DE19851421A1

DE19851421A1 - New pyrimidines, their production and use

Info

Publication number: DE19851421A1
Application number: DE19851421A
Authority: DE
Inventors: Thorsten Lehmann-Lintz; Herbert Nar; Wolfgang Wienen; Jean Marie Stassen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1998-11-07
Filing date: 1998-11-07
Publication date: 2000-05-11
Also published as: WO2000027826A1; AU1378500A

Abstract

The invention relates to novel pyrimidines of general formula (I) in which Ra to Rd, A and X are defined as in Claim No. 1. The invention also relates to the tautomers of the novel pyrimidines, the stereoisomers thereof, their mixtures and their salts, which comprise valuable properties. In addition, the invention relates to the production of the inventive pyrimidines, to the medicaments containing the pharmacologically effective compounds, and to the use of the inventive compounds. The compounds of general formula (I), in which Rc represents a cyano group, depict valuable intermediate products for producing the remaining compounds of general formula (I) which comprise valuable pharmacological properties, especially an antithrombotic effect.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pyrimidine der allgemeinen Formel
The present invention relates to new pyrimidines of the general formula

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their Salts, especially their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, which are worth have full properties.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder R₁NH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.The compounds of the above general formula I, in which R represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general formula I, and the compounds of the above general formula I, in which R _{c is} an amino, 2-amino -1H-imidazolyl or R ₁ NH-C (= NH) group, and their tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is based on a thrombin-inhibiting effect.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent haltende Arzneimittel und deren Verwendung.The subject of the present application are thus the new ones Compounds of the general formula I above and their Her position that ent the pharmacologically active compounds medicinal products and their use.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
R_a ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
R_b eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C_5-7-Cycloalkyl gruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, eine C_4-7-Alkylgruppe oder eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Cyc loalkylgruppen durch 1 oder 2 C_1-3-Alkylgruppen, durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_2-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxy gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten je weils gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe substitu ierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgruppen sub stituierte C_2-4-Alkanoylgruppe, eine durch eine Phenyl-, Thie nyl-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe substituierte Carbonylgrup pe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C_1-3-Alkyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile durch R₂ substituiert sind und zusätzlich die vorstehend erwähnten Alkyl- und Cyclo alkylteile durch 1 oder 2 C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_2-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_4-6-Cyclo alkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbo nyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_2-3-Alkoxycarbonyl gruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RINH-C(=NH)-Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
R_d ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C_3-7-Cyc loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxa zolylen-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Py rimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder -NH-Gruppe.In the general formula above means
R _a is a hydrogen atom, optionally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 substituted alkyl group or a trifluoromethyl group,
R _{b is} a C _1-3 alkyl group optionally substituted by a phenyl or C _5-7 cycloalkyl group, a C _4-7 alkyl group or a C _5-7 cycloalkyl group, the above-mentioned cycloalkyl groups being represented by 1 or 2 C _1-3 alkyl groups, through a carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, carboxy-C _2-3 alkylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonyl-C _1-3 alkylaminocarbonyl group and the above-mentioned phenyl group through fluorine -, chlorine or bromine atoms, by trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted and the substituents may be the same or different,
a carbonyl group substituted by a C _1-6 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group, a C _2-4 alkanoyl group substituted by 1 or 2 phenyl groups, one by a phenyl, thienyl, oxazole or thiazole -, imidazole, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group substituted carbonyl group, the abovementioned heteroaromatic groups in each case by C _1-3 alkyl or phenyl groups and the abovementioned phenyl group by fluorine, chlorine or bromine atoms, mono- or disubstituted by trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy groups and the substituents can in each case be the same or different,
a C _1-6 alkylaminocarbonyl, phenyl-C _1-3 alkylaminocarbonyl or C _5-7 cycloalkylaminocarbonyl group, in each of which the alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl parts are substituted by R ₂ and additionally the alkyl and Cyclo alkyl parts can be substituted by 1 or 2 C _1-3 alkyl groups, or a phenylaminocarbonyl group, in the phenyl part by fluorine, chlorine or bromine atoms, by trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted and the substituents can each be the same or different, in which
R _{2 is} a hydrogen atom,
a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (phenyl-C _2-3 -alkyl) -N- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C _4-6 -cycloalkyleniminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl group, the alkyl group in each of the aforementioned groups being additionally represented by a carboxy or C _2-3 - Alkoxycarbonyl group can be substituted,
R _{c is} a cyano, amino, (2-amino-1H-imidazol-4-yl) - or a RINH-C (= NH) group in which
R _{1 represents} a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkyl group or a radical which can be split off in vivo,
R _{d is} a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
A is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy group, a C _3-7 cycloalkylene group or one optionally in the carbon skeleton a C _1-3 alkyl group substituted thienylene, oxazolylene, thiazolylene, imidazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group and
X is an oxygen or sulfur atom, a methylene or -NH group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_1-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-al kenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maß gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Koh lenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbin dung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol, ein Bicycloal kanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicyc loalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
A group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C _1-6 alkanol, a phenyl C _1-3 alkanol, a C _{1 -9-} Cycloalkanol, where a C _5-8 -cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C _1-3 -alkyl groups, a C _5-8 -cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by a given imino group, optionally substituted by a C _1-3 alkyl, phenyl C _1-3 alkyl, phenyl C _1-3 alkoxycarbonyl or C _2-6 alkanoyl group, and the cycloalkanol part is additionally replaced by one or two C _1-3 alkyl groups can be substituted, a C _4-7 cycloalkenol, a C _3-5 alkenol, a phenyl-C _3-5 -alkenol, a C _3-5 -alkinol or phenyl- C _3-5 alkynol with the measure that no bond to the oxygen atom starts from a carbon atom which is a double or triple bin dung, a C _3-8 cycloalkyl-C _1-3 alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part can additionally be substituted by one or two C _1-3 alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula

R₃-CO-O-(R₄CR₅)-OH,
R ₃ -CO-O- (R ₄ CR ₅ ) -OH,

in dem
R₃ eine C_1-6-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo nylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl - oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbo nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl- C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxy carbonyl- oder R₃CO-O-(R₄CR₅)-O-CO-Gruppe, in der R₃ bis R₅ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.by doing
R _{3 is} a C _1-6 alkyl, C _5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C _1-3 alkyl group,
R _{4 is} a hydrogen atom, a C _1-3 alkyl, C _5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R _{5 represents} a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
or under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo, for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C _1-16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, Pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C _1-16 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl-C _1-6 -alkoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, phenylethoxypropoxycarbonyl _1- carbonyl _-3- alkylsulfonyl- C _2-4 -alkoxycarbonyl-, C _1-3 -alkoxy-C _2-4 -alkoxy-C _2-4 -alkoxy carbonyl- or R ₃ CO-O- (R ₄ CR ₅ ) -O -CO group in which R ₃ to R ₅ are defined as mentioned above,
to understand.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, those included in the definition of the above mentioned saturated alkyl and alkoxy parts, which more than 2 Contain carbon atoms, including their branched isomers such as for example the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc. a.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a bis R_d, und A wie vorstehend erwähnt definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_2-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Preferred compounds of the above general formula I are those in which
R _a to R _d , and A are as defined above and
X represents an oxygen or sulfur atom or an --NH group optionally substituted by a C _2-3 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
R_b eine C_1-5-Alkylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Cyclo hexylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, eine Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl- oder Dimethylcyclohexylgruppe,
eine durch eine C_1-4-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgrup pen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Oxazolgruppe substituierte Carbonylgruppe, wobei die vorste hend erwähnte heteroaromatische Gruppe durch Methyl- oder Phe nylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Me thylcyclohexylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R₂ substituiert sind, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocar bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano- oder eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe, in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe darstellt,
R_d eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R _a is a hydrogen atom, optionally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkyl group substituted,
R _{b is} a C _1-5 alkyl group, a C _1-3 alkyl group substituted by a phenyl or cyclohexyl group, a cyclohexyl, methylcyclohexyl or dimethylcyclohexyl group,
a carbonyl group substituted by a C _1-4 alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, an acetyl group substituted by 1 or 2 phenyl groups, a carbonyl group substituted by a phenyl or oxazole group, the above-mentioned heteroaromatic group by methyl or Phe nyl groups and the above-mentioned phenyl group are mono- or disubstituted by C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy groups and the substituents can in each case be the same or different,
a C _1-5 alkylaminocarbonyl, phenyl-C _1-3 alkylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl or methylcyclohexylaminocarbonyl group in which the alkyl and cycloalkyl parts are each substituted by R ₂ , or a phenylaminocarbonyl group in the phenyl part by Fluorine, chlorine or bromine atoms, mono- or disubstituted by methyl or methoxy groups and the substituents can each be the same or different, in which
R _{2 is} a hydrogen atom,
a carboxy or C-alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C _1-3 -alkyl) -amino-, N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) -N- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C _4-6 cycloalkyleneiminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl or N- (C _1-3 alkyl) piperazinocar bonyl group, in addition in each of the groups mentioned above the alkyl part by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group can be substituted
R _{c is} a cyano or an R ₁ NH-C (= NH) group in which R _{1 represents} a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkyl group,
R _{d is} a C _1-3 alkyl group,
A is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy group and
X represents an oxygen or sulfur atom or an --NH group which is optionally substituted by a C _1-3 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Methylcyclohexylaminocarbonyl gruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R₂ substituiert sind, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_4-6-Cycloalkyleniminocarbonyll-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocar bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano- oder eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe, in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe darstellt,
R_d eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Very particularly preferred compounds of the general formula I above are those in which
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} a C _1-5 alkylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl or methylcyclohexylaminocarbonyl group, in which the alkyl and cycloalkyl parts are each substituted by R ₂ , in which
R _{2 is} a hydrogen atom,
a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C _1-3 -alkyl) -amino-, N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) -N- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C _4-6 Cycloalkyleniminocarbonyll-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- or N- (C _1-3 -Alkyl) -piperazinocar bonylgruppe, in addition in each of the above-mentioned groups the alkyl part by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group can be substituted
R _{c is} a cyano or an R ₁ NH-C (= NH) group in which R _{1 represents} a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkyl group,
R _{d is} a C _1-3 alkyl group,
A is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy group and
X represents an oxygen atom or an -NH group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
The following may be mentioned as particularly preferred compounds:

a) N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclo pentanecarboxamide,
b) 1-Cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea,
c) 1- (1,1-dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea,
d) 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3- [4- (4-ami dino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea,
e) 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclopentyl) - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea and
f) 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl] - 3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

sowie deren Stereoisomere und deren Salze.as well as their stereoisomers and their salts.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren: The new compounds can be made according to known Ver produce driving, for example using the following methods:

a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe darstellt:a. For the preparation of a compound of general formula I in which R _{c represents} an R ₁ NH-C (= NH) group:

Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Reaction of a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture

in der
A, X, Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in the
A, X, Ra, Rb and Rd are defined as mentioned at the beginning and
Z _{1 represents} an alkoxy or alkylthio group optionally substituted by an aryl group, such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine of the general formula

R₁-NH₂, (III)
R ₁ -NH ₂ , (III)

in der
R₁ wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen.in the
R ₁ is defined as mentioned at the beginning, or its salts.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchge führt.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, Tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, with ammonia or an appropriate acid addition salt such as for example, ammonium carbonate or ammonium acetate leads.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyanogruppe darstellt, mit einem ent sprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salz säure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo genid.A compound of general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of general formula I in which R _{c represents} a cyano group with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as Hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide suitably in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b eingangs erwähnten Acylgruppen dar stellt:b. For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b represents} one of the acyl groups mentioned at the outset for R _b :

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Implementation of a compound of the general formula

in der
A, X und R_a wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_c' eine Cyanogruppe oder eine der für R_c eingangs erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, be deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
A, X and R _a are defined as mentioned at the beginning and
R _c 'denotes a cyano group or one of the amidino groups mentioned at the outset for R _c , which are protected by a protective radical, means with a compound of the general formula

HO-R_b', (V)
HO-R _b ', (V)

in der
R_b' eine der für R_b eingangs erwähnten Acylgruppen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und
erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes. in the
R _b 'represents one of the acyl groups mentioned at the beginning for R _b , or with its reactive derivatives and
if necessary, subsequent separation of a protective residue used.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel V kommen deren Ester, Halogenide oder Imidazolide in Betracht.As reactive derivatives of a compound of the general Formula V includes their esters, halides or imidazolides Consider.

Die Umsetzung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Ver bindung der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegen wart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi sche Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchge führt.Implementation with a corresponding reactive Ver Binding of the general formula V is preferably in a corresponding amine as solvent, optionally in counter were another solvent such as methylene chloride or Ethers and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, before preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, leads.

Die Umsetzung mit einer Säure der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen For mel IV gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethyl ester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxybenztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh lenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyri din, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Tri ethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. The reaction with an acid of the general formula V is optionally in a solvent or solvent mixed like methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, Chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or Dioxane or in a corresponding amine of the general For mel IV optionally in the presence of a dehydrating By means of e.g. B. in the presence of isobutyl chloroformate, Orthocarbonic acid tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, Trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / - N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy benzotriazol, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl uronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxybenztriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride lenstoff, and optionally with the addition of a base such as pyri din, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or tri ethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.

Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt nach bekannten Methoden wie später beschrieben.The subsequent splitting off of a protective residue takes place after known methods as described later.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b eingangs erwähnten Aminocarbonylgrup pen darstellt:c. For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b represents} one of the aminocarbonyl groups mentioned at the outset for R _b :

in der
A, X und R_a wie eingangs erwähnt definiert sind und eine Cyanogruppe oder eine der für R_c eingangs erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, be deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
A, X and R _a are defined as mentioned at the outset and a cyano group or one of the amidino groups mentioned at the outset for R _c , which are protected by a protective radical, means with a compound of the general formula

Z₂ - R_b", (VI)
Z ₂ - R _b ", (VI)

in der
R_b" eine der für R_b eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppen und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halgenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder
Z₂ zusammen mit einem Wasserstoffatom der benachbarten -CONH- Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwen deten Schutzrestes.in the
R _b "one of the aminocarbonyl groups mentioned at the beginning for R _b and
Z _{2 is} a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. a chlorine or bromine atom, or
Z ₂ together with a hydrogen atom of the adjacent -CONH group represent a further carbon-nitrogen bond,
and, if necessary, subsequent separation of a protective residue used.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso propylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stick stoff, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethyl form amide or toluene, optionally in the presence of a base such as Sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride or in Presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diiso propylamine or N-methyl morpholine, which at the same time can serve as a solvent, if necessary in one Pressure vessel and under protective gas, for example under a stick fabric, at temperatures between 20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 75 and 180 ° C.

d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und R_c eine Cyanogruppe darstellen:d. For the preparation of a compound of the general formula I in which X represents an oxygen or sulfur atom or an —NH group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group and R _{c represents} a cyano group:

in der
R_a, R_b und R_d wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe wie ein Halgenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Alkansulfonylgruppe wie die Methan sulfonylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R _a , R _b and R _d are defined as mentioned at the beginning and
Z _{3 is} a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. is a chlorine or bromine atom, or an alkanesulfonyl group such as methane sulfonyl group, with a compound of the general formula

H - X' - A - CN, (VIII)
H - X '- A - CN, (VIII)

in der
A wie eingangs erwähnt definiert ist und
X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet.in the
A is defined as mentioned at the beginning and
X 'represents an oxygen or sulfur atom or an -NH group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stickstoff, bei Tempera turen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethyl form amide or toluene, optionally in the presence of a base such as Sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of one tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which is also used as a solvent can serve, if necessary in a pressure vessel and under protective gas, for example under nitrogen, at tempera structures between 20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 75 and 180 ° C.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und R_c eine Cyanogruppe bedeutet:e. To prepare a compound of the general formula I in which R _{b represents} one of the optionally substituted alkyl and cycloalkyl radicals mentioned at the outset for R _b and R _c denotes a cyano group:

in der
A, X, R_a und R_d wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
A, X, R _a and R _d are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula

Z₄ - R_b''', (X)
Z ₄ - R _b ''', (X)

in der
R_b''' einen der für R_b eingangs erwähnten gegebenenfalls substi tuierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und
Z₄ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Brom- oder Jodatom, bedeutet.in the
R _b '''a R _b for the aforementioned optionally substi tuted alkyl and cycloalkyl radicals and represents
Z _{4 is} a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. a bromine or iodine atom.

f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen der bei der Definition des Restes R₁ eingangs erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste darstellt:f. For the preparation of a compound of the general formula I in which R _{1 represents} one of the acyl radicals mentioned at the outset when defining the radical R ₁ or those which can be split off in vivo:

in der
A, X, R_a, R_b und R_d wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
A, X, R _a , R _b and R _d are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula

Z₅ - R₆, (XII)
Z ₅ - R ₆ , (XII)

in der
R₆ einer der bei der Definition des Restes R₁ eingangs er wähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und
Z₅ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.in the
R _{6 is} one of the radicals mentioned at the beginning of the radical R ₁ or acyl radicals which can be split off and in vivo
Z _{5 is} a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. B. is a chlorine, bromine or iodine atom.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me thanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide optionally in Presence of an inorganic or a tertiary organic Base, preferably at temperatures between 20 ° C and you temperature of the solvent used.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z₅ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch ge führt.With a compound of general formula XII, in which Z _{5 represents} a nucleofugic leaving group, the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium -tet.-butylate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, leads through ge.

g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_d in 4-Stellung steht und X eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt:G. To prepare a compound of the general formula I in which R _{d is} in the 4-position and X is a methylene group which is optionally substituted by a C _1-3 alkyl group:

Umsetzung eines Guanidins der allgemeinen Formel
Implementation of a guanidine of the general formula

(R_aNR_b) - (HN =) C - NH₂, (XIII)
(R _a NR _b ) - (HN =) C - NH ₂ , (XIII)

in der
R_a und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem 1,3-Diketon der allgemeinen Formel
in the
R _a and R _b are defined as mentioned above, with a 1,3-diketone of the general formula

R_dCO - CH₂ - CO - X" - A - R_c, (XIV)
R _d CO - CH ₂ - CO - X "- A - R _c , (XIV)

in der
A, R_c und R_d wie eingangs erwähnt definiert sind und X" eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe bedeutet.in the
A, R _c and R _d are defined as mentioned at the outset and X "denotes a methylene group which is optionally substituted by a C _1-3 alkyl group.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 120°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a polar solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at temperatures between 20 and 150 ° C, preferably between 50 and 120 ° C, carried out.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allge meinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy gruppe enthält, so kann diese mittels Versterung oder Ami dierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For mel I, die eine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppen enthält, übergeführt werden.If, according to the invention, a compound of general formula I is obtained which contains an alkoxycarbonyl group, this can be converted into a corresponding compound of general formula I which contains a carboxy group by means of hydrolysis or
a compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be converted by esterification or amidation into a corresponding compound of the general formula I which contains one of the alkoxycarbonyl or aminocarbonyl groups mentioned at the outset.

Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydro xid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The subsequent hydrolysis is conveniently either in Presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their mixtures or in the presence of a base such as lithium hydro oxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable Solvents such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, e.g. B. at temperatures between room temperature and the boil temperature of the reaction mixture.

Die nachträgliche Veresterung wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Alkohol, Halogenid oder Diazoverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.The subsequent esterification is preferably carried out with a corresponding alcohol, halide or diazo compound in a suitable solvent.

Die nachträgliche Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorben zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor zugsweise jedoch in einem entsprechenden Alkohol gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsi lan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul fonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphos phin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylaminopyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent esterification with an appropriate alcohol is conveniently in a solvent or solution medium mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobene zole, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane but preferably in an appropriate alcohol if in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, e.g. B. in the presence of chlorine isobutyl formate, thionyl chloride, trimethylchlorosi lan, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesul fonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuc cinimid, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole, Triphenylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphos phin / Azodicarbonsäurediethylester optionally in the presence a base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dimethylaminopyridine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.

Die nachträgliche Veresterung mit einem entsprechenden Haloge nid wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methy lenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dime thylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.The subsequent esterification with an appropriate halogen nid is conveniently in a solvent such as methyl lene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dime thylformamide or acetone optionally in the presence of a Reaction accelerators such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or Potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic Base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.

Die nachträgliche Veresterung mit einer entsprechenden Diazo verbindung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 40°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, durchgeführt.The subsequent esterification with an appropriate diazo compound is preferably in a suitable solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 40 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 250 ° C.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the implementations described above, given if reactive groups such as hydroxy, carboxy, Amino, alkylamino or imino groups during the reaction are protected by usual protective groups, which after the Implementation to be split off again.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
as protective residues for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyra nyl group and
as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxy benzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.The subsequent subsequent splitting off of one used Protective residue takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solution Rigen solvent, for. B. in water, isopropanol / water, Te trahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, Na trium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, e.g. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The removal of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, e.g. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pal ladium / coal in a solvent such as methanol, ethanol, Ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / Ace clay or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as Hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace tonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.A methoxybenzyl group can also be split off in counter were an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or ace tonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C but preferably at room temperature.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is split off preferably in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl the rest is preferably done by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally under Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.A phthalyl radical is preferably cleaved in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I) - chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.An allyloxycarbonyl radical is split off by Be deal with a catalytic amount of tetrakis (triphenyl phosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as Tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess shot of a base such as morpholine or 1,3-dimedone Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature rature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) - chloride in a solvent such as aqueous ethanol and counter also in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo- [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln 1I bis XIV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des wei teren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.The compounds of general use as starting materials NEN formulas 1I to XIV, some of which are known from the literature are obtained by methods known from the literature, the white Their production is described in the examples.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, wel ches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß den in der vorlie genden Erfindung beschriebenen Verfahren erhalten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff. Die hierzu erforderlichen Pyrimi dinderivate erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Pyrimidins mit einem entsprechen den Nitril. Ein so erhaltenes Nitril kann dann erforderlichen falls mittels Alkylierung, Acylierung und/oder Carbamoylierung in eine gewünschte Ausgangsverbindung übergeführt werden. So you get, for example, a connection of the general Formula II by reacting a corresponding nitrile, wel ches, for its part, expediently in accordance with the in the present The method described invention is obtained with a corresponding thio or alcohol in the presence of Hydrogen chloride or bromine. The pyrimi required for this dinderivate is conveniently obtained by the implementation of a correspondingly substituted pyrimidine with a correspond the nitrile. A nitrile so obtained may then be required if by means of alkylation, acylation and / or carbamoylation be converted into a desired starting compound.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general form mel I separated into their enantiomers and / or diastereomers will.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können.For example, the compounds obtained from general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and connections of the general my formula I with at least 2 asymmetrical carbon atoms due to their physico-chemical differences methods known per se, e.g. B. by chromatography and / - or fractional crystallization, in their diastereomers separate which, if they occur in racemic form, on finally, as mentioned above, separated into the enantiomers that can.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl oxycarbonylrest in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one with the racemic compound salts or derivatives such as e.g. B. ester or amide-forming optically active substance, ins special acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomer thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to various Solubilities, being from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by the action of appropriate Funds can be released. Particularly common, optically active acids are e.g. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, apple acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, Aspa ragic acid or quinic acid. Comes as an optically active alcohol for example (+) - or (-) - menthol and as optically more active Acyl radical in amides, for example the (+) - or (-) - menthyl oxycarbonyl radical into consideration.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.Furthermore, the compounds of formula I obtained in their salts, especially for pharmaceutical use in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids. Come as acids for this, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, Schwe rock acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, Bern tartaric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds of Formula I, if they contain a carboxy group, desired if necessary then in their salts with inorganic or ganic bases, especially for pharmaceutical applications convert them into their physiologically acceptable salts. The bases here are, for example, sodium hydroxide, Ka lium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder R₁NH- C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereo isomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigen schaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII. As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties. Thus, the compounds of general formula I, in which R _{c represents} a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I, and the compounds of general formula I, in which R _{c is} an amino, 2-amino -1H-imidazolyl or R ₁ NH-C (= NH) group, and their tautomers, their stereo isomers, their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, and their tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin-influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting effect, on an effect which prolongs the thrombin time and on an inhibitory effect on related serine proteases such as, for. B. trypsin, urokinase factor VIIa, factor Xa, factor IX, factor XI and factor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo pentancarbonsäureamid,
B = 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat,
C = 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat,
D = 1-[1-(R,S) -Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-ami dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid hydrat und
E = 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff hydrochlorid-hydrat
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material:
Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt
Durchführung:
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.For example, the connections
A = N- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopentanecarboxamide,
B = 1-cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate,
C = 1- (1,1-dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride hydrate,
D = 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate and
E = 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate
examined for their effect on thrombin time as follows:
Material:
Plasma, from human citrate blood.
Test thrombin (cattle), 30 U / ml, Behring Werke, Marburg
Diethyl barbiturate acetate buffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 coagulometer, Sarstedt
Execution:
The thrombin time was determined using a Biomatic B10 coagulometer from Sarstedt.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreak tion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zu gegeben wurden.The test substance was in the prescribed by the manufacturer Test tubes with 0.1 ml human citrate plasma and 0.1 ml di ethyl barbiturate buffer (DBA buffer) was given. The approach was incubated for one minute at 37 ° C. By adding 0.3 U Test thrombin in 0.1 ml DBA buffer was the coagulation freak tion started. Depending on the device, you enter Thrombin is the measurement of the time until the approach clots. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were used as a control were given.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.According to the definition, the effective substance concentration at which the throm am doubled compared to the control.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
The following table contains the values found:

Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver bindungen B und E bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.For example, rats were able to apply ver bonds B and E up to a dose of 10 mg / kg IV no toxic side effects are observed. These connections are therefore well tolerated.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen, z. B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.Due to their pharmacological properties, the new compounds and their physiologically tolerable salts for the prevention and treatment of venous and arterial thrombo diseases, such as the treatment of tie fen leg vein thrombosis, prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the Occlusion in peripheral arterial diseases such as lungs embolism, disseminated intravascular coagulation, the Prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of the stroke in case and prevention of occlusion of shunts. Additional Lich are the compounds of the invention for antithroma botical support for thrombolytic treatment, such as with rt-PA or streptokinase, for prevention Long-term restenosis according to PT (C) A, to prevent the Metastasis and growth of coagulation-dependent Tumors and of fibrin dependent, e.g. B. in the treatment of pulmonary fibrosis, suitable.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar beiten.The necessary to achieve a corresponding effect Dosage is expediently 0.1 when administered intravenously to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and oral Administration 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, each 1 to 4 times a day. For this purpose, according to the invention provided compounds of formula I, optionally in com combination with other active substances, together with one or several inert customary carriers and / or diluents means, e.g. B. with corn starch, milk sugar, cane sugar, micro crystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / gly cerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol kol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat containing substances such as hard fat or their suitable Ge mix into common galenic preparations like tablets, Dragees, capsules, powder, suspensions or suppositories work.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers er läutern: The following examples are intended to illustrate the invention purify:

Verwendete Abkürzungen:
HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol
TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboratUsed abbreviations:
HOBT: 1-hydroxy-benzotriazole
TBTU: O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate

example 1 N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] benzamide hydrochloride a. 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine

Eine Lösung von 6,2 g (0,055 Mol) Kalium-tert.butylat, 6,55 g (0,055 Mol) 4-Cyano-phenol und 7,2 g (0,05 Mol) 2-Amino- 4-chlor-6-methyl-pyrimidin in 150 ml Dimethylformamid wird im Mikrowellenofen 2,5 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Abküh len wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Di chlormethan/Methanol extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, der kristalline Rückstand filtriert und mit Methanol und Di ethylether gewaschen.
Ausbeute: 9,1 g (80,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 221°C
C₁₂H₁₀N₄O (226,23)
Berechnet: C 63,71; H 4,46; N 24,76
Gefunden: C 63,83; H 4,59; N 24,77.A solution of 6.2 g (0.055 mol) of potassium tert-butoxide, 6.55 g (0.055 mol) of 4-cyano-phenol and 7.2 g (0.05 mol) of 2-amino-4-chloro-6 -methyl-pyrimidine in 150 ml of dimethylformamide is heated in a microwave oven at 160 ° C. for 2.5 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with water and extracted with dichloromethane / methanol. The extract is concentrated, the crystalline residue is filtered and washed with methanol and diethyl ether.
Yield: 9.1 g (80.6% of theory),
Melting point: 221 ° C
C ₁₂ H ₁₀ N ₄ O (226.23)
Calculated: C 63.71; H 4.46; N, 24.76
Found: C 63.83; H 4.59; N 24.77.

