JP2023518831A - 変異ｌｒｒｋ２タンパク質分解の選択的モジュレーター及び関連する使用方法 - Google Patents

変異ｌｒｒｋ２タンパク質分解の選択的モジュレーター及び関連する使用方法 Download PDF

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Abstract

非受容体ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）のモジュレーターとして有用性が見出される二官能性化合物が本明細書で説明されている。詳細には、本開示の二官能性化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置して標的タンパク質を分解（及び阻害）するように、一方の端部にセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合する部分、他方の端部にＬＲＲＫ２に結合する部分を含む。本開示の二官能性化合物は、標的タンパク質の分解／阻害に関連する広範な薬理学的活性を示す。本開示の化合物及び組成物により、標的タンパク質の異常な調節に起因する疾患または障害が治療または予防される。

Description

関連出願の相互参照
本開示は、２０２０年３月２１日に出願された米国仮出願第６２／９９２，９５１号（表題「ＳＥＬＥＣＴＩＶＥ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＭＵＴＡＮＴ ＬＲＲＫ２ ＰＲＯＴＥＯＬＹＳＩＳ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥ」）の利益及び優先権を主張し、あらゆる目的においてその全体が参照により本明細書に援用される。
参照による援用
全ての引用文献は、２０１５年４月１４日に出願された米国特許出願第１４／６８６，６４０号（米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開）、及び２０１５年７月６日に出願された米国特許出願第１４／７９２，４１４号（米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開）、及び２０１８年４月１３日に出願された米国特許出願第１５／９５３，１０８号（米国特許出願公開第２０１８／０２２８９０７号として公開）、及び２０１９年５月５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３２１６３号（国際特許出願公開第ＷＯ２０１９／２２２１７３Ａ１号として公開）を含めて、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書は、標的タンパク質結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含むヘテロ二官能性化合物と、関連する使用方法とを提供する。二官能性化合物は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）の標的ユビキチン化のモジュレーターとして有用であり、このキナーゼは、その後分解及び／または阻害される。
ほとんどの低分子薬物は、緊密かつ明確に定義されたポケット内の酵素または受容体に結合する。一方、タンパク質間相互作用は、低分子を用いた標的化が難しいことで知られている。これは、接触面が大きいことと、浅い溝または平坦な界面を伴うこととによるものである。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ヒトにおいては数百種が知られている）は、ユビキチン化に対する基質特異性を付与する。そのため、ある特定のタンパク質基質に対するそれらの特異性から、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は困難であることが判明している。その一因は、タンパク質間相互作用を途絶させなければならないことにある。しかし、近年の開発では、これらのリガーゼに結合する特異的なリガンドがもたらされている。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるヌトリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されている。
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮオルソログは植物からヒトに至るまで高度に保存されており、これによりその生理的重要性が強調される。セレブロンは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、Ｃｕｌｌｉｎ－４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、及びｃｕｌｌｉｎｓ１調節因子（ＲＯＣ１）とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、複数の他のタンパク質をユビキチン化する。まだ完全には解明されていない機構により、セレブロンによる標的タンパク質のユビキチン化の結果、線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）及び線維芽細胞成長因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルが増加する。そして、ＦＧＦ８は、複数の発生プロセス（例えば、四肢及び聴胞の形成）を調節する。最終結果として、このユビキチンリガーゼ複合体は、胚における四肢の成長に重要である。セレブロンが存在しない場合、ＤＤＢ１はＤＤＢ２とともに、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する複合体を形成する。
米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号及び同第２０１４／０３５６３２２号（参照により本明細書に援用される）に記載されているような二官能性化合物は、内在性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員してユビキチン化し、続いてプロテアソーム分解経路で分解するように機能する。詳細には、上記で引用した刊行物には、二官能性またはタンパク質分解標的キメラ（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標））タンパク質分解化合物について説明されており、これらは、様々なポリペプチド及び他のタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターとしての有用性が見出されており、このようなポリペプチド及びタンパク質は、その後二官能性化合物によって分解及び／または阻害される。
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）は、ロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーであり、Ｎ末端アルマジロドメイン、アンキリン（ａｎｋｒｙｉｎ）リピート領域、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、タンデムＲｏｃｏタイプＧＴＰアーゼドメイン、ＤＦＧ様モチーフを含むキナーゼドメイン、及びＣ末端ＷＤ４０ドメインを有する大型のマルチドメインタンパク質である。ＬＲＲＫ２タンパク質は、２５２７アミノ酸で分子量２８０ｋＤａである。ＬＲＲＫ２の触媒活性は、キナーゼドメイン及びＧＴＰアーゼドメインに関連し、ＬＲＲＫ２は、活性形態においてはヘテロ二量体である（Ｇｒｅｇｇｉｏ Ｅ，ｅｔ ａｌ．：Ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２（ＬＲＲＫ２）ｉｓ ａ ｄｉｍｅｒ ｔｈａｔ ｕｎｄｅｒｇｏｅｓ ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００８，２８３：１６９０６－１６９１４）。ＧＴＰ結合は、キナーゼ活性に不可欠であり、ＧＴＰ結合を阻害する変異がＬＲＲＫ２のキナーゼ活性を除去することが示されている（Ｉｔｏ Ｇ，ｅｔ ａｌ．：ＧＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＬＲＲＫ２，ａ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒ ｆａｍｉｌｉａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，４６：１３８０－１３８８）。（ＬＲＲＫ２自体以外で）唯一検証済みの生理学的基質は、Ｒａｂ８ａ及びＲａｂ１０を含む低分子量Ｇタンパク質のサブセットであり、これは、小胞輸送の調節及びエンドソーム機能及び細胞骨格ネットワーク上の輸送に関与している（Ｓｔｅｇｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．：Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈａｔ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ＬＲＲＫ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ Ｒａｂ ＧＴＰａｓｅｓ．Ｅｌｉｆｅ ２０１６，５．ｅ１２８１３）。ＬＲＲＫ２の発現レベルは、免疫細胞（好中球、単球、及びＢ細胞）、肺、ならびに腎臓において最も高く、黒質のドーパミン作動性ニューロンで発現する脳においては低レベルである（Ｗｅｓｔ ＡＢ，ｅｔ ａｌ．：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ＬＲＲＫ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｒｔｅｘ，ｓｔｒｉａｔｕｍ，ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４，５２２：２４６５－２４８０）。
ＬＲＲＫ２には、いくつかの優性機能獲得型の病原性及び特徴付けられた変異が存在し、このような変異は、ＧＴＰ加水分解をもたらすＲｏｃｏドメイン（Ｎ１４３７Ｈ、Ｒ１４４１Ｇ／Ｃ／Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ）内またはキナーゼドメイン（Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ）内のいずれかにある。Ｇ２０１９Ｓは、パーキンソン病（ＰＤ）に関連する最も一般的なＬＲＲＫ２変異である。パーキンソン病は、進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、硬直、運動低下（運動緩慢）、姿勢不安定を特徴とする。ＰＤの組織学的な特徴としては、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの神経変性に加えて、レビー小体と呼ばれる細胞内封入体、及びアルファ－シヌクレインタンパク質の凝集形態からなる神経突起が挙げられる。Ｇ２０１９Ｓは全ＰＤ患者の１～２％に関連し、この変異によってキナーゼ活性はｉｎ ｖｉｔｒｏで２倍増加し（Ｗｅｓｔ ＡＢ，ｅｔ ａｌ．：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ａｕｇｍｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００５，１０２：１６８４２－１６８４７）、またＳｅｒ１２９２における自己リン酸化は４倍増加する（Ｓｈｅｎｇ Ｚ，ｅｔ ａｌ．：Ｓｅｒ１２９２ ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ ＬＲＲＫ２ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＰＤ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１２，４：１６４ｒａ１６１）。Ｇ２０１９Ｓ及びＩ２０２０Ｔの変異は、全てのキナーゼに共通するＤＦＧモチーフ（ＬＲＲＫ２の場合はＤＹＧＩ）内に存在し、このモチーフは触媒活性を制御する。これらの変異は不活性な立体構造を破壊するため、触媒活性を増加させると考えられている（Ｓｃｈｍｉｄｔ ＳＨ，ｅｔ ａｌ．：Ｔｈｅ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｗｉｔｃｈ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｈａｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＲＲＫ２ ｉｓ ｅｍｂｅｄｄｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ＤＦＧｐｓｉ ｍｏｔｉｆ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１９，１１６：１４９７９－１４９８８）。上記のパーキンソン病関連変異のうちのいくつか（Ｒ１４４１Ｃ／Ｇ、Ｙ１６９９Ｃ、及びＩ２０２０Ｔ）は、Ｓｅｒ９１０及びＳｅｒ９３５でのＬＲＲＫ２のリン酸化を抑制し、ひいては１４－３－３タンパク質（ＬＲＲＫ２の不活性形態に相当すると考えられている）とのＬＲＲＫ２会合を低減する（Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｊ，ｅｔ ａｌ．：１４－３－３ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ＬＲＲＫ２ ｉｓ ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２０１０，４３０：３９３－４０４）。
さらに、ＬＲＲＫ２は、ＬＲＲＫ２遺伝子に関連付けられているＰＡＲＫ８と称される１２番染色体の領域内の変異を通じて、常染色体優性遺伝性ＰＤに関連付けられている（Ｆｕｎａｙａｍａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．：Ａ ｎｅｗ ｌｏｃｕｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ （ＰＡＲＫ８）ｍａｐｓ ｔｏ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １２ｐ１１．２－ｑ１３．１．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００２，５１：２９６－３０１；Ｚｉｍｐｒｉｃｈ Ａ， ｅｔ ａｌ．：Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＬＲＲＫ２ ｃａｕｓｅ ａｕｔｏｓｏｍａｌ－ｄｏｍｉｎａｎｔ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｗｉｔｈ ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００４，４４：６０１－６０７；Ｐａｉｓａｎ－Ｒｕｉｚ Ｃ，ｅｔ ａｌ．：Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ｃａｕｓｅ ＰＡＲＫ８－ｌｉｎｋｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００４，４４：５９５－６００）。ＬＲＲＫ２が初めて常染色体優性遺伝性パーキンソン病との関連を有するものとして記述されたのは１９７８年であり、日本の一家族に端を発するものであった（Ｎｕｋａｄａ Ｈ，ｅｔ ａｌ．：［Ａ ｂｉｇ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐａｒａｌｙｓｉｓ ａｇｉｔａｎｓ（ａｕｔｈｏｒ’ｓ ｔｒａｎｓｌ）］．Ｒｉｎｓｈｏ Ｓｈｉｎｋｅｉｇａｋｕ １９７８，１８：６２７－６３４）。最も一般的な病原性ＬＲＲＫ２変異（Ｇ２０１９Ｓ）は、家族性ＰＤの４～８％及び散発性ＰＤの１～３％で発生する。加えて、Ｇ２０１９Ｓ変異は選択祖先（ｓｅｌｅｃｔ ａｎｃｅｓｔｒｙ）のＰＤ患者に一般的であり、北アフリカのベルベル人の３０～４０％、ユダヤ人患者の１４％がこの変異を保有する。
ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤は、ＬＲＲＫ２活性の増加が見られる変異駆動型ＰＤ（例えば、Ｇ２０１９Ｓ）及びＬＲＲＫ２の活性が増加する特発性ＰＤの治療に有力なものとして提唱されている（Ｃｈｅｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．：Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｕｐｄａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８，７９：２５６－２６５；Ａｌｅｓｓｉ ＤＲ，ｅｔ ａｌ．：ＬＲＲＫ２ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８，３６０：３６－３７；Ｄｉ Ｍａｉｏ Ｒ，ｅｔ ａｌ．：ＬＲＲＫ２ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１８，１０）。いくつかの治療薬が臨床に進んでおり、これには、下流標的のリン酸化に直接作用するＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤及び、ＣＮＳに直接注入してＬＲＲＫ２タンパク質の翻訳を阻害し、それによりＬＲＲＫ２タンパク質レベルを低減するオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）が含まれる。
レビー小体は、ＰＤの主な組織学的特徴である。レビー小体は、主にアルファ－シヌクレイン凝集体から構成され、この凝集を増加させるアルファ－シヌクレインの変異はＰＤの発症リスクも増加させる（Ｍｅａｄｅ ＲＭ，ｅｔ ａｌ．：Ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｌｅｓｓｏｎｓ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ．Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ ２０１９，１４．２９－２９）。ＡＳＯによるＬＲＲＫ２の枯渇（Ｚｈａｏ ＨＴ，ｅｔ ａｌ．：ＬＲＲＫ２ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ２０１７，８：５０８－５１９）及びゲノムレベルでのＬＲＲＫ２の欠失により、アルファ－シヌクレイン媒介性病理が低減することがＰＤのマウスモデルで示されている（Ｌｉｎ Ｘ，ｅｔ ａｌ．：Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ－ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｕｔａｎｔ α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００９，６４：８０７－８２７）。ＬＲＲＫ２活性を増加させる変異（例えば、Ｇ２０１９Ｓ）は、神経細胞及びＰＤのマウスモデルでアルファ－シヌクレインの凝集を増加させる。この増加は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤によって逆転した（Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉ－Ｄａｌｅｙ ＬＡ，ｅｔ ａｌ． Ｇ２０１９Ｓ－ＬＲＲＫ２ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｕｇｍｅｎｔｓ α－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６ Ｊｕｌ １３；３６（２８）：７４１５－２７．ｄｏｉ：１０．１５２３／ＪＮＥＵＲＯＳＣＩ．３６４２－１５．２０１６）。ＣＮＳにおいて、ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ変異形態がキナーゼ阻害剤による阻害に抵抗性を示し、疾患修飾効果を低減する可能性があることを示唆する証拠がいくつか存在する（Ｋｅｌｌｙ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｇ２０１９Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＬＲＲＫ２ ｉｍｐａｒｔｓ ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｙ ｔｏ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１８ Ｎｏｖ；３０９：１－１３）。死後検査を行うと、ＰＤのほとんどの症例でレビー小体も認められるが、ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ変異関連の多数のＰＤ症例ではレビー小体が存在しない（Ｋａｌｉａ ＬＶ，ｅｔ ａｌ．：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ＬＲＲＫ２－ｒｅｌａｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡＭＡ ｎｅｕｒｏｌ ２０１５，７２：１００－１０５）。ＰＤの共通の特徴であるレビー小体に加えて、タウ病理も、死後におけるＬＲＲＫ２変異保有者の主な特徴である（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＭＸ，ｅｔ ａｌ．：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｔａｕ ｉｓ ａ ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ＬＲＲＫ２ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１９，７．１８３－１８３）。ある研究において、タウ病理がＬＲＲＫ２変異保有者の１００％で観察されたことにより、ＬＲＲＫ２は、ＰＤをＰＤの文脈におけるタウ病理と結び付ける重要な標的として注目された。しかし、ＬＲＲＫ２と原発性タウ病変（例えば、核上性麻痺（ＰＳＰ）及び大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ））との間の遺伝的因果関係は、それほど強力ではない（Ｒｏｓｓ ＯＡ， ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｌｒｒｋ２ Ｒ１４４１ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ３２（１）：２３－２５；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＬＲＲＫ２ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔａｕｏｐａｔｈｙ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ３２（１）：１１５－１２３）。ＰＳＰ生存の遺伝的決定因子としてのＬＲＲＫ２遺伝子座の共通多様性が最近報告された（Ｊａｂｂａｒｉ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ＬＲＲＫ２ ｌｏｃｕｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｕｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ．ｂｉｏＲｘｉｖ ２０２０．０２．０４．９３２３３５；ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．０４．９３２３３５）。発現定量的形質遺伝子座（ｅＱＴＬ）解析により、ＰＳＰにおいてＬＲＲＫ２発現が増加すると、反応性ミクログリアに誘導された炎症促進状態が引き起こされ、この状態が、ミスフォールドしたタウタンパク質の蓄積の継続及び臨床的な疾患進行を推進することが報告されている。ＬＲＲＫ２の機能バリアントは、クローン病及びハンセン病１型の炎症反応にも結び付けられている（Ｈｕｉ ＫＹ，ｅｔ ａｌ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＬＲＲＫ２ ｇｅｎｅ ｃｏｎｆｅｒ ｓｈａｒｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８ Ｊａｎ １０；１０（４２３）．ｐｉｉ：ｅａａｉ７７９５．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｉ７７９５；Ｆａｖａ ｅｔ ａｌ． Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎ ａｎｄ ＬＲＲＫ２ ｉｎ ｌｅｐｒｏｓｙ ｔｙｐｅ－１ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１９ Ｊｕｌ ３０；１１６（３１）：１５６１６－１５６２４．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１９０１８０５１１６． Ｅｐｕｂ ２０１９ Ｊｕｌ １５）。
ＬＲＲＫ２は、免疫系において好中球、単球、及びマクロファージに加えて脳ミクログリアで高発現し、ミクログリア活性化及びリソソーム分解プロセスの内在的調節のモジュレーターである（Ｍａ ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２０１４ Ｆｅｂ １；２３（３）：８３１－４１．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｈｍｇ／ｄｄｔ４６５． Ｅｐｕｂ ２０１３ Ｓｅｐ ２０（Ｓｃｈａｐａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ，ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ， ａｎｄ ＬＲＲＫ２ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５ Ａｕｇ ２７；３０２：７４－８８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１４．０９．０４９． Ｅｐｕｂ ２０１４ Ｏｃｔ ２で概説））。ＰＤの疾患プロセスまたはＬＲＲＫ２の変異によってこれらの免疫細胞が長期にわたって活性化されると、神経炎症が増加し、ＰＤ及び／またはタウ病理を発症するリスクが高まる恐れがある。抗ＴＮＦ製剤による治療は、炎症性腸疾患の患者がＰＤを発症するリスクを７８％低減し（Ｐｅｔｅｒ Ｉ，ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８）、それにより炎症とＰＤとの強力な結び付きが示されている。ＬＲＲＫ２は、ＰＤに加えて、他の疾患（例えば、がん、ハンセン病、及びクローン病）とも結び付けられている（Ｌｅｗｉｓ ＰＡ，Ｍａｎｚｏｎｉ Ｃ． ＬＲＲＫ２ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｒ ａ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ？（２０１２）．Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ．５（２０７），ｐｅ２）。
そのため、ＬＲＲＫ２を標的とする低分子のクラスがＬＲＲＫ２タンパク質（Ｇ２０１９Ｓ変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質を含む）の調節に有用であることが報告されている（国際特許出願公開第ＷＯ２０１９／２２２１７３Ａ１号（参照により本明細書に援用される））。
国際特許出願公開第ＷＯ２０１９／２２２１７３Ａ１号
当技術分野では、ＬＲＲＫ２関連疾患及び障害（例えば、特発性ＰＤ、ＬＲＲＫ２変異関連ＰＤ（例えば、１つ以上のＬＲＲＫ２活性化変異に関連するＰＤ）、原発性タウオパチー（例えば、核上性麻痺（ＰＳＰ）または大脳皮質基底変性症（ＣＢＤ））、レビー小体型認知症、クローン病、ハンセン病（例えば、１型炎症反応を伴うハンセン病）、及び／または神経炎症）に対する有効な治療法が継続的に必要とされている。
本開示は、標的ユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解のために、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対し、野生型ＬＲＲＫ２よりも変異ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）を選択的または優先的に動員するように機能するヘテロ二官能性化合物と、その作製及び使用方法とについて説明する。詳細には、本明細書に記載されているような化合物は、Ｇ２０１９Ｓ変異を含むＬＲＲＫ２タンパク質に優先的に結合する。加えて、本明細書では、疾患状態またはその１つ以上の症状（例えば、神経変性疾患、例えば、特に、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、パーキンソン病リスク症候群（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｔ ｒｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レビー小体型認知症、アルツハイマー病のレビー小体バリアント、パーキンソン病及びアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、及びシャイ・ドレーガー症候群）の治療または改善のために、本明細書に記載されているような本発明の化合物の有効量を使用する方法を提供する。
このように、１つの態様において、本開示は、ヘテロ二官能性化合物であって、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼのリガンド（「ＵＬＭ」基））と、野生型ＬＲＲＫ２にはほとんど（または全く）結合しないのに対し、Ｇ２０１９Ｓ変異を有する変異形態のＬＲＲＫ２に優先的に結合するタンパク質標的化部分とを含み、それにより、変異ＬＲＲＫ２タンパク質がユビキチンリガーゼに優先的に近接して配置され、変異ＬＲＲＫ２タンパク質をユビキチン化し、次に優先的に分解（及び／または阻害）するように作用する、ヘテロ二官能性化合物を提供する。好ましい実施形態において、ＵＬＭ（ユビキチンリガーゼ結合部分）は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。例えば、二官能性化合物の構造は、下記のように示すことができる。
Figure 2023518831000001
ＰＴＭ及びＵＬＭ部位（例えば、ＣＬＭ）のそれぞれの位置、ならびに本明細書で示されるそれらの数は、単に例として提供されるものであり、いかなる形でも化合物を限定することは意図されていない。当業者が理解するであろうように、本明細書に記載されているような二官能性化合物は、それぞれの官能基の数及び位置を所望に応じて変えられるように合成することができる。
ある特定の実施形態において、二官能性化合物はさらに、化学的リンカー（「Ｌ」）を含む。この例では、二官能性化合物の構造は次のように示すことができ、
Figure 2023518831000002
 ここで、ＰＴＭは、Ｇ２０１９Ｓ変異である少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質に対し、ＰＴＭが野生型ＬＲＲＫ２に結合するよりも選択的または優先的に結合する部分であり、Ｌは、ＰＴＭをＵＬＭに結合するリンカー（例えば、結合または化学結合基）であり、ＵＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。
例えば、二官能性化合物の構造は次のように表すことができ、
Figure 2023518831000003
 ここで、ＰＴＭは、Ｇ２０１９Ｓ変異である少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質に対し、ＰＴＭが野生型ＬＲＲＫ２に結合するよりも選択的または優先的に結合する部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭ及びＣＬＭを結合するリンカー（例えば、結合または化学結合基）であり、ＣＬＭは、セレブロンに結合するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているような化合物は、複数の独立して選択されるＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学的リンカー、またはこれらの組合せを含む。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、Ｇ２０１９Ｓ変異である少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質に対し、ＰＴＭが野生型ＬＲＲＫ２に結合するよりも選択的または優先的に結合する低分子である。本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、Ｇ２０１９Ｓ変異である少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質との選択的結合が可能な低分子であり、Ｇ２０１９Ｓ変異である少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質に対する選択性が、野生型ＬＲＲＫ２の少なくとも１～６０倍（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０倍）である。本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、Ｇ２０１９Ｓ変異である少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質に結合する低分子であり、Ｇ２０１９Ｓ変異である少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質に対する選択性は、野生型ＬＲＲＫ２の少なくとも１～１０００倍（例えば、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００倍）である。
１つの実施形態において、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基はフタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。ある特定の実施形態において、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、これらのアナログ、これらのアイソステア、及びこれらの誘導体から選択される。他の企図されているＣＬＭは、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
ある特定の実施形態において、「Ｌ」は結合である。追加の実施形態において、リンカー「Ｌ」は、１～２０の範囲の直鎖状非水素原子数を有するコネクターである。コネクター「Ｌ」は、限定されるものではないが、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、及びスルホンなどの１つ以上の官能基を含むことができる。リンカーは、芳香族、ヘテロ芳香族、環状、二環式、または三環式の部分を含むことができる。ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩ）による置換がリンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。
ある特定の実施形態において、ＣＬＭは、ピペリジン－２，６－ジオンの誘導体であり、ピペリジン－２，６－ジオンは３位で置換されてもよく、３－置換は、Ｃ－Ｎ結合またはＣ－Ｃ結合としての結合を伴った二環式ヘテロ芳香族であり得る。ＣＬＭの例としては、限定されるものではないが、ポマリドミド、レナリドマイド、及びサリドマイド、ならびにこれらのアナログを挙げることができる。
追加の態様において、本明細書は、本明細書に記載されているような化合物またはその塩形態の有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、Ｇ２０１９Ｓ変異である少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質の標的分解及び／または阻害を、それを必要とする患者または対象（例えば、ヒトなどの動物）において誘発するために使用することができ、また、ＬＲＲＫ２変異と因果関係がある１つ以上の病状、状態、または症状であって、その治療が、変異ＬＲＲＫ２タンパク質を優先的分解して、患者または対象における変異ＬＲＲＫ２タンパク質のタンパク質レベルを制御、安定化、または低下することによって遂行される、病状、状態、または症状を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているような治療組成物は、疾患、障害、または症状（例えば、感染症、炎症性もしくは免疫学的障害、またはがん）の治療または改善のために変異ＬＲＲＫ２（例えば、Ｇ２０１９Ｓ）の優先的分解を達成するために使用することができる。
また別の態様において、本開示は、細胞内で変異ＬＲＲＫ２をユビキチン化する方法を提供する。ある特定の実施形態において、当該方法は、本明細書に記載されているような変異ＬＲＲＫ２に選択的または優先的に結合するＰＴＭと、本明細書に記載されているような好ましくは化学的リンカー部分を介して結合したＣＬＭとを含む、本明細書に記載されているようなヘテロ二官能性化合物を投与して、変異ＬＲＲＫ２タンパク質の選択的または優先的分解を達成することを含む。理論によって限定されることを望むものではないが、本発明者らは、本発明に従えば、変異ＬＲＲＫ２タンパク質のポリユビキチン化は、変異ＬＲＲＫ２タンパク質がヘテロ二官能性化合物の使用によってＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、それにより、その後、プロテアソーム経路を介して変異ＬＲＲＫ２タンパク質の選択的または優先的分解が誘発され、対象の細胞内の変異ＬＲＲＫ２タンパク質レベルが制御または低減されるものと考えている。本開示がもたらす変異ＬＲＲＫ２タンパク質レベルの制御または低減により、対象の細胞内の変異ＬＲＲＫ２タンパク質の量を低下または安定化することによって調節される病状、状態、または少なくとも１つの因果関係のある症状の治療がもたらされる。
さらに別の態様において、本明細書は、対象または患者（例えば、ヒトなどの動物）における疾患、状態、またはその症状を治療または改善する方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されているようなヘテロ二官能性化合物またはその塩形態の有効量（例えば、治療有効量）と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を投与することを含み、当該組成物は、対象における疾患もしくは障害またはその症状を治療または改善するのに有効である。
別の態様において、本明細書は、生物系における本開示に従う変異ＬＲＲＫ２タンパク質の選択的または優先的分解の効果を、本開示による化合物を用いて特定するための方法を提供する。
別の態様において、本明細書は、細胞内で、本開示に従う変異ＬＲＲＫ２タンパク質の標的ユビキチン化及び選択的または優先的分解が可能な本発明のヘテロ二官能性化合物を作製するためのプロセス及び中間体を提供する。
前述の全般的な有用性の領域は、例示としてのみ示されるものであり、本開示及び添付の請求項の範囲を限定することは意図されていない。本開示の組成物、方法、及びプロセスに関連する追加の目的及び利点は、本出願の特許請求の範囲、説明、及び実施例に照らし、当業者によって理解されるであろう。例えば、本開示の様々な態様及び実施形態は、多数の組合せで利用することができ、その全てが本明細書によって明示的に企図されている。これらの追加の態様及び実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本明細書で使用する刊行物及び他の資料は、本開示の背景を明らかにするために、また、特定の場合において、実施に関する追加の詳細を示すために、参照により援用される。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本開示のいくつかの実施形態を例示し、説明とともに、本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態を例示するために存在するに過ぎず、本開示を限定するものとして解釈すべきものではない。本開示のさらなる目的、特徴、及び利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面とともに行われる以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
本明細書に記載されているようなヘテロ二官能性タンパク質分解化合物の機能に関する全般的原理を例示するものである。Ａは、例示的なヘテロ二官能性タンパク質分解化合物が、タンパク質標的部分（ＰＴＭ；濃い色の四角形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；薄い色の三角形）、及び任意選択で、ＰＴＭをＵＬＭに結合または繋留するリンカー部分（Ｌ；黒色の線）を含む。Ｂは、本明細書に記載されているようなヘテロ二官能性タンパク質分解化合物（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）ブランドの化合物として商業的に知られている）の機能的使用を示す。簡潔に説明すると、ＵＬＭ（三角形）は、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識し結合し、ＰＴＭ（大きな四角形）は、標的タンパク質を結合及び動員してＥ３ユビキチンリガーゼに近接させる。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合タンパク質（Ｅ２）と複合体化し、単独で、またはＥ２タンパク質を介して、複数のユビキチン分子（黒丸）がイソペプチド結合により標的タンパク質上のリジンと結合するのを触媒する。それにより、ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）は、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的となる。
以下は、当業者が本発明を実施する一助となるように提供される詳細な説明である。当業者は、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に修正及び変形を行うことができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明示的に援用される。
本明細書では、ひとたびＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）及びＬＲＲＫ２タンパク質が、Ｅ３ユビキチンリガーゼ及びＬＲＲＫ２タンパク質の両方に結合する二官能性化合物を介して近接して配置されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼがヒトＬＲＲＫ２タンパク質をユビキチン化するという、驚くべき予想外の発見に関する化合物、組成、及び方法について説明する。したがって、本開示は、ＬＲＲＫ２タンパク質を標的とするタンパク質標的化部分（「ＰＴＭ」）との結合または化学結合基（Ｌ）によって結合しているＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む化合物及び組成物であって、ＬＲＲＫ２タンパク質のユビキチン化をもたらし、プロテアソームによるＬＲＲＫ２タンパク質の分解に導く（図１を参照）、化合物及び組成物を提供する。
１つの態様において、本明細書は、ＰＴＭが好ましくはＬＲＲＫ２タンパク質に結合する化合物を提供する。また、本開示は、細胞内でＬＲＲＫ２タンパク質の標的分解をもたらすための組成物のライブラリー及びその使用も提供する。
ある特定の態様において、本開示は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）との結合が可能なリガンド（例えば、低分子リガンド（すなわち、分子量が２，０００、１，０００、５００、または２００ダルトン未満））を含むヘテロ二官能性化合物を提供する。また、当該化合物は、ＬＲＲＫ２タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置され、ＬＲＲＫ２タンパク質をユビキチン化ならびに分解（及び／または阻害）するようにＬＲＲＫ２との結合が可能な低分子部分も含む。「低分子」とは、上記に加えて、その分子が非ペプチド性である、すなわち、ペプチドとみなされない（例えば、４、３、または２個未満のアミノ酸を含む）ことを意味する。本明細書に従えば、ＰＴＭ、ＵＬＭ、及びヘテロ二官能性分子の各々が低分子である。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本開示を限定することは意図されていない。
値の範囲が示される場合、内容による別段の定め（例えば、複数の炭素原子を含む基において、範囲内に収まる各炭素原子数が示される場合）がない限り、その範囲の上限と下限との間にある下限の単位の１０分の１までの、範囲内に存在する各介在値、及び記載範囲内の任意の他の記載値または介在値は、本開示内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立してそのより小さな範囲に含めることができ、これらも本開示内に包含され、記載範囲内の任意の具体的に除外された制限を受ける。記載範囲が上限及び下限の一方または両方を含む場合、この含まれている上限下限の一方または両方を除外する範囲も、本開示に含まれる。
本開示を説明するために、以下の用語が使用される。ある用語が、本明細書内で具体的に定義されていない場合、その用語には、当業者が認識する当技術分野で認められた意味が付与され、本開示の説明の際にはその用語を文脈に応じてその用法に適用する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、文脈による別段の明確な指示がない限り、冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「（１つの）要素」は、別段の指示がない限り、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
請求項及び上記明細書において、全ての移行句、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「～から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などは制限がない、すなわち後に続くものを含むがそれに限定されないことを意味するものと理解されるべきである。「～からなる」及び「～から本質的になる」という移行句のみが、米国特許商標庁審査基準の２１１１．０３節に記載のように、それぞれクローズドまたはセミクローズドな移行句であるものとする。
また、複数のステップまたは行為を含む、本明細書に記載のある特定の方法またはプロセスにおいて、方法のステップまたは行為の順序は、文脈による別段の指示がない限り、必ずしも当該方法のステップまたは行為が列挙されている順序に限定されるわけではないことを理解されたい。
「同時投与」及び「同時投与すること」または「併用療法」という用語は、同時に行う投与（２つ以上の治療剤を同時に投与すること）及び時間を変えた投与（１つ以上の治療剤を、追加の治療剤（単数または複数）を投与する時間と異なる時間に投与すること）の両方を指し、ただし、２つ以上の治療剤が、患者の体内にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する場合に限る。ある特定の好ましい態様において、本明細書に記載の１つ以上のヘテロ二官能性化合物は、少なくとも１つの追加の生物活性剤（例えば、抗がん剤）とともに同時投与される。特に好ましい態様において、このような化合物の同時投与は、相乗的な活性及び／または治療（例えば、抗がん）活性をもたらす。
本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、別段の指示がない限り、本明細書で開示されている任意の特定のヘテロ二官能性化合物、その医薬的に許容される塩及び溶媒和物、ならびに適用可能な場合は前述の分子の任意の重水素化形態を指す。重水素化化合物とは、薬物分子に含まれる水素原子のうちの１個以上が重水素によって置き換えられた化合物のことである。このような重水素化化合物は、好ましくは、同等の「非重水素化」化合物と比較して、１つ以上の薬物動態学的または薬力学的特性が改善されている（例えば、半減期がより長い）。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、１つ以上のユビキチンの特定の基質タンパク質への移行を推進するタンパク質ファミリーを指す。いくつかのユビキチンからなる鎖（ポリユビキチン化）を加えることで、基質タンパク質が分解の標的となる。例えば、セレブロンはＥ３ユビキチンリガーゼであり、単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素と組み合わせて、最終的に標的タンパク質上のリジン残基に４つのユビキチンからなる鎖を結合させ、それにより、当該タンパク質をプロテアソームによる分解の標的とすることができる。ユビキチンリガーゼはポリユビキチン化に関与しており、ポリユビキチン化により、第１のユビキチンが標的タンパク質上のリジンに結合し、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合し、第３のものが第２のものに結合し、第４のものが第３のものに結合する。このようなポリユビキチン化により、タンパク質は、プロテアソームによる分解の対象として標識される。
「患者」または「対象」という用語は、本明細書全体において、本開示に従う組成物を用いた治療（予防的治療を含む）を提供する動物、好ましくはヒトまたは飼い慣らされた動物を言い表すために使用される。特定の動物（例えば、ヒトの患者）に特異的な疾患、状態、または症状の治療に関して、「患者」という用語は、その特定の動物（イヌもしくはネコなどの飼い慣らされた動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの家畜動物を含む）を指す。概して、本開示において、「患者」及び「対象」という用語は、別段に明記されない限り、または当該用語の使用の文脈から別段に示唆されない限り、ヒトの患者を指す。
「有効な」及び「治療的に有効な」という用語は、その意図された使用の文脈内で、単回用量で、またはより好ましくは治療レジメンの文脈内で複数回用量使用した後に、意図された結果（例えば、疾患もしくは状態の改善、または疾患もしくは状態に関連する１つ以上の症状の改善もしくは低減）をもたらす化合物または組成物の量を言い表すために使用される。「有効な」及び「治療的に有効な」という用語は、本出願で別途記載または使用されている、他の全ての「有効量」または「有効濃度」といった用語を包含する。
化合物及び組成物
１つの態様において、本明細書は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含むヘテロ二官能性化合物を提供する。ＣＬＭは、タンパク質に結合するタンパク質標的化部分（ＰＴＭ）と共有結合しており、この結合は、下記の構造に従い、結合によって直接、または化学結合基（Ｌ）を介して行われ、
（Ａ）ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
式中、Ｌは、結合または化学結合基であり、ＰＴＭは、タンパク質ＬＲＲＫ２に結合するタンパク質標的化部分であり、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２標的化部分である。ＣＬＭという用語は、全てのセレブロン結合部位を含む。
任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、約２００μＭ未満のＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。ＩＣ５０は、当技術分野で知られている任意の好適な方法（例えば、蛍光偏光アッセイ）に従って決定することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のヘテロ二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ５０または半数分解濃度（ＤＣ５０）を示す。
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖状、分枝状、または環式の完全飽和炭化水素ラジカル、好ましくはＣ１～Ｃ１０、好ましくはＣ１～Ｃ６、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル基を意味するものとし、これらは、任意選択で、任意の好適な官能基または基で置換されてもよい。アルキル基の例としては、特に、メチル、エチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、イソプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘキシルがある。ある特定の実施形態において、アルキル基は、ハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端キャップされている。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含む直鎖状、分枝状、または環式のＣ２～Ｃ１０（好ましくはＣ２～Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含む直鎖状、分枝状、または環式のＣ２～Ｃ１０（好ましくはＣ２～Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は、使用される場合、－（ＣＨ２）ｎ－基（ｎは、概して０～６の整数である）を指し、これは任意選択で置換されてもよい。置換されている場合、アルキレン基は、１個以上のメチレン基上においてＣ１～Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ－ブチル基を含む）で置換されていることが好ましいが、１個以上のハロ基、好ましくは１～３個のハロ基または１～２個のヒドロキシル基、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基または本明細書に別途記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、アルキレン基は、ウレタン基またはアルコキシ基（または他の好適な官能基）で置換されてもよく、この基はさらに、（限定されるものではないが、好ましくは、ポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）アルキル鎖（単一のハロゲン基（好ましくは、塩素基）で置換されている）で置換されたポリエチレングリコール鎖（１～１０、好ましくは１～６、より好ましくは１～４エチレングリコール単位）で置換されてもよい。さらに他の実施形態において、アルキレン（例えば、メチレン）基は、アミノ酸側鎖基、例えば、天然または非天然アミノ酸の側鎖基、例えば、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンで置換されてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子のみで置換されていることを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が不在であり、Ｈで置き換えられていることを意味する。したがって、Ｃ０～Ｃ６である炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５、及び６個の炭素原子を含み、Ｃ０の場合は炭素の代わりにＨが存在する。
