DE19907813A1 - Substituted bicyclic heterocycles, their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents
Substituted bicyclic heterocycles, their preparation and their use as pharmaceuticalsInfo
- Publication number
- DE19907813A1 DE19907813A1 DE19907813A DE19907813A DE19907813A1 DE 19907813 A1 DE19907813 A1 DE 19907813A1 DE 19907813 A DE19907813 A DE 19907813A DE 19907813 A DE19907813 A DE 19907813A DE 19907813 A1 DE19907813 A1 DE 19907813A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- general formula
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte
bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
The present invention relates to novel substituted bicyclic heterocycles of the general formula
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their Salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, which are worth have full properties.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen E eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen E eine RbNH-C(= NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.The compounds of the general formula I in which E represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the remaining compounds of the general formula I. The compounds of the general formula I in which E is an R b NH-C (= NH) group and their tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular a thrombin-inhibiting and thrombin-prolonging effect.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Ver bindungen der allgemeinen Formel I, deren Herstellung, Arznei mittel enthaltend die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I und deren Verwendung.The subject of the present application are thus the new Ver compounds of the general formula I, their preparation, Arznei agent containing the pharmacologically active compounds of the formula I and their use.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5-, 6- oder
7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, in dem
eine Methylengruppe in 2-Position durch eine Carbonyl- oder
Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom oder durch eine -NR1-Gruppe, wobei R1 ein
Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe darstellt, er
setzt sein kann und in einem so erhaltenen, zwei Hetero
atome enthaltenden Ring eine oder zwei weitere Methylen
gruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
wobei die vorstehend beschriebenen 5-, 6- oder
7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringe über
zwei benachbarte Kohlenstoffatome auch benzokondensiert
sein können und der Phenylteil gegebenenfalls durch
eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert
sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
In the above general formula
Ra is a 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic ring bonded via a nitrogen atom in which
a methylene group in the 2-position may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom or by an -NR 1 group, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, he can be set and in a thus obtained, two hetero atoms containing Ring one or two more methylene groups may be replaced by carbonyl groups,
wherein the above-described 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic rings may also be benzo-fused via two adjacent carbon atoms and the phenyl moiety may be optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group,
or a group of the formula
in der
Rc ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine
Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe
bedeutet und
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine über ein Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige hetero
aromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome
enthält und die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome benzo
kondensiert sein kann,
wobei die 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe im Kohlen
stoffgerüst durch C1-6-Alkyl-, Carboxy-, C1-4-Alkoxy
carbonyl-, Carboxy-(C1-4)-alkyl-, C1-4-Alkoxycar
bonyl-(C1-4)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder
Thienylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubsti
tuiert sein kann und eine in den genannten Resten enthal
tene Carboxygruppe auch durch eine in-vivo in eine Carboxy
gruppe überführbare Gruppe ersetzt sein kann,
der Phenylteil einer benzokondensierten 5-gliedrigen he
teroaromatische Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder
C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und
die heteroaromatische Gruppe unter Einbeziehung eines ge
gebenenfalls ankondensierten Phenylteils auch partiell hy
driert sein kann, wobei die Dihydroderivate bevorzugt sind,
und daraus resultierende -NH-Gruppen auch durch vorstehend
definierte -NR1-Gruppen ersetzt sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene Tetrazolylgruppe oder
eine über das Kohlenstoffatom gebundene Tetrazolylgruppe, in
der ein Stickstoffatom durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert
sein kann,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls
durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte
Iminogruppe,
X1, X2, X3 und X4 jeweils eine Methingruppe oder
einer oder zwei der Reste X1, X2, X3 und X4 jeweils ein Stick
stoffatom und die übrigen Reste jeweils eine Methingruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder
mit dem bicyclischen Heterocyclus der Formel I oder mit der
Gruppe Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefel
atom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder
-NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R1 wie vorstehend erwähnt
definiert ist,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe
substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl
gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-,
Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
E eine Cyano- oder RbNH-C(= NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder einen in
vivo abspaltbaren Rest darstellt.in the
R c denotes a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group and
R 1 is defined as mentioned above,
or a 5-membered heteroaromatic group bonded via a nitrogen atom which contains one, two or three nitrogen atoms and which may be benzoically condensed via two adjacent carbon atoms,
wherein the 5-membered heteroaromatic group in the carbon skeleton by C 1-6 alkyl, carboxy, C 1-4 alkoxy carbonyl, carboxy (C 1-4 ) alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl - (C 1-4 ) alkyl, phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl groups may be mono- or disubstituted independently and a carboxy group contained in said radicals contained carboxy group also by an in vivo group into a carboxy group Group can be replaced,
the phenyl part of a benzo-fused 5-membered heteroaromatic group may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group, and
the heteroaromatic group may also be partially hydrogenated, with the inclusion of a possibly fused-on phenyl moiety, the dihydroderivatives being preferred, and resulting -NH groups also being able to be replaced by -NR 1 groups as defined above,
a tetrazolyl group bonded via a nitrogen atom or
a tetrazolyl group bonded via the carbon atom in which a nitrogen atom may be substituted by a C 1-6 alkyl group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each a methine group or one or two of the radicals X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each a nitrogen atom and the remaining radicals are each a methine group,
B is an ethylene group in which a methylene group linked to either the bicyclic heterocycle of formula I or to the group Ar is substituted by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR 1 group may be replaced, wherein R 1 is defined as mentioned above,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
an optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 alkyl group substituted thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or Pyridazinylengruppe and
E is a cyano or R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom, a hydroxy group or an in vivo cleavable residue.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, die einen in vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen somit sogenannte Pro drugs und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel-Prodrugs dar.The compounds of the above general formula I, which have a vivo cleavable remainder, thus represent so-called Pro drugs and compounds of general formula I, the two in vivo cleavable residues contain, so-called double prodrugs represents.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe
ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al
kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil
vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein
C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch
eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein
C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder
4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen
falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-
C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte
Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich
durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-al
kenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maß
gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlen
stoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung
trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit
insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil
zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert
sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Al
kohol der Formel
By way of example, a group which can be converted into a carboxy group in vivo is a hydroxymethyl group, an alcohol group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1-6 -alkanol, a phenyl-C 1-3 -alkanol, a C 3 -9- cycloalkanol, wherein a C 5-8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a C 5-8 cycloalkanol in which a methylene group is in the 3- or 4-position by an oxygen atom or is replaced by a given imino substituted by a C 1-3 alkyl, phenyl-C 1-3 alkyl, phenyl C 1-3 alkoxycarbonyl or C 2-6 alkanoyl imino group and the cycloalkanol part additionally by one or two C 1-3 -alkyl groups, a C 4-7 -cycloalkenol, a C 3-5 -alkenol, a phenyl-C 3-5 -alkenol, a C 3-5 -alkynol or phenyl- C 3-5 alkynol with the measure that no binding to the oxygen atom from a carbon atom proceeds, which is a double or Dre A C 3-8 -cycloalkyl-C 1-3 -alkanol, a bicycloalkanol having a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl moiety may additionally be substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups, a 1,3- Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
R2-CO-O-(R3CR4)-OH,
R 2 is -CO-O- (R 3 CR 4 ) -OH,
in dem
R2 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-
C1-3-alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-
oder Phenylgruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstel
len,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab
spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl
gruppe wie eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe
substituierte Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe, z. B. die Ben
zoyl-, p-Ethyl-benzoyl-, p-Isopropyl-benzoyl- oder Nico
tinoylgruppe, oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-,
Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe,
eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe
wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-,
Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-,
Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, No
nyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dode
cyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-
C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenyl
ethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Al
kylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-
C2-4-alkoxycarbonyl- oder R2CO-O-(R3CR4)-O-CO-Gruppe, in der R2
bis R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.in that
R 2 is a C 1-8 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
or under one of an imino or amino group in vivo from cleavable radical, for example, a hydroxy group, an acyl group such as an optionally substituted by a C 1-3 alkyl group benzoyl or pyridinoyl group, for. Benzoyl, p-ethylbenzoyl, p-isopropylbenzoyl or nicotinic group, or a C 1-16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group an allyloxycarbonyl group, a C 1-16 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecycloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenylC 1-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1-3 alkyl-sulfonyl-C 2-4 -alkoxycarbonyl, C 1-3 -alkoxy-C 2-4 -alkoxy-C 2-4 -alkoxycarbonyl or R 2 CO-O- (R 3 CR 4 ) - O-CO group in which R 2 to R 4 are defined as mentioned above,
to understand.
Als bevorzugte Prodrug-Reste für eine Carboxygruppe kommt eine
C1-6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycar
bonyl-, n-Propyloycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxy
carbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- oder Cyc
lohexyloxycarbonylgruppe oder Phenyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe
wie die Benzyloxycarbonylgruppe und
für eine Imino- oder Aminogruppe eine C1-9-Alkoxycarbonylgruppe
wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbo
nyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxy
carbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Hep
tyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl
gruppe, eine Phenyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyl
oxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl
gruppe substituierte Phenylcarbonylgruppe wie die Benzoyl- oder
4-Ethyl-benzoylgruppe, eine Pyridinoylgruppe wie die Nicotin
oylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-n-C2-3-alkoxycarbonyl- oder
C1-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonylgruppe wie die
2-Methylsulfonylethoxycarbonyl- oder 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbo
nylgruppe in Betracht.As preferred prodrug residues for a carboxy group is a C 1-6 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxy carbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl or Cyc lohexyloxycarbonyl group or phenyl-C 1-3 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl group and
for an imino or amino group, a C 1-9 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, n-pentyloxy carbonyl, n-hexyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, n -Hep tyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-Nonyloxycarbonyl group, a phenyl-C 1-3 alkoxycarbonyl such as the benzyl oxycarbonyl, an optionally substituted by a C 1-3 alkyl group phenylcarbonyl group such as the benzoyl or 4-ethyl benzoyl group, a pyridinoyl group such as the nicotinic oylgruppe, a C 1-3 alkylsulfonyl-nC 2-3 alkoxycarbonyl or C 1-3 alkoxy-C 2-3 alkoxy-C 2-4 alkoxycarbonyl such as the 2- Methylsulfonylethoxycarbonyl or 2- (2-ethoxy) -ethoxycarbo nylgruppe into consideration.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Alkanoylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, those in the definition of the above include mentioned saturated alkyl and alkoxy moieties exceeding 2 Contain carbon atoms, as well as alkanoyl moieties that more than Contain 3 carbon atoms, including their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
Für den Rest Ra seien beispielhaft die folgenden Gruppen ge
nannt:
Pyrrolidin-1-yl-,
Piperidin-1-yl-,
2,3-Dioxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl-,
2-Methyl-benzimidazol-1-yl-,
4-Ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl-,
4-Oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl-,
2-Oxo-piperidin-1-yl-,
Butansultam-1-yl-,
1-Isobutyl-1H-tetrazol-5-yl-,
3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl-,
3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl-,
3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyrazol-1-yl-,
3-(2-Hydroxycarbonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl,
3-(2-Hydroxycarbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyrazol-1-yl,
3-Ethoxycarbonyl-5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-1-yl-,
3-Carboxy-5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-1-yl-,
3-Methyl-5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl-,
3-Ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl-,
3-Hydroxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl-,
3-Ethoxycarbonyl-5-tert.butyl-pyrazol-1-yl-,
3-Carboxy-5-tert.butyl-pyrazol-1-yl-,
5-Hydroxycarbonylmethyl-4-(2-pyridyl)-isoxazol-3-yl-,
1-Phenyl-4-(2-hydroxycarbonylethyl)-imidazol-2-yl-,
1-Cyclopentyl-4-hydroxycarbonylmethylh-imidazol-2-yl-,
2-Hydroxycarbonylmethyl-5-phenyl-imidazol-1-yl-,
3-(3-Pyridyl)-5-(2-hydroxycarbonylethyl)-4H-[1,2,4]triazol-
4-yl-,
3-Phenyl-5-hydroxycarbonylmethyl-isoxazol-4-yl-,
3-Isobutyl-5-(2-hydroxycarbonylethyl)-isoxazol-4-yl-,
3-Hydroxycarbonylmethyl-5-(2-pyridyl)-isoxazol-4-yl-,
3-Phenyl-5-(3-hydroxycarbonylpropyl)-isothiazol-4-yl- und
3-Hydroxycarbonylmethyl-5-(3-pyridyl)-isothiazol-4-yl.The following groups may be mentioned by way of example for the radical R a :
Pyrrolidin-1-yl,
Piperidin-1-yl,
2,3-dioxo-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-yl,
2-methyl-benzimidazol-1-yl,
4-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-yl,
4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl,
2-oxo-piperidin-1-yl,
Butansultam-1-yl,
1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl,
3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl,
3- (2-ethoxycarbonylethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl,
3- (2-ethoxycarbonylethyl) -5- (3-pyridyl) pyrazole-1-yl,
3- (2-hydroxycarbonylethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl,
3- (2-hydroxycarbonylethyl) -5- (3-pyridyl) pyrazole-1-yl,
3-ethoxycarbonyl-5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl,
3-carboxy-5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl,
3-methyl-5- (2-furyl) pyrazole-1-yl,
3-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl,
3-hydroxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl,
3-ethoxycarbonyl-5-tert.butyl-pyrazol-1-yl,
3-carboxy-5-tert-butyl-pyrazol-1-yl,
5-hydroxycarbonylmethyl-4- (2-pyridyl) isoxazole-3-yl,
1-phenyl-4- (2-hydroxycarbonylethyl) -imidazol-2-yl,
1-cyclopentyl-4-hydroxycarbonylmethylh-imidazol-2-yl,
2-hydroxycarbonylmethyl-5-phenyl-imidazol-1-yl,
3- (3-pyridyl) -5- (2-hydroxycarbonylethyl) -4H- [1,2,4] triazol-4-yl,
3-phenyl-5-hydroxycarbonylmethyl-isoxazol-4-yl,
3-isobutyl-5- (2-hydroxycarbonylethyl) -isoxazole-4-yl,
3-hydroxycarbonylmethyl-5- (2-pyridyl) isoxazol-4-yl,
3-phenyl-5- (3-hydroxycarbonylpropyl) -isothiazol-4-yl and
3-hydroxycarbonylmethyl-5- (3-pyridyl) -isothiazole-4-yl.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
Ra einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5-, 6- oder
7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, in dem
eine Methylengruppe in 2-Position durch eine Carbonyl- oder
Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoffatom
oder eine -NR1-Gruppe, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder
eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, ersetzt sein kann und in
einem so erhaltenen, zwei Heteroatome enthaltenden Ring
eine oder zwei weitere Methylengruppen durch Carbonylgrup
pen ersetzt sein können,
wobei die vorstehend beschriebenen 5- oder 6-gliedrigen
gesättigten heterocyclischen Ringe über zwei benachbar
te Kohlenstoffatome auch benzokondensiert sein können
und der Phenylteil gegebenenfalls durch eine C1-3-Al-
kyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Preferred compounds of the above general formula I are those in which
Ra is a 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic ring bonded via a nitrogen atom in which
a methylene group in the 2-position may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
a methylene group in the 4-position may be replaced by an oxygen atom or an -NR 1 group, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, and in one thus obtained ring containing two heteroatoms one or two further methylene groups may be replaced by carbonyl groups,
wherein the above-described 5- or 6-membered saturated heterocyclic rings may also be benzo-fused via two adjacent carbon atoms and the phenyl moiety may be optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group,
or a group of the formula
in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C1-3-Al-
kylgruppe bedeutet und
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine über ein Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige hetero
aromatische Gruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält
und die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome benzokondensiert
sein kann,
wobei die 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe im Kohlen
stoffgerüst durch C1-4-Alkyl-, Carboxy-, C1-4-Alkoxy
carbonyl-, Carboxy-(C1-4)-alkyl-, C1-4-Alkoxycar
bonyl-(C1-4)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder
Thienylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubsti
tuiert sein kann und eine in den genannten Resten enthal
tene Carboxygruppe auch durch eine in-vivo in eine Carboxy
gruppe überführbare Gruppe ersetzt sein kann,
der Phenylteil einer benzokondensierten 5-gliedrigen
heteroaromatische Gruppe durch eine C1-3-Alkyl- oder
C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und
die heteroaromatische Gruppe unter Einbeziehung eines ge
gebenenfalls ankondensierten Phenylteils auch dihydriert
sein kann und daraus resultierende -NH-Gruppen auch durch
vorstehend definierte -NR1-Gruppen ersetzt sein können,
oder eine über das Kohlenstoffatom gebundene Tetrazolylgruppe,
in der ein Stickstoffatom durch eine C1-4-Alkylgruppe substi
tuiert sein kann,
Y ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine
C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
X1, X2, X3 und X4 jeweils eine Methingruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die mit der Gruppe Ar verknüpfte
Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom, eine Carbonyl- oder
-NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R1 wie vorstehend erwähnt
definiert ist,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe
substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl
gruppe substituierte Pyridinylengruppe und
E eine Cyano- oder RbNH-C(= NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom oder einen in vivo abspaltbaren Rest
darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelpro
drugs, deren Stereoisomere und deren Salze.in the
R c represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl or C 1-3 alkyl group and
R 1 is defined as mentioned above,
or a 5-membered heteroaromatic group bonded via a nitrogen atom which contains one or two nitrogen atoms and which may be benzo-fused via two adjacent carbon atoms,
wherein the 5-membered heteroaromatic group in the carbon skeleton by C 1-4 alkyl, carboxy, C 1-4 alkoxy carbonyl, carboxy (C 1-4 ) alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl - (C 1-4 ) alkyl, phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl groups may be mono- or disubstituted independently and a carboxy group contained in said radicals contained carboxy group also by an in vivo group into a carboxy group Group can be replaced,
the phenyl part of a benzo-fused 5-membered heteroaromatic group may be substituted by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group, and
