DE10133786A1 - Use of thrombin inhibitors for the treatment of arthritis - Google Patents

Use of thrombin inhibitors for the treatment of arthritis

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DE10133786A1
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Wolfgang Wienen
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Abstract

A composition containing a melt processing water-free, solvent-free polyacrylate and an anti-oxidizing agent which contains at least one aromatically bonded hydroxyl group and which is exclusively comprised of hydrogen, carbon and oxygen atoms.

Description

In der Publikation "Amelioration of collagen-induced arthritis by thrombin inhibition" (I. Marty et al., The Journal of Clinical Investigation, 2001, Vol. 107, (5), 631-640) wird beschrieben, daß der Thrombin-Inhibitor PEG-Hirudin in einem Arthritis-Modell an der Maus günstige Effekte aufweist. Unter anderem wird der pharmakologische Effekt darauf zurückgeführt, daß PEG-Hirudin nicht nur das katalytisch akive Zentrum von Thrombin inhibiert, sondern auch die sogenannte Exosite Domain blockiert, die für die chemotaktische und mitogene Wirkung von Thrombin verantwortlich ist (R. Bar-Shavit et al., Monocyte Chemotaxis: stimulation by specific exosite region in thrombin, Science, 1983, Vol. 220, 728-731). In the publication "Amelioration of collagen-induced arthritis by thrombin inhibition" (I. Marty et al., The Journal of Clinical Investigation, 2001, Vol. 107, (5), 631-640) described that the thrombin inhibitor PEG-hirudin appears in an arthritis model the mouse has beneficial effects. Among other things, the pharmacological Effect attributed to the fact that PEG-hirudin is not only the catalytically active center inhibited by thrombin, but also blocks the so-called Exosite Domain, which is responsible for the chemotactic and mitogenic effects of thrombin (R. Bar-Shavit et al., Monocyte Chemotaxis: stimulation by specific exosite region in thrombin, Science, 1983, vol. 220, 728-731).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Thrombin-Inhibitoren, die zwar die katalytische Domäne von Thrombin inhibieren, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockieren, günstige Effekte in einem pharmakologischen Arthritis-Modell zeigen. Besonders günstige Effekte zeigen solche Thrombin-Inhibitoren, die zusätzlich das Enzym Trypsin inhibieren. Surprisingly, it has now been found that thrombin inhibitors, although the inhibit the catalytic domain of thrombin, but not the exosite domain of Blocking thrombin, beneficial effects in a pharmacological arthritis model demonstrate. Thrombin inhibitors which have particularly favorable effects additionally inhibit the enzyme trypsin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf. The present invention thus relates to a method for prevention or / and treatment of rheumatic / arthritic disorders Shape range in humans or in mammals, including administration an effective amount of a thrombin inhibitor which is the catalytic domain the protease inhibits thrombin, but not the composite domain of thrombin blocked to a patient in need of such treatment.

Unter Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises sind insbesondere zu nennen: akute und chronische Arthritis, aktivierte Arthrosen, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit). Among rheumatic / arthritic diseases to be mentioned in particular: acute and chronic arthritis, activated arthrosis, rheumatoid arthritis (chronic polyarthritis), osteoarthritis and spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie disease).

Ein bevorzugter Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf. A preferred object of the method according to the invention comprises Administration of an effective amount of a thrombin inhibitor, which in addition Protease inhibits trypsin to a patient in need of such treatment.

Besonders geeignet zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises ist die Verabreichung solcher Thrombin- Inhibitoren, die Thrombin gemäß der in "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds.: A. J. Barrett, N. D. Rawlings und J. F. Woessner, Academic Press, London 1998, beschriebenen Methode zur Enzymhemmung mit einem Ki-Wert von unter 200 nM, vorzugsweise von unter 20 nM, und gleichzeitig Trypsin gemäß dem in derselben Publikation beschriebenen Test mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, vorzugsweise von unter 150 nM, hemmen, beispielsweise
die Verabreichung der in der WO 98/37075 beschriebenen Substanz BIBR 953 (1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2- pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid)


oder von einer der ebenfalls in der WO 98/37075 beschriebenen BIBR 953-Prodrug- Formen, insbesondere von BIBR 1048 (1-Methyl-2-[N-[4-(N-n- hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2- pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid)


