CN101213195A

CN101213195A - 具有抗血栓形成和xa因子抑制作用的取代的甘氨酰胺

Info

Publication number: CN101213195A
Application number: CNA2006800242678A
Authority: CN
Inventors: 亨宁·普里科; 乔格·达曼; 卡伊·格拉克; 罗兰·普福; 沃尔夫冈·威南; 安妮特·舒勒-梅茨; 桑德拉·汉舒; 赫伯特·纳
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2005-06-30
Filing date: 2006-06-28
Publication date: 2008-07-02
Anticipated expiration: 2026-06-28
Also published as: SI1899330T1; BRPI0612580A2; EA200702620A1; DK1899330T3; EA015188B1; US20130184256A1; ECSP078058A; HK1116190A1; RS51572B; KR101321722B1; PT1899330E; ES2357029T3; NO20075186L; NO340670B1; EP1899330B1; TW200738692A; US9676781B2; UA94910C2; DE502006008392D1; US20100216769A1

Abstract

本发明涉及具有价值特性的通式(I)新颖被取代的甘氨酰胺，其中D、M、R³、R⁴及R⁵如本说明书所定义；其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其为其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。

Description

具有抗血栓形成和XA因子抑制作用的取代的甘氨酰胺

本发明涉及具有价值特性的新颖被取代的通式(I)的甘氨酰胺

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其为其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。

上述通式(I)的化合物以及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，及其立体异构体，具有有价值的药理特性，尤其具有抗血栓形成的活性及因子Xa-抑制活性。

本申请涉及上述通式(I)的新颖的化合物，其制备，含有药理学上有效的化合物的药物组合物，其制备及其用途。

本发明的第一实施方案包括通式(I)的化合物，其中

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹及K⁴

各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且R^7a/R^7b/R^7c

各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_3-5-环亚烷基亚氨基或C_1-5-烷基羰基氨基，

可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基-基团，

可被1-2个选自下列基团中的取代基取代的苯基或5-或6-元杂芳基：硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、C_1-5-烷基或氟、氯或溴原子，

其中，除非-C(R^7bR^7c)-对应于-CF₂基团，否则两个基团R^7b/R^7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，

或

两个基团R^7b/R^7c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷(Thietan)、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]嗪烷-2-酮环，

其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与N原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或

在各种状况下，其亚氨基可各经C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或

其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，

K²及K³

各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)-基团，且R^8a/R^8b/R^8c

各自彼此独立地表示可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基-基团，

或两个基团R^8b/R^8c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]嗪烷-2-酮环，

其中该亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或该亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与氮原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或

在各种状况下，其亚氨基可被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或

其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，

条件为式(I)中经R^8b或R^8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，且

式(II)中总共应存在不多于四个选自R^7a、R^7b、R^7c、R^8a、R^8b及R^8c中的基团，且

X表示氧或硫原子、氧硫基(sulphene)、砜或NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C_1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C_3-6-环烷基-羰基、C_1-5-烷基-磺酰基、C_3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，

其中在上述基团中所存在的亚甲基及甲基另外可被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或

条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，则1至3个氢原子可被氟原子置换，

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示

氢、氟、氯、溴或碘原子，或C_1-5-烷基、CF₃、C_2-5-烯基、C_2-5-炔基、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基，或

D表示(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)四种基团之一

其中基团A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴如前文中定义，且

(II-4)中的阴离子表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，

R³表示氢原子或C_1-3-烷基，且

R⁴及R⁵各自彼此独立地表示

氢原子，

直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，

其中该直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，和/或

直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基在其亚甲基和/或甲基片段中的一或两个氢原子任选地可各自彼此独立地被C_3-7-环烷基、腈、羟基或C_1-5-烷氧基置换，

其中C_1-5-烷氧基的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，经烯丙氧基、炔丙氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷氧基羰基氧基、羧基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基、巯基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷基-氨基羰基氧基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氧基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-磷酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氨基、C_1-5-烷氧基-羰基氨基、苯基甲氧基-羰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基-C_1-2-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、4-吗啉基羰基氨基或吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基置换，

其中上述环中的碳环及杂环可各自被1至4个C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代或可各自被1或2个氧代取代，和/或

上述苯基及杂芳基可被1或2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基或三氟甲基中的取代基置换，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，和/或

上述烷基可被氰基-C_1-5-烷氧基羰基或羧基取代，

其中上述羧酸酰胺或磺酸酰胺任选地可另外在氮上被C_1-5-烷基取代，

和/或直链或支链C_2-6-烯基的sp²-杂化碳原子的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，

羧基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、C_3-6-环烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，

苯基、单环或双环杂芳基、苯基-C_1-5-烷基或单环或双环杂芳基-C_1-5-烷基，

其任选地可在苯基或杂芳基部分中可被选自下列基团中的相同或不同取代基单取代至三取代：氟、氯、溴及碘原子，及C_1-5-烷基、三氟甲基、苄基、氨基、硝基、C_1-5-烷基-氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、羟基、C_1-5-烷氧基、单-、二-或三氟甲氧基、羧基-及C_1-5-烷氧基羰基，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，

或

C_3-7-环烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，

其任选地可被1至2个彼此独立地选自下列基团中的基团取代：C_1-3-烷基、乙酰基、C_1-5-烷氧基羰基及羟基羰基，或R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子，形成C_3-7-环烷基或C_5-7-环烯基，其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C_1-5-烷基)、-N(C_1-4-烷基羰基)、-N(C_1-4-烷氧基羰基)-或羰基、亚磺酰基或磺酰基置换，和/或

C_4-7-环烷基的两个直接相邻的亚甲基可一起经-C(O)NH、-C(O)N(C_1-5-烷基)、-S(O)₂NH或-S(O)₂N(C_1-5-烷基)基团置换，和/或

C_3-7-环烷基的1至3个碳原子任选地可各自彼此独立地被下列基团取代：1或2个氟原子或1或2个C_1-5-烷基或羟基、C_1-5-烷氧基、甲酰氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，和/或C_5-7-环烯基的1至2个碳原子任选地可彼此独立地在各种状况下被下列基团取代：C_1-5-烷基、腈、羧基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_3-6-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_3-6-环亚烷基亚氨基磺酰基或1-2个氟原子，和/或

C_4-7-环烯基的未通过双键与另一碳原子连接的1至2个碳原子任选地可彼此独立地被下列基团取代：羟基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基磺酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基或C_3-6-环烷基羰基氨基，

条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的此类C_3-7-环烷基或C_5-7-环烯基，

其中环基团中选自氧及氮中的两个杂原子恰好被一个任选地被取代的-CH₂基团而彼此分开，和/或

其中该环基团中直接与R⁴及R⁵基团所连接的碳原子结构的一个或两个亚甲基被选自氧、氮及硫中的杂原子置换，和/或其中特征在于通过选自氧、氮、硫及氟中的杂原子直接与环基团连接的取代基，恰好通过一个任选地被取代的亚甲基而与另一个选自氧、氮及硫(砜基除外)中的杂原子分开，和/或

其中环中的两个原子形成-O-O或-S-O-键，

M表示根据式(III)的噻吩环，

其通过2-位与式(I)中的羰基连接且其在5-位上经R²取代且任选地另外经R⁶取代，其中

R²表示氢、氟、氯、溴或碘原子或甲氧基、C_1-2-烷基、甲酰基、NH₂CO或乙炔基，

R⁶表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-2-烷基或氨基，

其中，除非另外规定，在前文定义中所提及的术语“杂芳基”表示单环5-或6-元杂芳基，其中

6-元杂芳基含有1、2或3个氮原子，且

5-元杂芳基含有任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子，或任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子及另外1或2个氮原子，或

任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基及3个氮原子，

及此外任选地被氟、氯或溴原子、C_1-3-烷基、羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基或C_3-6-环亚烷基亚胺基取代的苯环可通过两个相邻碳原子与上述单环杂芳基稠合，且连接是通过杂环部分或稠合(fused-on)的苯环的氮原子或碳原子形成，

且其中，除非另外规定，在前文定义中所提及的术语“卤原子”意谓选自氟、氯、溴及碘中的原子，

且其中除非另外规定，前述定义中所含的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可为直链或支链，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化基团中的烷基可相同或不同，

且除非另外规定，前述定义中所含的甲基或乙基的氢原子可完全或部分被氟原子置换，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

单环杂芳基的实例为吡啶基、N-氧基-吡啶基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、[1，2，3]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、吡咯基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，3]三唑基、四唑基、呋喃基、异唑基、唑基、[1，2，3]二唑基、[1，2，4]二唑基、呋咱基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，4]噻二唑基或[1，2，5]噻二唑基。

双环杂芳基的实例为苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[c]呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并唑基、苯并[c]异唑基、苯并[d]异唑基、苯并[1，2，5]二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并[d][1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、苯并三唑基、噌啉基、喹啉基、N-氧基-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、N-氧基-喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基或1-氧杂-2，3-二氮杂-茚基。

在前文定义中所提及的C_1-6-烷基的实例为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，2-二甲基-3-丁基或2，3-二甲基-2-丁基。

在前文定义中所提及的C_1-5-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或新戊氧基。

在前文定义中所提及的C_2-5-烯基的实例为乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基、5-己烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、2-甲基-丁-1-烯-1-基、2-甲基-丁-2-烯-1-基、2-甲基-丁-3-烯-1-基或2-乙基-丙-2-烯-1-基。

在前文定义中所提及的C_2-5-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、1-戊炔-4-基、2-戊炔-1-基、2-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、2-甲基-1-丁炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-1-基或3-甲基-1-丁炔-3-基。

本发明的第二实施方案包括通式(I)的化合物，其中

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹及K⁴

各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，其中R^7a/R^7b/R^7c

各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基，或可被1-2个选自硝基、氨基、羟基-、甲氧基、氰基、C_1-5-烷基或氟、氯或溴原子中的-取代基取代的苯基，或5-或6-元杂芳基，

其中，除非-C(R^7bR^7c)-相当于-CF₂基团，否则两个基团R^7b/R^7c不能同时均经杂原子与环碳原子连接，或

两个基团R^7b/R^7c可连同环碳原子形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或若其不与杂原子连接，则该亚甲基可被1-2个氟原子取代，及K²及K³

各自彼此独立地表示可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基，

或两个基团R^8b/R^8c可连同环碳原子形成3-、4-、5-、6-或7-元碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃环，其中该亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或若其不与杂原子连接，则该亚甲基可被1-2个氟原子取代，条件为式(I)中经R^8b或R^8c引入的杂原子不能仅由一个碳原子与X分开，且

X表示氧或硫原子、氧硫基、磺酰基或NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或

C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C_1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C_3-6-环烷基-羰基、C_1-5-烷基-磺酰基、C_3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，

其中上述基团中存在的亚甲基及甲基另外可被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或

条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，

则1至3个氢原子可被氟原子置换，

且其中

A¹、A²及A³各自如第一实施方案中定义，或

D表示(II-1a)、(II-2a)、(II-3)或(II-4)四个基团之一

其中基团A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴如前文中定义，且(II-4)中的阴离子表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，

且

R³表示氢原子，且

R⁴、R⁵及M各自如第一实施方案中定义，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第三实施方案包括通式(I)的化合物，其中

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹、K²、K³及K⁴如第一或第二实施方案中所述而定义，且

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或

C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烯基，

其中上述基团中存在的亚甲基及甲基另外可被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氰基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或

条件是亚甲基或甲基不直接与氮原子连接，则1至3个氢原子可被氟原子置换，

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示

氢、氟、氯、溴原子或C_1-5-烷基、CF₃、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO基团，或

D表示(II-1a)、(II-2a)、(II-3)或(II-4)四种基团之一

其中A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴基团如前文定义，且(II-4)中的阴离子选自氟、氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，且

R³、R⁴、R⁵及M各自如在第一或第二实施方案中定义，其中R⁶表示氢原子，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第四实施方案包括通式(I)的化合物，其中

D、R³及M各自如第一、第二或第三实施方案中定义，且

R⁴表示直链或支链C_3-6-烯基或C_3-6-炔基，

直链或支链C_1-6-烷基，

其中该直链或支链C_1-6-烷基的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，

且其中任选地1至2个氢原子可彼此独立地被下列基团置换：C_3-7-环烷基、羟基、C_1-5-烷氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、羧基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷基-氨基羰基氧基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氧基、C_4-7环亚烷基亚氨基羰基、氨基、C_1-5-烷基氨基或二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氨基、C_1-5-烷氧基-羰基氨基、苯基甲氧基-羰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基-C_1-2-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、4-吗啉基羰基氨基-，

其中上述环中的碳环及杂环可各自被1至4个C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代或可各自被1或2个氧代基取代，和/或

上述苯基及杂芳基可被1至2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基中的取代基置换，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，和/或

上述烷基可被氰基-C_1-5-烷氧基羰基或羧基取代，

其中上述羧酸或磺酸酰胺任选地可另外在氮上被C_1-5-烷基取代，苯基、苯基-C_1-2-烷基、杂芳基-C_1-2-烷基或与C连接的杂芳基，其中该杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、1，2，4-三唑基及吡啶基，且其任选地可在苯基或杂芳基部分中被选自氯或氟原子或C_1-3-烷基、苄基、羟基、氨基、CF₃、CH₃O-或CHF₂O-基团中的相同或不同取代基单取代至双取代，

R⁵表示氢原子、其中直链或直链C_1-4-烷基的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换的直链或支链C_1-4-烷基、或炔丙基或C_1-3烷氧基-C_1-3-烷基，或

R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子，形成C_5-6-环烯基或C_3-7-环烷基，其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子或-NH-、-N(C_1-5-烷基)、-N(C_1-4-烷基羰基)、羰基、亚磺酰基或磺酰基置换，或C_4-7-环烷基中的两个直接相邻的亚甲基一起可被-C(O)NH、-C(O)N(C_1-5-烷基)、-S(O)₂NH或-S(O)₂N(C_1-3-烷基)基团置换，和/或C_3-7-环烷基的1至2个碳原子任选地可彼此独立地在各种状况下被下列基团取代：1或2个氟原子或1或2个C_1-5-烷基或羟基、C_1-5-烷氧基、甲酰氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，

