CN103044404A - 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类达比加群衍生物（I）、它们的制备方法以及对凝血酶的抑制作用和抗血栓作用。药理实验证明，本发明化合物不仅对凝血酶诱导的血小板聚集具有抑制作用，而且对ADP诱导的血小板聚集也有抑制作用。它们可用于治疗和预防各种与血栓形成相关的疾病，这些疾病包括动脉血栓栓塞性疾病，静脉血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心脑血管疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类非肽类的抗凝血酶抑制剂、它们的制备方法以及对凝血酶的抑制作用和抗血栓的作用。
技术背景
当今，血栓性心脑血管疾病已成为威胁人类健康的大敌，动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病是临床上的多发病。临床实验证明，抗凝药物和抗血小板药物联用的治疗效果优于单一药物的治疗。
达比加群酯(Dabigatran Etexilate)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群(Dabigatran)的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
发明内容
本发明公开了一类通式I的化合物，其为达比加群衍生物，药理实验显示，本发明的化合物I不仅可以通过抑制凝血酶达到抗血栓目的，而且对ADP也有一定的抑制作用，从而进一步加强抗血栓效果。因此，本发明的通式(I)化合物，可用于治疗和预防各种与血栓形成相关的疾病，这些疾病包括动脉血栓栓塞性疾病，静脉血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心脑血管疾病。
其中R1、R2各自独立地代表：C1～C8的烷基、苄基或苯基。
R1优选代表正戊基、正己基或叔丁基。
R2优选代表甲基或乙基。
本发明通式(I)化合物可用下列方法制备：
其中R1和R2的定义同前。
由化合物II和氯甲酸酯制备化合物III时，可选用的溶剂有四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃与水的混合溶剂或丙酮与水的混合溶剂；优选四氢呋喃与水的混合溶剂。
由化合物III水解制备化合物IV时，所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾；优选氢氧化钠。所用的溶剂可以为水、含水醇、含水丙酮；优选含水乙醇。
由化合物IV与2-甲氧基-羟基苯丙烯酸酯制备化合物I时，可用二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为缩合剂；优选EDCI和DMAP。反应溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷或任意两者的混合溶剂；优选N，N-二甲基甲酰胺。
其中化合物II的制备可参照文献(J Med Chem.2002，45：1757-1766；中国医药工业杂志.2010，41(5)：321-325)，以3-硝基-4-氯苯甲酸为原料，合成方法如下：
其中a～f为反应条件：a：25％-30％甲胺水溶液；b：二氯亚砜；c：三乙胺，二氯甲烷；d：低亚硫酸钠，50％乙醇；e：羰基二咪唑，无水四氢呋喃；f：①氯化氢，无水乙醇；②碳酸铵，无水乙醇。
药效学试验证明，本发明的通式I化合物不仅可以通过抑制凝血酶到达抗血栓目的，而且对ADP也有一定的抑制作用，从而进一步加强抗血栓效果。
以下是本发明部分化合物的药理试验及结果。
一、体外对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性试验
取新西兰兔，普鲁卡因局麻后右侧颈总动脉插管取血。全血按照体积比9∶1与3.8％枸橼酸钠混匀，以转速1000r/min离心5min，取上清液，即为富血小板血浆(PRP)；剩余血液以转速3000r/min离心10min，得贫血小板血浆(PPP)。用PPP调零，以PRP为血小板供体，分别取200μLPRP，与溶媒对照组、各浓度阳性对照组及受试药组混合，37℃温育1min后，分别加入15U/mL的Thr 20μL，利用SC-2000血小板聚集仪描记血小板聚集曲线，观察10min内血小板最大聚集率(MAR)，按仪器说明书操作测定血小板聚集率。
试验结果：
以达比加群酯为阳性对照，对本发明化合物进行体外对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性的筛选，结果见表1。
表1达比加群酯及本发明化合物抑制凝血酶诱导的血小板聚集的IC50值
| 化合物编号 | R1 | R2 | IC50(μM) |
| 达比加群酯 | / | / | 0.337±0.021 |
| I-1 | C(CH3)3 | CH3 | 0.607±0.039 |
| I-2 | (CH2)5CH3 | CH3 | 0.290±0.060 |
| I-3 | CH2CH3 | CH3 | 0.453±0.014 |
| I-4 | CH2C6H5 | CH3 | 0.687±0.045 |
| I-5 | (CH2)4CH3 | CH3 | 0.206±0.039 |
| I-6 | CH(CH3)2 | CH3 | 0.784±0.012 |
| I-7 | CH3 | CH3 | 0.841±0.024 |
