BG64558B1 - Disubstituted bicyclic heterocyclic compounds, their preparation and application as medicamentous forms - Google Patents
Disubstituted bicyclic heterocyclic compounds, their preparation and application as medicamentous forms Download PDFInfo
- Publication number
- BG64558B1 BG64558B1 BG103655A BG10365599A BG64558B1 BG 64558 B1 BG64558 B1 BG 64558B1 BG 103655 A BG103655 A BG 103655A BG 10365599 A BG10365599 A BG 10365599A BG 64558 B1 BG64558 B1 BG 64558B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- methyl
- phenyl
- benzimidazol
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Област на техникатаTechnical field
Настоящото изобретение се отнася до нови дизаместени бициклични хетероциклени съединения с общата формулаThe present invention relates to novel disubstituted bicyclic heterocyclic compounds of the general formula
Ra-A-Het-B-Ar-E (I), до техните тавтомери, техните стереоизомери, техни смеси и до техните соли, особено до физиологично приемливи соли с неорганични и органични киселини или бази, които проявяват ценни свойства.R a -A-Het-B-Ar-E (I), to their tautomers, to their stereoisomers, to mixtures thereof and to their salts, especially to physiologically acceptable salts with inorganic and organic acids or bases which exhibit valuable properties.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Съединенията с горната обща формула (I), при които Е представлява цианогрупа, представляват ценни междинни продукти за получаване на останалите съединения с общата формула (I), а съединенията с обща формула (I), при които Е представлява една I^NHC(=NH)-rpyna, както и техните тавтомери и техните стереоизомери, проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално ефект на инхибиране на тромбин и ефект на удължаване на тромбиновото време.The compounds of the above general formula (I), in which E represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the remaining compounds of the general formula (I), and the compounds of the general formula (I), in which E represents one N ^ NHC (= NH) -pyrene, as well as their tautomers and their stereoisomers, exhibit valuable pharmacological properties, in particular the effect of thrombin inhibition and the effect of prolonging thrombin time.
Следователно предмет на настоящото изобретение са новите съединения с обща формула (I), както и методи за тяхното получаване, лекарствените средства, съдържащи фармакологично активните съединения, и тяхното приложение.It is therefore an object of the present invention to provide novel compounds of general formula (I) as well as methods for their preparation, medicaments containing pharmacologically active compounds, and their administration.
Обозначенията в обща формула I имат следните значения:The designations in general formula I have the following meanings:
А означава карбонилна или сулфонилова група, свързана с бензо-, пиридо-, пиримидо-, пиразино-, пиридазино- или тиено-частта на радикала Het, при което споменатите части не могат да съдържат групата RpA means a carbonyl or sulfonyl group attached to a benzo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino or thieno moiety of the Het radical, wherein said moieties cannot contain the group Rp
В означава етиленова група, в която една метиленова група, която е свързана или с радикала Het, или с Аг, може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или NRj-група, при коетоB means an ethylene group in which a methylene group which is bonded either to the radical Het or Ar can be replaced by an oxygen or sulfur atom with a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or NR1 group, wherein
Rt представлява водороден атом или Q 6 -алкилова група,R t represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
Е означава циано- или RbNH-C(=NH)група, в коятоE represents a cyano- or R b NH-C (= NH) group in which
Rb представлява водороден атом, хидроксигрупа, С13-алкилова група или in νΐνοοτцепваща се група,R b represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 13 -alkyl group or an in-moiety,
Аг означава една евентуално заместена с флуор, хлор или бром, с трифлуорометил, Cj 3-алкил или С( 3 алкокси фениленова или нафтиленова група, една заместена евентуално във въглеродния скелет с С, 3-алкилова група тиениленова, тиазолиленова, пиридиниленова, пиримидиниленова, пиразиниленова или пиридазиниленова група, Het означава бицикличен хетероцикъл с формулатаAr means one optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, by trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C (3 alkoxy phenylene or naphthylene group, one optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 -alkyl group thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyridinylene, pyridinylene, pyridinylene pyrazinylene or pyridazinylene group, Het means a bicyclic heterocycle of the formula
в коятоwherein
X представлява азотен атом иX represents a nitrogen atom and
Y представлява кислороден или серен атом, или един евентуално с 6-алкилова или С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, при което допълнително една или две неъглови метинови групи във фениловата част на предходния бицикличен хетероцикъл могат да бъдат заменени с по един азотен атом, илиY represents an oxygen or sulfur atom, or one optionally substituted with a 6- alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group, wherein an additional one or two non-angular methine groups in the phenyl moiety of the preceding bicyclic heterocycle may be replaced by one nitrogen atom , or
X представлява една евентуално с радикала заместена метинова група, при което R, е дефиниран, както по-горе, иX represents an optionally substituted radical methine group, wherein R 1 is as defined above, and
Y представлява един евентуално с С} 6алкилова група или С3 7 циклоалкилова група заместен азотен атом,Y represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or a C 3-7 cycloalkyl group substituted nitrogen atom,
Rj е дефинирано, както по-горе,Rj is defined as above,
Z означава кислороден или серен атом, единият от радикалите D или С представлява азотен атом, а другият от радикалите D или G представлява метинова група, и Ra означава С, 6-алкилова група, една евентуално с С|3-алкилова група заместена С3 7 -циклоалкилова група, като С,_3 алкиловата група може да бъде заместена допълнително с карбоксилна група или с група, която може да бъде превърната in vivo в карбоксилна група, или една R2NR;-rpyna, в коятоZ represents an oxygen or sulfur atom, one of the radicals D or C represents a nitrogen atom and the other of the radicals D or G represents a methyl group, and R a represents a C 1-6 alkyl group, one optionally substituted by a C 1-3 alkyl group substituted by C 3 7 a cycloalkyl group such as a C, _ 3 alkyl group may be further substituted with a carboxyl group or a group which can be converted in vivo into a carboxyl group, or an R 2 NR; -rpyna in which
R2 представлява една С! „-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С| 6-алкилокси-карбонилна, бензилоксикарбонилна, Cj 3-алкилсулфонил аминокарбонилна, фенилсулфониламинокарбонилна, три-флуоросулфониламино-, трифлуоросулфониламинокарбонилна или 1 Н-тетразолилова група, една с хидроксилна, фенил-Cj 3-алкокси-, карбокси-Cj 3-алкиламино-, Cj 3-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламино-, N-(C( 3-алкил)карбокси-С! 3-алкиламино- или N-(Ct -алкил)- Cj^-алкосикарбонил-Cj 3-алкиламиногрупа заместена С2 „-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въглероден атом не може да бъде заместен, или една евентуално с С, 3-алкилова група заместена пиперидинилова група, аR 2 represents one C! "-Alkyl group which may be substituted by one carboxyl group, C 1 6 alkyloxy-carbonyl, benzyloxycarbonyl, Cj 3 -alkylsulfonyl aminocarbonyl, fenilsulfonilaminokarbonilna, tri-fluorosulfonilamino-, trifluorosulfonilaminokarbonilna or 1H-tetrazolyl group, a hydroxyl, phenyl-Cj 3 -alkoxy, carboxy-Cj 3 -alkylamino, Cj 3 -alkoxycarbonyl-C 3 -alkylamino, N- (C (3-alkyl) carboxy-C! 3 -alkylamino or N- (C t -alkyl) - Cj ^ -alkosikarbonil-Cj 3 -alkilaminogrupa substituted 2 An "-alkyl group, in which the said adjacent to the nitrogen atom the α-carbon atom cannot be substituted in the said groups, or one optionally with a C 3 -a alkyl group substituted piperidinyl group, a
Rj представлява водороден атом, С^-алкилова група, една евентуално с С, 3 алкилова група заместена Cj 7-циклоалкилова група, една С3 6 алкенилова или С3 6-алкинилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на RjNRjгрупата, една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с Ct 3-алкилова или Cj 3-алкоксигрупа заместена фенилова група, една евентуално с С, 3-алкилова група заместена бензилова, оксазолилова, изоксазолилова, тиазолилова, изотиазолилова, пиразолилова, пиридинилова, пиримидинилова, пиразинилова, пиридазинилова, пиролилова, тиенилова или имидазолилова група, илиR 1 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, optionally a C 1-3 alkyl group substituted with a C 1-7 cycloalkyl group, a C 3-6 alkenyl or C 3-6 alkynyl group, wherein the unsaturated moiety cannot be directly bonded to the nitrogen atom of RjNRjgrupata, an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C t 3 alkyl or Cj 3 -alkoxy substituted phenyl group, an optionally C 3 alkyl substituted benzyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, pyrrolyl, thienyl or imidazolyl group, or
R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилна или Ц „-алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен.R 2 and R 3 together with the nitrogen atom between them optionally represent a carboxylic or C 1-6 -alkoxycarbonyl group substituted by a 5- to 7-membered cycloalkenylamino group to which a phenyl ring may be further condensed.
Съединенията с горната обща формула (I), които съдържат една in vivo отцепваща се група, представляват така наречени пролекарства, а съединенията с общата формула (I), които съдържат две in vivo отцепващи се групи, представляват така наречени двойни пролекарства.The compounds of the above general formula (I) containing one in vivo leaving group represent so-called prodrugs, and the compounds of general formula (I) containing two in vivo leaving groups represent so-called double prodrugs.
Под една in vivo в карбоксилна група превръщаща се група, трябва да се разбира, например, една хидроксиметилова група, една с алкохол естерифицирана карбоксилна група, в която алкохолната част е предимно С16алканол, фенил-С, 3-алканол, С3 9-циклоалканол, при което С5 8-циклоалканол може да бъде допълнително заместен с една или две С13 -алкилови групи, С5 8-циклоалканол, в който една метиленова група 3-та или 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом или с една евентуално с С| 3 алкилова, фенил-Cj 3 -алкилова, фенил-Ц 3-алкоксикарбонилна или С2 6-алканоилна група заместена иминогрупа и циклоалканоловата част може да бъде допълнително заместена с една или две С, 3-алкилови групи, С„ 7-циклоалкенол, С35-алкенол, фенил-С3 5-алкенол, С3 5-алкинол или фенил-С3 5 -алкинол при условие, че кислородният атом не е свързан с въглероден атом, който участва в двойна или тройна връзка, С3 8-циклоалкилCj 3-алканол, бициклоалканол с общо 8 до 10 въглеродни атоми, който в бициклоалкиловата част може да бъде допълнително заместен с една или две Ц 3-алкилови групи, 1,3-дихидро-З-оксо-1-изобензофуранол или алкохол с формулатаBy in vivo in a carboxyl group a converting group is to be understood, for example, one hydroxymethyl group, one alcohol-esterified carboxyl group, in which the alcohol moiety is preferably C 16 alkanol, phenyl-C, 3 -alkanol, C 3 9 -cycloalkanol, wherein the C 5-8 cycloalkanol may be further substituted by one or two C 13 -alkyl groups, C 5-8 cycloalkanol in which a methylene group of the 3 or 4 position may be replaced by an oxygen atom or one optionally C | 3 alkyl, phenyl-Cj 3 -alkyl, phenyl-C 3 -alkoxycarbonyl or C 2 6 -alkanoilna substituted imino group and cycloalkanoic moiety can be further substituted with one or two C 3 -alkyl groups, C "7 -tsikloalkenol, C 35 -alkenol, phenyl-C 3-5 -alkenol, C 3-5 -quinol or phenyl-C 3-5 -quinol, provided that the oxygen atom is not bonded to a carbon atom which is a double or triple bond, C 3 8 -tsikloalkilCj 3 -alkanol, bitsikloalkanol a total of 8 to 10 carbon atoms which, in the bicycloalkyl moiety can be further substituted with one or g ve C 3 -alkyl groups, 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol or an alcohol of the formula
R„-CO-O-(R5CR4)-OH в коятоR '-CO-O- (R 5 CR 4 ) -OH in which
6458864588
R4 представлява C18 алкилова, C5 7-циклоалкилова, фенилова или фенил-Ц 3-алкилова група,R 4 represents a C 18 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 3- alkyl group,
R5 представлява водороден атом, С13-алкилова, С5 7 циклоалкилова или фенилова група иR 5 represents a hydrogen atom, a C 13 -alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group, and
R6 представлява водороден атом или С|3 -алкилова група, или под една от имино- или амино in vivo отцепваща се група трябва да се разбира, например, една хидроксилна група, една ацилова група, както и една евентуално с Cj 3-алкилова група заместена бензоилова или пиридиноилова група, например бензоилова, ретилбензоилова, р-изопропилбензоилова или никотиноилова група, или една С 16_ алканоилова група като формилова, ацетилова, пропионилова, бутаноилова, пентаноилова или хексаноилова група, една алилоксикарбонилна група, една С( 16-алкоксикарбонилна група като метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, пропоксикарбонилна, изопропоксикарбонилна, бутоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, пентилоксикарбонилна, хексилоксикарбонилна, октилоксикарбонилна, нонилоксикарбонилна, децилоксикарбонилна, ундецилоксикарбонилна, додецилоксикарбонилна или хексадецилоксикарбонилна група, една фенил-С16-алкоксикарбонилна група като бензилоксикарбонилна, фенилетоксикарбонилна или фенилпропоксикарбонилна група, една С( 3-алкилсулфонил-С2 „-алкоксикарбонилна, С, 3-алкокси-С2 -алкокси-С2 „-алкоксикарбонилна или R„CO-O(R5CR6)-O-CO- група, в която R„ до R6 са дефинирани, както по-горе.R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, or by one of the imino or amino in vivo leaving group is to be understood, for example, one hydroxyl group, one acyl group, and one optionally C 1-3 alkyl group substituted by a benzoyl or pyridinoyl group, for example benzoyl, retilbenzoilova, p-izopropilbenzoilova or nicotinoyl group, or a C 16 _ alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C (16 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, detsiloksikarbonilna, undetsiloksikarbonilna, dodetsiloksikarbonilna or heksadetsiloksikarbonilna group, a phenyl-C16 alkoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, feniletoksikarbonilna or fenilpropoksikarbonilna group, a C (3 -alkylsulfonyl-C 2 "-alkoxycarbonyl, C, 3 alkoxy-C 2 -alkoxy-C 2 '-alkyloxy carbonyl or R "CO-O (R 5 CR 6) -O-CO- group wherein R" to R 6 are as defined above.
Предпочитани пролекарствени групи, като карбоксилна група са една С( „.-алкоксикарбонилна група като метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, п-пропилоксикарбонилна, изопропилоксикарбонилнащ-бутилоксикарбонилна, п-пентилоксикарбонилна,п-хексилоксикарбонилна или циклохексилоксикарбонилна група, или фенил-С13 алкоксикарбонилна група като бензилоксикарбонилна група, и като иминоили аминогрупа е една С,_9-алкоксикарбонилна група, като метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, n-пропилокси карбонилна, изопропилоксикарбонилна, n-бутилоксикарбонилна, п, пентилоксикарбонилна, п-хексилоксикар-бонилна, циклохексилоксикарбонилна, пхептилоксикарбонилна, п-октилоксикарбонилна или n-нонилоксикарбонилна група, една фенил-С13 алкоксикарбонилна група като бензи локсикарбонилна група, една евентуално с С1 3 алкилова група заместена фенилкарбонилна група като бензоилова или 4-етилбензоилова група, една пиридиноилова група като никотиноилова група, една С, 3-алкилсулфонил-п-С2 3-алкоксикарбонилна или Ct 3-алкокси-С2 3-алкокси-С2 4 алкоксикарбонилна група като 2-метилсулфонилетоксикарбонилна или 2-(2-етокси)етоксикарбонилна група.Preferred prodrug groups such as carboxyl group are a C ( '.-Alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, izopropiloksikarbonilnasht-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl group or phenyl-C13 alkoxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group and as the imino amino group is a C, _ 9 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxy carbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butiloksikarb CO-, n, pentyloxycarbonyl, n-heksiloksikar a carbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, pheptiloksikarbonilna, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl group, a phenyl-C13 alkoxycarbonyl group such as benzyl loksikarbonilna group, an optionally C 1 3 alkyl group substituted by a phenylcarbonyl group such as benzoyl or 4-etilbenzoilova group, a pyridinoyl group such as the nicotinoyl group, a C 3 alkylsulfonyl-n-C 2 3 -alkoxycarbonyl or C t 3 -alkoxy-C 2 3 -alkoxy-C 2 4 alkoxycarbonyl group such as 2-metilsulfoniletoksikarboni or 2- (2-ethoxy) ethoxycarbonyl group.
Освен това споменатите по-горе при дефиницията наситени алкилови или алкоксигрупи, които съдържат повече от 2 въглеродни атома, както и алканоиловите и ненаситените алкилови групи, които съдържат повече от 3 въглеродни атома, включват и техните разклонени изомери като например изопропилова, трет-бутилова, изобутилова група и т. н.In addition, the saturated alkyl or alkoxy groups containing more than 2 carbon atoms mentioned above, as well as the alkanoyl and unsaturated alkyl groups containing more than 3 carbon atoms, include their branched isomers such as isopropyl, tert-butyl, isobutyl group and the like
Предпочитани съединения с горната обща формула (I) са тези, в които А означава една с бензо-, пиридо-, пиримидо-, пиразино-, пиридазино- или тиено-частта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите преди части не могат да съдържат групата Rp В означава една етиленова група, в която една метиленова група, която е свързана или с радикала Het или Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или -NR,-група, при коетоPreferred compounds of the general formula (I) above are those in which A denotes one with the benzo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino or thieno moiety of the Het bonded carbonyl or sulfonyl group, as previously mentioned parts may not contain the group Rp B means an ethylene group in which a methylene group which is bound to either the radical Het or Ar can be replaced by one oxygen or sulfur atom, one sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR , -group where
R, представлява водороден атом или Cj „-алкилова група,R represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в коятоE denotes one R b NH-C - (= NH) -pyrene in which
R,, представлява водороден атом, хидроксилна група, еднаR 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, one
С| 3-алкилова група или една in vivo отцепваща се група,C | A 3- alkyl group or an in vivo leaving group,
Аг означава една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с една трифлуорометилова, С, 3 -алкилова или С, 3- алкоксигрупа заместена фениленова група, една евентуално във въглеродния скелет с С] 3-алкилова група заместена тиенилеиова, тиазолиленова, пиридиниленова, пиримидиниленова, пиразиниленова или пиридазиниленова група,Ar represents an optionally fluorine, chlorine or bromine atom or by a trifluoromethyl, C 3 alkyl or C 3 - alkoxy substituted phenylene group, an optionally in the carbon skeleton by a C] 3 alkyl substituted tienileiova, tiazolilenova, piridinilenova, a pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group,
Het означава един бицикличен хетероцикъл с формулаHet means a bicyclic heterocycle of formula
в коятоwherein
X представлява азотен атом иX represents a nitrogen atom and
Y представлява кислороден или серен атом или един евентуално с С3 6-алкилова или С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, при което допълнително една или две неъглови метинови групи във фениловата част на предходния бицикличен хетероцикъл могат да бъдат заменени с по един азотен атом, илиY represents an oxygen or sulfur atom or one optionally substituted C 3-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl group by an atom, wherein one or more non-angular methine groups in the phenyl moiety of the preceding bicyclic heterocycle may be replaced by one nitrogen atom, or
X представлява една евентуално с радикала R] заместена метинова група, при което R, е дефиниран, както по-горе, иX represents an optionally substituted R 1 substituted methine group, wherein R 1 is as defined above, and
Y представлява един евентуално с С, 6 -алкилова илиY represents one optionally having C 1-6 alkyl or
С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, илиA C 3-7 cycloalkyl group substituted with a nitrogen atom, or
Het означава група с формулитеHet means a group of formulas
>>-N>> - N
Rj е дефинирано, както по-горе,Rj is defined as above,
Z означава кислороден или серен атом, единият от радикалите D или G представлява азотен атом, а другият от радикалите D или G представлява метинова група, и Ra означава С(^ алкилова група, една евентуално с С, 3 алкилова група заместена С3 7-циклоалкилова група, като С, 3 алкиловата група може да бъде заместена допълнително с карбоксилна група или с група, която може да бъде превърната in vivo в карбоксилна група, или една R2NR3-rpyna, в коятоZ represents an oxygen or sulfur atom, one of the radicals D or G represents a nitrogen atom and the other of the radicals D or G represents a methine group, and R a represents C (^ alkyl group, an optionally C 3 alkyl group substituted by C3 7 a -cycloalkyl group, such as a C 1-3 alkyl group may be further substituted by a carboxyl group or by a group which may be converted in vivo to a carboxyl group, or an R 2 NR 3 -pyrene, in which
R2 представлява една С|4-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, Cj 6-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, Cj 3-алкилсулфонил- аминокарбонилна, фенилсулфониламинокарбонилна, три- флуоросулфониламино-, трифлуоросулфониламинокарбонилна или 1Н-тетразолилова група, една с хидроксилна, фенил-Ц 3-алкокси-, карбокси-Cj 3-алкиламино-, С13-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламино-, N-(C, 3-алкил) карбокси-Cj 3-алкиламино- или N-(C, 3-алкил)С, j-алкоксикарбонил-С! 3-алкиламиногрупа заместена С2 4-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атома-въглероден атом не може да бъде заместен, или една евентуално с С( 3-алкилова група заместена пиперидинилова група, аR 2 represents a C | 4 alkyl group which may be substituted with a carboxyl, Cj 6 -alkiloksikarbonilna, benzyloxycarbonyl, Cj 3 -alkilsulfonil- aminocarbonyl, fenilsulfonilaminokarbonilna, tri- fluorosulfonilamino-, trifluorosulfonilaminokarbonilna or 1H-tetrazolyl group, with one hydroxyl, phenyl-C 3 -alkoxy-, carboxy-C 1-3 -alkylamino-, C 13 -alkoxycarbonyl-C 3 -alkylamino-, N- (C 3 -alkyl) carboxy-C 3 -alkylamino- or N- ( C, 3 alkyl) C, j-alkoxycarbonyl-C! A 3- alkylamino group substituted with a C 2-4 alkyl group, wherein in said groups the adjacent to the nitrogen-carbon atom cannot be substituted, or one optionally substituted with a C (3- alkyl group substituted piperidinyl group, and
R3 представлява водороден атом, С^-алкилова група, една евентуално с С, 3-алкилова група заместена С3 7-циклоалкилова група, една Сзч.-алкенилова или алкинилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на RjNR,групата, една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с С13-алкилова или Сьз-алкоксигрупа заместена фенилова група, една евентуално с С! 3-алкилова група заместена бензилова, оксазолилова, изоксазолилова, тиазолилова, изотиазолилова,пиразолилова, пиролилова, тиенилова, пиридинилова, пиримидинилова, пиразинилова, пиридазинилова, имидазолилова група или пиперидинилова група, илиR 3 represents a hydrogen atom, a C ^ alkyl group, an optionally C 3 alkyl group substituted by C3 7 a cycloalkyl group, a C zch. Alkenyl or alkynyl, wherein the unsaturated part may not be directly linked to the the nitrogen atom of the R1NR group, optionally with a fluorine, chlorine or bromine atom, with a C13- alkyl or C3-3- alkoxy group substituted phenyl group, optionally with C! A 3- alkyl group substituted with a benzyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl group or piperidinyl group, or
R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилна или С14- алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна циклоалкиленимино група, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен, по-специално онези съединения, в коитоR 2 and R 3 together with the nitrogen atom between them optionally represent a carboxylic or C 14 -alkoxycarbonyl group substituted by a 5- to 7-membered cycloalkylenimino group to which one phenyl ring, in particular those compounds, may be further condensed in which
Het представлява една от гореспоменатите бензимидазолиленова, бензтиазолиленова, бензоксазолиленова, индолиленова, хинаHet represents one of the aforementioned benzimidazolylene, benzthiazolylene, benzoxazolylene, indolylene, quina
64588 золиниленова, хиноксазолинониленова, имидазо-[4,5-Ь]-пиридиниленова, имидазо[1,2-а] пиридиниленова, тиазоло[4,5-Ь]-пиридиниленова или тиено[2,3-<1]имидазолиленова групи, техни тавтомери, техни пролекарства, техни двойни пролекарства, техни стереоизомери и техни соли.64588 zolinylene, quinoxazolinonylene, imidazo- [4,5-b] -pyridinylene, imidazo [1,2-a] pyridinylene, thiazolo [4,5-b] -pyridinylene or thieno [2,3- <1] imidazolylene groups, their tautomers, their prodrugs, their double prodrugs, their stereoisomers and their salts.
Особено предпочитани съединения с горната обща формула (I) са тези, в коитоParticularly preferred compounds of the above general formula (I) are those in which
А означава една с бензо-, пиридо-, пиримидо-, пиразино-, пиридазино- или тиеночастта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите преди части не могат да съдържат групата Rp A means one with a benzo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino or thiopart of the Het bonded carbonyl or sulfonyl group, furthermore the aforementioned moieties may not contain the group R p
В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с радикала Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом или с една -NR,-rpyпа, при коетоB means an ethylene group in which the methylene group bound to the radical Ar may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NR, -rpy, wherein
R, представлява водороден атом или С14-алкилова група,R 1 represents a hydrogen atom or a C 14 -alkyl group,
Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в коятоE denotes one R b NH-C - (= NH) -pyrene in which
Rh представлява водороден атом, хидроксилна, Ct 9-алкоксикарбонилна, циклохексилоксикарбонилна, фенил-Cj 3 алкоксикарбонилна, бензоилова, р-С, 3-алкилбензоилова или пиридиноилова група, като етокси-частта въвRh represents a hydrogen atom, a hydroxyl, C t-9- alkoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, phenyl-C 3 alkoxycarbonyl, benzoyl, p-C, 3- alkylbenzoyl or pyridinoyl group, such as the ethoxy moiety in
2-ра позиция на предходната С, 9-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една Cj 3-алкилсулфонилова или 2(Cj 3-алкокси)етилова група,2-position of the previous C 9 -alkoxycarbonyl group may additionally be substituted by a Cj 3 -alkilsulfonilova or 2 (Cj 3 -alkoxy) ethyl group,
Аг означава една евентуално с хлорен атом, с една метилова, етилова или метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или еднаAr means one optionally chlorine atom, one methyl, ethyl or methoxy group substituted 1,4-phenylene group or one
2,5-тиениленова група,A 2,5-thienylene group,
Het означава 1-(С13-алкил)-2,5-бензимидазолиленова, циклопропил-2,5-бензимидазолиленова,2,5- бензтиазолиленова, 1-(С] 3-алкил)-2,5-индолиленова, 1-(С( 3-алкил)- 2,5имидазо[4,5-Ь]-пиридиниленова, 3-(Ct 3-алкил)-2,7-имидазо[1,2а] пиридиниленова или 1(Cj 3-алкил)-2,5-тиено[2.3-<1] имидазолиленова група иHet stands for 1- (C 13 -alkyl) -2,5-benzimidazolylene, cyclopropyl-2,5-benzimidazolylene, 2,5-benzthiazolylene, 1- (C] 3- alkyl) -2,5-indolylene, 1- ( C (3- alkyl) -2,5-imidazo [4,5-b] -pyridinylene, 3- (C 3 -alkyl) -2,7-imidazo [1,2a] pyridinylene, or 1 (C 3 -alkyl) - 2,5-thieno [2.3- <1] imidazolylene group and
Ra означава една R2NR3-rpyna, в коятоR a means one R 2 NR 3 -rpyna in which
R2 представлява една Cj 4-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С, 6-алкилокси карбонилна, бензилоксикарбонилна, Cj 3-алкилсулфонил- аминокарбонилна или 1Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбоксиR 2 represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted by one carboxylic, C 1-6 alkyloxy carbonyl, benzyloxycarbonyl, C 1-3 alkylsulfonyl-aminocarbonyl or 1H-tetrazol-5-yl group, one by hydroxyl, benzyloxy- , carboxy
Ct 3-алкиламино, Cj^-алкоксикарбонил-^ 3 -алкиламино-, N-(Cj 3-алкил)-карбокси-С( 3 -алкиламино- или N-(C( 3-алкил)-С] 3-алкоксикарбонил-Cj 3-алкиламиногрупа заместена С2 4-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом въглероден атом не може да бъде заместен,C t 3 alkylamino, Cj ^ -alkoxycarbonyl- ^ 3 -alkylamino, N- (Cj 3 -alkyl) -carboxy-C (3 -alkylamino or N- (C (3 -alkyl) -C] 3 -alkoxycarbonyl -Cj 3 -alkilaminogrupa substituted C 2 4 alkyl group, in said groups adjacent to the nitrogen atom carbon atom may not be substituted,
R3 представлява С3 7-циклоалкилова група, една пропаргилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на R^NRj-групата, една евентуално с флуорен или хлорен атом, с метилова или метоксигрупи заместена фенилова група, една евентуално с метилова група заместена пиразолилова, пиридазолилова или пиридинилова група, илиR 3 represents a C 3-7 cycloalkyl group, one propargyl group, wherein the unsaturated moiety cannot be directly bonded to the nitrogen atom of the R 1 -NR 1 group, optionally a fluorine or chlorine atom, to a methyl or methoxy group substituted phenyl group, optionally a methyl group substituted with a pyrazolyl, pyridazolyl or pyridinyl group, or
R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилни или Ct 4- алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.R 2 and R 3 together with the nitrogen atom between them optionally represent a carboxylic or C t 4 -alkoxycarbonyl group substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group to which one phenyl ring, their tautomers, their stereoisomers may be further condensed and their salts.
Изключително предпочитани съединения с горната обща формула (I) са тези, в коитоExtremely preferred compounds of the above general formula (I) are those in which
А означава една с бензо-, пиридо-, или тиено-частта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите преди части не могат да съдържат групата Rp A means one with the benzo, pyrido or thieno moiety of the radical Het bonded carbonyl or sulfonyl group, furthermore the aforementioned moieties may not contain the group R p
В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с радикала Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом или с една-NRj-rpyпа, при коетоB means an ethylene group in which the methylene group which is bound to the radical Ar can be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NR 1 -pyrrole, wherein
Rj представлява водороден атом или метилова група,Rj represents a hydrogen atom or a methyl group,
Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в коятоE denotes one R b NH-C - (= NH) -pyrene in which
Rh представлява водороден атом, хидроксилна, С] 9-алкоксикарбонилна, циклохексилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензоилова, p-Ct 3-алкилбензоилова или никотиноилова група, като етокси-частта във 2ра позиция на предходната С] 9-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една Cj 3-алкилсулфонилова или 2(Cj 3-алкокси)етилова група,Rh represents a hydrogen atom, a hydroxyl, C 1-9 alkoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl, pC t 3 -alkylbenzoyl or nicotinoyl group, the ethoxy moiety at the 2-position of the preceding C 1-9 alkoxycarbonyl group being additionally A C 1-3 alkylsulfonyl or 2 (C 1-3 alkoxy) ethyl group,
Аг означава една евентуално с хлорен атом, с една метилова, етилова или метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или ед6 на 2,5-тиениленова група,Ar means, optionally, a chlorine atom, a methyl, ethyl or methoxy group substituted by a 1,4-phenylene group or an e6 of a 2,5-thienylene group,
Het означава 1-метил-2,5-бензимидазолиленова, 1 -циклопропил-2,5-бензимидазолиленова, 2,5-бензтиазолиленова, 1-метил-2,5индолиленова, 1 - метил-2,5-имидазо[4,5-Ь]-пиридиниленова, 3- метил-2,7-имидазо[1,2-а]пиридиниленова или 1-метил-2,5-тиено-[2.30]имидазолиленова група иHet stands for 1-methyl-2,5-benzimidazolylene, 1-cyclopropyl-2,5-benzimidazolylene, 2,5-benzthiazolylene, 1-methyl-2,5-indolylene, 1-methyl-2,5-imidazo [4,5- B] -pyridinylene, 3-methyl-2,7-imidazo [1,2-a] pyridinylene or 1-methyl-2,5-thieno- [2.30] imidazolylene group and
Ra означава една RjNR^rpyna, в коятоR a denotes one RjNR ^ rpyna in which
R2 представлява една С, 3-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С] 6-алкилокси карбонилна, бензилоксикарбонилна, метилсулфониламино-карбонилна или 1Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбокси-С, 3-алкиламино-, С, 3-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламино-, N-(0,3-алкил)-карбокси-С] 3-алкиламино- или N-(C, 3-алкил)-С, 3-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламиногрупа заместена С2 3-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въглероден атом не може да бъде заместен,R 2 represents a C 1-3 alkyl group which may be substituted by one carboxyl, C 1-6 alkyloxy carbonyl, benzyloxycarbonyl, methylsulfonylamino-carbonyl or 1H-tetrazol-5-yl group, one by hydroxyl, benzyloxy, carboxy -C, 3- alkylamino-, C, 3- alkoxycarbonyl-C, 3- alkylamino-, N- (0, 3- alkyl) -carboxy-C] 3- alkylamino- or N- (C 3 -alkyl) - A C, 3- alkoxycarbonyl-C, 3- alkylamino group substituted with a C 2-3 -alkyl group, the α-carbon atom adjacent to the nitrogen atom being unsubstituted in said groups,
R3 представлява една пропаргилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на RjNRjгрупата, една евентуално с флуорен или хлорен атом, с метилова или метоксигрупа заместена фенилова група или пиридинилова група, по-специално тези съединения, в коитоR 3 represents a propargyl group wherein the unsaturated moiety cannot be directly bonded to the nitrogen atom of the R 1 NR 2 group, optionally a fluorine or chlorine atom, to a methyl or methoxy group substituted phenyl group or pyridinyl group, in particular those compounds in which
А означава една с бензо- или тиено-частта на радикалаA means one with the benzo or thieno moiety of the radical
Het свързана карбонилна група,Het bonded carbonyl group,
В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с радикала Аг, може да бъде заменена с една -NR, -група, при коетоB means an ethylene group in which the methylene group bound to the radical Ar can be replaced by an -NR, -group, wherein
R, представлява водороден атом или метилова група,R represents a hydrogen atom or a methyl group,
Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в коятоE denotes one R b NH-C - (= NH) -pyrene in which
Rh представлява водороден атом, хидроксилна, С, 9-алкоксикарбонилна, циклохексилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензоилова, р-С, 3-алкилбензоилова или никотиноилова група, като етокси-частта във 2-ра позиция на предходната С, 9-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една метилсулфонилова или 2- етоксиетилова група,Rh represents a hydrogen atom, a hydroxyl, C, 9- alkoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl, p-C, 3- alkylbenzoyl or nicotinoyl group, the ethoxy moiety at the 2 position of the preceding C, 9- alkoxycarbonyl additionally substituted with one methylsulfonyl or 2- ethoxyethyl group,
Аг означава една евентуално с метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или ед на 2,5-тиениленова група,Ar means one optionally substituted by a methoxy group 1,4-phenylene group or a unit of 2,5-thienylene group,
Het означава 1-метил-2,5-бензимидазолиленова, 2,5-бензтиазолиленова, 1-метил-2,5индолиленова или 1-метил-2,5-тиено[2.3(1]имидазолиленова група иHet stands for 1-methyl-2,5-benzimidazolylene, 2,5-benzthiazolylene, 1-methyl-2,5-indolylene or 1-methyl-2,5-thieno [2.3 (1] imidazolylene) and
Ra означава една RjNRj-група, в коятоR a denotes an R 1 NR 6 group in which
R2 представлява една Ct 3-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С16-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, метилсулфониламинокарбонилна или 1 Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбокси-С, 3-алкиламино, С, 3-алкоксикарбонил-С]^-алкиалмино-, N-(C, 3-алкил)-карбокси-С, 3 алкиламино- или N-(C, 3-алкил)-С, 3-алкокси-карбонилС, 3-алкиламиногрупа заместена С2 3-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въгленоден атом не може да бъде заместен,R 2 represents one C 3 -alkyl group which may be substituted by one carboxyl, C 16 -alkyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methylsulfonylaminocarbonyl or 1 H-tetrazol-5-yl group, one by hydroxyl, benzyloxy-, carboxy-C, 3- alkylamino, C, 3- alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylamino-, N- (C 3 -alkyl) -carboxy-C 3 -alkylamino- or N- (C 3 -alkyl) -C 3 -alkoxy -carbonylC, 3- alkylamino group substituted by a C 2-3 -alkyl group, and in the said groups the α-carbon atom adjacent to the nitrogen atom cannot be substituted,
R3 представлява една евентуално с флуорен атом заместена фенилова група или 2-пиридинилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.R 3 represents a fluorine atom optionally substituted phenyl group or 2-pyridinyl group, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Като особено предпочитани съединения примерно биха се споменали следните:For example, the following are particularly preferred compounds:
(a) М-фенил-Ь1-(2-карбоксиетил)-2-[1Ч(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензтиазол5-карбоксамид, (b) М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-2-[1Ч-(4-амидино-фенил)-М-метил-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, (c) М-фенил-1Ч-(2-хидросикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,(a) N-phenyl-N- (2-carboxyethyl) -2- [N (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzthiazole-5-carboxamide, (b) N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -2 - [N- (4-amidino-phenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide, (c) N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N - ( 4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide,
d) 1Ч-фенил-М-(3-хидроксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (e) М-(2-пиридил)-1Ч-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-fN—(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (f) М-(2-пиридил)-Ь]-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2- амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,d) N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, (e) N- (2-pyridyl) -1H- (hydroxycarbonylmethyl) -1-methyl-2-fN- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, (f) N- (2-pyridyl) -L] - (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (2-amidinothiophen-5-yl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide,
^)1Ч-(2-пиридил)-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 - метил-2- [М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (h) Ь!-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (i) М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бен7N- (N-(2-pyridyl) -1H- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, (h) b! - ( 2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (2-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, (i) N-phenyl-N- (2- hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzyl
64588 зимидазол-5-ил- карбоксамид, (j) 1Ч-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил) етил]-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-ил- карбоксамид, (k) 1Ч-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил) етил]-1-метил-2-[14-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил- карбоксамид, (l) Т4-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-Мметиламинометил]-бензимидазол-5-ил- карбоксамид (т) 1Ч-(3-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-Мметиламинометил]-бензимидазол-5-ил- карбоксамид (п) Ь1-фенил-Ь[-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-1Ч-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил- карбоксамид, (о) Т4-фенил-М-[(М-хидроксикарбонилетил-Т4-метил)-2-амино-етил]-1 -метил-2-[Ъ1-(4амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5ил-1 карбоксамид, (р) 1Ч-(3-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (q) М-(4-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2- [>1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (г) 1Ч-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил карбоксамид (s) 14-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[14-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (0М-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]индол-5-ил-карбоксамид, (и) 1Ч-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[ТЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-тиено[2.3-с!]имидазол-5-ил-карбоксамид, техни тавтомери, техни пролекрства, техни двойни пролекарства, техни стереоизомери и техни соли.64588 Zimidazol-5-yl-carboxamide, (j) N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazole -5-yl-carboxamide, (k) N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -1-methyl-2- [14- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazole- 5-yl-carboxamide, (1) T4- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -methylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide (m) N- (3-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -methylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide (n) L1-phenyl -B [- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -1H-methylamine ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, (o) T4-phenyl-N - [(N-hydroxycarbonylethyl-T4-methyl) -2-amino-ethyl] -1-methyl-2- [bI- (4amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-1 carboxamide, (p) N- (3-fluorophenyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole- 5-yl-carboxamide, (q) N- (4-fluorophenyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [> 1- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxamide, (d) N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl carboxamide (s) 14- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonyl) ethyl) -1-methyl-2- [14- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, (N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2 - [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] indol-5-yl-carboxamide, (i) N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) - aminomethyl] -thieno [2,3-d] imidazol-5-yl-carboxamide, their tautomers, their prodrugs, their double prodrugs, their stereoisomers and their salts.
Новите съединения могат да се получат по известни методи, например по следните методи:The new compounds can be prepared by known methods, for example by the following methods:
а. За получаване на съединение с обща та формула (I), В която Е означава RbNH-C(=NH)-rpyna, в която 1^ представлява един водороден атом, една хидроксилна или С| 3-алкилова група:a. To obtain a compound of the general formula (I) wherein E is R b NH-C (= NH) -pyrene, in which 1 represents one hydrogen atom, one hydroxyl or C | 3- alkyl group:
Взаимодействие на едно евентуално в реакционна смес получено съединение с общата формулаInteraction of a compound of the general formula optionally obtained in the reaction mixture
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1, (II) в коятоR a -A-Het-B-Ar-C (= NH) -Z 1 , (II) in which
А, В, Ar, Het и R са дефинирани, както в началото, a Z1 представлява една алкоксиили аралкоксигрупа като метокси-, етокси-, η-пропокси-, изопропокси- или бензилоксигрупа, или една алкилтио- или аралкилтиогрупа като метилтио-, етилтио-, n-пропилтио- или бензилтиогрупа, с един амин с общата формулаA, B, Ar, Het and R are defined as initially, and Z 1 represents an alkoxy or aralkoxy group such as methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, isopropoxy- or benzyloxy- group, or an alkylthio or aralkylthio group such as methylthio-, an ethylthio, n-propylthio or benzylthio group having one amine of the general formula
H2N-Rb', (III) в коятоH 2 NR b ', (III) in which
Rg’ представлява един водороден атом, една хидроксилна или С] 3-алкилова група.Rg 'represents a hydrogen atom, one hydroxyl or C] 3 alkyl group.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като метанол, етанол, п-пропанол, вода, метанол/вода, тетрахидрофуран или диоксан при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 20 и 120°С, със съединение с общата формула (III) или със съответната киселинно присъединителна сол като, например, амониев карбонат.The reaction is suitably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, with a compound of the general formula (III ) or with the corresponding acid addition salt such as, for example, ammonium carbonate.
Съединение с общата формула (II) се получава, например, чрез взаимодействие на съединение с общата формула (I), в която Е представлява цианогрупа, със съответен алкохол като метанол, етанол, n-пропанол, изопропанол или бензилалкохол в присъствие на киселина като солна киселина или чрез взаимодействие на подходящ амид с една триалкилоксониева сол като триетилоксониев тетрафлуороборат в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран или диоксан при температури между 0 и 50°С, предимно обаче при 20°С, или чрез взаимодействие на подходящ нитрил със сероводород, целесъобразно разтворител като пиридин или диметилформамид и в присъствие на база като триетиламин и последващо алкилиране на получения тиоамид с подходящ алкил- или аралкилхалогенид.A compound of general formula (II) is prepared, for example, by reacting a compound of general formula (I) in which E is a cyano group, with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid acid or by reaction of a suitable amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxy tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at 20 ° C, or by reaction of a suitable nitrile with with hydrogen sulphide, a suitable solvent such as pyridine or dimethylformamide, and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the resulting thioamide with a suitable alkyl or aralkyl halide.
Ь. За получаване на съединение с общата формула (I), в която Ra-A-rpynaTa и Е са дефинирани, както в началото, при условие, че Иа-А-групата съдържа карбоксилна група и Е е дефинирано, както в началото, или R -Агрупата е дефинирана, както в началото, и Е представлява NH2-C(=NH)-rpyna или Ra-A-rpyпата съдържа карбоксилна група и Е представлява NH2-C(=NH)-група:B. For the preparation of a compound of the general formula (I) in which R a -A-rpynaTa and E are defined as initially, provided that the I a -A-group contains a carboxyl group and E is defined as at the beginning, or the R-group is defined as initially and E represents NH 2 -C (= NH) -pyrene or R a -A-pyrene contains a carboxyl group and E represents NH 2 -C (= NH) -group:
Превръщане на съединение с общата формулаConversion of a compound of the general formula
Ra’-A-Het-B-Ar- Е, (IV) в която А, В, Аг и Het са дефинирани, както в началото, а Иа’-А-групата и Е’ имат дадените в началото за Ra-A-rpynaTa и Е значения при условие, че Иа’-А-групата съдържа група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в карбоксилна група, и Е е дефинирано, както в началото, или Е’ представлява група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в NH2-C(=NH)-rpyna, и Ra’-A-rpyпата притежава споменатите в началото за Иа-А-групата значения, или Иа’-А-групата съдържа група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в карбоксилна група, и Е представлява група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в ΝΙφC(=NH)-rpyna, чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза в съединение с общата формула (I), в която Ra-A-rpynaTa и Е са дефинирани, както в началото, при условие, че Иа-А-групата съдържа карбоксилна група и Е е дефинирано, както в началото, или Иа-А-групата има дадените в началото значения и Е представлява NHjC(=NH) група или Иа-А-групата съдържа карбоксилна група и Е представлява NHj-C^NH)група.R a '-A-Het-B-Ar-E, (IV) in which A, B, Ar and Het are defined as in the beginning, and And a ' -A-group and E 'are given initially for R a -A-rpynaTa and E meanings provided that the I a '-A-group contains a group which, by hydrolysis, acid or base treatment, thermolysis or hydrogenolysis, can be converted to a carboxyl group, and E is defined as in onset, or E 'represents a group which, by hydrolysis, acid or base treatment, thermolysis or hydrogenolysis, can be converted to NH 2 -C (= NH) -pyrene, and the R a ' -A-pypy has those mentioned at the beginning for and while -A group at the head, or a '-A- group contains a group which, by hydrolysis, treatment with acid or base, thermolysis or hydrogenolysis can be converted into a carboxyl group, and E represents a group which, by hydrolysis, treatment with acid or base, thermolysis or hydrogenolysis can be converted to CφC (= NH) -pyrene by hydrolysis, acid or base treatment, thermolysis or hydrogenolysis in a compound of general formula (I) in which R a- A-pypyTa and E are defined as in the beginning, provided that the I a -A group contains a carboxyl group and E is defined as o at the beginning, or the I a- A-group has the meanings given initially and E represents the NH 2 C (= NH) group or the I a- A-group contains a carboxyl group and E represents the NH 1 -C 6 NH) group.
Като група, която може да бъде превърната в карбоксилна група, се има предвид, например, една със защитна група защитена карбоксилна група, както и нейни производни, например нейни незаместени или заместени амиди, естери, тиоестери, триметилсилилестери, ортоестери или иминоестери, които чрез хидролиза се превръщат целесъобразно в карбоксилна група, нейни естери с третични алкохоли, например трет-бутилов естер, които чрез обработка с киселина или термолиза целесъобразно се превръщат в карбоксилна група, и нейни естери с аралканоли, например бензилов естер, които чрез хидрогенолиза се превръщат целесъобразно в карбоксилна група.As a group which can be converted into a carboxyl group, for example, one with a protecting group is a protected carboxyl group, as well as its derivatives, for example its unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or iminoesters, which by hydrolysis is suitably converted to a carboxyl group, its esters with tertiary alcohols, for example tert-butyl ester, which by treatment with acid or thermolysis are conveniently converted into a carboxyl group, and its esters with aralkanols, e.g. benzyl ester by hydrogenolysis which are converted into appropriate carboxyl group.