「置換された」または「任意選択で置換された」という用語は、独立して（すなわち、２個以上の置換基が生じる場合、各置換基は別の置換基から独立して選択される）、文脈内の分子上の任意の場所の炭素（または窒素）位置にある１個以上の置換基（独立して、本開示に従う化合物の部分に最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基；それ自体がさらに置換されてもよい置換基を含んでもよい）を意味し、可能な置換基としては、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（とりわけアルキル上、とりわけメチル基（例えば、トリフルオロメチル）上にある、好ましくは、１、２、もしくは３個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ１０、より好ましくはＣ１～Ｃ６）、アリール（とりわけ、フェニル及び置換フェニル、例えばベンジルもしくはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルもしくはアリール（フェニル及び置換フェニルを含む））、チオエーテル（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルもしくはアリール）、アシル（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アシル）、エステルもしくはチオエステル（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルもしくはアリール）（アルキレンエステルを含む（結合がエステル官能基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基もしくはアリール基で置換されている）ではなくアルキレン基上にあるもの）、ハロゲン（好ましくは、ＦもしくはＣｌ）、アミン（５もしくは６員環式アルキレンアミンを含み、さらに、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンもしくはＣ１～Ｃ６ジアルキルアミンを含む（アルキル基は、１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されてもよい））、または任意選択で置換された－Ｎ（Ｃ０～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）基（任意選択で、単一のハロゲン（好ましくは塩素置換基）を含むアルキル基にさらに結合しているポリエチレングリコール鎖で置換されてもよい）、ヒドラジン、アミド（好ましくは、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で独立して置換されている）（任意選択で、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルもしくはアリール）、またはアルカノール酸（好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルもしくはアリール）が挙げられる。本開示に従う置換基は、例えば、－ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基を含んでもよく、式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、本明細書で別途記載される通りであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ－ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合してもよく、あるいは代替形態として、置換基は、（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合に）任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｍ－を介して、または代替形態として任意選択で置換された－（ＯＣＨ２）ｍ－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基（上述の置換基のいずれか１個以上で置換されてもよい）を介して、置換された部分に結合してもよい。アルキレン基－（ＣＨ２）ｍ－または－（ＣＨ２）ｎ－基、または他の鎖（例えば、上記で特定されているエチレングリコール鎖）は、鎖上の任意の場所で置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６（好ましくはＣ１～Ｃ３）アルキル基が挙げられ、これらは、任意選択で、１もしくは２個のヒドロキシル基、１もしくは２個のエーテル基（Ｏ－Ｃ１～Ｃ６基）、最大３個のハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、任意選択で置換されたアミド（好ましくは上記のようなカルボキサミド置換）、またはウレタン基（しばしば１もしくは２個のＣ０～Ｃ６アルキル置換基を伴い、この基（複数可）がさらに置換されてもよい）で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、アルキレン基（多くの場合、単一のメチレン基）は、１つまたは２つの任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基、最も多くの場合はメチルもしくはＯ－メチル基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖で置換される。本開示において、分子内の部分は、任意選択で、最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基で置換されてもよい。最も多くの場合、本開示では、置換されている部分は、１個または２個の置換基で置換されている。
「置換された」という用語（各置換基は任意の他の置換基から独立している）は、その使用の文脈内で、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホン（スルホンアミドを含む）、ケト、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１～Ｃ６ケト、ウレタン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２または－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１、ニトロ、シアノ、及びアミン（とりわけ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ１Ｒ２、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ６アルキル置換アミン（任意選択で１または２個のヒドロキシル基で置換されてもよい）を含む）も意味するものとする。これらの基の各々は、別段の指示がない限り、文脈内において１～６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、＝Ｏ、－（ＣＨ２）ｍ－（ここで、ｍ及びｎは文脈において１、２、３、４、５、もしくは６である）、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、ＳＯ２－もしくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＳＨ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＳ、－Ｓ（Ｏ）－ＲＳ（ＲＳは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１Ｒ２基である）、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦもしくはＣｌ）が挙げられる。Ｒ１及びＲ２は、各々、文脈内において、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（任意選択で、１または２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基、好ましくはフッ素で置換されてもよい）である。「置換されている」という用語は、定義された化合物及び使用される置換基の化学的文脈内において、本明細書に別途記載されている任意選択で置換されたアリールもしくはヘテロアリール基または任意選択で置換された複素環式基も意味するものとする。また、アルキレン基は、本明細書に別途開示されているように置換されてもよく、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、もしくはヒドロキシメチル、もしくはヒドロキシエチルが好ましく、これによりキラル中心が得られる）、本明細書に別途記載されているアミノ酸基の側鎖、本明細書の上記に記載されているアミド基、またはウレタン基Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１及びＲ２は、本明細書に別途記載されている通りである）で置換されることが好ましいが、他の多数の基も置換基として使用することができる。様々な任意選択で置換された部分は、３個以上の置換基、好ましくは３個以下の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で置換されてもよい。分子の特定の位置で（主に原子価のため）置換を要する化合物において、置換が示されていない場合、その置換基は、置換の文脈で他のものが示唆されない限り、Ｈであると解釈または理解されることに留意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル、または５、６、７もしくは８員環）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、１０～１６員環など）を有する（本明細書で別途説明されるように）置換または非置換の１価芳香族ラジカル（例えば、５～１６員環）を指し、環（複数可）上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造内で別途示されるように、本開示に従う化合物に結合することができる。アリール基の他の例としては、文脈において、特に、複素環式芳香族環系、環（単環式）内に１個以上の窒素、酸素、または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基（例えば、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール）、または縮合環系（例えば、インドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなど）を挙げることができ、これらは上述のように任意選択で置換されてもよい。挙げることができるヘテロアリール基としては、特に、窒素含有ヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、及びピリドピリミジン）、硫黄含有芳香族複素環（例えば、チオフェン及びベンゾチオフェン）、酸素含有芳香族複素環（例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、及びイソベンゾフラン）、窒素、硫黄、及び酸素の中から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環（例えば、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、及びオキサゾール）があり、これらの全てが任意選択で置換されてもよい。
「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環、または少なくとも１つが芳香環である複数の縮合環から構成され、環（複数可）が１個以上の置換基で置換されている芳香族炭素環式基を指す。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基（複数可）を含むことができる：－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０～Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－もしくはジ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミン（アミン上のアルキル基は、任意選択で、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ）基で置換されている）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基（これらの各々は、フェニル環のオルト－、メタ－、及び／またはパラ－（好ましくは、パラ－）位置で置換されてもよい）、任意選択で置換されたフェニル基（フェニル基自体は、好ましくは、リンカー基を介して、ＰＴＭ基（ＵＬＭ基を含む）に接続している）、及び／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つ（フェニル環のオルト－、メタ－、及び／またはパラ－（好ましくは、パラ－）位置）、ナフチル基（任意選択で置換されてもよい）、任意選択で置換されたヘテロアリール、好ましくは任意選択で置換されたイソキサゾール（メチル置換イソキサゾールを含む）、任意選択で置換されたオキサゾール（メチル置換オキサゾールを含む）、任意選択で置換されたチアゾール（メチル置換チアゾールを含む）、任意選択で置換されたイソチアゾール（メチル置換イソチアゾールを含む）、任意選択で置換されたピロール（メチル置換ピロールを含む）、任意選択で置換されたイミダゾール（メチルイミダゾールを含む）、任意選択で置換されたベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意選択で置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、任意選択で置換されたジアゾール基（メチルジアゾール基を含む）、任意選択で置換されたトリアゾール基（メチル置換トリアゾール基を含む）、任意選択で置換されたピリジン基（ハロ（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によってフェニル基に結合している）を含む）、任意選択で置換されたフラン、任意選択で置換されたベンゾフラン、任意選択で置換されたジヒドロベンゾフラン、任意選択で置換されたインドール、インドリジン、またはアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意選択で置換されたキノリン、ならびにこれらの組合せ。
「カルボキシル」は－－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、これらの一般的な置換基は、本明細書で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定されるものではないが、５～１６員ヘテロアリール（例えば、５、６、７、もしくは８員単環または複数の縮合環を有する１０～１６員ヘテロアリール）、任意選択で置換されたキノリン（ファーマコフォアに結合しても、キノリン環内の任意の炭素原子で置換されてもよい）、任意選択で置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意選択で置換されたインドリジン、任意選択で置換されたアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意選択で置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意選択で置換されたイミダゾール、任意選択で置換されたイソキサゾール、任意選択で置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換）、任意選択で置換されたジアゾール、任意選択で置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意選択で置換されたベンゾフラン、任意選択で置換されたチオフェン、任意選択で置換されたチアゾール（好ましくはメチル及び／またはチオール置換）、任意選択で置換されたイソチアゾール、任意選択で置換されたトリアゾール（好ましくは、１，２，３－トリアゾール（メチル基、トリイソプロピルシリル基、任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されている）、任意選択で置換されたピリジン（２、３、または４－ピリジン）、あるいは下記の化学構造に従う基を意味することができ、
Figure 2023518831000004
 式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくは、ＣｌまたはＦ）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換されている）、任意選択で置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、あるいは任意選択で置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ３アルキル）である）であり、
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、任意選択で置換されたＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、あるいは任意選択で置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）であり、
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＨもしくはＣ１～Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（これらの基の各々は、任意選択で、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（好ましくはフッ素基）で置換されている）、あるいは任意選択で置換された複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン（これらの各々は任意選択で置換されている）であり、
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくは、ＣｌまたはＦ）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換されている）、任意選択で置換されたＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、あるいは任意選択で置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ（Ｒａは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ３アルキル）である）である。
「アラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれ、上記の定義によるアリールまたはヘテロアリール、ならびにアルキル及び／またはヘテロアルキル及び／または炭素環及び／またはヘテロシクロアルキル環系の両方を含む基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、上記で定義されたアルキル基に上記で定義されたアリール基が付加されているものを指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に結合しており、アルキル基は１～６個の炭素原子である。アリールアルキル基におけるアリール基は、上記で定義されているように置換されてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳを含む環式基を指し、芳香族（ヘテロアリール）でも非芳香族であってもよい。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じて、複素環の定義の下に包含される。例示的なヘテロアリール基が本明細書に記載されている。
例示的な複素環としては、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、１，４－ベンゾジオキサニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２－ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが特に挙げられる。
複素環式基は、任意選択で、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯアリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、オキソ（＝Ｏ）、及び－ＳＯ２－ヘテロアリールからなる群より選択される員で置換されてもよい。このような複素環式基は、単環または複数の縮合環を有することができる。窒素複素環及びヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなどに加えて、Ｎ－アルコキシ窒素含有複素環が挙げられる。また、「複素環式」という用語は、複素環式環のいずれかが、ベンゼン環もしくはシクロヘキサン環または別の複素環式環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）と縮合している二環式基も含む。
「シクロアルキル」という用語は、限定されるものではないが、本明細書で定義されているような単環式もしくは多環式アルキル基またはシクロアルカン（例えば、環内に３～２０個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基（限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む））から誘導される１価の基を意味し得る。「置換シクロアルキル」という用語は、限定されるものではないが、１個以上の置換基（例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホ）によって置換されている単環または多環アルキル基を意味し得る（これらの一般的な置換基は、この説明で定義されているような対応する基の定義と同一の意味を有する）。
「ヘテロシクロアルキル」とは、環式構造の少なくとも１個の環炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられている単環式または多環式のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環式構造の少なくとも１個の環炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられている単環式または多環式のアルキル基であって、その基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホからなる群より選択される１個以上の置換基を含む（これらの一般的な置換基は、この説明で定義されているような対応する基の定義と同一の意味を有する）アルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素及び水素を含み、完全飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る化合物を意味するものとし、アリール基、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基を含む。
「独立して」という用語は、本明細書では、独立して適用される変数が、適用によって独立して変化することを示すために使用される。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
例示的なＣＬＭ
ネオイミド化合物
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、本明細書は、セレブロンを結合及び動員するのに有用なＣＬＭを提供する。ある特定の実施形態において、ＣＬＭは、下記の化学構造からなる群より選択され、
Figure 2023518831000005
Figure 2023518831000006
 式中、
式（ａ１）～（ｅ）［例えば、（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｄ２）、及び／または（ｅ）］のＷは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択で置換されたシクロプロピル基、任意選択で置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＷ３は、ＣまたはＮから選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＸは、不在、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２の群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＹは、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＺは、Ｘ及びＺの両方がＣＨ２または不在であることができないことを除いて、不在、Ｏ、及びＳまたはＣＨ２の群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＧ及びＧ’は、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意選択でＲ’で置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、及び任意選択でＲ’で置換されたベンジルの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＱ１～Ｑ４は、Ｈ、Ｒ、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
式（ａ１）～（ｅ）のＡは、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のｎは、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）を表し、
式（ａ１）～（ｅ）のＲは、限定されるものではないが、結合、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ”（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ７アリール）、任意選択で置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、またはこれらの組合せを含むアルキル－アリール）、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル（例えば、１個以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）で任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６直鎖状または分枝状アルキル）、任意選択で置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ、当該アルコキシルは、１個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）で置換されてもよい）、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５、及び－ＯＣＦ３を含み、少なくとも１つのＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１～Ｑ４、またはＡは、ＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組合せと共有結合するように修飾され、
式（ａ１）～（ｅ）のｘ、ｙ、及びｚの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式（ａ１）～（ｅ）のＲ’及びＲ”は、結合、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された複素環式、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のｎ’は、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
Figure 2023518831000007
 は、単結合または二重結合を表し、
式（ａ１）～（ｅ）の
Figure 2023518831000008
 は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異的であってもよい結合を表す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、下記からなる群より選択される化学構造を含み、
Figure 2023518831000009
Figure 2023518831000010
 式中、
式（ａ１）～（ｅ）［例えば、（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｄ２）、及び／または（ｅ）］のＷは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択で置換されたシクロプロピル基、任意選択で置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＷ３は、ＣまたはＮから選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＸは、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２の群から選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＹは、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘタリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＺは、Ｘ及びＺの両方がＣＨ２または不在であることができないことを除いて、Ｏ、及びＳまたはＣＨ２の群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＧ及びＧ’は、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意選択でＲ’で置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、及び任意選択でＲ’で置換されたベンジルの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のＱ１～Ｑ４は、Ｈ、Ｒ、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
式（ａ１）～（ｅ）のＡは、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦの群から独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のｎは、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）を表し、
式（ａ１）～（ｅ）のＲは、限定されるものではないが、結合、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ”（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ７アリール）、任意選択で置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、またはこれらの組合せを含むアルキル－アリール）、任意選択で置換されたヘタリール、－任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル（例えば、任意選択で、１個以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）で置換されたＣ１～Ｃ６直鎖状または分枝状アルキル）、任意選択で置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ（アルコキシルは、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）で置換されてもよい））、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５、及び－ＯＣＦ３を含み、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１～Ｑ４、またはＡのうちの少なくとも１つは、ＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組合せに（直接的または間接的に、例えば、官能基または原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を介して）共有結合しており、
式（ａ１）～（ｅ）のｘ、ｙ、及びｚの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式（ａ１）～（ｅ）のＲ’及びＲ”は、結合、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された複素環式、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
式（ａ１）～（ｅ）のｎ’は、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
式（ａ１）～（ｅ）の
Figure 2023518831000011
 は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異的であってもよい結合を表す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＣＬＭまたはＵＬＭは、式（ｇ）の構造から選択され、
Figure 2023518831000012
 式中、
式（ｇ）のＷは、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、及びＮ－アルキルの群から独立して選択され、
式（ｇ）のＡは、Ｈ、メチル、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルキルから選択され、
ｎは、１～４の整数であり、
式（ｇ）のＲは、結合、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル）、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルコキシ（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、もしくはこれらの組合せを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから独立して選択され、少なくとも１つのＲまたはＷは、ＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組合せと共有結合するように修飾され、
式（ｇ）の
Figure 2023518831000013
 は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異的であってもよい結合を表す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＣＬＭまたはＵＬＭは、下記からなる群より選択され、
Figure 2023518831000014
 式中、
Ｗは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｎ＊は、ＰＴＭもしくはリンカーと共有結合しているか、またはＰＴＭもしくはリンカー（Ｌ）と共有している窒素原子（例えば、リンカー（Ｌ）もしくはＰＴＭの任意選択で置換されたヘテロシクリルと共有しているヘテロ原子）であり、
Figure 2023518831000015
 は、ＣＬＭまたはＵＬＭのリンカー（Ｌ）またはＰＴＭとの結合点を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、もしくはこれらの組合せを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、少なくとも１つのＲ（例えば、以下：Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、もしくはこれらの組合せを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択されるＲ基）あるいはＷは、ＰＴＭ、化学的リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組合せと共有結合するように修飾される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、式（ａ）～（ｇ）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１～Ｑ４、及びＡは、独立して、リンカー及び／または１個以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＣＬＭ基が結合したリンカーと共有結合することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ｎは１～４の整数であり、各Ｒは、ＣＬＭのアリールまたはヘテロアリール上の独立して選択された官能基または原子（例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、もしくはこれらの組合せを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ）であり、任意選択で、このうちの１つは、ＰＴＭ、化学的リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組合せと共有結合するように修飾される。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示す分子に加えて、少なくとも１つのＲまたはＷが、ＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組合せと共有結合するように修飾された、以下の分子で示される異なる特徴のうちの１つ以上の組合せから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
Figure 2023518831000016
Figure 2023518831000017
Figure 2023518831000018
Figure 2023518831000019
Figure 2023518831000020
Figure 2023518831000021
Figure 2023518831000022
Figure 2023518831000023
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、下記の群から選択される化学構造を含み、
Figure 2023518831000024
Figure 2023518831000025
Figure 2023518831000026
Figure 2023518831000027
 式中、
Ｗは、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択で置換されたシクロプロピル基、任意選択で置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキル（例えば、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ－アルキル）から選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、各々独立して、Ｒ’、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
Ｒ１は、不在（すなわち、結合）、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
Ｒ２は、不在（すなわち、結合）、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
Ｒ３は、結合、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルコキシル）から選択され、
Ｒ４は、結合、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、またはＮであり、
Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ２であり、
Ｒ’は、結合、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１～Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意選択で置換されたフェニルから選択され、
ｎは０～４であり、
Figure 2023518831000028
 は、単結合または二重結合であり、
ＣＬＭは、ＰＴＭ、化学的リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組合せと共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、Ｒ基（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ’）、Ｗ、Ｘ、またはＱ基（例えば、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、もしくはＱ５）を介してＰＴＭまたは化学的リンカー基（Ｌ）と共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、Ｗ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５を介してＰＴＭまたは化学的リンカー基（Ｌ）と共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５は、独立して、リンカー及び／または１個以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭ基が結合したリンカーと共有結合することができる。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、下記に示すものに加えて「ハイブリッド」分子または以下の化合物の１つ以上の特徴を組み合わせることから生じる化合物が挙げられ、
Figure 2023518831000029
Figure 2023518831000030
Figure 2023518831000031
 式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ－アルキルの群から独立して選択され、
Ｒ１は、不在（すなわち、結合）、Ｈ、ＣＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキルの群から選択され、
Ｒ２は、結合、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、結合、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
Ｒ４は、結合、メチル、またはエチルから選択され、
Ｒ５は、結合、Ｈ、またはハロから選択され、
Ｒ６は、結合、Ｈ、またはハロから選択され、
ｎは、０～４の整数であり、
Ｒ及びＲ’は、独立して、結合、Ｈ、官能基、もしくは原子（例えば、Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｃｌ、－Ｆ）、アミン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ＮＲ２Ｒ３、もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲ２）、またはＰＴＭもしくは化学的リンカー基（Ｌ）に対する結合点であり、
Ｑ１及びＱ２は、各々独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される基で置換されたＣまたはＮであり、
Figure 2023518831000032
 は、単結合または二重結合である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、及びＲ’は、独立して、リンカー及び／または１個以上のＰＴＭ基が結合したリンカーと共有結合することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、及びＲ’は、独立して、リンカー及び／または１個以上のＰＴＭ基が結合したリンカーと共有結合することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、及びＲ’は、独立して、リンカー及び／または１個以上のＰＴＭ基が結合したリンカーと共有結合することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒは、リンカー基（Ｌ）、またはＰＴＭ、またはこれらの組合せと共有結合するように修飾される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、下記から選択され、
Figure 2023518831000033
Figure 2023518831000034
Figure 2023518831000035
 式中、Ｒ’はハロゲンであり、Ｒ１は本明細書に記載の通りである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、「ＣＬＭ」は、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであり得る。これらのイミド及びリンカー結合点は、限定されるものではないが、下記の構造のうちの１つであり得る。
Figure 2023518831000036
Figure 2023518831000037
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、下記からなる群より選択され、
Figure 2023518831000038
Figure 2023518831000039
Figure 2023518831000040
 式中、
ＣＬＭの
Figure 2023518831000041
 は、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し、
Ｎ＊は、化学的リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、下記からなる群より選択され、
Figure 2023518831000042
Figure 2023518831000043
 式中、
ＵＬＭの
Figure 2023518831000044
 は、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し、
Ｎ＊は、化学的リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子であり、
Ｗ、Ｑ４、及びＱ５は、各々、本明細書に記載の任意の態様または実施形態で説明しているように定義される。
例示的なリンカー
本明細書に記載されているような任意の態様または実施形態において、本明細書に記載されているような化合物は、化学的リンカー（Ｌ）を介してＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）に化学的に結合したＰＴＭを含む。ある特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合した構造単位（例えば、－ＡＬ １．．．（ＡＬ）ｑ－または－（ＡＬ）ｑ－）を含み、式中、ＡＬ １はＰＴＭに結合した基であり、（ＡＬ）ｑはＵＬＭに結合した基である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）接続に対するリンカー（Ｌ）は、安定したＬ－ＵＬＭ接続である。例えば、ある特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）及びＵＬＭがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を介して接続するとき、任意の追加のヘテロ原子は、存在する場合、例えばアセタールまたはアミナル基を伴って、少なくとも１個の炭素原子（例えば、－ＣＨ２－）によって分離される。さらなる例として、本明細書に記載のある特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）及びＵＬＭがヘテロ原子を介して接続するとき、このヘテロ原子はエステルの一部ではない。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、結合または式－（ＡＬ）ｑ－によって表される化学的リンカー基であり、式中、Ａは化学的部分であり、ｑは１～１００の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０）であり、Ｌは、ＰＴＭ及びＵＬＭの両方と共有結合し、標的タンパク質のユビキチン化を達成するようにＰＴＭのタンパク質標的との結合及びＵＬＭのＥ３ユビキチンリガーゼとの結合をもたらす。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、結合または式－（ＡＬ）ｑ－によって表される化学的リンカー基であり、式中、Ａは化学的部分であり、ｑは６～３０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５）であり、Ｌは、ＰＴＭ及びＵＬＭの両方と共有結合し、標的タンパク質ユビキチン化をもたらすように十分に近接してＰＴＭのタンパク質標的との結合及びＵＬＭのＥ３ユビキチンリガーゼとの結合をもたらす。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは－（ＡＬ）ｑ－であり、式中、
（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）をＰＴＭに接続する基であり、
当該リンカーのｑは、１以上の整数であり、
各ＡＬは、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ３～１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ５～１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ３～１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ５～１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたアリール、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ＲＬ１またはＲＬ２は、各々独立して、他の基に任意選択で結合して、１～４個のＲＬ５基で任意選択で置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、及びＲＬ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～８アルキル、ＯＣ１～８アルキル、ＳＣ１～８アルキル、ＮＨＣ１～８アルキル、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ３～１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～１１ヘテロシクリル、ＯＣ３～８シクロアルキル、ＳＣ３～８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３～８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３～８シクロアルキル）（Ｃ１～８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１～８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）（Ｃ１～８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１～８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１～８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～８アルキル）２、ＣＯＣ１～８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１～８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１～８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１～８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