| I-8 | (CH2)5CH3 | -CH2CH3 | 0.322±0.052 |
| I-9 | C(CH3)3 | -CH2CH3 | 0.415±0.048 |
二、对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用试验
取新西兰兔，普鲁卡因局麻后右侧颈总动脉插管取血。全血按照体积比9∶1与3.8％枸橼酸钠混匀，以转速1000r/min离心5min，取上清液，即为富血小板血浆(PRP)；剩余血液以转速3000r/min离心10min，得贫血小板血浆(PPP)。用PPP调零，以PRP为血小板供体，分别取200μLPRP，与溶媒对照组、各浓度阳性对照组及受试药组混合，37℃温育1min后，分别加入20μmol/L的ADP至终浓度为10μmol/L，利用SC-2000血小板聚集仪描记血小板聚集曲线，观察10min内血小板最大聚集率(MAR)，按仪器说明书操作测定血小板聚集率。
表2抑制ADP诱导的血小板聚集的IC50
| 化合物 | I-2 | I-8 | 阿魏酸 | 达比加群酯 |
| IC50(mM) | 5.83±0.95 | 7.15±1.02 | 2.73±0.61 | / |
实验结果显示，本申请化合物对ADP诱导的血小板聚集具有一定的抑制作用，而达比加群酯对ADP诱导的血小板聚集没有抑制作用。
三、对大鼠下腔静脉结扎所形成血栓的抑制作用试验
取SD大鼠，雌雄各半，体重240～260g，随机分组，每组8只，即模型对照组；受试药I-1、I-2、I-4和I-8的高剂量组(20mg/kg)，中剂量组(5mg/kg)，低剂量组(1mg/kg)；达比加群酯的高剂量组(10mg/kg)，中剂量组(5mg/kg)，低剂量组(1mg/kg)。模型对照组给予等量溶剂，每天灌胃给药1次，连续3d，于末次给药后2h，各组大鼠腹腔注射20％乌拉坦麻醉，手术结扎大鼠下腔静脉，缝合腹壁4h，造大鼠下腔静脉血栓模型，4h后重新打开腹腔，在结扎下方2cm处用止血钳夹住血管，将该段血管内血液吸尽，然后纵行剪开管腔，观察有无血栓形成，如有即取出血栓，用滤纸沾去血栓表面的浮血，称血栓湿重，再置60℃烤箱烤20h，冷却后称血栓干重。
试验结果：
表3对大鼠下腔静脉结扎所形成血栓的抑制作用
| 化合物编号 | ED50(μM/kg) |
| 达比加群酯 | 7.83±1.52 |
| I-1 | 4.57±0.95 |
| I-2 | 3.71±1.03 |
| I-4 | 6.26±1.60 |
| I-8 | 5.13±1.36 |
以上结果显示，本申请化合物对大鼠下腔静脉结扎所形成血栓的抑制作用强于达比加群酯。
从以上三个药理实验结果可知，达比加群酯只对凝血酶诱导的血小板聚集具有较强的抑制作用，而本申请化合物除了对凝血酶诱导的血小板聚集具有与达比加群酯相似的抑制作用外，对ADP诱导的血小板聚集也有一定的抑制作用，这在一定程度上解释了本申请化合物对大鼠下腔静脉结扎所形成血栓的抑制作用强于达比加群酯的原因。
本发明的化合物的药学上可接受的盐具有与化合物同样的药理疗效，其中药学上可接受的盐优选为通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
本发明还公开了一种药物组合物，其中含有治疗通式(I)化合物和药学上可接受的载体，这种药物组合物还可以是含有治疗有效量的通式(I)化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的通式(I)化合物用于治疗时，人用剂量范围为0.5mg～2000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
具体实施方式
实施例1
3-[2-((4-(N’-(特丁氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺基]丙酸乙酯(III-1)的制备
于0-5℃下，将II(2g，0.0037mol)和碳酸钾(1.55g，0.0112mol)加入90mL四氢呋喃∶水＝1∶1的混合溶剂中，室温搅拌。取BOC酸酐(0.98g，0.0045mol)溶于10mL四氢呋喃中，将其滴加到上述溶液中，搅拌30min后升至室温，继续搅拌24h，停止反应，减压浓缩，用二氯甲烷多次提取，总计150mL，合并有机层，50mL饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，得1.63g白色固体，产率：73.5％，m.p.150-152℃，
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：1.12(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2 CH 3 )，1.43(9H，s，-C(CH 3 ) 3 )，2.68(2H，t，J＝7.0Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.77(3H，s，＞NCH 3 )，3.98(2H，q，J＝7.1Hz，-CH 2 CH3)，4.23(2H，t，J＝7.1Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.59(2H，d，J＝4.4Hz，-CH 2 NH-)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.89(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.11(1H，t，J＝7.1Hz，ArH)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.48(1H，s，ArH)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz，ArH)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，8.39(1H，d，J＝3.6Hz，ArH)，8.80-9.70(2H，br.s.，-NH2)；