von Melagatran (D. Gustafsson, et al., The Direct Thrombin Inhibitor Melagatran and its Oral Prodrug H 376/95: Intestinal Absorption Properties, Biochemical and Pharmacodynamic Effects, Thromb. Res. 2001, Vol 101(3), 171-181)


oder von einer Melagatran-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug- Form Ximelagatran (H-376/95; J. I. Weitz, J. Hirsch; New Anticoagulant Drugs, Chest, 2001, Vol. 119, No. 1 Suppl., 95S-107S)


sowie deren physiologisch verträglicher Salze, insbesondere von
BIBR 953 und BIBR 1048 sowie deren physiologisch verträglicher Salze. Particularly suitable for the prevention and / or treatment of diseases of the rheumatic / arthritic type is the administration of such thrombin inhibitors which use thrombin in accordance with the "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds .: AJ Barrett, ND Rawlings and JF Woessner, Academic Press, London 1998, described method for enzyme inhibition with a Ki of less than 200 nM, preferably less than 20 nM, and simultaneously inhibit trypsin according to the test described in the same publication with a Ki of less than 500 nM, preferably less than 150 nM , for example
the administration of the substance BIBR 953 (1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- described in WO 98/37075 (2-hydroxycarbonylethyl) -amide)


or from one of the BIBR 953 prodrug forms likewise described in WO 98/37075, in particular from BIBR 1048 (1-methyl-2- [N- [4- (Nn-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminomethyl] benzimidazole-5 -yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide)


by Melagatran (D. Gustafsson, et al., The Direct Thrombin Inhibitor Melagatran and its Oral Prodrug H 376/95: Intestinal Absorption Properties, Biochemical and Pharmacodynamic Effects, Thromb. Res. 2001, Vol 101 (3), 171-181)


or from a melagatran prodrug form, in particular the orally active prodrug form ximelagatran (H-376/95; JI Weitz, J. Hirsch; New Anticoagulant Drugs, Chest, 2001, Vol. 119, No. 1 Suppl., 95S -107S)


as well as their physiologically tolerable salts, in particular of
BIBR 953 and BIBR 1048 and their physiologically compatible salts.

Unter den Prodrug-Formen von BIBR 953 und von Melagatran sind solche Derivate dieser Verbindungen zu verstehen, die einen oder mehrere in-vivo abspaltbare Reste enthalten, insbesondere eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder/und einen von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest. Prodrug-Formen, die zwei derartige Reste enthalten, stellen sogenannte Doppel- Prodrugs dar. Such derivatives are among the prodrug forms of BIBR 953 and melagatran of these compounds to understand the one or more in vivo removable residues contain, in particular a group which can be converted into a carboxy group in vivo or / and a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo. Prodrug forms that contain two such residues represent so-called double Prodrugs.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

R1-CO-O-(R2CR3)-OH,

in dem
R1 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe, z. B. die Benzoyl-, p-Ethyl-benzoyl-, p-Isopropyl-benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl- C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarlbonyl- oder R3CO-O-(R4CR5)-O-CO-Gruppe, in der R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen. A group that can be converted into a carboxy group in vivo is, for example a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C1-6-Alkanol, a phenyl-C1-3-alkanol, a C3-9-Cycloalkanol, where a C5-8-Cycloalkanol additionally by one or two C1-3Alkyl groups can be substituted, a C5-8-Cycloalkanol, in which a Methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by a optionally by a C1-3-Alkyl-, phenyl-C1-3-alkyl-, phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl or C2-6-Alkanoyl group substituted imino group is replaced and the Cycloalkanol part additionally by one or two C1-3-Alkylgruppen be substituted can, a C4-7-Cycloalkenol, a C3-5-Alkenol, a phenyl-C3-5-alkenol, a C3-5-alkynol or phenyl-C3-5-alkinol with the proviso that no binding to the oxygen atom starts from a carbon atom, which is a double or triple bond wears a C3-8Cycloalkyl-C1-3-alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 Carbon atoms in the bicycloalkyl part additionally by one or two C1-3-Alkylgruppen can be substituted, a 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula

R1-CO-O- (R2CR3)-OH,

by doing
R1 a C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-C1-3alkyl group,
R2 a hydrogen atom, a C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl or phenyl group and
R3 a hydrogen atom or a C1-3Represent alkyl group,
or under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally a C1-3-Alkyl group substituted benzoyl or pyridinoyl group, e.g. B. the benzoyl, p-ethyl-benzoyl, p-isopropyl-benzoyl or nicotinoyl group, or one C1-16-Alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or Hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C1-16-Alkoxycarbonyl group like the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, Dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl C1-6-alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or Phenylpropoxycarbonyl group, a C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarlbonyl- or R3CO-O- (R4CR5) -O-CO group, in the R1 to R3 are as defined above,
to understand.