Хидролизата се провежда целесъобразно или в присъствие на киселина като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, трихлорооцетна киселина, трифлуорооцетна киселина или техни смеси, или в присъствие на база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид в подходящ разтворител като вода, вода/метанол, вода/етанол, вода/изопропанол, метанол, етанол, вода/тетра-хидрофуран или вода/диоксан при температури между -10 и 120°С, например при температура между стайна температура и температура на кипене на реакционната смес.The hydrolysis is carried out appropriately either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide , water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at a temperature between room temperature and reflux temperature the mixture.
Ако Rg’-A-rpynaTa и/или Е’ в съединение с формула (IV) съдържа, например, третбутил- или трет-бутилоксикарбонилна група, то те могат да се отцепят чрез обработка с киселина като трифлуорооцетна киселина, мравчена киселина, р-толуенсулфонова киселина, сярна киселина, солна киселина, фосфорна киселина или полифосфорна киселина, евентуално в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензен, толуен, диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан, предимно при температури между -10 и 120°С, например при температури между 0 и 60°С, или термично, евентуално в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензен, толуен, тетрахидрофуран или диоксан и предимно в присъствие на каталитично количество от киселина като р-толуенсулфонова киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или полифосфорна киселина, предимно при температурата на кипене на използвания разтворител, например при температури между 40 и 120°С.If R g '-A-pyrene and / or E' in a compound of formula (IV) contains, for example, a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl group, then they can be cleaved by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p -toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 and 120 ° C. 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane, and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, preferably at the boiling point of, e.g. temperatures between 40 and 120 ° C.
Ако Яа’-А-групата и/или Е’ в съединение с формула (IV) съдържа, например, бензилокси- или бензилоксикарбонилна група, то те могат да се отцепят и хидрогенолитично в присъствие на хидриращ катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилацетат, диоксан или диметилформамид, предимно при температура между 0 и 50°С, например при стайна температура, и налягане на водорода от 1 до 5 bar.If the R aa -A-group and / or E 'in a compound of formula (IV) contains, for example, a benzyloxy or benzyloxycarbonyl group, then they may also be cleaved by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenating catalyst such as palladium / charcoal in a suitable solvent. such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at a temperature between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
6458864588
с. За получаване на съединение с общата формула (I), в която R-А-групата съдържа една от споменатите в началото при дефиницията на Ra-А-групата естерни групи:c. To obtain a compound of the general formula (I) in which the R-A-group contains one of the ester groups mentioned initially in the definition of the R a -A group:
Взаимодействие на съединение с общата формулаInteraction of a compound of the general formula
R ”-A-Het-B-Ar-E, (V) в която В, Е, Аг и Het са дефинирани както в началото, a Ra”-A-rpynaTa съдържа споменатите в началото за Ra-A-rpynaTa значения, при условие, че Ra”-A-rpynaTa съдържа карбоксилна група или група, която с алкохол може да се превърне в съответна естерна група, с алкохол с общата формула ho-r7, (VI) в която R? представлява алкиловата част на една от споменатите в началото за карбоксилна група in vivo отцепващи се групи, с изключение на R6-CO-O-(RsCR6)-rpynaTa, или с техни формамидацетали, или със съединение с общата формула z2-r7 (VII) в коятоR ”-A-Het-B-Ar-E, (V) in which B, E, Ar and Het are defined as in the beginning, and R a ” -A-rpynaTa contains those mentioned in the beginning for R a -A-rpynaTa meaning, provided that R a '-A-rpynaTa contains a carboxyl group or group, which with alcohol may be converted into a corresponding ester group, with an alcohol of the general formula ho-r 7 , (VI) in which R ? represents the alkyl moiety of one of the initially mentioned carboxyl group leaving groups, except R 6 -CO-O- (R s CR 6 ) -pyrene, or with their formamidacetals, or with a compound of the general formula z 2 -r 7 (VII) in which
R7 представлява алкиловата част на една от споменатите в началото за карбоксилна група in vivo отцепващи се групи, с изключение на R6-CO-O-(RjCR6)-rpynaTa, иR 7 represents the alkyl moiety of one of the initially mentioned carboxy group in vivo leaving groups, except R 6 -CO-O- (R 1CR 6 ) -pyrene, and
Z2 представлява отцепваща се група като халогенен атом, хлорен или бромен атом.Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom, a chlorine atom or a bromine atom.
Реакцията с алкохол с общата формула VI се провежда целесъобразно в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, предимно все пак в алкохол с общата формула (VI), евентуално в присъствие на киселина като солна киселина или в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, солна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν-дициклохексил-карбодиимид/М-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или Ν,Ν’-тионилдиимидазол, трифенилфосфин/тетрахлорометан или трифенил-фосфин/диетилов естер на азодикарбоксилна киселина, евентуално в присъствие на база като калиев карбонат, N-етил-ди изопропиламин или Ν,Ν-диметиламинопиридин, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.The reaction with an alcohol of general formula VI is conveniently carried out in a solvent or in a mixture of solvents such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, preferably still in an alcohol of general formula (VI), optionally in the presence of acid such as hydrochloric acid or in the presence of a water-withdrawing agent, for example in the presence of isobutyl ester of hydrochloric acid, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acids a, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, Ν, ди-dicyclohexyl-carbodiimide / M-hydroxysuccinimide, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole or Ν, Ν'-thiophyldi-thiophyldi-thiophyldi, azodicarboxylic acid ester, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, N-ethyl-isopropylamine or N, N-dimethylaminopyridine, preferably at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
Реакцията със съединение с общата формула (VII) се провежда целесъобразно в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран, диоксан, диметилсулфоксид, диметилформамид или ацетон, евентуално в присъствие на ускорители като натриев или калиев йодид и предимно в присъствие на база като натриев карбонат или калиев карбонат или в присъствие на третична органична база като N-етилдиизопропиламин или N-метилморфолин, които могат да служат същевременно и като разтворител, или евентуално в присъствие на сребърен карбонат или сребърен оксид при температури между -30 и 100°С, предимно все пак при температури между -10 и 80°С.The reaction with a compound of general formula (VII) is suitably carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of accelerators such as sodium or potassium iodide, and preferably in the presence of karyate or karyate or karate in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyldiisopropylamine or N-methyl-morpholine, which may also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide temperatures between -30 and 100 ° C, preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
d. За получаване на съединение с общата формула (I), в коятоd. To obtain a compound of the general formula (I) wherein
Rh представлява една отцепваща се група:Rh represents a leaving group:
Взаимодействие на съединение с общата формулаInteraction of a compound of the general formula
Rg-A-Het-B-Ar-C( = NH)-NH2, (VIII) в коятоR g -A-Het-B-Ar-C (= NH) -NH 2 , (VIII) in which
Ra, A, Het, В и Ar са дефинирани, както в началото, със съединение с общата формулаR a , A, Het, B and Ar are defined as initially with a compound of the general formula
Z2.R, (IX) в коятоZ 2 .R, (IX) in which
R, означава една in vivo отцепваща се група иR 1 represents an in vivo leaving group and
Z2 означава нуклеофугална отцепваща се група като халогенен атом, например хлорен, бромен или йоден атом.Z 2 means a nucleofugal leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom.
Реакцията се провежда предимно в разтворител като метанол, етанол, метиленхлорид, тетрахидрофуран, толуен, диоксан, диметилсулфоксид или диметилформамид, евентуално в присъствие на неорганична или третична органична база, предимно при температури между 20°С и температурата на кипене на използвания разтворител.The reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethylsulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point.
Реакцията със съединение с общата формула (IX), в която 2^ представлява нуклеофугална отцепваща се група, се провежда предимно в разтворител като метиленхлорид, аце тонитрил, тетрахидрофуран, толуен, диметилформамид или диметил-сулфоксид, евентуално в присъствие на база като натриев хидрид, калиев карбонат, калиев трет-бутилат или Nетилдиизопропиламин, при температури между 0 и 60°С.The reaction with a compound of the general formula (IX), in which 2 N represents a nucleofugal leaving group, is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium, potassium carbonate, potassium tert-butylate or Nethyldiisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
е. За получаване на съединение с общата формула (I), в която В представлява една етиленова група, в която една метиленова група е заменена със сулфинилова или сулфонилова група:e. To prepare a compound of the general formula (I) in which B represents an ethylene group in which one methylene group is replaced by a sulfinyl or sulfonyl group:
Окисление на съединение с общата формулаOxidation of a compound of the general formula
R.-A-Het-B’-Ar-E, (X) в коятоR.-A-Het-B'-Ar-E, (X) in which
А, Е, Аг, Het и Ra са дефинирани, както в началото, а В’ представлява етиленова група, в която една метиленова група е заменена със сулфенилова или сулфинилова група.A, E, Ar, Het and R a are as defined initially, and B 'represents an ethylene group in which one methylene group is replaced by a sulfenyl or sulfinyl group.
Окислението се провежда предимно в разтворител или в смес от разтворители, например във вода, вода/пиридин, ацетон, метиленхлорид, ледена оцетна киселина, ледена оцетна киселина/оцетен анхидрид, разредена сярна киселина или трифлуорооцетна киселина, и според използвания разтворител целесъобразно при температури между -80 и 100°С.The oxidation is preferably carried out in a solvent or in a mixture of solvents, for example in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, glacial acetic acid, glacial acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, and according to the solvent used, if appropriate, -80 and 100 ° C.
За получаване на съответното сулфинилово съединение с общата формула (I) окислението се провежда целесъобразно с един еквивалент от използвания окислител, например с водороден пероксид, в оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина или мравчена киселина при 0 до 20°С или в ацетон при О до 60°С, с една перкиселина като пермравчена киселина в ледена оцетна киселина или трифлуорооцетна киселина при 0 до 50°С, или с m-хлоропербензоена киселина в метиленхлорид, хлороформ или диоксан при -20 до 80°С, с натриев метаперйодат във воден метанол или етанол при -1.5 до 25°С, с бром в ледена оцетна киселина или водна оцетна киселина, евентуално в присъствие на слаба основа като натриев ацетат, с N-бромосукцинимид в етанол, с трет-бутилхипохлорит в метанол при -80 до -ЗО°С, йодобензодихлорид във воден пиридин при 0 до 50°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромна киселина в ледена оцетна киселина или ацетон при 0 до 20°С и със сулфинилхлорид в метиленхлорид при -70°С, полученият при това ти оетер-хлорен комплекс се хидролизира целесъобразно с воден етанол.For the preparation of the corresponding sulfinyl compound of the general formula (I), the oxidation is suitably carried out with one equivalent of the oxidant used, for example with hydrogen peroxide, in acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at O to 60 ° C, with one peracid as peracetic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C, or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -1.5 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid, optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert-butyl hypochlorite in methanol at -80 to -30 ° C. iodobenzodichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or acetone at 0 to 20 ° C and with sulfinyl chloride in methylene chloride at -70 ° C , the ether-chlorine complex thus obtained is hydrolyzed suitably with aqueous ethanol.
За получаване на сулфонилово съединение с общата формула (I) окислението, като се изхожда от съответното сулфинилово съединение, се провежда целесъобразно с един или няколко еквивалента от използвания окислител или ако се изхожда от съответното сулфенилово съединение, се провежда целесъобразно с два или повече еквивалента от използвания окислител, например с водороден пероксид в ледена оцетна киселина/ацетанхидрид, трифлуорооцетна киселина или в мравчена киселина при 20 до 100°С или в ацетон при 0 до 60°С, с една перкиселина като пермравчена киселина или m-хлоропербензоена киселина в ледена оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, метиленхлорид или хлороформ при температури между 0 и 60°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромова киселина или калиев перманганат в ледена оцетна киселина, вода/сярна киселина или в ацетон при 0 до 20°С. Така например, като се изхожда от съответно сулфенилово съединение, при окислението предимно в метиленхлорид чрез третиране със съответното количество хлоропербензоена киселина при температури между 20°С и температура на кипене на реакционната смес под обратен хладник се получава съответното сулфонилово съединение с общата формула (I), като може да се съдържа и минимално количество от съответното сулфинилова съединение.For the preparation of a sulfonyl compound of the general formula (I), oxidation, starting from the corresponding sulfinyl compound, is suitably carried out with one or more equivalents of the oxidant used, or if starting from the corresponding sulfenyl compound, is carried out with two or more equivalents, respectively. the oxidant used, for example with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetanhydride, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with one peracid as permeat acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid or potassium permanganate in glacial acetic acid , water / sulfuric acid or in acetone at 0 to 20 ° C. For example, starting from the corresponding sulfenyl compound, oxidation, preferably in methylene chloride, by treatment with the appropriate amount of chloroperbenzoic acid at temperatures between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, yields the corresponding sulfonyl compound of the general formula (I) , which may also contain a minimal amount of the corresponding sulfinyl compound.
f. За получаване на съединение с общата формула (I), в която Е представлява цианогрупа, а в - етиленова група, В която една метиленова група, която е свързана или с групата Het, или с групата Аг, е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или -NR]-rpyna:f. To obtain a compound of general formula (I) in which E is a cyano group and in an ethylene group, in which a methylene group which is bonded to either the Het group or the Ar group is replaced by an oxygen or sulfur atom, with sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR ] -rpyna:
Взаимодействие на съединение с общата формулаInteraction of a compound of the general formula
Ra-A-Het-U, (XI) със съединение с общата формулаR a -A-Het-U, (XI) with a compound of the general formula
Y-Ar-CN, (XII) в коитоY-Ar-CN, (XII) in which
Ra, А, Е, Аг и Het са дефинирани, както в началото, едната от групите U или V представлява една НО-, HS-, HOSO-, HOSQ- или HNR!-група, а другата - една Z,CH2-rpyna, приR a , A, E, Ar and Het are defined as, initially, one of the groups U or V represents one HO-, HS-, HOSO-, HOSQ- or HNR 1 -group and the other one Z, CH 2 -rpyna, at
64588 което R, е дефинирано, както в началото, a Z, означава нуклеофугална отцепваща се група като халогенен атом, например хлорен, бромен или йоден атом.64588 which R1 is defined as initially, and Z represents a nucleofugal leaving group as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom.
Реакцията се провежда предимно в разтворител като метанол, етанол, метиленхлорид, тетрахидрофуран, толуен, диоксан, диметилсулфоксид или диметилформамид, евентуално в присъствие на неорганична или третична органична база като триетиламин, N-етилдиизопропиламин или диметиламино-пиридин, предимно при температури между 20°С и температурата на кипене на използвания разтворител, при което съединение с общата формула (XI) или (XII), в която Zj представлява халогенен атом, може да се получи и в реакционната смес.The reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethylsulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine-pyridinyl-pyridinyl-pyridinyl-pyridinyl-pyridinyl-pyridinyl-pyridinyl-pyridin-2-ylmethyl-dimethyridine, and the reflux temperature of the solvent used, wherein a compound of general formula (XI) or (XII) in which Z1 is a halogen atom can also be obtained in the reaction mixture.
g.3a получаване на съединение с общата формула (I), В която Е представлява една цианогрупа, a Ra - една R2NR3 - групата:g.3a to obtain a compound of general formula (I) wherein E represents one cyano group and R a represents one R 2 NR 3 group:
Взаимодействие на съединение с общата формулаInteraction of a compound of the general formula
H-A-Hel-B-Ar-CH, (XIII) в коятоH-A-Hel-B-Ar-CH, (XIII) in which
А, В, Het; и Аг са дефинирани, както в началото, с амин с общата формулаA, B, Het; and Ar are defined, as initially, with an amine of the general formula
Η—N . (XIV) в коятоΗ —N. (XIV) in which
R2 и R3 са дефинирани, както в началото, или с негови реакционноспособни производни.R 2 and R 3 are as defined at the outset or with reactive derivatives thereof.
Реакцията на киселина с общата формула (XIII) се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан или в съответен амин с общата формула (III), евентуално в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тетраетилов естер на ортовъглената киселина, триметилов естер на ортооцетната киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметокси-силан, тионилхлорид, триметилхлоросилан, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид^-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-дицикло-хексилкарбодиимид/!The reaction of an acid of the general formula (XIII) is optionally carried out in a solvent or in a mixture of solvents such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in the corresponding amine of general formula (III), optionally presence of a water-withdrawing agent, for example in the presence of isobutyl ester of hydrochloric acid, tetraethyl ester of ortho-carbonic acid, trimethyl ester of orthoacetic acid, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxy-silane, thionyl chloride, trimethyl orosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, Ν, дици'dicyclohexylcarbodiimide-hydroxysuccinimide, Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide /!
хидроксибензотриазол, 2-( 1 Н-бензо-триазол1 -ил)-1,1,3,3-тетраметил-урониев тетрафлуороборат, 2-( 1 Н-бензо-триазол-1 -ил)-1,1,3,3тетраметилурониев тетра-флуоро-борат/1 -хидроксибензотриазол, Ν,Ν’-корбонилдиимидазол или трифенил-фосфин/тетрахлорометан, и евентуално при добавяне на база като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин, целесъобразно при температура между 0 и 150°С, предимно температури между 0 и 100°С.hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzo-triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzo-triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetra-fluoroborate / 1-hydroxybenzotriazole, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole or triphenyl-phosphine / tetrachloromethane, and optionally by adding a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or triethylamine, between C and C C, preferably temperatures between 0 and 100 ° C.
Взаимодействието на съответното реакционноспособно съединение с общата формула (XIII) както и на неговите естери, имидазоли или халогениди с амин с общата формула (XIV), се провежда предимно в съответния амин като разтворител, евентуално в присъствие на допълнителен разтворител като метиленхлорид или етер и предимно в присъствие на третична органична база като триетиламин, N-етилдиизопропиламин или N-метилморфолин при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 50 и 100°С.The reaction of the corresponding reactive compound of the general formula (XIII) as well as its esters, imidazoles or halides with an amine of the general formula (XIV) is preferably carried out in the corresponding amine as a solvent, optionally in the presence of an additional solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
h. За получаване на бензимидазолилово, бензтиазолилово или бензоксазолилово съединение с общата формула (I), в която В представлява етиленова група:h. For the preparation of a benzimidazolyl, benzthiazolyl or benzoxazolyl compound of the general formula (I) in which B represents an ethylene group:
Взаимодействие на съединение с общата формулаInteraction of a compound of the general formula
в коятоwherein
Ra, А и Y са дефинирани, както в началото, със съединение с обща формулаR a , A and Y are defined as initially with a compound of the general formula
HO-CO-CH2CH2-AR-E, (XVI) в коятоHO-CO-CH 2 CH 2 -AR-E, (XVI) in which
Аг и Е са дефинирани, както в началото, или с негови реакционноспособни производни.Ar and E are as defined initially or with reactive derivatives thereof.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетра-хидрофуран или диоксан, евентуално в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тетраетилов естер наортовъглената киселина, триметилов естер на ортооцетната киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионил хлорид, триметилхлоросилан, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбод иимид Ν,Ν ’ -дициклохексил-карбодиимид/N хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/1 -хидроксибензотриазол, 2-( 1Нбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат, 2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-The reaction is suitably carried out in a solvent or in a mixture of solvents such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of a water-withdrawing agent, for example in the presence of isobutyramethyl esteric acid orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide,,, Ν'-dicyclohexyl arbodimide Ν, Ν'-dicyclohexyl-carbodiimide / N hydroxysuccinimide, Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium-2-tetrafluoroniurate N-benzotriazol-1-yl) -
1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат/ 1-хидрокси-бензотриазол, Ν,Ν’-корбонилдиимидазол или трифенилфосфин-/тетрахлорометан, и евентуално при добавяне на база като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно температури между 0 и 100°С.1,1,3,3-Tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N, N-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine- / tetrachloromethane, and optionally when adding a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmethylmorpholine, N-methylmethylmorpholine, N temperatures between 0 and 150 ° C, preferably temperatures between 0 and 100 ° C.
Взаимодействието на съответното реакционноспособно съединение с общата формула (XVI), както и на неговите естери, имидазоли или халогениди с амин с общата формула (XV), се провежда предимно в разтворител като метиленхлорид, етер или тетрахидрофуран и предимно в присъствие на третична органична база като триетиламин, N-етилдиизопропиламин или N-метилморфолин, които могат да служат същевременно за разтворител, при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 50 и 100°С.The reaction of the corresponding reactive compound of general formula (XVI), as well as of its esters, imidazoles or halides with an amine of general formula (XV), is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, ether or tetrahydrofuran and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can be used at the same time as a solvent, at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
i. За получаване на хиноксалин-2-оново съединение с общата формула (I):i. For the preparation of a quinoxalin-2-one compound of the general formula (I):
Взаимодействие на съединение с обща-Interaction of a compound with a common-
Ra, Rj и А са дефинирани, както в началото, със съединение с обща формулаR a , R j and A are defined as initially with a compound of the general formula
HO-CO-COCHj-Ar-E, (XVIII) в коятоHO-CO-COCHj-Ar-E, (XVIII) in which
Аг и Е са дефинирани, както в началото, или с негови реакционноспособни производни.Ar and E are as defined initially or with reactive derivatives thereof.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, то луен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/ тетра-хидрофуран, етанол или диоксан, евентуално в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тетраетилов естер на ортовъглената киселина, триметилов естер на ортооцетната киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионил-хлорид, триметилхлоросилан, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/N,-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/1 -хидроксибензотриазол, 2(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат, 2-(1Н-бензотриазол1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат/1-хидрокси-бензотриазол, Ν,Ν’-корбонилдиимидазол или трифенилфосфин-/тетрахлорометан, и евентуално при добавяне на база като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно температури между 0 и 100°С.The reaction is suitably carried out in a solvent or in a mixture of solvents such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, ethanol or dioxane, optionally in the presence of a stripping agent, for example in the presence of an isobutyrate. acid, ortho-carbonic acid tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorous pentoxide, Ν, Ν'-dicyclic Ν, Ν'-Dicyclohexylcarbodiimide / N, -hydroxysuccinimide, Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2 (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetrafluoromethoxycarbodiimide 1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N, N-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine- / tetrachloromethane, and optionally adding a base such as pyridinamide, 4-pyridinamide, 4 -methylmorpholine or triethylamine, preferably at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably temperatures between 0 and 100 ° C.
Реакцията се провежда обаче особено предпочитано със съответното реакционноспособно съединение с общата формула (XVIII), както и неговите естери, имидазоли или халогениди с амин с общата формула (XVII) в разтворител като метиленхлорид, етер, етанол или тетрахидрофуран и евентуално в присъствие на третична органична база като триетиламин, Nетилдиизопропиламин или N-метилморфолин, които могат да служат същевременно за разтворител, при температура между 0 и 150°С, предимно при температура между 50 и 100°С.However, the reaction is particularly preferred with the corresponding reactive compound of the general formula (XVIII) as well as its esters, imidazoles or halides with an amine of the general formula (XVII) in a solvent such as methylene chloride, ether, ethanol or tetrahydrofuran and optionally in the presence of tertiary organic a base such as triethylamine, Nethyldiisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can be used as solvent at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably at a temperature between 50 and 100 ° C.
j. За получаване на съединение с общата формула (I), в която Rj представлява една Cj 4-алкилова група, която е заместена с една алкилсулфониламинокарбонилна група:j. For preparing a compound of general formula (I), in which Rj represents a Cj 4 alkyl group which is substituted by one alkilsulfonilaminokarbonilna group:
Взаимодействие на съединение с общата формулаInteraction of a compound of the general formula
R, в коятоR in which
R3, А, В, Е и Het; са дефинирани, както в началото, аR 3 , A, B, E and Het; are defined as in the beginning, a
R’2 представлява една См-алкилова група, която е заместена с една карбоксилна група, или негови реакционноспособни производни със сол на съединение с общата формулаR 1 2 represents a C 1 -alkyl group which is substituted by a carboxyl group or its reactive derivatives with a salt of a compound of the general formula
6458864588
С13-алкил-8О2^Н2 (XX)With 13- alkyl-8O 2 ^ H 2 (XX)
Реакцията се провежда предимно със съответното реакционноспособно съединение с общата формула (IXX), както и с неговите естери, имидазоли или халогениди със сол на съединение с общата формула (XX), предимно с неговата алкална сол като натриева сол, в разтворител като метиленхлорид, етер, етанол, тетрахидрофуран или диметилформамид при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 50 и 100°С.The reaction is preferably carried out with the corresponding reactive compound of the general formula (IXX) as well as its esters, imidazoles or halides with a salt of a compound of the general formula (XX), preferably with its alkali salt as the sodium salt, in a solvent such as methylene chloride, ether , ethanol, tetrahydrofuran or dimethylformamide at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
При по-горе описаните реакции евентуално присъстващи реакционноспособни групи като хидрокси-, карбокси-, алкиламино- или иминогрупи могат да бъдат защитени по време на реакцията с обичайните защитни групи, които след реакцията се отцепват.In the reactions described above, the possibly present reactive groups such as hydroxy, carboxy, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction with the usual protecting groups which cleave after the reaction.
Например като защитна група за хидроксилна група се има предвид триметилсилилова, ацетилова, бензоилова, трет-бутилова, тритилова, бензилова или тетрахидропиранилова група, като защитна група за карбоксилна група се има предвид триметилсилилова, метилова, етилова, трет-бутилова, бензилова или тетрахидропиранилова група и като защитна група за амино-, алкиламино- или иминогрупа се има предвид ацетилова, трифлуороацетилова, бензоилова, етоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензилова, метоксибензилова или 2,4-диметокси-бензилова група, а за аминогрупата - и фталиловата група.For example, a hydroxyl group protecting group means trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group, while a carboxy group protecting group means trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl and as a protecting group for the amino, alkylamino or imino group are meant acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimer a tox-benzyl group and, for the amino group, a phthalyl group.
Евентуално последващото отцепване на защитна група се осъществява, например, хидролитично във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/ вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуоро-оцетната киселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствие на алкална база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид, или посредством етерно разцепване, например в присъствие на йодотриметилсилан, при температура между 0 и 100°С, предимно при температури между 10 и 50°С.The subsequent cleavage of a protecting group is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of on an alkaline base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or by ether cleavage, for example in the presence of iodotimethylsilane, at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Отцепването на бензилова, метоксибензилова или бензил-оксикарбонилна група се осъществява, например, хидрогенолитично, например с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в разтворител като метанол, етанол, етилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна ки селина, евентуално при добавяне на киселина като солна киселина, при температури между 0 и 50°С, предимно обаче при стайна температура, и при налягане на водорода от 1 до 7 bar, предимно от 3 до 5 bar.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl group is carried out, for example, by hydrogenolysis, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / charcoal in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, addition of an acid such as hydrochloric acid, at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of from 1 to 7 bar, preferably from 3 to 5 bar.
Отцепването на една метоксибензилова група може да протече и в присъствие на окислител като церен(1У) амониев нитрат, в разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температури между 0 и 50°С, предимно обаче при стайна температура.The cleavage of a methoxybenzyl group may also take place in the presence of an oxidizing agent such as sulfur (IU) ammonium nitrate, in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water, at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
Отцепването на 2,4-диметоксибензилова група протича обаче предимно в трифлуорооцетна киселина в присъствие на анизол.However, cleavage of the 2,4-dimethoxybenzyl group takes place mainly in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Отцепването на една трет-бутил- или трет- бутилоксикарбонилна група протича предимно чрез обработка с киселина като трифлуорооцетна киселина или солна киселина, евентуално при използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан или етер.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl group proceeds preferably by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
Отцепването на фталилова група протича предимно в присъствие на хидразин или първичен амин като метиламин, етиламин или n-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуен/вода или диоксан, при температури между 20 и 50°С.The cleavage of a phthalyl group is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane, at temperatures between 20 and 50 ° C.
Отцепването на една алилоксикарбонилна група протича чрез обработка с каталитично количество тетракис-(трифенилфосфин)паладий (0), предимно в разтворител като тетрахидрофуран и предимно в присъствие на излишък от база като морфин или 1,3-димедон, при температури между 0 и 100QC, предимно при стайна температура и под инертен газ, или чрез обработка с каталитично количество трис(трифенилфосфин)-родиев(1) хлорид, в разтворите като етанол и евентуално в присъствие на база като 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, при температури между 20 и 70°С.The cleavage of an allyloxycarbonyl group proceeds by treatment with a catalytic amount of tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morphine or 1,3-dimedone, at temperatures between 0 and 100 Q C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (1) chloride, in solutions such as ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
Използваните като изходни вещества с общите формули (II) до (XX), които отчасти са известни от литературата, се получават по известни от литературата методи, по-нататък тяхното получаване е описано в примерите за изпълнение на изобретението.The starting materials of the general formulas (II) to (XX), which are partly known in the literature, are prepared by methods known in the literature, and further their preparation is described in the embodiments of the invention.
Така например, едно съединение с общата формула (II) се получава чрез взаимодействие на съответния нитрил, който от своя страна целесъобразно се получава съгласно методите f до h, със съответния тио- или алкохол в присъствие на хлоро- или бромоводород.For example, a compound of general formula (II) is prepared by reacting the corresponding nitrile, which in turn is suitably prepared according to methods f to h, with the corresponding thio or alcohol in the presence of chloro or bromohydrogen.
Едно използвано като изходно вещество съединение с общите формули (IV), (V), (VIII), (X) и (IXX) се получава целесъобразно по метод на настоящото изобретение.A compound of the general formulas (IV), (V), (VIII), (X) and (IXX) used as a starting material is suitably prepared by the method of the present invention.
Изходно съединение с общата формула (XI) , в която U представлява халогенметилова група, се получава целесъобразно чрез циклизиране на съответен естер, който в о-позиция е заместен с подходящ халогенен атом или с една метоксиацетамидогрупа, до съответното бициклично 2- алкоксиметилово съединение, евентуално последваща хидролиза и евентуално последващо амидиране на така получената карбоксилна киселина със съответен амин, превръщане на така полученото алкоксиметилово съединение в съответното халогенометилово съединение, което при нужда след това може да се превърне посредством подходящо съединение в желаното съединение. Ако циклизацията тук се проведе с подходящо производно на въглената киселина, се получава изходно съединение с общата формула (XI), в която U представлява хидрокси-, меркапто- или аминогрупа.A starting compound of the general formula (XI) in which U represents a halogenmethyl group is conveniently obtained by cyclizing a corresponding ester which is substituted at the o-position by a suitable halogen atom or a methoxyacetamido group to the corresponding bicyclic 2-alkoxymethyl compound, optionally subsequent hydrolysis and possibly subsequent amidation of the carboxylic acid thus obtained with the corresponding amine, converting the alkoxymethyl compound thus obtained into the corresponding halogenomethyl compound which, if necessary, units that can be converted by means of a suitable compound to the desired compound. If the cyclization is carried out here with a suitable carbonic acid derivative, a starting compound of the general formula (XI) is obtained in which U represents a hydroxy, mercapto or amino group.
Изходно съединение с общата формула (XIII) се получава чрез циклизация на съответния о-дизаместен естер, последващо осапунване на така получения естер и последващо амидиране на така полученото карбоксилна киселина със съответен амин.The starting compound of the general formula (XIII) is obtained by cyclization of the corresponding o-disubstituted ester, followed by saponification of the ester thus obtained and subsequent amidation of the carboxylic acid thus obtained with the corresponding amine.
Освен това един имидазопиридин, получен чрез циклизация и заместен в 5-та позиция с една метилова група, може да се превърне през съответния N-оксид в съответното хидрокси-метилово съединение, което чрез окисление се превръща в желаната карбоксилна киселина с общата формула (XIII).In addition, an imidazopyridine obtained by cyclization and substituted at the 5-position with one methyl group can be converted via the corresponding N-oxide into the corresponding hydroxy-methyl compound, which by oxidation is converted to the desired carboxylic acid of the general formula (XIII ).
Използваните като изходни вещества съединения с общите формули (III), (VI), (VII), (IX) и (XII) се получават по тривиални методи, например чрез редукция на ароматен естер, който в о-позиция е заместен с една евентуално заместена аминогрупа, и евентуално последваща циклизация на така полученото одиаминосъединение със съответната карбоксилна киселина.Compounds of general formulas (III), (VI), (VII), (IX) and (XII) used as starting materials are prepared by trivial methods, for example by reduction of an aromatic ester, which is optionally substituted by one optionally a substituted amino group, and the eventual subsequent cyclization of the thus-formed amino compound with the corresponding carboxylic acid.
Освен това получените съединения с общата формула (I) могат да бъдат разделени на техните енантиомери и/или диастереоизомери.In addition, the compounds of general formula (I) obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
Така например, получените съединения с общата формула (I), които се появяват в рацемати, могат да бъдат разделени след това, както е споменато по-горе, по известни сами по себе си методи (виж Allinger N.L. и Eliel E.L. в “Topics in Stereochistry”, Vol 6, Wiley Innterscience 1971) на техните оптични антиподи, а съединения с общата формула (I) с наймалко 2 асиметрични въглеродни атома могат да бъдат разделени въз основа на техните физико-химични различия на техните диастереоизомери по известни сами по себе си методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация, които , ако се явяват в рацемична форма, след това могат да бъдат разделени на енантиомери, както е споменато по-горе.For example, the compounds of general formula (I) which occur in racemates can then be separated, as mentioned above, by known methods per se (see Allinger NL and Eliel EL in Topics in Stereochistry ”, Vol 6, Wiley Innterscience 1971) of their optical antipodes, and compounds of general formula (I) with at least 2 asymmetric carbon atoms can be separated on the basis of their physicochemical differences of their diastereoisomers by their own known methods, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if present in racemic form, they can then be separated into enantiomers as mentioned above.
Разделянето на енантиомери се извършва предимно чрез колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализиране от оптично активен разтворител, или чрез взаимодействие с едно оптично активно вещество, което с рацемичното съединение образува соли или производни като, например, естери или амиди, по-специално с киселини и техни активирани производни или алкохоли и разделяне на така получената диастереоизомерна смес на соли или производни, например въз основа на различна разтворимост, при което от чистите диастереоизомерни соли или производни могат да се получат свободните антиподи чрез обработка с подходящи средства. Особено използвани оптично активи киселини са например D- и L-формите на винената киселина или дибензоилвинената киселина, ди-о-толилвинената киселинна, ябълчената киселина, бадемовата киселина, камфорсулфоновата киселина, глтаминовата киселина, аспарагиновата киселина или хиновата киселина. Като оптичноактивен алкохол се има предвид например (+)или (-)-ментол и като оптичноактивен ацилов радикал в амиди - например (+)- или (-)-ментилокси-карбонилният радикал.Separation of enantiomers is preferably effected by column separation on chiral phases, or by recrystallization from an optically active solvent, or by reaction with an optically active substance which, with the racemic compound, forms salts or derivatives such as esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols and the separation of the diastereoisomeric mixture of salts or derivatives thus obtained, for example on the basis of different solubility, whereby from pure diastereoisomeric salts or n oizvodni can be obtained free antipodes by treatment with appropriate agents. Particularly used optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, almond acid, camphorsulfonic acid, gltamic acid, aspartic acid or quinic acid. For example, optically active alcohol means (+) or (-) - menthol and optically acyl radical in amides, for example (+) - or (-) - mentyloxycarbonyl radical.
По-нататък получените съединения с формула (I) могат да бъдат превърнати в техните соли, по-специално за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Като киселини за тази цел се използват, например, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.The compounds of formula (I) further prepared may be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. The acids used for this purpose are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Освен това така получените нови съеIn addition, the new ones thus obtained
64588 динения с формула (I), ако съдържат карбоксилна група, при желание могат да бъдат превърнати в техните соли с неорганични или органични бази, по-специално за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли. Като бази за тази цел се използват, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.The 64588 dienes of formula (I), if they contain a carboxyl group, can optionally be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts. For this purpose, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine are used.
Като бе споменато в началото, новите съединения с общата формула (I) и техните соли проявяват ценни свойства. Така съединенията с общата формула (I), в която Е представлява цианогрупа, представляват ценни междинни продукти за получаването на останалите съединения с общата формула (I), а съединенията с общата формула (I), в която Е представлява една RbNH-C(=NH)-rpyna, както и техните тавтомери, техните стереоизомери, техните физиологично приемливи соли проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиране на тромбин, удължаване тромбиновото време и инхибиращо действие върху сродни серинпротеази като, например, трипсин, урокиназа фактор Ша, фактор Ха, фактор IX, фактор XI и фактор XII, като също така някои съединения.As mentioned in the beginning, the new compounds of general formula (I) and their salts exhibit valuable properties. Thus, the compounds of general formula (I) in which E represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the remaining compounds of general formula (I), and the compounds of general formula (I) in which E represents one R b NH-C (= NH) -pyrene as well as their tautomers, their stereoisomers, their physiologically acceptable salts exhibit valuable pharmacological properties, in particular thrombin inhibition, prolongation of thrombin time, and inhibitory action on related serine proteases such as trypsin, charoquinase, urokinase, in fact Xa, factor IX, factor XI and factor XII, as well as some compounds.
Като например съединенията на пример 16 проявяват същевременно и едно слабо инхибиращо действие на тромбоцитната агрегация.For example, the compounds of Example 16 also exhibit a weak inhibitory effect of platelet aggregation.
СъединениятаThe compounds
А = М-фенил-М-(2-карбоксиетил)-2-[1Ч(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензтиазол-5карбоксамид,A = N-phenyl-N- (2-carboxyethyl) -2- [N (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzthiazole-5carboxamide,
В = 1Ч-фенил-М-(3-хидроксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид,B = N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide,
С = Ь1-фенил-1Ч-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,C = B1-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) -oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide,
D = М-фенил-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,D = N-phenyl-L1- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [L1- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide,
Е = 1Ч-(2-пиридил)-М-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,E = N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [L- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide,
F = Ν-φβΗΗπ-Ν-[2-(1 Н-тетразол-5ил)етил]-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид,F = Ν-φβΗΗπ-Ν- [2- (1H-tetrazol-5yl) ethyl] -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide,
G = М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)ами нометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, са изследвани като примери за тяхното действие върху тромбиновото време, както следва:G = N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide were examined as examples of their action on thrombin time as follows:
Материал: плазма от човешка цитратна кръв;Material: Plasma from human citrate blood;
тест-тромбин (говежди), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg; диетилбарбитуратацетатен буфер, ORWH 60/61test thrombin (bovine), 30 U / ml, Behring Werke, Marburg; diethylbarbiturate acetate buffer, ORWH 60/61
Behring Werke, Marburg;Behring Werke, Marburg;
коагулометър Biomatic BIO, Sarstedt.. Изпълнение:coagulometer Biomatic BIO, Sarstedt ..
Определянето на тромбиновото време се извършва с коагулометър Biomatic В10 на фирмата Sarstedt.Thrombin time was determined using a Sarmatico Biomatic B10 coagulometer.
Изследваното вещество се поставя в предписаните от производителя съдове с 0.1 ml човешка цитратна кръв и 0.1 ml диетилбарбитуратен буфер (DBA-буфер). Изходният материал се инкубира за една минута при 37°С. Чрез прибавяне на 0.3 U тест-тромбин в 0.1 ml DBA-буфер се стартира процесът на съсирване. Уредът осигурява, измерването на времето да започва с подаването на тромбин до съсирването на материала. За контрола служат проби, при които се прибавя 0.1 ml DBA-буфер.The test substance is placed in containers prescribed by the manufacturer with 0.1 ml human citrate blood and 0.1 ml diethyl barburate buffer (DBA buffer). The starting material was incubated for one minute at 37 ° C. By adding 0.3 U test thrombin in 0.1 ml DBA buffer, the clotting process is started. The device ensures that the timing starts with the delivery of thrombin until the material has coagulated. Samples were added to control for which 0.1 ml of DBA buffer was added.
Съгласно дефиницията, чрез графиката доза-ефективност се определя ефективната концентрация на веществото, при която тромбиновото време се удвоява спрямо контролата.According to the definition, the effective dose concentration of the substance at which the thrombin time is doubled relative to the control is determined by the dose-rate graph.
В следващата таблица са представени получените стойности:The following table shows the values obtained:
съединения се понасят добре.compounds are well tolerated.
Въз основа на техните фармакологични свойства новите съединения и техните физиологично поносими соли са подходящи за профилактика и лечение на венозни и артериални тромбозни заболявания като, например, лечение на дълбоки венозни тромбози в краката, профилактика на реоклузии при байпас-операции или ангиопластика (РТ(С)А), както и на оклузия при периферни артериални заболявания като белодробна емболия, на дизсеминирано интраваскуларно съсирване, за профилактика на коронарна тромбоза, за профилактика на сърдечен удар и за предотвратяване на оклузия на шунтове или стентове. Освен това съединенията съгласно изобретението са подходящи за противотромбозна помощ при тромболитично лечение като, например, с rt-PA или стрептокиназа, за предотвратяване на продължителна рестеноза по РТ(С)А, за предотвратяване на метастази и растежа на коагулационнозависими тумори и на фибринзависими възпалителни процеси.Based on their pharmacological properties, the novel compounds and their physiologically tolerated salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases such as, for example, treatment of deep vein thrombosis, prevention of bypass occlusion or angioplasty (PT) ) A) as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, for the prevention of coronary thrombosis, for the prevention of heart attack and for the prevention of occlusion of shunts or stents. In addition, the compounds of the invention are suitable for antithrombotic help in thrombolytic treatment such as, for example, rt-PA or streptokinase, to prevent prolonged PT (C) A restenosis, to prevent metastases and the growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent inflammatory processes .
Необходимата за получаване на съответния ефект доза възлиза при интравенозно приложение на 0.1 до 30 mg/kg, предимно 0.3 до 10 mg/kg, а при орално приложение - на 0.1 до 50 mg/kg, предимно 0.3 до 30 m/kg, съответно 1 до пъти дневно. За тази цел получените съгласно изобретението съединения с формула (I), евентуално в комбинация с други активни вещества се преработват заедно с едно или няколко обичайни инертни носители и/или разредители, например царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристалинна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, цетилстеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза или мазнини като твърда мазнина или техни смеси, в обичайните фармацевтични форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии или свещички.The dose required to produce the corresponding effect is 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, intravenously, and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 m / kg, respectively, for oral administration. up to times a day. For this purpose, the compounds of the formula (I) obtained according to the invention, optionally in combination with other active substances, are processed together with one or more conventional inert carriers and / or diluents, for example corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate , polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fats such as solid fat or their cm its in the usual pharmaceutical forms such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention
Следващите примери поясняват изобретението по-подробно.The following examples illustrate the invention in more detail.
Предварителни забележкиPreliminary remarks
При определянето на ^-стойностите, ако не е указано друго, са използвани винаги силикагелови плочки Polygram на фирмата E.Merck, Darmstadt.Unless otherwise indicated, Polygram silica gel plates from E. Merck, Darmstadt were always used to determine the ^ values.
ЕКА-масспектрите (електроспрей-масспектри на катиони) са описани, например, в Chemie unsrrer Zeit, 6, 308-316 (1991).ECA mass spectra (cationic electrospray mass spectra) are described, for example, in Chemie unsrrer Zeit, 6, 308-316 (1991).
Пример 1.Example 1.
М-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-амидино-фенил)-етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид,N-phenyl-L- (2-ethoxycarbonylethyl) -3methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxamide,
a) Метилов естер на 6-метиламино-5нитроникотинова киселинаa) 6-Methylamino-5-nitronicotinic acid methyl ester
1.6 g (7.4 mmol) метилов естер на 6-хлоро-5-нитроникотинова киселина (виж Bernie et dl. в J.Chem.Soc., 1951, 2590) се разбъркат в 20 ml воден 40%-ен разтвор метиламин в продължение на 30 min при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с ледена вода, падналата жълта утайка се филтрува и се суши.1.6 g (7.4 mmol) of 6-chloro-5-nitronicotinic acid methyl ester (see Bernie et dl. In J.Chem.Soc., 1951, 2590) were stirred in 20 ml of an aqueous 40% solution of methylamine for 20 minutes. 30 min at room temperature. The reaction mixture was then diluted with ice water, the precipitated yellow precipitate was filtered off and dried.
Добив: 1.2 g (80% от теоретичната стойност),Yield: 1.2 g (80% of theory),
Rj-стойност: 0.66 (силикагел; етилацетат/ етанол/ледена оцетна киселина = 90:5:5)Rj value: 0.66 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / glacial acetic acid = 90: 5: 5)
b) Метилов естер на 5-амино-6-метиламиноникотинона киселинаb) 5-Amino-6-methylaminonicotinic acid methyl ester
Към разтвор на 3.lg (15 mmol) метилов естер на 6-метиламино-5-нитроникотинова киселина в 100 ml етанол/дихлорометан (3:1) се прибавя 1 g паладий върху въглен (10%-ен) и получената суспензия се хидрира при 5 bar налягане на водорода в продължение на 1.5 h при стайна температура. След това катализаторът се филтрува, а разтворителят се дестилира под вакуум. Полученото маслено сурово вещество се използва по-нататък директно в реакцията.To a solution of 3.lg (15 mmol) of 6-methylamino-5-nitronicotinic acid methyl ester in 100 ml of ethanol / dichloromethane (3: 1) was added 1 g of palladium on carbon (10%) and the resulting suspension was hydrogenated. at 5 bar hydrogen pressure for 1.5 h at room temperature. The catalyst was then filtered and the solvent distilled in vacuo. The resulting crude oil was further used directly in the reaction.