the heteroaromatic group may also be dihydrogenated with the inclusion of a possibly fused-on phenyl moiety and resulting -NH groups may also be replaced by -NR 1 groups as defined above,
or a tetrazolyl group bonded via the carbon atom, in which a nitrogen atom may be substituted by a C 1-4 alkyl group,
Y is an oxygen atom or an imino group which is optionally substituted by a C 1-4 -alkyl group,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each a methine group,
B is an ethylene group in which the methylene group linked to the group Ar can be replaced by an oxygen atom, a carbonyl or -NR 1 group, where R 1 is defined as mentioned above,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
an optionally in the carbon skeleton by a C 1-3 alkyl substituted pyridinylene group and
E is a cyano or R b NH-C (NHNH) group in which R b represents a hydrogen atom or an in vivo cleavable radical,
their tautomers, their prodrugs, their Doppelpro drugs, their stereoisomers and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For
mel I sind diejenigen, in denen
Ra einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-glied
rigen gesättigten heterocyclischen Ring, wobei
eine Methylengruppe in 2-Position durch eine Carbonyl- oder
Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position des 6-gliedrigen gesät
tigten heterocyclischen Rings durch eine -NR1-Gruppe, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe dar
stellt, ersetzt sein kann und in einem so erhaltenen, zwei
Heteroatome enthaltenden Ring eine oder zwei weitere Methy
lengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
wobei die vorstehend beschriebenen 6-gliedrigen gesät
tigten heterocyclischen Ringe über zwei benachbarte
Kohlenstoffatome auch benzokondensiert sein können und
der Phenylteil gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl
gruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R a is a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring bonded via a nitrogen atom, wherein
a methylene group in the 2-position may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
a methylene group in the 4-position of the 6-membered saturated heterocyclic ring by a -NR 1 group, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, may be replaced and in a thus obtained containing two heteroatoms Ring one or two more methylene groups may be replaced by carbonyl groups,
wherein the above-described 6-membered saturated heterocyclic rings may also be benzo-fused via two adjacent carbon atoms and the phenyl moiety may optionally be substituted by a C 1-3 -alkyl group,
or a group of the formula
in der
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet
und
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls
benzokondensierte Pyrrol-1-yl-, Imidazol-1-yl- oder Pyra
zol-1-yl-Gruppe,
wobei die genannten Heteroaromaten im Kohlenstoffgerüst
durch C1-4-Alkyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-,
Carboxy-(C1-2)-alkyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-(C1-2)-alkyl-,
Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylgruppen mono- oder
disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich
oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß nur
einer der Substituenten ein aromatischer oder heteroaro
matischer Rest ist, und eine in den genannten Resten ent
haltene Carboxygruppe auch durch eine in-vivo in eine Carb
oxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein kann,
oder eine über das Kohlenstoffatom gebundene Tetrazolylgruppe,
in der ein Stickstoffatom durch eine C1-4-Alkylgruppe substi
tuiert sein kann,
Y eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe,
X1, X2, X3 und X4 jeweils eine Methingruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die mit der Gruppe Ar verknüpfte
Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder -NR1-Gruppe
ersetzt sein kann, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert
ist,
Ar eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substi
tuierte Phenylengruppe,
E eine Cyano- oder RbNH-C(= NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom oder einen in vivo abspaltbaren Rest
darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelpro
drugs, deren Stereoisomere und deren Salze.
in the
R c represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group and
R 1 is defined as mentioned above,
or a pyrrole-1-yl, imidazol-1-yl or pyrazol-1-yl group optionally benzo-fused via two adjacent carbon atoms,
wherein said heteroaromatics in the carbon skeleton are represented by C 1-4 alkyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxy (C 1-2 ) alkyl, C 1-2 alkoxycarbonyl (C 1-2 ) alkyl, phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl groups may be mono- or disubstituted, wherein the substituents may be the same or different, with the proviso that only one of the substituents is an aromatic or heteroaro matic radical, and a may also be replaced by a carboxy group which can be converted into a carboxy group in vivo in said radicals,
or a tetrazolyl group bonded via the carbon atom, in which a nitrogen atom may be substituted by a C 1-4 alkyl group,
Y is an imino group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each a methine group,
B is an ethylene group in which the methylene group linked to the group Ar can be replaced by an oxygen atom or -NR 1 group, wherein R 1 is defined as mentioned above,
Ar is a phenylene group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
E is a cyano or R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom or an in vivo cleavable radical,
their tautomers, their prodrugs, their Doppelpro drugs, their stereoisomers and their salts.
Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen
folgende erwähnt:
For example, the following may be mentioned as particularly preferred compounds:
- a) 1-Methyl-2-(4-amidinophenyloxymethyl)-5-(1-isobutyl-1H- tetrazol-5-yl)-benzimidazol,a) 1-Methyl-2- (4-amidinophenyloxymethyl) -5- (1-isobutyl-1H- tetrazol-5-yl) -benzimidazole,
- b) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-methyl- 5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol,b) 1-Methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-methyl- 5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole,
- c) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-ethoxy carbonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,c) 1-Methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-ethoxy carbonylethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl] benzimidazole,
- d) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-ethoxy carbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,d) 1-Methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-ethoxy carbonylethyl) -5- (3-pyridyl) pyrazole-1-yl] benzimidazole,
- e) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-hydroxy carbonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,e) 1-Methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-hydroxy carbonylethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl] benzimidazole,
- f) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-hydroxy carbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,f) 1-Methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-hydroxy carbonylethyl) -5- (3-pyridyl) pyrazole-1-yl] benzimidazole,
- g) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-ethoxycar bonyl-5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,g) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3-ethoxycar carbonyl-5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl] benzimidazole,
- h) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-carboxy- 5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,h) 1-Methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3-carboxy- 5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl] benzimidazole,
- i) 1-Methyl-2-(4-amidinophenyloxymethyl)-5-[3-methyl- 5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,i) 1-methyl-2- (4-amidinophenyloxymethyl) -5- [3-methyl- 5- (2-furyl) pyrazole-1-yl] benzimidazole,
- j) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-ethoxycar bonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol,j) 1-Methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-ethoxycar bonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole,
- k) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[3-methyl- 5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol, k) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -5- [3-methyl- 5- (2-furyl) pyrazole-1-yl] benzimidazole,
- l) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-methyl- 5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol undl) 1-Methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3-methyl- 5- (2-furyl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole and
- m) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-hydroxy carbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol,m) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-hydroxy carbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole,
deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelprodrugs, deren Stereoisomere und deren Salze.their tautomers, their prodrugs, their double prodrugs, their Stereoisomers and their salts.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver
fah
ren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der E eine RbNH-C(= NH)-Gruppe bedeutet, in der Rb ein Was
serstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten
Verbindung der allgemeinen Formel
The new compounds can be fah after known Ver
produce, for example, by the following methods:
a) For the preparation of a compound of the general formula I in which E is an R b NH-C (NHNH) group in which R b is a hydrogen atom or a hydroxy group:
Reaction of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture
in der
Ra, X1 bis X4, Y, B und Ar wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-,
n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl
thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-,
n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin
der allgemeinen Formel
in the
R a , X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined above and Z 1 is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkyl thio or aralkylthio group as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine of the general formula
H2N-Rb', (IV)
H 2 NR b ', (IV)
in der
Rb ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt.
in the
R b represents a hydrogen atom or a hydroxy group.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammonium carbonat durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, Tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, with a compound of general formula III or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carried out carbonate.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, mit einem ent sprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salz säure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise je doch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefel wasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyri din oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Tri ethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thio amids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.A compound of general formula III is obtained at For example, by reacting a compound of the general Formula I, in which E represents a cyano group, with a ent speaking alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, iso propanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as salt acid or by reacting a corresponding amide with a Trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or Dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably each but at 20 ° C, or a corresponding nitrile with sulfur hydrogen conveniently in a solvent such as pyri din or dimethylformamide and in the presence of a base such as tri ethylamine and subsequent alkylation of the thio formed amides with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der die Ra-Gruppe und E mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt
definiert sind, daß die Ra-Gruppe eine Carboxygruppe enthält
und E wie eingangs definiert ist oder die Ra-Gruppe wie
eingangs erwähnt definiert ist und E eine NH2-C(= NH)-Gruppe
darstellt oder die Ra-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E
eine NH2-C(= NH)-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
b) For the preparation of a compound of the general formula I in which the R a group and E are defined with the proviso as mentioned above, that the R a group contains a carboxy group and E is as defined above or the R a group as defined above and E represents an NH 2 -C (= NH) group or the R a group contains a carboxy group and E represents an NH 2 -C (= NH) group:
Transfer of a compound of the general formula
in der
X1 bis X4, Y, B und Ar wie eingangs definiert sind und
die Ra'-Gruppe und E' die für die Ra-Gruppe und E eingangs
erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die
Ra'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder
Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe
überführbare Gruppe enthält und E wie eingangs definiert ist
oder E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder
Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(= NH)-Gruppe
überführbare Gruppe darstellt und die Ra'-Gruppe die für die
Ra-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die
Ra'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder
Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe
überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behan
deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse
in eine NH2-C(= NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo
lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For
mel I übergefürt wird, in der die Ra-Gruppe und E mit der
Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Ra-Gruppe
eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist
oder die Ra-Gruppe die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist
und E eine NH2-C(= NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-Gruppe eine
Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(= NH)-Gruppe darstellt.in the
X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined above and the R a 'group and E' have the meanings mentioned for the R a group and E, with the proviso that the R a 'group is a by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into a carboxyl group and E as defined above or E 'one by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis in a NH 2 -C (= NH) group and the R a 'group has the meanings mentioned for the R a group, or the R a ' group can be converted into a carboxyl group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis Contains group and E 'represents a group convertible by hydrolysis, Behan deln with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis in a NH 2 -C (= NH) group,
by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis in a compound of the general For mel I is transferred, in which the R a group and E are defined with the proviso as mentioned above, that the R a group Contains carboxy group and E is as defined above or the R a group has the meanings mentioned above and E is an NH 2 -C (= NH) group or the R a group contains a carboxy group and E is an NH 2 -C ( = NH) group.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei
spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl
gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti
tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl
silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger
weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer
den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester,
welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure
oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche
zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe
übergeführt werden, in Betracht.As a group which can be converted into a carboxy group, for example, a carboxyl group protected by a protective group, such as its functional derivatives, eg. B. unsubsti tuierte or substituted amides, esters, thioesters, trimethyl silyl esters, orthoesters or imino esters, which conveniently converted by hydrolysis into a carboxyl group who the,
their esters with tertiary alcohols, eg. B. the tert. Butyl esters, which are conveniently converted by treatment with an acid or thermolysis in a carboxyl group, and
their esters with aralkanols, eg. As the benzyl ester, which are conveniently converted by means of hydrogenolysis in a carboxyl group, into consideration.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The hydrolysis is conveniently carried out either in the presence an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, vinegar acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their Gemi or in the presence of a base such as lithium hydroxide, Natri hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent tel such as water, water / methanol, water / ethanol, water / Isopro panol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at Tem temperatures between room temperature and the boiling point of the Reaction mixture, carried out.
Enthält die Ra'-Gruppe und/oder E' in einer Verbindung der Formel V beispielsweise die tert. Butyl- oder tert.Butyloxy carbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul fonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Poly phosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmit tel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahy drofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer kata lytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.Contains the R a 'group and / or E' in a compound of formula V, for example, the tert. Butyl or tert.Butyloxy carbonylygruppe, so they can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or poly phosphoric acid optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether Te hydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert Lösungsmit tel such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, Tetrahy drofuran or dioxane and preferably in the presence of a kata lytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid , Phosphoric acid or polyphosphoric acid, preferably at the boiling temperature of the solvent used, for. B. at temperatures between 40 and 120 ° C, are split off.
Enthält die Ra'-Gruppe und/oder E' in einer Verbindung der Formel V beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbo nylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem ge eigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.Contains the R a 'group and / or E' in a compound of formula V, for example, the benzyloxy or Benzyloxycarbo nylgruppe, they can also hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a ge suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / Water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, z. B. at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar are split off.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der die Ra-Gruppe eine der bei der Definition der Ra-Gruppe
eingangs erwähnten Estergruppen enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
c) For the preparation of a compound of the general formula I, in which the R a group contains one of the ester groups mentioned in the definition of the R a group at the outset:
Reaction of a compound of the general formula
in der
X1 bis X4, Y, B, Ar und E wie eingangs definiert sind und
Ra" die für die Ra eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maß
gabe aufweist, daß Ra" eine Carboxylgruppe oder eine mittels
eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare
Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
in the
X 1 to X 4 , Y, B, Ar and E are as defined above and R a "has the meanings mentioned for the R a with the measure that R a " a carboxyl group or one by means of an alcohol in a corresponding ester group contains convertible group, with an alcohol of the general formula
HO-R5, (VII)
HO-R 5 , (VII)
in der
R5 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt
baren Reste mit Ausnahme der R2-CO-O-(R3CR4)-Gruppe für eine
Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R 5 represents the alkyl part of one of the above-mentioned in vivo leaving cleavable radicals except the R 2 -CO-O- (R 3 CR 4 ) group for a carboxyl group, or with their formamide acetals
or with a compound of the general formula
Z2-R6, (VIII)
Z 2 -R 6 , (VIII)
in der
R6 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt
baren Reste mit Ausnahme der R2-CO-O-(R4CR5)-Gruppe für eine
Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-
oder Bromatom, darstellen.in the
R 6 is the alkyl part of one of the abovementioned in vivo cleavable radicals except the R 2 -CO-O- (R 4 CR 5 ) group for a carboxyl group and
Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine or bromine, represent.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel VII, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphe nylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dime thylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The reaction with an alcohol of the general formula VII is conveniently in a solvent or solvent such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetra hydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, preferably however, in an alcohol of general formula VII, given if in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, for. In the presence of chlorine isobutyl isobutyl ester, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, Hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexyl carbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole, triphe nylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphosphine / azo Dicarbonsäurediethylester optionally in the presence of a Base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dime Thylamino-pyridine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Um setzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugs weise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kalium carbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebe nenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.With a compound of general formula VIII is the order expediently in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide or acetone, optionally in the presence of a reac tion accelerator such as sodium or potassium iodide and preferential in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent at the same time, or give if appropriate in the presence of silver carbonate or silver oxide Temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at Temperatures between -10 and 80 ° C, performed.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Rb einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
d) For the preparation of a compound of the general formula I, in which R b represents a residue cleavable in vivo:
Reaction of a compound of the general formula
in der
Ra, X1 bis X4, Y, B und Ar wie eingangs definiert sind, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R a , X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined above, with a compound of the general formula
Z3-R7, (X)
Z 3 -R 7 , (X)
in der
R7 einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B.
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.in the
R 7 is an in vivo cleavable radical and
Z 3 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine, bromine or iodine atom, mean.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of an inorganic or a tertiary organic Base, preferably at temperatures between 20 ° C and the you Detemperatur of the solvent used, carried out.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch geführt.With a compound of general formula X, in which Z 3 represents a nucleofuge leaving group, the reaction is preferably in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or Dime thylsulfoxid optionally in the presence of a base such as sodium triumhydrid, potassium carbonate, Potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, passed through.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch
eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
e) For the preparation of a compound of general formula I in which B represents an ethylene group in which a methylene group is replaced by a sulfinyl or sulfonyl group:
Oxidation of a compound of the general formula
in der
Ra, X1 bis X4, Y, Ar und E wie eingangs definiert sind und
B' eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine
Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe ersetzt ist, darstellt.in the
R a , X 1 to X 4 , Y, Ar and E are as defined above and B 'represents an ethylene group in which a methylene group is replaced by a sulfenyl or sulfinyl group.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Eisessig, Eisessig/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, und je nach dem verwen deten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi schen -80 und 100°C durchgeführt.The oxidation is preferably carried out in a solvent or Solvent mixture, eg. In water, water / pyridine, acetone, Methylene chloride, glacial acetic acid, glacial acetic acid / acetic anhydride, more dilute Sulfuric acid or trifluoroacetic acid, and depending on the verwen Deten oxidizing agent expediently at temperatures between between -80 and 100 ° C.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoe säure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natrium acetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.Butylhypo chlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.For the preparation of a corresponding sulfinyl compound of general formula I, the oxidation is expediently with one equivalent of the oxidizing agent used leads, z. With hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or Trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert-butyl hypo chlorite in methanol at -80 to -30 ° C, with iodobenzodichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or in acetone at 0 to 20 ° C and with sulfuryl chloride in methylene chloride at -70 ° C, the resulting thioether-chlorine complex is suitably hydrolyzed with aqueous ethanol.
Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äqui valenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Tempera turen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C. So erhält man beispielsweise bei der Oxidation ausgehend von einer ent sprechenden Sulfenylverbindung vorzugsweise in Methylenchlorid durch Behandlung mit einer entsprechenden Menge von m-Chlorper benzoesäure bei Temperaturen zwischen 20°C und der Rückflußtem peratur des Reaktionsgemisches eine entsprechende Sulfonylver bindung der allgemeinen Formel I, welche noch eine geringe Men ge an der entsprechenden Sulfinylverbindung enthalten kann. For the preparation of a sulfonyl compound of the general formula I is the oxidation starting from a corresponding Sulfinyl compound expediently with one or more equi valent of the oxidizing agent used or starting from a corresponding sulfenyl compound expediently with two or more equivalents of the oxidizing agent used carried out, for. B. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetane hydride, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such Performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, tri fluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at tempera temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid or potassium permanganate in glacial acetic acid, Water / sulfuric acid or in acetone at 0 to 20 ° C. So get For example, in the oxidation starting from an ent speaking sulfenyl compound, preferably in methylene chloride by treatment with an appropriate amount of m-chloroper benzoic acid at temperatures between 20 ° C and the Rückflußtem temperature of the reaction mixture, a corresponding Sulfonylver Binding of the general formula I, which still a small Men may contain ge to the corresponding sulfinyl compound.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der E eine Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der eine
Methylengruppe, die entweder mit dem bicyclischen Heterocyclus
der Formel I oder mit der Gruppe Ar verknüpft ist, durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-,
Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt ist, darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
f) for preparing a compound of the general formula I in which E is a cyano group and B is an ethylene group in which a methylene group which is linked either to the bicyclic heterocycle of the formula I or to the group Ar is replaced by an oxygen or sulfur atom, is replaced by a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR 1 group, represent:
Reaction of a compound of the general formula
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
with a compound of the general formula
V-Ar-CN, (XIII)
V-Ar-CN, (XIII)
in denen
Ra, X1 bis X4, Y und Ar wie eingangs definiert sind,
einer der Reste U oder V eine HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- oder
HNR1-Gruppe und der andere der Reste eine Z3CH2-Gruppe dar
stellen, wobei R1 wie eingangs definiert ist und Z3 eine nuk
leofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom, bedeuten.in which
R a , X 1 to X 4 , Y and Ar are as defined above, one of the radicals U or V is an HO, HS, HOSO, HOSO 2 or HNR 1 group and the other of the radicals is a Z 3 CH Represent 2 group, wherein R 1 is as defined above and Z 3 a nuk leofuge leaving group such as a halogen atom, for. As a chlorine, bromine or iodine atom, mean.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Dimethyl aminopyridin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchge führt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder XIII, in der Z3 ein Halogenatom darstellt, auch im Reaktionsge misch hergestellt werden kann. The reaction is preferably in a solvent such as Me ethanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or dimethyl aminopyridine, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used, Runaway leads, wherein a compound of general formula XII or XIII, in which Z 3 represents a halogen atom, can also be prepared in Reaktionsge mixture.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der alllgemeinen Formel I,
in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenen
falls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe
substituierte Iminogruppe, X1 bis X4 Methingruppen, E eine
Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der die mit der Gruppe
Ar verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwe
felatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, be
deuten:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
g) For the preparation of a compound of general formula I in which Y is an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group, X 1 to X 4 methine groups, E a cyano group and B is an ethylene group in which the methylene group linked with the group Ar can be replaced by an oxygen or sulfur atom or by a -NR 1 group, be interpreted as:
Reaction of a compound of the general formula
in der
Ra und Y wie eingangs definiert sind und X1' bis X4' jeweils
eine Methingruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allge
meinen Formel
in the
R a and Y are as defined above and X 1 'to X 4 ' each represent a methine group, with a compound of general formula mine
HO-CO-B'-Ar-CN, (XV)
HO-CO-B'-Ar-CN, (XV)
in der
Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und
B' eine Ethylengruppe darstellt, in der die mit der Gruppe Ar
verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefel
atom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, oder mit
deren reaktionsfähigen Derivaten.in the
Ar is defined as mentioned above and B 'represents an ethylene group in which the methyl group linked to the group Ar may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NR 1 group, or with their reactive derivatives.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te trahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te trachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylform amide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / Te trahydrofuran or dioxane optionally in the presence of a dehydrating agent, for. In the presence of chloroam isobutyl ester of synthetic acid, tetraethyl orthocarbonate, Ortho trimethyl acetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxy silane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcar bodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazole) 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / Te trachlorkohlenstoff, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or Triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XV wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV wird vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether oder Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart einer ter tiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl amin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lö sungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound of the general formula XV such as their esters, imidazolides or Halides with an amine of the general formula XIV is present preferably in a solvent such as methylene chloride, ether or tetrahydrofuran, and preferably in the presence of a ter Tienic organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropyl amine or N-methylmorpholine, which at the same time as Lö can serve at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.
h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Ra den 2,3-Dioxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl-Rest und
E die Cyanogruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
h) For the preparation of a compound of the general formula I in which R a is the 2,3-dioxo-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl radical and E is the cyano group:
Reaction of a compound of the general formula
in der
X1 bis X4, Y, B und Ar wie eingangs definiert sind, mit Oxal
säure oder einem reaktiven Oxalsäurederivat.in the
X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined above, with oxalic acid or a reactive oxalic acid derivative.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te trahydrofuran, Ethanol oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetra methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzo triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylform amide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / Te trahydrofuran, ethanol or dioxane optionally in the presence a dehydrating agent, for. In the presence of chlorine isobutyl isobutyl ester, tetraethyl orthocarbonate, Orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetra methoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-di cyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzo triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium fluoroborate / 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at tempera between 0 and 100 ° C.
Die Umsetzung wird jedoch besonders bevorzugt mit einem reak tionsfähigen Oxalsäurederivat, beispielsweise einem Oxalsäure ester, Oxalsäurehalogenid oder Oxalsäureesterhalogenid, mit einem Diamin der allgemeinen Formel XVI in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether, Ethanol oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.However, the reaction is particularly preferred with a reak fungible oxalic acid derivative, for example an oxalic acid ester, Oxalsäurehalogenid or Oxalsäureesterhalogenid, with a diamine of general formula XVI in a solvent such as methylene chloride, ether, ethanol or tetrahydrofuran and optionally in the presence of an organic base such as pyridine, Triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can serve as a solvent at the same time Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at Tempe temperatures between 0 and 50 ° C.
i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Ra den in 2-Position gegebenenfalls durch eine C1-6-Al
kyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-,
Furanyl- oder Thienylgruppe substituierten Benzimidazol-1-yl-
Rest und E die Cyanogruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
i) For the preparation of a compound of the general formula I in which R a is in the 2-position optionally substituted by a C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-4 ) alkyl, phenyl -, pyridyl, furanyl or thienyl substituted benzimidazol-1-yl radical and E is the cyano group means:
Reaction of a compound of the general formula
in der
X1 bis X4, Y, B und Ar wie eingangs definiert sind, mit einer
Carbonsäure der allgemeinen Formel
in the
X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined above, with a carboxylic acid of the general formula
HO-CO-R8, (XVII)
HO-CO-R 8 , (XVII)
in der
R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbo
nyl-(C1-4)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienyl
gruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.in the
R 8 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-4 ) alkyl, phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl group, or with their reactive derivatives ,
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te trahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te trachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylform amide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / Te trahydrofuran or dioxane optionally in the presence of a dehydrating agent, for. In the presence of chloroam isobutyl ester of synthetic acid, tetraethyl orthocarbonate, Ortho trimethyl acetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxy silane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcar bodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazole) 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / Te trachlorkohlenstoff, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or Triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XVII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XVI wird bei spielsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether oder Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart einer ter tiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl amin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lö sungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. Die Reaktion kann auch mit einem Gemisch der Carbonsäure der allgemeinen Formel XVIII und deren Anhydrid durchgeführt werden.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula XVII such as their esters, imidazolides or Halides with an amine of the general formula XVI is at For example, in a solvent such as methylene chloride, ether or tetrahydrofuran, and preferably in the presence of a ter Tienic organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropyl amine or N-methylmorpholine, which at the same time as Lö can serve at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out. The reaction can also be carried out with a mixture of Carboxylic acid of the general formula XVIII and its anhydride be performed.
k) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Ra einen in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine
C1-6-Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-3, 4-dihydro-2H-chinoxa
lin-1-yl-Gruppe darstellt und E die Cyanogruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
k) For the preparation of a compound of the general formula I in which R a is a 4-position optionally substituted by a C 1-6 alkyl group substituted 3-oxo-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-yl group and E represents the cyano group:
Reaction of a compound of the general formula
in der
X1 bis X4, Y, B und Ar wie eingangs definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
in the
X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined above, with a compound of the general formula
HO-CO-CH2-Z2, (XVIII)
HO-CO-CH 2 -Z 2 , (XVIII)
in der
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-
oder Bromatom, darstellt oder mit deren reaktionsfähigen Deri
vaten, und gegebenenfalls anschließender Alkylierung des
Stickstoffatoms in 4-Stellung der so erhaltenen Verbindung.in the
Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine or bromine atom, or with their reactive Deri derivatives, and optionally subsequent alkylation of the nitrogen atom in the 4-position of the compound thus obtained.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te trahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te trachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylform amide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / Te trahydrofuran or dioxane optionally in the presence of a dehydrating agent, for. In the presence of chloroam isobutyl ester of synthetic acid, tetraethyl orthocarbonate, Ortho trimethyl acetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxy silane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcar bodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazole) 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / Te trachlorkohlenstoff, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or Triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, wie deren Ester, Imidazolide oder Halogenide, mit einem Amin der allgemeinen Formel XVI wird vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether oder Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart einer ter tiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl amin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lö sungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula XVIII, such as their esters, imidazolides or Halides, with an amine of general formula XVI is present preferably in a solvent such as methylene chloride, ether or tetrahydrofuran, and preferably in the presence of a ter Tienic organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropyl amine or N-methylmorpholine, which at the same time as Lö can serve at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, carried out.
Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung des Stick stoffatoms wird mit einem üblichen Alkylierungsmittel, bei spielsweise einem Alkylhalogenid, einem Sulfonsäureester, z. B. einem Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäureester, zweck mäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbo nat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kali um-tert.butylat, oder in Gegenwart einer organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin, Triethylamin oder Pyridin, die gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, oder durch Alkoholyse in Gegenwart einer star ken Base, zur Ethylierung beispielsweise durch Ethanolyse in Gegenwart von Natriumethylat, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtem peratur und 50°C, durchgeführt.The optionally subsequent alkylation of the stick stoffatoms is with a conventional alkylating agent, at For example, an alkyl halide, a sulfonic acid ester, z. B. a Methansulfonsäure- or p-toluenesulfonic acid ester, purpose moderately in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Dimethylsulfoxide, dimethylformamide or benzene optionally in the presence of an acid-binding agent, such as sodium carbo sodium, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potash um-tert-butylate, or in the presence of an organic base such as N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine, triethylamine or Pyridine, which also used as a solvent can be, or by alcoholysis in the presence of a star ken base for ethylation, for example, by ethanolysis in Presence of sodium ethylate, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, z. B. at temperatures between Raumtem temperature and 50 ° C, carried out.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above can be given if existing reactive groups such as hydroxy, carboxy, Amino, alkylamino or imino groups during the reaction be protected by conventional protecting groups, which according to the Implementation be split off again.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die
Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-,
Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-,
Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra
nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe
die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-,
tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy
benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe
zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the protective radical for a hydroxy group is the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
as protecting groups for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyra nylgruppe and
as a protective group for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxy benzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the Phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.The optional subsequent cleavage of a used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous trigen solvent, z. In water, isopropanol / water, Te trahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, Na triumhydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, z. In the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyl oxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydroge nolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kataly sators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyl However, oxycarbonylrestes takes place, for example, hydroge nolytically, z. B. with hydrogen in the presence of a catalysis sators such as palladium / carbon in a solvent such as Me ethanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, Dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally under Addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.The cleavage of a methoxybenzyl group can also in counter an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or Acetonitrile-water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical takes place preferably in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl The rest is preferably carried out by treatment with an acid as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally under Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphe nylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.The elimination of a Allyloxycarbonylrestes done by Treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphe nylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an over shot of a base such as morpholine or 1,3-dimedone Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temp under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) - chloride in a solvent such as aqueous ethanol and Gege if appropriate in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo- [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allge meinen Formeln III bis XVIII, welche teilweise literaturbe kannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.The compounds used as starting materials of the general my formulas III to XVIII, which partially literaturbe are known, obtained by literature methods, the Further, their preparation is described in the examples.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, wel ches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß den Verfahren f bis k erhalten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff.For example, one obtains a compound of the general Formula III by reacting a corresponding nitrile, wel in turn suitably according to the methods f to k is obtained with an appropriate thio or alcohol in Presence of chlorine or hydrogen bromide.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln V, VI, IX und XI erhält man zweckmäßigerweise gemäß einem Verfahren der vorliegenden Erfindung. A compound used as starting material of the general Formulas V, VI, IX and XI are conveniently obtained according to a method of the present invention.