b. N- [4-4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] benzamide

Zu einer Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin in 50 ml Pyridin wird eine Lösung von 1,28 ml (0,011 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan zu getropft. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Pyridin anschließend abdestilliert. Der verbleibende Rück stand wird mit Dichlormethan und 1 N Salzsäure extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat und Abdamp fen des Solvens wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,6 g (78,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137°C
C₁₂H₁₀N₄O (226,23)
Berechnet: C 69,08 H 4,27 N 16,96
Gefunden: C 69,33 H 4,42 N 17,08A solution of 1.28 ml (0.011 mol) is added to a solution of 2.3 g (0.01 mol) of 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine in 50 ml of pyridine. Benzoyl chloride added dropwise in 10 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at room temperature for 12 hours and the pyridine is then distilled off. The remaining residue is extracted with dichloromethane and 1 N hydrochloric acid. After drying the organic phases over sodium sulfate and evaporating the solvent, the mixture is purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1).
Yield: 2.6 g (78.8% of theory),
Melting point: 137 ° C
C ₁₂ H ₁₀ N ₄ O (226.23)
Calculated: C 69.08 H 4.27 N 16.96
Found: C 69.33 H 4.42 N 17.08

c. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] benzamide hydrochloride

1,65 g (0,005 Mol) N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]-benzamid werden bei 0°C in 100 ml einer mit Salzsäure ge sättigten ethanolischen Lösung gelöst und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfez eingeengt, mit absolutem Ethanol aufgerührt und das Lösungs mittel wieder abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol gelöst und mit 4,8 g (0,05 Mol) Ammoniumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 20 Stunden, destilliert das Solvens ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1). Der nach Entfernen des Lö sungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Essigsäureethyl ester aufgerührt und abfiltriert.
Ausbeute: 0,75 g (39,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 278°C
C₁₉H₁₇N₅O₂ (347,37)
Massenspektrum: M⁺ = 3471.65 g (0.005 mol) of N- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] benzamide are dissolved at 0 ° C. in 100 ml of an ethanolic solution saturated with hydrochloric acid and stirred overnight. The reaction mixture is then concentrated on a rotary evaporator, stirred with absolute ethanol and the solvent is distilled off again. The residue is dissolved in 100 ml of ethanol and mixed with 4.8 g (0.05 mol) of ammonium carbonate at room temperature. The mixture is stirred for 20 hours, the solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 10: 1). The residue remaining after removal of the solvent is stirred up with ethyl acetate and filtered off.
Yield: 0.75 g (39.1% of theory),
Melting point: decomposes from 278 ° C
C ₁₉ H ₁₇ N ₅ O ₂ (347.37)
Mass spectrum: M ⁺ = 347

Example 2 N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclopentane carboxamide hydrochloride a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclopen tancarboxamide

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Cyclopentancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,85 g (88,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 164°C
C₁₈H₁₈N₄O₂ (322,36)
Berechnet: C 67,07 H 5,63 N 17,38
Gefunden: C 66,81 H 5,53 N 17,37Prepared analogously to Example 1b from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, cyclopentane carboxylic acid chloride and pyridine.
Yield: 2.85 g (88.5% of theory),
Melting point: 164 ° C
C ₁₈ H ₁₈ N ₄ O ₂ (322.36)
Calculated: C 67.07 H 5.63 N 17.38
Found: C 66.81 H 5.53 N 17.37

b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclopen tancarboxamide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid, ethano lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,15 g (61,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 212°C
C₁₈H₂₁N₅O₂ (339,40)
Massenspektrum: M⁺ = 339Prepared analogously to Example 1c from N- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopentanecarboxamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.15 g (61.1% of theory),
Melting point: 212 ° C
C ₁₈ H ₂₁ N ₅ O ₂ (339.40)
Mass spectrum: M ⁺ = 339

Example 3 N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2-methyl benzamide hydrochloride hydrate a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl) -2-methyl benzamide

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Methyl-benzoylchlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,5 g (72,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152°C
C₂₀H₁₆N₄O₂ (344,37)
Berechnet: C 69,76 H 4,68 N 16,27
Gefunden: C 69,90 H 4,72 N 16,20Prepared analogously to Example 1b from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2-methyl-benzoyl chloride and pyridine.
Yield: 2.5 g (72.6% of theory),
Melting point: 152 ° C
C ₂₀ H ₁₆ N ₄ O ₂ (344.37)
Calculated: C 69.76 H 4.68 N 16.27
Found: C 69.90 H 4.72 N 16.20

b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2-methyl benzamide hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl)-2-methylbenzamid, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (81,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 253°C
C₂₀H₁₉N₅O₂ (361,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362 Prepared analogously to Example 1c from N- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl) -2-methylbenzamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.7 g (81.8% of theory),
Melting point: 253 ° C
C ₂₀ H ₁₉ N ₅ O ₂ (361.40)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 362

Example 4 N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid acid amide hvdronhloride hydrate a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] phenyls acetic acid amide

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Phenylessigsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 0,8 g (23,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C
C₂₀H₁₆N₄O₂ (344,37)
Berechnet: C 69,76 H 4,68 N 16,27 Gefunden: C 69,90 H 4,72 N 16,11Prepared analogously to Example 1b from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, phenylacetic acid chloride and pyridine.
Yield: 0.8 g (23.2% of theory),
Melting point: 140 ° C
C ₂₀ H ₁₆ N ₄ O ₂ (344.37)
Calculated: C 69.76 H 4.68 N 16.27 Found: C 69.90 H 4.72 N 16.11

b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] phenyl Acetic acid amide hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (53,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 141°C
C₂₀H₁₉N₅O₂ (361,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362Prepared analogously to Example 1c from N- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] phenylacetic acid amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.4 g (53.3% of theory),
Melting point: foams from 141 ° C
C ₂₀ H ₁₉ N ₅ O ₂ (361.40)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 362

Example 5 N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxamide hydrochloride a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclo hexane carboxamide

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Cyclohexancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 3 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°CPrepared analogously to Example 1b from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2-cyclohexane carboxylic acid chloride and pyridine.
Yield: 3 g (89% of theory),
Melting point: 175 ° C

b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclo hexane carboxamide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäureamid, ethano lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,75 g (32,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 209°C
C₁₉H₂₃N₅O₂ (353,42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354Prepared analogously to Example 1c from N- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclohexanecarboxamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.75 g (32.1% of theory),
Melting point: from 209 ° C
C ₁₉ H ₂₃ N ₅ O ₂ (353.42)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 354

Example 6 N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] diphenyls acetic acid amide hydrochloride a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] diphenyl acetic acid amide

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Diphenylessigsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,2 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°CPrepared analogously to Example 1b from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2-diphenylacetic acid chloride and pyridine.
Yield: 2.2 g (52.4% of theory),
Melting point: 198 ° C

b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] diphenyl Acetic acid amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenylessigsäueamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (61,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 258°C
C₂₆H₂₃N₅O₂ (437,50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 438 Prepared analogously to Example 1c from N- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] diphenylacetic acid amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.4 g (61.8% of theory),
Melting point: 258 ° C
C ₂₆ H ₂₃ N ₅ O ₂ (437.50)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 438

Example 7 N- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-phenyl- 5-methyl-isoxazole-4-carboxamide hydrochloride a. N- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-phenyl- 5-methyl-isoxazole-4-carboxamide

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbon säurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,2 g (29,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-162°CPrepared analogously to Example 1b from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 3-phenyl-5-methyl-isoxazole-4-carbon acid chloride and pyridine.
Yield: 1.2 g (29.2% of theory),
Melting point: 160-162 ° C

b. N- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-phenyl- 5-methyl-isoxazole-4-carboxamide

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclohexylamid, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (44,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 204°C
C₂₃H₂₀N₆O₃ (428,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 429Prepared analogously to Example 1c from N- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] cyclohexylamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.6 g (44.5% of theory),
Melting point: from 204 ° C
C ₂₃ H ₂₀ N ₆ O ₃ (428.45)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 429

Example 8 N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2,6-dimeth oxybenzamide hydrochloride a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2,6-di methoxybenzamide

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2,6-Dimethyoxybenzoylchlorid und Pyridin.
Ausbeute: 0,7 g (17,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 194°C Prepared analogously to Example 1b from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2,6-dimethyoxybenzoyl chloride and pyridine.
Yield: 0.7 g (17.9% of theory),
Melting point: from 194 ° C

b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2,6-di methoxyhenzamide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethoxybenzamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,05 g (78,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 265°C (Zersetzung)
C₂₁H₂₁N₅O₄ (407,43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 408Prepared analogously to Example 1c from N- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2,6-dimethoxybenzamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.05 g (78.8% of theory),
Melting point: from 265 ° C (decomposition)
C ₂₁ H ₂₁ N ₅ O ₄ (407.43)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 408

Example 9 N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-methyl butane carboxylic acid amide hydrochloride a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-methyl butane carboxamide

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 3-Methyl-butancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,4 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°CPrepared analogously to Example 1b from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 3-methyl-butanecarboxylic acid chloride and pyridine.
Yield: 1.4 g (45% of theory),
Melting point: 140 ° C

b. N- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-methyl- butane carboxamide

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl-butancarbonsäureamid, etha nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (93,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231°C
C₁₇H₂₁N₅O₂ (327,38)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 328 Prepared analogously to Example 1c from N- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-methyl-butanecarboxamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.4 g (93.6% of theory),
Melting point: 231 ° C
C ₁₇ H ₂₁ N ₅ O ₂ (327.38)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 328

Example 10 N-ethoxycarbonylmethyl- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimi din-2-yl] cyclopentanecarboxamide hydrochloride a. N-ethoxycarbonylmethyl- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] cyclopentane carboxamide hydrochloride

Eine Lösung von 0,45 g (0,004 Mol) Kalium-tert.-butylat in 20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei Raumtempera tur mit 1 g (0,00031 Mol) N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl pyrimidin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Anschließend werden 0,47 ml (0,004 Mol) Jodessigsäureethylester zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und 1 N Salzsäure extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Es sigsäureethylester = 2 : 1).
Ausbeute: 0,8 g (63,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 112°C
C₂₂H₂₄N₄O₄ (408,45)
Berechnet: C 64,69 H 5,92 N 13,72
Gefunden: C 64,90 H 5,81 N 13,46A solution of 0.45 g (0.004 mol) of potassium tert-butoxide in 20 ml of dimethylformamide is treated under nitrogen at room temperature with 1 g (0.00031 mol) of N- [4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl pyrimidin-2-yl] -cyclopentanecarboxamide and stirred for half an hour. Then 0.47 ml (0.004 mol) of ethyl iodoacetate are added dropwise. After stirring overnight, the reaction mixture is extracted with dichloromethane and 1N hydrochloric acid. The organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1).
Yield: 0.8 g (63.2% of theory),
Melting point: 112 ° C
C ₂₂ H ₂₄ N ₄ O ₄ (408.45)
Calculated: C 64.69 H 5.92 N 13.72
Found: C 64.90 H 5.81 N 13.46

b. N-ethoxycarbonylmethyl- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] cyclopentanecarboxamide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-Ethoxycarbonylmethyl- [4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopentan carbonsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,57 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C
C₂₂H₂₇N₅O₄ (425,49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 426 Prepared analogously to Example 1c from N-ethoxycarbonylmethyl- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopentane carboxamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.57 g (56% of theory),
Melting point: 148 ° C
C ₂₂ H ₂₇ N ₅ O ₄ (425.49)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 426

Example 11 1- (2-chlorophenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1- (2-chlorophenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimi din-2-yl] urea

Ein Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin, 50 ml wasserfreies Dioxan und 2,3 g (0,015 Mol) 2-Chlorphenylisocyanat wird drei Stunden in der Mikrowelle bei 170°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt ist, werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Diethylether und Essigsäureethylester gewaschen.
Ausbeute: 1,35 g (35,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 232°CA mixture of 2.3 g (0.01 mol) of 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidine, 50 ml of anhydrous dioxane and 2.3 g (0.015 mol) of 2-chlorophenyl isocyanate is added stirred for three hours in the microwave at 170 ° C. After the reaction mixture has cooled, the precipitated crystals are filtered off and washed with diethyl ether and ethyl acetate.
Yield: 1.35 g (35.5% of theory),
Melting point: 232 ° C

a. 1- (2-chlorophenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimi din-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Chlorphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,3 g (20,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 252-254°C
C₁₉H₁₇ClN₆O₂ (396,83)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 397/399Prepared analogously to Example 1c from 1- (2-chlorophenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate. Yield: 0.3 g (20.1% of theory),
Melting point: 252-254 ° C
C ₁₉ H ₁₇ ClN ₆ O ₂ (396.83)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 397/399

Example 12 1-cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1-cyclohexyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Cyclohexylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 2,9 g (82,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 206°C Prepared analogously to Example 11a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, cyclohexyl isocyanate and dioxane.
Yield: 2.9 g (82.5% of theory),
Melting point: 206 ° C

b. 1-cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,5 g (44,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 255°C (Zersetzung)
C₁₉H₂₄N₆O₂ (668,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369Prepared analogously to Example 1c from 1-cyclohexyl-3- [4- (4-cyano phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.5 g (44.1% of theory),
Melting point: 255 ° C (decomposition)
C ₁₉ H ₂₄ N ₆ O ₂ (668.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 369

Example 13 1- (2-methoxyphenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimi din-2-yl] urea dihydrochloride dihydrate a. 1- (2-methoxyphenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Methoxyphenylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 2,3 g (79,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°CPrepared analogously to Example 11a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2-methoxyphenyl isocyanate and dioxane.
Yield: 2.3 g (79.7% of theory),
Melting point: 215 ° C

b. 1- (2-methoxyphenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea dihydrochloride dihydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Methoxyphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (31,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 243°C (Zersetzung)
C₂₀H₂₄N₆O₃ (392,42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 393 Prepared analogously to Example 1c from 1- (2-methoxyphenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1 g (31.6% of theory),
Melting point: from 243 ° C (decomposition)
C ₂₀ H ₂₄ N ₆ O ₃ (392.42)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 393

Example 14 1-isopropyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1-isopropyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea

Zu einer Suspension von 1,8 g (0,008 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-4-ylamin in 100 ml Toluol werden 0,96 g (0,022 Mol) 55%iges Natriumhydrid gegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird 1 ml (0,01 Mol) Isopropylisocyanat in 20 ml Toluol zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Es wird 10%ige Zitronensäurelösung zugesetzt und der Nieder schlag abfiltriert, in Dichlormethan aufgenommen und säulen chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Aceton = 10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,55 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224°C0.96 g (0.022 mol) of 55% strength is added to a suspension of 1.8 g (0.008 mol) of 2-amino-4- (4-cyano phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-4-ylamine in 100 ml of toluene Added sodium hydride and heated to reflux for two hours. 1 ml (0.01 mol) of isopropyl isocyanate in 20 ml of toluene is then added dropwise. After the reaction has subsided, the mixture is heated under reflux for one hour. 10% citric acid solution is added and the precipitate is filtered off, taken up in dichloromethane and purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / acetone = 10: 1).
Yield: 1.55 g (62% of theory),
Melting point: 224 ° C

b. 1-isopropyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Isopropyl-3-[4-(4-cyano phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (92,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 212°C
C₁₆H₂₀N₆O₂ (328,37)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 329 Prepared analogously to Example 1c from 1-isopropyl-3- [4- (4-cyano phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.7 g (92.5% of theory),
Melting point: foams from 212 ° C
C ₁₆ H ₂₀ N ₆ O ₂ (328.37)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 329