Добив: 2.4 g (92% от теоретичната стойност),Yield: 2.4 g (92% of theory),
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 90:10:1)Rf value: 0.44 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1)
c) Метилов естер на 5-[2-(4-цианофенил)етилкарбониламино]-6-метил-аминоникотинова киселинаc) 5- [2- (4-Cyanophenyl) ethylcarbonylamino] -6-methyl-aminonicotinic acid methyl ester
Разтвор на 2.6 g(15 mmol) 3-(4-цианофенил)пропионова киселинан 25 ml абсолютен тетрахидрофуран се смесва с 2.4 g (15 mmol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол и се бърка 20 mim при стайна температура. След това имидазолът реагира с разтвор на 2.3 g 13 mmol) метилон естер 5-амино-6-метиламиноникотинова киселина в 25 ml диметилформамид и се загрява 3 h при 100°С. След отстраняване на разтворителя под вакуум, полученото сурово вещество се разтваря в етилацетат, органичната фаза се промива с вода и след изсушаване над натриев сулфат се освобождава отново от разтворитеA solution of 2.6 g (15 mmol) of 3- (4-cyanophenyl) propionic acid 25 ml of absolute tetrahydrofuran is mixed with 2.4 g (15 mmol) of Ν'-carbonyldiimidazole and stirred at room temperature for 20 mim. Imidazole was then reacted with a solution of 2.3 g of 13 mmol) 5-amino-6-methylaminonicotinic acid methyl ester in 25 ml of dimethylformamide and heated at 100 ° C for 3 h. After removal of the solvent in vacuo, the crude material was dissolved in ethyl acetate, the organic phase was washed with water and, after drying over sodium sulfate, was again released from the solutions
64588 ля. Полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел: градиент: дихлорометан/етанол =19:1)64588 near. The resulting residue was purified by flash chromatography (silica gel: gradient: dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Добив: 2.1 g бежово твърдо вещество (50% от теоретичната стойност), Rf стойност: 0.54 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1).Yield: 2.1 g beige solid (50% of theory), R f value: 0.54 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).
d) Метилок естер на 3-метил-2-[2-(4цианофенил)етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбоксилна киселинаd) 3-Methyl-2- [2- (4cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-6carboxylic acid methyl ester
Разтвор на 2.0 g (5.9 mmol) метилов естер на 5-[2-(4-цианофенил)етилкарбониламино]-6-метиламиноникотинова киселина в 50 ml ледена оцетна киселина се загрява 1 h при 100°С. След отделяне на разтворителя се разтваря в дихлорометан, измива се с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се с натриев сулфат и разтворителят се дестилира отново.A solution of 2.0 g (5.9 mmol) of 5- [2- (4-cyanophenyl) ethylcarbonylamino] -6-methylaminonicotinic acid methyl ester in 50 ml of glacial acetic acid was heated at 100 ° C for 1 h. After removal of the solvent, it was dissolved in dichloromethane, washed with sodium hydrogen carbonate solution, dried with sodium sulfate, and the solvent distilled again.
Добив: 1.7 g кафяво твърдо вещество (89% от теоретичната стойност),Yield: 1.7 g brown solid (89% of theory),
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк =90:10:1)Rf value: 0.50 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1)
e) 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбокиселинаe) 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid
Разтвор на 3.2 g (10 mmol) метилов естер на 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксилна киселина в 150 ml метанол се смесва с разтвор на 1.5 g литиев хидроксид в 20 ml вода и се бърка 24 h при стайна температура. След това се разрежда с 50 ml вода, алкохолът се дестилира и водната фаза се промива с етилацетат. След подкисляване с разредена солна киселина се екстрахстрахира многократно с дихлорометан/метанол (9:11), органичната фаза се суши с натриев сулфат и разтворителят се дестилира.A solution of 3.2 g (10 mmol) of 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid methyl ester in 150 ml of methanol was mixed with a solution of 1.5 g of lithium hydroxide in 20 ml of water and stirred at room temperature for 24 hours. It is then diluted with 50 ml of water, the alcohol is distilled off and the aqueous phase is washed with ethyl acetate. After acidification with dilute hydrochloric acid, it is extracted repeatedly with dichloromethane / methanol (9:11), the organic phase is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off.
Добив: 2.1 g бежово твърдо вещество (70% от теоретичната стойност)Yield: 2.1 g beige solid (70% of theory)
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)Rf value: 0.38 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
0М-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-циано-фенил)етил]-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-карбоксамидN-phenyl-L- (2-ethoxycarbonylethyl) -3methyl-2- [2- (4-cyano-phenyl) ethyl] -imidazo [4,5b] pyridine-6-carboxamide
Разтвор на 2.0 g (6.5 mmol) З-метил-2[2-(4-цианофенил)етил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6- карбоксилна киселина в 100 ml дихлорометан се смесва с 20 ml тионилхлорид и се вари 2 h под обратен хладник. След дестилиране на течните компоненти, суровото вещество се разтваря още два пъти в дихлорометан и всеки път разтворителят се дестилира. Така полученият суров киселинен хлорид (2 g) се суспендира в 100 ml тетрахидрофуран и се смесва с 1.2 g (6.5 mmol) 1Ч-(2-етоксикарбонилетил)анилин.A solution of 2.0 g (6.5 mmol) of 3-methyl-2 [2- (4-cyanophenyl) ethyl] imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid in 100 ml of dichloromethane was mixed with 20 ml of thionyl chloride and boiled 2 h under reflux. After distillation of the liquid components, the crude material was dissolved twice more in dichloromethane and the solvent was distilled each time. The crude acid chloride (2 g) thus obtained was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and mixed with 1.2 g (6.5 mmol) of N- (2-ethoxycarbonylethyl) aniline.
След това в продължение на 5 min се изкапват 0.73 g (7.2 mmol) триетиламин. След 1-часово разбъркване разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат, органичната фаза се измива с вода и се суши с натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя и бърза хроматография (силикагел; дихлорометан до дихлорометан/етанол = 49:1) се изолира желаното съединение като кафеникаво масло.0.73 g (7.2 mmol) of triethylamine are then added dropwise over 5 min. After stirring for 1 hour, the solvent was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate, the organic phase was washed with water and dried with sodium sulfate. After distillation of the solvent and flash chromatography (silica gel; dichloromethane to dichloromethane / ethanol = 49: 1) the desired compound was isolated as a brownish oil.
Добив: 1.9 g (65% от теоретичната стойност),Yield: 1.9 g (65% of theory),
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1)Rf value: 0.44 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1)
g) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-g) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -
3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид 1.8 g (3.7 тто1)М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-имидазо[4,5-3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxamide 1.8 g (3.7 mt) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3methyl- 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-
Ь]пиридин-6-карбоксамид се разбъркат в 100 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 16 h първо при 0°С и след това при стайна температура, докато с тънкослойна хроматография не се регистрира повече от изходното вещество. След това разтворителят се дестилира, масленият остатък се разтваря в 50 ml абсолютен етанол и се смесва с 3.6 g (37 mmol) амониев карбонат. След 4 h разтворителят се дестилира под вакуум, полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; градиент: дихлорометан етанол 19:1 до 44:1) и отново се концентрира.B] Pyridine-6-carboxamide was stirred in 100 ml of hydrogen chloride-saturated ethanol for 16 h, first at 0 ° C and then at room temperature, until no more than the starting material was detected by thin layer chromatography. The solvent was then distilled off, the oily residue was dissolved in 50 ml of absolute ethanol and mixed with 3.6 g (37 mmol) of ammonium carbonate. After 4 hours, the solvent was distilled off in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; gradient: dichloromethane ethanol 19: 1 to 44: 1) and concentrated again.
Добив: 1.6 g бежово твърдо вещество (80% от теоретичната стойност),Yield: 1.6 g beige solid (80% of theory),
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:5:5).R f value: 0.30 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 5: 5).
Пример 2.Example 2.
Ν-φβΗΗΗ-Ν- (2-хидроксикарбонилетил) -3 -метил-2- [2- (4- амидинофенил)етил]-имидазо[4,5-ф]пиридин-6-карбоксамидΝ-φβΗΗΗ-Ν- (2-hydroxycarbonylethyl) -3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-f] pyridine-6-carboxamide
Разтвор на 535 mg (1.0 mmol) N-фенилМ-(2-етоксикарбонил-етил)-3-метил-2-[2-(4амидинофенил)етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-Solution of 535 mg (1.0 mmol) N-phenyl N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-
6-карбоксамид в 10 ml етанол се смесва с 5 ml 2N натриева основа и се бърка 2 h при стайна температура. След това се разрежда с 10 ml вода, алкохолът се дестилира, водната фаза се промива с 20 ml етилацетат и се подкислява с концентрирана солна киселина, при кое то желаното съединение се отделя под формата на бели кристали.6-carboxamide in 10 ml ethanol was mixed with 5 ml 2N sodium hydroxide and stirred at room temperature for 2 hours. It is then diluted with 10 ml of water, the alcohol is distilled off, the aqueous phase is washed with 20 ml of ethyl acetate and acidified with concentrated hydrochloric acid, whereby the desired compound is isolated as white crystals.
Добив: 375 mg (74% от теоретичната стойност)Yield: 375 mg (74% of theory)
Rf -стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:5:5)R f value: 0.23 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 5: 5)
C26H26HN6O3 (470.54)C 26 H 26 HN 6 O 3 (470.54)
Масспектър: (М + Н)+ = 471Mass Spectrum: (M + H) + = 471
Пример 3.Example 3.
Ь1-(2-пиридил)-Н-(2-метоксикарбонилетил)-3 -метил-2-[2-(4амидинофенил)етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкалбоксамид хидрохлоридB1- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 1 от М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил]карбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 1 from N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -3methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5b] pyridin-6-yl] carboxamide, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Добив: 75% от теоретичната стойност, C26H27N7O3 (485.55)Yield: 75% of theory, C 26 H 27 N 7 O3 (485.55)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)Rf value: 0.31 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспекстър: (М + Ну = 486 Пример 41.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 486 Example 41.
N-фенил-М-етоксикарбонилметил-З-метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -imidazo [4,5b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 1 от 1N-фенил-N -етоксикарбонилметил-3 -метил-2[2-(4-цианофенил)етил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 1 from 1N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-3-methyl-2 [2- (4-cyanophenyl) ethyl] imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 84% от теоретичната стойност,Yield: 84% of theory,
C27H28N6O3 (484.56)C 27 H 28 N 6 O 3 (484.56)
Rf -стойност: 0.44 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5)R f value: 0.44 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 485.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 485.
Пример 5.Example 5.
Ь1-фенил-М-хидроксакарбонилметил-3метил-2-[2-(4-амидино-фенил)-етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид.B1-phenyl-N-hydroxacarbonylmethyl-3methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride.
Получава се аналогично на пример 2 от 1Ч-фенил-М-етоксикарбонилметил-3-метил-2[2-(4-амидинофенил)етил]- имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 2 of N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-3-methyl-2 [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 85% от теоретичната стойност, C25H24N6O3 (456.51)Yield: 85% of theory, C 25 H 24 N 6 O 3 (456.51)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5)R f value: 0.19 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну. = 457.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 457.
Пример 6.Example 6
2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-3-метил-6(2-метоксикарбонил-2,3-дихидроиндол-1 -илкарбонил)-имидазо[4,5-Ь]пиридин хидрохлорид2- [2- (4-Amidinophenyl) -ethyl] -3-methyl-6 (2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-ylcarbonyl) -imidazo [4,5-b] pyridine hydrochloride
Получава се аналогично на пример 1 от 2-[2-(4-цианофенил)-етил]-3-метил-6-(2-метоксикарбонил-2,3-дихидроиндол-1 -ил-карбонил)-имидазо[4,5-Ь]пиридин, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 1 from 2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] -3-methyl-6- (2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl) -imidazo [4,5 -B] pyridine, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Добив: 20% от теоретичната стойност, C27H26N6O3 (482.54)Yield: 20% of theory, C 27 H 26 N 6 O 3 (482.54)
Rf -стойност: 0.30 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк 50:45:5)R f value: 0.30 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 483.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 483.
Пример 7.Example 7.
2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-3-метил-6(2-карбокси-2,3-дихидроиндол-1 -илкарбонил)-имидазо[4,5-Ь]пиридин хидрохлорид2- [2- (4-Amidinophenyl) -ethyl] -3-methyl-6 (2-carboxy-2,3-dihydroindol-1-ylcarbonyl) -imidazo [4,5-b] pyridine hydrochloride
Получава се аналогично на пример 2 от 2-[2-(4-амидино-фенил)-етил]-3-метил-6-(2метоксикарбонил-2,3 -дихидроиндол-1 -илкарбонил)-имидазо[4,5-Ь]пиридин хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 2 from 2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -3-methyl-6- (2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-ylcarbonyl) -imidazo [4,5-b ] pyridine hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 90% от теоретичната стойност, C26H24N6O3(468.52)Yield: 90% of theory, C 26 H 24 N 6 O 3 (468.52)
Rf -стойност: 0.24 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк =50:45:5)R f value: 0.24 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 469 (М + Na)+ = 491ESA mass spectrum: (M + H = 469 (M + Na) + = 491
Пример 8.Example 8.
К-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-5-ylcarboxamide
a) 2-амино-3-метиламино-6-метилпиридин 8.35 g (50 mmol) 2-метил-5-метиламино6-нитропиридин (Heterocycles, 38 529 (1994)) се разтварят в 300 ml етилацетат и се хидрират с 1.5 g Raney-никел в продължение на 3.5 h при стайна температура. След това катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. След кристализиране на получения остатък от петролев етер се получават 5.75 g (84% от теоретичната стойност) като маслиненозелени кристали.a) 2-amino-3-methylamino-6-methylpyridine 8.35 g (50 mmol) of 2-methyl-5-methylamino6-nitropyridine (Heterocycles, 38 529 (1994)) was dissolved in 300 ml of ethyl acetate and hydrogenated with 1.5 g of Raney - Nickel for 3.5 h at room temperature. The catalyst was then filtered off and the filtrate concentrated. After crystallization of the resulting petroleum ether residue, 5.75 g (84% of theory) was obtained as olive-green crystals.
C7H„N3 (137.20)C 7 H N 3 (137.20)
Точка на топене: 112-113°С.Melting point: 112-113 ° C.
b) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]-пиридин 11.4 g (63 mmol) 4-цианофеноксиоцетна киселина се разтварят в 200 ml абсолютен тетрахидрофуран и при стайна температура се смесва с 10.2b) 1,5-dimethyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine 11.4 g (63 mmol) of 4-cyanophenoxyacetic acid were dissolved in 200 ml of absolute tetrahydrofuran and at room temperature. mixed with 10.2
64588 g (63 mmol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол. След 15 min при 60°C се прибавят 5.70 g (41.5 mmol) 2-амино-3-метиламино-6-метилпиридин. След 2 h при 60°C разтворителят се дестилира, кристалинният остатък се смесва с вода, промива се с вода и се суши. След кристализация от етанол се получават 9.95 g (91% от теоретичната стойност) като бели кристали.64588 g (63 mmol) of Ν, ′ -carbonyldiimidazole. After 15 min at 60 ° C, 5.70 g (41.5 mmol) of 2-amino-3-methylamino-6-methylpyridine were added. After 2 h at 60 ° C, the solvent was distilled off, the crystalline residue was mixed with water, washed with water and dried. Crystallization from ethanol gave 9.95 g (91% of theory) as white crystals.
C16HI4N4O (278.32)C 16 H I4 N 4 O (278.32)
Масспектър: М+ = 278.Mass Spectrum: M + = 278.
c) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]-пиридин-4-К-оксидc) 1,5-dimethyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] -pyridine-4-N-oxide
2.62 g (10 mmol) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]- имидазо[4,5-Ь]-придин се суспендират в 125 ml дихлорометан и се смесват с 2.62 g (12.7 mmol) m-хлоропербензоена киселина, при което се получава бистър разтвор. След 2 h при стайна температура разтворителят се дестилира и полученият остатък се смесва с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След 30 min полученият бял кристалинен продукт се филтрува на нутчфилтър, промива се с вода и се суши при 40°С.2.62 g (10 mmol) of 1,5-dimethyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] -pyridine were suspended in 125 ml of dichloromethane and mixed with 2.62 g (12.7 mmol) m -chloroperbenzoic acid to give a clear solution. After 2 hours at room temperature, the solvent was distilled off and the resulting residue was mixed with sodium hydrogen carbonate solution. After 30 min, the resulting white crystalline product was filtered off with a suction filter, washed with water and dried at 40 ° C.
Добив: 2.45 g (83% от теоретичната стойност),Yield: 2.45 g (83% of theory),
C16H|4N4O2(294.30)C 16 H | 4 N 4 O 2 (294.30)
Масспектър: М+ = 294Mass Spectrum: M + = 294
d) 1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-хидроксиметил-имидазо[4,5-Ь]-пиридинd) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -5-hydroxymethyl-imidazo [4,5-b] pyridine
2.40 g (8.2 mmol) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]- имидазо[4,5-Ь]-пиридин-4-Моксид се суспендират в 75 ml дихлорометан и се смесва с 2.4 ml трифлуорооцетен анхидрид (16.9 mmol), при което се получава бистър разтвор. След 16 h при стайна температура разтворителят се дестилира и полученият вискозен остатък се разтваря в 50 ml дихлорометан и се надслоява с 50 ml 2N разтвор на натриев хидрогенкарбонат.2.40 g (8.2 mmol) of 1,5-dimethyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] -pyridin-4-oxide are suspended in 75 ml of dichloromethane and mixed with 2.4 ml of trifluoroacetic anhydride (16.9 mmol) to give a clear solution. After 16 h at room temperature, the solvent was distilled off and the resulting viscous residue was dissolved in 50 ml of dichloromethane and coated with 50 ml of 2N sodium hydrogen carbonate solution.
След 3 h енергично разбъркване получената утайка се филтрува на нутчфилтър, промива се с вода и се суши при 40°С.After vigorous stirring for 3 hours, the resulting precipitate was filtered off with a suction filter, washed with water and dried at 40 ° C.
Добив: 1.85 g бяло прахообразно вещество (78% от теоретичната стойност),Yield: 1.85 g of a white powder (78% of theory),
C16H14N4O2 (294.30)C 16 H 14 N 4 O 2 (294.30)
Точка на топене: 172°С.Melting point: 172 ° C.
e) 1 -метил-2- [(4-цианофенил) оксиметил] -имидазо [4,5-Ь] -пиридин-5-карбаладехидe) 1-Methyl-2- [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-5-carbaladehyde
3.65 g(12.5 mmol) 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-хидроксиметил-имидазо[4,5-Ь]-пиридин се разтварят в 500 ml дихлорометан и се смесват с 15.0 g манганов ди оксид. След 16 h при стайна температура се филтрува през силикагел и разтворителят се дестилира. Полученият филтрат се концентрира, кристалинната утайка се стрива с етер, филтрува се на нутчфилтър и се суши.3.65 g (12.5 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -5-hydroxymethyl-imidazo [4,5-b] pyridine are dissolved in 500 ml of dichloromethane and mixed with 15.0 g of manganese dioxide . After 16 h at room temperature, it was filtered through silica gel and the solvent was distilled off. The resulting filtrate was concentrated, the crystalline precipitate was triturated with ether, filtered on a suction filter and dried.
Добив: 3.05 g бяло прахообразно вещество (84% от теоретичната стойност),Yield: 3.05 g of a white powder (84% of theory),
C16H,2N402 (292.30)C 16 H, 2 N 4 0 2 (292.30)
Точка на топене: 231 -234°С.Melting point: 231-234 ° C.
f) 1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-карбокси-имидазо-[4,5-Ь]-пиридинf) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -5-carboxy-imidazo [4,5-b] pyridine
1.25 g (4.3 mmol) 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-имидазо-[4,5-Ь]-пиридин-5карбаладехид се разтварят в 10 ml мравчена киселина и при 0°С се смесват с 1.0 ml водороден пероксид (33%-ен). След 12 h при 4°С получената бяла утайка се филтрува на нутчфилтьр, промива се с вода и се суши при 40° С.1.25 g (4.3 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-5carbaladehyde were dissolved in 10 ml of formic acid and mixed at 0 ° C with 1.0 ml of hydrogen peroxide (33%). After 12 h at 4 ° C, the resulting white precipitate was filtered off with suction filter, washed with water and dried at 40 ° C.
Добив: 0.81 g (61 % от теоретичната стойност),Yield: 0.81 g (61% of theory),
C16H12N4O3 (308.7)C 16 H 12 N 4 O 3 (308.7)
g) М-(2-пиридил)-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илкарбоксамид 308 mg (1.0 mmol) 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-карбокси-имидазо[4,5-g) N- (2-pyridyl) -L- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-5-ylcarboxamide 308 mg (1.0 mmol) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -5-carboxy-imidazo [4,5-
Ь]-пиридин се суспендира в 5 ml диметилформамид и се смесва с 303 mg (3.0 mmol) Nметилморфолин и 321 mg (1.0 mmol) О-(бензотриазол-1-ил)-М,М,Ь1’,№-тетраметилурониев тетрафлуороборат. След 10 min при стайна температура се прибавя разтвор на 215 mg (1.2 mmol) метилов естер на 1М-(2-пиридил)-3-аминопропионова киселина в 2 ml диметилформамид, при което се получава бистър разтвор. След 12 h при стайна температура реакционният разтвор се прибавя при разбъркване към ледена вода. След трикратно екстрахиране с етилацетат обединените органични екстракти се промиват с разтвор на готварска сол, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел с дихлорометан/етанол (90:1 до 25:1).The b] -pyridine was suspended in 5 ml of dimethylformamide and mixed with 303 mg (3.0 mmol) of N-methylmorpholine and 321 mg (1.0 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, L ', N-tetramethyluronium tetrafluoroborate. After 10 min at room temperature, a solution of 215 mg (1.2 mmol) of N- (2-pyridyl) -3-aminopropionic acid methyl ester in 2 ml of dimethylformamide was added to give a clear solution. After 12 h at room temperature, the reaction solution was added with stirring to ice water. After extraction with ethyl acetate three times, the combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting residue was chromatographed on silica gel with dichloromethane / ethanol (90: 1 to 25: 1).
Добив: 165 mg бяло прахообразно вещество (35% от теоретичната стойност), C2SH12N6O4(407.50)Yield: 165 mg white powder (35% of theory), C 2 S H 12 N 6 O 4 (407.50)
Точка на топене: 139-140°С.Melting point: 139-140 ° C.
h) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил-карбоксамидh) N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl-carboxamide
Получава се чрез взаимодействие на 140 mg (0.3 mmol) М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-оксиметил]-имидазо[4,5-]пиридин-5-ил]карбоксамид с наситен с хлороводород етанол и с амониев карбонат/етанол аналогично на пример 1, g. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел с дихлорометан/етанол (19:1 до 4:1).Prepared by reacting 140 mg (0.3 mmol) N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -oxymethyl] -imidazo [4,5-] pyridin-5-yl] carboxamide with hydrogen chloride-saturated ethanol and ammonium carbonate / ethanol analogously to Example 1, g. The resulting product was purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / ethanol (19: 1 to 4: 1).
Добив: 48 mg бяло прахообразно вещество (36% от теоретичната стойност),Yield: 48 mg of white powder (36% of theory),
C27H27N7O4 (501.57)C 27 H 27 N 7 O 4 (501.57)
Масспектър: (М + Н)+ = 502.Mass Spectrum: (M + H) + = 502.
Пример 9.Example 9.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[М-(4-амидинофенил)амино-метил]-бензтиазол-5-карбоксамидN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 [N- (4-amidinophenyl) amino-methyl] -benzthiazole-5-carboxamide
а) Етилов естер на 4-флуоро-З-метоксиацетамидобензоена киселинаa) 4-Fluoro-3-methoxyacetamidobenzoic acid ethyl ester
Разтвор на 2.8 g (15.3 mmol) етилов естер на З-амино-4-флуоробензоена киселина (Виж L.S.Fosdick, A.F.Dodds в J. Amer. Chem. Soc., 65, 2305 (1943)) и 1.56 ml (1.85 g 17.0 mmol) метоксиацетилхлорид в 50 ml хлоробензен се разбърква 1 h при 50°С и след това 115 min под обратен хладник. След това разтворителят се дестилира под вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; дихлорометан/ етанол = 100:1). Полученото желано в началото маслообразно съединение се втвърдява в рамките на няколко дена.Solution of 2.8 g (15.3 mmol) of 3-amino-4-fluorobenzoic acid ethyl ester (See LSFosdick, AFDodds in J. Amer. Chem. Soc., 65, 2305 (1943)) and 1.56 ml (1.85 g of 17.0 mmol) methoxyacetyl chloride in 50 ml of chlorobenzene was stirred for 1 h at 50 ° C and then refluxed for 115 min. The solvent was then distilled in vacuo and the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; dichloromethane / ethanol = 100: 1). The initially desired oily compound solidifies within a few days.
Добив: 3.8 g (98% от теоретичната стойност),Yield: 3.8 g (98% of theory),
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; дихлорометан/етанол = 19:1) Ь) Етилов естер на 2-метоксиметилбензтиазол-5- карбоксилна киселинаR f -value: 0.38 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) b) 2-Methoxymethylbenzthiazole-5-carboxylic acid ethyl ester
Смес от 3.0 g (11.7 mmol) 4-флуоро-Зметоксиацетамидо-бензоена киселина и 2.1 g (5.2 mmol) реактив на Lawesson се загрява 6 h в 90 ml толуен под обратен хладник, смесва се отново с 1.0 g реактив на Lawesson и се загрява още 6 h до 120°С. След заменяне на разтворителя с ксилен се загрява още 8 h в автоклав до 180°С. След това разтворителят се дестилира под вакуум, полученият суров продукт се пречиста чрез бърза хроматография (силикагел; етилацетат/петролев етер = 5:95) и отново се пречиства.A mixture of 3.0 g (11.7 mmol) of 4-fluoro-3-methoxyacetamido-benzoic acid and 2.1 g (5.2 mmol) of Lawesson's reagent was heated for 6 hours in 90 ml of toluene under reflux, mixed again with 1.0 g of Lawesson's reagent and heated for another 6 h to 120 ° C. After replacing the solvent with xylene, it was heated for an additional 8 hours in an autoclave to 180 ° C. The solvent was then distilled off in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 5:95) and purified again.
Добив: 2.1 g жълти кристали (72% от теоретичната стойност),Yield: 2.1 g of yellow crystals (72% of theory),
Rf -стойност: 0.55 (силикагел; етилацетат/петролев етер = 3:7)R f -value: 0.55 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)
c) 2-метоксиметилбензтиазол-5- карбоксилна киселинаc) 2-methoxymethylbenzthiazole-5-carboxylic acid
Смес от 2.1 g (8.36 mmol) етилов естер на 2-метоксиметил-бензтиазол-5- карбоксилна киселина и 16 ml 2N натриева основа се разбърква в 60 ml етанол в продължение на 1 h при стайна температура. След това алкохолът се дестилира, суровият продукт се разтваря в 20 ml вода, промива се с 50 ml диетилетер и водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина при охлаждане с лед. Падналото при това като утайка бежово-розово съединение се филтрува на нутч филтър, промива се с вода и се суши.A mixture of 2.1 g (8.36 mmol) of 2-methoxymethyl-benzthiazole-5-carboxylic acid ethyl ester and 16 ml of 2N sodium hydroxide was stirred in 60 ml of ethanol for 1 h at room temperature. The alcohol was then distilled, the crude product was dissolved in 20 ml of water, washed with 50 ml of diethyl ether and the aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling. The precipitated beige-pink compound was filtered off with a suction filter, washed with water and dried.
Добив: 1.6 g (86% от теоретичната стойност),Yield: 1.6 g (86% of theory),
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 29:1)R f value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 29: 1)
d) Ь1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)2-метоксиметил-бензтиазол-5-карбоксамидd) L1-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) 2-methoxymethyl-benzthiazole-5-carboxamide
Суспензия на 1.6 g (7.2 mmol) 2-метоксиметилбензтиазол-5- карбоксилна киселина в 60 ml дихлорометан се смесва с 1.6 ml (22 mmol) тионилхлорид и се загрява 1 h под обратен хладник. При това след 20 min твърдото вещество се разтваря. След дестлиране на течните компоненти суровият продукт се разтваря още два пъти в дихлорометан, като разтворителят съответно се дестилира. Така полученият суров киселинен хлорид се разтваря в 50 ml тетрахидрофуран, прибавя се на капки към смес от 1.4 g (7.2 mmol) 1Ч-(2-етоксикарбонилетил)анилин и 3.0 ml (21 mmol) триетиламин в 50 ml тетрахидрофуран и се бърка през нощта при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 30 ml дихлорометан, този разтвор се промива с вода и се суши с натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя и бърза хроматография (силикагел; градиент: дихлорометан/етанол 98.5:1.5 до 80:20) се изолира желаното съединение като кафеникаво масло.A suspension of 1.6 g (7.2 mmol) of 2-methoxymethylbenzthiazole-5-carboxylic acid in 60 ml of dichloromethane was mixed with 1.6 ml (22 mmol) of thionyl chloride and heated under reflux for 1 hour. The solid was dissolved after 20 minutes. After distillation of the liquid components, the crude product is further dissolved twice in dichloromethane, the solvent being distilled accordingly. The crude acid chloride thus obtained was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, added dropwise to a mixture of 1.4 g (7.2 mmol) of N- (2-ethoxycarbonylethyl) aniline and 3.0 ml (21 mmol) of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran and stirred overnight. at room temperature. The solvent was then distilled in vacuo, the residue was dissolved in 30 ml of dichloromethane, the solution was washed with water and dried with sodium sulfate. After distillation of the solvent and flash chromatography (silica gel; gradient: dichloromethane / ethanol 98.5: 1.5 to 80:20), the desired compound was isolated as a brownish oil.
Добив: 2.05 g (72% от теоретичната стойност),Yield: 2.05 g (72% of theory),
Rf -стойност: 0.40 (силикагел; етилацетат/петролев етер =1:1)R f -value: 0.40 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)
e) N- фенил-N- (2-етоксикарбонилетил) -2- [N- (4-цианофенил) -аминометил]-бензтиазол-5-карбоксамидe) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-carboxamide
6458864588
Смес от 2.05 g (5.14 mmol) Ν-φβΗΗπ-Ν(2-етоксикарбонил-етил)-2-метоксиметил-бензтиазол-5-карбоксамид и 5.7 ml (5.7 mmol) IN разтвор на борен трибромид в дихлорометан се разтваря в допълнителни 60 ml дихлорометан и се разбърква 16 h при стайна температура. След това се промива с 40 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се суши с натриев сулфат и разтворителят се дестилира. Така полученият суров №фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-бромо-метил-бензтиазол-5-карбоксамид (2.4 g) се разтваря в 5.0 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин и се смесва с 0.64 g (5.4 mmol). След едночасово загряване до 130°С разтворителят се дестилира под вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; градиент: етилацетат/петролев етер = 1:3 до 1:1), като при концентриране на елуатите се получава оранжева пяна.A mixture of 2.05 g (5.14 mmol) of Ν-φβΗΗπ-Ν (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -2-methoxymethyl-benzthiazole-5-carboxamide and 5.7 ml (5.7 mmol) of a boron tribromide solution in dichloromethane was dissolved in an additional 60 ml. dichloromethane and stirred for 16 h at room temperature. It is then washed with 40 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off. The crude N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2-bromo-methyl-benzthiazole-5-carboxamide (2.4 g) thus obtained was dissolved in 5.0 ml N, N-diisopropylethylamine and mixed with 0.64 g (5.4 mmol). After heating to 130 ° C for one hour, the solvent was distilled off in vacuo and the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; gradient: ethyl acetate / petroleum ether = 1: 3 to 1: 1) to give an orange foam upon concentration of the eluates.
Добив: 1.1 g (44% от теоретичната стойност),Yield: 1.1 g (44% of theory),
Rf -стойност: 0.35 (силикагел; етилацетат/петролев етер = 7:3)R f -value: 0.35 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 7: 3)
f) Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2- етоксикарбонилетил) -2- [Ν- (4- амидинофенил) -аминометил]-бензтиазол-5-карбоксамидf) Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [Ν- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-carboxamide
1.1 g (2.27 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-βτοκθΗкарбонилетил)-2-(И-(4-цианофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-карбоксамид се бъркат в 100 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 5 h, първо при 0°С и след това при стайна температура, докато с тънкослойна хроматография вече не се открива изходен материал. След това разтворителят се дестилира при максимално 30°С, мослообразният остатък се разтваря в 100 ml абсолютен алкохол и се смесва с 1.6 g (22 mmol) амониев карбонат. След 18-часово разбъркване при стайна температура разтворителят се дестилира и суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силисагел; градиент: вода/метанол = 19:1 до 4:1). При концентриране на елуатите се получава желаното съединение като бяла пяна.1.1 g (2.27 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2-βτοκθΗcarbonylethyl) -2- (N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-carboxamide were stirred in 100 ml of hydrogen chloride-saturated ethanol for 5 h, first at 0 ° C and then at room temperature until starting material is detected by thin layer chromatography, then the solvent is distilled off at a maximum of 30 ° C, the oily residue is dissolved in 100 ml of absolute alcohol and mixed with 1.6 g (22 mmol) of ammonium carbonate After stirring at room temperature for 18 hours, the solvent was distilled off and the crude product was purified ca by flash chromatography (silisagel; gradient: water / methanol = 19: 1 to 4: 1). Concentration of the eluates afforded the desired compound as a white foam.
Добив: 0.77 g (63% от теоретичната стойност),Yield: 0.77 g (63% of theory),
Rf стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 3:7)R f value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 3: 7)
C„H27NO3S (501.60)C 'H 27 NO 3 S (501.60)
Масспектър: (М + Н)+ = 502.Mass Spectrum: (M + H) + = 502.
Пример 10.Example 10.
№фенил-№(2-карбоксиетил)-2-[74-(4 амидинофенил)аминометил]-бензтиазол-5карбоксамид 0.45 g (0.84 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν(2-етоксикрбонилетил)-2-[№(4-амидинофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-карбоксамид се разтваря в 15 ml етанол, смесват се с 2 ml 2N натриева основа % и се разбърква 4 h при стайна температура. След това се подкислява с 3 ml 2N солна киселина и разтворителят се дестилира. Полученото сурово вещество се разтваря в 5 ml дихлорометан/етанол (2:1) и се отделя чрез филтруване от неразтворимия натриев хлорид. След дестилиране на разтворителя се получава желаното съединение като жълта пяна.N-phenyl-N (2-carboxyethyl) -2- [74- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzthiazole-5carboxamide 0.45 g (0.84 mmol) N-ββΗΗΠ-Ν (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-amidinophenyl) ) -aminomethyl] -benzthiazole-5-carboxamide was dissolved in 15 ml ethanol, mixed with 2 ml 2N sodium hydroxide% and stirred at room temperature for 4 h. It was then acidified with 3 ml of 2N hydrochloric acid and the solvent distilled. The resulting crude material was dissolved in 5 ml of dichloromethane / ethanol (2: 1) and separated by filtration from insoluble sodium chloride. Distillation of the solvent gave the desired compound as a yellow foam.
Добив: 0.26 g (67% от теоретичната стойност),Yield: 0.26 g (67% of theory),
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метанол/ 5% воден разтвор на натриев хлорид = 6:4) C25H23N5O3S (473.55) Масспектър: (М + Н)+ = 474 Пример 11.R f value: 0.47 (silica gel; methanol / 5% aqueous sodium chloride solution = 6: 4) C 25 H 23 N 5 O 3 S (473.55) Mass spectrum: (M + H) + = 474 Example 11.
N- (2-пиридил)^- (2-метоксикарбонилетил)-2- [N- (4- амидинофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридN- (2-pyridyl) N - (2-methoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се подобно на пример 9 от N(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилетил)-2[Ъ1-(4-цианофенил)аминометил]-бенз-тиазол5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.Obtained similarly to Example 9 from N (2-pyridyl) -N (2-methoxycarbonylethyl) -2 [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benz-thiazol5-ylcarboxamide, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Добив: 68% от теоретичната стойност, C25H2<N6O3S (488.57)Yield: 68% of theory, C 2 5 H 2 <N 6 O 3 S (488.57)
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)R f value: 0.13 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 489. Пример 12.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 489. Example 12.
№(2-пиридил) -N- (етоксикарбонилметил)-2- [2- (4- амидинофенил )-етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се подобно на пример 9 от N(2-пиридил)-М- (етоксикарбонилметил)-2-[2(4-цианофенил)етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared similar to Example 9 from N (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -2- [2 (4-cyanophenyl) ethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 95% от теоретичната стойност,Yield: 95% of theory,
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 няколко капки оцетна киселинаR f -value: 0.20 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 few drops of acetic acid
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 488. Пример 13.ESA Mass Spectrum: (M + HF = 488. Example 13.
М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-2-[Ь1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -2- [L- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzthiazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се подобно на пример 9 от N(2-пиридил)-№(етоксикарбонилметил)-2-[Ъ1(4-цианофенил)аминометил]-бенз-тиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Obtained similarly to Example 9 from N (2-pyridyl) -N (ethoxycarbonylmethyl) -2- [B1 (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benz-thiazol-5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 68% от теоретичната стойност, C 25H24N6O3S (488.57)Yield: 68% of theory, C 25 H 24 N 6 O 3 S (488.57)
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.14 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 489 Пример 14.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 489 Example 14.
N- (2-пиридил)-1Ч-(хидроксикарбонилметил)-2-[1Ч-(4- амидинофенил)-аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридN- (2-pyridyl) -1H- (hydroxycarbonylmethyl) -2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzthiazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се подобно на пример 10 от М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-2[Т4-(4-амидинофенил)аминометил]-бенз-тиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Obtained similarly to Example 10 from N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -2 [T4- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benz-thiazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 90% от теоретичната стойност,Yield: 90% of theory,
C23H20N6O3S (460.52)C 2 3H 20 N 6 O3S (460.52)
Rf-стойност:Rf value:
ЕКА - масспектьр: (М +НУ = 461 (N + Na)+=483 (М + 2Na)+ + =253ESA - mass spectrum: (M + OU = 461 (N + Na) + = 483 (M + 2Na) + + = 253
Пример 15.Example 15.
1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[М-(4-амидинофенил)-]М-метил- аминометил] - бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 [N- (4-amidinophenyl) -] N-methyl-aminomethyl] - benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) Ν-φβΗΗπ-Ν- (2-етоксикарбонилетил)2- [Ν- (4-цианофенил) -N-метил-аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридa) Ν-φβΗΗπ-Ν- (2-ethoxycarbonylethyl) 2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] benzthiazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се подобно на пример 9е от 4цианофенил-М-метиланилин и Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2етоксикарбонилетил)-2-метокси-метил-бензтиазол-5-карбоксамидPrepared similarly to Example 9e from 4cyanophenyl-N-methylaniline and Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2ethoxycarbonylethyl) -2-methoxy-methyl-benzthiazole-5-carboxamide
Добив: 57% от теоретичната стойност,Yield: 57% of theory,
Rf-стойност: 0.46% (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.46% (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
b) Ь}-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)2-[М-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридb) b} -phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) 2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 9 от Νфенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[М-(4-цианофенил)-М-метиламинометил]-бензтиазол-5илкарбоксамид, етанол и амониев карбонат.Prepared similarly to Example 9 from Νphenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzthiazol-5ylcarboxamide, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 73% от теоретичната стойност,Yield: 73% of theory,
C^N^S (515.64)C ^ N ^ S (515.64)
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.29 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър; (М + НУ = 516.ESA Mass Spectrum; (M + OU = 516.
Пример 16.Example 16.
1Ч-фенил-1\1-(2-хидроксикарбонилетил)2-[М-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-1- {1- (2-hydroxycarbonylethyl) 2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 10 от К-фенил-Я-(2-етоксикарбонилетил) -2-[N- (4амидинофенил)-М-метиламино-метил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Obtained similarly to Example 10 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methylamino-methyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 96% от теоретичната стойност, C26H25N5O3S (487.58)Yield: 96% of theory, C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58)
Rf-стойност: 0.48 (Merck RP-8, метанол/ 5% разтвор на NaC=6:4)Rf value: 0.48 (Merck RP-8, methanol / 5% NaC solution = 6: 4)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 488 (М + 2Na) + + = 266.5 Пример 17.ESA mass spectrum: (M + HU = 488 (M + 2Na) + + = 266.5 Example 17.
М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-2[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензтиазол-5илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -benzthiazole-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 9 от Nфенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-2-[(4-цианофенил)-тиометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared similarly to Example 9 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 - [(4-cyanophenyl) -thiomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 61 % от теоретичната стойност,Yield: 61% of theory,
C27H25N403S2 (518.66)C 27 H 25 N 4 0 3 S 2 (518.66)
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.27 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 519.ESA Mass Spectrum: (M + HF = 519.
Пример 18.Example 18
N- фенил-N- (2-хидроксикарбонилетил) -2- [ (4- амидинофенил) -тиометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 10 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[(4амидинофенил)-тиометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Obtained similarly to Example 10 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 95% от теоретичната стойност, C25H22NAS2 (490.61)Yield: 95% of theory, C 25 H 22 N AS 2 (490.61)
Rf-стойност: 0.25 (Merck RP-8, метанол/ 5% разтвор на NaCI = 6:4)Rf value: 0.25 (Merck RP-8, methanol / 5% NaCl solution = 6: 4)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 491 (М + Na)+ =513ESA mass spectrum: (M + H = 491 (M + Na) + = 513
Пример 19.Example 19.
№фенил-№(етоксикарбонилметил)-223Phenyl-No (ethoxycarbonylmethyl) -223
64588 [М-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид64588 [N- (4-Amidinophenyl) -amino-methyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 9 от Nфенил-Ь1-(етоксикарбонилметил)-2-[М-(4-цианофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Obtained similarly to Example 9 from N-phenyl-L- (ethoxycarbonylmethyl) -2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 82% от теоретичната стойност, C26H25N5O3S (487.58) ^-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 +няколко капки оцетна киселина)Yield: 82% of theory, C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58) N -value: 0.21 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 488.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 488.
Пример 20.Example 20.
1Ч-фенил-Ь1-(хидроксиксарбонилметил)2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-L- (hydroxycarbonylmethyl) 2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 10 οτΝфенил-М-(2-етоксикарбонилметил)-2-[Ь1-(4амидинофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Obtained similarly to Example 10 for phenyl-N- (2-ethoxycarbonylmethyl) -2- [L- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 75% от теоретичната стойност, C24H21N5O3S (459.53)Yield: 75% of theory, C 24 H 21 N 5 O 3 S (459.53)
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.14 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 460 (М + 2Na) + - 482 Пример 21.ESA Mass Spectrum: (M + Nu = 460 (M + 2Na) + - 482 Example 21.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензотиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -benzothiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 9 от Nфенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[2-(4-цианофенил)-етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Obtained similarly to Example 9 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 80% от теоретичната стойност, C2gH2gN403S (500.62)Yield: 80% of theory, C 2g H 2g N 4 0 3 S (500.62)
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.30 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну. = 501. Пример 22.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 501. Example 22.
М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) 2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 10 от Nфенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Obtained similarly to Example 10 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 77% от теоретичната стойност,Yield: 77% of theory,
C^N^S (472.57)C ^ N ^ S (472.57)
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 +няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.18 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 473 (М + Na)+ =495 (М + Н +Na)++ = 259ESA Mass Spectrum: (M + Well = 473 (M + Na) + = 495 (M + H + Na) ++ = 259
Пример 23.Example 23.
М-(п-пропил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (n-propyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 9 от N(п-пропил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[М(4-цианофенил)-аминометил]-бензтиазол-5илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared similarly to Example 9 from N (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [N (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 83% от теоретичната стойност,Yield: 83% of theory,
C24H29N5O3 (467.59)C 24 H 29 N 5 O 3 (467.59)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.31 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 468 (2М + Н)+ = 935ESA Mass Spectrum: (M + H = 468 (2M + H) + = 935
Пример 24.Example 24
N- (η-пропил) -N- (2-хидроксикарбонилетил)-2-[1Ч- (4-амидинофенил) -аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (η-propyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се подобно на пример 10 от Ь1-(п-пропил)-М-(2-етоксикарбонилетил) - 2[N- (4-амидинофенил) - аминометил] -бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа. Добив: 75% от теоретичната стойност,Obtained similarly to Example 10 from b1- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide. Yield: 75% of theory,
C22H25N5O3S (439.54)C 22 H 25 N 5 O 3 S (439.54)
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.14 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 440 (2М + Н)+= 231.6ESA mass spectrum: (M + H < + > = 440 (2M + H) + = 231.6
Пример 25.Example 25
Ъ1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидино-фенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-Phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
а)1Ч-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-a) N-phenyl-L1- (2-ethoxycarbonylethyl) -
4-метиламино-З-нитробензамид4-methylamino-3-nitrobenzamide
Към разтвор на 24.7 g (0.115 mol) 4метиламино-3-нитро-бензоилхлорид и 22.3 g (0.115 mol) Ь1-(2-етоксикарбонилетил)анилин в 300 ml тетрахидрофуран се прибавят на капки при разбъркване 13.1 g (0.13 mol) триетиламин при стайна температура в продължение на 15 min. След 2-часово разбъркване разтво рителят се дестилира при вакуум на водна помпа и остатъкът се разбърква с 700 ml вода. Сместа се екстрахира три пъти с по 20 ml дихлорометан, органичният екстракт се промива с 200 ml 2N солна киселина и два пъти с по 300 ml вода и се суши над натриев сулфат. След това разтворителят се дестилира и така полученият маслообразен продукт се пречиства чрез колонна хроматография (1 kg силикагел; елуент: петролев етер/етилацетат = 2:1).To a solution of 24.7 g (0.115 mol) of 4-methylamino-3-nitro-benzoyl chloride and 22.3 g (0.115 mol) of L- (2-ethoxycarbonylethyl) aniline in 300 ml of THF were added dropwise with stirring 13.1 g (0.13 mol) of triethylamine at room temperature. temperature for 15 min. After stirring for 2 hours, the solvent was distilled off under a water pump vacuum and the residue was stirred with 700 ml of water. The mixture was extracted three times with 20 ml of dichloromethane each time, the organic extract was washed with 200 ml of 2N hydrochloric acid and twice with 300 ml of water and dried over sodium sulfate. The solvent was then distilled and the oily product thus obtained was purified by column chromatography (1 kg silica gel; eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1).