条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的C_3-7-环烷基，其中环基团中选自氧及氮的两个杂原子恰好被一个任选地被取代的-CH₂基团而彼此分开，和/或

其中该环基团的直接与R⁴及R⁵基团连接的碳原子结合的一个或两个亚甲基可被选自氧、氮及硫中的杂原子置换，和/或其中与环基团连接的取代基，其特征在于选自氧、氮、硫及氟原子中的杂原子直接与环基团连接，与另一个选自氧、氮及硫中的杂原子恰好被一个任选地被取代的亚甲基而分开，和/或其中环中的两个原子形成-O-O或-S-O-键，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第五实施方案包括通式(I)的化合物，其中

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹及K⁴

各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^7a或-CR^7bR^7c-基团，其中R^7a/R^7b/R^7c

各自彼此独立地表示C_1-2-烷基，

或可被1或2个选自硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、C_1-5-烷基或氟、氯或溴原子中的取代基取代的苯基，

K²及K³

各自表示-CH₂基团，

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或

C_1-5-烷基、C_2-4-烯基-CH₂、C_2-4-炔基-CH₂或C_3-6-环烷基，其中在上述C_2-5-烷基中存在的亚甲基及甲基条件是其不直接与氮原子连接，则该亚甲基或甲基可被1至3个氟原子取代，

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示

氢、氟或氯原子，或C_1-3-烷基、CF₃、羟基或CH₃O-基团，

或

D表示(II-3)或(II-4)基团之一

R³表示氢原子，

R⁴表示直链或支链C_3-6-烯基或C_3-6-炔基，

直链或支链C_1-4-烷基，

其中该直链或支链C_1-4-烷基的氢原子任选地部分地被多达4个氟原子置换，

且其中任选地1至2个氢原子可彼此独立地被下列基团置换：C_3-7-环烷基、羟基、C_1-5-烷氧基、苯基甲氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基、C_1-5-烷基氨基或二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、羧基-C_1-5-烷基羰基氨基或C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基羰基氨基，其中上述苯基可被1或2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基的取代基置换，或其中上述羧酸酰胺任选地可另外在氮上被C_1-5-烷基取代，

苯基、苯基-C_1-2-烷基、杂芳基-C_1-2-烷基或与C连接的杂芳基，其中该杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、唑基及吡啶基，且其任选地可在苯基或杂芳基部分中被选自氯或氟原子，或C_1-3-烷基、CF₃、HO、CH₃O或CHF₂O-基团中的相同或不同取代基单取代至双取代，

R⁵表示氢原子、直链或直链C_1-4-烷基、炔丙基或C_1-3烷氧基-C_1-3-烷基，或R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子形成C_5-6-环烯基或C_3-7-环烷基，

其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子或磺酰基置换，或C_3-7-环烷基的1至2个碳原子任选地可彼此独立地在各种状况下被1或2个氟原子，或1或2个C_1-5-烷基，或羟基、C_1-5-烷氧基、甲酰氧基、腈、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基取代，条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的此类C_3-7-环烷基，其中直接与R⁴及R⁵基团所连接的碳原子连接的该环基团的亚甲基之一被氧或硫原子置换，且

M表示根据式(III)的噻吩环，

其经2-位与式(I)中的羰基连接且在5-位上经R²取代，其中

R²表示氯或溴原子或乙炔基，且

R⁶表示氢原子，

其中除非另外规定，前述定义中所含的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可为直链或支链，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化的基团中的烷基可相同或不同，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第六实施方案包括相应于实施方案1、2、3、4或5的通式(I)的化合物，其中基团

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹及K⁴

各自彼此独立地表示C_1-2-烷基

K²及K³

各自表示-CH₂基团，

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或

C_1-5-烷基或C_3-6-环烷基，

其中在上述基团中存在的亚甲基及甲基中，条件是该亚甲基或甲基不直接与氮原子连接，则其1至3个氢原子可被氟原子置换，

且其中

A¹表示CR¹⁰，

A²表示CR¹¹，

A³表示CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示氢、氟或氯原子，或C_1-3-烷基、CF₃、HO、CH₃O-基团，或

D表示基团(II-4)

其中A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴基团如前文定义，且(II-4)中的阴离子选自氟、氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第七实施方案包括相应于实施方案1、2、3、4、5或6的通式(I)的化合物，其中

R⁴或R⁵可表示氢原子；

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第八实施方案包括相当于实施方案1、2、3、4、5或6的通式(I)的化合物，其中

R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子，形成C_5-6-环烯基或C_3-7-环烷基，

其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子置换，条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的此类C_3-7-环烷基，其中该环基团中直接与R⁴及R⁵基团所连接的碳原子连接的亚甲基被氧或硫原子置换，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

作为可自R⁴/R⁵及其所连接的碳原子形成的环基团的尤其优选的实例可提及以下环系统：

作为实例，还包括以下优选的通式(I)的化合物、其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐：

3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺、

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺、

5-乙炔基-N-[1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-噻吩-2-羧酸酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-溴-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-甲氧基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

1-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺、

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺、

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢噻吩-3-羧酸酰胺、

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环丁烷-1-羧酸酰胺、

1-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊-3-烯-1-羧酸酰胺、

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环己烷-1-羧酸酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-苄氧基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-苄氧基-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-羟基-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-溴-噻吩-2-羧酸-N-[3-羟基-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-3-二甲基氨基羰基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(4-羟基-苯基)-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{1-甲基-1-[3-甲基-5-(4-氨基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-乙氧基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-甲氧基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-异丙氧基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-苄氧基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺、

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-二甲氧基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[C-(1-甲基-吡唑-3-基)-C-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-苯基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(呋喃-2-基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(4-羟基-3-硝基-苯基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(4-羟基-苯基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-环己基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-氨基羰基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-乙酰基氨基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-[2-苯甲酰基氨基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(2-羟基羰基-乙基)羰基氨基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(4-甲氧基羰基-丁基)羰基氨基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

碘化5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺、

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺。

本发明也关于根据本文所定义的实施方案及实施例的化合物的生理上可接受的盐。

本发明也关于含有根据本文所定义的实施方案及实施例的化合物或化合物的生理上可接受的盐，任选地结合一种或多种惰性载剂和/或稀释剂的药物组合物。

本发明也关于根据本文所定义的实施方案及实施例的化合物或化合物的生理上可接受的盐在制备用于对因子Xa具有抑制作用和/或对相关丝氨酸蛋白酶具有抑制作用的药物中的用途。

本发明也关于一种制备药物组合物的方法，其特征在于根据本文所定义的实施方案及实施例的化合物或化合物的生理上可接受的盐以非化学方法加入到一或多种惰性载剂和/或稀释剂中而进行。

根据本发明，通式(I)的化合物按本身已知的方法而获得，例如按以下方法：

(a)通式(Ia)的化合物的制备

其中A¹至A³、K¹至K⁴、X及R¹至R⁶如实施方案1中定义，

且其任选地可在存在的氨基、羟基、羧基或硫醇基团处经例如在T.W.Greene、P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所述的常用保护基保护，且其保护基可以文献中以已知方式裂解，

描述于例示性实施方案中或例如可根据下式流程1及2之一进行：

流程1

流程2

其中

Q表示羟基或C_1-4-烷氧基、卤原子或烷氧基羰基氧基或酰氧基，且

PG表示氢原子或自文献中已知的氨基的保护基，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或三氟乙酰基。

流程1及2中所述的反应步骤i)-iii)例如可如实施例中所述或按文献中已知的条件下如下进行：

(i)胺(IV)或(VII)与任选地被活化的羧酸(V)或(VI)或(VIII)的酰化酰化适宜在-20与200℃之间的温度下，但优选在-10与160℃之间的温度下，任选地在无机或有机碱存在下，在例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、氢氧化钠溶液或环丁砜的溶剂中与相应的卤化物或酐进行。

然而，酰化也可在-20与200℃之间的温度下，但优选在-10与160℃之间的温度下，任选地在酸活化剂或脱水剂存在下，例如在有氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯甲硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺/樟脑磺酸、N，N’-二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N’-羰基二咪唑、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲/N-甲基吗啉、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-/N-乙基二异丙胺、O-五氟苯基-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷酸盐/三乙胺、 N，N’-亚硫酰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下与游离酸进行。

酰化亦可通过经三甲基铝活化而与羧酸酯(V)或(VI)及胺(IV)进行。然而，通式(IV)的化合物的酰化亦可与通式(IX)的反应性羧酸衍生物进行

其中R⁴至R⁶及R²如实施方案1中定义。随后酰化适宜例如使用微波炉或如在P.Wipf等人的Helvetica Chimica Acta，69，1986，1153中所述，在-10与100℃之间的温度下，在例如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺的溶剂中，经添加例如乙酸或樟脑磺酸的酸，或任选地在例如氯化锌或氯化铜(II)的路易斯酸(Lewis acid)存在下，且任选地被添加例如二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉的胺碱而进行。

通式(IX)的化合物可适宜在-20与200℃之间的温度下，优选在-10与100℃之间的温度下，在例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、六甲基二硅氧烷、醚、四氢呋喃、二烷、乙腈、吡啶的溶剂或溶剂混合物中，任选地在N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N’-羰基二咪唑、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-/N-甲基吗啉、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-/N-乙基二异丙胺的存在下，或在乙酸酐中自通式(V)的化合物制备。

酰胺偶合的其他方法例如描述于P.D.Bailey、I.D.Collier、K.M.Morgan的“Comprehensive Functional Group Interconversions”，第5卷，第257页，Pergamon 1995中或于Houben-Weyl，Thieme Verlag，2003的增补本第22卷及其所引用的文献中。

ii)或iii)保护基的裂解

所用的保护基的任选地后续的裂解例如在0与100℃之间的温度下，优选在10与50℃之间的温度下，在例如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二烷/水的含水溶剂中，在例如有三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸存在下或在例如有氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属碱的存在下的水解性进行或例如在碘三甲基甲硅烷存在下被醚裂解而进行。

然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基可在0与50℃之间的温度、但优选在室温下，且在1至7巴(bar)、但优选1至5巴的氢压下，在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸的溶剂中，在例如钯/炭的催化剂存在下，任选地被添加例如盐酸的酸而例如经氢解而进行裂解。

然而，保护基的裂解也可按T.W.Greene、P.G.M.Wuts于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”中所述方法而进行。

(b)下通式的组份自文献中已知

其中A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴、X及R³如实施方案1中定义，且

且在形成式(I)化合物的合成流程期间，其任选地可在存在的氨基、羟基、羧基或硫醇基团处经例如在T.W.Greene、P.G.M.Wuts于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”中所述的经常用保护基保护，且其保护基可以自文献中已知的方式裂解，

或其合成描述于例示性实施方案中，或其例如可按文献中已知的合成方法或类似于文献中已知的合成方法制备，例如如在DE4429079、US4490369、DE3515864、US5175157、DE1921861、WO 85/00808或G.Bobowski等人的J.Heterocyclic Chem.16，1525，1979或P.D.Johnson等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，4197中所述。式II-1或II-2中所示的氮杂部分中的桥接片段例如可以类似于J.W.Coe等人的J.Med.Chem.2005，48，3474或J.W.Coe等人的美国专利申请案US2005/0020616制备。

如实验部分中所述，式II-3或II-4中所述的苯并氮杂修饰例如可被使用间氯过苯甲酸氧化或与烷基卤化物而自合适苯并氮杂前体进行制备。

举例而言，其中R³表示氢原子且A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴及X如实施方案1中定义的通式(IV)的化合物可如下通过通式(III)化合物的硝基还原而制备

其中A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴及X如实施方案1中定义。

硝基还原例如适宜地在-30与250℃之间，但优选在0与150℃之间的温度下，例如在例如水、氯化铵水溶液、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙酸酐的溶剂或溶剂混合物中与例如铁、锌、锡的非贵金属或例如硫化铵、硫化钠或连二亚硫酸钠的硫化合物或通过例如在0.5与100巴之间，但优选在1与50巴之间的压力下，用氢进行催化氢化，或适宜地在例如阮内(Raney)镍、披钯木炭、氧化铂、矿物纤维上的铂或铑的催化剂存在下用作为还原剂的肼进行氢化，或适宜地在例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、乙二醇、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚、二烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮，或N-乙基-二异丙胺、N-C_1-5-烷基吗啉、N-C_1-5-烷基哌啶、N-C_1-5-烷基吡咯烷啶、三乙胺、吡啶的溶剂或溶剂混合物中用例如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化二异丁基铝的复合氢化物进行氢化。

(c)以下通式的组份自文献中已知

其中R⁴、R⁵、R⁶及R²如实施方案1中定义，且其中

Q表示羟基或C_1-4-烷氧基、卤原子或烷氧基羰基氧基或酰氧基其任选地将存在的任意氨基、羟基、羧基或硫醇基团经例如在T.W.Greene、P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”中所述的常用保护基保护，且其保护基可以自文献中已知的方式在式(I)化合物的合成顺序期间裂解，

或其合成描述于例示性实施方案中，或其可按文献已知的合成方法或类似于文献已知的合成方法制备，例如如WO 04/46138中所述。

流程3

例如其亦可根据流程3通过化合物(VIII)与胺(VI-1)反应而制备，其中Q表示羟基或C_1-4-烷氧基、卤原子或烷氧基羰基氧基或酰氧基且Q-1表示羟基或C_1-4-烷氧基，其可如前文所述任选地在酰化步骤之后经皂化及活化转化成Q。酰化可根据上述酰化条件进行。

氨基酸衍生物(VI-1)是文献已知或可以类似于文献已知的如实施例中所述的方法由市售的氨基酸衍生物制备。

在前文所述的反应中，存在的例如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基的任何反应性基团可在反应期间经常规的保护基保护，该保护基在反应后再裂解。

举例而言，羟基的保护基可为甲氧基、苄氧基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。

羧基的保护基团可为三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基。

氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基团可为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基及对氨基可以有邻苯二甲酰基。

举例而言，乙炔基的保护基可为三甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或1-羟基-1-甲基-乙基。

可使用其他保护基及其裂解描述于T.W.Greene、P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，1991及1999中。

任选地所用保护基的紧接的裂解例如可在0与100℃之间的温度下，优选在10与50℃之间的温度下，在例如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二烷/水的含水溶剂中，在有例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸的存在下或在有例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属碱的存在下进行水解，或借助于例如在碘三甲基甲硅烷存在下的醚裂解而进行裂解。