Eine Ausgangsverbindung der allgmeinen Formel XII, in der U eine Halogenmethylgruppe darstellt, erhält man zweckmäßiger weise durch Ringschluß eines entsprechenden Esters, der in o-Stellung durch ein geeignetes Halogenatom und eine Meth oxyacetamidogruppe substituiert ist, zu einer entsprechenden bicyclischen 2-Alkoxymethylverbindung, gegebenenfalls an schließende Hydrolyse und gegebenenfalls anschließende Ami dierung einer so erhaltenen Carbonsäure mit einem entspre chenden Amin, Überführung der so erhaltenen Alkoxymethyl verbindung in die entsprechende Halogenmethylverbindung, welche erforderlichenfalls anschließend mittels einer ent sprechenden Verbindung in die gewünschte Verbindung überge führt werden kann. Führt man hierbei den Ringschluß mit einem geeigneten Kohlensäurederivat durch, so erhält man eine Aus gangsverbindung der allgemeinen Formel XII, in der U eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellt.A starting compound of the general formula XII, in which U represents a halomethyl group, it is more convenient example, by ring closure of a corresponding ester, in o-position by a suitable halogen atom and a meth oxyacetamido group is substituted, to a corresponding bicyclic 2-alkoxymethyl compound, optionally closing hydrolysis and optionally subsequent Ami dation of a carboxylic acid thus obtained with a corre sponding amine, conversion of the alkoxymethyl thus obtained compound in the corresponding halomethyl compound, which, if necessary, subsequently by means of an ent speaking connection in the desired compound überge can be led. If you do this the ring closure with a suitable carbonic acid derivative, we obtain an off gangue compound of general formula XII, in the U a Represents hydroxy, mercapto or amino group.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln IV, VII, VIII, X und XIII erhält man nach tri vialen Methoden, beispielsweise durch Reduktion eines aroma tischen Esters, der in o-Stellung durch eine gegebenfalls substituierte Aminogruppe und eine Nitrogruppe substituiert ist, und gegebenenfalls anschließendem Ringschluß der so erhaltenen o-Diaminoverbindung mit einer entsprechenden Carbonsäure.The compounds used as starting materials of the general Formulas IV, VII, VIII, X and XIII are obtained according to tri vial methods, for example by reducing an aroma table ester, which in o-position by an optionally substituted amino group and a nitro group substituted is, and optionally subsequent ring closure of the so obtained o-diamino compound with a corresponding Carboxylic acid.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I separated into their enantiomers and / or diastereomers become.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.Thus, for example, the compounds obtained the general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general my formula I with at least 2 asymmetric carbonato due to their physicochemical differences known methods, for. By chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, on closing as mentioned above into the enantiomers can be.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl oxycarbonylrest in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives like z. As esters or amides-forming optically active substance, ins particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomers thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to different Solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by action appropriate Funds can be released. Especially common, optically active acids are, for. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, apples acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspara ginic acid or quinic acid. As optically active alcohol comes for example, (+) - or (-) - menthol and as optically active Acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - menthyl oxycarbonylrest into consideration.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. When acids come for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sw hydrochloric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, milk acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxy group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical applications into their physiologically acceptable salts. The bases used here are, for example, sodium hydroxide, Ka liumhydroxid, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine RbNH-C(= NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tauto meren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbeson dere eine thrombinhemmende Wirkung, eine die Thrombinzeit ver längernde Wirkung und eine Hemmwirkung auf verwandte Serinpro teasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, wobei auch einige Verbin dungen wie beispielsweise die Verbindung des Beispiels 16 gleichzeitig auch eine geringe thrombozytenaggregations hemmende Wirkung aufweist.As already mentioned, the novel compounds of the general formula I and their salts have valuable properties. Thus, the compounds of the general formula I, in which E represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general formula I and the compounds of the general formula I in which E is an R b NH-C (= NH) Group, and their Tauto mers, their stereoisomers, their physiologically acceptable salts valuable pharmacological properties, in particular a thrombin-inhibiting effect, the thrombin time ver extended effect and an inhibitory effect on related Serinpro teases such. B. trypsin, urokinase factor VIIa, Factor Xa, Factor IX, Factor XI and Factor XII, although some connec tions such as the compound of Example 16 at the same time also has a low platelet aggregation inhibitory activity.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-methyl-
5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol-hydrochlorid,
B = 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-ethoxycar
bonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl]-benzimidazol-hydro
chlorid,
C = l-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-hydroxy
carbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
D = 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-carboxy-
5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol und
E = 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-ethoxycar
bonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol-hydro
chlorid
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material:
Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke,
Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring
Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, SarstedtFor example, the compounds were
A = 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole hydrochloride,
B = 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-ethoxycarbonylethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl] benzimidazole hydrochloride,
C = 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-hydroxy-carbonyl-ethyl) -5- (3-pyridyl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
D = 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3-carboxy-5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole and
E = 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole hydrochloride
for their effect on thrombin time as follows:
Material:
Plasma, of human citrated blood.
Test thrombin (bovine), 30 U / ml, Behring Werke, Marburg
Diethyl barbiturate acetate buffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 coagulometer, Sarstedt
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.The determination of the thrombin time was carried out with a biomatic B10 coagulometer from Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsre aktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.The test substance was in the manufacturer's prescribed Test vessels with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of Di ethyl barbiturate buffer (DBA buffer). The approach was incubated for one minute at 37 ° C. By adding 0.3 U Test thrombin in 0.1 ml DBA buffer was the coagulationre action started. Device-related occurs with the input of Thrombin measuring the time to coagulate the batch. The controls used were 0.1 ml DBA buffer were added.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.According to the definition, the dose-response curve was effective substance concentration determined at which the throm bin time compared to control was doubled.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
The following table contains the found values:
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver bindung C bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i. v. keine akuten toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.For example, in rats, the application of Ver compound C up to a dose of 10 mg / kg i. v. no acute toxic side effects are observed. These connections are therefore well tolerated.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts oder Stents. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhin derung der Metastasierung und des Wachstums von koagulations abhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozes sen geeignet.Due to their pharmacological properties are the new compounds and their physiologically acceptable salts for the prevention and treatment of venous and arterial thrombo diseases, such as the treatment of tie fen vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the Occlusion in peripheral arterial diseases such as lungs Embolism, the disseminated intravascular coagulation, the Prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and preventing the occlusion of shunts or Stents. In addition, the compounds of the invention are for antithrombotic support in a thrombolytic Treatment, such as with rt-PA or streptokinase, for Prevention of long-term restenosis after PT (C) A, for Verhin the metastasis and growth of coagulation dependent tumors and fibrin-dependent inflammatory processes sen suitable.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombi nation mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthal tigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The necessary to achieve a corresponding effect Dosage is expediently when administered intravenously 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and in the case of oral Administration 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, respectively 1 to 4 times a day. For this purpose, the invention can be forth Asked compounds of formula I, optionally in combination nation with other active substances, together with one or several inert customary carriers and / or dilution average, z. B. with corn starch, lactose, cane sugar, micro crystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / Gly cerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol kol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fetthal substances such as hard fat or their suitable mixtures, in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, Incorporate capsules, powders, suspensions or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern: The following examples are intended to illustrate the invention in more detail purify:
Bei der Bestimmung der Rf-Werte wurden, soweit nichts anderes angegeben wurde, immer Polygram-Kieselgelplatten der Firma E. Merck, Darmstadt, verwendet.When determining the R f values, unless otherwise stated, Polygram silica gel plates from E. Merck, Darmstadt, were always used.
Die EKA-Massenspektren (Elektrospray-Massenspektren von Katio nen) werden beispielsweise in Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991) beschrieben.The EKA mass spectra (electrospray mass spectra of Katio NEN), for example, in chemistry of our time 6, 308-316 (1991).
Eine Lösung von 1.95 g (11 mMol) 4-Cyanophenyloxyessigsäure
und 1.85 g (11 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 50 ml absolu
tem Ethanol wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden
1.67 g (10 mMol) 3-Amino-4-methylamino-nitrobenzol zugegeben
und weitere 4 Stunden gekocht. Anschließend wurde das Reak
tionsgemisch auf ca. 20 ml eingeengt und nach dem Abkühlen das
ausgefallene Produkt abgesaugt und mit wenig Dichlomethan ge
waschen.
Ausbeute: 2.3 g (64% der Theorie),
C16H14N4O4 (326.3)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)A solution of 1.95 g (11 mmol) of 4-cyanophenyloxyacetic acid and 1.85 g (11 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole in 50 ml of absolute ethanol was refluxed for 30 minutes. Then 1.67 g (10 mmol) of 3-amino-4-methylamino-nitrobenzene were added and boiled for a further 4 hours. The reaction mixture was then concentrated to about 20 ml and, after cooling, the precipitated product was filtered off with suction and washed with a little dichloromethane.
Yield: 2.3 g (64% of theory),
C 16 H 14 N 4 O 4 (326.3)
R f value: 0.26 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
2.3 g (7.07 mMol) 4-Methylamino-3-(4'-cyanophenyloxyacetyl
amino)-nitrobenzol wurden in 60 ml Eisessig 45 Minuten lang
zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene
Produkt abgesaugt, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und
getrocknet.
Ausbeute: 2.1 g (96% der Theorie),
C16H12N4O5 (308.3)
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)2.3 g (7.07 mmol) of 4-methylamino-3- (4'-cyanophenyloxyacetylamino) -nitrobenzene were refluxed in 60 ml of glacial acetic acid for 45 minutes. After cooling, the precipitated product was filtered off with suction, washed with ethanol and diethyl ether and dried.
Yield: 2.1 g (96% of theory),
C 16 H 12 N 4 O 5 (308.3)
R f value: 0.29 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
2.0 g (6.5 mMol) 1-Methyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-5-nitro
benzimidazol wurden in 70 ml Dimethylformamid nach Zugabe von
0.5 g Pd/Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 5 bar H2-Druck
hydriert.
Ausbeute: 1.55 g (86% der Theorie),
C16H14N4O (278.32)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)2.0 g (6.5 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5-nitro benzimidazole were hydrogenated in 70 ml of dimethylformamide after addition of 0.5 g of Pd / carbon (10%) at room temperature and 5 bar H 2 pressure ,
Yield: 1.55 g (86% of theory),
C 16 H 14 N 4 O (278.32)
R f value: 0.20 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
1.5 g (5.39 mMol) 1-Methyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-5-amino
benzimidazol, 2.82 g (20 mMol) 2-Fluor-nitrobenzol und 1 ml
N-Ethyl-diisopropylamin wurden zusammen 2 Stunden lang bei
150°C gerührt. Aus dem Gemisch wurde nach dem Abkühlen das
Produkt durch Säulenchromatographie über Kieselgel isoliert.
Ausbeute: 1.85 g (86% der Theorie);
C22H17N5O3 (399.42)
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19/1)1.5 g (5.39 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5-aminobenzimidazole, 2.82 g (20 mmol) of 2-fluoro-nitrobenzene and 1 ml of N-ethyl-diisopropylamine were added together at 150 ° for 2 hours C stirred. From the mixture, after cooling, the product was isolated by silica gel column chromatography.
Yield: 1.85 g (86% of theory);
C 22 H 17 N 5 O 3 (399.42)
R f value: 0.49 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19/1)
1.7 g (4.26 mMol) 1-Methyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-
5-(2-nitro-phenylamino)-benzimidazol wurden nach Zusatz von
0.5 g Pd/Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 5 bar H2-Druck
hydriert.
Ausbeute: 1.35 g (86% der Theorie),
C22H19N5O (369.43)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Etanol = 19/1)
1.7 g (4.26 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5- (2-nitrophenylamino) -benzimidazole were added after addition of 0.5 g of Pd / carbon (10%) at room temperature and 5 bar of H 2 Hydrogenated pressure.
Yield: 1.35 g (86% of theory),
C 22 H 19 N 5 O (369.43)
R f value: 0.36 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19/1)
369 mg (1.0 mMol) 1-Methyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-
5-(2-amino-phenylamino)-benzimidazol wurden in 25 ml Tetra
hydrofuran und 1 ml Pyridin gelöst, dann bei 10°C 0.45 ml
Oxalsäureethylesterchlorid zugegeben und 3 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Anschließend wurde zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in 50 ml Dioxan 2 Stunden lang zum Rückfluß
erhitzt. Dann wurde das Dioxan abdestilliert, der Rückstand
mit ca. 50 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit konz. Ammo
niak auf pH 8 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde ab
gesaugt und durch Säulenchromatographie über Kieselgel gerei
nigt.
Ausbeute: 105 mg (25% der Theorie),
C24H17N5O3 (423.44)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Etanol = 19/1)369 mg (1.0 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5- (2-amino-phenylamino) -benzimidazole were dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of pyridine, then 0.45 ml of oxalic acid ethyl ester chloride was added at 10 ° C. and stirred for 3 hours at room temperature. It was then evaporated to dryness and the residue heated in 50 ml of dioxane for 2 hours to reflux. Then the dioxane was distilled off, the residue mixed with about 50 ml of water and with stirring with conc. Ammonia adjusted to pH 8. The precipitated product was filtered off with suction and purified by column chromatography on silica gel.
Yield: 105 mg (25% of theory),
C 24 H 17 N 5 O 3 (423.44)
R f value: 0.11 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19/1)
Eine Lösung von 423 mg (1,0 mMol) 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
oxymethyl)-5-(2,3-dioxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl)-benz
imidazol in 40 ml frisch zubereiteter gesättigter ethanoli
scher Salzsäure wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur ge
rührt. Dann wurde das Gemisch vollständig eingedampft, der
Rückstand in 40 ml Ethanol gelöst, 960 mg (10 mMol) Ammonium
carbonat hinzugegeben und 48 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in 30 ml
Wasser suspendiert, erneut abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 340 mg (71.5% der Theorie),
C24H2ON603 (440.47)
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4/1)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 441
(M + 2H)++ = 221
A solution of 423 mg (1.0 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyl oxymethyl) -5- (2,3-dioxo-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl) -benzimidazole in 40 ml of freshly prepared saturated ethanolic hydrochloric acid was stirred for 6 hours at room temperature. Then, the mixture was completely evaporated, the residue dissolved in 40 ml of ethanol, 960 mg (10 mmol) of ammonium carbonate added and stirred for 48 hours at room temperature. The precipitated product was filtered off with suction, suspended in 30 ml of water, filtered off with suction again and dried.
Yield: 340 mg (71.5% of theory),
C24H 2 ON603 (440.47)
R f value: 0.08 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4/1)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 441
(M + 2H) ++ = 221
3.5 g (16.85 mMol) 2-Amino-4-(pyrrolidin-1-yl)-nitrobenzol
wurden nach Zusatz von 1.5 g Pd/Kohle (10%ig) in einem Ge
misch aus 150 ml Methanol und 150 ml Dichlormethan bei Raum
temperatur und 5 bar H2-Druck hydriert. Das Produkt wurde nach
Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungs
mittels sofort roh weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.98 g
C10H15N3 (177.25)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)3.5 g (16.85 mmol) of 2-amino-4- (pyrrolidin-1-yl) -nitrobenzene were after addition of 1.5 g of Pd / carbon (10%) in a mixture of 150 ml of methanol and 150 ml of dichloromethane at room temperature and hydrogenated at 5 bar H 2 pressure. The product was reacted after filtering off the catalyst and distilling off the solution by means of immediately raw.
Yield: 2.98 g
C 10 H 15 N 3 (177.25)
R f value: 0.44 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
2.98 g (16.85 mMol) 1,2-Diamino-4-(pyrrolidin-1-yl)-benzol und
2.66 g (15 mMol) 3-Cyanophenyloxyessigsäure wurden in 40 ml
Phosphoroxichlorid 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Dann
wurde das Phosphoroxichlorid im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand mit ca. 10 ml Eiswasser verrührt, das Gemisch mit
konz. Ammoniak alkalisch gestellt und das ausgefallene Rohpro
dukt abgesaugt. Chromatographische Reinigung ergaben 150 mg
(3% der Theorie) 2-(3-cyanophenyloxymethyl)-5-(pyrrolidin-
1-yl)-1H-benzimidazol.
