NO340670B1 - Substituerte glycinamider, farmasøytiske blandinger inneholdende slike samt fremagangsmåte for fremstilling av disse. - Google Patents

Substituerte glycinamider, farmasøytiske blandinger inneholdende slike samt fremagangsmåte for fremstilling av disse. Download PDF

Info

Publication number
NO340670B1
NO340670B1 NO20075186A NO20075186A NO340670B1 NO 340670 B1 NO340670 B1 NO 340670B1 NO 20075186 A NO20075186 A NO 20075186A NO 20075186 A NO20075186 A NO 20075186A NO 340670 B1 NO340670 B1 NO 340670B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
groups
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO20075186A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075186L (no
Inventor
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Kai Gerlach
Roland Pfau
Annette Maria Schuler-Metz
Georg Dahmann
Herbert Nar
Sandra Ruth Hanschuh
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of NO20075186L publication Critical patent/NO20075186L/no
Publication of NO340670B1 publication Critical patent/NO340670B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte glycinamider med den generelle formel (I)
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandinger og salter derav, spesielt fysiologisk akseptable salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller baser, som har verdifulle egenskaper.
Forbindelsene med ovennevnte generelle formel (I) så vel som tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandinger og salter derav, spesielt de fysiologisk akseptable saltene derav med uorganiske eller organiske syrer eller baser og stereoisomerene derav, har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en antitrombotisk aktivitet og en faktor Xa-hemmende aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med den ovennevnte generelle formel (I), fremstillingen derav, farmasøytiske preparater som inneholder de farmakologisk effektive forbindelser, fremstillingen og deres anvendelse.
En første utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter de forbindelser med den generelle formel (I) hvor
D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor
K<1>og K<4>
hver uavhengig av hverandre betyr en -CH2, -CHR<7a>, -CR7bR<7c>eller en -C(O) gruppe og
R7a/R7b/R7c
hver uavhengig av hverandre betyr et fluoratom, en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, tetrahydrofuranyl-, oksetanyl-, amino-, Ci-5-alkylamino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-, C3-5-cykloalkylenimino- eller Ci-5-alkylkarbonylaminogruppe,
en Ci-5-alkylgruppe som kan være substituert med 1-3 fluoratomer, en hydroksy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksy-Ci-5-alkyl-, amino-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkylamino-Ci-5-alkyl-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, C4-7-cykloalkylenimino-Ci-5-alkyl-, karboksy-Co-5-alkyl-, C1-5-alkyloksykarbonyl-Co-5-alkyl-, am inokarbonyl-Co-5-alkyl-, Ci-5-alkylaminokarbonyl-Co-5-alkyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-Co-5-alkyl-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-Co-5-alkylgruppe,
en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe som kan være substituert med 1-2 substituenter valgt fra en nitro-, amino-, hydroksy-, metoksy-, cyano-, Ci-5-alkylgruppe eller et fluor-, klor-eller bromatom,
hvor de to grupperR7b/R7c ikke begge samtidig kan være bundet til det cykliske karbonatom via et heteroatom, bortsett fra dersom -C(R7bR7c)- tilsvarer til en -CF2-gruppe, eller
to grupper R<7b>/R<7c>sammen med det cykliske karbonatom kan danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet karbocyklisk gruppe eller en cyklopenten-, cykloheksen-, oksetan-, azetidin-, tietan-, tetrahydrofuran-, pyrrolidin-, tetrahydrotiofen-, tetrahydropyran-, piperidin-, pentametylensulfid-, heksametylenimin-, 1,3-dioksolan-, 1,4-dioksan-, heksahydropyridazin-, piperazin-, tiomorfolin-, morfolin-, 2-imidazolidinon-, 2-oksazolidinon-, tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-, [1,3]oksazinan-2-on-ring,
hvor metylengruppene derav kan være substituert med 1 -2 Ci-3-alkyl- eller CF3-grupper og/eller
metylengruppene derav, dersom de er ikke bundet til et heteroatom, kan være substituert med 1-2 fluoratomer
og/eller
hvor en -Chb-gruppe i nabostilling til et N-atom kan være erstattet av en -CO-gruppe og/eller iminogruppene av disse kan være substituert i hvert tilfelle med en Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkylkarbonylgruppe og/eller hvor svovelatomet kan være oksydert for å danne en sulfoksyd- eller sulfongruppe,
K<2>og K<3>
hver uavhengig av hverandre betyr en -CH2-, -CHR<8>a-, -CR8bR8c-eller en -C(0)-gruppe, og
R8a/R8b/R8c
hver uavhengig av hverandre betyr en Ci-5-alkylgruppe som kan være substituert med 1-3 fluoratomer, en hydroksy-Ci-5-alkyl-, C1-5-alkyloksy-Ci -5-alkyl-, am ino-Ci-5-alkyl-, Ci -5-alkylam ino-Ci -5-alkyl-, di-(Ci -5-alkyl)-am ino-Ci -5-alkyl-, C4-7-cykloalkylenim ino-Ci -5-alkyl-, karboksy-Co-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Co-5-alkyl-, aminokarbonyl-Co-5-alkyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-Co-5-alkyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-Co-5-alkyl-, C4-7-cykloalkylen-im inokarbonyl-Co-5-alkylgruppe,
eller to grupper R8b/R8c sammen med det cykliske karbonatom kan danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet karbocyklisk gruppe eller en cyklopenten-, cykloheksen-, oksetan-, azetidin-, tietan-, tetrahydrofuran-, pyrrolidin-, tetrahydrotiofen-, tetrahydropyran-, piperidin-, pentametylensulfid-, heksametylenimin-, heksahydropyridazin-, tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-, [1,3]oksazinan-2-on-ring,
hvor metylengruppene derav kan være substituert med 1 -2 Ci-3-alkyl- eller CF3-grupper og/eller metylengruppene derav, dersom de er ikke bundet til et heteroatom, kan være substituert med 1-2 fluoratomer
og/eller
hvor en -Chb-gruppe i nabostilling til et nitrogenatom kan være erstattet av en -CO-gruppe og/eller hvor iminogruppene av disse kan være substituert i hvert tilfelle med en Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkylkarbonylgruppe og/eller
hvor svovelatomet kan være oksydert for å danne en sulfoksyd- eller sulfongruppe,
med det forbehold at et heteroatom innført av R<8b>eller R<8c>ikke kan være adskilt fra X i formel (I) med bare ett karbonatom og
i det hele må det ikke være mer enn fire grupper valgt blant R<7a>,R7b,R7c, R8aR8<b>og R<8c>j forme| (II) og
X betyr et oksygen- eller svovelatom, en sulfen-, sulfon- eller enNR<1->gruppe, hvor
R<1>betyr et hydrogenatom eller en hydroksy-, Ci-3-alkyloksy-,
amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, en Ci-5-alkyl-, C2-5-alkenyl-CH2-, C2-5-alkynyl-CH2-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkenyl-, oksetan-3-yl-, tetrahydrofuran-3-yl-, benzyl-, Ci-5-alkylkarbonyl-, trifluormetylkarbonyl-, C3-6-cykloalkyl-karbonyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, C3-6-cykloalkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-s-alkyl)-aminokarbonyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, C4-7-cykloalkylen-im inokarbonylgruppe,
hvor de metylen- og metylgruppene som forekommer i ovennevnte grupper dessuten kan være substituert med en Ci-3-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkoksykarbonyl-gruppe eller med en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, amino-, Ci-5-alkylamino, Ci-5-dialkylamino eller C4-7-cykloalkyleniminogruppe, forutsatt at metylen- eller
metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S og/eller
ett til tre hydrogenatomer kan være erstattet med fluoratomer, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S,
og hvor
A<1>betyr enten N eller CR<10>,
A<2>betyr enten N eller CR<11>,
A<3>betyr enten N eller CR<12>,
hvorR10,R<11>og R<12>hver uavhengig av hverandre representerer
et hydrogen-, fluor-, klor-, brom-eller jodatom eller en Ci-s-alkyl-, CF3-, C2-5-alkenyl-, C2-5-alkynyl-, en cyano-, karboksy-, C1-5-alkyloksykarbonyl-, hydroksy-, Ci-3-alkyloksy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino- eller C4-7-cykloalkyleniminogruppe, eller
D betyr én av de fire gruppene (11-1), (II-2), (II-3) eller (II-4) hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anion i (II-4) betyr et fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat eller tartrat,
R<3>betyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe og R<4>og R<5>hver uavhengig av hverandre representerer
et hydrogenatom,
en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl-, C2-6-alkenyl- eller C2-6-alkynyl-gruppe,
hvor hydrogenatomene av metylen- og/eller metylfragmentene av den rettkjedede eller forgrenede Ci-6-alkyl-, C2-6-alkenyl- eller C2-6-alkynylgruppen eventuelt kan være helt eller delvis erstattet av fluoratomer og/eller
ett eller to hydrogenatomer i den rettkjedede eller forgrenede Ci-6-alkyl-, C2-6-alkenyl- eller C2-6-alkynylgruppen i deres metylen-og/eller metylfragmenter eventuelt hver kan være erstattet uavhengig av hverandre med en C3-7-cykloalkylgruppe, en nitril-, hydroksy- eller Ci-5-alkyloksygruppe,
hvor hydrogenatomene i Ci-5-alkyloksygruppen eventuelt kan være helt eller delvis erstattet av fluoratomer, en allyloksy-, propargyloksy-, fenylmetyloksy-, fenetyloksy-, Ci-5-alkylkarbonyloksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyloksy-, karboksy-Ci-5-alkyloksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkyloksy-,
Ci-5-alkyloksy-C2-5-alkyloksy-, merkapto-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkylsulfinyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, karboksy-, Ci-5-alkyl-oksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-
(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyloksy-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyloksy-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-, aminosulfonyl-, Ci-5-alkylaminosulfonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C4-7-cykloalkyleniminosulfonyl-, di-( Ci-5-alkyl)-fosforyl-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-alkyl-karbonylamino, trifluoracetylamino, Ci-5-alkyloksy-Ci-5-alkyl-karbonylamino-, fenylkarbonylamino-, Ci-5-alkylam ino-karbonylamino-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonylamino-, Ci-5-alkyloksy-karbonylamino-, fenylmetyloksykarbonylamino-, Ci-5-alkyloksy-C2-5-alkyloksy-Ci-2-alkylkarbonylamino-, Ci-5-alkyl-sulfonylamino-, A/-(Ci-5-alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino-, C3-6-cyklo-alkylkarbonylaminogruppe, 4-morfolinokarbonylamino eller en morfolinyl-, tiomorfolinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranylgruppe,
hvor ovennevnte karbo- og heterocykliske grupper i ringen hver kan være substituert med 1 til 4 Ci-3-alkyl- eller C1-3-alkylkarbonylgrupper eller hver kan være substituert med 1 eller 2 oksogrupper og/eller
ovennevnte fenyl- og heteroarylgrupper kan være erstattet med 1 eller 2 substituenter valgt blant fluor, klor, brom, metyl, metoksy, amino eller trifluormetyl, eller to nabostilte karbonatomer i en fenylring kan være substituert med en
-Chb-O-Chb-gruppe og/eller
ovennevnte alkylgrupper kan være substituert med en cyano-Ci-5-alkyloksykarbonyl- eller karboksygruppe,
hvor ovennevnte karboksylsyre eller sulfonsyreamid eventuelt dessuten kan være substituert på nitrogenet med en Ci-5-alkylgruppe,
og/eller hydrogenatomene av de sp<2->hybridiserte karbonatomene av den rettkjedede eller forgrenede C2-6-alkenylgruppe eventuelt kan være helt eller delvis erstattet med fluoratomer,
en karboksy-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, C3-6-cykloalkylaminokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonylgruppe,
en fenyl-, mono- eller bicyklisk heteroaryl-, fenyl-Ci-5-alkyl- eller mono-eller bicyklisk heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe,
som eventuelt kan være mono- til trisubstituert i fenyl- eller heteroaryldelen med like eller forskjellige substituenter valgt blant fluor-, klor-, brom- og jodatomer og Ci-5-alkyl-, trifluormetyl-, benzyl-, amino-, nitro-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-s-alkyl)-amino-, hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, mono-, di-eller trifluor-metoksy-, karboksy- og Ci-5-alkyloksykarbonylgruppe,
eller to nabostilte karbonatomer i en fenylring kan være substituert med en -Chb-O-Chb-gruppe,
eller
en C3-7cykloalkyl-, morfolinyl-, tiomorfolinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-piperazinyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranylgruppe,
som eventuelt kan være substituert med én til to grupper uavhengig av hverandre valgt blant Ci-3-alkyl, acetyl, C1-5-alkyloksykarbonyl og hydroksykarbonyl, eller
R4 og R<5>sammen med karbonatomet som de er bundet til,
danner en C3-7-cykloalkyl- eller C5-7-cykloalkenylgruppe,
hvor én av metylengruppene i en C4-7-cykloalkylgruppe kan være erstattet av et oksygen- eller svovelatom eller en -NH-, -N(Ci-5-alkyl)-, -N(Ci-4-alkylkarbonyl)-, -N(Ci-4-alkyloksykarbonyl)- eller en karbonyl-, sulfinyl- eller sulfonylgruppe og/eller
to direkte nabostilte metylengrupper i en C4-7-cykloalkylgruppe sammen kan være erstattet av en -C(0)NH-, -C(0)N(Ci-5-alkyl)-,
-S(0)2NH- eller -S(0)2N(Ci-5-alkyl)-gruppe og/eller
1 til 3 karbonatomer i en C3-7-cykloalkylgruppe hver eventuelt kan være substituert uavhengig av hverandre med én eller to fluoratomer eller én eller to Ci-5-alkylgrupper eller en hydroksy-Ci-5-alkyloksy-, formyloksy-, Ci-5-alkylkarbonyloksy-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, Ci-5-alkyl-aminosulfonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C4-7-cykloalkylen-iminosulfonyl-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-alkylkarbonylamino-, Ci-5-alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-5-alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylam ino-, C3-6-cykloalkylkarbonyl-amino-, nitril-, karboksy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl- eller C4-7-cykloalkyleniminokarbonylgruppe og/eller 1 til 2 karbonatomer i en Cs-7-cykloalkenylgruppe eventuelt kan være substituert uavhengig av hverandre med i hvert tilfelle C1-5-alkyl-, nitril-, karboksy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-am inokarbonyl-, C3-6-cykloalkylenim inokarbonyl-, aminosulfonyl-, Ci-5-alkylam ino-sulfonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-cykloalkylenimino-sulfonylgrupper eller 1-2 fluoratomer, og/eller 1 til 2 karbonatomer i en C4-7-cykloalkenylgruppe som ikke er bundet til et annet karbonatom med en dobbeltbinding, eventuelt kan være substituert uavhengig av hverandre med hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, Ci-5-alkylkarbonyloksy-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-am ino-Ci-5-alkylkarbonylam ino-, Ci-5-alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-5-alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino eller C3-6-cykloalkylkarbonyl-aminogrupper,
med det forbehold at en C3-7-cykloalkyl- eller C5-7-cykloalkenyl-
gruppe av denne art dannet av R<4>og R<5>sammen,
hvor to heteroatomer i den cykliske gruppe valgt blant oksygen og nitrogen er adskilt fra hverandre med nøyaktig én eventuelt substituert -Chb-gruppe, og/eller
hvor én eller begge metylengrupper i den cykliske gruppe som er bundet direkte til det karbonatom som gruppene R4 og R5 er koblet til, er erstattet med et heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og/eller
hvor en substituent bundet til den cykliske gruppe som kjennetegnes ved at et heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen, svovel og fluor er bundet direkte til den cykliske gruppe, er adskilt fra et annet heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, med unntak av sulfongruppen, med nøyaktig en, eventuelt substituert, metylengruppe, og/eller hvor to atomer i ringen danner en -O-O- eller -S-O-binding,
er unntatt,
M betyr en tiofenring i henhold til formel (III),
som er bundet til karbonylgruppen i formel (I) via 2-stillingen, og som er substituert i 5-stillingen med R2 og eventuelt dessuten med R<6>, hvor
R<2>betyr et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller en metoksy-,
Ci-2-alkyl-, formyl-, NH2CO- eller etynylgruppe,
R<6>betyr et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller en Ci-2-alkyl-eller aminogruppe,
hvor, om intet annet er angitt, betegnelsen "heteroarylgruppe" nevnt ovenfor i definisjonene betyr en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe, hvor
den 6-leddede heteroarylgruppe inneholder én, to eller tre nitrogenatomer og
den 5-leddede heteroarylgruppe inneholder en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkylgruppe eller et oksygen- eller svovelatom eller
en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkylgruppe eller et oksygen- eller svovelatom og dessuten ett eller to nitrogenatomer, eller
en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkylgruppe og tre nitrogenatomer,
og hvor dessuten en fenylring eventuelt substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, en Ci-3-alkyl-, hydroksy-, Ci-3-alkyloksygruppe, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino- eller C3-6-cykloalkyleniminogruppe kan være kondensert til ovennevnte monocykliske heteroarylgrupper via to nabostilte karbonatomer,
og hvor bindingen er via et nitrogenatom eller et karbonatom av den
heterocykliske del eller en tilkondensert fenylring,
og hvor, om intet annet er angitt, det med betegnelsen "halogenatom" nevnt ovenfor i definisjonene, er ment et atom valgt blant fluor, klor, brom og jod,
og hvor alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkyloksygruppene som inngår i de tidligere nevnte definisjoner som har mer enn to karbonatomer, kan om intet annet er
angitt, være rettkjedede eller forgrenede, og alkylgruppene i de tidligere nevnte dialkylerte gruppene, for eksempel dialkylaminogruppene, kan være like eller forskjellige,
og hydrogenatomene i metyl- eller etylgruppene som inngår i de ovennevnte definisjoner, om intet annet er angitt, helt eller delvis kan være erstattet av fluoratomer,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
Eksempler på monocykliske heteroarylgrupper er pyridyl-, A/-oksypyridyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, [1,2,3]triazinyl-, [1,3,5]triazinyl-, [1,2,4]triazinyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, [1,2,4]triazolyl-, [1,2,3]triazolyl-, tetrazolyl-, furanyl-, isoksazolyl-, oksazolyl-, [1,2,3]oksadiazolyl-, [1,2,4]oksadiazolyl-, furazanyl-, tiofenyl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, [1,2,3]tiadiazolyl-, [1,2,4]tiadiazolyl-eller [1,2,5]tiadiazolylgruppen.
Eksempler på bicykliske heteroarylgrupper er benzimidazolyl-, benzofuranyl-, benzo[c]furanyl-, benzotiofenyl-, benzo[c]tiofenyl-, benzotiazolyl-, benzo[c]isotiazolyl-, benzo[cf]isotiazolyl-, benzooksazolyl-, benzo[c]isoksazolyl-, benzo[cf]isoksazolyl-, benzo[1,2,5]oksadiazolyl-, benzo[1,2,5]tiadiazolyl-, benzo[1,2,3]tiadiazolyl-, benzo[cf][1,2,3]triazinyl-, benzo[1,2,4]triazinyl-, benzotriazolyl-, cinnolinyl-, kinolinyl-, A/-oksykinolinyl-, isokinolinyl-, kinazolinyl-, A/-oksykinazolinyl-, kinoksalinyl-, ftalazinyl-, indolyl-, isoindolyl- eller 1-oksa-2,3-diaza-indenylgruppen.
Eksempler på Ci-6-alkylgruppene nevnt ovenfor i definisjonene er metyl-, etyl-, 1 -propyl-, 2-propyl-, n-butyl-, sec-butyl-, fe/f-butyl-, 1 -pentyl-, 2-pentyl-, 3-pentyl-, neo-pentyl-, 3-metyl-2-butyl-, 1-heksyl-, 2-heksyl-, 3-heksyl-, 3-metyl-2-pentyl-, 4-metyl-2-pentyl-, 3-metyl-3-pentyl-, 2-metyl-3-pentyl-, 2,2-dimetyl-3-butyl- eller 2,3-dimetyl-2-butylgruppen.
Eksempler på Ci-5-alkyloksygruppene nevnt ovenfor i definisjonene er metyloksy-, etyloksy-, 1-propyloksy-, 2-propyloksy-, n-butyloksy-, se/c-butyloksy-, ferf-butyloksy-, 1-pentyloksy-, 2-pentyloksy-, 3-pentyloksy- eller neo-pentyloksygruppen.
Eksempler på C2-5-alkenylgruppene nevnt ovenfor i definisjonene er etenyl-, 1 -propen-1 -yl-, 2-propen-1 -yl-, 1 -buten-1 -yl-, 2-buten-1 -yl-, 3-buten-1 - yl-, 1 -penten-1 -yl-, 2-penten-1 -yl-, 3-penten-1 -yl-, 4-penten-1 -yl-, 1 -heksen-1 -yl-, 2-heksen-1 -yl-, 3-heksen-1 -yl-, 4-heksen-1 -yl-, 5-heksen-1 -yl-, but-1 -en-2-yl-, but-2-en-2-yl-, but-1 -en-3-yl-, 2-metyl-prop-2-en-1-yl-, pent-1-en-2-yl-, pent-2-en-2-yl-, pent-3-en-2-yl-, pent-4-en-2-yl-, pent-1 -en-3-yl-, pent-2-en-3-yl-, 2-metyl-but-1-en-1-yl-, 2-metyl-but-2-en-1-yl-, 2-metyl-but-3-en-1-yl- eller 2-etyl-prop-2-en-1 -ylgruppen.
Eksempler på C2-5-alkynylgruppene nevnt ovenfor i definisjonene er etynyl-, 1 -propynyl-, 2-propynyl-, 1 -butyn-1 -yl-, 1 -butyn-3-yl-, 2-butyn-1 -yl-, 3-butyn-1 -yl-, 1 -pentyn-1 -yl-, 1 -pentyn-3-yl-, 1 -pentyn-4-yl-, 2-pentyn-1 -yl-, 2-pentyn-3-yl-, 3-pentyn-1-yl-, 4-pentyn-1-yl-, 2-metyl-1-butyn-4-yl-, 3-metyl-1-butyn-1-yl- eller 3-metyl-1-butyn-3-ylgruppen.