ある特定の実施形態において、ｑは、１以上の整数である。
ある特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが２より大きい場合、（ＡＬ）ｑは、リンカーがＰＴＭをＵＬＭに結合するＡＬ １及び（ＡＬ）ｑである基である。
ある特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが２である場合、ＡＬ ２は、ＡＬ １及びＵＬＭに接続する基である。
ある特定の実施形態において、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は－ＡＬ １－であり、ＡＬ １は、ＵＬＭ部分をＰＴＭ部分に接続する基である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記からなる群より選択される一般構造によって表される基を含み、
－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－ＮＨ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－アリール－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－アリール－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－（ヘテロアリール）ｌ－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクリル）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、及び－Ｎ（Ｒ１Ｒ２）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、式中、
リンカーのｎは、０～１０とすることができ、
リンカーのＲは、Ｈ、または低級アルキルとすることができ、
リンカーのＲ１及びＲ２は、接続するＮと環を形成することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル、及び全ての暗黙の部分範囲、例えば、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ２０、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～２０、Ｃ１０～Ｃ２０、Ｃ１０～Ｃ５０などを含む）を含み、各炭素は、任意選択で、独立して、（１）原子価を完成するのに適切な数の水素、置換、もしくは両方を有するＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル、（４）任意選択で置換されたアリールもしくは二環式アリール、または（５）任意選択で置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで置換されまたは置き換えられている。本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子間結合を有しない（例えば、共有結合しているまたは隣接して配置されているヘテロ原子が存在しない）。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、
各炭素は、任意選択で、独立して、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ３～１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ５～１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ３～１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ５～１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたアリール、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたヘテロアリールで置換されまたは置き換えられ、ＲＬ１またはＲＬ２は、各々独立して、他の基に任意選択で結合して、１～４個のＲＬ５基で任意選択で置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、及びＲＬ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～８アルキル、ＯＣ１～８アルキル、ＳＣ１～８アルキル、ＮＨＣ１～８アルキル、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ３～１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～１１ヘテロシクリル、ＯＣ３～８シクロアルキル、ＳＣ３～８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３～８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３～８シクロアルキル）（Ｃ１～８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１～８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）（Ｃ１～８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１～８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１～８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～８アルキル）２、ＣＯＣ１～８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１～８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１～８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１～８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー基は、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル、及び全ての暗黙の部分範囲、例えば、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ２０、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～２０、Ｃ１０～Ｃ２０、Ｃ１０～Ｃ５０などを含む）を含み、各炭素原子は、任意選択で、以下のもので置換されまたは置き換えられている：原子価を完成するのに適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど）、または両方を有するＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｉ原子；任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５もしくはＣ６アリール）または二環式アリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ２０二環式ヘテロアリール）；任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５もしくはＣ６ヘテロアリール）または二環式ヘテロアリール（例えば、原子価を完成するのに適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど）、または両方を有するＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたヘテロアリールまたは二環式へテロアリール）；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニル；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキニル；任意選択で置換されたシクロアルキル（例えば、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキル）または二環式シクロアルキル（例えば、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ２０二環式シクロアルキル）；あるいは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択で置換された３、４、５、６、もしくは７員複素環式基）または二環式ヘテロアルキル（例えば、原子価を完成するのに適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、アルキル、メチル、エチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メトキシなど）、または両方を有するＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＳｉ原子から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロアルキル）。本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、任意選択で置換されたアルキルリンカーは、任意選択で、１つ以上のＯＨ、ハロ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子間結合を有しない（例えば、共有結合しているまたは隣接して配置されているヘテロ原子が存在しない）。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意選択で置換されている約１～約５０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個）のアルキレングリコール単位を含み、炭素または酸素は、原子価を完成するのに適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、Ｐ、またはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｌは、下記からなる群より選択され、
Figure 2023518831000045
Figure 2023518831000046
 式中、
Ｎ＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭと共有結合する、またはＣＬＭもしくはＰＴＭと共有されている窒素原子であり、
各ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
化学的リンカー基は、任意選択で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記からなる群より選択される構造を含み、
Figure 2023518831000047
 式中、Ｎ＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭと共有結合する、またはＵＬＭもしくはＰＴＭと共有されている窒素原子である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記からなる群より選択される構造を含み、
Figure 2023518831000048
 式中、Ｎ＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭと共有結合する、またはＵＬＭもしくはＰＴＭと共有されている窒素原子である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記からなる群より選択される構造を含み、
Figure 2023518831000049
Figure 2023518831000050
Figure 2023518831000051
Figure 2023518831000052
 式中、
Ｎ＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭと共有結合する、またはＵＬＭもしくはＰＴＭと共有されている窒素原子であり、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記から選択され、
Figure 2023518831000053
Figure 2023518831000054
Figure 2023518831000055
Figure 2023518831000056
Figure 2023518831000057
 式中、破線または＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭと共有結合する部位、またはＵＬＭもしくはＰＴＭと共有されている部位を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記から選択され、
Figure 2023518831000058
Figure 2023518831000059
Figure 2023518831000060
Figure 2023518831000061
Figure 2023518831000062
Figure 2023518831000063
Figure 2023518831000064
 式中、破線または＊は、ＣＬＭもしくはＰＴＭと共有結合する部位、またはＣＬＭもしくはＰＴＭと共有されている部位を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記からなる群より選択される一般構造によって表される基を含み、
Figure 2023518831000065
Figure 2023518831000066
 式中、
リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒが０の場合、Ｎ－ＯまたはＯ－Ｏ結合は存在せず、
リンカーのＸは、ＨまたはＦであり、
Figure 2023518831000067
Figure 2023518831000068
Figure 2023518831000069
Figure 2023518831000070
Figure 2023518831000071
 式中、リンカーの各ｎ及びｍは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６とすることができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記からなる群より選択され、
Figure 2023518831000072
Figure 2023518831000073
Figure 2023518831000074
 式中、各ｍ及びｎは、０、１、２、３、４、５、または６から独立して選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記からなる群より選択され、
Figure 2023518831000075
Figure 2023518831000076
Figure 2023518831000077
Figure 2023518831000078
Figure 2023518831000079
Figure 2023518831000080
Figure 2023518831000081
Figure 2023518831000082
Figure 2023518831000083
Figure 2023518831000084
Figure 2023518831000085
Figure 2023518831000086
Figure 2023518831000087
Figure 2023518831000088
Figure 2023518831000089
 式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、下記からなる群より選択される。
Figure 2023518831000090
Figure 2023518831000091
Figure 2023518831000092
Figure 2023518831000093
Figure 2023518831000094
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、下記に示す構造から選択される構造を含み、
Figure 2023518831000095
 式中、
ＷＬ１及びＷＬ２は、各々独立して、不在、０～４個のヘテロ原子を有する４～８員環であり、任意選択でＲＱで置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、または２個のＲＱ基は、それらが結合する原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含む４～８員環系を形成し、
ＹＬ１は、各々独立して、結合、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１で置換されている）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＲＹＬ１は、Ｈ、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～６アルキルであり、
ｎは０～１０であり、
Figure 2023518831000096
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分との結合点を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、下記に示す構造から選択される構造を含み、
Figure 2023518831000097
 式中、
ＷＬ１及びＷＬ２は、各々独立して、不在、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンであり、任意選択でＲＱで置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、－Ｃｌ－、－Ｆ－、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）であり、
ＹＬ１は、各々独立して、結合、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１で置換されている）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルケン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＲＹＬ１は、Ｈ、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル）であり、
ｎは０～１０であり、
Figure 2023518831000098
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分との結合点を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、下記に示す構造から選択される構造を含み、
Figure 2023518831000099
 式中、
ＷＬ１及びＷＬ２は、各々独立して、不在、アリール、ヘテロアリール、環式、複素環式、Ｃ１～６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１で置換されている）、Ｃ１～６アルケン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、Ｃ１－６アルキン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、各々、任意選択でＲＱで置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたＯＣ１～３アルキル（例えば、任意選択で１つ以上の－Ｆで置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであり、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含む４～８員環系を形成し、
ＹＬ１は、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬは、０～４個のヘテロ原子を有する３～６員脂環式、二環式、または芳香環であり、任意選択で架橋され、任意選択で０～６個のＲＱで置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～６アルキル（例えば、任意選択で１個以上のハロによって置換されている）、Ｃ１～６アルコキシルであり、または２個のＲＱ基は、それらが結合する原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を含む３～８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～６アルキル（例えば、任意選択で、１個以上のハロによって置換されている）、Ｃ１～６アルコキシルであり、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合する原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を含む３～８員環系を形成し、
ｎは０～１０であり、
Figure 2023518831000100
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分との結合点を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、下記に示す構造から選択される構造を含み、
Figure 2023518831000101
 式中、
ＷＬ１及びＷＬ２は、各々独立して、不在、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｃ１～６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１で置換されている）、Ｃ１～６アルケン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、またはＣ１～６アルキン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）であり、各々、任意選択でＲＱで置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃｌ－、－Ｆ－、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＹＬ１は、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１で置換されている）、Ｃ１～６アルケン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、Ｃ１～６アルキン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬは、３～６員の複素環式、複素二環式、またはヘテロアリール環であり、任意選択で０～６個のＲＱで置換され、各ＲＱは、独立して、Ｈ、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～６アルキル（例えば、メチルまたはエチル（任意選択で１個以上のハロによって置換されている））、Ｃ１～６アルコキシルであり、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～６アルキル（例えば、任意選択で１個以上のハロによって置換されている）、Ｃ１～６アルコキシルであり、
ｎは０～１０であり、
Figure 2023518831000102
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分との結合点を示す。
例示的なＰＴＭ
「タンパク質標的部分」またはＰＴＭという用語は、ＬＲＲＫ２に結合し、ユビキチン化及び分解のためにＰＴＭを標的として使用することができる低分子を言い表すために使用されている。以下に記載する組成物は、本発明に従って使用することができるＬＲＲＫ２結合部位のメンバーを例示するものである。これらの結合部分は、ユビキチン化及びその後の分解のためにユビキチンリガーゼに近接してＬＲＲＫ２タンパク質を提示するため、好ましくは化学結合基を介して、ユビキチンリガーゼ結合部分に結合する。
ある特定の文脈において、「標的タンパク質」という用語は、神経細胞が適切に機能するのに不可欠な複数のシグナル伝達経路の上流の中心的統合物質として機能し、ユビキチン化及び分解の対象となる標的タンパク質である、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーのＬＲＲＫ２タンパク質を指すために使用される。
本明細書に記載の組成物は、これらのタイプの低分子標的タンパク質結合部位のいくつかのメンバーの使用を例示する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２に結合する低分子である。例えば、本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭ－Ｉによって表され、
Figure 2023518831000103
 式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｑは、下記の群から選択され、
Figure 2023518831000104
 式中、
Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、Ｎ及びＣＲ６から各々独立して選択され、（ａ）において、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの２つ以上は同時にＮであり、環Ｂは、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロアリキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリール及び任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリールであり、
Ｑの
Figure 2023518831000105
 は、窒素との結合点を示し、
Ｑの
Figure 2023518831000106
 は、ＲＰＴＭとの任意選択の共有結合を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂｌ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、ＮＲｃｌＲｄｌ、ＮＲｃｌＣ（Ｏ）Ｒｂｌ、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃｌＲｄｌから各々独立して選択され、Ｒ１の当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルは、各々、任意選択で、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され、
またはＲ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって、各々、任意選択で、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されたＣ３～７シクロアルキルもしくは４～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４－１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、Ｒ１の当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルは、各々、任意選択で、Ｃｙ３、Ｃｙ３－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、Ｒ６の当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキルは、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｃｙ１は、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｃｙ２は、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｃｙ３は、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａｌ、Ｒｂｌ、Ｒｃｌ、Ｒｄｌ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルｌ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａｌ、Ｒｂｌ、Ｒｃｌ、Ｒｄｌ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、またはＲｄ３の当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃｉ－６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルは、各々、任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
各Ｒｅ、Ｒｅｌ、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣＮから独立して選択され、
ＲＰＴＭは、Ｈ；ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＮＨ２；任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル、または任意選択でＯＨで置換されたＣ１～Ｃ８アルキル）；任意選択で置換されたシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；Ｏ－任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキニル；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキン；任意選択で置換された直鎖状または分枝状ヒドロキシアルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ７ヒドロキシアルキル）；任意選択で置換されたアルキルシクロアルキル（例えば、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５もしくは６員ヘテロアリール、任意選択でＣ１～Ｃ４アルキルで置換されたもの（ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、及びイミダゾール－１－イルから選択される）、またはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換された－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル、任意選択で置換された５～８員ヘテロアリール、任意選択でＣ１～Ｃ４アルキルで置換されたもの、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル、またはこれらの組合せ）；任意選択で置換されたアルコキシ（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３）；任意選択で置換されたＯ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された３～１２員もしくは４～７員ヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；任意選択で置換されたＣ３～１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｋｌｙ）；任意選択で少なくとも１つのＯＨ、Ｃ１～Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、ＮＨ２、もしくはこれらの組合せで置換されたもの；またはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換されたＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された４～７員ヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；任意選択で少なくとも１つのＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、またはこれらの組合せで置換されたもの；またはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換された
Figure 2023518831000107
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３で置換されたもの（各ｕ及びｖは、独立して、１、２、３、４、または５から選択される））；
任意選択で置換された
Figure 2023518831000108
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３で置換されたもの（各ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、１、２、３、４、または５から独立して選択される））；任意選択で置換された
Figure 2023518831000109
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３で置換されたもの（各ｕ及びｖは、１、２、３、４、または５から独立して選択される））；任意選択で置換された
Figure 2023518831000110
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３で置換されたもの（各ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、１、２、３、４、または５から独立して選択される））；任意選択で置換された
Figure 2023518831000111
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａで置換されたもの（各ｕ、ｖ、及びｗは、１、２、３、４、または５から独立して選択される））；任意選択で置換された
Figure 2023518831000112
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａで置換されたもの（各ｕ及びｖは、１、２、３、４、または５から独立して選択される））；フルオロアルコキシ（例えば、モノ－、ビ－、及び／またはトリ－フルオロアルコキシ）；任意選択で置換された単環式または二環式シクロアルキル（例えば、任意選択で置換された３～１２員シクロアルキル；任意選択で、ＯＨ、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはブチル）、またはＮＨ２のうちの少なくとも１つ；あるいはこれらの組合せで置換されたもの）；任意選択で置換されたヒドロキシシクロアルキル；任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～７員アリール；任意選択で、少なくとも１つのハロゲンもしくはＣ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）；またはこれらの組合せで置換されたもの）、任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された５～７員ヘテロアリール、任意選択で置換された５員ヘテロシクロアルキル；任意選択で少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）；またはこれらの組合せで置換されたもの）、任意選択でヘテロアリールのＣまたはＮ原子を介してＱに結合（例えば、任意選択でＱに結合、任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意選択で結合したうちの少なくとも１つ、またはこれらの組合せ）；任意選択で置換された単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ１２単環式または二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イル（各々、任意選択でＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル（メチル、エチル、もしくはブチル基）、またはＮＨ２で置換され、任意選択で、ヘテロシクリルのＣまたはＮ原子を介してＱに結合（例えば、任意選択でＱに結合、任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意選択で結合したうちの少なくとも１つ、または両方）であり、
ｔ１は、１、２、３、４、または５から選択され、
各ｔ２は、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
ＲＰＴＭ１ａ及びＲＰＴＭ２ａは、独立してＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２もしくは－ＣＨ２ＣＨ３）、任意選択で置換されたＣＨ２ＯＣＨ３であり、または、ＲＰＴＭ１ａ及びＲＰＴＭ２ａは一緒に結合して、任意選択で置換された３～１０員環を形成し、
ｎは、０～１０の整数であり、
ＰＴＭの
Figure 2023518831000113
 は、化学的リンカー基またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＲＰＴＭは、リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ）と共有結合するように修飾される。本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＲＰＴＭは、化学的リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭと共有結合するように修飾される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＷはＯである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは（ａ）基であり、環Ｂは、下記から選択され、
Figure 2023518831000114
 式中、
Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、及びＲ１Ｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＲＰＴＭから各々独立して選択され、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、及びＲ１Ｄのうちの１つの当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルは、任意選択で、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され、
またはＲ１Ａ及びＲ１Ｂは一緒になって、各々、任意選択で、Ｃｙ１、Ｃｙ１Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＲＰＴＭから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されたＣ３～７シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、環Ｂまたは環Ｂの置換基は、ＲＰＴＭ、結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つと共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは基（ａ）であり、環Ｂは、下記から選択され、
Figure 2023518831000115
 式中、ＲＰＴＭは本明細書に記載の通りであり、
Figure 2023518831000116
 は、結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合を示す。
任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは、リンカー（Ｌ）またはＣＬＭと共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは、（ａ）基
Figure 2023518831000117
 であり、式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３はＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、及びＮＯ２から独立して選択され、環Ｂは本明細書に記載されているような基であり、Ｑの
Figure 2023518831000118
 は、窒素との結合点を示し、Ｑの
Figure 2023518831000119
 はＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つとの結合部位を示す。任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭと共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは、
Figure 2023518831000120
 であり、式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態で定義されており、Ｑの
Figure 2023518831000121
 は、窒素との結合点を示し、
Figure 2023518831000122
 は、ＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つとの共有結合部位を示す。任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは、リンカー（Ｌ）またはＣＬＭと共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは、
Figure 2023518831000123
または
Figure 2023518831000124
 であり、式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態で定義されており、Ｑの
Figure 2023518831000125
 は、窒素との結合点を示し、
Figure 2023518831000126
 は、ＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つとの共有結合部位を示す。任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは、リンカー（Ｌ）またはＣＬＭと共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＱは、
Figure 2023518831000127
 であり、
式中、
Ａ１及びＡ２は、各々ＣＲ６であり、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、及びＮＯ２から独立して選択され、
Ｑの
Figure 2023518831000128
 は、窒素との結合点を示し、
Figure 2023518831000129
 は、ＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つとの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｗ ＰＴＭ－ＩはＯである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、Ｒ２ ＰＴＭ－ＩはＨである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＲ５は、ＨまたはＣ１～６アルキルである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－ＩのＲ３Ａ及びＲ３Ｂは、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルから各々独立して選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭは、結合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｈ、ＯＨ、エチル、
Figure 2023518831000130
Figure 2023518831000131
Figure 2023518831000132
 から選択され、
Figure 2023518831000133
 はＰＴＭとの結合部位を示し、
Figure 2023518831000134
 または＊は化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合部位を示す。
任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭは、リンカー（Ｌ）またはＣＬＭと共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ－Ｉは、下記からなる群より選択され、
Figure 2023518831000135
 式中、ＲＰＴＭは、結合、原子、または本明細書に記載されているような化学基であり、ＲＰＴＭの
Figure 2023518831000136
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの結合点を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭは、５～７員アリールまたはヘテロアリール（例えば、６員アリールまたはヘテロアリール）であり、
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有し、
ＲＰＴＭは、任意選択で、（ａ）Ｃｙ１、あるいは（ｂ）３～１０員シクロアルキル（例えば、５～６員シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、５～６員ヘテロシクロアルキル）、スピロシクロアルキル（例えば、６～１２員もしくは８～１０員スピロシクロアルキル）、スピロヘテロシクロアルキル（例えば、６員～１２員もしくは８員～１０員スピロヘテロシクロアルキル）、二環式シクロアルキル（例えば、６員～１０員二環式シクロアルキル）、または二環式ヘテロシクロアルキル（５員～１０員二環式ヘテロシクロアルキル）（これらの各々は、任意選択で、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、メチル、エチル、及びハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個の基で置換されている）で置換されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭは、５～７員アリールまたはヘテロアリール（例えば、６員アリールまたはヘテロアリール）であり、
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有し、
ＲＰＴＭは、任意選択で、３～１０員シクロアルキル（例えば、５～６員シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、５～６員ヘテロシクロアルキル）、スピロシクロアルキル（例えば、６～１２員スピロシクロアルキル）、スピロヘテロシクロアルキル（例えば、６員～１２員スピロヘテロシクロアルキル）、二環式シクロアルキル（例えば、６員～１０員二環式シクロアルキル）、または二環式ヘテロシクロアルキル（５員～１０員二環式ヘテロシクロアルキル）（これらの各々は、任意選択で、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、メチル、エチル、及びハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個の基で置換されている）で置換されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ１ａまたはＲＰＴＭ２ａは、結合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｈ、ＯＨ、エチル、
Figure 2023518831000137
Figure 2023518831000138
Figure 2023518831000139
 から選択され、
Figure 2023518831000140
 はＰＴＭとの結合部位を示し、
Figure 2023518831000141
 または＊は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合部位を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭまたは本明細書に記載の任意のＰＴＭの対応する位置（例えば、ＰＴＭ－Ｉ及びその誘導体）は、任意選択でＯＨで置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ８アルキルである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭまたは本明細書に記載の任意のＰＴＭ（例えば、そのＰＴＭ－Ｉ誘導体）の対応する位置は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｏ－任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキニル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキン、任意選択で置換された単環式もしくは二環式Ｃ３～Ｃ１２ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、Ｃ３～Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジン１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イル（各々、任意選択で、ＯＨ、直鎖もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル、またはＮＨ２のうちの１つ以上で置換されている））、または任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３～１２単環式もしくは二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３～１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、少なくとも１つのＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル、またはＮＨ２で任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３～１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル）、または任意選択で置換されたＣ３～１２員環（例えば、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１２非アリール員環（任意選択で、ＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル、またはＮＨ２のうちの１つ以上で置換されている））であり、ＲＰＴＭは、環構造である場合、任意選択で、ＲＰＴＭ環のＣまたはＮを介してＱ１６と共有結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、下記の化学構造によって表され、
Figure 2023518831000142
 式中、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲＰＴＭは、本明細書の任意の態様または実施形態に記載のように定義され、
Figure 2023518831000143
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、下記の化学構造によって表され、
Figure 2023518831000144
 式中、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲＰＴＭは、本明細書に記載の任意の態様または実施形態のように定義され、
Figure 2023518831000145
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000146
 式中、
Figure 2023518831000147
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000148
 式中、
Figure 2023518831000149
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000150
 式中、
Figure 2023518831000151
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000152
 式中、
Figure 2023518831000153
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000154
 式中、
Figure 2023518831000155
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000156
Figure 2023518831000157
 式中、
Figure 2023518831000158
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000159
Figure 2023518831000160
Figure 2023518831000161
 式中、
Figure 2023518831000162
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000163
Figure 2023518831000164
 式中、