然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基例如可在0与50℃之间的温度下，但优选在室温下，且在1至7巴(bar)但优选1至5巴的氢压下，在例如钯/炭的催化剂存在下，在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸的溶剂中，任选地被添加例如盐酸的酸例如用氢氢解而裂解。

甲氧基苄基也可在0与50℃之间的温度下，但优选在室温下，于例如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水的溶剂中，在例如硝酸铈(IV)铵的氧化剂存在下进行裂解。

甲氧基适宜在-35与-25℃之间的温度下，于例如二氯甲烷的溶剂中，在三溴化硼存在下进行裂解。

然而，2，4-二甲氧基苄基优选于三氟乙酸中，在苯甲醚存在下进行裂解。

叔丁基或叔丁氧基羰基优选通过以例如三氟乙酸或盐酸的酸处理，任选地使用例如二氯甲烷、二烷或醚的溶剂进行裂解。

邻苯二甲酰基优选在20与50℃之间的温度下，于例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二烷的溶剂中，在有肼或例如甲胺、乙胺或正丁胺的伯胺存在下裂解。

烯丙氧基羰基在0与100℃之间的温度下，优选在室温下且在惰性气体下，优选于例如四氢呋喃的溶剂中，且优选在有过量例如吗啉的碱或1，3-双甲酮(1，3-dimedone)存在下，用催化量的四-(三苯膦)-钯(0)处理，或在20与70℃之间的温度下，于例如含水乙醇的溶剂中且任选地在例如1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的碱存在下，通过用催化量的氯化三-(三苯膦)-铑(I)处理而裂解。

此外，所获得的通式I的化合物可拆分为其对映异构体和/或非对映异构体。

因此，举例而言，所获得的呈外消旋体的通式I化合物可按本身已知的方法(参见Allinger N.L.及Eliel E.L.于“Topics in Stereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971中)分离成其光学对映异构体且具有至少2个不对称碳原子的通式I化合物可基于其物理-化学的差异按本身已知的方法(例如通过层析和/或分步结晶)拆分为其非对映异构体，且若这些化合物以外消旋形式获得，则其继而可如上述方法拆分为对映异构体。

对映异构体优选通过在手性相上的柱分离或通过由光学活性溶剂重结晶或通过与光学活性物质(尤其为其酸及活化衍生物或醇)反应，外消旋化合物形成盐或例如酯或酰胺的衍生物，及例如基于其溶解度差异而分离因此获得的盐或衍生物的非对映异构混合物而分离，同时游离对映体可通过合适制剂的作用由纯非对映异构盐或衍生物释出。常用的光学活性酸例如为D-及L-形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇例如可为(+)或(-)-薄荷醇且酰胺中的光学活性酰基例如可为(+)-或(-)-薄荷基氧羰基。

此外，所获得的式(I)化合物可与无机或有机酸转化成其盐，尤其对医药用途而言，转化成生理上可接受的盐。可用于此目的的酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

此外，若式(I)的新颖化合物含有羧基，则若需要，其可接着与无机或有机碱转化成其盐，尤其对于医药用途而言，转化成其生理上可接受的盐。适于此目的的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。

如前文已提及的，通式(I)的化合物及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及生理上可接受的盐具有有价值的药理特性，尤其为抗血栓形成的活性，其优选基于对凝血酶或因子Xa的影响作用，例如基于抑制凝血酶或抑制因子Xa的作用，基于对aPPT时间的延长作用及基于对例如尿激酶、因子VIIa、因子IX、因子XI及因子XII的相关丝氨酸蛋白酶的抑制作用。

在下面的实验部分中所列的化合物对因子Xa的抑制作用：

方法：

以生色底物进行酶动力学测量。通过在405nm处光度测定人类因子Xa自无色生色底物中释放硝基苯胺(pNA)的量。其与所用酶的活性成比例。在不同测试物质浓度下测定测试物质对酶活性的抑制(相对于溶剂对照)，且由此计算IC₅₀作为50％抑制所用因子Xa的浓度。

材料：

三(羟基甲基)-氨基甲烷缓冲液(100mMol)及氯化钠(150mMol)、pH8.0及1mg/ml人白蛋白组份V、无蛋白酶的因子Xa(Calbiochem)，比活性：217IU/mg，最终浓度：各反应混合物为7IU/ml

底物S 2765(Chromogenix)，最终浓度：各反应混合物为0.3mM/l(1KM)

测试物质：最终浓度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l

步骤：

将10μl测试物质或溶剂(对照)的23.5-倍浓的起始溶液、175μlTRIS/HAS缓冲液及25μl 65.8U/L因子Xa工作溶液在37℃下培育10分钟。添加20μl S 2765工作溶液(2.82mMol/l)后，将样品在光度计(SpectraMax 250)中37℃下，405nm处量测600秒。

评价：

1.测定经21个量测点的最大增长(ΔOD/分钟)。

2.测定基于溶剂对照的抑制百分数。

3.绘制剂量/活性曲线(抑制百分数对物质浓度)。

4.通过在Y＝50％抑制处剂量/活性曲线的X-值(物质浓度)的内推而测定IC₅₀。

所有测试的化合物的IC₅₀值均小于100μmol/L。

根据本发明制备的化合物通常耐受性良好。

由于该新颖化合物及其生理上可接受的盐的药理特性，其适于预防及治疗静脉及动脉血栓疾病，例如预防及治疗深度下肢静脉血栓；适于防止分流手术或血管成形术(PT(C)A)后的再闭塞，及周边动脉疾病中的闭塞；以及适于预防及治疗肺栓塞、弥漫性血管内凝血及严重败血症；适于防止及预防患有恶化COPD患者的DVT；适于治疗溃疡性大肠炎；适于预防及治疗管状动脉血栓；适于预防中风及防止分流通路闭塞。

此外，根据本发明化合物适于例如在以阿替普酶(alteplase)、瑞体普酶(reteplase)、替奈替普酶(tenecteplase)、葡萄球菌激酶(staphylokinase)或链球菌激酶(streptokinase)进行溶解血栓治疗中支持抗血栓形成；适于防止PT(C)A后的长期再狭窄；适于预防及治疗患有各种形式冠心病的患者的缺血事件；适于防止肿瘤转移及生长及例如肺纤维化治疗中的发炎过程；适于预防及治疗类风湿性关节炎；适于预防及防止纤维蛋白依赖性组织粘连和/或瘢痕组织形成及适于促进伤口愈合过程。

由于新颖化合物及其生理上可接受的盐的药理特性，其也适于治疗阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)及帕金森氏症(Parkinson’s disease)。对此的一种解释例如得自以下发现，由此可得出结论：通过抑制凝血酶形成或凝血酶活性的凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂可为治疗阿兹海默氏症及帕金森氏症的有价值药物。临床及实验研究显示例如与凝血级联蛋白酶的活化相关联的炎症的神经毒性机制，与脑损伤后神经元死亡有关。各种研究表明凝血酶例如与中风、反复分流手术或创伤性脑损伤后的神经退化性过程有关。例如已证明周边神经损害后若干天凝血酶活性增加。亦已展示凝血酶导致神经轴突回缩以及神经胶质增殖，及神经元及神经胚细胞瘤细胞的初级培养中的程序性细胞凋亡(概述参见：Neurobiol.Aging 2004，25(6)，783-793)。此外，关于阿兹海默氏症患者的脑的各种体外研究显示凝血酶在此疾病的病因中起作用(Neurosci.Lett.1992，146，152-54)。已证明阿兹海默氏患者脑中的神经突斑块中的免疫反应性凝血酶增加。体外已证明凝血酶亦在调节及刺激“类淀粉前驱蛋白质”(APP)的产生以及APP裂解成片段中起作用，该片段已证实可在阿兹海默氏患者脑中的类淀粉一斑块中。此外，已证明凝血酶诱发的微神经胶质活化在体内导致黑质多巴胺能神经元退化。这种发现导致结论：经例如凝血酶的内原物质触发的微神经胶质细胞活化例如与帕金森氏症患者发生的多巴胺能神经元的细胞死亡的神经病理学过程有关(J. Neurosci.2003，23，5877-86)。

实现该作用所需的剂量适宜的为静脉途径大约0.01至3mg/kg，优选0.03至1.0mg/kg，且口服途径为0.03至30mg/kg，优选0.1至10mg/kg，各种情形下，一天给药1至4次。

为此，根据本发明制备的式I化合物任选地可与其他活性物质，与一种或多种常规的惰性载剂和/或稀释剂，例如与玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六醇十八醇、羧甲基纤维素或例如硬脂的脂肪物质或其合适混合物一起调配以制成常规的盖伦制剂(galenic preparation)，例如片剂或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂。

该等新颖化合物及其生理上可接受的盐可组合下列各物以治疗使用：乙酰水杨酸；血小板凝集抑制剂，例如血纤维蛋白原受体拮抗剂(例如，阿昔单抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、罗西非班(roxifiban))；生理活化剂及凝血系统抑制剂及其重组类似物(例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶)；ADP诱发的凝集抑制剂(例如，氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine))；P₂T受体拮抗剂(例如，康格雷勒(cangrelor))或组合的血栓烷素受体拮抗剂/合成酶抑制剂(例如，特波格雷(terbogrel))。

实验部分

以下实例意欲说明本发明而非限制其范围。

对所制备的化合物列出其熔点和/或IR、UV、¹H-NMR和/或质谱。除非另外规定，R_f值使用现成硅胶60F₂₅₄ TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.05714)而无需室饱和进行测定。标题氧化铝项下所给出的R_f值使用现成氧化铝60 F₂₅₄ TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.05713)而无需室饱和而测定。标题反相-8(RP-8)项下所给出的R_f值是使用现成RP-8 F₂₅₄ TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.15684)而无需室饱和而测定。给出的洗脱剂的比率是指按有关溶剂的体积计的数值。对于色谱纯化，使用由FirmaMillipore(MATREX^TM，35-70μm)制备的硅胶。除非提供关于构型的更详细资讯，否则并不清楚产物是否为纯立体异构体或对映异构体与非对映异构体的混合物。

在测试描述中使用以下缩写：

BOC 叔丁氧基羰基

DIPEA N-乙基-二异丙胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

sat. 饱和的

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲-六氟磷酸盐

NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)胺基钠

i.vac. 在真空中

conc. 浓

min 分钟

NMM N-甲基-吗啉

R_f 保留因子

R_t 保留时间

TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃。

术语“噻吩-2-基”表示方框中所示的基团：

HPLC-MS数据在以下条件下获得：

方法1：

Waters ZQ2000质谱仪，Gilson G215自动进样器，HP1100 HPLC及二极管阵列检测器。

所用流动相为：

A：含有0.10％TFA的水

B：含有0.10％TFA的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 1.00

0.40 95 5 1.00

4.00 2 98 1.00

4.35 2 98 1.00

4.50 95 5 1.00

所用固定相为X-Terra MS C18柱，3.5μm，4.6mm×50mm。

在210-500nm波长范围内进行二极管阵列检测。

方法2：

Waters Alliance 2695，PDA检测器2996，ZQ 2002

所用流动相为：

A：含有0.10％TFA的水

B：含有0.10％TFA的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 1.00

0.10 95 5 1.00

3.10 2 98 1.00

4.50 2 98 1.00

5.00 95 5 1.00

所用固定相为Waters X-Terra MS C18柱，2.5μm，4.6mm×30mm。

方法3：

Waters Alliance 2695，PDA检测器2996

所用流动相为：

A：含有0.13％TFA的水

B：含有0.10％TFA的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 1.00

0.75 95 5 1.00

5.25 2 98 1.00

5.75 2 98 1.00

6.05 95 5 1.00

6.55 95 5 1.00

所用固定相为Varian Microsorb 100 C18柱，3.5μm，4.6mm×50mm。

方法3a

Waters Alliance 2695，PDA检测器2996

所用流动相为：

A：含有0.1％TFA的水

B：含有0.1％TFA的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 1.00

0.1 95 5 1.00

3.1 2 98 1.00

4.5 2 98 1.00

5.0 95 5 1.00

所用固定相为Varian Microsorb 100 C18柱；2.5μm；4.6mm×30mm。

方法4：

Agilent 1100

所用流动相为：

A：含有0.10％甲酸的水

B：含有0.10％甲酸的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 1.60

4.50 10 90 1.60

5.00 10 90 1.60

5.50 90 10 1.60

所用固定相为Zorbax StableBond C18柱；3.5μm；4.6mm×75mm。

方法5：

Waters Alliance 2695，PDA检测器2996

所用流动相为：

A：含有0.1％TFA的水

B：含有0.1％TFA的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 5.00

0.20 95 5 5.00

1.35 2 98 5.00

1.55 2 98 5.00

1.65 95 5 5.00

1.85 95 5 5.00

所用固定相为Interchim HS Strategy 5 C18-2柱；5μm；4.6mm×30mm。

方法6：

Waters Alliance 26905，PDA检测器996

所用流动相为：

A：含有0.1％TFA的水

B：含有0.1％TFA的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 2.00

0.10 95 5 2.00

2.10 2 98 2.00

3.00 2 98 2.00

3.25 95 5 2.00

所用固定相为MerchChromolith SpeedRod RP-18e柱；4.6mm×50mm。

实施例1

3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(a)7-硝基-2，3，4，5-四氢-lH-苯并[d]氮杂

在氮气氛下，将8.4g(29.0mmol)3-三氟乙酰基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂悬浮于80ml甲醇中且与5ml NaOH溶液(50％)混合且在70℃下搅拌2小时。使用旋转式蒸发器蒸馏出甲醇，将残余物与水混合且以叔丁基乙醚萃取。以NaOH溶液(50％)及饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空中蒸干。

产率：5.1g(91％)

R_f值：0.28(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₀H₁₂N₂O₂(192.22)

质谱：(M+H)⁺＝193

(b)3-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

在室温搅拌下，将5.0g(26.0mmol)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂于9.8ml(260.1mol)甲酸中与15.5ml(208.1mmol)福尔马林(formalin)水溶液(37％)混合，且在70℃下搅拌过夜。在冰浴冷却下以NaOH溶液(50％)将反应混合物制成碱性，且以叔丁基甲醚萃取。将有机相经硫酸钠干燥且在真空中蒸干。