Добив: 35.0 g (82% от теоретичната стойност),Yield: 35.0 g (82% of theory),
Re-стойност: 0.28 (силикагел; дихлорометан/етанол = 50:1).Re-value: 0.28 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50: 1).
b) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-b) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -
З-амино-4-метиламино-бензамид3-amino-4-methylamino-benzamide
12.1 g (0.0326 mol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-βτοκсикарбонилетил)-4-метиламино-3-нитробензамид се хидрират в 300 ml етанол и 150 ml дихлорометан с около 4 g паладий/въглен (10%ен) при стайна температура и налягане на водорода 5 bar. След това катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. Така полученият суров продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване.12.1 g (0.0326 mol) of Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2-β-oxicarbonylethyl) -4-methylamino-3-nitrobenzamide are hydrogenated in 300 ml of ethanol and 150 ml of dichloromethane with about 4 g of palladium / carbon (10% en) at room temperature. and a hydrogen pressure of 5 bar. The catalyst was then filtered off and the filtrate concentrated. The crude product thus obtained is used without further purification.
Добив: 10.6 g (95% от теоретичната стойност),Yield: 10.6 g (95% of theory),
Яг-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 50; 1).1 D -value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50; 1).
c) К-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь1-(4-циано-фенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил карбоксамидc) N-phenyl-L- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [L- (4-cyano-phenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl carboxamide
6.17 g (0.035 mol) М-(4-цианофенил)глицин и 5.68 g (0.035 mol)6.17 g (0.035 mol) of N- (4-cyanophenyl) glycine and 5.68 g (0.035 mol)
Ν,Ν’-карбонилдиимидазол се загряват в 300 ml тетрахидрофуран под обратен хладник в продължение на 30 min, след това се прибавя 10.6 g (0.032 mol) 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламино-бензамид и се загрява още 5 h под обратен хладник. След това разтворителят се дестилира, остатъкът се разтваря в 150 ml ледена оцетна киселина и се загрява един час под обратен хладник. След това ледената оцетна киселина се дестилира под вакуум, остатъкът се затваря в около 300 ml дихлорометан, разтворът се промива два пъти с по около 150 ml вода и след това се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (800 g силикагел; елуент: дихлорометан с 1 -2% етанол).N, N'-Carbonyldiimidazole was heated in refluxed 300 ml of THF for 30 min, then 10.6 g (0.032 mol) of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-amino-4-methylamino was added -benzamide and refluxed for a further 5 hours. The solvent was then distilled off, the residue was dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and heated at reflux for one hour. The glacial acetic acid was then distilled off in vacuo, the residue was sealed in about 300 ml of dichloromethane, the solution was washed twice with about 150 ml of water each, and then dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the crude product thus obtained was purified by column chromatography (800 g silica gel; eluent: dichloromethane with 1 -2% ethanol).
Добив: 8.5 g (57% от теоретичната стойност),Yield: 8.5 g (57% of theory),
Ff-CTofiHocT: 0.51 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1).F f -CTofiHocT: 0.51 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1).
d) Ь1-фенил-14-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь1-(4-циано-фенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридd) L1-phenyl-14- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [L1- (4-cyano-phenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
1.2 g (2.49 mmol) фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид се разбъркват в 100 ml наситена етанолна солна киселина 6 h при стайна температура. След това се изпарява под вакуум до сухо, остатъкът се разтваря в 100 ml етанол, прибавят се 2.5 g (26 mmol) амониев карбонат и през нощта се бърка при стайна температура. След дестилиране на разтворителя полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (100 g силикагел; елуент: дихлорометан/ етанол = 4:1). След концентриране на елуатите се получава желаното съединение като бяло аморфно твърдо вещество.1.2 g (2.49 mmol) of phenyl-L- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide are stirred in 100 ml of saturated ethanol hydrochloric acid. 6 h at room temperature. It was then evaporated in vacuo to dryness, the residue was dissolved in 100 ml of ethanol, 2.5 g (26 mmol) of ammonium carbonate were added and stirred at room temperature overnight. After distillation of the solvent, the crude product obtained was purified by column chromatography (100 g silica gel; eluent: dichloromethane / ethanol = 4: 1). Concentration of the eluates gave the desired compound as a white amorphous solid.
Добив: 1.10 g (83% от теоретичната стойност),Yield: 1.10 g (83% of theory),
Ff-стойност: 0.18 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Ff value: 0.18 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
C28H30N6O3xHC1 (498.6)C 28 H 30 N 6 O 3 xHC1 (498.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 499 (М + 2Н) + + =250 (Μ + Н+ Na) + + = 261 Пример 26.ESA mass spectrum: (M + H / = 499 (M + 2H) + + = 250 (Μ + H + Na) + + = 261 Example 26.
М-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидино-фенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Смес от 300 mg (0.56 mmol) N-фенил1Ч-(2-етоксикарбонил-етил)-1 -метил-2- [N-(4амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5илкарбоксамид хидрохлорид, 15 ml етанол, 4 ml вода и 120 mg (3.0 mmol) натриев хидроксид се разбърква два часа при стайна температура. След това се разрежда с около 20 ml вода и следена оцетна киселина се подкислява слабо. Изкристализиралият при това продукт се филтрува, промива се с вода и се суши при 60 °C под вакуум.Mixture of 300 mg (0.56 mmol) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazole-5-ylcarboxamide hydrochloride, 15 ml ethanol, 4 ml water and 120 mg (3.0 mmol) sodium hydroxide was stirred for two hours at room temperature. It is then diluted with about 20 ml of water and the acetic acid monitored slightly acidified. The crystallized product was filtered off, washed with water and dried at 60 ° C in vacuo.
Добив: 250 mg (95% от теоретичната стойност),Yield: 250 mg (95% of theory),
C26H26N6O3(470.5)C 26 H 26 N 6 O 3 (470.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 471 (М + Н + Na) + + = 247 (М + 2Na)++ = 258.ESA mass spectrum: (M + H = 471 (M + H + Na) + + = 247 (M + 2Na) ++ = 258.
6458864588
Пример 27.Example 27
М-(п-пропил)-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)-тиометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (p-propyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) -thiomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) 1Ч-(п-пропил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-4-метиламино-3-хлороацетамидо-бензамидa) N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -4-methylamino-3-chloroacetamido-benzamide
Разтвор на 1.8 g (5.9 mmol) Ν-(η-προпил)-М[-(2-етокси-карбонилетил)-3-амино-4метиламино-бензамид [получаването става аналогично на М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-етиламинобензамид], 1.1 g(6.8 mmol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол и 0.65 g (6.9 mmol) хлорооцетна киселина в 75 ml тетрахидрофуран се разбърква един час при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 49:1)Solution of 1.8 g (5.9 mmol) N- (η-προpyl) -N [- (2-ethoxy-carbonylethyl) -3-amino-4methylamino-benzamide [preparation analogous to N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-Amino-4-ethylaminobenzamide], 1.1 g (6.8 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole and 0.65 g (6.9 mmol) of chloroacetic acid in 75 ml of THF were stirred for one hour at room temperature. The solvent was then distilled in vacuo and the crude product was purified by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 49: 1)
Добив: 1.7 g (77% от теоретичната стойност) жълто масло,Yield: 1.7 g (77% of theory) yellow oil,
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк =90:10:1).Rf value: 0.58 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).
b) М-(п-пропил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-2-хлорометил-1 -метилбензимидазол-5-илкарбоксамидb) N- (n-propyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -2-chloromethyl-1-methylbenzimidazol-5-ylcarboxamide
1.6 g (4.3 mmol) Ν-(η-προπΗπ)-Ν-(2-ετοκси-карбонилетил)-4-метиламино-3-хлороацетамидо-бензамид се загряват в 25 ml оцетна киселина при 100°С в продължение на 30 min. След това разтворителят се дестилира, суровият продукт се разтваря в 40 ml метиленхлорид/етанол (9:1) и се промива с 20 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира.1.6 g (4.3 mmol) of N- (η-προπΗπ) -Ν- (2-ετοκω-carbonylethyl) -4-methylamino-3-chloroacetamido-benzamide were heated in 25 ml of acetic acid at 100 ° C for 30 min. The solvent was then distilled, the crude product was dissolved in 40 ml of methylene chloride / ethanol (9: 1) and washed with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and concentrated.
Добив: 1.5 g (100% от теоретичната стойност) кафяво масло,Yield: 1.5 g (100% of theory) of brown oil,
Rf-CTofiHOCT: 0.63 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 90:10:1).R f -CTofiHOCT: 0.63 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).
c) Ь1-(п-пропил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-тиометил]бензимидазол-5-илкарбоксамидc) b1- (p-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) thiomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Смес от 1.5 g (4.1 mmol) Ν-(η-προπππ)Ь1-(2-етоксикарбонил-етил)-2-хлорометил-1 метилбензимидазол-5-илкарбоксамид и 0.65 g (4.8 mmol) р-цианотиофенол се загрява в 10 ml диметилформамид и 10 ml диизопропилетиламин до 100°С в продължение на един час. След това разтворителят се дестилира под вакуум, суровият продукт се разтваря в 30 ml етилацетат, промива се с 30 ml вода и след кон центриране се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 49:1 до 19:1).A mixture of 1.5 g (4.1 mmol) N- (η-προπππ) L 1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -2-chloromethyl-1 methylbenzimidazol-5-ylcarboxamide and 0.65 g (4.8 mmol) of p-cyanothiophenol was heated in 10 ml. dimethylformamide and 10 ml diisopropylethylamine at 100 ° C for one hour. The solvent was then distilled in vacuo, the crude product was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, washed with 30 ml of water and purified after concentration by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 49: 1 to 19: 1).
Добив: 1.5 g (79% от теоретичната стойност) кафяво масло,Yield: 1.5 g (79% of theory) of brown oil,
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1).Rf value: 0.65 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).
и)М-(п-пропил)-К-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридi) N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
1.4 g (3.01 mmol) Ν-(η-προπΗπ)-Ν-(2етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид се разбъркват в 50 ml наситен с хлороводород етанол 5 h първо при 0°С, по-късно при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не се регистрира повече от изходното вещество. След това разтворителят се дестилира при максимум 30°С на водната баня, маслообразният остатък се разтваря в 40 ml абсолютен етанол и се смесва с 2.8 g амониев карбонат. След 18 h разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/ етанол = 19:1 до 4:1).1.4 g (3.01 mmol) of N- (η-προπΗπ) -N- (2ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide are stirred in 50 ml of hydrogen chloride saturated with ethanol 5 h first at 0 ° C, later at room temperature, until no more than the starting material is detected by thin layer chromatography. The solvent was then distilled at a maximum of 30 ° C in the water bath, the oily residue was dissolved in 40 ml of absolute ethanol and mixed with 2.8 g of ammonium carbonate. After 18 h, the solvent was distilled off in vacuo and the crude product was purified by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1 to 4: 1).
Добив: 1.3 g (83% от теоретичната стойност) светлобежово твърдо вещество,Yield: 1.3 g (83% of theory) of a light beige solid,
Re-стойност: 0.29 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5).Re-value: 0.29 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5).
C25H31N6O3S (481.62) ЕКА-масспектьр: (М + Н/ = 482 Пример 28.C 25 H 31 N 6 O 3 S (481.62) ESA Mass Spectrum: (M + H / = 482 Example 28).
1Ч-(п-пропил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (n-propyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
0.52 g (1.0 mmol) Ν-(η-προπΗπ)-Ν-(2етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид се разтварят в 15 ml етанол, смесват с 5 ml 2N натриева основа и 2 h се разбъркват при стайна температура. След това се прибавят 5 ml вода, алкохолът се дестилира и с концентрирана солна киселина се подкислява. Водата се дестилира под вакуум и суровият продукт се разтваря в 5 ml етанол и се отфилтрува от неразтворимият натриев хлорид. След дестилиране на разтворителя се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.0.52 g (1.0 mmol) N- (η-προπΗπ) -N- (2ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride was dissolved in 15 ml of ethanol , mixed with 5 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 2 hours. Then 5 ml of water are added, the alcohol is distilled off and acidified with concentrated hydrochloric acid. The water was distilled in vacuo and the crude product was dissolved in 5 ml of ethanol and filtered off with insoluble sodium chloride. Distillation of the solvent gave the title compound as a white solid.
Добив: 0.43 g (88% от теоретичната стойност),Yield: 0.43 g (88% of theory),
Rf-(cToftHOCT: 0.19 (силикагел; етилаце26R f - (cToftHOCT: 0.19 (silica gel; ethyl acetate 26
6458864588
1-метил-2-[(4-цианофенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -oxymethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide
532 mg (3.0 mmol) 4-цианофенилоксиоцетна киселина и 486 mg (3.0 mmol) Ι,Γ-карбонилдиимидазол се разтварят в 40 ml тетрахидрофуран и се загряват 15 min под обратен хладник. След това се прибавят 700 mg (2.24 тто1)1Ч-метил-М-(1-метилпиперидин-4-ил)-3амино-4-метиламино-бензенсулфонамид и се загрява още 8 h. След това се концентрира и така полученият маслообразен остатък се загрява в 30 ml ледена оцетна киселина в продължение на един час под обратен хладник. Ледената оцетна киселина се дестилира, остатъкът се смесва с около 30 ml вода и се алкализира с концентриран амоняк, и разтворът се екстрахира три пъти с по около 20 ml дихлорометан. Органичните фази се сушат и се концентрират. Така полученият продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване.532 mg (3.0 mmol) of 4-cyanophenyloxyacetic acid and 486 mg (3.0 mmol) of N, N-carbonyldiimidazole were dissolved in 40 ml of THF and heated at reflux for 15 min. 700 mg (2.24 mmol) of N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -3amino-4-methylamino-benzenesulfonamide were then added and heated for 8 hours. It was then concentrated and the oily residue thus obtained was heated in 30 ml of glacial acetic acid for one hour under reflux. The glacial acetic acid was distilled off, the residue was mixed with about 30 ml of water and basified with concentrated ammonia, and the solution was extracted three times with about 20 ml of dichloromethane each. The organic phases are dried and concentrated. The product thus obtained is used without further purification.
Добив: 400 mg (39% от теоретичната стойност),Yield: 400 mg (39% of theory),
C23H27N5O3S (453.6)C 23 H 27 N 5 O 3 S (453.6)
Rj-стойност: 0.37 ( силикагел: дихлорометан/етанол = 4:1).Rj value: 0.37 (silica gel: dichloromethane / ethanol = 4: 1).
е) Ν-ΜβΤΗΠ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)1-метил-2-[(4-амидинофенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлоридf) Ν-ΜβΤΗΠ-Ν- (1-methylpiperidin-4-yl) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -oxymethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25 d от 400 mg М-метил-М-(1-метилпиперидин-4ил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-окси-метил]бензимидазол-5-илсулфонамид с етанолна солна киселина и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25 d from 400 mg of N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -oxymethyl] benzimidazol-5-ylsulfonamide with ethanol hydrochloric acid and ammonium carbonate.
Добив: 370 mg (83% от теоретичната стойност), CAN6°3S (47θ·6)Yield: 370 mg (83% of theory), C A N 6 ° 3 S ( 4 7θ · 6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 471 (М + 2Н)++ =236ESA mass spectrum: (M + HU = 471 (M + 2H) ++ = 236
Пример 33.Example 33.
Ν-ΜβτΗΠ-Ν-φβΗΗπ-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлоридΝ-ΜβτΗΠ-Ν-φβΗΗπ-1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 32 от К-метил-Н-фенил-1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсулфонамид, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 32 from N-methyl-N-phenyl-1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-ylsulfonamide, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 46% от теоретичната стойност,Yield: 46% of theory,
C23H23N5O3S (449.5) ЕКА-масспектър: (М + Ну = 450 (М + Н + метанол)+ = 482 (М + 2Н)++ = 223C 23 H 23 N 5 O 3 S (449.5) ESA mass spectrum: (M + Well = 450 (M + H + methanol) + = 482 (M + 2H) ++ = 223
Пример 34.Example 34
Ь1-(3-етоксикарбонил-п-пропил)-М-фенил-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлоридB1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -N-phenyl-1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 32 от 1Ч-(3-етоксикарбонил)-п-пропил-М-фенил1-метил-2-[(4-цианофенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 32 of N- (3-ethoxycarbonyl) -n-propyl-N-phenyl-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -oxymethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 57% от теоретичната стойност, ς,Η,,Ν,Ο,β (549.7) ЕКА-масспектър: (М + Ну = 550 Пример 35.Yield: 57% of theory, ς, Η ,, Ν, Ο, β (549.7) ECA Mass Spectrum: (M + Well = 550 Example 35.
1-метил-2-[(3-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонпиролидид хидрохлорид1-methyl-2 - [(3-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonylpyrrolidide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 32 от 1 -метил-2-[(3-цианофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонпиролидид хидрохлорид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 32 from 1-methyl-2 - [(3-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonylpyrrolidide hydrochloride, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 71 % от теоретичната стойност, C20H23N5O3S (413.5) ЕКА-масспектър: (М + Ну = 414 Пример 36.Yield: 71% of theory, C 20 H 23 N 5 O 3 S (413.5) ECA mass spectrum: (M + H = 414 Example 36).
М-фенил-Ь4-(3-метоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридN-phenyl-L4- (3-methoxycarbonylpropyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от1Ч-фенил-М-(3-трет-бутилоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)-етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N- (3-tert-butyloxycarbonylpropyl) -1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Добив: 83.5% от теоретичната стойност,Yield: 83.5% of theory,
Rf-стойност: 0.17 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1). C29H3|N5O3 (497.6)Rf value: 0.17 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1). C 29 H 3 | N 5 O 3 (497.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 498 (М + Н + Na)++ = 260.7 Пример 37.ESA mass spectrum: (M + H = 498 (M + H + Na) ++ = 260.7 Example 37.
М-фенил-1Ч-(3-хидроксикарбонилпропил)-1-метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 отМ-фенил-М-(3-метоксикарбонилпропил)-1метил-2-[(4-амидинофенил)амино-метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N-phenyl-N- (3-methoxycarbonylpropyl) -1methyl-2 - [(4-amidinophenyl) amino-methyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 92% от теоретичната стойност,Yield: 92% of theory,
Rf-стойност: 0.09 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.09 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
C28H29N5O3 (483.6)C 28 H 29 N 5 O 3 (483.6)
EKA-масспектър: (Μ + Ну = 484 (М +Na)+ = 506 (Μ + Η + Na)++. = 253.7EKA mass spectrum: (Μ + Well = 484 (M + Na) + = 506 (Μ + Η + Na) ++ . = 253.7
Пример 38.Example 38
Ь1-фенил-М-(3-етоксикарбонилпропил)1-метил-2-|Ъ1-(4-амидино-фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридL1-phenyl-N- (3-ethoxycarbonylpropyl) 1-methyl-2- (N- (4-amidino-phenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
a) Ь1-фенил-М-(3-трет-бутилоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-рЧ-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидa) L1-phenyl-N- (3-tert-butyloxycarbonylpropyl) -1-methyl-2-N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 25с от М-(4-цианофенил)-глицин и Ν-φβΗΗΒ-Ν-(3трет-бутилоксикарбонилпропил)-3-амино-4метиламино-бензамид.Obtained analogously to Example 25c from N- (4-cyanophenyl) -glycine and N-φβΗΗΒ-N- (3-tert-butyloxycarbonylpropyl) -3-amino-4methylamino-benzamide.
Добив: 65% от теоретичната стойност, ^-стойност: 0.17 (силикагел; дихлорометан/метанол = 19:1).Yield: 65% of theory, N-value: 0.17 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1).
b) М-фенил-ЬЦЗ-етоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамиддихидрохлоридb) N-phenyl-N-C3-ethoxycarbonylpropyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d отМ-фенил-Ь1-(3-трет-бутилоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[М-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared in analogy to Example 25d of N-phenyl-L- (3- tert-butyloxycarbonylpropyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 68% от теоретичната стойност,Yield: 68% of theory,
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
C2,H32N6O3 (512.6)C 2 , H 32 N 6 O 3 (512.6)
EKA-масспектър: (М + Ну= 513 (М + H+Na)+‘. = 268 Пример 39.EKA mass spectrum: (M + H = 513 (M + H + Na) + . = 268 Example 39.
М-фенил-1М-(3-хидроксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[М-(4-амидино-фенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-1 N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-М-(З-етоксикарбонилпропил)-1 метил-2-[М-(4-амидинофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) amino-methyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 73.5% от теоретичната стойност, С:ДД°3 (484.6)Yield: 73.5% of theory, C : DD ° 3 (484.6)
EKA-масспектър: (М + Н) + = 485 (М + 2Н)++ =243 (М + Н + Na)++ = 254EKA mass spectrum: (M + H) + = 485 (M + 2H) ++ = 243 (M + H + Na) ++ = 254
Пример 40.Example 40
М-фенил-И-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]-бензими дазол-5-илксарбоксамид хидрохлорид Получава се аналогично на пример 25d от Ь1-фенил-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylxarboxamide hydrochloride Prepared analogously to example 25d of b1-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) ) -1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -benzimidazole-
5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 73% от теоретичната стойност, Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Yield: 73% of theory, Rf value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
C28H29N5O3 (483.6)C 28 H 29 N 5 O 3 (483.6)
EKA-масспектър: (М + Ну = 484 (М + Н + Na)++ = 253.7 Пример 41.EKA mass spectrum: (M + H = 484 (M + H + Na) ++ = 253.7 Example 41.
М-фенил-1Ч-(хидроксикарбонилметил)1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от 1Ч-фенил-М-(етокси-карбонилметил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 of N-phenyl-N- (ethoxy-carbonylmethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 97% от теоретичната стойност, C26H25NSO3 (455.5)Yield: 97% of theory, C 26 H 25 N S O 3 (455.5)
EKA-масспектър: (М + Ну = 456 (М + Na)+= 478 (М + 2Na)++ =250.6EKA mass spectrum: (M + Well = 456 (M + Na) + = 478 (M + 2Na) ++ = 250.6
Пример 42.Example 42.
1Ч-фенил-М-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид Получава се аналогично на пример 25d от М-фенил-Ь1-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -1 methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride Prepared analogously to example 25d of N-phenyl-L1- (ethoxycarbonylmethyl) -methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 76% от теоретичната стойност, Rf-стойност: 0.17 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Yield: 76% of theory, Rf value: 0.17 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
C27H27N5O4 (485.6)C 27 H 27 N 5 O 4 (485.6)
EKA-масспектър: (М + Ну = 486 (М + Н + Na)++ =254.7EKA mass spectrum: (M + H = 486 (M + H + Na) ++ = 254.7
Пример 43.Example 43
1Ч-фенил-М-(хидроксикарбонилметил)1-метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-1Ч-(етокси-карбонилметил)-1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) 1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride Prepared analogously to example 26 of N-phenyl-N- (ethoxy-carbonylmethyl) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 58% от теоретичната стойност, C25H23N5O4 (457.5)Yield: 58% of theory, C 25 H 23 N 5 O 4 (457.5)
6458864588
EKA-масспектьр: (Μ + Н/ = 458 (Μ + Na)+ = 480 (Μ + 2Na)~ = 251.6EKA mass spectrum: (Μ + H / = 458 (Μ + Na) + = 480 (Μ + 2Na) ~ = 251.6
Пример 44.Example 44
М-фенил-Ь1-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[М-(4-амидино-фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-L- (ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-фенил-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил2-[М-(4-цианофенил)амино-метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl2- [N- (4-cyanophenyl) amino-methyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 74% от теоретичната стойност,Yield: 74% of theory,
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
C27H28N6°3 (484.6)C 27 H 28 N 6 ° 3 (484.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 485 (М + Н + Na)++ - 254ESA Mass Spectrum: (M + H = 485 (M + H + Na) ++ - 254
Пример 45.Example 45
М-фенил-ЬЦхидроксикарбонилметил)-1 метил-2-[М-(4-амидино-фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-L-hydroxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-М-(етокси-карбонилметил)-1-метил2-[Ь1-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриена оснона.Obtained analogously to Example 26 from N-phenyl-N- (ethoxy-carbonylmethyl) -1-methyl2- [b1- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 84% от теоретичната стойност, C25H24N6O3 (456.5)Yield: 84% of theory, C 25 H 24 N 6 O 3 (456.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 457 (М + Na)+ - 479 (М + 2NaF - 251ESA Mass Spectrum: (M + Nu = 457 (M + Na) + - 479 (M + 2NaF - 251
Пример 46.Example 46
1Ч-(4-пиримидил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-бензимидазол-5-ил]карбоксамид хидрохлоридN- (4-pyrimidyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl] carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(4-пиримидил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (4-pyrimidyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol ammonium carbonate .
Добив: 14% от теоретичната стойност, C26H27N7O4(501.6)Yield: 14% of theory, C 26 H 27 N 7 O 4 (501.6)
Масспектър: (М + Н)+ = 502 Пример 47.Mass Spectrum: (M + H) + = 502 Example 47.
М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d отМ-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилметил)Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -1H- (2-ethoxycarbonylmethyl)
1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 44% от теоретичната стойност,Yield: 44% of theory,
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
€26Η26Ν6θ4 (486.5) € 26 Η 26 Ν 6θ4 (486.5)
ЕКА-масспектър: М + НУ = 487 (М + 2Н)++ - 244 (Μ +Н + Na)++ = 255ESA mass spectrum: M + HU = 487 (M + 2H) ++ - 244 (Μ + H + Na) ++ = 255
Пример 48.Example 48
М-(2-пиридил)-М-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от 1Ч-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)1-метил-2-[(4-амидинофенил)окси-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 of N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 85% от теоретичната стойност, C2<H22N6O4 (458.5)Yield: 85% of theory, C 2 <H 22 N 6 O 4 (458.5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 459 (М + Na)+ = 481 (М + 2Na)++ = 252ESA mass spectrum: (M + HU = 459 (M + Na) + = 481 (M + 2Na) ++ = 252
Пример 49.Example 49
Ь1-(2-пиридил)-14-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридB1- (2-pyridyl) -14- (ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
a) 1Ч-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[К-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидa) N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 25с от М-(4-цианофенил)-глицин и М-(2-пиридил)М-(етоксикарбонилметил)-3-амино-4-метиламино-бензамид.Prepared analogously to Example 25c of N- (4-cyanophenyl) -glycine and N- (2-pyridyl) N- (ethoxycarbonylmethyl) -3-amino-4-methylamino-benzamide.
Добив: 24% от теоретичната стойност,Yield: 24% of theory,
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/метанол = 4:1).Rf value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / methanol = 4: 1).
b) М-(2-пиридил)-1Ч-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридb) N- (2-pyridyl) -1H- (ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)1-метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) amino-methyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 70% от теоретичната стойност,Yield: 70% of theory,
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.16 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
тат/етанол/амоняк = 50:45:5).tat / ethanol / ammonia = 50: 45: 5).
CmH27N5O3S (453.3/57)C m H 27 N 5 O 3 S (453.3 / 57)
ЕКА-масспектър: (Μ + НУ = 454 (Μ + Na)+ = 476.ESA mass spectrum: (Μ + HU = 454 (Μ + Na) + = 476.
Пример 29.Example 29.
1Ч-(2-метилпропил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-methylpropyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 27 от Ь1-(2-метил пропил )-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-тиометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 27 from L- (2-methylpropyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -thiomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide, ethanol hydrochloric acid , ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 83% от теоретичната стойност, C25H31N6O3S (495.65) ^-стойност: 0.30 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5).Yield: 83% of theory, C 25 H 31 N 6 O 3 S (495.65) N -value: 0.30 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 496 Пример 30.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 496 Example 30.
М-фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 27 от Н-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 27 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 90% от теоретичната стойност,Yield: 90% of theory,
C^N^S (515.64)C ^ N ^ S (515.64)
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк: = 50:45:5).Rf value: 0.24 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia: = 50: 45: 5).
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 516 (М + Н + Na)++ = 269.7 Пример 31.ESA Mass Spectrum: (M + H = 516 (M + H + Na) ++ = 269.7 Example 31.
№фенил-№(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N (2-hydroxycarbonylethyl) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 28 от М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2- [(4-амид инофенил)-тиометил] -бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основаPrepared analogously to Example 28 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [(4-amide inophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide
Добив: 76% от теоретичната стойност,Yield: 76% of theory,
C26H25N5O3S (487.58)C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк; = 50:45:5).Rf value: 0.31 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia; = 50: 45: 5).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 488 (М + Na)+ = 510ESA mass spectrum: (M + H = 488 (M + Na) + = 510
Пример 32.Example 32
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-Н-метил-1 метил-2-[(4-амидино-фенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлоридN- (1-methylpiperidin-4-yl) -N-methyl-1 methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) -oxymethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride
a) N-( 1 -метилпиперидин-4-ил)^-метил-a) N- (1-methylpiperidin-4-yl) N - methyl-
4-хлоро-З - нитробензен-сулфонамид4-chloro-3-nitrobenzene-sulfonamide
Към разтвор на 2.2 ml (15 mmol) 1-метил-4-метиламинопиперидин в 60 ml пиридин се прибавят при охлаждане с лед 3.8 g (15 mmol) 4-хлоро-З-нитробензенсулфонилхлорид на порции. След това още 2 h се разбърква при охлаждане, изпарява се до сухо, остатъкът се смесва с 50 ml вода и при енергично разбъркване се алкализира чрез прибавяне на концентриран амоняк. Утаеният суров продукт се филтрува и се пречиства чрез колонна хроматография (250 g силикагел, елуент: дихлорометан с 1.5% етанол).To a solution of 2.2 ml (15 mmol) of 1-methyl-4-methylaminopiperidine in 60 ml of pyridine was added ice-cold 3.8 g (15 mmol) of 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonyl chloride in portions. The mixture is then stirred for 2 hours under cooling, evaporated to dryness, the residue is mixed with 50 ml of water and alkalinized with vigorous stirring by the addition of concentrated ammonia. The precipitated crude product was filtered and purified by column chromatography (250 g silica gel, eluent: dichloromethane with 1.5% ethanol).
Добив: 1.6 g (31 % от теоретичната стойност),Yield: 1.6 g (31% of theory),
C13H18C1N3O4S (347.8)C 13 H 18 C1N 3 O 4 S (347.8)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 19:1).Rf value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1).
b) Ν-ΜβτΗπ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-b) Ν-ΜβτΗπ-Ν- (1-methylpiperidin-4-yl) -
4-метиламино-З-нитробензен-сулфонамид4-methylamino-3-nitrobenzene sulfonamide
1.6 g (4.6 mmol) №метил-М-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-хлоро-3-нитробензен-сулфонамид се смесват с 30 ml 40%-ен разтвор на метиламин и в затворена колба се разбърква 4 h при стайна температура. След това се разрежда с около 40 ml вода, утаеният суров продукт се филтрува, промива се с вода и се суши.1.6 g (4.6 mmol) of methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -4-chloro-3-nitrobenzenesulfonamide were mixed with 30 ml of a 40% solution of methylamine and stirred in a closed flask for 4 hours at room temperature. It is then diluted with about 40 ml of water, the precipitated crude product is filtered off, washed with water and dried.
Добив: 1.5 g (95% от теоретичната стойност),Yield: 1.5 g (95% of theory),
C14H22N4O4S (343.4)C 14 H 22 N 4 O 4 S (343.4)
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
c) Ν-ΜβΤΗπ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-c) Ν-ΜβΝπ-Ν- (1-methylpiperidin-4-yl) -
З-амино-4-метиламино-бензен-сулфонамид3-amino-4-methylamino-benzene-sulfonamide
1.5 g (4.6 mmol) №метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)-4-метиламино-3-нитробензен-сулфонамид се разтварят в 100 ml метанол и при стайна температура и 5 bar налягане на водород се хидрира каталитично (10% паладий върху въглен). След това катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. Така полученият маслообразен продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване.1.5 g (4.6 mmol) of methyl-N (1-methylpiperidin-4-yl) -4-methylamino-3-nitrobenzenesulfonamide were dissolved in 100 ml of methanol and hydrogenated at room temperature and 5 bar hydrogen catalytically (10 palladium on carbon). The catalyst was then filtered off and the filtrate concentrated. The oily product thus obtained is used without further purification.
Добив: 1.4 g (100% от теоретичната стойност),Yield: 1.4 g (100% of theory),
C,4HMN4O2S(312.4)C, 4 H M N 4 O 2 S (312.4)
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.33 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
d) Ν-ΜβτΗΠ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)27d) Ν-ΜβτΗΠ-Ν- (1-methylpiperidin-4-yl) 27
C26H27N7O3 (485.6)C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
EKA-масспектьр: (Μ + НУ = 486 (Μ + 2Η)++ = 243.7 (Μ + Η + Na)++ = 254.6EKA mass spectrum: (Μ + OU = 486 (Μ + 2Η) ++ = 243.7 (Μ + Η + Na) ++ = 254.6
Пример 50.Example 50
Ь1-(2-пиридил)-1Ч-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-р4-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридB1- (2-pyridyl) -1H- (hydroxycarbonylmethyl) -1-methyl-2-p4- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) amino-methyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 91 % от теоретичната стойност, C24H23N7O3 (457.5)Yield: 91% of theory, C 24 H 23 N 7 O 3 (457.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 458 (М + На)+ = 480 (М + lNa)++ = 251.7ESA Mass Spectrum: (M + Well = 458 (M + Na) + = 480 (M + 1 Na) ++ = 251.7
Пример 51.Example 51
1Ч-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26d от М-(2-пиридил)-№-(етоксикарбонил метил)-1 метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 26d from N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonyl methyl) -1 methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 90% от теоретичната стойност, ^-стойност: 0.17 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Yield: 90% of theory, N-value: 0.17 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
C27H28N6O3 (484.5)C 27 H 28 N 6 O 3 (484.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 485 (М + 2Н)++ = 243 (М +Н + Na)++ = 254ESA mass spectrum: (M + H = 485 (M + 2H) ++ = 243 (M + H + Na) ++ = 254
Пример 52.Example 52
Ь1-(2-пиридил)-М-(хидроксикарбонилметил)-1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридB1- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -1 methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 89% от теоретичната стойност, C25H2?W456·*)Yield: 89% of theory, C 25 H 2? W 456 · *)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 457 (М + Na)+ = 479 Пример 53.ESA mass spectrum: (M + HU = 457 (M + Na) + = 479 Example 53.
№фенил-^(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[7Ч-(4-амидино-фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-^-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.Prepared in analogy to Example 25d of Phenyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- (4- (cyanophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Добив: 87% от теоретичната стойност,Yield: 87% of theory,
Rf-стойност: 0.11 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.11 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
C27H28N6O3 (484.6)C 27 H 28 N 6 O 3 (484.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 485 (М + 2Н)++ = 243 (М +Н + Na)++ = 254ESA mass spectrum: (M + H = 485 (M + 2H) ++ = 243 (M + H + Na) ++ = 254
Пример 54.Example 54.
^фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от N-фенил^-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 79.5% от теоретичната стойност, C 28H29N5O4 (499.6)Yield: 79.5% of theory, C 28 H 29 N 5 O 4 (499.6)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500.0 (М +Н + Na)*4. = 261.7 Пример 55.ESA mass spectrum: (M + HU = 500.0 (M + H + Na) * 4. = 261.7 Example 55.
№фенил-№(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N (2-hydroxycarbonylethyl) 1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от Ν-φβΗΗπ-Ν-(2- етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared in analogy to Example 26 from N-βββπ-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 82% от теоретичната стойност, C26H25N5O4 (471.5)Yield: 82% of theory, C 26 H 25 N 5 O 4 (471.5)
Rf-стойност: 0.11 (силикагел; дихлорометан/етанол 4:1)Rf value: 0.11 (silica gel; dichloromethane / ethanol 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 472 (М + Н + Na)++ = 247.6 (М + Na)+ = 494 (М + 2Na)+ = 258.6ESA mass spectrum: (M + HU = 472 (M + H + Na) ++ = 247.6 (M + Na) + = 494 (M + 2Na) + = 258.6
Пример 56.Example 56.
N-(2-nHpHflHn)-N-(2-eTOKCHKap6oHHneтил)-1-метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-methylphenyl) -N- (2-ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [2- (2-amidinothiophen-5yl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) N-(2-nHpHflHn)-N-(2-eTOKCHKap6oHHлетил)-1-метил-2-[2-(2-цианотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидa) N- (2-methylphenyl) -N- (2-ethoxycarbonyl) -1-methyl-2- [2- (2-cyanothiophen-5yl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
6458864588
Получава се аналогично на пример 25с от 3-(2-цианотиофен-5-ил)-пропионова киселина и М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламино-бензамид.Prepared analogously to Example 25c from 3- (2-cyanothiophen-5-yl) -propionic acid and N- (2-pyridyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-amino-4-methylamino-benzamide.
Добив: 18% от теоретичната стойност,Yield: 18% of theory,
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1).Rf value: 0.66 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1).
Ь) М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридB) N- (2-pyridyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (2-amidinothiophen-5yl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от Ь1-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(2-цианотиофен-5-ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of L1- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [2- (2-cyanothiophen-5-yl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 53% от теоретичната стойност, адлОзв (504.6)Yield: 53% of theory, yield (504.6)
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).Rf value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 505 (М + Н + Na)++ = 264ESA mass spectrum: (M + H < + > = 505 (M + H + Na) ++ = 264
Пример 57.Example 57
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (2-amidinothiophen-5yl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5-ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [2- (2-amidinothiophen-5-yl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 98% от теоретичната стойност,Yield: 98% of theory,
C24H24N6O3S (476.5)C 24 H 24 N 6 O 3 S (476.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 477 (М + Na)++ = 499 (М + 2Н)++ = 239ESA Mass Spectrum: (M + Well = 477 (M + Na) ++ = 499 (M + 2H) ++ = 239
Пример 58.Example 58.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [14- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) Ь1-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидa) b1- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 25с от 1Ч-(4-цианофенил)-глицин и 1Ч-(2-пиридил)М-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламино-бензамид.Prepared analogously to Example 25c of N- (4-cyanophenyl) -glycine and N- (2-pyridyl) N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-amino-4-methylamino-benzamide.
Добив: 61% от теоретичната стойност,Yield: 61% of theory,
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; дихлорометан/метанол = 19:1).Rf value: 0.62 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1).
b) М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбони летил)-1 -метил-2-рЧ-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридb) N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) amino-methyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 71 % от теоретичната стойност, C27H29N7°3 (499-6)Yield: 71% of theory, C 27 H 29 N 7 ° 3 (499-6)
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).Rf value: 0.28 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500 (M + H + Na)++= 261.8 (М + 2Н)++ = 250.8ESA Mass Spectrum: (M + HU = 500 (M + H + Na) ++ = 261.8 (M + 2H) ++ = 250.8
Пример 59.Example 59
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)амино-метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [L- (4-amidinophenyl) amino-methyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide .
Добив: 91 % от теоретичната стойност, C25H25N7O3 (471.5)Yield: 91% of theory, C 25 H 25 N 7 O 3 (471.5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 472 (М +Н + Na)++. = 247.6 (М + 2Н)++ = 236.7 (М + 2Na)~ = 258.6ESA mass spectrum: (M + HU = 472 (M + H + Na) ++ . = 247.6 (M + 2H) ++ = 236.7 (M + 2Na) ~ = 258.6
Пример 60.Example 60.
N-(2-пиридил )-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидa) N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 149а от 3-(4-цианофенил)-пропионова киселина и 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-3амино-4-метиламино-бензамид.Prepared analogously to Example 149a from 3- (4-cyanophenyl) -propionic acid and N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3amino-4-methylamino-benzamide.
Добив: 22% от теоретичната стойност,Yield: 22% of theory,
Rf-стойност: 0.68 (силикагел; дихлорометан/метанол = 19:1).Rf value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1).
b) М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридb) N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d from N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 85% от теоретичната стойност,Yield: 85% of theory,
C28H30N6O3 (498.6) ^-стойност: 0.30 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).C 28 H 30 N 6 O 3 (498.6) N -value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 499 (М + Н + Na)++ = 261ESA mass spectrum: (M + HU = 499 (M + H + Na) ++ = 261
Пример 61.Example 61
М-(2-пиридил)-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -1H- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 отТ4-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбоксилетил)1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarboxylethyl) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 97% от теоретичната стойност,Yield: 97% of theory,
C26H26N6O3 (470.5)C 26 H 26 N 6 O 3 (470.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 471 (М + Н + Na)++ = 247 (М + Na)+ = 493ESA Mass Spectrum: (M + Well = 471 (M + H + Na) ++ = 247 (M + Na) + = 493
Пример 62.Example 62
М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -benzimidazole-
5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.5-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 86% от теоретичната стойност,Yield: 86% of theory,
C29H31N5O3 (497.6)C 29 H 31 N 5 O 3 (497.6)
Rf-стойност: 0.11 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.11 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 498 (М + 2Н)++ =249.8 Пример 63.ESA Mass Spectrum: (M + H = 498 (M + 2H) ++ = 249.8 Example 63.
М-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от Ь1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from L1-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 71 % от теоретичната стойност, C27H27N5O3 (469.6)Yield: 71% of theory, C 2 7 H 27 N 5 O 3 (469.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 470 (М + Н + Na)++ = 246.6 (М + Na)+ = 492 (Μ + 2Н)'* = 235.6ESA mass spectrum: (M + H = 470 (M + H + Na) ++ = 246.6 (M + Na) + = 492 (Μ + 2H) '* = 235.6
Пример 64.Example 64.
№(2-пиридил)-М-(метоксикарбонилме тил)-1 -метил-2-[П[-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (methoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- [N [- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от Н-(2-пиридил)^-(метоксикарбонилметил)1-метил-2-|у4-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) N - (methoxycarbonylmethyl) 1-methyl-2- (4-cyanophenyl) amino-methyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Добив: 73% от теоретичната стойност, C25H25N7O3 (471.5)Yield: 73% of theory, C 25 H 25 N 7 O 3 (471.5)
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 472 (М + Н + Na)++ = 247.8 Пример 65.ESA mass spectrum: (M + H = 472 (M + H + Na) ++ = 247.8 Example 65.
№(2-пиридил)-Л-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Л-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)^-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[П-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) amino-methyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Добив: 78% от теоретичната стойност, C26H27N7O3 (485.6)Yield: 78% of theory, C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).Rf value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 486 (М + Н + Na)** = 254.8ESA mass spectrum: (M + H = 486 (M + H + Na) ** = 254.8
Пример 66.Example 66.
Ν-φβΗΗΠ-Ν-[2-( 1 Н-тетразол-5-ил)етил]1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридΝ-φβΗΗΠ-Ν- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) Ν-φεΗΗη-Ν-[2-(1 Н-тетразол-5ил)етил]-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамидa) Ν-φεΗΗη-N- [2- (1H-tetrazol-5yl) ethyl] -1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 25с от 3-(4-цианофенил)-пропионова киселина и К-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил)етил]-3-амино-4-метиламино-бензамид.Prepared analogously to Example 25c from 3- (4-cyanophenyl) -propionic acid and N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -3-amino-4-methylamino-benzamide.
Добив: 67% от теоретичната стойност,Yield: 67% of theory,
IR-масспектьр (КВг); характеристични ивици приIR mass spectrum (KBr); characteristic bands at
3439.5 cm-’ (N-H); 2235.5 спг1 (С=Н);3439.5 cm @ -1 (NH); 2235.5 cm- 1 (C = H);
1631.6 спг1 (С=О)1631.6 spg 1 (C = O)
b) П-фенил-П-[2-(1Н-тетразол-5ил)етил]-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридb) N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от Ν-φβΗΗπ-Ν-[2-( 1 Н-тетразол-5-ил)етил]-1 метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидаPrepared analogously to Example 25d of N-φββπ-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -1 methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -benzimide
64588 зол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.64588 Sol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 92% от теоретичната стойност,Yield: 92% of theory,
C27H27N9O (493.6)C 27 H 27 N 9 O (493.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 494 (М + Na)+=516 (М + 2Н)++ = 258.7ESA mass spectrum: (M + H / = 494 (M + Na) + = 516 (M + 2H) ++ = 258.7
Пример 67.Example 67.
М-фенил-Н-[2-(1Н-тетразол-5-ил)етил]1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил)етил]-1метил-2-рЧ-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -1methyl-2-N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol salt acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 29% от теоретичната стойност, C26H26N10O (494.6)Yield: 29% of theory, C 26 H 26 N 10 O (494.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 495 Пример 68.ESA mass spectrum: (M + H / = 495 Example 68.
М-(2-пиридил)-М-(2-п-хексилоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амид инофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (2-n-hexyloxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [L- (4-amide inophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Към около 30 ml наситен с хлороводород n-хексанол се прибавят 0.60 ml (1.1 mmol) М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонил-етил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и се разбърква 19 h при стайна температура. След това хексанолът се дестилира под вакуум, остатъкът се смесва при разбъркване с 5 ml IN амонячен разтвор и отново се концентрира. Така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).To about 30 ml of n-hexanol saturated with hydrogen chloride was added 0.60 ml (1.1 mmol) of N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonyl-ethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and stirred at room temperature for 19 h. The hexanol was then distilled in vacuo, the residue was stirred with 5 ml of 1N ammonia solution and concentrated again. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1).
Добив: 53% от теоретичната стойност,Yield: 53% of theory,
C3,H37N7O3 (555.7) ^-стойност: 0.36 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).C 3 H 37 N 7 O 3 (555.7) N -value: 0.36 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1).
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 556ESA mass spectrum: (M + H / = 556
Пример 69.Example 69.
№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-№метиламинометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -Nmethylaminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
а) К-(2-пиридил)^-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-Н-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидa) N- (2-pyridyl) N-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 25с от №(4-цианофенил)-М-метилглицин и Ν-(2-πηридил)^-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4 метиламино-бензамид.Obtained analogously to Example 25c from N (4-cyanophenyl) -N-methylglycine and N- (2-pyrrolidyl) N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-amino-4 methylamino-benzamide.
Добив: 71 % от теоретичната стойност,Yield: 71% of theory,
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; дихлорометан/метанол 19:1).Rf value: 0.66 (silica gel; dichloromethane / methanol 19: 1).