ESI-MS(m/z)：600.3[M+H]+.
3-[2-((4-(N′-(特丁氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(IV-1)的制备
将III-1(1.20g，0.002mol)和氢氧化钠(0.28g，0.007mol)加入30mL乙醇与15mL水的混合溶剂中，室温搅拌6h后结束反应，减压浓缩旋去大部分乙醇，5mL水稀释，于冰浴下，用10％柠檬酸调pH至4～5，固体析出，放置冰箱过夜，过滤，滤饼用滤液洗涤，再用少量冰水洗涤，用刮刀将滤饼捣碎，转移至50mL茄形瓶中，加入20mL无水乙醇，回流搅拌30min，静置冷却至室温，过滤，得1.03g白色固体，产率：90.1％，m.p.226～228℃，
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(9H，s，-C(CH 3 ) 3)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.76(3H，s，＞NCH 3 )，4.18，(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.58(2H，d，J＝4.4Hz，-CH 2 NH-)，6.75(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.10-7.13(1H，m，ArH)，7.16(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.3Hz，ArH)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.48(1H，s，ArH)，7.56(1H，td，J1＝7.8Hz，J2＝1.7Hz，ArH)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，8.37(1H，d，J＝3.6Hz，ArH)，8.40-9.55(2H，brs，-NH2)，11.30-12.75(1H，brs，-COOH)；
ESI-MS(m/z)：572.2[M+H]+，570.2[M-H]-.
(E)-3-[4-(3-(2-((4-(N’-(特丁氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸甲酯(I-1)的制备
以IV-1(0.57g，0.001mol)，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.31g，0.0015mol)，EDCI(0.25g，0.0013mol)及DMAP(0.07g，0.0006mol)为原料，操作类似I-1的制备，得0.46g白色固体，产率60.4％，m.p.171～173℃，
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：1.54(9H，s，-C(CH 3 ) 3 )，3.11(2H，t，J＝7.4Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.67(3H，s，＞NCH 3 )，3.80(3H，s，-COOCH3)，3.83(3H，s，-OCH3)，4.43(2H，d，J＝4.7Hz，-CH 2 NH-)，4.55(2H，t，J＝7.3Hz，＞NCH 2 CH2-)，5.30(1H，s，-CH2 NH-)，6.36(1H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝CH-)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.98-7.01(1H，m，ArH)，7.05-7.10(4H，m，ArH)7.29(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.4Hz，ArH)，7.33(1H，td，J1＝7.8Hz，J2＝1.9Hz，ArH)，7.63(1H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝CH-)，7.70-7.72(3H，m，ArH)，8.44(1H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，ArH)，8.50-9.70(2H，brs，-NH2)；
IR(cm-1)：1712.61，1636.17，1608.89，1512.48，1469.63，1435.47，1390.48，1367.39，1322.49，1280.88，1144.49，1125.61；
HRMS(EI+)：m/z 762.3265[M+H]+，[C41H44N7O8]+calc.for 762.3251，found 762.3265.