C19H18N4O (318.39)
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)2.98 g (16.85 mmol) of 1,2-diamino-4- (pyrrolidin-1-yl) -benzene and 2.66 g (15 mmol) of 3-cyanophenyloxy-acetic acid were refluxed in 40 ml of phosphorus oxychloride for 3 hours. Then the phosphorus oxychloride was distilled off in vacuo and the residue was stirred with about 10 ml of ice water, the mixture was treated with conc. Ammonia is made alkaline and the precipitated Rohpro product sucked. Chromatographic purification gave 150 mg (3% of theory) of 2- (3-cyanophenyloxymethyl) -5- (pyrrolidin-1-yl) -1H-benzimidazole.
C 19 H 18 N 4 O (318.39)
R f value: 0.58 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-(3-cyanophenyloxymethyl)-
5-(pyrrolidin-1-yl)-1H-benzimidazol, ethanolischer Salzsäure,
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C19H21N5O (335.42)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 336
(M + 2H)++ = 168.6
(2M + H)+ = 671Prepared analogously to Example 1 from 2- (3-cyanophenyloxymethyl) - 5- (pyrrolidin-1-yl) -1H-benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 72% of theory,
R f value: 0.13 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 19 H 21 N 5 O (335.42)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 336
(M + 2H) ++ = 168.6
(2M + H) + = 671
500 mg (1.35 mMol) 1-Methyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-
5-(2-amino-phenylamino)-benzimidazol (Beispiel 1e) wurden in
30 ml Eisessig nach Zusatz von 2 ml Acetanhydrid 3 Stunden
lang zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum
vollständig eingeengt und das Produkt aus dem Rückstand durch
Chromatographie über Kieselgel isoliert.
Ausbeute: 400 mg (75% der Theorie),
C24H19N5O (393.46)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)500 mg (1.35 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5- (2-amino-phenylamino) benzimidazole (Example 1e) were refluxed in 30 ml of glacial acetic acid after addition of 2 ml of acetic anhydride for 3 hours , The mixture was then concentrated completely in vacuo and the product was isolated from the residue by chromatography on silica gel.
Yield: 400 mg (75% of theory),
C 24 H 19 N 5 O (393.46)
R f value: 0.35 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 380 mg (0.97 mMol) 1-Methyl-
2-(4-cyanophenyloxymethyl)-5-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-
benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium
carbonat.
Ausbeute: 420 mg (90% der Theorie),
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C24H22N6O (410.49)
Massenspektrum:
M+ = 410
Prepared analogously to Example 1 from 380 mg (0.97 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5- (2-methyl-benzimidazol-1-yl) - benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 420 mg (90% of theory),
R f value: 0.16 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 24 H 22 N 6 O (410.49)
Mass Spectrum:
M + = 410
370 mg (1.0 mMol) 1-Methyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-
5-(2-amino-phenylamino)-benzimidazol (Beispiel 1e) wurden in
20 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann 1 ml Triethylamin und
150 mg Chloracetylchlorid zugegeben, und das Gemisch 18 Stun
den lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde voll
ständig eingedampft und der Rückstand in einer Natriumethylat-
Lösung (150 mg in 30 ml Ethanol) eine Stunde lang zum Rückfluß
erhitzt. Es wurde erneut zur Trockne eingeengt und das Produkt
aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel
isoliert.
Ausbeute: 180 mg (41% der Theorie),
C26H23N5O2 (437.51)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)370 mg (1.0 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5- (2-amino-phenylamino) benzimidazole (Example 1e) were dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, then 1 ml of triethylamine and 150 mg of chloroacetyl chloride were added, and the mixture stirred for 18 hours at room temperature. The mixture was then fully evaporated continuously and the residue in a Natriumethylat- solution (150 mg in 30 ml of ethanol) heated for one hour to reflux. It was again concentrated to dryness and the product was isolated from the residue by column chromatography on silica gel.
Yield: 180 mg (41% of theory),
C 26 H 23 N 5 O 2 (437.51)
R f value: 0.46 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
oxymethyl)-5-(4-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl)-
benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium
carbonat.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C26H26N6O2 (454.54)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 455
(M + 2H)++ = 228
Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- (4-cyanophenyl oxymethyl) -5- (4-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl) - benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 89% of theory,
R f value: 0.29 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 26 H 26 N 6 O 2 (454.54)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 455
(M + 2H) ++ = 228
3.05 g (10 mMol) 2-(4-Chlor-3-nitro-benzoyl)-benzoesäure wur
den in 50 ml wäßriger Methylamin-Lösung (40%ig) eine Stunde
lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit ca. 100 ml
Wasser verdünnt, mit Eisessig angesäuert und anschließend der
Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.0 g (100% der Theorie),
C15H12N2O5 (400.3)
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)3.05 g (10 mmol) of 2- (4-chloro-3-nitrobenzoyl) benzoic acid WUR in 50 ml of aqueous methylamine solution (40%) for one hour at room temperature. Then it was diluted with about 100 ml of water, acidified with glacial acetic acid and then the precipitate was filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 3.0 g (100% of theory),
C 15 H 12 N 2 O 5 (400.3)
R f value: 0.61 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Zu einer Suspension von 1.0 g (3.3 mMol) 2-(4-Methylamino-
3-nitro-benzoyl)-benzoesäure in 20 ml n-Butanol wurde un 25817 00070 552 001000280000000200012000285912570600040 0002019907813 00004 25698ter
Rühren 1 ml Hydrazinhydrat (80%ig) gegeben. Dann wurde 17
Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das
orangerote Produkt abgesaugt, mit Ethanol und Diethylether
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 850 mg (87% der Theorie)
C15H12N4O3 (296.3)
Massenspektrum: M+ = 296To a suspension of 1.0 g (3.3 mmol) of 2- (4-methylamino-3-nitrobenzoyl) benzoic acid in 20 ml of n-butanol was added 1 ml of hydrazine hydrate (80%) to the stirring , It was then heated to reflux for 17 hours. After cooling, the orange-red product was filtered off with suction, washed with ethanol and diethyl ether and dried.
Yield: 850 mg (87% of theory)
C 15 H 12 N 4 O 3 (296.3)
Mass spectrum: M + = 296
2.69 g (10 mMol) 1-Methylamino-2-nitro-4-(4-oxo-3,4-dihydro
phthalazin-1-yl)-benzol wurden in 150 ml Dimethylformamid nach
Zugabe von 0.3 g Pd/Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 5 bar
H2-Druck hydriert.
Ausbeute: 2.6 g (100% der Theorie),
C15H14N4O (266.3)
Rf Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
2.69 g (10 mmol) of 1-methylamino-2-nitro-4- (4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl) -benzene were dissolved in 150 ml of dimethylformamide after addition of 0.3 g of Pd / carbon (10%). ig) hydrogenated at room temperature and 5 bar H 2 pressure.
Yield: 2.6 g (100% of theory),
C 15 H 14 N 4 O (266.3)
R f value: 0.22 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
709 mg (4.0 mMol) 4-Cyanophenyloxyessigsäure und 648 mg
(4.0 rnNol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurden in 50 ml absolutem
Tetrahydrofuran 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann
wurde 1.0 g (3.7 mMol) 1-Methylamino-2-amino-4-(4-oxo-3,4-
dihydro-phthalazin-1-yl)-benzol hinzugegeben und weitere
16 Stunden gekocht. Anschließend wurde zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in 50 ml Eisessig eine Stunde lang zum Rück
fluß erhitzt, erneut eingedampft und aus dem Rückstand das
Produkt durch Säulenchromatographie über Kieselgel isoliert.
Ausbeute: 1.0 g (66% der Theorie),
C24H17N5O2 (407.4)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 408709 mg (4.0 mmol) of 4-cyanophenyloxyacetic acid and 648 mg (4.0 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole were refluxed in 50 ml of absolute tetrahydrofuran for 15 minutes. Then 1.0 g (3.7 mmol) of 1-methylamino-2-amino-4- (4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl) -benzene was added and boiled for a further 16 hours. It was then evaporated to dryness and the residue was heated in 50 ml of glacial acetic acid for one hour to reflux, re-evaporated and the product was isolated from the residue by column chromatography on silica gel.
Yield: 1.0 g (66% of theory),
C 24 H 17 N 5 O 2 (407.4)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 408
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1.0 g (2.45 mMol) 1-Methyl-
2-(4-cyanophenyloxymethyl)-5-(4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-
1-yl)-benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Am
moniumcarbonat.
Ausbeute: 150 mg (13% der Theorie),
C24H2ON6O2 (424.5)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 425Prepared analogously to Example 1 from 1.0 g (2.45 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5- (4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl) benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and On the monium carbonate.
Yield: 150 mg (13% of theory),
C 24 H 2 ON 6 O 2 (424.5)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 425
Eine Lösung von 3.74 g (24 mMol) 4-Fluor-3-nitro-anilin,
4.85 g (24 mMol) 5-Brom-valeriansäurechlorid und 3 ml Tri
ethylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde zwei
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das
Gemisch zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand wurde das
Produkt durch Säulenchromatographie über Kieselgel isoliert.
Ausbeute: 7.0 g (92% der Theorie),
C11H12BrFN2O3 (319.1)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7 : 3)A solution of 3.74 g (24 mmol) of 4-fluoro-3-nitroaniline, 4.85 g (24 mmol) of 5-bromovaleric acid chloride and 3 ml of triethylamine in 100 ml of absolute tetrahydrofuran was stirred for two hours at room temperature and then the Concentrated to dryness. From the residue, the product was isolated by silica gel column chromatography.
Yield: 7.0 g (92% of theory),
C 11 H 12 BrFN 2 O 3 (319.1)
R f value: 0.48 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 7: 3)
Zu einer gerührten Suspension von 1.05 g (21.9 mMol) Natrium
hydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 7.0 g
(21.9 mMol) 2-Nitro-4-(5-brompentanoyl-amino)-fluorbenzol
innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten
wurde das Reaktionsgemisch auf ca. 200 ml Eiswasser gegossen
und anschließend das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die zu
rückbleibende wäßrige Lösung wurde mehrmals mit Dichlormethan
extrahiert, die organische Phase dann mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde
durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 4.1 g (79% der Theorie),
C11H11FN2O3 (238.2)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7 : 3)To a stirred suspension of 1.05 g (21.9 mmol) of sodium hydride in 200 ml of tetrahydrofuran, a solution of 7.0 g (21.9 mmol) of 2-nitro-4- (5-bromopentanoyl-amino) -fluorobenzene was added dropwise within 15 minutes. After a further 30 minutes, the reaction mixture was poured onto about 200 ml of ice water and then the tetrahydrofuran was distilled off. The remaining aqueous solution was extracted several times with dichloromethane, the organic phase was then washed with water, dried and concentrated. The crude product thus obtained was purified by silica gel column chromatography.
Yield: 4.1 g (79% of theory),
C 11 H 11 FN 2 O 3 (238.2)
R f value: 0.35 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 7: 3)
4.1 g (17 mMol) 2-Nitro-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-fluorbenzol
wurden eine Stunde lang bei Raumtemperatur in 50 ml Methyl
amin-Lösung (40%ig in Wasser) gerührt. Anschließend wurde mit
ca. 100 ml Wasser verdünnt, das auskristallisierte Produkt ab
gesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.9 g (92% der Theorie),
C12H15N3O3 (249.3)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 9 : 1)4.1 g (17 mmol) of 2-nitro-4- (2-oxopiperidin-1-yl) fluorobenzene were stirred for one hour at room temperature in 50 ml of methylamine solution (40% in water). Then it was diluted with about 100 ml of water, the crystallized product was filtered off, washed with water and dried.
Yield: 3.9 g (92% of theory),
C 12 H 15 N 3 O 3 (249.3)
R f value: 0.23 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 9: 1)
3.9 g (15.6 mMol) N-Methyl-2-nitro-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-
anilin wurden in 250 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Zu
satz von 0.5 g Pd/Kohle (10%ig) bei 5 bar H2-Druck hydriert.
Ausbeute: 3.3 g (97% der Theorie)
C12H17N3O (219.3)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)3.9 g (15.6 mmol) of N-methyl-2-nitro-4- (2-oxopiperidin-1-yl) -aniline were dissolved in 250 ml of methanol at room temperature with addition of 0.5 g of Pd / carbon (10% strength). hydrogenated at 5 bar H 2 pressure.
Yield: 3.3 g (97% of theory)
C 12 H 17 N 3 O (219.3)
R f value: 0.19 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Eine Lösung von 1.06 g (6.0 mMol) 4-Cyanophenylglycin und
0.945 g (6.0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 60 ml Tetrahy
drofuran wurde 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann
wurden 1.1 g (5.0 mMol) 1-Methylamino-2-amino-4-(2-oxo-pipe
ridin-1-yl)-benzol zugesetzt und 48 Stunden lang bei 60°C
gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das auskristallisierte Pro
dukt abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.15 g (61% der Theorie),
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
C21H21N5O (359.4)
Massenspektrum:
M+ = 359A solution of 1.06 g (6.0 mmol) of 4-cyanophenylglycine and 0.945 g (6.0 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole in 60 ml of tetrahydrofuran was heated to reflux for 30 minutes. Then, 1.1 g (5.0 mmol) of 1-methylamino-2-amino-4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -benzene was added and stirred at 60 ° C for 48 hours. After cooling, the crystallized Pro product was filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried.
Yield: 1.15 g (61% of theory),
R f value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C 21 H 21 N 5 O (359.4)
Mass Spectrum:
M + = 359
Hergestell analog Beispiel 1 aus 1.1 g (3.0 mMol) 1-Methyl-
2-(4-cyanophenylaminomethyl)-5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimi
dazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0.75 g (61% der Theorie),
C21H24N6O (376.5)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 377Prepared analogously to Example 1 from 1.1 g (3.0 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenylaminomethyl) -5- (2-oxo-piperidin-1-yl) benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.75 g (61% of theory),
C 21 H 24 N 6 O (376.5)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 377
Hergestellt (analog Beispiel 1) aus 1-Methyl-2-(4-cyanophe
nylaminomethyl)-5-(butansultam-1-yl)-benzimidazol, ethanoli
scher Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C20H24N6O2S (412.5)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 413
Prepared (analogously to Example 1) from 1-methyl-2- (4-cyanophe nylaminomethyl) -5- (butansultam-1-yl) benzimidazole, ethanolic shear hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 56% of theory,
C 20 H 24 N 6 O 2 S (412.5)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 413
Zu einer Lösung von 13.2 g (60 mMol) 4-Chlor-3-nitro-ben
zoylchlorid und 6.0 g (60 mMol) Tiethylamin in 150 ml abso
lutem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 6 ml (60 mMol) Iso
butylamin, gelöst in 60 ml Terahydrofuran, langsam zugetropft.
Es wurde anschließend eine Stunde lang nachgerührt, dann zur
Trockne eingedampft und aus dem Rückstand durch Säulenchro
matographie über Kieselgel das Produkt isoliert.
Ausbeute: 13.5 g (88% der Theorie),
C11H13ClN2O3 (256.7)
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1)To a solution of 13.2 g (60 mmol) of 4-chloro-3-nitro-ben zoylchlorid and 6.0 g (60 mmol) of diethylamine in 150 ml abso lutem tetrahydrofuran with stirring 6 ml (60 mmol) of iso-butylamine, dissolved in 60 ml Terahydrofuran, slowly added dropwise. It was then stirred for one hour, then evaporated to dryness and isolated from the residue by column chromatography on silica gel, the product.