产率：4.8g(90％)

R_f值：0.65(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₁H₁₄N₂O₂(206.24)

质谱：(M+H)⁺＝207

(c)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺

将4.8g(23.2mmol)3-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶解于45ml甲醇中且与400mg Pd/C 10％混合。在Parr装置中的室温，3巴氢压下，使该混合物氢化5小时。随后滤去催化剂且在真空中蒸发滤液。

产率：3.9g(96％)

R_f值：0.36(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝98∶2)

C₁₁H₁₆N₂(176.26)

质谱：(M+H)⁺＝177

(d)3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸-盐酸盐

将3.5g(15.1mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-四氢-呋喃-3-羧酸溶解于150ml1摩尔浓度的盐酸中且在室温下搅拌1小时。随后将反应混合物冻干。

产率：2.5g(100％)

C₅H₉NO₃*HCl(167.59)

质谱：(M+H)⁺＝132

(e)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸

在室温搅拌下，将于50ml二氯甲烷中的3.1g(14.9mmol)5-溴-噻吩-2-羧酸与5.4ml(74.6mmol)亚硫酰氯混合，且将其在回流温度下搅拌3.5小时。随后将反应混合物蒸干。在搅拌下，将2.5g(14.9mmol)3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸-盐酸盐溶解于2.0ml(14.9mmol)TEA及150ml乙腈中且与在搅拌下5.9ml(22.4mmol)N，O-双(三甲基甲硅烷基)-三氟-乙酰胺混合，且将加回流搅拌4小时。将反应混合物与4.1ml(29.8mmol)TEA及所制备的酰氯于50ml乙腈中的溶液混合，在回流温度下搅拌15分钟且随后缓缓冷却至室温。随后将混合物在真空中蒸干，将残余物与水及2摩尔浓度的碳酸钠溶液混合且以乙醚洗涤。以20ml浓盐酸将水相调节至pH值为1，将沉淀抽滤且在真空中干燥橱中50℃下干燥。

产率：3.6g(75％)

C₁₀H₁₀BrNO₄S(320.16)

质谱：(M-H)^-＝318/320(溴同位素)

(f)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

在室温搅拌下，将700.0mg(2.19mmol)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸与890.0mg(2.34mmol)HATU及601.0μl(5.47mmol)NMM于10ml DMF中混合，且搅拌10分钟。随后添加385.0mg(2.19mmol)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺且将混合物在65℃下搅拌过夜。将反应混合物与水及饱和碳酸氢钠溶液混合，滤取沉淀且通过在氧化铝上层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇100∶0至98∶2)而纯化。

产率：850.0mg(81％)

R_f值：0.62(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₁H₂₄BrN₃O₃S(478.40)

质谱：(M+H)⁺＝478/480(溴同位素)

实施例2

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(a)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸苄酯

将1.59g(9.8mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸溶解于30ml DMF中且在室温下将其与3.61g(10.7mmol)3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苄酯及3.46g(10.8mmol)TBTU及4.3ml(39mmol)NMM一起搅拌20小时。随后蒸发混合物且通过在硅胶上层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇100∶0至94∶6)而纯化。

产率：定量

R_f值：0.59(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₇H₁₆ClNO₄S(365.83)

质谱：(M+H)⁺＝366/368(氯同位素)

(b)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸

将3.6g(9.8mmol)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸苄酯溶解于60ml乙醇中且与39.1ml(39.1mmol)1摩尔浓度的氢氧化钠水溶液混合且在室温下搅拌6小时。在真空中蒸发之后，在冰浴冷却下将残余物与1摩尔浓度的盐酸混合，将沉淀抽滤且在真空干燥橱中60℃下干燥。

产率：2.5g(91％)

R_f值：0.13(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₀H₁₀ClNO₄S(275.71)

质谱：(M-H)^-＝274/276(氯同位素)

(c)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

类似于实例2(a)在室温下由3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸及3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺与TBTU及TEA于THF中，继而经氧化铝层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇100∶0至97∶3)纯化而制备。

产率：67％

R_f值：0.63(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₁H₂₄ClN₃O₃S(433.95)

质谱：(M+H)⁺＝434/436(氯同位素)

实施例3

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

(a)2-(5-氯-噻吩-2-基)-4，4-二甲基-4H-唑-5-酮

在85℃下，将1.0g(4.0mmol)2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸于30ml乙酸酐中搅拌1小时。随后将反应混合物蒸干。

产率：927.3mg(100％)

C₉H₈ClNO₂S(229.68)

质谱：(M+H)⁺＝230

(b)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

将在甲苯/乙酸9∶1中的0.05摩尔浓度的200.0μl(10.0mmol)2-(5-氯-噻吩-2-基)-4，4-二甲基-4H-唑-5-酮的溶液与于DMF中的0.05摩尔浓度的200.0μl(10.0mmol)3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-7-基胺溶液及1.7μl(10.0mmol)DIPEA混合，加热至80℃隔夜且将其室温下放置2天。将反应溶液经碱性氧化铝过滤且将滤液在真空中蒸发。

产率：定量

R_f值：3.31分钟(HPLC-MS，方法1)

C₂₂H₂₆ClN₃O₂S(431.99)

质谱：(M+H)⁺＝432/434(氯同位素)

实施例4

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{1-甲基-1-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺

(a)2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸

在室温搅拌下，将于250ml二氯甲烷中的4.5g(27.7mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸与8.0ml(110.7mmol)亚硫酰氯混合，且在回流温度下将其搅拌3小时。随后将反应混合物蒸干。在回流搅拌下，将于300ml乙腈中的2.9g(27.7mmol)2-氨基-异丁酸与8.0ml(30.4mmol)N，O-双-(三甲基甲硅烷基)-三氟-乙酰胺混合且在回流温度下搅拌3.5小时。将反应混合物与8.5ml(60.9mmol)TEA及所制备的酰氯于75ml乙腈中的溶液混合，在回流温度下搅拌15分钟且随后缓缓冷却至室温。将反应混合物在真空中蒸干，将残余物与水及2摩尔浓度的碳酸钠溶液混合且以乙醚洗涤。以20ml浓盐酸将水相调节至pH值为1，将沉淀抽滤且在真空干燥橱中50℃下干燥。

产率：5.9g(86％)

C₉H₁₀ClNO₃S(247.70)

质谱：(M+H)⁺＝248/250(氯同位素)

(b)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{1-甲基-1-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺

类似于实例2-c，在室温下自2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸及3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-胺与TBTU及NMM于DMF中制备，继而经由氧化铝过滤。

产率：(95％)

R_f值：0.65(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₂₁H₂₁ClF₃N₃O₃S(487.92)

质谱：(M-H)^-＝486/488(氯同位素)

实施例5

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

在室温搅拌下，将500.0mg(1.03mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{1-甲基-1-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺在15ml甲醇及10ml水中与637.0mg(4.61mmol)碳酸钾混合且在回流温度下搅拌3小时。将反应混合物在真空中蒸发，将残余物与水混合，滤取沉淀且在真空干燥橱中50℃下干燥。

产率：340.0mg(85％)

R_f值：0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨溶液＝80∶20∶2)

C₁₉H₂₂ClN₃O₂S(391.92)

质谱：(M+H)⁺＝390/392(氯同位素)

实施例6

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(3-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

在室温搅拌下，将100.0mg(0.26mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)乙基]-酰胺于5ml THF中与43.0μl(0.31mmol)TEA及27.0μl(0.29mmol)乙酸酐混合，且在室温下搅拌2小时。将反应混合物与水混合，滤取沉淀且在真空干燥橱中50℃下干燥。

产率：80.0mg(72％)

R_f值：0.90(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨溶液＝80∶20∶2)

C₂₁H₂₄ClN₃O₃S(433.95)

质谱：(M+H)⁺＝434/436(氯同位素)

实施例7

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

在室温搅拌下，将于5ml丙酮中的100.0mg(0.26mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺与74.0mg(0.54mmol)碳酸钾及21.0μl(0.26mmol)碘乙烷混合且在回流温度下搅拌3小时。在室温下将反应混合物与水混合，滤取沉淀且在真空干燥橱中50℃下干燥。

产率：60.0mg(72％)

R_f值：0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝80∶20∶2)

C₂₁H₂₆ClN₃O₂S(419.97)

质谱：(M+H)⁺＝420/422(氯同位素)

实施例8

5-乙炔基-N-[1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-噻吩-2-羧酸酰胺

(a)5-三甲基甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-羧酸乙酯

在氮气氛搅拌下，将32.5g(138.0mmol)5-溴-噻吩-2-羧酸乙酯于320ml乙腈及640ml THF中的溶液与1.3g(7.0mmol)碘化铜(I)及39.0g(276.0mmol)三甲基-甲硅烷基乙炔混合，将混合物搅拌5分钟且随后添加5.6g(7.0mmol)1，1-双-(二苯膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)-PdCl₂与CH₂Cl₂的复合物(1/1)及57.4ml(414.0mmol)TEA。在室温下将反应混合物搅拌过夜，在真空中蒸发，将残余物与乙酸乙酯混合且以氨溶液(5％)及水洗涤。将有机相经由硫酸钠干燥且在真空中蒸干。将残余物与乙醚混合，将沉淀抽滤且干燥。

产率：定量

R_f值：0.71(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)

C₁₂H₁₆O₂SSi(252.41)

质谱：(M+H)⁺＝253

(b)5-乙炔基-噻吩-2-羧酸

将36.2g(114.0mmol)5-三甲基甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-羧酸乙酯于185ml乙醇中的溶液与730.0ml(1.46mol)2摩尔浓度的氢氧化钠水溶液混合且在50℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸干，将其与水混合且以二氯甲烷洗涤。以冰浴冷却下以6摩尔浓度的盐酸使水相酸化，滤取沉淀且在真空干燥橱中50℃下干燥。

产率：8.9g(41％)

R_f值：0.64(RP-8；甲醇/NaCl溶液(5％)＝6∶4)

C₇H₄O₂S(152.17)

质谱：(M-H)^-＝151

(c)2-[(5-乙炔基-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯

在搅拌下，将6.0g(39.4mmol)5-乙炔基-噻吩-2-羧酸于180ml THF中的溶液与20.6ml(118.3mmol)DIPEA及13.9g(43.3mmol)TBTU混合且搅拌10分钟。随后添加6.1g(39.4mmol)2-氨基-异丁酸甲酯盐酸盐且在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空下蒸干，将其与乙酸乙酯混合且以水及碳酸氢钠溶液(5％)洗涤。以硫酸钠干燥有机相且将其在真空中蒸发。

产率：9.3g(94％)

R_f值：0.71(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₂H₁₃NO₃S(251.30)

质谱：(M+H)⁺＝252

(d)2-[(5-乙炔基-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸

将9.3g(37.1mmol)2-[(5-乙炔基-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯溶解于550ml水及370ml THF中且与74.2ml(74.2mmol)1摩尔浓度的氢氧化锂水溶液混合且在室温下搅拌2小时。在真空中蒸馏掉THF，且将残余物以二氯甲烷萃取。以3摩尔浓度的盐酸使水相酸化，滤取沉淀且在真空干燥橱中50℃下干燥。

产率：8.4g(95％)

R_f值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₁H₁₁NO₃S(237.28)

质谱：(M+H)⁺＝238

(e)2-(5-乙炔基-噻吩-2-基)-4，4-二甲基-4H-唑-5-酮

类似于实施例3-a，在65℃下自2-[(5-乙炔基-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸于乙酸酐中制备，继而经在硅胶上以洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)层析纯化。

产率：3.1g(84％)

R_f值：0.67(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)

C₁₁H₉NO₂S(219.26)

质谱：(M+H)⁺＝220

(f)5-乙炔基-N-[1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-噻吩-2-羧酸酰胺

在搅拌下，将150.0mg(0.7mmol)2-(5-乙炔基-噻吩-2-基)-4，4-二甲基-4H-唑-5-酮于7.5ml甲苯及850.0μl乙酸中的溶液与134.2mg(0.8mmol)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺于8.5ml DMF中的溶液混合且在65℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸干，将其溶于二氯甲烷及乙醇中且经氧化铝过滤。将滤液与水混合，将沉淀抽滤且在真空干燥橱中55℃下干燥。

产率：260.0mg(96％)

R_f值：0.43(RP-8；甲醇/NaCl溶液(5％)＝6∶4)

C₂₂H₂₅N₃O₂S(395.52)

质谱：(M+H)⁺＝396

实施例9

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

(a)3-三氟乙酰基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

将于30ml乙酸酐中的12.5g(51.39mmol)3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂溶解于18.9ml(352.0mmol)硫酸(浓)中且在-5℃至0℃下将其与3.6ml(51.39mmol)硝酸(65％)缓缓混合并在0℃下搅拌1小时。将反应混合物添加至水中，以乙酸乙酯萃取，将有机相经硫酸钠干燥且蒸干。将残余物自甲醇中重结晶。

产率：10.4g(70％)

R_f值：0.78(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₂H₁₁F₃N₂O₃(288.22)

质谱：(M+H)⁺＝289

(b)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔丁酯

将于50ml THF中的5.0g(17.34mmol)3-三氟乙酰基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂与10.4ml(20.81mmol)2摩尔浓度的氢氧化钠溶液混合且在室温下搅拌30分钟。将反应溶液与1.88g(17.69mmol)碳酸钠及5.0ml水混合且在冰浴冷却下，计量加入3.98g(18.21mmol)焦碳酸二-叔丁基酯于15ml THF中的溶液且在室温下将混合物搅拌1小时。随后滤去不溶性物质，将滤液与乙酸乙酯混合且以饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥且将滤液在真空中蒸干。

产率：定量

R_f值：0.81(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₅H₂₀N₂O₄(292.33)

质谱：(M-异丁烯+H)⁺＝237

(c)8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮/

7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮

在剧烈搅拌下，将于50ml乙酸乙酯及70ml水中的5.1g(17.3mmol)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔丁酯与8.9g(41.63mmol)偏过碘酸钠、0.54g(2.60mmol)氯化钌^*H₂O混合且在室温下搅拌3.5小时。随后滤去不溶性物质，将滤液与乙酸乙酯混合且以二亚硫酸钠溶液(10％)及饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥且将滤液在真空中蒸干。将残余物溶解于60ml二氯甲烷中，添加6.0ml TFA且将混合物搅拌过夜。将反应溶液在真空中蒸干，将其与二氯甲烷混合，以水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸干。