En 2. utførelsesform av oppfinnelsen omfatter de forbindelser med den generelle formel (I), hvor
D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor
K<1>og K<4>
hver uavhengig av hverandre betyr en -CH2-, -CHR<7a->, -CR7bR7c-eller en -C(0)-gruppe, hvor
R7a/R7b/R7c
hver uavhengig av hverandre betyr et fluoratom, en hydroksy-, C1-5-alkyloksygruppe, en Ci-5-alkylgruppe som kan være substituert med 1-3 fluoratomer, en hydroksy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksy-Ci-5-alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med 1 - 2 substituenter valgt blant en nitro-, amino-, hydroksy-, metoksy-,
cyano-, Ci-5-alkylgruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe,
hvor de to gruppeneR7b/R7c ikke begge samtidig kan være bundet til det cykliske karbonatom via et heteroatom, bortsett fra dersom -C(R7bR7c)- tilsvarer en -CF2-gruppe, eller
to grupper R<7b>/R<7c>sammen med det cykliske karbonatom kan danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet karbocyklisk gruppe eller en cyklopenten-, cykloheksen-, oksetan-, tetrahydrofuran-eller tetrahydropyranring,
hvor metylengruppene derav kan være substituert med 1 -2 Ci-3-alkyl- eller CF3-grupper, og/eller metylengruppene derav, dersom de er ikke bundet til et heteroatom, kan være substituert med 1-2 fluoratomer og
K2 og K<3>
hver uavhengig av hverandre representerer en -CH2-, -CHR<8a->, _CR8bR<8>c_ e||er en -C(0)-gruppe, og
R8a/R8b/R8c
hver uavhengig av hverandre betyr en Ci-5-alkylgruppe som kan være substituert med 1-3 fluoratomer, en hydroksy-Ci-5-alkyl-, C1-5-alkyloksy-Ci -5-alkylgruppe,
eller to grupper R<8b>/R<8c>sammen med det cykliske karbonatom kan danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet karbocyklisk gruppe eller en cyklopenten-, cykloheksen-, oksetan-, tetrahydrofuran-, tetrahydropyranring,
hvor metylengruppene derav kan være substituert med 1 -2 Ci-3-alkyl- eller CF3-grupper, og/eller metylengruppene derav, dersom de ikke er bundet til et heteroatom, kan være substituert med 1-2 fluoratomer,
med det forbehold at et heteroatom innført med R<8b>eller R<8c>ikke må være adskilt fra X i formel (I) med kun ett karbonatom, og
i samtlige formel (II) bør det ikke være mer enn fire grupper valgt blant R7a,R7b,R7c,R8a,R8bogR8c, og
X betyr et oksygen- eller svovelatom, en sulfen-, sulfon-
eller en NR<1->gruppe, hvor
R<1>betyr et hydrogenatom eller
en Ci-5-alkyl-, C2-5-alkenyl-CH2-, C2-5-alkynyl-CH2-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkenyl-, oksetan-3-yl-, tetrahydrofuran-3-yl-, benzyl-, Ci-5-alkylkarbonyl-, trifluormetylkarbonyl-, C3-6-cykloalkylkarbonyl-, Ci-5-alkyl-sulfonyl-, C3-6-cykloalkyl-sulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonylgruppe,
hvor metylen- og metylgruppene som forekommer i ovennevnte grupper dessuten kan være substituert med en Ci-3-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkoksykarbonyl-gruppe eller med en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, Ci-5-dialkylamino- eller C4-7-cykloalkyleniminogruppe, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S, og/eller
ett til tre hydrogenatomer kan være erstattet av fluoratomer, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller
S,
og hvor
A<1>, A<2>og A<3>hver er definert som beskrevet i den 1. utførelsesform, eller D betyr én av de fire gruppene (11-1 a), (ll-2a), (II-3) eller (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anionet i (II-4) betyr et fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat eller tartrat,
og
R<3>betyr et hydrogenatom og
R<4>, R<5>og M hver er definert som beskrevet i den 1. utførelsesform,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
En 3. utførelsesform av oppfinnelsen omfatter de forbindelser med den generelle formel (I), hvor
D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor
K1, K2, K3 og K4 er definert som beskrevet i den 1. eller 2. utførelsesform og
X betyr en NR<1->gruppe, hvor
R<1>betyr et hydrogenatom eller
en Ci-5-alkyl-, C2-5-alkenyl-CH2-, C2-5-alkynyl-CH2-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkenylgruppe,
hvor metylen- og metylgruppene som forekommer i ovennevnte grupper dessuten kan være substituert med en Ci-3-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkoksykarbonyl-gruppe eller med en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, Ci-5-dialkylamino- eller C4-7-cykloalkyleniminogruppe, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S og/eller
ett til tre hydrogenatomer kan være erstattet av fluoratomer, så lenge metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til nitrogenatomet,
og hvor
A<1>betyr enten N eller CR<10>,
A<2>betyr enten N eller CR<11>,
A<3>betyr enten N eller CR<12>,
hvor R<10>, R<11>og R<12>hver uavhengig av hverandre representerer
et hydrogen-, fluor-, klor-, bromatom eller en Ci-s-alkyl-, CF3-, en cyano-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, hydroksy-, C1-3-alkyloksy-, CF3O-, CHF2O-, ChbFO-gruppe, eller
D betyr én av de fire gruppene (11-1 a), (ll-2a), (II-3) eller (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anionet i (II-4) kan velges blant fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat og tartrat og
R<3>, R<4>, R<5>og M hver er definert som i den 1. eller 2. utførelsesform, hvor R<6>betyr et hydrogenatom,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
En 4. utførelsesform av oppfinnelsen omfatter de forbindelser med den generelle formel (I), hvor
D, R<3>og M hver er definert som i den 1., 2. eller 3. utførelsesform og
R<4>betyr en rettkjedet eller forgrenet C3-6-alkenyl- eller C3-6-alkynylgruppe,
en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe,
hvor hydrogenatomene i den rettkjedede eller forgrenede Ci-6-alkylgruppe eventuelt kan være helt eller delvis erstattet av fluoratomer,
og hvor eventuelt ett til to hydrogenatomer kan være erstattet uavhengig av hverandre av en C3-7-cykloalkyl-, hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, fenylmetyloksy-, fenetyloksy-, karboksy-Ci -5-alkyloksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkyloksy-, Ci-5-alkyloksy-C2-5-alkyloksy-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkylsulfinyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-Ci-5-alkyl-aminokarbonyloksy-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyloksy-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-, amino-, Ci-5-alkylam ino- eller di-(Ci-5-alkyl)-aminogruppe-, Ci-5-alkylkarbonylamino-, trifluor-acetylam ino-, Ci-5-alkyloksy-Ci -5-alkylkarbonylam ino-, fenylkarbonylamino-, Ci-5-alkylam inokarbonylam ino-, di-(Ci -5-alkyl)-am inokarbonylam ino-, Ci -5-alkyloksykarbonylam ino-, fenylmetyloksykarbonylamino-, Ci-5-alkyloksy-C2-5-alkyloksy-Ci-2-alkylkarbonylamino-, Ci-5-alkylsulfonylamino-, C3-6-cykloalkyl-karbonylaminogruppe-, 4-morfolinokarbonylaminogruppe,
hvor ovennevnte karbo- og heterocykliske grupper i ringen hver kan være substituert med 1 til 4 Ci-3-alkyl- eller C1-3-alkylkarbonylgrupper eller hver kan være substituert med 1 eller 2 oksogrupper og/eller
ovennevnte fenyl- og heteroarylgrupper kan være erstattet med 1 til 2 substituenter valgt blant fluor, klor, brom, metyl,
metoksy eller trifluormetyl, eller to nabostilte karbonatomer på en fenylring kan være substituert med en -CH2-O-CH2-gruppe og/eller
ovennevnte alkylgrupper kan være substituert med en cyano-Ci-5-alkyloksykarbonyl- eller karboksygruppe,
hvor ovennevnte karboksylsyre- eller sulfonsyreamid dessuten eventuelt kan være substituert på nitrogenet med en Ci-5-alkylgruppe,
en fenyl-, fenyl-Ci-2-alkyl-, heteroaryl-Ci-2-alkyl- eller C-bundet heteroarylgruppe, hvor heteroarylgruppen er valgt blant imidazolyl, furanyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl- oksazolyl, 1,2,4-triazolyl og pyridinyl og som eventuelt kan være mono- til disubstituert i fenyl- eller heteroaryldelen med like eller forskjellige substituenter valgt blant klor- eller fluoratomer eller Ci-3-alkyl-, benzyl-, hydroksy-, amino-, CF3-, CH3O- eller CHF20-grupper,
R<5>betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, hvor hydrogenatomene i de rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkylgruppene eventuelt kan være helt eller delvis erstattet av fluoratomer eller en propargyl- eller Ci-3-alkyloksy-Ci-3-alkylgruppe, eller
R4 og R<5>sammen med karbonatomet som de er bundet til,
danner en C5-6-cykloalkenyl- eller C3-7-cykloalkylgruppe,
hvor én av metylengruppene i en C4-7-cykloalkylgruppe kan være erstattet av et oksygen- eller svovelatom eller en -NH-, -N(Ci-5-alkyl)-, -N(Ci-4-alkylkarbonyl)-, karbonyl-, sulfinyl- eller en sulfonylgruppe, eller to umiddelbart nabostilte metylengrupper i en C4-7-cykloalkylgruppe sammen kan være erstattet av en -C(0)NH-, -C(0)N(Ci-5-alkyl)-, -S(0)2NH- eller-S(0)2N(Ci-5-alkyl)gruppe,
og/eller 1 til 2 karbonatomer i en C3-7-cykloalkylgruppe eventuelt
kan være substituert uavhengig av hverandre med i hvert tilfelle ett eller to fluoratomer eller én eller to Ci-5-alkylgrupper eller en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, formyloksy-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-alkylkarbonylamino-, C3-6-cykloalkyl-karbonylamino-, nitril-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-s-alkyl)-am inokarbonyl- eller C4-7-cykloalkyleniminokarbonylgruppe,
med det forbehold at en slik C3-7-cykloalkylgruppe, dannet fra R<4>og R<5>sammen,
hvor to heteroatomer i den cykliske gruppe valgt blant oksygen og nitrogen, er adskilt fra hverandre av nøyaktig én eventuelt substituert -Chb-gruppe og/eller
hvor én eller begge metylengrupper av den cykliske gruppe som er bundet direkte til karbonatomet som gruppene R4 og R<5>er bundet til, er erstattet med et heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og/eller
hvor en substituent bundet til den cykliske gruppe, som erkarakterisert vedat et heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen, svovel og fluoratom er bundet direkte til den cykliske gruppe, er adskilt fra et annet heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen og svovel med nøyaktig én eventuelt substituert metylengruppe, og/eller
hvor to atomer i ringen danner en -O-O- eller -S-O-binding,
er unntatt,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandinger og salter derav.
En 5. utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter de forbindelser
med den generelle formel (I), hvor
D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor
K<1>og K<4>
hver uavhengig av hverandre representerer en -CH2-, -CHR<7a->eller en -CR<7b>R<7c>-gruppe, hvor
R7a/R7b/R7c
hver uavhengig av hverandre betyr en Ci-2-alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt blant en nitro-, amino-, hydroksyl-, metoksy-, cyano-, Ci-5-alkylgruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom,
K2 og K<3>
hver betyr en -Chb-gruppe
X betyr en NR<1->gruppe, hvor
R<1>betyr et hydrogenatom eller
en Ci-5-alkyl-, C2-4-alkenyl-CH2-, C2-4-alkynyl-CH2- eller C3-6-cykloalkylgruppe,
hvor metylen- og metylgruppene som er til stede i de tidligere nevnt C2-5-alkylgrupper kan være substituert med ett til tre fluoratomer, så lenge metylen- eller metylgruppene er ikke direkte bundet til nitrogenatomet,
og hvor
A<1>betyr enten N eller CR<10>,
A<2>betyr enten N eller CR<11>,
A<3>betyr enten N eller CR<12>,
hvorR10,R<11>ogR1<2>hver uavhengig av hverandre representerer
et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en Ci-3-alkyl-, CF3-, hydroksy- eller ChbO-gruppe,
eller
D betyr én av gruppene (II-3) eller (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anionet i (II-4) kan være valgt blant fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat eller tartrat og R<3>betyr et hydrogenatom,
R<4>betyr en rettkjedet eller forgrenet C3-6-alkenyl- eller C3-6-alkynylgruppe,
en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe,
hvor hydrogenatomene i den rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkylgruppe eventuelt kan være delvis erstattet av opptil fire fluoratomer,
og hvor eventuelt én til to hydrogenatomer kan være erstattet uavhengig av hverandre med en C3-7-cykloalkyl-, hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, fenylmetyloksy-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkyl-sulfinyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-s-alkyl)-aminokarbonyl-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-, amino-, C1-5-alkylamino- eller di-( Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-alkylkarbonylamino-, karboksy-Ci-5-alkylkarbonylamino- eller en Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkylkarbonylaminogruppe,
hvor ovennevnte fenylgrupper kan være erstattet av 1 eller 2 substituenter valgt blant fluor, klor, brom, metyl, metoksy
eller trifluormetyl, eller hvor ovennevnte karboksylsyreamid eventuelt dessuten kan være substituert på nitrogenet med en Ci-5-alkylgruppe,
en fenyl-, fenyl-Ci-2-alkyl-, heteroaryl-Ci-2-alkyl- eller C-bundet heteroarylgruppe, hvor heteroarylgruppen er valgt blant imidazolyl, furanyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, oksazolyl og pyridinyl og som eventuelt kan være mono- til disubstituert i fenyl- eller heteroaryldelen med like eller forskjellige substituenter valgt blant klor- eller fluoratomer eller Ci-3-alkyl-, CF3-, HO-, CH3O- eller CHF20-grupper,
R<5>betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, en
propargyl- eller Ci-3-alkyloksy-Ci-3-alkylgruppe, eller
R4 og R<5>sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en C5-6-cykloalkenyl- eller C3-7-cykloalkylgruppe,
hvor én av metylengruppene i en C4-7-cykloalkylgruppe kan være
erstattet av et oksygen- eller svovelatom eller en sulfonylgruppe, eller
1 til 2 karbonatomer i en C3-7-cykloalkylgruppe eventuelt kan være
substituert uavhengig av hverandre med i hvert tilfelle ett eller to fluoratomer eller én eller to Ci-5-alkylgrupper eller en hydroksy-Ci-5-alkyloksy-, formyloksy-, nitril-, karboksy-, Ci-5-alkyloksy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-am inokarbonyl- eller C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-gruppe,
med det forbehold at en slik C3-7-cykloalkylgruppe dannet fra R<4>og R<5>sammen,
hvor én av metylengruppene av den cykliske gruppe som er bundet direkte til karbonatomet som gruppene R4 og R<5>er bundet til, er erstattet med et oksygen- eller svovelatom,
er unntatt, og
M betyr en tiofenring i henhold til formel (III),
som er bundet til karbonylgruppen i formel (I) via 2-stillingen og er substituert med R2 i 5-stillingen, hvor
R<2>betyr et klor- eller bromatom eller en etynylgruppe og
R<6>betyr et hydrogenatom,
hvor alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkyloksygruppen i de tidligere nevnte definisjoner som har mer enn to karbonatomer, om intet annet er angitt, kan være rettkjedet eller forgrenet, og alkylgruppene i de tidligere nevnte dialkylerte grupper, foreksempel dialkylaminogruppene, kan være like eller forskjellige,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
En 6. utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med den generelle formel (I), tilsvarende utførelsesformene 1, 2, 3, 4 eller 5, hvor gruppen
D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor
K<1>og K<4>
hver uavhengig av hverandre representerer en -CH2-, -CHR<7a->eller en -CR<7b>R<7c>-gruppe, hvor
R7a/R7b/R7c
hver uavhengig av hverandre betyr en Ci-2-alkylgruppe,
K<2>og K<3>
hver betyr en -Chb-gruppe,
X betyr en NR<1->gruppe, hvor
R<1>betyr et hydrogenatom eller
en Ci-5-alkyl- eller C3-6-cykloalkylgruppe,
hvor i de metylen- og metylgruppene som er til stede i ovennevnte grupper, ett til tre hydrogenatomer kan
være erstattet av fluoratomer, forutsatt at metylen-eller metylgruppene ikke er direkte bundet til nitrogenatomet,
og hvor
A<1>betyr CR<10>,
A<2>betyr CR<11>,
A<3>betyr CR<12>,
hvorR10,R<11>ogR1<2>hver uavhengig av hverandre representerer
et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en Ci-3-alkyl-, CF3-, HO-eller ChbO-gruppe,
eller
D betyr gruppen (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anionet (II—4) kan være valgt blant fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat eller tartrat,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandinger og salter derav.
En 7. utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med den generelle formel (I), tilsvarende utførelsesformene 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvor hverken
R<4>eller R<5>kan representere et hydrogenatom,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandinger og salter derav.
En 8. utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med den generelle formel (I), tilsvarende utførelsesformene 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvor
R4 og R<5>sammen med karbonatomet som de er bundet til,
danner en C5-6-cykloalkenyl- eller C3-7-cykloalkylgruppe,
hvor én av metylengruppene i en C4-7-cykloalkylgruppe kan være erstattet av et oksygen- eller svovelatom,
med det forbehold at en slik C3-7-cykloalkylgruppe dannet fra R4 og R<5>sammen,
hvor én av metylengruppene av den cykliske gruppe, som er bundet direkte til karbonatomet som gruppene R<4>og R<5>er bundet til, er erstattet med et oksygen- eller svovelatom,
er unntatt,
tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandinger og salter derav.
De følgende ringsystemer er nevnt som spesielt foretrukne eksempler på de cykliske grupper som kan dannes fra R4/R5 og det karbonatom som de er bundet til:
De følgende foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er nevnt som eksempel, både som tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav:
3-[(5-brom-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid, 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyl-etyl]-amid, 5-etynyl-N-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-tiofen-2-karboksylsyreamid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid, 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-metoksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 1 -[(5-brom-tiofen-2-yl)-karbonylam ino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-1 -karboksylsyream id,
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-1 -karboksylsyream id,
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrotiofen-3-karboksylsyreamid,
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyklobutan-1-karboksylsyream id,
1-[(5-brom-tiofen-2-yl)karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyklopent-3-en-1 -karboksylsyream id,
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cykloheksan-1-karboksylsyream id,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-benzyloksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-benzyloksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-hydroksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-N-[3-hydroksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1-metyl-3-dimetylaminokarbonyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-{1-metyl-1-[3-metyl-5-(4-aminofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-etoksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[3-metoksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-isopropyloksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[3-benzyloksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid,
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-3,4-dimetoksy-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c/]azepin-7-yl)-cyklopentan-1-karboksylsyream id,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[C-(1-metyl-pyrazol-3-yl)-C-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c(/azepin-7-ylkarbamoyl)-metyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-fenyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(furan-2-yl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(4-metoksyfenyl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/ [2-(4-hydroksy-3-nitro-fenyl)-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(4-hydroksy-fenyl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-cykloheksyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[3-aminokarbonyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-acetylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-benzoylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(2-hydroksykarbonyl-etyl)karbonylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(2-hydroksykarbonyl-etyl)karbonylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(4-metoksykarbonyl-butyl)karbonylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3,3-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepinium-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid-jodid,
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid.
Oppfinnelsen angår også fysiologisk akseptable salter av forbindelsene i henhold til utførelsesformene definert ovenfor og i eksemplene.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse eller et fysiologisk akseptabelt salt av en forbindelse i henhold til utførelsesformene definert ovenfor og i eksemplene, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Beskrivelsen angår også anvendelsen av en forbindelse eller et fysiologisk akseptabelt salt av en forbindelse i henhold til utførelsesformene definert ovenfor og i eksemplene, for fremstilling av et farmasøytisk preparat med en hemmende effekt på faktor Xa og/eller en hemmende effekt på relaterte serinproteaser.
Beskrivelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det via en ikke-kjemisk fremgangsmåte inkorporeres en forbindelse eller et fysiologisk akseptabelt salt av en forbindelse i henhold til utførelsesformene definert ovenfor og i eksemplene, i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Ifølge oppfinnelsen oppnås forbindelsene med den generelle formel (I) etter fremgangsmåter kjent perse, for eksempel etter de følgende metoder:
(a) Fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (la)
hvor A<1>til A<3>, K<1>til K<4>, X og R<1>til R6 er definert som i utførelsesform 1, og som eventuelt kan være beskyttet i hvilke som helst fore-kommende amino-, hydroksy-, karboksy- eller tiolgrupper med vanlige beskyttelsesgrupper, som for eksempel de beskrevet i T.W. Greene, P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis" og hvor deres beskyttelsesgrupper kan avspaltes på en måte kjent fra litteraturen, er beskrevet i utførelseseksemplene, eller kan utføres for eksempel i henhold til ett av de følgende formelskjemaer 1 og 2:
hvor
Q betyr en hydroksy- eller Ci-4-alkyloksygruppe, et halogenatom eller en alkyloksykarbonyloksy- eller acyloksygruppe, og
PG betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for amino-funksjonen, kjent fra litteraturen, som for eksempel en tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl- eller en trifluoracetylgruppe.
Reaksjonstrinnet i)-iii) beskrevet i Skjema 1 og 2 kan for eksempel utføres som beskrevet i eksemplene eller under betingelser kjent fra litteraturen, som følger: i) acylering av et amin (IV) eller (VII) med en eventuelt aktivert karboksylsyre (V) eller (VI) eller (VIII).
Acyleringen kan hensiktsmessig utføres med et tilsvarende halogenid eller anhydrid i et løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril, dimetylformamid, natriumhydroksyd-løsning eller sulfolan, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk base ved temperaturer mellom -20 og 200°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 160°C.
Acylering kan imidlertid også utføres med den frie syren, eventuelt i nærvær av et syre-aktiverende middel eller et dehydratiseringsmiddel, for eksempel i nærvær av isobutylklorformiat, tionylklorid, trimetylklorsilan, hydrogenklorid, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (EEDQ), ty/V-dicykloheksylkarbodiimid, ty/V-dicykloheksylkarbodiimid/kamfersulfonsyre, ty/V-dicykloheksylkarbodiimid/A/-hydroksysuccinimid eller 1-hydroksy-benzotriazol, ty/V-karbonyldiimidazol, 0-(benzotriazol-1 -yl)-A/,A/,W.A/1-tetrametyl-uronium-tetrafluorborat/A/-metylmorfolin,
0-(benzotriazol-1-yl)-/V,/V,A/\AMetrametyluronium-
tetraf luorborat//V-ety Id i isopropy lam i n, O-pentafluorfenyl-A/,A/,A/',A/'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat/trietylamin, tyAMionyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbontetraklorid, ved temperaturer mellom -20 og 200°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 160°C.
Acyleringen kan også utføres med en karboksylsyreester (V) eller (VI) og aminet (IV) ved aktivering med trimetylaluminium.
Acylering av en forbindelse med den generelle formel (IV) kan imidlertid også utføres med et reaktivt karboksylsyre-derivat med den generelle formel (IX)
hvor R4 til R6 og R2 er som definert i utførelsesform 1. Acyleringen utføres deretter hensiktsmessig i et løsnings-middel, som foreksempel toluen, tetrahydofuran eller dimetylformamid, med tilsetning av en syre så som eddiksyre eller kamfersulfonsyre, eller eventuelt i nærvær av en Lewis-syre så som sinkklorid eller kobber(ll)klorid og eventuelt ved tilsetning av aminbaser, som for eksempel diisopropyletylamin, trietylamin eller N-metylmorfolin, ved temperaturer mellom -10 og 100°C, for eksempel ved anvendelse av en mikrobølgeovn eller som beskrevet i P. Wipf et al., Helvetica Chimica Acta, 69, 1986, 1153.
Forbindelser med den generelle formel (IX) kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel (V), hensiktsmessig i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som diklormetan, triklormetan, karbontetraklorid, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, heksametyldisiloksan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, pyridin, eventuelt i nærvær av ty/V-dicykloheksylkarbodiimid, ty/V-dicykloheksylkarbodiimid/A/-hydroksysuccinimid eller 1 -hydroksy-benzotriazol, N,/V-karbonyldiimidazol,
0-(benzotriazol-1-yl)-A/,A/,A/\AMetrametyl-uroniumtetra-fluorborat/A/-metylmorfolin, 0-(benzotriazol-1 - y\)- N, N, N1,A/1-tetrametyluronium-tetrafluorborat/A/-etyldiisopropylamin eller i eddiksyreanhydrid ved temperaturer mellom -20 og 200°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 100°C.
Andre metoder for amidkobling er beskrevet for eksempel i P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan i "Comprehensive Functional Group Interconversions", Bd. 5, side 257ff., Pergamon 1995 eller i Supplementary Volum 22 til Houben-Weyl, Thieme Verlag, 2003 og der angitt litteratur.
ii) eller iii) Avspaltning av en beskyttende gruppe
Eventuell påfølgende avspaltning av en hvilken som helst anvendt beskyttende gruppe foretas hydrolytisk, for eksempel i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalimetallbase så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller ved eterspaltning, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C.
En benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe kan imidlertid avspaltes hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/aktivkull i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat, dimetylformamid, dimetylformamid/aceton eller iseddik, eventuelt med tilsetning av en syre så som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 50°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis 1 til 5 bar.
En beskyttende gruppe kan imidlertid også avspaltes etter metodene beskrevet i T.W. Greene, P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis".