Example 15 1-ethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urine hydrochloride hydrate a. 1-ethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, Ethylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 1,7 g (71,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 242°CPrepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, ethyl isocyanate and toluene.
Yield: 1.7 g (71.5% of theory),
Melting point: 242 ° C

b. 1-ethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Ethyl-3-[4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,6 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C
C₁₅H₁₈N₆O₂ (314,34)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 315Prepared analogously to Example 1c from 1-ethyl-3- [4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.6 g (68% of theory),
Melting point: from 220 ° C
C ₁₅ H ₁₈ N ₆ O ₂ (314.34)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 315

Example 16 1- (2,6-dichlorophenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea hydrochloride dihydrate a. 1- (2,6-dichlorophenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 2, 6-Dichlorphenyliso cyanat und Toluol.
Ausbeute: 0,25 g (23% der Theorie),
Schmelzpunkt: 197-200°C Prepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, 2, 6-dichlorophenyl isocyanate and toluene.
Yield: 0.25 g (23% of theory),
Melting point: 197-200 ° C

b. 1- (2,6-dichlorophenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride dihydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2,6-Dichlorphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,13 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 108°C
C₁₉H₁₆Cl₂N₆O₂ (431, 28)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431/433/435Prepared analogously to Example 1c from 1- (2,6-dichlorophenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.13 g (50% of theory),
Melting point: foams from 108 ° C
C ₁₉ H ₁₆ Cl ₂ N ₆ O ₂ (431, 28)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 431/433/435

Example 17 1 - [(R) -1-phenylethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea dihydrochloride tetrahydrate a. 1 - [(R) -1-phenylethyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, (R)-1-Phenylethylisocyanat und Di oxan.
Ausbeute: 0,6 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: 154-155°CPrepared analogously to Example 11a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, (R) -1-phenylethyl isocyanate and dioxane.
Yield: 0.6 g (52% of theory),
Melting point: 154-155 ° C

b. 1 - [(R) -1-phenylethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride tetrahydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[(R)-1-Phenylethly]- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,2 g (32% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 146°C
C₂₁H₂₂N₆O₂ (390,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391 Prepared analogously to Example 1c from 1 - [(R) -1-phenylethyl] - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.2 g (32% of theory),
Melting point: from 146 ° C
C ₂₁ H ₂₂ N ₆ O ₂ (390.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 391

Example 18 1- (2-Methylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimi din-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 2-methyl propyl isocyanate

Eine Lösung von 9 g (0,082 Mol) 2-Methylpropylaminhydrochlorid in 200 ml Dichlormethan und 26,6 ml Pyridin wird unter Stick stoffatmosphäre bei 0°C mit 58,4 ml (0,11 Mol) einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt. Man rührt zwei Stunden bei 0°C und extrahiert anschließend mit 0,5 N Salzsäure und Wasser. Die wäßrigen Phasen werden mit Dichlormethan reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt, filtriert und das Filtrat ein geengt.
Ausbeute: 1,2 g (14,8% der Theorie),A solution of 9 g (0.082 mol) of 2-methylpropylamine hydrochloride in 200 ml of dichloromethane and 26.6 ml of pyridine is mixed with 58.4 ml (0.11 mol) of a 20% phosgene solution in toluene under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C. for two hours and then extracted with 0.5 N hydrochloric acid and water. The aqueous phases are re-extracted with dichloromethane and the combined organic phases are concentrated. The residue is mixed with diethyl ether, filtered and the filtrate is concentrated.
Yield: 1.2 g (14.8% of theory),

b. 1- (2-methylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 2-Methylpropyliso cyanat und Toluol.
Ausbeute: 0,46 g (14,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 209°CPrepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, 2-methylpropyliso cyanate and toluene.
Yield: 0.46 g (14.2% of theory),
Melting point: 209 ° C

c. 1- (2-Methylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Methylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,35 g (82,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 258°C (Zersetzung)
C₁₇H₂₂N₆O₂ (342,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 343 Prepared analogously to Example 1c from 1- (2-methylpropyl) - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.35 g (82.5% of theory),
Melting point: from 258 ° C (decomposition)
C ₁₇ H ₂₂ N ₆ O ₂ (342.40)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 343

Example 19 1- (1-Methylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-py rimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1- (1-Methylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-py rimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

10 g (0,07 Mol) 1-Methylcyclohexancarbonsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt und drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, der ölige Rückstand in Toluol aufgenommen und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 19,2 g (0,2 Mol) Ammo niumcarbonat versetzt. Anschließend wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die anorganischen Salze abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8 g (15,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 67°C10 g (0.07 mol) of 1-methylcyclohexane carboxylic acid are mixed with 50 ml of thionyl chloride and heated to reflux for three hours. The excess thionyl chloride is distilled off, the oily residue is taken up in toluene and concentrated. The residue is dissolved in dichloromethane and mixed with 19.2 g (0.2 mol) ammonium carbonate. The mixture is then stirred at room temperature for twelve hours, the inorganic salts are filtered off, washed with dichloromethane and the filtrate is concentrated. The residue is recrystallized from petroleum ether.
Yield: 1.8 g (15.6% of theory),
Melting point: 67 ° C

b. 1-methylcyclohexyl isocyanate

Ein Gemisch von 4 g (0,031 Mol) 1-Methylcyclohexylamid in 80 ml Dichlormethan und 16,1 g (0,403 Mol) Natriumhydroxid in 25 ml Wasser wird nach Zugabe von 0,53 g (0,0016 Mol) Tetra n-butylammoniumhydrogensulfat unter kräftigem Rühren bei 5°C tropfenweise mit 3,2 ml (0,062 Mol) Brom versetzt. Man rührt eine Stunde unter Eiskühlung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit Eiswasser. Die organische Phase wird getrocknet und das Solvens entfernt. Ausbeute: 3,6 g (83,5% der Theorie),A mixture of 4 g (0.031 mol) of 1-methylcyclohexylamide in 80 ml dichloromethane and 16.1 g (0.403 mol) sodium hydroxide in 25 ml of water is added after adding 0.53 g (0.0016 mol) of tetra n-butylammonium hydrogen sulfate with vigorous stirring at 5 ° C 3.2 ml (0.062 mol) of bromine were added dropwise. You stir one hour under ice cooling, the organic phase separates and extracted it with ice water. The organic phase will dried and the solvent removed. Yield: 3.6 g (83.5% of theory),

c. 1- (1-methylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1-Methylcyclohexyliso cyanat und Toluol.
Ausbeute: 1,2 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: 222-224°C Prepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, 1-methylcyclohexyl isocyanate and toluene.
Yield: 1.2 g (41% of theory),
Melting point: 222-224 ° C

d. 1- (1-methylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methylcyclohexyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,95 g (72,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 247°C (Zersetzung)
C₂₀H₂₆N₆O₂ (382,46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 383Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-methylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.95 g (72.5% of theory),
Melting point: from 247 ° C (decomposition)
C ₂₀ H ₂₆ N ₆ O ₂ (382.46)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 383

Example 20

1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat1- (1,1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea hydrochloride dihydrate

a. 1,1-dimethylpropyl isocyanate

10,5 g (0,085 Mol) 1,1-Dimethylpropylaminhydrochlorid werden in 200 ml Dichlormethan und 28 ml (0,35 Mol) Pyridin gelöst und unter Stickstoff bei 0°C mit 60 ml (0,113 Mol) einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt. Man rührt zwei Stun den bei 0°C, wäscht die wäßrige Phase mit eiskalter 1 N Salz säure und reextrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert.
Ausbeute: 33 g einer Lösung von 1,1-Dimethylpropylisocyanat in Toluol.
Siedepunkt: 25-28°C bei 15 mbar10.5 g (0.085 mol) of 1,1-dimethylpropylamine hydrochloride are dissolved in 200 ml of dichloromethane and 28 ml (0.35 mol) of pyridine and under nitrogen at 0 ° C. with 60 ml (0.113 mol) of a 20% phosgene solution in toluene transferred. The mixture is stirred for two hours at 0 ° C., the aqueous phase is washed with ice-cold 1N hydrochloric acid and the aqueous phase is re-extracted with dichloromethane. The combined organic phases are extracted with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated. The residue is distilled.
Yield: 33 g of a solution of 1,1-dimethylpropyl isocyanate in toluene.
Boiling point: 25-28 ° C at 15 mbar

b. 1- (1,1-dimethylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1, 1-Dimethylpro pylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 2,35 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
C₁₈H₂₁N₅O₂ (339,39)
Berechnet: C 63,70 H 6,24 N 20,63
Gefunden: C 63,62 H 6,26 N 20,63Prepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, 1, 1-dimethylpropyl isocyanate and toluene.
Yield: 2.35 g (84% of theory),
Melting point: 203 ° C
C ₁₈ H ₂₁ N ₅ O ₂ (339.39)
Calculated: C 63.70 H 6.24 N 20.63
Found: C 63.62 H 6.26 N 20.63

c. 1- (1,1-dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride dihydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1,1-Dimethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,95 g (63,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 223°C
C₁₈H₂₄N₆O₂ (356,43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 357Prepared analogously to Example 1c from 1- (1,1-dimethylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate. Yield: 0.95 g (63.3% of theory),
Melting point: foams from 223 ° C
C ₁₈ H ₂₄ N ₆ O ₂ (356.43)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 357

Example 21 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea hydrochloride a. 1-ethyl propyl isocyanate

Hergestellt analog Beispiel 20a aus 1,1-Dimethylpropylaminhy drochlorid, Phosgen und Pyridin.
Ausbeute: 93,5 g einer Lösung von 1-Ethylpropylisocyanat in Toluol.
Siedepunkt: 28-32°C bei 15 mbarPrepared analogously to Example 20a from 1,1-dimethylpropylamine hydrochloride, phosgene and pyridine.
Yield: 93.5 g of a solution of 1-ethylpropyl isocyanate in toluene.
Boiling point: 28-32 ° C at 15 mbar

b. 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimi din-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1-Ethylpropylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 2,8 g (71,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168°C
C₁₈H₂₁N₅O₂ (339,39)
Berechnet: C 63,70 H 6,24 N 20,63
Gefunden: C 63,69 H 6,31 N 20,22 Prepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, 1-ethylpropyl isocyanate and toluene.
Yield: 2.8 g (71.1% of theory),
Melting point: 168 ° C
C ₁₈ H ₂₁ N ₅ O ₂ (339.39)
Calculated: C 63.70 H 6.24 N 20.63
Found: C 63.69 H 6.31 N 20.22

c. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff-hydrochloridc. 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimi din-2-yl] urea hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,35 g (68,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 225°C
C₁₈H₂₄N₆O₂ (356,43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 357Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-ethylpropyl) - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.35 g (68.7% of theory),
Melting point: foams from 225 ° C
C ₁₈ H ₂₄ N ₆ O ₂ (356.43)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 357

Example 22 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-ethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-ethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Eine Lösung von 1,8 g (0,008 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-4-ylamin und 1,4 ml (0,01 Mol) 2-(R, S)-Iso cyanato-propionsäureethylester in 50 ml Dimethylformamid wird fünf Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wird das Dimethyl formamid abdestilliert und der Rückstand säulenchromatogra phisch an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2 g (67,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 148°CA solution of 1.8 g (0.008 mol) of 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-4-ylamine and 1.4 ml (0.01 mol) of 2- (R, S) -Iso cyanato-propionic acid ethyl ester in 50 ml of dimethylformamide is stirred at 120 ° C for five hours. The dimethylformamide is then distilled off and the residue is purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1).
Yield: 2 g (67.6% of theory),
Melting point: from 148 ° C

b. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-ethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl ethyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,55 g (65,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C₁₈H₂₂N₆O₄ (386,41)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 387 Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonylethyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.55 g (65.1% of theory),
Melting point: foams from 215 ° C
C ₁₈ H ₂₂ N ₆ O ₄ (386.41)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 387

Example 23 1- [1- (R, S) -carboxy-ethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride dihydrate a. 1- [1- (R, S) -carboxy-ethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-me thyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride dihydrate

Zu einer Lösung von 0,5 g (0,001 Mol) 1-[1-(R,S)-Ethoxycar bonyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat in 20 ml Dioxan werden 4 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 4 ml 1 N Salzsäure zugetropft und die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 0,29 g (62,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-210°C
C₁₆H₁₈N₆O₄ (358,35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 359To a solution of 0.5 g (0.001 mol) of 1- [1- (R, S) -ethoxycar bonyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine-2- yl] urea hydrochloride hydrate in 20 ml of dioxane, 4 ml of 1 N sodium hydroxide solution are added. The solution is stirred for two hours at room temperature. 4 ml of 1N hydrochloric acid are then added dropwise and the solution is concentrated.
Yield: 0.29 g (62.1% of theory),
Melting point: 200-210 ° C
C ₁₆ H ₁₈ N ₆ O ₄ (358.35)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 359

Example 24 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R,S)-Isocyanato-3-methylbutter säureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,4 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 167°CPrepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2- (R, S) -isocyanato-3-methylbutter acid ethyl ester and dimethylformamide.
Yield: 1.4 g (44% of theory),
Melting point: 167 ° C

b. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium carbonat.
Ausbeute: 1,1 g (71,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 205°C
C₂₀H₂₆N₆O₄ (414,46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 415Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.1 g (71.1% of theory),
Melting point: foams from 205 ° C
C ₂₀ H ₂₆ N ₆ O ₄ (414.46)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 415

Example 25 1- [1- (R, S) -carboxy-2-methyl-propyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride dihydrate a. 1- [1- (R, S) -carboxyl-2-methyl-propyl-3- [4- (4-amidino-phen oxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride dihydrate

Hergestellt analog Beispiel 23a aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Dioxan.
Ausbeute: 0,2 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C
C₁₈H₂₂N₆O₄ (386,41)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 387Prepared analogously to Example 23a from 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea- hydrochloride hydrate, sodium hydroxide solution and dioxane.
Yield: 0.2 g (45% of theory),
Melting point: from 170 ° C
C ₁₈ H ₂₂ N ₆ O ₄ (386.41)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 387

Example 26 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyridin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyridin-2-yl]harnstoffa. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyridin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R,S)-Isocyanato-3-phenylpropion säureethylester, Natriumhydrid und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,4 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137-140°CPrepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2- (R, S) -isocyanato-3-phenylpropionic acid ethyl ester, sodium hydride and dimethylformamide.
Yield: 0.4 g (30% of theory),
Melting point: 137-140 ° C

b. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino phenoxy) -6-methyl-pyridin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium carbonat.
Ausbeute: 0,22 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 125°C
C₂₄H₂₆N₆O₄ (462,51)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.22 g (52.4% of theory),
Melting point: from 125 ° C
C ₂₄ H ₂₆ N ₆ O ₄ (462.51)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 463

Example 27 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrata. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3- [4- (4-cyano- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Eine Lösung von 1,13 g (0,005 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin-4-yl-amin und 1 g (0,0052 Mol) 2-(R,S)-Isocyanato-4-methyl-pentansäureethylester in 25 ml Dimethylformamid wird in der Stahlbombe drei Stunden auf 180°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsver dampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,45 g (21,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: HarzA solution of 1.13 g (0.005 mol) of 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidin-4-yl-amine and 1 g (0.0052 mol) of 2- (R. , S) -Isocyanato-4-methyl-pentanoic acid ethyl ester in 25 ml of dimethylformamide is heated in the steel bomb at 180 ° C for three hours. The solvent is then removed on a rotary evaporator and the residue is purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1).
Yield: 0.45 g (21.8% of theory),
Melting point: resin

b. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 3-methyl-butyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium carbonat.Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl- 3-methyl-butyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.