Ь) №(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ[-(4-амидинофенил)-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридB) No. (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N - (4-amidinophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от №(2-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-^-(4-цианофенил)^-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N (2-pyridyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- (4- (cyanophenyl) N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol salt acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 77% от теоретичната стойност, C2gH3,N7O3 (513.6)Yield: 77% of theory, C 2g H 3 , N 7 O 3 (513.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 514 (М + Н + Na)++ = 268.7 Пример 70.ESA mass spectrum: (M + H / = 514 (M + H + Na) ++ = 268.7 Example 70.
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-р4-(4-амидинофенил)-Н-метиламинометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2-p4- (4-amidinophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от №(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[14-(4-амидинофенил)-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared in analogy to Example 26 of No. (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [14- (4-amidinophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 66% от теоретичната стойност,Yield: 66% of theory,
C26H27N7O3 (485.6)C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 486 (M + Na)+=508 (М + 2Na)++ = 265.6ESA mass spectrum: (M + H / = 486 (M + Na) + = 508 (M + 2Na) ++ = 265.6
Пример 71.Example 71
Ь1-циклопентил^-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридB1-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от№циклопентил-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared in analogy to Example 25d of N-cyclopentyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 65% от теоретичната стойност, C2gH35N5O3 (489.6)Yield: 65% of theory, C 2g H 35 N 5 O 3 (489.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 490 Пример 72.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 490 Example 72.
К-циклопентил^-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]бензимидазол-5-илкарбоксамидN-cyclopentyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от№циклопентил-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензи34Prepared analogously to Example 26 from Cyclopentyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -benzene34
6458864588
Добив: 85% от теоретичната стойност,Yield: 85% of theory,
C25H25N7O3 (471.5)C 25 H 25 N 7 O 3 (471.5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 472 (М + 2Н)+ = 236.6 (М + 2Na)++ = 258.6ESA mass spectrum: (M + HU = 472 (M + 2H) + = 236.6 (M + 2Na) ++ = 258.6
Пример 80.Example 80
М-(3-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-(3-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 64% от теоретичната стойност, C28H31N7O3 (513.6)Yield: 64% of theory, C 28 H 31 N 7 O 3 (513.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ =514 Пример 81.ESA Mass Spectrum: (M + HF = 514 Example 81.
М-(3-пиридил)-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)-Ь!-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (3-pyridyl) -L- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [L1- (4-amidinophenyl) -L-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от Ь1-(3-пиридил)-М-(2-етоксикрбонилетил)-1-метил-2-М-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from L- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 70% от теоретичната стойност,Yield: 70% of theory,
C26H27N7O3 (485.6)C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 486 (М + Na)+ = 508 (М + 2Na)++ = 265.6ESA mass spectrum: (M + HU = 486 (M + Na) + = 508 (M + 2Na) ++ = 265.6
Пример 82.Example 82
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-р4[-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2-p4 [- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) Н-фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ъ1-(4-циано-фенил)-№метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидa) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-cyano-phenyl) -Nomethyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 25с от Н-(4-цианофенил)-М-метилглицин и N-фенил-К-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламинобензамидPrepared analogously to Example 25c of N- (4-cyanophenyl) -N-methylglycine and N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-amino-4-methylaminobenzamide
Добив: 71 % от теоретичната стойност,Yield: 71% of theory,
Rj-стойност: 0.38 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1).Rf value: 0.38 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1).
b) Н-фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридb) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- {1- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от Н-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|7Ч-(4-цианофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid , ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 74% от теоретичната стойност, с29н3Л°з(512·6)Yield: 74% of theory, 29 n 3 L ° 3 ( 512 · 6 )
ЕКА-масспектьр: (М + НУ= 513 (М + Н + Na)++ = 268 (М + 2Н)++ =257ESA Mass Spectrum: (M + OU = 513 (M + H + Na) ++ = 268 (M + 2H) ++ = 257
Пример 83.Example 83
К-(фенил)^-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)-№метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (phenyl) N - (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | N- (4-amidinophenyl) -Nmethyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от Н-(фенил)-№(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-№метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 of N- (phenyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -Nmethyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium the basis.
Добив: 80% от теоретичната стойност,Yield: 80% of theory,
C27H28N6O3 (484.6)C 27 H 28 N 6 O 3 (484.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 485 (М +Н + Na)++ = 254 (М + Na)+= 507 (М + 2Na)+ = 265ESA Mass Spectrum: (M + Well = 485 (M + H + Na) ++ = 254 (M + Na) + = 507 (M + 2Na) + = 265
Пример 84.Example 84
К-(2-пиридил)-К-(2-етоксикарбонилетил)-1 -етил-2-|7Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-ethyl-2- {N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d отМ-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1 -етил-2-[№(4-цианофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-ethyl-2- [N (4-cyanophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol hydrochloric acid , ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 85% от теоретичната стойност, C28H31N7O3 (513.6)Yield: 85% of theory, C 28 H 31 N 7 O 3 (513.6)
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).Rf value: 0.21 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ =514 (Μ + Η + ΝβΓ = 268.6 (М + 2Н)++ = 257.7ESA Mass Spectrum: (M + OU = 514 (Μ + Η + ΝβΓ = 268.6 (M + 2H) ++ = 257.7
Пример 85.Example 85
Н-(2-пиридил)-К-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -етил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-ethyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от№(2-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)1-етил-2-р4-(4-амидинофенил)-амино-метил] мидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Obtained analogously to Example 26 from N (2-pyridyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl) 1-ethyl-2-p4- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] midazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 89% от теоретичната стойност,Yield: 89% of theory,
CMH31N5O3 (461.6)C M H 31 N 5 O 3 (461.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 462 (М + Н + Nar = 242.6 (М + Na)++ = 484 (М+ 2Na)++ =231.6ESA Mass Spectrum: (M + Well = 462 (M + H + Nar = 242.6 (M + Na) ++ = 484 (M + 2Na) ++ = 231.6
Пример 73.Example 73
М-циклопентил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [1 N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d отЬ1-циклопентил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared in analogy to Example 25d of b1-cyclopentyl-b1- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 60% от теоретичната стойност, САКО, (490.6)Yield: 60% of theory, SACO, (490.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 491 Пример 74.ESA Mass Spectrum: (M + HF = 491 Example 74.
1Ч-циклопентил-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-cyclopentyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 отН-циклопентил-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева оснона.Obtained analogously to Example 26 from N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [L- (4-amidinophenyl) amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 45% от теоретичната стойност,Yield: 45% of theory,
C25H30N4O4 (462.6)C 25 H 30 N 4 O 4 (462.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 463 (М + Н + Na)++ = 243 (М +Na)+=485 (М + 2Na)++ = 254ESA mass spectrum: (M + HU = 463 (M + H + Na) ++ = 243 (M + Na) + = 485 (M + 2Na) ++ = 254
Пример 75.Example 75
№(2-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-|74-(4-амидинофенил)-№метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2- | 74- (4-amidinophenyl) -Nomethyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилметил)1-метил-2-[74-(4-цианофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylmethyl) 1-methyl-2- [74- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 54% от теоретичната стойност,Yield: 54% of theory,
C27H29N7O3 (499.6)C 27 H 29 N 7 O 3 (499.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500 (М + 2Н)++ = 250.7ESA mass spectrum: (M + HU = 500 (M + 2H) ++ = 250.7
Пример 76.Example 76
№(2-пиридил)-№(хидроксикарбоксилметил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN (2-pyridyl) -N (hydroxycarboxylmethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от №(2-пиридил)-№(етоксикарбонил метил)-1 метил-2-[14-(4-амидинофенил)-^метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared in analogy to Example 26 of N (2-pyridyl) -N (ethoxycarbonyl methyl) -1 methyl-2- [14- (4-amidinophenyl) - N -methylaminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 68% от теоретичната стойност,Yield: 68% of theory,
C25H25N 7O3<471 5)C 25 H 2 5 N 7 O 3 < 471 5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 472 (М +Na)+=494 (М + 2Na)~ = 258.6ESA Mass Spectrum: (M + Well = 472 (M + Na) + = 494 (M + 2Na) ~ = 258.6
Пример 77.Example 77
№(3-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от №(3-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-цианофенил)-етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N (3-pyridyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 91 % от теоретичната стойност,Yield: 91% of theory,
C28H30N6O3 (498.6)C 28 H 30 N 6 O 3 (498.6)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 499 Пример 78.ESA Mass Spectrum: (M + HF = 499 Example 78.
М-(3-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамиддихидрохлоридN- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от ^(3-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N (3-pyridyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 86% от теоретичната стойност, C27H29N7O3 (499.6)Yield: 86% of theory, C 27 H 29 N 7 O 3 (499.6)
Rf-стойност: 0.09 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.09 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500ESA Mass Spectrum: (M + HF = 500
Пример 79.Example 79
Ь1-(3-пиридил)-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидL1- (3-pyridyl) -L1- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от №(3-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from No. (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride and sodium hydroxide.
бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 49% от теоретичната стойност,Yield: 49% of theory,
C26H27N7O3 (485.6)C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 486 (М +H+Na)++ = 254.6 (М + 2Н)++ = 243.6 (М + 2Na)+ = 265.7ESA mass spectrum: (M + H = 486 (M + H + Na) ++ = 254.6 (M + 2H) ++ = 243.6 (M + 2Na) + = 265.7
Пример 86.Example 86
М-(2-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN- (2-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d отТЧ-(2-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-циано-фенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyano-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol, hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 88% от теоретичната стойност,Yield: 88% of theory,
C28H29FN6O3 (516.6)C 28 H 29 FN 6 O3 (516.6)
Rf-стойност: 0.08 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.08 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну=517 (М + Н + Na)++ = 270 (М + 2Н)++ = 259ESA Mass Spectrum: (M + H = 517 (M + H + Na) ++ = 270 (M + 2H) ++ = 259
Пример 87.Example 87
К-(2-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-fluorophenyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 отМ-(2-флуорофенил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (2-fluorophenyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium the basis.
Добив: 45% от теоретичната стойност,Yield: 45% of theory,
C26H25FN6O3 (488.5)C 26 H 25 FN 6 O 3 (488.5)
Rf-стойност: 0.05 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.05 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
ЕКА-масспектър: (М + ну = 489 (М + Н + Na)++ = 267 (М + 2Н)++ =256ESA Mass Spectrum: (M + well = 489 (M + H + Na) ++ = 267 (M + 2H) ++ = 256
Пример 88.Example 88
1Ч-(3-метилфенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN- (3-methylphenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(3-метилфенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-циано-фенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев кар бонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (3-methylphenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyano-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 79% от теоретичната стойност,Yield: 79% of theory,
C29H32N6O3 (512.6)C 29 H 32 N 6 O 3 (512.6)
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).Rf value: 0.10 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну =513 (М + Н + Na)++ = 268ESA mass spectrum: (M + H = 513 (M + H + Na) ++ = 268
Пример 89.Example 89
М-(3-метилфенил)-Т4-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (3-methylphenyl) -T4- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от Ь1-(3-метилфенил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from L- (3-methylphenyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 62% от теоретичната стойност, C27H28FN6O3 (484.6)Yield: 62% of theory, C 2 7 H 28 FN 6 O 3 (484.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 485 (М + Н + Na)++ = 254 (М + Na)++ = 507 (М + 2Na)++ = 265ESA Mass Spectrum: (M + Well = 485 (M + H + Na) ++ = 254 (M + Na) ++ = 507 (M + 2Na) ++ = 265
Пример 90.Example 90.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[М-[4-(Н-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1methyl-2- [N- [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
1.1. g (2.06 mmol) Ν-φβΗΗπ-Ν-(2-βτοκсикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-[4-амидинофенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид се разтваря в смес от 40 ml тетрахидрофуран и 10 ml вода, след това се добавят 570 mg (4.12 mmol) калиев карбонат и 362 mg (2.2 mmol) n-хексилов естер на хлоромравчена киселина и се разбърква 2 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира, остатъкът се смесва с около 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид и така полученият разтвор се екстрахира три пъти с по 20 ml дихлорометан. Екстрактите се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Така полученото сурово вещество се пречиства чрез колонна хроматография (100 g силикагел; дихлорометан + 5% етанол).1.1. g (2.06 mmol) Ν-φβΗΗπ-Ν- (2-β-oxicarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4-amidinophenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride was dissolved in a mixture of 40 ml tetrahydrofuran 10 ml of water, then 570 mg (4.12 mmol) of potassium carbonate and 362 mg (2.2 mmol) of n-hexyl ester of hydrochloric acid were added and stirred for 2 h at room temperature. The solvent was then distilled off, the residue was mixed with about 50 ml of saturated sodium chloride solution and the solution thus obtained was extracted three times with 20 ml of dichloromethane. The extracts were dried over sodium sulfate and concentrated. The crude material thus obtained was purified by column chromatography (100 g silica gel; dichloromethane + 5% ethanol).
Добив: 78% от теоретичната стойност, (626-8)Yield: 78% of theory, (626-8)
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1).Rf value: 0.49 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 627 (М + Н + Na)++ = 325 (М + 2Н)++ = 314ESA mass spectrum: (M + HU = 627 (M + H + Na) ++ = 325 (M + 2H) ++ = 314
6458864588
Пример 91.Example 91
1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[М-[4-(Ь1-метокси-карбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1methyl-2- [N- [4- (L-methoxy-carbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и метилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and methyl ester hydrochloric acid.
Добив: 41 % от теоретичната стойност,Yield: 41% of theory,
C3oH32N6°5 (556.6) ^-стойност: 0.85 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)C 3 oH 32 N 6 ° 5 (556.6) N -value: 0.85 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 557 (М +Н + Na)++. = 290 (М + Na)++ =579ESA Mass Spectrum: (M + HU = 557 (M + H + Na) ++ . = 290 (M + Na) ++ = 579
Пример 92.Example 92.
М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-[4-(1Ч-етокси-карбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- [4- (1H-ethoxy-carbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от Т<-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил2-[М-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-]карбоксамид хидрохлорид и етилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-] carboxamide hydrochloride and ethyl ester of hydrochloric acid.
Добив: 62% от теоретичната стойност,Yield: 62% of theory,
C30H32N6O5 (556.6)C 30 H 32 N 6 O 5 (556.6)
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.51 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 557 (М +Н + Na)++ = 290 (Μ + 2Н)++ =279ESA Mass Spectrum: (M + OU = 557 (M + H + Na) ++ = 290 (Μ + 2H) ++ = 279
Пример 93.Example 93
1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-[4-(1Ч-цикло-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-N-Phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- [4- (N-cyclohexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazole-
5-ил-карбоксамид5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил2-|Ъ1-(4-амидинофенил)амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и циклохексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N-phenyl-L- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl2- N- (4-amidinophenyl) amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and cyclohexyl ester of chlorochloride .
Добив: 25% от теоретичната стойност, СмНЛОД610.7)Yield: 25% of theory, C m H LOD610.7)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.44 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектьр: (М + ну = 611 (Μ + 2Н)++ =306ESA Mass Spectrum: (M + well = 611 (Μ + 2H) ++ = 306
Пример 94.Example 94
К-фенил-Ь!-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[М-[4-[1Ч-[2-метилсулфонил)етоксикарбонил]амидино]фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN-phenyl-L- (2-ethoxycarbonylethyl) -1methyl-2- [N- [4- [N- [2-methylsulfonyl] ethoxycarbonyl] amidino] phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от Т4-фенил-К-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и 2-(метилсулфонил)етилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 from T4-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and 2- (methylsulfonyl) ) hydrochloric acid ethyl ester.
Добив: 66% от теоретичната стойност,Yield: 66% of theory,
CANAS (648.8)CANAS (648.8)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; дихлорометан/етанол = 19:1)Rf value: 0.44 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 649 (М +H+Na)++ = 336 (М + 2Н)++ = 325ESA Mass Spectrum: (M + HU = 649 (M + H + Na) ++ = 336 (M + 2H) ++ = 325
Пример 95.Example 95.
М-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-[4-(14-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамидN-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- [4- (14-n-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-октилов естер на хлоромравчената киселина.Obtained analogously to Example 90 from N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [14- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n-octyl hydrochloric acid ester.
Добив: 41 % от теоретичната стойност, ^N,0,(640.8)Yield: 41% of theory, N, 0, (640.8)
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.43 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 641 (М + Na)+ = 663ESA mass spectrum: (M + HU = 641 (M + Na) + = 663
Пример 96.Example 96
К-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|Ъ1-[4-(Н-хидроксиламидино)фенил]аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [1- (4- (N-hydroxylamidino) phenyl] aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
1.44 g (3.0 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-βτοκсикарбонилетил)-1-3-метил-2-[М-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, 0.625 g (9.0 mmol) хидроксиламинхидрохлорид и 0.425 g (4.0 mmol) натриев карбонат се разтварят в 80 ml етанол и се загряват 7 h под обратен хладник. Прибавят се допълнителни 210 mg хидроксиламинхидрохлорид и 170 mg натриев карбонат, загрява се още 5 h и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в около 30 ml дихлорометан, полученият разтвор се промива с 20 ml вода, органичната фаза се суши и се кон центрира. Така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (200 g силикагел, дихлорометан + 4% етанол).1.44 g (3.0 mmol) N-ββ-N- (2-β-oxicarbonylethyl) -1-3-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, 0.625 g (9.0 mmol) hydroxylamine hydrochloride and 0.425 g (4.0 mmol) sodium carbonate were dissolved in 80 ml of ethanol and refluxed for 7 h. An additional 210 mg of hydroxylamine hydrochloride and 170 mg of sodium carbonate were added, heated for a further 5 h and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in about 30 ml of dichloromethane, the resulting solution was washed with 20 ml of water, the organic phase was dried and concentrated. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (200 g silica gel, dichloromethane + 4% ethanol).
Добив: 39% от теоретичната стойност, С2Л<т(514,6)Yield: 39% of theory, C 2L <m (514.6)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/=515 (М + Na)+ = 537 (2М + Н)+ = 1029 (2М + Na)+ =1051ESA mass spectrum: (M + H / = 515 (M + Na) + = 537 (2M + H) + = 1029 (2M + Na) + = 1051
Пример 97.Example 97.
М-фенил-Т4-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ь4-[4-(М-п-хептилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-T4- (2-methoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [b4- [4- (N-heptyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от Т4-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь4-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хептилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of T4-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [L4- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n-heptyl ester of hydrochloric acid.
Добив: 43% от теоретичната стойност,Yield: 43% of theory,
C35H42N6O5 (626.8)C 35 H 42 N 6 O 5 (626.8)
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.40 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 627 (М +Н + Na)++ = 325 (М + Na)+= 649ESA Mass Spectrum: (M + H = 627 (M + H + Na) ++ = 325 (M + Na) + = 649
Пример 98.Example 98
М-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ь1-[4-(М-бензоил-амидино)фенил]аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [L- [4- (N-benzoyl-amidino) phenyl] aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Т4-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензоилхлорид.Prepared analogously to Example 90 of N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [T4- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and benzoyl chloride.
Добив: 88% от теоретичната стойност, W& (588.7)Yield: 88% of theory, W & (588.7)
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1) ’H-NMR-спектър (D6-DMSO): 2.61 (t, 2Н), 3.54 (s, ЗН), 3.76 (s, ЗН), 4.10 (t, 2Н),Rf-value: 0.37 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) 'H-NMR-spectrum (D 6 -DMSO): 2.61 (t, 2H), 3.54 (s, H), 3.76 (s, H), 4.10 (t, 2H),
4.61 (d, 2Н), 6. 83 (d, 2Н), 7.05 до 7.55 (т, 12Н), 8.03 (d, 2Н), 8.25 (dd, 2Н), 8.98 (s, 1Н),4.61 (d, 2H), 6. 83 (d, 2H), 7.05 to 7.55 (t, 12H), 8.03 (d, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.98 (s, 1H),
10.48 (s, 1Н), 10.48 (s, 1Н).10.48 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
Пример 99.Example 99
М-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-[4-(1Ч-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- [4- (1H-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n-hexyl hydrochloric acid ester.
Добив: 54% от теоретичната стойност, <^N,0, (612.7)Yield: 54% of theory, <^ N, 0, (612.7)
Rj-стойност: 0.45 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rj value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну =613 Пример 100.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 613 Example 100.
14-фенил-М-(2-п-пропилоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-[4-(М-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид14-phenyl-N- (2-p-propyloxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-p-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 отМ-фенил-1Ч-(2-п-пропилоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 from N-phenyl-N- (2-n-propyloxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n-hexyl ester hydrochloric acid.
Добив: 31% от теоретичната стойност,Yield: 31% of theory,
С36НЛ6О5 (640.8),C 36 NL 6 O 5 (640.8),
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.42 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 641 (М + Н + Na)++ = 332 (М + Na)+= 663 Пример 101.ESA Mass Spectrum: (M + H = 641 (M + H + Na) ++ = 332 (M + Na) + = 663 Example 101.
М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-[4-(М-етоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-ethoxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 отМ-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и етилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and Hydrochloric acid ethyl ester.
Добив: 72% от теоретичната стойност,Yield: 72% of theory,
C29H31N7O5 (557.6)C 29 H 31 N 7 O 5 (557.6)
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.58 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 558 (М +Н + Na)** = 290.8 (М + Na)+ = 580ESA Mass Spectrum: (M + H = 558 (M + H + Na) ** = 290.8 (M + Na) + = 580
Пример 102.Example 102
М-(2-пиридил)-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-[4-(М-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -1H- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol5-yl-carboxamide
6458864588
Получава се аналогично на пример 90 от Ь1-(2-пиридил)-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-октилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of L- (2-pyridyl) -L- (2-methoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and Hydrochloric acid n-octyl ester.
Добив: 57% от теоретичната стойност,Yield: 57% of theory,
C35H43N7O5 (641.8)C 35 H 43 N 7 O 5 (641.8)
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.60 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 642 (М + Н + Na)++ = 332.8 (М +Na)+=664ESA mass spectrum: (M + HU = 642 (M + H + Na) ++ = 332.8 (M + Na) + = 664
Пример 103.Example 103
№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-[4-^-метоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [B1- [4 - [(methoxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от №(2-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и метилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N (2-pyridyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- | N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and methyl ester of hydrochloric acid.
Добив: 48% от теоретичната стойност, ε^,Ν,Ο, (557.6)Yield: 48% of theory, ε ^, Ν, Ο, (557.6)
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.62 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 558 (Μ +Н + Na)++ = 290.7 (М + Na)+ = 580ESA mass spectrum: (M + HU = 558 (Μ + H + Na) ++ = 290.7 (M + Na) + = 580
Пример 104.Example 104
№(2-пиридил)-№(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-|Ъ1-[4-(М-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {N- [4- (N-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
0.7 g (1.1 mmol) N-(2-nnpHflHn)-N-(2-Meтоксикарбонилетил)-1 -ΜβτΗπ-2-[Ν-[4-(Ν-η-οκтилоксикарбониламидино)фенил]-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид се разбърква в смес от 0.12 g (3.0 mmol) натриев хидроксид, 5 ml вода и 10 ml метанол 1 h при стайна температура. След това се разрежда с 20 ml вода и с ледена оцетна киселина се регулира на pH 6. Прибавят се около 5 ml диетилетер и се разбърква енергично в продължение на 1 h. Падналият при това като утайка продукт се филтрува , промива се с малко вода и след това с диетилетер и се суши.0.7 g (1.1 mmol) N- (2-methylphenyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-ββΜπ-2- [N- [4- (Ν-η-κyloxycarbonylamidino) phenyl] -amino-methyl] -benzimidazole -5-yl-carboxamide was stirred in a mixture of 0.12 g (3.0 mmol) of sodium hydroxide, 5 ml of water and 10 ml of methanol for 1 h at room temperature. It is then diluted with 20 ml of water and adjusted to pH 6 with glacial acetic acid. About 5 ml of diethyl ether are added and stirred vigorously for 1 hour. The precipitated product is filtered off, washed with a little water and then with diethyl ether and dried.
Добив: 80% от теоретичната стойност,Yield: 80% of theory,
C3H41N7O5 (627.8)C 3 H 41 N 7 O 5 (627.8)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 628 (М + Н + NaF = 325.7 (М + Na)+ = 650 (М + 2Na)++ = 337.7ESA mass spectrum: (M + HU = 628 (M + H + NaF = 325.7 (M + Na) + = 650 (M + 2Na) ++ = 337.7
Пример 105.Example 105.
№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-рЧ-[4-рЧ-(2-метилсулфонилетилоксикарбонил)амидино]фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-N- [4-N- (2-methylsulfonylethyloxycarbonyl) amidino] phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от К-(2-пиридил)^-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[К-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и 2-(метил-сулфонил)етилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N- (2-pyridyl) N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and 2- (Methylsulfonyl) ethyl ester of chloroformic acid.
Добив: 65% от теоретичната стойност, C31H35N7O5 (649.7)Yield: 65% of theory, C 31 H 35 N 7 O 5 (649.7)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.54 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 650 (М +Н + Na)++ = 336.6 (М + Na)+= 672 (М + 2Na)++ = 347.6ESA Mass Spectrum: (M + Well = 650 (M + H + Na) ++ = 336.6 (M + Na) + = 672 (M + 2Na) ++ = 347.6
Пример 106.Example 106.
№(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-[4-(Ъ1-п-бутилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамидN (2-pyridyl) -N (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-p-butyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от Н-(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-бутилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n hydrochloric acid butyl ester.
Добив: 30% от теоретичната стойност, C31H35N7O5 (585.7)Yield: 30% of theory, C 31 H 35 N 7 O 5 (585.7)
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.62 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 586 (М +Н + Na)++ = 304.7 (Μ + 2Н)++ =293.7ESA Mass Spectrum: (M + H = 586 (M + H + Na) ++ = 304.7 (Μ + 2H) ++ = 293.7
Пример 107.Example 107.
М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|)Ч-[4-(Н-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- (N) [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от ^(2-пиридил)-К-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-ПЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n- hydrochloric acid hexyl ester.
Добив: 51 % от теоретичната стойност,Yield: 51% of theory,
C33H39N7O5 (613.7)C 33 H 39 N 7 O 5 (613.7)
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 614 (М +Н + Na)++= 318.7 (М + 2Н)++ =307.6ESA mass spectrum: (M + H = 614 (M + H + Na) ++ = 318.7 (M + 2H) ++ = 307.6
Пример 108.Example 108.
М-(2-пиридил)-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-[4-(М-п-хептилосикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -1H- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-heptyloscarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-метоксиксарбонилетил)-1 -метил-2-|74-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хептилов естер на хлоромравчената сиселина.Prepared analogously to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {74- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n-heptyl ester of chloroformic acid.
Добив: 21% от теоретичната стойност,Yield: 21% of theory,
C34H41N7O5 (627.8)C 34 H 41 N 7 O 5 (627.8)
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.60 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 628 (М +Н + Na)** = 325.7 (М + 2Н)++ =314.7ESA mass spectrum: (M + H = 628 (M + H + Na) ** = 325.7 (M + 2H) ++ = 314.7
Пример 109.Example 109.
М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-[14-[4-(М-п-пентилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [14- [4- (N-pentyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 отЬ1-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-пентилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 from N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and Chloroformic acid n-pentyl ester.
Добив: 66% от теоретичната стойност,Yield: 66% of theory,
C32H37N7O5 (599.7)C 32 H 37 N 7 O 5 (599.7)
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.58 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 600 (М + Н + Na)++= 311.7 (M + Na)+=622ESA Mass Spectrum: (M + Well = 600 (M + H + Na) ++ = 311.7 (M + Na) + = 622
Пример 110.Example 110.
М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Т4-[4-(№п-нонилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [T4- [4- (N-nonyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 отЬ1-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-нонилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 from N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and hydrochloric acid p-nonyl ester.
Добив: 60% от теоретичната стойност,Yield: 60% of theory,
C36H45N7O5 (655.8)C 36 H 45 N 7 O 5 (655.8)
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.48 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспекттър: (М + Ну = 656 (М + Н + Na)++ = 339.8 (М +Na)+=678ESA Mass Spectrum: (M + Well = 656 (M + H + Na) ++ = 339.8 (M + Na) + = 678
Пример 111.Example 111
^(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-[4-(\-бензоиламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-benzoylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от^(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-^-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензоилхлорид.Prepared analogously to Example 90 from N (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- (4- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and benzoyl chloride .
Добив: 62% от теоретичната стойност,Yield: 62% of theory,
C33H31N7O4 (589.7)C 33 H 31 N 7 O 4 (589.7)
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 590 (М + Na)+ = 612 Пример 112.ESA mass spectrum: (M + H 2 = 590 (M + Na) + = 612 Example 112.
№(2-пиридил)-Н-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-[Ъ1-[4-^-никотиноиламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- [nicotinoylamidino] phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от№(2-пиридил)-Н-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и никотиноилхлорид.Prepared in analogy to Example 90 of N (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- {N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and nicotinoyl chloride.
Добив: 40% от теоретичната стойност,Yield: 40% of theory,
C32H30N8O4 (590.7)C 32 H 30 N 8 O 4 (590.7)
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.47 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну =591 (М + Н + Na)++ = 307 (M + Na)+=613ESA Mass Spectrum: (M + Well = 591 (M + H + Na) ++ = 307 (M + Na) + = 613
Пример 113.Example 113.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[)М-[4-^-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [) N- [4- (N-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от ^(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[ДЧ-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N (2-pyridyl) -1 N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and hydrochloric acid n-hexyl ester.
Добив: 51% от теоретичната стойност,Yield: 51% of theory,
6458864588
C34H41N7O5 (627.8)C 34 H 41 N 7 O 5 (627.8)
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.53 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 628 (М +Н + Na)++ = 325.7 (М + 2Н)++ = 314.7ESA mass spectrum: (M + H = 628 (M + H + Na) ++ = 325.7 (M + 2H) ++ = 314.7
Пример 114.Example 114
1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-[4-(М-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-октилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and Hydrochloric acid n-octyl ester.
Добив: 57% от теоретичната стойност,Yield: 57% of theory,
СзбН«5Х7О5 (655.8)Sb H « 5 X 7 O 5 (655.8)
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.46 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 656 (М +Н + Na)*4 = 339.7 (М + 2Н)++ =328.7ESA mass spectrum: (M + H = 656 (M + H + Na) * 4 = 339.7 (M + 2H) ++ = 328.7
Пример 115.Example 115.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-ПЧ-[4-[ТЧ-(2-метилсулфонилетилоксикарбонил)амидино]фенил]-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2-N- [4- [N- (2-methylsulfonylethyloxycarbonyl) amidino] phenyl] -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1метил-2-[К(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и 2-(метил-сулфонил)етилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 from N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -1methyl-2- [N (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and 2- (methyl -sulfonyl) hydrochloric acid ethyl ester.
Добив: 72% от теоретичната стойност,Yield: 72% of theory,
C30H33N7O7S (635.7)C 30 H 33 N 7 O 7 S (635.7)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.23 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 636 (М +Н + Na)++ = 329.8ESA mass spectrum: (M + H = 636 (M + H + Na) ++ = 329.8
Пример 116.Example 116.
1Ч-(2-пиридил)-М-метоксикарбонилметил-1 -метил-2-[Ь1-[4-(М-циклохексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N-methoxycarbonylmethyl-1-methyl-2- [L- [4- (N-cyclohexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-Ь1-метоксикарбонилметил-1 -метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и циклохексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N- (2-pyridyl) -L-methoxycarbonylmethyl-1-methyl-2- [1- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and cyclohexyl ester of hydrochloric acid.
Добив: 40% от теоретичната стойност,Yield: 40% of theory,
C32H35N7O5 (597.7)C 32 H 35 N 7 O 5 (597.7)
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.26 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 598 (М +Na)+=620ESA Mass Spectrum: (M + H = 598 (M + Na) + = 620
Пример 117.Example 117.
№(2-пиридил)^-етоксикарбонилметил-1-метил-2-рЧ-[4-0Ч-метоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-2-N- [4-N-methoxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от №(2-пиридил)-М-етоксикарбонилметил-1 метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и метилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N (2-pyridyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and hydrochloric acid methyl ester .
Добив: 62% от теоретичната стойност, C28H29N7O5 (543.6)Yield: 62% of theory, C 28 H 29 N 7 O 5 (543.6)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 544 (М + Н + Nap = 283.8 (М + Na)+ = 566ESA mass spectrum: (M + HU = 544 (M + H + Nap = 283.8 (M + Na) + = 566
Пример 118.Example 118.
№(2-пиридил)-№метоксикарбонилметил-1-метил-2-[Ъ1-[4-^-етоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -Nomethoxycarbonylmethyl-1-methyl-2- [N- [4- [ethoxycarbonylamidino] phenyl] -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от №(2-пиридил)-^метоксикарбонилметил1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и етилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N (2-pyridyl) -N-methoxycarbonylmethyl-1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and hydrochloric acid ethyl ester.
Добив: 42% от теоретичната стойност,Yield: 42% of theory,
C28H29N7O5 (543.6)C 28 H 29 N 7 O 5 (543.6)
Rf-стойност: 0.20 (силикагел: дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.20 (silica gel: dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 544 Пример 119.ESA Mass Spectrum: (M + HF = 544 Example 119.
№(3-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -Menw-2-[N-[4-(N-n-OKTHnoKCHKap6oниламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-Menw-2- [N- [4- (N-n-oxoalkylcarbonylamino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от N-(3 -пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил-1 метил-2-(У4-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-октилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N- (3-pyridyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl-1 methyl-2- (Y4- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n- hydrochloric acid octyl ester.
Добив: 3,5% от теоретичната стойност,Yield: 3.5% of theory,
C36H45N7O5 (655.8)C 36 H 45 N 7 O 5 (655.8)
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.28 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър; (М + НУ = 656 (М + 2Н)++ = 328.7 Пример 120.ESA Mass Spectrum; (M + OU = 656 (M + 2H) ++ = 328.7 Example 120.
1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[М-[4-(1Ч-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-p-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 from N- (2-pyridyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxamide hydrochloride and n-hexyl ester of hydrochloric acid.
Добив: 58% от теоретичната стойност,Yield: 58% of theory,
C„H4JN7O5 (641.2)C „H 4J N 7 O 5 (641.2)
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.42 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 642 (М + Н + Na)++ = 332.7ESA mass spectrum: (M + H = 642 (M + H + Na) ++ = 332.7
Пример 121.Example 121.
К-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[Т<-[4-(М-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [T <- [4- (N-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-октилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- (N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxamide hydrochloride and chloroformic acid n-octyl ester.
Добив: 36% от теоретичната стойност, C37H47N7O5 (669.8)Yield: 36% of theory, C 37 H 47 N 7 O 5 (669.8)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 670 (М + Н + Na)~ = 346.8 (Μ + 2Н)++ =335.6ESA mass spectrum: (M + HU = 670 (M + H + Na) ~ = 346.8 (Μ + 2H) ++ = 335.6
Пример 122.Example 122.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[Ъ1-[4-(М-п-бутилоксикарбониламидино)фенил]-№метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-butyloxycarbonylamidino) phenyl] -Nmethylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-Ь1[-(2-етоксикарбонилетил1-метил-2-[14-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-бутилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N- (2-pyridyl) -L1 [- (2-ethoxycarbonylethyl-1-methyl-2- [14- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n-butyl ester of hydrochloric acid.
Добив: 34% от теоретичната стойност,Yield: 34% of theory,
C„H39N7O5 (613.7)C 'H 39 N 7 O 5 (613.7)
ЕКА-масспектър: (М + Ну =614 (М + Н + Na)++= 318.7 (М + Na)+= 636 Пример 123.ESA mass spectrum: (M + H = 614 (M + H + Na) ++ = 318.7 (M + Na) + = 636 Example 123.
№(2-пиридил)-14-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-[4-(1Ч-бензоиламидино)фенил]-М-метиламинометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -14- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (1H-benzoylamidino) phenyl] -N-methylaminomethyl] -benzimidazole-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксиарбонилетил-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензоилхлорид.Prepared analogously to Example 90 from N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl-1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and benzoyl chloride.
Добив: 63% от теоретичната стойност,Yield: 63% of theory,
C35H351N7O5 (617.7) ЕКА-масспектър: (М + Ну= 618 (М +Н + Na)++ = 320.7 (М + Na)+ =640 Пример 124.C 35 H 351 N 7 O 5 (617.7) ESA mass spectrum: (M + H 2 = 618 (M + H + Na) ++ = 320.7 (M + Na) + = 640 Example 124.
1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-ил-( 1 -етоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон хидрохлорид1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone hydrochloride
a) 4-хлорофенил-(1 -хидроксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)-кетонa) 4-Chlorophenyl- (1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) -ketone
8.4 g (40 mmol) 3-(4-хлоробензоил)пропионова киселина се разтварят в 300 ml тетрахидрофуран и на порции се прибавят 5.8 g (120 mmol) натриев хидрид (50-60%-на суспензия в парафиново масло). След това при разбъркване се загрява 1.5 h под обратен хладник, после се прибавят на капки 8.9 ml (60 mmol)8.4 g (40 mmol) of 3- (4-chlorobenzoyl) propionic acid were dissolved in 300 ml of THF and 5.8 g (120 mmol) of sodium hydride (50-60% suspension in paraffin oil) were added in portions. The mixture was then heated under reflux for 1.5 h, then 8.9 ml (60 mmol) were added dropwise.
1,5-дийодопентан и се загрява още 3 h. След охлаждане разтворът се изсипва при разбъркване в 200 ml ледена вода, след това тетрахидрофуранът се дестилира под вакуум, така полученият воден разтвор се подкислява с 2N солна киселина и се екстрахира три пъти с по 150 ml дихлорометан. Органичната фаза се суши и се концентрира, така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (500 g силикагел; елуент: дихлорометан с 1 -2% етанол).1,5-diiodopentane and heated for 3 h. After cooling, the solution was poured under stirring in 200 ml of ice water, then the tetrahydrofuran was distilled in vacuo, the resulting aqueous solution was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted three times with 150 ml of dichloromethane. The organic phase was dried and concentrated, and the crude product thus obtained was purified by column chromatography (500 g silica gel; eluent: dichloromethane with 1 -2% ethanol).
Добив: 6.2 g (55% от теоретичната стойност) маслообразен продукт,Yield: 6.2 g (55% of theory) of an oily product,
С15Н17С1О5 (280.8)C 15 H 17 ClO 5 (280.8)
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/етанол = 19:1)Rf value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
b) 4-хлоро-З -нитрофенил-( 1 -хидроксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетонb) 4-chloro-3-nitrophenyl- (1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone
7.0 g (25 mmol) 4-хлорофенил-(1-хидроксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)-кетон при разбъркване и при -5 до -10°С се влагат на порции в 80 ml димяща азотна киселина.7.0 g (25 mmol) of 4-chlorophenyl- (1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) -ketone are stirred at -5 to -10 ° C in portions of 80 ml of fuming nitric acid.
6458864588
След това се разбърква още 10 min, после разтворът се прибавя при разбъркване в 200 ml ледена вода, падналата утайка се промива с вода и се суши.It is then stirred for a further 10 min, then the solution is added with stirring in 200 ml of ice water, the precipitated precipitate is washed with water and dried.
Добив: 7.8 g (96% от теоретичната стойност),Yield: 7.8 g (96% of theory),
C15H16C1NO5 (325.8)C 15 H 16 C1NO 5 (325.8)
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; петролев етер/етил ацетат = 4:6)Rf value: 0.41 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 6)
c) 4-метиламино-З -нитрофенил-( 1 -хидроксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетонc) 4-methylamino-3-nitrophenyl- (1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone
7.8 g (23.9 mmol) 4-хлоро-З-нитрофенил(1 -хидроксикарбонил-метил-циклохекс-1 -ил)кетон се разбъркват в 100 ml 40%-ен воден разтвор на метиламин при стайна температура в продължение на 14 h, след това се разрежда с около 150 ml вода и с ледена оцетна киселина се прави слабо кисело pH. Падналият като утайка продукт се филтрува, промива се с вода и се суши.7.8 g (23.9 mmol) of 4-chloro-3-nitrophenyl (1-hydroxycarbonyl-methyl-cyclohex-1-yl) ketone were stirred in 100 ml of 40% aqueous methylamine at room temperature for 14 h, after this is diluted with about 150 ml of water and slightly acidic pH is made with glacial acetic acid. The precipitated product was filtered off, washed with water and dried.
Добив: 7.1 g (93% от теоретичната стойност),Yield: 7.1 g (93% of theory),
C16HmN2O5 (320.4)C 16 H m N 2 O 5 (320.4)
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; дихлорометан/етанол -19:1)Rf value: 0.34 (silica gel; dichloromethane / ethanol -19: 1)
d) 4-метиламино-3-нитрофенил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетонd) 4-methylamino-3-nitrophenyl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone
4.9 g, (15 mmol) 4-метиламино-З-нитрофенил-( 1 -хидроксикарбонилметил-циклохекс1 -ил)кетон се разтваря в 100 ml тетрахидрофуран, прибавя се 2.4 g (15 mmol) Ι,Γ-карбонилдиимидазол и 15 min се загрява под обратен хладник. След това разтворителят се изпарява, прибавя се 30 ml метанол и при разбъркване се загрява 3 h. След дестилиране на метанола така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (250 силикагел; елуент: дихлорометан с 1 до 5% етанол).4.9 g, (15 mmol) of 4-methylamino-3-nitrophenyl- (1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohexyl-yl) ketone was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, 2.4 g (15 mmol) of N, N-carbonyldiimidazole were added and heated for 15 min. under reflux. The solvent was then evaporated, 30 ml of methanol was added and heated with stirring for 3 hours. After distilling the methanol, the crude product thus obtained was purified by column chromatography (250 silica gel; eluent: dichloromethane with 1 to 5% ethanol).
Добив: 2.4 g (48% от теоретичната стойност),Yield: 2.4 g (48% of theory),
C|7H22N2O5 (334.4)C | 7 H 22 N 2 O 5 (334.4)
Rf-стойност: 0.76 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.76 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
e) 3-амино-4-метиламинофенил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетонe) 3-amino-4-methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone
2.4g (7.2 mmol) 4-метиламино-З-нитрофенил-( 1 -метокси-карбонилметилциклохекс-1 ил)кетон се хидрира каталитично в 100 ml метанол при стайна температура и 5 bar налягане на водород (10% паладий върху въглен). Така полученото сурово вещество се използва по нататък без пречистване.2.4g (7.2 mmol) of 4-methylamino-3-nitrophenyl- (1-methoxy-carbonylmethylcyclohex-1-yl) ketone was catalytically hydrogenated in 100 ml of methanol at room temperature and 5 bar of hydrogen pressure (10% palladium on carbon). The crude material thus obtained was further used without purification.
Добив: 2.1 g (96% от теоретичната стойност),Yield: 2.1 g (96% of theory),
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.34 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
1)3-(4-цианофенилоксиацетиламино)-4метиламинофенил-( 1 -метоксикарбонилметилциклохекс-1 -ил)кетон1) 3- (4-cyanophenyloxyacetylamino) -4methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethylcyclohex-1-yl) ketone
620 mg (3.5 mmol) 4-цианофенилоксиоцетна киселина и 570 mg (3.5 mmol) Ι,Γкарбонилдиимидазол се загрява 15 min в 50 ml тетрахидрофуран под обратен хладник. След това се прибавя 1.0 g (3.28 mmol) 3-амино-4-метиламинофенил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1-ил)-кетон и се вари още 4 h. След това разтворителят се изпарява и така полученото сурово вещество се пречиства чрез колонна хроматография (150 g силикагел; елуент: дихлорометан с 0 до 2% етанол).620 mg (3.5 mmol) of 4-cyanophenyloxyacetic acid and 570 mg (3.5 mmol) of Γcarbonyldiimidazole were heated for 15 min in 50 ml of THF. 1.0 g (3.28 mmol) of 3-amino-4-methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) -ketone are then added and the mixture is further boiled for 4 hours. The solvent was then evaporated and the crude material thus obtained was purified by column chromatography (150 g silica gel; eluent: dichloromethane with 0 to 2% ethanol).
Добив: 1.4 g (93% от теоретичната стойност), C26H29N3°5 (463-5)Yield: 1.4 g (93% of theory), C 26 H 29 N 3 ° 5 (463-5)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.44 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
g) 1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-ил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетонg) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-yl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone
1.4 g (3.02 mmol) 3-(4-цианофенилоксиацетиламино)-4-метиламинофенил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)-кетон се загряват в 50 ml ледена оцетна киселина 1 h под обратен хладник. След това ледената оцетна киселина се дестилира, остатъкът се смесва с 20 ml вода и се алкализира с концентриран амоняк. Този разтвор се екстрахира три пъти с по 20 ml дихлорометан, органичните екстракти се сушат и се концентрират. Така полученото сурово вещество се пречиства чрез колонна хроматография (100 g силикагел; елуент: дихлорометан с 0 до 2% етанол).1.4 g (3.02 mmol) of 3- (4-cyanophenyloxyacetylamino) -4-methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) -ketone were heated in reflux for 50 ml with glacial acetic acid. The glacial acetic acid was then distilled off, the residue was mixed with 20 ml of water and basified with concentrated ammonia. This solution was extracted three times with 20 ml of dichloromethane each, the organic extracts were dried and concentrated. The crude material thus obtained was purified by column chromatography (100 g silica gel; eluent: dichloromethane with 0 to 2% ethanol).
Добив: 700 mg (52% от теоретичната стойност),Yield: 700 mg (52% of theory),
C26H27N3O4 (445.5)C 26 H 27 N 3 O 4 (445.5)
h) 1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-ил-( 1 -етоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон хидрохлоридh) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 700 mg (1.57 mmol) 1-метил-2-(4-цианофенилоксиметил)бензимидазол-5-ил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1-ил)кетон с ета нолна солна киселина и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of 700 mg (1.57 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) benzimidazol-5-yl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate .
Добив: 390 mg (50% от теоретичната стойност),Yield: 390 mg (50% of theory),
C27H32N7O4 (476.6)C 27 H 32 N 7 O 4 (476.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 477ESA Mass Spectrum: (M + H = 477
Ή-NMR спектър (d6-DMSO): 1.10 (t, ЗН), 1.0-2.15 (m, 10Н); 3.36 (s, ЗН), 3.90 (s, 2H), 3.94 (q, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, ЗН), 7.56-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.20 (широк s, 4Н) ppm.Ή-NMR spectrum (d 6 -DMSO): 1.10 (t, 3H), 1.0-2.15 (m, 10H); 3.36 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.94 (q, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.56-7.75 (m, 2H), 7.90 (d. 2H), 9.20 (broad s, 4H) ppm.
