PT1899330E - Glicinamidas substituídas com efeito antitrombótico e inibidor do factor xa - Google Patents

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tetrahydro
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Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Georg Dahmann
Roland Pfau
Kai Gerlach
Herbert Nar
Sandra Handschuh
Annette Schuler-Metz
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

DESCRIÇÃO
"GLICINAMIDAS SUBSTITUÍDAS COM EFEITO ANTITROMBÓTICO E INIBIDOR DO FACTOR XA" O documento WO2004/046138 divulga derivados de glicinamida com efeito antitrombótico e inibidor do factor xa. São objecto da presente invenção novas glicinamidas substituídas da fórmula geral (I)
O
seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais, em particular seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases, inorgânicos ou orgânicos, que apresentam propriedades valiosas.
Os compostos da fórmula geral acima (I) bem como os seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais, em particular seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases, inorgânicos ou orgânicos, e seus estereoisómeros, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito antitrombótico e um efeito inibidor do factor Xa. 1 São objecto do presente pedido novos compostos da fórmula geral acima (I), sua preparação, os produtos farmacêuticos que contêm os compostos farmacologicamente eficazes, sua preparação e utilização.
Uma Ia forma de realização da presente invenção compreende os compostos da fórmula geral (I), nos quais D representa um sistema anelar biciclico substituído da fórmula (II),
(II) no qual K e K são, independentemente um do outro, ~j p, 7 7 c respectivamente um grupo -CH2, -CHR , -CR R ou um -C(0), e em que R7a/R7b/R7c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de flúor, um grupo hidroxilo, alquil(C1-5)oxilo, tetra-hidrofuranilo, oxietanilo, amino, alquil (Ci_5) amino, di-(alquil (Ci_5) )-amino, cicloalquileno (C3_5) imino ou alquil (Ci_5) carbonil-amino, um grupo alquilo (Ci_5), que pode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidroxi-alquilo (Ci_5), amino-alquilo (C1-5), alquil (Ci 5) oxi-alquilo (C1-5), 2 alquil (Ci 5) amino-alquilo (Ci_5), di- (alquil (Ci_5) ) -amino-alquilo (Ci 5), cicloalquilen (C4_7) imino-alquilo (Ci_5), carboxi-alquilo (C0_5), alquil (C1-5) oxicarbonil- alquilo (C0 5), aminocarbonil-alquilo (C0_5), alquil (Ci 5) aminocarbonil-alquilo (C0_5), di- (alquil (Ci 5)) -aminocarbonil-alquilo (C0-5), cicloalquilen (C4_7) iminocarbonil-alquilo (C0 5), um grupo fenilo ou um grupo heteroarilo de 5 ou 6 membros, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados de um grupo nitro, amino, hidroxilo, metoxilo, ciano, alquilo(Ci 5) ou um átomo de flúor, cloro ou bromo, em que os dois resíduos R7b/R7c não podem estar simultaneamente ligados, por via de um heteroátomo, ao átomo de carbono do anel, salvo se -C(R7bR7c) corresponder a um grupo -CF2, ou dois resíduos R7b/R7c, em conjunto com 0 átomo de carbono do anel podem formar um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclo-hexeno, oxietano, azetidina, tietano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidropirano, piperidina, sulfureto de pentametileno, hexametilenimina, 1,3-dioxolano, 1,4-diioxano, hexa-hidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, 3 em que cujos grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 grupos alquilo (Ci_3) ou CF3, e/ou cujos grupos metileno, desde que não estejam ligados a um heteroátomo podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e/ou no qual um grupo CH2 adjacente a um átomo de N pode estar substituído com um grupo -C0, e/ou cujos grupos imino podem estar substituídos respectivamente com um grupo alquilo (Ci_3) ou alquil (Ci_3) carbonilo, e/ou no qual o átomo de enxofre pode estar oxidado a um grupo sulfóxido ou sulfona, do outro, -CR8bR8c ou um K2 e K3 são, independentemente um • o-, respectivamente um grupo -CH2, -CHR , C(0), e em que R /R /R sao, mdependentemente uns dos outros, respectivamente um grupo alquilo (Ci_5), que pode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidroxi-alquilo (Ci_5), alquil (C1-5) oxi-alquilo (Ci_5), amino-alquilo (Ci_5), alquil (Ci_5) amino-alquilo (Ci_5), di- (alquil (Ci_5)) -amino-alquilo (Ci_5), cicloalquilen (C4-7) imino-alquilo (C1-5), carboxi-alquilo (C0-5) , alquil (Ci_5) oxicarbonil- alquilo (C0-5) r aminocarbonil-alquilo (C0-s) , alquil (Ci_5) aminocarbonil-alquilo (C0_5) , 4 di- ( (alquil (Ci_5) ) -aminocarbonil-alquilo (C0-s), cicloalquilen (C4_7) iminocarbonil-alquilo (C0_5), ou dois resíduos R8b/R8c, em conjunto com o átomo de carbono do anel podem formar um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclo-hexeno, oxietano, azetidina, tietano, tetra- hidrofurano, pirrolidina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidropirano, piperidina, sulfureto de pentametileno, hexametilenimina, hexa-hidropiridazina, tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, em que cujos grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 grupos alquilo (C4-3) ou CF3, e/ou cujos grupos metileno, desde que não estejam ligados a um heteroátomo podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor e/ou no qual um grupo -CH2 adjacente a um átomo de azoto pode estar substituído com um grupo -C0, e/ou cujos grupos imino podem estar substituídos respectivamente com um grupo alquilo (Ci_3) ou alquil (Ci_3) -carbonilo e/ou no qual o átomo de enxofre pode estar oxidado a um grupo sulfóxido ou sulfona, 5 com a condição de um heteroátomo introduzido por RSb ou R8c não poder estar distanciado de X, na fórmula (I), por apenas um átomo de carbono, e no total, na fórmula (II), poderem existir, no máximo, quatro residuos seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c, é um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo sulfeno, sulfona, ou um NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, amino, alquil (Ci_3) amino, di-(alquil (C1-3) )-amino, um alquilo (C1-5), alcenil (C2-5) -CH2, alcinil (C2-5)-CH2, cicloalquilo (C3-6) > cicloalcenilo(C4_g), oxietan-3-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, benzilo, alquil (Ci_5) -carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil(C3-6)-carbonilo, alquil (C1-5) -sulfonilo, cicloalquil (C3-6) -sulfonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5) ) -aminocarbonilo, alquil (Ci_5) - oxicarbonilo, cicloalquilen (C4-7) iminocarbonilo, em que os grupos metileno e metilo presentes nos grupos mencionados anteriormente podem estar adicionalmente substituídos com um grupo alquilo (C1-3), carboxilo, alcoxi (Ci_5) carbonilo ou podem estar substituídos com um grupo hidroxilo, alquil (C1-5) oxilo, amino, alquil (C1-5) amino, dialquil (Ci_5) amino ou cicloalquilen (C4-7) imino, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam 6 ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e/ou em que um a três átomos de hidrogénio podem estar substituídos com átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e no qual A1 é N ou CR10, A2 é N ou CR11, A3 é N ou CR12, em que R10, R11 e R12 são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo alquilo (C1-5), CF3, alcenilo (C2-5), alcinilo (C2 5), um ciano, carboxilo, alquil (Cx_5) oxicarbonilo, hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, CF30, CHF20, CH2F0, amino, alquil (Ci_5) amino, di-(alquil (Ci_5) )-amino ou cicloalquilen (C4-7) imino, ou D representa um dos quatro grupos (II —1), (11—2), (II-3) ou (11 — 4)
(11-2) 7
alquilo(C1_3) \ / O N+ k-k4 (H-3) anião alquilo(C1_3) alquilofC^)
(11-4) no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definidos acima e o anião no (11 — 4) é um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidrogenossulf ato, fosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato ou tartarato, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci 3), e e R5 são, independentemente um do outro, respectivamente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci e) , alcenilo (C2-6) ou alcinilo (C2-6), linear ou ramificado em que os átomos de hidrogénio dos fragmentos de metileno e/ou de metilo do grupo alquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) ou alcinilo (C2-6) r linear ou ramificado podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, e/ou em que um ou dois átomos de hidrogénio do grupo alquilo (Ci 6), alcenilo (C2 6) ou alcinilo (C2-6) , linear ou ramificado podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, nos seus fragmentos de metileno e/ou de metilo, respectivamente com um grupo cicloalquilo (C3-7), um grupo nitrilo, hidroxilo ou alquil(Ci 5)oxilo, em que os átomos de hidrogénio do grupo alquil(Ci 5)oxilo podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, grupo aliloxilo, propargiloxilo, fenilmetiloxilo, alquil (C1-5) carboniloxilo, carboxi-alquil (Ci_5) oxilo, alquil (C1-5) oxilo, um com fenetiloxilo, alquil(Ci 5)oxicarboniloxilo, alquil(Ci_5)oxicarbonil-alquil (Ci_5) oxi-alquil (C2-5) oxilo, mercapto, alquil (C1-5) sulfanilo, alquil (C1-5) sulfinilo, alquil (C1-5) sulfonilo, carboxilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5) ) - aminocarbonilo, alquil(C1-5)-aminocarboniloxilo, di- (alquil (C1-5) ) -aminocarboniloxilo, cicloalquilen(C4_7)iminocarbonilo, aminossulfonilo, alquil (C1-5) aminossulf onilo, di- (alquil (Ci_5) ) - aminossulfonilo, cicloalquilen(C4-7)iminossulfonilo, di-(Ci-5-alquil)-fosf orilo, amino, alquil (Ci_5) amino, di- (alquil (Ci_5) ) -amino, alquil (Ci_5) carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil (C1-5) oxi- alquil(Ci_5)carbonilamino, fenilcarbonilamino, di- (alquil (Ci_5) ) - alquil (Ci_5) aminocarbonilamino, aminocarbonilamino, 9 fenilmetiloxi-carbonilamino, alquil(Ci_5)oxi- alquil (C2-5) -oxi-alquil (C1-2) carbonilamino, alquil (C1-5) sulfonilamino, N- (alquil (C1-5) sulfonil) - alquil (Ci 5) amino, cicloalquil (C3-6) carbonilamino, 4-morfolino-carbonilamino, ou um grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra- hidropiranilo, em que os carbociclos e heterociclos mencionados previamente podem estar substituídos, no anel, respectivamente com 1 a 4 grupos alquilo(Ci 3) ou alquil (C1-3) carbonilo ou respectivamente com 1 ou 2 grupos oxo, e/ou em que os resíduos fenilo e heteroarilo, mencionados previamente podem estar substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxilo, amino ou trifluorometilo ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenilo podem estar substituídos com um grupo -CH2-0-CH2, e/ou em que os grupos alquilo mencionados previamente podem estar substituídos com um grupo ciano-alquil (C1-5) oxicarbonilo ou carboxilo, em que as amidas do ácido carboxílico ou do ácido sulfónico previamente mencionadas podem estar eventualmente substituídas adicionalmente no azoto com um grupo alquilo (Ci_5), 10 e/ou em que os átomos de hidrogénio dos átomos de carbono hibridados em sp2 do grupo alcenilo (C2-6) r linear ou ramificado podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, um grupo carboxilo, aminocarbonilo, alquil(C1-5)amino-carbonilo, cicloalquil (C3_6) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5) ) -aminocarbonilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, cicloalquilen (C4-7) iminocarbonilo, um grupo fenilo, heteroarilo mono ou bicíclico, fenil-alquilo (C1-5) ou heteroaril-alquilo (Ci_5) mono ou bicíclico, que, na parte fenilo ou heteroarilo, pode estar eventualmente mono a trisssubstituído com substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo constituído por átomos de flúor, cloro, bromo e iodo e grupo alquilo (Ci_5) , trifluorometilo, benzilo, amino, nitro, alquil (C1-5) -amino, di- (alquil (Ci_5)) -amino, hidroxilo, alquil (Ci_5) oxilo, mono, di ou trifluorometoxilo, carboxilo e alquil(Ci 5)oxicarbonilo, ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenilo podem estar substituídos com um grupo -CH2-O-CH2, ou 11 são um grupo cicloalquilo (C3_7) , morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, que pode estar eventualmente substituído com um a dois resíduos seleccionados, independentemente um do outro, de alquilo (C1-3), acetilo, alquil (C1-5) oxicarbonilo e hidroxicarbonilo, ou R4 e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquilo (C3-7) ou cicloalcenilo (C5_7) , em que um dos grupos metileno de um grupo cicloalquilo (C4-7) pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -NH, -N (alquilo (Ci_5) ), -N (alquil (C1-4) carbonilo), -N(alquil(C1-4)oxicarbonilo) ou um grupo carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo, e/ou em que dois grupos metileno directamente adjacentes de um grupo cicloalquilo (C4-7) podem estar substituídos em conjunto com um grupo -C(0)NH, -C (0) N (alquilo (C1-5) ), -S(0)2NH ou -S (0) 2N (alquilo (Ci-5) ), e/ou em que 1 a 3 átomos de carbono de um grupo cicloalquilo (C3-7) podem estar eventualmente substituídos, independentemente uns dos outros, respectivamente com um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos alquilo (C1-5) ou um grupo hidroxilo, alquil (Ci-5) oxilo, formiloxilo, alquil (Ci_5) carboniloxilo, alquil (Ci_5) sulfanilo, 12 aminossulfonilo alquil (Ci_5) sulfonilo, alquil (Ci 5) aminossulfonilo, di- (alquil (Ci_5)) - aminossulfonilo, cicloalquilen(C4-7)iminossulfonilo, amino, alquil (Ci_5) amino, di- (alquil (Ci 5)) -amino, alquil (Ci_5) carbonilamino, alquil (Ci 5) -sulfonilamino, N- (alquil (C1-5) sulfonil) -alquil (C1-5) amino, cicloalquil (C3-6) carbonilamino, nitrilo, carboxi-alquilo (Ci_5), alquil (Ci_5) oxicarbonil- alquilo (Ci_5), carboxilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5)) -aminocarbonilo, ou cicloalquilen (C4_7) iminocarbonilo, e/ou em que 1 a 2 átomos de carbono de um qrupo cicloalcenilo (C5-7) podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, respectivamente com um grupo alquilo (Ci_5), nitrilo, carboxi-alquilo (C1-5), alquil (Ci 5) oxi-carbonil-alquilo (Ci_5), carboxilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci_5) aminocarbonilo, di-(alquil(Ci 5))-aminocarbonilo, cicloalquilen(C3-6)iminocarbonilo, aminossulfonilo, alquil (Ci_5) aminossulfonilo, di- (alquil (C1-5) ) - aminossulfonilo, cicloalquilen(C3_6)iminossulfonilo ou 1-2 átomos de flúor, e/ou 1 a 2 átomos de carbono de um grupo cicloalcenilo (C4_7), que não estejam ligados através de uma ligação dupla a um outro átomo de carbono podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, com um grupo hidroxilo, alquil (Cq.s) oxilo, alquil (Ci_5) carbonil-13 oxilo, alquil (Ci_5) sulfanilo, alquil (C1-5) sulfonilo, amino, alquil (C1-5) amino, di- (alquil (Ci 5) ) -amino, alquil (C1-5) carbonilamino, alquil (C1-5) - sulfonilamino, N- (alquil (C1-5) sulfonil) - alquil (C1-5) -amino ou cicloalquil (C3-6) carbonil- amino, com a condição de ser excluído um grupo cicloalquilo (C3^7) ou cicloalcenilo (C5_7), desse tipo, formado a partir de R4 e R5, em conjunto, no qual dois heteroátomos no ciclo, do qrupo oxigénio e azoto, estão separados entre si por exactamente um grupo -CH2 eventualmente substituído, e/ou no qual um ou os dois grupos metileno do ciclo, que estão ligados directamente ao átomo de carbono ao qual os resíduos R4 e R5 estão ligados, estão substituídos com um heteroátomo do grupo oxigénio, azoto e enxofre, e/ou no qual um substituinte ligado ao grupo cíclico, que se distingue pelo facto de um heteroátomo do grupo oxigénio, azoto, enxofre e flúor estar ligado directamente ao grupo cíclico, está separado de um outro heteroátomo do grupo oxigénio, azoto e enxofre, com excepção do grupo sulfona, por exactamente um grupo metileno, eventualmente substituído, e/ou 14 no qual dois átomos no anel formam uma ligação -0-0- ou -S-0-, M representa um anel de tiofeno de acordo com fórmula (III),
(III) que está ligado através da posição 2 ao grupo carbonilo na fórmula (I) e que está substituído na posição 5 com R2 e, eventualmente, adicionalmente com R6, em que R2 é um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metoxilo, alquilo (Ci_2), formilo, NH2C0 ou etinilo, R6 é um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilo (Ci_2) ou amino, em que, não havendo indicações em contrário, pela expressão "grupo heteroarilo", mencionada anteriormente nas definições, se deve entender um grupo heteroarilo monociclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroarilo de 6 membros contém um, dois ou três átomos de azoto, e 15 o grupo heteroarilo de 5 membros contém um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo(Ci_3), um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou ou um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo (C1-3) ou um átomo de oxigénio ou de enxofre e adicionalmente um ou dois átomos de azoto, ou um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci_3) e três átomos de azoto, e além disso, aos grupos heteroarilo monocíclicos, anteriormente mencionados pode estar fundido, através de dois átomos de carbono adjacentes, um anel fenilo eventualmente substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo (Ci_3), hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, grupo amino, alquil (Ci_3) amino, di-(alquil (Ci_3)) -amino ou cicloalquilen (C3-6) imino, e a ligação se efectua através de um átomo de azoto ou através de um átomo de carbono da parte heterocíclica ou de um anel fenilo fundido, e em que, não havendo indicações em contrário, pela expressão "átomo de halogénio", mencionada anteriormente nas definições, se deve entender um átomo do grupo flúor, cloro, bromo e iodo, e em que os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo e alquiloxilo contidos nas definições mencionadas anteriormente, que apresentam mais de dois átomos de carbono, não havendo indicações em contrário podem ser lineares ou ramificados e os grupos alquilo nos resíduos dialquilados mencionados 16 anteriormente, por exemplo os grupos dialquilamino podem ser iguais ou diferentes, e em que os átomos de hidrogénio dos grupos metilo ou etilo contidos nas definições mencionadas anteriormente, salvo indicações em contrário podem estar total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais. São exemplos para grupos heteroarilo monociclicos o grupo piridilo, N-oxi-piridilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, [1,2,3]triazinilo, [1,3,5]triazinilo, [1, 2, 4]triazinilo, pirrolilo, imidazolilo, [1,2,4]triazolilo, [1,2,3]triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, [1,2,3]oxadiazolilo, [1, 2,4]oxadiazolilo, furazanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1,2,3]tiadiazolilo, [1, 2, 4]tiadiazolilo ou [1, 2,5]tiadiazolilo. São exemplos para grupos heteroarilo biciclicos o grupo benzimidazolilo, benzofuranilo, benzo[c]furanilo, benzotiofenilo, benzo[c]tiofenilo, benzotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzooxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, benzo[d][1,2,3]triazinilo, benzo[1,2,4]triazinilo, benzotriazolilo, cinolinilo, quinolinilo, N-oxi-quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, N-oxi-quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, isoindolilo ou l-oxa-2,3-diaza-indenilo. 17 São exemplos para os grupos alquilo (Ci_6) mencionados anteriormente nas definições o grupo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, 3-metil-2-butilo, 1-hexilo, 2- hexilo, 3-hexilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3- metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,2-dimetil-3-butilo ou 2,3-dimetil-2-butilo. São exemplos para os grupos alquil (Ci_5) oxilo mencionados anteriormente nas definições o grupo metiloxilo, etiloxilo, 1-propiloxilo, 2-propiloxilo, n-butiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, 1-pentiloxilo, 2-pentiloxilo, 3-pentiloxilo ou neo-pentiloxi. São exemplos para os grupos alcenilo(C2 5) mencionados anteriormente nas definições o grupo etenilo, 1-propen-l-ilo, 2-propen-l-ilo, 1-buten-l-ilo, 2-buten-l-ilo, 3-buten-l-ilo, 1-penten-l-ilo, 2-penten-l-ilo, 3-penten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 1- hexen-l-ilo, 2-hexen-l-ilo, 3-hexen-l-ilo, 4-hexen-l-ilo, 5-hexen-l-ilo, but-l-en-2-ilo, but-2-en-2-ilo, but-l-en-3-ilo, 2- metil-prop-2-en-l-ilo, pent-l-en-2-ilo, pent-2-en-2-ilo, pent- 3- en-2-ilo, pent-4-en-2-ilo, pent-l-en-3-ilo, pent-2-en-3-ilo, 2-metil-but-l-en-l-ilo, 2-metil-but-2-en-l-ilo, 2-metil-but-3-en-l-ilo ou 2-etil-prop-2-en-l-ilo. São exemplos para os grupos alcinilo (C2-5) mencionados anteriormente nas definições o grupo etinilo, 1-propinilo, 2- propinilo, 1-butin-l-ilo, l-butin-3-ilo, 2-butin-l-ilo, 3- butin-l-ilo, 1-pentin-l-ilo, l-pentin-3-ilo, l-pentin-4-ilo, 2-pentin-l-ilo, 2-pentin-3-ilo, 3-pentin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 2- metil-l-butin-4-ilo, 3-metil-l-butin-l-ilo ou 3-metil-l-butin- 3- ilo. 18
Uma 2a forma de realização da presente invenção compreende os compostos da fórmula geral (I), nos quais D representa um sistema anelar biciclico substituído da fórmula (II),
no qual K1 e K4 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c ou um -C(0), em que R7a/R7b/R7c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de flúor, um grupo hidroxilo, alquil (Ci-5) oxilo, um grupo alquilo (C1-5), que pode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidroxi-alquilo (C1-5), alquil (Ci_5) oxi-alquilo (Ci_5), ou um grupo fenilo que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados de um grupo nitro, amino, hidroxilo, metoxilo, ciano, alquilo (Ci_5) ou um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo heteroarilo de 5 ou 6 membros, em que os dois resíduos R7b/R7c não podem estar simultaneamente ligados, por via de um heteroátomo, ao átomo de carbono do anel, salvo se -C(R7bR7c) corresponder a um grupo -CF2, ou 19 dois resíduos R7b/R7c, em conjunto com o átomo de carbono do anel podem formar um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclo-hexeno, oxietano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano, em que cujos grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 grupos alquilo (Ci_3) ou CF3, e/ou cujos grupos metileno, desde que não estejam ligados a um heteroátomo podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e K2 e K3 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c ou um -C(0), e em que R /R /R são, independentemente uns dos outros, respectivamente um grupo alquilo (Ci_5), que pode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidroxi-alquilo (C1-5), alquil (Ci_5) oxi-alquilo (C1-5), ou dois resíduos R8b/R8c, em conjunto com o átomo de carbono do anel podem formar um carbociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclo-hexeno, oxietano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, 20 em que cujos grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 grupos alquilo (Ci_3) ou CF3, e/ou cujos grupos metileno, desde que não estejam ligados a um heteroátomo podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, com a condição de um heteroátomo introduzido por R ou R nao poder estar distanciado de X, na fórmula (I), por apenas um átomo de carbono, e no total na fórmula (II), poderem existir, no máximo, quatro resíduos seleccionados de R7a, R7b, R7g, R8a , R8b e R8c, e X é um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo sulfeno, sulfona ou um NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci_5), alcenil (C2 5) -CH2, alcinil (C2-s) -CH2, cicloalquilo (C3-6), cicloalcenilo (C4-6), oxietan-3-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, benzilo, alquil (C1-5) -carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil (C3_6) -carbonilo, alquil (Ci_5) -sulfonilo, cicloalquil(C3_6)-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5)) - aminocarbonilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, cicloalquilen (C4-7) iminocarbonilo, em que os grupos metileno e metilo presentes nos grupos mencionados anteriormente podem 21 estar adicionalmente substituídos com um grupo alquilo (Ci_3), carboxilo, alcoxi (C1-5) carbonilo ou podem estar substituídos com um grupo hidroxilo, alquil (C1-5) oxilo, amino, alquil (Ci_5) amino, dialquil (C1-5) amino ou cicloalquilen (04-7) imino, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e/ou um a três átomos de hidrogénio podem estar substituídos com átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e no qual A1, A2, e A3 são respectivamente definidos como descrito na Ia forma de realização, ou D representa um dos quatro grupos (ΙΙ-la), (II-2a), (II—3) ou (11 — 4 )
alquilo(Ci.3)N
alquilo(C1_3) N 22 anião
alquilofC^) '"N
alquilo(Ci.3) alquilo(Ci_3) (11-3)
(H-4) no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definido acima e o anião no (II-4) é um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidrogenossulf ato, fosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato ou tartarato, e R3 é um átomo de hidrogénio, e R4, R5 e M são respectivamente definidos como descrito na Ia forma de realização, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Uma 3a forma de realização da presente invenção compreende os compostos da fórmula geral (I), nos quais D representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula (II), 23 ' 3 (ΐΐ) κ-κ4 no qual Κ1, Κ2, κ3 e Κ4 são definidos como descrito na Ia ou 2a forma de realização, e em que X é um grupo NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci 5), alcenil (C2_5) -CH2, alcinil (C2-5) -CH2, cicloalquilo (C3_6), cicloalcenilo (C4_6), em que os grupos metileno e metilo presentes nos grupos mencionados anteriormente podem estar substituídos adicionalmente com um grupo alquilo (C1-3), carboxilo, alcoxi (Ci_5) carbonilo ou podem estar substituídos com um grupo hidroxilo, alquil (C1-5) oxilo, amino, alquil (C1-5) amino, dialquil (Ci_5) amino ou cicloalquilen (C4_7) imino, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e/ou um a três átomos de hidrogénio podem estar substituídos com átomos de flúor, desde que 24 os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente ao átomo de azoto, e na qual A1 é N ou CR10, A2 é N ou CR11, A3 é N ou CR12, em que R10, R11 e R12 são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo (Ci_5), CF3, um ciano, carboxilo, hidroxilo alquil (Ci_5) oxicarbonilo, alquil (C1-3) oxilo, CF30, CHF20, CH2FO, ou D representa um dos quatro grupos (ΙΙ-la), (II-2a), (II-3) ou (II-4)
alquilofC^) K
alquilo^) K
alquilo^
25 anião alquilofC^) alquilo(Ci.3)
(11-4) no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definido acima e o anião no (11 — 4) pode ser seleccionado do grupo fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato e tartarato, e R3, R4, R5 e M são respectivamente definidos como indicado na Ia ou 2a forma de realização, em que R6 é um átomo de hidrogénio, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Uma 4a forma de realização da presente invenção compreende os compostos da fórmula geral (I), nos quais D, R3 e M são respectivamente definidos como descrito na Ia, 2a ou 3a forma de realização, e R4 é um grupo alcenilo (C3_6) ou alcinilo (C3_6), linear ou ramificado, um grupo alquilo(Ci 6) linear ou ramificado, em que os átomos de hidrogénio do grupo alquilo (Ci-6) linear ou ramificado podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, 26 e no qual eventualmente um a dois átomos de hidrogénio podem estar substituídos, independentemente um do outro, com um grupo cicloalquilo (C3-7), hidroxilo, alquil(Ci 5)oxilo, fenilmetiloxilo, fenetiloxilo, carboxi-alquil (Ci_5) oxilo, alquil (Ci 5) oxicarbonil- alquil (Ci 5) oxilo, alquil (C1-5) oxi-alquil (C2-5) oxilo, alquil(Ci 5)sulfanilo, alquil(Ci 5)sulfinilo, alquil(Ci 5)sulfonilo, carboxilo, alquil(Ci 5)oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5)) - aminocarbonilo, alquil (C1-5) -aminocarboniloxilo, di- (alquil (Ci_5)) -aminocarboniloxilo, cicloalquilen (C4-7) iminocarbonilo, amino, alquil (C1-5) amino ou di- (alquil (C1-5)) -amino, um grupo alquil(C1-5)carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil (C1-5) oxi-alquil (Ci_5) carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil(C1-5)aminocarbonilamino, di- (alquil (Ci_5)) -aminocarbonilamino, alquil (C1-5) oxi-carbonilamino, fenilmetiloxi-carbonilamino, alquil (Ci_5) oxi-alquil (C2-s) -oxi- alquil (Ci_2) carbonilamino, alquil (Ci_5) sulfonilamino, cicloalquil (C3-6) carbonilamino, um grupo ί τ-ιγίγ-’^Τ'-Ήγ'ιΤι-ϊ Ί omi nn em que os carbociclos e heterociclos mencionados previamente podem estar substituídos no anel respectivamente com 1 a 4 grupos alquilo (C1-3) ou alquil (Ci-3) carbonilo ou respectivamente com 1 ou 2 grupos oxo, e/ou em que os resíduos fenilo e heteroarilo mencionados previamente podem estar substituídos 27 com 1 a 2 substituintes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo, ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenilo podem estar substituídos com um grupo -CH2-0-CH2, e/ou em que os grupos alquilo mencionados previamente podem estar substituídos com um grupo ciano-alquil(Ci 5)oxicarbonilo ou carboxilo, em que as amidas do ácido carboxílico ou do ácido sulfónico previamente mencionadas podem estar eventualmente substituídas adicionalmente no azoto com um grupo alquilo (Ci_5), um grupo fenilo, fenil-alquilo(C2_2), heteroaril- alquilo (Ci_2) ou heteroarilo ligado a C, em que o grupo heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo oxazolilo, 1,2,4-triazolilo e piridinilo e que, na parte fenilo ou heteroarilo, pode estar eventualmente mono a dissubstituído com substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de átomos de cloro ou de flúor ou grupos alquilo (Ci_3), benzilo, hidroxilo, amino, CF3, CH30 ou CHF20, R5 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(Ci 4), linear ou ramificado, em que os átomos de hidrogénio dos grupos alquilo (C1-4), lineares ou ramificados podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos 28 de flúor, ou um grupo propargilo ou alquil (Ci_3) oxi-alquilo (C1-3) ou carbono ao qual estão cicloalcenilo(C5-6) ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de ligados, formam um grupo cicloalquilo (C3_7), em que um dos grupos metileno de um grupo
cicloalquilo (C4_7) pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -NH, -N (alquilo (Ci_5) ), -N (alquil (C1-4) carbonilo), carbonilo, sulfinilo, ou um sulfonilo, ou dois grupos metileno directamente adjacentes, de um grupo cicloalquilo (C4_7) podem estar substituídos, em conjunto, com um grupo -C (0) NH, -C (O)N(alquilo (C1-5) ) , -S(0)2NH, ou -S(0)2N (alquilo (C1-5) ) e/ou em que 1 a 2 átomos de carbono de um grupo cicloalquilo (C3--7) podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, respectivamente com um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos alquilo (Ci_5) ou um grupo hidroxilo, alquil (C1-5) oxilo, formiloxilo, amino, alquil (Ci_5) amino, di- (alquil (C7 5)) -amino, alquil (Ci_5) carbonilamino, cicloalquil(C3_6)carbonilamino, nitrilo, carboxilo, alquil (C1-5) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil(Ci 5)aminocarbonilo, di-(alquil(Cx 5))- aminocarbonilo ou cicloalquilen(C4_7)iminocarbonilo, com a condição de ser excluído um grupo cicloalquilo (C3_7), desse tipo, formado a partir de R4 e R5, em conjunto, 29 no qual dois heteroátomos no ciclo, do grupo oxigénio e azoto, estão separados entre si por exactamente um grupo CH2 eventualmente substituído, e/ou no qual um ou os dois grupos metileno do ciclo, que estão ligados directamente ao átomo de carbono ao qual os resíduos R4 e R5 estão ligados, estão substituídos com um heteroátomo do grupo oxigénio, azoto e enxofre, e/ou no qual um substituinte ligado ao grupo ciclico, que se distingue pelo facto de um heteroátomo do grupo oxigénio, azoto, enxofre e átomo de flúor estar ligado directamente ao grupo ciclico, está separado de um outro heteroátomo do grupo oxigénio, azoto e enxofre, por exactamente um grupo metileno, eventualmente substituído, e/ou no qual dois átomos no anel formam uma ligação -0-0- ou S-0-, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Uma 5a forma de realização da presente invenção compreende os compostos da fórmula geral (I), nos quais D representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula (II), 30
(II) K 2-k!