实施例2
3-[2-((4-(N’-(己氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺基]丙酸乙酯(III-2)的制备
将II(2g，0.0037mol)和碳酸钾(1.55g，0.0112mol)加入60mL四氢呋喃与12mL水的混合溶剂中，室温搅拌，往上述溶液中加入氯甲酸正己酯(0.74g，0.0045mol)，反应30min后升至室温，室温搅拌5h，停止反应，减压浓缩，用二氯甲烷多次提取，总计150mL，合并有机层，50mL饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩后进行柱层析，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，得1.47g白色固体，产率：63.3％，m.p.130～132℃(文献值m.p.128-129℃[Journal ofmedicinal chemistry 2002，45(9)，1757-1766])，
1H-NMR(300MHz DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH2 CH 3 )，1.12(3H，t，J＝7.2Hz，-CH2 CH 3 )，1.27-1.29(6H，m，-CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH3)，1.57(2H，q，J＝6.6Hz，-OCH2 CH 2 CH2-)，2.68(2H，t，J＝6.9Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.77(3H，s，＞NCH 3 )，3.94-4.00(4H，m，-OCH 2 CH3，-OCH 2 CH2CH2-)，4.22，(2H，t，J＝6.9Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.59(2H，d，J＝5.4Hz，-CH 2 NH-)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.98(1H，m，NH)，7.10-7.17(2H，m，ArH)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.47(1H，s，ArH)，7.54(1H，t，J＝7.7Hz，ArH)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.39(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.60-9.30(2H，brs，-NH2)；
ESI-MS(m/z)：628.4[M+H]+.
3-[2-((4-(N′-(己氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(IV-2)的制备
以III-2(1.22g，0.002mol)、氢氧化钠(0.28g，0.007mol)为原料，操作类似IV-1的制备，得0.93g白色固体，产率：77.5％，m.p.196～198℃，
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2 CH 3 )，1.28-1.34(6H，m，-CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH3)，1.58(2H，qui，J＝7.6Hz，-OCH2 CH 2 CH2-)2.61(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.76(3H，s，＞NCH 3 )，3.98(2H，t，
)，4.18，(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.59(2H，d，J＝4.5Hz，-CH 2 NH-)，6.76(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.10-7.13(1H，m，ArH)，7.16(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，ArH)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.48(1H，s，ArH)，7.55(1H，td，J1＝7.8Hz，J2＝2.0Hz，ArH)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，8.38(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.50-9.50(2H，brs，-NH2)，11.30-12.55(1H，brs，-COOH)；ESI-MS(m/z)：600.3[M+H]+，622.3[M+Na]+.
(E)-3-[4-(3-(2-((4-(N’-(己氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸甲酯(I-2)的制备
以IV-2(0.60g，0.001mol)，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.31g，0.0015mol)，EDCI(0.25g，0.0013mol)及DMAP(0.07g，0.0006mol)为原料，操作类似I-1的制备，得0.52g白色固体，产率65.9％，m.p.133-135℃，
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH2 CH 3 )，1.29-1.32(4H，m，-CH 2 CH 2 CH3)，1.39-1.42(2H，m，-OCH2CH2 CH 2 -)，1.71(2H，qui，J＝7.0Hz，-OCH2 CH 2 CH2-)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.65(3H，s，＞NCH 3 )，3.80(3H，s，-COOCH3)，3.82(3H，s，-OCH3)，4.13，(2H，t，J＝6.9Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.41(2H，d，J＝4.1Hz，-CH 2 NH-)，4.54(2H，t，J＝7.3Hz，-OCH 2 CH2-)，5.39(1H，s，-CH2 NH-)，6.35(1H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝CH-)，6.61(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.98-7.00(1H，m，ArH)，7.03-7.09(4H，m，ArH)，7.25-7.28(1H，m，ArH)，7.33(1H，td，J1＝7.9Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，7.62(1H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝CH-)，7.69-7.72(3H，m，ArH)，8.43(1H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.3Hz，ArH)，9.00-9.70(2H，brs，-NH2)；
IR(cm-1)：3396.66，1762.75，1715.47，1638.48，1609.39，1570.34，1506.85，1469.88，1394.24，1327.40，1258.20，1193.52，1145.93，1124.26，1033.52，812.52，573.85；
HRMS(EI+)：m/z 790.3564[M+H]+，[C43H48N7O8]+calc.for 790.3564，found 790.3564.