产率：2.3g(65％)

R_f值：0.52(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₀H₁₀N₂O₃(206.20)

质谱：(M+H)⁺＝207

(d)8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮/7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮

将2.3g(11.2mmol)8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮/7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮溶解于40ml甲醇中且将其与300mg Pd/C10％混合。在Parr装置中室温下，3巴氢压下，使该混合物氢化17小时。随后滤去催化剂且在真空中蒸发滤液。

产率：1.51g(77％)

R_f值：0.10(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₀H₁₂N₂O(176.22)

质谱：(M+H)⁺＝177

(e)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺/

类似于实施例1自2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基-2-甲基]-丙酸与HATU、NMM及8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮/7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮于DMF中制备，继而通过在硅胶上以洗脱剂(二氯甲烷/乙醇100∶0至92∶8)层析纯化。

产率：定量

R_f值：0.40(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₉H₂₀ClN₃O₃S(405.90)

质谱：(M+H)⁺＝406/408(氯同位素)

以下化合物可类似于实例1制备：

以下化合物可类似于实施例2制备：

以下化合物可类似于实施例8制备：

实施例35

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-羟基羰基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基]丙基-酰胺

在RT搅拌下，将93mg(0.15mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-叔丁氧基羰基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺于1ml二氯甲烷中与1ml三氟乙酸中混合且在室温下搅拌1.5小时且蒸发浓缩。

产率：78.0mg(92％)

C₂₁H₂₄ClN₃O₄S(449.959)

质谱：(M+H)⁺＝450/52(氯同位素)

实施例36

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-(1H-四唑-5-基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺

(a)(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基-丁酸

在室温搅拌下，将5.0g(20.3mmol)(R)-N-α-(叔丁氧基羰基)-D-谷氨酰胺于55ml吡啶中与2.30ml(24.3mmol)乙酸酐混合且搅拌20小时。将反应混合物在真空中蒸发，将残余物与乙酸乙酯混合且以5％柠檬酸洗涤3次且以饱和NaCl溶液洗涤3次。将有机相经硫酸钠干燥且在真空中蒸发而浓缩。随后将其通过在硅胶上的层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇90∶10)而纯化。

产率：3.16g(68％)

R_f值：0.3(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₀H₁₆N₂O₄(228.25)

质谱：(M-H)^-＝227

(b)R-[3-氰基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

将1.0g(4.0mmol)(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基-丁酸溶解于10mlDMF中且在室温下将其与1.29g(4.03mmol)TBTU及2.79ml(20.1mmol)TEA一起搅拌30分钟。随后添加1.0g(4.01mmol)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺且在35℃下将混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸干且以乙酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥有机相且将其在真空中蒸发。随后将其通过在硅胶上层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95∶5)而纯化。

产率：450mg(29％)

R_f值：0.15(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

C₂₁H₃₀N₄O₃(386.49)

质谱：(M+H)⁺＝387

(c)(R)-[1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

将200mg(0.52mmol)R-[3-氰基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯置于1ml DMF中且将其与80mg(1.23mmol)叠氮化钠及66mg(1.23mmol)氯化钠混合。在100℃下将反应混合物搅拌过夜，随后以TFA将其酸化且使用RP材料(洗脱剂：水/乙腈95∶5＝＞5∶95)分离。

产率：49.8mg(18％)

C₂₁H₃₁N₇O₃(429.53)

质谱：(M+H)⁺＝430

(d)(R)-2-氨基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰胺

在50℃下，将49.8mg(90μmol)(R)-[1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯于1ml的2摩尔浓度的盐酸中搅拌2.5小时且随后将其蒸干。

产率：32.7mg(89％)

C₁₆H₂₃N₇O(329.41)

质谱：(M+H)⁺＝330

(e)(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-(1H-四唑-5-基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺

将13mg(0.08mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸溶解于0.5ml DMF中，在室温下将其与26mg(0.08mmol)TBTU及50μl(0.45mmol)NMM混合且搅拌15分钟。将32mg(0.08mmol)(R)-2-氨基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰胺于1ml DMF中的溶液添加至反应混合物中且在室温下将其搅拌过夜。将反应混合物以TFA酸化，经RP材料层析(洗脱剂：水/乙腈95∶5＝＞5∶95)而分离且随后将其冷冻干燥。

产率：18.8mg(40％)

R_f值：2.29分钟(HPLC-MS；方法2)

C₂₁H₂₄ClN₇O₂S(473.99)

质谱：(M+H)⁺＝474/6(氯同位素)

实施例37

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-苄氧基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

(a)(R)2-氨基-3-苄氧基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-丙酰胺

类似于实施例2(a)，将0.117g(0.60mmol)(R)-3-苄氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸与0.116g(0.66mmol)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺、TBTU、DIPEA于THF中反应。随后类似于实施例1(d)，使BOC保护基裂解，以氢氧化钠调成碱性且以乙酸乙酯萃取。

产率：定量

R_f值：0.48(RP-8；甲醇/5％NaCl溶液＝6∶4)

C₂₁H₂₇N₃O₂(353.46)

质谱：(M+H)⁺＝354

(b)(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-苄氧基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

在室温搅拌下，将0.117g(0.72mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸于15ml二氯甲烷中与0.26ml(3.60mmol)亚硫酰氯及0.01ml DMF混合，且将其在搅拌下回流2小时。随后将反应混合物在真空中蒸干。在室温搅拌下，将于10ml THF中的0.230g(0.65mmol)(R)2-氨基-3-苄氧基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-丙酰胺与0.27ml(1.95mmol)TEA及所制备的酰氯于10mlTHF中的溶液混合且搅拌15小时。随后将该混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中蒸发而浓缩。经氧化铝层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇100∶0＝＞98.5∶1.5)而进行纯化。

产率：0.14g(43％)

R_f值：0.81(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₆H₂₈ClN₃O₂S(498.04)

质谱：(M+H)⁺＝498/00(氯同位素)

实施例38

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

(a)3-异丙基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

将0.96g(5.00mmol)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂及0.404ml(5.50mmol)丙酮溶解于20ml THF中，随后添加0.414ml(7.50mmol)乙酸及0.10g对甲苯磺酸且在室温下将混合物搅拌30分钟。在室温下添加1.378g(6.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠且搅拌23小时。随后以饱和碳酸氢钠溶液将混合物调成碱性且以乙酸乙酯萃取，随后以硫酸钠干燥有机相且在真空中蒸发而浓缩。

产率：定量

C₁₃H₁₈N₂O₂(234.29)

质谱：(M+H)⁺＝235

(b)3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺

类似于实施例1(c)，在室温下自于甲醇中的3-异丙基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂与Pd/C10％制备。随后蒸发而浓缩产物。

产率：0.920g(89％)

R_f值：0.14(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₃H₂₀N₂(204.31)

质谱：(M+H)⁺＝205

(c)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

类似于实施例1(f)，在室温下自3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺及2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸与HATU及NMM于DMF中，继而经氧化铝(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇98∶2)及经RP材料层析(Zorbax StableBond C18；7μm 220g；洗脱剂：水/乙腈/甲酸＝95∶5∶0.1＝＞10∶90∶0.1)且冻干而制备。

产率：0.386g(40％)

R_f值：0.70(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₂H₂₈ClN₃O₂S(434.0)

质谱：(M+H)⁺＝434/6(氯同位素)

实施例39

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

(a)2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮

将1.30g(4.27mmol)2，2，2-三氟-1-(7-羟基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮溶解于20ml DMF中。在室温下添加0.59g(4.27mmol)碳酸钾及0.26ml(4.27mmol)碘甲烷且将混合物搅拌过夜。随后将其过滤且在真空中蒸发而浓缩滤液，以水研磨残余物且抽滤并在循环空气干燥器中45℃下干燥。

产率：1.30g(96％)

R_f值：0.59(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)

C₁₃H₁₃F₃N₂O₄(318.25)

质谱：(M+H)⁺＝319

(b)7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

在室温下，将1.30g(4.08mmol)2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮及3.06ml(6.13mmol)2摩尔浓度的氢氧化钠溶液溶解于20ml THF中且搅拌3小时。随后将混合物在真空中蒸发而浓缩，以水稀释且以叔丁基甲醚萃取。以50％氢氧化钠溶液及饱和NaCl溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空中蒸发而浓缩。

产率：0.87g(96％)

R_f值：0.15(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)

C₁₁H₁₄N₂O₃(222.24)

质谱：(M+H)⁺＝223

(c)7-甲氧基-3-甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

类似于实施例1(b)，自7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂及福尔吗林水溶液于甲酸中制备。

产率：0.80g(86％)

R_f值：0.59(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₂H₁₆N₂O₃(236.27)

质谱：(M+H)⁺＝237

(d)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺

类似于实施例1(c)，自7-甲氧基-3-甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂与Pd/C 10％于甲醇中制备。

产率：0.67g(96％)

R_f值：0.63(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₂H₁₈N₂O(236.27)

质谱：(M+H)⁺＝207

(e)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

类似于实施例1(f)，在室温下自8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨及2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸与HATU及NMM于DMF中制备。随后将混合物在真空中蒸发而浓缩且经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇100∶0＝＞98∶2)而纯化。

产率：0.55g(63％)

R_f值：0.61(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₁H₂₆ClN₃NO₃S(435.97)

质谱：(M+H)⁺＝436/8(氯同位素)

实施例40

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(8-羟基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

(a)1-(7-苄氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮

将1.30g(4.27mmol)2，2，2-三氟-1-(7-羟基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮置于20ml DMF中且在室温下，添加0.65g(4.70mmol)碳酸钾及0.508ml(4.27mmol)苄基溴且将混合物搅拌3小时。随后将其过滤且将滤液在真空中蒸发而浓缩，将残余物以水研磨，抽滤且在循环空气干燥器中45℃下干燥。

产率：1.67g(99％)

R_f值：0.64(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)

C₁₉H₁₇F₃N₂O₄(394.34)

质谱：(M+NH₄)⁺＝412

(b)7-苄氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

类似于实施例39(b)自1-(7-苄氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮制备。

产率：1.04g(83％)

R_f值：0.46(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝3∶7)

C₁₇H₁₈N₂O₃(298.34)

质谱：(M+H)⁺＝299

(c)7-苄氧基-3-甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

类似于实施例1(b)，自7-苄氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂及福尔马林水溶液于甲酸中制备。

产率：1.08g(99％)

R_f值：0.8(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₈H₂₀N₂O₃(312.36)

质谱：(M+H)⁺＝313

(d)8-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇

将0.50g(1.60mmol)7-苄氧基-3-甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂溶解于20ml甲醇中且与100mg Pd/C 10％混合。在Parr装置中室温及3巴氢压下氢化2小时。随后滤去催化剂且将滤液在真空中蒸发而浓缩。

产率：0.26g(84％)

R_f值：0.1(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₁H₁₆N₂O(192.26)

质谱：(M+H)⁺＝193

(e)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(8-羟基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

类似于实施例1(f)，在室温下自8-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇及2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸与HATU及NMM于DMF中制备。随后将混合物在真空中蒸发而浓缩且经由RP材料层析(Zorbax StableBond C18；8μm；洗脱剂：含有1.5％甲酸的水/乙腈＝95∶5＝＞5∶95)而纯化。

产率：0.30g(49％)

R_f值：0.40(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₀H₂₄ClN₃O₃S(421.95)

质谱：(M+H)⁺＝422/4(氯同位素)

以下化合物可类似于前述实施例中所述的合成方法由任选地受保护的氨基酸衍生物、苯并氮杂衍生物及噻吩羧酸衍生物制备：

实施例52

3-[(5-氯-噻吩-2-基)羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-7-基)-1-氧代-四氢-噻吩-3-羧酸酰胺

将90mg(0.16mmol)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢噻吩-3-羧酸酰胺(实施例20)溶解于3.4ml二氯甲烷和0.34ml冰醋酸中，且在-5℃下添加39.3mg(0.16mmol)3-氯过氧苯甲酸。随后在0℃下，将混合物搅拌1小时，随后加热至室温且搅拌3小时。以5％碳酸氢钠溶液洗涤反应物且以硫酸钠干燥有机相且蒸发浓缩。以RP材料纯化粗产物(Zorbax StableBond C18；3.5μm；4.6×75mm；洗脱剂：水/乙腈/甲酸＝95∶5∶0.1＝＞10∶90∶0.1)。

产率：14.6mg(18％)

R_f值：0.25(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝8∶2∶0.2)

C₂₁H₂₄ClN₃O₃S₂(466.02)

质谱：(M+H)⁺＝466/468(氯同位素)

实施例53

3-[(5-氯-噻吩-2-基)羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-羧酸酰胺

在制备实施例52中作为副产物分离。

产率：1.8mg(2％)

R_f值：0.11(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝8∶2∶0.2)

C₂₁H₂₄ClN₃O₄8₂(482.02)

质谱：(M+H)⁺＝482/484(氯同位素)

实施例54

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-吡咯烷-1-叔丁氧基羰基-3-羧酸酰胺

标题化合物以类似于实施例1e/1f中的合成流程由3-氨基-吡咯烷-1-叔丁氧基羰基-3-羧酸、5-氯噻吩-2-羧酰氯及3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺制备。

产率：15.5mg

R_f值：0.34(RP-8；甲醇/5％NaCl溶液＝6∶4)

C₂₆H₃₃ClN₄O₄S(533.09)

质谱：(M+H)⁺＝533/535(氯同位素)

实施例55

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氦杂-7-基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺

将10mg(0.02mmol)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-吡咯烷-1-叔丁氧基羰基-3-羧酸酰胺溶解于0.25ml THF中且在室温下添加0.3ml 6摩尔盐酸且将混合物搅拌1小时。随后将其真空中蒸发而浓缩。

产率：10mg(80％)

R_f值：0.44(RP-8；甲醇/5％NaCl溶液＝6∶4)

C₂₁H₂₅ClN₄O₂S(432.98)

质谱：(M+H)⁺＝433/435(氯同位素)

以下化合物可类似于前述实施例中所述或由文献中已知的合成方法从氨基酸衍生物、苯并氮杂衍生物及噻吩羧酸衍生物制备：

实施例58

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-甲氧基-1-甲氧基甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

(a)5-氯-噻吩-2-羧酸(1-羟基甲基-2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-酰胺

将1.14g(6.16mmol)2-氨基-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-丙-1-醇悬浮于9mlTHF中，在冰浴中冷却且与2.56ml(18.4mmol)TEA混合。将1.12g(6.19mmol)5-氯噻吩-2-羧酰氯溶解于6ml THF中且逐滴添加。1.5h后，将混合物过滤且将滤液在真空中蒸发浓缩。随后将其经RP材料层析(Microsorb C18Varian；洗脱剂：水/乙腈/三氟乙酸＝90∶10∶0.1＝＞0∶100∶0.1)而纯化。

产率：0.20g(8％)

R_f值：4.25分钟(HPLC-MS方法3)

C₁₁H₁₆ClNO₄S(293.77)

质谱：(M+H)⁺＝294/296(氯同位素)

(b)2-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-丙酸

在室温下，将0.20g(0.49mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸(1-羟基甲基-2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-酰胺溶解于3ml水/3ml乙腈中且将其与0.08g(0.51mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)及0.13g(1.55mmol)碳酸氢钠混合。随后滴加1.5ml(3.14mmol)13％次氯酸钠且将混合物搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发而浓缩且经RP材料层析(Microsorb C18 Varian；洗脱剂：水/乙腈/三氟乙酸＝90∶10∶0.1＝＞0∶100∶0.1)而纯化。

产率：0.10g(66％)

R_f值：4.16分钟(HPLC-MS方法3)

C₁₁H₁₄ClNO₅S(307.75)

质谱：(M+H)⁺＝306/308(氯同位素)

(c)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-甲氧基-1-甲氧基甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

将0.05g(0.16mmol)2-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基-2-甲氧基甲基-丙酸溶解于1.5ml THF中且在室温下添加0.04g(0.16mmol)2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)。30分钟之后，添加0.029g(0.16mmol)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺且在40℃下将混合物搅拌2小时。随后将其在真空中蒸发而浓缩且经RP材料层析(Microsorb C18 Varian；洗脱剂：水/乙腈/三氟乙酸＝90∶10∶0.1＝＞0∶100∶0.1)而纯化。

产率：13.9mg(15％)

R_t值：4.09分钟(HPLC-MS方法3)

C₂₂H₂₈ClN₃O₄S(466.00)

质谱：(M+H)⁺＝466/468(氯同位素)

实施例60

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-甲氧基-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺

(a)2-二苯亚甲基氨基-4-甲氧基-丁酸乙酯

将15.0g(56mmol)N-(二苯基亚甲基)甘胺酸乙基酯于150ml THF中冷却至-78℃，将其与60ml 1M NaHMDS溶液混合且搅拌1小时。随后掺入11ml(117mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷且将混合物缓缓加热至5℃。过滤之后，将混合物经多次层析(硅胶；石油醚∶乙酸乙酯9∶1)而纯化。

产率：8.1g

(b)2-二苯亚甲基氨基-4-甲氧基-2-甲基丁酸乙酯

类似于实施例60(a)，将2-二苯亚甲基氨基-4-甲氧基-丁酸与碘甲烷反应以产生标题化合物。

C₂₁H₂₅NO₃(339.43)

质谱：(M+H)⁺＝340

(c)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-(1-乙氧基羰基-3-甲氧基-1-甲基-丙基)-酰胺将于2.5ml THF中的0.57g 2-二苯亚甲基氨基-4-甲氧基-2-甲基丁酸乙酯与0.7ml 4M HCl混合且在室温下搅拌2小时。随后将混合物与乙酸乙酯及1M HCl混合。将水相以乙酸乙酯萃取3次且随后将其冷冻干燥。类似于实施例1(e)，将粗产物与5-氯噻吩羧酰氯反应以产生标题化合物。

C₂₁H₂₅NO₃(339.43)

质谱：(M+H)⁺＝340

(d)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[3-甲氧基-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺

将0.60ml三甲基铝于甲苯中的2M溶液添加至130mg(0.738mmol)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-7-基胺于2氯甲烷中的混合物中且将其搅拌1 5分钟。随后将混合物添加至233mg(0.729mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-(1-乙氧基羰基-3-甲氧基-1-甲基-丙基)-酰胺中且搅拌3天。随后将其倒入冰水/2N NaOH中，以乙酸乙酯萃取多次且以硫酸钠干燥。将粗产物经层析而纯化。

R_t值：2.53分钟(HPLC-MS方法2)

C₂₂H₂₈ClN₃O₃S(450)

质谱：(M+H)⁺＝450/452(氯同位素)

实施例61

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-甲氧基-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

将1.5g(6.8mmol)N-叔丁氧基羰基-α-甲基丝氨酸于100ml乙腈中的混合物在剧烈搅拌下在5h内每间隔1小时，与五分之一的7.8g(34mmol)氧化银及4.3ml(68mmol)碘甲烷混合且将混合物搅拌4天。随后将其过滤且类似于实施例1f、55及58a中所述的反应条件，将粗产物与3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺及5-氯噻吩-2-羧酰氯反应以得到标题化合物。

R_f值：0.63(氧化铝；2氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₁H₂₆ClN₃O₃S(435.97)

质谱：(M+H)₊＝436/438(氯同位素)

以下化合物可类似于前述实施例中所述的合成方法自氨基酸衍生物、苯并氮杂衍生物及噻吩羧酸衍生物制备：

实施例64

5-溴-噻吩-2-羧酸-N-[3-羟基-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氦杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺

(a)2-[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯

在60℃下，将5.18g(25.30mmol)5-溴噻吩-2-羧酸于20ml亚硫酰氯中搅拌1小时且随后混合物在真空中蒸发而浓缩。将3.52g(25.26mmol)DL-OMe-Ala-HCL置于100ml含有20ml(142.25mmol)TEA的二氯甲烷中，随后在0℃下将酰氯滴加至20ml二氯甲烷中。在室温下将混合物搅拌16小时且在真空中蒸发而浓缩。随后添加碳酸氢钠溶液且将混合物以乙酸乙酯萃取3次。有机相以1摩尔盐酸萃取1次且以饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次并以硫酸钠干燥。随后将其在真空中蒸发而浓缩且经硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶3＝＞1∶2)而纯化。

产率：6.0g(82％)

R_f值：0.17(硅胶；乙酸乙酯/石油醚＝30∶70)

C₉H₁₀BrNO₃S(292.15)

质谱：(M+H)⁺＝290/292(溴同位素)

(b)5-溴-噻吩-2-羧酸-N-(3-甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺(如同J.Org.Chem.1993，58，6966制备)

在0℃下，将1.90ml(22.62mmol)二异丙胺及5.00ml(33.34mmol)N，N，N，N-四甲基-乙二胺(TMEDA)置于110ml THF中，且将其与14.2ml(22.62mmol)1.6M于正己烷中的正丁基锂缓缓混合。随后将混合物搅拌20分钟且将其冷却至-78℃，随后缓缓滴加于50ml THF中的2.12g(7.26mmol)2-[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯且将混合物搅拌1小时。在二颈烧瓶中-78℃下，浓缩4.0ml(80.91mmol)环氧乙烷且随后将此添加至反应混合物中。在室温下将混合物搅拌20小时。随后将氮通经反应容器以排除过量环氧乙烷，随后将反应混合物与氯化铵水溶液混合且在真空中蒸发而浓缩。将残余物与1M盐酸及THF混合且以乙酸乙酯萃取。将有机相以硫酸钠干燥且经RP材料层析(洗脱剂：水/乙腈90∶10＝＞0∶100)而纯化。

产率：0.20g(9％)

R_f值：0.52(硅胶；乙酸乙酯/石油醚＝30∶10)

C₁₀H₁₀BrNO₃S(304.16)

质谱：(M+H)⁺＝304/306(溴同位素)

(c)5-溴-噻吩-2-羧酸-N-[3-羟基-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺

在室温下，将0.16g(0.66mmol)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂悬浮于3ml二氯甲烷中，将1.30ml(2.60mmol)三甲基铝于甲苯中的2M溶液滴加其中且将混合物搅拌30分钟。将于6ml THF中的0.20g(0.66mmol)5-溴-噻吩-2-羧酸(3-甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺滴加至反应混合物中。随后在室温下将其搅拌20小时。随后将反应倒入60ml 2M氢氧化钠溶液中且以乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相以硫酸钠干燥且经RP材料层析(Microsorb C18 Varian；洗脱剂：水/乙腈90∶10＝＞0∶100)而纯化。

产率：0.14g(38％)

R_t值：2.22分钟(HPLC-MS；方法3a)

C₂₁H₂₆BrN₃O₃S(480.43)

质谱：(M+H)⁺＝480/482(溴同位素)

实施例65

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-3-二甲基氨基羰基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺

在室温搅拌下，将于5ml THF中的0.20g(0.77mmol)N-BOC-α-甲基-D，L-谷氨酸与0.24g(0.77mmol)TBTU及0.10ml(0.77mmol)TEA混合且将其搅拌5分钟。随后添加0.38ml(0.77mmol)2M于THF中的二甲胺且在室温下将混合物搅拌15小时。将反应混合物在真空中蒸发而浓缩且将其类似于前述实施例反应以形成标题化合物。

R_t值：0.3分钟(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨80∶20∶2)

C₂₄H₃₁ClN₄O₃S(491.05)

质谱：(M+H)⁺＝491/493(氯同位素)

实施例69

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

(a)(R)-N-[2-(3-甲氧基羰基-丙-2-烯基氧基)-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

将120mg(0.226mmol)(R)-N-[2-(丙-2-烯基氧基)-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(自(R)-O-烯丙基-α-甲基-N-丁氧基羰基丝氨酸及3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺制备)于二氯甲烷中的混合物以氩冲洗30分钟，将其与0.42ml(4.66mmol)丙烯酸甲酯及第二代格鲁布斯(Grubbs)催化剂混合且加热至沸腾4小时。随后将混合物蒸发浓缩且经层析纯化。

R_t值：2.53分钟(HPLC-MS；方法2)

(b)(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

将(R)-N-[2-(3-甲氧基羰基-丙-2-烯基氧基)-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1 H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯通过类似于实施例1(c)、35及1(f)的3步合成流程反应以形成标题化合物。

R₁值：1.79分钟(方法6)

C₂₅H₃₂ClN₃O₅S(522.06)

质谱：(M+H)⁺＝522/524(氯同位素)

实施例70

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(3-羟基羰基-丙氧基)-1-甲基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

经类似于实施例8(d)自实施例69与氢氧化锂皂化而制备。

R_t值：2.4分钟(HPLC-MS；方法2)

C₂₄H₃₀ClN₃O₅S(508.03)

质谱：(M+H)⁺＝508/510(氯同位素)

实施例71

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

(a)3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺及3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-8-基胺

两种标题化合物的混合物可自1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂起始，经类似于实施例1(b)的刘卡特-瓦拉赫(Leuckart-Wallach)反应、类似于实施例9(a)的硝化及类似于实施例9(d)的还原的合成流程而制备，且可将混合物经层析(硅胶：二氯甲烷/(乙醇∶氨95∶5)99/1-＞8/2)而纯化：3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺

R_f值：0-70(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨80/20/2)

C₁₂H₁₈N₂(190.29)

质谱：(M+H)⁺＝191

3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-8-基胺

R_f值：0.75(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨80/20/2)

C₁₂H₁₈N₂(190.29)

质谱：(M+H)⁺＝191

(b)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨甲酰胺基)-乙基]酰胺

通过将3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺类似于实施例1(f)反应而制备。

R_f值：0.6(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨80/20/2)

C₂₁H₂₆ClN₃O₂S(419.97)

质谱：(M+H)⁺＝420/422(氯同位素)

实施例72

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-8-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

类似于实施例1(f)自3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-8-基氨(参见实施例71a)制备。

R_f值：0.8(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨80/20/2)

C₂₁H₂₆ClN₃O₂S(419.97)

质谱：(M+H)⁺＝420/422(氯同位素)

实施例73

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{1-甲基-1-[3-甲基-5-(4-氨基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺

(a)3-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

将1.00g(4.48mmol)1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂吸收于1.7ml甲酸中且与1.22ml 37％福尔马林溶液混合，随后将其在70℃加热2小时。将反应混合物浓缩，以10M NaOH调成碱性且以乙酸乙酯萃取。将有机相以硫酸钠干燥，随后过滤且蒸发。

R_f值：0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨95/5/0.5)

C₁₇H₁₉N(237.34)

质谱：(M+H)⁺＝238

(b)3-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

类似于实施例9(a)，将3-甲基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂硝化且经层析(硅胶：石油醚/乙酸乙酯1/1-＞1/100)而纯化。

R_f值：0.2(硅胶；乙酸乙酯)

C₁₇H₁₇N₃O₄(327.33)

质谱：(M+H)⁺＝328

(c)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{1-甲基-1-[3-甲基-5-(4-氨基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺

经类似于实施例1(c)使3-甲基-5-(4-硝基苯基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂氢化且继而类似于实施例1(f)与2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸反应而制备。

R_f值：0.6(氧化铝；二氯甲烷/乙醇95/5)

C₂₆H₂₉ClN₄O₂S(497.05)

质谱：(M+H)⁺＝497/499(氯同位素)

以下化合物可类似于实施例中所述或自文献中已知的合成方法自氨基酸衍生物、苯并氮杂衍生物及噻吩羧酸衍生物制备：

实施例83

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

(a)N-(5-氯噻吩-2-基)羰基-氮丙啶-2-羧酸甲酯

在冰冷却下，将4.40g(43.5mmol)氮丙啶-2-羧酸甲酯及13.5ml(97.3mmol)三乙胺于30ml二氯甲烷中的混合物与8.80g(48.6mmol)5-氯噻吩羧酰氯于30ml二氯甲烷中混合，且继而在移除冷却浴之后在室温下将其搅拌3小时。随后将混合物以水稀释，以二氯甲烷萃取，以硫酸钠干燥，浓缩且经层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯80/15->80/20)以纯化得到的略经污染的标题化合物。