(b) Komponentene med den generelle formel
hvorA1,A<2>,A<3>, K<1>, K<2>, K<3>, K<4>, X og R<3>er som definert i utførelsesform 1 og
som eventuelt kan være beskyttet med hvilke som helst fore-kommende amino-, hydroksy-, karboksy- eller tiolgrupper, med de vanlige beskyttelsesgruppene, som for eksempel de beskrevet i T.W. Greene, P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis" og hvor disse beskyttelsesgruppene kan avspaltes på en måte kjent fra litteraturen i løpet av syntesensekvensen for å danne forbindelser med formel (I),
er kjent fra litteraturen eller deres syntese er beskrevet i de eksemplifiserende utførelsesformer, eller de kan fremstilles for eksempel ved anvendelse av syntesemetoder kjent fra litteraturen eller analogt med syntesemetoder kjent fra litteraturen, som beskrevet for eksempel i DE4429079, US4490369, DE3515864, US5175157, DE1921861, WO85/00808 eller i G. Bobowski et al., J. Heterocyclic Chem. 16, 1525,
1979 eller i P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 4197. Fragmenter brodannet i azepingruppen som vist i formel 11-1 eller II-2 kan foreksempel fremstilles analogt med J.W. Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474 eller J.W. Coe et al. , US-patentsøknad US2005/0020616.
Benzazepin-modifikasjonene i formel II-3 eller II-4 kan for eksempel fremstilles ved oksydasjon ved anvendelse av meta-klorperbenzoesyre eller alkylering med et alkylhalogenid fra egnede benzepinforløpere som beskrevet i den eksperimentelle del.
For eksempel kan en forbindelse med den generelle formel (IV), hvor R<3>betyr et hydrogenatom og A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 og X er definert som i utførelsesform 1, fremstilles ved reduksjon av nitrogruppen i en forbindelse med den generelle formel (III)
hvor A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 og X er som definert i utførelsesform 1, som følger.
Reduksjonen av nitrogruppen foretas hensiktsmessig for eksempel i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som vann, vandig ammoniumklorid-løsning, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, maursyre, eddiksyre, eddiksyreanhydrid, med basemetaller så som jern, sink, tinn eller svovelforbindelser så som ammoniumsulfid, natriumsulfid eller natriumditionitt eller ved katalytisk hydrogenering med hydrogen, for eksempel under et trykk mellom 0,5 og 100 bar, men fortrinnsvis mellom 1 og 50 bar eller med hydrazin som reduksjonsmiddel, hensiktsmessig i nærvær av en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, palladium/kull, platinaoksyd, platina på mineralfibre eller rhodium, eller med komplekse hydrider så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyano-borhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, hensiktsmessig i et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler så som vann, metanol, etanol, isopropanol, pentan, heksan, cykloheksan, heptan, benzen, toluen, xylen, etylacetat, metylpropionat, glykol, glykoldimetyleter, dietylen-glykoldimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, A/-metylpyrrolidinon eller N-etyl-diisopropylamin, A/-Ci-5-alkylmorfolin, A/-Ci-5-alkylpiperidin, A/-Ci-5-alkylpyrrolidin, trietylamin, pyridin, foreksempel ved temperaturer mellom -30 og 250°C, men fortrinnsvis mellom 0 og 150°C.
(c) Komponentene med den generelle formel
hvor R<4>, R<5>, R6 og R<2>er som definert i utførelsesform 1, og hvor Q betyr en hydroksy- eller Ci-4-alkyloksygruppe, et halogenatom eller en alkyloksykarbonyloksy- eller acyloksygruppe
som eventuelt kan være beskyttet på hvilke som helst fore-kommende amino-, hydroksy-, karboksy- eller tiolgrupper med de vanlig beskyttende grupper, som for eksempel de beskrevet i T.W. Greene, P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis" og de beskyttende gruppene som kan avspaltes på en måte kjent fra litteraturen i løpet av syntesesekvensen for å danne
forbindelser med formel (I),
er kjent fra litteraturen eller deres syntese er beskrevet i de eksemplifiserende utførelsesformer, eller de kan fremstilles for eksempel ved anvendelse av syntesemetoder kjent fra litteraturen eller analogt med syntesemetoder kjent fra litteraturen som beskrevet for eksempel i WO04/46138.
For eksempel kan de også fremstilles i henhold til Skjema 3 ved omsetning av en forbindelse (VIII) med et amin (VI-1), hvor Q betyr en hydroksy- eller Ci-4-alkyloksygruppe, et halogenatom eller en alkyloksykarbonyloksy- eller acyloksygruppe og Q-l betyr en hydroksy- eller Ci-4-alkyloksygruppe som eventuelt kan omdannes til Q etter acyleringstrinnet ved forsåpning og aktivering som beskrevet ovenfor. Acyleringen kan utføres i henhold til acyleringsbetingelsene beskrevet ovenfor.
Aminosyrederivatene (VI-1) er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles analogt med metoder kjent fra litteraturen som beskrevet i eksemplene, for eksempel fra kommersielt oppnåelige aminosyrederivater.
I reaksjonene beskrevet ovenfor kan hvilke som helst av de fore-kommende reaktive grupper, så som hydroksy-, karboksy-, amino-, alkylamino-eller iminogrupper beskyttes under reaksjonen ved konvensjonelle beskyttende grupper som igjen avspaltes etter reaksjonen.
For eksempel kan en beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe være metoksy-, benzyloksy-, trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, fe/f-butyl-, trityl-, benzyl-eller tetrahydropyranylgruppen.
Beskyttelsesgrupper for en karboksylgruppe kan være trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, ferf-butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen.
En beskyttelsesgruppe for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe kan være acetyl-, trifluoracetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl-, fe/f-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzyl-gruppen og i dessuten, for aminogruppen, ftalylgruppen.
For eksempel kan en beskyttelsesgruppe for en etynylgruppe være trimetylsilyl-, difenylmetylsilyl-, tert-butyldimetylsilyl- eller en 1 -hydroksy-1 -metyl-etylgruppen.
Andre beskyttende grupper som kan anvendes, og deres avspaltning, er beskrevet i T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 og 1999.
Hvilken som helst anvendt beskyttende gruppe avspaltes deretter eventuelt for eksempel ved hydrolyse i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalimetallbase så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller ved hjelp av eterspaltning, f.eks. i nærvær avjodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C.
En benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe avspaltes imidlertid ved hydrogenolyse, for eksempel med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat, dimetylformamid, d imetylformam id/aceton eller iseddik, eventuelt med tilsetning av en syre så som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 50°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis 1 til 5 bar.
En metoksybenzylgruppe kan også avspaltes i nærvær av et oksydasjonsmiddel så som cerium(IV)ammoniumnitrat i et løsningsmiddel så som metylenklorid, acetonitril eller acetonitril/vann ved temperaturer mellom 0 og 50°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur.
En metoksygruppe avspaltes hensiktsmessig i nærvær av bortribromid i et løsningsmiddel så som metylenklorid ved temperaturer mellom -35 og -25°C.
En 2,4-dimetoksybenzylgruppe avspaltes imidlertid fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
En ferf-butyl- eller ferf-butyloksykarbonylgruppe avspaltes fortrinnsvis ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel, så som metylenklorid, dioksan eller eter.
En ftalylgruppe avspaltes fortrinnsvis i nærvær av hydrazin eller et primært amin så som metylamin, etylamin eller n-butylamin i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
En allyloksykarbonylgruppe avspaltes ved behandling med en katalytisk mengde tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(0), fortrinnsvis i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran og fortrinnsvis i nærvær av et overskudd av en base så som morfolin eller 1,3-dimedon, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og under inert gass eller ved behandling med en katalytisk mengde tris-(trifenylfosfin)-rhodium(l)klorid i et løsningsmiddel så som vandig etanol og eventuelt i nærvær av en base så som 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan ved temperaturer mellom 20 og 70°C.
Dessuten kan de oppnådde forbindelsene med den generelle formel I spaltes i deres enantiomerer og/eller diastereomerer.
Således kan for eksempel de oppnådde forbindelsene med den generelle formel I som forekommer som racemater, separeres etter i og for seg kjente metoder (konf. Allinger N. L. & Eliel E. L. I "Topics in Stereochemistry", Bd. 6, Wiley Interscience, 1971) til deres optiske enantiomerer, og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer kan spaltes i deres diastereomerer på basis av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller ved anvendelse av kjente metoder, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon og, dersom disse forbindelsene oppnås i racemiskform, kan de deretter spaltes i enantiomerene som nevnt ovenfor.
Enantiomerene separeres fortrinnsvis ved kolonneseparering på kirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater, som f.eks. estere eller amider med den racemiske forbindelse, særlig syrer og de aktiverte derivater eller alkoholer derav, og separering av diastereomer-blandingen av således oppnådde salter eller derivater, f.eks. på basis av deres forskjeller i løselighet, mens de frie antipoder kan frigjøres fra de rene diastereomere saltene eller derivatene ved påvirkningen av egnede midler. Vanlig anvendte optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. En optisk aktiv alkohol kan for eksempel være (+)- eller (-)-mentol og en optisk aktiv acylgruppe i amider kan for eksempel være (+)- eller (-)-mentyloksykarbonyl.
Dessuten kan de oppnådde forbindelsene med formel (I) omdannes til saltene derav, spesielt for farmasøytisk anvendelse, til de fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Syrer som kan anvendes for dette formål omfatter for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
Dessuten dersom de nye forbindelsene med formel (I) inneholder en karboksygruppe, kan de deretter om ønsket, omdannes til saltene derav med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse, til de fysiologisk akseptable salter derav. Egnede baser for dette formål omfatter for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin.
Som allerede nevnt ovenfor har forbindelsene med den generelle formel (I) og tautomerene, enantiomerene, diastereomerene og fysiologisk akseptable salter derav, verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en antitrombotisk aktivitet som fortrinnsvis er basert på en effekt på trombin eller faktor Xa, for eksempel på en trombinhemmende eller faktor Xa-hemmende aktivitet, på en forlenget effekt på aPTT-tiden og en hemmende effekt på relaterte serinproteaser, som f.eks. urokinase, faktor Vila, faktor IX, faktor XI og faktor XII.
Forbindelsene angitt i den eksperimentelle del ble undersøkt for deres effekt på hemming av faktor Xa som følger:
Metode:
Enzym-kinetisk måling med kromogent substrat. Mengden p-nitroanilin (pNA) frigjort fra det fargeløse kromogene substrat med human faktor Xa bestemmes fotometrisk ved 405 nm. Det er proporsjonalt med aktiviteten til det anvendte enzym. Hemming av enzymaktiviteten med testsubstansen (i forhold til løsningsmiddelkontroll) bestemmes ved forskjellige konsentrasjoner av testsubstans og ut fra dette beregnes IC50, som den konsentrasjon som
hemmer anvendt faktor Xa med 50%.
Materialer:
Tris(hydroksymetyl)-aminometan-buffer (100 mMol) og natriumklorid (150 mMol), pH 8,0, pluss 1 mg/mL Human Albumin Fraksjon V, protease-fri Faktor Xa (Calbiochem), spesifikk aktivitet: 217 IU/mg, sluttkonsentrasjon:
7 IU/mL for hver reaksjonsblanding.
Substrat S 2765 (Chromogenix), sluttkonsentrasjon: 0,3 mM/L (1 KM) for hver reaksjonsblanding.
Testsubstans: sluttkonsentrasjon 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0. 001uMol/L.
Prosedyre:
10 nl_ av en 23,5-ganger konsentrert startløsning av testsubstansen eller løsningsmiddel (kontroll), 175 nL av TRIS/HSA-buffer og 25 nl_ av en 65,8 U/L Faktor Xa arbeidsløsning inkuberes i 10 minutter ved 37°C. Etter tilsetning av 25 nL S 2765 arbeidsløsning (2,82 mMol/L) måles prøven i et fotometer (SpectraMax 250) ved 405 nm i 600 sekunder ved 37°C.
Evaluering:
1. Bestemmelse av den maksimale økning (deltaOD/minutter) over 21 måle-punkter.
2. Bestemmelse av % hemming basert på løsningsmiddelkontroll.
3. Plotting av en dose/aktivitetskurve (% hemming vs. substanskonsentrasjon). 4. Bestemmelse av ICso ved interpolering av X-verdien (substanskonsentrasjon) av dose/aktivitetskurve ved Y = 50% hemming.
Alle testede forbindelser hadde en ICso-verdi på mindre enn 100 umol/L. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er generelt godt tolererbare.
I betraktning av deres farmakologiske egenskaper er de nye forbindelsene og de fysiologisk akseptable salter derav egnet for forebygging og behandling av venøse og arterielle trombotiske sykdommer, som for eksempel forebyggelse og behandling av dyp venetrombose i legger, til forhindring av reokklusjon etter bypass operasjoner eller angioplastikk (PT(C)A) og okklusjon ved perifere arterielle sykdommer, og til forhindring og behandling av pulmonal emboli, disseminert intravaskulær koagulering og alvorlig sepsis, til forhindring og behandling av DVT hos pasienter med forverret COPD, til behandling av ulcerøs kolitt, til forhindring og behandling av koronar trombose, til forhindring av slag og okklusjon av shunter.
I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet for antitrombotisk støttebehandling ved trombolytisk behandling, som for eksempel med alteplase, reteplase, tenecteplase, stafylokinase eller streptokinase, til forhindring av langvarig restenose etter PT(C)A, til forebygging og behandling av iskemiske hendelser hos pasienter med alle former for koronar hjertesykdom, til forhindring av metastase og veksten av tumorer og inflammatoriske prosesser, f.eks. ved behandling av pulmonal fibrose, til forhindring og behandling av revmatoid artritt, til forhindring og behandling av fibrin-avhengig vevsadhesjon og/eller dannelsen av arrvev, og til å fremme sårhelingsprosesser.
I betraktning av deres farmakologiske egenskaper er de nye forbindelsene og de fysiologisk akseptable salter derav, også egnet til behandling av Alzheimers og Parkinsons sykdom. En forklaring på dette skriver seg for eksempel fra de følgende funn, ut fra hvilke det kan konkluderes med at trombininhibitorer eller faktor Xa-inhibitorer, ved å hemme trombindannelse eller trombinaktivitet, kan være verdifulle medikamenter til behandling av Alzheimers og Parkinsons sykdom. Kliniske og eksperimentelle undersøkelser indikerer at nevrotoksiske mekanismer, for eksempel inflammasjonen som er forbundet med aktiveringen av proteaser av koaguleringskaskaden, er involvert i utdøing av neuroner etter hjerneskade. Forskjellige undersøkelser tyder på at trombin er involvert i neurodegenerative prosesser, for eksempel etter et slag, gjentatte bypass operasjoner eller traumatisk hjerneskade. En økt trombinaktivitet er for eksempel demonstrert noen dager etter perifer nerveskade. Det har også vært vist at trombin forårsaker en neuritt-retraksjon, så vel som glia-proliferasjon og apoptose i primære kulturer av neuroner og nevroblastomceller (for en opp-summering se: Neurobiol. Aging 2004, 25( 6), 783-793). Dessuten har forskjellige in vitro undersøkelser på hjernen til pasienter med Alzheimers sykdom angitt at trombin spiller en rolle i patogenesen av denne sykdom ( Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). En konsentrering av immunreaktivt trombin er påvist i neuritt-plakk i hjernen til Alzheimerpasienter. Det har vært demonstrert in vitro at trombin også spiller en rolle ved reguleringen og stimuleringen av produksjonen av "Amyloid Precursor Protein" (APP) så vel som ved spaltningen av APP til fragmenter som kan påvises i hjernen til Alzheimerpasienter. Videre har det vært demonstrert at den trombin-induserte mikroglia-aktivering fører in vivo til degenereringen av nigrale dopaminerge neuroner. Disse funn kan føre til den konklusjon at mikroglia-aktivering, utløst av endogen substans(er) så som trombin, for eksempel er involvert i den nevropatologiske prosess av celledød av dopaminerge neuroner av den type som forekommer hos pasienter med Parkinsons sykdom ( J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).
Den nødvendige dose for å oppnå en slik effekt er passende 0,01 til
3 mg/kg, fortrinnsvis 0,03 til 1,0 mg/kg intravenøst, og 0,03 til 30 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg peroralt, i begge tilfelle administrert 1 til 4 ganger per dag.
For dette formål kan forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, formuleres eventuelt sammen med andre aktive substanser, med én eller flere inerte konvensjonelle bærere og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, laktose, glukose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser så som hardfett eller egnede blandinger derav, for å fremstille konvensjonelle galeniske preparater, så som udrasjerte eller drasjerte tabletter, kapsler, pulvere, suspensjoner eller suppositorier.
De nye forbindelsene og de fysiologisk akseptable salter derav kan anvendes terapeutisk sammen med acetylsalicylsyre, med inhibitorer av blodplateaggregering så som fibrinogen-reseptorantagonister (f.eks. abciximab, eptifibatid, tirofiban, roxifiban), med fysiologiske aktivatorer og inhibitorer av koaguleringssystemet og de rekombinante analoger derav (f.eks. Protein C, TFPI, antitrombin), med inhibitorer av ADP-indusert aggregasjon (f.eks. Clopidogrel, ticlopidin), med P2T-reseptorantagonister (f.eks. Cangrelor) eller med kombinert tromboksan-reseptorantagonister/syntetaseinhibitorer (f.eks. Terbogrel).
Eksperimentell del
De etterfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Som regel er de oppnådde smeltepunkter og/eller IR, UV,<1>H-NMR og/eller massespektra for forbindelsene bestemt. Om intet annet er angitt ble Rf-verdier bestemt ved anvendelse av silikagel 60 F254TLC ferdigplater (E. Merck, Darmstadt, Prod. nr. 1.05714) uten kammermetning. Rf-verdiene angitt under overskriften Alox ble bestemt ved anvendelse av aluminiumoksyd 60 F254TLC ferdigplater (E. Merck, Darmstadt, Prod. nr. 1.05713) uten kammer-metning. Rf-verdiene angitt under overskriften Revers-fase-8 (RP-8) ble bestemt ved anvendelse av RP-8 F254S TLC ferdigplater (E. Merck, Darmstadt, Prod. nr. 1.15684) uten kammer-metning. De angitte forhold for elueringsmidlene refererer til volumenheter av angjeldende løsningsmidler. For kromatografisk rensing ble det benyttet silikagel fremstilt av Messrs Millipore (MATREX™, 35-70 nm). Om det ikke er angitt mer detaljert informasjon angående konfigurasjonen, er det ikke klart hvorvidt produktene er rene stereoisomerer eller blandinger av enantiomerer og diastereomerer.
De følgende forkortelser anvendes i forsøksbeskrivelsene:
BOC tert-butoksykarbonyl
DIPEA A/-etyl-diisopropylamin
DMF A/,A/-dimetylformamid
sat. mettet
h time(r)
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1 - y\)- N, N, N', A/'-tetrametyluronium-
heksafluorfosfat
NaHMDS natrium-heksametyldisilazid
i. vac. / vakuum
cons. konsentrert
min minutt(er)
NMM A/-metylmorfolin
Rf retensjonsfaktor
Rt retensjonstid
TBTU ©-(benzotriazol-l-yO-A/.A/.A^.A^-tetrametyluronium-tetrafluorborat TEA trietylamin
TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran.
Betegnelsen "tiofen-2-yl" eller "tien-2-yl" betyr gruppen vist i rammen:
HPLC-MS-data ble oppnådd under de følgende betingelser:
Metode 1:
Waters ZQ2000 massespektrometer, Gilson G215 Autosampler, HP1100 HPLC og diode array detektor.
Den anvendte mobilfase var:
A: vann med 0,10% TFA
B: acetonitril med 0,10% TFA
Den anvendte stasjonærfase var en X-Terra MS C18 kolonne, 3,5 nm,
4,6 mm x 50 mm.
Diode array deteksjon ble foretatt i bølgelengdeområdet 210-500 nm.
Metode 2:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996, ZQ 2002
Den anvendte mobilfase var:
A: vann med 0,10% TFA
B: acetonitril med 0,10% TFA
Den anvendte stasjonærfase var en Waters X-Terra MS C18 kolonne, 2,5 nm, 4,6 mm x 30 mm
Metode 3:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996
Den anvendte mobilfase var:
A: vann med 0,13% TFA
B: acetonitril med 0,10% TFA
Den anvendte stasjonærfase var en Varian Microsorb 100 C18 kolonne;
3,5 nm; 4,6 mm x 50 mm
Metode 3a
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996 Den anvendte mobilfase var:
A: vann med 0,1% TFA
B: acetonitril med 0,1% TFA
Den anvendte stasjonærfase var en Varian Microsorb 100 C18 kolonne; 2,5 nm; 4,6 mm x 30 mm
Metode 4:
AgilentHOO
Den anvendte mobilfase var:
A: vann med 0,10% maursyre
B: acetonitril med 0,10% maursyre
Den anvendte stasjonærfase var en Zorbax StableBond C18 kolonne; 3,5 nm; 4,6 mm x 75 mm
Metode 5:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996
Den anvendte mobilfase var:
A: vann med 0,1% TFA
B: acetonitril med 0,1% TFA
Den anvendte stasjonærfase var en Interchim HS Strategy 5 C18-2 kolonne ; 5 nm; 4,6 mm x 50 mm
Metode 6:
Waters Alliance 26905, PDA Detector 996
Den anvendte mobilfase var:
A: vann med 0,1% TFA
B: acetonitril med 0,1% TFA
Den anvendte stasjonærfase var en MerckChromolith SpeedRod RP-18e kolonne; 4,6 mm x 50 mm
Eksempel 1
3-[(5-bromtiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid
(a) 7- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnrazepin
8,4 g (29,0 mmol) 3-trifluoracetyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin suspenderes under en nitrogenatmosfære i 80 ml_ metanol og kombineres med 5 ml_ NaOH-løsning (50%) og omrøres i 2 timer ved 70°C. Metanolen avdestilleres ved anvendelse av rotasjonsinndamper, residuet kombineres med vann og ekstraheres med fe/f-butyletyleter. Den organiske fase vaskes med NaOH-løsning (50%) og mettet natriumklorid-løsning, tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 5,1 g (91%)
Rf-verdi: 0,28 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C10H12N2O2(192,22)
Massespektrum: (M+H)<+>=193
(b) 3- metvl- 7- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnazepin
5,0 g (26,0 mmol) 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf][azepin blandes i 9,8 ml_ (260,1 mol) maursyre med 15,5 ml_ (208,1 mmol) formalin-løsning i vann (37%) under omrøring ved romtemperatur og omrøres natten over ved 70°C. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med NaOH-løsning (50%) under avkjøling i et isbad, og ekstraheres med ferf-butylmetyleter. Den organiske fase tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 4,8 g (90%)
Rf-verdi: 0,65 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C11H14N2O2(206,24)
Massespektrum: (M+H)<+>= 207
(c) 3- metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnazepin- 7- vlamin
4,8 g (23,2 mmol) 3-metyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin
løses i 45 ml_ metanol og kombineres med 400 mg Pd/C 10%. Blandingen hydrogeneres i et Parr-apparat ved romtemperatur ved 3 bar hydrogentrykk i 5 timer. Deretter f raf i Itreres katalysatoren og filtratet inndampes i vakuum.
Utbytte: 3,9 g (96 %)
Rf-verdi: 0,36 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 98:2)
C11H16N2(176,26)
Massespektrum: (M+H)<+>= 177
(d) 3- amino- tetrahvdrofuran- 3- karboksvlsvre- hvdroklorid
3,5 g (15,1 mmol) 3-ferf-butoksykarbonylamino-tetrahydro-furan-3-karboksylsyre løses i 150 mL 1-molar saltsyre og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter lyofiliseres reaksjonsblandingen.