Пример 125.Example 125.
1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-трет-бутил-кетон хидрохлорид1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-tert-butyl-ketone hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1 -метил-2-|ТЧ-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-трет-бутил-кетон, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared in analogy to Example 25d of 1-methyl-2- | N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-tert-butyl ketone, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 59% от теоретичната стойност, C21H25N5O (363.5)Yield: 59% of theory, C 21 H 25 N 5 O (363.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 364 Пример 126.ESA Mass Spectrum: (M + H = 364 Example 126.
1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-( 1 -метилциклопент1 -ил)кетон хидрохлорид1-Methyl-2- {1- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- (1-methylcyclopent-1-yl) ketone hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1 -метил-2-|ТЧ-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-(1-метилциклопент-1ил)кетон, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of 1-methyl-2- | N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl- (1-methylcyclopent-1-yl) ketone, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 63.5% от теоретичната стойност, C23H27N5O (389.5),Yield: 63.5% of theory, C 23 H 27 N 5 O (389.5),
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 390 Пример 127.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 390 Example 127.
Н-фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)-2[(4-амидинофенил)-сулфинилметил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 [(4-amidinophenyl) -sulfinylmethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Разтвор на 0.15 g (0.27 mmol) N-фенилН-(2-етоксикарбонилетил)-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид в 10 ml оцетна киселина се смесва с 0.09 ml (около 0.81 mmol) 30% разтвор на водороден пероксид и се разбърква при стайна температура. След 4 дни се добавят още 0.18 ml разтвор на водороден прекис и се разбърква още 2 дни. След отстраняване на разтворителя под вакуум, полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол =10:1 до 4:1).A solution of 0.15 g (0.27 mmol) of N-phenylH- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -benzthiazol-5-ylcarboxamide hydrochloride in 10 ml of acetic acid was mixed with 0.09 ml (about 0.81 mmol ) 30% hydrogen peroxide solution and stirred at room temperature. After 4 days, another 0.18 ml of hydrogen peroxide solution was added and stirred for another 2 days. After removal of the solvent in vacuo, the crude material obtained was purified by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 10: 1 to 4: 1).
Добив: 58% от теоретичната стойност.Yield: 58% of theory.
С27Н2бЧ°Д (534.66) С 27 Н 2бЧ ° Д (534.66)
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.24 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 535ESA mass spectrum: (M + HF = 535
Пример 128.Example 128.
N-(n-nponHn)-N-(2-eTOKCHKap6oHHneтил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-сулфонилметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (n-naphthyl) -N- (2-ethoxycarbonylmethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) sulfonylmethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Разтвор на 0.40 g (0.70 mmol) Ν-(η-προпил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид в 10 ml мравчена киселина се смесва с 2 ml 30%-ен разтвор на водороден прекис и се разбърква 16 h при стана температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум, при което се получава желаното съединение като бежово твърдо вещество (онечистено с малко N-(n-nponnn)-N(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[(4-амидинофенил)-сулфинилметил]-бензимидазол-5ил-карбоксамид хидрохлорид.A solution of 0.40 g (0.70 mmol) of N- (η-π-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4amidinophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride in 10 ml of formic acid mixed with 2 ml of 30% hydrogen peroxide solution and stirred at room temperature for 16 h. The solvent was then distilled off in vacuo to give the desired compound as a beige solid (contaminated with a small amount of N- (n-phenyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) - sulfinylmethyl] -benzimidazole-5-yl-carboxamide hydrochloride.
Добив: 95% от теоретичната стойност.Yield: 95% of theory.
C25H31N6O5S (513.62)C 25 H 31 N 6 O 5 S (513.62)
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; етилацетат/ етанол/IN солна киселина = 50:45:5)Rf value: 0.50 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / 1N hydrochloric acid = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 514 Пример 129.ESA Mass Spectrum: (M + H = 514 Example 129.
№(фенил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)-2|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлоридN (phenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 | N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -thiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride
а) метилов естер на 5-амино-6-хлороникотинова киселинаa) 5-Amino-6-chloronicotinic acid methyl ester
Разтвор на 1.08 g (5.00 mmol) метилов естер на 6-хлоро-5-нитроникотинова киселина (виж А.Н. Berrie, G. Т. Newbold, F. S. Sppring 2590, 1951) в 25 ml абсолютен етанол се смесва последователно с 0.53 ml (29 mmol) вода, 3.2 g (57 mmol) желязо на прах и 0.030 ml концентрирана солна киселина и се загрява 1 h при кипене. След това още веднъж се добавят същите количества вода, желязо на прах и солна киселина и се загрява 30 min при кипене. Утайката, която пада при охлаждането, се филтрува, промива се с вода и разтворителят се изпарява под вакуум.A solution of 1.08 g (5.00 mmol) of 6-chloro-5-nitronicotinic acid methyl ester (see AN Berrie, GT Newbold, FS Sppring 2590, 1951) in 25 ml of absolute ethanol is mixed sequentially with 0.53 ml. (29 mmol) of water, 3.2 g (57 mmol) of iron powder and 0.030 ml of concentrated hydrochloric acid and heated at reflux for 1 h. Once again, the same amounts of water, iron powder and hydrochloric acid were added and heated at reflux for 30 minutes. The precipitate which falls on cooling is filtered off, washed with water and the solvent is evaporated in vacuo.
Добив: 0.75 g(81% от теоретичната стойност) жълтозелено твърдо вещество.Yield: 0.75 g (81% of theory) of a yellow-green solid.
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 1:4)Rf value: 0.31 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4)
C7H7C1N2O2( 186.60)C 7 H 7 C1N 2 O 2 (186.60)
6458864588
YEF-масспектър: ΝΓ= 186 и 188 (хлорни изотопи)YEF mass spectrum: ΝΓ = 186 and 188 (chlorine isotopes)
b) метилов естер на 6-хлоро-5-метоксиацетамидоникотинова киселинаb) 6-Chloro-5-methoxyacetamidonicotinic acid methyl ester
Разтвор на 0.75g (4.02 mmol) метилов естер на 5-амино-6-хлороникотинова киселина и 0.43 g = 0.35 ml (4.5 mmol) метокси-ацетилхлорид в 20 ml хлоробензен се разбърква един час при 110°С. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 100:1), концентрира се отново под вакуум и след това се дигерира с петролев етер.A solution of 0.75g (4.02 mmol) of 5-amino-6-chloronicotinic acid methyl ester and 0.43 g = 0.35 ml (4.5 mmol) of methoxyacetyl chloride in 20 ml of chlorobenzene was stirred for one hour at 110 ° C. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 100: 1), concentrated again in vacuo and then digested with petroleum ether.
Добив: 0.55 g (53% от теоретичната стойност) светложълто аморфно твърдо вещество.Yield: 0.55 g (53% of theory) of a light yellow amorphous solid.
^-стойност: 0.33 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 1:4)N -value: 0.33 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4)
c) метилов естер на 2-метоксиметилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксилна киселинаc) 2-Methoxymethylthiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxylic acid methyl ester
Смес от 0.53 g (2.05 mmol) метилов естер на 6-хлоро-5-метоксиацетамидоникотинова киселина и 0.42 g (1.0 mmol) реактив на Lawesson се загрява 16 h в 25 ml ксилен под обратен хладник. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 100:1) и се концентрира отново под вакуум.A mixture of 0.53 g (2.05 mmol) of 6-chloro-5-methoxyacetamidonicotinic acid methyl ester and 0.42 g (1.0 mmol) of Lawesson's reagent was heated for 16 hours in 25 ml of xylene under reflux. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 100: 1) and concentrated again in vacuo.
Добив: 0.33 g (67% от теоретичната стойност) жълто аморфно твърдо вещество.Yield: 0.33 g (67% of theory) yellow amorphous solid.
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 1:4)Rf value: 0.52 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4)
d) 2-метоксиметилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксилна киселинаd) 2-methoxymethylthiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxylic acid
Смес от 1.1 g (4.62 mmol) метилов естер на 2-метокси-метилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6илкарбоксилна киселина и 9.2 ml 2N натриева основа в 50 ml етанол се разбърква 1 h при стайна температура, след това се прибавя 9.2 ml 2N солна киселина, алкохолът се дестилира и се разрежда с 20 ml вода. Водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина при охлаждане с лед, падналото при това като утайка бежово вещество се филтрува, след това се промива с вода и се суши.A mixture of 1.1 g (4.62 mmol) of 2-methoxy-methylthiazolo [5,4-b] pyridine-6-ylcarboxylic acid methyl ester and 9.2 ml of 2N sodium hydroxide in 50 ml of ethanol was stirred for 1 h at room temperature, then 9.2 was added ml of 2N hydrochloric acid, the alcohol is distilled and diluted with 20 ml of water. The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and the precipitated beige was filtered off, then washed with water and dried.
Добив: 1.03 g (100% от теоретичната стойност),Yield: 1.03 g (100% of theory),
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 3:7)Rf value: 0.10 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)
e) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2 метоксиметил-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамидe) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 methoxymethyl-thiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxamide
Суспензия от 1.03 g (4.62 mmol) 2-метоксиметил-тиазоло-[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксилна киселина в 40 ml метиленхлорид се смесва с 1.6 g = 1.0 ml (13.5 mmol) тионилхлорид и се загрява 90 min под обратен хладник, при това твърдото вещество постепенно се разтваря. След дестилиране на течните компоненти суровият продукт се разтваря още два пъти в метиленхлорид и отново се концентрира. Така полученият суров киселинен хлорид (1.2 g) се разтваря в 40 ml тетрахидрофуран, прибавя се на капки към смес от 0.94 g (4.86 mmol) 1Ч-(2-етоксикарбонилетил)анилин и 2.1 ml (13.8 mmol) триетиламин в 30 ml тетрахидрофуран и се разбърква 2 h при стайна температура. След това се разрежда с 200 ml етилацетат, промива се с 100 ml 14%-ен разтвор на готварска сол и органичната фаза се суши с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 100:1).A suspension of 1.03 g (4.62 mmol) of 2-methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxylic acid in 40 ml of methylene chloride was mixed with 1.6 g = 1.0 ml (13.5 mmol) of thionyl chloride and heated for 90 minutes under reflux, the solid being gradually dissolved. After distillation of the liquid components, the crude product was redissolved twice more in methylene chloride and concentrated again. The crude acid chloride thus obtained (1.2 g) was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, added dropwise to a mixture of 0.94 g (4.86 mmol) of N- (2-ethoxycarbonylethyl) aniline and 2.1 ml (13.8 mmol) of triethylamine in 30 ml of tetrahydrofuran and stirred for 2 h at room temperature. It is then diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with 100 ml of a 14% solution of cooking salt and the organic phase is dried with sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 100: 1).
Добив: 1.57 g (87% от теоретичната стойност) жълто масло.Yield: 1.57 g (87% of theory) of a yellow oil.
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f) М-(фенил)-Т4-(2-етоксикарбонилетил)-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамидf) N- (phenyl) -T4- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -thiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxamide
Смес от 1.54 g (3.85 mmol) N-фенил-М(2- етоксикарбонилетил)-2-метосиметил-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид и 4.3 ml (4.3 mmol) от едномоларен разтвор на бортрибромид в метиленхлорид се разтваря в други 30 ml метиленхлорид и се разбърква 5 h при стайна температура. След това се промива с 40 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се суши с натриев сулфат и разтворителят се дестилира. Суровият продукт (1.9 g) се разтваря в 15.0 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин, смесва се с 0.50 g (4.2 mmol) 4-аминобензонитрил и 1 h се загрява до кипене. След това разтворителят се дестилира под вакуум, суровият продукт се разтваря в 100 ml метиленхлорид, органичната фаза се промива с 100 ml вода и се суши с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; етилацетат/петролев етер = 35:65 доMixture of 1.54 g (3.85 mmol) of N-phenyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) -2-methoxymethyl-thiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxamide and 4.3 ml (4.3 mmol) of a one-molar solution of boron tribromide in methylene chloride was dissolved in another 30 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for 5 hours. It is then washed with 40 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off. The crude product (1.9 g) was dissolved in 15.0 ml of N, N-diisopropylethylamine, mixed with 0.50 g (4.2 mmol) of 4-aminobenzonitrile and heated to reflux for 1 h. The solvent was then distilled in vacuo, the crude product was dissolved in 100 ml of methylene chloride, the organic phase was washed with 100 ml of water and dried with sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 35:65 to
1:1) и отново се концентрира под вакуум.1: 1) and again concentrated in vacuo.
Добив: 0.45 g (24% от теоретичната стойност) жълто аморфно твърдо вещество,Yield: 0.45 g (24% of theory) yellow amorphous solid,
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; етилацетат/ петролев етер =1:1)Rf value: 0.34 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)
g) М-(фенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-|ТЧ-(4-амидино-фенил)-аминометил]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлоридg) N- (phenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2- N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -thiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride
0.39 g (0.803 mmol) Ν-(φβΗΗπ)-Ν-(2етоксикарбонилетил)-2-[1Ч-(4-цианофенил)аминометил]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид се бързат в 40 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 5 h първо при 0°С и след това при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не може да се регистрира вече изходен материал. След това разтворителят се дестилира при максимално 30°С на водната баня, маслообразният остатък се разтваря в 40 ml абсолютен етанол и се смесва с 0.5 g амониев карбонат. След 18 h разтворителят се отстранява под вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1 до 4:1).0.39 g (0.803 mmol) N- (φβΗΗπ) -N- (2ethoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -thiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxamide was stirred in 40 ml of sat. with hydrogen chloride ethanol for 5 hours, first at 0 ° C and then at room temperature, until no longer starting material can be detected by thin layer chromatography. The solvent was then distilled at a maximum of 30 ° C in the water bath, the oily residue was dissolved in 40 ml of absolute ethanol and mixed with 0.5 g of ammonium carbonate. After 18 h, the solvent was removed in vacuo and the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1 to 4: 1).
Добив: 78% от теоретичната стойност, жълта пяна,Yield: 78% of theory, yellow foam,
C26H26N6O3S (502.60)C2 6 H 26 N 6 O 3 S (502.60)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки етилацетат)Rf value: 0.19 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of ethyl acetate)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 503ESA Mass Spectrum: (M + Well = 503
Пример 130.Example 130.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[(4-амидино-фенил)-метилтио]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорида) Nфенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2меркапто-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) -methylthio] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl- 2mercapto-benzimidazol-5-ylcarboxamide
Разтвор от 6.5 g (19 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламино-бензамид и 4.5 g (22.8 mmol) Ν,Ν’-тиокарбонилдиимидазол се разтваря под азотна атмосфера в 100 ml тетрахидрофуран, загрява се 4 h до 90°С и се оставя да стои 16 h при стайна температура. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; петролев етер/етилацетат = 100:0 до 65:35).A solution of 6.5 g (19 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν (2-ethoxycarbonylethyl) -3-amino-4-methylamino-benzamide and 4.5 g (22.8 mmol) of N, N-thiocarbonyldiimidazole was dissolved under nitrogen in 100 ml of tetrahydrofuran , heated for 4 h to 90 ° C and allowed to stand at room temperature for 16 h. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0 to 65:35).
Добив: 6.8 g (93% от теоретичната стойност) бежово кристалинно твърдо вещество,Yield: 6.8 g (93% of theory) beige crystalline solid,
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; етилацетат)Rf value: 0.55 (silica gel; ethyl acetate)
b) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-циано-фенил)-метилтио]-бензимидазол-5-илкарбоксамидb) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2 - [(4-cyano-phenyl) -methylthio] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Разтвор на 1.30 g (3.4 mmol) N-фенилN-(2-етокси карбонил етил)-1 -мети л-2-меркапто-бензимидазол-5-илкарбоксамид, 0.52 g (3.74 mmol) калиев карбонат и 0.66 g (3.4 mmol) 4-бромометилбензонитрил в 40 ml абсолютен етанол се разбърква 4 h при 60°С и 16 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум, суровият продукт се разтваря в 30 ml метиленхлорид, промива се с 40 ml вода и се суши с натриев сулфат. След филтруване и дестилиране на разтворителя желаното съединение се получава като бежово-бяло твърдо вещество.A solution of 1.30 g (3.4 mmol) of N-phenyl N- (2-ethoxy carbonyl ethyl) -1-meth-2-mercapto-benzimidazol-5-ylcarboxamide, 0.52 g (3.74 mmol) of potassium carbonate and 0.66 g (3.4 mmol) 4-Bromomethylbenzonitrile in 40 ml absolute ethanol was stirred for 4 hours at 60 ° C and 16 hours at room temperature. The solvent was then distilled in vacuo, the crude product was dissolved in 30 ml of methylene chloride, washed with 40 ml of water and dried with sodium sulfate. After filtration and distillation of the solvent, the desired compound is obtained as a beige-white solid.
Добив: 1.8 g (100% от теоретичната стойност),Yield: 1.8 g (100% of theory),
Rf-стойност: 0.64 (силикагел; етилацетат)Rf value: 0.64 (silica gel; ethyl acetate)
c) М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-амидино-фенил)-метилтио]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридc) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) -methylthio] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
1.5 g (3.0 mmol) 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)метилтио]бензимидазол-5-илкарбоксамид се разбърква в 80 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 6.5 h първо при 0°С и след това при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не може да се регистрира вече изходен материал. След това разтворителят се дестилира при максимално 30°С на водната баня, маслообразният остатък се разтваря в 80 ml абсолютен етанол и се смесва с 1.0 g (10.5 mmol) амониев карбонат. След 18 h разтворителят се отстранява под вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол= 19:1 до 10:1).1.5 g (3.0 mmol) of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) methylthio] benzimidazol-5-ylcarboxamide was stirred in 80 ml of hydrogen chloride-saturated ethanol for 6.5 hours. h at 0 ° C first and then at room temperature until no more starting material can be detected by thin layer chromatography. The solvent was then distilled at a maximum of 30 ° C in the water bath, the oily residue was dissolved in 80 ml of absolute ethanol and mixed with 1.0 g (10.5 mmol) of ammonium carbonate. After 18 h, the solvent was removed in vacuo and the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1 to 10: 1).
Добив: 78% от теоретичната стойност, светлобежово твърдо вещество,Yield: 78% of theory, light beige solid,
C28H29NsO3S (515.63)C 28 H 29 N s O 3 S (515.63)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки етилацетат)Rf value: 0.19 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of ethyl acetate)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 516 (М + Н + Na)++ = 269.7 (М + 2Н)++ = 258.7ESA mass spectrum: (M + H = 516 (M + H + Na) ++ = 269.7 (M + 2H) ++ = 258.7
Пример 131.Example 131.
1Ч-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-амидино-фенил)-метилтио]-бензимидазол-5-иларбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) 1-methyl-2 - [(4-amidino-phenyl) -methylthio] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
6458864588
Получава се аналогично на пример 10 от 1Ч-фенил-Ь4-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2[(4-амидинофенил)метилтио]-бензимидазол-5ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 10 of N-phenyl-L4- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2 [(4-amidinophenyl) methylthio] -benzimidazole-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 57% от теоретичната стойност, C26H25N5O3S (487.58)Yield: 57% of theory, C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58)
Rf-стойност: 0.23 (обратнофазов силикагел RP-8; метанол/5%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)Rf value: 0.23 (reverse phase silica gel RP-8; methanol / 5% salt solution = 6: 4)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 488 (М + Na)+ = 510 (М + Н + Na)++ = 255.6 Пример 132.ESA Mass Spectrum: (M + H = 488 (M + Na) + = 510 (M + H + Na) ++ = 255.6 Example 132.
К-пропаргил-М-(2-етоксиксарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-propargyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-пропаргил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-propargyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 81 % от теоретичната стойност, C25H28N6O3 (460.6)Yield: 81% of theory, C 25 H 28 N 6 O 3 (460.6)
Rf-стойност: 0.094 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.094 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 461 (М + Н + Na)++ = 242 (М + 2Н)++ = 231 Пример 133.ESA mass spectrum: (M + H = 461 (M + H + Na) ++ = 242 (M + 2H) ++ = 231 Example 133.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[2-[4-(Ь1-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- [4- (L-p-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-хексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n Hydrochloric acid hexyl ester.
Добив: 72% от теоретичната стойност, C35H42N6O5 (626.8)Yield: 72% of theory, C 35 H 42 N 6 O 5 (626.8)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.54 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 627 (М +Na)+=649 Пример 134.ESA mass spectrum: (M + H 2 = 627 (M + Na) + = 649 Example 134.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[2-[4-(К-бензоиламидино)фенил]-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- [4- (N-benzoylamidino) phenyl] -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от Н-(2-пиридил)-К-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензоилхлорид.Prepared analogously to Example 90 from N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and benzoyl chloride .
Добив: 79% от теоретичната стойност, C35H34N6O4 (602.7)Yield: 79% of theory, C 35 H 34 N 6 O 4 (602.7)
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.52 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 603 (М + Na)+ = 625ESA mass spectrum: (M + HU = 603 (M + Na) + = 625
Пример 135.Example 135.
№(2-пиридил)^-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-[4-(К-никотиноиламидино)фенил]-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [2- [4- (N-nicotinoylamidino) phenyl] -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 отМ-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1 -метил-2- [2-(4-амидинофенил)-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и никотиноилхлорид.Prepared in analogy to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and nicotinoyl chloride.
Добив: 56% от теоретичната стойност, C34H33N7O4 (603.7)Yield: 56% of theory, C 34 H 33 N 7 O 4 (603.7)
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.52 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 604 (М + Na)+ =626 Пример 136.ESA mass spectrum: (M + HU = 604 (M + Na) + = 626 Example 136.
Н-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 циклопропил-2-[К-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-cyclopropyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от Н-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1-циклопропил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-L- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-cyclopropyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 31 % от теоретичната стойност,Yield: 31% of theory,
СМН^6О3 (524.6)C M H 6 O 3 (524.6)
Rp-стойност: 0.40 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1)Rp value: 0.40 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 525 (М + Н + Na)++ = 274 (М + 2Н)++ = 263ESA mass spectrum: (M + HU = 525 (M + H + Na) ++ = 274 (M + 2H) ++ = 263
Пример 137.Example 137.
К-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-циклопропил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) 1-cyclopropyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 -циклопропил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа. Добив: 64% от теоретичната стойност,Prepared analogously to Example 26 of N-phenyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) -1-cyclopropyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide. Yield: 64% of theory,
C28H28N6O3 (496.6)C 28 H 28 N 6 O 3 (496.6)
ЕКА-масспектър: (Μ + Hy = 497 (Μ + Η + NaF = 260 (Μ + Na)+ = 519 (Μ + 2Na)++ = 271ESA Mass Spectrum: (Μ + Hy = 497 (Μ + Η + NaF = 260 (Μ + Na) + = 519 (Μ + 2Na) ++ = 271
Пример 138.Example 138.
М-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-М-(п-бутил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-L- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N- (n-butyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-№(п-бутил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N (n-butyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 31% от теоретичната стойност,Yield: 31% of theory,
C32H38N6O3 (554.7)C 32 H 38 N 6 O 3 (554.7)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 555 (М + Н + Na)++ - = 289 (М + 2Н)++ =278ESA Mass Spectrum: (M + Well = 555 (M + H + Na) ++ - = 289 (M + 2H) ++ = 278
Пример 139.Example 139.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ъ1-(4-амидино-2-хлорофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidino-2-chlorophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-циано-хлорофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared in analogy to Example 25d of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {1- (4-cyano-chlorophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 82% от теоретичната стойност, C28H29C1N6O3 (533.1) ЕКА-масспектър: (М + НУ = 533/5 (М + Н + Na)++ = 278/9Yield: 82% of theory, C 28 H 29 C1N 6 O 3 (533.1) ECA mass spectrum: (M + HU = 533/5 (M + H + Na) ++ = 278/9
Пример 140.Example 140.
Н-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-[4-(п-октилоксикарбониламидино)фенил])-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- [4- (n-octyloxycarbonylamidino) phenyl]) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от Т4-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-октилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of T4-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and n-octyl hydrochloric acid ester.
Добив: 34% от теоретичната стойност,Yield: 34% of theory,
C37H46N6O5 (654.8)C 37 H 46 N 6 O 5 (654.8)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)Rf value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 655 (М + Н + Na)++ = 339 (М +Na)+=677ESA mass spectrum: (M + HU = 655 (M + H + Na) ++ = 339 (M + Na) + = 677
Пример 141.Example 141.
№фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|Ъ1-(4-амидино-2-етилфенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {N- (4-amidino-2-ethylphenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от ^фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-циано-2-етилфенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {1- (4-cyano-2-ethylphenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 61 % от теоретичната стойност, СзоНзЛ°3 (526.6)Yield: 61% of theory, C 3 H 3 N ° 3 (526.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 527 (М + Н + NaF = 275 (М + 2Н)++ = 264ESA Mass Spectrum: (M + Well = 527 (M + H + NaF = 275 (M + 2H) ++ = 264
Пример 142.Example 142.
N-бензил-!-метил-2-^-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-benzyl-1-methyl-2- {4- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от N-бензил-1 -метил-2-[14-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-benzyl-1-methyl-2- [14- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 63% от теоретичната стойност,Yield: 63% of theory,
C24H24N6O (412.5)C 24 H 24 N 6 O (412.5)
Rf-стойност: 0.76 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.76 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 413 Пример 143.ESA Mass Spectrum: (M + H = 413 Example 143.
№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-|У4-[4-^-(2-(2-етоксиетокси)етилокси)карбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [4- (4- (2- (2-ethoxyethoxy) ethyloxy) carbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazole-5 -carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от №(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|74-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и естера на хлоромравчената киселина и диетиленгликолмоноетилетер.Prepared analogously to Example 90 of N (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- {74- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and ester hydrochloric acid and diethylene glycol monoethyl ether.
Добив: 43% от теоретичната стойност,Yield: 43% of theory,
C34H41N7O7 (659.8)C 34 H 41 N 7 O 7 (659.8)
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + ну = 660 (М + Н + Na)++ = 341.7 Пример 144.ESA mass spectrum: (M + h = 660 (M + H + Na) ++ = 341.7 Example 144.
№(1-метилпиразол-4-ил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-ПЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбок49N (1-methylpyrazol-4-yl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarbox49
64588 самид хидрохлорид64588 Samide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide, ethanol, hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 60% от теоретичната стойност.Yield: 60% of theory.
C26H30N8O3 (502.6)C 26 H 30 N 8 O 3 (502.6)
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.13 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 503 (М + Н + Nap = 263 (М + 2Н)++ = 252ESA Mass Spectrum: (M + Well = 503 (M + H + Nap = 263 (M + 2H) ++ = 252
Пример 145.Example 145.
М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 1 от 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил-3-метил2-[(4-цианофенил)тиометил]-имидазо-[4,5Ь]пиридин-6-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 1 of N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl-3-methyl2 - [(4-cyanophenyl) thiomethyl] -imidazo [4,5b] pyridin-6-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 88% от теоретичната стойност,Yield: 88% of theory,
C27H28N6O3S (516.63)C 27 H 28 N 6 O 3 S (516.63)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)Rf value: 0.23 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 517 (М + Н + Na)++ = 270ESA mass spectrum: (M + HU = 517 (M + H + Na) ++ = 270
Пример 146.Example 146.
Ь1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[ф1-(4-амидинофенил)-аминометил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлоридL1-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3methyl-2- [1- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 1 от М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил-3-метил-Prepared analogously to Example 1 of N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl-3-methyl-
2- |Т4-(4-цианофенил)аминометил]-имидазо[4,5-2- | T4- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -imidazo [4,5-
Ь]пиридин-6-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.B) pyridin-6-ylcarboxamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 82% от теоретичната стойност,Yield: 82% of theory,
C27H29N7O3 (499.58)C 27 H 29 N 7 O 3 (499.58)
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)Rf value: 0.20 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500 (М + Н + Na)++= 261.7 Пример 147.ESA Mass Spectrum: (M + HU = 500 (M + H + Na) ++ = 261.7 Example 147.
М-фенил-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-N-phenyl-L1- (2-hydroxycarbonylethyl) -
3- метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид3-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 2 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил-3-метил-2[(4-амидинофенил)тиометил]-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 2 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl-3-methyl-2 [(4-amidinophenyl) thiomethyl] -imidazo [4,5b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide).
Добив: 88% от теоретичната стойност, CANAS(488·56)Yield: 88% of theory, C A N A S ( 488 · 56 )
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк: = 50:45:5)Rf value: 0.21 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia: = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 489 (М + Na)+ = 511 Пример 148.ESA mass spectrum: (M + HU = 489 (M + Na) + = 511 Example 148.
№фенил-№(2-хидроксикарбонилетил-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl-
3-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид3-methyl-2- {1- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 2 от №фенил^-(2-етоксикарбонилетил-3-метил2-[Т4-(4-амидинофенил)амино-метил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 2 of N-phenyl N - (2-ethoxycarbonylethyl-3-methyl2- [T4- (4-amidinophenyl) amino-methyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide .
Добив: 80% от теоретичната стойност,Yield: 80% of theory,
C25H25N7O3 (471.52)C 25 H 25 N 7 O 3 (471.52)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5)Rf value: 0.19 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 472 (М + Na)+ = 494 (М + 2Na)~ = 258.6ESA Mass Spectrum: (M + Well = 472 (M + Na) + = 494 (M + 2Na) ~ = 258.6
Пример 149.Example 149.
№фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|14-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлоридN-phenyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | 14- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride
а)^фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|1Ч-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илсулфонамидa) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylsulfonamide
2.54 g (6.2 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-6τοκсикарбонилетил)-3-нитро-4-метиламинобензенсулфонамид се хидрират при стайна температура и 5 bar налягане на водород върху паладий/въглен (10%-ен) в смес от 75 ml етанол и 75 ml дихлорометан. Така полученият суров №фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3амино-4-метиламинобензенсулфонамид се разтваря без пречистване в 30 ml фосфороксихлорид, след това се прибавя 1.1 g (6.2 mmol) №(4-цианофенил)глицин и сместа се загрява 2 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се поставя при охлаждане в около 70 ml вода, за да се разложи по този начин излишният фосфороксихлорид. Така полученият разтвор се неутрализира с твърд натриев карбонат и се екстрахира три пъти с по 30 ml етилацетат. След изпаряване на разтворителя суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (100 g силикагел; елуент: циклохексан/ етилацетат = 2:3).2.54 g (6.2 mmol) of Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2-6toxicarbonylethyl) -3-nitro-4-methylaminobenzenesulfonamide were hydrogenated at room temperature and 5 bar of hydrogen pressure on palladium / charcoal (10%) in a mixture of 75 ml of ethanol and 75 ml of dichloromethane. The crude N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-amino-4-methylaminobenzenesulfonamide thus obtained was dissolved without purification in 30 ml of phosphoroxychloride, then 1.1 g (6.2 mmol) of (4-cyanophenyl) glycine was added and the mixture was heated 2 h under reflux. After cooling to room temperature, the reaction mixture was cooled in about 70 ml of water to decompose the excess phosphorus oxychloride. The solution thus obtained was neutralized with solid sodium carbonate and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. After evaporation of the solvent, the crude product was purified by column chromatography (100 g silica gel; eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 2: 3).
Добив: 860 mg (26.8% от теоретичната стойност),Yield: 860 mg (26.8% of theory),
Точка на топене: 188-191°СMelting point: 188-191 ° C
C27H27N5O3S (517.6)C 27 H 27 N 5 O 3 S (517.6)
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.52 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 518 (М + Na)+ = 540ESA mass spectrum: (M + H = 518 (M + Na) + = 540
b) 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлоридb) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от Н-фенил-1М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared in analogy to Example 25d of N-phenyl-1 N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {N - (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 87% от теоретичната стойност,Yield: 87% of theory,
C27H30N6O4S (534.6)C 27 H 30 N 6 O 4 S (534.6)
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)Rf value: 0.13 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 535 (М + Н + Na)++ = 279 Пример 150.ESA mass spectrum: (M + H = 535 (M + H + Na) ++ = 279 Example 150.
1Ч-(1-метилпиразол-4-ил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлоридN- (1-methylpyrazol-4-yl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [14- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от N-( 1 -метил-пиразол-4-ил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (1-methyl-pyrazol-4-yl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5 -lsulfonamide, ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 38% от теоретичната стойност,Yield: 38% of theory,
C25H3()N8O4S (538.6)C 25 H 3 () N 8 O 4 S (538.6)
Rf-стойност: 0.09 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)Rf value: 0.09 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 539 Пример 151.ESA Mass Spectrum: (M + H = 539 Example 151.
1-метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-5-(2.3-дихидроиндол-1 -илсулфонил)бензимидазол хидрохлорид1-Methyl-2- | N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -5- (2,3-dihydroindol-1-ylsulfonyl) benzimidazole hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1 -метил-2-[Т4-(4-цианофенил)-аминометил]5-(2.3-дихидроиндол-1-илсулфонил)-бензимидазол и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of 1-methyl-2- [T4- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] 5- (2,3-dihydroindol-1-ylsulfonyl) -benzimidazole and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 15% от теоретичната стойност, C24H24N6O 2 S (460·6)Yield: 15% of theory, C 24 H 24 N 6 O 2 S ( 460 · 6 )
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.36 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 461 Пример 152.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 461 Example 152.
М-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-р4-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илсулфонамидN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) 1-methyl-2-p4- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylsulfonamide
Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид и натриева основа.Obtained analogously to Example 26 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [L- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 24% от теоретичната стойност,Yield: 24% of theory,
C25H26N6O4S (506.6)C 25 H 26 N 6 O 4 S (506.6)
Rf-стойност: 0.55 (обратнофазов RP-18 силикагел; метанол/5% разтвор на натриев хлорид = 3:2)Rf value: 0.55 (reverse phase RP-18 silica gel; methanol / 5% sodium chloride solution = 3: 2)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 507 (М + Na)+ = 529 (М + 2Na)++ = 276ESA Mass Spectrum: (M + Well = 507 (M + Na) + = 529 (M + 2Na) ++ = 276
Пример 153.Example 153.
1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-5-(5-изоиндолин-2-илсулфонил)-бензимидазол хидрохлорид1-Methyl-2- {1- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -5- (5-isoindolin-2-ylsulfonyl) -benzimidazole hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от 1 -метил-2-[Т4-(4-цианофенил)-аминометил]5-(изоиндолин-2-илсулфонил)-бензимидазол и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of 1-methyl-2- [T4- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] 5- (isoindolin-2-ylsulfonyl) -benzimidazole and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 33% от теоретичната стойност,Yield: 33% of theory,
C24H24N6O2S (460.6)C 24 H 24 N 6 O 2 S (460.6)
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.32 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 461ESA mass spectrum: (M + HF = 461
Пример 154.Example 154.
К-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[2-(4-амидинофенил)-етил]-хиназолин-7-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -quinazolin-7-ylcarboxamide hydrochloride
а) етилов естер на 4-метил-З-нитробензоена киселинаa) 4-methyl-3-nitrobenzoic acid ethyl ester
Към разтвор на 3 ml концентрирана солна киселина и 4 ml концентрирана сярна киселина при 5°С и разбъркване се прибавя на капки 4.9 g (0.03 mol) етилов естер на р-толилова киселина и се разбърква 1 h при охлаждане в ледена баня. След затопляне до стайна температура се изсипва върху ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сушат се и се изпаряват.To a solution of 3 ml of concentrated hydrochloric acid and 4 ml of concentrated sulfuric acid at 5 ° C and stirring was added dropwise 4.9 g (0.03 mol) of ethyl p-tolyl acid and stirred for 1 h while cooling in an ice bath. After warming to room temperature, it is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with sodium hydrogencarbonate solution, dried and evaporated.
Добив: 5.7 g (90% от теоретичната стойност),Yield: 5.7 g (90% of theory),
6458864588
Rj-стойност: 0.81 (силикагел; етилацетат/ циклохексан =1:1)Rj value: 0.81 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
b) метилов естер на 4-(2-диметиламиновинил)-3-нитробензоена киселинаb) 4- (2-Dimethylaminovinyl) -3-nitrobenzoic acid methyl ester
1.0 g (4.8 mmol) етилов естер на 4-метил-3-нитробензоена киселина, 0.74 g (6.2 mmol) диметилформамиддиметилацетал и 2 ml диметилформамид се загряват 3 h при 140°С при разбъркване. След това разтворителят се отдестилира и така полученото сурово вещество се използва по-нататък без пречистване.1.0 g (4.8 mmol) of 4-methyl-3-nitrobenzoic acid ethyl ester, 0.74 g (6.2 mmol) of dimethylformamide dimethylacetal and 2 ml of dimethylformamide were heated at 140 ° C for 3 h with stirring. The solvent was then distilled off and the crude material thus obtained was used without further purification.
Добив: 1.2 g (100% от теоретичната стойност),Yield: 1.2 g (100% of theory),
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; етилацетат/ циклохексан =1:1)Rf value: 0.54 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
c) метилов естер на 4-формил-З-нитробензоена киселинаc) 4-Formyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester
1.2 g (4.8 mmol) метилов естер на 4-(2диметиламиновинил)-3-нитробензоена киселина се разтваря в 120 ml тетрахидрофуран/вода (1:1) и след прибавяне на 3.0 g (14.3 mmol) натриев метаперйодат се разбърква 20 h при стайна температура. След това суспензията се разрежда с вода и метиленхлорид и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сушат се и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат/циклохексан (1:3).4- (2-Dimethylaminovinyl) -3-nitrobenzoic acid methyl ester (4.8 mmol) was dissolved in 120 ml of THF / water (1: 1) and stirred for 20 h at room temperature after the addition of 3.0 g (14.3 mmol) of sodium metaperiodate. temperature. The suspension is then diluted with water and methylene chloride and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / cyclohexane (1: 3).
Добив: 0.6 g (63% от теоретичната стойност),Yield: 0.6 g (63% of theory),
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; етилацетат/ циклохексан =1:1)Rf value: 0.63 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
d) метилов естер на З-амино-4-формилбензоена киселинаd) 3-amino-4-formylbenzoic acid methyl ester
Към разтвор на 25 ml етанол/етилацетат/ вода (2:2:1) се прибавят 0.6 g (2.9 mmol) метилов естер на 4-формил-З-нитробензоена киселина, 1.2 g (21.4 mmol) желязо на прах и 0.01 ml концентрирана солна киселина и при разбъркване се загрява до кипене под обратен хладник за 15 min. След това желязото се отделя, разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се промиват с вода, сушат се и се изпаряват.To a solution of 25 ml of ethanol / ethyl acetate / water (2: 2: 1) was added 0.6 g (2.9 mmol) of 4-formyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester, 1.2 g (21.4 mmol) of iron powder and 0.01 ml of concentrated hydrochloric acid and, with stirring, it is heated to reflux for 15 min. The iron was then separated, the solution diluted with water and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed with water, dried and evaporated.
Добив: 0.3 g (58% от теоретичната стойност),Yield: 0.3 g (58% of theory),
Rf-стойност: 0.74 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9.5:0.5)Rf value: 0.74 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)
e) метилов естер на 3-[3-(4-цианофенил)пропиониламино]-4-формилбензоена кисе- линаe) 3- [3- (4-Cyanophenyl) propionylamino] -4-formylbenzoic acid methyl ester
1.0 g (5.6 mmol) метилов естер на 3амино-4-формилбензоена киселина и 1.1 g (5.6 mmol) 4-цианофенилпропионилхлорид се разтварят в 50 ml метиленхлорид и след добавяне на 0.7 g (5.6 mmol) N-етилдиизопропиламин се разбърква 24 h при стайна температура. След това се екстрахира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, обединените органични екстракти се сушат и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат/циклохексан (1:3).1.0 g (5.6 mmol) of 3amino-4-formylbenzoic acid methyl ester and 1.1 g (5.6 mmol) of 4-cyanophenylpropionyl chloride were dissolved in 50 ml of methylene chloride and stirred for 24 h after addition of 0.7 g (5.6 mmol) of N-ethyldiisopropylamine. temperature. It is then extracted with sodium hydrogen carbonate solution, the combined organic extracts are dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / cyclohexane (1: 3).
Добив: 0.6 g (32% от теоретичната стойност),Yield: 0.6 g (32% of theory),
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1)Rf value: 0.60 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
f) метилов естер на 2-[2-(4-цианофенил)етил]хиназолин-7-карбоксилна киселинаf) 2- [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] quinazoline-7-carboxylic acid methyl ester
0.6 g (1.8 mmol) етилов естер на 3-[3(4-цианофенил)-пропиониламино]-4формилбензоена киселина и 10 ml метанолен разтвор на амоняк се клатят в съд под налягане 36 h. След това разтворът се дестилира, остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с метиленхлорид, който съдържа 0 до 1% метанол.0.6 g (1.8 mmol) of 3- [3 (4-cyanophenyl) -propionylamino] -4-formylbenzoic acid ethyl ester and 10 ml of methanolic ammonia solution were shaken in a pressure vessel for 36 h. The solution was then distilled, the residue was chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride containing 0 to 1% methanol.
Добив: 0.35 g (62% от теоретичната стойност),Yield: 0.35 g (62% of theory),
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1)Rf value: 0.38 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
g) 2-[2-(4-циaнoφeнил)eτил]xинaзoлин-g) 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] quinazoline-
7-карбоксилна киселина7-carboxylic acid
0.3 g (0.94 mmol) метилов естер на 2[2-(4-цианофенил)етил]хиназолин-7-карбоксилна киселина се разтваря в 4.7 ml IN разтвор на литиев хидроксид и 4 ml тетрахидрофуран и се разбърква 3 h при стайна температура. След това се прибавя 4.7 ml IN солна киселина и се разбърква 30 min. Утаеното вещество се филтрува през нуч-филтър, промива се с вода и се суши.0.3 g (0.94 mmol) of 2 [2- (4-cyanophenyl) ethyl] quinazoline-7-carboxylic acid methyl ester was dissolved in 4.7 ml of lithium hydroxide solution and 4 ml of THF and stirred at room temperature for 3 h. Then 4.7 ml of 1N hydrochloric acid was added and stirred for 30 min. The precipitate was filtered off with a suction filter, washed with water and dried.
Добив: 0.30 g (100% от теоретичната стойност),Yield: 0.30 g (100% of theory),
Rf-стойност: 0.1 (силикагел; етилацетат/ циклохексан =1:1)Rf value: 0.1 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
h) К-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-2-[2-(4-цианофенил)-етил]-хиназолин-7илкарбоксамидh) N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] -quinazoline-7-ylcarboxamide
0.4 g (1.3 mmol) 2-[2-(4-цианофенил)етил]-хиназолин-7-карбоксилна киселина и 5 ml тионилхлорид се разбъркват 60 min при 50°С. След това тионилхлоридът се дестилира, ос татъкът се разтваря в метиленхлорид и се смесва с 0.24 g (1.3 mmol) метилов естер на0.4 g (1.3 mmol) of 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -quinazoline-7-carboxylic acid and 5 ml of thionyl chloride were stirred for 60 min at 50 ° C. The thionyl chloride was then distilled off, the residue was dissolved in methylene chloride and mixed with 0.24 g (1.3 mmol) of methyl ester.
3-(1Ч-фениламино)пропионова киселина и 22 ml (1.3 mmol) N-етилдиизопропиламин и се разбърква 18 h при стайна температура. След изпаряване под вакуум на разтворителя се хроматографира върху силикагел и се елуира с метиленхлорид, който съдържа 1% метанол.3- (N-Phenylamino) propionic acid and 22 ml (1.3 mmol) of N-ethyldiisopropylamine and stirred for 18 h at room temperature. After evaporation in vacuo, the solvent is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride containing 1% methanol.
Добив: 230 mg (37% от теоретичната стойност),Yield: 230 mg (37% of theory),
Rf-стойност: 0.64 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)Rf value: 0.64 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
i) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[2-(4-амидинофенил)-етил]-хиназолин-7-илкарбоксамид хидрохлоридi) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -2 [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -quinazolin-7-ylcarboxamide hydrochloride
230 mg (0.5 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-Μβτοκсикарбонилетил)-2-[2-(4-цианофенил)-етил]хиназолин-7-илкарбоксамид се разбърква 8 h при стайна температура в 30 ml наситена етанолна солна киселина. След това се изпарява до сухо под вакуум, остатъкът се разтваря в 20 ml етанол, смесва се с 0.5 g (5.0 mmol) амониев карбонат и се разбърква при стайна температура през нощта. След изпаряване на разтворителя суровото вещество се хроматографира върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/етанол (4:1).230 mg (0.5 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2-Δβοκωcarbonylethyl) -2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] quinazolin-7-ylcarboxamide was stirred for 8 h at room temperature in 30 ml of saturated ethanol hydrochloric acid. . It was then evaporated to dryness in vacuo, the residue dissolved in 20 ml of ethanol, mixed with 0.5 g (5.0 mmol) of ammonium carbonate and stirred at room temperature overnight. After evaporation of the solvent, the crude material is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (4: 1).
Добив: 100 mg (39% от теоретичната стойност),Yield: 100 mg (39% of theory),
Rf-стойност: 0.5 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1)Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / methanol = 4: 1)
C29H29N5O3 (495.59)C 29 H 29 N 5 O 3 (495.59)
ЕКА-масспектьр: (М + Н/ = 496 Пример 155.ESA Mass Spectrum: (M + H / = 496 Example 155.
N-(1 -метилпиразол-4-ил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамидN- (1-methylpyrazol-4-yl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide
Получава се аналогично на пример 26 от 14-(1-метилпиразол-4-ил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 of 14- (1-methylpyrazol-4-yl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylsulfonamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 95% от теоретичната стойност,Yield: 95% of theory,
CMH26N8O4S (510.6)C M H 26 N 8 O 4 S (510.6)
Rf-стойност: 0.53 (обратнофазов RP-18 силикагел; метанол/5% разтвор на натриев хлорид)Rf value: 0.53 (reverse phase RP-18 silica gel; methanol / 5% sodium chloride solution)
ЕКА-масспектьр: (М + Н/= 511 (М + Na)+ = 533 (М + 2Na)++ = 278ESA Mass Spectrum: (M + H / = 511 (M + Na) + = 533 (M + 2Na) ++ = 278
Пример 156.Example 156.