Bevorzugte Prodrug-Reste für eine Carboxygruppe sind beispielsweise eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe oder eine Phenyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe. Preferred prodrug radicals for a carboxy group are, for example, a C 1-6 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl group or one Phenyl-C 1-3 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl group.

Bevorzugte von einer Imino- oder Aminogruppe abspaltbare Reste sind beispielsweise die Hydroxygruppe, eine C1-9-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylgruppe wie die Benzoyl- oder 4-Ethyl-benzoylgruppe, eine Pyridinoylgruppe wie die Nicotinoylgruppe, eine C1-3 -Alkylsulfonyln-C2-3-alkoxycarbonyl- oder C1-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonylgruppe wie die 2-Methylsulfonylethoxycarbonyl- oder 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonylgruppe. Preferred radicals which can be split off from an imino or amino group are, for example, the hydroxyl group, a C 1-9 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl -, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl group, a phenyl-C 1-3 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group such as the benzoyl or 4 optionally substituted by a C 1-3 alkyl group -Ethyl-benzoyl group, a pyridinoyl group such as the nicotinoyl group, a C 1-3 -alkylsulfonyln-C 2-3 -alkoxycarbonyl- or C 1-3 -alkoxy-C 2-3 -alkoxy-C 2-4 -alkoxycarbonyl group such as the 2nd -Methylsulfonylethoxycarbonyl or 2- (2-ethoxy) ethoxycarbonyl group.

Der Wirkstoff BIBR 953 inhibiert Thrombin mit einem Ki-Wert von 4.5 ± 0.2 nM und Trypsin mit einem Ki-Wert von 50.3 ± 0.3 nM (J.-M. Stassen et al., Identification and in vitro characterization of BIBR 953 ZW, a novel synthetic low molecular weight direct thrombin inhibitor, XVIII congress of The International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, 6.-12. Juli 2001). Bei dauerhafter, chronischer Anwendung wird vorzugsweise das Prodrug BIBR 1048 per os appliziert, welches nach der Resorption im Organismus gespalten wird und als Hauptspaltprodukt den Wirkstoff BIBR 953 freisetzt. The active substance BIBR 953 inhibits thrombin with a Ki value of 4.5 ± 0.2 nM and Trypsin with a Ki value of 50.3 ± 0.3 nM (J.-M. Stassen et al., Identification and in vitro characterization of BIBR 953 ZW, a novel synthetic low molecular weight direct thrombin inhibitor, XVIII congress of The International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, 6th-12th July 2001). With permanent, chronic use the BIBR 1048 prodrug is preferably administered per os, which according to the Absorption is split in the organism and as the main fission product the active ingredient BIBR 953 releases.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Thrombin-Inhibitoren, die zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibieren, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockieren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen und bei Säugetieren,
vorzugsweise die Verwendung von Thrombin-Inhibitoren, die zusätzlich die Protease Trypsin inhibieren,
insbesondere die Verwendung solcher Thrombin-Inhibitoren, die Thrombin gemäß der in "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds.: A. J. Barrett, N. D. Rawlings und J. F. Woessner, Academic Press, London 1998, beschriebenen Methode zur Enzymhemmung mit einem Ki-Wert von unter 200 nM, vorzugsweise von unter 20 nM, und gleichzeitig Trypsin gemäß dem in derselben Publikation beschriebenen Test mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, vorzugsweise von unter 150 nM, hemmen, beispielsweise
von BIBR 953 oder einer BIBR 953-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug-Form BIBR 1048,
von Melagatran oder einer Melagatran-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug-Form Ximelagatran (H 376/95),
sowie deren physiologisch verträglicher Salze, insbesondere von
BIBR 953 und BIBR 1048 sowie deren physiologisch verträglicher Salze. Another object of the present invention is the use of thrombin inhibitors which, although they inhibit the catalytic domain of the protease thrombin, but do not block the composite domain of thrombin, for the production of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases of the rheumatic / arthritic type in humans and mammals,
preferably the use of thrombin inhibitors which additionally inhibit the protease trypsin,
in particular the use of such thrombin inhibitors which thrombin according to the method described in "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds .: AJ Barrett, ND Rawlings and JF Woessner, Academic Press, London 1998, with a Ki value of less than 200 nM, preferably less than 20 nM, and at the same time inhibit trypsin according to the test described in the same publication with a Ki value of less than 500 nM, preferably less than 150 nM, for example
of BIBR 953 or a BIBR 953 prodrug form, in particular the orally active prodrug form BIBR 1048,
of melagatran or a melagatran prodrug form, in particular the orally active prodrug form ximelagatran (H 376/95),
as well as their physiologically tolerable salts, in particular of
BIBR 953 and BIBR 1048 and their physiologically compatible salts.