Yield: 13.5 g (88% of theory),
C 11 H 13 ClN 2 O 3 (256.7)
R f value: 0.64 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 50: 1)
Zu einer Lösung von 10.3 g (40 mMol) N-Isobutyl-4-chlor-
3-nitro-benzoesäureamid in 200 ml absolutem Dichlormethan
wurden 2.6 g (40 mMol) Natriumazid gegeben, dann unter Rühren
bei 0°C 6.7 ml (40 mMol) Trifluormethansäureanhydrid zuge
tropft. Anschließend wurde bei Raumtemperatur 40 Stunden lang
nachgerührt. Unter heftigem Rühren wurden dann ca. 200 ml
5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt, danach die
organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal
mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen
vereinigt, getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wurde
das Produkt durch Säulenchromatographie über Kieselgel iso
liert.
Ausbeute: 3.6 g (32% der Theorie),
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 50 : 1)
C11H12ClN5O2 (281.7)
Massenspektrum:
M+ = 281
To a solution of 10.3 g (40 mmol) of N-isobutyl-4-chloro-3-nitro-benzoic acid amide in 200 ml of absolute dichloromethane was added 2.6 g (40 mmol) of sodium azide, then with stirring at 0 ° C 6.7 ml (40 mmol ) Trifluoromethansäureanhydrid added dropwise. The mixture was then stirred at room temperature for 40 hours. 200 ml of 5% strength sodium bicarbonate solution were then added with vigorous stirring, then the organic phase was separated off, the aqueous phase was extracted twice more with 50 ml of dichloromethane, the organic phases were combined, dried and concentrated. From the residue, the product was isolated by silica gel column chromatography.
Yield: 3.6 g (32% of theory),
R f value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol 50: 1)
C 11 H 12 ClN 5 O 2 (281.7)
Mass Spectrum:
M + = 281
3.5 g (12 mMol) 2-Nitro-4-(1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl)-chlor
benzol wurden 48 Stunden lang bei Raumtemperatur in 35 ml
40%iger wäßriger Methylaminlösung gerührt, dann mit ca. 70 ml
Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und ge
trocknet.
Ausbeute: 3.3 g (100% der Theorie),
C12H16N6O2 (276.3)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1)3.5 g (12 mmol) of 2-nitro-4- (1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl) -benzene were stirred for 48 hours at room temperature in 35 ml of 40% aqueous methylamine solution, then with about 70 ml Water is added, the precipitated product is filtered off with suction and dried.
Yield: 3.3 g (100% of theory),
C 12 H 16 N 6 O 2 (276.3)
R f value: 0.22 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 50: 1)
3.3 g (11.9 mMol) 2-Nitro-4-(1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl)-
N-methylanilin wurden in 150 ml Methanol bei Raumtemperatur
und 5 bar H2-Druck unter Zusatz von 0.5 g Pd/Kohle (10%ig) hy
driert.
Ausbeute: 3.0 g (100% der Theorie)
C12H18N6 (246.3)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)3.3 g (11.9 mmol) of 2-nitro-4- (1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl) -N-methylaniline were dissolved in 150 ml of methanol at room temperature and 5 bar H 2 pressure with the addition of 0.5 g of Pd / Coal (10%) hy driert.
Yield: 3.0 g (100% of theory)
C 12 H 18 N 6 (246.3)
R f value: 0.23 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
797 mg (4.5 mMol) 4-Cyano-phenoxyessigsäure und 729 mg
(4.5 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurden in 60 ml absolutem
Tetrahydrofuran 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann
wurde 1.0 g (4.06 mMol) 1-Methylamino-2-amino-4-(1-isobutyl-
1H-tetrazol-5-yl)-benzol hinzugegeben und weitere 15 Stunden
gekocht. Anschließend wurde zur Trockne eingedampft, der Rück
stand in 50 ml Eisessig gelöst und 1.5 Stunden lang zum Rück
fluß erhitzt. Es wurde erneut zur Trockne eingedampft und aus
dem Rückstand das Produkt durch Säulenchromatographie über
Kieselgel isoliert.
Ausbeute: 1.0 g (57% der Theorie),
C21H21N7O (387.5)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
797 mg (4.5 mmol) of 4-cyano-phenoxyacetic acid and 729 mg (4.5 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole were refluxed in 60 ml of absolute tetrahydrofuran for 15 minutes. Then 1.0 g (4.06 mmol) of 1-methylamino-2-amino-4- (1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl) -benzene was added and boiled for a further 15 hours. It was then evaporated to dryness, the back was dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and heated to reflux for 1.5 hours. It was re-evaporated to dryness and the product was isolated from the residue by column chromatography on silica gel.
Yield: 1.0 g (57% of theory),
C 21 H 21 N 7 O (387.5)
R f value: 0.51 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1.0 g (2.58 mMol) 1-Methyl-
2-(4-cyanophenyloxymethyl)-5-(1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl)-
benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium
carbonat.
Ausbeute: 900 mg (79% der Theorie),
C21H24N8O (404.5)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 405Prepared analogously to Example 1 from 1.0 g (2.58 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenyloxymethyl) -5- (1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl) - benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 900 mg (79% of theory),
C 21 H 24 N 8 O (404.5)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 405
4.15 g (20 mMol) 3-Nitro-4-fluor-phenylhydrazin, 3.25 g
(20 mMol) Benzoylaceton und 2.78 ml (20 mMol) Triethylamin
wurden in 150 ml Methanol gelöst und drei Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wurde bis zur Trockne eingedampft
und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie
über Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 4.40 g (74% der Theorie),
C16H12FN3O2 (297.29)
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1)4.15 g (20 mmol) of 3-nitro-4-fluoro-phenylhydrazine, 3.25 g (20 mmol) of benzoylacetone and 2.78 ml (20 mmol) of triethylamine were dissolved in 150 ml of methanol and stirred for three hours at room temperature. It was then evaporated to dryness and the crude product thus obtained was purified by column chromatography on silica gel.
Yield: 4.40 g (74% of theory),
C 16 H 12 FN 3 O 2 (297.29)
R f value: 0.57 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 50: 1)
4.40 g (15 mMol) 2-Nitro-4-(3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-
fluorbenzol wurden mit 40 ml Methylaminlösung (40%ig in Was
ser) versetzt und in einer Roth-Bombe zwei Stunden lang auf
80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit
ca. 100 ml Wasser versetzt und anschließend das auskristalli
sierte Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3.90 g (85.5% der Theorie),
C17H16ClN4O2 (308.34)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)4.40 g (15 mmol) of 2-nitro-4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) fluorobenzene were admixed with 40 ml of methylamine solution (40% in water) and two in a Roth bomb Heated to 80 ° C for hours. After cooling, the reaction mixture was mixed with about 100 ml of water and then the crystallized-based product was filtered off with suction and dried.
Yield: 3.90 g (85.5% of theory),
C 17 H 16 ClN 4 O 2 (308.34)
R f value: 0.38 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
3.90 g (12.65 mMol) 1-Methylamino-2-nitro-4-(3-methyl-5-phe
nyl-pyrazol-1-yl)-benzol wurden in 200 ml Methanol gelöst und
nach Zusatz von 0.5 g Pd/Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und
5 bar H2-Druck hydriert.
Ausbeute: 3.50 g (99.4% der Theorie),
C17H18N4 (278.36)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)3.90 g (12.65 mmol) of 1-methylamino-2-nitro-4- (3-methyl-5-phenylpyrazol-1-yl) -benzene were dissolved in 200 ml of methanol and after addition of 0.5 g of Pd / carbon ( 10%) at room temperature and 5 bar H 2 pressure.
Yield: 3.50 g (99.4% of theory),
C 17 H 18 N 4 (278.36)
R f value: 0.31 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
2.29 g(13.0 mMol) 4-Cyanophenylglycin und 2.11 g (13.0 mMol)
N,N'-Carbonyldiimidazol wurden in 150 ml Tetrahydrofuran
15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 3.50 g
(12.57 mMol) 1-Methylamino-2-amino-4-(3-methyl-5-phenyl
pyrazol-1-yl)-benzol hinzugegeben und weitere 24 Stunden
erhitzt. Da im Dünnschichtchromatogramm noch Ausgangsmaterial
zu erkennen war, wurden nochmals 13.0 mMol des 4-Cyanophenyl
glycin-imidazolids hinzugefügt und weitere 24 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann vollständig
eingedampft und der Rückstand in 100 ml Eisessig eine Stunde
lang unter Rückfluß gekocht. Dann wurde erneut eingedampft,
der Rückstand in ca. 100 ml Wasser aufgerührt und mit konz.
Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt. Das Produkt wurde durch
Extraktion mit Essigester und anschließende Säulenchromato
graphie über Kieselgel gewonnen.
Ausbeute: 3.01 g (57% der Theorie),
C26H22N6 (418.5)
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
2.29 g (13.0 mmol) of 4-cyanophenylglycine and 2.11 g (13.0 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole were refluxed in 150 ml of tetrahydrofuran for 15 minutes. Then, 3.50 g (12.57 mmol) of 1-methylamino-2-amino-4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzene was added and heated for a further 24 hours. Since starting material was still visible in the thin-layer chromatogram, another 13.0 mmol of 4-cyanophenyl glycine-imidazolide were added and the mixture was heated under reflux for a further 24 hours. The reaction mixture was then completely evaporated and the residue was refluxed in 100 ml of glacial acetic acid for one hour. Then it was re-evaporated, the residue stirred in about 100 ml of water and acidified with conc. Ammonia solution made alkaline. The product was obtained by extraction with ethyl acetate and subsequent column chromatography on silica gel.
Yield: 3.01 g (57% of theory),
C 26 H 22 N 6 (418.5)
R f value: 0.29 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3.0 g.(7.17 mMol) 1-Methyl-
2-(4-cyanophenylaminomethyl)-5-(3-methyl-5-phenyl-pyrazol-
1-yl)-benzimidazol, etanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2.4 g (70.9% der Theorie),
Rf-Wert: 0.15 (RP-8-Kieselgel; Methanol/5%ige NaCl-Lösung =
6 : 4)
C26H25N7 (435.52)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 436
(M - H)- = 434Prepared analogously to Example 1 from 3.0 g (7.17 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenylaminomethyl) -5- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate ,
Yield: 2.4 g (70.9% of theory),
R f value: 0.15 (RP-8 silica gel, methanol / 5% NaCl solution = 6: 4)
C 26 H 25 N 7 (435.52)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 436
(M - H) - = 434
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
aminomethyl)-5-[3-(2-ethoxycarbonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-
1-yl]-benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 80.7% der Theorie,
C30H31N7O2 (521.61)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 522
(M + H + Na)++ = 272.7
(M + 2H)++ = 261.7Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- (4-cyanophenylaminomethyl) -5- [3- (2-ethoxycarbonylethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl] -benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 80.7% of theory,
C 30 H 31 N 7 O 2 (521.61)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 522
(M + H + Na) ++ = 272.7
(M + 2H) ++ = 261.7
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
aminomethyl)-5-[3-(2-ethoxycarbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyra
zol-1-yl]-benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Rf-Wert: 0.7 (RP-8-Kieselgel; Methanol/5%ige NaC1-Lösung =
4 : 1)
C29H30N8O2 (522.59)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 523
(M + 2H)++ = 262Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- (4-cyanophenylaminomethyl) -5- [3- (2-ethoxycarbonylethyl) -5- (3-pyridyl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 32% of theory,
R f value: 0.7 (RP-8 silica gel, methanol / 5% NaC 1 solution = 4: 1)
C 29 H 30 N 8 O 2 (522.59)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 523
(M + 2H) ++ = 262
2.1 g (3.76 mMol) 1-Methyl-2-(4-cyanophenylaminomethyl)-5-[3-
(2-hydroxycarbonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl]-benzimidazol
hydrochlorid wurden in 70 ml Ethanol gelöst, dann eine Lösung
von 0.80 g (20.0 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser hinzuge
geben und zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es
wurden dann ca. 100 ml Wasser hinzugefügt, mit Eisessig schwach
angesäuert und weitere 10 Minuten gerührt. Das ausgefallene
Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.7 g (96.9% der Theorie),
C28H27N7O2 (493.57)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 494
(M + H + Na)++ = 258. 7
(M + 2H)++ = 247.7
(M + 2Na)++ = 269.82.1 g (3.76 mmol) of 1-methyl-2- (4-cyanophenylaminomethyl) -5- [3- (2-hydroxycarbonylethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl] -benzimidazole hydrochloride were dissolved in 70 ml of ethanol, then Add a solution of 0.80 g (20.0 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of water and stirred for two hours at room temperature. About 100 ml of water were then added, slightly acidified with glacial acetic acid and stirred for a further 10 minutes. The precipitated product was filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 1.7 g (96.9% of theory),
C 28 H 27 N 7 O 2 (493.57)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 494
(M + H + Na) ++ = 258. 7
(M + 2H) ++ = 247.7
(M + 2Na) ++ = 269.8
Hergestellt analog Beispiel 12 aus 1-Methyl-2-(4-amidinophe
nylaminomethyl)-5-[3-(2-ethoxycarbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-
pyrazol-1-yl]-benzimidazol-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C27H26N8O2 (494.56)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 495
(M + Na)+ = 517
(M - H + 2Na)+ = 539
(M + 2Na)++ = 270Prepared analogously to Example 12 from 1-methyl-2- (4-amidinophe nylaminomethyl) -5- [3- (2-ethoxycarbonylethyl) -5- (3-pyridyl) pyrazol-1-yl] benzimidazole hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 92% of theory,
C 27 H 26 N 8 O 2 (494.56)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 495
(M + Na) + = 517
(M - H + 2Na) + = 539
(M + 2Na) ++ = 270
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
aminomethyl)-5-[3-ethoxycarbonyl-5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-
1-yl]-benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Rf-Wert: 0.68 (RP-8-Kieselgel; Methanol/5%ige NaCl-Lösung =
9 : 1)
C26H25N7O2S (499.58)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 500Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- (4-cyanophenyl-aminomethyl) -5- [3-ethoxycarbonyl-5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate ,
Yield: 45% of theory,
R f value: 0.68 (RP-8 silica gel, methanol / 5% NaCl solution = 9: 1)
C 26 H 25 N 7 O 2 S (499.58)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 500
Hergestellt analog Beispiel 12 aus 1-Methyl-2-(4-amidinophe
nylaminomethyl)-5-[3-ethoxycarbonyl-5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-
1-yl]-benzimidazol und Natronlauge.
Ausbeute: 97.4% der Theorie,
C24H21N7O2S (471.55)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 472
(M + Na)+ = 494
(M - H)- = 470
Prepared analogously to Example 12 from 1-methyl-2- (4-amidinophe nylaminomethyl) -5- [3-ethoxycarbonyl-5- (thiophen-2-yl) pyrazol-1-yl] benzimidazole and sodium hydroxide.