Ausbeute: 0,3 g (56,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 130°C
C₂₁H₂₈N₆O₄ (428,49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 429 Yield: 0.3 g (56.5% of theory),
Melting point: sinters from 130 ° C
C ₂₁ H ₂₈ N ₆ O ₄ (428.49)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 429

Example 28 1- [1- (R) -methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride di hydrate a. 1- [1- (R) -methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 18a aus (R)-Valinmethylester, Phosgenlösung, Pyridin und Toluol.
Ausbeute: 8,6 g (91,2% der Theorie),
Siedepunkt: 78-85°C bei 15 mbarPrepared analogously to Example 18a from (R) -valin methyl ester, phosgene solution, pyridine and toluene.
Yield: 8.6 g (91.2% of theory),
Boiling point: 78-85 ° C at 15 mbar

b. 1- [1- (R) -methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R)-Isocyanato-3-methylbutter säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 6,4 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135°CPrepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2- (R) -isocyanato-3-methylbutter acidic methyl ester and dimethylformamide.
Yield: 6.4 g (66.8% of theory),
Melting point: 135 ° C

c. 1- [1- (R) -methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride di hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,67 g (74,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C₁₉H₂₄N₆O₄ (400,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 401 Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R) -methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid , Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.67 g (74.6% of theory),
Melting point: foams from 215 ° C
C ₁₉ H ₂₄ N ₆ O ₄ (400.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 401

Example 29 1- [1- (R) -methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride a. 1- [1- (R) -carboxy-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Eine Lösung von 10 g (0,026 Mol) 1-[1-(R)-Methyoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff und 100 ml 0,5 N Natronlauge in 100 ml Methanol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit Zitronensäure wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Rei nigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyc lohexan/Essigsäuerethylester = 1 : 1). Das erhaltene Rohprodukt wird einer weiteren Chromatographie an Kieselgel (Dichlorme than/Methanol = 20 : 1) unterzogen.
Ausbeute: 3,6 g (37,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 232°CA solution of 10 g (0.026 mol) of 1- [1- (R) -methyloxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea and 100 ml of 0.5 N sodium hydroxide solution in 100 ml of methanol are stirred for 15 hours at room temperature. After acidifying with citric acid, it is extracted with dichloromethane. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1). The crude product obtained is subjected to a further chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 20: 1).
Yield: 3.6 g (37.5% of theory),
Melting point: from 232 ° C

b. 1- [1- (R) -methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Eine Lösung von 1 g (0,0027 Mol) 1-[1-(R)-Carboxy-2-methyl- propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff in 30 ml Dimethylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 1 g (0,003 Mol) TBTU, 0,41 g (0,003 Mol) HOBT, 0,38 g (0,003 Mol) Glycinmethylesterhydrochlorid und 3,1 ml (0,013 Mol) Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Stun den unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit 2 N Natronlauge und Di chlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 N Salz säure extrahiert. Nach Entfernung des Solvens verbleibt ein Öl.
Ausbeute: 0,5 g (40% der Theorie). A solution of 1 g (0.0027 mol) of 1- [1- (R) -carboxy-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine-2- yl] urea in 30 ml of dimethylformamide and 30 ml of tetrahydrofuran is successively mixed with 1 g (0.003 mol) of TBTU, 0.41 g (0.003 mol) of HOBT, 0.38 g (0.003 mol) of glycine methyl ester hydrochloride and 3.1 ml (0.013 mol ) Ethyldiisopropylamine was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 15 hours. The solution is concentrated and the residue is extracted with 2N sodium hydroxide solution and dichloromethane. The organic phase is extracted with 2 N hydrochloric acid. After removing the solvent, an oil remains.
Yield: 0.5 g (40% of theory).

c. 1- [1- (R) -methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonylme thylcarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,22 g (55,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 90°C
C₂₁H₂₇N₇O₅ (457,49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R) -methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.22 g (55.6% of theory),
Melting point: foams from 90 ° C
C ₂₁ H ₂₇ N ₇ O ₅ (457.49)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 458

Example 30 1- [1- (R) -carboxymethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-ami dino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea a. 1- [1- (R) -carboxymethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-[1-(R)-Methyoxycarbonyl methycarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Natronlauge und Methanol.
Ausbeute: 0,09 g (40,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C
C₂₀H₂₅N₇O₅ (443,46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 444Prepared analogously to Example 29a from 1- [1- (R) -methyloxycarbonylmethycarbamoyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, Sodium hydroxide solution and methanol.
Yield: 0.09 g (40.6% of theory),
Melting point: from 220 ° C
C ₂₀ H ₂₅ N ₇ O ₅ (443.46)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 444

Example 31 1- [1- (R) -morpholinocarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride a. 1- [1- (R) -carboxy-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29b aus TBTU, HOBT, N,N-Diisopro pyl-ethylamin, Morpholin, Dimethylformamid und Tetrahydrofu ran.
Ausbeute: 0,9 g (40% der Theorie).Prepared analogously to Example 29b from TBTU, HOBT, N, N-diisopropylethylamine, morpholine, dimethylformamide and tetrahydrofuran.
Yield: 0.9 g (40% of theory).

b. 1- [1- (R) -morpholinocarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-ami dino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Morpholinocarbo nyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,15 g (20,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 60°C
C₂₂H₂₉N₇O₄ (455,52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 456Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R) -morpholinocarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.15 g (20.3% of theory),
Melting point: sinters from 60 ° C
C ₂₂ H ₂₉ N ₇ O ₄ (455.52)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 456

Example 32 1- [1- (S) -Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1- [1- (S) -methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] - 3- [4- (4-cyanophenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(S)-Isocyanato-3-methylbutter säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,4 g (62,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135°CPrepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 2- (S) -isocyanato-3-methylbutter acidic acid methyl ester and dimethylformamide.
Yield: 2.4 g (62.6% of theory),
Melting point: 135 ° C

b. 1- [1- (S) -methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl) - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(S)-Methoxycarbonyl methylcarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (64,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 110°C
C₁₉H₂₄N₆O₄ (400,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 401 Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (S) -methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1 g (64.6% of theory),
Melting point: sinters from 110 ° C
C ₁₉ H ₂₄ N ₆ O ₄ (400.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 401

Example 33 1- (pyrrolidinylcarbamoylmethyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-me thyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride pentahydrate a. 1-ethoxycarbonylmethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analo 42023 00070 552 001000280000000200012000285914191200040 0002019851421 00004 41904g Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Isocyanatoessigsäureethylester und Dioxan.
Ausbeute: 2,37 g (75,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-170°CPrepared analogously 42023 00070 552 001000280000000200012000285914191200040 0002019851421 00004 41904g Example 11a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, isocyanatoacetic acid ethyl ester and dioxane.
Yield: 2.37 g (75.7% of theory),
Melting point: 165-170 ° C

b. 1-carboxymethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 2% aus 1-Ethoxycarbonylmethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, 1 N Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 2 g (68,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 220°CPrepared analogously to Example 2% from 1-ethoxycarbonylmethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, 1 N sodium hydroxide solution and ethanol.
Yield: 2 g (68.9% of theory),
Melting point: decomposes from 220 ° C

c. 1- (pyrrolidinylcarbamoylmethyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-Carboxymethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Pyrrolidin, TBTU, HOBT, Triethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,2 g (29,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 224°CPrepared analogously to Example 29b from 1-carboxymethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, pyrrolidine, TBTU, HOBT, triethylamine and dimethylformamide.
Yield: 0.2 g (29.4% of theory),
Melting point: decomposes from 224 ° C

d. 1- (pyrrolidinylcarbamoylmethyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride pentahydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(Pyrrolidinylcarbamoylme~ thyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,17 g (53,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 105°C
C₁₉H₂₃N₇O₃ (397,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398Prepared analogously to Example 1c from 1- (pyrrolidinylcarbamoylme ~ ethyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.17 g (53.2% of theory),
Melting point: foams from 105 ° C
C ₁₉ H ₂₃ N ₇ O ₃ (397.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 398

Example 34 1-dimethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride trihydrate a. 1-dimethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea

Eine Lösung von 0,8 g (0,0024 Mol) 1-Carboxymethyl-3-[4-(4-cy ano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff in 40 ml Tetra hydrofuran wird bei -20°C mit 0,4 ml (0,0029 Mol) Triethylamin und anschließend mit 0,25 ml (0,0026 Mol) Chlorameisensäure ethylester in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten werden 0,39 g (0,004 Mol) Dimethylaminhydrochlorid zugegeben und drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird langsam aufgetaut und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö sungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Dichlorme than aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Natriumcarbo natlösung extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na triumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,25 g (29,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 180°CA solution of 0.8 g (0.0024 mol) of 1-carboxymethyl-3- [4- (4-cy ano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea in 40 ml of tetrahydrofuran is 20 ° C with 0.4 ml (0.0029 mol) of triethylamine and then with 0.25 ml (0.0026 mol) of ethyl chloroformate in 6 ml of tetrahydrofuran. After 30 minutes, 0.39 g (0.004 mol) of dimethylamine hydrochloride are added and the mixture is stirred for three hours. The reaction mixture is slowly thawed and stirred for two days at room temperature. The solvent is distilled off and the residue is taken up in dichloromethane and extracted with water and saturated sodium carbonate solution. The organic phases are dried over sodium sulfate.
Yield: 0.25 g (29.4% of theory),
Melting point: decomposes from 180 ° C

b. 1-Dimethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-me thyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride trihydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Dimethylcarbamoyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,19 g (53,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 105°C
C₁₇H₂₁N₇O₃ (371,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 372 Prepared analogously to Example 1c from 1-dimethylcarbamoyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.19 g (53.7% of theory),
Melting point: foams from 105 ° C
C ₁₇ H ₂₁ N ₇ O ₃ (371.40)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 372

Example 35 1-isopropylmethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride trihydrate a. 1-isopropylmethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 34a aus 1-Carboxymethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Chlorameisensäureethylester, N-Methylisopropylamin und Tetra hydrofuran.
Ausbeute: 0,11 g (15,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174-179°CPrepared analogously to Example 34a from 1-carboxymethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethyl chloroformate, N-methylisopropylamine and tetrahydrofuran.
Yield: 0.11 g (15.7% of theory),
Melting point: 174-179 ° C

b. 1-isopropylmethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride trihydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Isopropylmethylcarbamoyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,08 g (80,2% der Theorie),
C₁₉H₂₅N₇O₃ (399,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 400Prepared analogously to Example 1c from 1-isopropylmethylcarbamoyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.08 g (80.2% of theory),
C ₁₉ H ₂₅ N ₇ O ₃ (399.45)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 400

Example 36 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-me thyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride hydrate a. 1-Isocyanato-cyclohexane carboxylic acid ethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Amino-cyclohexancarbon säureethylester-hydrochlorid, Phosgen, Pyridin und Dichlorme than.
Ausbeute: 22,5 g (81,5% der Theorie),
Siedepunkt: 113-115°C bei 15 mbar Prepared analogously to Example 18a from 1-amino-cyclohexane carbonate, ethyl ester hydrochloride, phosgene, pyridine and dichloromethane.
Yield: 22.5 g (81.5% of theory),
Boiling point: 113-115 ° C at 15 mbar

b. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-me thyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäure ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,65 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188°CPrepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 1-isocyanato-cyclohexane carboxylic acid, ethyl ester and dimethylformamide.
Yield: 2.65 g (62.5% of theory),
Melting point: 188 ° C

c. 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (76,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
C₂₂H₂₈N₆O₄ (440,50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 441Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.7 g (76.3% of theory),
Melting point: foams from 150 ° C
C ₂₂ H ₂₈ N ₆ O ₄ (440.50)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 441

Example 37 1- (1-carboxycyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea hydrate a. 1- (1-Carboxycyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl pyrimidin-2-yl] urea hydrate

Die Reaktionsmischung aus 0,47 g (0,001 Mol) 1-(1-Ethoxycarbo nylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat und 3 ml (0,003 Mol) Li thiumhydroxid in 10 ml Ethanol wird 15 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Anschließend wird mit 3 N Salzsäure auf pH 6,9 eingestellt, der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropanol und Essigsäureethylester gewaschen.
Ausbeute: 0,35 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 214°C
C₂₀H₂₄N₆O₄ (412,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 413 The reaction mixture of 0.47 g (0.001 mol) of 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate and 3 ml (0.003 mol) of lithium hydroxide in 10 ml of ethanol is stirred for 15 hours at room temperature. The pH is then adjusted to 6.9 using 3 N hydrochloric acid, the precipitate is filtered off and washed with isopropanol and ethyl acetate.
Yield: 0.35 g (81% of theory),
Melting point: decomposes from 214 ° C
C ₂₀ H ₂₄ N ₆ O ₄ (412.45)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 413

Example 38 1- (1-Ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-me thyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1-Isocyanato-cyclopentenecarboxylic acid ethyl ester

Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Amino-cyclopentancarbon säureethylester-hydrochlorid, Phosgen, Pyridin und Dichlorme than.
Ausbeute: 28,7 g (82% der Theorie),
Siedepunkt: 104-106°C bei 15 mbarPrepared analogously to Example 18a from 1-amino-cyclopentane carbonate, ethyl ester hydrochloride, phosgene, pyridine and dichloromethane.
Yield: 28.7 g (82% of theory),
Boiling point: 104-106 ° C at 15 mbar

b. 1- (1-ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclopentancarbonsäure ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 11,1 g (90,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 153-155°CPrepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, 1-isocyanato-cyclopentanecarboxylic acid ethyl ester and dimethylformamide.
Yield: 11.1 g (90.8% of theory),
Melting point: 153-155 ° C

c. 1- (1-ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,65 g (73,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 90°C
C₂₁H₂₆N₆O₄ (426,47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 427 Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.65 g (73.5% of theory),
Melting point: foams from 90 ° C
C ₂₁ H ₂₆ N ₆ O ₄ (426.47)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 427

Example 39 1- (1-carboxycyclopentyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea hydrate a. 1- (1-carboxycyclopentyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea hydrate

Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff-hydrochlorid-hydrat, Lithiumhydroxid und Ethanol.
Ausbeute: 0,3 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 237°C
C₁₉H₂₂N₆O₄ (398,42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399Prepared analogously to Example 37a from 1- (1-ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate, lithium hydroxide and ethanol.
Yield: 0.3 g (72% of theory),
Melting point: decomposes from 237 ° C
C ₁₉ H ₂₂ N ₆ O ₄ (398.42)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 399