Figure 2023518831000165
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000166
Figure 2023518831000167
 式中、
Figure 2023518831000168
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000169
Figure 2023518831000170
Figure 2023518831000171
Figure 2023518831000172
 式中、
Figure 2023518831000173
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択される化学構造によって表され、
Figure 2023518831000174
Figure 2023518831000175
Figure 2023518831000176
Figure 2023518831000177
 式中、
Figure 2023518831000178
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記から選択され、
Figure 2023518831000179
Figure 2023518831000180
 式中、ＰＴＭの
Figure 2023518831000181
 は、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭの結合部位を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記の化学構造を有し、
Figure 2023518831000182
Figure 2023518831000183
 式中、ＰＴＭの
Figure 2023518831000184
 は、化学結合基またはＣＬＭの共有結合を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ－Ｉ、ＰＴＭ－ＩＩａ、ＰＴＭ－ＩＩｂ、ＰＴＭ－ＩＩＩａ、もしくはＰＴＭ－ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩａ－ＩＩＩｈ及びＩＶａ－ＩＶｈのＰＴＭ）は、下記の化学構造を有し、
Figure 2023518831000185
Figure 2023518831000186
Figure 2023518831000187
Figure 2023518831000188
Figure 2023518831000189
Figure 2023518831000190
Figure 2023518831000191
Figure 2023518831000192
Figure 2023518831000193
Figure 2023518831000194
Figure 2023518831000195
Figure 2023518831000196
Figure 2023518831000197
Figure 2023518831000198
Figure 2023518831000199
Figure 2023518831000200
Figure 2023518831000201
Figure 2023518831000202
Figure 2023518831000203
 式中、
Figure 2023518831000204
 は、リンカーまたはＵＬＭの結合部位を示し、各ＰＴＭは、少なくとも１つのリンカーまたはＵＬＭに結合している。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ヘテロ二官能性化合物は、下記の化学構造によって表され、
Figure 2023518831000205
 式中、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載のように定義され、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ａは、４～７員アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｌは、任意選択で、酸素、アミン基、またはメチル基を介してフタルイミド基に結合する化学的リンカー基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＯまたはＨ２（すなわち、不在）である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ヘテロ二官能性化合物は、下記の化学構造によって表され、
Figure 2023518831000206
Figure 2023518831000207
 式中、
Ｚ１は、Ｌと共有結合するように修飾された本明細書に記載の任意の態様または実施形態に記載のＣＬＭのＲ基であり、このような基は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＯＮＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ’－、Ｌの環式基と共有された炭素、またはＬの環式基と共有された窒素から選択され、
ｎは、０～３の整数（例えば、０、１、２、または３）であり、
Ｒは、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル）、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルコキシ（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、もしくはこれらの組合せを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され、
Ｌ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態のように定義され、
各Ｘは、個別に、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ａは、４～７員アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、または６～１２員（例えば、８～１０員）スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキルであり、各々、任意選択で、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、メチル、エチル、及びハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個の基で置換され、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態で定義される通りであり（例えば、Ａ１及びＡ３は、個別に、ＮまたはＣＨであり、Ａ２は、ＣＲ７またはＮである）、
Ｙは、ＯまたはＨ２（すなわち、不在）である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ヘテロ二官能性化合物は、下記の化学構造によって表され、
Figure 2023518831000208
 式中、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載のように定義され、
Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ａは、４～７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌは、任意選択で、酸素、アミン基、またはメチル基を介してフタルイミド基に結合する化学的リンカー基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＯまたはＨ２（すなわち、不在）である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ヘテロ二官能性化合物は、下記の化学構造によって表され、
Figure 2023518831000209
Figure 2023518831000210
 式中、
Ｚ１は、Ｌと共有結合するように修飾された本明細書に記載の任意の態様または実施形態に記載のＣＬＭのＲ基であり、このような基は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＯＮＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ’－、Ｌの環式基と共有された炭素、またはＬの環式基と共有された窒素から選択され、
ｎは、０～３の整数（例えば、０、１、２、または３）であり、
Ｒは、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル）、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルコキシ（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、もしくはこれらの組合せを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され、
Ｌ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態のように定義され、
Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ａは、４～７員ヘテロシクロアルキルまたは６～１２員（例えば、８～１０員）スピロヘテロシクロアルキルであり、各々、任意選択で、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、メチル、エチル、及びハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個の基で置換され、
各Ｘは、個別に、ＣＨまたはＮであり、
Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態で定義される通りであり（例えば、Ａ１及びＡ３は、個別に、ＮまたはＣＨであり、Ａ２は、ＣＲ７またはＮである）、
Ｙは、ＯまたはＨ２（すなわち、不在）である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ヘテロ二官能性化合物は、下記の化学構造
ＰＴＭ―Ｌ―ＣＬＭ
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、
式中、
（ａ）ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合する低分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、下記の化学構造によって表され、
Figure 2023518831000211
Figure 2023518831000212
Figure 2023518831000213
Figure 2023518831000214
 式中、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択で置換されたシクロプロピル基、任意選択で置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルからなる群より選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、各々独立して、Ｒ’、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
Ｒ１は、不在（すなわち、結合）、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
Ｒ２は、不在（すなわち、結合）、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
Ｒ３は、結合、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルコキシル）から選択され、
Ｒ４は、結合、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、またはＮであり、
Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ２であり、
Ｒ’は、結合、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１～Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意選択で置換されたフェニルから選択され、
ｎは０～４であり、
Figure 2023518831000215
 は、単結合または二重結合であり、
ＣＬＭは、ＰＴＭ、化学的リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、またはＣＬＭと共有結合しており、
（ｂ）ＰＴＭは、ヒトＬＲＲＫ２またはその変異体に結合する低分子ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）標的化部分であり、下記の化学構造によって表され、
Figure 2023518831000216
 式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｑは、以下のうちの１つから選択され、
Figure 2023518831000217
 式中、
Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、Ｎ及びＣＲ６から各々独立して選択され、（ａ）Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの２つ以下は同時にＮであり、
環Ｂは、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリールであり、
Ｑの
Figure 2023518831000218
 は、窒素との結合点を示し、
Ｑの
Figure 2023518831000219
 は、ＲＰＴＭとの任意選択の共有結合を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂｌ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、ＮＲｃｌＲｄｌ、ＮＲｃｌＣ（Ｏ）Ｒｂｌ、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃｌＲｄｌから各々独立して選択され、Ｒ１の当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルは、各々、任意選択で、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され、
またはＲ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって、各々、任意選択で、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されたＣ３～７シクロアルキルもしくは４～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４－１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、Ｒ１の当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルは、各々、任意選択で、Ｃｙ３、Ｃｙ３－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、Ｒ６の当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキルは、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｃｙ１は、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｃｙ２は、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｃｙ３は、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａｌ、Ｒｂｌ、Ｒｃｌ、Ｒｄｌ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａｌ、Ｒｂｌ、Ｒｃｌ、Ｒｄｌ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、またはＲｄ３の当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃｉ－６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルは、各々、任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
各Ｒｅ、Ｒｅｌ、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣＮから独立して選択され、
ＲＰＴＭは、Ｈ；ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＮＨ２；任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくはＣ１～Ｃ８アルキル（任意選択でＯＨで置換されている））；任意選択で置換されたシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；Ｏ－任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキニル；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキン；任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ７ヒドロキシアルキル）；任意選択で置換されたアルキルシクロアルキル（例えば、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル；または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５もしくは６員ヘテロアリール（任意選択でＣ１～Ｃ４アルキルで置換されている；ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、及びイミダゾール－１－イルから選択される）；またはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換された－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル、任意選択で置換された５～８員ヘテロアリール（任意選択でＣ１～Ｃ４アルキルで置換されている）、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル、またはこれらの組合せ）；任意選択で置換されたアルコキシ（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３）；任意選択で置換されたＯ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された３～１２もしくは４－７員ヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；任意選択で置換されたＣ３～１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｋｌｙ）；（任意選択で、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、ＮＨ２のうちの少なくとも１つ、もしくはこれらの組合せで置換されている）；またはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換されたＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された４～７員ヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；（任意選択で、少なくとも１つのＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、もしくはこれらの組合せで置換されている）；またはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換された
Figure 2023518831000220
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３（各ｕ及びｖは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
Figure 2023518831000221
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３（各ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
Figure 2023518831000222
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３（各ｕ及びｖは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
Figure 2023518831000223
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３（各ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
Figure 2023518831000224
 （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ（各ｕ、ｖ、及びｗは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
Figure 2023518831000225
 （例えば、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ（各ｕ及びｖは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；フルオロアルコキシ（例えば、モノ－、ビ－、及び／またはトリ－フルオロアルコキシ）；任意選択で置換された単環式または二環式シクロアルキル（例えば、任意選択で置換された３～１２員シクロアルキル；（任意選択で、ＯＨ、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはブチル）、またはＮＨ２のうちの少なくとも１つで置換されている）；またはこれらの組合せ）；任意選択で置換されたヒドロキシシクロアルキル；任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～７員アリール；（任意選択で、少なくとも１つのハロゲンもしくはＣ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）で置換されている）；またはこれらの組合せ）、任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された５～７員ヘテロアリール；任意選択で置換された５員ヘテロアリール；（任意選択で、少なくとも１つのハロゲンもしくはＣ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）で置換されている）；またはこれらの組合せ）（任意選択で当該ヘテロアリールのＣまたはＮ原子を介してＱに結合している（例えば、任意選択でＱに結合、任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意選択で結合したのうちの少なくとも１つ、またはこれらの組合せ））；任意選択で置換された単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された３～１２員ヘテロシクリル；Ｃ３～Ｃ１２単環式または二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イル（各々、任意選択で、ＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル（メチル、エチル、もしくはブチル基）、またはＮＨ２で置換されている）（任意選択で、当該ヘテロシクリルのＣまたはＮ原子を介してＱに結合している（例えば、任意選択でＱに結合、任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意選択で結合したのうちの少なくとも１つ、または両方））であり、
ｔ１は、１、２、３、４、または５から選択され、
各ｔ２は、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
ＲＰＴＭ１ａ及びＲＰＴＭ２ａは、独立してＨ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２もしくは－ＣＨ２ＣＨ３）、任意選択で置換されたＣＨ２ＯＣＨ３であり、または、ＲＰＴＭ１ａ及びＲＰＴＭ２ａは一緒に結合して、任意選択で置換された３～１０員環を形成し、
ｎは、０～１０の整数であり、
ＰＴＭの
Figure 2023518831000226
 は、化学結合基またはＣＬＭとの結合部位を示し、
（ｃ）Ｌは、ＣＬＭをＰＴＭと共有結合させる結合または化学結合基である。
治療組成物
本発明はさらに、本明細書に記載されているような少なくとも１つの二官能性化合物の治療有効量を、医薬的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本明細書は、本明細書に記載されているような化合物またはその塩形態の有効量と、医薬的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と、任意選択で追加の生物活性剤とを含む、治療組成物を提供する。当該治療組成物は、患者または対象（例えば、ヒトなどの動物）における標的タンパク質分解をもたらし、また、標的タンパク質の分解によって調節される病状または状態を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているような治療組成物は、ＬＲＲＫ２媒介性神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、またはがんの治療または改善のために、タンパク質の分解を達成するために使用することができる。ある特定の追加の実施形態において、疾患は、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、パーキンソン病リスク症候群、レビー小体型認知症、アルツハイマー病のレビー小体バリアント、パーキンソン病及びアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、及びシャイ・ドレーガー症候群である。
代替的な態様において、本開示は、ＬＲＲＫ２タンパク質を分解することによって、病状の治療、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状の改善をそれを必要とする対象において行うための方法に関し、当該方法は、当該患者または対象に、本明細書に記載されているような少なくとも１つの化合物の有効量（例えば、治療有効量）を、任意選択で医薬的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて投与することと、任意選択で、追加の生物活性剤とともに同時投与することとを含み、当該組成物は、対象における疾患もしくは障害またはその１つ以上の症状を治療または改善するのに有効である。本開示に従う方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量の投与により、神経変性疾患を含むある特定の病状または状態を治療するために使用することができる。
本開示はさらに、医薬的に許容される塩、詳細には、本明細書に記載されているような化合物の酸または塩基付加塩を含む医薬組成物を含む。この態様に従って有用な前述の化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するのに使用される酸は、数ある中でも、無毒性の酸付加塩、すなわち、医薬的に許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート）］を形成する酸である。
医薬的に許容される塩基付加塩は、本開示に従う化合物の医薬的に許容される塩形態を生成するのに使用することもできる。本発明化合物の医薬的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、このような化合物との無毒性の塩基塩を形成する塩基である。このような無毒性の塩基塩としては、限定されるものではないが、特に、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウム）のような薬理学的に許容されるカチオンから誘導される塩基塩、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩（例えば、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン））、ならびに低級アルカノールアンモニウム及び他の医薬的に許容される有機アミンの塩基塩が挙げられる。
本明細書に記載されているような化合物は、本開示に従い、経口、非経口、または局所経路によって単回用量または分割用量で投与することができる。活性化合物の投与は、連続的なもの（静脈内点滴）から１日数回の経口投与（例えば、１日４回）まで及ぶことができ、他の投与経路の中でも、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含み得る）、頬側、舌下、鼻内、眼内、髄腔内、及び坐剤投与を含むことができる。また、腸溶コーティングされた経口錠も、経口投与経路からの化合物の生体利用能を強化するために使用することができる。最も有効な投与形態は、選択された特定の薬剤の薬物動態及び患者の疾患の重症度に依存する。本開示に従う化合物を、鼻腔内、気管内、または肺への投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとして投与することを用いてもよい。そのため、本開示は、本明細書に記載されているような化合物の有効量を、任意選択で、医薬的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も対象とする。本開示に従う化合物は、即時放出、中間放出、または持続放出もしくは制御放出の形態で投与することができる。持続または制御放出形態は、経口投与されることが好ましいが、坐剤、経皮、または他の局所用形態でも投与される。また、リポソーム形態またはデポー製剤での筋肉内注射も、注射部位における化合物の放出を制御または保持するために使用することができる。
本明細書に記載されているような組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤化することができ、また、制御放出製剤で投与することもできる。このような医薬組成物で使用することができる医薬的に許容される担体としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロラミン（ｐｒｏｌａｍｉｎｅ）硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
本明細書に記載されているような組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣により、または植込み型リザーバー経由で投与することができる。本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射、または点滴技法を含む。好ましくは、組成物は、経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。
本明細書に記載されているような組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。このような懸濁液は、当技術分野で知られている技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば、１，３－ブタンジオール中溶液としての）無菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒に含まれるものとして、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的において、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、特にそのポリオキシエチレン化バージョンにおいて、天然の医薬的に許容される油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）のように、注射液の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ． Ｈｅｌｖまたは類似のアルコールも含むことができる。
本明細書に記載されているような医薬組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む任意の経口で許容される投与形態で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に加えられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要な場合、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせてもよい。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を加えてもよい。
代替形態として、本明細書に記載されているような医薬組成物は、経直腸投与用の坐薬の形態で投与してもよい。このような坐薬は、室温では固体だが直腸温で液体となるため直腸内で融解して薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
また、本明細書に記載されているような医薬組成物は、局所投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの部位または臓器の各々用に容易に調製される。局所適用の場合、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性構成要素を含む好適な軟膏に製剤化することができる。本開示の化合物の局所投与用の担体としては、限定されるものではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、及び水が挙げられる。本開示のある特定の好ましい態様において、化合物は、患者におけるステント内で生じる閉塞の可能性を抑制または低減するために、患者に外科的に移植するステントにコーティングすることができる。
代替形態として、当該医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性構成要素を含む好適なローションまたはクリームに製剤化してもよい。好適な担体としては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。
眼科用の場合、医薬組成物は、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むまたは含まないのいずれかで、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の溶液として、製剤化することができる。代替形態として、眼科用に、医薬的組成物をワセリンなどの軟膏に製剤化してもよい。
本明細書に記載されているような医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知されている技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の好適な防腐剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／またはその他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水溶液として調製することができる。
担体材料と組み合わせて単一の投与形態をもたらすことができる、本明細書に記載の医薬組成物中の活性医薬成分の量は、対象の状態及び治療する疾患、ならびに特定の投与様式に応じて変動する。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う別の化合物と組み合わせて、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラムまたはそれ以上、より好ましくは約１ミリグラム～約６００ミリグラム、さらに好ましくは約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含むように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者向けの特定の投与量及び治療レジメンが、用いられる特定の化合物の活性及び生体利用能、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の組合せ、ならびに治療を行う医師の判断及び治療が行われている特定の疾患または状態の重症度を含めた様々な因子に依存することも理解するべきである。
本明細書に記載の方法に従う化合物を用いた治療を必要とする患者または対象は本開示に従う化合物の有効量（任意選択で、医薬的に許容される担体または希釈剤中にある、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、または多形に依存する）を、単独で、または他の既知の治療剤と組み合わせて、患者（対象）に投与することにより、治療することができる。
活性化合物は、所望の適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、治療する患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わされる。本明細書で言及された全ての状態に対する活性化合物の好ましい用量は、１キログラム当たり約１０ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）～１キログラム当たり３００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり、好ましくは１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には１日当たりレシピエント／患者の体重１キログラム当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中０．０１～５％ｗｔ／ｗｔの範囲である。
当該化合物は、任意の適切な単位投与形態で好都合に投与され、限定されるものではないが、これには単位投与形態あたり１ミリグラム（ｍｇ）未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、または５ｍｇ～５００ｍｇの活性成分を含む投与形態が含まれる。約２５ｍｇ～２５０ｍｇの経口投与量がしばしば好都合である。
活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０．００００１～３０ミリモル（ｍＭ）、好ましくは約０．１～３０マイクロモル（μＭ）を達成するように投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意選択で食塩水または水性媒体中に静脈内注射することにより、または活性成分のボーラスとして投与することにより達成され得る。経口投与も、有効な活性薬剤の血漿濃度をもたらすのに適切であり得る。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化、及び排泄率、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。投与量の値が、緩和すべき状態の重症度によっても変動することに留意されたい。さらに、任意の特定の対象について、特定の投与レジメンが、個別のニーズ及び組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、そして本明細書に記載された濃度範囲が例示的なものに過ぎず、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するように意図されていないことを理解されたい。活性成分は一度に投与してもよく、または複数のより小さな用量に分割して様々な時間間隔で投与してもよい。
経口用組成物は、概して、不活性な希釈剤または食用の担体を含む。ゼラチンカプセルに封入しても、圧縮して錠剤にしてもよい。経口治療投与の目的において、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体は、賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。医薬的に適合性の結合剤、及び／またはアジュバント材料を組成物の一部として含んでもよい。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または類似の性質を有する化合物を含むことができる：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチン）、賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、分散剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅ）、流動化剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）、または香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料）。投与単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。加えて、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変更する他の様々な材料（例えば、糖、セラック、または腸溶剤のコーティング）を含むことができる。
当該活性化合物またはその医薬的に許容される塩は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの構成要素として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース及びある特定の保存料、色素及び着色料、ならびに香味料を含むことができる。
また、当該活性化合物またはその医薬的に許容される塩は、特に、本明細書に記載されているように、所望の作用を損なわない他の活性材料、または所望の作用を補う材料（例えば、抗がん剤）ともに混合してもよい。本開示のある特定の好ましい態様において、本開示に従う１つ以上の化合物は、本明細書に別途記載されるように、別の生物活性剤（例えば、抗がん剤または創傷治癒剤（抗生物質を含む））と同時投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液としては、以下の構成要素を挙げることができる：無菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸、ならびに浸透圧調整用薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口用調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数の用量バイアルに密閉することができる。
静脈内投与する場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、活性化合物は、身体からの急速な排泄から化合物を保護する担体（例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤）とともに調製される。生分解性、生体適合性のポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。このような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであると考えられる。
リポソーム懸濁液は、医薬的に許容される担体であってもよい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が本明細書に援用される）に記載されているような、当業者に知られている方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可）（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロール）を無機溶媒に溶解し、次いでそれを蒸発させ、容器の表面に乾燥脂質の薄い膜を残させることにより、調製することができる。次いで活性化合物の水溶液を容器内に導入する。次いで容器を手で旋回して、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それにより、リポソーム懸濁液を形成する。
治療方法
追加の態様において、本明細書は、本明細書に記載されているような化合物またはその塩形態の有効量と、医薬的に許容される担体とを投与することを含む、治療方法を提供する。当該治療方法は、タンパク質分解を、それを必要とする患者または対象（例えば、ヒトなどの動物）にもたらして、標的タンパク質分解によって治療され得る病状、状態、または関連症状を治療または改善するために有用である。
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」などの用語は、本発明化合物が投与され得る患者に利益をもたらす任意の作用（発明化合物が結合するタンパク質に関連する任意の病状、状態、または症状の治療を含む）を指す。本開示に従う化合物を用いて治療することができる病状または病態（がんを含む）は、上記に記載されている通りである。
本明細書は、疾患（例えば、がん）の治療または改善のために目的タンパク質の分解を達成するための治療方法を提供する。本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、疾患は、多発性骨髄腫である。このように、別の態様において、本明細書は、細胞内で標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態において、当該方法は、本発明の二官能性化合物を投与することを含む。本開示がもたらす対象の細胞内の特定のタンパク質レベルの制御または低減により、病状、状態、または症状の治療がもたらされる。本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、当該方法は、本明細書に記載されているような化合物の有効量（任意選択で、医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはこれらの組合せを含む）を投与することを含む。
追加の実施形態において、本明細書は、対象または患者（例えば、ヒトなどの動物）における疾患、障害、またはその症状を治療または改善する方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されているような化合物またはその塩形態の有効量（例えば、治療有効量）と、医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはこれらの組合せとを含む、組成物を投与することを含み、当該組成物は、対象における疾患もしくは障害またはその症状を治療または改善するのに有効である。
別の態様において、本明細書は、生物系における目的タンパク質の分解の効果を、本開示による化合物を用いて特定するための方法を提供する。
別の態様において、本明細書は、細胞内でＬＲＲＫ２の分解を引き起こすことができる分子を作製するためのプロセスを提供し、当該プロセスは、ｉ．ＬＲＲＫ２に結合する低分子を準備するステップと、ｉｉ．Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）、好ましくはＣＬＭ（例えば、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドマイド、またはそのアナログ）を準備するステップと、ｉｉｉ．ステップ（ｉ）の低分子を化学結合基（Ｌ）を介してステップ（ｉｉ）のＵＬＭと共有結合させて、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼが近接するように、細胞内のセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ及びＬＲＲＫ２タンパク質の両方に結合し、その後ユビキチン化されたＬＲＲＫ２が分解されるように、それに結合したＬＲＲＫ２タンパク質をユビキチン化する化合物を形成するステップとを含む。
別の態様において、本明細書は、分子が細胞内でＬＲＲＫ２タンパク質の分解を誘発できるかどうかを検出するための方法を提供し、当該方法は、（ｉ）細胞内のＬＲＲＫ２タンパク質の分解を誘発する能力を検出する対象となる分子を準備するステップであって、当該分子が、構造：ＣＬＭ－Ｌ－ＰＴＭを含む（ＣＬＭは、細胞内でセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼとの結合が可能なセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、当該ＣＬＭは、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドマイド、またはこれらのアナログであり、ＰＴＭは、ＬＲＲＫ２に結合する低分子であるタンパク質標的化部分であり、当該ＬＲＲＫ２は、分子のＣＬＭに結合したセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼによってユビキチン化されるために利用できる少なくとも１つのリジン残基を有し、Ｌは、ＣＬＭをＰＴＭと共有結合して分子を形成する化学結合基である）、準備するステップと、（ｉｉ）ＬＲＲＫ２タンパク質発現細胞を、ステップ（ｉ）の分子の存在下でインキュベートするステップと、（ｉｉｉ）細胞内のＬＲＲＫ２タンパク質が分解されたかどうかを検出するステップとを含む。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＬＲＲＫ２との結合が可能な低分子は、本明細書に記載されているような低分子である。
当該治療の別の態様において、本開示は、ＬＲＲＫ２の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または調節不全と因果関係がある病状、状態、または症状の当該治療を必要とするヒトの患者を治療する方法であって、ＬＲＲＫ２タンパク質の分解が患者に治療効果をもたらし、当該方法が、患者に、本開示に従う化合物の有効量を、任意選択で別の生物活性剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。当該病状、状態、または症状は、微生物因子、またはウイルス、細菌、真菌、原生動物、または他の微生物などの他の外来病原体によって引き起こされる場合もあれば、病状、状態、または症状につながるタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールド、または調節不全によって引き起こされる病状である場合もある。
別の態様において、本開示は、対象における疾患または状態の少なくとも１つの症状を治療または改善する方法を提供し、当該方法は、
対象におけるＬＲＲＫ２タンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または調節不全と因果関係のある疾患または状態の症状を有すると特定され、対象の細胞内でＬＲＲＫ２タンパク質を分解することにより、疾患または状態の症状が治療または改善される対象を準備するステップと、対象に、本発明の低分子を含む化合物の治療有効量を投与し、その結果ＬＲＲＫ２タンパク質が分解され、それにより、対象の疾患または状態の少なくとも１つの症状を治療または改善するステップとを含む。
「病状または状態」という用語は、タンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または調節不全（例えば、患者内で発現するタンパク質の量が上昇する）が生じる任意の病状または状態であって、患者内のＬＲＲＫ２タンパク質（変異の有無にかかわらず）のレベルを低減または安定化するためのＬＲＲＫ２タンパク質の分解により、症状の有益な治療または緩和が、それを必要とする患者にもたらされる、任意の病状または状態を言い表すために使用される。ある特定の場合において、病状、状態、または症状は治癒することができる。
本開示に従う化合物を用いて治療することができる病状、状態、または症状としては、例えば、炎症状態及び免疫状態、喘息、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、様々ながん、繊毛関連疾患、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、及びターナー症候群が挙げられる。
「神経変性疾患」（または変性神経疾患）という用語は、本明細書全体において、身体の活動の多く（例えば、バランス、動作、会話、呼吸、及び心機能）に影響を及ぼす病的プロセスを指すために使用される。これらの疾患の多くは遺伝的なものであるが、アルコール依存症、腫瘍、または脳卒中などの医学的状態が原因の場合もある。他の原因としては、毒素、化学物質、及びウイルスを挙げることができ、原因が不明の場合もある。本発明の化合物により単独で、または少なくとも１つの追加の抗神経変性疾患治療剤と組み合わせて治療することができる例示的な神経変性疾患としては、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、パーキンソン病リスク症候群、レビー小体型認知症、アルツハイマー病のレビー小体型バリアント、パーキンソン病及びアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、及びシャイ・ドレーガー症候群を治療する治療薬が挙げられる。例えば、カルムスチン、ベキサロテン、タミバロテン、イマチニブ、パクリタキセル、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、リファンピシン、アシクロビル、ペンシクロビル、及びホスカルネット。
「生物活性剤」という用語は、本発明化合物が使用される意図された療法、阻害、及び／または防止／予防の作用を補助する生物学的活性を有する薬剤として、本発明化合物と組み合わせて使用される、本開示に従う化合物以外の薬剤を言い表すために使用される。本明細書で使用するのに好ましい生物活性剤としては、本発明化合物が使用または投与されるものと同様の薬理活性を有する薬剤が挙げられ、例えば、抗がん剤、抗ウイルス剤（特に、抗ＨＩＶ剤及び抗ＨＣＶ剤を含む）、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