Utbytte: 2,5 g (100%)
C5H9N03<*>HCI (167,59) ;Massespektrum: (M+H)<+>=132 ;(e) 3- r( 5- brom- tiofen- 2- vl)- karbonvlaminol- tetrahvdro- furan- 3- karboksvlsvre ;3,1 g (14,9 mmol) 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre i 50 mL diklormetan blandes med 5,4 mL (74,6 mmol) tionylklorid under omrøring ved romtemperatur og omrøres i 3,5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet. ;2,5 g (14,9 mmol) 3-amino-tetrahydro-furan-3-karboksylsyre-hydroklorid løses i 2.0 mL (14,9 mmol) TEA og 150 mL acetonitril og kombineres med 5,9 mL (22,4 mmol) A/,0-bis-(trimetylsilyl)-trifluoracetamid under omrøring og tilbake-løpskokes i 4 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen kombineres med 4.1 mL (29,8 mmol) TEA og løsningen av det fremstilte syreklorid i 50 mL acetonitril, omrøres i 15 min ved tilbakeløpstemperatur og avkjøles deretter langsomt til romtemperatur. Deretter inndampes blandingen til tørrhet i vakuum, residuet kombineres med vann og 2-molar natriumkarbonat-løsning og vaskes med dietyleter. Den vandige fase reguleres til pH 1 med 20 mL kons. saltsyre, bunnfallet sugfiltreres og tørkes ved 50°C i vakuum-tørkeskapet. ;Utbytte: 3,6 g (75 %) ;CioHioBrN04S (320,16) ;Massespektrum: (M-H)- = 318/320 (brom-isotoper) ;(f) 3- f( 5- brom- tiofen- 2- vn- karbonvlaminol- A/-( 3- metvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1H-benzorcnazepin- 7- vl)- tetrahvdrofuran- 3- karboksvlsvreamid ;700,0 mg (2,19 mmol) 3-[(5-brom-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-tetrahydrofuran-3-karboksylsyre blandes med 890,0 mg (2,34 mmol) HATU og 601,0 nL (5,47 mmol) NMM i 10 mL DMF under omrøring ved romtemperatur og omrøres i 10 min. Deretter tilsettes 385,0 mg (2,19 mmol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylamin og blandingen omrøres natten over ved 65°C. Reaksjonsblandingen kombineres med vann og mettet natriumhydrogen-karbonat-løsning, bunnfallet frafiltreres og renses ved kromatografi på aluminiumoksyd (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 100:0 til 98:2). ;Utbytte: 850,0 mg (81 %) ;Rf-verdi: 0,62 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5) ;C2iH24BrN303S (478,40) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 478/480 (brom-isotoper) ;Eksempel 2 ;3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid ; ; (a) benzvl- 3-[( 5- klor- tiofen- 2- vl)- karbonvlamino1- tetrahydro- furan- 3-karboksvlat ;1,59 g (9,8 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre løses i 30 mL DMF og omrøres med 3,61 g (10,7 mmol) benzyl-3-amino-tetrahydro-furan-3-karboksylat og 3,46 g (10,8 mmol) TBTU og 4,3 mL (39 mmol) NMM ved romtemperatur i 20 timer. Deretter inndampes blandingen og renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 100:0 til 94:6). ;Utbytte: kvantitativt ;Rf-verdi: 0,59 (silikagel; diklormetan/etanol = 9:1) ;C17H16CINO4S (365,83) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 366/368 (klor-isotoper) ;(b) 3-[( 5- klor- tiofen- 2- vl)- karbonvlamino1- tetrahvdro- furan- 3- karboksvlsyre ;3,6 g (9,8 mmol) benzyl-3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-tetrahydrofuran-3-karboksylat løses i 60 mL etanol og kombineres med 39,1 mL (39,1 mmol) 1-molar vandig natriumhydroksyd-løsning og omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Etter inndampning i vakuum kombineres residuet med 1-molar vandig saltsyre under avkjøling i et isbad, og bunnfallet sugfiltreres og tørkes ved 60°C i vakuum-tørkeskapet. ;Utbytte: 2,5 g (91 %) ;Rf-verdi: 0,13 (silikagel; diklormetan/etanol 9:1) ;C10H10CINO4S (275,71) ;Massespektrum: (M-H)"= 274/276 (klor-isotoper) ;(c) 3- f( 5- klor- tiofen- 2- vl)- karbonvlaminol- A/-( 3- metvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1H-benzo[ cnazepin- 7- vl)- tetrahvdrofuran- 3- karboksvlsyreamid ;Fremstilt analogt med Eksempel 2(a) fra 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-tetrahydro-furan-3-karboksylsyre og 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylamin med TBTU og TEA i THF ved romtemperatur med påfølgende rensing ved kromatografi med aluminiumoksyd (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 100:0 til 97:3). ;Utbytte: 67 % ;Rf-verdi: 0,63 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5) ;C21H24CIN3O3S (433,95) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 434/436 (klor-isotoper) ;Eksempel 3 ;5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(3-cyklopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyletyl]-amid ; ; (a) 2-( 5- klor- tiofen- 2- vl)- 4, 4- dimetvl- 4/-/- oksazol- 5- on ;1,0 g (4,0 mmol) 2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-2-metyl-propionsyre i 30 mL eddiksyreanhydrid omrøres i 1 time ved 85°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet. ;Utbytte: 927,3 mg (100 %) ;C9H8CINO2S (229,68) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 230 ;(b) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/-[ 1-( 3- cvklopropvl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- ;benzorcnazepin- 7- vlkarbamovl)- 1- metvletvll- amid ;200,0 nL (10,0 nmol) av en 0,05 molar 2-(5-klor-tiofen-2-yl)-4,4-dimetyl-4/-/-oksazol-5-on-løsning i toluen/eddiksyre 9:1 blandes med 200,0 nL ;(10,0 nmol) av en 0,05-molar 3-cyklopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-ylamin-løsning i DMF og 1,7 nL (10,0 nnnol) DIPEA, oppvarmes til 80°C natten over og får stå i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen filtreres gjennom basisk aluminiumoksyd og filtratet inndampes i vakuum. ;Utbytte: kvantitativt ;Rt-verdi: 3,31 min (HPLC-MS, Metode 1) ;C22H26CIN3O2S (431,99) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 432/434 (klor-isotoper) ;Eksempel 4 ;5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-metyl-1-[3-(2,2,2-trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid ; ; (a) 2- r( 5- klor- tiofen- 2- vl)- karbonvlaminol- 2- metvl- propionsvre ;4,5 g (27,7 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre blandes med 8,0 mL (110,7 mmol) tionylklorid i 250 mL diklormetan under omrøring ved romtemperatur og omrøres i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes ;reaksjonsblandingen til tørrhet. ;2,9 g (27,7 mmol) 2-amino-isosmørsyre blandes med 8,0 mL (30,4 mmol) A/,0-bis-(trimetylsilyl)-trifluoracetamid i 300 mL acetonitril under omrøring og omrøres i 3,5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen kombineres med 8,5 mL (60,9 mmol) TEA og løsningen av det fremstilte syreklorid i 75 mL acetonitril, omrøres i 15 min ved tilbakeløpstemperatur og avkjøles deretter langsomt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum, residuet blandes med vann og 2-molar natriumkarbonat-løsning og vaskes med dietyleter. Den vandige fase reguleres til pH 1 med 20 mL kons. saltsyre, bunnfallet sugfiltreres og tørkes ved 50°C i vakuum-tørkeskapet. ;Utbytte: 5,9 g (86 %) ;C9H10CINO3S (247,70) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 248/250 (klor-isotoper) ;(b) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- f1- metvl- 1- r3-( 2, 2, 2- trifluoracetvl)- 2, 3, 4, 5-tetrahvdro- 1/-/- benzo[ cflazepin- 7- vlkarbamovl1- etyl)- amid ;Fremstilt analogt med Eksempel 2-c fra 2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-2-metyl-propionsyre og 3-(2,2,2-trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-yl)-amin med TBTU og NMM i DMF ved romtemperatur med påfølgende filtrering gjennom aluminiumoksyd. ;Utbytte: (95 %) ;Rf-verdi: 0,65 (silikagel; diklormetan/etanol = 9:1) ;C21H21CIF3N3O3S (487,92) ;Massespektrum: (M-H)"= 486/488 (klor-isotoper) ;Eksempel 5 ;5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid ; ; 500,0 mg (1,03 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-{1-metyl-1-[3-(2,2,2-trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid blandes med 637,0 mg (4,61 mmol) kaliumkarbonat i 15 mL metanol og 10 mL vann under omrøring ved romtemperatur og omrøres i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet kombineres med vann, bunnfallet frafiltreres og tørkes i vakuum-tørkeskapet ved 50°C. ;Utbytte: 340,0 mg (85 %) ;Rf-verdi: 0,20 (silikagel; diklormetan/metanol/kons. ammoniakkløsning = 80:20:2) ;C19H22CIN3O2S (391,92) ;Massespektrum: (M+H)- = 390/392 (klor-isotoper) ;Eksempel 6 ;5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyletyl]-amid ; ; 100,0 mg (0,26 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-metyl-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid blandes med 43,0 nL (0,31 mmol) TEA og 27,0 nL (0,29 mmol) eddiksyreanhydrid i 5 mL THF under omrøring ved romtemperatur og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med vann, bunnfallet frafiltreres og ;tørkes i vakuum-tørkeskapet ved 50°C. ;Utbytte: 80,0 mg (72 %) ;Rf-verdi: 0,90 (silikagel; diklormetan/metanol/kons. ammoniakkløsning = 80:20:2) ;C21H24CIN3O3S (433,95) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 434/436 (klor-isotoper) ;Eksempel 7 ;5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyletyl]-amid ; ; 100,0 mg (0,26 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-metyl-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid i 5 mL aceton blandes med 74,0 mg (0,54 mmol) kaliumkarbonat og 21,0 nL (0,26 mmol) jodetan under omrøring ved romtemperatur og omrøres i 3 timer ved tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med vann ved romtemperatur, bunnfallet frafiltreres og tørkes i vakuum-tørkeskapet ved 50°C. ;Utbytte: 60,0 mg (56 %) ;Rf-verdi: 0,30 (silikagel; diklormetan/metanol/kons. ammoniakkløsning = 80:20:2) ;C21H26CIN3O2S (419,97) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 420/422 (klor-isotoper) ;Eksempel 8 ;5-etynyl-N-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-tiofen-2-karboksylsyreamid ; ; (a) Etvl- 5- trimetvlsilvletvnvl- tiofen- 2- karboksylat ;Under argonatmosfære kombineres en løsning av 32,5 g (138,0 mmol) etyl-5-brom-tiofen-2-karboksylat i 320 mL acetonitril og 640 mL TH F med 1,3 g (7,0 mmol) kobber(l)jodid og 39,0 g (276,0 mmol) trimetylsilylacetylen under omrøring, blandingen omrøres i 5 min og deretter tilsettes 5,6 g (7,0 mmol) 1,1-bis-(difenylfosfino)-ferrocen-diklorpalladium(ll))-PdCl2i et -kompleks med CH2CI21/1 og 57,4 mL (414,0 mmol) TEA. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur, inndampes i vakuum, residuet kombineres med etylacetat og vaskes med ammoniakkløsning (5%) og vann. Den organiske fase tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kombineres med dietyleter, bunnfallet sugfiltreres og tørkes. ;Utbytte: kvantitativt ;Rf-verdi: 0,71 (silikagel; petroleter/etylacetat = 8:2) ;Ci2Hi602SSi (252,41) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 253 ;(b) 5- etvnvl- tiofen- 2- karboksvlsvre ;Løsningen av 36,2 g (114,0 mmol) etyl-5-trimetylsilanyletynyl-tiofen-2-karboksylat i 185 mL etanol kombineres med 730,0 mL (1,46 mol) 2-molar vandig natriumhydroksyd-løsning og omrøres natten over ved 50°C. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum, kombineres med vann og vaskes med diklormetan. Den vandige fase surgjøres med 6-molar vandig saltsyre under avkjøling i et isbad, bunnfallet frafiltreres og tørkes ved 50°C i vakuum-tørkeskapet. ;Utbytte: 8,9 g (41 %) ;Rf-verdi: 0,64 (RP-8; metanol/NaCI-løsning (5%) = 6:4) ;C7H4O2S (152,17) ;Massespektrum: (M-H)- = 151 ;(c) Metvl- 2- r( 5- etvnvl- tiofen- 2- vl)- karbonvlaminol- 2- metvl- propionat ;En løsning av 6,0 g (39,4 mmol) 5-etynyl-tiofen-2-karboksylsyre i 180 mL THF kombineres med 20,6 mL (118,3 mmol) DIPEA og 13,9 g (43,3 mmol) TBTU under omrøring og omrøres i 10 min. Deretter tilsettes 6,1 g (39,4 mmol) metyl-2-amino-isobutyrat-hydroklorid og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum, blandes med etylacetat og vaskes med vann og natriumhydrogenkarbonat-løsning (5%). Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. ;Utbytte: 9,3 g (94 %) ;Rf-verdi: 0,71 (silikagel; diklormetan/etanol = 9:1) ;C12H13NO3S (251,30) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 252 ;(d) 2-[( 5- etvnvl- tiofen- 2- vl)- karbonvlamino1- 2- metvl- propionsyre ;9,3 g (37,1 mmol) metyl-2-[(5-etynyl-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-2-metylpropionat løses i 550 mL vann og 370 mL THF og kombineres med 74,2 mL (74,2 mmol) 1-molar vandig litiumhydroksyd-løsning og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. THF avdestilleres i vakuum og residuet ekstraheres med diklormetan. Den vandige fase surgjøres med 3-molar vandig saltsyre, bunnfallet frafiltreres og tørkes ved 50°C i vakuum-tørkeskapet. ;Utbytte: 8,4 g (95 %) ;Rf-verdi: 0,20 (silikagel; diklormetan/etanol = 9:1) ;C11H11NO3S (237,28) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 238 ;e) 2-( 5- etvnvl- tiofen- 2- vl)- 4, 4- dimetvl- 4/-/- oksazol- 5- on ;Fremstilt analogt med Eksempel 3-a fra 2-[(5-etynyl-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-2-metyl-propionsyre i eddiksyreanhydrid ved 65°C med påfølgende rensing ved kromatografi på silikagel med elueringsmidlet (petroleter/etylacetat = 2:1). ;Utbytte: 3,1 g (84 %) ;Rf-verdi: 0,67 (silikagel; petroleter/etylacetat = 7:3) ;C11H9NO2S (219,26) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 220 ;f) 5- etvnvl- N- M - metvl- 1 -( 3- metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1 /-/- benzorcflazepin- 7-vlkarbamovl)- etvll- tiofen- 2- karboksvlsvreamid ;En løsning av 150,0 mg (0,7 mmol) 2-(5-etynyl-tiofen-2-yl)-4,4-dimetyl-4/-/-oksazol-5-on i 7,5 mL toluen og 850,0 nL eddiksyre kombineres med en løsning av 134,2 mg (0,8 mmol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylamin i 8,5 mL DMF under omrøring og omrøres natten over ved 65°C. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum, løses i diklormetan og etanol og filtreres gjennom aluminiumoksyd. Filtratet kombineres med vann, bunnfallet sugfiltreres og tørkes ved 55°C i vakuum-tørkeskapet. ;Utbytte: 260,0 mg (96 %) ;Rf-verdi: 0,43 (RP-8; metanol/NaCI-løsning (5%) = 6:4) ;C22H25N3O2S (395,52) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 396 ;Eksempel 9 ;5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyletyl]-amid/5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1 - metyletyl]-amid ; ; (a) 3- trifluoracetvl- 7- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnazepin ;12,5 g (51,39 mmol) 3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin i 30 mL eddiksyreanhydrid løses i 18,9 mL (352,0 mmol) svovelsyre (kons.) og ;kombineres langsomt ved -5°C til 0°C med 3,6 mL (51,39 mmol) salpetersyre (65%) og omrøres i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen tilsettes til vann, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra etanol. ;Utbytte: 10,4 g (70%) ;Rf-verdi: 0,78 (silikagel; diklormetan/etanol = 95:5) ;C12H11F3N2O3(288,22) ;Massespektrum: (M+H)<+>= 289 ;(b) tert- butvl- 7- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- benzorcnazepin- 3- karboksvlat ;5.0 g (17,34 mmol) 3-trifluoracetyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin i 50 mL THF blandes med 10,4 mL (20,81 mmol) 2-molar natriumhydroksyd-løsning og omrøres i 30 min ved romtemperatur. Reaksjons-løsningen kombineres med 1,88 g (17,69 mmol) natrium karbonat og 5,0 mL vann og under avkjøling med et isbad tilmåles en løsning av 3,98 g (18,21 mmol) di-fe/f-butyl-dikarbonat i 15 mL THF og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter frafiltreres uløselig materiale, filtratet kombineres med etylacetat og vaskes med mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes på natriumsulfat og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: kvantitativt ;Rf-verdi: 0,81 (silikagel; diklormetan/etanol = 95:5) ;C15H20N2O4(292,33) ;Massespektrum: (M-isobuten+H)<+>= 237 ;(c) 8- nitro- 1, 3, 4, 5- tetrahvdro- benzo[ cnazepin- 2- on/ 7- nitro- 1, 3, 4, 5- tetrahydro-benzorcnazepin- 2- on ;5.1 g (17,3 mmol) tert-butyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-3-karboksylat i 50 mL etylacetat og 70 mL vann blandes med 8,9 g (41,63 mmol) natrium-metaperjodat, 0,54 g (2,60 mmol) rutheniumklorid<*>H20 under kraftig omrøring og omrøres i 3,5 timer ved romtemperatur. Deretter frafiltreres det uløselige materiale, filtratet kombineres med etylacetat og vaskes med natriumdisulfitt-løsning (10%) og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes på natriumsulfat og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet
løses i 60 mL diklormetan, tilsettes 6,0 mL TFA og blandingen omrøres natten over. Reaksjonsløsningen inndampes til tørrhet i vakuum, kombineres med diklormetan, vaskes med vann og mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 2,3 g (65 %)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel; diklormetan/etanol = 9:1)
C10H10N2O3(206,20)
Massespektrum: (M+H)<+>= 207
(d) 8- amino- 1, 3, 4, 5- tetrahvdro- benzorcnazepin- 2- on/ 7- amino- 1, 3, 4, 5-tetrahvdro- benzorcnazepin- 2- on
2,3 g (11,2 mmol) 8-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-2-on/7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-2-on løses i 40 mL metanol og kombineres med 300 mg Pd/C 10%. Blandingen hydrogeneres i et Parr-apparat ved romtemperatur ved 3 bar hydrogentrykk i 17 timer. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes i vakuum.
Utbytte: 1,51 g (77 %)
Rf-verdi: 0,10 (silikagel; diklormetan/etanol = 95:5)
C10H12N2O (176,22)
Massespektrum: (M+H)<+>= 177
(e) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- M - metvl- 1 -( 4- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1 /-/benzorcnazepin- 7- vlkarbamovl)- 1- metvletvll- amid/ 5- klor- tiofen- 2-karboksylsyre- AZ- f 1 - metvl- 1 -( 2- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1 H - benzo[ cnazepin- 7- vlkarbamovl)- 1- metvletyl1- amid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 fra 2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonyl-amino-2-metyl-propionsyre med HATU, NMM og 8-amino-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-2-on/7-amino-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-2-on i DMF med påfølgende rensing ved kromatografi på silikagel med elueringsmidlet (diklormetan/etanol 100:0 til 92:8).
Utbytte: kvantitativt
Rf-verdi: 0,40 (silikagel; diklormetan/etanol = 9:1)
C19H20CIN3O3S (405,90)
Massespektrum: (M+H)<+>= 406/408 (klor-isotoper)
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles analogt med Eksempel 1:
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles analogt med Eksempel 2:
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles analogt med Eksempel 8:
Eksempel 35 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[3-hydroksykarbonyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl]propylamid 93 mg (0,15 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[3-tert-butoksykarbonyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl]-propyl}-amid blandes med 1 mL trifluoreddiksyre i 1 mL diklormetan under omrøring ved RT og omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur og konsentreres ved inndampning.
Utbytte: 78,0 mg (92 %)
C21H24CIN3O4S (449,959)
Massespektrum: (M+H)<+>= 450/52 (klor-isotoper)
Eksempel 36
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[c(/azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid
(a) ( R)- 2- tert- butoksvkarbonvlamino- 4- cvano- smørsvre
5,0 g (20,3 mmol) (R)-N-a-(tert-butoksykarbonyl)-D-glutamin blandes med 2,30 mL (24,3 mmol) eddiksyreanhydrid i 55 mL pyridin under omrøring ved romtemperatur og omrøres i 20 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet kombineres med etylacetat og vaskes 3 ganger med 5% sitronsyre og 3 ganger med mettet NaCI-løsning. Den organiske fase tørkes på natriumsulfat og konsentreres ved inndampning i vakuum. Den renses deretter ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 90:10).
Utbytte: 3,16 g (68%)
Rf-verdi: 0,3 (silikagel; diklormetan/metanol = 9:1)
C10H16N2O4(228,25)
Massespektrum: (M-H)- = 227
(b) tert- butvl-( R)- f3- cvano- 1-( 3- metvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1H- benzofcnazepin-7- ylkarbamovl)- propyl1- karbamat
1,0 g (4,0 mmol) (R)-2-tert-butoksykarbonylamino-4-cyano-smørsyre løses i 10 mL DMF og omrøres med 1,29 g (4,03 mmol) TBTU og 2,79 mL (20,1 mmol) TEA ved romtemperatur i 30 min. Deretter tilsettes 1,0 g (4,01 mmol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin-7-ylamin og
blandingen omrøres natten over ved 35°C. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den renses deretter ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95:5).
Utbytte: 450 mg (29 %)
Rf-verdi: 0,15 (silikagel; diklormetan/metanol = 95:5)
C21H30N4O3(386,49)
Massespektrum: (M+H)<+>= 387
(c) tert- butvl-( R)- ri-( 3- metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1H- benzorcnazepin- 7-vlkarbamovl)- 3-( 1H- tetrazol- 5- vl)- propyl1- karbamat
200 mg (0,52 mmol) tert-butyl-(R)-[3-cyano-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]karbamat anbringes i 1 mL DMF og kombineres med 80 mg (1,23 mmol) natriumazid og 66 mg (1,23 mmol) ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved 100°C, surgjøres deretter med TFA og separeres ved bruk av RP-materiale (elueringsmiddel: vann/acetonitril 95:5=> 5:95).
Utbytte: 49,8 mg (18%)
C21H31N7O3(429,53)
Massespektrum: (M+H)<+>= 430
(d) ( R)- 2- amino- N-( 3- metvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1H- benzofcnazepin- 7- vl)- 4-( 1 H- tetrazol- 5- vl)- butvramid
49,8 mg (90 jimol) tert-butyl-(R)-[1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-3-(1 H-tetrazol-5-yl)-propyl]-karbamat omrøres i 1 mL 2-molar vandig saltsyre ved 50°C i 2,5 timer og inndampes deretter til tørrhet.
Utbytte: 32,7 mg (89 %)
C16H23N7O (329,41)
Massespektrum: (M+H)<+>= 330
(e) ( R)- 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- f3-( 1H- tetrazol- 5- vn- 1-( 3- metvl-2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnazepin- 7- vlkarbamovl)- propvll- amid 13 mg (0,08 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre løses i 0,5 mL DMF, blandes ved romtemperatur med 26 mg (0,08 mmol) TBTU og 50 nL (0,45 mmol) NMM og omrøres i 15 min. En løsning av 32 mg (0,08 mmol) (R)-2-amino-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-4-(1H-tetrazol-5-yl)-butyramid i 1 mL DMF tilsettes reaksjonsblandingen og det omrøres natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen surgjøres med TFA, separeres ved kromatografi gjennom RP-materiale (elueringsmiddel: vann/acetonitril 95:5=>5:95) og frysetørkes deretter.