М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(3-амидинопиридин-6-ил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (3-amidinopyridin-6-yl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) Ь4-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3-[(М-трет-бутоксикарбониламино)-ацетиламино]-4-метиламино-бензамидa) b4- (2-pyridyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -3 - [(N-tert-butoxycarbonylamino) -acetylamino] -4-methylamino-benzamide
19.2 g (0.11 mol) N-трет-бутилоксикарбонилглицин се разтваря в 175 ml диметилформамид и се смесва с 35.2 g (0.11 mol) О-бензотриазол-1-ил-М,М’,1Ч’-тетраметилурониев тетрафлуороборат, 11.0 g триетиламин и 34.2 g (0.10 mol) М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламинобензамид и се разбърква 2.5 h при стайна температура. След това реакционният разтвор се смесва с 5 1 ледена вода и се разбърква 2 h. Получената сива утайка се филтрува на нуч, промива се с вода, суши се и при добавяне на активен въглен се прекристализира от етилацетат.19.2 g (0.11 mol) of N-tert-butyloxycarbonylglycine were dissolved in 175 ml of dimethylformamide and mixed with 35.2 g (0.11 mol) of O-benzotriazol-1-yl-N, N ', N' -tetramethyluronium tetrafluoroborate, 11.0 g of triethylamine and 34.2 g (0.10 mol) of N- (2-pyridyl) -1 N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-amino-4-methylaminobenzamide and stirred at room temperature for 2.5 h. The reaction solution was then mixed with 5 l of ice water and stirred for 2 h. The resulting gray precipitate was filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate with activated charcoal.
Добив: 39.85 g (80% от теоретичната стойност),Yield: 39.85 g (80% of theory),
C25H33N5O6 (499.6)C 25 H 33 N 5 O 6 (499.6)
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b) 14-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-(1Ч-трет-бутоксикарбониламинометил)-бензимидазол-5-ил-карбоксамидb) 14- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- (N-tert-butoxycarbonylaminomethyl) -benzimidazol-5-yl-carboxamide
10.0 g (0.02 mol) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2етоксикарбонилетил)-3-[(М-трет-бутоксикарбониламино)-ацетиламино]-4метиламинобензамид се разтваря в 50 ml ледена оцетна киселина и се загряват 1 h под обратен хладник. След това разтворителят се дестилира, остатъкът се смесва с ледена вода и чрез добавяне на 2N амоняк pH се регулира на 8. След трикратна екстракция с етилацетат, обединените органични фази се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя, суровото вещество се хроматографира върху силикагел, като първоначално се елуира с метиленхлорид, след това с метиленхлорид/етанол (50:1) и (25:1). Желаните фракции се обединяват и се изпаряват.10.0 g (0.02 mol) of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3 - [(N-tert-butoxycarbonylamino) -acetylamino] -4methylaminobenzamide was dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and heated under reflux for 1 h. refrigerator. The solvent was then distilled, the residue was mixed with ice water and the pH was adjusted to 8 by the addition of 2N ammonia. After extraction with ethyl acetate three times, the combined organic phases were washed with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the crude material is chromatographed on silica gel, eluting first with methylene chloride, then with methylene chloride / ethanol (50: 1) and (25: 1). The desired fractions were combined and evaporated.
Добив: 5.85 g (61% от теоретичната стойност),Yield: 5.85 g (61% of theory),
0,,11,,14,0,(481.6)0,, 11,, 14.0, (481.6)
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1)Rf value: 0.70 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
c) 1Ч-(2-пиридил)-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-аминометил-бензимидазол53c) N- (2-pyridyl) -L1- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-aminomethyl-benzimidazole53
6458864588
5-ил-карбоксамид трифлуороацетат5-yl-carboxamide trifluoroacetate
4.81 g (0.10 mol) М-(2-пиридил)-Ь1-(2етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-(1Ч-трет-бутоксикарбонил-аминометил)-бензимидазол-5-илкарбоксамид се разтваря в 25 ml метиленхлорид, смесват се с 5 ml трифлуороцетна киселина и се разбъркват 5 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира, и остатъкът се смесва с етер. Получените при това кристали се филтруват, промиват се с етер и се сушат.4.81 g (0.10 mol) of N- (2-pyridyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- (1H-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -benzimidazol-5-ylcarboxamide was dissolved in 25 ml of methylene chloride, mixed with 5 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 5 hours at room temperature. The solvent was then distilled off and the residue was mixed with ether. The resulting crystals were filtered off, washed with ether and dried.
Добив: 3.15 g (68% от теоретичната стойност), ςΗ23Ν5Ο,(381.4)Yield: 3.15 g (68% of theory), ςΗ 23 Ν 5 Ο, (381.4)
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1)Rf value: 0.18 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
d) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[М-(3-цианопиридин-6ил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидd) N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (3-cyanopyridin-6-yl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
1.5 g (3.25 mmol) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-аминометилбензимидазол-5-ил-карбоксамид трифлуороацетат се разбърква в 10 ml N-етилдиизопропиламин и се загряват 15 min при 100°С. След добавяне на 720 mg (5.25 mmol) 2-хлоро-5-цианопиридин реакционната смес се загрява 2 h при 125°С. След охлаждане до стайна температура и смесване чрез разбъркване с 20 ml вода, pH се регулира на 4 чрез добавяне на 1N солна киселина и се екстрахира 3 х с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя суровото вещество се хроматографира върху силикагел, като първоначално се елуира с метиленхлорид, след това - с метиленхлорид/етанол (25:1) и (19:1). Желаните фракции се обединяват и изпаряват.1.5 g (3.25 mmol) of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-aminomethylbenzimidazol-5-yl-carboxamide trifluoroacetate were stirred in 10 ml of N-ethyldiisopropylamine and heated for 15 min at 100 °. S. After the addition of 720 mg (5.25 mmol) of 2-chloro-5-cyanopyridine, the reaction mixture was heated at 125 ° C for 2 h. After cooling to room temperature and stirring with 20 ml of water, the pH was adjusted to 4 by the addition of 1N hydrochloric acid and extracted 3 x with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the crude material is chromatographed on silica gel, eluting first with methylene chloride, then with methylene chloride / ethanol (25: 1) and (19: 1). The desired fractions were combined and evaporated.
Добив: 1.05 g, (61% от теоретичната стойност),Yield: 1.05 g, (61% of theory),
C26H2JN7O3 (483.6)C 26 H 2 J N 7 O 3 (483.6)
Масспектър: (М + Н)+ = 484Mass Spectrum: (M + H) + = 484
e) М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(3-амидинопиридин-6-ил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридe) N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (3-amidinopyridin-6-yl) aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ь1-(3-цианопиридин-6-ил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбо нат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [L- (3-cyanopyridin-6-yl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 38% от теоретичната стойност,Yield: 38% of theory,
C28H28N8O3 (500.6)C 28 H 28 N 8 O 3 (500.6)
Масспектър: (М + Н)+ = 501Mass Spectrum: (M + H) + = 501
Пример 157.Example 157.
1М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]индол-5-илкарбоксамид хидройодидN-Phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] indol-5-ylcarboxamide hydroiodide
a) 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-4-нитробензамидa) N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -4-nitrobenzamide
16.7 g (0.1 mol) 4-нитробензоена киселина се разтваря в 50 ml тионилхлорид и 3 капки диметилформамид се вари 1 h под обратен хладник. След дестилиране на разтворителя под вакуум, суровото вещество се разтваря в 150 ml тетрахидрофуран и се изкапва към разтвор на 18 g (0.1 mol) Ь1-(2-метоксикарбонилетил)анилин в 250 ml тетрахидрофуран и 42 ml (0.3 mol) триетиламин. След разбъркване 1 h при стайна температура се разрежда с 250 ml етилацетат и се промива 2 х с 200 ml 14% разтвор на натриев хлорид. След дестилиране на разтворителя и хроматография (силикагел: метиленхлорид) се изолира жълто масло, което бавно се втвърдява.16.7 g (0.1 mol) of 4-nitrobenzoic acid was dissolved in 50 ml of thionyl chloride and 3 drops of dimethylformamide were refluxed for 1 h. After distilling the solvent in vacuo, the crude material was dissolved in 150 ml of THF and added dropwise to a solution of 18 g (0.1 mol) of L- (2-methoxycarbonylethyl) aniline in 250 ml of THF and 42 ml (0.3 mol) of triethylamine. After stirring for 1 h at room temperature, it was diluted with 250 ml of ethyl acetate and washed twice with 200 ml of 14% sodium chloride solution. After distillation of the solvent and chromatography (silica gel: methylene chloride), a yellow oil was isolated which slowly solidified.
Добив: 32.6 g (100% от теоретичната стойност),Yield: 32.6 g (100% of theory),
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 50:1)Rf value: 0.37 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
b) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-4-аминобензамид g (67 mmol) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-4-нитробензамид в 500 ml метанол се хидрират с 2 g 10% паладий върху въглен при 3 bar налягане на водорода в продължение на 3 h. След филтруване и дестилиране на разтворителя се промива със 100 ml етер и белият кристален продукт реагира понататък директно.b) N-Phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -4-aminobenzamide g (67 mmol) N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -4-nitrobenzamide in 500 ml methanol is hydrogenated with 2 g of 10% palladium on charcoal at 3 bar hydrogen pressure for 3 h. After filtration and distillation, the solvent was washed with 100 ml of ether and the white crystalline product was further reacted directly.
Добив: 18.6 g (94% от теоретичната стойност),Yield: 18.6 g (94% of theory),
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)Rf value: 0.70 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c) М-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-2-метил-3-тиометилиндол-5-илкарбоксамидc) N-phenyl-L- (2-methoxycarbonylethyl) -2-methyl-3-thiomethylindol-5-ylcarboxamide
26.8 g (91 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-Μβτοκсикарбонилетил)-4-аминобензамид се разтваря в 500 ml метиленхлорид, охлажда се до 70°С и в продължение на 30 min се смесва с прясно приготвен трет-бутилхипохлорит (M.J. Mintz et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, 184).26.8 g (91 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2-Μβτοκsicarbonylethyl) -4-aminobenzamide was dissolved in 500 ml of methylene chloride, cooled to 70 ° C and mixed with freshly prepared tert-butyl hypochlorite (MJ) for 30 min. Mintz et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, 184).
Разбърква се 2 h при -70°С, след това в продължение на 10 min се изкапват 9.46 g (91 mmol) метилтиоацетон в 40 ml метиленхлорид и се разбърква още 1.5 h. След това се прибавят 12.7 ml (9.1 g, 91 mmol) триетиламин в 25 ml метиленхлорид. Оставя се 30 min при -78°С и след това бавно през нощта се затопля до стайна температура. След 2х промиване с по 50 ml вода, органичните фази се отделят и се сушат с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум, след пречистване чрез хроматография (силикагел: етилацетат/ петролев етер = 2:8 до 3:7) се получава бяло аморфно вещество.It was stirred at -70 ° C for 2 h, then 9.46 g (91 mmol) of methylthioacetone in 40 ml of methylene chloride was added dropwise over 10 min and stirred for 1.5 h. Then 12.7 ml (9.1 g, 91 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride were added. It is allowed to stand at -78 ° C for 30 min and then slowly warmed to room temperature overnight. After washing twice with 50 ml of water each, the organic phases were separated and dried with sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo after purification by chromatography (silica gel: ethyl acetate / petroleum ether = 2: 8 to 3: 7) gave a white amorphous substance.
Добив: 24.1 g (69% от теоретичната стойност),Yield: 24.1 g (69% of theory),
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; етилацетат/ петролев етер =1:1) C 21 H22N2O3S <382·49)Rf value: 0.58 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1) C 21 H 22 N 2 O 3 S < 382 · 49 )
Масспектър: (М)+ = 382Mass Spectrum: (M) + = 382
d) Ь1-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -трет-бутоксидикарбонил-2-метил-индол-5-илкарбоксамидd) L1-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-tert-butoxydicarbonyl-2-methyl-indol-5-ylcarboxamide
8.9 g (23 mmol) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-2-метил-3-тиометил-индол-5илкарбоксамид се разтваря в 600 ml етанол, смесва се с около 150 mg Раней-никел и се разбърква 2 h при стайна температура (аналогично на P.G. Gassman et al., Organic Synthesis Coll. Vol. 6,601). След това се филтрува и разтворителят се отделя под вакуум. Така полученото сурово вещество (8 g) се разтваря в 200 ml абсолютен тетрахидрофуран, смесва се със 150 mg диметиламинопиридин и 6.84 g (32 mmol) ди-трет-бутилов естер на пировъглена киселина и се разбърква 2.5 h при 50°С. След това разтворителят се дестилира под вакуум и суровото вещество се пречиства хроматографски (силикагел, етилацетат/петролев етер = 1:4).8.9 g (23 mmol) of N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -2-methyl-3-thiomethyl-indol-5-ylcarboxamide was dissolved in 600 ml of ethanol, mixed with about 150 mg of Raney-nickel and stirred for 2 h at room temperature (similar to PG Gassman et al., Organic Synthesis Coll. Vol. 6,601). It is then filtered and the solvent is removed in vacuo. The crude material thus obtained (8 g) was dissolved in 200 ml of absolute tetrahydrofuran, mixed with 150 mg of dimethylaminopyridine and 6.84 g (32 mmol) of pyrocarbonic acid di-tert-butyl ester and stirred for 2.5 h at 50 ° C. The solvent was then distilled off in vacuo and the crude material was purified by chromatography (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4).
Добив: 10.0 g (98% от теоретичната стойност),Yield: 10.0 g (98% of theory),
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 3:7)Rf value: 0.40 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)
e) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-2-[Ь1-(4-цианофенил)-аминометил]-индол5-илкарбоксамидe) N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -2- [L- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -indole5-ylcarboxamide
3.5 g (8 mmol) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -трет-бутоксикарабонил-2-метил-индол-5-илкарбоксамид се разтварят в 80 ml тетрахлорометан, смесва се с 1.5 g (8.4 mmol) N-бромосукцинимид и 20 ml азобис-изобутиронитрил и се вари 2.5 h под обратен хладник.3.5 g (8 mmol) of N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-tert-butoxycarbonyl-2-methyl-indol-5-ylcarboxamide were dissolved in 80 ml of tetrachloromethane, mixed with 1.5 g (8.4 mmol) of N bromosuccinimide and 20 ml azobis-isobutyronitrile and refluxed for 2.5 h.
След това още топлият разтвор се филтрува, полученият филтрат се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши с натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя, суровото вещество се разтваря в 30 ml N-етилдиизопропиламин, смесва се с 1.0 g (8 mmol)The still warm solution was then filtered, the resulting filtrate washed with sodium hydrogen carbonate solution and dried with sodium sulfate. After distilling the solvent, the crude material was dissolved in 30 ml of N-ethyldiisopropylamine, mixed with 1.0 g (8 mmol).
4-аминобензонитрил и се вари 2.5 h под обратен хладник. Разтворителят се дестилира под вакуум и полученият остатък се пречиства хроматографски (силикагел: етилацетат/петролев етер = 1:4 до 1:1).4-Aminobenzonitrile and refluxed for 2.5 h. The solvent was distilled off in vacuo and the resulting residue was purified by chromatography (silica gel: ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4 to 1: 1).
Добив: 1.1 g (30% от теоретичната стойност),Yield: 1.1 g (30% of theory),
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; етилацетат/ петролев етер =1:1)Rf value: 0.21 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)
1)М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-тиокарбамоил)фенил)аминометил]-индол-5-илкарбоксамид1) N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-thiocarbamoyl) phenyl) aminomethyl] -indol-5-ylcarboxamide
1.5 g (3.3 mmol) М-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-2-[М-(4-цианофенил)аминометил]-индол-5-илкарбоксамид се разтваря в 60 ml ксилен, смесват се с 0.45 g (3.3 mmol) калиев карбонат и 0.5 ml (3.3. mmol) метилов естер на р-толуенсулфонова киселина и се загрява 4 h под обратен хладник. След това още веднъж се добавят същите количества калиев карбонат и метилов естер на р-толуенсулфонова киселина и през нощта се вари под обратен хладник. Филтрува се и се промива с ацетон. След концентриране на така получения филтрат, полученият остатък се пречиства хроматографски (силикагел: етилацетат/петролев етер = 1:4 до 2:3). Полученият N-метилиран индол (добив: 0.64 g, 41% от теоретичната стойност) се разтваря в 20 ml пиридин и се смесва с 0.67 ml (1.37 mmol) триетиламин. След това в така получения разтвор се пропуска сероводород. След 4.5 дни през реакционния разтвор се пропуска в продължение на 30 min азот, разтворителят се дестилира и полученият остатък се пречиства хроматографски (силикагел; метиленхлорид/етанол = 99:1 до 98:2).1.5 g (3.3 mmol) of N-phenyl-L- (2-methoxycarbonylethyl) -2- [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -indol-5-ylcarboxamide was dissolved in 60 ml of xylene, mixed with 0.45 g (3.3) mmol) of potassium carbonate and 0.5 ml (3.3 mmol) of p-toluenesulfonic acid methyl ester and refluxed for 4 hours. Once again, the same amounts of potassium carbonate and p-toluenesulfonic acid methyl ester were added and refluxed overnight. Filter and wash with acetone. After concentrating the filtrate thus obtained, the resulting residue was purified by chromatography (silica gel: ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4 to 2: 3). The resulting N-methylated indole (yield: 0.64 g, 41% of theory) was dissolved in 20 ml of pyridine and mixed with 0.67 ml (1.37 mmol) of triethylamine. Hydrogen sulphide was then passed into the solution thus obtained. After 4.5 days, nitrogen was bubbled through the reaction solution for 30 minutes, the solvent was distilled off and the resulting residue was purified by chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 99: 1 to 98: 2).
Добив: 0.30 g (43% от теоретичната стойност),Yield: 0.30 g (43% of theory),
C28HMN4O3S (500.62)C 28 H M N 4 O 3 S (500.62)
ЕКА-Масспектьр: (М + H)f = 501 (М + Na)+ = 523ESA-Mass Spectrum: (M + H) f = 501 (M + Na) + = 523
g) 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-индол-5-илкарбоксамид хидройодидg) N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -indol-5-ylcarboxamide hydroiodide
0.30 g (0.60 mmol) 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-тиокарбамо0.30 g (0.60 mmol) N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-thiocarbamo)
64588 ил)фенил)аминометил]-индол-5-ил-карбоксамид се разтварят заедно с 0.75 ml (12 mmol) метилйодид в 20 ml ацетон и се разбъркват 2 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира и суровият продукт се разбърква заедно с 1.0 g амониев ацетат в 12 ml етанол и 5 ml метиленхлорид при 40°С в продължение на 20 h. Разтворителят се дестилира под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1 до 4:1).64588 yl) phenyl) aminomethyl] -indol-5-yl-carboxamide was dissolved together with 0.75 ml (12 mmol) of methyl iodide in 20 ml of acetone and stirred at room temperature for 2 h. The solvent was then distilled and the crude product was stirred with 1.0 g of ammonium acetate in 12 ml of ethanol and 5 ml of methylene chloride at 40 ° C for 20 h. The solvent was distilled off in vacuo and the resulting residue was purified by chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1 to 4: 1).
Добив: 55% от теоретичната стойност,Yield: 55% of theory,
C2,H29N5O3S (483.58)C 2 , H 29 N 5 O 3 S (483.58)
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + 1 капка етилацетат)Rf value: 0.20 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1 + 1 drop of ethyl acetate)
ЕКА-Масспектър: (М + Н/ = 484 Пример 158.ESA-Mass Spectrum: (M + H / = 484 Example 158.
Ь1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]тиено[2.3-<1]имидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридB1-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] thieno [2.3- d] imidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
a) иминоетилов естер на метоксиоцетна киселина хидрохлоридa) methoxyacetic acid iminoethyl ester hydrochloride
Разтвор на 35.5 g (0.50 mol) метоксиацетонитрил в 29 ml (23 g, 0.50 mol) етанол и 30 ml абсолютен диетилетер се охлажда до 0°С и в продължение на 1 h се вкарват 22.5 g (0.62 mol) газ хлороводород, като към края изкристализирва реакционният продукт. За по-пълно утаяване се смесва със 130 ml диетилетер и безцветните игли се филтруват.A solution of 35.5 g (0.50 mol) of methoxyacetonitrile in 29 ml (23 g, 0.50 mol) of ethanol and 30 ml of absolute diethyl ether was cooled to 0 ° C and 22.5 g (0.62 mol) of hydrogen chloride gas was introduced over a period of 1 hour. the end crystallizes out the reaction product. For complete precipitation, mix with 130 ml of diethyl ether and colorless needles filtered.
Добив: 66.4 g (86% от теоретичната стойност),Yield: 66.4 g (86% of theory),
Точка на топене: 117-118°С.Melting point: 117-118 ° C.
b) 4-хидроксиметил-2-метоксиметилимидазолb) 4-hydroxymethyl-2-methoxymethylimidazole
Смес от 30.6 g (0.20 mol) иминоетилов естер на метоксиоцетна киселина хидрохлорид, 18 g (0.20 mol) 1,3-дихидроксиацетон и 200 ml течен амоняк се загрява 3 h в автоклав с бъркалка при налягане 27 bar до 68°С (съгласно: Р. Dziuronetal. Arch. Pharm., 307,1974, S.470). След това амонякът се отстранява и се прибавят 200 ml метиленхлорид. Падналата бяла утайка се филтрува и се промива с метиленхлорид. Филтратът се концентрира и полученият остатък се пречиства хроматографски (алуминиев оксид; метиленхлорид/етанол = 90:10 до 85:15).A mixture of 30.6 g (0.20 mol) iminoethyl ester of methoxyacetic acid hydrochloride, 18 g (0.20 mol) of 1,3-dihydroxyacetone and 200 ml of liquid ammonia was heated for 3 hours in an autoclave with a stirrer at a pressure of 27 bar to 68 ° C (according to: R. Dziuronetal. Arch. Pharm., 307, 1974, S.470). The ammonia was then removed and 200 ml of methylene chloride were added. The precipitated white precipitate was filtered off and washed with methylene chloride. The filtrate was concentrated and the resulting residue was purified by chromatography (alumina; methylene chloride / ethanol = 90:10 to 85:15).
Добив: 26.7 g (94% от теоретичната стойност),Yield: 26.7 g (94% of theory),
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1)Rf value: 0.43 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C6H10N2O2 (142.20)C 6 H 10 N 2 O 2 (142.20)
Масспектър: (М)+= 142Mass Spectrum: (M) + = 142
c) 4-хидроксиметил-2-метоксиметил-1 метилимид азол като смес 1:1 с 5-хидроксиметил-2-метоксиметил-1 -метилимидазолc) 4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1 methylimide azole as a 1: 1 mixture with 5-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methylimidazole
Смес от 7.1 g (50 mmol) 4-хидроксиметил-2-метоксиметилимидазол, 3.0 g (53 mmol) пулверизиран калиев хидроксид и 3.4 ml (0.55 mmol) метилйодид се загрява в 100 ml диметилформамид 4 h до 50°С (съгласно I. Sinclair et al., J. Med. Chem., 29, 1986, 261). След това разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (алуминиев оксид; метиленхлорид/етанол = 99:1 до 95:5).A mixture of 7.1 g (50 mmol) of 4-hydroxymethyl-2-methoxymethylimidazole, 3.0 g (53 mmol) of sprayed potassium hydroxide and 3.4 ml (0.55 mmol) of methyl iodide was heated in 100 ml of dimethylformamide for 4 h to 50 ° C (according to I. Sinclair et al., J. Med. Chem., 29, 1986, 261). The solvent was then distilled in vacuo and the crude product was purified by column chromatography (aluminum oxide; methylene chloride / ethanol = 99: 1 to 95: 5).
Добив: 6.1 g (78% от теоретичната стойност, смес 1:1 на двата изомера),Yield: 6.1 g (78% of theory, 1: 1 mixture of both isomers),
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)Rf value: 0.32 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d) 5-хлоро-4-хидроксиметил-2-метоксиметил-1-метилимидазолd) 5-chloro-4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methylimidazole
Смес 1:1 от 7.7 g (49 mmol) 4-хидроксиметил-2-метоксиметил-1 -метилимидазол и1: 1 mixture of 7.7 g (49 mmol) of 4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methylimidazole and
5-хидроксиметил-2-метоксиметил-1 -метилимидазол както и 7.3 g (55 mmol) N-хлоросукцинимид се загрява в 48 ml етиленгликолмоноетилетер и 70 ml диоксан 10 h при 50°С. След това разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/ етанол = 99:1 до 90:10).5-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methylimidazole as well as 7.3 g (55 mmol) of N-chlorosuccinimide were heated in 48 ml of ethylene glycol monoethyl ether and 70 ml of dioxane for 10 h at 50 ° C. The solvent was then distilled in vacuo and the crude product was purified by chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 99: 1 to 90:10).
Добив: 3.4 g (36% от теоретичната стойност),Yield: 3.4 g (36% of theory),
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)Rf value: 0.40 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e) 5-хлоро-4-формил-2-метоксиметил1 -метилимидазолe) 5-chloro-4-formyl-2-methoxymethyl1-methylimidazole
3.4 g (18 mmol) 5-хлоро-4-хидроксиметил-2-метоксиметил-1-метилимидазол се разтварят в 100 ml метиленхлорид и на интервал от 2 h се смесва с манганов диоксид (2 х 6.0 g, общо 0.14 mol). След 4 h неорганичната компонента се филтрува, разтворителят се отстранява и полученият се използва без допълнително пречистване.3.4 g (18 mmol) of 5-chloro-4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methylimidazole were dissolved in 100 ml of methylene chloride and mixed with manganese dioxide (2 x 6.0 g, 0.14 mol in total) for 2 hours. After 4 h, the inorganic component was filtered off, the solvent was removed and the resultant was used without further purification.
Добив: 3.0 g (89% от теоретичната стойност),Yield: 3.0 g (89% of theory),
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 50:1)Rf value: 0.44 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
f) етилов естер на 1-метил-2-метоксиметилтиено[2.3-б]-имидазол-5-илкарбоксилна киселинаf) 1-Methyl-2-methoxymethylthieno [2,3-b] -imidazol-5-ylcarboxylic acid ethyl ester
Към прясно приготвен разтвор на натриев етанолат (от 391 mg, 17 mmol натрий) в 15 ml етанол се прибавя на капки 1.9 ml (2.1 & 17 mmol) етилов естер на тиогликолова киселина. След 1 h разбъркване при стайна температура се прибавя 1.6 g (8.5 mmol) 5-хлоро-4формил-2-метоксиметил-1 -метилимидазол в 20 ml абсолютен етанол и се загрява до 80°С (съгласно В., Iddon et al., J. Chem. Soc. perkin Trans. I, 1987, 1457). След 5 h разтворителят се дестилира, остатъкът се разтваря в 50 ml метиленхлорид и се промива с 20 ml вода. Водната фаза се промива още веднъж с 20 ml метиленхлорид и след това обединените органични фази се сушат с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (алуминиев оксид; метиленхлорид).To a freshly prepared solution of sodium ethanolate (391 mg, 17 mmol sodium) in 15 ml ethanol was added dropwise 1.9 ml (2.1 & 17 mmol) of thioglycolic acid ethyl ester. After stirring at room temperature for 1 h, 1.6 g (8.5 mmol) of 5-chloro-4-formyl-2-methoxymethyl-1-methylimidazole in 20 ml of absolute ethanol was added and heated to 80 ° C (according to B., Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1457). After 5 h the solvent was distilled off, the residue was dissolved in 50 ml of methylene chloride and washed with 20 ml of water. The aqueous phase was washed once more with 20 ml of methylene chloride and then the combined organic phases were dried with sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by column chromatography (aluminum oxide; methylene chloride).
Добив: 1.0 g (46% от теоретичната стойност),Yield: 1.0 g (46% of theory),
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 50:1)Rf value: 0.48 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
ChH14N2O3S (254.31)C h H 14 N 2 O 3 S (254.31)
ЕКА-Масспектър: (М + Ну = 255 (М + Na)+ = 277ESA-Mass Spectrum: (M + H = 255 (M + Na) + = 277
g) 1 -метил-2-метоксиметилтиено[2.3-б]имидазол-5-ил-карбоксилна киселинаg) 1-methyl-2-methoxymethylthieno [2,3-b] imidazol-5-yl-carboxylic acid
Към разтвор на 0.90 g (3.54 mmol) етилов естер на 1-метил-2-метоксиметилтиено[2.3-б]-имидазол-5-илкарбоксилна киселина в 30 ml етанол се прибавя на капки 5 ml натриева основа и се разбърква 2 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 5 ml вода и се промива с 10 ml диетилетер. Водната фаза се подкислява с 6 ml 2N солна киселина, охлажда се до 0°С и падналите като утайка кристали се филтруват.To a solution of 0.90 g (3.54 mmol) of 1-methyl-2-methoxymethylthieno [2,3-b] -imidazol-5-ylcarboxylic acid ethyl ester in 30 ml of ethanol was added dropwise 5 ml of sodium hydroxide and stirred for 2 h at room temperature. temperature. The solvent was then distilled in vacuo, the residue was dissolved in 5 ml of water and washed with 10 ml of diethyl ether. The aqueous phase was acidified with 6 ml of 2N hydrochloric acid, cooled to 0 ° C and the precipitated crystals were filtered off.
Добив: 0.50 g (63% от теоретичната стойност),Yield: 0.50 g (63% of theory),
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1 + няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.21 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1 + a few drops of acetic acid)
C9H10N2O3S (226.26)C 9 H 10 N 2 O 3 S (226.26)
ЕКА-Масспектър: (М)+ = 226ESA-Mass Spectrum: (M) + = 226
h) >1-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-метокси-метил-тиено[2.3Ь]имидазол-5-илкарбоксамидh)> 1-Phenyl-L- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-methoxy-methyl-thieno [2.3b] imidazol-5-ylcarboxamide
Суспензия на 0.50 g (2.2 mmol) 1-метил-2-метокси-метилтиено[2.3-б]-имидазол-5илкарбоксилна киселина в 20 ml метиленхло рид се смесва 2.0 ml (3.2 g, 27 mmol) тионилхлорид и се загрява 60 min под обратен хладник, при това твърдото вещество постепенно се разтваря. След дестилиране на течните компоненти суровият продукт се разтваря 2х в метиленхлорид. Отново се отстранява разтворителят, суровият киселинен хлорид се разтваря в 20 ml тетрахидрофуран и се прибавя на капки към смес от 0.42 g (2.3 mmol) Ν-(2-Μβτοκсикарбонилетил)анилин и 0.92 ml (6.6 mmol) триетиламин в 30 ml тетрахидрофуран. След 16 h разбъркване при 50°С разтворителят се отстранява и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 100:1).A suspension of 0.50 g (2.2 mmol) of 1-methyl-2-methoxy-methylthieno [2.3-b] -imidazol-5-ylcarboxylic acid in 20 ml of methylene chloride was combined 2.0 ml (3.2 g, 27 mmol) of thionyl chloride and heated for 60 min under reflux, the solid being gradually dissolved. After distillation of the liquid components, the crude product was dissolved 2x in methylene chloride. The solvent was again removed, the crude acid chloride was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to a mixture of 0.42 g (2.3 mmol) N- (2-ββοκicarbonylethyl) aniline and 0.92 ml (6.6 mmol) triethylamine in 30 ml tetrahydrofuran. After stirring at 50 ° C for 16 h, the solvent was removed and the crude product obtained was purified by chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 100: 1).
Добив: 0.66 g (77% от теоретичната стойност),Yield: 0.66 g (77% of theory),
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)Rf value: 0.47 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
i) М-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-(Ь1-4-цианофениламинометил)-тиено[2.3^]имидазол-5-илкарбоксамидi) N-phenyl-L1- (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- (L1-4-cyanophenylaminomethyl) -thieno [2,3 ^] imidazol-5-ylcarboxamide
Към разтвор на 0.73 g (1.88 mmol) Nфенил-К-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2метоксиметил-тиено[2.3^]-имидазол-5-илкарбоксамид в 30 ml метиленхлорид се прибавя на капки при 5°С 2.9 ml (2.9 mmol) 1-моларен разтвор на борен трибромид в метиленхлорид. След 16 h разбъркване при стайна температура се промива с 20 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се отделя, суши се с натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се смесва с 14 ml N-етилдиизопропиламин и 0.43 g (3.64 mmol) 4-аминобензонитрил. След това метиленхлорид се дестилира под вакуум, полученият остатък се загрява 1 h при 50°С и след това се дестилира остатъчният разтворител под вакуум. След хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 99:1 до 97:3) се получава жълто масло, което постепенно се втвърдява.To a solution of 0.73 g (1.88 mmol) of N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-methoxymethyl-thieno [2.3 ^] -imidazol-5-ylcarboxamide in 30 ml of methylene chloride was added dropwise at 5 ° C 2.9 ml (2.9 mmol) 1-molar solution of boron tribromide in methylene chloride. After stirring at room temperature for 16 h, it is washed with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated, dried with sodium sulfate and filtered. The filtrate was combined with 14 ml of N-ethyldiisopropylamine and 0.43 g (3.64 mmol) of 4-aminobenzonitrile. The methylene chloride was then distilled in vacuo, the resulting residue was heated at 50 ° C for 1 hour and then the residual solvent was distilled in vacuo. Chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 99: 1 to 97: 3) gave a yellow oil which gradually solidified.
Добив: 0.37 g (42% от теоретичната стойност),Yield: 0.37 g (42% of theory),
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 50:1 + няколко капки амоняк)Rf value: 0.29 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1 + a few drops of ammonia)
))1Ч-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]тиено[2.3-0]имидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид)) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] thieno [2.3-0] imidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
0.38 g (0.80 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-Μβτοκсикарбонилетил)-1 -метил-2-(Е4-4-циано-фениламинометил)-тиено[2.3^]имидазол-5-илкар0.38 g (0.80 mmol) N-N-β-N- (2-N-oxicarbonylethyl) -1-methyl-2- (E4-4-cyano-phenylaminomethyl) -thieno [2.3 ^] imidazol-5-ylcarbonyl
64588 боксамид се разбърква в 40 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 5 h първо при 0°С, след това при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не може да се регистрира повече наличие на изходен материал. След това разтворителят се дестилира при максимално 28°С на водната баня, маслообразният остатък се разтваря в 40 ml абсолютен етанол и се смесва с 1.1 g амониев карбонат. След 18 h разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1 до 4:1)64588 boxamide was stirred in 40 ml of hydrogen chloride saturated with ethanol for 5 hours first at 0 ° C, then at room temperature, until no more starting material could be detected by thin layer chromatography. The solvent was then distilled at a maximum of 28 ° C in the water bath, the oily residue was dissolved in 40 ml of absolute ethanol and mixed with 1.1 g of ammonium carbonate. After 18 hours, the solvent was distilled off in vacuo and the crude product was purified by chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1 to 4: 1)
Добив: 57% от теоретичната стойност, CAN6°3S (504·62)Yield: 57% of theory, C A N 6 ° 3 S ( 504 · 62 )
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1+ няколко капки оцетна киселина)Rf value: 0.21 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1+ a few drops of acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 505 (М + Н + Na)++ = 264 Пример 159.ESA Mass Spectrum: (M + HU = 505 (M + H + Na) ++ = 264 Example 159.
М-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[Т4-(4-амидинофенил)-аминометил]тиено[2.3-0]имидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [T4- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] thieno [2.3-0] imidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 2 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2|7Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]-тиено[2.3<1]имидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 2 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2H- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -thieno [2.3 <1] imidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 85% от теоретичната стойност, C24H24N6O3S (476.56)Yield: 85% of theory, C 24 H 24 N 6 O 3 S (476.56)
Rf-стойност: 0.36 (обратнофазов силикагел RP-8; метанол + 5% разтвор на готварска сол)Rf value: 0.36 (reverse phase silica gel RP-8; methanol + 5% solution of cooking salt)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 477 (М + Na)+ = 499 (М + 2Na)++ = 250 Пример 160. №фенил-^(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-3-|7Ч-(4-амидинофенил)-тиометил]хиноксалин-2-он-6-илкарбоксамид хидрохлоридECA mass spectrum: (M + HU = 477 (M + Na) + = 499 (M + 2Na) ++ = 250 Example 160. N-Phenyl- N (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-3- N- (4 -amidinophenyl) -thiomethyl] quinoxalin-2-one-6-ylcarboxamide hydrochloride
а)№фенил-№(2-метоксикарбонилетил)1-метил-3-|7Ч-(4-цианофенил)-тиометил]хиноксалин-2-он-6-илкарбоксамидa) N-phenyl-N (2-methoxycarbonylethyl) 1-methyl-3- N- (4-cyanophenyl) -thiomethyl] quinoxalin-2-one-6-ylcarboxamide
Разтвор на 2.5 g (7.6 mmol) Ν-φβΗππ-Ν(2-метоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламинобензамид и 2.4 g (9.6 mmol) етилов естер на 3-(4-цианофенил)тио-2-оксопропионова киселина се загрява в 50 ml етанол до кипене в продължение на 30 min. След отстраняване на разтворителя полученият суров продукт се пре чиства хроматографски (силикагел; метиленхлорид).A solution of 2.5 g (7.6 mmol) N-φβΗππ-Ν (2-methoxycarbonylethyl) -3-amino-4-methylaminobenzamide and 2.4 g (9.6 mmol) of 3- (4-cyanophenyl) thio-2-oxopropionic acid ethyl ester heated in 50 ml of ethanol to reflux for 30 min. After removal of the solvent, the crude product obtained is purified by chromatography (silica gel; methylene chloride).
Добив: 1.6 g (40% от теоретичната стойност),Yield: 1.6 g (40% of theory),
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1)Rf value: 0.63 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1)
b) N- фенил-N-(2-етоксикарбонилетил)-b) N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -
1- метил-3-рЧ-(4-амидинофенил)-тиометил]хиноксалин-2-он-6-илкарбоксамид хидрохлорид1- methyl-3-N- (4-amidinophenyl) -thiomethyl] quinoxalin-2-one-6-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 1 от ^фенил-И-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-Prepared analogously to Example 1 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-
3-|Ъ1-(4-цианофенил)-тиометил]-хиноксалин-3- | N- (4-cyanophenyl) -thiomethyl] -quinoxaline-
2- он-6-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.2- on-6-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 23% от теоретичната стойност,Yield: 23% of theory,
C28H27N5O4S (543.64)C 28 H 27 N 5 O 4 S (543.64)
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5)Rf value: 0.25 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 544 (М + Na)+= 566 Пример 161.ESA mass spectrum: (M + HU = 544 (M + Na) + = 566 Example 161.
№фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) -3methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] imidazo [1,2-a] pyridin-7-ylcarboxamide hydrochloride
a) №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-a) Phenyl-No (2-ethoxycarbonylethyl) -
3- метил-2-[2-(4-цианофенил)-етил]имидазо[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] imidazo [1,2-a] pyridin-7-ylcarboxamide
1.4 g (4.6 mmol) 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)-етил]имидазо[ 1.2-а]пиридин-7-илкарбоксилна киселина (получена от 4-бромо1-(4-цианофенил)-1-пентен-3-он и метилов естер на 2-аминопиридин-4-карбоксилна киселина съгласно Y. Katsura et al., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 1424-1438) се суспендира в 15 ml тионилхлорид и се загряват 1 h до кипене до пълното разтваряне. След дестилиране на тионилхлорида киселинният хлорид, без допълнително пречистване, се разтваря в 15 ml пиридин и при 0°С се прибавя 1.0 g (5.2 mmol) №(2-етоксикарбонилетил) анилин. След 1 h разтворителят се дестилира, остатъкът се разтваря в 30 ml метиленхлорид, промива се с 15 ml 1N солна киселина и се суши с натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя и хроматография (силикагел; метиленхлорид/ етанол = 0 до 2%) се получава кафяво масло.1.4 g (4.6 mmol) of 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] imidazo [1,2-a] pyridin-7-ylcarboxylic acid (obtained from 4-bromo- (4-cyanophenyl) -1- penten-3-one and 2-aminopyridine-4-carboxylic acid methyl ester according to Y. Katsura et al., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 1424-1438) were suspended in 15 ml of thionyl chloride and heated 1 h to boil until completely dissolved. After distillation of the thionyl chloride, the acid chloride, without further purification, was dissolved in 15 ml of pyridine and 1.0 g (5.2 mmol) of N (2-ethoxycarbonylethyl) aniline was added at 0 ° C. After 1 h, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in 30 ml of methylene chloride, washed with 15 ml of 1N hydrochloric acid and dried with sodium sulfate. Distillation of the solvent and chromatography (silica gel; methylene chloride / ethanol = 0 to 2%) gave a brown oil.
Добив: 1.48 g (64% от теоретичната стойност),Yield: 1.48 g (64% of theory),
Rf-стойност: 0.73 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1)Rf value: 0.73 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1)
b) №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)58b) Phenyl-No (2-ethoxycarbonylethyl) 58
3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]имидазо[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] imidazo [1,2-a] pyridin-7-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 1 от №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-3-метил-Prepared analogously to Example 1 of No. phenyl-No. (2-ethoxycarbonylethyl) -3-methyl-
2- [2-(4-цианофенил)-етил]имидазо-[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] imidazo- [1,2-a] pyridin-7-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 62% от теоретичната стойност,Yield: 62% of theory,
C29H3)N5O3 (497.60)C 29 H 3) N 5 O 3 (497.60)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)Rf value: 0.23 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектьр: (М + Ну= 498 Пример 162.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 498 Example 162.
М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -
3- метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-имидазо[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -imidazo [1,2-a] pyridin-7-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 2 от М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3-метил2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-имидазо[ 1.2а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 2 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-methyl2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl] -imidazo [1.2a] pyridin-7-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 92% от теоретичната стойност, C 27H27N5O3 (469.55)Yield: 92% of theory, C 27 H 27 N 5 O 3 (469.55)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)Rf value: 0.19 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 470 (М + Na)+ - 492 (М + 2Н)++ = 235.7 (М + Н + Na)++ = 246.7 (М + 2Nar = 257.7ESA mass spectrum: (M + HU = 470 (M + Na) + - 492 (M + 2H) ++ = 235.7 (M + H + Na) ++ = 246.7 (M + 2Nar = 257.7
Пример 163.Example 163.
№фенил-№[(№етоксикарбонилетил-Мметил)-2-аминоетил]-1 -метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлоридN-Phenyl-N [(N-ethoxycarbonylethyl-N-methyl) -2-aminoethyl] -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide dihydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от N^eHmi-N-[(N-eTOKCHKap6oHwieTHn-N-Meтил)-2-аминоетил]-1 -метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N, N-methyl-N - [(N-ethoxyphenyl) -N-methyl) -2-aminoethyl] -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] benzimidazole-5- ilcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 80% от теоретичната стойност,Yield: 80% of theory,
C31H37N7O3 (555.7)C 31 H 37 N 7 O 3 (555.7)
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; дихлорометан/метанол = 4:1)Rf value: 0.24 (silica gel; dichloromethane / methanol = 4: 1)
ЕКА-масспектьр: (М + Ну = 556 (М + Н + Na)++ = 289.8 (М + 2Н)++ = 278.8ESA Mass Spectrum: (M + Well = 556 (M + H + Na) ++ = 289.8 (M + 2H) ++ = 278.8
Пример 164.Example 164.
№фенил-№[^-хидроксикарбонилетил№метил)-2-аминоетил]-1 -метил-2-^-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридPhenyl-N- [N - hydroxycarbonylethyl] methyl) -2-aminoethyl] -1-methyl-2- (4- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от Ν-φβΗΗΠ-Ν-[(Ν-βτοκθΗΚ3ρ6θΗΗΠβτΗΠ-Ν-Μβтил)-2-аминоетил]-1-метил-2-|14-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from Ν-φβΗΗΠ-Ν - [(Ν-βτοκθΗΚ3ρ6θΗΗΠβτΗΠ-Ν-Μβethyl) -2-aminoethyl] -1-methyl-2- | 14- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazole-5- ilcarboxamide dihydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 79% от теоретичната стойност, C29H33N7O3 (527.6)Yield: 79% of theory, C 29 H 33 N 7 O 3 (527.6)
Rf-стойност: 0.43 (обратнофазов силикагел RP-18; метанол/5%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)Rf value: 0.43 (reverse phase silica gel RP-18; methanol / 5% salt solution = 6: 4)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 528 (М + Н + Na)++ = 275.6 (М + 2Н)++ = 264.6ESA mass spectrum: (M + H = 528 (M + H + Na) ++ = 275.6 (M + 2H) ++ = 264.6
Пример 165.Example 165.
№фенил-М-(3-хидрокси-п-пропил)-1метил-2-|^-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (3-hydroxy-n-propyl) -1methyl-2- {N - (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се от Ν-φβΗΗΠ-Ν-(3-6βΗ3θΗлокси-п-пропил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид чрез хидриране над паладий/въглен (10%) при 5 bar налягане на водород и при стайна температура.Obtained from Ν-φβΗΗΠ-Ν- (3-6βΗ3θΗloxy-n-propyl) -1-methyl-2- | N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride by hydrogenation over palladium / carbon (10%) at 5 bar hydrogen pressure and at room temperature.
Добив: 61% от теоретичната стойност, C 26H28N6O2 (456.6)Yield: 61% of theory, C 26 H 28 N 6 O 2 (456.6)
Rf-стойност: 0.70 (обратно фазов силикагел RP-18; метанол/5%-ен разтвор на готварска сол = 9:1)Rf value: 0.70 (reverse phase silica gel RP-18; methanol / 5% salt solution = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 457 (М + Н + Na)++ = 240ESA mass spectrum: (M + H < + > = 457 (M + H + Na) ++ = 240
Пример 166.Example 166.
№(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-[4-(№п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | N- [4- (N-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от №(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[^[4-^-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5ил-карбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.Prepared in analogy to Example 26 of No. (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2 - [N- [4 - [[2- (N-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazol-5-yl] carboxamide dihydrochloride sodium hydroxide.