「追加の抗神経変性疾患剤」という用語は、神経変性疾患を治療するために本開示による化合物と組み合わせることができる抗神経変性疾患治療剤を言い表すために使用される。このような薬剤としては、例えば、カルムスチン、ベキサロテン、タミバロテン、イマチニブ、パクリタキセル、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、リファンピシン、アシクロビル、ペンシクロビル、及びホスカルネットが挙げられる。
「医薬的に許容される誘導体」という用語は、患者に投与すると本発明化合物または本発明化合物の活性代謝産物を直接的または間接的に提供する、任意の医薬的に許容されるプロドラッグ形態（例えば、エステル、アミド、他のプロドラッグ基）を言い表すために本明細書全体で使用される。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ／ＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
略語
Ｈｚ ヘルツ
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＨｚ メガヘルツ
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｓｉ 重量ポンド毎平方インチ
ＲＴまたはｒ．ｔ． 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
一般的な合成アプローチ
本明細書に記載されているような二官能性分子の合成の実現及び最適化は、段階的またはモジュール的な様式でアプローチすることができる。例えば、標的タンパク質（すなわち、ＬＲＲＫ２）に結合する化合物の同定は、好適なリガンドが直ちに利用できない場合、高または中スループットのスクリーニングキャンペーンを含むことができる。初期のリガンドにおいては、好適なｉｎ ｖｉｔｒｏ及び薬理学的及び／またはＡＤＭＥＴアッセイからのデータによって特定された最適でない局面を改善するために、設計及び最適化のサイクルの反復を要することは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に耐性があり、かつ本明細書で先に言及した化学結合基を結合させるのに適した位置であり得るリガンドの位置を探索することと考えられる。結晶学またはＮＭＲの構造データが利用可能であれば、それらを使用してこのような合成の試みに焦点を当てることができる。
非常に類似した方法で、Ｅ３リガーゼのリガンドを同定及び最適化することができる。
ＰＴＭ及びＵＬＭ（例えばＣＬＭ）が手元にある当業者は、これらの組合せに対し、化学結合基（複数可）のありまたはなしで既知の合成方法を用いることができる。化学結合基（複数可）は、様々な組成、長さ、及び柔軟性により合成することができ、ＰＴＭ基及びＵＬＭ基がリンカーの遠位端に順次結合するように官能化することができる。したがって、二官能性分子のライブラリーを実現し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの薬理学的及びＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験でプロファイリングすることができる。ＰＴＭ及びＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子は、望ましい特性を有する分子を特定するために、設計及び最適化のサイクルの反復に供され得る。
場合によっては、所望の材料の調製を容易にするために保護基戦略及び／または官能基相互変換（ＦＧＩ）を要することがある。このような化学プロセスは有機合成化学者には周知されており、その多くは、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ （Ｗｉｌｅｙ）、及び“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”Ｓｔｕａｒｔ Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｗｙａｔｔ（Ｗｉｌｅｙ）などの教科書で見出すことができる。
合成手順
中間体１：４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2023518831000227
 ステップ１：エチル５－メチル－４，７－ジヒドロテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート
１Ｈ－テトラゾール－５－アミン（５グラム（ｇ）、４８．５０ミリモル（ｍｍｏｌ）、１当量（ｅｑ）、Ｈ２Ｏ）の水（１００ミリリットル（ｍＬ））中溶液に、ホルムアルデヒド（５．４６ｇ、７２．７５ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ、１．５当量）及びアセト酢酸エチル（６．３１ｇ、４８．５０ｍｍｏｌ、６．１３ｍＬ、１当量）を加えた。混合物を１００℃で９時間（ｈｒ）撹拌して、白色の溶液を得た。その後、溶液は懸濁液になった。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－５４３－Ｐ１Ａ１）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で、２０℃で濃縮した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空中で濃縮して、エチル５－メチル－４，７－ジヒドロテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（７．２ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ、収率７０．９６％）を白色の固体として得た。
ステップ２：エチル４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2023518831000228
 エチル５－メチル－４，７－ジヒドロテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（７．２ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．３３ｇ、３７．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（６．０６ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ、１．２４当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を５０℃で１時間（ｈ）撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－５４５－Ｐ１Ａ１）は、反応が完了したことを示した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、エチル４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（７．５ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ、収率９７．６１％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2023518831000229
 エチル４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（１．２９ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－５４８－Ｐ１Ａ１）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で、２０℃で濃縮した。残渣を塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。形成された固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを真空下で濾過して、４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（２．９ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、収率８２．９２％）を白色の固体として得た。
中間体２：４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸の合成。ステップ１でホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いて、中間体１と同様の方法で中間体２の合成を行った。
中間体３：４，５，７，７－テトラメチルテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸の合成。中間体３の合成は、エチル２－アセチル－３－メチル－ブタ－２－エノエート（アセトン及びアセト酢酸エチルの縮合によって調製）をステップ１で用いて、中間体１と同様の方法で行った。
例示的な化合物１：Ｎ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000230
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）及びベンジル４－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物に、ＫＩ（２．３２ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＩＰＥＡ（１．８１ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ、３当量）をＮ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６０６－Ｐ１Ａ６）は所望のＭＳを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で、２０℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５９、２０ｇ、石油エーテル中０～１４％（１０分）酢酸エチル、石油エーテル中１４％（２０分）酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率５８．６７％）を黄色のゴムとして得た。
ステップ２：ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000231
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３１２．１８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２０２．７１マイクロリットル（ｕＬ）、１当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６１０－Ｐ１Ａ１）は、反応が完了したことを示した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８に塩基性化した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９３０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率９８．３２％）を黄色のゴムとして得た。
ステップ３：ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000232
 ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９３０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（４７３．７４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６１２－Ｐ１Ａ１）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で、２０℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、石油エーテル中０～５０％（１０分）酢酸エチル、石油エーテル中５０％（１０分）の酢酸エチル）によって精製して、ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率４２．９７％）を黄色のゴムとして得た。
ステップ４：［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］ボロン酸
Figure 2023518831000233
 ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４４０．５７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＫＯＡｃ（３４０．５３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．３２ｍｇ、５７．８３ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６１５－Ｐ１Ａ１）は、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮して、［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］ボロン酸（６６９ｍｇ、粗製）を黒褐色の固体として得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ５：ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000234
 ［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］ボロン酸（６６９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（３８１．９０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＫＯＡｃ（４２２．３４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、３当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物に、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン；ジクロロパラジウム（１０１．５７ｍｇ、１４３．４５ｕｍｏｌ、１０１．５７ｕＬ、０．１当量）をＮ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６１６－Ｐ１Ａ２）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中０～１００％（１５分）酢酸エチル、石油エーテル中１００％（１５分）酢酸エチル）によって精製して、ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０９ｍｇ、９８０．７８ｕｍｏｌ、収率６８．３７％、純度９４％）を黄色のゴムとして得た。
ステップ６：ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000235
 ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）及びＦｅ（２９１．３４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、５当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（２７９．０６ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６２０－Ｐ１Ａ１）は、反応が完了したことを示した。残渣を濾過し、溶液を真空中で濃縮して、ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、８１４．５３ｕｍｏｌ、収率７８．０７％、純度８２％）を褐色の固体として得た。
ステップ７：ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000236
 ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７２２．４２ｕｍｏｌ、１当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１７３．４３ｍｇ、７９４．６６ｕｍｏｌ、１８２．５６ｕＬ、１．１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１４０．０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８８．７５ｕＬ、１．５当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。残渣を水（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、石油エーテル中０～５０％（１０分）酢酸エチル、石油エーテル中５０％（１０分）酢酸エチル）によって精製して、ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２７４ｍｇ、４１０．７０ｕｍｏｌ、収率５６．８５％、純度９８％）をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］カルバメート
Figure 2023518831000237
 ベンジル４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２７４ｍｇ、４１９．０８ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、４１９．０８ｕｍｏｌ、純度１０％、１当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ＊３）で濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］カルバメート（１６０ｍｇ、２５２．１６ｕｍｏｌ、収率６０．１７％、純度８１．９％）を白色の固体として得た。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］カルバメート
Figure 2023518831000238
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］カルバメート（１６０ｍｇ、３０７．８８ｕｍｏｌ、１当量）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（１７０．５８ｍｇ、４６１．８２ｕｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ（１８．４９ｍｇ、３０７．８８ｕｍｏｌ、１７．６１ｕＬ、１当量）及びボラン；２－メチルピリジン（６５．８６ｍｇ、６１５．７６ｕｍｏｌ、２当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６３６－Ｐ１Ａ２）は、所望のＭＳが存在することを示した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０９、ジクロロメタン中０～２０％（１５分）メタノール、ジクロロメタン中２０％（５分）メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］カルバメート（２２０ｍｇ、２３１．８３ｕｍｏｌ、収率７５．３０％、純度９２％）を黄色のゴムとして得た。
ステップ１０：５－［４－［［４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023518831000239
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］カルバメート（２２０ｍｇ、２５１．９９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（８６．２０ｍｇ、７５５．９７ｕｍｏｌ、５５．９７ｕＬ、３当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３：１、Ｒｆ＝０．１４）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、５－［４－［［４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴムとして得た。
ステップ１１：Ｎ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（化合物１）
Figure 2023518831000240
 ４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（中間体１、３０．３０ｍｇ、１５５．２５ｕｍｏｌ、１．２当量）及び５－［４－［［４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１２９．３８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（８３．６１ｍｇ、６４６．８８ｕｍｏｌ、１１２．６８ｕＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（４９．１９ｍｇ、１２９．３８ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６４２－Ｐ１Ａ８）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：０；終了Ｂ：４０；流量：３５ｍＬ／分；勾配時間：３５分；１００％Ｂ保持時間：４分）によって精製して、Ｎ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２９．３ｍｇ、３０．５３ｕｍｏｌ、収率２３．６０％、純度９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．４２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７２ － ２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７１ （ｍ， ７Ｈ）， １．３７ （ｓ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １０Ｈ）．
例示的な化合物２：Ｎ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000241
 ４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３２．４８ｍｇ、１５５．２５ｕｍｏｌ、１．２当量）及び５－［４－［［４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１２９．３８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（８３．６０ｍｇ、６４６．８８ｕｍｏｌ、１１２．６７ｕＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（４９．１９ｍｇ、１２９．３８ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１６－６４３－Ｐ１Ａ１）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：０；終了Ｂ：４０；流量：３５ｍＬ／分；勾配時間：３５分；１００％Ｂ保持時間：４分）によって精製して、Ｎ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３４．９ｍｇ、３５．８４ｕｍｏｌ、収率２７．７０％、純度９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： １３．４２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７２ － ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．７１ （ｍ， ７Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １０Ｈ）．
例示的な化合物３：Ｎ－［３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
ステップ１：（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－１－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－２，６－ジメチル－ピペラジン
Figure 2023518831000242
 （３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－３，５－ジメチル－ピペラジン（２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．０２当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．９１ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ、２当量）及びＫＩ（２．４６ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４６９－Ｐ１Ｂ）は所望のＭＳを示した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、いくつかの新たなスポットを示した。冷却後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－１－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－２，６－ジメチル－ピペラジン（２．１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率６４．７３％、純度９１．８％）を黄色の油として得た。
ステップ２：（２Ｒ，６Ｓ）－１－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－２，６－ジメチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン
Figure 2023518831000243
 （２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－１－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－２，６－ジメチル－ピペラジン（２．１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．３当量）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（１．５４ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８１．９３ｍｇ、５２１．９７ｕｍｏｌ、０．１当量）を加えた。添加後、反応混合物をＮ２下で、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４７０－Ｐ１Ｂ１）は所望のＭＳを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，６Ｓ）－１－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－２，６－ジメチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン（３．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率９５．４０％）を褐色の油として得た。
ステップ３：３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023518831000244
 （２Ｒ，６Ｓ）－１－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－２，６－ジメチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン（３．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（１．８１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン；ジクロロパラジウム（３５２．６６ｍｇ、４９８．０５ｕｍｏｌ、３５２．６６ｕＬ、０．１当量）、及びＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、３当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中混合物をＮ２下で、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４７３－Ｐ１Ｂ）は所望のＭＳを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１５％メタノール）によって精製して、３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率７６．２４％、純度９２％）を褐色のゴムとして得た。
ステップ４：２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド
Figure 2023518831000245
 ３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［２－（２，２－ジメトキシエトキシ）エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＨ２ＳＯ４（２Ｍ、４ｍＬ）を加えた。添加後、反応溶液を７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。冷却後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａＯＨでｐＨ＝１４に上昇させた。固体を濾過によって収集した。固体を減圧下で乾燥して、２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７１．８３％、純度９１％）を黄色の固体として得た。粗生成物を直接次のステップに使用した。
ステップ５：５－［４－［２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023518831000246
 ２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］アセトアルデヒド（２５０ｍｇ、５７０．１５ｕｍｏｌ、１当量）及びＡｃＯＨ（５２５．００ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１５．３３当量）のＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（３９０．３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮａＯＡｃ（１４０．３２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１０７．４９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４８０－Ｐ１Ｄ２）は所望のＭＳを示した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、いくつかの新たなスポットを示した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロメタン中０～１５％メタノール）によって精製して、５－［４－［２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、２９４．１８ｕｍｏｌ、収率５１．６０％、純度９０％）を黄色の固体として得た。
ステップ６：５－［４－［２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023518831000247
 ５－［４－［２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、３２６．８７ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｆｅ（９１．２７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（８７．４２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。添加後、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４８１－Ｐ１Ｃ１）は所望のＭＳを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）中１０％メタノールで溶解した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５－［４－［２－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、１８８．２３ｕｍｏｌ、収率５７．５９％、純度９８．８％）を黄色の固体として得た。
ステップ７：Ｎ－［３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（化合物３）
Figure 2023518831000248
 ５－［４－［２－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、１９０．５２ｕｍｏｌ、１当量）及び４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（７４．３７ｍｇ、３８１．０３ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１２３．１１ｍｇ、９５２．５８ｕｍｏｌ、１６５．９２ｕＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（７２．４４ｍｇ、１９０．５２ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。添加後、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４８２－Ｐ１Ｄ）は所望のＭＳを示した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～４０％；３５分）によって精製して、Ｎ－［３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５．６ｍｇ、５．８３ｕｍｏｌ、収率３．０６％、純度９５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．５， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）
例示的な化合物４：Ｎ－［３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成。実施例３と同様の方法で化合物４を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０５ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
例示的な化合物５：Ｎ－［３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000249
 （３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－３，５－ジメチル－ピペラジン（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ、１．５当量）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液に、次いでＣｓ２ＣＯ３（５．４３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＫＩ（４．６１ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。次いで混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、新たなスポットの反応を示した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率４０．７７％、純度９１％）を黄色のゴムとして得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000250
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１，２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（７３２．３０ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８２．００ｍｇ、２４８．７３ｕｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は、新たなスポットの反応を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、粗製）を褐色のゴムとして得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023518831000251
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（７１３．０３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（７２２．８３ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、３当量）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン；ジクロロパラジウム（１７３．８４ｍｇ、２４５．５０ｕｍｏｌ、１７３．８４ｕＬ、０．１当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）は、新たなスポットの反応を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１５％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率４１．１２％、純度７６％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023518831000252
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１２．３２ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ、８ｍＬ、８１．３５当量）を加えた。添加後、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４８３－Ｐ１Ｂ）は所望のＭＳを示した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａＯＨでｐＨ約１４に塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（４５０ｍｇ、８５２．４２ｕｍｏｌ、収率６４．１８％、純度８８％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：５－［４－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023518831000253
 ３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（２５０ｍｇ、５３８．１４ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２２．９７ｍｇ、８０７．２１ｕｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、をＤＩＥＡ（２０８．６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８１．２０ｕＬ、３当量）を加えた。添加後、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４８６－Ｐ１Ｂ１）は所望のＭＳを示した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、いくつかの新たなスポットを示した。冷却後、反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製して、５－［４－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、１６８．５７ｕｍｏｌ、収率３１．３２％、純度８１％）を黄色の固体として得た。
ステップ６：５－［４－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023518831000254
 ５－［４－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、２０８．１１ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｆｅ（５８．１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（５５．６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。添加後、反応物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４８７－Ｐ１Ｂ１）は、反応が完了したことを示した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロメタン中１０％メタノールにより、２０℃で１５分間トリチュレートした。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５－［４－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（７０ｍｇ、８９．１７ｕｍｏｌ、収率４２．８５％、純度８８％）を黄色の固体として得た。
ステップ７：Ｎ－［３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（化合物５）
Figure 2023518831000255
 ５－［４－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、１８８．１９ｕｍｏｌ、１当量）及び４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３７．１４ｍｇ、１９０．３０ｕｍｏｌ、１．０１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７２．９７ｍｇ、５６４．５７ｕｍｏｌ、９８．３４ｕＬ、３当量）及びＨＡＴＵ（７１．５６ｍｇ、１８８．１９ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。添加後、反応溶液を２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＢ１２－４８９－Ｐ１Ｂ７２）は所望のＭＳを示した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０～３０％；３５分）によって精製して、Ｎ－［３－［２－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５－ジメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０．７ｍｇ、１２．２６ｕｍｏｌ、収率６．５１％、純度９９．４２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ＝５．５， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）
例示的な化合物６：Ｎ－（３－｛２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物１と同様の方法で、中間体３を用いて例示的な化合物６を調製した。
Figure 2023518831000256
 ステップ１：
３－オキソブタン酸メチル（２９ｇ、２４９．７５ｍｍｏｌ、２６．８５ｍＬ、１当量）、ＺｎＣｌ２（５．１１ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、０．１５当量）、及びアセトン（２１．７６ｇ、３７４．６３ｍｍｏｌ、２７．５４ｍＬ、１．５当量）の混合物に、ＡＣ２Ｏ（３３．１５ｇ、３２４．６８ｍｍｏｌ、３０．４１ｍＬ、１．３当量）を一度に加えた。混合物を５０℃で４８時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）は、出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、メチル２－アセチル－３－メチル－ブタ－２－エノエート（１８ｇ、７３．７６ｍｍｏｌ、収率２９．５３％、純度６４％）を無色の油として得た。
Figure 2023518831000257
 ステップ２：
メチル２－アセチル－３－メチル－ブタ－２－エノエート（１８ｇ、１１５．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－テトラゾール－５－アミン（９．８０ｇ、１１５．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、モレキュラーシーブ（１０ｇ、１１５．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＮ２下で、２０℃で加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．１）は、出発材料を示さず、新たなスポットを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製して、メチル５，７，７－トリメチル－４Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１１ｇ、４８．２９ｍｍｏｌ、収率４１．９０％、純度９８％）を白色の固体として得た。
Figure 2023518831000258
 ステップ３：
メチル５，７，７－トリメチル－４Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１１ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（１１．７１ｇ、８２．５０ｍｍｏｌ、５．１４ｍＬ、１．６７当量）を一度に、及びＣｓ２ＣＯ３（１９．２７ｇ、５９．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下で、２０℃で加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４，５，７，７－テトラメチルテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１１ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000259
 ステップ４：
メチル４，５，７，７－テトラメチルテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（６４０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２９．３３ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃で加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．０４）は、出発材料を示さなかった。ＴＨＦを蒸発させ、Ｈ２Ｏ溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４，５，７，７－テトラメチルテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４２４ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
Figure 2023518831000260
 ステップ５：
５－［４－［［４－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（９７ｍｇ、１２５．５０ｕｍｏｌ、１当量）及び４，５，７，７－テトラメチルテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４５．６８ｍｇ、１８８．２４ｕｍｏｌ、純度９２％、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（４８．６６ｍｇ、３７６．４９ｕｍｏｌ、６５．５８ｕＬ、３当量）を一度に、及びＨＡＴＵ（４７．７２ｍｇ、１２５．５０ｕｍｏｌ、１当量）をＮ２下２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１Ｍ ＦＡＮＨ４）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、４０分）によって精製して、Ｎ－［３－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７，７－テトラメチル－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３６．１ｍｇ、３６．１８ｕｍｏｌ、収率２８．８３％、純度９８．０４％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物８：（７Ｒ）－Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ）－４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物１と同様の方法で、４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸のエナンチオマー２を用いて、例示的な化合物８を調製した。
Figure 2023518831000261
 ステップ１：
生成物４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（９．５ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：２０；流量：１００ｍＬ／分）によって分離して、（７Ｓ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４．６８ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ、収率４８．７７％、純度９９％）（Ｒｔ＝３．０８０分、４．６８ｇ）として示されるエナンチオマー１及び（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４．１ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、収率４２．７３％、純度９９％）（Ｒｔ＝３．２５８分、４．１ｇ）として示されるエナンチオマー２をともにオフホワイト色の固体として得た。
エナンチオマー１：ランダムに（７Ｓ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４．６８ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ、収率４８．７７％、純度９９％）として割り当てたものをオフホワイト色の固体として得た（分析キラルＨＰＬＣ：ｅｅ％＝１００％、４．１１分、α＝－２１１）。
エナンチオマー２：ランダムに（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４．１ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、収率４２．７３％、純度９９％）として割り当てたものをオフホワイト色の固体として得た（分析キラルＨＰＬＣ：ｅｅ％＝１００％、４．６８分、α＝２６６）。
例示的な化合物９：（７Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ）－４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物８と同様の方法で、４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸のエナンチオマー１を用いて、例示的な化合物９を調製した。
例示的な化合物１０：Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ）－４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５－ジメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物１と同様の方法で、中間体１を用いて例示的な化合物１０を調製した。
例示的な化合物１１：（７Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物１と同様の方法で、４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸のエナンチオマー２を用いて、例示的な化合物１１を調製した。
例示的な化合物１２：（７Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物１と同様の方法で、４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸のエナンチオマー１を用いて、例示的な化合物１２を調製した。