Utbytte: 18,8 mg (40%)
Rt-verdi: 2,29 min (HPLC-MS; Metode 2)
C21H24CIN7O2S (473,99)
Massespektrum: (M+H)<+>= 474/6 (klor-isotoper)
Eksempel 37
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-benzyloksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
(a) ( R)- 2- amino- 3- benzvloksv- A/-( 3- metvl- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1H-benzorcnazepin- 7- vl)- propionam id
0,117 g (0,60 mmol) (R)-3-benzyloksy-2-tert-butoksykarbonylamino-propionsyre omsettes analogt med Eksempel 2(a) med 0,116 g (0,66 mmol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylamin, TBTU, DIPEA i THF. Deretter avspaltes BOC-beskyttelsesgruppen analogt med Eksempel 1 (d), gjøres basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med etylacetat.
Utbytte: kvantitativt
Rf-verdi: 0,48 (RP-8; metanol/5%NaCI-løsning = 6:4)
C21H27N3O2(353,46)
Massespektrum: (M+H)<+>= 354
(b) ( R)- 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- f2- benzvloksv- 1-( 3- metvl- 2. 3. 4. 5-tetrahvdro- 1/-/- benzorcflazepin- 7- vlkarbamovl)- etvll- amid
0,117 g (0,72 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre blandes med 0,26 mL (3,60 mmol) tionylklorid og 0,01 mL DMF i 15 mL diklormetan under omrøring ved romtemperatur og tilbakeløpskokes i 2 timer under omrøring. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum.
0,230 g (0,65 mmol) (R)-2-amino-3-benzyloksy-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-propionamid i 10 mL THF blandes med 0,27 mL (1,95 mmol) TEA og løsningen av det fremstilte syreklorid i 10 mL THF ved romtemperatur under omrøring og omrøres i 15 timer. Deretter fortynnes blandingen med etylacetat, vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og
konsentreres ved inndampning i vakuum. Rensingen foretas ved kromatografi gjennom aluminiumoksyd (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 100:0=>98,5:1,5)
Utbytte: 0,14 g (43%)
Rf-verdi: 0,81 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C26H28CIN3O2S (498,04)
Massespektrum: (M+H)<+>=498/00 (klor-isotoper)
Eksempel 38
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(3-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyletyl]-amid
(a) 3- isopropyl- 7- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzo[ cnazepin
0,96 g (5,00 mmol) 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin og 0,404 mL (5,50 mmol) aceton løses i 20 mL THF, deretter tilsettes 0,414 mL (7,50 mmol) eddiksyre og 0,10 g p-toluensulfonsyre og blandingen omrøres i 30 min ved romtemperatur. Ved romtemperatur tilsettes 1,378 g (6,50 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid og omrøres i 23 timer. Deretter gjøres blandingen alkalisk med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstraheres med etylacetat, hvorpå den organiske fase tørkes med natriumsulfat og konsentreres ved inndampning i vakuum.
Utbytte: kvantitativt
C13H18N2O2(234,29)
Massespektrum: (M+H)<+>= 235
(b) 3- isopropyl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzo[ cnazepin- 7- vlamin
Fremstilt analogt med Eksempel 1(c) fra 3-isopropyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin i metanol med Pd/C 10% ved romtemperatur. Deretter konsentreres produktet ved inndampning.
Utbytte: 0,920 g (89 %)
Rf-verdi: 0,14 (silikagel; diklormetan/etanol = 9:1)
C13H20N2(204,31)
Massespektrum: (M+H)<+>= 205
(c) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- ri-( 3- isopropvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/-
benzorcnazepin- 7- vlkarbamovl)- 1- metvletvll- amid
Fremstilt analogt med Eksempel 1(f) fra 3-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-ylamin og 2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-2-metyl-propionsyre med HATU og NMM i DMF ved romtemperatur med påfølgende kromatografi gjennom aluminiumoksyd (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 98:2) og gjennom RP-materiale (Zorbax StableBond C18; 7 nm 220 g; elueringsmiddel: vann/acetonitril/maursyre = 95:5:0,1 =>10:90:0,1) og lyofilisering.
Utbytte: 0,386 g (40 %)
Rf-verdi: 0,70 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C22H28CIN3O2S (434,0)
Massespektrum: (M+H)+ = 434/6 (klor-isotoper)
Eksempel 39
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyletyl]-amid
(a) 2, 2, 2- trifluor- 1-( 7- metoksv- 8- nitro- 1, 2, 4, 5- tetrahydro- benzo[ cnazepin- 3-vD- etanon
1,30 g (4,27 mmol) 2,2,2-trifluor-1-(7-hydroksy-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-3-yl)-etanon løses i 20 mL DMF. Ved romtemperatur tilsettes 0,59 g (4,27 mmol) kaliumkarbonat og 0,26 mL (4,27 mmol) metyljodid og blandingen omrøres natten over. Den frafiltreres deretter og filtratet
konsentreres ved inndampning i vakuum, residuet utgnis med vann og sugfiltreres og tørkes i et sirkulasjonstørkeskap ved 45°C.
Utbytte: 1,30 g (96 %)
Rf-verdi: 0,59 (silikagel; petroleter/etylacetat = 1:1)
C13H13F3N2O4(318,25)
Massespektrum: (M+H)+ =319
(b) 7- metoksv- 8- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1H- benzofcnazepin
1,30 g (4,08 mmol) 2,2,2-trifluor-1-(7-metoksy-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-3-yl)-etanon og 3,06 mL (6,13 mmol) 2-molar natriumhydroksyd-løsning løses i 20 mL THF ved romtemperatur og omrøres i 3 timer. Deretter konsentreres blandingen ved inndampning i vakuum, fortynnes med vann og ekstraheres med tert-butylmetyleter. Den organiske fase vaskes med 50% natriumhydroksyd-løsning og mettet NaCI-løsning, tørkes på natriumsulfat og konsentreres ved inndampning i vakuum.
Utbytte: 0,87 g (96 %)
Rf-verdi: 0,15 (silikagel; petroleter/etylacetat = 1:1)
C11H14N2O3(222,24)
Massespektrum: (M+H)+ = 223
(c) 7- metoksv- 3- metvl- 8- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- benzo[ cnazepin
Fremstilt analogt med Eksempel 1(b) fra 7-metoksy-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin og vandig formalinløsning i maursyre.
Utbytte: 0,80 g (86 %)
Rf-verdi: 0,59 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C12H16N2O3(236,27)
Massespektrum: (M+H)+ = 237
(d) 8- metoksv- 3- metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- benzo[ cnazepin- 7- vlamin
Fremstilt analogt med Eksempel 1 (c) fra 7-metoksy-3-metyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin med Pd/C 10 % i metanol.
Utbytte: 0,67 g (96 %)
Rf-verdi: 0,63 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C12H18N2O (236,27)
Massespektrum: (M+H)+ = 207
(e) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- ri-( 8- metoksv- 3- metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro-1 /-/- benzo[ cnazepin- 7- ylkarbamoyl)- 1 - metyletyll- amid
Fremstilt analogt med Eksempel 1(f) fra 8-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[c/]azepin-7-ylamin og 2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonyl-amino]-2-metyl-propionsyre med HATU og NMM i DMF ved romtemperatur. Deretter konsentreres blandingen ved inndampning i vakuum og renses ved kromatografi gjennom silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 100:0=>98:2).
Utbytte: 0,55 g (63 %)
Rf-verdi: 0,61 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C21H26CIN3O3S (435,97)
Massespektrum: (M+H)+ = 436/8 (klor-isotoper)
Eksempel 40
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(8-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyletyl]-amid
(a) 1-( 7- benzvloksv- 8- nitro- 1, 2, 4, 5- tetrahvdro- benzorcnazepin- 3- vl)- 2, 2, 2-trifluoretanon
1,30 g (4,27 mmol) 2,2,2-trifluor-1-(7-hydroksy-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-3-yl)-etanon anbringes i 20 mL DMF og tilsettes ved romtemperatur 0,65 g (4,70 mmol) kaliumkarbonat og 0,508 mL (4,27 mmol) benzylbromid og blandingen omrøres i 3 timer. Den filtreres deretter og filtratet konsentreres ved inndampning i vakuum, residuet utgnis med vann, sugfiltreres og tørkes ved 45°C i et sirkulasjonstørkeskap.
Utbytte: 1,67 g (99 %)
Rf-verdi: 0,64 (silikagel; petroleter/etylacetat = 7:3)
C19H17F3N2O4(394,34)
Massespektrum: (M+NH4)+ =412
(b) 7- benzvloksv- 8- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- benzo[ cnazepin
Fremstilt analogt med Eksempel 39(b) fra 1-(7-benzyloksy-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[cf]azepin-3-yl)-2,2,2-trifluoretanon.
Utbytte: 1,04 g (83 %)
Rf-verdi: 0,46 (silikagel; petroleter/etylacetat = 3:7)
C17H18N2O3(298,34)
Massespektrum: (M+H)+ = 299
(c) 7- benzvloksv- 3- metvl- 8- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- benzo[ cnazepin
Fremstilt analogt med Eksempel 1(b) fra 7-benzyloksy-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin og vandig formalinløsning i maursyre.
Utbytte: 1,08 g (99 %)
Rf-verdi: 0,8 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C18H20N2O3(312,36)
Massespektrum: (M+H)+ =313
(d) 8- amino- 3- metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- benzo[ cnazepin- 7- ol
0,50 g (1,60 mmol) 7-benzyloksy-3-metyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin løses i 20 mL metanol og kombineres med 100 mg Pd/C 10 %. Hydrogenering foretas i et Parr-apparat ved romtemperatur ved 3 bar hydrogentrykk i 2 timer. Katalysatoren frafiltreres deretter og filtratet konsentreres ved inndampning i vakuum.
Utbytte: 0,26 g (84 %)
Rf-verdi: 0,1 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C11H16N2O (192,26)
Massespektrum: (M+H)+ =193
(e) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- f1-( 8- hvdroksv- 3- metvl- 2. 3. 4. 5-tetrahvdro- 1 /-/- benzorcflazepin- 7- vlkarbamovl)- 1 - metvletvll- amid
Fremstilt analogt med Eksempel 1(f) fra 8-amino-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[c/]azepin-7-ol og 2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-2-metyl-propionsyre med HATU og NMM i DMF ved romtemperatur. Blandingen konsentreres deretter ved inndampning i vakuum og renses ved kromatografi gjennom RP-materiale (Zorbax StableBond C18; 8 nm; elueringsmiddel: vann med 1,5% maursyre/acetonitril = 95:5 => 5:95).
Utbytte: 0,30 g (49 %)
Rf-verdi: 0,40 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C20H24CIN3O3S (421,95)
Massespektrum: (M+H)+ = 422/4 (klor-isotoper)
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles fra eventuelt beskyttede aminosyrederivater, benzazepinderivater og tiofenkarboksylsyrederivater analogt med syntesemetodene beskrevet i de foregående eksempler:
Eksempel 52 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-1-okso-tetrahydro-tiofen-3-karboksylsyreamid 90 mg (0,16 mmol) 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrotiofen-3-karboksylsyre-amid (Eks. 20) løses i 3,4 mL diklormetan og tilsettes 0,34 mL iseddik og 39,3 mg (0,16 mmol) 3-klorperoksybenzoesyre ved -5°C. Blandingen omrøres deretter i 1 time ved 0°C, oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 3 timer.
Reaksjonsblandingen vaskes med 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning og den organiske fase tørkes med natriumsulfat og konsentreres ved inndampning. Råproduktet renses med RP-materiale (Zorbax StableBond C18; 3,5 nm; 4,6x75 mm elueringsmiddel: vann/acetonitril/maursyre = 95:5:0,1 =>10:90:0,1).
Utbytte: 14,6 mg (18%)
Rf-verdi: 0,25 (silikagel; diklormetan/etanol/ammoniakk = 8:2:0,2) C21H24CIN3O3S2(466,02)
Massespektrum: (M+H)<+>= 466/468 (klor-isotoper)
Eksempel 53
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-1,1 -diokso-tetrahydro-tiofen-3-karboksylsyreamid
ble isolert som et biprodukt ved fremstillingen av Eksempel 52.
Utbytte: 1,8 mg (2 %)
Rf-verdi: 0,11 (silikagel; diklormetan/etanol/ammoniakk = 8:2:0,2) C21H24CIN3O4S2(482,02)
Massespektrum: (M+H)<+>= 482/484 (klor-isotoper)
Eksempel 54
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-pyrrolidin-1-tert-butoksykarbonyl-3-karboksylsyreamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med syntesesekvensen i Eksempel 1 e/1 f fra 3-amino-pyrrolidin-1 -tert-butoksykarbonyl-3-karboksylsyre, 5-klortiofen-2- karboksylsyreklorid og 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-ylamin.
Utbytte: 15,5 mg
Rf-verdi: 0,34 (RP-8; metanol/5% NaCI-løsning = 6:4)
C26H33CIN4O4S (533,09)
Massespektrum: (M+H)<+>= 533/535 (klor-isotoper)
Eksempel 55
3- [(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-3-karboksylsyreamid
10 mg (0,02 mmol) 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-pyrrolidin-1-tert-butoksykarbonyl-3-karboksylsyreamid løses i 0,25 mL THF og tilsettes ved romtemperatur 0,3 mL 6-molar saltsyre og blandingen omrøres i 1 time. Den konsentreres deretter ved inndampning i vakuum.
Utbytte: 10 mg (80%)
Rf-verdi: 0,44 (RP-8; metanol/5% NaCI-løsning = 6:4)
C21H25CIN4O2S (432,98)
Massespektrum: (M+H)<+>= 433/435 (klor-isotoper)
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles fra aminosyrederivater, benzazepinderivater og tiofenkarboksylsyrederivater analogt med syntesemetodene beskrevet i de foregående eksempler eller kjent fra litteraturen:
Eksempel 58 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-metoksy-1-metoksymetyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
(a) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre-( 1- hvdroksvmetvl- 2- metoksv- 1- metoksv-metvletvD- amid
1,14 g (6,16 mmol) 2-amino-3-metoksy-2-metoksymetylpropan-1-ol suspenderes i 9 mL THF, avkjøles i isbad og kombineres med 2,56 mL
(18,4 mmol) TEA. 1,12 g (6,19 mmol) 5-klortiofen-2-karboksylsyreklorid løses i 6 mL THF og tilsettes dråpevis. Etter 1,5 timer filtreres blandingen og filtratet konsentreres ved inndampning i vakuum. Den renses deretter ved kromatografi gjennom RP-materiale (Microsorb C18 Varian; elueringsmiddel: vann/acetonitril/trifluoreddiksyre = 90:10:0,1 =>0:100:0,1).
Utbytte: 0,20 g (8 %)
Rt-verdi: 4,25 min (HPLC-MS Metode 3)
C11H16CINO4S (293,77)
Massespektrum: (M+H)<+>=294/296 (klor-isotoper)
(b) 2-[( 5- klor- tiofen- 2- karbonvl)- amino1- 3- metoksv- 2- metoksvmetyl-propionsyre
0,20 g ( 0,49 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-(1-hydroksymetyl-2-metoksy-1-metoksymetyletyl)-amid løses ved romtemperatur i 3 mL vann/3 mL acetonitril og kombineres med 0,08 g (0,51 mmol) 2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloksy-radikal (TEMPO) og 0,13 g (1,55 mmol) natriumhydrogen-karbonat. Deretter tilsettes 1,5 mL (3,14 mmol) 13% natriumhypokloritt dråpevis og blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres ved inndampning i vakuum og renses ved kromatografi gjennom RP-materiale (Microsorb C18 Varian; elueringsmiddel: vann/acetonitriI/ trifluoreddiksyre = 90:10:0,1 =>0:100:0,1).
Utbytte: 0,10 g (66%)
Rt-verdi: 4,16 min (HPLC-MS Metode 3)
C11H14CINO5S (307,75)
Massespektrum: (M+H)<+>= 306/308 (klor-isotoper)
(c) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- N- r2- metoksv- 1- metoksvmetvl- 1-( 3- metvl-2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnazepin- 7- vlkarbamovl)- etvll- amid
0,05 g (0,16 mmol) 2-[(5-klor-tiofen-2-karbonyl)-amino]-3-metoksy-2-metoksymetyl-propionsyre løses i 1,5 mL THF og tilsettes ved romtemperatur 0,04 g (0,16 mmol) 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (EEDQ). Etter 30 min tilsettes 0,029 g (0,16 mmol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylamin og blandingen omrøres i 12 timer ved 40°C. Den konsentreres deretter ved inndampning i vakuum og renses ved kromatografi gjennom RP-materiale (Microsorb C18 Varian; elueringsmiddel: vann/acetonitril/trifluoreddiksyre = 90:10:0,1 =>0:100:0,1).
Utbytte: 13,9 mg (15%)
Rt-verdi: 4,09 min (HPLC-MS Metode 3)
C22H28CIN3O4S (466,00)
Massespektrum: (M+H)<+>= 466/468 (klor-isotoper)
Eksempel 60
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[3-metoksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid
(a) Etyl- 2- benzhvdrilidenamino- 4- metoksy- butanoat
15,0 g (56 mmol) N-(difenylmetylen)glycinetylester avkjøles til -78°C i 150 mL THF, kombineres med 60 mL 1M NaHMDS-løsning og omrøres i 1 time. Deretter tilsettes 11 mL (117 mmol) 1-brom-2-metoksyetan og blandingen oppvarmes langsomt til 5°C. Etter filtrering renses blandingen ved gjentatt kromatografi (silikagel, petroleter:etylacetat 9:1).
Utbytte: 8,1 g
(b) Etvl- 2- benzhvdrilidenamino- 4- metoksv- 2- metvlbutanoat
Analogt med Eksempel 60(a) omsettes 2- benzhvdrilidenamino- 4-metoksv- smørsvre med metvliodid for å fremstille tittelforbindelsen.
C21H25NO3(339,43)
Massespektrum: (M+H)<+>= 340
(c) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- N-( 1- etoksvkarbonvl- 3- metoksv- 1- metvl-propyD- amid
0,57 g etyl-2-benzhydrilidenamino-4-metoksy-2-metylbutanoat i 2,5 mL THF blandes med 0,7 mL 4M HCI og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter kombineres blandingen med etylacetat og 1M HCI. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med etylacetat og frysetørkes deretter. Råproduktet omsettes med 5-klortiofenkarboksylsyreklorid analogt med Eksempel 1(e) for å fremstille tittelforbindelsen.
C21H25NO3(339,43)
Massespektrum: (M+H)<+>= 340
(d) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsyre- A/-[ 3- metoksv- 1- metvl- 1-( 3- metyl- 2, 3, 4, 5-tetrahvdro- 1/-/- benzo[ cnazepin- 7- vlkarbamovl)- propyl1- amid
0,60 mL av en 2M løsning av trimetylaluminium i toluen tilsettes til en blanding av 130 mg (0,738 mmol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-ylamin i diklormetan og omrøres i 15 min. Deretter tilsettes blandingen til 233 mg (0,729 mmol) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- N-( 1- etoksvkarbonvl- 3- metoksv- 1- metvlpropyl)- amid og omrøres i 3 dager. Den helles deretter i isvann/ 2N NaOH, ekstraheres flere ganger med etylacetat og tørkes med natriumsulfat. Råproduktet renses ved kromatografi.
Rt-verdi: 2,53 min (HPLC-MS Metode 2)
C22H28CIN3O3S (450)
Massespektrum: (M+H)<+>= 450/452 (klor-isotoper)
Eksempel 61
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-metoksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
En blanding av 1,5 g (6,8 mmol) N-tert-butoksykarbonyl-a-metylserin i 100 mL acetonitril kombineres hver gang med femteparten av 7,8 g (34 mmol) sølvoksyd og 4,3 mL (68 mmol) jodmetan under kraftig omrøring en gang per time i 5 timer, hvorpå blandingen omrøres i 4 dager. Den filtreres deretter og råproduktet omsettes med 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylamin og 5-klortiofen-2-karboksylsyreklorid analogt med reaksjonsbetingelsene beskrevet i Eksempel 1f, 55 og 58a, for å oppnå tittelforbindelsen.
Rf-verdi: 0,63 (aluminiumoksyd; diklormetan/etanol = 95:5)
C21H26CIN3O3S (435,97)
Massespektrum: (M+H)<+>= 436/438 (klor-isotoper)
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles fra aminosyrederivater, benzazepinderivater og tiofenkarboksylsyrederivater analogt med syntesemetodene beskrevet i de foregående eksempler:
Nr. Strukturformel Utbytte Massetopper Rf-verdi Siste Trinn eller Rt Navn<62>Q [57%(M+H)+ = I Rt 2,8 min —n v^Aif^ i'' «v0 nIH'S i^ f 5(k1lo2/r-5is1o4 toper) M<HP>et<L>o<C>d<->e 3a 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-W-[2-benzyloksy-1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid "7~<Tg>[7^ (M+H)+ = 12'25 min -OTY a B i>ci (HPLC: ^ ° ^ 422/424 Metode 2)
(klor isotopes)
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-W-[2-hydroksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
Eksempel 64
5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-N-[3-hydroksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid
(a) Metvl- 2-[( 5- brom- tiofen- 2- karbonyl)- amino1- propionat
5,18 g (25,30 mmol) 5-bromtiofen-2-karboksylsyre omrøres i 20 mL tionylklorid i 1 time ved 60°C, hvorpå blandingen konsentreres ved inndampning i vakuum. 3,52 g (25,26 mmol) DL-OMe-Ala-HCI anbringes i 100 mL diklormetan med 20 mL (142,25 mmol) TEA, deretter tilsettes syrekloridet dråpevis ved 0°C til 20 mL diklormetan. Ved romtemperatur omrøres blandingen i 16 timer og konsentreres ved inndampning i vakuum. Deretter tilsettes natrium-hydrogenkarbonat-løsning og blandingen ekstraheres 3x med etylacetat. Den organiske fase vaskes 1x med 1-molar saltsyre og 1x med mettet natrium-hydrogenkarbonat-løsning og tørkes med natriumsulfat. Den konsentreres
deretter ved inndampning i vakuum og renses ved kromatografi gjennom silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/petroleter 1:3 => 1:2).
Utbytte: 6,0 g (82 %)
Rf-verdi: 0,17 (silikagel; etylacetat/petroleter = 30:70)
C<g>HioBrNCbS (292,15)
Massespektrum: (M+H)<+>= 290/292 (brom-isotoper)
(b) 5- brom- tiofen- 2- karboksvlsvre- N-( 3- metvl- 2- okso- tetrahvdrofuran- 3- vl)-amid ( fremstilt analogt med J. Org. Chem..1993. 58. 6966)
1,90 mL (22,62 mmol) diisopropylamin og 5,00 mL (33,34 mmol) N,N,N',N'-tetrametyl-etylendiamin (TMEDA) anbringes i 110 mL THF ved 0°C og kombineres langsomt med 14,2 mL (22,62 mmol) 1,6M n-butyllitium i n-heksan. Deretter omrøres blandingen i 20 min og avkjøles til -78°C, hvorpå 2,12 g (7,26 mmol) metyl-2-[(5-brom-tiofen-2-karbonyl)-amino]-propionat i 50 mL THF langsomt tilsettes dråpevis og blandingen omrøres i 1 time. I en tohalset kolbe kondenseres 4,0 mL (80,91 mmol) etylenoksyd ved -78°C og dette tilsettes deretter til reaksjonsblandingen. Blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Nitrogen føres deretter gjennom reaksjonsbeholderen for å utskille overskudd av etylenoksyd, hvorpå reaksjonsblandingen kombineres med vandig ammoniumklorid-løsning og konsentreres ved inndampning i vakuum. Residuet kombineres med 1M saltsyre og THF og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og renses ved kromatografi gjennom RP-materiale (elueringsmiddel: vann/acetonitril 90:10 => 0:100).