2 k-k4
no qual K1 e K4 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2, -CHR7a ou um -CR7bR7c, em que R7a/R7b/R7c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um grupo alquilo (Ci-2) ou um grupo fenilo, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de um grupo nitro, amino, hidroxilo, metoxilo, ciano, alquilo (Ci_5) ou um átomo de flúor, cloro ou bromo, K2 e K3 são respectivamente um grupo -CH2 X é um grupo NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci_5), alcenil (C2-4)-CH2, alcinil (C2_4)-CH2 ou cicloalquilo (C3-6), em que os grupos metileno e metilo presentes nos grupos alquilo (C2_5) mencionados anteriormente podem estar substituídos com um a três átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente ao átomo de azoto, e no qual 31 A1 é N OU CR10, A2 é N OU CR11, A3 é N OU CR12, 10 11 10 em que R , R e R , são independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo alquilo (Ci_3), CF3, hidroxilo ou CH30, ou D representa um dos grupos (II-3) ou (I1—4)
alquilo(Ci
amao no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definido acima e o anião no (11—4) pode ser seleccionado do grupo fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato ou tartarato, e R3 é um átomo de hidrogénio, 32 R4 é um grupo alcenilo (C3_6) ou alcinilo (C3_6), linear ou ramificado, um grupo alquilo (Ci_4), linear ou ramificado, em que os átomos de hidrogénio do grupo alquilo (C1-4), linear ou ramificado, podem estar eventualmente parcialmente substituídos com até quatro átomos de flúor, e no qual, eventualmente, um a dois átomos de hidrogénio podem estar substituídos, independentemente um do outro, com um grupo cicloalquilo (C3_7), hidroxilo, alquil (C1-5) oxilo, fenilmetiloxilo, alquil (C1-5) sulfanilo, alquil (C1-5) sulfinilo, alquil (C1-5) sulfonilo, carboxilo, alquil (Ci_5) oxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C4 5)aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5)) -aminocarbonilo, cicloalquilen (C4-7) iminocarbonilo, amino, alquil (Ci_5) amino ou di-(alquil (Ci_5) ) -amino, alquil (Ci_5) carbonilamino, carboxi-alquil (Ci_5) - carbonilamino ou um alquil (C1-5) oxicarbonil-(C1-5) -alquilcarbonilamino, em que os resíduos fenilo mencionados previamente podem estar substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo, ou em que as amidas do ácido carboxílico, mencionadas previamente podem estar eventualmente substituídas adicionalmente no azoto com um grupo alquilo (Ci_5), 33 um grupo fenilo, fenil-alquilo (Ci_2), heteroaril-alquilo (C1-2) ou heteroarilo ligado a C, em que o grupo heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, e piridinilo, e que, na parte fenilo ou heteroarilo, pode estar eventualmente mono a disubstituído com substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de átomos de cloro ou de flúor ou grupos alquilo (Ci_3), CF3, HO, CH30 ou CHF20, R5 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-4), linear ou ramificado, um grupo propargilo ou alquil (C1-3) oxi-alquilO (C1-3), ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalcenilo (C5-6) ou cicloalquilo (C3-7), em que um dos grupos metileno de um grupo cicloalquilo (C4_7) pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfonilo, ou em que 1 a 2 átomos de carbono de um grupo cicloalquilo (C3_7) podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, respectivamente com um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos alquilo (Ci_5), ou um grupo hidroxilo, alquil (Ci-5) oxilo, formiloxilo, nitrilo, carboxilo, alquil (C1-5) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5) ) -aminocarbonilo, ou cicloalquilen (C4_7) iminocarbonilo, 34 com a condição de ser excluído um grupo cicloalquilo(C3-7), desse tipo, formado a partir de R4 e R5, em conjunto, no qual um dos grupos metileno do ciclo, que está ligado directamente ao átomo de carbono ao qual os resíduos R4 e R5 estão ligados, está substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre, e M representa um anel de tiofeno de acordo com a fórmula (III),
(III) que está ligado através da posição 2 ao grupo carbonilo na fórmula (I) e que está substituído na posição 5 com R2, em que R2 é um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo etinilo, e R6 é um átomo de hidrogénio, em que os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo e alquiloxilo contidos nas definições mencionadas anteriormente, que apresentam mais de dois átomos de carbono, não havendo indicações em contrário podem ser lineares ou ramificados e os grupos alquilo nos resíduos dialquilados referidos anteriormente, por exemplo os grupos dialquilamino podem ser iguais ou diferentes, 35 seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Uma 6a forma de realização da presente invenção compreende os compostos da fórmula geral (I), correspondendo às formas de realização 1, 2, 3, 4 ou 5, nos quais o resíduo D representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula (II),
(II) no qual K e K são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2, -CHR7a ou um CR7bR7c, em que R7a/R7b/R7° são, independentemente uns dos outros, respectivamente um grupo alquilo (Ci_2), K2 e K3 são respectivamente um grupo -CH2,
X é um NR1 grupo, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-5) ou cicloalquilo (C3_6) , 36 em que nos grupos metileno e metilo presentes nos grupos mencionados anteriormente, um a três átomos de hidrogénio podem estar substituídos com átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente ao átomo de azoto, e no qual A1 é CR10, A2 é CR11, A3 é CR12, em que R10, R11 e R12 são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro, ou um grupo alquilo (C1-3), CF3, HO, CH30, ou D representa 0 grupo (11 — 4) anião alquiloJC^). Ú'K\/Ai ^.2 alquilo(C1.3)/ (H-4) no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definido acima e o anião no (II-4) pode ser seleccionado do 37 grupo fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato ou tartarato, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Uma 7a forma de realização da presente invenção compreende os compostos da fórmula geral (I), correspondendo às formas de realização 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, nos quais nem R4 nem R5 podem ser um um átomo de hidrogénio, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Uma 8a forma de realização da presente invenção compreende os compostos da fórmula geral (I), correspondendo às formas de realização 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, nos quais R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalcenilo (C5_6) ou cicloalquilo (C3-7), em que um dos grupos metileno de um grupo cicloalquilo (C4_7) pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre, com a condição de ser excluído um grupo cicloalquilo (C3-7), desse tipo, formado a partir de R4 e R5, em conjunto, 38 no qual um dos grupos metileno do ciclo, que está ligado directamente ao átomo de carbono ao qual os resíduos R4 e R5 estão ligados, está substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
Como exemplos particularmente preferidos para os grupos cíclicos, que podem ser formados a partir de R4/R5 e do átomo de carbono ao qual estão ligados, mencionam-se os seguintes sistemas cíclicos:
A título de exemplo, menciona-se os seguintes compostos da fórmula geral (I) preferidos, bem como os seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais:
Amida do ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3- metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico,
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3- metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lR-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico, 39 Ν- [1-(3-Etil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metiletil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2 carboxílico,
Amida do ácido 5-etinil-N-[1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico, N- [1-Metil-l- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [1-Metil-l- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lif-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-Metoxi-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico,
Amida do ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3 metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-il) -ciclopentan-1-carboxilico,
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino] -N-(3 metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopentan-1-carboxilico,
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3 metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrotiofeno-3-carboxilico,
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3 metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lil-benzo [d] azepin-7-il) -ciclobutan-1-carboxilico, 40
Amida do ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)carbonilamino]-N- (3- metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -ciclopent-3-eno-l-carboxilico,
Amida do ácido 1-[ (5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3- metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lií-benzo [d] azepin-7-il) -ciclo-hexano-1-carboxílico, N-[2-Benziloxi-l-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, N- [2-Benziloxi-l-metil-l- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, N- [2-Hidroxi-l-metil-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lií- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiofeno-2-carboxilico, N- [3-Hidroxi-l-metil-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-bromo- tiof eno-2-carboxílico, N-[l-Metil-3-dimetilaminocarbonil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N-[2-(4-Hidroxi-fenil)-1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, 41 N- [1-Metil-l-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxílico, N-{1-Metil-l-[3-metil-5-(4-aminofenil)-2,3,4, 5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro- tiof eno -2 -carboxi lico, N- [2-Etoxi-l- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [3-Metoxi-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxílico, N- [2-Isopropiloxi-l- (3-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lil- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)etil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno- 2 -carboxi lico, N- [3-Benziloxi-l- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico,
Amida do ácido 1-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4- dimetoxi-I7- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il)-ciclopentano-l-carboxilico, N- [C-(l-Metil-pirazol-3-il)-C-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno- 2 -carboxi lico, 42 N-[2-Fenil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2- carboxílico, N- [2-(Furan-2-il)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiof eno- 2 -carboxi lico, N- [2- (4-Metoxifenil) -1- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno- 2 -carboxi lico, N-[2-(4-Hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ld-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiof eno- 2 -carboxi lico, N- [2- (4-Hidroxi-fenil) -1- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiof eno-2-carboxilico, N- [2-Ciclo-hexil-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiof eno-2-carboxilico, N- [3-Aminocarbonil-l- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-Acetilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiof eno- 2 -carboxi lico, 43 N-[2-Benzoilamino-l-(3-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-bromo- tiofeno-2-carboxilico, N-[2-(2-Hidroxicarbonil-etil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-(2-Hidroxicarbonil-etil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, N- [2-(4-Metoxicarbonil-butil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,
Iodeto de W-[l-metil-l-(3,3-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepino-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxílico,
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3, 5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidro-furano-3-carboxilico. São também objecto da invenção, os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com as formas de realização e exemplos anteriormente definidos. São também objecto da invenção os produtos farmacêuticos que contêm um composto, ou um sal fisiologicamente aceitável de um composto, de acordo com as formas de realização e exemplos anteriormente definidos, a par de, eventualmente, um ou um ou vários veículos e/ou diluentes inertes. 44 É também objecto da invenção, a utilização de um composto ou de um sal fisiologicamente aceitável de um composto de acordo com as formas de realização e exemplos anteriormente definidos, para a preparação de um produto farmacêutico com um efeito inibitório sobre o factor Xa e/ou um efeito inibitório sobre serina proteases aparentadas. É também objecto da invenção, um processo para a preparação de um produto farmacêutico, caracterizado por um composto, ou um sal fisiologicamente aceitável de um composto, de acordo com as formas de realização e exemplos anteriormente definidos, ser incorporado, por uma via não química, num ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
De acordo com a invenção, obtém-se os compostos da fórmula geral (I) segundo processos em si conhecidos, por exemplo segundo os seguintes processos: (a) A preparação de um composto da fórmula geral (la)
na qual A1 a A3, K1 a K4, X e R1 a R6 são definidos como mencionado na forma de realização 1, 45 e que pode estar eventualmente protegido, em grupos amino, hidroxilo, carboxilo ou tiol existentes, por grupos de protecção correntes tais como, por exemplo, os descritos por T. W. Greene, P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis" e cujos grupos de protecção podem ser dissociados, de modo conhecido, da literatura. é descrita nos exemplos de realização ou pode ser realizada, por exemplo, segundo um dos esquemas de fórmulas 1 e 2 seguintes:
Esquema 1
i) amidação X /
R' (la) composto da fórmula ii) event. dissociação de um grupo de protecção 46
Esquerf·3 2
''V Ά (IV)
NHR
(GP = H ou um grupo de protecção do grupo amino) i) acilação ii) event. dissociação do grupo de protecção do amino
O (VII) i) acilação com
O Q
M 6 (VIII)
ii) -► composto da fórmula (I) event. dissociação de um grupo de protecção em que Q representa um grupo hidroxilo ou alquil(C1-4)oxilo, um átomo de halogénio ou um grupo alquiloxicarboniloxilo ou aciloxilo e GP representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção da função amino conhecido da literatura tal como, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou um trifluoroacetilo. 47
As etapas reaccionais i) a iii), descritas no esquema 1 e 2 podem ser realizadas do modo descrito nos exemplos ou segundo condições conhecidas da literatura, por exemplo como em seguida: i) Acilação de uma amina (IV) ou (VII) com um ácido carboxílico (V), ou (VI) ou (viu), eventualmente activado A acilação é realizada convenientemente com um halogeneto ou anidrido adequado, num solvente, tal como o cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, lixivia sódica ou sulfolano, eventualmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica, a temperaturas entre -20 e 200 °C, de um modo preferido contudo a temperaturas entre -10 e 160 °C. A acilação também pode ser contudo realizada com o ácido livre, eventualmente na presença de um agente activador do ácido ou de um agente desidratante, por exemplo na presença de éster isobutilico do ácido clorofórmico, cloreto de tionilo, trimetilclorossilano, cloreto de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ), N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N, Ν' -diciclo-hexilcarbodiimida/ácido canforssulfónico, N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida/N-hidroxissuccinimida ou 1-hidroxi-benztriazole, N,Ν’-carbonildiimidazole, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N, N, Ν’, N'- tetrametilurónio/N-metilmorfolina, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N, N,Ν’,Ν’-tetrametilurónio/N-etildiisopropilamina, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-N, N, Ν’, Ν’-tetrametilurónio/trietilamina, N, N' -tionildiimidazole ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, a temperaturas entre 48 -20 e 200 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre -10 e 160 °C. A acilação também pode ser realizada com um éster do ácido carboxilico (V) ou (VI) e a amina (IV) por activação com trimetilaluminio. A acilação de um composto da fórmula geral (IV) também pode ser contudo realizada com um derivado de ácido carboxilico reactivo da fórmula geral (IX)
O
(IX). na qual R4 a R6 e R2 são definidos como mencionado na forma de realização 1. A acilação é então realizada convenientemente num solvente tal como, por exemplo, tolueno, tetra-hidrofurano ou dimetilf ormamida, sob adição de um ácido, tal como o ácido acético ou o ácido canforssulfónico ou eventualmente na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco ou cloreto de cobre(II), e eventualmente por adição de bases aminicas tais como, por exemplo, diisopropiletilamina, trietilamina ou N-metilmorfolina, a temperaturas entre -10 e 100 °C, por exemplo utilizando-se um forno de microondas ou como descrito em P. Wipf et al., Helvetica Chimica Acta, 69, 1986, 1153. 49
Os compostos da fórmula geral (IX) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral (V), convenientemente num solvente ou mistura de solventes, tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, benzeno, clorobenzeno, tolueno, xileno, hexametildissiloxano, éter, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrilo, piridina, eventualmente na presença de N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N, Ν'-diciclo- hexilcarbodiimida/17-hidroxissuccinimida ou 1-hidroxi- benzotriazole, N, Ν'-carbonildiimidazole, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'-tetrametilurónio/N-metilmorfolina, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'- tetrametilurónio/N-etildiisopropilamina ou em anidrido acético, a temperaturas entre -20 e 200 °C, de um modo preferido contudo, a temperaturas entre -10 e 100 °C.
Processos adicionais para o acoplamento de amidas estão descritos, por exemplo, por P. D. Bailey, I. D. Collier, K. M. Morgan em "Comprehensive Functional Group Interconversions", vol. 5, página 257 e seguintes, Pergamon 1995 ou também no volume 22 complementar Houben-Weyl, Thieme Verlag, 2003 e na literatura ai citada. ii) ou iii) Dissociação de um grupo de protecção A dissociação eventualmente subsequente de um resíduo de protecção utilizado, efectua-se, por exemplo, por via hidrolítica num solvente aquoso, p. ex. em água, isopropanol/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, tal como o ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina, tal como o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou 50 hidróxido de potássio ou por meio de uma dissociação de éter, p. ex. na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 50 "C. A dissociação de um residuo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo efectua-se, contudo, por exemplo, por hidrogenólise, p. ex. com hidrogénio, na presença de um catalisador, tal como o paládio/carvão, num solvente, tal como o metanol, etanol, éster etílico do ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona ou ácido acético glacial, eventualmente sob adição de um ácido, tal como o ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido, contudo, à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de um modo preferido, contudo, de 1 a 5 bar. A dissociação de um grupo de protecção também pode ser contudo realizada segundo os processos descritos por T. W. Greene, P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis". (b) As unidades da fórmula geral
K
2-K
KV ' .1 À ^A3
NHR (iv). nas quais A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4, X e R3 são definidas tal como mencionado na forma de realização 1, e 51 que podem estar eventualmente protegidos, em grupos amino, hidroxilo, carboxilo ou tiol existentes, por grupos de protecção correntes tais como, por exemplo, os descritos por T. W. Greene, P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis" e cujos grupos de protecção podem ser dissociados, de modo conhecido da literatura, no decurso da sequência sintética, para formar compostos da fórmula (I), são conhecidas da literatura, ou a sua síntese é descrita nos exemplos de realização, ou podem ser preparadas, por exemplo, segundo processos de síntese conhecidos da literatura ou em analogia a processos conhecidos da literatura, tal como descrito, por exemplo, nos documentos DE 4429079, US 4490369, DE 3515864, US 5175157, DE 1921861, WO 85/00808 ou em G.
Bobowski et al., J. Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979 ou em P. D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197. Os fragmentos ligados por pontes, na parte de azepina, tal como representado na fórmula II-l ou II-2 podem ser preparados, por exemplo, analogamente a J. W. Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474 ou a J. W. Coe et al. pedido de patente US US2005/0020616.
As modificações da benzazepina representadas na fórmula II-3 ou II-4 podem ser preparadas, por exemplo, por oxidação por meio de ácido meta-cloroperbenzóico ou alquilação com um halogeneto de alquilo, a partir de precursores de benzepina adequados, tal como exposto na parte experimental.
Um composto da fórmula geral (IV), na qual R3 é um átomo de hidrogénio e A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 e X são definidos como mencionado na forma de realização 1, pode ser preparado, por 52 exemplo, por redução do grupo nitro de um composto da fórmula geral (III)
0 (Ml). na qual A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 e X são definidos como mencionado na forma de realização 1, como em seguida. A redução do grupo nitro é realizada convenientemente, por exemplo, num solvente, ou mistura de solventes, tais como a água, solução aquosa de cloreto de amónio, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, anidrido acético com metais não preciosos, tais como o ferro, zinco, estanho ou compostos de enxofre, tais como o sulfureto de amónio, sulfureto de sódio ou ditionito de sódio ou por hidrogenação catalítica com hidrogénio, por exemplo sob uma pressão entre 0,5 e 100 bar, de um modo preferido, contudo, entre 1 e 50 bar, ou com hidrazina como agente redutor, convenientemente na presença de um catalisador tal como, por exemplo, niquel de Raney, paládio sobre carvão, óxido de platina, platina sobre fibras minerais ou ródio, ou com hidretos complexos, tal como o hidreto de aluminio e litio, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de diisobutilalumínio, convenientemente num solvente, ou mistura de solventes, tal como água, metanol, etanol, isopropanol, pentano, hexano, ciclo-hexano, heptano, benzeno, tolueno, xileno, acetato de etilo, propionato de metilo, glicol, éter dimetílico de glicol, éter dimetílico de dietilenoglicol, dioxano, tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidinona, ou então N-etil- 53 diisopropilamina N-alquil (Ci_5)morfolina W-alquil (Ci_5)piperidina, W-alquil (Ci-5)pirrolidina, trietilamina, piridina, por exemplo a temperaturas entre -30 e 250 °C, de um modo preferido, contudo, entre 0 e 150 °C. (c) As unidades da fórmula geral
(V), nas quais R4, R5, R6 e R2 são definidos como mencionado na forma de realização 1 e em que Q representa um grupo hidroxilo ou alquil(Ci_4)oxilo, um átomo de halogénio ou um grupo alquiloxicarboniloxilo ou aciloxilo, que podem estar eventualmente protegidos, em grupos amino, hidroxilo, carboxilo ou tiol existentes, por grupos de protecção correntes tais como, por exemplo, os descritos por T. W. Greene, P. G. M. Wuts em "Protective Groups em Organic Synthesis" e cujos grupos de protecção podem ser dissociados de modo conhecido da literatura, no decurso da sequência sintética, para formar compostos da fórmula (I), são conhecidas da literatura, ou a sua síntese é descrita nos exemplos de realização, ou podem ser preparadas segundo processos de sintese conhecidos da literatura ou em analogia a 54 processos de síntese conhecidos da literatura, tal como, por exemplo, no documento WO 04/46138.
Esquema 3
O (VI-1) i) acilação
i) event. conversão de Q-l a Q
Estas também podem ser preparadas, por exemplo, segundo o esquema 3, por transformação de um composto (VIII) com uma amina (VI-1), em que Q representa um grupo hidroxilo ou alquil (C1-4) oxilo, um átomo de halogénio ou um grupo alquiloxicarboniloxilo ou aciloxilo e Q-l representa um grupo hidroxilo ou alquil (C1-4) oxilo, que pode ser eventualmente convertido em Q, após o passo de acilação, por saponificação e activação, tal como descrito acima. A acilação pode ser realizada de acordo com as condições de acilação acima descritas.
Os derivados de aminoácido (vi-1) são conhecidos da literatura ou podem ser preparados a partir de derivados de aminoácido obteníveis comercialmente, em analogia a processos conhecidos da literatura, tal como estes são expostos, por exemplo, nos exemplos. 55
Nas transformações descritas anteriormente, os grupos reactivos eventualmente presentes, tais como grupos hidroxilo, carboxilo, amino, alquilamino ou imino podem ser protegidos durante a transformação por grupos de protecção habituais, que são depois novamente dissociados após a transformação.
Considera-se, por exemplo, como resíduo de protecção para um grupo hidroxilo, o grupo metoxilo, benziloxilo, trimetilsililo, acetilo, benzoílo, terc-butilo, tritilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo.
Considera-se, por exemplo, como resíduo de protecção para um grupo carboxilo, o grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc-butilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo.
Considera-se, por exemplo, como resíduo de protecção para um grupo amino, alquilamino ou imino, o grupo acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo, metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo e, para o grupo amino, adicionalmente o grupo ftalilo.
Considera-se, por exemplo, como resíduo de protecção para um grupo etinilo, o grupo trimetilsililo, difenilmetilsililo, terc-butildimetilsililo ou um 1-hidroxi-l-metil-etilo.
Em T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 e 1999 estão descritos grupos de protecção adicionais, que podem ser empregues, e a sua dissociação. 56 A dissociação eventualmente subsequente de um resíduo de protecção utilizado, efectua-se, por exemplo, por via hidrolítica num solvente aquoso, p. ex. em água, isopropanol/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, tal como o ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou por meio de dissociação de éter, p. ex. na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, a temperaturas entre 10 e 50 °C. A dissociação de um resíduo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo efectua-se contudo, por exemplo, por hidrogenólise, p. ex. com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como o paládio/carvão, num solvente, tal como o metanol, etanol, éster etílico do ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona ou ácido acético glacial, eventualmente sob adição de um ácido, tal como o ácido cloridrico, a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido, contudo, à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, de um modo preferido contudo de 1 a 5 bar. A dissociação de um grupo metoxibenzilo pode também efectuar-se na presença de um agente oxidante, tal como o nitrato de cer(IV)amónio num solvente, tal como o cloreto de metileno, acetonitrilo ou acetonitrilo/água, a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido contudo, à temperatura ambiente. 57 A dissociação de um grupo metoxilo efectua-se convenientemente na presença de tribrometo de boro, num solvente, tal como o cloreto de metileno, a temperaturas entre -35 e -25 °C. A dissociação de um resíduo 2,4-dimetoxibenzilo efectua-se contudo, de um modo preferido, em ácido trifluoroacético na presença de anisole. A dissociação de um resíduo terc-butilo ou terc-butoxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como o ácido trif luoroacético ou o ácido clorídrico, utilizando-se eventualmente um solvente, tal como o cloreto de metileno, dioxano ou éter. A dissociação de um resíduo ftalilo efectua-se, de um modo preferido, na presença de hidrazina ou de uma amina primária, tal como a metilamina, etilamina ou n-butilamina, num solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou dioxano, a temperaturas entre 20 e 50 °C. A dissociação de um resíduo aliloxicarbonilo efectua-se por tratamento com uma quantidade catalítica de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0), de um modo preferido, num solvente, tal como tetra-hidrofurano e, de um modo preferido, na presença de um excesso de uma base, tal como morfolina ou 1,3-dimedona, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido à temperatura ambiente e sob gás inerte ou por tratamento com uma quantidade catalítica de cloreto de tris-(trifenilfosfina)-ródio(I) num solvente, tal como etanol aquoso e eventualmente na presença de uma base, tal como o 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a temperaturas entre 20 e 70 °C. 58
Os compostos da fórmula geral (I) obtidos podem ser ainda separados nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros. É assim possível separar, por exemplo, os compostos da fórmula geral (I) obtidos, que ocorrem em racematos, segundo métodos em si conhecidos (ver Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) nos seus antípodas ópticos, e os compostos da fórmula geral (I) com, pelo menos, dois átomos de carbono assimétricos, com base nas suas diferenças físico-químicas, segundo métodos em si conhecidos, p. ex. por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, nos seus diastereómeros, que, caso se formem na forma racémica podem ser subsequentemente separados, como mencionado acima, nos enantiómeros. A separação em enantiómeros efectua-se, de um modo preferido, por separação em coluna em fases quirálicas ou por recristalização a partir de um solvente opticamente activo ou por transformação com uma substância opticamente activa, em particular ácidos e seus derivados activados ou álcoois, que forme sais ou derivados, tal como, p. ex., ésteres ou amidas, com o composto racémico, e separação da mistura diastereomérica de sais, ou derivados, obtidos deste modo, p. ex. com base nas diferentes solubilidades, em que é possível libertar os antípodas livres a partir dos sais, ou derivados, disatereoméricos puros, por acção de agentes adequados. São ácidos opticamente activos particularmente úteis, p. ex., as formas D e L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforssulfónico, ácido glutamínico, ácido aspargínico ou ácido quinínico. Como álcool opticamente activo considera-se, por exemplo, mentol ( + ) ou (-) e como resíduo acilo opticamente activo em amidas, por exemplo, o resíduo mentiloxicarbonilo ( + )- ou (-) . 59
Os compostos da fórmula (I) obtidos podem ser, além disso, convertidos, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, nos seus sais, para a aplicação farmacêutica, em particular, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como ácidos considera-se, para o efeito, por exemplo, o ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico.
Além disso, caso contenham um grupo carboxilo, é possível converter eventualmente subsequentemente os novos compostos da fórmula (I) assim obtidos, com bases inorgânicas ou orgânicas, nos seus sais, para a aplicação farmacêutica, em particular, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Consideram-se como bases, neste caso, por exemplo, o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Tal como já mencionado no início, os compostos da fórmula geral (I), bem como os seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros e seus sais fisiologicamente aceitáveis apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito antitrombótico, que assenta, de um modo preferido, num efeito sobre a trombina ou sobre o factor Xa, por exemplo num efeito inibidor da trombina ou efeito inibidor do factor Xa, num efeito prolongador do do tempo de aPTT e num efeito inibidor sobre serina proteases aparentadas, tal como, p. ex., urocinase, factor Vila, factor IX, factor XI e factor XII.
Os compostos enumerados na parte experimental foram analisados, quanto ao seu efeito sobre a inibição do factor Xa, como se segue: 60
Metodolqia:
Medição da cinética enzimática com substrato cromogénico. A quantidade em p-nitroanilina (pNA) libertada do substrato cromogénico incolor pelo factor Xa humano é determinada por fotometria a 405 nm. Esta é proporcional à actividade da enzima empregue. A inibição da actividade enzimática pela substância teste (em relação ao solvente controlo) é determinada a diferentes concentrações da substância teste e, com base nestas, é calculada a IC50 como sendo a concentração que inibe em 50% o factor Xa empregue.
Material:
Tampão tris(hidroximetil)-aminometano (100 mmole) e cloreto de sódio (150 mmole), pH 8,0 mais 1 mg/L de fracção V de albumina humana, livre de protease
Factor Xa (Calbiochem), actividade especifica: 217 IU/mg, concentração final: 7 IU/mL por lote reaccional
Substrato S 2765 (Chromogenix), concentração final: 0,3 mM/L (1 KM) por lote reaccional
Substância teste: concentração final 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 pmole/L 61
Realização:
Incuba-se 10 μΐι de uma solução de partida concentrada 23,5 vezes, da substância teste, ou de solvente (controlo), 175 pL de tampão TRIS/HSA e 25 pL de solução de trabalho de factor Xa de 65,8 U/L durante 10 minutos a 37 °C. Após adição de 25 pL de solução de trabalho S 2765 (2,82 mmole/L), mede-se a amostra no fotómetro (SpectraMax 250) a 405 nm, durante 600 segundos, a 37 °C.
Avaliação: 1. Determinação do acréscimo máximo (deltaOD/minutos) ao longo de 21 pontos de medição. 2. Determinação da % de inibição relativamente ao solvente controlo. 3. Construção de uma curva dose-efeito (% de inibição vs concentração de substância). 4. Determinação da lC5o por interpolação do valor de X (concentração de substância) da curva dose-efeito em Y = 50% de inibição.
Todos os compostos testados mostraram valores IC50, que são menores a 100 pmole/L.
Os compostos preparados de acordo com a invenção são, de um modo geral, bem tolerados. 62
Em virtude das suas propriedades farmacológicas, os novos compostos, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, adequam-se para a prevenção e tratamento de doenças trombóticas venosas e arteriais tal como, por exemplo, para a prevenção e tratamento de tromboses das veias profundas da perna, para prevenir reoclusões após operações de bypass ou angioplastia (PT(C)A), bem como a oclusão em doenças arteriais periféricas, bem como para a prevenção e tratamento de embolia pulmonar, da coagulação intravascular disseminada e da septicémia severa, para prevenir e para a profiláctica da tvp em doentes com exacerbação da DPOC, para o tratamento da colite ulcerativa, para a profiláctica e tratamento da trombose coronária, para a profiláctica da apoplexia e para prevenir a oclusão de shunts.
Os compostos de acordo com a invenção são adicionalmente adequados para o suporte antitrombótico no caso de um tratamento trombolitico, tal como, por exemplo, com alteplase, reteplase, tenecteplase, estafilocinase ou estreptocinase, para prevenir a reestenose a longo prazo após PT(C)A, para a profiláctica e tratamento de episódios isquémicos em doentes com todas as formas da doença cardíaca coronária, para prevenir a metastatização e o crescimento de tumores e processos inflamatórios, p. ex., no tratamento da fibrose pulmonar, para a profiláctica e tratamento da artrite reumatóide, para acautelar ou prevenir adesões de tecidos e/ou formação de tecido de cicatriz dependente de fibrina, bem como para fomentar processos de cicatrização de feridas.
Devido às suas propriedades farmacológicas, os novos compostos, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, adequam-se, além disso, para o tratamento da doença de Alzheimer e de Parkinson. Uma explicação racional para este facto advém, por 63 exemplo, das descobertas seguintes, das quais se pode concluir que os inibidores da trombina ou os inibidores do factor Xa poderão representar medicamentos valiosos no tratamento da doença de Alzheimer e de Parkinson, através da inibição da formação e da actividade da trombina. Estudos clínicos e experimentais segeren que mecanismos neurotóxicos, por exemplo, a inflamação associada à activação de proteases da cascata de coagulação está envolvida na morte de neurónios em consequência de um trauma cerebral. Diversos estudos apontam para um envolvimento de trombina em processos neurodegenerativos, por exemplo, em consequência de uma apoplexia, operações repetidas de bypass ou lesões cerebrais traumáticas. Uma actividade aumentada da trombina, por exemplo, (pôde ser ainda detectada dias após lesão nervosa periférica. Foi ainda possivel mostrar que a trombina provova uma retracção neuritica, bem como uma proliferação glial e apoptose em culturas primárias de neurónios e células de neuroblastos (para uma resenha consultar: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Para além disso, diversos estudos in vítro em cérebros de doentes com doença de Alzheimer apontam para o facto de a trombina desempenhar um papel na patogénese desta doença (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54) . Foi possivel demonstrar um enriquecimento imunoreactivo da trombina em placas neuriticas, em cérebros de doentes com Alzheimer. Mostrou-se in vitro que a trombina desempenha igualmente um papel na regulação e estimulação da produção da "proteina precursora da amilóide" (PPA), bem como na dissociação da PPA em fragmentos que puderam ser detectados em placas amilóides no cérebro de doentes com Alzheimer. Foi possivel mostrar, além disso, que a activação microglial induzida por trombina in vivo conduz à degeneração de neurónios dopaminérgicos na substância negra. Estas constatações permitem concluir que a activação microglial, desencadeada por 6 4 substância(s) endógena(s), tal como, por exemplo, a trombina, está envolvida no processo neuropatológico da morte celular de neurónios dopaminérgicos, tal como esta ocorre em doentes com doença de Parkinson (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86). A dosagem necessária para a obtenção de um efeito apropriado perfaz convenientemente 0,01 a 3 mg/kg, de um modo preferido 0,03 a 1,0 mg/kg, no caso de administração intravenosa e 0,03 a 30 mg/kg, de um modo preferido 0,1 a 10 mg/kg, no caso de administração oral, respectivamente 1 a 4 x por dia.
Para o efeito, é possível incorporar os compostos da fórmula (I) preparados de acordo com a invenção, eventualmente em combinação com outras substâncias activas, em conjunto com um ou vários veículos e/ou diluentes inertes habituais, p. ex. com amido de milho, lactose, açúcar bruto, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool estearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordurosas, tais como gordura sólida ou suas misturas adequadas, em preparações galénicas habituais, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Os novos compostos, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser empregues terapeuticamente em combinação com ácido acetilsalicílico, com inibidores da agregação plaquetária, tais como antagonistas do receptor de fibrinogénio (p. ex. abciximabe, eptifibatida, tirofibano, roxifibano), com activadores fisiolológicos e inibidores do sistema de coagulação e seus análogos recombinantes (p. ex. proteína C, TFPI, antitrombina), com inibidores da agregação induzida por ADP (p. 65 ex. clopidogrel, ticlopidina), com antagonistas do receptor P2T (p. ex. cangrelor) ou com antagonistas de receptor/inibidores da síntese, combinados, de tromboxano (p. ex. Terbogrel).
Parte experimental
Os exemplos seguintes pretendem explicar mais detalhadamente a invenção, sem contudo limitar a mesma na sua abrangência.
Para os compostos preparados apresentam-se, em regra, pontos de fusão e/ou espectros de IR, UV, RMN de 1E e/ou de massas. Salvo indicações em contrário, os valores de Rf foram determinados utilizando-se placas prontas de CCD de sílica gel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, n° do artigo 1.05714) sem saturação de câmara. Os valores de Rf fornecidos com designação de alox foram determinados utilizando-se placas prontas de CCD de óxido de alumínio 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, n° do artigo 1.05713) sem saturação de câmara. Os valores de Rf fornecidos com a designação de fase reversa 8 foram determinados utilizando-se placas prontas de CCD RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, n° do artigo 1.15684) sem saturação de câmara. As proprções indicadas para os eluentes referem-se a unidades volumétricas do respectivos solventes. Para as purificações cromatográficas utilizou-se sílica gel da firma Millipore (MATREX™, 35-70 pm) e material de FR da firma Varian (Microsorb, 60-8 pm; C18 Dynamax). Caso sejam omitidas indicações mais detalhadas relativas à configuração, mantém-se em aberto se se trata de estereoisómeros puros ou de misturas de enantiómeros/diastereómeros. 66
Nas descrições dos ensaios são utilizadas as seguintes abreviaturas: BOC terc-butoxicarbonilo DIPEA N-etil-diisopropilamina DMF N, N-dimetilformamida sat. saturado(a) h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'-tetrametilurónio NaHMDS hexametildissilazida de sódio no. vac. no vácuo conc. concentrado(a) min minutos(s) NMM N-metil-morfolina Rf factor de retenção Rt tempo de retenção TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-17,17,1/',Ν'-tetrametilurónio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano.
Pelo termo "tiofen-2-ilo" ou "tien-2-ilo" deve ser entendido o resíduo desenhado na caixa:
Os '10 dados da HPLC-MS foram gerados sob as seguintes condições 67 Método 1:
Espectómetro de massa Waters ZQ2000, amostrador automático Gilson 215, HPLC HP1100 e detector de arranjo de díodos
Como fase móvel foi empregue:
A: água com 0,10% TFA acetonitrilo com 0, 10% TFA Tempo em min %A %B caudal em mL/min 0, 00 95 5 1, 00 0,40 95 5 1,00 4, 00 2 98 1,00 4, 35 2 98 1, 00 4, 50 95 5 1,00
Como fase estacionária serviu uma coluna X-Terra MS C18, 3,5 pm, 4,6 mm x 50 mm. A detecção por arranjo de diodos efectuou-se na gama de comprimentos de onda 210-500 nm. Método 2:
Waters Alliance 2695, detector PDA 2996, ZQ 2002
Como fase móvel foi empregue:
A: água com 0,10% TFA B: acetonitrilo com 0,10% TFA 68
Tempo em min %A %B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 1, 00 0,10 95 5 1, 00 3,10 2 98 1, 00 O LO 2 98 1, 00 5, 00 95 5 1,00
X-Terra MS
Como fase estacionária serviu uma coluna Waters C18, 2,5 pm, 4,6 mm x 30 mm Método 3:
Waters Alliance 2695, detector PDA 2996 Como fase móvel foi empregue:
A: água com 0,13% TFA acetonitrilo com 0, 10% TFA Tempo em min %A %B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 1, 00 0, 75 95 5 1, 00 5, 25 2 98 1, 00 5, 75 2 98 1, 00 6,05 95 5 1, 00 6,55 95 5 1, 00
Microsorb
Como fase estacionária serviu uma coluna Varian 100 Cl8; 3,5 pm; 4,6 mm x 50 mm 69 Método 3a
Waters Alliance 2695, detector PDA 2996
Como fase móvel foi empregue:
A: água com 0,1% TFA B: acetonitrilo com 0,1% TFA
Tempo em min %A %B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 1, 00 0,1 95 5 1, 00 3,1 2 98 1, 00 4,5 2 98 1,00 O LO 95 5 1, 00
Como fase estacionária serviu uma coluna Varian Microsorb 100 Cl8; 2,5 pm; 4,6 mm x 30 mm Método 4:
Agilent 1100
Como fase móvel foi empregue: A: água com 0,10% ácido fórmico B: acetonitrilo com 0,10% ácido fórmico 70
Tempo em min %A %B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 1, 60 4, 50 10 90 1, 60 5, 00 10 90 1, 60 O LO LO 90 10 1, 60
Como fase estacionária serviu uma coluna Zorbax StableBond C18; 3,5 pm ; 4,6 mm x 75 mm Método 5:
Waters Alliance 2695, PDA detector 2996
Como fase móvel foi empregue:
A: água com 0,1% TFA B: acetonitrilo com 0,1% TFA
Tempo em min %A %B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 5, 00 0, 20 95 5 5, 00 1, 35 2 98 5, 00 1, 55 2 98 5, 00 1, 65 95 5 5, 00 1, 85 95 5 5, 00
Como fase estacionária serviu uma coluna Interchim HS Strategy 5 C18-2; 5 pm; 4,6 mm x 50 mm 71 Método 6:
Waters Alliance 26905, detector PDA 996
Como fase móvel foi empregue:
A: água com 0,1% TFA B: acetonitrilo com 0,1% TFA
Tempo em min %A %B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 2, 00 0,10 95 5 2, 00 2,10 2 98 2, 00 3, 00 2 98 2,00 3, 25 95 5 2, 00
MerckChromolith
Como fase estacionária serviu uma coluna SpeedRod RP-18e; 4,6 mm x 50 mm 72
Exemplo 1
Amida do ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrofurano-3-carboxílico
—N
(a) 7-Nitro-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lff-benzo [d] azepina
Suspende-se, sob atmosfera de azoto, 8,4 g (29,0 mmole) de 3-trif luoroacetil-7-nitro-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepina em 80 mL de metanol e mistura-se com 5 mL de solução de NaOH (50%) e agita-se durante 2 h a 70 °C.
Elimina-se o metanol por destilação no evaporador rotativo, mistura-se o resíduo com água e extrai-se com éter terc-butiletílico. Lava-se a fase orgânica com solução de NaOH (50%) e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo até à secura.
Rendimento: 5,1 g (91%)
Valor Rf: 0,28 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C10Hi2N2O2 (192,22)
Espectro de massa: (M+H)+ = 193 (b) 3-Metil-7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lf7-benzo [d] azepina
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 5,0 g (26,0 mmole) de 7-nitro-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepina 73 em 9,8 mL (260, 1 mole) de ácido fórmico com 15,5 mL (208,1 mmole) de solução de formalina em água (37%) e agita-se a 70 °C durante a noite. Ajusta-se a mistura reaccional à alcalinidade com solução de NaOH (50%), sob arrefecimento em banho de gelo, e extrai-se com éter terc-butilmetilico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo até à secura.
Rendimento: 4,8 g (90%)
Valor Rf: 0,65 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) 0ιιΗ14Ν202 (206,24)
Espectro de massa: (M+H)+ = 207 (c) 3-Metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-ilamina
Dissolve-se 4,8 g (23,2 mmole) de 3-metil-7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [ d] azepina em 45 mL de metanol e mistura-se com 400 mg de Pd/C a 10%. Submete-se a hidrogenação num aparelho de Parr durante 5 horas à temperatura ambiente, a uma pressão de hidrogénio de 3 bar. Separa-se subsequentemente o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado no vácuo.
Rendimento: 3,9 g (96%)
Valor Rf: 0,36 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 98:2) CnHi6N2 (176,26)
Espectro de massa: (M+H)+= 177 (d) Cloridrato do ácido 3-amino-tetra-hidro-furano-3-carboxílico
Dissolve-se 3,5 g (15,1 mmole) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-tetra-hidro-furano-3-carboxílico em 150 mL 74 de ácido clorídrico 1 molar e agita-se durante 1 h à temperatura ambiente. Subsequentemente liofiliza-se a mistura reaccional. Rendimento: 2,5 g (100%) C5H9N03*HC1 (167,59)
Espectro de massa: (M+H)+= 132 (e) Ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetra-hidro-furano-3-carboxílico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 3,1 g (14,9 mmole) de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico em 50 mL de diclorometano com 5,4 mL (74,6 mmole) de cloreto de tionilo e agita-se durante 3,5 h sob refluxo. Subsequentemente concentra-se a mistura reaccional até à secura.
Dissolve-se 2,5 g (14,9 mmole) de cloridrato do ácido 3-amino-tetra-hidro-furano-3-carboxílico em 2,0 mL (14,9 mmole) de TEA e 150 mL de acetonitrilo e mistura-se, sob agitação, com 5,9 mL (22,4 mmole) de N, O-a-(trimetilsilil)-trifluoro-acetamida e agita-se durante 4 h sob refluxo. Mistura-se a mistura reaccional com 4,1 mL (29,8 mmole) de TEA e com a solução do cloreto de ácido preparado, em 50 mL de acetonitrilo, agita-se durante 15 min sob refluxo e arrefece-se depois lentamente até à temperatura ambiente. Subsequentemente concentra-se no vácuo até à secura, mistura-se o resíduo com água e solução 2 molar de carbonato de sódio e lava-se com éter dietílico. Ajusta-se a fase aquosa a pH 1 com 20 mL de ácido clorídrico concentrado, filtra-se o precipitado por sucção e seca-se a 50 °C na estufa de vácuo.
Rendimento: 3,6 g (75%)
Ci0H10BrNO4S (320,16) 75
Espectro de massa: (M-H) = 318/320 (isótopos de bromo) (f) Amida do ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lV-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxilico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 700,0 mg (2,19 mmole) de ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetra-hidrofurano-3-carboxílico em 10 mL de DMF com 890, 0 mg (2,34 mmole) de HATU e 601,0 mL (5,47 mmole) de NMM e agita-se durante 10 min. Subsequentemente junta-se 385,0 mg (2,19 mmole) de 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilamina e agita-se a mistura durante a noite a 65 °C. Mistura-se a mistura reaccional com água e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separa-se o precipitado por filtração e purifica-se por cromatografia em óxido de alumínio (eluente: diclorometano/etanol 100:0 a 98:2).
Rendimento: 850,0 mg (81%)
Valor Rf: 0,62 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C2iH24BrN303S (478, 40)
Espectro de massa: (M+H)+= 478/480 (isótopos de bromo) 76
Exemplo 2
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-l£f-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrofurano-3-carboxílico
(a) Éster benzílico do ácido 3[(5-cloro-tiofen-2-il)- carbonilamino]-tetra-hidro-furano-3-carboxílico
Dissolve-se 1,59 g (9,8 mmole) de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico em 30 mL de DMF e agita-se, durante 20 h à temperatura ambiente, com 3,61 g (10,7 mmole) de éster benzílico do ácido 3-amino-tetra-hidro-furano-3-carboxílico e 3,46 g (10,8 mmole) de TBTU e 4,3 mL (39 mmole) de NMM. Subsequentemente concentra-se e purifica-se por cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano/etanol 100:0 a 94:6).
Rendimento: quantitativo
Valor Rf: 0,59 (sílica gel; diclorometano/etanol = 9:1)
Ci7Hi6C1N04S (365,83)
Espectro de massa: (M+H)+= 366/368 (isótopos de cloro) (b) Ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetra- hidro-furano-3-carboxílico
Dissolve-se 3,6 g (9,8 mmole) de éster benzílico do ácido 3-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetra-hidro-furano-3- 77 carboxílico em 60 mL de etanol e mistura-se com 39,1 mL (39,1 mmole) de lixívia sódica aquosa 1 molar e agita-se durante 6 h à temperatura ambiente. Após concentração no vácuo, mistura-se o resíduo, sob arrefecimento em banho de gelo, com ácido clorídrico aquoso 1 molar, filtra-se o precipitado por sucção e seca-se a 60 °C no secador de vácuo.
Rendimento: 2,5 g (91%)
Valor Rf: 0,13 (sílica gel; diclorometano/etanol 9:1)
Ci0H10C1NO4S (275,71)
Espectro de massa: (M-H)“ = 274/276 (isótopos de cloro) (c) Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico
Preparada analogamente ao exemplo 2(a), a partir de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetra-hidro-furano-3- carboxílico e 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-l/í-benzo [d] azepin-7-ilamina com TBTU e TEA em THF, à temperatura ambiente com subsequente purificação por cromatografia com óxido de alumínio (eluente: diclorometano/etanol 100:0 a 97:3).
Rendimento: 67%
Valor Rf: 0,63 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C2iH24C1N303S (433, 95)
Espectro de massa: (M+H)+= 434/436 (isótopos de cloro) 78
Exemplo 3 N- [1- (3-Ciclopropil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) 2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -4, 4-dimetil-4fí-oxazol-5-ona
Agita-se 1,0 g (4,0 mmole) de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico em 30 mL de anidrido do ácido acético durante 1 h a 85 °C. Subsequentemente concentra-se a mistura reaccional até à secura.
Rendimento: 927,3 mg (100%) C9H8C1N02S (229,68)
Espectro de massa: (M+H)+= 230 (b) N-[1-(3-Ciclopropil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se 200,0 pL (10,0 pmole) de uma solução 0,05 molar de 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-4, 4-dimetil-4/í-oxazol-5-ona em tolueno/ácido acético 9:1 com 200,0 pL (10,0 pmole) de uma solução 0,05 molar de 3-ciclopropil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-ilamina em DMF e 1,7 pL (10,0 pmole) de DIPEA, 79 aquece-se durante a noite a 80 °C e mantém-se em repouso durante 2 dias à temperatura ambiente. Filtra-se a solução reaccional sobre óxido de aluminio básico e concentra-se o filtrado no vácuo.
Rendimento: quantitativo
Valor Rt: 3,31 min (HPLC-MS, método 1) C22H26CIN3O2S (431, 99)
Espectro de massa: (M+H)+= 432/434 (isótopos de cloro)
Exemplo 4 N-{1-Meti1-1-[3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil] -etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) Acido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilaminol]2-metil-propiónico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 4,5 g (27,7 mmole) de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico em 250 mL de diclorometano com 8,0 mL (110,7 mmole) de cloreto de tionilo e agita-se durante 3 h sob refluxo. Subsequentemente concentra-se a mistura reaccional até à secura.
Mistura-se, sob agitação, 2,9 g (27,7 mmole) de ácido 2-amino-isobutirico em 300 mL de acetonitrilo com 8,0 mL (30,4 mmole) de N, O-a-(trimetilsilil)-trifluoro-acetamida e 80 agita-se durante 3,5 h sob refluxo. Mistura-se a mistura reaccional com 8,5 mL (60,9 mmole) de TEA e com a solução do cloreto de ácido preparado, em 75 mL de acetonitrilo, agita-se durante 15 min sob refluxo e arrefece-se depois lentamente até à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional no vácuo até à secura, mistura-se o residuo com água e solução 2 molar de carbonato de sódio e lava-se com éter dietilico. Ajusta-se a fase aquosa a pH 1 com 20 mL de ácido clorídrico concentrado, filtra-se o precipitado por sucção e seca-se a 50 °C no secador de vácuo.
Rendimento: 5,9 g (86%) C9H10CINO3S (247, 70)
Espectro de massa: (M+H)+= 248/250 (isótopos de cloro) (b) N-{1-Meti1-1-[3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2,3, 4,5-tetra- hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil] -etil}-amida do_ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 2-c, a partir de ácido 2- [(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico e 3- (2,2,2-trifluoroacetil)-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-amina com TBTU e NMM em DMF à temperatura ambiente com subsequente filtração através de óxido de alumínio.
Rendimento: (95%)
Valor Rf: 0,65 (sílica gel; diclorometano/etanol = 9:1) C2iH2iC1F 3N3O3S (487, 92)
Espectro de massa: (M-H)” = 486/488 (isótopos de cloro) 81
Exemplo 5 N- [1-Metil-l- (2,3, 4,5-tetra-hidro-lf7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 500,0 mg (1,03 mmole) de N-{1-metil-l-[3-(2,2,2-trifluoro-acetil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil] -etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico em 15 mL de metanol e 10 mL de água com 637,0 mg (4,61 mmole) de carbonato de potássio e agita-se durante 3 h sob refluxo. Concentra-se a mistura reaccional no vácuo, mistura-se o resíduo com água, separa-se o precipitado por filtração e seca-se no secador de vácuo a 50 °C. Rendimento: 340,0 mg (85%)
Valor Rf: 0,20 (sílica gel; diclorometano/metanol/solução conc. amoníaco = 80:20:2) C19H22C1N302S (391, 92)
Espectro de massa: (M+H)-= 390/392 (isótopos de cloro) 82
Exemplo 6 N- [1-(3-Acetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 100,0 mg (0,26 mmole) de 17-[1-metil-l-(2,3, 4,5-tetra-hidro-l.fí- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxilico em 5 mL de THF com 43,0 pL (0,31 mmole) de TEA e 27,0 pL (0,29 mmole) de anidrido do ácido acético e agita-se durante 2 h à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura reaccional com água, separa-se o precipitado por filtração e seca-se no secador de vácuo a 50 °C.
Rendimento: 80,0 mg (72%)
Valor Rf: 0,90 (sílica gel; diclorometano/metanol/solução conc. amoníaco = 80:20:2) C2iH24C1N303S (433,95)
Espectro de massa: (M+H)+= 434/436 (isótopos de cloro) 83
Exemplo 7 N- [1- (3-Etil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 100,0 mg (0,26 mmole) de N-[1-metil-l-(2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 5 mL de acetona com 74,0 mg (0,54 mmole) de carbonato de potássio e 21,0 pL (0,26 mmole) de iodoetano e agita-se durante 3 h sob refluxo. Mistura-se a mistura reaccional à temperatura ambiente com água, separa-se o precipitado por filtração e seca-se no secador de vácuo a 50 °C. Rendimento: 60,0 mg (56%)
Valor Rf: 0,30 (silica gel; diclorometano/metanol/solução conc. de amoníaco = 80:20:2) C2iH26C1N302S (419,97)
Espectro de massa: (M+H)+= 420/422 (isótopos de cloro) 84
Exemplo 8
Amida do ácido 5-etinil-W- [1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -tiofeno-2-carboxílico
(a) Éster etílico do ácido 5-trimetilsililetinil-tiofeno-2-carboxílico
Sob atmosfera de árgon, mistura-se, sob agitação, uma solução de 32,5 g (138,0 mmole) de éster etílico do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico em 320 mL de acetonitrilo e 640 mL de THF com 1,3 g (7,0 mmole) de iodeto de cobre (I) e 39,0 g (276,0 mmole) de trimetilsililacetileno, agita-se durante 5 min e junta-se subsequentemente 5,6 g (7,0 mmole) de 1,1-a-(difenilfosfino)-ferroceno-dicloropaládio(II))-PdCl2 num complexo com CH2CI2 de 1/1 e 57,4 mL (414,0 mmole) de TEA. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, concentra-se no vácuo, mistura-se o resíduo com éster etílico do ácido acético e lava-se com solução de amoníaco (5%) e água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo até à secura. Mistura-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se o precipitado por sucção e seca-se.
Rendimento: quantitativo
Valor Rf: 0,71 (sílica gel; éter de petróleo/éster etílico do ácido acético = 8:2)
Ci2H1602SSi (252,41) 85
Espectro de massa: (M+H)+= 253 (b) Ácido 5-etinil-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se a solução de 36,2 g (114,0 mmole) de éster etílico do ácido 5-trimetilsilaniletinil-tiofeno-2-carboxílico em 185 mL de etanol com 730,0 mL (1,46 mole) de lixívia sódica aquosa 2 molar e agita-se durante a noite a 50 °C. Concentra-se a mistura reaccional no vácuo até à secura, mistura-se com água e lava-se com diclorometano. Acidifica-se a fase aquosa sob arrefecimento em banho de gelo com ácido clorídrico aquoso 6 molar, separa-se o precipitado por filtração e seca-se a 50 "C no secador de vácuo.
Rendimento: 8,9 g (41%)
Valor Rf: 0,64 (RP-8; metanol/ solução de NaCl (5%) =6:4) C7H4O2S (152,17)
Espectro de massa: (M-H)“= 151 (c) Ester metílico do ácido 2-[ (5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico
Mistura-se, sob agitação, uma solução de 6,0 g (39,4 mmole) de ácido 5-etinil-tiofeno-2-carboxílico em 180 mL de THF com 20,6 mL (118,3 mmole) de DIPEA e 13,9 g (43,3 mmole) de TBTU e agita-se durante 10 min. Subsequentemente junta-se 6,1 g (39,4 mmole) de cloridrato de éster metílico do ácido 2-amino-isobutírico e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional no vácuo até à secura, mistura-se com éster etílico do ácido acético e lava-se com água 86 e solução de hidrogenocarbonato de sódio (5%) . Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo.
Rendimento: 9,3 g (94%)
Valor Rf: 0,71 (sílica gel; diclorometano/etanol = 9:1)
Ci2H13N03S (251,30)
Espectro de massa: (M+H)+= 252 (d) Ácido 2-[(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico
Dissolve-se 9,3 g (37,1 mmole) de éster metílico do ácido 2-[(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico em 550 mL de água e 370 mL de THF e mistura-se com 74,2 mL (74,2 mmole) de solução aquosa 1 molar de hidróxido de lítio e agita-se à temperatura ambiente durante 2 h. Elimina-se o THF por destilação no vácuo e extrai-se com diclorometano. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico aquoso 3 molar, separa-se o precipitado por filtração e seca-se a 50 "C no secador de vácuo.
Rendimento: 8,4 g (95%)
Valor Rf: 0,20 (sílica gel; diclorometano/etanol = 9:1)
CnHnNOsS (237, 28)
Espectro de massa: (M+H)+= 238 e) 2-(5-Etinil-tiofen-2-il)-4,4,-dimetil-4H-oxazol-5-ona
Preparada analogamente ao exemplo 3-a, a partir de ácido 2- [ (5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico em anidrido do ácido acético a 65 °C com subsequente purificação 87 por cromatografia em sílica gel com o eluente (éter de petróleo/ éster etílico do ácido acético = 2:1).
Rendimento: 3,1 g (84%)
Valor Rf: 0,67 (sílica gel; éter de petróleo/éster etílico do ácido acético = 7:3)
CiiH9N02S (219,26)
Espectro de massa: (M+H)+= 220 f) Amida do ácido 5-etinil-N-[1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se, sob agitação, uma solução de 150,0 mg (0,7 mmole) de 2-(5-etinil-tiofen-2-il)-4, 4, -dimetil-4íí-oxazol-5-ona em 7,5 mL de tolueno e 850, 0 pL de ácido acético com a solução de 134,2 mg (0,8 mmole) de 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-benzo[d]azepin-7-ilamina em 8,5 mL de DMF e agita-se durante a noite a 65 °C. Concentra-se a mistura reaccional em vácuo até à secura, dissolve-se em diclorometano e etanol e filtra-se através de óxido de alumínio. Mistura-se o filtrado com água, filtra-se o precipitado por sucção e seca-se no secador de vácuo a 55 °C.
Rendimento: 260,0 mg (96%)
Valor Rf: 0,43 (RP-8; metanol/Solução NaCl (5%) = 6:4) C22H25N3O2S (395,52)
Espectro de massa: (M+H)+= 396 88
Exemplo 9 N- [1-Metil-l- (4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico/W-[1-metil-l-(2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) 3-Trifluoroacetil-7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepina
Dissolve-se 12,5 g (51,39 mmole) de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo [d] azepina em 30 mL de anidrido do ácido acético em 18,9 mL (352,0 mmole) de ácido sulfúrico (conc.) e mistura-se lentamente entre -5 °C e 0 °C com 3,6 mL (51,39 mmole) de ácido nítrico (65%) e agita-se durante lha 0 °C. Deita-se a mistura reaccional sobre água, extrai-se com éster etílico do ácido acético, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Cristaliza-se o resíduo a partir de etanol.
Rendimento: 10,4 g (70%) 89
Valor Rf: 0,78 (sílica gel; diclorometano/etanol = 95:5) Ci2HiiF3N203 (288,22)
Espectro de massa: (M+H)+ = 289 (b) Éster terc-butílico do ácido 7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepino-3-carboxílico
Mistura-se 5,0 g (17,34 mmole) de 3-trifluoroacetil-7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepina em 50 mL de THF com 10,4 mL (20,81 mmole) de lixívia sódica 2 molar e agita-se durante 30 min à temperatura ambiente. Mistura-se a solução reaccional com 1,88 g (17,69 mmole) de carbonato de sódio e 5,0 mL de água e adiciona-se, de forma doseada, sob arrefecimento em banho de gelo, a solução de 3,98 g (18,21 mmole) de di-terc-butilo- dicarbonato em 15 mL de THF e agita-se durante 1 h à temperatura ambiente. Subsequentemente separa-se da matéria insolúvel por filtração, mistura-se o filtrado com éster etílico do ácido acético e lava-se com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado no vácuo até à secura.
Rendimento: quantitativo
Valor Rf: 0,81 (silica gel; diclorometano/etanol = 95:5)
Ci5H20N204 (292,33)
Espectro de massa: (M-isobuteno+H)+ = 237 90 (C) 8-Nitro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-2 ona/7-nitro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-2-ona
Mistura-se, sob forte agitação, 5,1 g (17,3 mmole) de éster terc-butilico do ácido 7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo [d] azepino-3-carboxilico em 50 mL de éster etílico do ácido acético e 70 mL de água com 8,9 g (41,63 mmole) de metaperiodato de sódio, 0,54 g (2,60 mmole) de cloreto de ruténio*H20 e agita-se durante 3,5 h à temperatura ambiente. Subsequentemente separa-se da matéria insolúvel por filtração, mistura-se 0 filtrado com éster etílico do ácido acético e lava-se com solução ( ;io%) de dissulfito de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se o filtrado no vácuo até à secura. Dissolve-se o resíduo em 60 mL de diclorometano, junta-se 6,0 mL de TFA e agita-se durante a noite. Concentra-se a solução reaccional em vácuo até à secura, mistura-se com diclorometano, lava-se com água e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo até à secura. Rendimento: 2,3 g (65%)
Valor Rf: 0,52 (sílica gel; diclorometano/etanol = 9:1) C10H10N2O3 (206,20)
Espectro de massa: (M+H)+= 207 (d) 8-Amino-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-2- ona/7-amino-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-2-ona
Dissolve-se 2,3 g (11,2 mmole) de 8-nitro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo [d]azepin-2-ona/7-nitro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo [d] azepin-2-ona em 40 mL de metanol e mistura-se com 300 mg de Pd/C a 10%. Submete-se a hidrogenação num aparelho de Parr 91 durante 17 horas à temperatura ambiente, a uma pressão de hidrogénio de 3 bar. Subsequentemente separa-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado no vácuo.
Rendimento: 1,51 g (77%)
Valor Rf: 0,10 (sílica gel; diclorometano/etanol = 95:5)
Ci0Hi2N2O (176,22)
Espectro de massa: (M+H)+= 177 (e) N- [1-Metil-l-(4-OXO-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxílico/i7-[1-metil-l-(2-oxo-2,3,4,5-tetra- hidro-lh-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida_do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparada analogamente ao exemplo 1, a partir de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino-2-metil-propiónico com HATU, NMM e 8-amino-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-2-ona/7-amino-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-2-ona em DMF com subsequente purificação por cromatografia em sílica gel com o eluente (diclorometano/etanol 100:0 a 92:8).
Rendimento: quantitativo
Valor Rf: 0,40 (sílica gel; diclorometano/etanol = 9:1) C19H20CIN3O3S (405, 90)
Espectro de massa: (M+H)+= 406/408 (isótopos de cloro) 92
Analogamente ao exemplo 1 podem ser preparados os seguintes compostos: N° Fórmula estrutural Rendi mento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 10 •ÇX7 68% (M+H)+ = 434/436 (isótopos de cloro) 0,33 (RP-8; metanol: solução a 5% de NaCl = 6:4) N- [1-Metil-l- (1,1,3-trimetil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 11 -V- S 1% (M+H)+ = 422/424 (isótopos de cloro) 0,17 (RP-8; metanol: solução a 5% de NaCl = 6:4) N-[ 1- ( 7-Etil-6,7,8, 9-tetra-hidro-5íf-pirazino [ 2,3—d] azepin-2-ilcarbamoil)-l-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 12 100% (M+H)+ = 420/422 (isótopos de cloro) 3,29 min (HPLC-MS) método 1 N- [1-[1,1,3-Trimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lií-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 13 -m 64% (M+H)+ = 406/408 (isótopos de cloro) 0,40 (RP-8; metanol: solução a 5% de NaCl = 6:4) N- [1-Metil-l- (3-meti 1-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 93 (continuação) N° Fórmula estrutural Rendi mento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 14 -GX^ 99% (M+H)+ = 450/452 (isótopos de bromo) 0,40 (RP-8; metanol: solução a 5% de NaCl = 6:4) N-[1-metil-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lff-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico 18 0 42% (M+H) += 476/78 (isótopos de bromo) 0,61 (óxido de alumínio; diclorometano/ etanol = 95:5) Amida do ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopentano-1-carboxilico 19 0 li 75% (M+H)+= 432/34 (isótopos de cloro) 0,32 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopentano-1-carboxilico 20 e-y* ° ^—G>=o z 8 1 62% (M+H) += 450/52 (isótopos de cloro) Amida do ácido 3-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]—N—(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrotiofeno-3-carboxílico 94 (continuação) N° Fórmula estrutural Rendi mento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 21 -CXX^ *o>^r 48% (M+H) += 392/94 (isótopos de cloro) N- [ 1— (3—Metil—2,3,4, 5-tetra-hidro-lil-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 22 <xx$. ÍVYsya 0 \J 26% (Μ-ΗΓ= 452/4 (isótopos de cloro) 0,45 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) N- [ 1- (3-Metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-1-fenil-metil}-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 23 o 57% (M+H)+= 506/08 (isótopos de cloro) N- [3-Terc-butoxicarbonil-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil]-propil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 24 -oo^: 2% (M+H) += 408/10 (isótopos de cloro) 0,48 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) N-[2-Hidroxi-l-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 95 (continuação) N° Fórmula estrutural Rendi mento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 25 -αν; t 20% (M+H) += 422/24 (isótopos de cloro) 0,51(RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) N- [3-Hidroxi-l- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líf-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil]-propil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 26 »0^ 71% (M+H) += 418/20 (isótopos de cloro) N-[ 1- (3-Metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo [ d] azepin-7-ilcarbamoil]-but-3-enil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 27 -00.:¾ ° o 55% (M+H) += 459/61 (isótopos de cloro) (ΜΗΓ= 457/9 (isótopos de cloro) 0,46 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) N- [ 2- (1,2, 4-Triazol-l-il) -1- (3-meti 1-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxi lico 28 -oa£ , r.^cr 96 (continuação) N° Fórmula estrutural Rendi mento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome N- [2-(l-Benzil-imidazol-4-il)-1-(3-metil-2, 3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 29 -βαχ x<híy° 54% (M+H) += 452/54 (isótopos de cloro) 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico do ácido N- [3-metilsulfanil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-propil}-amida 34 8% (M+H)+= 446/8 (isótopos de cloro) 0,79 (óxido de alumínio; diclorometano/ etanol = 95:5) Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ld-benzo[d]azepin-7-il)-ciclo-hexano-1-carboxílico 97
Analogamente ao exemplo 2 podem ser preparados os seguintes compostos: N° Fórmula estrutural Rendimento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 15 γΡλΛ, 0 o-lgjr” 86% (M+H)+ = 422/424 isótopos de cloro 0,52 (óxido de alumínio; diclorometano/ etanol = 95:5) N- [2-Metoxi-l- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 30 ò 40% (M+H)+ = 404/406 isótopos de cloro 0,41 (RP-8; metanol/ solução a 5% de NaCl= 6:4) Amida do ácido 1-[ (5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -ciclopropano-1-carboxílico 31 60% (M+H)+ = 418/420 isótopos de cloro 0,62 (sílica gel diclorometano/ etanol/ amoníaco = 80:20:2) Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líí-benzo [d] azepin-7-il) -ciclobutano-1-carboxílico 98 (continuação) Fórmula estrutural Rendimento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt 32 0 \J 70% (M+H)+= 430/32 (isótopos de cloro) (MH)~= 428/30 (isótopos de cloro 0,34 (RP-8; metanol/ solução a 5% de NaCl= 6:4) Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopent-3-eno-l-carboxílico 33 T ^ 85% (M+H)+= 474/6 (isótopos de bromo) 0,32 (RP-8; metanol/ solução a 5% de NaCl= 6:4) Amida do ácido 1-[ (5-bromo-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopent-3-eno-l-carboxílico 99
Analogamente ao exemplo 8 é possível preparar os seguintes compostos: N° Fórmula estrutural Rendimento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 16 Quanti tativo (M+H)+ = 422 3,27 min (HPLC-MS; método 2) Amida do ácido 5-etinil-í7-[1-(3-ciclopropil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-4íf-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-tiofeno-2-carboxílico 17 ÇCí Quanti tativo (M+H)+ = 424 3,29 min (HPLC-MS; método 2) Amida do ácido 5-etinil-W- [l-metil-l-(1,1,3-trimetil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-4íf-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxilico 100
Exemplo 35 N- [3-Hidroxicarbonil-l- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]propil-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se, sob agitação à TA, 93 mg (0,15 mmole) de N-[3-terc-butoxicarbonil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-propil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 1 mL de diclorometano com 1 mL de ácido trifluoroacético e agita-se durante 1,5 h à temperatura ambiente e concentra-se.
Rendimento: 78,0 mg (92%) C21H24CIN3O4S (449, 959)
Espectro de massa: (M+H)+= 450/52 (isótopos de cloro) 101
Exemplo 36 N- [3- (lH-Tetrazol-5-il) -1- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico do ácido
(a) Ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-ciano-butírico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 5,0 g (20,3 mmole) de (R)-N-a-(terc-butoxicarbonil)-D-glutamina em 55 mL de piridina com 2,30 mL (24,3 mmole) de anidrido do ácido acético e agita-se durante 20 h. Concentra-se a mistura reaccional no vácuo, mistura-se o resíduo com éster acético e lava-se 3 vezes com ácido cítrico a 5% e 3 vezes com solução saturada de NaCl. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Subsequentemente purifica-se por cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol 90:10) .
Rendimento: 3,16 g (68%)
Valor Rf: 0,3 (sílica gel; diclorometano/metanol = 9:1) C10H16N2O4 (228,25)
Espectro de massa: (M-H)“ = 227 102 (b) Éster terc-butílico do ácido (R)-[3-ciano-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-carbâmico
Dissolve-se 1,0 g (4,0 mmole) de ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-ciano-butírico em 10 mL de dmf e agita-se, à temperatura ambiente durante 30 min, com 1,29 g (4,03 mmole) de TBTU e 2,79 mL (20,1 mmole) de TEA. Subsequentemente junta-se 1,0 g (4,01 mmole) de 3-metil-2, 3, 4,5-tetra-hidro-lií-benzo[d]azepin-7-ilamina e agita-se durante a noite a 35 °C. Concentra-se a mistura reaccional no vácuo até à secura e extrai-se com éster acético. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Subsequentemente purifica-se por cromatografia em silica gel (eluente: diclorometano/metanol 95:5) .
Rendimento: 450 mg (29%)
Valor Rf: 0,15 (silica gel; diclorometano/metanol = 95:5) C21H30N4O3 (386,49)
Espectro de massa: (M+H)+= 387 (c) Ester terc-butílico do ácido (R)-[1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-3-(lfl-tetrazol-5-il)-propil]-carbâmico
Coloca-se previamente 200 mg (0,52 mmole) de éster terc-butílico do ácido (R)-[3-ciano-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]carbâmico em 1 mL de DMF e mistura-se com 80 mg (1,23 mmole) de azida sódica e 66 mg (1,23 mmole) de cloreto de amónio. Agita-se a mistura reaccional durante a noite a 100 °C, acidifica-se subsequentemente com TFA 103 e separa-se através de material de FR (eluente: água/acetonitrilo 95:5 => 5:95).
Rendimento: 49,8 mg (18%) C2iH3iN703 (429,53)
Espectro de massa: (M+H)+= 430 (d) (R)-2-Amino-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-il)-4-(lH-tetrazol-5-il)-butiramida
Agita-se 49,8 mg (90 pmole) de éster terc-butilico do ácido (R) - [1- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-3-(lH-tetrazol-5-il)-propil]-carbâmico em 1 mL de ácido clorídrico aquoso 2 molar a 50 °C durante 2,5 h e subsequentemente concentra-se até à secura.
Rendimento: 32,7 mg (89%)
Ci6H23N70 (329, 41)
Espectro de massa: (M+H)+= 330 (e) N- [3- (lff-Tetrazol-5-il) -1- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lil-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Dissolve-se 13 mg (0,08 mmole) de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 0,5 mL de DMF, mistura-se à temperatura ambiente com 26 mg (0,08 mmole) de TBTU e 50 pL (0,45 mmole) de NMM e agita-se durante 15 min. Junta-se uma solução de 32 mg (0,08 mmole) de (R)-2-amino-U-(3-metil-2, 3, 4,5-tetra-hidro-lií-benzo[d]azepin-7-il)-4-(lH-tetrazol-5-il)-butiramida em 1 mL de DMF à mistura reaccional e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Acidifica-se a mistura reaccional com TFA, 104 separa-se por cromatografia através de material de FR (eluente: água/acetonitrilo 95:5 => 5:95) e subsequentemente liofiliza-se. Rendimento: 18,8 mg (40%)
Valor Rt: 2,29 min (HPLC-MS; método 2) C2iH24C1N702S (473, 99)
Espectro de massa: (M+H)+= 474/6 (isótopos de cloro)
Exemplo 37 N- [2-benziloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) (R)-2-Amino-3-benziloxi-I7-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro- lH-benzo[d]azepin-7-il)-propionamida
Transforma-se, analogamente ao exemplo 2 (a), 0,117 g (0,60 mmole) de ácido (R)-3-benziloxi-2-terc- butoxicarbonilamino-propiónico com 0,116 g (0,66 mmole) de 3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilamina, TBTU, DIPEA em THF. Subsequentemente dissocia-se, analogamente ao exemplo 1 (d), o grupo de protecção BOC, ajusta-se à alcalinidade com hidróxido de sódio e extrai-se com éster acético. 105
Rendimento: quantitativo
Valor Rf: 0,48 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) C21H27N3O2 (353, 46)
Espectro de massa: (M+H)+ = 354 (b) N-[2-Benziloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 0,117 g (0,72 mmole) de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 15 mL de diclorometano com 0,26 mL (3,60 mmole) de cloreto de tionilo e 0,01 mL de DMF e agita-se durante 2 h no refluxo.
Subsequentemente concentra-se a mistura reaccional no vácuo.
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 0,230 g (0,65 mmole) de (R) 2-amino-3-benziloxi-I7- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-l/í-benzo [d] azepin-7-il) -propionamida, em 10 mL de THF, com 0,27 mL (1,95 mmole) de TEA e com a solução do cloreto ácido preparado, em 10 mL de THF, e agita-se durante 15 h. Subsequentemente dilui-se com éster acético, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Efectua-se a purificação por cromatografia através de óxido de aluminio (eluente: diclorometano/etanol 100:0 => 98,5:1,5)
Rendimento: 0,14 g (43%)
Valor Rf: 0,81 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C26H28C1N302S (498, 04)
Espectro de massa: (M+H)+= 498/00 (isótopos de cloro) 106
Exemplo 38 N- [1-(3-Isopropil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) benzo[d]azeplna 3-Isopropil-7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-l#-
Dissolve-se 0,96 g (5,00 mmole) de 7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepina e 0, 404 mL (5,50 mmole) de acetona em 20 mL de THF, subsequentemente junta-se 0,414 mL (7,50 mmole) de ácido acético e 0,10 g de ácido p-toluenossulfónico e agita-se durante 30 min à temperatura ambiente. À temperatura ambiente, junta-se 1,378 g (6,50 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e agita-se durante 23 h. Em seguida ajusta-se à alcalinidade com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com éster acético, subsequentemente seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo.
Rendimento: quantitativo Ci3Hi8N202 (234,29)
Espectro de massa: (M+H)+= 235 107 (b) ilamina 3-Isopropil-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-benzo[d]azepin-7
Preparada analogamente ao exemplo 1 (c), a partir de 3-isopropil-7-nitro-2,3,4, 5-tetra-hidro-lV-benzo[d]azepina em metanol com Pd/C a 10% à temperatura ambiente. Subsequentemente concentra-se o produto.
Rendimento: 0,920 g (89%)
Valor Rf: 0,14 (silica gel; diclorometano/etanol = 9:1)
Ci3H20N2 (204,31)
Espectro de massa: (M+H)+= 205 (c) N-[1-(3-Isopropil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparada analogamente ao exemplo l(f), a partir de 3-isopropil-2,3, 4,5-tetra-hidro-l/í-benzo [d] azepin-7-ilamina e ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico com HATU e NMM em DMF à temperatura ambiente, com subsequente cromatografia através de óxido de alumínio (eluente: diclorometano/etanol 98:2) e através de material de FR (Zorbax StableBond C18; 7pm 220g; eluente: água/acetonitrilo/ácido fórmico = 95:5:0,1 => 10:90:0,1) e liofilização.
Rendimento: 0,386 g (40%)
Valor Rf: 0,70 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C22H28C1N302S (434, 0)
Espectro de massa: (M+H)+= 434/6 (isótopos de cloro) 108
Exemplo 39 N- [1- (8-Metoxi-3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico o- (a) 2,2,2-Trifluoro-1-(7-metoxi-8-nitro-l, 2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona
Dissolve-se 1,30 g (4,27 mmole) de 2,2,2-trifluoro-1-(7-hidroxi-8-nitro-l,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona em 20 mL de DMF. À temperatura ambiente, junta-se 0,59 g (4,27 mmole) de carbonato de potássio e 0,26 mL (4,27 mmole) de iodeto de metilo e agita-se durante a noite. Subsequentemente filtra-se e concentra-se o filtrado no vácuo, tritura-se o resíduo com água e filtra-se por sucção e seca-se no secador de ar circulante a 45 °C.
Rendimento: 1,30 g (96%) valor Rf: 0,59 (sílica gel; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) C13H13F3N2O4 (318,25)
Espectro de massa: (M+H)+= 319 109 (b) 7-Metoxi-8-nitro-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepina
Dissolve-se, à temperatura ambiente, 1,30 g (4,08 mmole) de 2,2,2-trifluoro-1-(7-metoxi-8-nitro-l,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona e 3,06 mL (6,13 mmole) de lixívia sódica 2 molar em 20 mL de thf e agita-se durante 3 h. Subsequentemente concentra-se no vácuo, dilui-se com água e extrai-se com éter terc-butilmetílico. Lava-se a fase orgânica com lixívia sódica a 50% e com solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo.
Rendimento: 0,87 g (96%)
Valor Rf: 0,15 (sílica gel; éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) C11H14N2O3 (222,24)
Espectro de massa: (M+H)+= 223 (c) 7-Metoxi-3-metil-8-nitro-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfl- benzo[d]azepina
Preparada analogamente ao exemplo 1 (b), a partir de 7-metoxi-8-nitro-2,3, 4,5-tetra-hidro-lií-benzo [d] azepina e solução aquosa de formalina em ácido fórmico.
Rendimento: 0,80 g (86%)
Valor Rf: 0,59 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C12H16N203 (236,27)
Espectro de massa: (M+H)+= 237 110 (d) 8-Metoxi-3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin- 7-ilamina
Preparada analogamente ao exemplo 1 (c), a partir de 7-metoxi-3-metil-8-nitro-2,3, 4, 5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepina com Pd/C a 10% em metanol.
Rendimento: 0,67 g (96%)
Valor Rf: 0,63 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C12H18N20 (236,27)
Espectro de massa: (M+H)+= 207 (e) N-[1-(8-Metoxi-3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH- benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida_do_ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparada analogamente ao exemplo 1 (f), a partir de 8-metoxi-3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilamina e ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil- propiónico com HATU e NMM em DMF à temperatura ambiente. Subsequentemente concentra-se no vácuo e purifica-se por cromatografia através de sílica gel (eluente: diclorometano/etanol 100:0 => 98:2).
Rendimento: 0,55 g (63%)
Valor Rf: 0,61 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C2iH26C1N303S (435, 97)
Espectro de massa: (M+H)+= 436/8 (isótopos de cloro) lll
Exemplo 40 N- [1- (8-Hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Cl (a) 1-(7-Benziloxi-8-nitro-l,2,4,5-tetra-hidro- benzo[d]azepin-3-il)-2, 2, 2-trifluoro-etanona
Coloca-se previamente 1,30 g (4,27 mmole) de 2,2,2-trifluoro-l-(7-hidroxi-8-nitro-l,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona em 20 mL de DMF e junta-se, à temperatura ambiente, 0,65 g (4,70 mmole) de carbonato de potássio e 0,508 mL (4,27 mmole) de brometo de benzilo e agita-se durante 3 h. Subsequentemente filtra-se e concentra-se o filtrado no vácuo, tritura-se o residuo com água, filtra-se por sucção e seca-se no secador de ar circulante a 45 °C.
Rendimento: 1,67 g (99%)
Valor Rf: 0,64 (silica gel; éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) C19H17F3N2O4 (394,34)
Espectro de massa: (M+NH4)+= 412 112 (b) benzo[d]azepina 7-Benziloxi-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-
Preparada analogamente ao exemplo 39 (b), a partir de 1— (7— benziloxi-8-nitro-l,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d] azepin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona.
Rendimento: 1,04 g (83%)
Valor Rf: 0,46 (sílica gel; éter de petróleo/acetato de etilo = 3:7)
Ci7Hi8N203 (298,34)
Espectro de massa: (M+H)+= 299 (c) 7-Benziloxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl- benzo[d]azepina
Preparada analogamente ao exemplo 1 (b), a partir de 7-benziloxi-8-nitro-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lií-benzo [d] azepina e solução aquosa de formalina em ácido fórmico.
Rendimento: 1,08 g (99%)
Valor Rf: 0,8 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C18H20N2O3 (312,36)
Espectro de massa: (M+H)+= 313 (d) 8-Amino-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-ol
Dissolve-se 0,50 g (1,60 mmole) de 7-benziloxi-3-metil-8-nitro-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lií-benzo [d] azepina em 20 mL de metanol e mistura-se com 100 mg de Pd/C a 10%. Submete-se a hidrogenação num aparelho de Parr durante 2 h à temperatura ambiente, a uma 113 pressão de hidrogénio de 3 bar. Subsequentemente separa-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado no vácuo. Rendimento: 0,26 g (84%)
Valor Rf: 0,1 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) CnHi6N20 (192,26)
Espectro de massa: (M+H)+ = 193 (e) N- [1-(8-Hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Preparada analogamente ao exemplo 1 (f), a partir de 8-amino-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ol e ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico com HATU e NMM em DMF à temperatura ambiente. Subsequentemente concentra-se no vácuo e purifica-se por cromatografia através de material de FR (Zorbax StableBond C18; 8 pm; eluente: água com 1,5% de ácido fórmico/acetonitrilo = 95:5 => 5:95).
Rendimento: 0,30 g (49%)
Valor Rf: 0,40 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C20H24CIN3O3S (421, 95)
Espectro de massa: (M+H)+= 422/4 (isótopos de cloro)
Em analogia às vias de síntese descritas nos exemplos acima, é possível preparar os compostos seguintes, a partir de derivados de aminoácido, derivados de benzazepina e derivados do ácido tiofenocarboxílico, eventualmente protegidos: 114 Ν° Fórmula estrutural Rendimento (última etapa) Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 41 / 0 32% (M+H)+= 446/448 (isótopos de cloro) Rt = 2,50 min HPLC método 3a N- [1- (3-Ciclobutil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 42 46% (M+H)+ 472/474 (isótopos de cloro) Rt = 2,66 min HPLC método 3a Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-ciclobutil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -ciclopentano-l-carboxílico 43 κχ^ΝΛί>-α 49% (M-H)+ 458/460 (isótopos de cloro) Rt = 4,41 min HPLC método 3 Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-ciclopropil-2, 3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopentano-l-carboxilico 44 XMO- b 70% (M+H)+ = 464 0,31 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) 115 (continuação) N° Fórmula estrutural Rendimento (última etapa) Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome N-[2-Benziloxi-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-tiofeno-2-carboxílico 45 11% (M+H) + = 374 0,60 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6 : 4) N-[2-Hidroxi-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-tiofeno-2-carboxílico 46 N—' / 54% (Μ-ΗΓ = 386 0,63 (óxido de alumínio; diclorometano/ etanol= 95:5) N-[l-Metil-l-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico 47 XTfLv (j o /N 42% (M+H) + = 400 0,66 (óxido de alumínio; diclorometano/ etanol= 95:5) N-[l-metil-l-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico 48 O z y~\ 1 38% (M+H)+ 378/380 0,86 min (HPLC-MS; método 5) N-[(3-Metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 116 (continuação) N° Fórmula estrutural Rendimento (última etapa) Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 49 -cav-V* 29% (M+H)+ 422/424 (isótopos de bromo) 0,88 min (HPLC-MS; método 5) N-[(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico 50 34% (M-H)~ = 358 0,82 min (HPLC-MS; método 5) <xyr-V N- [(3-Metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxilico 51 -07VV' 29% (M+H)+ = 470 0,89 min (HPLC-MS; método 5) N-[(3-Metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-iodo-tiofeno-2-carboxilico 117
Exemplo 52
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-1-oxo-tetra-hidrotiofeno-3-carboxílico
O
Cl
Dissolve-se 90 mg (0,16 mmole) de amida do ácido 3- [ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrotiofeno-3-carboxílico (exemplo 20) em 3,4 mL de diclorometano e 0,34 mL de ácido acético glacial e, a -5 °C, junta-se 39,3 mg (0,16 mmole) de 3-ácido cloroperoxibenzóico. Subsequentemente agita-se durante 1 h a 0 °C, aquece-se depois até à temperatura ambiente e agita-se posteriormente durante 3 h. Lava-se a reacção com solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o produto bruto com material de FR (Zorbax StableBond C18; 3,5 pm, 4,6 x 75 mm eluente: água/acetonitrilo/ácido fórmico = 95:5:0,1 => 10:90:0,1).
Rendimento: 14,6 mg (18%)
Valor Rf: 0,25 (sílica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 8:2:0,2) C2iH24C1N303S2 (466,02)
Espectro de massa: (M+H)+= 466/468 (isótopos de cloro) 118
Exemplo 53
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N- (3- metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -1,1-dioxo-tetra-hidrotiofeno-3-carboxílico
Cl foi isolada como produto secundário na preparação do exemplo 52.
Rendimento: 1,8 mg (2%)
Valor Rf: 0,11 (silica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 8:2:0,2) C21H24CIN3O4S2 (482, 02)
Espectro de massa: (M+H)+= 482/484 (isótopos de cloro) 119
Exemplo 54
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-l£f-benzo [d] azepin-7-il) -pirrolidin-1- terc-butoxicarbonil-3-carboxílico
0 composto em título foi preparado analogamente à sequência sintética do exemplo le/lf, a partir de ácido 3-amino-pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-3-carboxílico, cloreto de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico e 3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilamina.
Rendimento: 15,5 mg
Valor Rf: 0,34 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) C26H33CIN4O4S (533,09)
Espectro de massa: (M+H)+ = 533/535 (isótopos de cloro) 120
Exemplo 55
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lif-benzo [d] azepin-7-il) -pirrolidino-3-carboxílico
Dissolve-se 10 mg (0,02 mmole) de amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -pirrolidin-l-terc-butoxicarbonil-3-carboxílico em 0,25 mL de THF e, à temperatura ambiente, junta-se 0,3 mL de ácido clorídrico 6 molar e agita-se posteriormente durante 1 h. Subsequentemente concentra-se no vácuo.
Rendimento: 10 mg (80%)
Valor Rf: 0,44 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) C2iH25C1N402S (432, 98)
Espectro de massa: (M+H)+ = 433/435 (isótopos de cloro) 121
Em analogia às vias de síntese descritas nos exemplos acima, ou às vias de síntese da literatura, é possível preparar os compostos seguintes, a partir de derivados de aminoácido, derivados de benzazepina e derivados de ácido tiofenocarboxílico: N° Fórmula estrutural Rendimento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 56 -cap A ivVc 68% (M+H)+ 448/450 (isótopos de cloro) 2,7 min (HPLC-MS; método 4) Amida do ácido 4-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidro- pirano-4-carboxílico 57 rYr^V0 25% (M+H)+ 434/436 (isótopos de cloro) 0,31 (RP-8; metanol/solução a 5% de NaCl = 6:4) N-[1-Etil-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 59 II II /* 45% (M+H)+ 454/456 (isótopos de cloro) 0,3 (sílica gel; diclorometano/ etanol/éster acético = 90: 10:1) N- [ 1— (3—Me ti 1—2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-1-(prop-2-inil)-but-3-inil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 122
Exemplo 58 N- [2-Metoxi-l-metoximetil-l-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) (l-Hidroximetil-2-metoxi-l-metoximetil-etil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Suspende-se 1,14 g (6,16 mmole) de 2-amino-3-metoxi-2-metoximetil-propan-l-ol em 9 mL de THF, arrefece-se no banho de gelo e mistura-se com 2,56 mL (18,4 mmole) de TEA. Dissolve-se 1,12 g (6,19 mmole) de cloreto de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico em 6 mL de THF e junta-se gota a gota. Após 1,5 h, filtra-se e concentra-se o filtrado no vácuo. Subsequentemente purifica-se por cromatografia através de material de FR (Microsorb C18 Varian; eluente: água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 90:10:0,1 => 0:100:0,1).
Rendimento: 0,20 g (8%)
Valor Rt: 4,25 min (HPLC-MS método 3)
ChH16C1N04S (293, 77)
Espectro de massa: (M+H)+= 294/296 (isótopos de cloro) 123 (b) Ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]3-metoxi-2-metoximetil-propiónico
Dissolve-se 0,20 g (0,49 mmole) de (l-hidroximetil-2-metoxi-1-metoximetiletil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico à temperatura ambiente em 3 mL de água/3 mL de acetonitrilo e mistura-se com 0,08 g (0,51 mmole) de radical 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxilo (TEMPO) e 0,13 g (1,55 mmole) de hidrogenocarbonato de sódio. Subsequentemente junta-se, gota a gota, 1,5 mL (3,14 mmole) de hipoclorito de sódio a 13% e agita-se durante 2 h. Concentra-se a mistura reaccional no vácuo e purifica-se por cromatografia através de material de FR (Microsorb C18 Varian; eluente: água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 90:10:0,1 => 0:100:0,1).
Rendimento: 0,10 g (66%)
Valor Rt: 4,16 min (HPLC-MS método 3) C11H14CINO5S (307, 75)
Espectro de massa: (M+H)+= 306/308 (isótopos de cloro) (c) N-[2-Metoxi-l-metoximetil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico
Dissolve-se 0,05 g (0,16 mmole) de ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-2-metoximetil-propiónico em 1,5 mL de THF e, à temperatura ambiente, junta-se 0,04 g (0,16 mmole) de 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ). Após 30 min, junta-se 0,029 g (0,16 mmole) de 3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-ilamina e agita-se posteriormente durante 12 h a 40 °C. Subsequentemente concentra-se no vácuo e purifica-se por cromatografia através de material 124 de FR (Microsorb C18 Varian; eluente: água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 90:10:0,1 => 0:100:0,1).
Rendimento: 13,9 mg (15%)
Valor Rt: 4,09 min (HPLC-MS método 3) C22H28C1N304S (466, 00)
Espectro de massa: (M+H)+= 466/468 (isótopos de cloro)
Exemplo 60 N- [3-Metoxi-l-metil-l- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico
(a) Éster etílico do ácido 2-benzidrilidenamino-4-metoxi-butanóico
Arrefece-se 15,0 g (56 mmole) de éster etílico de N- (difenilmetileno) glicina em 150 mL de THF até aos -78 °C, mistura-se com 60 mL de solução 1 M de NaHMDS e agita-se durante 1 h. Mistura-se depois 11 mL (117 mmole) de l-bromo-2-metoxietano e aquece-se lentamente até aos 5 °C. Após filtração purifica-se por cromatografia repetida (sílica gel, éter de petróleo: éster acético 9:1).
Rendimento: 8,1 g 125 (b) Éster etílico do ácido 2-benzidrilidenamino-4-metoxi-2-metilbutanóico
Analogamente ao exemplo 60 (a), transforma-se ácido 2-benzidrilidenamino-4-metoxi-butanóico com iodeto de metilo para formar o composto em título. C21H25NO3 (339, 43)
Espectro de massa: (M+H)+= 340 (c) N-(l-Etoxicarbonil-3-metoxi-l-metilpropil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se 0,57 g de éster etílico do ácido 2-benzidrilidenamino-4-metoxi-2-metilbutanóico em 2,5 mL de THF com 0,7 mL de HC1 4 M e agita-se durante 2 h à temperatura ambiente. Subsequentemente mistura-se com éster acético e HC1 1 M. Extrai-se a fase aquosa três vezes com éster acético e subsequentemente liofiliza-se. Transforma-se o produto bruto com cloreto do ácido 5-clorotiofenocarbínico analogamente ao exemplo 1 (e) para formar o composto em título. C21H25NO3 (339, 43)
Espectro de massa: (M+H)+ = 340 (d) N- [3-Metoxi-l-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico A uma mistura de 130 mg (0,738 mmole) de 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-ilamina em diclorometano junta-se 0,60 mL de uma solução 2 M de trimetilaluminio em tolueno e 126 agita-se durante 15 min. Subsequentemente junta-se a mistura a 233 mg (0,729 mmole) de N-(l-etoxicarbonil-3-metoxi-l-metil-propil)-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico e agita-se durante 3 dias. Subsequentemente verte-se sobre água gelada/NaOH 2 N, extrai-se várias vezes com éster acético e seca-se com sulfato de sódio. Purifica-se o produto bruto por cromatografia. Valor Rt: 2,53 min (HPLC-MS método 2) C22H28C1N303S (450)
Espectro de massa: (M+H)+= 450/452 (isótopos de cloro)
Exemplo 61 N- [2-Metoxi-l-metil-l- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líf-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiof eno-2-carboxilico
Mistura-se, sob forte agitação, uma mistura de 1,5 g (6,8 mmole) de N-terc-butoxicarbonil-a-metilserina em 100 mL de acetonitrilo, ao longo de 5 h, em compassos de uma hora, respectivamente com um quinto de 7,8 g (34 mmole) de óxido de prata e 4,3 mL (68 mmole) de iodometano e agita-se posteriormente durante 4 dias. Subsequentemente filtra-se e transforma-se o produto bruto com 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lií-benzo [d] azepin-7-ilamina e cloreto do ácido 5-clorotiofeno-2-carboxilico em analogia às condições reaccionais descritas no exemplo lf, 55 e 58a, para formar o composto em titulo. 127
Valor Rf: 0,63 (óxido de alumínio; diclorometano/etanol = 95:5) C21H26CIN3O3S (435, 97)
Espectro de massa: (M+H)+= 436/438 (isótopos de cloro)
Em analogia às vias de síntese descritas nos exemplos acima, é possível preparar os compostos seguintes, a partir de derivados de aminoácido, derivados de benzazepina e derivados de ácido tiofenocarboxilico: N° Fórmula estrutural Rendimento da última etapa Pico(s) de massa Valor Rf ou Rt Nome 62 z. 57% (M+H) + 512/514 (isótopos de cloro) Rt: 2,8 min HPLC método 3a N- [2-Benziloxi-l-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 63 OH -ceMV 4% (M+H)+ 422/424 (isótopos de cloro) 2,25 min (HPLC; método 2) N- [2-hidroxi-l-metil-l- (3-metil-2, 3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)—5— cloro-tiofeno-2-carboxílico 128
Exemplo 64 N- [3-Hidroxi-l-metil-l- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
(a) Éster metílico do ácido 2-[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amino]-propiónico
Agita-se 5,18 g (25,30 mmole) de ácido 5-bromotiofeno-2-carboxilico em 20 mL de cloreto de tionilo durante 1 h a 60 °C e subsequentemente concentra-se no vácuo. Coloca-se previamente 3,52 g (25,26 mmole) de DL-OMe-Ala-HCL em 100 mL de diclorometano com 20 mL (142,25 mmole) de TEA, depois junta-se, gota a gota, a 0 °C, o cloreto de ácido em 20 mL de diclorometano. Agita-se durante 16 h à temperatura ambiente e concentra-se no vácuo. Subsequentemente mistura-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se 3x com éster acético. Lava-se a fase orgânica lx com ácido clorídrico 1 molar e lx com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seca-se com sulfato de sódio. Subsequentemente concentra-se no vácuo e purifica-se por cromatografia através de sílica gel (eluente: éster acético/éter de petróleo 1:3 => 1:2).
Rendimento: 6,0 g ( 82%)
Valor Rf: 0,17 (sílica gel; éster acético/éter de petróleo = 30:70) 129 C9Hi0BrNO3S (292, 15)
Espectro de massa: (M+H)+= 290/292 (isótopos de bromo) (b) 5-Bromo-tiofeno-2-carboxílico do ácido N- (3-metil-2-oxo-tetra-hidro-furan-3-il)-amida (preparada analogamente a J. Orq. Chem., 1993, 58, 6966)
Coloca-se previamente 1,90 mL (22,62 mmole) de diisopropilamina e 5,00 mL (33, 34 mmole) de Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametil-etilendiamina (TMEDA), a 0 °C, em 110 mL de THF e mistura-se lentamente com 14,2 mL (22,62 mmole) de n-butil-litio 1,6 M em n-hexano. Subsequentemente agita-se posteriormente durante 20 min e arrefece-se até aos -78°C, depois junta-se lentamente, gota a gota, 2,12 g (7,26 mmole) de éster metilico do ácido 2-[(5-bromotiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico em 50 mL de THF e posteriormente agita-se durante 1 h. Num balão de dois gargalos condensa-se 4,0 mL (80,91 mmole) de óxido de etileno a -78 °C e junta-se este depois à mistura reaccional. Agita-se durante 20 h à temperatura ambiente. Subsequentemente conduz-se azoto através do recipiente reaccional de modo a expulsar óxido de etileno em excesso, mistura-se depois a mistura reaccional com solução aquosa de cloreto de amónio e concentra-se no vácuo. Mistura-se o residuo com ácido clorídrico 1 M e THF e extrai-se com éster acético. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e purifica-se por cromatografia através de material de FR (eluente: água/acetonitrilo 90:10 => 0:100).
Rendimento: 0,20 g (9%)
Valor Rf: 0,52 (silica gel; éster acético/éter de petróleo = 30:10)
CioHioBrN03S (304,16)
Espectro de massa: (M+H)+= 304/306 (isótopos de bromo) 130 (c) N-[3-Hidroxi-l-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfl-benzo[d]azepin-7-lcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
Suspende-se, à temperatura ambiente, 0,16 g (0,66 mmole) de 3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lií-benzo [d] azepina em 3 mL de diclorometano, mistura-se, gota a gota, com 1,30 mL (2,60 mmole) de solução 2 M de trimetilaluminio em tolueno e agita-se durante 30 min. À mistura reaccional, junta-se, gota a gota, 0,20 g (0,66 mmole) de (3-metil-2-oxo-tetra-hidrofuran-3-il)-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico em 6 mL de THF e agita-se durante 20 h à temperatura ambiente. Subsequentemente verte-se a reacção sobre 60 mL de lixívia sódica 2 M e extrai-se 3x com éster acético. Seca-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de sódio e purifica-se por cromatografia através de material de FR (Microsorb C18 Varian eluente: água/acetonitrilo 90:10 => 0:100) .
Rendimento: 0,14 g (38%)
Valor Rt: 2,22 min (HPLC-MS; método 3a) C21H26BrN303S (480, 43)
Espectro de massa: (M+H)+= 480/482 (isótopos de bromo) 131
Exemplo 65 N-[l-Metil-3-dimetilaminocarbonil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Mistura-se, sob agitação à temperatura ambiente, 0,20 g (0,77 mmole) de ácido N-BOC-a-metil-D,L-glutaminico em 5 mL de THF com 0,24 g (0,77 mmole) de TBTU e 0,10 mL (0,77 mmole) de TEA e agita-se durante 5 min. Subsequentemente junta-se 0,38 mL (0,77 mmole) de dimetilamina 2 M em THF e agita-se a mistura durante 15 h à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional no vácuo e transforma-se analogamente aos exemplos acima para formar o composto em titulo.
Valor Rf: 0,3 (silica gel; diclorometano/etanol/amoniaco 80:20:2) C24H31CIN4O3S (491, 05)
Espectro de massa: (M+H)+= 491/493 (isótopos de cloro) 132
Em analogia às vias de síntese descritas nos exemplos, é possível preparar os compostos seguintes, a partir de derivados de aminoácido, derivados de benzazepina e derivados de ácido tiofenocarboxílico: N- [2-Dimetilaminocarboniloxi-l-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líf-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 66 j) (M+H)+ Rt: 2,5 min cAn'' 493/495 HPLC método 2 J 0 1 Λ JL .S (isótopos 1 o de cloro) fY° (M+H)+ Rf: 0,48; sílica gel; 498/500 CH2Cl2/etanol/NH3 /=\ (isótopos 80:20:2 de cloro) N- [2-(4-Hidroxi-fenil)-1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico h \ (M+H)+ Rf: 0,5; sílica gel; 472/474 CH2Cl2/etanol= 80:20 (isótopos -Ou * o^ra de cloro) N- [2-(lií-Imidazol-4-il) -1-metil-l-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 133
Exemplo 69 N- [2-(3-Metoxicarbonil-propiloxi)-1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) Éster terc-butílico do ácido (R)-N- [2-(3-metoxicarbonil-prop-2-eniloxi)-1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico
Enxagua-se uma mistura de 120 mg (0, 226 mmole) de éster terc-butilico do ácido (R)-N-[2-(prop-2-eniloxi)-1-metil-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) etil] -carbâmico (preparado a partir de (R)-O-alil-a-metil-N-butoxicarbonilserina e 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilamina) em cloreto de metileno, durante 30 min com árgon, mistura-se com 0,42 mL (4,66 mmole) de éster metílico do ácido acrilico e catalisador de Grubbs de 2a geração e aquece-se durante 4 h até à ebulição. Subsequentemente concentra-se e purifica-se por cromatografia.
Valor Rt: 2,53 min (HPLC-MS; método 2) 134 (b) N- [2-(3-Metoxicarbonil-propiloxi)-1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Transforma-se o éster terc-butílico do ácido (R)-N-[2-(3-metoxicarbonil-prop-2-eniloxi)-1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -carbâmico através de uma sequência sintética de 3 etapas, analogamente ao exemplo l(c), 35 e l(f), para formar o composto em titulo, valor Rt: 1,79 min (método 6) C25H32CIN3O5S (522, 06)
Espectro de massa: (M+H)+= 522/524 (isótopos de cloro)
Exemplo 70 N- [2-(3-Hidroxicarbonil-propiloxi)-1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lf7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico
prepara-se a partir do exemplo 69 por saponificação com hidróxido de litio, analogamente ao exemplo 8 (d).
Valor Rt: 2,4 min (HPLC-MS; método 2) C24H3oC1N305S (508, 03)
Espectro de massa: (M+H)+= 508/510 (isótopos de cloro) 135
Exemplo 71 N- [1-Metil-l- (3, 5-dimetil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) 3,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilamina e 3,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-8-ilamina
Partindo de l-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepina é possível preparar, através da sequência sintética da reacção de Leuckart-Wallach, analogamente ao exemplo 1 (b), nitração analogamente ao exemplo 9(a), e redução, analogamente ao exemplo 9 (d), uma mistura dos dois compostos em título, que pode ser purificada por cromatografia (sílica gel, cloreto de metileno/(etanol:amoníaco 95:5) 99/l-> 8/2): 3.5- Dimetil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lii-benzo [d] azepin-7-ilamina Valor Rf: 0,70 (sílica gel; cloreto de metileno/metanol/amoníaco 80/20/2)
Ci2Hi8N2 (190,29)
Espectro de massa: (M+H)+ = 191 3.5- Dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-8-ilamina Valor Rf: 0,75 (sílica gel; cloreto de metileno/metanol/ amoníaco 80/20/2)
Ci2H18N2 (190,29) 136 191
Espectro de massa: (M+H) (b) N- [1-Metil-l- (3, 5-dimetil-2, 3, 4,5-tetra-hidro-lfí- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico prepara-se por transformação de 3, 5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-líf-benzo [d] azepin-7-ilamina analogamente ao exemplo 1 (f) .
Valor Rf: 0,6 (sílica gel; cloreto de metileno/metanol/amoníaco 80/20/2) C2iH26C1N302S (419,97)
Espectro de massa: (M+H)+= 420/422 (isótopos de cloro)
Exemplo 72 N- [1-Metil-l-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-8-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
prepara-se a partir de 3,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-8-ilamina (ver exemplo 71 a), analogamente ao exemplo l(f).
Valor Rf: 0,8 (sílica gel; cloreto de metileno/metanol/amoníaco 80/20/2) C2iH26C1N302S (419,97)
Espectro de massa: (M+H)+ = 420/422 (isótopos de cloro) 137
Exemplo 73 N-{1-Metil-l-[3-metil-5-(4-aminofenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1-fí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil] -etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) 3-Metil-5-fenil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepina
Recolhe-se 1,00 g (4,48 mmole) de l-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lil-benzo [d] azepina em 1,7 mL de ácido fórmico e mistura-se com 1,22 mL de solução a 37% de formalina, aquece-se subsequentemente durante 2 h até aos 70 °C. Concentra-se a mistura reaccional, ajusta-se à alcalinidade com NaOH 10 M e extrai-se com éster acético. Seca-se as fases orgânicas com sulfato de sódio, filtra-se subsequentemente e concentra-se por evaporação.
Valor Rf: 0,35 (sílica gel; cloreto de metileno/metanol/amoníaco 95/5/0,5) C17H19N (237, 34)
Espectro de massa: (M+H)+= 238 138 (b) 3-Metil-5-(4-nitrofenil)-7-nitro-2,3, 4,5-tetra-hidro-lil-benzo[d]azepina
Submete-se 3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepina a nitração, analogamente ao exemplo 9(a), e purifica-se por cromatografia (silica gel:éter de petróleo/éster acético 1/1 -> 1/100)
Valor Rf: 0,2 (silica gel; éster acético) C17H17N304 (327,33)
Espectro de massa: (M+H)+= 328 (c) N- {1-Metil-l-[3-metil-5-(4-aminofenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico prepara-se por hidrogenação de 3-metil-5-(4-nitrofenil)-7-nitro-2,3, 4, 5-tetra-hidro-líí-benzo [d] azepina, analogamente ao exemplo 1 (c), e subsequente transformação com ácido 2 — [ (5 — cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico, analogamente ao exemplo 1 (f).
Valor Rf: 0,6 (óxido de alumínio; cloreto de metileno/etanol 95/5) C26H29CIN4O2S (497, 05)
Espectro de massa: (M+H)+= 497/499 (isótopos de cloro) 139
Em analogia às vias de síntese descritas nos exemplos, ou a vias de síntese da literatura, é possível preparar os compostos seguintes, a partir de derivados de aminoácido, derivados de benzazepina e derivados de ácido tiofenocarboxílico: 74 -oaW> (M+H)+ = 420/422 (isótopos de cloro) Rt: 2,63 min HPLC método 2 N-[1-(3-Meti1-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-butil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 75 -OoVaV" (m+H)+ = 436/438 (isótopos de cloro) Rt: 2,56 min HPLC método 2 N-[2-Etoxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 76 sj3 zz 1 (M+H)+ = 436/438 (isótopos de cloro) Rt: 0,92 min HPLC método 5 N-[3-Metoxi-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 77 -ocy s r^ (M+H)+ = 450/452 (isótopos de cloro) Rt: 2,63 min HPLC método 2 N- [2-Propiloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 78 -COTÀt· (M+H)+ = 464/466 (isótopos de cloro) Rt: 4,62 min HPLC método 3 140 (continuação) N-[2-Isobutiloxi-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 79 -coV"1^0 (M+H)+ = 450/452 (isótopos de cloro) Rt: 4,32 min HPLC método 3 N- [2-Isopropiloxi-l- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lff- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno-2-carboxí lico 80 (M+H)+= 432/434 (isótopos de cloro) Rt: 4,30 min HPLC método 3 N- [1-Meti1-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-but-3-enil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxílico 81 (M+H)+ = 512/514 (isótopos de cloro) Rf: 0,25; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 90:10:1 N- [3-Benziloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 82 -car«V“ (M+H)+ = 512/514 (isótopos de cloro) Rt: 4,82 min HPLC método 3 N- [3-Fenetiloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 141
Exemplo 83 N- [2-(2-Metoxietiloxi)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) Éster metílico do ácido 17-(5-clorotiofen-2-il) carbonil-aziridino-2-carboxílico
Mistura-se, sob arrefecimento com gelo, uma mistura de 4,40 g (43,5 mmole) de éster metilico do ácido aziridino-2-carboxilico e 13,5 mL (97,3 mmole) de trietilamina em 30 mL de cloreto de metileno, com 8,80 g (48,6 mmole) de cloreto de ácido 5-clorotiofenocarboxilico em 30 mL de cloreto de metileno e agita-se subsequentemente, após remoção do banho de gelo, durante 3 h à temperatura ambiente. Subsequentemente dilui-se com água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se com sulfato de sódio, concentra-se e purifica-se por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/éster acético 80/15 -> 80/20) para formar o composto em título ligeiramente contaminado.
Valor Rf: 0,42 (silica gel; cloreto de metileno/metanol 80/20) C9H8C1N03S (245,68)
Espectro de massa: (M+H)+= 246/248 (isótopos de cloro) 142 (b) Éster metílico do ácido 2-(5-clorotiofen-2-il)carbonilamino-3-(2-metoxietiloxi)propiónico
Mistura-se, lentamente, uma mistura de 0,30 g (cerca de 1 mmole) de éster metilico do ácido N- (5-clorotiofen-2-il)carbonil-aziridino-2-carboxilico e 0,29 mL (3,7 mmole) de 2-metoxietanol em 4 mL de cloreto de metileno com 0,16 mL de eterato de trifluoreto de boro e agita-se durante 3 h. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/éster acético 80/20 -> 40/60).
Valor Rf: 0,05 (sílica gel; cloreto de metileno/metanol 80/20) Ci2Hi6C1N06S (321,78)
Espectro de massa: (M+H)+= 322/324 (isótopos de cloro) (c) N- [2-(2-Metoxietiloxi)-1-(3—meti1—2,3,4,5-tetra-hidro- li7-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxílico
Prepara-se o composto em título a partir de éster metílico do ácido 2-(5-clorotiofen-2-il)carbonilamino-3-(2- metoxietiloxi)propiónico por saponificação com hidróxido de lítio e subsequente transformação com 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lv-benzo[d]azepin-7-ilamina com EEDQ, analogamente ao exemplo 58 (c).
Valor Rt: 3,98 min (método 3) C22H28C1N304S (465, 99)
Espectro de massa: (M+H)+= 466/468 (isótopos de cloro) 143
Exemplo 84 e 85
Amida do ácido 1- [ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3, 4-dihidroxi-N- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il)-ciclopentano-l-carboxílico (84) e amida do ácido 1—[(5— cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3-formiloxi-4-hidroxi-l7-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -ciclopentano-1-carboxilico (85)
Agita-se, durante 30 min, uma mistura de 0,10 g (0,348 mmole) de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-epoxi-ciclopentano-l-carboxilico, 0,113 g (0,352 mmole) de TBTU e 0,116 mL (1,055 mmole) de NMM em 1,5 mL de DMF e mistura-se depois com 62 mg (0,352 mmole) de 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilamina e agita-se durante a noite. Mistura-se com água, extrai-se com éster acético, concentra-se e recolhe-se o residuo em DMF e ácido trifluoroacético e purifica-se por cromatografia por meio de HPLC.
Exemplo 84
Valor Rt: 3,53 min (método 3) C22H26CIN3O4S (463, 98)
Espectro de massa: (M+H)+= 464/466 (isótopos de cloro) 144
Exemplo 85
Valor Rt: 3,72 min (método 3) C23H26C1N305S (491, 99)
Espectro de massa: (M+H)+= 492/494 (isótopos de cloro)
Exemplo 86
Amida do ácido 1- [ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3, 4-dimetoxi-W- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopentano-l-carboxilico
(a) Éster metílico do ácido 1-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-epoxi-ciclopentano-l-carboxílico
Mistura-se, a 0 °C, uma mistura de 0,85 g (2,9 mmole) de éster metilico do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-ciclopent-3-eno-l-carboxílico e 20 mL de cloreto de metileno com 0,92 g de ácido meta-cloroperbenzóico a 70% e agita-se durante 3 h à temperatura ambiente. Lava-se a mistura com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e concentra-se. C12H12CINO4S (301,75)
Espectro de massa: (M+H)+= 302/304 (isótopos de cloro) 145 (b) Éster metílico do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-dihidroxi-ciclopentano-l-carboxilico
Agita-se uma mistura de 0,76 g (1,84 mmole) de éster metilico do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-epoxi-ciclopentano-l-carboxilico, 3,0 mL de ácido acético e 0,38 g de hidrogenossulfato de potássio durante 4 h a 40 °C. Subsequentemente concentra-se, dissolve-se em DMF, acidifica-se com ácido trifluoroacético e purifica-se por meio de HPLC preparativa. C12H14CINO5S (319,76)
Espectro de massa: (M+H)+= 320/322 (isótopos de cloro) (c) Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3, 4-dimetoxi-I7- (3-metil-2, 3,4, 5-tetra-hidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il)-ciclopentano-l-carboxilico
Preparou-se o composto em titulo a partir de éster metilico do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-dihidroxi-ciclopentano-l-carboxílico por metilação, analogamente ao exemplo 61, e subsequente saponificação com LiOH e transformação com 3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-l/í-benzo [d] azepin-7-ilamina.
Valor Rt: 4,09 min (HPLC-MS; método 3) C24H30CIN3O4S (492, 04)
Espectro de massa: (M+H)+= 492/494 (isótopos de cloro) 146
Exemplo 87 N- [2-(5-Metil-oxazol-2-il)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lR-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
Agita-se uma mistura de 0,70 g (2,5 mmole) de éster metilico do ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3- propargilaminocarbonil-propiónico, 10 mg de tricloreto de ouro e 9,0 mL de acetonitrilo durante 16 h a 50 °C. Subsequentemente filtra-se, concentra-se e purifica-se por HPLC. Transforma-se o produto bruto, analogamente ao exemplo 64(c), com metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lR-benzo[d]azepin-7-ilamina e subsequente dissociação do BOC e transformação com ácido 5-bromotiofenocarboxilico, analogamente ao exemplo 1 (f), para formar o composto em titulo.
Valor Rt: 2,52 min (HPLC-MS; método 2) C23H25BrN403S (517,45)
Espectro de massa: (M+H)+= 517/519 (isótopos de bromo) 147
Em analogia às vias de síntese descritas nos exemplos, ou às vias de síntese da literatura, é possível preparar os compostos seguintes, a partir de derivados de aminoácido, derivados de benzazepina e derivados de ácido tiofenocarboxílico: 88 jcpV-V» (M+H)+= 473/475 (isótopos de cloro) Rt: 2,48 min HPLC método 2 N- [2-(5-Metil-oxazol-2-il)-1-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 89 0^ 0 T V (M+H)+= 561/563 (isótopos de cloro) Rf: 0,37; sílica gel; CH2C12/ etanol/amoníaco = 90:10:1 N- [C-(l-Terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-C-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 90 (M+H)+ = 461/463 (isótopos de cloro) Rf: 0,42; RP8; MeOH/sol. a 5% de NaCl= 6/4 N- [C-(Piperidin-4-il)-C-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno-2-carboxilico 91 0 (M+H)+= 456/458 (isótopos de cloro) Rf: 0,35; RP8; MeOH/solução a 5% de NaCl = 6/4 148 (continuação) N-[C- (Pirazin-2-il) -C- (3-meti 1-2, 3,4, 5-tetra-hidro-lfí- benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 92 a (M+H)+ = 458/460 (isótopos de cloro) Rf: 0,6; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 80:20:2 N- [C-(l-Metil-pirazol-3-il)-C-(3-metil-2, 3, 4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 93 ^ 9. (M+H)+ = 455/457 (isótopos de cloro) Rf: 0,54; alox; CH2Cl2/etanol = 95/5 N- [C-(Piridin-3-il)-C-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxilico 94 ‘φ. jcPYAj-· (M+H)+ = 498/500 (isótopos de cloro) Rf: 0,75; sílica gel; CH2C12/ etanol/amoníaco = 80:20:2 N- [C-(3,4-Metilendioxofenil)-C-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-líí-benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 95 (M+H)+ = 448/450 (isótopos de cloro) Rt: 2,72 min HPLC método 4 N-[C-(Tetra-hidrofuran-3-il)-C-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lií-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 149 (continuação) 96 s N / 0 iw^V-CI (M+H)+= 468/470 (isótopos de cloro) Rf: 0,79; alox; CH2Cl2/etanol = 95/5 N-[2-Fenil-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 97 N=\ fOVr ° o^{]ra (M+H)+= 475/477 (isótopos de cloro) Rf: 0,56; alox; CH2Cl2/etanol = 95/5 I7-[2-(Tiazol-4-il)-l- (3-meti 1-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno- 2 -carboxi lico 98 su ° 0<sgr° (M+H)+= 458/460 (isótopos de cloro) Rf: 0,77; alox; CH2Cl2/etanol =95/5 N- [2-(Furan-2-il)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiof eno-2-carboxilico 99 (M+H)+= 469/471 (isótopos de cloro) Rf: 0,54; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 80:20:2 N- [2- (Piridin-3-il) -1- (3-metil-2, 3,4, 5-tetra-hidro-lH- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiof eno-2-carboxilico 150 (continuação) 100 1 0 S-U 0 (M+H)+= 528/530 (isótopos de cloro) Rf: 0,27; sílica gel; CH2CI2/ etanol/amoníaco = 90:10:1 N-[ 2 - (3,5-Dimetoxif enil) -1- (3-meti 1-2,3,4, 5-tetra-hidro-l.fi- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 101 rpó?/ ^ ^ 0 /\_f (M+H)+= 528/530 (isótopos de cloro) Rf: 0,7; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 80:20:2 N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 102 Xr0' rWr (M+H)+= 498/500 (isótopos de cloro) Rf: 0,7; sílica gel; CH2C12/etanol/amoníaco = 80:20:2 N- [2- (4-Metoxifenil) -1- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 103 ^ ---- °\J (M+H)+= 529/531 (isótopos de cloro) Rf: 0,18; sílica gel; CH2C12/ etanol/amoníaco = 80:20:2 N-[2-(4-Hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 151 (continuação) 104 rUjf , °J~iY (M+H)+= 499/501 (isótopos de cloro) Rf: 0,30; sílica gel; CH2C12/ etanol/amoníaco = 80:20:2 N- [2-(4-Hidroxi-3-amino-fenil)-1-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lií-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 105 Cp^cr (M+H)+ = 484/486 (isótopos de cloro) Rf: 0,5; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 80:20:2 N-[2-( 4-Hidroxi-fenil) -1- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiofeno-2-carboxilico 106 s (M+H)+ = 474/476 (isótopos de cloro) Rf: 0,18; sílica gel; CH2C12/ etanol = 80:20 N-[2-Ciclo-hexil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 107 11 s N J 0 (M+H)+ = 475/477 (isótopos de cloro) Rt: 2,7 min HPLC método 4 N- [2- (Tiazol—2—il) -1- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-li7- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno-2-carboxílico 152 (continuação) 108 -οσ“ι^ί>-° (M+H)+= 493/495 (isótopos de cloro) Rt: 4,14 min HPLC método 3 N- [ 3-Dimetilaminocarboniloxi-l- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líf-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 109 a rTf -OCX (M+H)+= 522/524 (isótopos de cloro) Rf: 0,74; silica gel; CH2CI2/ etanol/amoniaco = 80:20:2 N- [2-Terc-butiloxicarbonilmetiloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 110 1 2 \) 'Í-. T 3 o (M+H)~= 464/466 (isótopos de cloro) Rf: 0,45; RP8; MeOH/solução a 5% de NaCl = 6/4 N- [2-Hidroxicarbonilmetiloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 111 °r: -»OaV (M+H)+= 436/438 (isótopos de cloro) Rf: 0,65; RP8; MeOH/solução a 5% de NaCl = 6/4 N- [2-Hidroxicarbonil-l- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-líf- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 112 OyNH, -ccr 8 (M+H)+= 435/437 (isótopos de cloro) Rf: 0,25; silica gel; CH2CI2/ etanol/amoniaco = 80:20:2 153 (continuação) N- [2-Aminocarbonil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 113 0 Λ IZ 1 (M+H)+= 463/465 (isótopos de cloro) Rf: 0,6; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 80:20:2 N- [2-Dimetilaminocarbonil-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 114 ΟγΝΗ, <χττ* (M+H)+ = 449/451 (isótopos de cloro) Rf: 0,2; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 80:20:2 N- [3-Aminocarbonil-l- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lff- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 115 T. -οστ«ν° (M+H)+= 477/479 (isótopos de cloro) Rf: 0,3; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 80:20:2 N- [3-Dimetilaminocarbonil-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 116 O o zz 1 (M+H)+ = 464/466 (isótopos de cloro) Rt: 0,94 min HPLC método 5 N- [3-Metiloxicarbonil-l- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 154 (continuação) 117 °Λχ/'°ι (M+H)+= 535/537 (isótopos de cloro) Rt: 0,90 min HPLC método 5 N-[ 3- (I\7-Metiloxicarbonilmetil-I7-metil-aminocarbonil) -1- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líf-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 118 1 °γΝ^γ°. -OCrVi4» (M+H)+= 549/551 (isótopos de cloro) Rt: 0,89 min HPLC método 5 N- [3- (N- (2-Metiloxicarbonil-etil) -I\7-metil-aminocarbonil) -1- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 119 1 0 θγΝ·^/\Α0^ -οα s «V» (M+H)+= 563/565 (isótopos de cloro) Rt: 0,89 min HPLC método 5 N- [3-(N- (3-Metiloxicarbonil-propil)-I7-metil-aminocarbonil)-1-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 120 °γ^οΗ -OCTT «V» (M+H)+= 521/523 (isótopos de cloro) Rt: 0,84 min HPLC método 5 N-[3-(N-Hidroxicarbonilmetil-N-metil-aminocarbonil)-1-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 121 <χτΥΛν (M+H)+= 549/551 (isótopos de cloro) Rt: 0,85 min HPLC método 5 155 (continuação) N-[3-(N-(3-Hidroxicarbonil-propil)-N-metil-aminocarbonil)-1-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 122 1 ΟγΝ^-γΟΗ -GO' 5 sJxOcl (M+H)+= 535/537 (isótopos de cloro) Rt: 0,84 min HPLC método 5 N-[3-(N-(2-Hidroxicarbonil-etil)-N-metil-aminocarbonil)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 123 0 d. <ΧϊΥΛ>· (M+H)+= 478/480 (isótopos de cloro) Rt: 2,55 min HPLC método 2 N- [4-Metiloxicarbonil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-butil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 124 A» -OOs "V» (M+H)+ = 464/466 (isótopos de cloro) Rt: 3,87 min HPLC método 3 (N- [4-Hidroxicarbonil-l- (3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-líf- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-butil]-amida do ácido R)-5-cloro- tiof eno-2-carboxilico 125 (M+H)+= 506/508 (isótopos de cloro) Rt: 2,71 min HPLC método 2 N- [5-Etiloxicarbonil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-pentil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 156 (continuação) 126 „OC ν^_/Α^ ο 'Ay (M+H)+ = 478/480 (isótopos de cloro) Rt: 3,96 min HPLC método 3 N- [5-Hidroxicarbonil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líf-benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-pentil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 127 ΛίΎ H 1 0 r—v ,Ν. A, dt ,s -fOfY S h (M+H)+= 507/509 (isótopos de cloro) Rt: 4,43 min HPLC método 3 N- [2-Terc-butiloxicarbonilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiof eno-2-carboxilico 128 f^\1 OCr s « u-a (M+H)+ = 541/543 (isótopos de cloro) Rt: 1,03 min HPLC método 5 N- [2-Benziloxicarbonilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiof eno-2-carboxilico 129 }yiT H (fio A^YVYis l}-0 (M+H)+ = 449/451 (isótopos de cloro) Rt: 0,84 min HPLC método 5 N- [2-Acetilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 130 /“-A ( 0 n Η 1 0 (M+H)+= 555/557 (isótopos de bromo) Rt: 0,98 min HPLC método 5 157 (continuação) N- [2-Benzoilamino-l- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH- benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-bromo- tiofeno-2-carboxilico 131 (M+H)+= 522/524 (isótopos de bromo) Rt: 0,90 min HPLC método 5 N-[2-Etilaminocarbonilamino-l-(3-metil-2, 3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-bromo-tiofeno-2-carboxilico 132 (M+H)+ = 478/480 (isótopos de cloro) Rt: 0,88 min HPLC método 5 N- [2-Etilaminocarbonilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 133 a^O -οσ*Μ>· (M+H)+= 511/513 (isótopos de cloro) Rt: 0,97 min HPLC método 5 N- [2-Benzoilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lB- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiofeno-2-carboxilico 134 (M+H)+ = 493/495 (isótopos de bromo) Rt: 0,85 min HPLC método 5 N-[2-Acetilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lB-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-bromo-tiofeno-2-carboxilico 158 (continuação) 135 -05·'/=V-' (M+H)+= 521/523 (isótopos de cloro) Rt: 3,99 min HPLC método 3 N-[2-(2-Metoxicarbonil-etil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 136 (M+H)+= 493/495 (isótopos de cloro) Rt: 3,61 min HPLC método 3 N- [2-Hidroxicarbonilmetilcarbonilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 137 (M+H)+= 507/509 (isótopos de cloro) Rt: 3,64 min HPLC método 3 N- [2-(2-Hidroxicarbonil-etil)carbonilamino-1-(3-metil-2, 3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 138 p χτΓΎ" (M+H)+= 521/523 (isótopos de cloro) Rt: 3,66 min HPLC método 3 17-[2-(3-Hidroxicarbonil-propil)carbonilamino-1-(3-meti1-2,3, 4,5-tetra-hidro-ld-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 139 0 N- (M+H)+= 535/537 (isótopos de cloro) Rt: 3,71 min HPLC método 3 N- [2-(4-Hidroxicarbonil-butil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico 159 (continuação) 140 —ISI T| J H |f (M+H)+= 507/509 (isótopos de cloro) Rt: 3,83 min HPLC método 3 N- [2-Metoxicarbonilmetilcarbonilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 141 1 ZN \) 0=k XX —O (M+H)+= 549/551 (isótopos de cloro) Rt: 4,04 min HPLC método 3 N-[2-(4-Metoxicarbonil-butil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 142 Η I 0o 0 -{ΎΎι^κύ'α 0 '—" (M+H)+= 535/537 (isótopos de cloro) Rt: 3,95 min HPLC método 3 N-[2-(3-Metoxicarbonil-propil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 143 7. -CoYA>-" (M+H)+ = 421/423 (isótopos de cloro) Rt: 0,77 min HPLC método 5 N- [3-Amino-l-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 144 «Λλ -Ό/Τ'S1mV (M+H)+ = 521/523 (isótopos de cloro) Rt: 1,02 min HPLC método 5 160 (continuação) N- [3-Terc-butoxicarbonilamino-1-(3-meti1-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 145 «Αλ (M+H)+= 507/509 (isótopos de cloro) Rt: 0,97 min HPLC método 5 N- [3-Isopropiloxicarbonilamino-l-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 146 0 U "Ço' o 1—y (M+H)+= 479/481 (isótopos de cloro) Rt: 0,90 min HPLC método 5 N- [3-Metiloxicarbonilamino-l-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lff-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro- tiofeno-2-carboxílico 147 0 Jf to -cov-v· (M+H)+= 534/536 (isótopos de cloro) Rt: 0,8 7 min HPLC método 5 N-[3-(Morfolina-4-il)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 148 (M+H)+= 525/527 (isótopos de cloro) Rt: 0,9 7 min HPLC método 5 161 (continuação) N- [3-benzoilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-Cloro- tiofeno-2-carboxílico 149 ηΛ (M+H)+ = 463/465 (isótopos de cloro) Rt: 0,85 min HPLC método 5 N- [3-Acetilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 150 0 Jl «Γϊι'Χ ; h -OfT1s 1* (M+H)+ = 492/494 (isótopos de cloro) Rt: 0,88 min HPLC método 5 N-[3-Etilaminocarbonilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lií-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiof eno-2-carboxilico 151 0 . Λ <)στΛ> (M+H)+ = 493/495 (isótopos de cloro) Rt: 0,88 min HPLC método 5 N- [3-Metiloximetilcarbonilamino-l-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiof eno-2-carboxilico 152 ) 0 J -Oy E ! (M+H)+= 563/565 (isótopos de cloro) Rt: 0,94 min HPLC método 5 N- [3-(3-Etiloxicarbonil-propil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 162 (continuação) 153 0 ηΛ-.°^ (M+H)+= 537/539 (isótopos de cloro) Rt: 0,89 min HPLC método 5 17- [3-(2-Metiloxi-etil)metilcarbonilamino-1-(3-meti1-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 154 JLxl λ “ -θστ«ν» (M+H)+ = 535/537 (isótopos de cloro) Rt: 0,85 min HPLC método 5 17-[3-(3-Hidroxicarbonil-propil)carbonilamino-1-(3-meti1-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 155 0 HN^cF -OoV«V (M+H)+= 517/519 (isótopos de cloro) Rt: 0,98 min HPLC método 5 17- [3-Trifluormetilcarbonilamino-1-(3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiof eno-2 -car boxilico 156 -Oa”raV" (M+H)+ = 478/480 (isótopos de cloro) Rf: 0,2; sílica gel; CH2Cl2/etanol/ amoníaco = 80:20:2 N- [ 4-Aminocar boni lamino-1- (3-meti 1-2,3,4, 5-tetra-hidro-lTí-benzo [ d] azepin-7-ilcarbamoil)-butil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 163
Exemplo 157
Iodeto de N-[1-metil-l-(3, 3-dimetil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Agita-se uma mistura de 0,50 g (2,43 mmole) de 3-metil-7-nitro-2,3, 4, 5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepina, 0,44 mL (7,0 mmole) de iodometano e 2,0 mL de acetonitrilo durante 1 h à temperatura ambiente e durante 1 h à temperatura de ebulição. Filtra-se o precipitado formado por sucção e seca-se.
Subsequentemente hidrogena-se, analogamente ao exemplo l(c), e transforma-se analogamente a l(f), para formar o composto em título.
Valor Rt: 2,7 min (HPLC-MS; método 4) C2iH27C1N302S I (547, 88)
Espectro de massa: = 420/422 (isótopos de cloro) 164
Exemplo 158
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-3-oxi-2,3, 4,5-tetra-hidro-l£f-benzo [d] azepin-7-il) -ciclopentano-l-carboxílico
Agita-se, durante 2 h à temperatura ambiente, uma mistura de 0,20 g (0,46 mmole) de amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino] -N- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il)-ciclopentano-l-carboxílico, 0,12 mL de ácido meta-cloroperbenzóico a 70% e 10,0 mL de clorofórmio. Dilui-se com água e algumas gotas de NaOH 2 N e éster acético. Mantém-se a mistura durante a noite no congelador, após o descongelamento encontra-se uma camada cristalina entre as duas fases, que se separa por filtração e se seca.
Valor Rt: 3,14 min (HPLC-MS; método 4) C22H26CIN3O3S (447, 98)
Espectro de massa: (M+H)+= 448/450 (isótopos de cloro) 165
Exemplo 159 N- [1- (7-Benzil-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5f7-pirimido [4,5-d] azepin-2-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(a) l-Benzil-5-cloro-azepano-4-carbaldeido
Coloca-se previamente 310 mL (4 mole) de DMF e, a 10-20 °C, junta-se, gota a gota, durante 40 min, 273 mL (3 mole) de oxicloreto de fósforo, subsequentemente agita-se posteriormente durante 30 min e mistura-se depois com 400 mL de diclorometano e 239, 7 g (1 mole) de l-benzil-hexa-hidro-4fí-azepinona e agita-se posteriormente durante 4 h. Verte-se sobre 3 L de água gelada e agita-se posteriormente durante 30 min, subsequentemente extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica e concentra-se no vácuo, subsequentemente tritura-se o produto bruto com acetona.
Rendimento: 177,8 g (62%)
Valor Rf: 0,69 (sílica gel: diclorometano/acetato de etilo/etanol = 4:2:0,1)
Ci4Hi6C1NO (249, 74) 166 (b) 7-Benzil-6,7, 8,9-tetra-hidro-5ff-pirimido[4,5-d]azepin-2 ilamina
Dissolve-se 4,60 g (0,20 mole) de sódio em 250 mL de etanol e mistura-se, à temperatura ambiente, com 5,90 g (0,10 mmole) de cloridrato de guanidina e 24,97 g (0,10 mole) de l-benzil-5-cloro-azepano-4-carbaldeído. Subsequentemente aquece-se durante 5 h ao refluxo, em seguida agita-se durante 15 h à temperatura ambiente. Subsequentemente concentra-se no vácuo, mistura-se com 500 mL de diclorometano e lava-se 3 vezes com 400 mL de água. Purifica-se por cromatografia através de sílica gel (eluente: diclorometano/metanol 95:5), concentra-se no vácuo e tritura-se com etanol.
Rendimento: 1,97 g (8%)
Ci5Hi8N4 (254,33)
Espectro de massa: (M+H)+= 255 (c) N-[l-(7-Benzil-6,7,8, 9-tetra-hidro-5ff-pirimido [4,5 — d]azepin-2-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Suspende-se 0,63 g (2,75 mmole) de 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,4-dimetil-4i7-oxazol-5-ona e 0,70 g (2,75 mmole) de 7-benzil-6,7,8, 9-tetra-hidro-5fí-pirimido [4,5-d] azepin-2-ilamina em 0,350 mL de ácido acético glacial, 3,15 mL de tolueno e 3,5 mL de DMF e agita-se durante 20 h a 110 °C. Separa-se por cromatografia através de sílica gel (eluente: diclorometano/etanol 100:0 => 93:7). Subsequentemente mistura-se com éster acético e lava-se com solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. 167
Rendimento: 0,20 g (15%)
Valor Rf: 0,5 (sílica gel; diclorometano/etanol = 90:10) C24H26CIN5O2S (484, 01)
Espectro de massa: (M-H)” = 482/4 (isótopos de cloro)
Exemplo 160 N- [1-Metil-l- (6,7,8, 9-tetra-hidro-5i7-pirido [2,3 —d] azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
O
(a) 6,8,9-Tetra-hidro-5ff-pirido[2,3—d]azepin-2-ilamina
Dissolve-se 1,2 g (3,68 mmole) de 7-benzil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3 —d]azepin-2-ilamina em 20 mL de metanol e mistura-se com 0,12 g de óxido de paládio. Submete-se a hidrogenação num aparelho de Parr a 50 ‘C, a uma pressão de hidrogénio de 1 bar. Subsequentemente separa-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado no vácuo. Recristaliza-se a partir de metanol.
Rendimento: 0,50 g (57%)
Valor Rf: 0,21 (sílica gel; diclorometano/metanol/amoníaco = 5:1:0,1) ponto de fusão: 290 "C C9H13N3 (163,22) 168 (b) Éster terc-butílico do ácido 2-amino-5,6,8,9-tetra-hidro-pirido[2,3-d]azepino-7-carboxílico
Suspende-se 0,38 g (1,61 mmole) de 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-2-ilamina em 10 mL de diclorometano, subsequentemente junta-se 0,667 g (4,83 mmole) de carbonato de potássio e agita-se durante 10 min à temperatura ambiente. Em seguida junta-se lentamente, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, 0,369 g (1,69 mmole) de BOC-anidrido em 10 mL de diclorometano, subsequentemente agita-se durante 17 h à temperatura ambiente, dilui-se com 20 mL de diclorometano e lava-se com água. Seca-se o produto bruto com sulfato de sódio, concentra-se e purifica-se por cromatografia através de sílica gel (eluente: diclorometano/etanol 98:2 => 90:10).
Rendimento: 0,20 g (47%)
Valor Rf: 0,5 (sílica gel; diclorometano/etanol = 90:10) C44H21N302 (263,34) (c) Ester terc-butílico do ácido 2-{2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbamilamino]-2-metil-propionilamino}-5,6,8,9-tetra-hidro-pirido[2,3-d]azepino-7-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 1 (f), a partir de éster terc-butilico do ácido 2-amino-5,6,8,9-tetra-hidro-pirido[2,3-d]azepino-7-carboxílico e ácido 2-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico com HATU e NMM em DMF a 70 °C e subsequente purificação através de sílica gel (eluente: diclorometano/etanol 100:0 => 97:3).
Rendimento: 0,15 g (40%)
Valor Rf: 0,65 (sílica gel; diclorometano/etanol = 90:10) C23H29C1N404S (493, 02) 169 (d) N- [1-Metil-l-{6,1,8, 9-tetra-hidro-5fl-pirido[2,3- d]azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Dissolve-se, à temperatura ambiente, 0,150 g (0,30 mmole) de éster terc-butilico do ácido 2 — {2— [ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbamilamino]-2-metil-propionilamino}-5,6,8, 9-tetra-hidro-pirido[2,3-d]azepino-7-carboxilico em 2 mL de diclorometano, mistura-se com 0,40 mL (5,23 mmole) de ácido trifluoroacético e agita-se durante 2 h. Subsequentemente concentra-se no vácuo e purifica-se por cromatografia através de material de FR (Zorbax StableBond C18, 3,5 pm; eluente: água/acetonitrilo/ácido fórmico = 80:20:0,1 => 10:90:0,1 ).
Rendimento: 0,080 g (52%)
Valor Rf: 0,25 (silica gel; diclorometano/etanol/amoníaco 90:10:1)
Ci8H21C1N402S (392, 91)
Espectro de massa: (M+H)+ = 393/5 (isótopos de cloro)
Exemplo 161 N-[l-metil-l-(7-metil-6,7, 8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2, 3-d]azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Dissolve-se 70 mg (0,14 mmole) de N-[l-metil-l-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do 170 ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 1 mL (26,50 mmole), junta-se depois 15,0 pL (0,20 mmole) de solução a 37% de formaldeído em água e agita-se durante 3 h a 90 °C.
Subsequentemente concentra-se no vácuo Rendimento: 40 mg (56%)
Valor Rf: 0,25 (silica gel; diclorometano/etanol/amoníaco 80:20:2)
Ci9H23C1N402S (604, 94)
Espectro de massa: (M+H)+= 407/9 (isótopos de cloro)
Em analogia às vias de síntese descritas nos exemplos, ou às vias de síntese da literatura, é possível preparar os compostos seguintes, a partir de derivados de aminoácido, derivados de benzazepina e derivados de ácido tiofenocarboxílico: 162 (M+H)+ 440/442/444 (padrão de isótopos de dicloro) Rf: 0,33; RP8; MeOH/solução a 5% de NaCl = 6/4 N- [1-Metil-l- (3-metil-9-cloro-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lH- benzo[ d] azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro- tiof eno-2-carboxílico 163 (M+H)+= 448/450 (isótopos de cloro) Rf: 0,75; silica gel; CH2C12/ etanol/amoníaco 80:20:2 Amida do ácido 3-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico 171
Exemplo 164
Amida do ácido 1-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-il) -ciclopentan-3-terc-butoxi-l-carboxílico
Exemplo 165
H,C-N
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopentan-3-hidroxi-l-carboxílico
Exemplo 166
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopentan-3-oxo-1-carboxilico 172
Exemplo 167
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-5-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l/í-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrofurano-3-carboxílico
Exemplo 168
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3 metil-5-oxo-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrof urano-3-carboxilico
Exemplo 169
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (7 metil-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-5fí-pirido [2,3—d] azepin-3-il) -ciclopentano-l-carboxilico 173
Exemplo 170 ο—
Hfi-H
α
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-l-metoxi-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-l#-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrofurano-3-carboxílico
Exemplo 171 ,-Ç H,C-N |
α
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-l-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrofurano-3-carboxilico
Exemplo 172
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-l-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrof urano-3-carboxilico 174
Exemplo 173
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-5-metoxi-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico
Exemplo 174
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3 metil-l-fluor-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxilico
Exemplo 175
Amida do ácido 3-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-1, l-difluor-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrofurano-3-carboxílico 175
Exemplo 176
Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3 metil-5-fluor-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico
Exemplo 177
N
N- [1-Metil-l-(3-metil-9-ciano-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 178
H.C-N
S a N- [1-Metil-l-(10-meti1-1O-azatricicio[6.3.2.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro tiofeno-2-carboxilico 176
Exemplo 179
N- [1-Meti1-1-(10-metil-10-azatriciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2 ( 7),3,5-trien-4-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro tiofeno-2-carboxilico
Exemplo 180
N- [4-Metilsulfonilamino-1- (3-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-li7-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-butil]-amida do ácido 5-cloro tiofeno-2-carboxilico
Exemplo 181
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino] -N-(3 metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-l/í-benzo [d] azepin-7-il) -3-ciano-ciclopentano-l-carboxilico 177
Exemplo 182
Amida do ácido 1-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-il)-3-dimetilaminocarbonil-ciclopentano-l-carboxílico
Exemplo 183
HjC—N
Amida do ácido 1-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -3-metoxicarbonilo-ciclopentano-l-carboxílico 178
Exemplo 184
Amida do ácido 1-[ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3 metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-il)-3-hidroxicarbonil-ciclopentano-l-carboxílico
Exemplo 185
N-[1-Metil-l-(3-metil-9-ciano-2, 3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 186
Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3 metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ld-benzo[d]azepin-7-il)-3-ciano-ciclopentano-l-carboxilico 179
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de formas de aplicação farmacêuticas, que contêm um qualquer composto da fórmula geral I como substância activa.
Exemplo A
Ampola seca com 75 mg de substância activa por cada 10 mL
Composição:
75.0 mg 50.0 mg ad 10,0 mL
Substância activa Manitol Água para fins de injecção
Preparação:
Dissolve-se a substância activa e o manitol em água. Após o enchimento, liofiliza-se. A dissolução para formar uma solução pronta a utilizar efectua-se com água para fins de injecção.
Exemplo B
Ampola seca com 35 mg de substância activa por cada 2 mL
Composição:
Substancia activa Manitol Água para fins de injecção
35,0 mg 100,0 mg ad 2,0 mL 180
Preparação:
Dissolve-se a substância activa e o manitol em água. Após o enchimento, liofiliza-se. A dissolução para formar uma solução pronta a utilizar efectua-se com água para fins de injecção.
Exemplo C
Comprimido com 50 mg de substância activa
Composição: (1) Substância activa 50,0 mg (2) Lactose 98,0 mg (3) Amido de milho 50,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg (5) Estearato de magnésio 2.0 mg 215.0 mg
Preparação:
Mistura-se (1), (2) e (3) e submete-se a granulação com uma solução aquosa de (4). Adiciona-se (5) ao granulados seco. A partir desta mistura prensam-se comprimidos, biplanares, facetados em ambos os lados e entalhe de segmentação numa das faces.
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm. 181
Exemplo D
Comprimido com 350 mg de substância activa
Composição: 1) Substância activa 350, 0 mg 2) Lactose 136,0 mg 3) Amido de milho co o o mg 4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg 5) Estearato de magnésio 4,0 mg 600, 0 mg
Preparação:
Mistura-se (1), (2) e (3) e submete-se a granulação com uma solução aquosa de (4). Adiciona-se (5) ao granulado seco. A partir desta mistura prensam-se comprimidos, biplanares, facetados em ambos os lados e entalhe de segmentação numa das faces.
Diâmetro dos comprimidos: 12 mm. 182
Exemplo E Cápsulas com 50 mg de substância activa
Composição: 50.0 mg 58.0 mg 50.0 mg 2,0 mg 160,0 mg (1) Substância activa (2) Amido de milho seco (3) Lactose pulverizada (4) Estearato de magnésio
Preparação:
Tritura-se (1) com (3). Sob mistura intensiva, junta-se este material triturado à mistura de (2) e (4).
Enche-se cápsulas de encaixe em gelatina dura da dimensão 3 com esta mistura em pó, numa máquina de enchimento de cápsulas. 183
Exemplo F Cápsulas com 350 mg de substância activa
Composição: 350, 0 mg 46.0 mg 30.0 mg 4,0 mg 430, 0 mg (1) Substância activa (2) Amido de milho seco (3) Lactose pulverizada (4) Estearato de magnésio
Preparação:
Tritura-se (1) com (3). Sob mistura intensiva, junta-se este material triturado à mistura de (2) e (4).
Enche-se cápsulas de encaixe em gelatina dura da dimensão 0 com esta mistura em pó, numa máquina de enchimento de cápsulas. 184
Exemplo G
Supositórios com 100 mg de substância activa 1 supositório contém: 100.0 mg 600.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 2000,0 mg
Substância activa
Polietilenoglicol (M.G. 1500) Polietilenoglicol (M.G. 6000) Monoestearato de polietilenossorbitano
Preparação:
Funde-se o polietilenoglicol em conjunto com monoestearato de polietilenossorbitano. A 40 °C dispersa-se homogeneamente a substância activa moida na massa fundida. Arrefece-se até aos 38 °C e verte-se para moldes de supositórios ligeiramente pré-arrefecidos.
Lisboa, 5 de Janeiro de 2011 185

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral (I)
    nos quais D representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula (II),
    no qual K1 e K4 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH 2, -CHR7a, -CR7bR7c ou um -C(0), e em que R7a/R7b/R7c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de flúor, um grupo hidroxilo, alquil(Ci_5)oxilo, tetra-hidrofuranilo, oxietanilo, amino, alquil (Ci_5) amino, di- (alquil (Ci_5)) -amino, cicloalquileno (¢3^5) imino ou alquil (Ci_5) carbonilamino, 1 um grupo alquilo (Ci_5), que pode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidroxi-alquilo (C1-5), alquil (Ci_s) oxi-alquilo (C1-5), amino-alquilo (Ci_5), alquil (Ci_5) amino-alquilo (Ci_5), di- (alquil (Ci_5) ) -amino-alquilo (Ci_5), cicloalquilen (C4_7) imino-alquilo (C1-5), carboxi-alquil (C0-5), alquil (C1-5) oxicarbonil- alquilo (C0-5), aminocarbonil-alquilo (C0-s), alquil (Ci_5) aminocarbonil-alquilo (C0_5), di- (alquil (Ci_5)) -aminocarbonil-alquilo (C0_5), cicloalquilen (C4-7) iminocarbonil-alquilo (C0-5), um grupo fenilo ou um grupo heteroarilo de 5 ou 6 membros que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados de um grupo nitro, amino, hidroxilo, metoxilo, ciano, alquilo(Ci_5) ou de um átomo de flúor, cloro ou bromo, em que os dois resíduos R7b/R7c não podem estar simultaneamente ligados, por via de um heteroátomo, ao átomo de carbono do anel, salvo se -C(R7bR7c) corresponder a um grupo -CF2, ou dois resíduos R7b/R7c, em conjunto com o átomo de carbono do anel podem formar um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclo-hexeno, oxietano, azetidina, tietano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidropirano, piperidina, 2 sulfureto de pentametileno, hexametilenimina, 1,3-dioxolano, 1,4-diioxano, hexa-hidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, em que cujos grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 grupos alquilo (C1-3) ou CF3, e/ou cujos grupos metileno, desde que não estejam ligados a um heteroátomo podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e/ou no qual um grupo -CH2 adjacente a um átomo de N pode estar substituído com um grupo -C0, e/ou cujos grupos imino podem estar substituídos respectivamente com um grupo alquilo (Ci_3) ou alquil(Ci 3)carbonilo, e/ou no qual o átomo de enxofre pode ser oxidado a um grupo sulfóxido ou sulfona, K2 e K3 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c ou um -C(0), e em que R8a/R8b/R8c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um grupo alquilo (C1-5), que pode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um 3 grupo hidroxi-alquilo (Ci_5), alquil (Ci_5) oxi-alquilo (Ci_5), amino-alquilo (Ci_5), alquil (C1-5) amino-alquilo (Ci_5), di- (alquil (Ci_5)) -amino-alquilo (Ci_5), cicloalquilen (C4_7) imino- alquilo (Ci_5), carboxi-alquilo (C0-5) , alquil (C1-5) oxicarbonil-alquil (C0-5), aminocarbonil-alquilo (C0-5) , alquil (Ci_5) aminocarbonil- alquilo (C0 5), di- (alquil (C1-5) ) -aminocarbonil- alquilo (C0_5), cicloalquilen (C4_7) iminocarbonil-alquilo (C0-5) , ou dois residuos R8b/R8c, em conjunto com o átomo de carbono do anel podem formar um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclo-hexeno, oxietano, azetidina, tietano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidropirano, piperidina, sulfureto de pentametileno, hexametilenimina, hexa-hidropiridazina, tetra-hidro-2(1H)- pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, em que cujos grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 grupos alquilo (Ci_3) ou CF3, e/ou cujos grupos metileno, desde que não estejam ligados a um heteroátomo podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e/ou no qual um grupo -CH2 adjacente a um átomo de azoto pode estar substituído com um grupo -C0, e/ou 4 cujos grupos imino podem estar substituídos respectivamente com um grupo alquilo(Ci_3) ou alquil (Ci_3) carbonilo e/ou no qual o átomo de enxofre pode estar oxidado a um grupo sulfóxido ou sulfona, com a condição de um heteroátomo introduzido por R8b ou R8c não poder estar distanciado de x, na fórmula (I), por apenas um átomo de carbono, e no total, na fórmula (II) poderem existir, no máximo, quatro resíduos seleccionados de R7a, R7b, R7c R8a, R8b e R8g, e X é um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo sulfeno, sulfona, ou um NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, alquil (Ci 3) oxilo, amino, alquil (Ci_3) amino, di-(alquil (C1-3))-amino, um alquilo (C1-5), alcenil (C2-5) -CH2, alcinil (C2-5) -CH2, cicloalquilo (C3_6), cicloalcenilo (C4_6), oxietan-3-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, benzilo, alquil (Ci_5) -carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil (C3_6) -carbonilo, alquil (Ci_5) -sulfonilo, cicloalquil (C3_6) -sulfonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5) ) - aminocarbonilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, cicloalquilen (C4_7) iminocarbonilo, 5 em que os grupos metileno e metilo presentes nos grupos mencionados anteriormente podem estar adicionalmente substituídos com um grupo alquilo (Ci_3), carboxilo, alcoxi(Ci 5)carbonilo ou podem estar substituídos com um grupo hidroxilo, alquil (Ci 5) oxilo, amino, alquil (C1-5) amino, dialquil (Ci_5) amino ou cicloalquilen (C4_7) imino, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e/ou em que um a três átomos de hidrogénio podem estar substituídos com átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e no qual A1 é N ou CR10, A2 é N ou CR11, A3 é N ou CR12, em que R10, R11 e R12 são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo alquilo (C1-5), CF3, alcenilo (C2-s), alcinilo (C2-5), um ciano, carboxilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, 6 hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, CF30, CHF20, CH2FO, amino, alquil (Ci_5) amino, di-(alquil (Ci_5) ) -amino ou cicloalquilen (C4-7) imino, ou D representa um dos quatro grupos (II-l), (II-2), (II—3) ou (II-4)
    alquilofC^). '0 K‘:n+ 2-K V^a2 ' ?K~K4 (11-3) anião alquilo(Ci.3) . alquilo(Ci.3)' K2<;n+ k-k4
    (11-4) no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definidos acima e o anião no (11—4) é um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidrogenossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato ou tartarato, R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci_3), e 7 R4 e R5 são, independentemente um do outro respectivamente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) ou alcinilo (C2-e), linear ou ramificado, em que os átomos de hidrogénio dos fragmentos de metileno e/ou de metilo do grupo alquilo (Ci_6), alcenilo (C2-ê) ou alcinilo (C2_6), linear ou ramificado podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, e/ou em que um ou dois átomos de hidrogénio do grupo alquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) ou alcinilo (C2_6), linear ou ramificado podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, nos seus fragmentos de metileno e/ou de metilo respectivamente com um grupo cicloalquilo (C3_7), um grupo nitrilo, hidroxilo ou alquil (Ci-5) oxilo, em que os átomos de hidrogénio do grupo alquil (Ci_5) oxilo podem estar eventualmente, total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, com um grupo aliloxilo, propargiloxilo, fenilmetiloxilo, fenetiloxilo, alquil (C1-5) carboniloxilo, alquil (C1-5) oxicarbo- niloxilo, carboxi-alquil (Ci_5) oxilo, mercapto, alquil (C1-5) sulfinilo, carboxilo, aminocarbonilo, di- (alquil (C1-5) ) - alquil (Ci 5) oxicarbonil-alquil (Ci_5) oxilo, alquil(Ci 5)oxi-alquil(C2 5)oxilo, alquil (C1-5) sulfanilo, alquil(Ci 5)sulfonilo, alquil(Ci 5)oxicarbonilo, alquil(Ci 5)aminocarbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-5)-aminocarboniloxilo, di- (alquil (Ci_5)) -aminocarboniloxilo, cicloalquilen(C4_7)iminocarbonilo, aminossulfonilo, alquil (Ci_5) aminossulfonilo, di- (alquil (Ci_5)) - aminossulfonilo, cicloalquilen (C4_7) iminossulfonilo, di-(alquil(C4 5))-fosforilo, amino, alquil (C1-5) amino, di- (alquil (C1-5)) -amino, alquil(C1-5)carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil (C1-5) oxi-alquil (Ci_5)-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil(Ci_5)aminocarbonilamino, di- (alquil (C1-5)) -aminocarbonilamino, alquil (C1-5) oxi-carbonilamino, fenilmetiloxi- carbonilamino, alquil (C4_5) oxi-alquil (C2-s) oxi- alquil (Ci_2) carbonilamino, alquil (C1-5) sulfonilamino, N- (alquil (Ci_5) sulfonil) -alquil (C1-5) -amino, cicloalquil (C3_6) carbonil-amino, 4-morfolino-carbonilamino, ou um grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranilo, •h -Η -i "K -ΐ vnn ΐ Ί em que os carbociclos e heterociclos, mencionados previamente podem estar substituídos no anel, respectivamente com 1 a 4 grupos alquilo (C4_3) ou alquil (C4 3) carbonilo 9 ou respectivamente com 1 ou 2 grupos oxo, e/ou em que os resíduos fenilo e heteroarilo, mencionados previamente podem estar substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxilo, amino ou trifluorometilo ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenilo podem estar substituídos com um grupo -CH2-0-CH2 e/ou em que os grupos alquilo mencionados previamente podem estar substituídos com um grupo ciano-alquil (C1-5) oxicarbonilo ou carboxilo, em que as amidas do ácido carboxílico ou do ácido sulfónico previamente mencionadas podem estar eventualmente substituídas adicionalmente no azoto com um grupo alquilo (C1-5), e/ou em que os átomos de hidrogénio dos átomos de carbono hibridados em sp2 do grupo alcenilo (C2-6), linear ou ramificado podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, um grupo carboxilo, aminocarbonilo, alquil (Ci 5) aminocarbonilo, cicloalquil (C3_6) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5)) -aminocarbonilo, 10 alquil (C1-5) oxicarbonilo, cicloalquilen (C4_7) iminocar-bonilo, um qrupo fenilo, heteroarilo mono ou bicíclico, f enil-alquilo (Ci_5) ou heteroaril-alquilo (Ci 5) mono ou bicíclico, que, na parte fenilo ou heteroarilo, pode estar eventualmente mono a trissubstituído com substituintes iguais ou diferentes, seleccionados do grupo constituído por átomos de flúor, cloro, bromo e iodo e grupo alquilo (Ci 5), trifluorometilo, benzilo, amino, nitro, alquil (C1-5) -amino, di- (alquil (Ci_5)) -amino, hidroxilo, alquil (Ci_5) oxilo, mono, di ou trifluorometoxilo, carboxilo e alquil (C1-5) oxicarbonilo, ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenilo podem estar substituídos com um qrupo -CH2-0-CH2, ou são um grupo cicloalquilo(C3 7), morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, que pode estar eventualmente substituído com um a dois resíduos seleccionados, independentemente um do outro, de alquilo (C1-3), acetilo, alquil (C1-5) oxicarbonilo e hidroxicarbonilo ou 11 R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquilo (C3_7), ou cicloalcenilo (C5-7), em que um dos grupos metileno de um grupo cicloalquilo (C4-7) pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -NH, -N (alquilo (Ci_5) ), -N (alquil (Ci_4) carbonilo), -N(alquil(Ci_4)oxicarbonilo) ou um grupo carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo, e/ou em que dois grupos metileno directamente adjacentes de um grupo cicloalquilo (C4_7) podem estar substituídos, em conjunto, com um grupo -C(0)NH, -C (0)N (alquilo (C1-5) ), -S(0)2NH, ou -S (0) 2N (alquilo (C1-5)), e/ou em que 1 a 3 átomos de carbono de um grupo cicloalquilo (C3-7) podem estar eventualmente substituídos, independentemente uns dos outros, respectivamente com um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos alquilo (Ci_5) ou um grupo hidroxilo, alquil (C1-5) oxilo, formiloxilo, alquil (C1-5) carboniloxilo, alquil (Ci_5) sulfanilo, alquil (C1-5) sulfonilo, aminossulfonilo, alquil (C1-5) aminossulfonilo, di- (alquil (Ci_5)) - aminossulfonilo, cicloalquilen(C4-7)iminossulfonilo, amino, alquil (Ci_5) amino, di-(Ci-5-alquil)-amino, alquil (C1-5) carbonilamino, alquil (Ci_5) sulfonilamino, N- (alquil (C1-5) sulfonil) -alquil (Ci_5) -amino, cicloalquil(C3-6)carbonilamino, nitrilo, carboxi-alquil (C1-5), alquil (Ci_5) oxicarbonil-alquilo (Ci_5) , carboxilo, alquil(Ci_5)oxicarbonilo, aminocarbonilo, 12 alquil (Ci_5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5) ) - aminocarbonilo ou cicloalquilen (C4_7) iminocarbonilo, e/ou em que 1 a 2 átomos de carbono de um grupo cicloalcenilo (C5-7) podem estar eventualmente substituídos, independentemente um o outro, respectivamente com um grupo alquilo(Ci_5), nitrilo, carboxi-alquilo (Ci_5), alquil (Ci_5) oxicarbonil- alquilo (Ci-5), carboxilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5)) -aminocarbonilo, cicloalquilen(C3_6)iminocarbonilo, aminossulfonilo, alquil (C1-5) aminossulfonilo, di- (alquil (C1-5)) - aminossulfonilo, cicloalquilen(C3_6)iminossulfonilo ou 1-2 átomos de flúor, e/ou 1 a 2 átomos de carbono de um grupo cicloalcenilo (C4-7), que não estejam ligados através de uma ligação dupla a um outro átomo de carbono podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, com um grupo hidroxilo, alquil (Ci_5) oxilo, alquil (C1-5) carboniloxilo, alquil (Ci_5) sulfanilo, alquil (C1-5) sulfonilo, amino, alquil (Ci_5) amino, di- (alquil (Ci_5) ) -amino, alquil (Ci_5) carbonilamino, alquil (C1-5) -sulfonilamino, N- (alquil (Ci_5) sulfonil) - alquil (C1-5) -amino ou cicloalquil (C3_6) carbonilamino, com a condição de ser excluído um grupo cicloalquilo (C3-7) ou cicloalcenilo (C5-7), desse tipo, formado a partir de R4 e R5, em conjunto, 13 no qual dois heteroátomos no ciclo, do grupo oxigénio e azoto, estão separados entre si por exactamente um grupo -CH2 eventualmente substituído, e/ou no qual um ou os dois grupos metileno do ciclo, que estão ligados directamente ao átomo de carbono ao qual os resíduos R4 e R5 estão ligados, estão substituídos com um heteroátomo do grupo oxigénio, azoto e enxofre, e/ou no qual um substituinte ligado ao grupo cíclico, que se distingue pelo facto de um heteroátomo do grupo oxigénio, azoto, enxofre e flúor estar ligado directamente ao grupo cíclico, está separado de um outro heteroátomo do grupo oxigénio, azoto e enxofre, com excepção do grupo sulfona, por exactamente um grupo metileno, eventualmente substituído, e/ou no qual dois átomos no anel formam uma ligação -0-0- ou -S-0, M representa um anel de tiofeno de acordo com fórmula (III),
    14 que está ligado através da posição 2 ao grupo carbonilo na fórmula (I) e que está substituído na posição 5 com R2 e, eventualmente, adicionalmente com R6, em que R2 é um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metoxilo, alquilo (C1-2), formilo, NH2CO ou etinilo, R6 é um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilo (Ci_2) ou amino, em que, não havendo indicações em contrário, pela expressão "grupo heteroarilo", mencionada anteriormente nas definições, se deve entender um grupo heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo heteroarilo de 6 membros contém um, dois ou três átomos de azoto, e o grupo heteroarilo de 5 membros contém um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci_3), um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci_3) ou um átomo de oxigénio ou de enxofre e adicionalmente um ou dois átomos de azoto, ou um grupo imino eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci_3) e três átomos de azoto, 15 e, além disso, aos grupos heteroarilo monocíclicos anteriormente mencionados pode estar fundido, através de dois átomos de carbono adjacentes, um anel fenilo eventualmente substituído com um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo (Ci_3), hidroxilo, alquilo (Ci_3) oxilo, amino, alquil (C1-3) amino, di-(alquil (C1-3)) -amino ou cicloalquilen (C3_6) imino, e a ligação efectua-se através de um átomo de azoto ou através de um átomo de carbono da parte heterocíclica ou de um anel fenilo fundido, e em que, não havendo indicações em contrário, pela expressão "átomo de halogénio", mencionada anteriormente nas definições, se deve entender um átomo do grupo flúor, cloro, bromo e iodo, e em que os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo e alquiloxilo contidos nas definições mencionadas anteriormente, que apresentam mais de dois átomos de carbono, não havendo indicações em contrário podem ser lineares ou ramificados e os grupos alquilo nos resíduos dialquilados anteriormente referidos, por exemplo os grupos dialquilamino podem ser iguais ou diferentes, e em que os átomos de hidrogénio dos grupos metilo ou etilo contidos nas definições mencionadas anteriormente, salvo indicações em contrário podem estar total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, 16 seus tautómeros seus enantiómeros seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  2. 2. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, nos quais D representa um sistema anelar biciclico substituído da fórmula (II),
    no qual K1 e K4 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c-ou um -C(O), em que R7a/R7b/R7c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de flúor, um grupo hidroxilo, alquil (Ci_5) oxilo, um grupo alquilo (Ci-5), que pode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidroxi-alquilo (Ci_5), alquil (Ci-5) oxi-alquilo (Ci_5) ou um grupo fenilo, que pode estar substituído com 1-2 substituintes seleccionados de um grupo nitro, amino, hidroxilo, metoxilo, ciano, alquilo (C1-5) ou um 17 átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo heteroarilo de 5 ou 6 membros, em que os dois resíduos R7b/R7c não podem estar simultaneamente ligados, por via de um heteroátomo, ao átomo de carbono do anel salvo se -C(R7bR7c) corresponder a um grupo -CF2, ou dois resíduos R7b/R7c, em conjunto com o átomo de carbono do anel podem formar um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclo-hexeno, oxietano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano, em que cujos grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 grupos alquilo (Ci_3) ou CF3, e/ou cujos grupos metileno, desde que não estejam ligados a um heteroátomo podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, e K2 e K3 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c ou um -C(0), e em que R8a/R8b/R8c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um grupo alquilo (Ci_5), que pode estar substituído com 1-3 átomos de flúor, um grupo hidroxi-alquilo (Ci-5), alquil (Ci_5) oxi-alquilo (Ci_5), 18 ou dois resíduos R8b/R8c, em conjunto com o átomo de carbono do anel podem formar um carbociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclo-hexeno, oxietano, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano, em que cujos grupos metileno podem estar substituídos com 1-2 grupos alquilo (Ci_3) ou CF3-, e/ou cujos grupos metileno, desde que não estejam ligados a um heteroátomo podem estar substituídos com 1-2 átomos de flúor, com a condição de um heteroátomo introduzido por R8b ou R8c não poder estar distanciado de X, na fórmula (I), por apenas um átomo de carbono, e no total na fórmula (II), poderem existir, no máximo, quatro resíduos seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c, e X é um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo sulfeno, sulfona ou um NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci_5), alcenil (C2-s) -CH2, alcinil (C2-s) -CH2, cicloalquilo (C3-6), cicloalcenilo (C4-6), oxietan-3-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, benzilo, alquil (Ci_5) -carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil (C3_6) -carbonilo, alquil (Ci_5) -sulfonilo, 19 cicloalquil (C3_6) -sulfonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci-5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5)) - aminocarbonilo, alquil (C1-5) oxicarbonilo, cicloalquilen (C4_7) iminocarbonilo, em que os grupos metileno e metilo presentes nos grupos mencionados anteriormente podem estar adicionalmente substituídos com um grupo alquilo (Ci_3), carboxilo, alcoxi (C1-5) carbonilo ou podem estar substituídos com um grupo hidroxilo, alquil (C1-5) oxilo, amino, alquil (Ci_5) amino, dialquil (Ci_5) amino ou cicloalquilen (C4-7) imino, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e/ou um a três átomos de hidrogénio podem estar substituídos com átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e no qual A1, A2, e A3 são respectivamente definidos como descrito na Ia forma de realização, ou D representa um dos quatro grupos (ΙΙ-la), (II-2a), (11—3) ou (11—4) 20
    alquilo^) ^ . / O K N+ 2-k! 1 A1V^A2 ' Q K-K4 á A (H-3) anião alquilofC^) alquiloíCj.s)
    (iw) no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definidos acima e o anião no (11—4) é um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hidrogenossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato ou tartarato, e R3 é um átomo de hidrogénio, e R4, R5 e M são respectivamente definidos como descrito na Ia forma de realização, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais. 21
  3. 3. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, nos quais D representa um sistema anelar biciclico substituído da fórmula (II), K 2-k! Y^A2 (II) κγΎ3' no qual K1, K2, K3 e K4 são definidos como na reivindicação 1 ou 2, e em que X é um grupo NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci_5), alcenil (C2-s) -CH2, alcinil (C2-5) -CH2, cicloalquil(C3—6)t cicloalcenilo(C4 6), em que os grupos metileno e metilo presentes nos grupos mencionados anteriormente podem estar substituídos adicionalmente com um grupo alquilo (Ci_3), carboxilo, alcoxi (Ci_5) carbonilo ou podem estar substituídos com um grupo hidroxilo, alquil (Ci_5) oxilo, amino, alquil (Ci_5) amino, dialquil (C1-5) amino ou cicloalquilen (C4_7) imino, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente a um heteroátomo do grupo 0, N ou S, e/ou 22 um a três átomos de hidrogénio podem estar substituídos com átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente ao átomo de azoto, e nao qual A1 é N ou CR10, A2 é N ou CR11, A3 é N ou CR12, em que R10, R11 e R12 são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou um grupo alquilo (Ci_5), CF3, um ciano, carboxilo, alquil (Ci_5) oxicarbonilo, hidroxilo, alquil (Ci_3) oxilo, CF30, CHF20, CH2F0, ou D representa um dos quatro grupos (ΙΙ-la), (II-2a), (II-3) ou (11 — 4)
    23 alquilo(Ci.
    alquilo(C13) amao alquiloíC^) ^
    no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definidos acima e o anião no (11—4) pode ser seleccionado do grupo fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato e tartarato, e R3, R4, R5 e M são respectivamente definidos como na reivindicação 1 ou 2, em que R6 é um átomo de hidrogénio, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  4. 4. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, nos quais D, R3 e M são respectivamente definidos tal como em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e R4 é um grupo alcenilo (C3-e) ou alcinilo (C3-e), linear ou ramificado, um grupo alquilo(Ci 6) linear ou ramificado, 24 em que os átomos de hidrogénio do grupo alquilo (Ci_6) linear ou ramificado podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, um a dois átomos de estar substituídos, um do outro, com um grupo cicloalquilo (C3-7), hidroxilo, alquil (Ci_5) oxilo, fenilmetiloxilo, fenetiloxilo, alquil (Ci_5) oxilo, alquil (Ci_5) oxilo, e no qual eventualmente hidrogénio podem independentemente carboxi-alquil (C1-5) oxicarbonil-alquil (C1-5) oxi-alquil (C2-5)-oxilo, alquil (Ci_5) sulfanilo, alquil (C1-5) sulfinilo, alquil (C1-5) sulfonilo, carboxilo, alquil (C1-5) oxicarbonilo, aminocarbonillo, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci_5) ) - aminocarbonilo, alquil(C1-5)-aminocarboniloxilo, di- (alquil (Ci_5)) -aminocarboniloxilo, cicloalquilen (C4_7) iminocarbonilo, amino, alquil (Ci 5) amino ou di-(alquil (Ci_5))-amino, um grupo alquil (C1-5) carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil (Ci 5) oxialquil (Ci_5) carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil(Ci_5)aminocarbonilamino, di- (alquil (C1-5)) - aminocarbonilamino, alquil (C1-5) oxi-carbonilamino, fenilmetiloxi- carbonilamino, alquil (Ci_5) oxi-alquil (C2-s) -oxialquil (C1-2) carbonilamino, alquil (C1-5) sulfo- nilamino, cicloalquil(C3-6)carbo-nilamino, grupo 4-morfolinocarbo-nilamino, 25 em que os carbociclos e heterociclos, mencionados previamente podem estar substituídos no anel respectivamente com 1 a 4 grupos alquilo (Ci_3) ou alquil (Ci_3) -carbonilo ou respectivamente com 1 ou 2 grupos oxo, e/ou em que os resíduos fenilo e heteroarilo mencionados previamente podem estar substituídos com 1 a 2 substituintes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo, ou dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenilo podem estar substituídos com um grupo -CH2-0-CH2, e/ou em que os grupos alquilo mencionados previamente podem estar substituídos com um grupo ciano-alquil (Ci_5) oxicarbonilo ou carboxilo, em que as amidas do ácido carboxílico ou do ácido sulfónico previamente mencionadas podem estar eventualmente substituídos adicionalmente no azoto com um grupo alquilo (Ci_5), um grupo fenilo, fenil-alquilo (Ci_2), heteroaril-alquilo (Ci_2) ou heteroarilo ligado a C, em que o grupo heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, 26 benzimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo oxazolilo, 1,2,4-triazolilo e piridinilo e que, na parte fenilo ou heteroarilo, pode estar eventualmente mono a dissubstituído com substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados de átomos de cloro ou de flúor ou grupos alquilo (C1-3), benzilo, hidroxilo, amino, CF3, CH3O- ou CHF20, R5 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(Ci 4), linear ou ramificado, em que os átomos de hidrogénio dos grupos alquilo (Ci_4), lineares ou ramificados, podem estar eventualmente total ou parcialmente substituídos com átomos de flúor, ou um grupo propargilo ou alquil (C1-3) oxi-alquilo (C1-3), ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalcenilo(C5-6) ou cicloalquilo (C3_7), em que um dos grupos metileno de um grupo cicloalquilo (C4-7) pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -NH, -N (alquilo (C1-5) ), -N (alquil (Ci_4) carbonilo) , carbonilo, sulfinilo, ou um sulfonilo, ou dois grupos metileno directamente adjacentes, de um grupo cicloalquilo (C4_7) podem estar substituídos, em conjunto, com um grupo -C(0)NH, -C (0)N (alquilo (C1-5) )/ -S(0)2NH ou -S (0)2N (alquilo (C1-5), 27 e/ou em que 1 a 2 átomos de carbono de um grupo cicloalquilo (C3-7) podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, respectivamente com um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos alquilo (Ci_5) ou um grupo hidroxilo, alquil(C1-5)oxilo, formiloxilo, amino, alquil (C1-5) amino, di- (alquil (C1-5) ) -amino, alquil (Ci_5) carbonilamino, cicloalquil (C3_ 6)carbonilamino, nitrilo, carboxilo, alquil (C1-5) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (C1-5) ) - aminocarbonilo, ou cicloalquilen (C4-7) iminocarbonilo, com a condição de ser excluído um grupo cicloalquilo (C3-7) desse tipo, formado a partir de R4 e R5, em conjunto, no qual dois heteroátomos no ciclo, do grupo oxigénio e azoto, estão separados entre si por exactamente um grupo -CH2 eventualmente substituído e/ou no qual um ou os dois grupos metileno do ciclo, que estão ligados directamente ao átomo de carbono ao qual os resíduos R4 e R5 estão ligados, estão substituídos com um heteroátomo do grupo oxigénio, azoto e enxofre, e/ou no qual um substituinte ligado ao grupo cíclico, que se distingue pelo facto de um 28 heteroátomo do grupo oxigénio, azoto, enxofre e de átomos de flúor estar ligado directamente ao grupo ciclico, está separado de um outro heteroátomo do grupo oxigénio, azoto e enxofre por exactamente um grupo metileno, eventualmente substituído, e/ou no gual dois átomos no anel formam uma ligação -0-0- ou -S-0, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  5. 5. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, nos quais D representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula (II),
    (II) no qual K1 e K4 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2, -CHR7a ou um -CR7bR7c, em que R7a/R7b/R7c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um grupo alquilo (Ci_2) ou um grupo fenilo, que pode estar substituído com 1 ou 2 29 substituintes seleccionados de um grupo nitro, amino, hidroxilo, metoxilo, ciano, alquilo (C1-5) ou um átomo de flúor, cloro ou bromo, K2 e K3 são respectivamente um grupo -CH2 X é um grupo NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci 5), alcenil (C2-4)-CH2, alcinil (C2_4)-CH2 ou cicloalquilo (C3-6), em que os grupos metileno e metilo presentes nos grupos alquilo(C2 5) mencionados anteriormente podem estar substituídos com um a três átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente ao átomo de azoto, e no qual A1 é N ou CR10, A2 é N ou CR11, A3 é N ou CR12, independentemente uns dos um átomo de hidrogénio, grupo alquilo (C1-3), CF3, em que R10, R11 e R12 são, outros, respectivamente flúor ou cloro ou um hidroxilo ou CH30, 30 ou D representa um dos grupos (II-3) ou (II—4)
    alquilo(C13 anião N alquilo(C1_3) ^ alquilolC^) ^
    no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definidos acima e o anião no (II—4) pode ser seleccionado do grupo fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato ou tartarato, e R3 é um átomo de hidrogénio, R4 é um grupo alcenilo (C3_6) ou alcinilo (C3_6), linear ou ramificado, um grupo alquilo (C1-4), linear ou ramificado, em que os átomos de hidrogénio do grupo alquilo (C1-4), linear ou ramificado podem estar eventualmente parcialmente substituídos com até quatro átomos de flúor, 31 e no qual, eventualmente, um a dois átomos de hidrogénio podem estar substituídos, independentemente um do outro, com um grupo cicloalquilo (C3-7), hidroxilo, alquil (Ci_5) oxilo, fenilmetiloxilo, alquil (Ci_5) sulfanilo, alquil (C1-5) sulfinilo, alquil (C1-5) sulfonilo, carboxilo, alquil(Ci 5)oxicarbonilo, aminocarbonil-, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (C1-5) ) -aminocarbonilo, cicloalquilen(C4_7)iminocarbonilo, amino, alquil (C1-5) amino ou di-(alquil (C1-5))-amino, alquil (C1-5) carbonilamino, carboxi-alquil (C1-5) carbonilamino ou um alquil (C1-5) oxicarbonil- (Ci 5) -alquilcarbonilamino, em que os resíduos fenilo mencionados previamente podem estar substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo, ou em que as amidas do ácido carboxílico mencionadas previamente, podem estar eventualmente substituídos adicionalmente no azoto com um grupo alquilo (C1-5) , um grupo fenilo, fenil-alquilo (C1-2), heteroaril-alquilo (C1-2) ou heteroarilo ligado a C, em que o grupo heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, e piridinilo, e que, na parte fenilo ou heteroarilo, pode estar eventualmente mono a dissubstituído com substituintes, 32 iguais ou diferentes, seleccionados de átomos de cloro ou de flúor ou grupos alquilo (Ci_3), CF3, HO, CH30 ou CHF 20, é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-4), linear ou ramificado, um grupo propargilo ou alquil (Ci_3) oxi-alquilo (C1-3), ou R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalcenilo (C5_6) ou cicloalquilo (C3_7), em que um dos grupos metileno de um grupo cicloalquilo (C4-7) pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfonilo, ou em que 1 a 2 átomos de carbono de um grupo cicloalquilo (C3-7) podem estar eventualmente substituídos, independentemente um do outro, respectivamente com um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos alquilo(Cx 5), ou um grupo hidroxilo, alquil(Ci 5)oxilo, formiloxilo, nitrilo, carboxilo, alquil (C1-5) oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-5) aminocarbonilo, di- (alquil (Ci 5)) - aminocarbonilo, ou cicloalquilen(C4_7)iminocarbonilo, com a condição de ser excluído um grupo cicloalquilo (C3_7), desse tipo, formado a partir de R4 e R5, em conjunto, no qual um dos grupos metileno do ciclo, que está ligado directamente ao átomo de carbono ao qual os 33 resíduos R4 e R5 estão ligados, está substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre, e M representa um anel de tiofeno de acordo com a fórmula (III),
    (III) que está ligado através da posição 2 ao grupo carbonilo na fórmula (I) e que está substituído na posição 5 com R2, em que R2 é um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo etinilo, e R6 é um átomo de hidrogénio, em que os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo e alquiloxilo contidos nas definições mencionadas anteriormente, que apresentam mais de dois átomos de carbono, não havendo indicações em contrário podem ser lineares ou ramificados e os grupos alquilo nos resíduos dialquilados referidos anteriormente, por exemplo os grupos dialquilamino podem ser iguais ou diferentes, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais. 34 Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, nos quais o resíduo D representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula (II), K 2-K x/A':a2 (H) «V no qual K1 e K4 são, independentemente um do outro, respectivamente um grupo -CH2, -CHR7a ou um -CR7bR7c, em que R7a/R7b/R7c são, independentemente uns dos outros, respectivamente um grupo alquilo (Ci_2), K2 e K3 são respectivamente um grupo -CH2, X é um grupo NR1, no qual R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci_5) ou cicloalquilo (C3-6), em que grupos metileno e metilo presentes nos grupos mencionados 35 anteriormente, um a três átomos de hidrogénio podem estar substituídos com átomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metilo não estejam ligados directamente ao átomo de azoto, e no qual A1 é CR10, A2 é CR11, A3 é CR12, em que R10, R11 e R12 são, independentemente uns dos outros, respectivamente um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro, ou um grupo alquilo (Ci_3), CF3, HO, CH30, ou D representa 0 grupo (II—4) anião alquilo(Ci_3) alquilo(Ci.3) kV (11-4) no qual os resíduos A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são como definidos acima e o anião no (II—4) pode ser seleccionado do 36 grupo fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato ou tartarato, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  6. 7. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, nos quais nem R4 nem R5 podem ser um átomo de hidrogénio, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  7. 8. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, nos quais R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalcenilo (C5_6) ou cicloalquilo (C3-7), em que um dos grupos metileno de um grupo cicloalquilo (C4_7) pode estar substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre, com a condição de ser excluído um grupo cicloalquilo(C3_7), desse tipo, formado a partir de R4 e R5, em conjunto, no qual um dos grupos metileno do ciclo, que está ligado directamente ao átomo de carbono ao qual os resíduos R4 e R5 estão ligados, está substituído com um átomo de oxigénio ou de enxofre, seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  8. 9. Seguintes compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1: Amida do ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrofuran- 3-carboxílico, 37 Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) -tetra-hidrofurano-3-carboxílico, N-[1-(3-Etil-2,3,4,5-tetra-hidro-lif-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, Amida do ácido 5-etinil-N- [1-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxilico, N- [1-Metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxilico, N- [1-Metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2- carboxilico, N- [2-Metoxi-l- (3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno-2-carboxi li co, Aamida do ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-li7-benzo [d] azepin-7-il) -ciclopentano-l-carboxilico, Amida do ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopentano-l-carboxilico, Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-ld-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrotiofeno-3-carboxilico, Amida do ácido 1- [ (5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lA-benzo[d]azepin-7-il)-ciclobutano-l-carboxilico, 38 Amida do ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopent-3-eno-l-carboxílico, Amida do ácido 1- [ (5-cloro-tiofen-2-il)carbonilamino] -N-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-ciclo-hexano-l-carboxilico, N- [2-Benziloxi-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-l/í- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5- cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-Benziloxi-l-metil-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxílico, N- [2-Hidroxi-l-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lB-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, N- [3-Hidroxi-l-metil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico, N- [l-Metil-3-dimetilaminocarbonil-l-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lB-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 6-cloro-tiofen-2-carboxilico, 17- [2 - (4-Hidroxi-fenil) -1-metil-l- (3-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, -N-[1-Metil-l-(3, 5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro- tiof eno-2-carboxílico, W-{1-Metil-1-[3-metil-5-(4-aminofenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, 39 N- [2-Etoxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxílico, N- [3-Metoxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-Isopropiloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxilico, N- [3-Benziloxi-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lh- benzo [ d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, Amida do ácido 1- [ (5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3, 4-dimetoxi-N- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il)-ciclopentano-l-carboxilico, 17- [C-(l-Metil-pirazol-3-il)-C-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxilico, N-[2-Fenil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, N- [2-(Furan-2-il)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-(4-Metoxifenil)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxilico, N- [2- (4-Hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(3-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, 40 Ν- [2- (4-Hidroxi-fenil) -1- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lil-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-Ciclo-hexil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, N- [3-Aminocarbonil-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N-[2-Acetilamino-l-(3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, N- [2-Benzoilamino-l- (3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-bromo-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-(2-Hidroxicarbonil-etil)carbonilamino-1-(3-metil- 2.3.4.5- tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-(2-Hidroxicarbonil-etil)carbonilamino-1-(3-metil- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (R)-5-Cloro-tiofeno-2-carboxilico, N- [2-(4-Metoxicarbonil-butil)carbonilamino-1-(3-metil-2,3, 4,5-tetra-hidro-l/í-benzo [d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -amida do ácido (R)-5-cloro-tiofeno-2-carboxilico, Iodeto de N- [1-metil-l-(3, 3-dimetil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida do ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxilico, Amida do ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico, 41 bem como os seus tautómeros, seus enantiómeros, seus diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  9. 10. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
  10. 11. Produto farmacêutico contendo um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 10, a par de, eventualmente, um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  11. 12. Utilização de um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 9 ou de um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de um produto farmacêutico com um efeito inibitório sobre o factor Xa e/ou um efeito inibitório sobre serina proteases relacionados.
  12. 13. Processo para a preparação de um produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por, por uma via não química, um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 10, ser incorporado num ou vários veículos e/ou diluentes inertes. Lisboa, 5 de Janeiro de 2011 42
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