DE10341043A1 - New Oral Dosage Form for 3 - [(2 - {[4-hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] Propionic acid ethyl ester and its salts - Google Patents

New Oral Dosage Form for 3 - [(2 - {[4-hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] Propionic acid ethyl ester and its salts Download PDF

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Ulrich Dr. Busch
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue, oral zu applizierende Darreichungsform für den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- DOLLAR A methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- DOLLAR A ethylester und dessen pharmakologisch verträglichen Salze.The invention relates to a novel, orally administered dosage form for the active ingredient 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-DOLLAR A methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl ) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid DOLLAR A ethyl ester and its pharmacologically acceptable salts.

Description

Die Erfindung betrifft eine oral zu applizierende Darreichungsform für den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen pharmakologisch verträglichen Salze. Dieser Wirkstoff mit der chemischen Formel

Figure 00010001
ist bereits aus der WO 98/37075, in der Verbindungen mit einer Thrombin-hemmenden und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, unter dem Namen 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid bekannt. Bei der Verbindung der Formel I handelt es sich um ein Doppel-Prodrug der Verbindung
Figure 00010002
d.h. die Verbindung der Formel I wird erst im Körper in die eigentlich wirksame Verbindung, nämlich die Verbindung der Formel II, umgewandelt. Hauptindikationsgebiet der Verbindung der chemischen Formel I ist die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen.The invention relates to an oral dosage form for the active ingredient 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine 2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester and its pharmacologically acceptable salts. This ingredient with the chemical formula
Figure 00010001
is already known from WO 98/37075, in which compounds having a thrombin-inhibiting and thrombin time-prolonging action are disclosed under the name 1-methyl-2- [N- [4- (Nn-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -amino methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide. The compound of formula I is a double prodrug of the compound
Figure 00010002
ie the compound of the formula I is first converted in the body into the actually active compound, namely the compound of the formula II. The main indication of the compound of the chemical formula I is the postoperative prophylaxis of deep venous thrombosis.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine verbesserte Formulierung zur oralen Anwendung für die Verbindung der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze (im folgenden auch als „Wirkstoff" bezeichnet) bereitzustellen.task The invention is an improved formulation for oral use for the Compound of formula I and their pharmacologically acceptable Salts (hereinafter also referred to as "active ingredient") provide.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass eine wasserfreie Formulierung, die den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze in disperser Form in einem lipophilen, pharmazeutisch akzeptablen Trägersystemen enthält, zu oralen Darreichungsformen führt, die deutlich bessere Eigenschaften aufweisen. Dabei kann das Trägersystem sowohl fest, halbfest als auch flüssig sein.Surprisingly It has now been found that an anhydrous formulation containing the Active ingredient 3 - [(2 - {[4- (Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester or one of its pharmaceutically acceptable salts in disperse Form in a lipophilic, pharmaceutically acceptable carrier system contains leads to oral dosage forms, which have significantly better properties. In this case, the carrier system both solid, semi-solid and liquid.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform umfasst
5 bis 40 Gew.-% des Wirkstoffs,
55 bis 95 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen, lipophilen Trägersystems und
gegebenenfalls 0 bis 5 Gew.-% eines oder mehrerer Stabilisatoren,
wobei sich die Mengen der Inhaltsstoffe zu insgesamt 100 Gew.-% ergänzen.The dosage form according to the invention comprises
From 5 to 40% by weight of the active substance,
55 to 95 wt .-% of a pharmaceutically acceptable, lipophilic carrier system and
optionally 0 to 5% by weight of one or more stabilizers,
wherein the amounts of the ingredients add up to a total of 100 wt .-%.

Bevorzugt ist eine Darreichungsform mit Stabilisator.Prefers is a dosage form with stabilizer.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Darreichungsform umfasst
8 bis 40 Gew-% des Wirkstoffs,
60 bis 92 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen, lipophilen Trägersystems und
gegebenenfalls 1 bis 4 Gew.-% eines oder mehrerer Stabilisatoren,
wobei sich die Mengen der Inhaltsstoffe zu insgesamt 100 Gew.-% ergänzen.A preferred dosage form according to the invention comprises
8 to 40% by weight of the active substance,
60 to 92 wt .-% of a pharmaceutically acceptable, lipophilic carrier system and
optionally 1 to 4% by weight of one or more stabilizers,
wherein the amounts of the ingredients add up to a total of 100 wt .-%.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Darreichungsform umfasst
16 bis 36 Gew-% des Wirkstoffs,
61 bis 81 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen, lipophilen Trägersystems und
gegebenenfalls 2 bis 3 Gew.-% eines oder mehrerer Stabilisatoren,
wobei sich die Mengen der Inhaltsstoffe zu insgesamt 100 Gew.-% ergänzen.A particularly preferred dosage form according to the invention comprises
16 to 36% by weight of the active substance,
61 to 81 wt .-% of a pharmaceutically acceptable, lipophilic carrier system and
optionally 2 to 3% by weight of one or more stabilizers,
wherein the amounts of the ingredients add up to a total of 100 wt .-%.

Die fertige Formulierung kann in Hart- oder Weichkapseln beispielsweise aus Gelatine; Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polulan, Stärke, modifizierte Stärke, Algen oder sonstigem im Gastrointestinal-Trakt abbaubarem Material abgefüllt werden.The finished formulation can be in hard or soft capsules, for example made of gelatin; Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polulan, starch, modified Strength, Algae or other material degradable in the gastrointestinal tract bottled become.

Unter Wirkstoff ist 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zu verstehen; bevorzugt werden pharmazeutisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester verwendet. Besonders bevorzugt ist 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester – Methansulfonat. Der Wirkstoff kann vor der Verwendung vermahlen werden. Ganz besonders bevorzugt ist 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester – Methansulfonat in vermahlener Form.Under The active substance is 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester or one its pharmaceutically acceptable To understand salts; preferred are pharmaceutically acceptable salts of 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester uses. Particularly preferred is 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester - methanesulfonate. The active ingredient can be ground before use. Most notably preference is given to 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester - methanesulfonate in ground form.

Zu den pharmazeutisch akzeptable, lipophile Trägersysteme im Sinne dieser Erfindung gehören

  • a) Mikroemulsionskonzentrate wie beispielsweise Macrogolglycerollaurate nach Ph. Eur. NT 2001 und
  • b) niedrigschmelzende lipophile Systeme umfassend: i) 20 bis 90 Gew.-% (bezogen auf die fertige Formulierung) einer lipophilen Komponente und ii) 0 bis 90 Gew.-% (bezogen auf die fertige Formulierung) einer grenzflächenaktiven Verbindung.
The pharmaceutically acceptable, lipophilic carrier systems within the meaning of this invention include
  • a) microemulsion concentrates such as Macrogolglycerollaurate according to Ph. Eur. NT 2001 and
  • b) low-melting lipophilic systems comprising: i) from 20 to 90% by weight (based on the finished formulation) of a lipophilic component and ii) from 0 to 90% by weight (based on the finished formulation) of a surface-active compound.

Bevorzugterweise finden Mikroemulsionskonzentrate Verwendung.preferably, find microemulsion concentrates use.

Ein bevorzugtes Trägersystem gemäß b) umfasst

  • i) 40 bis 70 Gew.-% (bezogen auf die fertige Formulierung) einer lipophilen Komponente und
  • ii) 5 bis 30 Gew.-% (bezogen auf die fertige Formulierung) einer grenzflächenaktiven Verbindung.
A preferred carrier system according to b)
  • i) 40 to 70 wt .-% (based on the finished formulation) of a lipophilic component and
  • ii) 5 to 30% by weight (based on the finished formulation) of a surfactant compound.

Eine bevorzugte Ausführungsform der niedrigschmelzenden lipophilen Systeme gemäß b) betrifft solche Systeme, die hochdruckhomogenisiert wurden.A preferred embodiment the low-melting lipophilic systems according to b) relates to such systems, which were homogenized high pressure.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es, dass der Wirkstoff durch sie chemisch und physikalisch stabilisiert wird. Außerdem zeichnet sich die Darreichungsform durch eine gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs aus.One Advantage of the dosage form according to the invention it is that the active ingredient stabilizes chemically and physically through them becomes. Furthermore the dosage form is characterized by a good bioavailability of the active ingredient.

Ein bevorzugtes Mikroemulsionskonzentrat ist Gelucire®, besonders bevorzugt ist Gelucire 44/14®, d.h. Gelucire® mit einem Schmelzpunkt von 44°C und einem HLB-Wert (hydrophilic/lipophilic balance value) von 14.A preferred micro-emulsion concentrate is Gelucire ®, Gelucire 44/14 ® is particularly preferred, that is Gelucire ® having a melting point of 44 ° C and a HLB (hydrophilic / lipophilic balance value) 14 days.

Unter Gelucire® versteht man polyglycolisierte Glyceride, die durch Alkoholyse von natürlichen Ölen mit Polyoxyehtylenglycolen hergestellt werden. Es handelt sich um Mischungen aus Monoestern, Diestern und/oder Tiestern von Glyceriden von langkettigen Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen und Polyethylenglycol Mono- und/oder Diester von langkettigen Fettsäuren. Diese Zubereitungen weisen eine breite Spannbreite von Schmelzpunkten zwischen etwa 33°C und 64°C und eine breite Spannbreite von HLB-Werten zwischen etwa 1 und 14 auf. Für die vorliegende Erfindung sind von allem Gelucires® mit einem HLB-Wert 10–14 von Interesse.Under Gelucire ® refers polyglycolized glycerides prepared by alcoholysis of natural oils with Polyoxyehtylenglycolen. These are mixtures of monoesters, diesters and / or Tiestern of glycerides of long-chain fatty acids having 8 to 18 carbon atoms and polyethylene glycol mono- and / or diesters of long-chain fatty acids. These formulations have a broad range of melting points between about 33 ° C and 64 ° C and a broad range of HLB values between about 1 and 14. For the present invention are of particular Gelucires ® having an HLB value 10-14 of interest.

Unter niedrigschmelzendem System ist ein System mit einem Schmelzpunkt von unter 50°C zu verstehen.Under low-melting system is a system with a melting point from below 50 ° C to understand.

Als lipophile Komponente (i) kommen Fette und Öle wie beispielsweise Hartfett (z.B. Witepsol W 45), Neutralöl, Olivenöl, Maiskeimöl, Erdnußöl, Weizenkeimöl, Ricinusöl in Frage. Bevorzugt ist Neutralöl.When lipophilic component (i) are fats and oils such as hard fat (e.g., Witepsol W 45), neutral oil, Olive oil, Corn oil, Peanut oil, wheat germ oil, castor oil in question. Preference is given to neutral oil.

Als grenzflächenaktive Verbindung (ii) können beispielsweise lipophile oder hydrophile Emulgatoren wie etwa Mono- und Di-glyceride von Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen und Polysorbate (z.B. Polysorbat 80 = Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat), Cremophore® (Ethoxylate von Fettalkoholen bzw. hydriertem Ricinusöl, z.B. RH 40 (= Macrogolglycerolhydroxystearat)) oder Tagate (Polyoxyethylen-Glycerin-Monofettsäureester, z.B. Tagat S2 = Polyoxyethylen(20)-Glycerol-Stearat) verwendet werden.As surface-active compound (ii), for example, lipophilic or hydrophilic emulsifiers such as mono- and di-glycerides of fatty acids having 8 to 18 carbon atoms and polysorbates (eg polysorbate 80 = polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate), Cremophore ® (ethoxylates of fatty alcohols or hydrogenated castor oil, eg RH 40 (= macrogolglycerol hydroxystearate)) or tagate (polyoxyethylene glycerol monofatty acid ester, eg Tagat S2 = polyoxyethylene (20) glycerol stearate).