Utbytte: 0,20 g (9 %)
Rf-verdi: 0,52 (silikagel; etylacetat/petroleter = 30:10)
CioHioBrNOaS (304,16)
Massespektrum: (M+H)<+>= 304/306 (brom-isotoper)
(c) 5- brom- tiofen- 2- karboksvlsvre- N- r3- hvdroksv- 1- metvl- 1-( 3- metvl- 2, 3, 4, 5-tetrahvdro- 1H- benzo[ d1azepin- 7- vlkarbamovl)- propyl1- amid
0,16 g (0,66 mmol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin suspenderes ved romtemperatur i 3 mL diklormetan, tilsettes dråpevis 1,30 mL
(2,60 mmol) 2M trimetylaluminium-løsning i toluen og blandingen omrøres i 30 min. 0,20 g (0,66 mmol) 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-(3-metyl-2-okso-tetrahydro-furan-3-yl)-amid i 6 mL THF tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles deretter i 60 mL 2M natriumhydroksyd-løsning og ekstraheres 3x med etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes med natriumsulfat og renses ved kromatografi gjennom RP-materiale (Microsorb C18 Varian elueringsmiddel: vann/acetonitril 90:10 => 0:100).
Utbytte: 0,14 g (38%)
Rt-verdi: 2,22 min (HPLC-MS; Metode 3a)
C2iH26BrN303S (480,43)
Massespektrum: (M+H)<+>= 480/482 (brom-isotoper)
Eksempel 65
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1-metyl-3-dimetylaminokarbonyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid
0,20 g (0,77 mmol) N-BOC-a-metyl-D,L-glutaminsyre i 5 mL THF blandes med 0,24 g (0,77 mmol) TBTU og 0,10 mL (0,77 mmol) TEA under omrøring ved romtemperatur og omrøres i 5 min. Deretter tilsettes 0,38 mL (0,77 mmol) dimetylamin 2M i THF og blandingen omrøres i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres ved inndampning i vakuum og omsettes analogt med de foregående eksempler for å danne tittelforbindelsen.
Rt-verdi: 0,3 (silikagel; diklormetan/etanol/ammoniakk 80:20:2) C24H31CIN4O3S (491,05)
Massespektrum: (M+H)<+>=491/493 (klor-isotoper)
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles fra aminosyrederivater, benzazepinderivater og tiofenkarboksylsyrederivater analogt med syntese metodene beskrevet i de foregående eksempler:
Eksempel 69 (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(3-metoksykarbonyl-propyloksy)-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
(a) tert- butvl-( R)- A/-[ 2-( 3- metoksvkarbonvl- prop- 2- enyloksv)- 1- metvl- 1-( 3-metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzo[ cnazepin- 7- vlkarbamovl)- etyl1-karbamat
En blanding av 120 mg (0,226 mmol) tert-butyl-(R)-A/-[2-(prop-2-enyloksy)-1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)etyl]-karbamat (fremstilt fra (R)-O-allyl-a-metyl-N-butoksy-karbonylserin og 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylamin) i metylenklorid skylles i 30 min med argon, kombineres med 0,42 mL (4,66 mmol) metylakrylat og 2.-generasjons Grubbs katalysator og oppvarmes til kokepunktet i 4 timer. Deretter konsentreres blandingen ved inndampning og renses ved kromatografi.
Rt-verdi: 2,53 min (HPLC-MS; Metode 2)
(b) ( R)- 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- r2-( 3- metoksvkarbonvl- propvloksv)- 1-metvl- 1-( 3- metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnazepin- 7- vlkarbamovl)-etyll- amid
tert-butyl-(R)-A/-[2-(3-metoksykarbonyl-prop-2-enyloksy)-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-karbamat omsettes etter en 3-trinns syntesesekvens analogt med Eksempel 1(c), 35 og 1 (f) for å danne tittelforbindelsen.
Rt-verdi: 1,79 min (Metode 6)
C25H32CIN3O5S (522,06)
Massespektrum: (M+H)<+>= 522/524 (klor-isotoper)
Eksempel 70
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(3-hydroksykarbonyl-propyloksy)-1 -metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
fremstilles fra Eksempel 69 ved forsåpning med litiumhydroksyd analogt med Eksempel 8(d).
Rt-verdi: 2,4 min (HPLC-MS; Metode 2)
C24H30CIN3O5S (508,03)
Massespektrum: (M+H)<+>=508/510 (klor-isotoper)
Eksempel 71
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
(a) 3, 5- dimetvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1 /-/- benzorcnazepin- 7- vlamin og 3, 5-dimetvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnazepin- 8- vlamin
Ved å gå ut fra l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin kan en blanding av de to tittelforbindelsene fremstilles ved syntesesekvensen ifølge Leuckart-Wallach reaksjonen analogt med Eksempel 1(b), nitrering analogt med Eksempel 9(a) og reduksjon analogt med Eksempel 9(d), og blandingen kan renses ved kromatografi (silikagel, metylenklorid/(etanol:ammoniakk95:5) 99/1-> 8/2): 3, 5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cnazepin-7-vlamin Rf-verdi: 0,70 (silikagel; metylenklorid/metanol/ammoniakk 80/20/2)
C12H18N2(190,29)
Massespektrum: (M+H)<+>= 191
3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-8-ylamin Rf-verdi: 0,75 (silikagel; metylenklorid/metanol/ammoniakk 80/20/2)
C12H18N2(190,29)
Massespektrum: (M+H)<+>= 191
(b) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- f1- metvl- 1-( 3. 5- dimetvl- 2. 3. 4. 5-tetrahvdro- 1/-/- benzo[ cnazepin- 7- vlkarbamovl)- etyl1- amid
fremstilles ved omsetning av 3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-ylamin analogt med Eksempel 1(f).
Rf-verdi: 0,6 (silikagel; metylenklorid/metanol/ammoniakk 80/20/2) C21H26CIN3O2S (419,97)
Massespektrum: (M+H)<+>=420/422 (klor-isotoper)
Eksempel 72
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[cf]azepin-8-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
fremstilles fra 3, 5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-8-ylamin (se Eksempel 71a) analogt med Eksempel 1(f).
Rf-verdi: 0,8 (silikagel; metylenklorid/metanol/ammoniakk 80/20/2) C21H26CIN3O2S (419,97)
Massespektrum: (M+H)<+>=420/422 (klor-isotoper)
Eksempel 73
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-{1-metyl-1-[3-metyl-5-(4-aminofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid
(a) 3- metvl- 5- fenvl- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1/-/- benzorcnazepin
1,00 g (4,48 mmol) 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin tas opp i 1,7 mL maursyre og kombineres med 1,22 mL 37% formalin-løsning og oppvarmes deretter til 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres, gjøres basisk med 10M NaOH og ekstraheres med etylacetat. De organiske fasene tørkes med natriumsulfat, filtreres deretter og inndampes.
Rf-verdi: 0,35 (silikagel; metylenklorid/metanol/ammoniakk 95/5/0,5) C17H19N (237,34)
Massespektrum: (M+H)<+>= 238
(b) 3- metvl- 5-( 4- nitrofenvl)- 7- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- benzo[ cflazepin 3-metyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin nitreres analogt
med Eksempel 9(a) og renses ved kromatografi (silikagel: petroleter/etylacetat 1/1 -> 1/100)
Rf-verdi: 0,2 (silikagel; etylacetat)
C17H17N3O4(327,33)
Massespektrum: (M+H)<+>= 328
(c) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/-( 1- metvl- 1- r3- metvl- 5-( 4- am inofenvl)-2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- benzo[ cnazepin- 7- vlkarbamovl1- etyl)- amid
fremstilles ved hydrogenering av 3-metyl-5-(4-nitrofenyl)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin analogt med Eksempel 1(c) og påfølgende omsetning med 2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-2-metyl-propionsyre analogt med Eksempel 1 (f).
Rf-verdi: 0,6 (aluminiumoksyd; metylenklorid/etanol 95/5)
C26H29CIN4O2S (497,05)
Massespektrum: (M+H)<+>= 497/499 (klor-isotoper)
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles fra aminosyrederivater, benzazepinderivater og tiofenkarboksylsyrederivater analogt med syntesemetodene beskrevet i eksemplene eller kjent fra litteraturen:
Eksempel 83 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(2-metoksyetyloksy)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
(a) Metvl- N-( 5- klortiofen- 2- vl)- karbonvl- aziridin- 2- karboksylat
En blanding av 4,40 g (43,5 mmol) metyl-aziridin-2-karboksylat og
13,5 mL (97,3 mmol) trietylamin i 30 mL metylenklorid kombineres med 8,80 g (48,6 mmol) 5-klortiofenkarboksylsyreklorid i 30 mL metylenklorid under avkjøling med is, hvorpå kjølebadet fjernes og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med vann, ekstraheres med metylenklorid, tørkes med natriumsulfat, konsentreres og renses ved kromatografi (silikagel, petroleter/etylacetat 80/15 -> 80/20) for å oppnå den svakt forurensede tittelforbindelse.
Rf-verdi: 0,42 (silikagel; metylenklorid/metanol 80/20)
CgHsCINCbS (245,68)
Massespektrum: (M+H)<+>= 246/248 (klor-isotoper)
(b) Metvl- 2-( 5- klortiofen- 2vl) karbonvlamino- 3-( 2- metoksvetyloksv) propionat
En blanding av 0,30 g (ca. 1 mmol) metyl-N-(5-klortiofen-2-yl)karbonyl-aziridin-2-karboksylat og 0,29 mL (3,7 mmol) 2-metoksyetanol i 4 mL metylenklorid kombineres langsomt med 0,16 mL bortrifluorideterat og omrøres i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres og renses ved kromatografi (silikagel, petroleter/etylacetat 80/20 -> 40/60).
Rf-verdi: 0,05 (silikagel; metylenklorid/metanol 80/20)
C12H16CINO5S (321,78)
Massespektrum: (M+H)<+>= 322/324 (klor-isotoper)
(c) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- r2-( 2- metoksvetvloksv)- 1-( 3- metvl-2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1H- benzorcnazepin- 7- vlkarbamovl)- etvll- amid
Tittelforbindelsen fremstilles fra metyl-2-(5-klortiofen-2-yl)karbonylamino-3-(2-metoksyetyloksy)propionat ved litiumhydroksyd-forsåpning og påfølgende omsetning med 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylamin med EEDQ analogt med Eksempel 58(c).
Rt-verdi: 3,98 min (Metode 3)
C22H28CIN3O4S (465,99)
Massespektrum: (M+H)<+>=466/468 (klor-isotoper)
Eksempel 84 og 85
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-3,4-dihydroksy-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[c/]azepin-7-yl)-cyklopentan-1 -karboksylsyre-amid (84) og 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-3-formyloksy-4-hydroksy-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-1-karboksylsyream id
(85)
En blanding av 0,10 g (0,348 mmol) 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonyl-amino]-3,4-epoksy-cyklopentan-1-karboksylsyre, 0,113 g (0,352 mmol) TBTU og 0,116 mL (1,055 mmol) NMM i 1,5 mL DMF omrøres i 30 min og kombineres deretter med 62 mg (0,352 mmol) 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]-azepin-7-ylamin og omrøres natten over. Vann tilsettes, blandingen ekstraheres med etylacetat, konsentreres og residuet tas opp i DMF og trifluoreddiksyre og renses ved kromatografi ved HPLC.
Eksempel 84
Rt verdi: 3,53 min (Metode 3)
C22H26CIN3O4S (463,98)
Massespektrum: (M+H)<+>= 464/466 (klor-isotoper)
Eksempel 85
Rt verdi: 3,72 min (Metode 3)
C23H26CIN3O5S (491,99)
Massespektrum: (M+H)<+>= 492/494 (klor-isotoper)
Eksempel 86
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-3,4-dimetoksy-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[c/]azepin-7-yl)-cyklopentan-1 -karboksylsyream id
(a) Metvl- 1 - r( 5- klor- tiofen- 2- vl)- karbonvlam inol- 3, 4- epoksv- cvklopentan- 1 -
karboks<y>lat
En blanding av 0,85 g (2,9 mmol) metyl-1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]- cyklopent-3-en-1-karboksylat og 20 mL metylenklorid kombineres med 0,92 g 70% meta-klorperbenzoesyre ved 0°C og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen vaskes med mettet natriumhydrogen-karbonat-løsning og konsentreres.
C12H12CINO4S (301,75)
Massespektrum: (M+H)<+>= 302/304 (klor-isotoper)
(b) Metvl- 1-[( 5- klor- tiofen- 2- vl)- karbonvlamino1- 3, 4- dihvdroksv- cyklopentan-1 - karboksylat
En blanding av 0,76 g (1,84 mmol) metyl-1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-3,4-epoksy-cyklopentan-1-karboksylat, 3,0 mL eddiksyre og 0,38 g kaliumhydrogensulfat omrøres i 4 timer ved 40°C. Deretter konsentreres blandingen ved inndampning, løses i DMF, surgjøres med trifluoreddiksyre og renses ved preparativ HPLC.
C12H14CINO5S (319,76)
Massespektrum: (M+H)<+>= 320/322 (klor-isotoper)
(c) 1- r( 5- klor- tiofen- 2- vl)- karbonvlaminol- 3, 4- dimetoksv- A/-( 3- metvl- 2, 3, 4, 5-tetrahvdro- 1 /-/- benzorcnazepin- 7- vl)- cvklopentan- 1 - karboksylsyream id
Tittelforbindelsen fremstilles fra metyl-1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonyl-amino]-3,4-dihydroksy-cyklopentan-1-karboksylat ved metylering, analogt med Eksempel 61 og påfølgende forsåpning med LiOH og omsetning med 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylamin.
Rt-verdi: 4,09 min (HPLC-MS; Metode 3)
C24H30CIN3O4S (492,04)
Massespektrum: (M+H)<+>= 492/494 (klor-isotoper)
Eksempel 87
(R)-5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-(5-metyl-oksazol-2-yl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
En blanding av 0,70 g (2,5 mmol) metyl-(R)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-propargylaminokarbonylpropionat, 10 mg gull-triklorid og 9,0 mL acetonitril omrøres i 16 timer ved 50°C. Blandingen filtreres deretter, konsentreres ved inndampning og renses ved HPLC. Råproduktet omsettes analogt med Eksempel 64(c) med metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylamin, og underkastes BOC-spaltning og omsetning med 5-bromtiofenkarboksylsyre analogt med Eksempel 1 (f) for å danne tittelforbindelsen.
Rt-verdi: 2,52 min (HPLC-MS; Metode 2)
C23H25BrN403S (517,45)
Massespektrum: (M+H)<+>= 517/519 (brom-isotoper)
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles fra aminosyrederivater, benzazepinderivater og tiofenkarboksylsyrederivater analogt med syntesemetodene beskrevet i eksemplene eller kjent fra litteraturen:
Eksempel 157 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3,3-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepinium-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amidjodid
En blanding av 0,50 g (2,43 mmol) 3-metyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin, 0,44 mL (7,0 mmol) jodmetan og 2,0 mL acetonitril omrøres i 1 time ved romtemperatur og i 1 time ved koketemperatur. Det dannede bunnfall frafiltreres under sug og tørkes. Blandingen hydrogeneres deretter analogt med Eksempel 1(c) og omsettes for å danne tittelforbindelsen analogt med 1(f).
Rt-verdi: 2,7 min (HPLC-MS; Metode 4)
C21H27CIN3O2S I (547,88)
Massespektrum: = 420/422 (klor-isotoper)
Eksempel 158
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-3-oksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-1 -karboksylsyream id
En blanding av 0,20 g (0,46 mmol) 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-1 -karboksylsyreamid, 0,12 mL 70% meta-klorperbenzoesyre og 10,0 mL kloroform omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med vann og noen få dråper 2N NaOH og etylacetat. Blandingen holdes natten over i fryseren og etter tining finnes et krystallinsk lag mellom de to fasene, som frafiltreres og tørkes.
Rt-verdi: 3,14 min (HPLC-MS; Metode 4)
C22H26CIN3O3S (447,98)
Massespektrum: (M+H)<+>= 448/450 (klor-isotoper)
Eksempel 159
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-pyrimido[4,5-cf]azepin-2-ylkarbamoyl)-1-metyletyl]-amid
(a) 1- benzyl- 5- klor- azepan- 4- karbaldehyd
310 mL (4 mol) DMF uttas og tilsettes ved 10-20°C 273 mL (3 mol) fosforoksyklorid dråpevis i løpet av 40 min, hvorpå blandingen omrøres i 30 min og kombineres deretter med 400 mL diklormetan og 239,7 g (1 mol) 1 -benzyl-heksahydro-4/-/-azepinon og omrøres i 4 timer. Den helles over i 3 L isvann og omrøres i 30 min, hvorpå den ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes og konsentreres ved inndampning i vakuum, hvorpå råproduktet utgnis med aceton.
Utbytte: 177,8 g (62 %)
Rt-verdi: 0,69 (silikagel: diklormetan/etylacetat/etanol = 4:2:0,1)
C14H16CINO (249,74)
(b) 7- benzvl- 6, 7, 8, 9- tetrahvdro- 5/-/- pvrimidor4, 5- cnazepin- 2- vlamin
4,60 g (0,20 mol) natrium løses i 250 mL etanol og kombineres ved romtemperatur med 5,90 g (0,10 mmol) guanidin-hydroklorid og 24,97 g (0,10 mol) 1-benzyl-5-klor-azepan-4-karbaldehyd. Blandingen tilbakeløpskokes deretter i 5 timer og omrøres i 15 timer ved romtemperatur. Den konsentreres deretter ved inndampning i vakuum, kombineres med 500 mL diklormetan og vaskes 3 ganger med 400 mL vann. Den renses ved kromatografi gjennom silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95:5), konsentreres ved inn-
dampning i vakuum og utgnis med etanol.
Utbytte: 1,97 g (8 %)
C15H18N4(254,33)
Massespektrum: (M+H)+ = 255
(c) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- f1-( 7- benzvl- 6. 7. 8. 9- tetrahvdro- 5H-pvrimidor4, 5- cnazepin- 2- vlkarbamovl)- 1- metvletvll- amid
0,63 g (2,75 mmol) 2-(5-klor-tiofen-2-yl)-4,4-dimetyl-4H-oksazol-5-on og 0,70 g (2,75 mmol) 7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c/]azepin-2-ylamin suspenderes i 0,350 mL iseddik, 3,15 mL toluen og 3,5 mL DMF og omrøres i 20 timer ved 110°C. Blandingen separeres ved kromatografi gjennom silikagel (elueringsmiddel:diklormetan/etanol 100:0 => 93:7). Den kombineres deretter med etylacetat og vaskes med 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann, tørkes med natriumsulfat og konsentreres ved inndampning i vakuum.
Utbytte: 0,20 g (15%)
Rf-verdi: 0,5 (silikagel; diklormetan/etanol = 90:10)
C24H26CIN5O2S (484,01)
Massespektrum: (M-H)- = 482/4 (klor-isotoper)
Eksempel 160
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-metyl-1-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
(a) 6. 7. 8. 9- tetrahvdro- 5H- pyridof2. 3- cnazepin- 2- vlamin
1,2 g (3,68 mmol) 7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-ylamin løses i 20 mL metanol og kombineres med 0,12 g palladiumoksyd. Blandingen hydrogeneres i et Parr-apparat ved 50°C ved 1 bar hydrogentrykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet konsentreres ved inndampning i vakuum og omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 0,50 g (57 %)
Rf-verdi: 0,21 (silikagel; diklormetan/metanol/ammoniakk = 5:1:0,1) Smeltepunkt: 290°C
C9H13N3(163,22)
(b) tert- butvl- 2- amino- 5, 6, 8, 9- tetrahvdro- pyridor2, 3-d lazepin- 7- karboksvlat
0,38 g (1,61 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-c/]azepin-2-ylamin suspenderes i 10 mL diklormetan, tilsettes deretter 0,667 g (4,83 mmol) kaliumkarbonat og blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 min. Deretter tilsettes langsomt dråpevis 0,369 g (1,69 mmol) BOC-anhydrid i 10 mL diklormetan under avkjøling med is, hvorpå blandingen omrøres i 17 timer ved romtemperatur, fortynnes med 20 mL diklormetan og vaskes med vann. Råproduktet tørkes med natriumsulfat, konsentreres ved inndampning og renses ved kromatografi gjennom silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 98:2=>90:10).
Utbytte: 0,20 g (47 %)
Rf-verdi: 0,5 (silikagel; diklormetan/etanol = 90:10)
C14H21N3O2(263,34)
(c) tert- butvl- 2^ 2-[( 5- klor- tiofen- 2- vl)- karbamvlamino1- 2- metvl-propionvlarnino)- 5, 6, 8, 9- tetrahvdro- pvridor2, 3- dlazepin- 7- karboksvlat
Fremstilt analogt med Eksempel 1(f) fra tert-butyl-2-amino-5,6,8,9-tetrahydro-pyrido[2,3-d]azepin-7-karboksylat og 2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-2-metyl-propionsyre med HATU og NMM i DMF ved 70°C og påfølgende rensning gjennom silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 100:0=>97:3).
Utbytte: 0,15 g (40%)
Rf-verdi: 0,65 (silikagel; diklormetan/etanol = 90:10)
C23H29CIN4O4S (493,02)
(d) 5- klor- tiofen- 2- karboksvlsvre- A/- n- metvl- 1-( 6, 7, 8, 9- tetrahvdro- 5H-pyridor2, 3- dlazepin- 2- vlkarbamovl)- etyll- amid
0,150 g (0,30 mmol) tert-butyl-2-[2-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbamylamino]-2-metyl-propionylamino}-5,6,8,9-tetrahydro-pyrido[2,3-d]azepin-7-karboksylat løses ved romtemperatur i 2 mL diklormetan, kombineres med 0,40 mL (5,23 mmol) trifluoreddiksyre og omrøres i 2 timer. Deretter konsentreres blandingen ved inndampning i vakuum og renses ved kromatografi gjennom RP-materiale (Zorbax StableBond C18, 3,5 nm; elueringsmiddel: vann/acetonitril/maursyre = 80:20:0,1 => 10:90:0,1).
Utbytte: 0,080 g (52 %)
Rf-verdi: 0,25 (silikagel; diklormetan/etanol/ammoniakk = 90:10:1) C18H21CIN4O2S (392,91)
Massespektrum: (M+H)+ = 393/5 (klor-isotoper)
Eksempel 161
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/- pyrido[2,3-d]azepin-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid
70 mg (0,14 mmol) 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-metyl-1-(6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-pyrido[2,3-d]azepin-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid løses i 1 mL (26,50 mmol), deretter tilsettes 15,0 nL (0,20 mmol) 37% formaldehyd-løsning i vann og blandingen omrøres i 3 timer ved 90°C. Den konsentreres deretter ved inndampning i vakuum.