例示的な化合物１３：Ｎ－｛３－［２－（４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５－ジメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物１と同様の方法で、中間体１を用いて例示的な化合物１３を調製した。
例示的な化合物１４：（７Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－｛２－［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000262
 ステップ１：
４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン（１１８．６７ｍｇ、６８４．９７ｕｍｏｌ、１．２当量）及び［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、５７０．８１ｕｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（７３７．７１ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、９９４．２２ｕＬ、１０当量）、ＫＩ（９４７．５４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１０当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に。次いで混合物をＮ２下で、１００℃で２時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ ２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製して、５－［４－［［４－（２，２－ジメトキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２８０ｍｇ、５１５．７４ｕｍｏｌ、収率９０．３５％、純度９７％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000263
 ステップ２：
５－［４－［［４－（２，２－ジメトキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２８０ｍｇ、５３１．６９ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、１．５１ｍＬ、５．６９当量）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、水性ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝８まで塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊５）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド（２５０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000264
 ステップ３：
２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド（２５０ｍｇ、５２０．２３ｕｍｏｌ、１当量）及び５－ニトロ－３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール（１７８．５７ｍｇ、５５０．５７ｕｍｏｌ、１．０６当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（３．１２ｍｇ、５２．０２ｕｍｏｌ、２．９８ｕＬ、０．１当量）を加え、混合物を２０℃で２０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（９８．０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３当量）を溶液から加え、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．２）は出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％メタノール）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、３４４．７９ｕｍｏｌ、収率６６．２８％、純度６８％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000265
 ステップ４：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、５０７．０４ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０．ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１３５．６１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、５当量）、Ｆｅ（１４１．５８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製して、５－［４－［［４－［２－［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（７６ｍｇ、９６．７４ｕｍｏｌ、収率１９．０８％、純度９６．６％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000266
 ステップ５：
５－［４－［［４－［２－［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４５ｍｇ、５９．３０ｕｍｏｌ、１当量）及び（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１２．４０ｍｇ、５９．３０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＩＥＡ（３８．３２ｍｇ、２９６．４８ｕｍｏｌ、５１．６４ｕＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（２７．０６ｍｇ、７１．１５ｕｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物ＭＳを示した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ％：０％～３０％、３５分）によって精製して、（７Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［４－［２－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１４．９ｍｇ、１５．５２ｕｍｏｌ、収率２６．１８％、純度９８．９８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物１５：（７Ｒ）－Ｎ－（３－｛２－［４－（３－｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝プロピル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000267
 ステップ１：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－ｙｌ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び１－クロロ－３－ヨード－プロパン（１．１２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、５８９．４２ｕＬ、５当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５１．４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。添加後、反応物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、新たなスポットが存在することを示した。残渣を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、Ｒｆ＝０．４３、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中０～７０％（１０分）酢酸エチル、石油エーテル中７０％（１０分）酢酸エチル）によって精製して、５－［４－（３－クロロプロピル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２６０ｍｇ、５６４．８５ｕｍｏｌ、収率５１．５６％、純度９１％）を黄色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000268
 ステップ２：
（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５５ｍｇ、１１３．２８ｕｍｏｌ、１当量）及び５－［４－（３－クロロプロピル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４７．４５ｍｇ、１１３．２８ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物に、ＫＩ（３７．６１ｍｇ、２２６．５５ｕｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（２９．２８ｍｇ、２２６．５５ｕｍｏｌ、３９．４６ｕＬ、２当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳの約７８％が存在することを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で、２０℃で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：０；終了Ｂ：３０；流量：２５ｍＬ／分；勾配時間：３５分；１００％Ｂ保持時間：３分）によって精製して、（７Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１９．５ｍｇ、２１．３４ｕｍｏｌ、収率１８．８４％、純度９５％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物１７：（７Ｒ）－Ｎ－［３－（２－｛４－［（１－｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000269
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７．６ｇ、４０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３８．００ｍＬ、３．７４当量）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２、ＫＭｎＯ４、プレート１）は、新たなスポットが形成され、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及びＨＣｌ／ＭｅＯＨを除去して残渣を得た。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。化合物アゼチジン－３－イルメタノール（５．７ｇ、粗製、ＨＣｌ）を薄黄色の液体として得た。
Figure 2023518831000270
 ステップ２：
アゼチジン－３－イルメタノール（２ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４．８４ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＮａ（６．６４ｇ、８０．９２ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＯＡｃ（１．９４ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ、２当量）を３０分にわたって加え、混合の後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．０５ｇ、４８．５５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次いで混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０、Ｉ２、プレート１）は、新たなスポットが形成され、出発材料が残存していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残渣を水４０ｍＬで希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶出剤０～１０％メタノール／ジクロロメタンエーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、収率５０．２８％）を無色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000271
 ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。添加後、反応物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を示した（Ｒｔ＝０．２２０分）。反応物を減圧下で濃縮して、［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］メタノール（１．８ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。粗生成物を直接次のステップに使用した。
Figure 2023518831000272
 ステップ４：
［１－（４－ピペリジル）アゼチジン－３－イル］メタノール（１．７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．２７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（３．１９ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、４．３０ｍＬ、３当量）を加えた。添加後、反応溶液を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を示した。冷却後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中１０％メタノール（５×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～２０％メタノール）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率３７．１２％、純度９３％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000273
 ステップ５：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．０７ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（３４．３８ｍｇ、２８１．３８ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びＴＥＡ（８５４．１９ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、３当量）を加えた。添加後、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～６％メタノール）によって精製して、［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－３－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（４６０ｍｇ、７４１．５１ｕｍｏｌ、収率２６．３５％、純度９３．６％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000274
 ステップ６：
［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－３－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（７７ｍｇ、１３２．６１ｕｍｏｌ、１．０７当量）及び（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、１２３．５７ｕｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＫＩ（４１．０３ｍｇ、２４７．１５ｕｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（３１．９４ｍｇ、２４７．１５ｕｍｏｌ、４３．０５ｕＬ、２当量）を加えた。添加後、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を示した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＳＯ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％；３５分）によって精製して、（７Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［４－［［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アゼチジン－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９．５ｍｇ、１０．５０ｕｍｏｌ、収率８．５０％、純度９８．８１％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物１８：（７Ｒ）－Ｎ－（３－｛２－［４－（｛１’－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000275
 ステップ１：
５－ニトロ－３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（７２３．３２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ボラン；２－メチルピリジン（６５９．５７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化した。次いで混合物を濾過して濾液ケーキを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率９７．０４％、純度９７．５４％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000276
 ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ、１３．０４当量）を加えた。添加後、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を示した。反応物を減圧下で濃縮した。得られた物質を水（５０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。濾過によって固体を収集して、５－ニトロ－３－［２－［４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（８６０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。粗生成物を直接次のステップに使用した。
Figure 2023518831000277
 ステップ３：
５－ニトロ－３－［２－［４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（８６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．０３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、５当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、ボラン；２－メチルピリジン（６５４．７２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。添加後、反応溶液を３５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望のＭＳを示した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を固体ＫＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。水相を濾過して固体を収集した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率５５．８８％、純度９１．９４％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000278
 ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２１．７８当量）を加えた。添加後、反応物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－ニトロ－３－［２－［４－［［１－（４－ピペリジル）－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（９００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色のゴムとして得た。粗生成物を直接次のステップに使用した。
Figure 2023518831000279
 ステップ５：
５－ニトロ－３－［２－［４－［［１－（４－ピペリジル）－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（９００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６０２．７６ ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（９４０．０８ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、５当量）を加えた。添加後、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却後、反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。濾過によって固体を収集し、減圧下で乾燥して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、８６２．２１ｕｍｏｌ、収率５９．２７％、純度８２％）を黄色の固体として得た。粗生成物を直接次のステップに使用した。
Figure 2023518831000280
 ステップ６：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、５２５．７４ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｆｅ（１４６．８０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１４０．６１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。添加後、反応物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた物質をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水（８０ｍＬ）を加えた。濾過によって固体を収集した。固体を減圧下で乾燥して、５－［４－［４－［［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、１２５．４０ｕｍｏｌ、収率２３．８５％、純度７０．５％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000281
 ステップ７：
（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３７．２１ｍｇ、１７７．８７ｕｍｏｌ、１当量）及び５－［４－［４－［［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、１７７．８７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６８．９７ｍｇ、５３３．６２ｕｍｏｌ、９２．９４ｕＬ、３当量）及びＨＡＴＵ（６７．６３ｍｇ、１７７．８７ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。添加後、反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＳＯ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０～３０％；３５分）によって精製して、（７Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［４－［［１－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０．７ｍｇ、１１．４５ｕｍｏｌ、収率６．４４％、純度９８．６６％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２０：（７Ｒ）－Ｎ－［３－（２－｛４－［２－（２－｛６－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物３と同様の方法で、例示的な化合物２０を調製した。
例示的な化合物２１：（７Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－｛２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000282
 ステップ１：
５－ニトロ－３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＩ（５１１．８２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（３９８．４８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５３７．０４ｕＬ、２当量）を加えた。添加後、反応物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、５５８．９９ｕｍｏｌ、収率３６．２６％、純度９９％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000283
 ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、５６４．６４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１１．９６当量）を加えた。添加後、反応物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、５－ニトロ－３－［２－［４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（２４０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。粗生成物を直接次のステップに使用した。
Figure 2023518831000284
 ステップ３：
５－ニトロ－３－［２－［４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（２４０ｍｇ、５４９．８２ｕｍｏｌ、１当量）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（２０３．０９ｍｇ、５４９．８２ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ボラン；２－メチルピリジン（１１７．６２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～４０％メタノール）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（４４５ｍｇ、５２３．３８ｕｍｏｌ、収率９５．１９％、純度９２．９％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000285
 ステップ４：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［２－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（４４５ｍｇ、５６３．３８ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（１５７．３１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１５０．６８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。添加後、反応物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中１０％メタノールにより、２０℃で１０分間トリチュレートした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５－［４－［［４－［２－［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、１３８．９７ｕｍｏｌ、収率２４．６７％、純度８８％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000286
 ステップ５：
５－［４－［［４－［２－［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５５ｍｇ、７２．３８ｕｍｏｌ、１当量）及び（７Ｓ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１７ｍｇ、８１．２６ｕｍｏｌ、１．１２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４６．７７ｍｇ、３６１．８９ｕｍｏｌ、６３．０３ｕＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（２７．５２ｍｇ、７２．３８ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。添加後、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０～３５％；３５分）によって精製して、（７Ｓ）－Ｎ－［３－［２－［４－［２－［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２．８ｍｇ、１３．１１ｕｍｏｌ、収率１８．１１％、純度９７．４０％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２２：（７Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－｛２－［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］－２，２－ジフルオロエチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物１と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－（４－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－１－イル］－１，１－ジフルオロ－エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、例示的な化合物２２を調製した。
Figure 2023518831000287
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を２０℃で撹拌した。次いで、混合物にベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、１当量）を加え、Ｎ２下で、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）は出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中０～１０％ジクロロメタン）によって精製して、ベンジル４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率４２．２７％、純度９０％）を黄色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000288
 ステップ２：
ベンジル４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で２０分間撹拌した。次いで、混合物にＤＡＳＴ（２４．０６ｇ、１４９．２５ｍｍｏｌ、１９．７２ｍＬ、３５当量）を加え、Ｎ２下で、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発材料を示さず、新たなスポットを示した。反応物を０℃に冷却し、水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ベンジル４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２，２－ジフルオロ－エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率５９．６８％、純度８５％）を無色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000289
 ステップ３：
ベンジル４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－２，２－ジフルオロ－エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に。次いで、混合物にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、２９９．４３ｕｍｏｌ、純度１０％、０．１当量）を加え、Ｈ２（１５ＰＳＩ）下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．０１）は、出発材料を示さず、新たなスポットを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，１－ジフルオロ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、粗製）を無色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000290
 ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，１－ジフルオロ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（７４６．１５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に。次いで混合物をＮ２下で、１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン４０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－（４－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－１－イル］－１，１－ジフルオロ－エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率７１．９１％、純度９５％）を白色の固体として得た。
例示的な化合物２３：（７Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－｛２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物２１と同様の方法で、４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸のエナンチオマー２を用いて、例示的な化合物２３を調製した。
Figure 2023518831000291
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（６．２４ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、６３．２９ｍＬ、１当量）を２５℃で加えた。反応混合物をＮ２下で、８０℃で１時間撹拌した。冷却後、４－ブロモピリジン（５ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．０６当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．５６ｇ、４７．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を反応物に加えた。得られた混合物を６０℃に１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４９ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、収率３６．８３％、純度９２．３％）を淡黄色の油として得た。
Figure 2023518831000292
 ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４９ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（７５８．３３ｍｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、７２２．２１ｕＬ、１当量）中溶液に、ＰｔＯ２（４３０．１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を２５℃で加えた。次いで混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で、７０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。冷却後、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、粗製）を褐色の油として得た。
Figure 2023518831000293
 ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１．２１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５．６１ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、７．５７ｍＬ、４当量）を加えた。添加後、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、新たなスポットを示した。冷却後、反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率４０．５８％、純度８３％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２４：（７Ｒ）－Ｎ－［３－（２－｛４－［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）アゼチジン－３－イル］ピペラジン－１－イル｝ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000294
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、９９３．０３ｕｍｏｌ、１当量）及び５－ニトロ－３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール（３０５．９７ｍｇ、９４３．３８ｕｍｏｌ、０．９５当量）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を２０℃で２０分間撹拌し、次いでボラン；２－メチルピリジン（２１２．４３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中０～２０％ジクロロメタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、７７４．１３ｕｍｏｌ、収率７７．９６％、純度８０．７％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000295
 ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、９５９．２７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．２５ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ、３８．８６当量）を加え、次いで２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．０１）は出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して、３－［２－［４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（３６０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000296
 ステップ３：
１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（２９２．０６ｍｇ、７９０．６９ｕｍｏｌ、１当量）及び３－（２－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（３００．００ｍｇ、７９０．６９ｕｍｏｌ、１当量）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を２０℃で２０分間撹拌し、次いでボラン；２－メチルピリジン（１６９．１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．１）は出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中０～５０％ジクロロメタン）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（３－（４－（４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３６０ｍｇ、４１２．６７ｕｍｏｌ、収率５２．１９％、純度８４％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000297
 ステップ４：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［３－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（３６０ｍｇ、４９１．２８ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（１３７．１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１３１．３９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ：水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製して、５－［４－［［３－［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１７７ｍｇ、２３１．７０ｕｍｏｌ、収率４７．１６％、純度９２％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000298
 ステップ５：
５－［４－［［３－［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（７８ｍｇ、１１０．９８ｕｍｏｌ、１当量）及び（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（２３．２２ｍｇ、１１０．９８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＩＥＡ（７１．７２ｍｇ、５５４．９２ｕｍｏｌ、９６．６５ｕＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（４２．２０ｍｇ、１１０．９８ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、３５分）によって精製して、（７Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［４－［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］アゼチジン－３－イル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１９．１ｍｇ、２１．２１ｕｍｏｌ、収率１９．１１％、純度９９．２７％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２５：（７Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－｛２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000299
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、８０４．０２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３３．６０当量）を加え、次いで混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．０２）は出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して、１－（２－クロロエチル）ピペラジン（１１９ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を無色の油として得た。
Figure 2023518831000300
 ステップ２：
１－（２－クロロエチル）ピペラジン（１１９ｍｇ、８００．６３ｕｍｏｌ、１当量）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（２９５．７３ｍｇ、８００．６３ｕｍｏｌ、１当量）のＨＯＡＣ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を２０℃で２０分間撹拌し、次いでボラン；２－メチルピリジン（１７１．２７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は出発材料を示さず、新たなスポットを示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中０～２５％ジクロロメタン）によって精製して、５－［４－［［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３９０ｍｇ、７６９．１２ｕｍｏｌ、収率９６．０６％、純度９９％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000301
 ステップ３：
（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、８２．３８ｕｍｏｌ、１当量）及び５－［４－［［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４５ｍｇ、８９．６４ｕｍｏｌ、１．０９当量）及びＤＩＥＡ（１０６．４７ｍｇ、８２３．８２ｕｍｏｌ、１４３．４９ｕＬ、１０当量）及びＫＩ（１３６．７５ｍｇ、８２３．８２ｕｍｏｌ、１０当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に。次いで混合物をＮ２下で、８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、３５分）によって精製して、（７Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［４－［２－［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８．８ｍｇ、９．０４ｕｍｏｌ、収率１０．９７％、純度９７．６６％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２６：（７Ｒ）－Ｎ－（３－｛２－［６－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000302
 ステップ１：
４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート；シュウ酸（１．３８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、０．５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、７０．１４ｍＬ、３当量）をＮ２下で、１００℃で一度に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で、２０℃で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．５６、１２ｇ、石油エーテル中０～５０％（１０分）酢酸エチル、石油エーテル中５０％（５分）酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率６４．６１％）を白色の固体として得た。
Figure 2023518831000303
 ステップ２：
２－［（３－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９６．５４ｍｇ、２６８．６１ｕｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、ＫＯＡｃ（１．５８ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮して、［５－ニトロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ボロン酸（１．８ｇ、組成）を黒褐色の固体として得た。粗生成物を、精製を行わずに次のステップで使用した。
Figure 2023518831000304
 ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）、［５－ニトロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］ボロン酸（１．７３ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）及び４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン；ジクロロパラジウム（２５９．８５ｍｇ、３６６．９８ｕｍｏｌ、２５９．８５ｕＬ、０．１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中混合物に、ＫＯＡｃ（１．０８ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、石油エーテル中０～４０％（１０分）酢酸エチル、石油エーテル中４０％（１０分）酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［４－［５－ニトロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率５７．７０％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000305
 ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチル６－［４－［５－ニトロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（３６２．１６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２３５．１７ｕＬ、３当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物にジオキサン（１０ｍＬ）及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５５６．５５ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、６１１．６０ｕＬ、純度４０％、６当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣を水（５ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、３－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、５６１．９２ｕｍｏｌ、収率５３．０８％、純度６３％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000306
 ステップ５：
３－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、８９１．９４ｕｍｏｌ、１当量）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－インドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（３２９．４５ｍｇ、８９１．９４ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５３．５６ｍｇ、８９１．９４ｕｍｏｌ、５１．０１ｕＬ、１当量）及びボラン；２－メチルピリジン（１９０．８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが存在することを示した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３２、ジクロロメタン中０～１０％（１０分）メタノール、ジクロロメタン中１０％（５分）メタノール）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［２－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、５６５．４５ｕｍｏｌ、収率６３．４０％、純度６５％）を黄色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000307
 ステップ６：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［２－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、８６９．９２ｕｍｏｌ、１当量）及びＦｅ（２４２．９０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、５当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（２３２．６７ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ＊５）で濾過し、溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：５；終了Ｂ：３５；流量：６０ｍＬ／分；勾配時間：２５分；１００％Ｂ保持時間：２分）によって精製して、５－（４－（（６－（４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１０ｍｇ、１６６．０７ｕｍｏｌ、収率１９．０９％、純度９９．６％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000308
 ステップ７：
（７Ｒ）－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３４．８８ｍｇ、１６６．７３ｕｍｏｌ、１当量）及び５－［４－［［２－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１０ｍｇ、１６６．７３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（１０７．７４ｍｇ、８３３．６７ｕｍｏｌ、１４５．２１ｕＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（６３．４０ｍｇ、１６６．７３ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで混合物をＮ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。残渣を水（２ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：０；終了Ｂ：３０；流量：２５ｍＬ／分；勾配時間：３５分；１００％Ｂ保持時間：３分）によって精製して、（７Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［６－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７－トリメチル－７Ｈ－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２９ｍｇ、３４．０１ｕｍｏｌ、収率２０．４０％、純度９９．７８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２７：（７Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－｛２－［４－（｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｕｏｒｓ）の例示的な合成
Figure 2023518831000309
 ステップ１：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＡｃ（１．０８ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡｃ（１３１．５９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１２５．３２ｕＬ、０．５当量）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（８２６．２０ｍｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３）は反応が完了したことを示し、ＴＬＣ上にメインスポット（Ｒｆ＝０．４３）が示された。残渣を水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム：４０ｇ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中０～５０％（５分）酢酸エチル、石油エーテル中５０～１００％（１０分）酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率９０．９８％、純度９７．８％）を黄色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000310
 ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．３９ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、９０５．５８ｕＬ、３当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３）は、出発材料が完了したことを示した。溶液を真空中で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率９１．６１％、純度９７．３％、３ＴＦＡ）を黄色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000311
 ステップ３：
５－ニトロ－３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロアセトアルデヒド（５２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４２６．２３ｕＬ、純度４０％、１．７２当量）のＤＣＥ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２９０．６３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが存在することを示した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２７、石油エーテル中０～５０％（１５分）酢酸エチル、石油エーテル中１０％（５分）酢酸エチル）によって精製して、３－［２－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（３５０ｍｇ、９０４．７８ｕｍｏｌ、収率５８．６９％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000312
 ステップ４：
３－［２－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（３５０ｍｇ、９０４．７８ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（３９７．６６ｍｇ、５０８．７９ｕｍｏｌ、５．６２ｅ－１当量、３ＴＦＡ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、ＫＩ（３００．３９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（２３３．８７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１５．１９ｕＬ、２当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が存在しないことを示した。残渣にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、形成された固体を真空下で濾過して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000313
 ステップ５：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［１－［２－［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、７５９．６１ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４Ｃｌ（２０３．１６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、５当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、Ｆｅ（２１２．１０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ＊５）で濾過し、溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１０．終了Ｂ：８０；流量：２５ｍＬ／分；勾配時間：３５分；１００％Ｂ保持時間：１分）によって精製して、５－［４－［［１－［２－［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１８０ｍｇ、２３２．１４ｕｍｏｌ、収率３０．５６％、純度９８％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000314
 ステップ６：
５－［４－［［１－［２－［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（９０ｍｇ、１１８．４４ｕｍｏｌ、１当量）及び４，５，７，７－テトラメチルテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４３．１１ｍｇ、１７７．６６ｕｍｏｌ、純度９２％、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（４５．９２ｍｇ、３５５．３１ｕｍｏｌ、６１．８９ｕＬ、３当量）を一度に、及びＨＡＴＵ（４５．０３ｍｇ、１１８．４４ｕｍｏｌ、１当量）をＮ２下で、２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１Ｍ ＦＡＮＨ４）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、４０分）によって精製して、Ｎ－［３－［２－［４－［２－［４－［［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７，７－テトラメチル－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８．９ｍｇ、１９．１７ｕｍｏｌ、収率１６．１８％、純度９７．８８％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物２８：（７Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ）－４－｛２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物２７と同様の方法で、例示的な化合物２８を調製した。
例示的な化合物２９：Ｎ－｛３－［２－（４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
Figure 2023518831000315
 ステップ１：
５－ニトロ－３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．３７当量）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ボラン；２－メチルピリジン（３２９．７８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応物をブライン（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率７８．０７％、純度８６％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000316
 ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、４８．２５当量）を加えた。添加後、反応溶液を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応物を減圧下で濃縮して、５－ニトロ－３－［２－［４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（５８９ｍｇ、粗製）を黄色のゴムとして得た。粗生成物を直接次のステップに使用した。
Figure 2023518831000317
 ステップ３：
５－ニトロ－３－［２－［４－（４－ピペリジルメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール（５８９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）及び１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（６１９．３９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ボラン；２－メチルピリジン（２９８．９４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。添加後、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中１０％メタノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～４０％メタノール）によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率８９．３５％、純度９６．７５％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000318
 ステップ４：
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［［４－［［４－［４－（５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、６４５．２７ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（１８０．１８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１７２．５８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。添加後、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中１０％メタノールでトリチュレートし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５－［４－［［４－［［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１０ｍｇ、１４３．２４ｕｍｏｌ、収率２２．２０％、純度９７％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023518831000319
 ステップ５：
５－［４－［［４－［［４－［４－（５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１３４．２５ｕｍｏｌ、１当量）及び４，５，７，７－テトラメチルテトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（５６．１９ｍｇ、２０１．３７ｕｍｏｌ、純度８０％、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（５２．０５ｍｇ、４０２．７５ｕｍｏｌ、７０．１５ｕＬ、３当量）を一度に、及びＨＡＴＵ（５１．０５ｍｇ、１３４．２５ｕｍｏｌ、１当量）をＮ２下で、２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。残渣を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１Ｍ ＦＡＮＨ４）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、４０分）によって精製して、Ｎ－［３－［２－［４－［［１－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－４，５，７，７－テトラメチル－テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２ｍｇ、１２．２５ｕｍｏｌ、収率９．１３％、純度９７％）を黄色の固体として得た。
例示的な化合物３０：Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ）－４－｛２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］エチル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物２９と同様の方法で、例示的な化合物３０を調製した。
例示的な化合物３１：（７Ｓ）－Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ）－４－｛２－［４－（｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７－トリメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物２９と同様の方法で、例示的な化合物３０を調製した。
例示的な化合物３２：Ｎ－（３－｛２－［（２Ｓ）－２－｛［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］メチル｝モルホリン－４－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物２９と同様の方法で、例示的な化合物３０を調製した。
Figure 2023518831000320
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、４．４０当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を真空中で濃縮して、［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メタノール（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、収率９３．９８％、ＴＦＡ）を無色の油として得た。
Figure 2023518831000321
 ステップ２：
４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（１．５２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１当量）及び［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メタノール（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１．９６ｇ、８６．５２ｍｍｏｌ、７０．１４ｍＬ、１０当量）をＮ２下で、１００℃で一度に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５６）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で、２０℃で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５６、２０ｇ、石油エーテル中０～５０％（１０分）酢酸エチル、石油エーテル中５０％（１０分）酢酸エチル）によって精製して、［（２Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）モルホリン－２－イル］メタノール（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率６３．４８％）を黄色の油として得た。
Figure 2023518831000322
 ステップ３：
［（２Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）モルホリン－２－イル］メタノール（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１．１１ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、２当量）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下で、０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、石油エーテル中０～１００％（２０分）酢酸エチル）によって精製して、［（２Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）モルホリン－２－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、収率８９．５２％）を無色の油として得た。
Figure 2023518831000323
 ステップ４：
［（２Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）モルホリン－２－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホンネート（２．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．８３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、２当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、ＫＩ（１．６３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ、２当量）をＮ２下で、２０℃で一度に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下で、２０℃で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、石油エーテル中０～２０％（５分）酢酸エチル、石油エーテル中２０％（１５分）酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）モルホリン－２－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率４５．１４％、純度８９％）を黄色のゴムとして得た。
Figure 2023518831000324
 ステップ５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ピリジル）モルホリン－２－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、純度８９％、１当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．１３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫＯＡｃ（６５３．０６ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１．１５ｍｇ、１１０．９１ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮して、［２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］モルホリン－４－イル］－４－ピリジル］ボロン酸（１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率７８．７８％、純度７１％）を黒褐色の固体として得た。
例示的な化合物３３：Ｎ－｛３－［２－（４－｛２－［４－（｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物２７と同様の方法で、例示的な化合物３３を調製した。
例示的な化合物３４：Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ）－４－｛［１－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物１と同様の方法で、例示的な化合物３４を調製した。
例示的な化合物３５：Ｎ－｛３－［２－（４－｛２－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］エチル｝ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝－４，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物２７と同様の方法で、例示的な化合物３５を調製した。
例示的な化合物３６：Ｎ－（３－｛２－［（３Ｓ）－４－｛２－［４－（｛４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－３－メチルピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ，７Ｈ－［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドの例示的な合成
例示的な化合物２５と同様の方法で、例示的な化合物３５を調製した。
タンパク質レベルの制御
本明細書は、細胞内のタンパク質レベルの制御方法も提供する。当該方法は、本明細書に記載されているような化合物の使用に基づき、それにより、ｉｎ ｖｉｖｏで標的タンパク質ＬＲＲＫ２を分解し、その結果、生物系における標的タンパク質の量を低減し、好ましくは特定の治療効果を提供する。
以下の実施例を本開示の説明の補助に使用するが、本開示をいかなる形でも限定するものとみなすべきではない。
ある特定の実施形態において、本明細書は、以下の例示的なＬＲＲＫ２分解二官能性分子（表１または化合物１～３６の化合物）（その塩、多形、アナログ、誘導体、及び重水素化形態を含む）を提供する。
本明細書に記載のような化合物により駆動されるＬＲＲＫ２分解を試験するためのアッセイ。
当該アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞のユビキチンプロモーターによって駆動される、哺乳類発現ベクターから発現したタンパク質のＣ末端にＨｉＢｉｔタグでタグ化した野生型及びＧ２０１９Ｓ ＬＲＲＫ２の分解を測定する。各化合物の用量応答を、各日に別々の３つのプレートで、別々に３日反復した。
プラスミド調製。トランスフェクションミックスを以下のように構築し、室温で３０分間インキュベートした。１５ｍＬチューブ内で、５．２５ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（無添加）を１７μＬのホタルルシフェラーゼプラスミド（１μｇ／μＬ）及び１５８μＬの野生型（ＷＴ）プラスミドＤＮＡ（１μｇ／μＬ）（合計１７５μｇのＤＮＡ）とフリックにより混合した。新たな１５ｍＬチューブ内で、５．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭを１７μＬのホタルルシフェラーゼプラスミド（１μｇ／μＬ）及び１５８μＬのＧ２０１９ＳプラスミドＤＮＡ（１μｇ／μＬ）（合計１７５μｇのＤＮＡ）とフリックにより混合した。ボルテックスを用いてＸ－ｔｒｅｍｅＧｅｎｅ ＨＰを十分に混合した。次に、１７５μＬを各チューブに加え、フリックして混合した。両方のチューブを静置して室温で３０分間インキュベートした。
トランスフェクションミックスをインキュベートする間に、ＡＴＣＣから入手したＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５７３）をトリプシンで採取した。細胞を剥離したら、細胞を１２ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ＋５％ ＦＢＳに再懸濁し、５０ｍＬチューブに移した。細胞を十分に混合し、カウントした。ＯｐｔｉＭＥＭ＋５％ ＦＢＳを用いて、細胞を２つの２５０ｍＬコニカルチューブ内で７０ｍＬ中０．７１ｘ１０６細胞／ｍＬに希釈した。一方のチューブには「ＷＴ」、他方のチューブには「Ｇ２０１９Ｓ」とラベルを付した。ＷＴ及びＧ２０１９Ｓトランスフェクションミックスを、対応する２５０ｍＬチューブに滴加した。チューブをまずピペッティングによって混合し、次いで旋回によって混合した。チューブを室温で少なくとも５分間インキュベートした。
プレート３つごとに分注する前後に各チューブを旋回させた。７０マイクロリットルの細胞をＷＴまたはＧ２０１９Ｓ ＤＮＡとともに、各々７つのプレートに分注した。各々の３つのプレートを化合物プレート１（調製については後述）で試験し、各々の３つのプレートを化合物プレート２（調製については後述）で試験した。各セットの第１のプレートは「プライム」プレートとして機能し、化合物の試験に使用しなかった。各プレートをフード内で１０分間インキュベートし、次に３７℃のインキュベーターに２４時間入れた。
化合物及びアッセイプレートの調製。９６ウェルポリプロピレンプレートを用いて２つの化合物プレートを作製した。化合物を１０ｍＭで作製し、これを３０μＬ中１ｍＭに希釈した。各用量応答曲線には、ＤＭＳＯのウェル（陰性対照及び正規化用）、例示的な化合物４の０．５μＭのウェル（陽性対照）が含まれた。７つの試験化合物に加えて、各プレートには、例示的な化合物４の用量応答も含まれた。化合物プレートを１２００ｒｐｍで２分間スピンダウンした。
次いで２つの化合物プレートを混合し、２μＬを中間プレート（各ウェルに２４８μＬのＯｐｔｉ－Ｍｅｍを有する）中で希釈した。次に、中間プレートからの１０μＬの希釈化合物を各試験プレートに加えた（化合物プレートごとに３つのＷＴ及び３つのＧ２０１９Ｓプレート（合計１２のアッセイプレート））。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。
全てのアッセイプレート及び全てのＮａｎｏ－Ｇｌｏ Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ構成要素（ＤＬＲ基質を除く）を室温に平衡化した。次に、ルシフェラーゼ緩衝液を、凍結乾燥した琥珀色のボトルとともに、完全に溶解するまで混合し、７５μＬのルシフェラーゼ混合物を各アッセイプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートを室温で、少なくとも５分間振とうしながら１０分間インキュベートし、次いでプレートリーダーで読み取った。
プレートの開発及びデータの分析。１ミリリットルのＤＬＲ基質及び１ｍＬのＬｇＢｉＴタンパク質をＳｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ緩衝液に加え、７５μＬの混合物を各プレートの各ウェルに加えた。光学的に透明なシールを各プレートに加え、各プレートを少なくとも１０分間振とうしながら２０分間インキュベートし、次いでプレートリーダーで読み取った。
上述のように、プレートは三連で実行し、アッセイを２回繰り返した（例示的な化合物ごとに合計６反復）。各細胞に対し、細胞数及び生存率についてはホタルルシフェラーゼを、ＬＲＲＫ２－ＨｉＢｉｔ定量化についてはＮａｎｏｌｕｃを調べた。
（ＨｉＢｉｔ／ルシフェラーゼ）の比率＊１０００を求め、データはＤＭＳＯ％の中央値を基準に正規化した。各個別のプレートにカーブフィッティングを実施した。下記の表１の例示的な化合物の一部のデータを、下記の表２の＊Ｇ２０１９Ｓ ＤＣ５０（ｎＭ）及び＊＊Ｇ２０１９Ｓ Ｄｍａｘ（％）と表示されている列に示す。
ＬＲＲＫ２を標的とするように設計された例示的なヘテロ二官能性化合物によって駆動されるＬＲＲＫ２分解を試験するための例示的なアッセイ
当該アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞のユビキチンプロモーターによって駆動される、哺乳類発現ベクターから発現したタンパク質のＣ末端にＨｉＢｉｔタグでタグ化した野生型及びＧ２０１９Ｓ ＬＲＲＫ２の分解を測定する。各化合物の用量応答を、各日に別々の３つのプレートで、別々に２日反復した。
プラスミド調製。トランスフェクションミックスを以下のように構築し、室温で３０分間インキュベートした。１５ｍＬチューブ内で、５．２５ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（無添加）を１７μＬのホタルルシフェラーゼプラスミド（１μｇ／μＬ）及び１５８μＬの野生型（ＷＴ）プラスミドＤＮＡ（１μｇ／μＬ）（合計１７５μｇのＤＮＡ）とフリックにより混合した。新たな１５ｍＬチューブ内で、５．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭを１７μＬのホタルルシフェラーゼプラスミド（１μｇ／μＬ）及び１５８μＬのＧ２０１９ＳプラスミドＤＮＡ（１μｇ／μＬ）（合計１７５μｇのＤＮＡ）とフリックにより混合した。ボルテックスを用いてＸ－ｔｒｅｍｅＧｅｎｅ ＨＰを十分に混合した。次に、１７５μＬを各チューブに加え、フリックして混合した。両方のチューブを静置して室温で３０分間インキュベートした。
トランスフェクションミックスをインキュベートする間に、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣから入手；ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５７３）をトリプシンで採取した。細胞を剥離したら、細胞を１２ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ＋５％ ＦＢＳに再懸濁し、５０ｍＬチューブに移した。細胞を十分に混合し、カウントした。ＯｐｔｉＭＥＭ＋５％ ＦＢＳを用いて、細胞を２つの２５０ｍＬコニカルチューブ内で７０ｍＬ中０．７１ｘ１０６細胞／ｍＬに希釈した。一方のチューブには「ＷＴ」、他方のチューブには「Ｇ２０１９Ｓ」とラベルを付した。ＷＴ及びＧ２０１９Ｓトランスフェクションミックスを、対応する２５０ｍＬチューブに滴加した。チューブをまずピペッティングによって混合し、次いで旋回によって混合した。チューブを室温で少なくとも５分間インキュベートした。
プレート３つごとに分注する前後に各チューブを旋回させた。７０マイクロリットルの細胞をＷＴまたはＧ２０１９Ｓ ＤＮＡとともに、各々７つのプレートに分注した。各々の３つのプレートを化合物プレート１（調製については後述）で試験し、各々の３つのプレートを化合物プレート２（調製については後述）で試験した。各セットの第１のプレートは「プライム」プレートとして機能し、化合物の試験に使用しなかった。各プレートをフード内で１０分間インキュベートし、次に３７℃のインキュベーターに２４時間入れた。
化合物及びアッセイプレートの調製。９６ウェルポリプロピレンプレートを用いて２つの化合物プレートを作製した。化合物を１０ｍＭで作製し、これを３０μＬ中１ｍＭに希釈した。各用量応答曲線には、ＤＭＳＯのウェル（陰性対照及び正規化用）、例示的な化合物４の０．５μＭのウェル（陽性対照）が含まれた。７つの試験化合物に加えて、各プレートには、例示的な化合物４の用量応答も含まれた。化合物プレートを１２００ｒｐｍで２分間スピンダウンした。
次いで２つの化合物プレートを混合し、２μＬを中間プレート（各ウェルに２４８μＬのＯｐｔｉ－Ｍｅｍを有する）中で希釈した。次に、中間プレートからの１０μＬの希釈化合物を各試験プレートに加えた（化合物プレートごとに３つのＷＴ及び３つのＧ２０１９Ｓプレート（合計１２のアッセイプレート））。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。
全てのアッセイプレート及び全てのＮａｎｏ－Ｇｌｏ Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ構成要素（ＤＬＲ基質を除く）を室温に平衡化した。次に、ルシフェラーゼ緩衝液を、凍結乾燥した琥珀色のボトルとともに、完全に溶解するまで混合し、７５μＬのルシフェラーゼ混合物を各アッセイプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートを室温で、少なくとも５分間振とうしながら１０分間インキュベートし、次いでプレートリーダーで読み取った。
プレートの開発及びデータの分析。１ミリリットルのＤＬＲ基質及び１ｍＬのＬｇＢｉＴタンパク質をＳｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ緩衝液に加え、７５μＬの混合物を各プレートの各ウェルに加えた。光学的に透明なシールを各プレートに加え、各プレートを少なくとも１０分間振とうしながら２０分間インキュベートし、次いでプレートリーダーで読み取った。
前述のように、プレートは三連で実行し、アッセイを２回繰り返した（例示的な化合物ごとに合計６反復）。各細胞に対し、細胞数及び生存率についてはホタルルシフェラーゼを、ＬＲＲＫ２－ＨｉＢｉｔ定量化についてはＮａｎｏｌｕｃを調べた。
（ＨｉＢｉｔ／ルシフェラーゼ）の比率＊１０００を求め、データはＤＭＳＯ％の中央値を基準に正規化した。各個別のプレートにカーブフィッティングを実施した。下記の表１の例示的な化合物のデータを、下記の表２のＧ２０１９Ｓ ＤＣ５０、Ｇ２０１９Ｓ Ｄｍａｘ、ＷＴ ＤＣ５０、及びＷＴ Ｄｍａｘの列に示す。
ＬＲＲＫ２を標的とするように設計された例示的なヘテロ二官能性化合物によって駆動されるＬＲＲＫ２分解を試験するための例示的なアッセイ
当該アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞において、内在性遺伝子のＣ末端（３’）がＨｉＢｉｔ配列でタグ化された細胞内でのＬＲＲＫ２の分解を測定する。細胞にホタルルシフェラーゼも発現させた。これはサイトメガロウイルスプロモーターから発現させ、ＨｉＢｉｔタグ化細胞内に導入し安定的に発現させたものである。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｄｕａｌ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標），（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））を利用した。
１日目：化合物及びアッセイプレートの調製。ＨｉＢｉｔアッセイ用の白色３８４ウェルプレートの三連セット及びＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイ用の黒色３８４ウェルプレートの三連セットのプレートの２つのプレートセットを調製した。簡潔に説明すると、２つのＴ１２８フラスコから成長培地（ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ－１０％ウシ胎児血清－１％ペニシリン－ストレプトミシン）を吸引した。細胞をダルベッコリン酸緩衝食塩水（ｄＰＢＳ）で洗浄し、吸引した。トリプシン（フラスコごとに３ｍＬ）を加え、フラスコを２～３分間インキュベートした。
１０ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ－１０％ウシ胎仔－１％ペニシリン－ストレプトマイシン（以下「ＯｐｔｉＭＥＭ培地」）をフラスコ及び細胞に加え、５０ｍＬコニカルチューブに移した。細胞数カウント（エッペンドルフバイアル＋２５ｕｌのトリパンブルー染色に２５ｕｌの細胞を入れる）を実施し、細胞密度をＯｐｔｉＭＥＭ培地中１５，０００細胞／４５μｌ／ウェル（３．３３×１０＾５／ｍＬ）に調節した。
４５マイクロリットルの細胞懸濁液（１５，０００細胞）を白色３８４ウェルプレートの各ウェルに分割した。プレートを室温で１０分間インキュベートし、次に３７℃＋５％ ＣＯ２インキュベーターに一晩置いた。
２日目：化合物処理。例示的な化合物を１ｍＭの開始濃度及び１１点ＣＲＣの１：３段階希釈で調製し、冷凍庫で保管した。マスター化合物プレートを室温で一晩解凍した。ＤＭＳＯ（２０μＬ）を陰性対照としてマスター化合物プレートのカラム２４に加え、２０μＬの３００μＭの例示的な化合物４を陽性対照としてカラム２３に加えた。
ＯｐｔｉＭＥＭ培地中４％ ＤＭＳＯを含む中間化合物プレート。ＤＭＳＯを温かいＯｐｔｉＭＥＭ培地に加えて４％ ＤＭＳＯ溶液とした（およそ５０ｍＬ／プレート）。１００マイクロリットルのＯｐｔｉＭＥＭ－４％ ＤＭＳＯを３８４ウェルのディープウェルマイクロプレートの各ウェルに分割した。
マスター化合物プレート及び中間化合物プレートをスピンダウンした。
マスター化合物プレートから１マイクロリットルの化合物を中間プレートに移した（１：１００希釈）。希釈した混合物を混合し、５μＬをアッセイプレートに移し（１：１０希釈）、最終開始濃度を１μＭとした。処理したアッセイプレートを３７℃＋５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。マスター化合物プレートを密封し、室温で保管し、１週間以内に第２の作業を実施した。
３日目：ＨｉＢｉｔアッセイ。５マイクロリットルのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを黒色３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートをインキュベーター内で（３７℃＋５％ ＣＯ２）で２時間、そして室温で１時間インキュベートした。各プレートの蛍光をＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ生存率アッセイ用のプレートリーダーで読み取った。
１セットの白色アッセイプレートを室温に温めた（４５分）。
Ｏｎｅ Ｇｌｏルシフェラーゼ混合物を調製した。白色３８４ウェルアッセイプレートから培地を吸引した。２５μＬのＯｎｅ Ｇｌｏルシフェラーゼ混合物をアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートをベンチ（室温）で、７００ｒｐｍでの１０分間の振とうを含めて４５分間インキュベートした。各プレートの発光をプレートリーダーで読み取った。
１：１００ ＤＬＲ基質及び１：１００ ＬｇＢｉＴタンパク質希釈液をＰｒｏｍｅｇａ Ｓｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ緩衝液に加え、アッセイプレートに加える直前に混合した。２５マイクロリットルのＳｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ混合物を各ウェルに加えた。アッセイプレートは、７００ｒｐｍでの１０分間の振とうを含めて少なくとも４５分間インキュベートした。各プレートの発光をプレートリーダーで読み取った。
ＬＲＲＫ２ ＨｉＢｉｔスクリーニングアッセイの分析。前述のように、プレートは三連で実行し、アッセイを２回繰り返した（例示的な化合物に対し合計６反復）。各処理について、細胞数（ホタルルシフェラーゼ）、細胞生存率（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）、ＬＲＲＫ２－ＨｉＢｉｔ定量化（Ｎａｎｏｌｕｃ）の測定値を取得した。
ＬＲＲＫ２ ＨｉＢｉｔ及びａｌａｍａｒ ｂｌｕｅのシグナルは、各プレートのＤＭＳＯ ％の中央値を基準に正規化した。３枚のプレートにわたり反復を行った各化合物についてカーブフィッティングを実施した。下記の表１の例示的な化合物のデータ（ｄａｔｅ）を、下記の表２の＊ＷＴ ＤＣ５０（ｎＭ）及び＊＊ＷＴ Ｄｍａｘ（％）と表示されている列に示す。
Figure 2023518831000325
Figure 2023518831000326
Figure 2023518831000327
Figure 2023518831000328
Figure 2023518831000329
Figure 2023518831000330
Figure 2023518831000331
Figure 2023518831000332
Figure 2023518831000333
Figure 2023518831000334
Figure 2023518831000335
Figure 2023518831000336
Figure 2023518831000337
Figure 2023518831000338
Figure 2023518831000339
Figure 2023518831000340
Figure 2023518831000341
Ｇ２０１９Ｓである少なくとも１つの変異を有するＬＲＲＫ２タンパク質に選択的または優先的に結合する動員部分と、Ｅ３ユビキチンリガーゼ動員部分とを含む、新規の二官能性分子について説明する。本開示の二官能性分子は、変異ＬＲＲＫ２を積極的にユビキチン化してプロテアソーム分解をもたらし、細胞増殖を抑制しアポトーシスを誘導する。
本出願全体において引用される全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、及び公開特許の内容は、参照により本明細書に明示的に援用される。
当業者は、本明細書で説明される本開示の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または単なる通例的実験を用いてこのような等価物を確認することができるであろう。このような等価物は、以下の請求項に包含されるように意図されている。本明細書に記載の詳細な例及び実施形態は、単に説明のための例として示されるものであり、決して本開示を限定するものとみなされないことを理解されたい。これに照らした様々な修正または変更は、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲に含まれ、添付の特許請求の範囲内にあるとみなされる。例えば、成分の相対量は、所望の効果を最適化するように変化することができ、追加の成分を加えることができ、及び／または類似の成分を１つ以上の記載成分に置き換えることができる。本開示のシステム、方法、及びプロセスに関連する追加の有利な特徴及び機能性は、添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。さらに、当業者は、本明細書で説明される本開示の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または単なる通例的実験を用いてこのような等価物を確認することができるであろう。このような等価物は、以下の請求項に包含されるように意図されている。

Claims (47)

  1. 下記の化学構造を有するヘテロ二官能性化合物、
    ＰＴＭ―Ｌ―ＣＬＭ
    またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
    式中、
    （ａ）前記ＣＬＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合する低分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、下記の化学構造によって表され、
    Figure 2023518831000342
     式中、
    Ｗが、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択で置換されたシクロプロピル基、任意選択で置換されたシクロブチル基、及びＮ－アルキルからなる群より選択され、
    Ｗ３が、ＣまたはＮから選択され、
    各Ｘが、不在、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２からなる群より独立して選択され、
    Ｙが、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳからなる群より選択され、
    Ｚが、不在、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２からなる群より選択され、
    Ｇ及びＧ’が、Ｈ、非置換または置換直鎖状または分枝状アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意選択で置換されたＣＨ２ヘテロシクリル、及びＲ’で任意選択で置換されたベンジルからなる群より独立して選択され、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、Ｈ、Ｒ、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
    Ａが、Ｈ、非置換または置換直鎖状または分枝状アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦの群から独立して選択され、
    ｎが、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
    Ｒが、結合、Ｈ、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意選択で置換されたヘテロシクリル、－アリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ７アリール）、任意選択で置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、またはこれらの組合せを含むアルキル－アリール）、－ヘタリール、非置換または置換直鎖状または分枝状アルキル（例えば、１つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）で任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６直鎖状または分枝状アルキル）、任意選択で置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシを含み、前記アルコキシルが、１個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）で置換されてもよい）、任意選択で置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５、及び－ＯＣＦ３を含み、少なくとも１つのＲまたはＷが、ＰＴＭ、化学的リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭと共有結合するように修飾され、
    ｘ、ｙ、及びｚの各々が、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    Ｒ’及びＲ”が、結合、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された複素環、及び任意選択で置換されたヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、
    ｎ’が、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
    Figure 2023518831000343
     が、単結合または二重結合を表し、
    Figure 2023518831000344
     が、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異的であってもよい結合を表し、
    （ｂ）前記ＰＴＭが、ヒトＬＲＲＫ２またはその変異体に結合する低分子ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）標的化部分であり、下記の化学構造によって表され、
    Figure 2023518831000345
     式中、
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｗが、ＯまたはＳであり、
    Ｑが、以下のうちの１つから選択され、
    Figure 2023518831000346
     式中、
    Ａ１、Ａ２、及びＡ３が、Ｎ及びＣＲ６から各々独立して選択され、（ａ）Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの２つ以下が同時にＮであり、
    環Ｂが、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリール、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ８アリールであり、
    Ｑの
    Figure 2023518831000347
     が、窒素との結合点を示し、
    Ｑの
    Figure 2023518831000348
     が、ＲＰＴＭとの任意選択の共有結合を示し、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂｌ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、ＮＲｃｌＲｄｌ、ＮＲｃｌＣ（Ｏ）Ｒｂｌ、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃｌＲｄｌから各々独立して選択され、Ｒ１の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルが、各々、任意選択で、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され、
    またはＲ３Ａ及びＲ３Ｂが一緒になって、各々、任意選択で、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されたＣ３～７シクロアルキルもしくは４～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣＮであり、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４－１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、Ｒ１の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルが、各々、任意選択で、Ｃｙ３、Ｃｙ３－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    各Ｒ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、Ｒ６の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    各Ｃｙ１が、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    各Ｃｙ２が、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａｌ、ＳＲａｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｌＲｄｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    各Ｃｙ３が、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、任意選択で、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａｌ、Ｒｂｌ、Ｒｃｌ、Ｒｄｌ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニルｌ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａｌ、Ｒｂｌ、Ｒｃｌ、Ｒｄｌ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、またはＲｄ３の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルが、任意選択で、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃｉ－６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々、任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    各Ｒｅ、Ｒｅｌ、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ４が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣＮから独立して選択され、
    ＲＰＴＭが、Ｈ；ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＮＨ２；任意選択で置換された直鎖状または分枝状アルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、または任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ１～Ｃ８アルキル（任意選択でＯＨで置換されている））；任意選択で置換されたシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；Ｏ－任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキニル；任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキン；任意選択で置換された直鎖状または分枝状ヒドロキシアルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ７ヒドロキシアルキル）；任意選択で置換されたアルキルシクロアルキル（例えば、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－アリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、または両方を含む）；任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択でＣ１～Ｃ４アルキルで置換された５もしくは６員ヘテロアリール（ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、及びイミダゾール－１－イルから選択される）、またはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換された－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル、任意選択で置換された５～８員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル、またはこれらの組合せ）；任意選択で置換されたアルコキシ（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３）；任意選択で置換されたＯ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された３～１２員もしくは４～７員ヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；任意選択で置換されたＣ３～１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｋｌｙ）；（任意選択で、少なくとも１つのＯＨ、Ｃ１～Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、ＮＨ２、もしくはこれらの組合せで置換されている）；またはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換されたＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された４～７員ヘテロシクリル；任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル；（任意選択で、少なくとも１つのＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、＝Ｏ、またはこれらの組合せで置換されている）；あるいはこれらの組合せを含む）；任意選択で置換された
    Figure 2023518831000349
     （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３（各ｕ及びｖは、独立して、１、２、３、４、または５から選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
    Figure 2023518831000350
     （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３（各ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
    Figure 2023518831000351
     （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３（各ｕ及びｖは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
    Figure 2023518831000352
     （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３（各ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
    Figure 2023518831000353
     （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ（各ｕ、ｖ、及びｗは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；任意選択で置換された
    Figure 2023518831000354
     （例えば、任意選択で、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ４アルキル；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ（各ｕ及びｖは、１、２、３、４、または５から独立して選択される）で置換されている）；フルオロアルコキシ（例えば、モノ－、ビ－、及び／またはトリ－フルオロアルコキシ）；任意選択で置換された単環式または二環式シクロアルキル（例えば、任意選択で置換された３～１２員シクロアルキル；（任意選択で、ＯＨ、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはブチル）、またはＮＨ２のうちの少なくとも１つで置換されている）；あるいはこれらの組合せ）；任意選択で置換されたヒドロキシシクロアルキル；任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ５～Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～７員アリール；（任意選択で、少なくとも１つのハロゲンもしくはＣ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）で置換されている）；またはこれらの組合せ）、任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された５～７員ヘテロアリール、任意選択で置換された５員ヘテロアリール；（任意選択で、少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）で置換されている）；あるいはこれらの組合せ）（任意選択でヘテロアリールのＣまたはＮ原子を介してＱに結合している（例えば、任意選択でＱに結合、任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意選択で結合のうちの少なくとも１つ、またはこれらの組合せ））；任意選択で置換された単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、任意選択で置換された３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ１２単環式または二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イル（各々、任意選択でＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ５アルキル（メチル、エチル、もしくはブチル基）、またはＮＨ２で置換されている）（任意選択で、前記ヘテロシクリルのＣまたはＮ原子を介してＱに結合している（例えば、任意選択でＱに結合、任意選択で置換された－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意選択で結合のうちの少なくとも１つ、または両方））であり、
    ｔ１が、１、２、３、４、または５から選択され、
    各ｔ２が、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され、
    ＲＰＴＭ１ａ及びＲＰＴＭ２ａが、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３）、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２もしくは－ＣＨ２ＣＨ３）、任意選択で置換されたＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択され、または、ＲＰＴＭ１ａ及びＲＰＴＭ２ａが一緒に結合して、任意選択で置換された３～１０員環を形成し、
    ｎが、０～１０の整数であり、
    ＰＴＭの
    Figure 2023518831000355
     が、化学結合基またはＣＬＭとの結合部位を示し、
    （ｃ）Ｌが、ＣＬＭをＰＴＭと共有結合させる結合または化学結合基である、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. ＰＴＭ－ＩのＱが基（ａ）であり、環Ｂが、
    Figure 2023518831000356
     から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、及びＲ１Ｄが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＲＰＴＭから各々独立して選択され、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、及びＲ１Ｄのうちの１つの前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキルが、任意選択で、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され、
    およびまたはＲ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、各々、任意選択で、Ｃｙ１、Ｃｙ１Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、及びＲＰＴＭから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されたＣ３～７シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクロアルキル環を形成し、環Ｂまたは環Ｂの置換基が、ＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つと共有結合している、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. ＰＴＭ－Ｉの環Ｑが（ａ）基であり、環Ｂが下記から選択され、
    Figure 2023518831000357
     式中、
    Figure 2023518831000358
     が、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの結合部位を示す、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. ＰＴＭ－ＩのＱが（ａ）基：
    Figure 2023518831000359
     であり、
    式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３が、ＣＲ６であり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、及びＮＯ２から独立して選択され、
    Figure 2023518831000360
     が、ＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つとの共有結合を示す、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. ＷがＯである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ２がＨである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ５がＨまたはＣ１～６アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが、Ｈ、ハロ、及びＣ１～６アルキルから各々独立して選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. ＰＴＭ－ＩのＱが（ｂ）基であり、
    Figure 2023518831000361
     式中、Ａ１及びＡ２が各々ＣＲ６であり、各Ｒ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、及びＮＯ２から独立して選択され、
    Figure 2023518831000362
     が、ＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つとの共有結合を示す、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. ＰＴＭが下記の化学構造によって表され、
    Figure 2023518831000363
     式中、前記
    Figure 2023518831000364
     が、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合部位を示す、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. 前記ＰＴＭが、下記から選択される化学構造を有し、
    Figure 2023518831000365
     式中、
    Figure 2023518831000366
     が、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合部位である、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物。
  12. ＲＰＴＭが、５～７員アリールまたはヘテロアリール（例えば、６員アリールまたはヘテロアリール）であり、ヘテロアリールが、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有し、前記ＲＰＴＭが、任意選択で、（ａ）Ｃｙ１または（ｂ）３～１０員シクロアルキル（例えば、５もしくは６員シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）、スピロシクロアルキル（例えば、６～１２員もしくは８～１０員スピロシクロアルキル）、スピロヘテロシクロアルキル（例えば、６～１２員もしくは８～１０員スピロヘテロシクロアルキル）、二環式シクロアルキル（例えば、６～１０員二環式シクロアルキル）、または二環式ヘテロシクロアルキル（５～１０員二環式ヘテロシクロアルキル）で置換され、各々、任意選択で、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、メチル、エチル、及びハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個の基で置換される、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物。
  13. ＲＰＴＭが、結合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｈ、ＯＨ、エチル、
    Figure 2023518831000367
    Figure 2023518831000368
    Figure 2023518831000369
     であり、式中、
    Figure 2023518831000370
     が、ＰＴＭとの結合部位を表し、前記
    Figure 2023518831000371
     が、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合の部位を示す、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物。
  14. ＰＴＭが、下記の化学構造によって表され、
    Figure 2023518831000372
    Figure 2023518831000373
    Figure 2023518831000374
    Figure 2023518831000375
    Figure 2023518831000376
    Figure 2023518831000377
    Figure 2023518831000378
    Figure 2023518831000379
    Figure 2023518831000380
    Figure 2023518831000381
    Figure 2023518831000382
    Figure 2023518831000383
    Figure 2023518831000384
    Figure 2023518831000385
    Figure 2023518831000386
    Figure 2023518831000387
    Figure 2023518831000388
    Figure 2023518831000389
     式中、破線が、前記リンカーまたは前記ＣＬＭとの結合部位を示し、各ＰＴＭが、少なくとも１つのリンカーまたはＣＬＭに結合する、請求項１に記載の化合物。
  15. 下記の化学構造によって表され、
    Figure 2023518831000390
     式中、
    Ｒ７が、Ｈまたはハロゲンであり、
    Ａが、４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｌが、任意選択で、酸素、アミン基、またはメチル基を介してフタルイミド基に結合する化学的リンカー基であり、
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙが、ＯまたはＨ２である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  16. 前記ＣＬＭが、
    Figure 2023518831000391
     によって表される化学構造を有する、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物。
  17. 前記ＰＴＭが、下記の化学構造によって表され、
    Figure 2023518831000392
     式中、前記
    Figure 2023518831000393
     が、化学結合基（Ｌ）またはＣＬＭとの共有結合部位を示す、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  18. 前記ＣＬＭが、
    Figure 2023518831000394
     によって表される化学構造を有する、請求項１７に記載の化合物。
  19. 下記の化学構造によって表され、
    Figure 2023518831000395
     式中、
    Ｚ１が、Ｌと共有結合するように修飾された本明細書に記載の任意の態様または実施形態に記載のＣＬＭのＲ基であり、このような基が、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＯＮＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ’－、Ｌの環式基と共有された炭素、またはＬの環式基と共有された窒素から選択され、
    ｎが、１～４の整数であり、
    Ｒが、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルキル（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル）、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状アルコキシ（例えば、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ７アリールのうちの少なくとも１つ、もしくはこれらの組合せを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシであり、
    Ｒ７が、Ｈまたはハロゲンであり、
    Ａが、４～７員ヘテロシクロアルキルまたは６～１２員（例えば、８～１０員）スピロヘテロシクロアルキルであり、任意選択で、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、メチル、エチル、及びハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個の基で置換され、
    Ｌが化学的リンカー基であり、
    各Ｘが、個別に、ＣＨまたはＮであり、
    Ａ１及びＡ３が、個別に、ＮまたはＣＨであり、
    Ａ２が、ＣＲ７またはＮであり、
    Ｙが、ＯまたはＨ２である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  20. ＰＴＭ－ＩのＱが下記の構造を有し、
    Figure 2023518831000396
     式中、
    Ａ１、Ａ２、及びＡ３が、各々独立して、Ｎ及びＣＲ６から選択され、
    Ｑの
    Figure 2023518831000397
     が、窒素との結合点を示し、
    Ｑの
    Figure 2023518831000398
     が、ＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭとの任意の共有結合を示す、請求項１～８、１７、及び１８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  21. ＰＴＭ－ＩのＱが以下の構造を有し、
    Figure 2023518831000399
     式中、
    Ａ１及びＡ２が、各々ＣＲ６であり、
    各Ｒ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、及びＮＯ２から独立して選択され、
    Ｑの
    Figure 2023518831000400
     が、窒素との結合点を示し、
    Figure 2023518831000401
     が、ＲＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、またはＣＬＭのうちの少なくとも１つとの共有結合を示す、請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  22. ＲＰＴＭが、任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換された５～１０員アリール（例えば、（本明細書に記載されているような）Ｃｙ１で任意選択で置換されたもの）、または３～１０員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、二環式シクロアルキル、もしくは二環式ヘテロシクロアルキル（各々任意選択で、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、メチル、エチル、及びハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個の基で置換されている）、任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、（本明細書に記載されているような）Ｃｙ１で任意選択で置換されたもの）、または３～１２員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、二環式シクロアルキル、もしくは二環式ヘテロシクロアルキル（各々任意選択で、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、メチル、エチル、及びハロゲンからなる群より選択される１、２、３、４個の基で置換されている））である、請求項１～１１、１６～１８、２１、及び２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  23. ＰＴＭが、下記の化学構造によって表され、
    Figure 2023518831000402
    Figure 2023518831000403
    Figure 2023518831000404
    Figure 2023518831000405
    Figure 2023518831000406
    Figure 2023518831000407
    Figure 2023518831000408
    Figure 2023518831000409
    Figure 2023518831000410
    Figure 2023518831000411
    Figure 2023518831000412
    Figure 2023518831000413
    Figure 2023518831000414
    Figure 2023518831000415
    Figure 2023518831000416
    Figure 2023518831000417
     式中、破線が、前記リンカーまたは前記ＣＬＭの結合部位を示し、各ＰＴＭが、少なくとも１つのリンカーまたはＣＬＭに結合している、請求項１に記載の化合物。
  24. 前記リンカー（Ｌ）が、下記の式によって表される化学構造単位を含み、
    －（ＡＬ ）ｑ－
    式中、
    －（ＡＬ）ｑ－が、ＣＬＭ、ＰＴＭのうちの少なくとも１つ、またはその両方に接続している基であり、
    ｑが、１以上の整数であり、
    各Ａが、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ３～１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ５～１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ３～１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ５～１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたアリール、ならびに１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、他の基に任意選択で結合して、１～４個のＲＬ５基で任意選択で置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、及びＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、ＯＣ１～８アルキル、ＳＣ１～８アルキル、ＮＨＣ１～８アルキル、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ３～１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～１１ヘテロシクリル、ＯＣ３～８シクロアルキル、ＳＣ３～８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３～８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３～８シクロアルキル）（Ｃ１～８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１～８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）（Ｃ１～８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１～８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１～８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～８アルキル）２、ＣＯＣ１～８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１～８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１～８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１～８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、またはＮＨＳＯ２ＮＨ２である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記リンカー（Ｌ）が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、各炭素が、任意選択で、（１）原子価を完成するのに適切な数の水素、置換、もしくは両方を有するＮ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意選択で置換されたヘテロシロアルキルもしくは二環式へテロシロアルキル、（４）任意選択で置換されたアリールもしくは二環式アリール、または（５）任意選択で置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで置換されまたは置き換えられており、ただし、ヘテロ原子間結合が存在しない（例えば、共有結合しているまたは隣接して配置されているヘテロ原子が存在しない）ことを条件とする、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 前記リンカー（Ｌ）が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、
    各炭素が、任意選択で、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ３～１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ５～１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ３～１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたＣ５～１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたアリール、ならびに１～６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で任意選択で置換されたヘテロアリールで置換され、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、他の基に任意選択で結合して、１～４個のＲＬ５基で任意選択で置換されたシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成し、
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、及びＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、ＯＣ１～８アルキル、ＳＣ１～８アルキル、ＮＨＣ１～８アルキル、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｃ３～１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～１１ヘテロシクリル、ＯＣ３～８シクロアルキル、ＳＣ３～８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３～８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３～８シクロアルキル）（Ｃ１～８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１～８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）（Ｃ１～８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１～８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｃ（Ｃ１～８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１～８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１～８アルキル）２、ＣＯＣ１～８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１～８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１～８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１～８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、Ｎ（Ｃ１～８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１～８アルキル）２、またはＮＨＳＯ２ＮＨ２である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 前記リンカー（Ｌ）が、下記の化学構造：
    Figure 2023518831000418
     を含み、
    式中、
    ＷＬ１及びＷＬ２が、各々独立して、不在、０～４個のヘテロ原子を有する４～８員環であり、任意選択でＲＱで置換され、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、非置換もしくは置換直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６、非置換もしくは置換直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、または２個のＲＱ基が、それらが結合する原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含む４～８員環系を形成し、
    ＹＬ１が、各々独立して、結合、非置換もしくは置換直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、または非置換もしくは置換直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
    ｎが０～１０であり、
    Figure 2023518831000419
     及び
    Figure 2023518831000420
     が、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す、請求項１～２５のいずれかに記載の化合物。
  28. 前記リンカー（Ｌ）が、下記の化学構造：
    Figure 2023518831000421
     を含み、
    式中、
    ＷＬ１及びＷＬ２が、各々独立して、不在、アリール、ヘテロアリール、環式、複素環式、Ｃ１～６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、Ｃ１～６アルケン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、Ｃ１～６アルキン（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、各々、任意選択でＲＱで置換され、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、非置換もしくは置換直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＣ１～３アルキル（任意選択で、１つ以上の－Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮによって置換されている）であり、または２個のＲＱ基が、それらが結合する原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含む４～８員環系を形成し、
    ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、非置換または置換直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルキル（任意選択で１個以上のＣ原子がＯで置換されている）、非置換または置換直鎖状または分枝状Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、
    ＱＬが、０～４個のヘテロ原子を有する３～６員脂環式または芳香環であり、任意選択で架橋され、任意選択で０～６個のＲＱで置換され、各ＲＱが、独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～６アルキル（任意選択で１個以上のハロによって置換されている）、またはＣ１～６アルコキシルであり、あるいは２個のＲＱ基が、それらが結合する原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を含む３～８員環系を形成し、
    ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１～６アルキル（任意選択で、１個以上のハロによって置換されている）、またはＣ１～６アルコキシルであり、あるいはＲ１、Ｒ２が、それらが結合する原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を含む３～８員環系を形成し、
    ｎが０～１０であり、
    Figure 2023518831000422
     及び
    Figure 2023518831000423
     が、前記ＰＴＭまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す、請求項１～２５のいずれかに記載の化合物。
  29. 前記Ｌが、前記ＰＴＭを前記ＣＬＭと共有結合するための手段である、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物。
  30. 前記化学結合基が、任意選択で置換されたＣ６～Ｃ３０アルキル（例えば、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、またはＣ３０アルキル）を含み、各炭素が、任意選択で、（１）原子価を完成するのに適切な数の水素、置換、もしくは両方を有するＮ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意選択で置換されたヘテロシロアルキルもしくは二環式へテロシロアルキル、（４）任意選択で置換されたアリールもしくは二環式アリール、または（５）任意選択で置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで置換されまたは置き換えられており、ただし、ヘテロ原子間結合が存在しない（例えば、共有結合しているまたは隣接して配置されているヘテロ原子が存在しない）ことを条件とする、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 前記化学的リンカー基が式－（ＡＬ）ｑ－によって表され、式中、Ａが化学的部分であり、ｑが６～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり、Ｌが、ＰＴＭ及びＣＬＭの両方と共有結合し、標的タンパク質ユビキチン化をもたらすように十分に近接してＰＴＭのタンパク質標的との結合及びＣＬＭのＥ３ユビキチンリガーゼとの結合をもたらす、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記化学結合基が、下記から選択され、
    Figure 2023518831000424
    Figure 2023518831000425
     式中、
    Ｎ＊が、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有結合する、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有されている窒素原子であり、
    各ｍ、ｎ、ｏ、及びｐが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
    前記化学的リンカー基が、任意選択で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている、請求項１～３１のいずれかに記載の化合物。
  33. 前記化学結合基が、下記からなる群より選択され、
    Figure 2023518831000426
    Figure 2023518831000427
    Figure 2023518831000428
    Figure 2023518831000429
     式中、
    Ｎ＊が、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有結合する、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有されている窒素原子であり、
    各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である、請求項１～３２のいずれかに記載の化合物。
  34. 下記のうちの少なくとも１つである、請求項１～３３のいずれかに記載の化合物：
    （ａ）前記ＣＬＭが、下記によって表され、
    Figure 2023518831000430
    Figure 2023518831000431
     式中、
    前記ＣＬＭの
    Figure 2023518831000432
     が、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し、
    Ｎ＊が、前記化学的リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子である；
    （ｂ）前記ＰＴＭが、下記によって表され、
    Figure 2023518831000433
     式中、前記ＰＴＭの
    Figure 2023518831000434
     が、前記Ｌまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す；
    （ｃ）前記化学結合基が、下記から選択され、
    Figure 2023518831000435
    Figure 2023518831000436
    Figure 2023518831000437
    Figure 2023518831000438
    Figure 2023518831000439
    Figure 2023518831000440
    Figure 2023518831000441
     式中、破線または＊が、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有結合する部位、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有されている部位を示す；あるいは
    （ｄ）これらの組合せ。
  35. 下記のうちの少なくとも１つである、請求項１～３３のいずれかに記載の化合物：
    （ａ）前記ＣＬＭが、下記によって表され、
    Figure 2023518831000442
    Figure 2023518831000443
    Figure 2023518831000444
     式中、
    前記ＣＬＭの
    Figure 2023518831000445
     が、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し、
    Ｎ＊が、前記化学的リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子である；
    （ｂ）前記ＰＴＭが、下記によって表され、
    Figure 2023518831000446
     式中、前記ＰＴＭの
    Figure 2023518831000447
     が、前記Ｌまたは前記ＣＬＭとの結合点を示す；
    （ｃ）前記化学結合基が、下記から選択され、
    Figure 2023518831000448
    Figure 2023518831000449
    Figure 2023518831000450
    Figure 2023518831000451
    Figure 2023518831000452
    Figure 2023518831000453
    Figure 2023518831000454
     式中、破線または＊が、前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有結合する部位、または前記ＣＬＭもしくは前記ＰＴＭと共有されている部位を示す；あるいは
    （ｄ）これらの組合せ。
  36. 下記のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の化合物：
    前記ＰＴＭが、表１の化合物から選択されるＰＴＭである；
    前記ＣＬＭが、表１の化合物から選択されるＣＬＭである；及び
    前記Ｌが、表１の化合物から選択されるＬである。
  37. 前記化合物が、表１の化合物１～３６からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  38. 請求項１～３７のいずれかに記載の二官能性化合物の有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
  39. 前記組成物が、追加の生物活性剤または請求項１～３７のいずれかに記載の第２の二官能性化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記追加の生物活性剤が、抗神経変性剤、抗炎症剤、化学療法剤、または免疫調節剤である、請求項３９に記載の組成物。
  41. 対象におけるＬＲＲＫ２に偶発的に関連する疾患、障害、または症状を治療するための、医薬的に許容される担体と、請求項１～３７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量とを含む、組成物であって、前記組成物が、前記疾患、前記障害、または前記疾患もしくは前記障害の少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効である、前記組成物。
  42. 前記疾患または前記障害が、神経変性障害、免疫学的障害、炎症性障害、またはがんである、請求項４１に記載の組成物。
  43. ＬＲＲＫ２に関連する疾患、障害、または症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者を準備することと、本明細書に記載されているような化合物または前記化合物を含む組成物の有効量を前記患者に投与することとを含み、前記化合物または前記組成物が、前記疾患、前記障害、または前記疾患もしくは前記障害の少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効である、前記方法。
  44. ＬＲＲＫ２が、Ｇ２０１９Ｓ変異によって特徴付けられる、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、パーキンソン病リスク症候群（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｔ ｒｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レビー小体型認知症、アルツハイマー病のレビー小体バリアント、パーキンソン病及びアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項４３に記載の方法。
  47. 前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項４３に記載の方法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023066350A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 标新生物医药科技(上海)有限公司 Crbn e3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
EP4276097A1 (en) 2022-05-10 2023-11-15 University Of Dundee Aminopyrimidinyl derivatives for the treament of parkinson's disease
TW202413345A (zh) * 2022-06-15 2024-04-01 大陸商杭州多域生物技術有限公司 一種五元并六元化合物、製備方法、藥物組合物和應用
WO2024054876A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2) degrading compounds and associated methods of use
WO2024126617A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Crossfire Oncology Holding B.V. Bifunctional compounds for degrading kinases via ubiquitin proteosome pathway

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
WO2014134774A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134776A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
MX2015011359A (es) * 2013-03-15 2015-12-16 Ipsen Pharma Sas Inhibidores macrociclicos de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2).
KR20170002446A (ko) 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
AR110401A1 (es) * 2016-12-21 2019-03-27 Chiesi Farm Spa Derivados dihidropirimidina bicíclica-carboxamida como inhibidores de rho-quinasa
JP7273713B2 (ja) * 2017-02-08 2023-05-15 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド ヘテロ二官能性化合物を用いた調整可能な内因性タンパク質分解
KR20210003804A (ko) * 2018-04-13 2021-01-12 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레브론 리간드 및 이를 포함하는 2작용성 화합물
WO2019222173A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 E-Scape Bio, Inc. Fused tetrazoles as lrrk2 inhibitors
CA3115818A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of wild-type and mutant forms of lrrk2

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