Example 40 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl) -3- [4- (4-ami dino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1- (1-carboxy-cyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, Natronlauge und Ethanol. Man erhält ein Gemisch mit 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(ethoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff.
Ausbeute: 4,76 g (83.5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 184°CPrepared analogously to Example 29a from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, sodium hydroxide solution and ethanol. A mixture is obtained with 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (ethoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea.
Yield: 4.76 g (83.5% of theory),
Melting point: decomposes from 184 ° C

b. 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl) cyclohexyl] - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29b aus dem Gemisch von 1-(1-Eth oxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff und 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)- 3-[(4-ethoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Glycinmethyl esterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N-Diisopropyl-ethylamin und Di methylformamid. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra phie an Kieselgel (Dichlormethan/Essigsäuerethylester = 1 : 2).
Ausbeute: 2,2 g (43% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 180°CPrepared analogously to Example 29b from the mixture of 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methylpyrimidine-2-yl] urea and 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) - 3 - [(4-ethoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, glycine methyl ester hydrochloride, TBTU, HOBT, N-diisopropylethylamine and dimethylformamide. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (dichloromethane / ethyl acetate = 1: 2).
Yield: 2.2 g (43% of theory),
Melting point: decomposes from 180 ° C

c. 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl) - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 1,8 g (74,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 170°C
C₂₃H₂₉N₇O₅ (483,53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.8 g (74.3% of theory),
Melting point: foams from 170 ° C
C ₂₃ H ₂₉ N ₇ O ₅ (483.53)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 484

Example 41 1- (1-carboxycyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride a. 1- (1-carboxymethylcarbamoylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 23a aus 1-(1-Methoxycarbonylme thylcarbamoyl-cyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Dioxan. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 10 ml (Di chlormethan/Methanol = 4 : 1) und 0,3 ml 2 N Salzsäure gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 4 : 1).
Ausbeute: 0,09 g (28% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 130°C
C₂₂H₂₇N₇O₅ (469,50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470 Prepared analogously to Example 23a from 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate, sodium hydroxide solution and dioxane. The crude product is dissolved in a mixture of 10 ml (dichloromethane / methanol = 4: 1) and 0.3 ml of 2N hydrochloric acid. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 4: 1).
Yield: 0.09 g (28% of theory),
Melting point: foams from 130 ° C
C ₂₂ H ₂₇ N ₇ O ₅ (469.50)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470

Example 42 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclopentyl) -3- [4- (4-ami dino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate a. 1- (1-carboxycyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 2,4 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 214°CPrepared analogously to Example 29a from 1- (1-ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, sodium hydroxide solution and ethanol.
Yield: 2.4 g (63% of theory),
Melting point: decomposes from 214 ° C

b. 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl) - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methylpyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Diiso propyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,6 g (58,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°CPrepared analogously to Example 29b from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, glycine methyl ester hydrochloride, TBTU, HOBT, N, N- Diiso propyl-ethylamine and dimethylformamide.
Yield: 1.6 g (58.9% of theory),
Melting point: 140 ° C

c. 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl) - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclopentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
C₂₂H₂₇N₇O (469,50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470 Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.2 g (74% of theory),
Melting point: foams from 160 ° C
C ₂₂ H ₂₇ N ₇ O (469.50)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 470

Example 43 1-cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea dihydrochloride a. 2.-Amino-4- (cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine

Zu einer Lösung von 13,5 g (0,12 Mol) Kalium-tert.-butylat in 150 ml Dimethylformamid werden nacheinander 13,2 g (0,11 Mol) 4-Aminobenzonitril und 14,8 g (0,1 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-me thylpyrimidin gegeben. Die Reaktionslösung wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend das Solvens im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt, mit Zitronensäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser, Isopropanol und Essigsäureethyl ester gewaschen und aus Dioxan/Dimethylformamid umkristalli siert.
Ausbeute: 13,3 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 220°C13.2 g (0.11 mol) of 4-aminobenzonitrile and 14.8 g (0.1 mol) are added in succession to a solution of 13.5 g (0.12 mol) of potassium tert-butoxide in 150 ml of dimethylformamide. Given 2-amino-4-chloro-6-me thylpyrimidine. The reaction solution is heated to reflux for two hours and then the solvent is distilled off in vacuo. Ice water is added to the residue, acidified with citric acid and the precipitate is filtered off. The precipitate is washed with water, isopropanol and ethyl acetate and recrystallized from dioxane / dimethylformamide.
Yield: 13.3 g (59% of theory),
Melting point: decomposes from 220 ° C

b. 1-cyclohexyl-3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, Cyclohexylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 1,2 g (51,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 218°CPrepared analogously to Example 11a from 2-amino-4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine, cyclohexyl isocyanate and dioxane.
Yield: 1.2 g (51.7% of theory),
Melting point: 218 ° C

c. 1-cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimi- din-2-yl] urea dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,38 g (23% der Theorie),
C₁₉H₂₅N₇O (667,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368 Prepared analogously to Example 1c from 1-cyclohexyl-3- [4- (4-cyanophenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.38 g (23% of theory),
C ₁₉ H ₂₅ N ₇ O (667.45)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 368

Example 44 1-benzyl-3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea dihydrochloride a. 1-benzyl-3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Benzylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 0,32 g (15% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207°CPrepared analogously to Example 11a from 2-amino-4- (4-cyano-phen oxy) -6-methyl-pyrimidine, benzyl isocyanate and dioxane.
Yield: 0.32 g (15% of theory),
Melting point: 207 ° C

b. 1-benzyl-3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Benzyl-3-[4-(4-cyano phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,12 g (44,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 261°C (Zersetzung)
C₂₀H₂₁N₇O (375,43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 376Prepared analogously to Example 1c from 1-benzyl-3- [4- (4-cyano phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.12 g (44.1% of theory),
Melting point: from 261 ° C (decomposition)
C ₂₀ H ₂₁ N ₇ O (375.43)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 376

Example 45 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride a. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen ylamino)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R, S)-Isocyanato-3-methylbut tersäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,96 g (39% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 248°C Prepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phen ylamino) -6-methyl-pyrimidine, 2- (R, S) -isocyanato-3-methylbutyric acid ethyl ester and dimethylformamide.
Yield: 0.96 g (39% of theory),
Melting point: decomposes from 248 ° C

b. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R, S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,36 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 268°C
C₂₀H₂₇N₇O₃ (413,48)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 414Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine-2-yl] urea , ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.36 g (67% of theory),
Melting point: decomposition from 268 ° C
C ₂₀ H ₂₇ N ₇ O ₃ (413.48)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 414

Example 46 1- [1- (R) -methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino-phe nylamino} -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride a. 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R)-Isocyanato-3-methylbutter säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,4 g (18,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188°CPrepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine, 2- (R) -isocyanato-3-methylbutter acidic acid methyl ester and dimethylformamide.
Yield: 0.4 g (18.6% of theory),
Melting point: 188 ° C

b. 1- [1- (R) -methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenylamino} -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,11 g (20% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C
C₁₉H₂₅N₇O₃ (399,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 400 Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (R) -methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine-2-yl] urea, ethanolic Hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.11 g (20% of theory),
Melting point: 148 ° C
C ₁₉ H ₂₅ N ₇ O ₃ (399.45)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 400

Example 47 1- (1,1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride hydrate a. 1- (1,1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, 1,1-Dimethylpropylisocyanat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,92 g (34% der Theorie).Prepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine, 1,1-dimethylpropyl isocyanate and dimethylformamide.
Yield: 0.92 g (34% of theory).

b. 1- (1,1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-me thylpyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1,1-Dimethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,12 g (13,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 248°C
C₁₈H₂₅N₇O (355,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 356Prepared analogously to Example 1c from 1- (1,1-dimethylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.12 g (13.3% of theory),
Melting point: decomposes from 248 ° C
C ₁₈ H ₂₅ N ₇ O (355.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 356

Example 48 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea dihydrochloride a. 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyri midin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Ethylpropylisocyanat und Dime thylformamid.
Ausbeute: 0,42 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203-204°C Prepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine, 1-ethylpropyl isocyanate and dimethylformamide.
Yield: 0.42 g (28.2% of theory),
Melting point: 203-204 ° C

b. 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,28 g (27,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 277°C
C₁₈H₂₅N₇O (355,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 356Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-ethylpropyl) - 3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.28 g (27.4% of theory),
Melting point: decomposition from 277 ° C
C ₁₈ H ₂₅ N ₇ O (355.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 356

Example 49 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl] -3- [4- (4-ami dino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea- hydrochloride a. 1- (1-Etoxycarbonyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäure ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,8 g (19,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°CPrepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidine, 1-isocyanato-cyclohexane carboxylic acid, ethyl ester and dimethylformamide.
Yield: 1.8 g (19.2% of theory),
Melting point: 198 ° C

b. 1- (1-carboxy-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-me thyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]- harnstoff, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Methanol.
Ausbeute: 1,6 g (74,5% Theorie).Prepared analogously to Example 37a from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, 1 N lithium hydroxide solution and methanol.
Yield: 1.6 g (74.5% theory).

c. 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl] -3- [4- (4-cy ano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]- harnstoff, Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Di isopropyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,1 g (58,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°CPrepared analogously to Example 29b from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, glycine methyl ester hydrochloride, TBTU, HOBT, N, N- Di isopropylethylamine and dimethylformamide.
Yield: 1.1 g (58.3% of theory),
Melting point: 148 ° C

d. 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl] - 3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urine fabric hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-py rimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,08 g (5,2% der Theorie),
C₂₃H₃₀N₈O₄ (482,54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-py rimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.08 g (5.2% of theory),
C ₂₃ H ₃₀ N ₈ O ₄ (482.54)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 483

Example 50 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-N-methyl-ami no) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea trihydrochloride dihydrate a. 2-amino-4- (4-cyano-N-methyl-anilino) -6-methyl-pyrimidine

Eine Lösung von 1,45 g (0,011 Mol) 4-(N-Methylamino)-benzoni tril und 1,45 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin in 20 ml Wasser, 10 ml Aceton und 0,3 ml konzentrierter Salz säure gelöst und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungs mittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 2,2 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°CA solution of 1.45 g (0.011 mol) of 4- (N-methylamino) -benzoni tril and 1.45 g (0.01 mol) of 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine in 20 ml of water, 10 ml Acetone and 0.3 ml of concentrated hydrochloric acid dissolved and heated to reflux for 5 hours. The solvent is distilled off, the residue is suspended in water and neutralized with saturated sodium bicarbonate solution. The precipitate is filtered off and washed with water and diethyl ether.
Yield: 2.2 g (92% of theory),
Melting point: 215 ° C

b. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-N-methyl-ani lino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-N-me thyl-anilino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancar bonsäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 5,45 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 194°C
C₂₃H₂₈N₆O₃ (436,52)
Berechnet: C 63,28 H 6,46 N 19,25
Gefunden: C 63,16 H 6,49 N 19,29Prepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-N-methyl-anilino) -6-methyl-pyrimidine, 1-isocyanato-cyclohexane carboxylic acid ethyl ester and dimethylformamide.
Yield: 5.45 g (83% of theory),
Melting point: 194 ° C
C ₂₃ H ₂₈ N ₆ O ₃ (436.52)
Calculated: C 63.28 H 6.46 N 19.25
Found: C 63.16 H 6.49 N 19.29

c. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl-N-me thyl-amino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea trihydrochloride dihydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-N-methyl-anilino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 223°C
C₂₃H₃₁N₇O₃ (453,54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 454Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-N-methyl-anilino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate .
Yield: 1.4 g (99% of theory),
Melting point: foams from 223 ° C
C ₂₃ H ₃₁ N ₇ O ₃ (453.54)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 454

Example 51 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl] -3- [4- (4-ami dino-phenyl-N-methyl-amino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea- trihydrochloride dihydrate a. 1- (1-Carboxy-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methyl amino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Methanol.
Ausbeute: 2,9 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 237°CPrepared analogously to Example 37a from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methylamino) -6-methylpyrimidine-2-yl] urea, 1 N lithium hydroxide solution and Methanol.
Yield: 2.9 g (71% of theory),
Melting point: foams from 237 ° C

b. 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl] -3- [4- (4-cy ano-phenyl-N-methylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Diisopropyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,8 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°CPrepared analogously to Example 29b from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methylamino) -6-methylpyrimidine-2-yl] urea glycine methyl ester hydrochloride, TBTU, HOBT , N, N-Diisopropyl-ethylamine and dimethylformamide.
Yield: 2.8 g (75% of theory),
Melting point: from 130 ° C

c. 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl] - 3- [4- (4-amidino-phenyl-N-methylamino) -6-methyl-pyrimidine- 2-yl] urea trihydrochloride dihydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,85 g (64,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 185°C
C₂₄H₃₂N₈O₄ (496,57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 497Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methyl-amino) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.85 g (64.3% of theory),
Melting point: foams from 185 ° C
C ₂₄ H ₃₂ N ₈ O ₄ (496.57)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 497

Example 52 1- (1-Carboxycyclohexyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl-N-methyl-ami no) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea a. 1- (1-Carboxymethylcarbamoylcyclohexyl] -3- [4- (4-amidino phenyl-N-methyl-amino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Methoxycarbonylme thylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-methyl amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-trihydrochlorid dihydrat, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Dioxan.
Ausbeute: 0,22 g (28,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 233°C
C₂₃H₃₀N₈O₄ (482,54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483 Prepared analogously to Example 37a from 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl-N-methylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea trihydrochloride dihydrate, 1 N lithium hydroxide solution and dioxane.
Yield: 0.22 g (28.5% of theory),
Melting point: decomposes from 233 ° C
C ₂₃ H ₃₀ N ₈ O ₄ (482.54)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 483

Example 53 1- (1-Ethoxycarbonylcyclopentyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl-N-me thylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihydrochloride- hydrate a. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclopentyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-me thylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl- N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclopentan carbonsäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 13,8 g (81,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204°CPrepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phenyl-N-methyl-amino) -6-methyl-pyrimidine, 1-isocyanato-cyclopentane carboxylic acid ethyl ester and dimethylformamide.
Yield: 13.8 g (81.6% of theory),
Melting point: 204 ° C

b. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclopentyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl- N-methyl-amino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea dihy hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo pentyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2 g (94,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 228°C
C₂₂H₂₉N₇O₃ (439,52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-ethoxycarbonylcyclopentyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methylamino) -6-methylpyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 2 g (94.3% of theory),
Melting point: foams from 228 ° C
C ₂₂ H ₂₉ N ₇ O ₃ (439.52)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 440

Example 54 4- [2- (cyclohexylmethylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] benz amidine hydrochloride hydrate a. 6-methyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1-H-pyrimidin-4-one

Eine Lösung von 23 g (1 Mol) Natrium in einem Liter absolutem Ethanol wird bei Raumtemperatur mit 128 ml (1 Mol) Acetessig ester und 76,8 g (1 Mol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und 15 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Anschließend wird das Ethanol abdestil liert, der Rückstand mit 500 ml Eiswasser versetzt und mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 121 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: <300°CA solution of 23 g (1 mol) of sodium in one liter of absolute ethanol is mixed at room temperature with 128 ml (1 mol) of acetoacetic ester and 76.8 g (1 mol) of thiourea. The mixture is heated to reflux for 5 hours and stirred at room temperature for 15 hours. The ethanol is then distilled off, the residue is mixed with 500 ml of ice water and acidified with 100 ml of concentrated hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water, isopropanol and diethyl ether and dried.
Yield: 121 g (85% of theory),
Melting point: <300 ° C

b. 4-hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine

Zu einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) Kalium-tert.-butylat in 100 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 14,2 g (0,1 Mol) 6-Methyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1-H-pyrimidin-4-on gegeben. Nach 30 Minuten werden 6,6 ml (0,105 Mol) Methyljodid zugetropft und die Lösung 15 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltiriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12,2 g (78,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 227°C
C₆H₈N₂OS (156,22)
Berechnet: C 46,13 H 5,20 N 17,94 O 10,24 S 20,53
Gefunden: C 46,20 H 5,14 N 17,90 O 10,41 S 20,3514.2 g (0.1 mol) of 6-methyl-2-thioxo-2,3-dihydro are added to a solution of 11.5 g (0.1 mol) of potassium tert-butoxide in 100 ml of dimethylformamide at room temperature Given -1-H-pyrimidin-4-one. After 30 minutes, 6.6 ml (0.105 mol) of methyl iodide are added dropwise and the solution is stirred for 15 hours. The reaction mixture is then diluted with ice water and acidified with 10% citric acid solution. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Yield: 12.2 g (78.5% of theory),
Melting point: 227 ° C
C ₆ H ₈ N ₂ OS (156.22)
Calculated: C 46.13 H 5.20 N 17.94 O 10.24 S 20.53
Found: C 46.20 H 5.14 N 17.90 O 10.41 S 20.35

c. 4-hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylmethylamino-pyrimidine

Das Gemisch von 7,8 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und 7,3 ml (0,055 Mol) Cyclohexyl methylamin wird zwei Stunden unter Stickstoff bei 150°C gerührt. Nach Beendigung der Entwicklung von Methylmercaptan wird der klare harzige Rückstand mit Essigsäureethylester verrieben. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle werden abfiltriert und mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 8 g (72,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°CThe mixture of 7.8 g (0.05 mol) of 4-hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine and 7.3 ml (0.055 mol) of cyclohexyl methylamine is stirred at 150 ° C. under nitrogen for two hours. After the development of methyl mercaptan has ended, the clear resinous residue is triturated with ethyl acetate. The colorless crystals obtained are filtered off and washed with ethyl acetate and diethyl ether.
Yield: 8 g (72.4% of theory),
Melting point: 140 ° C

d. 2-cyclohexylmethylamino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine

Das Gemisch von 5,5 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclo hexylmethyl-amino-pyrimidin, 20 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triethylamin wird drei Stunden bei 80°C gerührt. Die klare Re aktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlorme than extahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra phie an Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan = 1 : 3). Das erhal tene Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 4,1 g (68,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 88°C
C₁₂H₁₈ClN₃ (239,75)
Berechnet: C 60,12 H 7,57 N 17,53 O
Gefunden: C 60,19 H 7,59 N 17,35 O 9,17The mixture of 5.5 g (0.025 mol) of 4-hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylmethylamino-pyrimidine, 20 ml of phosphorus oxychloride and 3 ml of triethylamine is stirred at 80 ° C. for three hours. The clear reaction solution is poured onto ice water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and concentrated. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (cyclohexane / dichloromethane = 1: 3). The product obtained is recrystallized from petroleum ether.
Yield: 4.1 g (68.5% of theory),
Melting point: 88 ° C
C ₁₂ H ₁₈ ClN ₃ (239.75)
Calculated: C 60.12 H 7.57 N 17.53 O
Found: C 60.19 H 7.59 N 17.35 O 9.17

e. 4- [2- (cyclohexylmethylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzonitrile

Zu einer Lösung von 3 g (0,0265 Mol) Kalium-tert.-butylat in 40 ml Dimethylformamid werden 3,15 g (0,0265 Mol) 4-Hydroxy benzonitril und 5,5 g (0,024 Mol) 2-Cyclohexylmethylamino- 4-chlor-6-methyl-pyrimidin gegeben. Die klare Lösung wird zwei Stunden im Mikrowellenofen auf 160°C erhitzt und nach dem Ab kühlen mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfil triert und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäure ethylester = 3 : 1).
Ausbeute: 5,7 g (73,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 146°C3.15 g (0.0265 mol) of 4-hydroxybenzonitrile and 5.5 g (0.024 mol) of 2-cyclohexylmethylamino are added to a solution of 3 g (0.0265 mol) of potassium tert-butoxide in 40 ml of dimethylformamide. Given 4-chloro-6-methyl-pyrimidine. The clear solution is heated to 160 ° C. in a microwave oven for two hours and, after cooling, is diluted with ice water. The precipitate is filtered off and washed with water. The purification is carried out by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 3: 1).
Yield: 5.7 g (73.8% of theory),
Melting point: 146 ° C

f. 4- [2- (cyclohexylmethylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzamidine hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(Cyclohexylmethyl amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (57,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 217°C
C₁₉H₂₅N₅O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340 Prepared analogously to Example 1c from 4- [2- (cyclohexylmethyl amino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1.2 g (57.5% of theory),
Melting point: 217 ° C
C ₁₉ H ₂₅ N ₅ O (339.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 340

Example 55 4- (2-cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) benzamidine hydrochloride hydrate a. 4-hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylamino-pyrimidine

Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und Cyclohexylamin.
Ausbeute: 5,2 g (93,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 102°CPrepared analogously to Example 54c from 4-hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine and cyclohexylamine.
Yield: 5.2 g (93.4% of theory),
Melting point: 102 ° C

b. 2-cyclohexylamino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine

Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyc lohexylamino-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4,7 g (86,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: HarzPrepared analogously to Example 54d from 4-hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylamino-pyrimidine, phosphorus oxychloride and triethylamine.
Yield: 4.7 g (86.3% of theory),
Melting point: resin

c. 4- (2-cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) benzo nitrile

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-Cyclohexylamino-4-chlor- 6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,9 g (33% der Theorie).Prepared analogously to Example 54e from 2-cyclohexylamino-4-chloro-6-methyl-pyrimidine, 4-hydroxybenzonitrile, potassium tert-butoxide and dimethylformamide.
Yield: 0.9 g (33% of theory).

d. 4- (2-cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) benzami din hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(2-Cyclohexylamino-6-me thyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,25 g (26,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°C
C₁₈H₂₃N₅O (325,41)
Massenspektrum: M⁺ = 325 Prepared analogously to Example 1c from 4- (2-cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.25 g (26.3% of theory),
Melting point: 198 ° C
C ₁₈ H ₂₃ N ₅ O (325.41)
Mass spectrum: M ⁺ = 325

Example 56 4- [2- (2, 3-Dimethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yl oxy] benzamidine dihydrochloride hydrate a. 4-hydroxy-6-methyl-2- (2,3-dimethyl-cyclohexylamino) pyrimi din

Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und 2,3-Dimethyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 5,4 g (99% der Theorie).Prepared analogously to Example 54c from 4-hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine and 2,3-dimethyl-cyclohexylamine at 180 ° C.
Yield: 5.4 g (99% of theory).

b. 2 .- (2,3-Dimethylcyclohexylamino) -4-chloro-6-methyl-pyrimidine

Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(2,3-dimethyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: HarzPrepared analogously to Example 54d from 4-hydroxy-6-methyl-2- (2,3-dimethyl-cyclohexylamino) pyrimidine, phosphorus oxychloride and triethylamine.
Yield: 4 g (74% of theory),
Melting point: resin

c. 4- [2- (2,3-dimethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidine- 4-yloxyl benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(2,3-Dimethyl-cyclo hexylamino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,7 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 112-117°CPrepared analogously to Example 54e from 2- (2,3-dimethyl-cyclohexylamino) -4-chloro-6-methyl-pyrimidine, 4-hydroxybenzonitrile, potassium tert-butoxide and dimethylformamide.
Yield: 1.7 g (64% of theory),
Melting point: 112-117 ° C

d. 4- [2- (2,3-dimethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidine- 4-yloxyl-benzamidine dihydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(2,3-Dimethyl-cyclo hexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethano lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,65 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C
C₂₀H₂₇N₅O (353,47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354 Prepared analogously to Example 1c from 4- [2- (2,3-dimethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.65 g (50% of theory),
Melting point: from 170 ° C
C ₂₀ H ₂₇ N ₅ O (353.47)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 354

Example 57 4- [2- (4-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzamidine hydrochloride a. 4-hydroxy-6-methyl-2- (4-methyl-cyclohexylamino) pyrimidine

Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und 4-Methyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 3,4 g (68,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 95-96°CPrepared analogously to Example 54c from 4-hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine and 4-methyl-cyclohexylamine at 180 ° C.
Yield: 3.4 g (68.6% of theory),
Melting point: 95-96 ° C

b. 2- (4-methyl-cyclohexylamino) -4-chloro-6-methylpyrimidine

Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(4-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 1,9 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: HarzPrepared analogously to Example 54d from 4-hydroxy-6-methyl-2- (4-methyl-cyclohexylamino) pyrimidine, phosphorus oxychloride and triethylamine.
Yield: 1.9 g (52% of theory),
Melting point: resin

c. 4- [2- (4-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yl oxyl] benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(4-Methyl-cyclohexyl amino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Ka lium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,7 g (66,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 130-136°CPrepared analogously to Example 54e from 2- (4-methyl-cyclohexylamino) -4-chloro-6-methyl-pyrimidine, 4-hydroxybenzonitrile, potassium tert-butoxide and dimethylformamide.
Yield: 1.7 g (66.1% of theory),
Melting point: 130-136 ° C

d. 4- [2- (4-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yl oxy] benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(4-Methyl-cyclohexyl amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (47,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-230°C
C₁₉H₂₅N₅O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340 Prepared analogously to Example 1c from 4- [2- (4-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.6 g (47.6% of theory),
Melting point: 225-230 ° C
C ₁₉ H ₂₅ N ₅ O (339.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 340

Example 58 4- [2- (3-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzamidine hydrochloride hydrate a. 4-hydroxy-6-methyl-2- (3-methyl-cyclohexylamino) pyrimidine

Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und 3-Methyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 5,5 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 60°CPrepared analogously to Example 54c from 4-hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine and 3-methyl-cyclohexylamine at 180 ° C.
Yield: 5.5 g (97% of theory),
Melting point: from 60 ° C

b. 2- (3-methylcyclohexylamino) -4-chloro-6-methyl-pyrimidine

Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(3-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4,1 g (70,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: HarzPrepared analogously to Example 54d from 4-hydroxy-6-methyl-2- (3-methyl-cyclohexylamino) pyrimidine, phosphorus oxychloride and triethylamine.
Yield: 4.1 g (70.7% of theory),
Melting point: resin

c. 4- [2- (3-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yl oxyl] benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(3-Methyl-cyclohexyl amino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Ka lium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 3 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 106°CPrepared analogously to Example 54e from 2- (3-methyl-cyclohexylamino) -4-chloro-6-methyl-pyrimidine, 4-hydroxybenzonitrile, potassium tert-butoxide and dimethylformamide.
Yield: 3 g (62.5% of theory),
Melting point: from 106 ° C

d. 4- [2- (3-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yl oxyl] benzamidine hydrochloride hydrate

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(3-Methyl-cyclohexyl amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 223-225°C
C₁₉H₂₅N₅O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340 Prepared analogously to Example 1c from 4- [2- (3-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 1 g (62.5% of theory),
Melting point: 223-225 ° C
C ₁₉ H ₂₅ N ₅ O (339.44)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 340

Example 59 4- [2- (N-ethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzamidine hydrochloride a. 2-methylsulfanyl-4-chloro-6-methyl-pyrimidine

Eine Lösung von 3,12 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin, 30 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triethylamin wird 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert.
Ausbeute: 3,2 g (91,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 60°C
C₆H₇ClN₂S (174,68)
Berechnet: C 41,26 H 4,04 N 16,04 S 18,36 Cl 20,30
Gefunden: C 41,23 H 4,04 N 15,81 S 18,21 Cl 20,22A solution of 3.12 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidine, 30 ml of phosphorus oxychloride and 3 ml of triethylamine is stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. The phosphorus oxychloride is then distilled off and the residue is poured onto ice water. The aqueous phase is neutralized with ammonia and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and filtered over activated carbon.
Yield: 3.2 g (91.6% of theory),
Melting point: from 60 ° C
C ₆ H ₇ ClN ₂ S (174.68)
Calculated: C 41.26 H 4.04 N 16.04 S 18.36 Cl 20.30
Found: C 41.23 H 4.04 N 15.81 S 18.21 Cl 20.22

b. 4- (2-methylsulfanyl-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) benzonitrile

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-Methylsulfanyl-4-chlor- 6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 3,65 g (83,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125°CPrepared analogously to Example 54e from 2-methylsulfanyl-4-chloro-6-methyl-pyrimidine, 4-hydroxybenzonitrile, potassium tert-butoxide and dimethylformamide.
Yield: 3.65 g (83.5% of theory),
Melting point: 125 ° C

c. 4- [2- (N-ethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzonitrile

Zu einer Lösung von 0,9 g (0,0035 Mol) 4-(2-Methylsulfanyl- 6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril in 50 ml Chloroform werden 6,3 ml (0,01 Mol) 12%ige Natriumhypochloritlösung zu getropft und zwei Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend werden 3 ml Essigsäure zugetropft und eine Stunde bei 0°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Natrium bicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristal line Rückstand wird mit 10 ml N-Ethyl-cyclohexylamin eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige N-Ethyl-cyclo hexylamin wird abdestilliert und der Rückstand in Dichlorme than gelöst. Die organische Phase wird mit 10%iger Zitronen säurelösung gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchro matographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 6 : 1). Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,4 g (34% der Theorie),
Schmelzpunkt: 88°C
C₂₀H₂₄N₄O (336,4)
Berechnet: C 71,40 H 7,19 N 16,65 O 4,76
Gefunden: C 71,31 H 7,19 N 16,52 O 4,98To a solution of 0.9 g (0.0035 mol) of 4- (2-methylsulfanyl-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] benzonitrile in 50 ml of chloroform are added 6.3 ml (0.01 mol) of 12% added sodium hypochlorite solution and stirred for two hours at 0 ° C. Then 3 ml of acetic acid are added dropwise and the mixture is stirred for one hour at 0 ° C. The organic phase is separated off and washed with water and sodium bicarbonate solution. The solution is dried over sodium sulfate and the solvent The crystalline residue is refluxed for one hour with 10 ml of N-ethyl-cyclohexylamine. The excess N-ethyl-cyclohexylamine is distilled off and the residue is dissolved in dichloromethane. The organic phase is washed with 10% citric acid solution The purification is carried out by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 6: 1). The product is recrystallized from petroleum ether.
Yield: 0.4 g (34% of theory),
Melting point: 88 ° C
C ₂₀ H ₂₄ N ₄ O (336.4)
Calculated: C 71.40 H 7.19 N 16.65 O 4.76
Found: C 71.31 H 7.19 N 16.52 O 4.98

d. 4- [2- (N-ethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzamidine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexyl amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,3 g (43,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 245°C
C₂₀H₂₇N₅O (353,47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354Prepared analogously to Example 1c from 4- [2- (N-ethylcyclohexyl amino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 0.3 g (43.2% of theory),
Melting point: 245 ° C
C ₂₀ H ₂₇ N ₅ O (353.47)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 354

Example 60 Dry ampoule with 75 mg active ingredient per 10 ml composition

WirkstoffActive ingredient 75,0mg75.0mg MannitolMannitol 50,0mg50.0mg Wasser für Injektionszwecke adWater for injections ad 10,0ml10.0ml

Manufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried. The resolution for ready to use Solution is done with water for injections.

Example 61 Dry ampoule with 35 mg of active ingredient per 2 ml composition

WirkstoffActive ingredient 35,0 mg35.0 mg MannitolMannitol 100,0 mg100.0 mg Wasser für Injektionszwecke adWater for injections ad 2,0 ml2.0 ml

Manufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.

Example 62 Tablet with 50 mg of active ingredient composition

(1) Wirkstoff(1) Active ingredient 50,0 mg50.0 mg (2) Milchzucker(2) milk sugar 98,0 mg98.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 50,0 mg50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinyl pyrrolidone 15,0 mg15.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) Magnesium stearate 2.0 mg2.0 mg 215,0 mg 215.0 mg

Manufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm. (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). Tablets are pressed from this mixture, biplan with facets on both sides and partial notch on one side.
Tablet diameter: 9 mm.

Example 63 Tablet with 350 mg of active ingredient composition

(1) Wirkstoff(1) Active ingredient 350,0 mg350.0 mg (2) Milchzucker(2) milk sugar 136,0 mg136.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 80,0 mg80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinyl pyrrolidone 30,0 mg30.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) Magnesium stearate 4,0 mg4.0 mg 600,0 mg 600.0 mg

Manufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). Tablets are pressed from this mixture, biplan with facets on both sides and partial notch on one side.
Tablet diameter: 12 mm.

Example 64 Capsules with 50 mg of active ingredient composition

(1) Wirkstoff(1) Active ingredient 50,0 mg50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) Dried corn starch 58,0 mg58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 50,0 mg50.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) Magnesium stearate 2,0 mg2.0 mg 160,0 mg 160.0 mg

Manufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mixture from (2) and (4) added with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. This powder mixture is in a capsule filling machine Bottled hard gelatin capsules size 3.

Example 65 Capsules with 350 mg active ingredient composition

(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg 350 mg350 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) Dried corn starch 46,0 mg46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 30,0 mg30.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) Magnesium stearate 4,0 mg4.0 mg 430,0 mg 430.0 mg

Manufacturing

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is in a capsule filling machine Bottled hard gelatin capsules size 0.

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

Example 66 Suppository with 100 mg of active ingredient

WirkstoffActive ingredient 100,0 mg100.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500)Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600,0 mg600.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000)Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460,0 mg460.0 mg PolyethylensorbitanmonostearatPolyethylene sorbitan monostearate 840,0 mg840.0 mg 2000,0 mg 2000.0 mg

Manufacturing

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus gegossen.The polyethylene glycol is used together with polyethylene sorbi tan monostearate melted. At 40 ° C the ground effect substance homogeneously dispersed in the melt. It gets to 38 ° C cooled and into weakly pre-cooled suppository forms poured.

Claims

1. Pyrimidines of the general formula
in the
R _a is a hydrogen atom, optionally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 substituted alkyl group or a trifluoromethyl group,
R _{b is} a C _1-3 alkyl group optionally substituted by a phenyl or C _5-7 cycloalkyl group, a C _4-7 alkyl group or a C _5-7 cycloalkyl group, the above-mentioned cycloalkyl groups being represented by 1 or 2 C _1-3 alkyl groups, by a carboxy, C _1-3 alkoxycarbonyl, carboxyC _1-3 alkylaminocarbonyl or C _1-3 alkoxycarbonylC _1-3 alkylaminocarbonyl group and the above-mentioned phenyl group by fluorine -, chlorine or bromine atoms, by trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted and the substituents may be the same or different,
a carbonyl group substituted by a C _1-6 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group, a C _2-4 alkanoyl group substituted by 1 or 2 phenyl groups, one by a phenyl, thienyl, oxazole or thiazole -, imidazole, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group substituted carbonyl group, the heteroaromatic groups mentioned above by C ₁₃ alkyl or phenyl groups and the above-mentioned phenyl group by fluorine, chlorine or bromine atoms, by trifluoromethyl -, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted and the substituents can each be the same or different,
a C _1-6 alkylaminocarbonyl, phenyl-C _1-3 alkylaminocarbonyl or C _5-7 cycloalkylaminocarbonyl group, in each of which the alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl parts are substituted by R ₂ and additionally the alkyl and Cyclo alkyl parts can be substituted by 1 or 2 C _1-3 alkyl groups, or a phenylaminocarbonyl group, in the phenyl part by fluorine, chlorine or bromine atoms, by trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted and the substituents can each be the same or different, in which
R _{2 is} a hydrogen atom,
a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) -N- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C _4-6 -cycloalkyleniminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl group, in addition in each of the groups mentioned above the alkyl part by a carboxy or C _1-3 - Alkoxycarbonyl group can be substituted,
R _{c is} a cyano, amino, (2-amino-1H-imidazol-4-yl) - or an R ₁ NH-C (= NH) group in which
R _{1 represents} a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkyl group or a radical which can be split off in vivo,
R _{d is} a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
A is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy group, a C _3-7 cycloalkylene group or one optionally in the carbon skeleton a C _1-3 alkyl group substituted thienylene, oxazolylene, thiazolylene, imidazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group and
X represents an oxygen or sulfur atom, a methylene or --NH group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

2. pyrimidine derivatives of the general formula according to claim 1, in which R _a to R _d , and A are defined as mentioned in claim 1 and
X represents an oxygen or sulfur atom or an --NH group which is optionally substituted by a C _1-3 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

3. pyrimidine derivatives of the general formula according to claim 1, in which
R _a is a hydrogen atom, optionally substituted by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl C _1-3 alkyl group substituted,
R _{b is} a C _1-5 alkyl group, a C _1-3 alkyl group substituted by a phenyl or cyclohexyl group, a cyclohexyl, methylcyclohexyl or dimethylcyclohexyl group,
a carbonyl group substituted by a C _1-4 alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, an acetyl group substituted by 1 or 2 phenyl groups, a carbonyl group substituted by a phenyl or oxazole group, the above-mentioned heteroaromatic group by methyl or Phe nyl groups and the above-mentioned phenyl group are mono- or disubstituted by C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy groups and the substituents can each be the same or different,
a C _1-5 alkylaminocarbonyl, phenyl-C _1-3 alkylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl or methylcyclohexylaminocarbonyl group in which the alkyl and cycloalkyl parts are each substituted by R ₂ , or a phenylaminocarbonyl group in the phenyl part by Fluorine, chlorine or bromine atoms, mono- or disubstituted by methyl or methoxy groups and the substituents can each be the same or different, in which
R _{2 is} a hydrogen atom,
a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C _1-3 -alkyl) -amino-, N- (phenyl-C13-alkyl) -N- (C ₁₃ -alkyl) -aminocarbonyl-, C _4-6 - Represents cycloalkyleniminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl or N- (C _1-3 -alkyl) -piperazinocarbonyl group, in which case the alkyl part in each of the above-mentioned groups may additionally be substituted by a carboxy or C _1-3 -alkoxycarbonyl group,
R _{c is} a cyano or an R ₁ NH-C (= NH) group in which
R _{1 represents} a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C _1-3 alkyl group,
R _{d is} a C _1-3 alkyl group,
A is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy group and
X represents an oxygen or sulfur atom or an --NH group which is optionally substituted by a C _1-3 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

4. pyrimidine derivatives of the general formula according to claim 1, in which
R _{a is} a hydrogen atom,
R _{b is} a C _1-5 alkylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl or methylcyclohexylaminocarbonyl group, in which the alkyl and cycloalkyl parts are each substituted by R ₂ , in which
R _{2 is} a hydrogen atom,
a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group,
a C _1-3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C _1-3 -alkyl) -amino-, N- (phenyl-C _1-3 -alkyl) -N- (C _1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C _4-6 cycloalkyleneiminocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl or N- (C _1-3 alkyl) piperazinocar bonyl group, in addition in each of the groups mentioned above the alkyl part by a carboxy or C _1-3 alkoxycarbonyl group can be substituted
R _{c is} a cyano or an R ₁ NH-C (= NH) group in which R _{1 represents} a hydrogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkyl group,
R _{d is} a C _1-3 alkyl group,
A is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy group and
X represents an oxygen atom or an -NH group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

5. The following pyrimidine derivatives of the general formula according to claim 1:

a) N- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopentanecarboxamide,
b) 1-cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea,
c) 1- (1, 1-dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea,
d) 1- [1- (R, S) -ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3- [4- (4-aminodinophenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea,
e) 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclopentyl) - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea and
f) 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl] -3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea
as well as their stereoisomers and their salts.

6. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 5, in which R _{b represents} one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 5.

7. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 5, in which R _{b represents} one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 5, or a salt according to claim 6, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents .

8. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 5, in which R _{b represents} one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 5, or a salt according to claim 6 for the manufacture of a medicament with an effect which prolongs the thrombin time, one antithrombin activity and an inhibitory effect on related serine proteases.

9. A process for the manufacture of a medicament according to claim 7, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 5, in which R _{b represents} one of the amino groups mentioned in claims 1 to 5, or a salt by non-chemical means according to claim 6 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.

10. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 6, characterized in that

a) for the preparation of a compound of general formula I, in which R _{c represents} an R ₁ NH-C (= NH) group, a given compound of the general formula, if any, formed in the reaction mixture
in the
A, X, R _a , R _b and R _{d are defined} as in claims 1 to 5 and
Z _{1 represents} an alkoxy or alkylthio group optionally substituted by an aryl group, with an amine, with an amine of the general formula
R ₁ -NH ₂ , (III)
in the
R _{1 is} as defined in claims 1 to 5, or its salts are reacted or
b) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b represents} one of the acyl groups mentioned for R _b in claims 1 to 5, a compound of the general formula
in the
A, X and R _{a are} as defined in claims 1 to 5 and
R _c 'is a cyano group or one of the amidino groups mentioned for R _c in claims 1 to 5, which are protected by a protective radical, with a compound of the general formula
HO-R _b ', (V)
in the
R _b 'represents one of the acyl groups mentioned for R _b in claims 1 to 5, or reacted with their reactive derivatives and, if necessary, a protective radical used is then split off from a compound obtained in this way or
c) for the preparation of a compound of the general formula I, in which R _{b represents} one of the aminocarbonyl groups mentioned for R _b in claims 1 to 5, a compound of the general formula
in the
A, X and R _{a are} as defined in claims 1 to 5 and
R _c 'is a cyano group or one of the amidino groups mentioned for R _c in claims 1 to 5, which are protected by a protective radical, means with a compound of the general formula
Z ₂ -R _b ", (VI)
in the
R _b "is one of the amino carbonyl groups mentioned for R _b in claims 1 to 5 and
Z _{2 is} a leaving group or
Z ₂ together with a hydrogen atom of the adjacent -CONH group mean a further carbon-nitrogen bond, reacted and, if necessary, a protective radical used is subsequently split off from a compound obtained in this way or
d) for the preparation of a compound of general formula I, in which X represents an oxygen or sulfur atom or a -NH group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group and R _{c represents} a cyano group, a compound of the general formula
in the
R _a , R _b and R _{d are} as defined in claims 1 to 5 and
Z _{3 represents} a leaving group with a compound of the general formula
H-X'-A-CN, (VIII)
in the
A is defined as mentioned in claims 1 to 5 and
X 'represents an oxygen or sulfur atom or an -NH group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group, is reacted or
e) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{b represents} one of the optionally substituted alkyl and cycloalkyl radicals mentioned for R _b in claims 1 to 5 and R _{c represents} a cyano group, a compound of the general formula
in the
A, X, R _a and R _{d are} as defined in claims 1 to 5, with a compound of the general formula
Z ₄ -R _b ''', (X)
in the
R _b '''represents one of the optionally substituted alkyl and cycloalkyl radicals mentioned for R _b in claims 1 to 5 and
Z _{4 represents} a leaving group, is implemented or
f) for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{1 is} one of the acyl radicals mentioned in the definition of the radical R ₁ in claims 1 to 5 or those which can be split off in vivo, a compound of the general formula
in the
A, X, R _a , R _b and R _{d are defined} as in claims 1 to 5, with a compound of the general formula
Z ₅ -R ₆ , (XII)
in the
R _{6 is} one of the acyl radicals mentioned in the definition of the radical R ₁ in claims 1 to 5 or in vivo cleavable radicals and
Z _{5 is} a nucleofugic leaving group, is implemented or
g) a guanidine of the general formula for the preparation of a compound of the general formula I in which R _{d is} in the 4-position and X is a methylene group which is optionally substituted by a C _1-3 -alkyl group
(R _a NR _b ) - (HN =) C-NH ₂ , (XIII)
in the
R _a and R _{b are} as defined in claims 1 to 5, with a 1,3-diketone of the general formula
R _d CO-CH ₂ -CO-X "-AR _C , (XIV)
in the
A, R _c and R _{d are} as defined in claims 1 to 5 and
X "denotes a methylene group optionally substituted by a C _1-3 alkyl group, is reacted and
if desired, a compound of the general formula I, which contains an alkoxycarbonyl group, is then converted into a corresponding compound of the general formula I, which contains a carboxy group, by hydrolysis or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted by esterification or amidation into a corresponding compound of the general formula I, which contains one of the alkoxycarbonyl or aminocarbonyl groups mentioned in claims 1 to 5, or
a protective residue which may be used during the reactions mentioned above is split off from a compound thus obtained or
a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular into its physiologically tolerable salts.