实施例3
3-[2-((4-(N’-(乙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺基]丙酸乙酯(III-3)的制备
以II(2g，0.0037mol)、碳酸钾(1.55g，0.0112mol)及氯甲酸乙酯(0.48g，0.0045mol)为原料，操作类似III-2的制备，得1.32g白色固体，产率：62.4％，m.p.172～174℃，
3-[2-((4-(N′-(乙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(IV-3)的制备
以III-3(1.09g，0.002mol)和氢氧化钠(0.28g，0.007mol)为原料，操作类似IV-1的制备，得0.87白色固体，产率：80.0％，m.p.202-203℃，
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2 CH 3 )，2.61(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.77(3H，s，＞NCH 3 )，4.02(2H，q，J＝7.1Hz，-CH 2 CH3)，4.18，(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.59(2H，d，J＝5.5Hz，-CH 2 NH-)，6.76(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.10-7.13(1H，m，ArH)，7.16(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，ArH)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.47(1H，d，J＝1.0Hz，ArH)，7.56(1H，td，J1＝7.8Hz，J2＝1.9Hz，ArH)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz，ArH))8.40(1H，d，J＝3.7Hz，ArH)，8.50-9.50(2H，brs，-NH2)，11.50-12.50(1H，brs，-COOH)；
ESI-MS(m/z)：544.0[M+H]+，566.0[M+Na]+.
(E)-3-[4-(3-(2-((4-(N’-(乙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸甲酯(I-3)的制备
以IV-3(0.54g，0.001mol)，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.31g，0.0015mol)，EDCI(0.25g，0.0013mol)及DMAP(0.07g，0.0006mol)为原料，操作类似I-1的制备，得0.43g白色固体，产率58.6％，m.p.140～141℃。
实施例4
3-[2-((4-(N’-(苄氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺基]丙酸乙酯(III-4)的制备
以II(2g，0.0037mol)、碳酸钾(1.55g，0.0112mol)以及氯甲酸苄酯(0.76g，0.0045mol)为原料，操作类似III-2的制备，得1.73g白色固体，产率：73.8％，m.p.165～167℃，
3-[2-((4-(N′-(苄氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(IV-4)的制备
以III-4(1.27g，0.002mol)和氢氧化钠(0.28g，0.007mol)为原料，操作类似IV-1的制备，得1.11g白色固体，产率：91.6％，m.p.179～181℃，
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：2.60(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.76(3H，s，＞NCH 3 )，4.17(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH 2 CH 2 -)，4.59(2H，s，-CH 2 NH-)，5.08(2H，s，-OCH 2 Ph)，6.77(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.10-7.12(1H，m，ArH)，7.15-7.17(1H，m，ArH)，7.31-7.40(6H，m，ArH)，7.48(1H，s，ArH)，7.55(1H，td，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，8.37(1H，d，J＝3.6Hz，ArH)，9.00-9.70(2H，brs，-NH2)，11.70-12.50(1H，brs，-COOH)；
ESI-MS(m/z)：606.0[M+H]+，628.0[M+Na]+.