Als Stabilisatoren können antioxidative Hilfsstoffe, wie z.B. Tocopherole, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Ascorbinsäure- oder Gallussäureester, Nordihydroguajaretsäure (NDGA) oder andere Verbindungen wie z.B. Flavonoide eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Tocopherole, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT). Die Verwendung von Stabilisators dient zur Erhöhung der Lagerstabilität des Fertigproduktes. Tocopherol wird üblicherweise in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 412 (Tocopherol : Wirkstoff), BHT im Gewichtsverhältnis von 1 : 2306 (BHT : Wirkstoff) eingesetzt.When Stabilizers can antioxidant adjuvants, such as e.g. Tocopherols, butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT), ascorbic acid or gallic acid esters, nordihydroguaiaretic (NDGA) or other compounds such as e.g. Flavonoids are used. According to the invention preferred are tocopherols, butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT). The use of stabilizer serves to increase the storage stability of the finished product. Tocopherol is usually in a weight ratio of 1: 412 (tocopherol: drug), BHT in weight ratio of 1: 2306 (BHT: active ingredient) used.

Darüberhinaus ist der Einsatz von pH-Wert-Stabilisatoren wie z.B. schwache organische oder anorganische Basen (z.B. Natriumhydrogencarbonat) sowie von Wasser-bindenden Hilfsstoffen, die ebenfalls als Stabilisator fungieren, (z.B. getrocknetes β-Cyclodextrin; bevorzugt ist β-Cyclodextrin mit einem Wassergehalt von 4%) vorteilhaft.Furthermore the use of pH stabilizers, e.g. weak organic or inorganic bases (e.g., sodium hydrogencarbonate) and of Water-binding auxiliaries, which also act as a stabilizer, (e.g., dried β-cyclodextrin; preferred is β-cyclodextrin with a water content of 4%) is advantageous.

Durch geeignete Wahl der Zusammensetzung, insbesondere durch Wahl der grenzflächenaktiven Verbindung und durch Variation der Partikelgröße des Wirkstoffs, ist es dem Fachmann ohne weiteres möglich, das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Darreichungsform über ein breites Spektrum zu steuern. So können je nach den gewünschten Produkteigenschaften sowohl sofort freisetzende Formulierungen („instant release") als auch Arzneimittelzusammensetzungen mit „modified release"-Eigenschaften hergestellt werden.By appropriate choice of composition, in particular by choice of surfactant Compound and by varying the particle size of the active ingredient, it is the Professional readily possible, the Release profile of the dosage form according to the invention via a wide range control. So can depending on the desired Product properties of both instant release formulations and drug compositions with "modified release "properties getting produced.

Die Wirkstoffdispersion kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
Das flüssige (geschmolzene) Trägersystem wird bei 50 bis 70°C in einem Ansatzgefäß vorgelegt und gegebenenfalls Stabilisatoren wie z.B. Antioxidantien und/oder pH-Wert-Stabilisatoren sowie internen Trockenmitteln darin gelöst oder suspendiert. Anschließend wird der Wirkstoff unter Rühren eingearbeitet und die Dispersion homogenisiert. Dann wird die Dispersion entgast und kann anschließend beispielsweise in Hart- oder Weichkapseln abgefüllt werden. Dazu wird eine der Dosierung entsprechende Menge an Dispersion auf Standard-Kapselfüllmaschinen z.B. in Hartkapseln gefüllt. Als geeignete Hartkapseln kommen beispielsweise Hartgelatinekapseln oder Hartkapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in Frage. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt in der erstarrten Schmelze 5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 36 Gew.-%, bezogen auf das Methansulfonat der Verbindung der Formel I.The active ingredient dispersion can be prepared by the method described below:
The liquid (molten) carrier system is introduced at 50 to 70 ° C in a mixing vessel and optionally stabilizers such as antioxidants and / or pH stabilizers and internal desiccants dissolved or suspended therein. Subsequently, the active ingredient is incorporated with stirring and the dispersion is homogenized. Then the dispersion is degassed and can then be filled, for example, in hard or soft capsules. For this purpose, an amount of dispersion corresponding to the dosage is filled on standard capsule filling machines, for example in hard capsules. Suitable hard capsules are, for example, hard gelatin capsules or hard capsules of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). The active ingredient content of the pharmaceutical composition in the solidified melt is 5 to 40% by weight, preferably 8 to 36% by weight, based on the methanesulfonate of the compound of the formula I.

Soweit nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den Prozentangaben stets um Gewichtsprozente. Sämtliche Angaben über den Wirkstoffgehalt beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, auf die Methansulfonat der Formel I.So far Unless otherwise stated, the percentages are always by weight percent. All Information about the active substance content, unless otherwise stated, to the methanesulfonate of formula I.