Utbytte: 40 mg (56 %)
Rf-verdi: 0,25 (silikagel; diklormetan/etanol/ammoniakk = 80:20:2) C19H23CIN4O2S (604,94)
Massespektrum: (M+H)+ = 407/9 (klor-isotoper)
De etterfølgende forbindelser kan fremstilles fra aminosyrederivater, benzazepinderivater og tiofenkarboksylsyrederivater analogt med syntesemetodene beskrevet i eksemplene eller kjent fra litteraturen:
Eksempel 164 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-3-tert-butoksy-1-karboksylsyreamid Eksempel 165 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-3-hydroksy-1-karboksylsyream id Eksempel 166 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-3-okso-1 -karboksylsyream id Eksempel 167
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-5-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrof uran-3-karboksylsyream id
Eksempel 168
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid Eksempel 169 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-cf]azepin-3-yl)-cyklopentan-1-karboksylsyream id Eksempel 170 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-1-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrof uran-3-karboksylsyream id Eksempel 171 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrof uran-3-karboksylsyream id Eksempel 172
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-1-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid
Eksempel 173
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-5-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrof uran-3-karboksylsyream id Eksempel 174 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-1-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid Eksempel 175 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-1,1 -difluor-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrof uran-3-karboksylsyream id Eksempel 176 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-5-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyreamid Eksempel 177
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-metyl-1-(3-metyl-9-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid
Eksempel 178
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(10-metyl-10-aza-tricyklo[6,3,2,02,7]-trideca-2(7),3,5-trien-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amid Eksempel 179 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(10-metyl-10-aza-tricyklo[6,3,1,02,7]-dodeca-2(7),3,5-trien-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amid Eksempel 180 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[4-metylsulfonylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-butyl]-amid Eksempel 181 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)- 3-cyano-cyklopentan-1 -karboksylsyream id Eksempel 182
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-3-dimetylaminokarbonyl-cyklopentan-1 -karboksylsyream id
Eksempel 183
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-3-metoksykarbonyl-cyklopentan-1 -karboksylsyream id Eksempel 184 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-3-hydroksykarbonyl-cyklopentan-1 -karboksylsyream id Eksempel 185 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3-metyl-9-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid Eksempel 186
1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-3-cyano-cyklopentan-1 -karboksylsyream id
De etterfølgende eksempler beskriver fremstillingen av farmasøytiske formuleringer som, som virkestoff inneholder en ønsket forbindelse med den generelle formel I.
Eksempel A
Tørrampulle inneholdende 75 mg virkestoff per 10 mL
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol løses i vann. Etter pakking frysetørkes løsningen. For å fremstille en bruksklar løsning for injeksjon, løses produktet i vann.
Eksempel B
Tørrampulle inneholdende 35 mg virkestoff per 2 mL
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol løses i vann. Etter pakking frysetørkes løsningen. For å fremstille en bruksklar løsning for anvendelse for injeksjon, løses produktet i vann.
Eksempel C
Tablett inneholdende 50 mg virkestoff
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blandes sammen og granuleres med en vandig løsning av (4). (5) tilsettes til det tørkede granulerte materiale. Av denne blandingen presses biplane tabletter, fasettert på begge sider og med et deleskår på den ene side.
Tablettdiameter: 9 mm.
Eksempel D
Tablett inneholdende 350 mg virkestoff
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blandes sammen og granuleres med en vandig løsning av (4). (5) tilsettes til det tørkede granulerte materiale. Av denne blandingen presses biplane tabletter, fasettert på begge sider og med et deleskår på den ene side.
Tablettdiameter: 12 mm.
Eksempel E
Kapsler inneholdende 50 mg virkestoff
Fremstilling:
(1) utgnis med (3). Denne utgnidning tilsettes blandingen av (2) og (4) under kraftig blanding.
Denne pulverblanding fylles maskinelt på hardgelatinkapsler, størrelse 3.
Eksempel F
Kapsler inneholdende 350 mg virkestoff
Fremstilling:
(1) utgnis med (3). Denne utgnidning tilsettes blandingen av (2) og (4) under kraftig blanding.
Denne pulverblanding fylles maskinelt på hardgelatinkapsler, størrelse 0.
Eksempel G
Suppositorier inneholdende 100 mg virkestoff
Fremstilling:
Polyetylenglykolet smeltes sammen med polyetylensorbitan-monostearat. Ved 40°C dispergeres det oppmalte virkestoff homogent i smeiten. Den avkjøles til 38°C og helles i svakt avkjølte suppositorieformer.

Claims (13)

1. Forbindelse med den generelle formel (I)
karakterisert vedat D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor K<1>og K<4> hver uavhengig av hverandre betyr en -CH2, -CHR<7a>, -CR7bR<7c>eller en -C(O) gruppe og R7a/R7b/R7c hver uavhengig av hverandre betyr et fluoratom, en hydroksy-, C1-5-alkyloksy-, tetrahydrofuranyl-, oksetanyl-, amino-, Ci-5-alkylamino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-, C3-5-cykloalkylenimino- eller Ci-5-alkylkarbonylaminogruppe, en Ci-5-alkylgruppe som kan være substituert med 1-3 fluoratomer, en hydroksy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksy-Ci-5-alkyl-, amino-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkylam ino-Ci-5-alkyl-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, C4-7-cykloalkylenimino-Ci-5-alkyl-, karboksy-Co-5-alkyl-, C1-5-alkyloksykarbonyl-Co-5-alkyl-, am inokarbonyl-Co-5-alkyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-Co-5-alkyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-Co-5-alkyl-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-Co-5-alkylgruppe, en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe som kan være substituert med 1-2 substituenter valgt fra en nitro-, amino-, hydroksy-, metoksy-, cyano-, Ci-5-alkylgruppe eller et fluor-, klor-eller bromatom, hvor de to gruppeneR7b/R7c ikke begge samtidig kan være bundet til det cykliske karbonatom via et heteroatom, bortsett fra dersom -C(R7bR7c)- tilsvarer til en -CF2-gruppe, eller to grupper R<7b>/R<7c>sammen med det cykliske karbonatom kan danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet karbocyklisk gruppe eller en cyklopenten-, cykloheksen-, oksetan-, azetidin-, tietan-, tetrahydrofuran-, pyrrolidin-, tetrahydrotiofen-, tetrahydropyran-, piperidin-, pentametylensulfid-, heksametylenimin-, 1,3-dioksolan-1,4-dioksan-, heksahydropyridazin-, piperazin-, tiomorfolin-, morfolin-, 2-imidazolidinon-, 2-oksazolidinon-, tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-, [1,3]oksazinan-2-on-ring, hvor metylengruppene derav kan være substituert med 1 -2 Ci-3-alkyl- eller CF3-grupper og/eller metylengruppene derav, dersom de er ikke bundet til et heteroatom, kan være substituert med 1-2 fluoratomer og/eller hvor en -Chb-gruppe i nabostilling til et N-atom kan være erstattet av en -CO-gruppe og/eller iminogruppene av disse kan være substituert i hvert tilfelle med en Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkylkarbonylgruppe og/eller hvor svovelatomet kan være oksydert for å danne en sulfoksyd- eller sulfongruppe, K<2>og K<3> hver uavhengig av hverandre betyr en -CH2-, -CHR<8>a-, -CR8bR8c-eller en -C(0)-gruppe, og R8a/R8b/R8c hver uavhengig av hverandre betyr en Ci-5-alkylgruppe som kan være substituert med 1-3 fluoratomer, en hydroksy-Ci-5-alkyl-, Ci- 5-alkyloksy-Ci -5-alkyl-, am ino-Ci -5-alkyl-, Ci -5-alkylam ino-Ci -5-alkyl-, di-(Ci -5-alkyl)-am ino-Ci -5-alkyl-, C4-7-cykloalkylenim ino-Ci -5-alkyl-, karboksy-Co-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Co-5-alkyl-, aminokarbonyl-Co-5-alkyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-Co-5-alkyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-Co-5-alkyl-, C4-7-cykloalkylen-im inokarbonyl-Co-5-alkylgruppe, eller to grupper R<8b>/R<8c>sammen med det cykliske karbonatom kan danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet karbocyklisk gruppe eller en cyklopenten-, cykloheksen-, oksetan-, azetidin-, tietan-, tetrahydrofuran-, pyrrolidin-, tetrahydrotiofen-, tetrahydropyran-, piperidin-, pentametylensulfid-, heksametylenimin-, heksahydropyridazin-, tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-, [1,3]oksazinan-2-on-ring, hvor metylengruppene derav kan være substituert med 1 -2 Ci-3-alkyl- eller CF3-grupper og/eller metylengruppene derav, dersom de er ikke bundet til et heteroatom, kan være substituert med 1-2 fluoratomer og/eller hvor en -Chb-gruppe i nabostilling til et nitrogenatom kan være erstattet av en -CO-gruppe og/eller hvor iminogruppene av disse kan være substituert i hvert tilfelle med en Ci-3-alkyl- eller Ci-3-alkylkarbonylgruppe og/eller hvor svovelatomet kan være oksydert for å danne en sulfoksyd- eller sulfongruppe, med det forbehold at et heteroatom innført av R<8b>eller R<8>c ikke kan være adskilt fra X i formel (I) med bare ett karbonatom og i det hele må det ikke være mer enn fire grupper valgt blant R<7>a,R<7b>,R<7>c, RsaRs<b>og R<8c>j formel (||)0g X betyr et oksygen- eller svovelatom, en sulfen-, sulfon- eller en NR<1->gruppe, hvor R<1>betyr et hydrogenatom eller en hydroksy-, Ci-3-alkyloksy-, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, en Ci-5-alkyl-, C2-5-alkenyl-CH2-, C2-5-alkynyl-CH2-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkenyl-, oksetan-3-yl-, tetrahydrofuran-3-yl-, benzyl-, Ci-5-alkylkarbonyl-, trifluormetylkarbonyl-, C3-6-cykloalkylkarbonyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, C3-6-cykloalkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbon<y>l-di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonylgruppe, hvor de metylen- og metylgruppene som forekommer i ovennevnte grupper dessuten kan være substituert med en Ci-3-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkoksykarbonyl-gruppe eller med en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, amino-, Ci-5-alkylamino, Ci-5-dialkylamino eller C4-7-cykloalkyleniminogruppe, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S og/eller ett til tre hydrogenatomer kan være erstattet av fluoratomer, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S, og hvor A<1>betyr enten N eller CR<10>, A<2>betyr enten N eller CR<11>, A<3>betyr enten N eller CR<12>, hvor R<10>, R<11>og R<12>hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogen-, fluor-, klor-, brom-eller jodatom eller en Ci-5-alkyl-, CF3-, C2-5-alkenyl-, C2-5-alkynyl-, en cyano-, karboksy-, C1-5-alkyloksykarbonyl-, hydroksy-, Ci-3-alkyloksy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino- eller C4-7-cykloalkyleniminogruppe, eller D betyr én av de fire gruppene (11-1), (II-2), (II-3) eller (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anion i (II-4) betyr et fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat eller tartrat, R<3>betyr et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe og R<4>og R<5>hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl-, C2-6-alkenyl- eller C2-6-alkynyl-gruppe, hvor hydrogenatomene av metylen- og/eller metylfragmentene av den rettkjedede eller forgrenede Ci-6-alkyl-, C2-6-alkenyl- eller C2-6-alkynylgruppen eventuelt kan være helt eller delvis erstattet av fluoratomer og/eller ett eller to hydrogenatomer i den rettkjedede eller forgrenede Ci-6-alkyl-, C2-6-alkenyl- eller C2-6-alkynylgruppen i deres metylen-og/eller metylfragmenter eventuelt hver kan være erstattet uavhengig av hverandre med en C3-7-cykloalkylgruppe, en nitril-, hydroksy- eller Ci-5-alkyloksygruppe, hvor hydrogenatomene i Ci-5-alkyloksygruppen eventuelt kan være helt eller delvis erstattet av fluoratomer, en allyloksy-, propargyloksy-, fenylmetyloksy-, fenetyloksy-, Ci-5-alkylkarbonyloksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyloksy-, karboksy-Ci -5-alkyloksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkyloksy-, Ci-5-alkyloksy-C2-5-alkyloksy-, merkapto-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkylsulfinyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, karboksy-, Ci-5-alkyl-oksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-am inokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyloksy-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyloksy-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-, aminosulfonyl-, Ci-5-alkylaminosulfonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C4-7-cykloalkyleniminosulfonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-fosforyl-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-alkyl-karbonylamino, trifluoracetylamino, Ci-5-alkyloksy-Ci-5-alkyl-karbonylamino-, fenylkarbonylamino-, Ci-5-alkylam inokarbonylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonylamino-, Ci-5-alkyloksykarbonylamino-, fenylmetyloksykarbonylamino-, Ci-5-alkyloksy-C2-5-alkyloksy-Ci-2-alkylkarbonylamino-, Ci-5-alkyl-sulfonylamino-, A/-(Ci-5-alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino-, C3-6-cyklo-alkylkarbonylaminogruppe, 4-morfolinokarbonylamino eller en morfolinyl-, tiomorfolinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranylgruppe, hvor ovennevnte karbo- og heterocykliske grupper i ringen hver kan være substituert med 1 til 4 Ci-3-alkyl- eller C1-3-alkylkarbonylgrupper eller hver kan være substituert med 1 eller 2 oksogrupper og/eller ovennevnte fenyl- og heteroarylgrupper kan være erstattet av 1 eller 2 substituenter valgt blant fluor, klor, brom, metyl, metoksy, amino eller trifluormetyl, eller to nabostilte karbonatomer i en fenylring kan være substituert med en -Chb-O-Chb-gruppe og/eller ovennevnte alkylgrupper kan være substituert med en cyano-Ci-5-alkyloksykarbonyl- eller karboksygruppe, hvor ovennevnte karboksylsyre eller sulfonsyreamid eventuelt dessuten kan være substituert på nitrogenet med en Ci-5-alkylgruppe, og/eller hydrogenatomene av de sp<2->hybridiserte karbonatomene av den rettkjedede eller forgrenede C2-6-alkenylgruppe eventuelt kan være helt eller delvis erstattet med fluoratomer, en karboksy-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, C3-6-cyklo-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-Ci-5-alkyloksykarbonyl-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonylgruppe, en fenyl-, mono- eller bicyklisk heteroaryl-, fenyl-Ci-5-alkyl- eller mono-eller bicyklisk heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, som eventuelt kan være mono- til trisubstituert i fenyl- eller heteroaryldelen med like eller forskjellige substituenter valgt blant fluor-, klor-, brom- og jodatomer og Ci-5-alkyl-, trifluormetyl-, benzyl-, amino-, nitro-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-s-alkyl)-amino-, hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, mono-, di-eller trifluor-metoksy-, karboksy- og Ci-5-alkyloksykarbonylgruppe, eller to nabostilte karbonatomer i en fenylring kan være substituert med en -Chb-O-Chb-gruppe, eller en C3-7cykloalkyl-, morfolinyl-, tiomorfolinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-piperazinyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranylgruppe, som eventuelt kan være substituert med én til to grupper uavhengig av hverandre valgt blant Ci-3-alkyl, acetyl, C1-5-alkyloksykarbonyl og hydroksykarbonyl, eller R4 og R<5>sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en C3-7-cykloalkyl- eller C5-7-cykloalkenylgruppe, hvor én av metylengruppene i en C4-7-cykloalkylgruppe kan være erstattet av et oksygen- eller svovelatom eller en -NH-, -N(Ci-5-alkyl)-, -N(Ci-4-alkylkarbonyl)-, -N(Ci-4-alkyloksykarbonyl)- eller en karbonyl-, sulfinyl- eller sulfonylgruppe og/eller to direkte nabostilte metylengrupper i en C4-7-cykloalkylgruppe sammen kan være erstattet av en -C(0)NH-, -C(0)N(Ci-5-alkyl)-, -S(0)2NH- eller -S(0)2N(Ci-5-alkyl)-gruppe og/eller 1 til 3 karbonatomer i en C3-7-cykloalkylgruppe hver eventuelt kan være substituert uavhengig av hverandre med én eller to fluoratomer eller én eller to Ci-5-alkylgrupper eller en hydroksy-Ci-5-alkyloksy-, formyloksy-, Ci-5-alkylkarbonyloksy-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, Ci-5-alkyl-aminosulfonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C4-7-cykloalkylen-iminosulfonyl-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-alkylkarbonylamino-, Ci-5-alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-5-alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylam ino-, C3-6-cykloalkylkarbonyl-amino-, nitril-, karboksy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-am inokarbonyl- eller C4-7-cykloalkyleniminokarbonylgruppe og/eller 1 til 2 karbonatomer i en Cs-7-cykloalkenylgruppe eventuelt kan være substituert uavhengig av hverandre med i hvert tilfelle C1-5-alkyl-, nitril-, karboksy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-am inokarbonyl-, C3-6-cykloalkylenim inokarbonyl-, aminosulfonyl-, Ci-5-alkylam ino-sulfonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-cykloalkylenimino-sulfonylgrupper eller 1-2 fluoratomer, og/eller 1 til 2 karbonatomer i en C4-7-cykloalkenylgruppe som ikke er bundet til et annet karbonatom med en dobbeltbinding, eventuelt kan være substituert uavhengig av hverandre med hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, Ci-5-alkylkarbonyloksy-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-am ino-Ci-5-alkylkarbonylam ino-, Ci-5-alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-5-alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino eller C3-6-cykloalkylkarbonyl-aminogrupper, med det forbehold at en C3-7-cykloalkyl- eller Cs-7-cykloalkenyl-gruppe av denne art dannet av R4 og R<5>sammen, hvor to heteroatomer i den cykliske gruppe valgt blant oksygen og nitrogen er adskilt fra hverandre med nøyaktig én eventuelt substituert -Chb-gruppe, og/eller hvor én eller begge metylengrupper i den cykliske gruppe som er bundet direkte til det karbonatom som gruppene R<4>og R<5>er koblet til, er erstattet med et heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og/eller hvor en substituent bundet til den cykliske gruppe, som kjennetegnes ved at et heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen, svovel og fluor er bundet direkte til den cykliske gruppe, er adskilt fra et annet heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, med unntak av sulfongruppen, med nøyaktig en, eventuelt substituert, metylengruppe, og/eller hvor to atomer i ringen danner en -O-O- eller -S-O-binding, er unntatt, M betyr en tiofenring i henhold til formel (III),
som er bundet til karbonylgruppen i formel (I) via 2-stillingen, og som er substituert i 5-stillingen med R2 og eventuelt dessuten med R<6>, hvor R<2>betyr et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller en metoksy-, Ci-2-alkyl-, formyl-, NH2CO- eller etynylgruppe, R<6>betyr et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller en Ci-2-alkyl- eller aminogruppe, hvor, om intet annet er angitt, betegnelsen "heteroarylgruppe" nevnt ovenfor i definisjonene betyr en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe, hvor den 6-leddede heteroarylgruppe inneholder én, to eller tre nitrogenatomer og den 5-leddede heteroarylgruppe inneholder en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkylgruppe eller et oksygen- eller svovelatom eller en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkylgruppe eller et oksygen- eller svovelatom og dessuten ett eller to nitrogenatomer, eller en iminogruppe eventuelt substituert med en Ci-3-alkylgruppe og tre nitrogenatomer, og hvor dessuten en fenylring eventuelt substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, en Ci-3-alkyl-, hydroksy-, Ci-3-alkyloksygruppe, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino- eller C3-6-cykloalkyleniminogruppe kan være kondensert til ovennevnte monocykliske heteroarylgrupper via to nabostilte karbonatomer, og hvor bindingen er via et nitrogenatom eller et karbonatom av den heterocykliske del eller en tilkondensert fenylring, og hvor, om intet annet er angitt, det med betegnelsen "halogenatom" nevnt ovenfor i definisjonene, er ment et atom valgt blant fluor, klor, brom og jod, og hvor alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkyloksygruppene som inngår i de tidligere nevnte definisjoner som har mer enn to karbonatomer, kan om intet annet er angitt, være rettkjedede eller forgrenede, og alkylgruppene i de tidligere nevnte dialkylerte gruppene, for eksempel dialkylaminogruppene, kan være like eller forskjellige, og hydrogenatomene i metyl- eller etylgruppene som inngår i de ovennevnte definisjoner, om intet annet er angitt, helt eller delvis kan være erstattet av fluoratomer, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
2. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor K<1>og K<4> hver uavhengig av hverandre betyr en -CH2-, -CHR<7a->, -CR7bR7c-eller en -C(0)-gruppe, hvor R7a/R7b/R7c hver uavhengig av hverandre betyr et fluoratom, en hydroksy-, C1-5-alkyloksygruppe, en Ci-5-alkylgruppe som kan være substituert med 1-3 fluoratomer, en hydroksy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-alkyloksy-Ci-5-alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med 1 - 2 substituenter valgt blant en nitro-, amino-, hydroksy-, metoksy-, cyano-, Ci-5-alkylgruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe, hvor de to gruppeneR7b/R7c ikke begge samtidig kan være bundet til det cykliske karbonatom via et heteroatom, bortsett fra dersom -C(R7bR7c)- tilsvarer en -CF2-gruppe, eller to grupper R<7b>/R<7c>sammen med det cykliske karbonatom kan danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet karbocyklisk gruppe eller en cyklopenten-, cykloheksen-, oksetan-, tetrahydrofuran-eller tetrahydropyranring, hvor metylengruppene derav kan være substituert med 1 -2 Ci-3-alkyl- eller CF3-grupper, og/eller metylengruppene derav, dersom de er ikke bundet til et heteroatom, kan være substituert med 1-2 fluoratomer og K<2>og K<3> hver uavhengig av hverandre representerer en -CH2-, -CHR<8a->, _CR8bR<8>c_ e||er en -C(0)-gruppe, og R8a/R8b/R8c hver uavhengig av hverandre betyr en Ci-5-alkylgruppe som kan være substituert med 1-3 fluoratomer, en hydroksy-Ci-5-alkyl-, C1-5-alkyloksy-Ci -5-alkylgruppe, eller to grupper R<8b>/R<8c>sammen med det cykliske karbonatom kan danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet karbocyklisk gruppe eller en cyklopenten-, cykloheksen-, oksetan-, tetrahydrofuran-, tetrahydropyranring, hvor metylengruppene derav kan være substituert med 1 -2 Ci-3-alkyl- eller CF3-grupper, og/eller metylengruppene derav, dersom de ikke er bundet til et heteroatom, kan være substituert med 1-2 fluoratomer, med det forbehold at et heteroatom innført med R<8b>eller R<8c>ikke må være adskilt fra X i formel (I) med kun ett karbonatom, og i samtlige formel (II) bør det ikke være mer enn fire grupper valgt blant R7a,R7b,R7c,R8a,R8bogR8c, og X betyr et oksygen- eller svovelatom, en sulfen-, sulfon- eller en NR<1->gruppe, hvor R<1>betyr et hydrogenatom eller en Ci-5-alkyl-, C2-5-alkenyl-CH2-, C2-5-alkynyl-CH2-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkenyl-, oksetan-3-yl-, tetrahydrofuran-3-yl-, benzyl-, Ci-5-alkylkarbonyl-, trifluormetylkarbonyl-, C3-6-cykloalkylkarbonyl-, Ci-5-alkyl-sulfonyl-, C3-6-cykloalkyl-sulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, C4-7- cykloalkyleniminokarbonylgruppe, hvor metylen- og metylgruppene som forekommer i ovennevnte grupper dessuten kan være substituert med en Ci-3-alkyl-, karboksy-, Ci-5-alkoksykarbonyl-gruppe eller med en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, Ci-5-dialkylamino- eller C4-7-cykloalkyleniminogruppe, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S, og/eller ett til tre hydrogenatomer kan være erstattet av fluoratomer, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S, og hvor A<1>, A<2>og A<3>hver er definert som beskrevet i den 1. utførelsesform, eller D betyr én av de fire gruppene (11-1 a), (ll-2a), (II-3) eller (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anionet i (11-4) betyr et fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, hydrogenfosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat eller tartrat, og R<3>betyr et hydrogenatom og R<4>, R<5>og M hver er definert som beskrevet i den 1. utførelsesform, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
3. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor K1, K2, K3 og K4 er som definert i krav 1 eller 2, og X betyr en NR<1->gruppe, hvor R<1>betyr et hydrogenatom eller en Ci-5-alkyl-, C2-5-alkenyl-CH2-, C2-5-alkynyl-CH2-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkenylgruppe, hvor metylen- og metylgruppene som forekommer i ovennevnte grupper dessuten kan være substituert med en Ci-3-alkyl-, karboksy-, C1-5-alkoksykarbonylgruppe eller med en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, Ci-5-dialkylamino- eller C4-7-cykloalkyleniminogruppe, forutsatt at metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til et heteroatom valgt blant 0, N eller S og/eller ett til tre hydrogenatomer kan være erstattet av fluoratomer, så lenge metylen- eller metylgruppene ikke er direkte bundet til nitrogenatomet, og hvor A<1>betyr enten N eller CR<10>, A<2>betyr enten N eller CR<11>, A<3>betyr enten N eller CR<12>, hvor R<10>, R<11>og R<12>hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogen-, fluor-, klor-, bromatom eller en Ci-s-alkyl-, CF3-, en cyano-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, hydroksy-, C1-3-alkyloksy-, CF3O-, CHF2O-, ChbFO-gruppe, eller D betyr én av de fire gruppene (11-1 a), (ll-2a), (II-3) eller (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anionet i (II-4) kan være valgt blant fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat og tartrat og R<3>, R<4>, R<5>og M hver er definert som i krav 1 eller 2, hvor R<6>betyr et hydrogenatom, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
4. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge et av kravene 1 til 3,karakterisert vedat D, R<3>og M hver er definert som i ett av kravene 1 til 3, og R<4>betyr en rettkjedet eller forgrenet C3-6-alkenyl- eller C3-6-alkynylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe, hvor hydrogenatomene i den rettkjedede eller forgrenede Ci-6-alkylgruppe eventuelt kan være helt eller delvis erstattet av fluoratomer, og hvor eventuelt ett til to hydrogenatomer kan være erstattet uavhengig av hverandre av en C3-7-cykloalkyl-, hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, fenylmetyloksy-, fenetyloksy-, karboksy-Ci -5-alkyloksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkyloksy-, Ci-5-alkyloksy-C2-5-alkyloksy-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkylsulfinyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyl-Ci-5-alkylaminokarbonyloksy-, di-(Ci-5-alkyl)-aminokarbonyloksy-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-, amino-, Ci-5-alkylam ino- eller di-(Ci-5-alkyl)-aminogruppe-, Ci-5-alkylkarbonylamino-, trifluor-acetylam ino-, Ci-5-alkyloksy-Ci -5-alkylkarbonylam ino-, fenylkarbonylamino-, Ci-5-alkylam inokarbonylam ino-, di-(Ci -5-alkyl)-am inokarbonylam ino-, Ci -5-alkyloksykarbonylam ino-, fenylmetyloksykarbonylamino-, Ci-5-alkyloksy-C2-5-alkyloksy-Ci-2-alkylkarbonylamino-, Ci-5-alkylsulfonylamino-, C3-6-cykloalkyl-karbonylaminogruppe-, 4-morfolinokarbonylaminogruppe, hvor ovennevnte karbo- og heterocykliske grupper i ringen hver kan være substituert med 1 til 4 Ci-3-alkyl- eller C1-3- alkylkarbonylgrupper eller hver kan være substituert med 1 eller 2 oksogrupper og/eller ovennevnte fenyl- og heteroarylgrupper kan være erstattet med 1 til 2 substituenter valgt blant fluor, klor, brom, metyl, metoksy eller trifluormetyl, eller to nabostilte karbonatomer i en fenylring kan være substituert med en -Chb-O-Chb-gruppe og/eller ovennevnte alkylgrupper kan være substituert med en cyano-Ci-5-alkyloksykarbonyl- eller karboksygruppe, hvor ovennevnte karboksylsyre- eller sulfonsyreamid dessuten eventuelt kan være substituert på nitrogenet med en Ci-5-alkylgruppe, en fenyl-, fenyl-Ci-2-alkyl-, heteroaryl-Ci-2-alkyl- eller C-bundet heteroarylgruppe, hvor heteroarylgruppen er valgt blant imidazolyl, furanyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl- oksazolyl, 1,2,4-triazolyl og pyridinyl og som eventuelt kan være mono- til disubstituert i fenyl- eller heteroaryldelen med like eller forskjellige substituenter valgt blant klor- eller fluoratomer eller Ci-3-alkyl-, benzyl-, hydroksy-, amino-, CF3-, CH3O- eller CHF20-grupper, R<5>betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, hvor hydrogenatomene i de rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkylgruppene eventuelt kan være helt eller delvis erstattet av fluoratomer eller en propargyl- eller Ci-3-alkyloksy-Ci-3-alkylgruppe, eller R4 og R<5>sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en C5-6-cykloalkenyl- eller C3-7-cykloalkylgruppe, hvor én av metylengruppene i en C4-7-cykloalkylgruppe kan være erstattet av et oksygen- eller svovelatom eller en -NH-, -N(Ci-5-alkyl)-, -N(Ci-4-alkylkarbonyl)-, karbonyl-, sulfinyl- eller en sulfonylgruppe, eller to umiddelbart nabostilte metylengrupper i en C4-7-cykloalkylgruppe sammen kan være erstattet av en -C(0)NH-, -C(0)N(Ci-5-alkyl)-, -S(0)2NH- eller-S(0)2N(Ci-5-alkyl)gruppe, og/eller 1 til 2 karbonatomer i en C3-7-cykloalkylgruppe eventuelt kan være substituert uavhengig av hverandre med i hvert tilfelle ett eller to fluoratomer eller én eller to Ci-5-alkylgrupper eller en hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, formyloksy-, amino-, Ci-5-alkylam ino-, di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-alkylkarbonylamino-, C3-6-cykloalkyl-karbonylamino-, nitril-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-s-alkyl)-am inokarbonyl- eller C4-7-cykloalkyleniminokarbonylgruppe, med det forbehold at en slik C3-7-cykloalkylgruppe, dannet fra R<4>og R<5>sammen, hvor to heteroatomer i den cykliske gruppe valgt blant oksygen og nitrogen, er adskilt fra hverandre av nøyaktig én eventuelt substituert -Chb-gruppe og/eller hvor én eller begge metylengrupper av den cykliske gruppe som er bundet direkte til karbonatomet som gruppene R<4>og R<5>er bundet til, er erstattet med et heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og/eller hvor en substituent bundet til den cykliske gruppe, som kjennetegnes ved at et heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen, svovel og fluor, er bundet direkte til den cykliske gruppe, er adskilt fra et annet heteroatom valgt blant oksygen, nitrogen og svovel med nøyaktig én eventuelt substituert metylengruppe, og/eller hvor to atomer i ringen danner en -O-O- eller -S-O-binding, er unntatt, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
5. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor K<1>og K<4> hver uavhengig av hverandre representerer en -CH2-, -CHR<7a->eller en -CR<7b>R<7c>-gruppe, hvor R7a/R7b/R7c hver uavhengig av hverandre betyr en Ci-2-alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt blant en nitro-, amino-, hydroksyl-, metoksy-, cyano-, Ci-5-alkylgruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom, K<2>og K<3> hver betyr en -Chb-gruppe X betyr en NR<1->gruppe, hvor R<1>betyr et hydrogenatom eller en Ci-5-alkyl-, C2-4-alkenyl-CH2-, C2-4-alkynyl-CH2- eller C3-6-cykloalkylgruppe, hvor metylen- og metylgruppene som er til stede i de tidligere nevnt C2-5-alkylgrupper kan være substituert med ett til tre fluoratomer, så lenge metylen- eller metylgruppene er ikke direkte bundet til nitrogenatomet, og hvor A<1>betyr enten N eller CR<10>, A<2>betyr enten N eller CR<11>, A<3>betyr enten N eller CR<12>, hvor R<10>, R<11>og R<12>hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en Ci-3-alkyl-, CF3-, hydroksy- eller ChbO-gruppe, eller D betyr én av gruppene (II-3) eller (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anionet i (II—4) kan være valgt blant fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat eller tartrat og R<3>betyr et hydrogenatom, R<4>betyr en rettkjedet eller forgrenet C3-6-alkenyl- eller C3-6-alkynylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, hvor hydrogenatomene i den rettkjedede eller forgrenede Ci-4-alkylgruppe eventuelt kan være delvis erstattet av opptil fire fluoratomer, og hvor eventuelt én til to hydrogenatomer kan være erstattet uavhengig av hverandre med en C3-7-cykloalkyl-, hydroksy-, Ci-5-alkyloksy-, fenylmetyloksy-, Ci-5-alkylsulfanyl-, Ci-5-alkyl-sulfinyl-, Ci-5-alkylsulfonyl-, karboksy-, Ci-5-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-s-alkyl)-aminokarbonyl-, C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-, amino-, C1-5-alkylamino- eller di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-alkylkarbonylamino-karboksy-Ci-5-alkylkarbonylamino- eller en Ci-5-alkyloksykarbonyl-Ci-5-alkylkarbonylaminogruppe, hvor ovennevnte fenylgrupper kan være erstattet av 1 eller 2 substituenter valgt blant fluor, klor, brom, metyl, metoksy eller trifluormetyl, eller hvor ovennevnte karboksylsyream id eventuelt dessuten kan være substituert på nitrogenet med en Ci-5-alkylgruppe, en fenyl-, fenyl-Ci-2-alkyl-, heteroaryl-Ci-2-alkyl- eller C-bundet heteroarylgruppe, hvor heteroarylgruppen er valgt blant imidazolyl, furanyl, tiofenyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, indolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, oksazolyl og pyridinyl og som eventuelt kan være mono- til disubstituert i fenyl- eller heteroaryldelen med like eller forskjellige substituenter valgt blant klor- eller fluoratomer eller Ci-3-alkyl-, CF3-, HO-, CH3O- eller CHF20-grupper, R<5>betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkylgruppe, en propargyl- eller Ci-3-alkyloksy-Ci-3-alkylgruppe, eller R4 og R<5>sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en C5-6- cykloalkenyl- eller C3-7-cykloalkylgruppe, hvor én av metylengruppene i en C4-7-cykloalkylgruppe kan være erstattet av et oksygen- eller svovelatom eller en sulfonylgruppe, eller 1 til 2 karbonatomer i en C3-7-cykloalkylgruppe eventuelt kan være substituert uavhengig av hverandre med i hvert tilfelle ett eller to fluoratomer eller én eller to Ci-5-alkylgrupper eller en hydroksy-Ci-5-alkyloksy-, formyloksy-, nitril-, karboksy-, Ci-5-alkyloksy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-5-alkylam inokarbonyl-, di-(Ci-5-alkyl)-am inokarbonyl- eller C4-7-cykloalkyleniminokarbonyl-gruppe, med det forbehold at en slik C3-7-cykloalkylgruppe dannet fra R<4>og R<5>sammen, hvor én av metylengruppene av den cykliske gruppe som er bundet direkte til karbonatomet som gruppene R4 og R<5>er bundet til, er erstattet med et oksygen- eller svovelatom, er unntatt, og M betyr en tiofenring i henhold til formel (III),
som er bundet til karbonylgruppen i formel (I) via 2-stillingen og er substituert med R<2>i 5-stillingen, hvor R<2>betyr et klor- eller bromatom eller en etynylgruppe og R<6>betyr et hydrogenatom, hvor alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkyloksygruppen i de tidligere nevnte definisjoner som har mer enn to karbonatomer, om intet annet er angitt, kan være rettkjedet eller forgrenet, og alkylgruppene i de tidligere nevnte dialkylerte grupper, foreksempel dialkylaminogruppene, kan være like eller forskjellige, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
6. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat gruppen D betyr et substituert bicyklisk ringsystem med formel (II),
hvor K<1>og K<4> hver uavhengig av hverandre representerer en -CH2-, -CHR<7a->eller en -CR<7b>R<7c>-gruppe, hvor R7a/R7b/R7c hver uavhengig av hverandre betyr en Ci-2-alkylgruppe, K<2>og K<3> hver betyr en -Chb-gruppe, X betyr en NR<1->gruppe, hvor R<1>betyr et hydrogenatom eller en Ci-5-alkyl- eller C3-6-cykloalkylgruppe, hvor i de metylen- og metylgruppene som er til stede i ovennevnte grupper, ett til tre hydrogenatomer kan være erstattet av fluoratomer, forutsatt at metylen-eller metylgruppene ikke er direkte bundet til nitrogenatomet, og hvor A<1>betyr CR<10>, A<2>betyr CR<11>, A<3>betyr CR<12>, hvorR10,R<11>ogR1<2>hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en Ci-3-alkyl-, CF3-, HO-eller ChbO-gruppe, eller D betyr gruppen (II-4)
hvor gruppene A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 er som ovenfor definert og anionet i (II-4) kan være valgt blant fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, benzoat, salicylat, succinat, citrat eller tartrat, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
7. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge et av kravene 1 til 6,karakterisert vedat hverken R4 eller R<5>kan representere et hydrogenatom, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
8. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge et av kravene 1 til 6,karakterisert vedat R4 og R<5>sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en C5-6-cykloalkenyl- eller C3-7-cykloalkylgruppe, hvor én av metylengruppene i en C4-7-cykloalkylgruppe kan være erstattet av et oksygen- eller svovelatom, med det forbehold at en slik C3-7-cykloalkylgruppe dannet fra R4 og R<5>sammen, hvor én av metylengruppene av den cykliske gruppe, som er bundet direkte til karbonatomet som gruppene R<4>og R<5>er bundet til, er erstattet med et oksygen- eller svovelatom, er unntatt, tautomerene, enantiomerene, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
9. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1 valgt fra 3-[(5-brom-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyre amid, 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyre amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyl-etyl]-amid, 5-etynyl-N-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-tiofen-2-karboksylsyre amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid, 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-metoksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 1-[(5-brom-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyklopentan-1 -karboksylsyre amid, 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyklopentan-1 -karboksylsyre amid, 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrotiofen-3-karboksylsyre am id, 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyklobutan-1 -karboksylsyre amid, 1-[(5-brom-tiofen-2-yl)karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyklopent-3-en-1 -karboksylsyre amid, 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)karbonylamino]-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[d]azepin-7-yl)-cykloheksan-1 -karboksylsyre amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-benzyloksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-benzyloksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-hydroksy-1-metyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-N- [3-hydroksy-1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1-metyl-3-dimetylaminokarbonyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N- [2-(4-hydroksy-fenyl)-1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1 -metyl-1 -(3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-{1-metyl-1-[3-metyl-5-(4-aminofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-etoksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[3-metoksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-isopropyloksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[3-benzyloksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid, 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-3,4-dimetoksy-N-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyklopentan-1-karboksylsyre-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[C-(1-metyl-pyrazol-3-yl)-C-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-metyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N- [2-fenyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N- [2-(furan-2-yl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N- [2-(4-metoksyfenyl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N- [2-(4-hydroksy-3-nitro-fenyl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N- [2-(4-hydroksy-fenyl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N- [2-cykloheksyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[3-aminokarbonyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-acetylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-benzoylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-(2-hydroksykarbonyl-etyl)karbonylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, (R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[2-(4-metoksykarbonyl-butyl)karbonylamino-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1 -metyl-1 -(3,3-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepinium-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid jodid, 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-N-(3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyre amid, og tautomerene, enantiomerer, diastereomerene, blandingene og saltene derav.
10. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1 valgt fra
3-[(5-brom-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyre-amid, 3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyre-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-1-metyl-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid,
5-brom-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid,
1-[(5-brom-tiofen-2-yl)-karbonylam ino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/- benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-1-karboksylsyre-amid, 1-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbonylamino]-A/-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[cf]azepin-7-yl)-cyklopentan-1-karboksylsyre-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-benzyloksy-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[2-benzyloksy-1 -metyl-1 -(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-N-[1-metyl-3-dimetylaminokarbonyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-propyl]-amid, 5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3,5-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[cf]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/- [2-(furan-2-yl)-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
(R)-5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/- [2-cykloheksyl-1-(3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ylkarbamoyl)-etyl]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksylsyre-A/-[1 -metyl-1 -(3,3-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepinium-7-ylkarbamoyl]-etyl}-amid jodid,
3-[(5-klor-tiofen-2-yl)-karbo^ benzo[cf]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-karboksylsyre amid.
11. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10.
12. Farmasøytisk blanding,karakterisert vedat den inneholder en forbindelse ifølge minst et av kravene 1 til 10 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 11 eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 10 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 11 inkorporeres, på en ikke-kjemisk måte, i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
NO20075186A 2005-06-30 2007-10-11 Substituerte glycinamider, farmasøytiske blandinger inneholdende slike samt fremagangsmåte for fremstilling av disse. NO340670B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05014270 2005-06-30
PCT/EP2006/063611 WO2007003536A1 (de) 2005-06-30 2006-06-28 Substituierte glycinamide mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075186L NO20075186L (no) 2008-02-14
NO340670B1 true NO340670B1 (no) 2017-05-29

Family

ID=35907001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075186A NO340670B1 (no) 2005-06-30 2007-10-11 Substituerte glycinamider, farmasøytiske blandinger inneholdende slike samt fremagangsmåte for fremstilling av disse.

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20100216769A1 (no)
EP (1) EP1899330B9 (no)
JP (1) JP4768016B2 (no)
KR (1) KR101321722B1 (no)
CN (1) CN101213195B (no)
AR (1) AR054627A1 (no)
AT (1) ATE489381T1 (no)
AU (1) AU2006265216B2 (no)
BR (1) BRPI0612580A8 (no)
CA (1) CA2613059C (no)
CY (1) CY1111627T1 (no)
DE (1) DE502006008392D1 (no)
DK (1) DK1899330T3 (no)
EA (1) EA015188B1 (no)
EC (1) ECSP078058A (no)
ES (1) ES2357029T3 (no)
HK (1) HK1116190A1 (no)
HR (1) HRP20110044T2 (no)
IL (1) IL188323A (no)
MX (1) MX2007016253A (no)
MY (1) MY145883A (no)
NO (1) NO340670B1 (no)
NZ (1) NZ565440A (no)
PE (1) PE20070171A1 (no)
PL (1) PL1899330T3 (no)
PT (1) PT1899330E (no)
RS (1) RS51572B (no)
SG (1) SG163540A1 (no)
SI (1) SI1899330T1 (no)
TW (1) TWI392495B (no)
UA (1) UA94910C2 (no)
WO (1) WO2007003536A1 (no)
ZA (1) ZA200708525B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2582235A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
CA2692440A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Cascade Therapeutics Inc. Tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepines as 5-ht2c ligands
PE20081834A1 (es) * 2006-12-31 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de derivados de acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico y uso de los mismos como medicamentos
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2220079A2 (en) * 2007-11-15 2010-08-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
US8288397B2 (en) 2007-12-17 2012-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
JP5684719B2 (ja) 2008-12-05 2015-03-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｐｌｋ阻害剤としての５，７−ジヒドロ−６ｈ−ピリミド［５、−４ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン
AU2010216632A1 (en) * 2009-02-17 2011-08-04 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
US9708373B2 (en) 2010-03-30 2017-07-18 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Influenza virus vaccine and uses thereof
EA201490659A1 (ru) 2011-09-20 2014-11-28 Маунт Синай Скул Оф Медсин Вакцины против вируса гриппа и их применения
JP2016508133A (ja) 2012-12-18 2016-03-17 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ インフルエンザウイルスワクチン及びその使用
EP3102200B1 (en) * 2014-02-07 2023-04-05 Exithera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
PT3818051T (pt) 2018-07-05 2022-10-24 Bayer Ag Tiofenocarboxamidas substituídos e análogos como agentes antibacterianos
CN111196772B (zh) * 2018-11-16 2022-09-30 沈阳化工研究院有限公司 一种芳酰氨基异丁酰衍生物及其应用
TW202135662A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 噻吩基㗁唑啉酮及類似物
US11691960B2 (en) 2020-11-06 2023-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-[thiophen-2-yl)formamido]-N-(phenyl)-2-methylpropanamide derivatives and the use thereof as medicament

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046138A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1192132B1 (en) * 1999-06-14 2005-09-07 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US7071184B2 (en) 2000-03-21 2006-07-04 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
EP1401453A4 (en) * 2001-05-17 2005-04-06 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AR042064A1 (es) 2002-11-19 2005-06-08 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina con actividad inhibidora de la union al receptor de somastotina
JP2004300133A (ja) * 2002-11-19 2004-10-28 Takeda Chem Ind Ltd アミン誘導体
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
KR20070012552A (ko) 2004-05-13 2007-01-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 치환된 티오펜카복스아미드, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도
EP1748996A1 (de) * 2004-05-13 2007-02-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1748997A1 (de) 2004-05-13 2007-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20081834A1 (es) 2006-12-31 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de derivados de acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico y uso de los mismos como medicamentos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046138A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide

Also Published As

Publication number Publication date
DE502006008392D1 (de) 2011-01-05
AR054627A1 (es) 2007-07-04
TW200738692A (en) 2007-10-16
CN101213195A (zh) 2008-07-02
HK1116190A1 (en) 2008-12-19
KR20080033318A (ko) 2008-04-16
CA2613059C (en) 2013-12-24
US9062034B2 (en) 2015-06-23
NO20075186L (no) 2008-02-14
ECSP078058A (es) 2008-01-23
HRP20110044T1 (en) 2011-02-28
ZA200708525B (en) 2009-08-26
US20150252050A1 (en) 2015-09-10
US9676781B2 (en) 2017-06-13
SI1899330T1 (sl) 2011-03-31
WO2007003536A1 (de) 2007-01-11
BRPI0612580A8 (pt) 2017-12-26
UA94910C2 (ru) 2011-06-25
CA2613059A1 (en) 2007-01-11
EP1899330B9 (de) 2011-11-09
TWI392495B (zh) 2013-04-11
KR101321722B1 (ko) 2013-10-25
PE20070171A1 (es) 2007-03-08
HRP20110044T2 (hr) 2012-02-29
AU2006265216B2 (en) 2011-09-29
PT1899330E (pt) 2011-01-11
CN101213195B (zh) 2012-05-09
MX2007016253A (es) 2008-03-07
DK1899330T3 (da) 2011-02-21
IL188323A0 (en) 2008-04-13
EP1899330B1 (de) 2010-11-24
ES2357029T3 (es) 2011-04-15
NZ565440A (en) 2011-04-29
EA200702620A1 (ru) 2008-06-30
SG163540A1 (en) 2010-08-30
JP2008546741A (ja) 2008-12-25
US20130184256A1 (en) 2013-07-18
JP4768016B2 (ja) 2011-09-07
US20100216769A1 (en) 2010-08-26
PL1899330T3 (pl) 2011-05-31
AU2006265216A1 (en) 2007-01-11
ATE489381T1 (de) 2010-12-15
EP1899330A1 (de) 2008-03-19
RS51572B (en) 2011-08-31
CY1111627T1 (el) 2015-10-07
MY145883A (en) 2012-05-15
IL188323A (en) 2013-08-29
EA015188B1 (ru) 2011-06-30
BRPI0612580A2 (pt) 2010-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340670B1 (no) Substituerte glycinamider, farmasøytiske blandinger inneholdende slike samt fremagangsmåte for fremstilling av disse.
JP5263686B2 (ja) 置換プロリンアミド、その製造及び薬物としての使用
JP2007537180A (ja) 新規置換チオフェンカルボキサミド、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用
WO2008080891A2 (en) Process for the synthesis of derivatives of 3-amino-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid and use thereof as medicaments
JP2008514665A (ja) 新規置換チオフェンカルボン酸アミド、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
JP5247472B2 (ja) 置換プロリンアミド、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用
US20070032473A1 (en) Substituted amides and their use as medicaments
JP2008525375A (ja) 坑血栓効果を有する置換ピロリジノン化合物、これらの製造及び薬物としてのそれらの使用
CA2565698A1 (en) Benzimidazoles, method for producing them and the use thereof as drugs
CA2599021A1 (en) Novel antithrombotic substituted pyrrolidinones, the production and use thereof in the form of medicaments
CN101014591A (zh) 新颖被取代的噻吩羧酰胺，其制备方法及作为药物的用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees