy laminofenyl-( 1 -methoxykarbony lmethylcyklohex-1 -yljketonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně e) a tato směs byla zahřívána k varu ještě po dobu dalších 4,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno a zbylý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití 150,0 g silikagelu, a dichlormethanu, obsahujícího 0 až 2,0 % ethanolu.
Bylo získáno 1,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 93,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H29N3O5:
Molekulová hmotnost: 463,50
-78CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,44 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň g)
Příprava l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-yl-(l-methoxykarbonylmethylcyklohex-1 -yl)ketonu
Směs, připravená smícháním 1,40 g (3,02 mmol) 3-(4-kyanfenyloxyacetylamino)-4-methylaminofenyl-(l-methoxykarbonylmethylcyklohex-l-yl)ketonu v 50,0 ml ledové kyseliny octové, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla ledová kyselina octová oddestilována a vzniklý zbytek byl rozmíchán s 20,0 ml vody a následně byl zalkalizován s koncentrovaným amoniakem. Vzniklý roztok byl extrahován 3x vždy s 20,0 ml, dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny a zahuštěny.
Zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie za použití 100,0 g silikagelu, a dichlormethanu, obsahujícího 0 až 2,0 % ethanolu jako elučního činidla.
Bylo získáno 700,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 52,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H32N4O4:
Molekulová hmotnost: 445,50
Stupeň h)
Příprava l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/benzimidazol-5-yl-(l-ethoxykarbonylmethylcyklohex-1 -yl)ketonhydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25) stupeň d) byla ze 700,0 mg (1,57 mmol) l-methyl-2-(4-kyanfenyloxymethyl)benzimidazol-5-yl-(l-methoxykarbonylmethylcyklohex-l-yl)ketonu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně g) a ethanolického roztoku chlorovodíku a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (390,0 mg) ve výtěžku 50,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H32N4O4:
Molekulová hmotnost: 476,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 477,00 ’Η-NMR spektrum; (d6-DMSO):
1,10 (t., 3H), 1,00-2,15 (m., 10H); 3,36 (s., 3H), 3,90 (s., 2H), 3,94 (k., 2H), 5,60 (s., 2H), 7,25 - 7,40 (m., 3H), 7,56 - 7,75 (m., 2H), 7,90 (d., 2H), 9,20 (široký s., 4H) ppm.
Příklad 125
Příprava l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-yl-terc-butylketonhydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25 stupeň d) byla z l-methyl-2-/N(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-yl-Zerc-butylketonu, jako výchozího materiálu
-79CZ 297768 B6 a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 59,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H25N5O:
Molekulová hmotnost: 363,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 364,00
Příklad 126
Příprava 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofeny l)aminomethy l/benzimidazol-5-yl-( 1 -methylcyklopent-1 -y l)ketonhydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25 stupeň d) byla z l-methyl-2-/N(4-kyanfenyl)aminomethy l/benzimidazol-5-y l-( 1 -methy lcyklopent-1 -yl)ketonu j ako výchozího materiálu ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 63,50 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H27N5O:
Molekulová hmotnost: 389,50
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 390,00
Příklad 127
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/(4-amidinofenyl)sulfmylmethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Roztok 0,15 g (0,27 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové v 10,0 ml ledové kyseliny octové, byl smíchán s 0,09 ml (cca 0,81 mmol) 30% peroxidu vodíku a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 dnů.
Po skončení předcházející, výše popsané operace bylo k reakční směsi přidáno ještě 0,18 ml roztoku peroxidu vodíku a tato směs byla míchána po dobu dalších 2 dnů. Po odstranění rozpouštědel za vakua, byl zbylý surový produkt přečištěn pomocí urychlené chromatografie, za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol, v poměrech 10,0 : 1,0 až 4,0 : 1,0 jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 58,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H26N4O4S2:
Molekulová hmotnost: 534,66
Rr-hodnota: 0,24 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 s několika kapkami kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 535,00
-80CZ 297768 B6
Příklad 128
Příprava N-(«-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/(4-amidinofenyl)sulfonylmethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Roztok, vzniklý rozpuštěním 0,40 g (0,70 mmol) N-(w-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-7(4—amidinofenyl)thiomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové v 10,0 ml ledové kyseliny mravenčí (= kyselina methanová) byl smíchán se 2,0 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno, přičemž byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě béžové zbarvené pevné látky s příměsí N-(w-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/(4— amidinofenyl)sulfínylmethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 95,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H31N6O5S:
Molekulová hmotnost: 513,62
Rf-hodnota: 0,50 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol : IN roztok kys. chlorovodíkové, v poměru 50 : 45 : 5)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 514,00
Příklad 129
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/thiazol-/5,4-b/-pyridin-6-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny 5-amino-6-chlomikotinové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,08 g (5,00 mmol) methylesteru kyseliny 6-chlor-5-nitronikotinové (viz publikace v odborném časopise J. Chem. Soc. 2590 /1951/ autoři A. H. Berrie, G. T. Newbold, F. S. Spring) ve 25,0 ml absolutního ethanolu, byl pozvolna smíchán, postupně s 0,53 ml (29,0 mmol) vody, 3,20 g (57,00 mmol) železa v práškovité formě a 0,030 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno ještě jednou stejné množství vody, železa v prášku a kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla zahřívána k varu po dobu 30,0 minut. Sraženina, vypadlá po ochlazení ze směsi byla odfiltrována a po promytí s ethanolem, bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno.
Bylo získáno 0,75 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutozeleně zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 81,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,31 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 1,0 : 4,0)
-81 CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C7H7CIN2O2:
Molekulová hmotnost: 186,60
YEF-hmotnostní spektrum M+ 186,0 a 188,00 (izotop chloru)
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 6-chlor-5-methoxyacetamidonikotinové
Roztok, vzniklý rozpuštěním 0,75 g (4,02 mmol) methylesteru kyseliny 5-amino-6-chlomikotinové, získaného podle předcházejícího, výše popsaného stupně a) a 0,43 g = 0,35 ml (4,50 mmol) methoxyacetylchloridu ve 20,00 ml chlorbenzenu, byl míchán při teplotě 110,0 °C, po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla rozpouštědla za vakua odstraněna a zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie za použití silikagelu, a směsi dichlormethanu a ethanolu (100,0 : 1,0), jako elučního činidla a po zahuštění, a následné digesci s petroletherem, bylo získáno 0,55 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě jasně žlutě zbarvené pevné látky, amorfního charakteru, ve výtěžku 53,0 %.
Rr-hodnota: 0,33 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 1,0 : 4,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C7H7CIN2O2:
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 2-methoxymethylthiazol/5,4-b/pyridin-6-ylkarboxylové
Směs, připravená smícháním 0,53 g (2,05 mmol) methylesteru kyseliny 6-chlor-5-methoxyacetamidonikotinové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně b) a 0,42 g (1,00 mmol) Lawessonova reagens ve 25,0 ml xylenu, byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla z reakční směsi odstraněna za vakua rozpouštědla a zbylý surový produkt byl přečištěn za pomoci urychlené chromatografie za použití silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol (100 : 1,0) jako elučního činidla a poté za vakua zahuštěn.
Bylo získáno 0,33 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru ve výtěžku 67,0 % (teorie).
Rp-hodnota: 0,52 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 1,0 : 4,0)
Stupeň d)
Příprava 2-methoxymethylthiazol-/5,4-b/-pyridin-6-ylkarbonové kyseliny
Směs, připravená smícháním 1,10 g (4,62 mmol) methylesteru kyseliny 2-methoxymethylthiazol/5,4-b/pyridin-6-karboxylové, získaného podle předcházejícího, výše popsaného stupně c) a 9,20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného v 50,0 ml ethanolu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
-82CZ 297768 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno 9,20 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a po oddestilování ethanolu, byla směs naředěna s 20,0 ml vody. Vodná fáze byla následně, za chlazení ledem, okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a při tomto postupu vypadlá, béžové zbarvená sraženina byla odfiltrována a po promytí s vodou, byla vysušena.
Bylo získáno 1,03 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 100,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,10 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 3,0 : 7,0)
Stupeň e)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-methoxymethylthiazol/5,4b/pyridin-6-ylkarboxylové
Suspenze, připravená rozmícháním 1,03 g (4,62 mmol) kyseliny 2-methoxymethylthiazol/5,4b/pyridin-6-ylkarboxylové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně d) ve 40,0 ml dichlormethanu byla smíchána s 1,60 g = 1,00 ml (13,50 mmol) thionylchloridu a vzniklá reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem k varu po dobu 90,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, při které došlo k celkovému rozpuštění pevné látky, byly tekuté složky oddestilovány a zbylý surový produkt byl dvakrát opětovně vyjmut do dichlormethanu a zase zahuštěn.
Tímto způsobem získaný surový chlorid kyseliny (1,20 g) byl vyjmut do 40,0 ml tetrahydrofuranu a poté ve formě roztoku, byl přikapán k směsi, připravené smícháním 0,94 g (4,86 mmol) N(2-ethoxykarbonylethyl)anilinu a 2,10 ml (13,80 mmol) triethylaminu, ve 30,0 ml tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla následně míchána při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs naředěna se 200,0 ml ethylacetátu, promyta se 100,0 ml 14% vodného roztoku chloridu sodného a oddělená organická fáze byla vysušena se síranem sodným a rozpouštědla byla za vakua odstraněna.
Získaný surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol (100,0 : 1,0) jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,57 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence ve výtěžku 87,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,55 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol, v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň f)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/thiazol/5,4-b/pyridin-6-ylkarboxylové
Směs 1,54 g (3,85 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-methoxymethylthiazol/5,4-b/pyridin-6-ylkarboxylové a 4,30 ml (4,30 mmol) jednomolámího roztoku boridu bromitého v dichlormethanu, byla rozpuštěna v dalších 30,0 ml dichlormethanu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin.
-83CZ 297768 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla směs promyta se 40,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a organická fáze byla po oddělení vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Surový produkt (1,90 g) byl vyjmut do 15,0 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu, následně smíchán s 0,50 g (4,20 mmol) 4-aminobenzonitrilu a tato směs byla zahřívána po dobu 1,0 hodiny k varu. Poté bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno, a zbylý surový produkt byl vyjmut do 100,0 ml dichlormethanu. Po oddělení byla organická fáze promyta se 100,0 ml vody a vysušena se síranem sodným.
Po následném odstranění rozpouštědel za vakua, byl získaný surový produkt přečištěn urychlenou chromatografíi, za použití silikagelu a směsi ethylacetát: petrolether v poměrech 35 : 65,0 až 1,0 : 1,0 jako elučního činidla a nakonec za vakua zahuštěn.
Bylo získáno 0,45 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru, ve výtěžku 24,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,34 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 1,0:1,0)
Stupeň g)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/thiazol/5,4-b/pyridin-6-ylkarboxylové
Směs 0,39 g (0,803 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/thiazol/5,4—b/pyridin-6-ylkarboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně f) ve 40,0 ml ethanolického nasyceného roztoku chlorovodíku byla míchána nejprve 5,0 hodin, při teplotě 0 °C a poté ještě při teplotě místnosti tak dlouho, až pomocí chromatografíe na tenké vrstvě nebyl zjištěn žádný výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo, při maximální teplotě vodní lázně 30,0 °C oddestilováno, a zbytek ve formě látky olejovité konzistence byl vyjmut do 40,0 ml absolutního ethanolu a smíchán s 0,50 g uhličitanu amonného. Po uplynutí 18,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána v klidu, byla rozpouštědla za vakua odstraněna, a zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografíe za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 9,0 : 1,0 až 4,0 : 1,0 jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 78,0 % ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26N6O3S:
Molekulová hmotnost: 502,60
Rf-hodnota: 0,19 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0) + několik kapek kys. octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 503,00
-84CZ 297768 B6
Příklad 130
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)methylthio/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy 1-2-merkaptobenzimidazol-5-ylkarboxylové
Roztok, připravený z 6,50 g (19,00 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4-methylaminobenzoové a 4,50 g (22,80 mmol) Ν,Ν'-thiokarbonyldiimidazolu ve 100 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku byl zahříván na teplotu 90,0 °C po dobu 4,0 hodin a poté byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla rozpouštědla ze směsi za vakua odstraněna a získaný surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie, za použití silikagelu a směsi petrolether : ethylacetát v poměrech 100 : 0 až 65,0 : 35 jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě béžové zbarvené, krystalické, pevné látky ve výtěžku 93,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,55 (silikagel, ethylacetát)
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4-kyanfenyl)methylthio/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Roztok 1,30 g (3,40 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2merkaptobenzimidazol-5-ylkarboxylové z předcházejícího, výše popsaného stupně a), 0,52 g (3,74 mmol) uhličitanu draselného a 0,66 g (3,40 mmol) 4-brommethylbenzonitrilu v 40,0 ml absolutního ethanolu, byl nejprve míchán 4,0 hodiny při teplotě 60,0 °C a poté ještě 16,0 hodin při teplotě místnosti.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědla z reakční směsi oddestilováno a zbývající surový produkt byl vyjmut do 30,0 ml dichlormethanu. Z9skaný roztok byl promyt se 40,0 ml vody a následně vysušen se síranem sodným.
Po filtraci, a následném oddestilování rozpouštědel, vypadla žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, které bylo získáno 1,80 g ve formě béžovo-bíle zbarvené sloučeniny v pevné formě a ve výtěžku 100,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,64 (silikagel, ethylacetát)
Stupeň c)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)methylthio/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Směs 1,50 g (3,00 mmol) N-fenyI-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy 1-2-/(4kyanfenyl)methylthio/benzimidazol-5-ylkarboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše
-85CZ 297768 B6 popsaného stupně b) v 0,80 ml ethanolického roztoku nasyceného chlorovodíkem, byla nejprve míchána po dobu 6,50 hodiny při teplotě 0 °C a poté při teplotě místnosti tak dlouho, až pomocí chromatografie na tenké vrstvě nebyl zjištěn žádný výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo oddestilováno při maximální teplotě vodní lázně 30,0 °C a získaný zbytek, olejovité konzistence, byl vyjmut do 80,0 ml absolutního ethanolu a poté smíchán s 1,0 g (10,50 mmol) uhličitanu amonného.
Po uplynutí 18,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána v klidu, bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno a zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie, za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 19,0 : 1,0 až 10,0 : 1,0, jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě jasněbéžově zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 78,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N5O3S:
Molekulová hmotnost: 0,19 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 516,00
(M+H+Na)++: 269,70
(M+2H)++: 258,70
Příklad 131
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)methylthio/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 10 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1methyl-2-/(4-amidinofenyl)methylthio/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 57,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5O3S:
Molekulová hmotnost: 487,58
Rr-hodnota: 0,23 (reverzní fáze silikagel RP-8, směs methanol: 5% roztok chloridu sodného v poměru 6,0 : 4,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 488,00 (M+Na)+: 510,00 (M+Na+H)++: 255,60
Příklad 132
Příprava N-propargyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy 1-2-/(4amidinofenyl)methylthio/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 25d byla z N-propargyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2/(4-amidinofenyl)methylthio/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethano
-86CZ 297768 B6 lického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 81,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 460,60
Rr-hodnota: 0,094 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 461,00 (M+H+Na)++: 242,00 (M+2H)++: 231,00
Příklad 133
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-/4-(N-whexyloxykarbonylamidino)fenyl/ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 72,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H42N6O5:
Molekulová hmotnost: 626,80
Rf-hodnota: 0,54 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 627,00 (M+Na)+: 649,00
Příklad 134
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/4-(N-benzoylamidino)fenyl/ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a benzoylchloridu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 79,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H34N6O4:
Molekulová hmotnost: 602,70
Rr-hodnota: 0,52 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 603,00 (M+Na)+: 625,00
-87CZ 297768 B6
Příklad 135
Příprava N-(2-pyridyI)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/2-/4-(nikotinoylamidino)fenyl/ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny
1- methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a chloridu kyseliny nikotinové připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 56,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H33N7O4:
Molekulová hmotnost: 603,70
Rf-hodnota: 0,52 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 604,00 (M+Na)+: 626,00
Příklad 136
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-2-/N(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-cyklopropyl-
2- /N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 31,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C3oH33N603:
Molekulová hmotnost: 524,60
Rf-hodnota: 0,40 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 5,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 525,00 (M+H+Na)++: 274,00 (M+2H)++: 263,00
Příklad 137
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-2-/N(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 26 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1cyklopropyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 64,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H28N6O3:
Molekulová hmotnost: 496,60
-88CZ 297768 B6
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 497,00 (M+N+Na)++: 260,00 (M+Na)+: 519,00 (M+2Na): 271,00
Příklad 138
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)-N-(«-butyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-N-(tt-butyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 62,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H38N6O3:
Molekulová hmotnost: 554,70
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+H+Na)++: (M+2H)++: 555,00 289,00 278,00
Příklad 139
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidino-2-chlorfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N(4-kyan-2-chlorfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 82,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29CIN6O3:
Molekulová hmotnost: 533,10
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 533/50 (M+H+Na)++: 278/90
Příklad 140
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-(«-oktyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 90 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a w-oktylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 34,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C37H45N6O5:
Molekulová hmotnost: 654,80
-89CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,18 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 19,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 655,00 (M+H+Na)++: 339,00 (M+Na)+: 677,00
Příklad 141
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-/4(amidino-2-ethylfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 25d byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N/4-(kyan-2-ethylfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 61,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C30H34N6O3:
Molekulová hmotnost: 526,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: (M+H+Na)++: (M+2H)++: 527,00 275,00 264,00
Příklad 142
Příprava benzylamidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 25d byla z benzylamidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 63,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N6O:
Molekulová hmotnost: 412,50
Rf-hodnota: 0,76 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 413,00
Příklad 143
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-(2(2-ethoxyethoxy)ethyloxy)karbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí látky a esteru kyseliny chlormravenčí z diethylenglykolmonoethyletheru připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 43,0 % (teorie).
-90CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H41N7O7:
Molekulová hmotnost: 659,80
Rf-hodnota: 0,56 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 660,00 (M+H+Na)++: 341,70
Příklad 144
Příprava N-(l-methylpyrazoMl-yl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 25d byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methyl2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 60,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H30N8O3:
Molekulová hmotnost: 502,60
Rf-hodnota: 0,13 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 503,00 (M+H+Na)++: 263,00 (M+2H): 252,00
Příklad 145
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-ylkarboxylové
Podle Příkladu 1 byla z N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy 1-2-/(4kyanfenyl)thiomethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-ylkarboxylové, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná sloučenina ve výtěžku 88,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O3S:
Molekulová hmotnost: 516,63
Rf-hodnota: 0,23 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50,0 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 517,00 (M+H+Na)++: 270,00
-91 CZ 297768 B6
Příklad 146
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-ylkarboxylové
Podle Příkladu 1 byla zN-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/(4kyanfenyl)thiomethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-ylkarboxylové, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná sloučenina ve výtěžku 82,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H29N7O3:
Molekulová hmotnost: 499,58
Rf-hodnota: 0,20 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 500,00 (M+H+Na)++: 261,70
Příklad 147
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methy 1-2-/(4amidinofenyl)thiomethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-ylkarboxylové
Podle Příkladu 2 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3methyl-2-/(4-amidinofenyl)thiomethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 88,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N6O3S:
Molekulová hmotnost: 488,56
Rr-hodnota: 0,21 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol : amoniak v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 489,00 (M+Na)++: 511,00
Příklad 148
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 2 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3^nethyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/imidazo/4,5-b/pyridin-6-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 80,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N7O3:
Molekulová hmotnost: 471,52
-92CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,19 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 472,00 (M+Na)+: 494,00 (M+2Na)++: 258,60
Příklad 149
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Směs, připravená z 2,54 g (6,20 mmol) N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3nitro-4-methylaminobenzensulfonové, 75,0 ml ethanolu a 75,0 ml dichlormethanu byla hydrogenována při teplotě místnosti a tlaku 500 kPa vodíku za přítomnosti katalyzátoru tj. 10% palladia na aktivním uhlí.
Získaný surový N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amid 3-amino-4-methylamino-benzensulfonové kyseliny byl bez dalšího čištění vyjmut do 30,0 ml oxychloridu fosforečného a po následném přidání 1,10 g (6,20 mmol) N-(4-kyanfenyl)glycinu byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a poté byla vnesena, za chlazení do cca 70,0 ml vody a tímto postupem byl rozrušen přebytek oxychloridu fosforečného. Získaný roztok byl za použití pevné formy uhličitanu sodného zneutralizován a poté byl 3x extrahován vždy se 30,0 ml ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, bylo rozpouštědlo odpařeno a zbylý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití 100,0 g silikagelu a směsi cyklohexan : ethylacetát (poměr 2,0 : 3,0) jako elučního činidla.
Bylo získáno 860,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 26,80 % (teorie).
Teplota tání: 188,0 až 191,0 °C;
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N5O3S:
Molekulová hmotnost: 517,60
Rr-hodnota: 0,52 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 518,00 (M+Na)+: 540,00
-93 CZ 297768 B6
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Způsobem podle Příkladu 25d) byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové, získané podle předcházejícího, výše popsaného stupně a), ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 87,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H30N6O4S:
Molekulová hmotnost: 534,60
Rf-hodnota: 0,13 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 535,00 (M+H+Na)++: 279,00
Příklad 150
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Způsobem podle Příkladu 25d) byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové jako výchozího materiálu, ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 38,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H30N8O4S:
Molekulová hmotnost: 5 3 8,60
Rf-hodnota: 0,09 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 539,00
Příklad 151
Příprava l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/-5-(2,3-dihydroindol-l-yl-sulfonyl)benzimidazolhydrochloridu
Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 25 stupeň d) byla z 1-methy l-2-/N-(4kyanfenyl)aminomethyl/-5-(2,3-dihydroindol-l-yl-sulfonyl)benzimidazolu jako výchozího materiálu, a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 15,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,36 (silikagel, směs dichlormethan : methanol 4,0 : 1,0)
-94CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N6O2S:
Molekulová hmotnost: 460,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 461,00
Příklad 152
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Podle Příkladu 26 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 24,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,55 (reverzní fáze RP-silikagel, směs methanol: 5%ní roztok chloridu sodného v poměru 3,0 : 2,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H26N6O4S:
Molekulová hmotnost:
506,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 507,00 (M+Na)+: 529,00 (M+2Na)++: 726,00
Příklad 153
Příprava l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/-5-(isoindolin-2-yl-sulfonyl)benzimidazolhydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25) stupeň d) byla z l-methyl-2-/N(4-kyanfenyl)aminomethyl/-5-(isoindolin-2-yl-sulfonyl)benzimidazolu, jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 33,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,32 (silikagel, směs dichlormethan : methanol 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N6O2S:
Molekulová hmotnost: 460,60
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 461,00
-95CZ 297768 B6
Příklad 154
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/2-(4amidinofenyl)ethyl/chinazolin-7-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny 4-methyl-3-nitrobenzoové
K roztoku, připravenému smícháním 3,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 4,0 ml koncentrované kyseliny sírové bylo přikapáno za stálého míchání a při teplotě 5,0 °C 4,90 g ethylesteru kyseliny p-toluylové (0,03 mol) a vzniklá reakční směs byla za stálého chlazení v ledem chlazené lázni míchána po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a poté, po nalití do ledem vychlazené vody, byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty promyty s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení byly odpařeny.
Bylo získáno 5,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 90,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,81 (silikagel, směs ethylacetát: cyklohexan v poměru 1,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 4-(2-dimethylaminovinyl)-3-benzoové
Směs, připravená smícháním 1,00 g (4,80 mmol) ethylesteru kyseliny 4-methyl-3-nitrobenzoové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a), dále 0,74 g (6,20 mmol) dimethylformamiddimethylacetalu a 2,0 ml dimethylformamidu byla míchána při teplotě 140,0 °C po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a získaný surový produkt, (1,20 g, 100,0 % teorie) byl bez jakéhokoliv dalších čištění použit v následujícím stupni c).
Rf-hodnota: 0,54 (silikagel, směs ethylacetát: cyklohexan v poměru 1,0:1,0)
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 4-formyl-3-nitrobenzoové
K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,20 g (4,80 mmol) methylesteru kyseliny 4-(2-dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzoové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b) ve 120,0 ml směs tetrahydrofuranu a vody (1,0 : 1,0) byly přidány 3,0 g (14,30 mmol) jodistanu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs, ve formě suspenze, naředěna s vodou a s dichlormethanem a poté byla extrahována s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného promyty a po následném vysušení byly odpařeny.
-96CZ 297768 B6
Vzniklý zbytek byl eluován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : cyklohexan (poměr 1,0 : 3,0) a bylo získáno 0,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 63,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,63 (silikagel, směs ethylacetát: cyklohexan v poměru 1,0 : 1,0)
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyseliny 3-amino-4-formylbenzoové
K roztoku, připravenému smícháním 25,0 ml ethanolu, ledové kyseliny octové, vody (poměry 2,0 : 2,0 : 1,0) bylo postupně přidáno 0,60 g (2,90 mmol) methylesteru kyseliny 4-formyl-3nitrobenzoové, získaného v rámci předcházejícího výše popsaného stupně c), dále 1,20 g (21,40 mmol) železa vpráškovité formě a 0,01 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs byla během 15,0 minut zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem a stálého míchání.
Po skončení předcházející, výše popsané operaci, bylo železo odděleno a reakční směs byla po zředění s vodou extrahovány s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty promyty s vodou a po vysušení byly odpařeny.
Bylo získáno 0,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 58,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,74 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,50 : 0,50)
Stupeň e)
Příprava methylesteru kyseliny 3-/3-( 4-kyanfenyl)propionylamino/-4-formylbenzoové
K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g (5,60 mmol) methylesteru kyseliny 3-amino-4formylbenzoové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně d) a 1,10 g (5,60 mmol) chloridu kyseliny 4-kyanfenylpropionové v 50,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,70 g (5,60 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs extrahována s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny a odpařeny. Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: cyklohexan v poměru 1,0 : 3,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 32,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,60 (silikagel, směs ethylacetát: cyklohexan, v poměru 1,0 : 1,0)
Stupeň f)
Příprava methylesteru kyseliny 2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/chinazolin-7-karboxylové
Směs, připravená smícháním 0,60 g (1,80 mmol) methylesteru kyseliny 3-/3-(4-kyanfenyl)propionylamino/-4-formylbenzoové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně
-97CZ 297768 B6
e) a 10,0 ml methanolického roztoku amoniaku byla míchána v tlakové nádobě po dobu 36,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití dichlormethanu, obsahujícího 0 až 1,0 % methanolu jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,35 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 62,0 % (teorie).
R(-hodnota: 0,38 (silikagel, směs ethylacetát: cyklohexan v poměru 1,0 : 1,0)
Stupeň g)
Příprava 2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/chinazolin-7-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 0,30 g (0,94 mmol) methylesteru kyseliny 2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/chinazolin-7-karboxylové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně f) ve směsi, získané smícháním 4,70 ml IN roztoku hydroxidu lithného a 4,0 ml tetrahydrofuranu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno 4,70 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla míchána po dobu 30,0 minut. Při této reakci vypadlý produkt byl odsát a po promytí s vodou byl vysušen.
Bylo získáno 0,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 100,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,10 (silikagel, směs ethylacetát: cyklohexan, v poměru 1,0 : 1,0)
Stupeň h)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/chinolin-7-ylkarboxylové
Směs, připravená smícháním 0,40 g (1,30 mmol) kyseliny 2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/chinazolin7-karboxylové podle předcházejícího, výše pospaného stupně g) s 5,0 ml thionylchloridu byla míchána při teplotě 50,0 °C po dobu 60,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl z reakční směsi oddestilován thionylchlorid a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, a získaný roztok, byl po smíchání s 0,24 g (1,30 mmol) methylesteru kyseliny 3-(N-fenylamino)propionové a 0,22 ml (1,30 mmol) Nethyldiisopropylaminu míchán při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Poté, po odpaření rozpouštědel za vakua, byl zbytek zpracován chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, obsahujícího 1,0 % methanolu jako elučního činidla.
Bylo získáno 230,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 37,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,64 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
-98CZ 297768 B6
Stupeň i)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/chinazolin-7-ylkarboxylové
Směs 230 mg (0,50 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/chinazolin-7-ylkarboxylové, získaného podle přecházejícího, výše opsaného stupně h) se 30,0 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku byla míchána při teplotě místnosti po dobu 8,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zahuštěna za vakua do sucha a vzniklý zbytek byl vyjmut do 20,0 ml ethanolu a tento roztok byl po smíchání s 0,50 g (5,0 mmol) uhličitanu amonného, míchán při teplotě místnosti přes noc.
Po odpaření rozpouštědel z reakční směsi byl zbylý surový produkt chromatografován na silikagelu za použití zbylých surových produkt chromatografován na silikagelu za použití směsi dichlormetan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 jako elučního činidla. Bylo získáno 100,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučenina ve výtěžku 39,0 % (teorie).
Rp-hodnota: 0,50 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H29N5O3:
Molekulová hmotnost: 495,59
Hmotnostní spektrum (M+H)+: 496,00
Příklad 155
Příprava N-( 1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methy 1-2/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové
Podle Příkladu 26 byla z N-( 1-methyIpyrazoMl-yl )-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylsulfonové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravená žádaná sloučenina ve výtěžku 95,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H26N8O3S.
Molekulová hmotnost: 510,60
Rp-hodnota: 0,53 (reverzní fáze silikagel (RP-18, směs methanol + 5% roztok chloridu sodného)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 511,00 (M+Na)+: 533,00 (M+2Na)++: 278,00
-99CZ 297768 B6
Příklad 156
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(3-amidinopyridin-6-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-/N-/-butoxykarbonylamino)acetylamino/-4-methylaminobenzoové
19,20 g (0,11 mol) Ν-Λ-butyloxykarbonylglycinu se rozpustí ve 175 ml dimethylformamidu, přidá se 35,2 g (0,11 mol) O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorboritanu, 11,0 g triethylaminu a 34,2 g (0,10 mol) N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino—4-methylaminobenzoové a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs smíchána s 5,0 litry ledem vychlazené vody a tato směs byla míchána po dobu 2,0 hodiny. Vytvořená, šedivá zbarvená sraženina, byla odfiltrována, promyta s vodou a po vysušení byla za přídavku aktivního uhlí vykrystalizována z ethylacetátu.
Bylo získáno 39,85 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 80,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce C25H33N5O6:
Molekulová hmotnost: 499,60
Rf-hodnota: 0,55 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-Z-butoxykarbonylaminomethyl)benzimidazol-5-ylkarboxylové
Roztok 10,0g (0,02 mol) N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-/Ν-Λbutoxykarbonylamino)acetylamino/-4-methylaminobenzoové, získaný ve stupni a) v 50,0 ml ledové kyseliny octové byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a vzniklý zbytek byl smíchán s ledem vychlazenou vodou a poté byl roztok pomocí 2N roztoku amoniaku upraven na pH 8,0. Po následující trojnásobné extrakci směsi s ethylacetátem, bylo po oddělení organické a vodné fáze spojené organické extrakty promyty s vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení se síranem sodným byly vysušeny a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Výsledný surový produkt byl chromatografován na silikagelu, přičemž byl jako eluční činidlo použit nejprve dichlormethan, později směs dichlormethan : ethanol v poměru 50 : 1,0 a 25,0 : 1,0. Žádané frakce byly spojeny a odpařeny.
Bylo získáno 5,85 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 61,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H3iN5O5:
Molekulová hmotnost: 481,60
-100CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,70 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
Stupeň c)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidtrifluoracetátu kyseliny l-methyl-2aminomethylbenzimidazol-5-ylkarboxylové
K roztoku 4,81 g (0,10 mmol) N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-/-butoxykarbonylaminomethyl)benzimidazol-5-ylkarboxylové, získané podle předcházejícího, svrchu popsaného stupně b) ve 25,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 5,0 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno a výsledný zbytek byl rozmíchán s etherem. Při této operaci vytvořený krystalický produkt byl odfiltrován a po promytí s etherem byl vysušen.
Bylo získáno 3,15 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 68,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C20H23N5O3:
Molekulová hmotnost: 381,40
Rf-hodnota: 0,18 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
Stupeň d)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(3-kyanpyridin-6-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Směs 1,50 g(3,25 mmol) N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidtrifluoracetátu kyseliny l-methyl-2-aminomethylbenzimidazol-5-ylkarboxylové v 10,0 ml N-ethyldiisopropylaminu, zahřívána za stálého míchání pod zpětným chladičem na teplotu, 100,0 °C, po dobu 15,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno 720,0 mg (5,25 mmol) 2-chlor-5-kyanpyridinu a tato směs byla poté zahřívána na teplotu 125 °C po dobu 2,0 hodin. Po následném ochlazení směsi na teplotu místnosti a rozmíchání s cca 20,0 ml vody, bylo pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové upraveno pH na hodnotu 4,0 a směs byla poté 3x extrahována s ethylacetátem.
Po oddělení organické a vodné fáze, bylo spojené organické extrakty promyty s vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel, byl výsledný surový produkt chromatografován na silikagelu, za použití nejprve dichlormethanu a později směsi dichlormethan : ethanol v poměru 24 : 1,0 jako elučního činidla a následně v poměru 19,0 : 1,0. Žádané frakce byly spojeny a odpařeny.
Bylo získáno 1,05 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 67,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce C26H25N7O:
Molekulová hmotnost: 483,60
Hmotnostní spektrum (M+H)+: 484,00
-101 CZ 297768 B6
Stupeň e)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(3-amidinopyridin-6-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Podle Příkladu 25d) byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methyl2-/N-(3-kyanpyridin-6-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, získaného podle stupně d) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 38,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H28N8O3:
Molekulová hmotnost: 500,60
Hmotnostní spektrum (M+H)+: 501,00
Příklad 157
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrojodidu kyseliny 1 -methy 1—2—/N—(4— amidinofenyl)amidinomethyl/indol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 4-nitrobenzoové
Směs, připravená smícháním 16,70 g (0,10 mol) kyseliny 4-nitrobenzoové, s 50,0 ml thionylchloridu, a za přídavku 3 kapek dimethylformamidu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo ze reakční směsi za vakua oddestilováno, a výsledný surový produkt byl po rozpouštění ve 150,00 ml, tetrahydrofuranu, přikapán k roztoku, získaném rozpuštěním 18,0 g (0,10 mol) N-(2-methoxykarbonylethyl)anilinu ve 250,0 ml tetrahydrofuranu a 42,0 ml (0,30 mol) triethylaminu. Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, byla naředěna s ethylacetátem (250,0 ml) a poté byla 2x promyta s 200,0 ml 14% vodného roztoku chloridu sodného.
Po oddestilování rozpouštědla a chromatografickém zpracování za použití silikagelu s dichlormethanu, jako elučního činidla, bylo izolováno 32,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, která pomalu tuhne, ve výtěžku 100,0 % (teorie)
Rr-hodnota: 0,37 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 50,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 4-aminobenzoové
Směs 22,0 g (67,0 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 4-nitrobenzoové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a) s 500,0 ml methanolu byla za přítomnosti 2,0 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru hydrogenována při tlaku 300 kPa vodíku po dobu 3,0 hodin.
- 102CZ 297768 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla po zfiltrování reakční směsi rozpouštědla z filtrátu oddestilována, byl zbytek promyt se 100,0 ml etheru, a bylo získáno 18,60 g (94,0 % teorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarveného, krystalického produktu, který byl použit dále přímo v následujícím stupni c).
Rr-hodnota: 0,70 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň c)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-methyl-3-thiomethylindol-5ylkarboxylové
Roztok 26,80 g (91,00 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 4-aminobenzoové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně b) v 500,00 ml dichlormethanu byl vychlazen na teplotu minut 70,0 °C byl smíchán během 30,0 minut s čerstvě připraveným /erc-butylhypochloritem (viz také publikace v odborném časopise Organic Synthesis Coll. Vol. 5, strana 184, autor J. Mintz se sp.). Vzniklá reakční směs byla nejprve míchána při teplotě minut 70,0 °C po dobu 2,0 hodin a poté, co byl k ní přikapán během 10,0 minut roztok, získaný rozpuštěním 9,46 g (91,0 mmol) methylthioacetanu ve 40,0 ml dichlormethanu byla směs míchána po dobu další 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl k reakční směsi přidán roztok, získaný rozpouštěním 12,70 ml (9,10 g, 91,00 mmol) triethylaminu ve 25,0 ml dichlormethanu, a tato směs byla ponechána reagovat při teplotě minut 78,0 °C a poté byla pomalu, během noci, ponechána vytemperovat na teplotu místnosti. Po následném, dvojnásobném promytí vždy s 50,0 ml vody byla organická fáze odstraněna a vysušena se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědel za vakua, byla zbytek přečištěn chromatografii za použití silikagelu a směsi ethylacetát: petrolether v poměrech 2,0 : 8,0 až 3,0 : 7,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 24,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, amorfní látky ve výtěžku 69,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,58 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 1,0 :1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H22N2O3S:
Molekulová hmotnost: 382,49
Hmotnostní spektrum (M+H)+: 382,00
Stupeň d)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-t-butoxykarbonyl-2-methylindol-5-ylkarboxylové
Roztok 8,90 g (23,0 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-methyl-3thiomethylindol-5-ylkarboxylové, získaného podle předcházejícího, výše popsaného stupně c) v 600,0 ml ethanolu, byl smíchán scca 150,0 mg katalyzátoru Raney-niklu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin (analogický postup popsaný v odborném časopise Organic Synthesis Coll. Vol. 6, strana 601, autor P.G.Gassman, a spol.).
Po skočení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zfíltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Výsledný surový produkt (8,0 g) byl rozpouštěn ve 200,0 ml
-103CZ 297768 B6 absolutního tetrahydrofuranu a vzniklý roztok byl smíchán se 150,0 mg dimethylaminopyridinu a 6,84 g (32,00 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny pyrouhličité, reakční směs byla míchána při teplotě 50,0 °C po dobu 2,50 hodiny.
Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua oddestilováno a výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografíí za použití silikagelu, a směsi ethylacetát: petrolether jako elučního činidla.
Bylo získáno 10,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 98,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,40 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 3,0 : 7,0)
Stupeň e)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N-(kyanfenyl)aminomethyl/indol-5-ylkarboxylové
K roztoku 3,50 g (8,0 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-/-butoxykarbonyl-2-methylindol-5-ylkarboxylové, získanému podle předcházejícího, výše popsaného stupně d) v 80,0 ml tetrachlormethanu bylo přidáno 1,50 g (8,40 mmol) N-brom-sukcinimidu a 20,0 mg azo-bis-isobutyronitrilu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla ještě horká reakční směs zfiltrována a výsledný filtrát byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně byl vysušen se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědel, byl výsledný surový produkt rozpouštěn ve 30,0 ml N-ethyl-diisopropylaminu a po smíchání s 1,0 g (8,0 mmol) 4aminobenzonitrilu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny.
Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno, a získaný zbytek byl přečištěn za použití chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát: petrolether, v poměrech 1,0 : 4,0 až 1,0 : 1,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 30,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,21 (silikagel, směs ethylacetát: petrolether v poměru 1,0 : 1,0)
Stupeň f)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amino kyseliny l-methyl-2-/N-(4-thiokarbamoylfenyl)aminomethyl/indol-5-ylkarboxylové
Roztok 1,50 g (3,30 mol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 2-/N-(kyanfenyl)aminomethyl/indol-5-ylkarboxylové, získaného podle předcházejícího, výše popsaného stupně e) ve 60,0 ml xylenu byl smíchán s 0,45 g (3,30 mmol) uhličitanu draselného a 0,50 ml (3,30 mmol) methylesteru kyseliny p-toluensulfonové a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno ještě jednou stejné množství uhličitanu draselného a methylesteru kyseliny //-toluensulfonové a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc. Poté byla směs zfiltrována a promyta s acetonem. Po zahuštění získaných filtrátů, byla výsledný zbytek přečištěn chromatografíí na
-104CZ 297768 B6 silikagelu za použití směsi ethylacetát: petrolether v poměrech 1,0 : 4,0 až 2,0 : 3,0, jako elučního činidla.
Získaný N-methylovaný indol (0,64 g, výtěžek 41,0 % (teorie), byl rozpouštěn ve 20,0 ml, pyridinu a vzniklý roztok byl smíchán s 0,67 ml (1,37 mmol) triethylaminu. Do takto získaného roztoku byl zaváděn plynný sirovodík a po uplynutí 4,50 hodiny byl do reakční směsi zaváděn po dobu 30,0 minut dusík. Po následném oddestilování rozpouštědla byl výsledný zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 99,0 : 1,0, až 98,0 : 2,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 43,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H28N4O3S:
Molekulová hmotnost: 500,62
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 501,00 (M+Na)+: 523,00
Stupeň g)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrojodidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/indol-5-ylkarboxylové
Roztok 0,30 g (0,60 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2/N-(4-thiokarbamoylfenyl)aminomethyl/indol-5-ylkarboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně f) spolu s 0,75 ml (12,0 mmol) methyljodidu ve 20,0 ml acetonu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a výsledný surový produkt byl spolu s 1,0 g amoniumacetátu, ve 12,0 ml ethanolu a 5,0 ml dichlormethanu, míchán při teplotě 40,0 °C po dobu 20,0 hodin.
Poté bylo rozpouštědlo ve vakuu ze směsi oddestilováno a vzniklý zbytek byl přečištěn pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0 až 4,0 : 1,0 jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 55,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N5O3:
Molekulová hmotnost: 483,58
Rr-hodnota: 0,20 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol, v poměru 4,0 : 1,0+1 kapka kyseliny octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 484,00
-105CZ 297768 B6
Příklad 158
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy l-2-N-(4amidinofenyl)aminomethyl)-indol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava iminoethylesterhydrochloridu kyseliny methoxyoctové
Roztok, připravený rozpouštěním 35,50 g (0,50 mol) methoxyacetonitrilu ve 29,0 ml (23,0 g, 0,50 mol) ethanolu a 30,0 ml absolutního diethyletheru byl po vychlazení na teplotu 0 °C během 1,0 hodiny reagován se 22,50 g (0,62 mol) plynného chlorovodíku, vháněno do reakční směsi, přičemž ke konci vhánění plynu vykrystalizoval reakční produkt.
Pro dokonalé vypadnutí zmíněného produktu z reakční směsi, bylo přidáno 130,0 ml diethyletheru a vzniklá, bezbarvá látka, ve formě jehliček byla odfiltrována.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 86,0 %, tj. 66,40 g zmíněné žádané sloučeniny.
Teplota tání: 117,0 až 118,0 °C
Stupeň c)
Příprava 4-hydroxymethyl-2-methoxymethylimidazolu
Směs, získaná smícháním 30,60 g (0,20 mol) iminoethylesterhydrochloridu kyseliny methoxyoctové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a), dále 18,0 g (0,20 mol) 1,3dihydroxyacetonu a 200,0 ml tekuté formy amoniaku, byla zahřívána po dobu 3,0 hodin na teplotu 68,0 °C při tlaku 270 kPa v autoklávu, opatřeném míchacím zařízením (analogický postup popsán v odborném časopise Arch. Pharm. 307, strana 470 /1974/, autor P. Dziuron a spol.).
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl amoniak z reakční směsi odstraněn, a ke směsi bylo přidáno 200,0 ml dichlormethanu. Vypadlá sraženina byla odfiltrována a promyta s dichlormethanem. Získaný filtrát byl zahuštěn a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografíi za použití oxidu hlinitého a směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 90 : 10 až 85 : 15,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 26,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 94,0 % (teorie).
Rr-hodnota: 0,43 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C6H10N2O2:
Molekulová hmotnost: 142,20
Hmotnostní spektrum (M)+: 142,00
-106CZ 297768 B6
Stupeň c)
Příprava 4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-l-methylimidazolu ve formě směsi 1,0 : 1,0 s 5hydroxymethyl-2-methoxymethyl-l-methyl-imidazolem
Směs, připravená smícháním 7,10 g (50,0 mmol) 4-hydroxymethyl-2-methoxymethylimidazolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně b), dále 3,0 g (53,0 mmol) práškovité formy hydroxidu draselného a 3,40 ml (0,55 mmol) methyljodidu ve 100,0 ml dimethylformamidu, byla zahřívána na 50,0 °C po dobu 4,0 hodin (analogický postup popsán v odborném časopise J. Med. Chem. 29, 261 /1986/ autor I. Sinclair, a spol.).
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno a zbývající surový produkt byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie za použití oxidu hlinitého a směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 99 : 1,0 až 95 : 5,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 78,0 % (teorie) a ve formě směsi 1,0 : 1,0 obou regioizomerů.
Rr-hodnota: 0,32 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň d)
Příprava 5-chlor-A-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-l-methylimidazolu
Směs, (1,0 : 1,0) ze 7,70 g (49,0 mmol) 4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-l-methylimidazolu a 5-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-l-methylimidazolu, dále 7,30 g (55,0 mmol) N-chlorsukcinimidu, byla připravena ve 48,0 ml ethylenglykol monoethyletheru a 70,0 ml dioxanu a poté byla zahřívána na teplotu 50,0 °C po dobu 10,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a zbývající surový produkt byl přečištěn chromatografií za použití silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol v poměrech 99 : 1,0 až 90 : 10 jako elučního činidla, až na izomemě čistou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 3,40 g ve výtěžku 36,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,40 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol, v poměru 19,0 : 1,0)
Stupeň e)
Příprava 5-chlor-4-formyl-2-methoxymethyl-l-methylimidazolu
Roztok připravený rozpuštěním 3,40 g (18,0 mmol) 5-chlor-4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-l-methylimidazolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně d) ve 100,0 ml dichlormethanu, byl po dvouhodinovém stání v klidu smíchán s 2 x 6,0 g, dohromady 0,14 mol oxidem manganičitým.
Po uplynutí 4,0 hodin, byla anorganická složka z reakční směsi odfiltrována, rozpouštědlo bylo odstraněno a získaný surový produkt, kterého byly získány 3,0g tj. výtěžek 89,0 % (teorie) byl bez jakéhokoli dalšího čištění použit v následujícím stupni f).
-107CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,44 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 50 : 1,0).
Stupeň f)
Příprava ethylesteru kyseliny l-methyl-2-methoxymethylthieno/2,3-d/imidazol-5-yl-karboxylové
K čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodného (z 391,0 mg, 17,0 mmol sodíku) v 15,0 ml ethanolu, bylo přikapáno 1,90 ml (2,10 g, 17,0 mmol) ethylesteru kyseliny thioglykolové a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházejícím, výše popsané operace, bylo k zmíněné směsi přidáno 1,60 g (8,50 mmol) 5-chlor—4-formyl-2-methoxymethyl-l-methylimidazolu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně e) ve 20,0 ml absolutního ethanolu a vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 80,0 °C (analogický postup, publikovaný v odborném časopise J. Chem. Sco. Perkin Trans., I. 1457, /1987/, autor B. Iddon a spol.)
Po uplynutí 5,0 hodin bylo rozpouštědlo oddestilováno a zbývající zbytek byl vyjmut do 50,0 ml dichlormethanu a vzniklý roztok byl promyt s 20,0 ml vody.
Vodná fáze byla poté ještě jednou promyta s 20,0 ml dichlormethanu a následně byly spojené organické fáze vysušeny se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla za vakua byl výsledný surový produkt přečištěn sloupcovou chromatografií za použití oxidu hlinitého a dichlormethanu jako elučního činidla.
Byl získán 1,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 46,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,48 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 50 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C11H14N2O3S:
Molekulová hmotnost: 254,31
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 255,00 (M+Na)+: 277,00
Stupeň g)
Příprava l-methyl-2-methoxymethyl-thieno/2,3-d/imidazol-5-yl-karbonové kyseliny
K roztoku, připravenému rozpouštěním 0,90 g (3,54 mmol) ethylesteru kyseliny l-methyl-2methoxymethyl-thieno/2,3-d/-imidazol-5-ylkarboxylové, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně f) ve 30,0 ml ethanolu bylo přikapáno 5,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno a výsledný zbytek byl vyjmut do 5,0 ml vody a vzniklý roztok byl promyt s 10,0 ml diethyletheru. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva okyselena se 6,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a po ochlazení na teplotu 0 °C byla vypadlá, krystalická látka odfiltrována.
Bylo získáno 0,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 63,0 % (teorie).
-108CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,21 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0 + několik kapek kys. octové)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CgHioN/OJ:
Molekulová hmotnost: 226,26
Hmotnostní spektrum (M)+: 226,00
Stupeň h)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-methoxymethylthieno/2,3-d/imidazol-5-ylkarboxylové
Suspenze 0,50 g (2,20 mmol) kyseliny l-methyl-2-methoxymethylthieno/2,3-d/imidazol-5ylkarboxylové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně g) ve 20,0 ml dichlormethanu byla smíchána se 2,0 ml (3,20 g, 27,0 mmol) thionylchloridu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 60,0 minut, přičemž se pevné složky směsi pozvolna rozpustily.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly tekuté složky z reakční směsi oddestilovány a výsledný surový produkt byl ještě 2x vyjmut do dichlormethanu. Po dalším odstranění rozpouštědel byl surový chlorid kyseliny vyjmut do 20,0 ml tetrahydrofuranu, a poté byl ve formě roztoku přikapán ke směsi, připravené smícháním 0,42 g (2,30 mmol) N-(2-methoxykarbonylethyl)anilinu a 0,92 ml (6,60 mmol) triethylaminu ve 30,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla tato reakční směs míchána při teplotě 50,0 °C po dobu 16,0 hodin, bylo rozpouštědlo odstraněno a získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol (100,0 : 1,0) jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,66 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 77,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,47 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 19 : 1,0).
Stupeň i)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-(N-4-kyanfenylaminomethyl)thieno/2,3—d/—imidazol-5-ylkarboxylové
K roztoku 0,73 g (1,88 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methyl2-methoxymethylthieno/2,3-d/imidazol-5-ylkarboxylové, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně h) ve 30,0 ml dichlormethanu, bylo přikapáno při teplotě 5,0 °C 2,90 ml (2,90 mmol) jednomolámího roztoku boridu bromitého v dichlormethanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, byla promyta s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem sodným a zfiltrována.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl získaný filtrát smíchán se 14,0 ml Nethyldiisopropylaminu a 0,43 g (3,64 mmol) 4-aminobenzonitrilu. Poté, co byl dichlormethan za vakua ze směsi oddestilován, byl výsledný zbytek zahříván po dobu 1,0 hodiny při teplotě 50,0 °C a poté bylo zbývající rozpouštědlo za vakua ze směsí oddestilováno.
-109CZ 297768 B6
Zbytek byl zpracován chromatografií za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol v poměru 99 : 1,0 až 97 : 3,0 jako elučního činidla a bylo získáno 0,37 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pomalu tuhnoucí látky olejovité konzistence ve výtěžku 42,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,29 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 50 : 1,0 + několik kapek amoniaku)
Stupeň j)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethylindol-5-ylkarboxylové
Směs 0,38 g (0,80 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2(N-4-kyanofenylaminomethyl)thieno/2,3-d/imidazol-5-ylkarboxylové a 40,0 ml ethanolického, chlorovodíkem nasyceného roztoku byla nejprve míchána při teplotě 0 °C po dobu 5,0 hodin a později při teplotě místnosti tak dlouho, až nebyl pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěn žádný výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno při maximální teplotě 28,0 °C a výsledný zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl vyjmut do 40,0 ml absolutního ethanolu a vzniklý roztok byl smíchán s 1,10 g uhličitanu amonného. Po uplynutí 18,0 hodin bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi oddestilováno a výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografií za použití silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0 až 4,0 : 1,0 jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 57,0 (teorie).
Analytická hodnocení sloučeniny podle vzorce C26H28N6O3S:
Molekulová hmotnost: 504,62
Rr-hodnota: 0,21 (silikagel, směs sichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0 + několik kapek kys. octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 505,00 (M+H+Na)++: 264,00
Příklad 159
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/thieno/2,3-d/imidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 2 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/thieno/2,3-d/imidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí materiál a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 85,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce C24H24N6O3S:
Molekulová hmotnost: 476,56
-110CZ 297768 B6
Rf-hodnota: 0,36 (reverzní fáze silikagel RP-8, směs methanol + 5%ní roztok chloridu sodného)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 477,00 (M+Na)+: 499,00 (M+2Na)++: 250,00
Příklad 160
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-3-/N-(4amidinofenyl)thiomethyl/chinoxalin-2-on-6-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-3-/N-(4-kyanfenyl)thiomethyl/chinoxalin-2-on-6-ylkarboxylové
Roztok 2,50 g (7,60 mmol) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-amino-4methylaminobenzoové a 2,40 g (9,60 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(4-kyanfenyl)thio-2-oxopropionové v 50,0 ml ethanolu, byl zahříván v 50,0 ml ethanolu po dobu 30,0 minut k varu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla rozpouštědla z reakční směsi odstraněna a výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografií, za použití silikagelu, a dichlormethanu jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 40,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,63 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 90 : 10: 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1-methy l-3-/N-(4amidinofenyl)thiomethyl/chinoxalin-2-on-6-ylkarboxylové
Způsob podle Příkladu 1 byla z N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1-methyl3-/N-(4-kyanfenyl)thiomethyl/chinoxalin-2-on-6-ylkarboxylové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 23,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce C28H27N5O4S:
Molekulová hmotnost: 543,64
Rr-hodnota: 0,25 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak, v poměru 50 : 45 : 5)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 544,00 (M+Na)+: 566,00
-111 CZ 297768 B6
Příklad 161
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4amidinofenyl)ethyl/imidazol/1,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4kyanofenyl)ethyl/imidazo/1,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové
Suspenze 1,40 g (4,60 mmol) kyseliny 3-methoxy-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/imidazo/l,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové (připravené ze 4-brom-l-(4-kyanfenyl)-l-penten-3-onu a methylesteru kyseliny 2-aminopyridin-4-karboxylové analogickým postupem, popsaným v odborném časopise Chem. Pharm. Bull. 40, strana 1424-1438 /1992/, autor Y. Katsura a spol.) v 15,0 ml thionylchloridu, byla zahřívána k varu po dobu 1,0 hodiny až vznikl dokonalý roztok.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl thionylchlorid z reakční směsi oddestilován a chlorid kyseliny byl bez dalšího čištění rozpuštěn v 15,0 ml pyridinu a poté byl smíchán při teplotě 0 °C s 1,0 g (5,20 mmol) N-(2-ethoxykarbonylethyl)anilinu. Po uplynutí 1,0 hodiny bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno a výsledný zbytek byl vyjmut do 30,0 ml, dichlormethanu, a po promytí s 15,0 ml ln roztoku kyseliny chlorovodíkové, byl vysušen pomocí síranu sodného.
Po oddestilování rozpouštědel a chromatografíckém zpracování zbytku, za použití silikagelu a směsi dichlormethan : ethanol v poměru 0 až 2,0 % jako elučního činidla, bylo získáno 1,48 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence ve výtěžku 64,0 % (teorie).
Rf-hodnota: 0,73 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 90 : 10 : 1)
Stupeň b)
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo/1,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové
Způsob podle Příkladu 1 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 3-methyl2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/imidazo/l,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové, získané podle předcházejícího, svrchu popsaného stupně a) a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 62,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H31N5O3:
Molekulová hmotnost: 497,60
Rf-hodnota: 0,23 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 498,00
- 112CZ 297768 B6
Příklad 162
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4amidinofenyl)ethyl/imidazo/1,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 2 byla z N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo/1,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové jako výchozí materiál a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 92,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H27N5O3:
Molekulová hmotnost: 469,55
Rr-hodnota: 0,19 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45 : 5)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 470,00 (M+Na)+: 492,00 (M+2H)++: 235,70 (M+H+Na)++: 246,70 (M+2Na)++: 257,70
Příklad 163
Příprava N-fenyl-N-/(N-ethoxykarbonylethyl-5-methyl)-2-aminoethyl/amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d) byl z N-fenyl-N-/(N-ethoxykarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl/amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 80,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce C31H37N7O3:
Molekulová hmotnost: 5 5 5,70
Rr-hodnota: 0,24 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 556,00 (M+H+Na)++: 289,80 (M+2H)++: 278,80
Příklad 164
Příprava N-fenyl-N-/(N-hydroxykarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl/amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-fenyl-N-/(N-ethoxykarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl/amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol5-ylkarboxylové jako výchozí látky a hydroxidu sodného, připravená žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 79,0 % (teorie).
-113CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H33N7O3:
Molekulová hmotnost: 527,60
Rf-hodnota: 0,43 (reverzní fáze silikagel RP-18, směs methanol: 5% vodný roztok chloridu sodného, v poměru 6,0 : 4,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 528,00 (M+H+Na)++: 275,60 (M+2H)++: 264,60
Příklad 165
Příprava N-fenyl-N-(3-hydroxy-«-propyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Výsledná látka byla připravena z N-fenyl-N-(3-benzyloxy-«-propyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidonofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí materiál hydrogenací za použití katalyzátoru 10% palladia na aktivním uhlí při tlaku 500 kPa vodíku a při teplotě místnosti ve výtěžku 61,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H28N6O2:
Molekulová hmotnost: 456,60
Rr-hodnota: 0,70 (reverzní fáze silikagel RP-18, směs methanol : 5% vodný roztok chloridu sodného v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 457,00 (M+H+Na)++: 240,00
Příklad 166
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1 -methyl-2-/N-/4-(N-nhexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbohylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-M-hexyloxykarbonylamidino)fenyl/ammomethyl/benzimidazoI-5ylkarboxylové jako výchozí materiál, a hydroxidu sodného připravená žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 97,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H37N7O5:
Molekulová hmotnost: 599,70
Rf-hodnota: 0,22 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 600,00 (M+H+Na)++: 311,70 (M+2H)++: 300,80 (M+2Na)++: 322,80
-114CZ 297768 B6
Příklad 167
Příprava N-fenyl-N-(3-hydroxy-«-propyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-«-hexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 165 byla zN-fenyl-N-(3-benzyloxy-H-propyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5ylkarboxylové jako výchozího materiálu připravené katalytickou debenzylací žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 26,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C33H40N6O4:
Molekulová hmotnost: 584,70
Rf-hodnota: 0,39 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 585,00 (M+H+Na)++: 304,00 (M+Na)+: 607,00
Příklad 168
Příprava N-(3-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d) byla z N-(3-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyI/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí materiál a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 42,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C2gH29FN6C>3:
Molekulová hmotnost: 516,60
Rf-hodnota: 0,31 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 5,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 517,00 (M+H+Na)++: 270,00
Příklad 169
Příprava N-(3-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d) byla z N-(3-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravená žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 90,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29FN6O3:
Molekulová hmotnost: 516,60
- 115CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,29 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 5,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 517,00 (M+H+Na)++: 270,00
Příklad 170
Příprava N-(3-fluorfenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-(3-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 97,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25FN6O3:
Molekulová hmotnost: 488,50
Rf-hodnota: 0,13 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 489,00 (M+Na)+: 511,00 (M+2Na)++: 267,00
Příklad 171
Příprava N-(4-fluorfenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-(4-fluorfenyl)-N-/(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 89,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^FfyFNéOs:
Molekulová hmotnost: 488,50
Rf-hodnota: 0,15 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 489,00 (M+Na)+: 511,00 (M+2Na)++: 267,00
-116CZ 297768 B6
Příklad 172
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d) byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-kyan-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 89,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
Molekulová hmotnost: 528,60
Rr-hodnota: 0,13 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)++: 529,00 (M+H+Na)++: 276,00 (M+2H)++: 267,00
Příklad 173
Příprava N-(2-pyrídyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-4ethylbenzoylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a 4-ethylbenzoylchloridu připravená žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 64,0 % (teorie)
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce C36H37N7O4:
Molekulová hmotnost: 631,70
Rf-hodnota: 0,78 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 632,00 (M+H+Na)++: 327,80 (M+Na)+: 654,00
Příklad 174
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(Nbenzyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a benzylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 64,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H35N7O5:
Molekulová hmotnost: 633,60
- 117CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,60 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 634,00 (M+H+Na)++: 328,80 (M+Na)+: 656,00
Příklad 175
Příprava N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-fenyl-N-/(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 71,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6O4:
Molekulová hmotnost: 500,60
Rf-hodnota: 0,15 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 501,00 (M+Na)+: 523,00 (M+2Na)++: 273,00
Příklad 176
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-kyan-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 67,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H31N7O4:
Molekulová hmotnost: 529,60
Rf-hodnota: 0,16 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : + 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 530,00
-118CZ 297768 B6
Příklad 177
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 78,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7O4:
Molekulová hmotnost: 501,60
Rf-hodnota: 0,12 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 502,00
Příklad 178
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1 -methyl-2-/N-/4-(Nbenzyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 104 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-benzyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 62,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C33H31N7O5
Molekulová hmotnost: 605,70
Rf-hodnota: 0,26 (silikagel směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum: (M+H)+: 606,00 (M+Na)+: 628,00 (M+H+2Na)+: 650,00 (M+2H)+: 303,80 (M+H+Na)++: 314,80 (M+2Na)++: 325,70
Příklad 179
Příprava N-fenyl-N-(3-benzoyloxy-w-propyl)-amidhydrochloridu kyseliny 1 -methyl-2-(N(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d) byla zN—fenyl-N—(3—benzoyloxy—n—propyl)amidu kyseliny 1— methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 61,0 % (teorie).
-119CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C33H34N6O2:
Molekulová hmotnost: 546,70
Rf-hodnota: 0,19 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 4,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 547,00 (M+H+Na)++: 285,00
Příklad 180
Příprava N-fenyl-(N-(3-benzoyloxy-«-propyl)amidu kyseliny 1-methy l-2-/N-/4-(N-M-hexyloxykarbonylamidino)fenyl/aminomethyl/bezimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-fenyl-N-(3-benzoyloxy-w-propyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a w-hexylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 73,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce C4oH46N604:
Molekulové hmotnost: 674,90
Rf-hodnota: 0,46
(silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 675,00
(M+H+Na)+d ': 349,00
(M+Na)++: 697,00
(M+K)+: 713,00
Příklad 181
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2/2-(4-amidinofenyl)ethyl/imidazo/1,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 1 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)ethyl/imidazo/l ,2-a/pyridin-7-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 53,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H30N6O3:
Molekulová hmotnost: 498,59
Rf-hodnota: 0,42 (silikagel, směs ethylacetát: ethanol: amoniak v poměru 50 : 45,: 5,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 499,00 (M+2Na)++: 272,00 (M+H+Na)++: 261,00 (M+2H)+: 150,00
- 120CZ 297768 B6
Příklad 182
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(3-amidinopyridin-6-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(3-kyanpyridin-6-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové j ako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 40,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N8O3:
Molekulová hmotnost: 472,90
Rr-hodnota: 0,67 (reverzní fáze silikagel RP-8, směs methanol: 5% roztok chloridu sodného v poměru 1 : 1)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 473,00
Příklad 183
Příprava N-(2-pyridyl)-N-/2-(methansulfonylaminokarbonyl)ethyl/amidu kyseliny 1-methyl2-/N-/4-(N-hydroxylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Stupeň a)
Příprava N-(2-pyridyl)-N-/2-(methansulfonylaminokarbonyl)ethyl/amidu kyseliny 1-methyl2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Roztok 2,0 g (4,50 mmol) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a 0,73 g (4,70 mmol) karbonyldiimidazolu v 80,0 ml tetrahydrofuranu v 5,0 ml dimethylformamidu byl míchán nejprve 30,0 minut při teplotě místnosti a poté ještě 2,0 hodiny, při teplotě 90,0 °C.
Současně s přípravou výše popsaného roztoku byla paralelně připravena suspenze, získaná rozmícháním 0,55 g (5,80 mmol) amidu kyseliny methansulfonové a 0,28 g (5,80 mmol) hydridu sodného v 15,0 ml dimethylformamidu a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení přecházejících, výše popsaných operací, byla přidána zmíněná suspenze při teplotě místnosti k roztoku v tetrahydrofuranu a poté, co byla tato reakční směs ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin bylo kní přidáno 50,0 ml vody a pH této směsi bylo upraveno na hodnotu 6,80. Poté byla reakční směs extrahována 4x s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byly spojeny organické extrakty vysušeny se síranem sodným a zahuštěny.
Výsledný surový produkt byl přečištěn pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol v poměru 40 : 1,0 jako elučního činidla. Žádané frakce byly spojeny a odpařeny.
Bylo získáno 1,05 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 44,0 % (teorie).
-121 CZ 297768 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N7O4S:
Molekulová hmotnost: 531,60
Rr-hodnota: 0,72 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 9,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-/2-pyridyl)-N-/2-(methansulfonylaminokarbonyl)ethyl/amidu kyseliny 1-methyl2-/N-/4-(N-hydroxylamidino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 96 byla z N-(2-pyridyl)-N-/2-(methansulfonylaminokarbonyl)ethyl/amidu kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, získaného podle předcházejícího, výše popsaného stupně a) a hydroxylaminu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 27,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H28N8O5S:
Molekulová hmotnost: 564,60
Rf-hodnota: 0,75 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 7,0 : 3,0 + 1% roztok kys. octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 565,0 (M+Na)+: 587,00
Příklad 184
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(5-amidinothiazol-2-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d) byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(5-kyanthiazol-2-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí materiál a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina.
Příklad 185
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(5-amidinothiazol-2-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(5-amidinothiazol-2-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
- 122CZ 297768 B6
Příklad 186
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2/N-(2-amidinopyrazin-5-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 25d) byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(2-kyanpyrazin-5-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a ethanolického roztoku chlorovodíku, ethanolu a uhličitanu amonného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 19,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H27N9O3:
Molekulová hmotnost: 501,60
Rf-hodnota: 0,28 (silikagel, směs dichlormethan : methanol v poměru 4,0 : 1,0 + 1% roztok kys. octové)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 502,00 (M+H+Na)++: 262,00
Příklad 187
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(2-amidinopyrazin-5-yl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 26 byla z Příkladu N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(2-amidinopyrazin-5-yl)aminomethyl/benzimidazol-5ylkarboxylové a hydroxidu sodného připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 11,0 (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H23N9O3:
Molekulová hmotnost: 473,50
Rr-hodnota: 0,55 (reverzní fáze silikagel, RP-8, směs 5% roztok chloridu sodného a ethanol, v poměru 6,0 : 4,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 474,00 (M+Na): 496,60
Příklad 188
Příprava N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amidu kyseliny 1 -methy 1-2-/N-/4-(N-nhexyloxykarbonylamidino)fenyl/ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla zN-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-amidinofenyl/ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozí materiál a nhexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina.
- 123CZ 297768 B6
Příklad 189
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(2-methoxy-4-«pentoxykarbonylamidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a w-pentylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 53,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H42N6O6:
Molekulová hmotnost: 642,70
Rr-hodnota: 0,54 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 643,00 (M+H+Na)++: 333,40
Příklad 190
Příprava N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-«-heptyloxykarbonylamidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla zN-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a w-heptylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučeniny ve výtěžku 68,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C37H46N6O6:
Molekulová hmotnost: 670,80
Rf-hodnota: 0,56 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 671,00 (M+H+Na)++: 347,40
Příklad 191
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-ethoxykarbonylamidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)-aminomethyl/benzimidazol-5ylkarboxylové jako výchozí látky a ethylesteru kyseliny chlormravenčí připravená žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 43,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C3iH35N7O6:
Molekulová hmotnost: 601,70
-124CZ 297768 B6
Rr-hodnota: 0,44 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 602,00 (M+H+Na)++: 312,80
Příklad 192
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(2methoxy-4-H-pentoxykarbonylamidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsob podle Příkladu 90 byla zN-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny 1methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové jako výchozího materiálu a w-pentylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 72,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H41N7O6:
Molekulová hmotnost: 643,70
Rf-hodnota: 0,49 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 644,00 (M+H+Na)++: 333,90
Příklad 193
Příprava N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu kyseliny l-methyl-2-/N-(2methoxy-4-w-heptyIoxykarbonylamidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové
Způsobem podle Příkladu 90 byla z N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidhydrochloridu kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenylúaminomethyl/benzimidazol-5ylkarboxylové jako výchozí materiál a «-heptylesteru kyseliny chlormravenčí připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 55,0 % (teorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C36H45N7O6:
Molekulová hmotnost: 671,80
Rf-hodnota: 0,54 (silikagel, směs dichlormethan : ethanol v poměru 9,0 : 1,0)
EKA-hmotnostní spektrum (M+H)+: 672,00 (M+H+Na)++: 347,90
- 125CZ 297768 B6
Příklady provedení farmaceutických prostředků
Příklad 194
Příprava suchých ampulí s obsahem 75,0 mg účinné složky v 10,0 ml
Složení:
Jedna ampule obsahuje:
Účinná složka 75,00 mg
Manitol 50,00 mg
Voda pro injekční účely ad (doplnit do obsahu) 10,00 ml
Postup přípravy:
Účinná složka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se obsah lyofilizuje (vymrazí).
Roztok, připravený k použití, se následně připraví s vodou pro injekční účely.
Příklad 195
Příprava suchých ampulí s obsahem 35,0 mg účinné složky ve 2,0 ml
Složení:
Jedna ampule obsahuje:
Účinná složka 35,00 mg
Manitol 100,00 mg
Voda pro injekční účely ad (doplnit do obsahu) 2,00 ml
Postup přípravy:
Účinná složka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se obsah lyofilizuje.
Roztok připravený k použití, se následně připraví s vodou pro injekční účely.
- 126CZ 297768 B6
Příklad 196
Příprava tablet s obsahem 50,0 mg účinné složky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
1) Účinná složka 50,0 mg
2) Laktóza 98,00 mg
3) Kukuřičný škrob 50,00 mg
4) Polyvinylpyrrolidon 15,00 mg
5) Magnesium stearát 2,00 mg
Postup příprava: 215,00 mg
Účinná složka, laktóza a kukuřičný škrob se před granulací smíchají s vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. K vysušenému granulátu se přidá magnesium stearát.
Z takto připravené směsi se vylisují tablety s dvojitou vrstvou s oboustrannými facetami a jednostranným zářezem.
Průměr tablety:
9,0 mm
Příklad 197
Příprava tablet s obsahem 350,00 mg účinné složky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
1) Účinná složka 350,00 mg
2) Laktóza 136,00 mg
3) Kukuřičný škrob 80,00 mg
4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
5) Magnesium stearát 4,00 mg
Postup příprava: 600,00 mg
Účinná složka, laktóza a kukuřičný škrob se před granulací smísí s vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Vysušený granulát se poté smíchá s magnesium stearátem.
Z takto připravené směsi se vylisují tablety s dvojitou vrstvou s oboustrannými facetami a jednostranným zářezem.
Průměr tablety: 12,00 mm
- 127CZ 297768 B6
Příklad 198
Příprava kapslí s obsahem 50,0 mg účinné složky
Složení:
Jedna kapsle obsahuje:
1) Účinná složka
50,00 mg io 2) Kukuřičný škrob vysušený
3) Laktóza v práškovité formě
4) Magnesium stearát
58,00 mg
50,00 mg
2,00 mg
160,00 mg
Postup přípravy:
Účinná složka se rozetře s laktózou v práškovité formě. K takto připravené, rozetřené směsi, se za intenzivního míchání přidá kukuřičný škrob a magnesium stearát.
Zmíněným postupem připravená práškovitá směs se naplní na kapslovacím plnicím stroji do tvrdých uzaviratelných želatinových kapslí o velikosti 3.
Příklad 199
Příprava kapslí s obsahem 350,0 mg účinné složky
Složení:
Jedna kapsle obsahuje:
1) Účinná složka
2) Kukuřičný škrob vysušený
3) Laktóza v práškovité formě
4) Magnesium stearát
350,00 mg
46,00 mg
30,00 mg
4,00 mg
430,00 mg
Postup přípravy:
Účinná složka se rozetře s laktózou v práškovité formě. K takto připravené, rozetřené směsi, se za intenzivního míchání přidá vysušený kukuřičný škrob a magnesium stearát.
Zmíněným postupem připravená práškovitá směs se naplní na kapslovacím plnicím stroji do tvrdých; uzaviratelných, želatinových kapslí o velikosti O.
- 128CZ 297768 B6
Příklad 200
Příprava čípků s obsahem 100,0 mg účinné složky
Složení:
Jeden čípek obsahuje:
1) Účinná složka
2) Polyethylenglykol (molekulová hmotnost = 1500)
3) Polyethylenglykol
4) Polyethylensorbitamoniumstearát
100,00 mg
600,00 mg
460,00 mg
840,00 mg
2.000,00 mg

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce 1
    Ra-A-Het-B-Ar-E (I), v nichž
    A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, spojenou s benzyl-, pyridyl- nebo thíenylskupinou zbytku Het,
    B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenová skupina, spojená se zbytkem Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -NR]-, kde
    Ri znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, kde
    Rb atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, fenylalkoxykarbonyl o 1 a 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, benzoyl, p-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo pyridinoyl, přičemž ethoxyskupina v poloze 2 uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku je popřípadě navíc substituována alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Ar znamená 1,4-fenylenovou nebo popřípadě substituovanou atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou nebo methoxyskupinou nebo 2,5-thienylenovou skupinu,
    Het znamená l-alkyl-2,5-benzimidazolylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, l-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-alkyl-2,5-indolylenovou, l-alkyl-2,5-imidazo/4,5-b/pyridmylenovou, 3-alkyl-2,7-imidazo/l ,2-a/pyridinylenovou nebo l-alkyl-2,5-thieno/2,3-d/imidazolylenovou skupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech a
    -129CZ 297768 B6
    Ra znamená skupinu R2NR3, kde
    R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzylalkoxykarbonylovou skupinou, alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny hydroxyskupina, benzyloxyskupina, karboxyalkylaminoskupina, alkoxykarbonylalkylaminoskupina, Nalkylkarboxyalkylaminoskupina nebo N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku není ve svrchu uvedených skupinách substituován,
    R3 znamená cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, propargylovou skupinu, jejíž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, pyrazolyl, pyridazolyl nebo pyridyl, popřípadě substituované methylovou skupinou nebo
    R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu, popřípadně substituovanou karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jakož i tautomery, stereoizomery a soli těchto sloučenin.
  2. 2, Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
    A znamená karbonyl nebo sulfonyl, spojený s benzyl-, pyridyl- nebo thienylskupinou zbytku Het,
    B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenová skupina spojená se zbytkem Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -NRf-, kde
    Ri znamená atom vodíku nebo methyl,
    E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, kde
    Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, /?-alkylbenzoyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku nebo nikotinoyl, přičemž ethoxyskupina v poloze 2 alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části ve svrchu uvedeném významu je popřípadě dále substituována alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části,
    Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo 2,5-thienylenovou skupinu,
    Het znamená l-methyl-2,5-benzimidazolylenovou, l-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazoly lenovou, 1 -methy 1-2,5-indoly lenovou, 1 -methy 1-2,5-imidazo/4,5-b/pyridy lenovou, 3-methyl-2,7-imidazo/l,2-a/pyridylenovou nebo l-methyl-2,5-thieno/2,3-b/imidazolylenovou skupinu a
    Ra znamená skupinu R2NR3-, kde
    -130CZ 297768 B6
    R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxykarbonylovou, methylsulfonylaminokarbonylovou nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, alkylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, karboxyalkylaminoskupinou, alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinou nebo N-alkylalkoxyalkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž ve svrchu uvedených skupinách není atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku substituován a
    R3 znamená propargylovou skupinu, jejíž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovým zbytkem nebo methoxyskupinou nebo pyridyl, jakož i tautomery, stereoizomery a soli těchto sloučenin.
  3. 3. Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
    A znamená karbonylovou skupinu, spojenou s benzylskupinou nebo thienylskupinou zbytku Het,
    B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenová skupina, spojená se zbytkem Ar, nahrazena skupinou -NR]- kde
    Ri znamená atom vodíku nebo methyl,
    E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, kde
    Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, /2-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo nikotinoyl, přičemž mimo to je popřípadě ethoxyskupina v poloze 2 svrchu uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkylové části substituována methylsulfonylovou nebo 2-ethoxyethylovou skupinou,
    Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, nebo 2,5thienylenovou skupinu,
    Het znamená l-methyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-methyl-2,5indolylenovou nebo l-methyl-2,5-thieno/2,3-d/imidazolylenovou skupinu a
    Ra znamená skupinu R2NR3- kde
    R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou, methylsulfonylaminokarbonylovou nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, alkylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, karboxyalkylaminoskupinou, alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinou, nebo N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinou s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku a
    R3 znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo 2-pyridyl jakož i tautomery, stereoizomery a soli těchto sloučenin.
    - 131 CZ 297768 B6
  4. 4. Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:
    a) N-fenyl-N-(2-karboxyethyl)amid kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol5-karboxylové,
    b) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzthiazol-5-ylkarboxylové,
    c) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aininomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    d) N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    e) N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    f) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/2-(2-ainidinothiofen-5-yl)ethyl/benzimidazol“5-ylkarboxylové,
    g) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    h) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    i) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    j) N-fenyl-N-/2-(l-H-tetrazol-5-yl)ethyl/amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    k) N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl/amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    l) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)aniid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    m) N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny 1-methy l-2-/N-(4-amidino- fenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    n) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-Nmethylaminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    o) N-fenyl-N-/(N-hydroxykarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl/amid kyseliny l-methyl-2/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    p) N-(3-fluorofenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    q) N-(4-fluorofenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    - 132CZ 297768 B6
    r) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    s) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidino-2methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
    t) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/indol-5-ylkarboxylové,
    u) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/thieno-2,3-d/imidazol-5-ylkarboxylové, jakož i tautomery, stereoizomery a soli těchto sloučenin.
  5. 5. Disubstituovaný bicyklický heterocyklický derivát vzorce I podle nároku 1, N-fenyl-N-(2hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové, a jeho soli.
  6. 6. Disubstituovaný bicyklický heterocyklický derivát vzorce I podle nároku 1, N-(2-pyridyl)N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a jeho soli.
  7. 7. Disubstituovaný bicyklický heterocyklický derivát vzorce I podle nároku 1, N-(2-pyridyl)N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny 1 -methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a jeho soli.
  8. 8. Disubstituovaný bicyklický heterocyklický derivát vzorce I podle nároku 1, N-(2-pyridyl)N-(2-ethoxykarbonylethyl)amid kyseliny 1 -methy l-2-/N-/4-(N-w-hexyloxy karbony lam idino)fenyl/aminomethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové a jeho soli.
  9. 9. Fyziologicky přijatelné soli disubstituovaných bicyklických heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 8 nebo jejich soli podle nároku 9 spolu s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
  11. 11. Použití substituovaných bicyklických heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, nebo solí podle nároku 9 pro výrobu farmaceutického prostředku, vyvolávajícího prodloužení trombinového času, inhibici trombinu a inhibici příbuzných serinproteáz.
  12. 12. Způsob výroby disubstituovaných heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že
    a) při výrobě derivátu obecného vzorce I, v němž E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v němž Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku se nechá reagovat popřípadě přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce II
    Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH>-Zi (II), kde
    A, B, Ar, Het a Ra mají význam, uvedený v nárocích 1 až 18 a
    - 133 CZ 297768 B6
    Zi znamená alkoxy-, aralkoxy-, alkylthio- nebo aralkylthioskupinu, s aminem obecného vzorce III
    H2N-Rb' (III), kde
    Rb' znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
    b) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž skupina Ra-A- a E mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8 za předpokladu, že skupina Ra-A- obsahuje karboxylovou skupinu a E má význam, uvedený v nárocích 1 až 8 nebo má skupina Ra-A- význam, uvedený v nárocích 1 až 8 a E znamená skupinu NH2-C(=NH)- nebo obsahuje skupina Ra-A-karboxylovou skupinu a E znamená NH2-C(=NH)~ se převede sloučenina obecného vzorce IV
    Ra'-A-Het-B-Ar-C-E' (IV), kde
    A, B, Ar a Het mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8 a skupiny Ra'-A- a E' mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8 pro skupiny Ra-A- a E za předpokladu, že skupina Ra'-A- obsahuje skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením kyseliny nebo báze, termolýzou nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu a E' má význam, uvedený pro E v nárocích 1 až 8 nebo E' znamená skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením kyseliny nebo báze, termolýzou nebo hydrogenolýzou na skupinu NH2-C(=NH)a Ra'-A- má význam, uvedený pro Ra-A- v nárocích 1 až 8 nebo skupina Ra'-A- obsahuje skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny nebo báze termolýzou nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu a E' znamená skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením kyseliny nebo báze, termolýzou nebo hydrogenolýzou na skupinu NH2C(=NH)působením hydrolýzy, působením kyseliny nebo báze, termolýzou nebo hydrogenolýzou na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Ra-A- a E mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8, přičemž Ra-A- obsahuje karboxylovou skupinu a E má význam, uvedený v nárocích 1 až 8 nebo Ra-Amá význam, uvedený v nárocích 1 až 8 a E znamená skupinu NH2-C(=NH)- nebo skupina RaA- obsahuje karboxylovou skupinu a E znamená NH2-C(=NH)-, nebo
    c) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž skupina Ra-A- je esterová skupina ve významu z nároků 1 až 8 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
    Ra-A-Het-B-Ar-E (V), kde
    B, E, Ar a Het mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8
    Ra-A- má význam, uvedený pro skupinu Ra-A- v nárocích 1 až 8 za předpokladu, že skupina Ra-A- obsahuje karboxylovou skupinu nebo skupinu, kterou lze převést alkoholem na odpovídající esterovou skupinu,
    - 134CZ 297768 B6 s alkoholem obecného vzorce VI
    HO-R7 (VI), kde
    R7 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl, nebo s formamidacetalem tohoto alkoholu, nebo se sloučeninou obecného vzorce VII,
    Z2-R7 (VII), kde
    R7 má svrchu uvedený význam a
    Z2 znamená odštěpitelnou skupinu, nebo
    d) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rb znamená alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, fenylalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, benzoyl, //-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo pyridinoyl, přičemž ethoxyskupina v poloze 2 uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku je popřípadě navíc substituována alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o 1 až 3 atomech uhlíku se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
    Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2 (VIII), kde
    Ra, A, Het, B a Ar mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8, se sloučeninou obecného vzorce IX
    Z2-R8 (IX), kde
    R8 znamená zbytek, odštěpitelný in vivo a
    Z2 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nebo,
    e) při výrobě benzimidazolylového, benzthiazolylového nebo benzoxazolylového derivátu obecného vzorce I, v němž B znamená ethylenovou skupinu, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XV
    - 135CZ 297768 B6 kde
    Ra, A a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8, se sloučeninou obecného vzorce XVI
    HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI), kde
    Ar a E mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8, nebo s reaktivním derivátem této látky, nebo
    f) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IXX
    N-A-Het-B-Ar-E (IXX), kde
    R3, A, B, E a Het mají význam, uvedený v nárocích 1 až 8 a
    R'2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný karboxylovou skupinou, nebo reaktivní derivát této látky, se solí sloučeniny obecného vzorce XX alkyl-SO2-NH2 (XX), kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, načež se popřípadě odštěpí ochranné skupiny, použité v průběhu svrchu uvedených reakcí k ochraně reaktivních skupin, a/nebo se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoizomery a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl, zejména na fyziologicky přijatelnou sůl, vhodnou pro farmaceutické použití, s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází.
CZ0291599A 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty CZ297768B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ291599A3 CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
CZ297768B6 true CZ297768B6 (cs) 2007-03-28

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0291599A CZ297768B6 (cs) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (cs)
JP (1) JP3343359B2 (cs)
KR (1) KR100619458B1 (cs)
CN (1) CN1088702C (cs)
AR (1) AR010896A1 (cs)
AT (1) ATE239712T1 (cs)
AU (1) AU742593C (cs)
BG (1) BG64558B1 (cs)
BR (1) BR9807843B1 (cs)
CA (1) CA2277949C (cs)
CO (1) CO4920237A1 (cs)
CZ (1) CZ297768B6 (cs)
DE (2) DE122008000020I1 (cs)
DK (1) DK0966454T3 (cs)
EA (1) EA003697B1 (cs)
EE (1) EE04716B1 (cs)
EG (1) EG24144A (cs)
ES (1) ES2199426T4 (cs)
FR (1) FR08C0025I2 (cs)
HK (1) HK1025096A1 (cs)
HR (1) HRP980082B1 (cs)
HU (1) HU223754B1 (cs)
IL (1) IL130812A (cs)
LT (1) LTC0966454I2 (cs)
LU (1) LU91437I2 (cs)
MY (1) MY129408A (cs)
NL (1) NL300349I2 (cs)
NO (3) NO313879B1 (cs)
NZ (1) NZ337323A (cs)
PE (1) PE121699A1 (cs)
PL (1) PL195551B1 (cs)
PT (1) PT966454E (cs)
RS (1) RS49686B (cs)
SA (1) SA98190047B1 (cs)
SI (1) SI0966454T1 (cs)
SK (1) SK285432B6 (cs)
TR (1) TR199902017T2 (cs)
TW (1) TW588047B (cs)
WO (1) WO1998037075A1 (cs)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
WO1999040072A1 (de) * 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
KR20010098982A (ko) * 1999-02-09 2001-11-08 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 프로테아제 억제제로서의 헤테로아릴 아미딘, 메틸아미딘및 구아니딘
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1220844E (pt) * 1999-09-24 2003-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de benzimidazole substituidos como arilssulfonamida e sua utilizacao como inibidores de triptase
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002088094A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminoimidazole
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
PT1485094E (pt) * 2002-03-07 2012-10-09 Boehringer Ingelheim Int Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1546089A2 (en) 2002-08-09 2005-06-29 TransTech Pharma Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1602646A4 (en) 2003-02-19 2010-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PREPARING CYCLIC BENZAMIDINE DERIVATIVES
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1622621A2 (en) 2003-04-24 2006-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors
JP2007501844A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
ES2352796T3 (es) 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
EP1996541B1 (en) 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
JP2009539873A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝固剤として有用な第ＶＩＩａ因子インヒビターとしての２−アミノカルボニルフェニルアミノ−２−フェニルアセトアミド類
AU2007276205A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
JP2009543843A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 直接トロンビン阻害剤に関する新規適応
CA2666396A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
EP2148871A1 (en) 2007-04-23 2010-02-03 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
CA2695197C (en) * 2007-07-31 2017-08-15 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
JP2011527318A (ja) * 2008-07-14 2011-10-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランを含有する医薬組成物の製造方法
US20110190352A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
WO2010086329A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Lyophilised dabigatran
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
EP2470187B1 (en) 2009-08-24 2013-08-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) * 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
TWI513466B (zh) * 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
PE20121806A1 (es) 2010-02-11 2013-01-02 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor de coagulacion (fxia)
JP5801826B2 (ja) 2010-03-01 2015-10-28 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物
US20130149346A1 (en) 2010-03-08 2013-06-13 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
CN102985416B (zh) 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
JP2013531004A (ja) 2010-07-09 2013-08-01 エステヴェ キミカ， エス．エー． トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
WO2012077136A2 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
JP5931752B2 (ja) 2011-02-01 2016-06-08 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
WO2012130834A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticoagulant antidotes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PL2550966T3 (pl) * 2011-07-25 2017-03-31 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Estry kwasu amidooksymokarboksylowego dabigatranu jako proleki i ich zastosowanie jako lek
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
WO2013056034A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
AR088456A1 (es) 2011-10-14 2014-06-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
EA201400737A1 (ru) 2011-12-22 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Система доставки на основе множества пеллет с немедленным высвобождением активного вещества
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
RU2633482C2 (ru) 2012-02-21 2017-10-12 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Пероральные фармацевтические композиции дабигатрана этексилата
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2872499A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
WO2014021383A1 (ja) 2012-07-31 2014-02-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環化合物
CA2880866A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
US20140038969A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
EP3004086A1 (de) 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
NO2760821T3 (cs) 2014-01-31 2018-03-10
TWI790421B (zh) 2014-01-31 2023-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子xia抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (cs) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
CN107027308A (zh) * 2014-08-06 2017-08-08 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (cs) 2014-10-01 2018-10-20
WO2016070696A1 (zh) 2014-11-03 2016-05-12 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
ES2937156T3 (es) 2015-07-29 2023-03-24 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que llevan un grupo P2' no aromático
KR20180031037A (ko) 2015-08-05 2018-03-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (cs) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0540051A1 (en) * 1991-10-31 1993-05-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amidine derivatives and salts thereof
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0655439A2 (en) * 1993-11-12 1995-05-31 Eli Lilly And Company 5,6-Bicyclic glycoprotein IIb IIIa antagonists useful in inhibition of platelet aggregation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0540051A1 (en) * 1991-10-31 1993-05-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amidine derivatives and salts thereof
EP0655439A2 (en) * 1993-11-12 1995-05-31 Eli Lilly And Company 5,6-Bicyclic glycoprotein IIb IIIa antagonists useful in inhibition of platelet aggregation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nagahara T. et.al.: Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37(8), 1200-1207 cely dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
EE9900359A (et) 2000-02-15
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
BR9807843A (pt) 2001-06-19
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
NO993945L (no) 1999-10-15
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
PE121699A1 (es) 1999-12-08
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
NO993945D0 (no) 1999-08-17
YU38799A (sh) 2001-03-07
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
PT966454E (pt) 2003-09-30
LU91437I9 (cs) 2019-01-02
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
BG103655A (en) 2000-02-29
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
RS49686B (sr) 2007-12-31
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
AU742593B2 (en) 2002-01-10
IL130812A0 (en) 2001-01-28
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
SK112199A3 (en) 2000-05-16
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
NO313879B1 (no) 2002-12-16
IL130812A (en) 2005-12-18
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
AU742593C (en) 2004-04-29
EE04716B1 (et) 2006-10-16
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
NZ337323A (en) 2000-11-24
EG24144A (en) 2008-08-06
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
AR010896A1 (es) 2000-07-12
PL335154A1 (en) 2000-04-10
CA2277949C (en) 2006-10-03
MY129408A (en) 2007-03-30
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
CN1088702C (zh) 2002-08-07
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
AU6399198A (en) 1998-09-09
TW588047B (en) 2004-05-21
CN1248251A (zh) 2000-03-22
ES2199426T4 (es) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297768B6 (cs) Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6710055B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
JP4309288B2 (ja) 新規な置換ピペリジン、これら化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法
US7326791B2 (en) Carboxylic acid amides, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US20040132732A1 (en) Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US20030236282A1 (en) Novel substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
JP2002519429A (ja) ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
AU2013217323A1 (en) Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
JP2003506441A (ja) 新規のインテグリン受容体リガンド
JP4504820B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのイミダゾール誘導体
DE19718181A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR102678264B1 (ko) 아펠린 수용체 효능제 및 사용 방법
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
JP2006515301A (ja) 新規置換窒素含有二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19706229A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180216

MK4A Patent expired

Effective date: 20230816