Die Dosierung beträgt bei oraler Gabe zweckmäßigerweise 25 bis 300 mg der Wirkstoffbase (pro Kapsel), vorzugsweise 50 bis 200 mg, jeweils 1 bis 2 mal täglich.The Dosage is for oral administration appropriately 25 to 300 mg of the active substance base (per capsule), preferably 50 to 200 mg, 1 to 2 times daily.

Klinische PrüfungenClinical exams

sBei den ersten Probanden-Versuchen mit konventionellen Tabletten enthaltend die Verbindung der Formel I war festgestellt worden, daß hochvariable Plasmaspiegel bis hin zu vereinzelten Malabsorptionen auftraten.sWhen containing the first volunteer experiments with conventional tablets the compound of formula I had been found to be highly variable Plasma levels up to isolated Malabsorptionsen occurred.

Zusammensetzung der konventionellen Tablette:

Figure 00060001
Composition of the conventional tablet:
Figure 00060001

Die Variabilität der Plasmaspiegelverläufe ist nach Applikation der Verbindung der Formel I als oral applizierte saure Lösung deutlich niedriger; eine Malabsorption wurde hierbei nicht beobachtet. Allerdings ist die saure Lösung unangenehm im Geschmack und instabil, so dass sie nicht für kommerzielle Zwecke verwendet werden kann.The variability the plasma level gradients is after application of the compound of formula I as orally administered acidic solution clearly lower; Malabsorption was not observed. However, the acid solution unpleasant in taste and unstable, so they are not for commercial Purposes can be used.

Zusammensetzung der sauren Lösung:

Figure 00070001
Composition of the acid solution:
Figure 00070001

Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verbindung der Formel I in Wasser bei niedrigen pH-Werten verhältnismäßig gut löslich ist, während sie bei pH-Werten über 5 gemäß der Definition des europäischen Arzneibuches praktisch unlöslich ist. Daher wurde den Probanden in einem Behandlungsast der klinischen Prüfungen Pantoprazol verabreicht, welches dazu dient, einen erhöhten Magen-pH hervorzurufen.investigations have shown that the compound of formula I in water at low pH values are relatively good soluble is while they over at pH values 5 as defined of the European Pharmacopoeia practically insoluble is. Therefore, the subjects in a treatment branch of the clinical exams Pantoprazole administered, which serves to increase the gastric pH cause.

Beispielsweise wurde die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 auf ihre Bioverfügbarkeit im Vergleich zur sauren Lösung hin getestet.For example the pharmaceutical composition according to Example 1 was based on its bioavailability compared to the acidic solution tested out.

Dazu wurde die gemäß Beispiel 1 hergestellte Formulierung mit einem Gehalt an Wirkstoffbase von 50 mg pro Kapsel (entspricht 57,66 mg des Mesylats der Verbindung der Formel I) an insgesamt 12 Probanden im Hinblick auf ihre Bioverfügbarkeit klinisch geprüft. In einem Behandlungsast erhielten die Probanden die Zusammensetzung nüchtern per os (= orale Gabe) ohne eine Vorbehandlung. In einem weiteren Behandlungsast wurden die gleichen Probanden vor per os – Applikation der Zusammensetzung zur Erhöhung des Magen-pH mit 40 mg Pantoprazol b.i.d. (= zwei mal täglich) per os vorbehandelt; die Behandlung mit Pantoprazol wurde während der Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierung fortgeführt. Die Behandlung dauerte in jedem Fall 3 Tage.To became the example 1 prepared formulation with a content of active substance base of 50 mg per capsule (corresponds to 57,66 mg of the mesylate of the compound of Formula I) on a total of 12 subjects in terms of their bioavailability clinically tested. In a treatment load the subjects received the composition sober per os (= oral administration) without pretreatment. In another Treatment branch were the same subjects before per os application the composition to increase of the gastric pH with 40 mg pantoprazole b.i.d. (= twice a day) per os pretreated; The treatment with pantoprazole was during administration the formulation according to the invention continued. The treatment lasted 3 days in each case.

Das Ausmaß der Absorption wurde über die quantitative Bestimmung der Urinausscheidung des wirksamen Metaboliten der Formel II ermittelt.The Extent of Absorption was over the quantitative determination of urinary excretion of the active metabolite of formula II.

Die relative Bioverfügbarkeit (basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit Kurve) betrug im Vergleich zur sauren Lösung (jeweils 100%) mit Vorbehandlung mit Pantoprazol 116% und ohne Vorbehandlung mit Pantoprazol 131%. Damit konnte die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Formulierung gegenüber der sauren Lösung noch verbessert werden.The relative bioavailability (based on the area under the plasma concentration-time curve) was compared to acidic solution (100% each) with pre-treatment with pantoprazole 116% and without pretreatment with pantoprazole 131%. Thus, the bioavailability of the formulation of the invention over the acidic solution to be improved.

Die klinischen Prüfung zeigen einen weiteren Vorteil der erfindungsgemäßen Darreichungsform enthaltend die Verbindung der Formel I, der darin besteht, eine ausreichende, gegenüber einer konventionellen pharmazeutischen Zubereitung verbesserte sowie vom Magen-pH weitgehend unabhängige Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu gewährleisten, Schwankungen der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu vermindern und Malabsorptionen zu verhindern. Eine weitere vorteilhafte Eigenschaft der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist ihre Eignung für alle Patienten, also auch für solche Personen, bei denen der Magen-pH durch normale physiologische Variabilität, durch eine Krankheit oder durch eine Komedikation mit Arzneimitteln, die den Magen-pH erhöhen, erhöht ist.The clinical trial show a further advantage of the dosage form according to the invention containing the compound of formula I, which consists of a sufficient, across from a conventional pharmaceutical preparation improved as well largely independent of gastric pH Bioavailability of the To ensure the active substance Variations in bioavailability of the active ingredient and to prevent malabsorption. Another advantageous property of the pharmaceutical composition according to the invention is her aptitude for all patients, including for those persons in whom the gastric pH is normal physiological Variability, by illness or by co-medication with drugs, which increase the gastric pH, elevated is.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Beispiel 1

Figure 00090001
example 1
Figure 00090001

Beispiel 2

Figure 00090002
Example 2
Figure 00090002

Beispiel 3

Figure 00090003
Example 3
Figure 00090003

Beispiel 4

Figure 00090004
Example 4
Figure 00090004

Beispiel 5

Figure 00100001
Example 5
Figure 00100001

Beispiel 6

Figure 00100002
Example 6
Figure 00100002

Beispiel 7 Herstellung von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat

Figure 00100003
Example 7 Preparation of 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] - propionate methanesulfonate
Figure 00100003

Zu einer Lösung von 3139 mg (5.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester – Base (wie in der WO 98/37075 beschrieben hergestellt), in 250 ml Essigsäureethylester wurde eine Lösung von 5.0 mMol Methansulfonsäure in 25 ml Essigsäureethylester unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Nach wenigen Minuten begann das Produkt auszukristalli sieren. Es wurde noch eine Stunde lang bei Raumtemperatur und eine weitere unter Eiskühlung gerührt, dann der Niederschlag abgesaugt, mit ca. 50 ml Essigester und 50 ml Diethylether gewaschen und bei 50°C im Umluft-Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 94% der Theorie
Schmelzpunkt: 178–179°C
C34H41N7O5 × CH4SO3 (723.86)

Figure 00110001
To a solution of 3,139 mg (5.0 mmol) of 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine-2 -yl-amino] -propionic acid ethyl ester - base (as prepared in WO 98/37075), in 250 ml of ethyl acetate, a solution of 5.0 mmol of methanesulfonic acid in 25 ml of ethyl acetate was added dropwise with stirring at room temperature. After a few minutes, the product began to crystallize out. It was stirred for a further hour at room temperature and another under ice-cooling, then the precipitate was filtered off, washed with about 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of diethyl ether and dried at 50 ° C in a convection oven.
Yield: 94% of theory
Melting point: 178-179 ° C
C 34 H 41 N 7 O 5 × CH 4 SO 3 (723.86)
Figure 00110001

Claims (15)

Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Applikation umfassend mindestens a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze und b) ein lipophiles, pharmazeutisch akzeptables, flüssiges, festes oder halbfestes Trägersystem.Pharmaceutical composition for oral administration comprising at least a) 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester or one of its pharmaceutically acceptable salts and b) a lipophilic, pharmaceutically acceptable, liquid, solid or semi-solid Carrier system. Pharmazeutisch Zusammensetzung umfassend 5 bis 40 Gew.-% 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, 55 bis 95 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen, lipophilen Trägersystems und gegebenenfalls 0 bis 5 Gew.-% eines oder mehrerer Stabilisatoren, wobei sich die Mengen der Inhaltsstoffe zu insgesamt 100 Gew.-% ergänzen.Pharmaceutical composition comprising 5 to 40% by weight Ethyl 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionate; one of its pharmaceutically acceptable salts, 55 to 95 wt .-% of a pharmaceutically acceptable, lipophilic carrier system and optionally 0 to 5 wt .-% of one or more stabilizers, wherein the amounts of the ingredients to complete a total of 100 wt .-%. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in denen das pharmazeutisch geeignete, lipophile Trägersystem ein Mikroemulsionskonzentrat ist.A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, in which the pharmaceutically suitable, lipophilic carrier system is a microemulsion concentrate. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikroemulsionskonzentrat ein Macrogolglycerollaurat nach Ph. Eur. NT 2001 ist.Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that the microemulsion concentrate is a macrogol glycerol laurate according to Ph. Eur. NT 2001. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Trägersystem ein niedrigschmelzendes, lipophiles System umfassend eine lipophile Komponente ist, welches gegebenenfalls einen oder mehrere grenzflächenaktive Verbindungen enthält.A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the lipophilic carrier system is a low-melting, lipophilic system comprising a lipophilic component which optionally contains one or more surface-active compounds. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Macrogolglycerollaurat Gelucire ist.Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the Macrogolglycerollaurat Gelucire is. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der der Gehalt an 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salzen in der pharmazeutischen Zusammensetzung 8 bis 40 % 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester – Methansulfonat beträgt.Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 6, in which the content of 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl amino] propionate or its salts in the pharmaceutical composition 8 bis 40% 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester - methanesulfonate is. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Hartkapseln abgefüllt wird.Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 7, characterized in that the composition in hard capsules bottled becomes. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hartkapseln Hartgelatinekapseln oder Hartkapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose sind.Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the hard capsules hard gelatin capsules or hard capsules of hydroxypropylmethylcellulose. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester Mesylat als Wirkstoff verwendet wird.Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 9, in which 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] - propionate Mesylate is used as the active ingredient. Verfahren zur Herstellung einer oral zu applizierenden pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze und ein pharmazeutisch akzeptables, flüssiges, festes, oder halbfestes lipophiles Trägersystem, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffs bis zur Erreichung einer homogenen Dispersion in das flüssige Trägersystem eingearbeitet wird.Process for the preparation of an oral to be administered pharmaceutical composition comprising 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl or one of its physiologically acceptable salts and a pharmaceutical acceptable, fluid, solid or semi-solid lipophilic carrier system, characterized that of the Active ingredient to achieve a homogeneous dispersion in the liquid carrier system is incorporated. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß vor Einarbeitung des Wirkstoffs Stabilisatoren in der flüssigen Trägersystem-Schmelze gelöst oder suspendiert werden.Method according to claim 11, characterized in that before Incorporation of the active ingredient stabilizers in the liquid carrier system melt solved or suspended. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Stabilisatoren um Antioxidantion und/oder pH-Wert-Stabilisatoren handelt.Method according to claim 12, characterized in that it the stabilizers are antioxidants and / or pH stabilizers is. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die homogene Dispersion vor der Abfüllung entgast wird.Method according to one the claims 11 to 13, characterized in that the homogeneous dispersion before the bottling is degassed. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die homogene Disperion in Hartkapseln abgefüllt wird.Method according to one the claims 11 to 14, characterized in that the homogeneous dispersion in Bottled hardcaps becomes.
DE10341043A 2003-09-03 2003-09-03 New Oral Dosage Form for 3 - [(2 - {[4-hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] Propionic acid ethyl ester and its salts Withdrawn DE10341043A1 (en)

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