Die Wirkstoffe können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalations-Zerstäubung, rektal oder topisch verabreicht werden, wobei bei den Prodrug-Formen die orale Verabreichung bevorzugt wird. Eine parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, und intramuskuläre Injektionen und Infusionstechniken umfassen. The active ingredients can be administered orally, buccally, parenterally, by inhalation-atomization, rectally or administered topically, with the prodrug forms being oral Administration is preferred. Parenteral administration can be subcutaneous, intravenous, and intramuscular injections and infusion techniques include.

Ferner können die Wirkstoffe in Monotherapie oder auch in Kombination mit üblichen, im Stand der Technik bekannten Analgetika/Antirheumatika eingesetzt werden, beispielsweise in Kombination mit Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Celecoxib, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen. Furthermore, the active ingredients in monotherapy or in combination with The usual analgesics / anti-rheumatic drugs known in the art are used in combination with aceclofenac, acemetacin, Acetylsalicylic acid, azathioprine, celecoxib, diclofenac, diflunisal, fenbufen, Fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, Lornoxicam, mefenamic acid, meloxicam, naproxen, phenylbutazone, piroxicam, Sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Erzeugnis, umfassend eine wirksame Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, und eine wirksame Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises, sowie die Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums zur Herstellung des vorstehend genannten Kombinationspräparates. Another object of the invention is therefore a product comprising a effective amount of a thrombin inhibitor which, although the catalytic domain of Protease inhibits thrombin, but does not block the exosite domain of thrombin, and an effective amount of an analgesic or anti-rheumatic as Combination preparation for simultaneous, separate or graded Application in the prevention and / or treatment of diseases of the rheumatic / arthritic form, and the use of a thrombin inhibitor which, although the catalytic domain of Protease inhibits thrombin, but does not block the exosite domain of thrombin, in combination with an effective amount of an analgesic or Antirheumatic for the preparation of the above Combination preparation.

In dem erfindungsgemäßen Erzeugnis werden vorzugsweise die bereits vorstehend besonders erwähnten Thrombin-Inhibitoren oder deren Prodrugs verwendet. In the product according to the invention, those already mentioned above are preferably used particularly mentioned thrombin inhibitors or their prodrugs used.

Chemische Strukturen, pharmakologische Aktivität, Nebeneffekte und Angaben über übliche Dosierungsbereichen zu den vorstehend genannten Analgetika/Antirheumatika sind beispielsweise angegeben in Physician's Desk Reference, 35th Edition, 1981; The Merck Index on CD-ROM, Version 12:3, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ, USA, veröffentlicht auf CD-ROM durch Chapman & Hall/CRC, 1999; Cutting's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T. Z. Csacky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49: 538-550; sowie Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf. Chemical structures, pharmacological activity, side effects and information on Usual dosage ranges to the above Analgesics / anti-rheumatic drugs are given, for example, in Physician's Desk Reference, 35th Edition, 1981; The Merck Index on CD-ROM, version 12: 3, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ, USA, released on CD-ROM by Chapman & Hall / CRC, 1999; Cutting's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T. Z. Csacky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49: 538-550; as well as red ones Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung in Monotherapie erforderliche Dosierung der vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3.0 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe der genannten Prodrugs 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. The necessary to achieve a corresponding effect in monotherapy Dosage of the above thrombin inhibitors is expediently with intravenous administration 0.01 to 3.0 mg / kg, preferably 0.03 up to 1.0 mg / kg, and with oral administration of the prodrugs mentioned 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to 4 times a day.