R_f值：0.42(硅胶；二氯甲烷/甲醇80/20)

C₉H₈ClNO₃S(245.68)

质谱：(M+H)⁺＝246/248(氯同位素)

(b)2-(5-氯噻吩-2-基)羰基氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯

将0.30g(约1mmol)N-(5-氯噻吩-2-基)羰基-氮丙啶-2-羧酸甲酯及0.29ml(3.7mmol)2-甲氧基乙醇于4ml二氯甲烷中的混合物与0.16ml三氟化硼醚合物缓缓混合且搅拌3小时。将反应混合物浓缩且经层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯80/20->40/60)纯化。

R_f值：0.05(硅胶；二氯甲烷/甲醇80/20)

C₁₂H₁₆ClNO₅S(321.78)

质谱：(M+H)⁺＝322/324(氯同位素)

(c)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

标题化合物自2-(5-氯噻吩-2-基)羰基氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸甲酯经氢氧化锂皂化且继而类似于实施例58(c)与3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺及EEDQ反应而制备。

R₁值：3.98分钟(方法3)

C₂₂H₂₈ClN₃O₄S(465.99)

质谱：(M+H)⁺＝466/468(氦同位素)

实施例84及85

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-二羟基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺(84)及

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3-甲酰氧基-4-羟基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺(85)

将0.10g(0.348mmol)1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-环氧-环戊烷-1-羧酸、0.113g(0.352mmol)TBTU及0.116ml(1.055mmol)NMM于1.5ml DMF中的混合物搅拌30分钟且随后将其与62mg(0.352mmol)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺混合且搅拌过夜。添加水，将混合物以乙酸乙酯萃取，浓缩且将残余物吸收至DMF及三氟乙酸中且经HPLC层析而纯化。

实施例84

R₁值：3.53分钟(方法3)

C₂₂H₂₆ClN₃O₄S(463.98)

质谱：(M+H)⁺＝464/466(氯同位素)

实施例85

R_t值：3.72分钟(方法3)

C₂₃H₂₆ClN₃O₅S(491.99)

质谱：(M+H)⁺＝492/494(氯同位素)

实施例86

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-二甲氧基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺

(a)1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-环氧-环戊烷-1-羧酸甲酯

在0℃下，将0.85g(2.9mmol)1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-环戊-3-烯-1-羧酸甲酯与20ml二氯甲烷的混合物与0.92g 70％间氯过苯甲酸混合且在室温下搅拌3小时。将混合物以饱和碳酸氢钠溶液洗涤且浓缩。

C₁₂H₁₂ClNO₄S(301.75)

质谱：(M+H)⁺＝302/304(氯同位素)

(b)1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-二羟基-环戊烷-1-羧酸甲酯

在40℃下，将0.76g(1.84mmol)1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-环氧-环戊烷-1-羧酸甲酯、3.0ml乙酸及0.38g硫酸氢钾的混合物搅拌4小时。随后将混合物蒸发浓缩，将其溶解于DMF中，以三氟乙酸酸化且经制备HPLC纯化。

C₁₂H₁₄ClNO₅S(319.76)

质谱：(M+H)⁺＝320/322(氯同位素)

(c)1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-二甲氧基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺

标题化合物自1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-3，4-二羟基-环戊烷-1-羧酸甲酯以类似于实施例61甲基化且继而与LiOH皂化且与3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺反应而制备。

R_t值：4.09分钟(HPLC-MS；方法3)

C₂₄H₃₀ClN₃O₄S(492.04)

质谱：(M+H)⁺＝492/494(氯同位素)

实施例87

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-[2-(5-甲基-唑-2-基)-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

在50℃下，将0.70g(2.5mmol)(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-丙炔基氨基羰基-丙酸甲酯、10mg三氯化金及9.0ml乙腈的混合物搅拌16小时。随后将混合物过滤，经蒸发浓缩且经HPLC纯化。将粗产物类似于实施例64(c)与甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺反应，随后将其经受BOC裂解及类似于实施例1(f)与5-溴噻吩羧酸反应以形成标题化合物。

R_t值：2.52分钟(HPLC-MS；方法2)

C₂₃H₂₅BrN₄O₃S(517.45)

质谱：(M+H)⁺＝517/519(溴同位素)

实施例157

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3.3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂鎓-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺碘化物

在室温下，将0.50g(2.43mmol)3-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂、0.44ml(7.0mmol)碘代甲烷及2.0ml乙腈的混合物搅拌1小时且在沸腾温度下搅拌1小时。抽滤且干燥所形成的沉淀。随后将混合物类似于实施例1(c)氢化且类似于1(f)反应以形成标题化合物。

R_t：2.7分钟(HPLC-MS；方法4)

C₂₁H₂₇ClN₃O₂SI(547.88)

质谱：(M+H)⁺＝420/422(氯同位素)

实施例158

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-3-氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺

在室温下，将0.20g(0.46mmol)1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺、0.12ml 70％间氯过苯甲酸及10.0ml氯仿的混合物搅拌2小时。将该混合物以水及几滴2NNaOH及乙酸乙酯稀释。将混合物于冷冻器中保存过夜，且在融化之后，在两相之间有结晶层，滤取且干燥该结晶层。

R_t：3.14分钟(HPLC-MS；方法4)

C₂₂H₂₆ClN₃O₃S(447.98)

质谱：(M+H)⁺＝448/450(氯同位素)

实施例159

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(7-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-酰胺

(a)1-苄基-5-氯-氮杂环庚烷-4-甲醛

取310ml(4mol)DMF且在10-20℃下将273ml(3mol)磷酰氯历时40分钟逐滴添加其中，随后将混合物搅拌30分钟且随后将其与400ml二氯甲烷及239.7g(1mol)1-苄基-六氢-4H-氮杂酮混合且搅拌4小时。将其倒入3升冰水中且搅拌30分钟，其后将其以二氯甲烷萃取。将有机相干燥且真空中蒸发而浓缩，随后将粗产物以丙酮研磨。

产率：177.8g(62％)

R_f：0.69(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇＝4∶2∶0.1)

C₁₄H₁₆ClNO(249.74)

(b)7-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-2-基胺

将4.60g(0.20mol)钠溶解于250ml乙醇中且在室温下将其与5.90g(0.10mmol)盐酸胍及24.97g(0.10mol)1-苄基-5-氯-氮杂环庚烷-4-甲醛混合。随后将混合物回流5小时，随后在室温下将其搅拌15小时。随后将其真空中蒸发而浓缩，将其与500ml二氯甲烷混合且以400ml水洗涤3次。将其经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95∶5)而纯化，在真空中蒸发而浓缩且以乙醇研磨。

产率：1.97g(8％)

C₁₅H₁₈N₄(254.33)

质谱：(M+H)⁺＝255

(c)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-(7-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

将0.63g(2.75mol)2-(5-氯-噻吩-2-基)-4，4-二甲基-4H-唑-5-酮及0.70g(2.75mmol)7-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-2-基胺悬浮于0.3 50ml冰醋酸、3.15ml甲苯及3.5ml DMF中且在110℃下搅拌20小时。将混合物经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇100∶0＝＞93∶7)而分离。随后将其与乙酸乙酯混合且以5％碳酸氢钠溶液及水洗涤，以硫酸钠干燥且在真空中蒸发而浓缩。

产率：0.20g(15％)

R_f值：0.5(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝90∶10)

C₂₄H₂₆ClN₅O₂S(484.01)

质谱：(M-H)^-＝482/4(氯同位素)

实施例160

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-2-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

(a)6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-2-基胺

将1.2g(3.68mmol)7-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-d]氮杂-2-基胺溶解于20ml甲醇中且将其与0.12g氧化钯混合。在Parr装置中50℃，1巴氢压下使混合物氢化。随后滤去催化剂且将滤液经真空中蒸发而浓纳。将其自甲醇中重结晶。

产率：0.50g(57％)

R_f值：0.21(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.1)

熔点：290℃

C₉H₁₃N₃(163.22)

(b)2-氨基-5，6，8，9-四氢-5H-嘧啶并[2，3-d]氮杂-7-羧酸叔丁酯

将0.38g(1.61mmol)6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-2-基胺悬浮于10ml二氯甲烷中，随后添加0.667g(4.83mmol)碳酸钾且在室温下将混合物搅拌10分钟。随后以冰冷却下缓缓滴加于10ml二氯甲烷中的0.369g(1.69mmol)BOC-酐，其后在室温下将混合物搅拌17小时，以20ml二氯甲烷稀释且以水洗涤。将粗产物以硫酸钠干燥，经蒸发浓缩且经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇98∶2＝＞90∶10)而纯化。

产率：0.20g(47％)

R_f值：0.5(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝90∶10)

C₁₄H₂₁N₃O₂(263.34)

(c)2-{2-[(5-氯-噻吩-2-基)-氨基甲酰基氨基]-2-甲基-丙酰基氨基}-5，6，8，9-四氢-吡啶并[2，3-d]氮杂-7-羧酸叔丁酯

类似于实施例1(f)，70℃下自2-氨基-5，6，8，9-四氢-5H-嘧啶并[2，3-d]氮杂-7-羧酸叔丁酯及2-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-2-甲基-丙酸与HATU及NMM于DMF中，且继而经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇100∶0＝＞97∶3)而制备。

产率：0.15g(40％)

R_f值：0.65(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝90∶10)

C₂₃H₂₉ClN₄O₄S(493.02)

(d)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂-2-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

在室温下，将0.150g(0.30mmol)2-{2-[(5-氯-噻吩-2-基)-氨基甲酰基氨基]-2-甲基-丙酰基氨基}-5，6，8，9-四氢-5H-嘧啶并[2，3-d]氮杂-7-羧酸叔丁酯溶解于2ml二氯甲烷中，与0.40ml(5.23mmol)三氟乙酸混合且搅拌2小时。随后将混合物在真空中蒸发而浓缩且经RP材料层析(Zorbax StableBondC18，3.5μm；洗脱剂：水/乙腈/甲酸＝80∶20∶0.1＝＞10∶90∶0.1)而纯化。

产率：0.080g(52％)

R_f值：0.25(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝90∶10∶1)

C₁₈H₂₁ClN₄O₂S(392.91)

质谱：(M+H)⁺＝393/5(氯同位素)

实施例161

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-d]氮杂-2-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

将70mg(0.14mmol)5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-d]氮杂-2-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺溶解于1ml(26.50mmol)中，随后添加15.0μl(0.20mmol)37％甲醛水溶液且在90℃下将混合物搅拌3小时。随后将其在真空中蒸发而浓缩。

产率：40mg(56％)

R_f值：0.25(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)

C₁₉H₂₃ClN₄O₂S(604.94)

质谱：(M+H)⁺＝407/9(氯同位素)

以下化合物可类似于实施例中所述合成方法或自文献中已知的合成方法由氨基酸衍生物、苯并氮杂衍生物及噻吩羧酸衍生物制备：

实施例164

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-3-叔丁氧基-1-羧酸酰胺

实施例165

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-3-羟基-1-羧酸酰胺

实施例166

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-环戊烷-3-氧代-1-羧酸酰胺

实施例167

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例168

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例169

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-d]氮杂-3-基)-环戊烷-1-羧酸酰胺

实施例170

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-1-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例171

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-1-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例172

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例173

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-5-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例174

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-1-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例175

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-1，1-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例176

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-5-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

实施例177

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(3-甲基-9-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

实施例178

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(10-甲基-10-氮杂-三环[6，3，2，02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

实施例179

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-1-(10-甲基-10-氮杂-三环[6，3，2，01，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺

实施例180

5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[4-甲基磺酰基氨基-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺

实施例181

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-氰基环戊烷-1-羧酸酰胺

实施例182

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-二甲基氨基羰基环戊烷-1-羧酸酰胺

实施例183

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-甲氧基羰基环戊烷-1-羧酸酰胺

实施例184

1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-3-羟基羰基环戊烷-1-羧酸酰胺

实施例185

实施例186

以下实施例描述含有通式I的任何一种化合物作为活性物质的药物制剂的制备。

实施例A

每10ml含有75mg活性物质的干燥的安瓿

组份：

活性物质 75.0mg

甘露醇 50.0mg

注射用水加至10.0ml

制备：

将活性物质及甘露醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。将产物溶解于水中以产生备用于注射的溶液。

实施例B

每2ml含有35mg活性物质的干燥的安瓿

组份：

活性物质 35.0mg

甘露醇 100.0mg

注射用水加至2.0ml

制备：

实施例C

含有50mg活性物质的片剂

组份：

(1)活性物质 50.0mg

(2)乳糖 98.0mg

(3)玉米淀粉 50.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg

(5)硬脂酸镁 2.0mg

215.0mg

制备：

将(1)、(2)及(3)混合且以(4)的水溶液造粒。将(5)混合干燥的粒料。自此混合物压制成双平面片剂，两面上均经刻面且在一个面上具有分界刻痕。

片剂直径：9mm。

实施例D

含有350mg活性物质的片剂

组份：

(1)活性物质 350.0mg

(2)乳糖 136.0mg

(3)玉米淀粉 80.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 3.0mg

(5)硬脂酸镁 4.0mg

600.0mg

制备：

将(1)、(2)及(3)混合在一起且以(4)的水溶液造粒。将(5)混入干燥的粒料。自此混合物压制成双平面片剂，两面上均经刻面且在一个面上具有分界刻痕。

片剂直径：12mm。

实施例E

含有50mg活性物质的胶囊

组份：

(1)活性物质 50.0mg

(2)干燥玉米淀粉 58.0mg

(3)粉末乳糖 50.0mg

(4)硬脂酸镁 2.0mg

160.0mg

制备：

以(3)研制(1)。在剧烈混合下，将此研制物添加至(2)与(4)的混合物中。

在胶囊充填机中，将此粉末混合物装填至3号硬明胶胶囊中。

实施例F

含有350mg活性物质的胶囊

组份：

(1)活性物质 350.0mg

(2)干燥玉米淀粉 46.0mg

(3)粉末乳糖 30.0mg

(4)硬脂酸镁 4.0mg

430.0mg

制备：

以(3)研制(1)。在剧烈混合下，将此研制物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊充填机中，将此粉末混合物装填至0号硬明胶胶囊中。

实施例G

含有100mg活性物质的栓剂

1栓剂含有：

活性物质 100.0mg

聚乙二醇(M.W.1500) 600.0mg

聚乙二醇(M.W.6000) 460.0mg

聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0mg

2,000.0mg

制备：

将聚乙二醇与单硬脂酸聚乙烯脱水山梨糖醇酯一起熔融。在40℃下，将经研磨的活性物质均匀分散于熔融物中。将其冷却至38℃且倒入略经冷却的栓剂模中。

Claims

1.通式(I)的化合物

其中

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹及K⁴

各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且

R^7a/R^7b/R^7c

可被1-2个选自下列基团的取代基取代的苯基或5-或6-元杂芳基：硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、C_1-5-烷基或氟、氯或溴原子，其中，除非-C(R^7bR^7c)-对应于-CF₂基团，否则两个基团R^7b/R^7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，

或

两个基团R^7b/R^7c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]嗪烷-2-酮环，

其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或若亚甲基不与杂原子连接，则其可被1-2个氟原子取代，和/或

其中与N原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或在各种状况下，其亚氨基可被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或

其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，

K²及K³

各自彼此独立地表示可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基基团，或两个基团R^8b/R^8c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]嗪烷-2-酮环，

其中该亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或该亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或

其中与氮原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或在各种状况下，其亚氨基可被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或

其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，

条件为式(I)中经R^8b或R^8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，且式(II)中总共应存在不多于四个选自R^7a、R^7b、R^7c、R^8a、R^8b及R^8c中的基团，且

X表示氧或硫原子、氧硫基、砜或NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C_1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C_3-6-环烷基-羰基、C_1-5-烷基-磺酰基、C_3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中在上述基团中所存在的亚甲基及甲基另外可被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示

D表示(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)四种基团之一

其中基团A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴如前文中定义，且

R³表示氢原子或C_1-3-烷基，且

R⁴及R⁵各自彼此独立地表示

氢原子，

直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，

其中该C_1-5-烷氧基的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，

经烯丙氧基、炔丙氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷氧基羰基氧基、羧基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基、巯基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷基-氨基羰基氧基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氧基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-磷酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氨基、C_1-5-烷氧基-羰基氨基、苯基甲氧基-羰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基-C_1-2-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、4-吗啉基羰基氨基或吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基置换，

其中上述环中的碳环及杂环可各自被1至4个C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代或可各自被1或2个氧代取代，和/或上述苯基及杂芳基可被1或2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基或三氟甲基中的取代基置换，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，和/或

上述烷基可被氰基-C_1-5-烷氧基羰基或羧基取代，其中上述羧酸酰胺或磺酸酰胺任选地可另外在氮上被C_1-5-烷基取代，

羧基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、C_3-6-环烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，苯基、单环或双环杂芳基、苯基-C_1-5-烷基或单环或双环杂芳基-C_1-5-烷基，

其任选地可在苯基或杂芳基部分中可被选自下列基团中的相

同或不同取代基单取代至三取代：氟、氯、溴及碘原子，及C_1-5-烷基、三氟甲基、苄基、氨基、硝基、C_1-5-烷基-氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、羟基、C_1-5-烷氧基、单-、二-或三氟甲氧基、羧基-及C_1-5-烷氧基羰基，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，

或

其任选地可被1至2个彼此独立地选自下列基团中的基团取

代：C_1-3-烷基、乙酰基、C_1-5-烷氧基羰基及羟基羰基，或R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子，形成C_3-7-环烷基或C_5-7-环烯基，

其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C_1-5-烷基)、-N(C_1-4-烷基羰基)、-N(C_1-4-烷氧基羰基)-或羰基、亚磺酰基或磺酰基置换，和/或

C_3-7-环烷基的1至3个碳原子任选地可各自彼此独立地被下列基团取代：1或2个氟原子或1或2个C_1-5-烷基或羟基、C_1-5-烷氧基、甲酰氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，和/或

C_5-7-环烯基的1至2个碳原子任选地可彼此独立地在各种状况下被下列基团取代：C_1-5-烷基、腈、羧基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_3-6-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_3-6-环亚烷基亚氨基磺酰基或1-2个氟原子，和/或C_4-7-环烯基的未通过双键与另一碳原子连接的1至2个碳原子任选地可彼此独立地被下列基团取代：羟基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基磺酰基、氨基、C_1-5-烷氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基或C_3-6-环烷基羰基氨基，

其中环中的两个原子形成-O-O或-S-O-键，

M表示根据式(III)的噻吩环，

R²表示氢、氟、氯、溴或碘原子或甲氧基、C_1-2-烷基、甲酰基、

NH₂CO或乙炔基，

R⁶表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-2-烷基或氨基，

该6-元杂芳基含有1、2或3个氮原子，且

该5-元杂芳基含有任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子，或

任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子及另外1或2个氮原子，或

任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基及3个氮原子，

且此外任选地被氟、氯或溴原子、C_1-3-烷基、羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基或C_3-6-环亚烷基亚胺基取代的苯环可通过两个相邻碳原子与上述单环杂芳基稠合，

且连接是通过杂环部分或稠合的苯环的氮原子或碳原子形成，且其中，除非另外规定，在前文定义中所提及的术语“卤原子”为选自氟、氯、溴及碘中的原子，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

2.如权利要求1的通式(I)的化合物，其中

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹及K⁴

各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基，或可被1-2个选自硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、C_1-5-烷基或氟、氯或溴原子中的取代基取代的苯基，或5-或6-元杂芳基，

两个基团R^7b/R^7c可连同环碳原子形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或

若其不与杂原子连接，则该亚甲基可被1-2个氟原子取代，及K²及K³

或两个基团R^8b/R^8c可连同环碳原子形成3-、4-、5-、6-或7-元碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃环，其中该亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或若亚甲基不与杂原子连接，则其可被1-2个氟原子取代，且

X表示氧或硫原子、氧硫基、砜或NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或

C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C_1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C_3-6-环烷基-羰基、C_1-5-烷基-磺酰基、C_3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中该上述基团中存在的亚甲基及甲基另外可被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或

且其中

A¹、A²及A³各自如第一实施方案中定义，或

D表示(II-1a)、(II-2a)、(II-3)或(II-4)四种基团之一

其中基团A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴如前文中定义，且

且

R³表示氢原子，且

R⁴、R⁵及M各自如第一实施方案中定义，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

3.如权利要求1或2的通式(I)的化合物，其中

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹、K²、K³及K⁴如权利要求1或2中定义，且

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或

其中该上述基团中存在的亚甲基及甲基另外可被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示

氢、氟、氯、溴原子或C_1-5-烷基、CF₃、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基

羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO基团，或D表示(II-1a)、(II-2a)、(II-3)或(II-4)四种基团之一

其中A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴基团如前中定义，且(II-4)中的阴离子选自氟、氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根及酒石酸根，且

R³、R⁴、R⁵及M各自如在权利要求1或2中定义，其中R⁶表示氢原子，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

4.如权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物，其中

D、R³及M各自如权利要求1至3中任一项所定义，且

R⁴表示直链或支链C_3-6-烯基或C_3-6-炔基，

直链或支链C_1-6-烷基，

且其中任选地1至2个氢原子可彼此独立地被下列基团置换：C_3-7-环烷基、羟基、C_1-5-烷氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、羧基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷基-氨基羰基氧基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氧基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基、C_1-5-烷基氨基或二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氨基、C_1-5-烷氧基-羰基氨基、苯基甲氧基-羰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基-C_1-2-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、4-吗啉基羰基氨基，

其中该上述环中的碳环及杂环可各自被1至4个C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代或可各自被1或2个氧代基取代，和/或该上述苯基及杂芳基可被1至2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基中的取代基置换，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，且/或

该上述烷基可被氰基-C_1-5-烷氧基羰基或羧基取代，其中上述羧酸酰胺或磺酸酰胺任选地可另外在氮上被C_1-5-烷基取代，

苯基、苯基-C_1-2-烷基、杂芳基-C_1-2-烷基或与C连接的杂芳基，其中该杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、1，2，4-三唑基及吡啶基，且其任选地可在苯基或杂芳基部分中被选自氯或氟原子或C_1-3-烷基、苄基、羟基、氨基、CF₃、CH₃O-或CHF₂O-基团中的相同或不同取代基单取代至双取代，

R⁵表示氢原子、其中氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换的直链或支链C_1-4-烷基、或炔丙基或C_1-3烷氧基-C_1-3-烷基，或R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子，形成C_5-6-环烯基或C_3-7-环烷基，

其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C_1-5-烷基)、-N(C_1-4-烷基羰基)、羰基、亚磺酰基或磺酰基置换，或C_4-7-环烷基中的两个直接相邻的亚甲基可一起经-C(O)NH、-C(O)N(C_1-5-烷基)、-S(O)₂NH或-S(O)₂N(C_1-3-烷基)基团置换，

且/或C_3-7-环烷基的1至2个碳原子任选地可彼此独立地在各种状况下被1或2个氟原子或1或2个C_1-5-烷基或羟基、C_1-5-烷氧基、甲酰氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基取代，

条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的C_3-7-环烷基，其中环基团中选自氧及氮中的两个杂原子恰好是被一个任选地被取代的-CH₂基团而彼此分开，且/或

其中该环基团中直接与R⁴及R⁵基团所连接的碳原子结合的亚甲基中的一个或两个均被选自氧、氮及硫中的杂原子置换，且/或

其特征在于通过选自氧、氮、硫及氟原子中的杂原子直接与环基团连接的取代基恰好被一个任选地被取代的亚甲基而与另一个选自氧、氮及硫中的杂原子分离，且/或

其中环中的两个原子形成-O-O或-S-O-键，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

5.如权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物，其中

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹及K⁴

各自彼此独立地表示C_1-2-烷基或可被1或2个选自硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、C_1-5-烷基或氟、氯或溴原子中的取代基取代的苯基，

K²及K³

各自表示-CH₂基团，

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或

C_1-5-烷基、C_2-4-烯基-CH₂、C_2-4-炔基-CH₂或C_3-6-环烷基，

其中条件是在前述的C_2-5-烷基中存在的亚甲基及甲基不直接

与氮原子连接，则该亚甲基或甲基可被1至3个氟原子取代，且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示

氢、氟或氯原子，或C_1-3-烷基、CF₃、羟基或CH₃O-基团，或

D表示基团(II-3)或(II-4)之一

R³表示氢原子，

R⁴表示直链或支链C_3-6-烯基或C_3-6-炔基，

直链或支链C_1-4-烷基，

其中该直链或支链C_1-4-烷基的氢原子任选地可完全或部分被多达4个氟原子置换，

且其中任选地1至2个氢原子可彼此独立地被下列基团置换：

C_3-7-环烷基、羟基、C_1-5-烷氧基、苯基甲氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基、C_1-5-烷基氨基或二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、羧基-C_1-5-烷基羰基氨基或C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基羰基氨基，

其中上述苯基可被1或2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代，或其中上述羧酸酰胺任选地可另外在氮上被C_1-5-烷基取代，

苯基、苯基-C_1-2-烷基、杂芳基-C_1-2-烷基或与C连接的杂芳基，其中杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、唑基及吡啶基，且其任选地可在苯基或杂芳基部分中被选自氯或氟原子，或C_1-3-烷基、CF₃、HO、CH₃O或CHF₂O-基团中的相同或不同取代基单取代至双取代，

R⁵表示氢原子、直链或直链C_1-4-烷基、炔丙基或C_1-3烷氧基-C_1-3-烷基，或

R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子形成C_5-6-环烯基或C_3-7-环烷基，

其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子或磺酰基置换，或

C_3-7-环烷基的1至2个碳原子任选地可彼此独立地在各种状下被1或2个氟原子，或1或2个C_1-5-烷基，或羟基、C_1-5-烷氧基、甲酰氧基、腈、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基取代，

条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的这种C_3-7-环烷基，其中该环基团的直接与R⁴及R⁵基团所连接的碳原子连接的亚甲基的一个被氧或硫原子置换，且

M表示如式(III)的噻吩环，

其经2-位与式(I)中的羰基连接且在5-位上经R²取代，其中

R²表示氯或溴原子或乙炔基，且

R⁶表示氢原子，

其中除非另外规定，前述定义中所含的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可为直链或支链，且前述的例如二烷基氨基的二烷化基团中的烷基可相同或不同，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

6.如权利要求1至5之一的通式(I)的化合物，其中该基团

D表示被取代的式(II)的双环系统，

其中

K¹及K⁴

各自彼此独立地表示C_1-2-烷基

K²及K³

各自表示-CH₂基团，

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或

C_1-5-烷基或C_3-6-环烷基，

其中在该上述基团中存在的亚甲基及甲基中，条件是该亚甲基或甲基不直接与氮原子连接，则其中1至3个氢原子可被氟原子置换，

且其中

A¹表示CR¹⁰，

A²表示CR¹¹，

A³表示CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示

氢、氟或氯原子，或C_1-3-烷基、CF₃、HO、CH₃O-基团，

或

D表示基团(II-4)

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

7.如权利要求1至6之一的通式(I)的化合物，其中

R⁴或R⁵都表示氢原子；

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

8.如权利要求1至6之一的通式(I)的化合物，其中

R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子，形成C_5-6-环烯基或C_3-7-环烷基，其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子置换，

条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的此类C_3-7-环烷基，其中该环基团中直接与R⁴及R⁵基团所连接的碳原子连接的亚甲基一个经氧或硫原子置换，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

9.如权利要求1至8之一的化合物的生理上可接受的盐。

10.药物组合物，含有至少一种如权利要求1至8中的化合物或如权利要求9的生理上可接受的盐以及任选地一种或多种惰性载剂和/或稀释剂外。

11.如权利要求1至8中至少之一的化合物或如权利要求9的生理上可接受的盐在制备对因子Xa具有抑制作用和/或对相关丝氨酸蛋白酶具有抑制作用的药物中的用途。

12.用于制备如权利要求10的药物组合物的方法，其特征在于将如权利要求1至8中至少之一的化合物或如权利要求9的生理上可接受的盐通过非化学方法掺入到一种或多种惰性载剂和/或稀释剂中。