Добив: 97% от теоретичната стойност,Yield: 97% of theory,
C32H37N7O5 (599.7)C 32 H 37 N 7 O 5 (599.7)
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.22 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 600 (М + Н + Na)++= 311.7 (М + 2Н)“ = 300.8ESA Mass Spectrum: (M + Well = 600 (M + H + Na) ++ = 311.7 (M + 2H) = 300.8
64588 (Μ + 2Na)++ = 322.864588 (Μ + 2Na) ++ = 322.8
Пример 167.Example 167.
М-фенил-Ь4-(3-хидрокси-п-пропил)-1 метил-2-[М-[4-(М-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-L4- (3-hydroxy-p-propyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-p-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 165 от 1Ч-фенил-М-(3-бензилокси-п-пропил)-1 -метил-2-|Ъ1-[4-^-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид чрез каталитично дебензилиране.Prepared in analogy to Example 165 of N-phenyl-N- (3-benzyloxy-n-propyl) -1-methyl-2- (S) - [4- (N-p-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazole-5- ilcarboxamide by catalytic debenzylation.
Добив: 26% от теоретичната стойност, САНД (584.7)Yield: 26% of theory, SAND (584.7)
Яг-стойност: 0.39 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)January d -value: 0.39 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 585 (М + Н + Na)++ = 304 (M + Na)+=607ESA Mass Spectrum: (M + HU = 585 (M + H + Na) ++ = 304 (M + Na) + = 607
Пример 168.Example 168.
М-(3-флуорофенил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN- (3-fluorophenyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(3-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[К-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (3-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol salt acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 42% от теоретичната стойност,Yield: 42% of theory,
C28H29FN6O3 (516.6)C 28 H 29 FN 6 O 3 (516.6)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1)Rf value: 0.31 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 517 (М + Н + Na)++ = 270ESA mass spectrum: (M + H = 517 (M + H + Na) ++ = 270
Пример 169.Example 169.
М-(4-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN- (4-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(4-флуорофенил)-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (4-fluorophenyl) -L- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [14- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol salt acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 90% от теоретичната стойност, C28H29FN6O3(5I6.6)Yield: 90% of theory, C 28 H 29 FN 6 O 3 (5I6.6)
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1)Rf value: 0.29 (silica gel; dichloromethane / methanol = 5: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 517 (М + Н + Na)++ = 270ESA mass spectrum: (M + HU = 517 (M + H + Na) ++ = 270
Пример 170.Example 170
М-(3-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (3-fluorophenyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от М-(3-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Т4-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 of N- (3-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [T4- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide .
Добив: 97% от теоретичната стойност, сЛрЧ°з(488·5)Yield: 97% of theory, with L p H ° 3 ( 488 · 5 )
Rj-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rj value: 0.13 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 489 (М + Na)+ = 511 (М + 2Na)++ = 267ESA Mass Spectrum: (M + OU = 489 (M + Na) + = 511 (M + 2Na) ++ = 267
Пример 171.Example 171
Н-(4-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[К-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (4-fluorophenyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от Н-(4-флуорофенил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2- |Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (4-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {1- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide .
Добив: 89% от теоретичната стойност, C26H25FN6O3 (488.5)Yield: 89% of theory, C 26 H 25 FN 6 O 3 (488.5)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 489 (M + Na)+=511 (М + 2Na)++ = 267ESA Mass Spectrum: (M + Well = 489 (M + Na) + = 511 (M + 2Na) ++ = 267
Пример 172.Example 172
^фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|74-(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- {74- (4-amidino-2-methoxyphenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от Н-фенил^-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-циано-2-метоксифенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol hydrochloric acid , ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 89% от теоретичната стойност,Yield: 89% of theory,
C29H32N6O4 (528.6)C 29 H 32 N 6 O 4 (528.6)
Иг-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)And d- value: 0.13 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 529 (М + Н + Na)++ = 276 (Μ + 2Н)++ = 265ESA mass spectrum: (M + HU = 529 (M + H + Na) ++ = 276 (Μ + 2H) ++ = 265
Пример 173.Example 173
№(2-пиридил)-№(2-етоксикарбониле тил)-1 -метил-2-[Н-[4-(1Ч-4-етилбензоиламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамидN (2-pyridyl) -N (2-ethoxycarbonyl) -1-methyl-2- [N- [4- (1H-4-ethylbenzoylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от ТЧ-(2-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и 4-етилбензоилхлорид.Prepared in analogy to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and 4-ethylbenzoyl chloride .
Добив: 64% от теоретичната стойност,Yield: 64% of theory,
C36H37N7O4 (631.7)C 36 H 37 N 7 O 4 (631.7)
Rf-стойност: 0.78 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.78 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 632 (М + Н + Na)++ = 327.8 (M + Na)+=654ESA Mass Spectrum: (M + H = 632 (M + H + Na) ++ = 327.8 (M + Na) + = 654
Пример 174.Example 174.
Ь1-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[М-[4-(М-бензилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол5-ил-карбоксамидB1- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-benzyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazol5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь4-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [b4- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and benzyl ester. hydrochloric acid.
Добив: 64% от теоретичната стойност,Yield: 64% of theory,
C35H35N7O5 (633.6)C 35 H 35 N 7 O 5 (633.6)
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.60 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 634 (М + Н + Na)++ = 328.8 (М + Na)+ = 656ESA mass spectrum: (M + H / = 634 (M + H + Na) ++ = 328.8 (M + Na) + = 656
Пример 175.Example 175.
1Ч-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамидN-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidino-2-methoxyphenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-Р4-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2-P4- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide .
Добив: 71 % от теоретичната стойност.Yield: 71% of theory.
C27H28N6O4 (500.6)C 27 H 28 N 6 O 4 (500.6)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 501 (М + Na)+ = 523 (М + 2Na)++ = 273ESA Mass Spectrum: (M + OU = 501 (M + Na) + = 523 (M + 2Na) ++ = 273
Пример 176.Example 176
1Ч-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[ТЧ-(4-амидино-2-метоксифе нил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -1H- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-циано-2-метоксифенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 67% от теоретичната стойност,Yield: 67% of theory,
C28H31N7O4 (529.6)C 28 H 31 N 7 O 4 (529.6)
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.16 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 530 Пример 177.ESA Mass Spectrum: (M + Well = 530 Example 177.
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Т4-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | T4- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-Ь4-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (2-pyridyl) -L4- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (4-amidino-2-methoxyphenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and sodium hydroxide.
Добив: 78% от теоретичната стойност, ^^0,(501.6)Yield: 78% of theory, ^^ 0, (501.6)
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.12 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 502 Пример 178.ESA mass spectrum: (M + H / = 502 Example 178.
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2- [К-[4-(К-бензилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-benzyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 104 от М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-[4-(М-бензилокси-карбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и натриева основа.Prepared analogously to Example 104 from N- (2-pyridyl) -1 N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- [4- (N-benzyloxy-carbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazole-5- ilcarboxamide and sodium hydroxide.
Добив: 62% от теоретичната стойност,Yield: 62% of theory,
C33H31N7O5 (605.7)C 33 H 31 N 7 O 5 (605.7)
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.26 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 606 (М + Na)+ = 628 (М - Н + 2Na)+ = 650 (М + 2Н)++ = 303.8 (М + Н + Na)~ = 314.8 (М + 2NaF = 325.7ESA mass spectrum: (M + H / = 606 (M + Na) + = 628 (M - H + 2Na) + = 650 (M + 2H) ++ = 303.8 (M + H + Na) ~ = 314.8 (M + 2NaF = 325.7
Пример 179.Example 179
Ь1-фенил-М-(3-бензилокси-п-пропил)-1 метил-2-[К-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрох61L1-phenyl-N- (3-benzyloxy-n-propyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrox61
64588 лорид64588 loride
Получава се аналогично на пример 25 от Н-фенил-ЬЦЗ-беизилокси-п-пропил)-1 -метил2-|74-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25 from N-phenyl-L-C3-benzyloxy-n-propyl) -1-methyl2- [74- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 61 % от теоретичната стойност,Yield: 61% of theory,
C33H34N6O2 (546.7)C 33 H 34 N 6 O 2 (546.7)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)Rf value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 547 (М + Н + Na)++ = 285 Пример 180.ESA mass spectrum: (M + H / = 547 (M + H + Na) ++ = 285 Example 180.
14-фенил-Т4-(3-бензилокси-п-пропил)-1 метил-2-[1Ч-[4-(М-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид14-Phenyl-T4- (3-benzyloxy-n-propyl) -1-methyl-2- [N- [4- (N-p-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-фенил-М-(З-бензилокси-п-пропил)-1 -метил2-[М-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и пхексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N-phenyl-N- (3-benzyloxy-n-propyl) -1-methyl2- [N- (4-amidinophenyl) -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide hydrochloride and hydrochloric acid phexyl ester.
Добив: 73% от теоретичната стойност,Yield: 73% of theory,
C^NA (674.9)C ^ NA (674.9)
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)Rf value: 0.46 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектьр: (М + Н/ = 675 (М + Н + Na)** = 349 (М + Na)+ = 697 (М + К)+=713ESA mass spectrum: (M + H / = 675 (M + H + Na) ** = 349 (M + Na) + = 697 (M + K) + = 713
Пример 181.Example 181
№(2-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)-3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]имидазо[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлоридN (2-pyridyl) -N (2-ethoxycarbonylethyl) -3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridin-7-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 1 от Н-(2-пиридил)-Н-(2-метоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-имидазо[ 1.2а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 1 of N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -3methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [1.2a] pyridin-7-ylcarboxamide hydrochloride and ethanol, hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 53% от теоретичната стойност,Yield: 53% of theory,
CMH30N6O3 (498.59)C M H 30 N 6 O 3 (498.59)
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк: = 50:45:5)Rf value: 0.42 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia: = 50: 45: 5)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 499 (М + 2Na)++ = 272 (М + Н + Na)** = 261 (М + 2Н)++ = 250ESA mass spectrum: (M + H / = 499 (M + 2Na) ++ = 272 (M + H + Na) ** = 261 (M + 2H) ++ = 250
Пример 182.Example 182
№(2-пиридил)^-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[Ъ1-(3-амидинопиридин-6 ил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) N - (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (3-amidinopyridin-6 yl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от №(2-пиридил)-№(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-|1Ч-(3-цианопиридин-6-ил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N (2-pyridyl) -N (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- N- (3-cyanopyridin-6-yl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxamide and sodium the basis.
Добив: 40% от теоретичната стойност,Yield: 40% of theory,
C24H24N8O3 (472.9)C 24 H 24 N 8 O 3 (472.9)
Rf-стойност: 0.67 (обратно фазов силикагел RP-8; метанол/5% разтвор на готварска сол =1:1)Rf value: 0.67 (reverse phase silica gel RP-8; methanol / 5% solution of cooking salt = 1: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 473 Пример 183.ESA Mass Spectrum: (M + H = 473 Example 183.
№(2-пиридил)-№[2-(метансулфониламинокарбонил)етил]-1-метил-2-[Т4-[4-^-хидроксиламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамидN- (2-pyridyl) -No [2- (methanesulfonylaminocarbonyl) ethyl] -1-methyl-2- [T4- [4- (4-hydroxylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
a) №(2-пиридил)^-[2-(метансулфониламинокарбонил)етил]-1 -метил-2-[7Ч-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидa) No. (2-pyridyl) N - [2- (methanesulfonylaminocarbonyl) ethyl] -1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
2.0 g (4.5 mmol) Ν-(2-πηρηληπ)-Ν-(2хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и 0.73 g (4.7 mmol) карбонилдиимидазол се разтварят в 80 ml тетрахидрофуран и 5 ml диметилформамид и се разбъркват 30 min при стайна температура и 2 h при 90°С. Успоредно с това се суспендират 0.55 g (5.8 mmol) метансулфонамид и 0.28 g (5.8 mmol) натриев хидрид в 15 ml диметилформамид и се разбъркват 2 h при стайна температура. След това тази суспензия се прибавя при стайна температура към тетрахидрофурановия разтвор. След 12 h при стайна температура се прибавят 50 ml вода и pH се регулира на 6.8. Разтворът се екстрахира 4х с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел (метиленхлорид/етанол (40:1)). Желаните фракции се обединяват и се концентрират.2.0 g (4.5 mmol) N- (2-methylphenyl) -1- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [14- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and 0.73 g (4.7 mmol) Carbonyldiimidazole was dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of dimethylformamide and stirred at room temperature for 30 min and at 90 ° C for 2 h. In parallel, 0.55 g (5.8 mmol) of methanesulfonamide and 0.28 g (5.8 mmol) of sodium hydride in 15 ml of dimethylformamide were suspended and stirred at room temperature for 2 h. This suspension was then added at room temperature to the tetrahydrofuran solution. After 12 h at room temperature, 50 ml of water were added and the pH was adjusted to 6.8. The solution was extracted 4x with methylene chloride, the combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethanol (40: 1)). The desired fractions are combined and concentrated.
Добив: 1.05 g (44% от теоретичната стойност),Yield: 1.05 g (44% of theory),
C26H25N7O4S (531.6)C 26 H 25 N 7 O 4 S (531.6)
Rf-стойност: 0.72 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)Rf value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
b) №(2-пиридил)^-[2-(метансулфониламинокарбонил)етил]-1-метил-2-[Ъ1-[4-(№ хидроксиламидино)фенил]-аминометил]-бен62 зимидазол-5-ил-карбоксамидb) N- (2-pyridyl) N - [2- (methanesulfonylaminocarbonyl) ethyl] -1-methyl-2- [N- [4- (N-hydroxylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide
Получава се аналогично на пример 96 от1Ч-(2-пиридил)-М-[2-(метансулфониламинокарбонил)етил]-1 -метил-2-|ТЧ-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и хидроксиламин.Prepared analogously to Example 96 of N- (2-pyridyl) -N- [2- (methanesulfonylaminocarbonyl) ethyl] -1-methyl-2- | N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxamide and hydroxylamine.
Добив: 27% от теоретичната стойност, C26H28N8O5S (564.6)Yield: 27% of theory, C 26 H 28 N 8 O 5 S (564.6)
Rf-стойност: 0.75 (силикагел; дихлорометан/етанол = 7:3 + 1% ледена оцетна киселина)Rf value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 7: 3 + 1% glacial acetic acid)
ЕКА-масспектьр: (М + Ну = 565 (M + Na)* =587ESA Mass Spectrum: (M + Well = 565 (M + Na) * = 587
Пример 184.Example 184
Т4-(2-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(5-амидинотиазол-2ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридT4- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (5-amidinothiazol-2yl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(5-цианотиазол-2-ил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (5-cyanothiazol-2-yl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Пример 185.Example 185.
Н-(2-пиридил)-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(5-амидинотиазол-2ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -1H- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (5-amidinothiazol-2yl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|Ъ1-(2-амидинотиазол-2-ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- (N- (2-amidinothiazol-2-yl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium the basis.
Пример 186.Example 186.
1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч[-(2-амидинопиразин-5ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлоридN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- [2-amidinopyrazin-5-yl] aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ъ1-(2-цианопиразин-5-ил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.Prepared analogously to Example 25d of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- [N- (2-cyanopyrazin-5-yl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide and ethanol hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Добив: 19% от теоретичната стойност,Yield: 19% of theory,
C25H27N9O3 (501.6)C 25 H 27 N 9 O 3 (501.6)
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; дихлорометан/метанол = 4:1 + 1% ледена оцетна киселина)Rf value: 0.28 (silica gel; dichloromethane / methanol = 4: 1 + 1% glacial acetic acid)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 502 (М + Н + Na)** = 262.5ESA mass spectrum: (M + H 2 = 502 (M + H + Na) ** = 262.5
Пример 187.Example 187.
^(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[^(2-амидинопиразин-5ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -1-methyl-2 - [N- (2-amidinopyrazin-5yl) aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 26 от ^(2-пиридил)-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-^-(2-амидинопиразин-5-ил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.Prepared analogously to Example 26 from N (2-pyridyl) -L- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-methyl-2- (2- (2-amidinopyrazin-5-yl) -aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and sodium hydroxide .
Добив: 11% от теоретичната стойност.Yield: 11% of theory.
C23H23N9O3 (473.5)C 23 H 23 N 9 O 3 (473.5)
Rf-стойност: 0.55 (обратнофазов силикагел RP-8; 5%-ен разтвор на готварска сол/метанол = 6:4)Rf value: 0.55 (reverse phase silica gel RP-8; 5% solution of cooking salt / methanol = 6: 4)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 474 (М + Na)* = 496.6 Пример 188.ESA Mass Spectrum: (M + H = 474 (M + Na) * = 496.6 Example 188.
№фенил-Н-[2-(1Н-тетразол-5-ил)етил]-N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -
1- метил-2-[2-[4-^-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид1- methyl-2- [2- [4-N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от Ν-φβΗΗπ-Ν-[2-( 1 Н-тетразол-5-ил)етил]-1 метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 from N-ΗΗββπ-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -1 methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide and the hydrochloric acid n-hexyl ester.
Пример 189.Example 189.
№фенил-№(етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(2-метокси-4-п-пентоксикарбониламидинофенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамидN-phenyl-N (ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | N- (2-methoxy-4-n-pentoxycarbonylidinophenyl] aminomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от №фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и n-пентилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- {1- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and n-pentyl hydrochloric acid ester.
Добив: 53% от теоретичната стойност,Yield: 53% of theory,
C35H42N6O6 (642.7)C 35 H 42 N 6 O 6 (642.7)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)Rf value: 0.54 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 643 (М + Н + Na)** = 333.4 Пример 190.ESA Mass Spectrum: (M + H = 643 (M + H + Na) ** = 333.4 Example 190.
1<-фенил^-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-^-(4-п-хептилоксикарбониламидино-1-Phenyl- (2-ethoxycarbonylethyl) -1methyl-2- (4-n-heptyloxycarbonylamidino-
2- метоксифенил]аминометил]-бензимидазол5-илкарбоксамид2-methoxyphenyl] aminomethyl] -benzimidazol5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от №фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-|ТЧ-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминоPrepared analogously to Example 90 of N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- | N- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -amino
64588 метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и n-хептилов естер на хлоромравчената киселина.64588 methyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and hydrochloric acid n-heptyl ester.
Добив: 68% от теоретичната стойност,Yield: 68% of theory,
C37H46N6O6 (670.8) ^-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)C 37 H 46 N 6 O 6 (670.8) N -value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 671 (М + Н + Na)++ = 347.4ESA mass spectrum: (M + H / = 671 (M + H + Na) ++ = 347.4
Пример 191.Example 191.
М-(2-пиридил)-Ь4-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-етоксикарбониламидино2-метоксифенил]аминометил]-бензимидазол-5илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -B4- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (4-ethoxycarbonylamidino2-methoxyphenyl] aminomethyl] -benzimidazol-5ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и етилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N- (2-pyridyl) -1 N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [N- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and hydrochloric acid ethyl ester.
Добив: 43% от теоретичната стойност,Yield: 43% of theory,
C31H„N7O6 (601.7)C 31 H 'N 7 O 6 (601.7)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)Rf value: 0.44 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 602 (M + H + Na)++ = 312.8 Пример 192.ESA mass spectrum: (M + H / = 602 (M + H + Na) ++ = 312.8 Example 192.
1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(2-метокси-4-п-пентоксикарбониламидинофенил]аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (2-methoxy-4-p-pentoxycarbonylamidinophenyl] aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|ТЧ-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и n-пентилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared analogously to Example 90 of N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- N- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hydrochloride and n-pentyl ester of hydrochloric acid.
Добив: 72% от теоретичната стойност,Yield: 72% of theory,
C34H41N7O6 (643.7)C 34 H 41 N 7 O 6 (643.7)
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)Rf value: 0.49 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 644 (М + Н + NaF = 333.9ESA mass spectrum: (M + HF = 644 (M + H + NaF = 333.9
Пример 193.Example 193.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(2-метокси-4-п-хептилоксикарбониламидинофенил]аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамидN- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl-2- [N- (2-methoxy-4-n-heptyloxycarbonylamidinophenyl] aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|Т4-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хид рохлорид и n-хептилов естер на хлоромравчената киселина.Prepared in analogy to Example 90 of N- (2-pyridyl) -1 N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1 methyl-2- [4- (4-amidino-2-methoxyphenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxamide hyd hydrochloric acid rochloride and n-heptyl ester.
Добив: 55% от теоретичната стойност, C36H45N7O6 (671.8)Yield: 55% of theory, C 36 H 45 N 7 O 6 (671.8)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)Rf value: 0.54 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 672 (М + Н + NaF = 347.9 Пример 194.ESA mass spectrum: (M + H < + > = 672 (M + H + NaF = 347.9 Example 194.
Суха ампула със 75 mg активно вещество на 10 mlDry ampoule with 75 mg of active substance per 10 ml
Състав:Composition:
активно вещество 75.0 mg манитол 50.0 mg вода за инжекционни цели ad 10.0 mlactive substance 75.0 mg mannitol 50.0 mg water for injection ad 10.0 ml
Приготвяне:Preparation:
Активното вещество и манитол се разтварят във вода. След пълнене се суши чрез замръзване. Разтварянето за приготвяне на разтвор за приложение се извършва с вода за инжекционни цели.The active substance and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-dried. The reconstitution of the solution for administration is made with water for injection.
Пример 195.Example 195
Суха ампула с 35 mg активно вещество на 2 mlDry ampoule with 35 mg of active substance per 2 ml
Състав:Composition:
активно вещество 35.0 mg манитол 100.0 mg вода за инжекционни цели ad 2.0 mlactive substance 35.0 mg mannitol 100.0 mg water for injection ad 2.0 ml
Приготвяне:Preparation:
Активното вещество и манитол се разтварят във вода. След пълнене се суши чрез замръзване. Разтварянето за приготвяне на разтвор за приложение се извършва с вода за инжекционни цели.The active substance and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-dried. The reconstitution of the solution for administration is made with water for injection.
Пример 196.Example 196.
Таблетка с 50 mg активно вещество Състав:50 mg tablet active ingredient Composition:
215.0 mg215.0 mg
Приготвяне:Preparation:
Съставките 1, 2 и 3 се смесват и се гранулират с воден разтвор на 4. Към изсушения гранулат се примесва 5. От тази смес се пресоват таблетки, бипланарни, с двустранна фаска и с делителна черта от едната страна. Диаметър на таблетките: 9 mm.The ingredients 1, 2 and 3 are mixed and granulated with an aqueous solution of 4. The dried granulate is mixed with 5. From this mixture, tablets are biplanar, double sided and with a dividing line on one side. Tablet diameter: 9 mm.
2000.0 mg2000.0 mg
600.0 mg600.0 mg
Приготвяне:Preparation:
Съставките 1, 2 и 3 се смесват и се гра-Ingredients 1, 2 and 3 are mixed and mixed.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19706229A DE19706229A1 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | New aryl-substituted bi:cyclic heterocyclic compounds |
DE1997151939 DE19751939A1 (en) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | New aryl-substituted bi:cyclic heterocyclic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103655A BG103655A (en) | 2000-02-29 |
BG64558B1 true BG64558B1 (en) | 2005-07-29 |
Family
ID=26034058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103655A Active BG64558B1 (en) | 1997-02-18 | 1999-08-10 | Disubstituted bicyclic heterocyclic compounds, their preparation and application as medicamentous forms |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0966454B1 (en) |
JP (1) | JP3343359B2 (en) |
KR (1) | KR100619458B1 (en) |
CN (1) | CN1088702C (en) |
AR (1) | AR010896A1 (en) |
AT (1) | ATE239712T1 (en) |
AU (1) | AU742593C (en) |
BG (1) | BG64558B1 (en) |
BR (1) | BR9807843B1 (en) |
CA (1) | CA2277949C (en) |
CO (1) | CO4920237A1 (en) |
CZ (1) | CZ297768B6 (en) |
DE (2) | DE59808281D1 (en) |
DK (1) | DK0966454T3 (en) |
EA (1) | EA003697B1 (en) |
EE (1) | EE04716B1 (en) |
EG (1) | EG24144A (en) |
ES (1) | ES2199426T4 (en) |
FR (1) | FR08C0025I2 (en) |
HK (1) | HK1025096A1 (en) |
HR (1) | HRP980082B1 (en) |
HU (1) | HU223754B1 (en) |
IL (1) | IL130812A (en) |
LT (1) | LTC0966454I2 (en) |
LU (1) | LU91437I2 (en) |
MY (1) | MY129408A (en) |
NL (1) | NL300349I2 (en) |
NO (3) | NO313879B1 (en) |
NZ (1) | NZ337323A (en) |
PE (1) | PE121699A1 (en) |
PL (1) | PL195551B1 (en) |
PT (1) | PT966454E (en) |
RS (1) | RS49686B (en) |
SA (1) | SA98190047B1 (en) |
SI (1) | SI0966454T1 (en) |
SK (1) | SK285432B6 (en) |
TR (1) | TR199902017T2 (en) |
TW (1) | TW588047B (en) |
WO (1) | WO1998037075A1 (en) |
Families Citing this family (171)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999026933A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants |
US6114532A (en) * | 1998-02-03 | 2000-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals |
AU2720199A (en) * | 1998-02-03 | 1999-08-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents |
EP1054886B1 (en) * | 1998-02-09 | 2002-09-04 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors |
US6291514B1 (en) | 1998-02-09 | 2001-09-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors |
TWI248435B (en) * | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US6248770B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-06-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazoles having antithrombotic activity |
CN1337961A (en) * | 1999-02-09 | 2002-02-27 | 三维药物公司 | Heteroaryl amidines, methyl amidiues and guanidines as protease inhibitors |
DE19907813A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituted bicyclic heterocycles, their preparation and their use as pharmaceuticals |
AR023510A1 (en) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | A TEAM OF PARTS, PHARMACEUTICAL FORMULATION AND USE OF A THROMBIN INHIBITOR. |
US6512000B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-01-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity |
DE19939463A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Tryptase inhibitors useful e.g. for treating inflammatory or allergic disease, arteriosclerosis or neoplasia, comprising new or known 2-phenethyl-benzimidazole-5-carboxamides |
EP1220844B1 (en) * | 1999-09-24 | 2003-04-09 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Aryl sulfonamide-substituted benzimidazol derivatives thereof as tryptase inhibitors |
DE19945787A1 (en) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | New 2-(amidino- or aminomethyl-phenethyl)-5-sulfonylamino-benzimidazoles, are tryptase inhibitors useful e.g. for treating inflammatory or allergic disease such as asthma, urticaria or arthritis |
DE19945810A1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituted benzimidazole derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US6413990B1 (en) | 1999-09-24 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity |
US6407130B1 (en) | 1999-11-10 | 2002-06-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity |
US6451832B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazoles with antithrombotic activity |
US6448281B1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
CA2446924C (en) * | 2001-04-19 | 2011-02-08 | Eisai Co., Ltd. | 2-iminopyrrolidine derivatives |
DE10133786A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of thrombin inhibitors for the treatment of arthritis |
PT1485094E (en) * | 2002-03-07 | 2012-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Dosage form for oral administration of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] propionic acid ethyl ester or its salts |
US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
DE10235639A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New prodrugs of benzimidazole-5-carboxamide derivative thrombin inhibitor, useful for treating or preventing thrombotic diseases, are well tolerated on subcutaneous injection |
EP1546089A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-06-29 | TransTech Pharma Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
PE20040804A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | CARBOXAMID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE Xa FACTOR |
US7429597B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10260730A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel substituted nitrogen-containing heterobicyclene, their preparation and their use as pharmaceuticals |
AU2004218187C1 (en) | 2003-02-19 | 2011-04-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods for producing cyclic benzamidine derivatives |
DE10310278A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New N-(benzazinyl)-(hetero)aralkylamine derivatives, are inhibitors of factor Xa and/or related serine proteases, useful e.g. as antithrombotic agents and intermediates |
WO2004093881A2 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors |
WO2005014533A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
US7501538B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
US7208601B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
DE10337697A1 (en) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablet containing 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-iminomethyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] - propionic acid ethyl ester or its salts |
DE10339862A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New crystalline forms of ethyl 3-(N-(2-(4-(hexyloxycarbonylamidino)phenylaminomethyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)-N-(2-pyridyl)amino)propionate methanesulfonate used for post-operative prophylaxis of deep vein thrombosis |
DE10341043A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New Oral Dosage Form for 3 - [(2 - {[4-hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] Propionic acid ethyl ester and its salts |
EP1609784A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Process for the preparation of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamidines |
US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
DE102005020002A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New hexyloxycarbonylamino-imino-methyl-phenylamino-methyl-benzimidazole-pyridine-propionic acid-ethyl ester salts such as hydrochloride useful for the prophylaxis of vein thrombosis and stroke |
DE102005025728A1 (en) * | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphs of 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester |
EP1899299B1 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
DE102005061623A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Improved process for the preparation of 4- (benzimidazolylmethylamino) -benzamidines and their salts |
DE102005061624A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Improved process for the preparation of salts of 4- (benzimidazolylmethylamino) -benzamidines |
US8044242B2 (en) | 2006-03-09 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-(aryloxy) acetamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants |
JP2009539873A (en) | 2006-06-08 | 2009-11-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 2-Aminocarbonylphenylamino-2-phenylacetamides as Factor Vila inhibitors useful as anticoagulants |
JP2009543843A (en) * | 2006-07-17 | 2009-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | New indications for direct thrombin inhibitors |
EP2043631A2 (en) * | 2006-07-17 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field |
CA2666396A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester |
US8410155B2 (en) | 2006-12-15 | 2013-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIA inhibitors |
PE20081775A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-12-18 | Bristol Myers Squibb Co | MACROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FACTOR VIIA |
EP1956018A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Method of preparing a derivative of benzimidazole |
MY153427A (en) | 2007-04-23 | 2015-02-13 | Sanofi Aventis | Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
JP2010535240A (en) * | 2007-07-31 | 2010-11-18 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | Integrated photoactive agent and use thereof |
EP2238128B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-22 | Sanofi | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
CZ305085B6 (en) * | 2008-03-14 | 2015-04-29 | Zentiva, K.S. | Process for preparing dabigatran |
AU2009272796A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran |
CA2734804A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension |
CZ2008669A3 (en) * | 2008-10-24 | 2010-05-05 | Zentiva, A. S. | Process for preparing dabigatran and intermediates thereof |
US9063163B2 (en) * | 2009-02-02 | 2015-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Lyophilised dabigatran |
WO2010130757A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
ES2436076T3 (en) | 2009-08-24 | 2013-12-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Emergency interventions of active charcoal with overdosing with dabigatran etexilate |
CN102050815B (en) * | 2009-11-06 | 2014-04-02 | 北京美倍他药物研究有限公司 | Dabigatran ester derivatives as prodrug |
CN102050814B (en) * | 2009-11-06 | 2014-05-28 | 北京美倍他药物研究有限公司 | Ester derivatives of dabigatran |
US8399678B2 (en) * | 2009-11-18 | 2013-03-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dabigatran etexilate |
TWI513466B (en) * | 2010-01-20 | 2015-12-21 | Boehringer Ingelheim Int | Anticoagulant antidotes |
HUP1000069A2 (en) | 2010-02-02 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | New salts for the preparation of pharmaceutical composition |
CA2789622C (en) | 2010-02-11 | 2018-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocycles as factor xia inhibitors |
SI2542224T1 (en) | 2010-03-01 | 2014-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition |
CA2792273A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ratiopharm Gmbh | Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition |
SI2588090T1 (en) | 2010-07-01 | 2017-06-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts |
JP2013532164A (en) | 2010-07-09 | 2013-08-15 | エステヴェ キミカ, エス.エー. | Methods for preparing thrombin specific inhibitors |
JP2013531004A (en) | 2010-07-09 | 2013-08-01 | エステヴェ キミカ, エス.エー. | Intermediates and methods for the preparation of thrombin specific inhibitors |
WO2012027543A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof |
US9006448B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-04-14 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
WO2012105594A1 (en) | 2011-02-01 | 2012-08-09 | 協和発酵キリン株式会社 | Ring-fused heterocyclic derivative |
BR112013025031A2 (en) | 2011-03-30 | 2017-08-01 | Boehringer Ingelheim Int | anticoagulant antidotes |
HUP1100244A2 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Pharmaceutical intermediates and process for their production |
CN102250099B (en) * | 2011-05-16 | 2013-10-16 | 中国药科大学 | Non-peptide thrombin inhibitors as well as preparation method and medical application thereof |
CN102838588B (en) * | 2011-06-24 | 2014-03-19 | 中国药科大学 | Oral thrombin inhibitors, preparation methods and medical uses thereof |
LT2550966T (en) * | 2011-07-25 | 2017-01-25 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | Amidoxime carboxylic acid esters of dabigatran as prodrugs and their use as medicament |
TW201311689A (en) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | Novel macrocycles as factor XIa inhibitors |
TW201319068A (en) | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | Cyclic P1 linkers as factor XIa inhibitors |
WO2013024394A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel reference markers of dabigatran etexilate |
CN102993174A (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-27 | 天津药物研究院 | Dabigatran etexilate derivative as a prodrug |
CN102993175B (en) * | 2011-09-08 | 2014-08-13 | 天津药物研究院 | Dabigatran derivatives, and preparation method and application thereof |
US9079929B2 (en) | 2011-10-14 | 2015-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors |
SG11201401384UA (en) | 2011-10-14 | 2014-09-26 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
US9108951B2 (en) | 2011-10-14 | 2015-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridines as factor XIa inhibitors |
JP2015500853A (en) | 2011-12-22 | 2015-01-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Immediate release multi-unit pellet system |
US9212166B2 (en) | 2012-01-20 | 2015-12-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof |
JP2015504903A (en) | 2012-01-24 | 2015-02-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | New dabigatran formulation for oral administration |
EP3858337A3 (en) | 2012-02-21 | 2021-09-29 | Towa Pharmaceutical Europe, S.L. | Oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate |
EP2631234A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-28 | Esteve Química, S.A. | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation |
WO2013144971A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cadila Healthcare Limited | New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them |
EP2834224B1 (en) | 2012-04-02 | 2018-06-06 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
CN103387566B (en) * | 2012-05-09 | 2015-09-09 | 上海医药工业研究院 | Prepare the method for 3-[[[2-[[(4-cyano-phenyl) is amino] methyl]-1-methyl isophthalic acid H-benzoglyoxaline-5-base] carbonyl] (pyridine-2-base) is amino] ethyl propionate |
CN103420980A (en) * | 2012-05-22 | 2013-12-04 | 北京美倍他药物研究有限公司 | Dabigatran derivatives |
US20130345262A1 (en) | 2012-06-25 | 2013-12-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for prevention of stroke |
EP2872499A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates |
CN102766134B (en) * | 2012-07-19 | 2014-06-25 | 北京普禄德医药科技有限公司 | Dabigatran etexilate derivative and preparation method and application thereof |
US9540366B2 (en) * | 2012-07-31 | 2017-01-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Ring-fused heterocyclic compound |
KR20150038369A (en) | 2012-08-03 | 2015-04-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors |
WO2014022767A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors |
WO2014041559A2 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof |
EP2722033A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base |
EP2722034B1 (en) | 2012-10-19 | 2020-09-16 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran |
US9399616B2 (en) | 2012-10-22 | 2016-07-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride |
WO2014068587A2 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates |
US10077251B2 (en) | 2012-10-29 | 2018-09-18 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates |
CN102977077A (en) * | 2012-11-28 | 2013-03-20 | 浙江燎原药业有限公司 | Method for preparing dabigatran etexilate intermediate |
EP2740471B1 (en) | 2012-12-07 | 2015-05-27 | Hexal AG | Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate |
CN103044404A (en) * | 2013-01-14 | 2013-04-17 | 中国药科大学 | Dabigatran derivatives, and preparation method and application thereof in antithrombosis |
US9738655B2 (en) | 2013-03-25 | 2017-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors |
CN103224469A (en) * | 2013-05-16 | 2013-07-31 | 上海应用技术学院 | Pradaxa analogue with fluorine-containing group modified benzene ring as center and synthesis method thereof |
WO2014195230A1 (en) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzoxazoles |
UY35592A (en) | 2013-06-03 | 2014-12-31 | Bayer Pharma AG | BENZOXAZOLES REPLACED |
CN103288744A (en) * | 2013-06-04 | 2013-09-11 | 上海应用技术学院 | Fluorine group-containing-modified dabigatran etexilate analogue and synthetic method thereof |
EP2853260A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-01 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate |
NO2760821T3 (en) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
IL307212A (en) | 2014-01-31 | 2023-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors |
WO2015128875A2 (en) | 2014-02-26 | 2015-09-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof |
WO2015137680A1 (en) * | 2014-03-10 | 2015-09-17 | 동아에스티 주식회사 | Pharmaceutical composition for treating or preventing stroke and systemic embolism |
IN2014MU01042A (en) | 2014-03-26 | 2015-10-02 | Cadila Healthcare Ltd | |
WO2015155297A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
EP2933002A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
CN104230888A (en) * | 2014-06-03 | 2014-12-24 | 长春工业大学 | Preparation method of benzimidazole compound |
CN105218519A (en) * | 2014-06-04 | 2016-01-06 | 天津药物研究院 | A kind of preparation method of dabigatran etexilate intermediate |
CN104003977B (en) * | 2014-06-05 | 2016-04-13 | 雅本化学股份有限公司 | The preparation method of N-(2-chloromethyl-1-methyl isophthalic acid H-benzoglyoxaline-5-acyl group)-N-(pyridine-2-base)-3-alanine ethyl ester |
DE102014108210A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | rodenticide |
CN104045628B (en) * | 2014-06-13 | 2019-04-09 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | The purification process of benzimidizole derivatives |
CN105315257A (en) * | 2014-06-24 | 2016-02-10 | 华仁药业股份有限公司 | Synthetic and purifying method of dabigatran etexilate |
WO2016019849A1 (en) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | 四川海思科制药有限公司 | Dabigatran carboalkoxy derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof |
WO2016019848A1 (en) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | 四川海思科制药有限公司 | Dabigatran thioester derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof |
NO2721243T3 (en) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
US10675276B2 (en) | 2014-11-03 | 2020-06-09 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Dosing preparation of dabigatran etexilate or a salt thereof and a preparation method thereof |
CN104592204B (en) * | 2014-12-26 | 2017-05-17 | 华润赛科药业有限责任公司 | Dabigatran derivatives as well as preparation method and application thereof |
CN104650037A (en) * | 2014-12-30 | 2015-05-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | Synthesis method of dabigatran etexilate |
TR201502223A2 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dronedarone and dabigatran |
CN104628733A (en) * | 2015-03-02 | 2015-05-20 | 中国药科大学 | Tetrahydrobenzo[4,5] imidazo[1,2-a] pyrazine thrombin inhibitors |
US10160750B2 (en) | 2015-06-19 | 2018-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors |
CN104987323B (en) * | 2015-07-10 | 2017-08-22 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | A kind of preparation method of dabigatran etcxilate |
MA42480A (en) | 2015-07-20 | 2018-05-30 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As | DABIGATRAN PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN FREE BASE FORM |
CN114805365B (en) | 2015-07-29 | 2024-07-23 | 百时美施贵宝公司 | Factor XIA new macrocycles carrying non-aromatic P2' groups |
JP6785838B2 (en) | 2015-08-05 | 2020-11-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | FXIA inhibitor of novel substitution glycine induction |
CN105294651A (en) * | 2015-09-23 | 2016-02-03 | 烟台东诚药业集团股份有限公司 | Method for synthesizing and preparing pradaxa formamidine intermediates |
CN106866626A (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-20 | 天津药物研究院有限公司 | A kind of preparation method of dabigatran etexilate intermediate |
CN105481831B (en) * | 2015-12-16 | 2018-06-12 | 开封明仁药业有限公司 | A kind of method for preparing dabigatran etexilate intermediate |
WO2017111637A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN105566297A (en) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | Preparation method of dabigatran etexilate mesylate |
JP2019507167A (en) | 2016-03-02 | 2019-03-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Diamide macrocycle with factor XIA inhibitory activity |
CN105669651B (en) * | 2016-03-07 | 2018-03-06 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | A kind of preparation technology of dabigatran etexilate methanesulfonate |
CN106397400A (en) * | 2016-04-14 | 2017-02-15 | 江苏康缘药业股份有限公司 | Preparation method for dabigatran etexilate |
TR201606697A2 (en) | 2016-05-20 | 2017-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | NEW ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF DABIGATRA |
CN106349221A (en) * | 2016-08-29 | 2017-01-25 | 常州市阳光药业有限公司 | Preparation method of high-purity dabigatran etexilate |
TR201617984A2 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN |
EP3332771A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Multilayered tablet compositions of dabigatran |
JP2018184375A (en) | 2017-04-27 | 2018-11-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Tablet comprising dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for producing the same |
WO2019004980A2 (en) | 2017-05-10 | 2019-01-03 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Solid oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate |
TR201706848A2 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DABIGATRAN ETEXCLATE |
CN109010249A (en) * | 2017-06-08 | 2018-12-18 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | Injection dabigatran etcxilate pharmaceutical composition and its preparation method and application |
KR20190036857A (en) | 2017-09-28 | 2019-04-05 | 한미약품 주식회사 | Composite capsule formulation comprising dabigatran etexilate |
TR201722323A2 (en) | 2017-12-27 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Oral pharmaceutical compositions of dabigatran |
TR201722186A2 (en) | 2017-12-27 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical compositions of dabigatran |
TR201722630A2 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | |
CN111954532A (en) * | 2018-04-13 | 2020-11-17 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | Anti-tumor multi-drug resistance of heteroaryl amide compounds, application of heteroaryl amide compounds in treating cancer and protein-drug molecular compound |
CN108864047A (en) * | 2018-07-02 | 2018-11-23 | 河南师范大学 | A kind of preparation method of non-peptide batroxobin inhibitor dabigatran etcxilate |
EP3771465A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate |
CN111606885A (en) * | 2020-06-18 | 2020-09-01 | 安徽鼎旺医药有限公司 | Dabigatran etexilate mesylate and preparation method thereof |
CN113929661A (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-14 | 石药集团恩必普药业有限公司 | Dabigatran etexilate intermediate and preparation method thereof |
EP4070658A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Use of anticoagulant active compounds as rodenticide |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4675405A (en) * | 1984-09-21 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents |
DE4129603A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | CONDENSED 5-LOW HETEROCYCLES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
US5416099A (en) * | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
CA2134192A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
-
1998
- 1998-01-15 PE PE1998000030A patent/PE121699A1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 MY MYPI98000290A patent/MY129408A/en unknown
- 1998-02-16 KR KR1019997007335A patent/KR100619458B1/en active IP Right Review Request
- 1998-02-16 SK SK1121-99A patent/SK285432B6/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-02-16 CN CN98802623A patent/CN1088702C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 PT PT98909468T patent/PT966454E/en unknown
- 1998-02-16 JP JP53623498A patent/JP3343359B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 DE DE59808281T patent/DE59808281D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 NZ NZ337323A patent/NZ337323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 AU AU63991/98A patent/AU742593C/en not_active Expired
- 1998-02-16 EA EA199900746A patent/EA003697B1/en active IP Right Grant
- 1998-02-16 CA CA002277949A patent/CA2277949C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 DE DE122008000020C patent/DE122008000020I1/en active Pending
- 1998-02-16 RS YUP-387/99A patent/RS49686B/en unknown
- 1998-02-16 WO PCT/EP1998/000865 patent/WO1998037075A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-16 SI SI9830479T patent/SI0966454T1/en unknown
- 1998-02-16 EP EP98909468A patent/EP0966454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 EE EEP199900359A patent/EE04716B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-02-16 TR TR1999/02017T patent/TR199902017T2/en unknown
- 1998-02-16 HU HU0001116A patent/HU223754B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-02-16 PL PL98335154A patent/PL195551B1/en unknown
- 1998-02-16 CZ CZ0291599A patent/CZ297768B6/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 DK DK98909468T patent/DK0966454T3/en active
- 1998-02-16 ES ES98909468T patent/ES2199426T4/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 BR BRPI9807843-7A patent/BR9807843B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 IL IL13081298A patent/IL130812A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-02-16 AT AT98909468T patent/ATE239712T1/en active
- 1998-02-17 CO CO98008407A patent/CO4920237A1/en unknown
- 1998-02-17 EG EG18498A patent/EG24144A/en active
- 1998-02-17 HR HR980082A patent/HRP980082B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 AR ARP980100722A patent/AR010896A1/en active Pending
- 1998-02-18 TW TW087102265A patent/TW588047B/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 SA SA98190047A patent/SA98190047B1/en unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103655A patent/BG64558B1/en active Active
- 1999-08-17 NO NO19993945A patent/NO313879B1/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-10 HK HK00104207A patent/HK1025096A1/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-09 LT LTPA2008008C patent/LTC0966454I2/en unknown
- 2008-05-14 LU LU91437C patent/LU91437I2/en unknown
- 2008-05-28 NL NL300349C patent/NL300349I2/en unknown
- 2008-06-06 FR FR08C0025C patent/FR08C0025I2/en active Active
- 2008-07-31 NO NO2008012C patent/NO2008012I2/en not_active IP Right Cessation
-
2021
- 2021-02-05 NO NO2021005C patent/NO2021005I1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG64558B1 (en) | Disubstituted bicyclic heterocyclic compounds, their preparation and application as medicamentous forms | |
US6414008B1 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions | |
US6710055B2 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions | |
SK82001A3 (en) | Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments | |
HRP940752A2 (en) | Benzimidazol, medicaments containing them and process for their preparation | |
CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
KR20070012384A (en) | Novel carboxamides for use as xa inhibitors | |
SK15962001A3 (en) | Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof | |
CZ20032833A3 (en) | Novel compounds | |
SK57893A3 (en) | Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
JP2006514987A (en) | Novel carboxylic acid amides, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
RU2126401C1 (en) | Benzimidazole derivatives, tautomers or salts thereof and drug having antagonistic angiotensine ii effect | |
AU2003255304A1 (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
JP2003506441A (en) | Novel integrin receptor ligand | |
JP2003519129A (en) | Benzimidazoles, their preparation and use as pharmaceutical compositions | |
JP4504820B2 (en) | Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors | |
MXPA99007454A (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments | |
CZ200147A3 (en) | Benzimidazoles, process of their preparation and use as medicaments | |
DE19751939A1 (en) | New aryl-substituted bi:cyclic heterocyclic compounds |