Für eine Kombinationstherapie kommen für die vorstehend genannten Analgetika/Antirheumatika die im Stand der Technik beschriebenen Dosierungen, beispielsweise beschrieben in Rote Liste® 2001, Editio Cantor Verlag Aulendorf, in Betracht. For combination therapy come for the above Analgesics / antirheumatics the dosages described in the prior art, described, for example, in Rote Liste® 2001, Editio Cantor Verlag Aulendorf, in Consideration.

Eine Dosierungseinheit kann für die folgenden Analgetika/Antirheumatika in Kombination mit Thrombin-Inhibitoren beispielsweise betragen:
100-500 mg Diflunisal, 100-400 mg Fenbufen, 50-100 mg Fenoprofen, 25-100 mg Flurbiprofen, 50-400 mg Ibuprofen, 125-500 mg Naproxen, 10-20 mg Piroxicam, 5-20 mg Meloxicam, 125-250 mg Mefenaminsäure, 25-50 mg Ketoprofen, 25-100 mg Zomepirac-Natrium. A dosage unit can be, for example, for the following analgesics / anti-rheumatics in combination with thrombin inhibitors:
100-500 mg diflunisal, 100-400 mg fenbufen, 50-100 mg fenoprofen, 25-100 mg flurbiprofen, 50-400 mg ibuprofen, 125-500 mg naproxen, 10-20 mg piroxicam, 5-20 mg meloxicam, 125- 250 mg mefenamic acid, 25-50 mg ketoprofen, 25-100 mg zomepirac sodium.

Die vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten. The thrombin inhibitors mentioned above can, if appropriate, be in Combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. B. with corn starch, Milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, Polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, Water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, Cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as Hard fat or its suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as Incorporate tablets, coated tablets, capsules, powder, suspensions or suppositories.

Die Wirkstoffe können oral in einer breiten Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise können sie zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, harten Bonbons, Pulvern, Zerstäubungen, wässrigen Suspensionen, Elixiren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Derartige Träger umfassen beispielsweise feste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Zudem können derartige orale Formulierungen auf geeignete Weise mit Hilfe von verschiedenen, üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Agenzien gesüsst und/oder aromatisiert sein. Im allgemeinen sind die Wirkstoffe in solchen oralen Dosierungsformen mit Konzentrationsspiegeln vorhanden, deren Bereich, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, von etwa 0.5 Gew.-% bis etwa Gew.-90% reicht, in Mengen, die ausreichen, um die gewünschten Dosierungseinheiten zu ergeben. Andere geeignete Dosierungsformen für die Wirkstoffe umfassen Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung und Vorrichtungen, die den Fachpersonen auf dem betreffenden Gebiet wohlbekannt sind. The active ingredients can be taken orally in a wide variety of different ways Dosage forms are administered, for example, they can be administered together with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, Capsules, lozenges, cookies, hard candies, powders, atomizers, watery Suspensions, elixirs, syrups and the like can be formulated. Such carriers include, for example, solid diluents or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents. In addition, such oral formulations in a suitable manner with the help of various, Agents commonly used for this purpose are sweetened and / or flavored his. In general, the active ingredients are included in such oral dosage forms Concentration levels available, their range, based on the Overall composition, ranging from about 0.5% by weight to about 90% by weight, in Amounts sufficient to give the desired dosage units. Other suitable dosage forms for the active ingredients include formulations for controlled release and devices that the professionals on the are well known.