(E)-3-[4-(3-(2-((4-(N’-(苄氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸甲酯(I-4)的制备
以IV-4(0.60g，0.001mol)，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.31g，0.0015mol)，EDCI(0.25g，0.0013mol)及DMAP(0.07g，0.0006mol)为原料，操作类似I-1的制备，得0.55g白色固体，产率69.1％，m.p.159～160℃，
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：3.09(2H，t，J＝7.3Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.63(3H，s，＞NCH 3 )，3.80(3H，s，-COOCH3)，3.82(3H，s，-OCH3)，4.40(2H，d，J＝4.1Hz，-CH 2 NH-)，4.54(2H，t，J＝7.3Hz，＞NCH 2 CH 2 -)，5.19(2H，s，-OCH 2 Ph)，5.39(1H，s，-CH2 NH-)，6.36(1H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝CH-)，6.60(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.97-7.00(1H，m，ArH)，7.03-7.09(4H，m，ArH)，7.26-7.28(2H，m，ArH)，7.31-7.34(3H，m，ArH)，7.41-7.43(2H，m，ArH)，7.62((1H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝CH-)，7.69-7.72(3H，m，ArH)，8.42(1H，d，J＝3.6Hz，ArH)，9.00-9.70(2H，brs，-NH2)；
IR(cm-1)：3375.27，2949.49，2359.49，1761.73，1707.08，1610.66，1310.66，1588.25，1470.37，1382.25，1326.73，1259.29，1192.38，1175.39，1144.80，1125.98，1097.62，1032.13，1013.65，981.22，942.71，899.32，842.78，809.14，767.91，744.91，699.33，599.53，574.56，522.57，414.70；
HRMS(EI+)：m/z 796.3097[M+H]+，[C44H42N7O8]+calc.for 796.3095，found 796.3097.
实施例5
3-[2-((4-(N’-(戊氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺基]丙酸乙酯(III-5)的制备
以II(2g，0.0037mol)、碳酸钾(1.55g，0.0112mol)以及氯甲酸戊酯(0.68g，0.0045mol)为原料，操作类似III-2的制备，得1.43g白色固体，产率：63.0％，m.p.148～150℃，
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：0.91(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH2 CH 3 )，1.21(3H，t，J＝7.2Hz，-OCH2 CH 3 )，1.33-1.40(4H，m，-CH2 CH 2 CH 2 CH3)，1.73(2H，q，J＝7.3Hz，-OCH2 CH 2 CH2-)2.80(2H，t，J＝7.3Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.67(3H，s，＞NCH 3 )，4.07(2H，q，J＝7.1Hz，-OCH 2 CH3)，4.13，(2H，t，J＝6.9Hz，-OCH 2 CH2CH2-)，4.41-4.43(4H，m，＞NCH 2 CH2-，-CH 2 NH-)，5.35(1H，s，-NH-)，6.62(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.96-6.99(1H，m，ArH)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.25(1H，d，J＝1.5Hz，ArH)，7.32(1H，td，J1＝7.9Hz，J2＝1.9Hz，ArH)，7.67(1H，s，ArH)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.41(1H，d，J＝3.6Hz，ArH)，9.20-9.80(2H，brs，-NH2)；
ESI-MS(m/z)：614.1[M+H]+，636.0[M+Na]+
3-[2-((4-(N′-(戊氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(IV-5)的制备
以III-5(1.17g，0.002mol)和氢氧化钠(0.28g，0.007mol)为原料，操作类似IV-1的制备，得0.95g白色固体，产率81.1％，m.p.196-198℃，
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：0.88(3H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2 CH 3 )，1.29-1.32(4H，m，-CH2 CH 2 CH 2 CH3)，1.59(2H，qui，J＝6.9Hz，-CH2 CH 2 CH2-)，2.58(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.76(3H，s，＞NCH 3 )，3.97(2H，t，J＝6.8Hz，-OCH 2 CH2CH2-)，4.17(2H，t，J＝7.6Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.59(2H，d，J＝5.5Hz，-CH 2 NH-)，6.76(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，6.94-6.96(1H，m，ArH)，7.10-7.12(1H，m，ArH)，7.16(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.5Hz，ArH)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.47(1H，d，J＝1.1Hz，ArH)，7.55(1H，td，J1＝7，8Hz，J2＝2.0Hz，ArH)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，8.37(1H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，ArH)，9.20-9.80(2H，brs，-NH2)，11.30-12.50(1H，brs，-COOH)；
ESI-MS(m/z)：586.1[M+H]+，608.0[M+Na]+.
(E)-3-[4-(3-(2-((4-(N’-(戊氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸甲酯(I-5)的制备
以IV-5(0.58g，0.001mol)，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.31g，0.0015mol)，EDCI(0.25g，0.0013mol)及DMAP(0.07g，0.0006mol)为原料，操作类似I-1的制备，得0.48g白色固体，产率61.9％，m.p.134-136℃，
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：0.91(3H，t，J＝7.0Hz，-CH2 CH 3 )，1.35-1.38(4H，m，-CH2 CH 2 CH 2 CH3)，1.73(2H，qui，J＝7.2Hz，-OCH2 CH 2 -)，3.11(2H，t，J＝7.3Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.70(3H，s，＞NCH 3 )，3.83(3H，s，-COOCH3)，3.85(3H，s，-OCH3)，4.14(2H，t，J＝7.0Hz，-OCH 2 CH2-)，4.47(2H，d，J＝4.6Hz，-CH 2 NH-)，4.55(2H，t，J＝7.3Hz，＞NCH 2 CH2-)，5.39(1H，s，-CH2 NH-)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz，Ar-CH＝CH-)，6.66(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.98-7.00(1H，m，ArH)，7.05-7.10(4H，m，ArH)，7.31-7.35(2H，m，ArH)，7.63(1H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝CH-)，7.72-7.75(3H，m，ArH)，8.43(1H，d，J＝3.6Hz，ArH)，9.00-10.20(2H，brs，-NH2)；
IR(cm-1)：3391.61，2952.99，1760.86，1715.48，1613.62，1505.33，1470.48，1392.43，1325.55，1258.56，1194.64，1147.27，1124.93，1033.51，815.47，741.80；
HRMS(EI+)：m/z 776.3414[M+H]+，[C42H46N7O8]+calc.for 776.3408，found 776.3414.
实施例6
3-[2-((4-(N’-(异丙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺基]丙酸乙酯(III-6)的制备
以II(2g，0.0037mol)、碳酸钾(1.55g，0.0112mol)以及氯甲酸异丙酯(0.55g，0.0045mol)为原料，操作类似III-2的制备，得1.36g白色固体，产率：62.8％，m.p.128～130℃，
ESI-MS(m/z)：586.1[M+H]+，608.0[M+Na]+.
3-[2-((4-(N′-(异丙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(IV-6)的制备
以III-6(1.17g，0.002mol)和氢氧化钠(0.28g，0.007mol)为原料，操作类似IV-1的制备，得0.85g白色固体，产率76.2％，m.p.198～200℃，
ESI-MS(m/z)：558.0[M+H]+，580.0[M+Na]+.
(E)-3-[4-(3-(2-((4-(N’-(异丙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸甲酯(I-6)的制备
以IV-6(0.56g，0.001mol)，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.31g，0.0015mol)，EDCI(0.25g，0.0013mol)及DMAP(0.07g，0.0006mol)为原料，操作类似I-1的制备，得0.44g白色固体，产率58.8％，m.p.143-145℃，
1H-NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：1.32(6H，d，J＝6.3Hz，-CH(CH 3 ) 2 )，3.11(2H，t，J＝7.2Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.67(3H，s，＞N-CH 3 )，3.80(3H，s，-COOCH3)，3.83(3H，s，-OCH3)，4.44(2H，d，J＝4.7Hz，-CH 2 NH-)，4.55(2H，t，J＝7.4Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.98(1H，sep，J＝6.3Hz，-CH(CH3)2)，5.31(1H，t，J＝4.7Hz，-CH2 NH-)，6.37(1H，d，J＝16.0Hz，Ar-CH＝CH-)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.98-7.00(1H，m，ArH)，7.05-7.10(4H，m，ArH)，7.29(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，ArH)，7.33(1H，td，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz，ArH)，7.63(1H，d，J＝16.0Hz，Ar-CH＝CH-)，7.71(1H，d，J＝1.2Hz，ArH)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，8.43(1H，dq，J1＝4.9Hz，J2＝0.7Hz，ArH)，9.00-10.00(2H，brs，-NH2)；
IR(cm-1)：3388.00，2924.52，2852.69，2361.03，1880.87，1719.26，1639.53，1608.71，1508.29，1468.45，1435.11，1384.55，1330.45，1260.26，1190.47，1148.74，1107.08，1032.34，982.78，942.74，918.96，842.13，811.97，768.13，745.18，704.39，568.97，520.42；
HRMS(EI+)：m/z 748.3101[M+H]+，[C40H42N7O8]+calc.for 748.3095，found 776.3414.
实施例7
3-[2-((4-(N’-(甲氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺基]丙酸乙酯(III-7)的制备
以II(2g，0.0037mol)、碳酸钾(1.55g，0.0112mol)以及氯甲酸甲酯(0.43g，0.0045mol)为原料，操作类似III-2的制备，得1.18g白色固体，产率：57.2％，m.p.156～158℃，
ESI-MS(m/z)：558.2[M+H]+，580.2[M+Na]+.
3-[2-((4-(N′-(甲氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(IV-7)的制备
以III-7(1.12g，0.002mol)和氢氧化钠(0.28g，0.007mol)为原料，操作类似IV-1的制备，得0.76g白色固体，产率69.9％，m.p.256～258℃，
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：2.53(2H，t，J＝7.4Hz，＞NCH2 CH 2 -)，3.58(3H，s，-OCH 3 )，3.76(3H，s，＞NCH 3 )，4.15(2H，t，J＝7.8Hz，＞NCH 2 CH2-)，4.59(2H，d，J＝5.4Hz，-CH 2 NH-)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.10-7.12(1H，m，ArH)，7.16(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，ArH)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.47(1H，s，ArH)，7.55(1H，td，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，7.79(2H，d，＝8.8Hz，ArH)，8.36(1H，d，J＝3.4Hz，ArH)，8.50-9.70(2H，brs，-NH2)，10.40-10.80(1H，brs，-COOH)；
ESI-MS(m/z)：530.2[M+H]+，552.2[M+Na]+.
(E)-3-[4-(3-(2-((4-(N’-(甲氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸甲酯(I-7)的制备
以IV-7(0.54g，0.001mol)，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.31g，0.0015mol)，EDCI(0.25g，0.0013mol)及DMAP(0.07g，0.0006mol)为原料，操作类似I-1的制备，得0.39g白色固体，产率54.2％，m.p.176～178℃。
实施例8
(E)-3-[4-(3-(2-((4-(N’-(己氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯(I-8)的制备
以IV-2(0.60g，0.001mol)，(E)-3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.33g，0.0015mol)，EDCI(0.25g，0.0013mol)及DMAP(0.07g，0.0006mol)为原料，操作类似I-1的制备，得0.58g白色固体，产率72.1％，m.p.129-132℃。
Claims (8)
1.通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2各自独立地代表：C1～C8的烷基、苄基或苯基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表正戊基、正己基或叔丁基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表甲基或乙基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求1的通式
（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有凝血酶抑制作用和抗ADP诱导的血小板聚集双重功效的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中具有凝血酶抑制作用和抗ADP诱导的血小板聚集双重功效的药物是预防或治疗血管血栓栓塞性疾病的药物。
8.权利要求7的用途，其中血管血栓栓塞性疾病是静脉血栓栓塞性疾病或动脉血栓栓塞性疾病。
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104356111A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-02-18 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 |
| WO2016019844A1 (zh) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群环基酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 |
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| CN1248251A (zh) * | 1997-02-18 | 2000-03-22 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 |
| CN1439628A (zh) * | 2003-04-03 | 2003-09-03 | 许军 | 阿魏酸酯及其制备方法和应用 |
| CN102875533A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-01-16 | 中国药科大学 | 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途 |
-
2013
- 2013-01-14 CN CN2013100116643A patent/CN103044404A/zh active Pending
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| CN106660995A (zh) * | 2014-08-06 | 2017-05-10 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群环基酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 |
| CN104356111A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-02-18 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 |
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