Yield: 97.4% of theory,
C 24 H 21 N 7 O 2 S (471.55)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 472
(M + Na) + = 494
(M - H) - = 470
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
oxymethyl)-5-[3-methyl-5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Rf-Wert: 0.58 (RP-8-Kieselgel; Methanol/5%ige NaCl-Lösung =
9 : 1)
C24H22N6O2 (426.47)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 427Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- (4-cyanophenyl oxymethyl) -5- [3-methyl-5- (2-furyl) pyrazol-1-yl] benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 83% of theory,
R f value: 0.58 (RP-8 silica gel, methanol / 5% NaCl solution = 9: 1)
C 24 H 22 N 6 O 2 (426.47)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 427
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
aminomethyl)-5-(3-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-
benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium
carbonat.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Rf-Wert: 0.64 (RP-8-Kieselgel; Methanol/5%ige NaCL-Lösung =
9 : 1)
C29H29N7O2 (507.58)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 508Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- (4-cyanophenyl aminomethyl) -5- (3-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) - benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 56% of theory,
R f value: 0.64 (RP-8 silica gel, methanol / 5% NaCl solution = 9: 1)
C 29 H 29 N 7 O 2 (507.58)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 508
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano
phenyl)-ethyl]-5-[3-methyl-5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimi
dazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (RP-8-Kieselgel; Methanol/5%ige NaCl-Lösung =
9 : 1)
C25H24N6O (424.49)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 425Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- [2- (4-cyano-phenyl) -ethyl] -5- [3-methyl-5- (2-furyl) -pyrazol-1-yl] benzimidazole, ethanolic Hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 91% of theory,
R f value: 0.55 (RP-8 silica gel, methanol / 5% NaCl solution = 9: 1)
C 25 H 24 N 6 O (424.49)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 425
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
aminomethyl)-5-[3-methyl-5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimi
dazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Rf-Wert: 0.62 (RP-8-Kieselgel; Methanol/5%ige NaC1-Lösung =
49 : 1)
C24H23N7O (425.48)
Massenspektrum: (M + H)+ = 426Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- (4-cyanophenyl aminomethyl) -5- [3-methyl-5- (2-furyl) pyrazol-1-yl] benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 87% of theory,
R f value: 0.62 (RP-8 silica gel, methanol / 5% NaC 1 solution = 49: 1)
C 24 H 23 N 7 O (425.48)
Mass spectrum: (M + H) + = 426
Hergestellt analog Beispiel 12 aus 1-Methyl-2-(4-amidinophe
nylaminomethyl)-5-(3-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-
1-yl)-benzimidazol-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 93% der Theorie,
C27H25N7O2 (479.55)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 480
(M + Na)+ = 502
(M + 2Na)++ = 262. 7
Prepared analogously to Example 12 from 1-methyl-2- (4-amidinophe nylaminomethyl) -5- (3-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) benzimidazole hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 93% of theory,
C 27 H 25 N 7 O 2 (479.55)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 480
(M + Na) + = 502
(M + 2Na) ++ = 262. 7
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-2-(4-cyanophenyl
aminomethyl)-5-(3-ethoxycarbonyl-5-tert.-butyl-pyrazol-1-yl)-
benzimidazol, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium
carbonat.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Rf-Wert: 0.63 (RP-8-Kieselgel; Methanol/5%ige NaCl-Lösung =
4 : 1)
C26H31N7O2 (473.58)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 474Prepared analogously to Example 1 from 1-methyl-2- (4-cyanophenyl aminomethyl) -5- (3-ethoxycarbonyl-5-tert-butyl-pyrazol-1-yl) - benzimidazole, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 64% of theory,
R f value: 0.63 (RP-8 silica gel, methanol / 5% NaCl solution = 4: 1)
C 26 H 31 N 7 O 2 (473.58)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 474
Hergestellt analog Beispiel 12 aus 1-Methyl-2-(4-amidinophe
nylaminomethyl)-5-(3-ethoxycarbonyl-5-tert.-butyl-pyrazol-
1-yl)-benzimidazol-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C24H27N7O2 (445.52)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 446
(M + Na)+ = 468
(M + 2Na)++ = 245.8
(M -H)- = 444Prepared analogously to Example 12 from 1-methyl-2- (4-amidinophe nylaminomethyl) -5- (3-ethoxycarbonyl-5-tert-butyl-pyrazol-1-yl) benzimidazole hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 91% of theory,
C 24 H 27 N 7 O 2 (445.52)
Mass Spectrum:
(M + H) + = 446
(M + Na) + = 468
(M + 2Na) ++ = 245.8
(M -H) - = 444
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung
wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen
Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.production:
Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried. The solution to the ready-to-use solution is water for injections.
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung
wird gefriergetrocknet.production:
Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The solution to the ready-to-use solution is water for injections.
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge
mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan
mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.production:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 9 mm.
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge
mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan
mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.production:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 12 mm.
Herstellung:
(1)wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung
aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.production:
(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.
Herstellung:
(1)wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung
aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.production:
(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt. This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.
Claims (10)
in der
Ra einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, in dem
eine Methylengruppe in 2-Position durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NR1-Gruppe, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe darstellt, er setzt sein kann und in einem so erhaltenen, zwei Hetero atome enthaltenden Ring eine oder zwei weitere Methylen gruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
wobei die vorstehend beschriebenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome auch benzokondensiert sein können und der Phenylteil gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
in der
Rc ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe bedeutet und
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine über ein Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige hetero aromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält und die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome benzo kondensiert sein kann,
wobei die 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe im Kohlen stoffgerüst durch C1-6-Alkyl-, Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, Carboxy-(C1-4)-alkyl-, C1-4-Alkoxycar bonyl-(C1-4)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubsti tuiert sein kann und eine in den genannten Resten enthal tene Carboxygruppe auch durch eine in-vivo in eine Carboxy gruppe überführbare Gruppe ersetzt sein kann,
der Phenylteil einer benzokondensierten 5-gliedrigen he teroaromatische Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und
die heteroaromatische Gruppe unter Einbeziehung eines ge gebenenfalls ankondensierten Phenylteils auch partiell hy driert sein kann, wobei die Dihydroderivate bevorzugt sind, und daraus resultierende -NH-Gruppen auch durch vorstehend definierte -NR1-Gruppen ersetzt sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene Tetrazolylgruppe oder
eine über das Kohlenstoffatom gebundene Tetrazolylgruppe, in der ein Stickstoffatom durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Iminogruppe,
X1, X2, X3 und X4 jeweils eine Methingruppe oder einer oder zwei der Reste X1, X2, X3 und X4 jeweils ein Stick stoffatom und die übrigen Reste jeweils eine Methingruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem bicyclischen Heterocyclus der Formel I oder mit der Gruppe Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
E eine Cyano- oder RbNH-C(= NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
bedeuten, wobei zusätzlich die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können und die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.1. Substituted bicyclic heterocycles of the general formula
in the
Ra is a 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic ring bonded via a nitrogen atom in which
a methylene group in the 2-position may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom or by an -NR 1 group, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, he can be set and in a thus obtained, two hetero atoms containing Ring one or two more methylene groups may be replaced by carbonyl groups,
wherein the above-described 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic rings may also be benzo-fused via two adjacent carbon atoms and the phenyl moiety may be optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group,
or a group of the formula
in the
R c denotes a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group and
R 1 is defined as mentioned above,
or a 5-membered heteroaromatic group bonded via a nitrogen atom which contains one, two or three nitrogen atoms and which may be benzoically condensed via two adjacent carbon atoms,
wherein the 5-membered heteroaromatic group in the carbon skeleton by C 1-6 alkyl, carboxy, C 1-4 alkoxy carbonyl, carboxy (C 1-4 ) alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl - (C 1-4 ) alkyl, phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl groups may be mono- or disubstituted independently and a carboxy group contained in said radicals contained carboxy group also by an in vivo group into a carboxy group Group can be replaced,
the phenyl part of a benzo-fused 5-membered heteroaromatic group may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group, and
the heteroaromatic group may also be partially hydrogenated, with the inclusion of a possibly fused-on phenyl moiety, the dihydroderivatives being preferred, and resulting -NH groups also being able to be replaced by -NR 1 groups as defined above,
a tetrazolyl group bonded via a nitrogen atom or
a tetrazolyl group bonded via the carbon atom in which a nitrogen atom may be substituted by a C 1-6 alkyl group,
Y is an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each a methine group or one or two of the radicals X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each a nitrogen atom and the remaining radicals are each a methine group,
B is an ethylene group in which a methylene group linked to either the bicyclic heterocycle of formula I or to the group Ar is substituted by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR 1 group may be replaced, wherein R 1 is defined as mentioned above,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
an optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 alkyl group substituted thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or Pyridazinylengruppe and
E is a cyano or R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom, a hydroxy group or an in vivo cleavable radical,
in which additionally the carboxyl groups mentioned above in the definition of the radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo and the imino or amino groups mentioned above in the definition of the radicals can be substituted by a radical cleavable in vivo,
their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts.
Ra einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, in dem
eine Methylengruppe in 2-Position durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoffatom oder eine -NR1-Gruppe, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, ersetzt sein kann und in einem so erhaltenen, zwei Heteroatome enthaltenden Ring eine oder zwei weitere Methylengruppen durch Carbonylgrup pen ersetzt sein können,
wobei die vorstehend beschriebenen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringe über zwei benachbar te Kohlenstoffatome auch benzokondensiert sein können und der Phenylteil gegebenenfalls durch eine C1-3-Al- kyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C1-3-Al- kylgruppe bedeutet und
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine über ein Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige hetero aromatische Gruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält und die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome benzokondensiert sein kann,
wobei die 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe im Kohlen stoffgerüst durch C1-4-Alkyl-, Carboxy-, C1-4-Alkoxy carbonyl-, Carboxy-(C1-4)-alkyl-, C1-4-Alkoxycar bonyl-(C1-4)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubsti tuiert sein kann und eine in den genannten Resten enthal tene Carboxygruppe auch durch eine in-vivo in eine Carboxy gruppe überführbare Gruppe ersetzt sein kann,
der Phenylteil einer benzokondensierten 5-gliedrigen he teroaromatische Gruppe durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und
die heteroaromatische Gruppe unter Einbeziehung eines ge gebenenfalls ankondensierten Phenylteils auch dihydriert sein kann und daraus resultierende -NH-Gruppen auch durch vorstehend definierte -NR1-Gruppen ersetzt sein können,
oder eine über das Kohlenstoffatom gebundene Tetrazolylgruppe, in der ein Stickstoffatom durch eine C1-4-Alkylgruppe substi tuiert sein kann,
Y ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
X1, X2, X3 und X4 jeweils eine Methingruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die mit der Gruppe Ar verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom, eine Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl
gruppe substituierte Pyridinylengruppe und
E eine Cyano- oder RbNH-C(= NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelpro drugs, deren Stereoisomere und deren Salze.2. Substituted bicyclic heterocycles of the general For mel I according to claim 1, in which
Ra is a 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic ring bonded via a nitrogen atom in which
a methylene group in the 2-position may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
a methylene group in the 4-position may be replaced by an oxygen atom or an -NR 1 group, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, and in one thus obtained ring containing two heteroatoms one or two further methylene groups may be replaced by carbonyl groups,
wherein the above-described 5- or 6-membered saturated heterocyclic rings may also be benzo-fused via two adjacent carbon atoms and the phenyl moiety may be optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group,
or a group of the formula
in the
R c represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl or C 1-3 alkyl group and
R 1 is defined as mentioned above,
or a 5-membered heteroaromatic group bonded via a nitrogen atom which contains one or two nitrogen atoms and which may be benzo-fused via two adjacent carbon atoms,
wherein the 5-membered heteroaromatic group in the carbon skeleton by C 1-4 alkyl, carboxy, C 1-4 alkoxy carbonyl, carboxy (C 1-4 ) alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl - (C 1-4 ) alkyl, phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl groups may be mono- or disubstituted independently and a carboxy group contained in said radicals contained carboxy group also by an in vivo group into a carboxy group Group can be replaced,
the phenyl part of a benzo-fused 5-membered heteroaromatic group may be substituted by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group, and
the heteroaromatic group may also be dihydrogenated with the inclusion of a possibly fused-on phenyl moiety and resulting -NH groups may also be replaced by -NR 1 groups as defined above,
or a tetrazolyl group bonded via the carbon atom, in which a nitrogen atom may be substituted by a C 1-4 alkyl group,
Y is an oxygen atom or an imino group which is optionally substituted by a C 1-4 -alkyl group,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each a methine group,
B is an ethylene group in which the methylene group linked to the group Ar can be replaced by an oxygen atom, a carbonyl or -NR 1 group, where R 1 is defined as mentioned above,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
an optionally in the carbon skeleton by a C 1-3 alkyl
group substituted pyridinylene group and
E is a cyano or R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom or an in vivo cleavable radical,
their tautomers, their prodrugs, their Doppelpro drugs, their stereoisomers and their salts.
Ra einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-glied rigen gesättigten heterocyclischen Ring, wobei
eine Methylengruppe in 2-Position durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position des 6-gliedrigen gesät tigten heterocyclischen Rings durch eine -NR1-Gruppe, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe dar stellt, ersetzt sein kann und in einem so erhaltenen, zwei Heteroatome enthaltenden Ring eine oder zwei weitere Methy lengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
wobei die vorstehend beschriebenen 6-gliedrigen gesät tigten heterocyclischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome auch benzokondensiert sein können und der Phenylteil gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl gruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
in der
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet und
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls benzokondensierte Pyrrol-1-yl-, Imidazol-1-yl- oder Pyra zol-1-yl-Gruppe,
wobei die genannten Heteroaromaten im Kohlenstoffgerüst durch C1-4-Alkyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-(C1-2)-alkyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-(C1-2)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß nur einer der Substituenten ein aromatischer oder heteroaro matischer Rest ist, und eine in den genannten Resten ent haltene Carboxygruppe auch durch eine in-vivo in eine Carb oxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein kann,
oder eine über das Kohlenstoffatom gebundene Tetrazolylgruppe, in der ein Stickstoffatom durch eine C1-4-Alkylgruppe substi tuiert sein kann,
Y eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
X1, X2, X3 und X4 jeweils eine Methingruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die mit der Gruppe Ar verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Ar eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substi tuierte Phenylengruppe,
E eine Cyano- oder RbNH-C(= NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelpro drugs, deren Stereoisomere und deren Salze.3. Substituted bicyclic heterocycles of the general For mel I according to claim 1, in which
R a is a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring bonded via a nitrogen atom, wherein
a methylene group in the 2-position may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
a methylene group in the 4-position of the 6-membered saturated heterocyclic ring by a -NR 1 group, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, may be replaced and in a thus obtained containing two heteroatoms Ring one or two more methylene groups may be replaced by carbonyl groups,
wherein the above-described 6-membered saturated heterocyclic rings may also be benzo-fused via two adjacent carbon atoms and the phenyl moiety may optionally be substituted by a C 1-3 -alkyl group,
or a group of the formula
in the
R c represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group and
R 1 is defined as mentioned above,
or a pyrrole-1-yl, imidazol-1-yl or pyrazol-1-yl group optionally benzo-fused via two adjacent carbon atoms,
wherein said heteroaromatics in the carbon skeleton are represented by C 1-4 alkyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxy (C 1-2 ) alkyl, C 1-2 alkoxycarbonyl (C 1-2 ) alkyl, phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl groups may be mono- or disubstituted, wherein the substituents may be the same or different, with the proviso that only one of the substituents is an aromatic or heteroaro matic radical, and a may also be replaced by a carboxy group which can be converted into a carboxy group in vivo in said radicals,
or a tetrazolyl group bonded via the carbon atom, in which a nitrogen atom may be substituted by a C 1-4 alkyl group,
Y is an imino group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each a methine group,
B is an ethylene group in which the methylene group linked to the group Ar can be replaced by an oxygen atom or -NR 1 group, wherein R 1 is defined as mentioned above,
Ar is a phenylene group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
E is a cyano or R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom or an in vivo cleavable radical,
their tautomers, their prodrugs, their Doppelpro drugs, their stereoisomers and their salts.