Zu Zwecken der parenteralen Verabreichung sind Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendbar, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze. Derartige wässrige Lösungen sollten nötigenfalls auf geeignete Weise gepuffert und der flüssige Verdünner mit genügend Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Besonders eignen sich diese bestimmten wässrigen Lösungen zum Zwecke von intravenösen, intramuskulären und subkutanen Injektionen. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien nach gängigen, den Fachpersonen wohlbekannten Techniken leicht zu erhalten. Beispielsweise wird gewöhnlich destilliertes Wasser als flüssiger Verdünner verwendet, und das Endpräparat wird durch einen geeigneten Bakterienfilter wie ein Filter aus gesintertem Glas oder aus Kieselgur oder aus unglasiertem Porzellan geführt. Bevorzugte Filter dieses Typus umfassen die Berkefeld-, Chamberland- und Asbestscheiben-Metall-Seitzfilter, bei denen das Fluid mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter hinein gesaugt wird. Während der Herstellung dieser injizierbaren Lösungen sollten durchgehend die nötigen Verfahrensschritte vorgenommen werden, um zu sichern, dass die Endprodukte in sterilem Zustand erhalten werden. Zu Zwecken der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der bestimmten Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Zäpfchen, Formulierungen zur dauerhaften geschwindigkeitsbegrenzten Freisetzung und Vorrichtungen dazu umfassen. Derartige Dosierungsformen umfassen die bestimmte Verbindung bzw. die bestimmten Verbindungen und können Ethanol, Wasser, Eindringfördermittel und inerte Träger wie Gel-Erzeuger, Mineralöl, Emulgatoren, Benzylalkohol und dergleichen umfassen. For the purposes of parenteral administration, solutions of the active ingredients are in Sesame or peanut oil or usable in aqueous propylene glycol, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding pharmaceutically acceptable salts. Such aqueous solutions should, if necessary, be appropriately buffered and the liquid thinner can be made isotonic with enough salt or glucose. These certain aqueous solutions are particularly suitable for the purpose of intravenous, intramuscular and subcutaneous injections. In this Are the sterile aqueous media used according to common, techniques well known to those skilled in the art. For example usually distilled water is used as a liquid thinner, and that The final preparation is characterized by a suitable bacterial filter like a filter sintered glass or made of diatomaceous earth or unglazed porcelain. Preferred filters of this type include the Berkefeld, Chamberland and Asbestos disk metal Seitz filter, in which the fluid is pumped in with the help of a suction pump a sterile container is sucked into it. During the making of this Injectable solutions should go through the necessary process steps be made to ensure that the end products are sterile be preserved. For transdermal administration, the Dosage form of the particular compound or compounds, for example Solutions, lotions, ointments, creams, gels, suppositories, formulations for permanent speed limited release and devices therefor include. Such dosage forms include the particular compound or the specific compounds and can be ethanol, water, penetrant and inert carriers such as gel generators, mineral oil, emulsifiers, benzyl alcohol and the like include.

Beispiel 1example 1

Zur Untersuchung der pharmakologischen Aktivität der vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung der Arthritis wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: To study the pharmacological activity of the above Thrombin inhibitors for the treatment of arthritis were the following studies carried out:

Material und Methodenmaterial and methods Versuchstiereexperimental animals

Als Versuchstiere wurden weibliche Mäuse (170 B10.RIII; Jackson Laboratory) eingesetzt. Die Tiere waren zu Beginn des Experiments 10 bis 12 Wochen alt. Female mice (170 B10.RIII; Jackson Laboratory) used. The animals were 10 to 12 at the start of the experiment Weeks old.

Induktion und Behandlung der ArthritisInduction and treatment of arthritis

Lyophilisiertes natives Collagen Typ II (CII) vom Schwein wurde über Nacht bei 4°C in 0.01 N Essigsäure zu einer Konzentration von 2 mg/ml gelöst. Diese Collagenlösung wurde dann im Verhältnis 1 : 1 mit Freunds Adjuvans, das 2 mg/ml Mycobacterium tuberculosis (strain H37Ra) enthielt, emulgiert. Am Tag 0 erhielten alle Versuchstiere eine intradermale Injektion von 100 µl dieser Emulsion in den Schwanz. Beginnend am Tag 12 nach der Immunisierung zeigten alle Tiere klinische Anzeichen von Arthritis (Erythema der Gliedmaßen und Ödeme). Den Tieren wurde nun für einen Zeitraum von mehreren Wochen die Testsubstanz in verschiedenen Dosierungen per os appliziert. Lyophilized native collagen type II (CII) the pork was concentrated overnight at 4 ° C in 0.01 N acetic acid of 2 mg / ml. This collagen solution was then used in a ratio of 1: 1 Freund's adjuvant containing 2 mg / ml Mycobacterium tuberculosis (strain H37Ra) emulsified. On day 0, all experimental animals received an intradermal injection of 100 µl of this emulsion in the tail. Starting on day 12 after immunization all animals showed clinical signs of arthritis (limb and erythema) Edema). The animals were now the for a period of several weeks Test substance applied in different doses per os.

ErgebnisResult

Gemessen an den klinischen Anzeichen von Arthritis zeigte sich, daß die Substanz BIBR 1048 im Vergleich zu Placebo (1% Tylose, 0.1 ml per os, bid) eine deutliche Linderung der Symptome bewirkte. Die niedrigste wirksame Dosis lag dabei unter 30 mg/kg. Measured by the clinical signs of arthritis, it was found that the Substance BIBR 1048 compared to placebo (1% tylose, 0.1 ml per os, bid) one significant relief of symptoms. The lowest effective dose was thereby under 30 mg / kg.

Claims (16)

1. Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf. 1. Procedure for the prevention and / or treatment of diseases of the rheumatic / arthritic form in humans or in mammals, comprising administering an effective amount of a thrombin inhibitor which inhibits the catalytic domain of the protease thrombin, but not the Exosite domain blocked by thrombin, to a patient suffering from such Treatment is needed. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert. 2. The method according to claim 1, characterized in that the thrombin Inhibitor additionally inhibits the protease trypsin. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt. 3. The method according to claim 2, characterized in that the thrombin Inhibitor thrombin with a Ki value of less than 200 nM and simultaneously trypsin with a Ki value of less than 500 nM. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran- Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist. 4. The method according to claim 3, characterized in that the thrombin Inhibitor BIBR 953, a BIBR 953 prodrug form, melagatran, a melagatran Prodrug form or a physiologically acceptable salt of these compounds. 5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung des rheumatischen/arthritischen Formenkreises chronische Arthritis, aktivierte Arthrose, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis oder Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit) ist. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the Rheumatic / arthritic disease, chronic arthritis, activated arthrosis, rheumatoid arthritis (chronic polyarthritis), osteoarthritis or ankylosing spondylitis (Bechterew-Strümpell-Marie disease). 6. Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren. 6. Use of a thrombin inhibitor which, although the catalytic domain of Protease inhibits thrombin, but does not block the exosite domain of thrombin, for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of Rheumatic / arthritic disorders in humans or in mammals. 7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert. 7. Use according to claim 6, characterized in that the thrombin Inhibitor additionally inhibits the protease trypsin. 8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt. 8. Use according to claim 7, characterized in that the thrombin Inhibitor thrombin with a Ki value of less than 200 nM and simultaneously trypsin with a Ki value of less than 500 nM. 9. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran- Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist. 9. Use according to claim 8, characterized in that the thrombin Inhibitor BIBR 953, a BIBR 953 prodrug form, melagatran, a melagatran Prodrug form or a physiologically acceptable salt of these compounds. 10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung des rheumatischen/arthritischen Formenkreises chronische Arthritis, aktivierte Arthrose, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis oder Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit) ist. 10. Use according to one of claims 6 to 9, characterized in that the disease of the rheumatic / arthritic type of chronic arthritis, activated arthrosis, rheumatoid arthritis (chronic polyarthritis), osteoarthritis or ankylosing spondylitis (Bechterew-Strümpell-Marie disease). 11. Erzeugnis, umfassend eine wirksame Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, und eine wirksame Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises 11. A product comprising an effective amount of a thrombin inhibitor which inhibits the catalytic domain of the protease thrombin, but not the exosites Domain blocked by thrombin, and an effective amount of an analgesic or Antirheumatic as a combination preparation for simultaneous, separate or timed application in the prevention and / or treatment of Rheumatic / arthritic disorders 12. Erzeugnis gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert. 12. Product according to claim 11, characterized in that the thrombin Inhibitor additionally inhibits the protease trypsin. 13. Erzeugnis gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt. 13. Product according to claim 12, characterized in that the thrombin Inhibitor thrombin with a Ki value of less than 200 nM and simultaneously trypsin with a Ki value of less than 500 nM. 14. Erzeugnis gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran- Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist. 14. Product according to claim 13, characterized in that the thrombin Inhibitor BIBR 953, a BIBR 953 prodrug form, melagatran, a melagatran Prodrug form or a physiologically acceptable salt of these compounds. 15. Erzeugnis gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Analgetikum oder Antirheumatikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Celecoxib, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen. 15. Product according to one of claims 11 to 14, characterized in that the analgesic or anti-rheumatic is selected from the group consisting of from Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylic acid, Azathioprine, Celecoxib, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid, meloxicam, naproxen, phenylbutazone, Piroxicam, sulfasalazine, zomepirac and their pharmaceutically acceptable salts. 16. Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums zur Herstellung eines Erzeugnisses gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15. 16. Use of a thrombin inhibitor which, although the catalytic domain of Protease inhibits thrombin, but does not block the exosite domain of thrombin, in combination with an effective amount of an analgesic or Anti-rheumatic for the manufacture of a product according to one of the claims 11 to 15.
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