- a) 1-Methyl-2-(4-amidinophenyloxymethyl)-5-(1-isobutyl-1H- tetrazol-5-yl)-benzimidazol,
- b) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-methyl- 5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol,
- c) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-ethoxy carbonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- d) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-ethoxy carbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- e) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-hydroxy carbonylethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- f) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-hydroxy carbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- g) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-ethoxycar bonyl-5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- h) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-carboxy- 5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- i) 1-Methyl-2-(4-amidinophenyloxymethyl)-5-[3-methyl- 5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- j) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-ethoxycar bonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol,
- k) 1-Methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl -5- [3-methyl- 5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- l) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-methyl- 5-(2-furyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol und
- m) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-hydroxy carbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol,
- a) 1-methyl-2- (4-amidinophenyloxymethyl) -5- (1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl) -benzimidazole,
- b) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole,
- c) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-ethoxycarbonylethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
- d) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-ethoxycarbonylethyl) -5- (3-pyridyl) pyrazol-1-yl] benzimidazole,
- e) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-hydroxy-carbonyl-ethyl) -5-phenyl-pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
- f) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-hydroxycarbonylethyl) -5- (3-pyridyl) pyrazol-1-yl] benzimidazole,
- g) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3-ethoxycarbonyl-5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
- h) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3-carboxy-5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
- i) 1-methyl-2- (4-amidinophenyloxymethyl) -5- [3-methyl-5- (2-furyl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
- j) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole,
- k) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) -ethyl-5- [3-methyl-5- (2-furyl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
- 1) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3-methyl-5- (2-furyl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole and
- m) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-hydroxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole,
- a) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-(2-hydroxy carbonylethyl)-5-(3-pyridyl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- b) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-[3-carboxy- 5-(thiophen-2-yl)-pyrazol-1-yl]-benzimidazol,
- c) 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-5-(3-ethoxycar bonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzimidazol,
- a) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3- (2-hydroxy-carbonyl-ethyl) -5- (3-pyridyl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
- b) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- [3-carboxy-5- (thiophen-2-yl) -pyrazol-1-yl] -benzimidazole,
- c) 1-methyl-2- (4-amidinophenylaminomethyl) -5- (3-ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzimidazole,
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine RbNH-C(= NH)-Gruppe bedeutet, in der Rb ein Was serstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, eine gegebe nenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allge meinen Formel
in der
Ra, X1 bis X4, Y, B und Ar wie in den Ansrüchen 1 bis 5 defi niert sind und
Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2N-Rb' (IV)
in der
Rb ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, um gesetzt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-Gruppe und E mit der Maßgabe wie in den An sprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, daß die Ra-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defi niert ist oder die Ra-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 er wähnt definiert ist und E eine NH2-C(= NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(= NH)- Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X1 bis X4, Y, B und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
die Ra'-Gruppe und E' die für die Ra-Gruppe und E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Ra'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(= NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Ra'-Gruppe die für die Ra-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Ra'-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(= NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I übergefürt wird, in der die Ra-Gruppe und E mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, daß die Ra-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder die Ra-Gruppe die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und E eine NH2-C(= NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-Gruppe eine Carboxy gruppe enthält und E eine NH2-C(= NH)-Gruppe darstellt, überge führt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-Gruppe eine der bei der Definition der Ra-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Estergruppen enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X1 bis X4, Y, B, Ar und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Ra" die für die Ra in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Be deutungen mit der Maßgabe aufweist, daß Ra" eine Carboxygruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Ester gruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der all gemeinen Formel
HO-R5 (VII)
in der
R5 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R2-CO-O-(R3CR4)- Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Form amidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R6 (VIII)
in der
R6 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R2-CO-O-(R4CR5)- Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt, eine Ver bindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, X1 bis X4, Y, B und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de finiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3-R7 (X)
in der
R7 einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, X1 bis X4, Y, Ar und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de finiert sind und
B' eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe ersetzt ist, darstellt, oxidiert wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem bicyclischen Heterocyclus der Formel I oder mit der Gruppe Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt ist, darstellen, eine Ver bindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V-Ar-CN (XIII)
in denen
Ra, X1 bis X4, Y und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defi niert sind,
einer der Reste U oder V eine HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- oder HNR1-Gruppe und der andere der Reste eine Z3CH2-Gruppe dar stellen, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der alllgemeinen Formel I, in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenen falls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Iminogruppe, X1 bis X4 Methingruppen, E eine Cy anogruppe und B eine Ethylengruppe, in der die mit der Gruppe Ar verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, be deuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und X1' bis X4' jeweils eine Methingruppe bedeuten, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
HO-C-B'-Ar-CN, (XV)
in der
Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und B' eine Ethylengruppe darstellt, in der die mit der Gruppe Ar verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefel atom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra den 2,3-Dioxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl-Rest und E die Cyanogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X1 bis X4, Y, B und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit Oxalsäure oder einem reaktiven Oxalsäurederivat um gesetzt wird oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra den in 2-Position gegebenenfalls durch eine C1-6-Al- kyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-(C1-4)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylgruppe substituierten Benzimidazol-1-yl- Rest und E die Cyanogruppe bedeuten, eine Verbindung der allge meinen Formel
in der
X1 bis X4, Y, B und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
HO-CO-R8 (XVI I)
in der
R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbo nyl-(C1-4)-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienyl gruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
k) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra einen in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-3, 4-dihydro-2H-chinoxa lin-1-yl-Gruppe darstellt und E die Cyanogruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X1 bis X4, Y, B und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-CH2-Z2 (XVIII)
in der
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, oder mit deren reaktions fähigen Derivaten, umgesetzt und gegebenenfalls eine so erhal tene Verbindung anschließend an dem Stickstoffatom in 4-Stel lung alkyliert wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.10. A process for the preparation of the compounds according to the entitlements to 1 to 6, characterized in that
a) for the preparation of a compound of general formula I in which E is an R b NH-C (= NH) group in which R b is a hydrogen atom or a hydroxy group, where appropriate, a compound formed in the reaction mixture of the general mean formula
in the
R a , X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined in the claims 1 to 5 defi ned and
Z 1 represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group with an amine of the general formula
H 2 NR b '(IV)
in the
R b represents a hydrogen atom or a hydroxy group to be put or
b) for the preparation of a compound of general formula I in which the R a group and E are defined as mentioned in claims 1 to 5, that the R a group contains a carboxy group and E as in the claims 1 to 5 is defined or the R a group is as defined in claims 1 to 5 and E is an NH 2 -C (= NH) group or the R a group contains a carboxy group and E is an NH 2 -C (= NH) - group, a compound of the general formula
in the
X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined in claims 1 to 5 and
the R a 'group and E' have the meanings given for the R a group and E in claims 1 to 5, with the proviso that the R a 'group is one obtained by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or E is as defined in claims 1-5 or E 'is a group convertible to an NH 2 -C (= NH) group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis and the R a 'group has the meanings given for the R a group in claims 1 to 5, or the R a ' group is a group convertible to a carboxyl group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis and E 'is a group which can be converted into an NH 2 -C (NHNH) group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis,
by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into a compound of general formula I, in which the R a group and E are defined as mentioned in claims 1 to 5, that the R a group contains a carboxy group and E is as defined in claims 1 to 5 or the R a group has the meanings mentioned in claims 1 to 5 and E represents an NH 2 -C (= NH) group or the R a group contains a carboxy group and E represents an NH 2 -C (= NH) group, leads überge leads or
c) for the preparation of a compound of the general formula I in which the R a group contains one of the ester groups mentioned in the definition of the R a group in claims 1 to 5, a compound of the general formula
in the
X 1 to X 4 , Y, B, Ar and E are as defined in claims 1 to 5 and
R a "have the meanings mentioned for the R a in claims 1 to 5, with the proviso that R a " contains a carboxy group or a group convertible by means of an alcohol into a corresponding ester group, with an alcohol of the general formula
HO-R 5 (VII)
in the
R 5 represents the alkyl part of one of the in vivo cleavable radicals mentioned in claims 1 to 5 with the exception of the R 2 -CO-O- (R 3 CR 4 ) - group for a carboxyl group, or with their form amide acetals
or with a compound of the general formula
Z 2 -R 6 (VIII)
in the
R 6 is the alkyl part of one of the in vivo cleavable radicals mentioned in claims 1 to 5 with the exception of the R 2 -CO-O- (R 4 CR 5 ) - group for a carboxyl group and
Z 2 represents a leaving group, is reacted or
d) for the preparation of a compound of general formula I, in which R b is a cleavable residue in vivo, a compound of the general formula Ver
in the
R a , X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined in claims 1 to 5 de, with a compound of the general formula
Z 3 -R 7 (X)
in the
R 7 is an in vivo cleavable radical and
Z 3 is a nucleofuge leaving group, is reacted or
e) for the preparation of a compound of the general formula I in which B represents an ethylene group in which a methylene group is replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, a compound of the general formula
in the
R a , X 1 to X 4 , Y, Ar and E are as defined in claims 1 to 5 de and
B 'is an ethylene group in which a methylene group is replaced by a sulfenyl or sulfinyl group, is oxidized, or
f) for the preparation of a compound of the general formula I in which E is a cyano group and B is an ethylene group in which a methylene group which is linked either to the bicyclic heterocycle of the formula I or to the group Ar is replaced by an oxygen or sulfur atom, is replaced by a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR 1 group, represent a compound of the general formula
with a compound of the general formula
V-Ar-CN (XIII)
in which
R a , X 1 to X 4 , Y and Ar are defined as defined in claims 1 to 5,
one of U or V is an HO, HS, HOSO, HOSO 2 or HNR 1 group and the other of the radicals is a Z 3 CH 2 group, wherein R 1 is as defined in claims 1 to 5 is and
Z 3 is a nucleofuge leaving group, is reacted or
g) for the preparation of a compound of general formula I in which Y is an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group, X 1 to X 4 methine groups, E a cyano group and B an ethylene group in which the methyl group linked to the group Ar may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NR 1 group, be interpreted as a compound of the general formula
in the
R a and Y are as defined in claims 1 to 5 and X 1 'to X 4 ' each represent a methine group, with a compound of the general formula Ver
HO-C-B'-Ar-CN, (XV)
in the
Ar as defined in claims 1 to 5, and B 'represents an ethylene group in which the methylene group linked to the group Ar may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NR 1 group, or by their reactive Derivatives is implemented or
h) for the preparation of a compound of the general formula I in which R a is the 2,3-dioxo-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl radical and E is the cyano group, a compound of the general formula
in the
X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined in claims 1 to 5, reacted with oxalic acid or a reactive oxalic acid derivative or
i) for the preparation of a compound of the general formula I in which Ra in the 2-position optionally by a C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-4 ) alkyl, phenyl -, pyridyl, furanyl or thienyl substituted benzimidazol-1-yl radical and E is the cyano group, a compound of the general mean of my formula
in the
X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined in claims 1 to 5, with a carboxylic acid of the general formula
HO-CO-R 8 (XVI I)
in the
R 8 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-4 ) alkyl, phenyl, pyridyl, furanyl or thienyl group, or with their reactive derivatives is implemented or
k) for the preparation of a compound of general formula I in which Ra represents a 4-position optionally substituted by a C 1-6 alkyl group substituted 3-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-yl group and E is the cyano group, a compound of the general formula
in the
X 1 to X 4 , Y, B and Ar are as defined in claims 1 to 5, with a compound of the general formula
HO-CO-CH 2 -Z 2 (XVIII)
in the
Z 2 is a leaving group, or reacted with their reactive derivatives, and optionally a compound thus obtained is then alkylated in the 4-Stel development of the nitrogen atom and
if necessary, a protective moiety used during the reactions for the protection of reactive groups is split off and / or
if desired, then a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts with an inorganic or organic acid or base.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19907813A DE19907813A1 (en) | 1999-02-24 | 1999-02-24 | Substituted bicyclic heterocycles, their preparation and their use as pharmaceuticals |
PCT/EP2000/001387 WO2000050419A1 (en) | 1999-02-24 | 2000-02-19 | Substituted bicyclic heterocycles and the use thereof as thrombin inhibitors |
AU29126/00A AU2912600A (en) | 1999-02-24 | 2000-02-19 | Substituted bicyclic heterocycles and the use thereof as thrombin inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19907813A DE19907813A1 (en) | 1999-02-24 | 1999-02-24 | Substituted bicyclic heterocycles, their preparation and their use as pharmaceuticals |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19907813A1 true DE19907813A1 (en) | 2000-08-31 |
Family
ID=7898591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19907813A Withdrawn DE19907813A1 (en) | 1999-02-24 | 1999-02-24 | Substituted bicyclic heterocycles, their preparation and their use as pharmaceuticals |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU2912600A (en) |
DE (1) | DE19907813A1 (en) |
WO (1) | WO2000050419A1 (en) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3076700A (en) * | 1999-01-26 | 2000-08-18 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | 2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient |
US7115644B2 (en) | 2002-09-13 | 2006-10-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds |
WO2008067644A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of hiv replication |
EP2234486A4 (en) * | 2007-12-19 | 2011-09-14 | Scripps Research Inst | Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors |
EP3252049A1 (en) | 2013-01-18 | 2017-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors |
US9902702B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Spirocycloheptanes as inhibitors of rock |
EP3298005B1 (en) | 2015-05-21 | 2024-01-24 | The Regents of The University of California | Anti-cancer compounds |
IL263917B (en) | 2016-06-24 | 2022-07-01 | Univ California | Phthalazine derivatives as inhibitors of parp1, parp2 and/or tubulin useful for the treatment of cancer |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4129603A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | CONDENSED 5-LOW HETEROCYCLES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
PE121699A1 (en) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | BICYCLE HETERO CYCLES DISSTITUTED AS INHIBITORS OF THROMBIN |
TWI248435B (en) * | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE19834751A1 (en) * | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituted bicyclic heterocycles, their preparation and their use as medicines |
-
1999
- 1999-02-24 DE DE19907813A patent/DE19907813A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-02-19 AU AU29126/00A patent/AU2912600A/en not_active Abandoned
- 2000-02-19 WO PCT/EP2000/001387 patent/WO2000050419A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2000050419A1 (en) | 2000-08-31 |
AU2912600A (en) | 2000-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0528369B1 (en) | Cyclic imino derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
EP1100795B1 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles having, in particular, a thrombin inhibitive effect | |
EP1095025B1 (en) | Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments | |
DE19753522A1 (en) | Substituted indoles, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
DE4302051A1 (en) | 5-membered heterocycles, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
DE19851421A1 (en) | New pyrimidines, their production and use | |
EP1529041B1 (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
WO2003000653A1 (en) | Substituted n-acyl aniline derivatives, production and use thereof as medicaments | |
DE19816983A1 (en) | New bicyclic heteroaromatic amidine or nitrile compounds, used as thrombin inhibitors, antithrombotic agents or intermediates | |
DE19907813A1 (en) | Substituted bicyclic heterocycles, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
EP1244636A1 (en) | Benzimidazoles, production thereof and the use thereof as antithrombotic | |
DE4224752A1 (en) | Benzimidazoles, medicaments containing these compounds and process for their preparation | |
DE19804085A1 (en) | New benzo-condensed heterocyclic compounds useful in treatment of thrombosis and prevention of vascular occlusion | |
EP0543263A2 (en) | Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation | |
DE4225756A1 (en) | Benzimidazoles, medicaments containing these compounds and process for their preparation | |
DE19718181A1 (en) | New aryl-substituted bi:cyclic heterocyclic compounds | |
DE19539091A1 (en) | New 5-membered heterocyclic compounds | |
DE4315349A1 (en) | Benzimidazoles, medicaments containing these compounds and process for their preparation | |
DE19829964A1 (en) | New benzimidazolyl amidine or nitrile compounds, used as thrombin inhibitors, antithrombotic agents or intermediates | |
DE19912690A1 (en) | New benzimidazolyl amidine or nitrile compounds, useful as thrombin inhibitors or antithrombotic agents, for treating deep leg vein thrombosis | |
DE19857202A1 (en) | New benzimidazolyl amidine or nitrile compounds, useful as thrombin inhibitors or antithrombotic agents, for treating deep leg vein thrombosis | |
DE19706229A1 (en) | New aryl-substituted bi:cyclic heterocyclic compounds | |
DE10230012A1 (en) | New disubstituted 5,6-dihydro-4H-imidazo-(4,5,1-ij)-quinoline derivatives, used as thrombin inhibitors, e.g. for treating or preventing thromboembolic disease, or as intermediates | |
DE19834325A1 (en) | New benzo-condensed heterocyclic compounds useful in treatment of thrombosis and prevention of vascular occlusion | |
DE4219782A1 (en) | New benzimidazol-1-yl-methyl-bi:phenyl derivs. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |