CN101400671A - 取代的脯氨酰胺、其制备及其作为药物的用途 - Google Patents

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亨宁·普里普克
乔格·达曼
卡伊·格拉克
赫伯特·纳
罗兰·普福
安妮特·舒勒-梅茨
沃尔夫冈·威南
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新的取代的脯氨酰胺，其互变异构体，其对映异构体，其非对映异构体，其混合物和其盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其中D、L、E、G、J、M、R3、R4、R5和R13如权利要求1中所定义；所述的化合物具有有价值的特性。

Description

取代的脯氨酰胺、其制备及其作为药物的用途
本发明涉及具有价值特性的新颖被取代的通式(I)的脯氨酰胺
Figure A200780008992D00151
其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其为其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
上述通式(I)的化合物以及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，及其立体异构体，具有有价值的药理特性，尤其具有抗血栓形成的活性及因子Xa-抑制活性。
本申请涉及上述通式(I)的新颖的化合物，其制备，含有药理学上有效的化合物的药物组合物，其制备及其用途。
本发明的第一实施方案包括通式(I)的化合物，其中D表示被取代的式(II)的双环系统，
Figure A200780008992D00152
其中
K1及K4
各自彼此独立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(＝CH2)或-C(O)基团，且其中
R7a/R7b/R7c
各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-环亚烷基亚氨基或C1-5-烷基羰基氨基，
C3-5-环烷基、可被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基或者C4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C0-5-烷基-基团，
其中，除非-C(R7bR7c)-对应于-CF2基团，否则两个基团R7b/R7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或
R7a表示氟-、氯-、溴-、甲基-、甲氧基-、氨基-或者硝基-取代的苯基或者单环杂芳基，或者，
两个基团R7b/R7c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮环，
其中其亚甲基可被1-2个C1-3-烷基或CF3基团取代，和/或
亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或
其中与N原子相邻的-CH2基团可被-CO基团置换，和/或
在各种状况下，其亚氨基可各被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，
和/或
其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，
K2及K3
各自彼此独立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)基团，其中R8a/R8b/R8c
各自彼此独立地表示C3-5-环烷基、可被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C0-5-烷基基团，
或两个基团R8b/R8c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和的碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂环己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮环，
其中亚甲基可被1-2个C1-3-烷基或CF3基团取代，和/或
亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或
其中与氮原子相邻的-CH2基团可被-CO基团置换，和/或
在各种状况下，其亚氨基可被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，
和/或
其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，
条件为式(I)中经R8b或R8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，且
式(II)中总共存在最多四个选自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基团，且X 表示氧或硫原子、CF2、亚砜、砜或NR1基团，其中
R1表示氢原子或羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-环烷基、C4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6-环烷基-羰基、C1-5-烷基-磺酰基、C3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基，
其中在上述基团中所存在的亚甲基及甲基可另外地被C1-3-烷基、羧基或者C1-5-烷氧基羰基取代，或被羟基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或
1至3个氢原子可被氟原子置换，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，
且其中
A1表示N或CR10，
A2表示N或CR11，
A3表示N或CR12，
其中R10、R11及R12各自彼此独立地表示
氢、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羟基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基，或
D 代表四组(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)中之一
Figure A200780008992D00181
Figure A200780008992D00191
其中基团A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4如上所定义，并且
(II-4)中的阴离子表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、六氟磷酸根、磷酸氢根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，
R3 表示氢原子或C1-3-烷基，以及
-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-或-C-C＝C-C-基团，其可被R4和R5取代，以及
R4 表示氢原子或
直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，
其中直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选全部或部分被氟原子代替，和/或
其中直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选各自彼此独立地被一至两个选自下组的取代基取代：C3-5-环烷基、腈、羟基或C1-5-烷氧基，其中C1-5-烷氧基的氢原子可任选全部或部分被氟原子代替，烯丙基氧、炔丙基氧、苄基氧、C1-5-烷基羰基氧基、C1-5-烷氧基羰基氧基、羧基-C1-5-烷氧基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷氧基、巯基、C1-5-烷硫基-、C1-5-烷基亚磺酰基、C1-5-烷基磺酰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C1-5-烷基)-氨基磺酰基、C4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C1-5-烷基磺酰基)-C1-5-烷基氨基、C3-6-环烷基羰基氨基，或吗琳基、硫代吗琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其中前面提到的环中的碳环和杂环可各自被1-4个C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代或各自被1-2个氧代基团取代，和/或
其中直链或支链C2-6-烯基的sp2-杂化的碳原子上的氢原子可任选全部或部分地被氟原子代替，或
腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中亚甲基可任选被氧、硫或C0-3-烷基取代的氮原子代替，
或
苯基、单或双环杂芳基、苯基-C1-5-烷基或单或双环杂芳基-C1-5-烷基，
其在苯基或杂芳基部分可任选被相同的或不同的取代基单至三取代，所述取代基选自由氟、氯、溴和碘原子，以及C1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C1-5-烷基-氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、羟基、C1-5-烷氧基、单、二或三氟甲氧基、羧基和C1-5-烷氧基羰基，并且
如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基团，E或G上的R4也可表示氟原子或羟基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-炔基-氧基、C1-5-烷基-氧基、C3-6-环烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氧基、苯基-C0-3-烷氧基、杂芳基-C0-3-烷基-氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-环亚烷基亚氨基、C1-3-酰基氨基、(C1-3-酰基)C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氨基，
其中所述存在于前面所提到的烷基或环烷基中的甲基或亚甲基可各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：吗琳基、硫代吗琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二甲基氨基羰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羟基、甲氧基或氨基，
条件是，下述情形除外：所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的-CH2-基团彼此分开，和/或所述两个原子形成-O-O-或-S-O-键，以及
R5表示氢原子或C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基，或者如果R5与E或G连接，其也可表示羟基或甲氧基，或
R4和R5如果它们与同一碳原子连接，其可形成-C(O)-基团或-C(F2)-基团，或
R4和R5如果它们与同一碳原子或与两个相邻的碳原子连接，可形成C3-7-环烷基-或C5-7-环烯基，
其中所述C4-7-环烷基中的一个亚甲基可被氧或硫原子或
-NH-、-N(C1-5-烷基)-、-N(C1-4-烷基羰基)-或羰基-、亚磺酰基或磺酰基代替，和/或
其中C4-7-环烷基的两个直接相邻的亚甲基可一起被-C(O)NH-、-C(O)N(C1-5-烷基)-、-S(O)2NH-或-S(O)2N(C1-5-烷基)-基团代替，和/或
其中C3-7-环烷基的1至3个碳原子可各自任选彼此独立地被一个或两个氟原子或一个或两个C1-5-烷基或羟基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基羰基氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-环亚烷基亚氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基取代，
条件是下述情形除外：由R4和R5共同形成的这种C3-7-环烷基，
其中环中的两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的-CH2-基团彼此分开，和/或
其中环中的两个原子形成-O-O-或-S-O-键，
R13 表示氢原子或C1-5烷基，
M 表示任选被R2和R6取代的苯基、噻吩基或吡啶基环，其中
R2表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(O)NH2-基团，并且
R6表示氢、氟、氯、溴或碘原子或羟基、甲氧基、三氟甲氧基、任选被氟原子取代的C1-3-烷基、氰基、氨基或NH2C(O)-基团，
其中，除非另外规定，在前述定义中所提及的术语“杂芳基”表示单环5-或6-元杂芳基，其中
该6-元杂芳基含有1、2或3个氮原子，且
该5-元杂芳基含有任选地被C1-3-烷基取代的亚氨基、氧或硫原子，或
任选地被C1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子及另外地1或2个氮原子，或
任选地被C1-3-烷基取代的亚氨基及3个氮原子，
且另外地任选地被氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C3-6-环亚烷基亚胺基取代的苯环环可通过两个相邻的碳原子与上述单环杂芳基稠合，
且连接是通过杂环部分或稠合的苯环的氮原子或碳原子形成，
且其中，除非另外规定，在前文定义中所提及的术语“卤原子”为选自氟、氯、溴及碘中的原子，
且其中除非另外规定，前述定义中所含的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可为直链或支链，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化基团中的烷基可相同或不同，
且除非另外规定，前述定义中所含的甲基或乙基的氢原子可完全或部分被氟原子置换，
其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。
单环杂芳基的实例为吡啶基、N-氧基-吡啶基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、[1，2，3]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、吡咯基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，3]三唑基、四唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、[1，2，3]噁二唑基、[1，2，4]噁二唑基、呋咱基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，4]噻二唑基或[1，2，5]噻二唑基。
双环杂芳基的实例为苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[c]呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并[d][1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、苯并三唑基、噌啉基、喹啉基、N-氧基-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、N-氧基-喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基或1-氧杂-2，3-二氮杂-茚基。
在前文定义中所提及的C1-6-烷基的实例为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，2-二甲基-3-丁基或2，3-二甲基-2-丁基。
在前文定义中所提及的C1-5-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或新戊氧基。
在前文定义中所提及的C2-5-烯基的实例为乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基、5-己烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、2-甲基-丁-1-烯-1-基、2-甲基-丁-2-烯-1-基、2-甲基-丁-3-烯-1-基或2-乙基-丙-2-烯-1-基。
在前文定义中所提及的C2-5-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、1-戊炔-4-基、2-戊炔-1-基、2-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、2-甲基-1-丁炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-1-基或3-甲基-1-丁炔-3-基。
本发明的第二个实施方式包含通式(I)化合物，其中E、G、J、L、M、R3-R5和R13如实施方式1中所描述的加以定义，并且
D 表示式(II)的取代的双环体系，
Figure A200780008992D00241
其中
K1及K4
各自彼此独立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(＝CH2)或-C(O)基团，且其中
R7a/R7b/R7c
各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基，并且除非-C(R7bR7c)-对应于-CF2基团，否则两个基团R7b/R7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，
或两个基团R7b/R7c连同环碳原子可形成环丙基环，K2及K3
各自彼此独立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)-基团，且
R8a/R8b/R8c各自彼此独立地表示C1-5-烷基，或两个基团R8b/R8c连同环碳原子可形成环丙基环，以及
式(II)中总共存在最多四个选自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基团，且X 表示氧或硫原子、亚砜、砜或NR1基团，其中
R1表示氢原子或羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2或C3-6-环烷基，且其中
A1 表示N或CR10，
A2 表示N或CR11，
A3 表示N或CR12，
其中R10、R11及R12各自彼此独立地表示氢、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羟基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基。
本发明的第三个实施方式包含实施方式1或2的化合物，其中
X表示NR1基团，其中
R1 表示氢原子或C1-5-烷基、烯丙基或环丙基，并且
A1 表示CR10，
A2 表示CR11，
A3 表示CR12，
而R10、R11和R12各自彼此独立地表示氢、氟或氯原子，或甲基、CF3、羟基、甲氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO基团。
本发明的第四个实施方式包含通式(I)化合物，其中D、E、G、J、L、M、R3和R13如实施方式1、2或3中描述的所定义，并且其中
R4 表示氢原子或
直链或支链C1-6-烷基，
其中直链或支链C1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选全部或部分被氟原子代替，和/或
其中直链或支链C1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：羟基、C1-5-烷氧基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C1-5-烷基磺酰基)-C1-5-烷基氨基、C3-6-环烷基羰基氨基，或
腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中亚甲基任选可被氧、硫或C0-3-烷基取代的氮原子代替，以及
如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基团，E或G上的R4也表示氟原子或羟基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-炔基-氧基、C1-5-烷基-氧基、C3-6-环烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氧基、苯基-C0-3-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-环亚烷基亚氨基、C1-3-酰基氨基、(C1-3-酰基)C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氨基，
其中所述存在于前面所提到的烷基或环烷基中的甲基或亚甲基可各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：二甲基氨基羰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羟基、甲氧基或氨基，
条件是下述情形除外：所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的-CH2-基团彼此分开，和/或
所述两个原子形成-O-O-或-S-O-键，以及
R5 表示氢原子、烯丙基或C1-5烷基，或者如果R5与E或G连接，其也可表示羟基或甲氧基，或
R4和R5 如果它们与同一碳原子连接，可形成-C(O)-基团或-C(F2)-基团，或
R4和R5 如果它们与同一碳原子或与两个相邻的碳原子连接，
可形成C3-7-环烷基-，
其中所述C4-7-环烷基中的一个亚甲基可被氧或硫原子或
-NH-、-N(C1-5-烷基)、-N(C1-4-烷基羰基)或羰基、亚磺酰基或磺酰基代替，和/或
其中C4-7-环烷基的两个直接相邻的亚甲基可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-烷基)、-S(O)2NH或-S(O)2N(C1-5-烷基)基团代替。
本发明的第五个实施方式包含实施方式1、2、3或4的化合物，其中
-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基团，其可被如上面在实施方式1、2、3或4中定义的R4和R5取代。
本发明的第六个实施方式包含实施方式1、2、3、4或5的化合物，其中
D表示式(IIa)的取代的苯并氮杂
Figure A200780008992D0027113754QIETU
基，
Figure A200780008992D00271
其中
K1和K4
各自彼此独立地表示-CH2-、-CHR7a-、-CR7bR7c-或-C(O)-基团，其中
R7a表示C1-5-烷基、羟基或C1-3-烷氧基，并且
R7b/R7c各自彼此独立地表示羟基、C1-5-烷氧基或C1-5-烷基，
而两个基团R7b/R7c不能同时经由氧原子与环碳原子连接，
或者两个基团R7b/R7c可与环碳原子一起形成环丙基环，
并且
K2和K3
各自彼此独立地表示-CH2-、-CHR8a-或-CR8bR8c-基团，其中
R8a/R8b/R8c各自彼此独立地表示C1-3-烷基，
并且
总共在式(II)中最多可以存在四个选自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b和R8c的基团，并且
R1 表示氢原子或C1-5-烷基、烯丙基或环丙基，并且其中
A1 表示CR10，
A2 表示CR11，
A3 表示CR12，
而R10、R11和R12各自彼此独立地表示
氢、氟或氯原子，或甲基、CF3、羟基、甲氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO基团，并且
-L-E-G-J- 表示可被R4和R5取代的-C-C-C-C-基团，并且
R3 表示氢原子，并且
R4 表示氢原子或
直链或支链C1-3-烷基，
其中直链或支链C1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：羟基、C1-5-烷氧基、羧基、C1-5-烷氧基羰基，或
CF3、腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基-羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基，或
如果R4与E或G连接，其也可表示氟原子或羟基、甲氧基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-烷基-氧基、甲氧基乙氧基、HOCH2CH(OH)CH2氧基、C3-6-环烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氧基，
R5 表示氢原子或C1-5烷基，或如果R5与E或G连接，也可表示羟基或甲氧基基团，或
R4和R5 如果它们与同一碳原子连接，可表示C＝O-或-CF2-基团，并且
R13 表示氢原子，
M 表示取代的苯基环
Figure A200780008992D00291
或取代的吡啶基环
Figure A200780008992D00292
其中
R2 表示氟、氯、溴原子、甲氧基或乙炔基，并且
R6a 表示氢或氟原子，并且
R6b 表示氢原子。
根据本发明，通过本身已知方法得到通式(I)化合物，例如通过如下方法：
(a)通式(III)化合物的制备将在实施例中描述，或可例如根据下面的结构式方案1和2中的一个或类似于在WO2004/87695、WO2004/87646或在WO2003/45912中所描述的合成方法来进行，
Figure A200780008992D00293
其中A1至A3、K1至K4、M和R1至R6如实施方式1中定义，并且其可任选在所存在的氨基、羟基、羧基或硫醇基团上用常用保护基团保护，所述保护基团例如那些由T.W.Greene，P.G.M.Wuts在Protective Groups inOrganic Synthesis“，Wiley，1991和1999中所描述的，并且所述保护基团可用文献中的已知方法裂解。
方案1
Figure A200780008992D00301
方案2
Figure A200780008992D00311
其中
Q/Q1 表示离去基团或可原位转化为离去基团的基团，例如卤素原子、羟基、C1-4-烷氧基、烷氧基羰基氧基、4-硝基苯基氧、三氯甲基或酰基氧基团，并且
PG 表示在文献中已知的氨基功能的保护基团，例如叔-丁氧羰基、苄基氧羰基或三氟乙酰基。
在方案1和2中描述的反应步骤i)-iv)可按照实施例中所描述的方式，或依照文献中已知的条件例如如下进行：
i)将胺(IV)与任选活化的羧酸(V)或(VI)酰化：
所述酰化将适当地用相应卤化物或酸酐、任选在无机或有机碱存在下、在-20至200℃的温度下、然而优选在-10至100℃的温度下在溶剂中进行，所述溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氢氧化钠溶液或环丁砜。
然而所述酰化也可用游离酸、任选在酸活化试剂或脱水剂存在下进行。例如在乙基-1-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-羧酸酯、氯甲酸异丁基酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氢、硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/樟脑磺酸、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐/N-甲基吗啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐/N-乙基二异丙胺、O-五氟苯基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐/三乙基胺、N，N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，任选地添加辅助碱例如氢氧化钠溶液、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢铯、碳酸氢钾或碳酸氢钠，或胺碱如吡啶、三乙基胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺，在温度-20至200℃下，然而优选在温度-10至160℃下进行。
酰胺偶联的其它方法例如由P.D.Bailey，I.D.Collier，K.M.Morgan在＂Comprehensive Functional Group Interconversions＂，Vol.5，Seite257ff.，Pergamon1995中，或者也在Houben-Weyl 
Figure A200780008992D0032113417QIETU
 22，ThiemeVerlag，2003以及其中所引用的文献中描述。
ii)或iii)保护基团的裂解
所使用的保护基团可任选随后通过在水溶剂中(例如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中)水解而裂解，在酸(如三氟醋酸、盐酸或硫酸)存在下，或在碱金属碱(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下，或借助醚裂解，例如在碘三甲基硅烷存在下，在0至100℃温度下，优选在10至50℃温度下进行。
然而苄基、甲氧基苄基或苄基氧羰基的裂解氢解地进行，例如用氢在催化剂(如钯/碳)存在下，在溶剂(如四氢呋喃、甲醇、乙醇、醋酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸)中，任选地添加酸(如盐酸)，在0至50℃温度下，然而优选在室温下，并且在1至7巴的氢气压下，然而优选在1至5巴的氢气压下进行。
保护基团也可按照T.W.Greene，P.G.M.Wuts在“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley，1991和1999中所描述的方法裂解。
iv)脲的合成
衍生物VII与异氰酸酯VIII或任选活化的氨基甲酸IX的反应在溶剂中进行，所述溶剂如水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜或上面提到的溶剂的混合物，任选添加辅助碱，例如氢氧化钠溶液、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，或碳酸氢铯、碳酸氢钾或碳酸氢钠，或胺碱如吡啶、三乙基胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺，在温度-20至200℃下，然而优选在温度-10至160℃下进行。
(b)通式的组成部分是文献中已知的，或者其合成将在实施例中描述，或者其能例如按照文献中已知的合成方法，或类似于文献中已知的合成方法，例如在WO2007/003536、DE4429079、US4490369、DE3515864、US5175157、DE1921861、WO85/00808或在G.Bobowski等，J.HeterocyclicChem.16，1525，1979或在P.D.Johnson等，Bioorg.Med.Chem.Lett2003，4197中所描述的方法制备
Figure A200780008992D00331
其中A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4、X和R3如实施方式1中定义，并且
其任选在存在的氨基、羟基、羧基或硫醇基团上可被常见的保护基
团保护，例如那些由T.W.Greene，P.G.M.Wuts在“Protective Groupsin Organic Synthesis”，Wiley，1991和1999中描述的保护基团，并且所述保护基团可按照文献中已知方法在合成顺序过程中裂解以形成式(I)化合物。
例如，通式(IV)化合物(其中R3表示氢原子，A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4和X如实施方式1中定义)可通过还原通式(X)化合物的硝基而如下制备，
Figure A200780008992D00341
其中A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4和X如实施方式1中定义。
硝基的还原例如适当地在溶剂或溶剂混合物(如水、氯化铵水溶液、盐酸、硫酸、磷酸、蚁酸、醋酸、乙酸酐)中、用金属(如铁、锌、锡)或含硫化合物(如硫化铵、硫化钠或连二亚硫酸钠)来进行，或通过用氢催化加氢来进行，例如在0.5至100巴的压力下，然而优选在1至50巴，或用肼作为还原剂，适当地在催化剂存在下，所述催化剂例如Raney-镍、钯-碳、氧化铂、矿物质纤维上的铂或铑，或用复合氢化物如氢化铝锂、氢化硼钠、氰基硼氢化钠、氢化二异丁基铝，适当地在溶剂或溶剂混合物中，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基丙酸盐/酯、甘油、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基-二异丙基胺、N-C1-5-烷基吗啉、N-C1-5-烷基哌啶、N-C1-5-烷基吡咯烷、三乙基胺、吡啶，例如在温度-30至250℃下进行，然而优选在0至150℃进行。
(c)通式的组成部分在文献中已知，或者其合成在实施例中描述了，或者其可例如根据文献已知的合成方法或类似于文献中已知的合成方法，例如在WO2005/92849、WO2004/87646或WO2003/45912中描述的方法加以制备
Figure A200780008992D00342
其中R4、R5、R6和R2如实施方式1中定义，并且其中
Q/Q1例如表示羟基或C1-4-烷氧基、卤原子、烷氧基羰基氧基或酰基氧基团，
其可任选地在所存在的氨基、羟基、羧基或硫醇基团上用常用的保护基团加以保护，例如那些由T.W.Greene，P.G.M.Wuts在，，Protective Groups in Organic Synthesis“，Wiley，1991和1999中所描述的，并且所述保护基团可以文献已知的方式在合成顺序过程中裂解以形成式(I)化合物。
在前文所述的反应中，存在的例如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基的任何反应性基团可在反应期间经常规的保护基保护，该保护基在反应后再裂解。
举例而言，羟基的保护基可为甲氧基、苄氧基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。
羧基的保护基团可为三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基。
氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基团可为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基及对氨基可以有邻苯二甲酰基。
举例而言，乙炔基的保护基可为三甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或1-羟基-1-甲基-乙基。
可使用其他保护基及其裂解描述于T.W.Greene、P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，1991及1999中。
任选地所用保护基的紧接的裂解例如可在0与100℃之间的温度下，优选在10与50℃之间的温度下，在例如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水的含水溶剂中，在有例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸的存在下或在有例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属碱的存在下进行水解，或借助于例如在碘三甲基甲硅烷存在下的醚裂解而进行裂解。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基例如可在0与50℃之间的温度下，但优选在室温下，且在1至7巴(bar)但优选1至5巴的氢压下，在例如钯/炭的催化剂存在下，在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸的溶剂中，任选地被添加例如盐酸的酸例如用氢氢解而裂解。
甲氧基苄基也可在0与50℃之间的温度下，但优选在室温下，于例如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水的溶剂中，在例如硝酸铈(IV)铵的氧化剂存在下进行裂解。
甲氧基适宜在-35与-25℃之间的温度下，于例如二氯甲烷的溶剂中，在三溴化硼存在下进行裂解。
然而，2，4-二甲氧基苄基优选于三氟乙酸中，在苯甲醚存在下进行裂解。
叔丁基或叔丁氧基羰基优选通过以例如三氟乙酸或盐酸的酸处理，任选地使用例如二氯甲烷、二噁烷或醚的溶剂进行裂解。
邻苯二甲酰基优选在20与50℃之间的温度下，于例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷的溶剂中，在有肼或例如甲胺、乙胺或正丁胺的伯胺存在下裂解。
烯丙氧基羰基在0与100℃之间的温度下，优选在室温下且在惰性气体下，优选于例如四氢呋喃的溶剂中，且优选在有过量例如吗啉的碱或1，3-双甲酮(1，3-dimedone)存在下，用催化量的四-(三苯膦)-钯(0)处理，或在20与70℃之间的温度下，于例如含水乙醇的溶剂中且任选地在例如1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的碱存在下，通过用催化量的氯化三-(三苯膦)-铑(I)处理而裂解。
此外，所获得的通式I的化合物可拆分为其对映异构体和/或非对映异构体。
因此，举例而言，所获得的呈外消旋体的通式I化合物可按本身已知的方法(参见Allinger N.L.及Eliel E.L于“Topics in Stereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971中)分离成其光学对映异构体且具有至少2个不对称碳原子的通式I化合物可基于其物理-化学的差异按本身已知的方法(例如通过层析和/或分步结晶)拆分为其非对映异构体，且若这些化合物以外消旋形式获得，则其继而可如上述方法拆分为对映异构体。
对映异构体优选通过在手性相上的色谱柱分离或通过由光学活性溶剂重结晶或通过与光学活性物质(尤其为其酸及活化衍生物或醇)反应，外消旋化合物形成盐或例如酯或酰胺的衍生物，及例如基于其溶解度差异而分离因此获得的盐或衍生物的非对映异构混合物而分离，同时游离对映体可通过合适制剂的作用由纯非对映异构盐或衍生物释出。常用的光学活性酸例如为D-及L-形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇例如可为(+)或(-)-薄荷醇且酰胺中的光学活性酰基例如可为(+)-或(-)-薄荷基氧羰基。
此外，所获得的式(I)化合物可与无机或有机酸转化成其盐，尤其对医药用途而言，转化成生理上可接受的盐。可用于此目的的酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
此外，若式(I)的新颖化合物含有羧基，则若需要，其可接着与无机或有机碱转化成其盐，尤其对于医药用途而言，转化成其生理上可接受的盐。适于此目的的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
如前文已提及的，通式(I)的化合物及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及生理上可接受的盐具有有价值的药理特性，尤其为抗血栓形成的活性，其优选基于对凝血酶或因子Xa的影响作用，例如基于抑制凝血酶或抑制因子Xa的作用，基于对aPPT时间的延长作用及基于对例如尿激酶、因子VIIa、因子IX、因子XI及因子XII的相关丝氨酸蛋白酶的抑制作用。
在实验部分中列举的化合物对因子Xa的抑制作用可如下进行研究：
方法
用产色底物进行酶动力学测量。在405nm用分光光度法测定无色产色底物经人因子Xa作用而释放出的对硝基苯胺(pNA)量。该量与所用酶的活性成正比。用不同浓度的测试物质检测测试物质对酶活性的抑制(相对于溶剂对照)，并由此计算IC50，其为所加入的因子Xa被抑制50％时的浓度。
材料
三(羟基甲基)-氨基甲烷-缓冲液(100mMol)和氯化钠(150mMol)，pH8.0加上1mg/ml无蛋白酶的人清蛋白级分V。
因子Xa(Calbiochem)，比活：217IU/mg，终浓度：每个反应混合物7IU/ml
底物S2765(Chromogenix)，终浓度：每个反应混合物0.3mM/l(1KM)
测试物质：终浓度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l。
操作
10μl的23.5倍浓缩的测试物质或溶剂(对照)的起始溶液，175μl的TRIS/HSA缓冲液和25μl的65.8U/L的因子Xa工作溶液于37℃温育10分钟。添加25μl的S 2765工作溶液(2.82mMol/L)后，在37℃下用分光光度仪(SpectraMax 250)于405nm测量样品600秒。
评价
1.确定21个测量点上的最大升高(ΔOD/分钟)。
2.确定相对于溶剂对照的％抑制。
3.作出剂效曲线(％抑制相对于物质浓度)。
4.通过对剂效曲线内插在Y＝50％抑制时的X-值(物质浓度)确定IC50。
所有被测化合物显示小于100μmol/L的IC50值。
根据本发明制备的化合物总体上具有良好可接受性。
根据其药理学特性，该新化合物和其生理上可接受的盐适于用于预防和治疗静脉和动脉血栓形成性疾病，例如预防和治疗深部的腿静脉血栓症\血栓性静脉炎，防止分流术(bypass)手术或血管成形术(PT(C)A)后再闭塞以及外周动脉疾病造成的闭塞，和预防并治疗肺栓塞、弥散性血管内凝血和严重脓毒症，在患有COPD恶化的病人中防止和预防DVT，溃疡性结肠炎的治疗，预防和治疗冠状动脉血栓形成，预防中风，以及防止旁路闭塞。
此外本发明的化合物适合于在溶栓治疗(例如用组织纤维蛋白溶原酶激活剂、瑞替普酶(Reteplase)、替奈替普酶(Tenecteplase)、葡萄球菌激酶或链激酶进行的溶栓治疗)中的抗血栓形成性支持疗法，用于防止PT(C)A后的长时间再狭窄，用于预防和治疗患有所有形式的冠心病的患者中的缺血事件，用于防止肿瘤的转移和生长和炎症过程，例如在治疗肺纤维化的过程中，用于预防和治疗类风湿性关节炎，用于预防或防止血纤蛋白依赖性组织粘连和/或瘢痕组织形成，以及用于促进创伤愈合过程。
所提及的化合物也可作为抗凝剂与全血的制备、贮存、分级分离或使用相组合，或在侵入性治疗方法中使用，例如用于涂覆支架、人工心脏瓣膜和导管，以减少血栓形成风险。
基于其药理学性质，所述新化合物和其生理上可接受的盐还适用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病。对此的一个解释可以例如从如下发现中看出来，由此结果中可以得出结论说，凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂通过抑制凝血酶形成或凝血酶活性能成为治疗阿尔茨海默病和帕金森病的有价值的药物。临床和实验研究显示，神经毒性机制(例如伴随凝血级联蛋白酶激活而来的炎症)与脑创伤导致的神经元死亡有关。各种研究显示凝血酶参与神经退化过程，例如由于中风、反复的分流术手术或创伤性脑损伤导致的神经退化过程。凝血酶活性的升高可在外周神经损伤后数天才显现。继而还显示，凝血酶导致神经突回缩，以及神经胶质增殖，和神经元及成神经细胞瘤细胞原代培养物凋亡。(综述参见：Neurobiol.Aging，2004，25(6)，783-793)此外，对阿尔茨海默病患者脑的各种体外研究显示，凝血酶在该病发病机理中发挥作用(Neurosci.Lett.，1992，146，152-54)。阿尔茨海默病患者脑的神经突斑块中可检测到免疫反应性凝血酶的富集。在体外可显示，凝血酶同样在调节和刺激＂淀粉状蛋白前体蛋白(APP)＂的产生、以及在APP裂解成片段中发挥作用，所述片段可在阿尔茨海默病患者脑的淀粉状蛋白斑块中被检测到。此外可显示，凝血酶诱导的小胶质细胞活化在体内导致黑质多巴胺能神经元的退化。这一结果得出结论说，一种或多种内源性物质如例如凝血酶引发的小胶质细胞活化参与例如在帕金森病患者中所显示的多巴胺能神经元细胞死亡的神经病理学过程(J.Neurosci.，2003，23，5877-86)。
所述新化合物及其生理上可接受的盐也可在与降脂活性物质如HMG-CoA还原酶抑制剂和血管舒张剂，特别是ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、β受体拮抗剂、α受体拮抗剂、利尿剂、钙通道阻断剂或可溶性尿苷酸环化酶的激活剂的组合治疗中用于预防和治疗动脉血管性疾病。
通过提高抗血栓形成作用，所述新化合物和其生理上可接受的盐也可用于和其它抗凝血剂(如未分级分离的肝素、低分子量肝素、磺达肝癸(Fondaparinux))或直接凝血酶抑制剂(例如重组蛭素或活性位点凝血酶抑制剂)的组合疗法中。
所述新化合物和其生理上可接受的盐可治疗性地与乙酰水杨酸、与血小板凝集抑制剂如血纤蛋白原受体拮抗剂(例如阿昔单抗(Abciximab)、埃替非巴肽(Eptifibatide)、替罗非班(Tirofiban)、罗昔非班(Roxifiban))、与凝血系统的生理激活剂和抑制剂和其重组类似物(如蛋白C、TFPI、抗凝血酶)、与ADP诱导的凝集的抑制剂(例如氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、噻氯匹啶(Ticlopidin))、与P2T-受体拮抗剂(例如坎格雷诺(Cangrelor))或与重组血栓烷受体拮抗剂/合成酶抑制剂(例如特波格雷(Terbogrel))组合使用。
为达到相应效果所需的剂量适当地为静脉给药0.01-3mg/kg，优选0.03-1.0mg/kg，口服给药0.03-30mg/kg，优选0.1-10mg/kg，各自为每天1-4次。
为此，所述根据本发明制备的式(I)化合物，任选地与其它活性物质组合，与一种或多种惰性常用载体和/或稀释剂一起，例如与玉米淀粉、乳糖、粗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂酰基醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂肪或其合适的混合物一起，制成常规的盖伦制剂，如普通或带糖衣的片剂、胶囊剂、粉剂、悬浮剂或栓剂。
实验部分
以下实例意欲说明本发明而非限制其范围。
对所制备的化合物列出其熔点和/或IR、UV、1H-NMR和/或质谱。除非另外规定，Rf值使用现成硅胶60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.05714)而无需室饱和进行测定。标题氧化铝项下所给出的Rf值使用现成氧化铝60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.05713)而无需室饱和而测定。标题反相-8(RP-8)项下所给出的Rf值是使用现成RP-8F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.15684)而无需室饱和而测定。给出的洗脱剂的比率是指按有关溶剂的体积计的数值。对于色谱纯化，使用由FirmaMillipore(MATREXTM，35-70μm)制备的硅胶。除非提供关于构型的更详细资讯，否则并不清楚产物是否为纯立体异构体或对映异构体与非对映异构体的混合物。
在如下条件下获得HPLC-MS数据：
Waters Alliance2690，带有二极管阵列检测仪996的Waters ZQ2000质谱仪。
作为流动相可使用：
A：含0.10％TFA的水
B：含0.8％TFA的乙腈
时间(分钟)       ％A          ％B          流速(ml/分钟)
0.00             95           5            1.00
0.10             95           5            1.00
3.10             2            98           1.00
4.50             2            98           1.00
5.00             95           5            1.00
X-Terra MS C18柱，2.5μm，4.6mm x 30mm作为固定相。
二极管阵列检测在210-500nm波长范围内进行。
在测试描述中使用下列缩写：
DCM           二氯甲烷
DIPEA         N-乙基-二异丙基胺
DMF           N，N-二甲基甲酰胺
EtOH          乙醇
Sat.          饱和的
h             小时(h)
HATU          O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐
i.vac.        在真空中
Conc.         浓缩的
min           分钟
NMM           N-甲基-吗啉
Rf            保留因子
Rt            保留时间
TBTU          O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA           三乙基胺
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
实施例1
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0042132657QIETU
-7-基)酰胺
Figure A200780008992D00421
(a)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-酰胺
将0.170g(0.693mmol)的(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯溶于5.0ml THF，加入0.19ml(1.7mmol)NMM和0.234g(0.728mmol)TBTU，并搅拌15分钟。然后添加0.122g(0.693mmol)7-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0042132719QIETU
，并搅拌16小时。反应混合物真空浓缩，加入20ml乙酸乙酯，然后相继用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液和水洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至干。
产率：0.210g(75％)
Rf-值：0.8(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2)
C22H33N3O4(403.515)
质谱：(M+H)+＝404
(b)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-酰胺
在2小时内，向溶于2.0ml THF的0.210g(0.520mmol)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0042132745QIETU
-7-基)-酰胺溶液中加入1.5ml6M HCl，总共搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，数次添加甲醇，并重新浓缩。
粗产率：0.230g(定量的)
Rf-值：0.25(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2)
C17H25N3O2(303.515) x 2HCl
质谱：(M+H)+＝304
(c)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0043112631QIETU
-7-基)酰胺
向溶于2.0ml二噁烷和2.0ml DMF的0.100g(0.266mmol)的(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0043112643QIETU
-7-基)-酰胺的溶液中加入40.8mg(0.266mmol)4-氯苯基异氰酸盐/酯，并搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，并用制备性HPLC纯化(方法A)。
产率：15mg(11％)
Rf-值：0.4(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2)
C24H29ClN4O3(456.974)x HCOOH
质谱：(M+H)+＝457/459(氯同位素)
类似地制备如下化合物：
Figure A200780008992D00431
Figure A200780008992D00441
Figure A200780008992D00451
实施例11
2，5-二氢-吡咯-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-[(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00452
-7-基)酰胺
Figure A200780008992D00453
(a)1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸
将0.250g(2.21mmol)3，4-脱氢-DL-脯氨酸溶于15ml的5％NaHCO3溶液中，加入0.678ml(4.42mmol)的4-氯-苯基异氰酸酯，于80℃搅拌16小时。随后冷却，过滤，残余物用水洗涤。滤液用半浓的HCl调至pH1，用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。
产率：0.640g(定量的，稍微不纯)
C12H11N2O3(266.680)
质谱：(M+H)+＝265/267氯同位素
(b)2，5-二氢-吡咯-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0045112549QIETU
-7-基)酰胺
将0.200g(0.750mmol)的1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸类似于实施例1a与0.132g(0.750mmol)7-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0045112559QIETU
、NMM和TBTU反应，以得到标题化合物。
产率：50mg(14％)
Rf-值：0.6(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2)
C23H25ClN4O2(424.923)
质谱：(M+H)+＝425/427(氯同位素)
类似地制备如下化合物：
Figure A200780008992D00461
实施例13
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0046112425QIETU
-8-基)酰胺和(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0046112429QIETU
-8-基)酰胺
Figure A200780008992D00462
(a)1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00463
将8.0g(37mmol)2-氯-N-(2-苯基乙基)-丙胺和15g(112mmol)三氯化铝于90℃小心地混合，加热到150℃并加热6小时。混合物用水和甲醇稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，真空浓缩并色谱纯化。
(b)1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d][氮杂
Figure A200780008992D00464
将2.7g(15mmol)1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂加入到46ml 1M BH3-THF复合物溶液中，室温搅拌16小时。小心加入50ml甲醇，随后是30ml的2M HCl。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩，并色谱纯化。
(c)1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0046112505QIETU
将溶于4.5ml甲酸的2.5g(12mmol)1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d][氮杂
Figure A200780008992D0047112219QIETU
于室温搅拌下加入3.6ml福尔马林水溶液(37％)，于70℃搅拌3小时。反应混合物在冰浴冷却下用NaOH溶液(50％)调成碱性，用叔丁基甲基醚萃取。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩至干。
d)1，3-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00471
和1，3-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00472
将1.79g(10mmol)的1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0047112249QIETU
与3.7ml浓H2SO4和0.71ml65％HNO3在-5℃混合，于-5℃-0℃搅拌1小时。将混合物加到100ml冰水中，添加10ml NaOH。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥并浓缩，色谱纯化。(洗脱剂：二氯甲烷：95％乙醇/5％氨99:1至95:5)。得到标题化合物的混合物。
(d)1，3-二甲基-7-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0047112305QIETU
和1，3-二甲基-8-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00473
将1.4g(6.3mmol)1，3-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0047112322QIETU
和1，3-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0047112329QIETU
的混合物、20ml甲醇和0.20g10％钯-碳在氢气气氛(50psi)下氢化5.5小时。过滤，浓缩，混合物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷：95％乙醇/5％氨99:1至80:20)。得到0.45g的1，3-二甲基-7-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00474
Rf-值：0.75(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2)
C12H18N2(190.28)
质谱：(M+H)+＝191
以及0.55g1，3-二甲基-8-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Rf-值：0.70(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2)
C12H18N2(190.28)
质谱：(M+H)+＝191。
(e)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0047112409QIETU
-8-基)酰胺和(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00481
-8-基)酰胺
将5.0ml DMF、0.157g(0.53mmol)(2R，4R)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸、0.20mlNMM、0.21g(0.55mmol)HATU和0.10g(0.53mmol)1，3-二甲基-8-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的混合物在70℃加热过夜。浓缩反应混合物，溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3-溶液和水及饱和NaCl溶液洗涤。有机相用NaSO4干燥，浓缩，并HPLC-MS纯化。得到两种非对映异构体的混合物。
Rf-值：0.8(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2)
C25H31ClN4O3(470.99)
质谱：(M+H)+＝471/473(氯同位素)
实施例14
(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D0048112141QIETU
-7-基)酰胺和(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00483
-7-基)酰胺
Figure A200780008992D00484
两种标题化合物的混合物用类似于实施例13的方法由(2R，4R)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸和1，3-二甲基-7-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200780008992D00485
制备。
Rf-值：0.8(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2)
C25H31ClN4O3(470.99)
质谱：(M+H)+＝471/473(氯同位素)
类似于上述方法，或类似于例如文献WO2007/3536、WO2004/87646或WO2005/92849中描述的已知方法，制备如下化合物：
Figure A200780008992D00491
Figure A200780008992D00501
Figure A200780008992D00511
Figure A200780008992D00521
可类似地制备如下化合物：
以下实施例描述含有通式I的任何一种化合物作为活性物质的药物制剂的制备。
实施例A
每10ml含有75mg活性物质的干燥的安瓿
组份：
活性物质                            75.0mg
甘露醇                              50.0mg
注射用水                           加至10.0ml
制备：
将活性物质及甘露醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。将产物溶解于水中以产生备用于注射的溶液。
实施例B
每2ml含有35mg活性物质的干燥的安瓿
组份：
活性物质                        35.0mg
甘露醇                          100.0mg
注射用水                        加至2.0ml
制备：
将活性物质及甘露醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。
将产物溶解于水中以产生备用于注射的溶液。
实例C
含50mg活性物质的片剂
组份：
(1)活性物质                          50.0mg
(2)乳糖                              98.0mg
(3)玉米淀粉                          50.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮                    15.0mg
(5)硬脂酸镁                          2.0mg
                                     215.0mg
制备：
将(1)、(2)及(3)混合且以(4)的水溶液造粒。将(5)混合干燥的粒料。自此混合物压制成双平面片剂，两面上均经刻面且在一个面上具有分界刻痕。
片剂直径：9mm。
实例D
含350mg活性物质的片剂
组份：
(1)活性物质                                350.0mg
(2)乳糖                                    136.0mg
(3)玉米淀粉                                80.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮                          3.0mg
(5)硬脂酸镁                                4.0mg
                                           600.0mg
制备：
将(1)、(2)及(3)混合在一起且以(4)的水溶液造粒。将(5)混入干燥的粒料。自此混合物压制成双平面片剂，两面上均经刻面且在一个面上具有分界刻痕。
片剂直径：12mm。
实例E
含50mg活性物质的胶囊剂
组份：
(1)活性物质                                    50.0mg
(2)干燥玉米淀粉                                58.0mg
(3)粉末乳糖                                    50.0mg
(4)硬脂酸镁                                    2.0mg
                                               160.0mg
制备：
以(3)研制(1)。在剧烈混合下，将此研制物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊充填机中，将此粉末混合物装填至3号硬明胶胶囊中。
实例F
含350mg活性物质的胶囊
组份：
(1)活性物质                               350.0mg
(2)干燥玉米淀粉                           46.0mg
(3)粉末乳糖                               30.0mg
(4)硬脂酸镁                               4.0mg
                                          430.0mg
制备：
以(3)研制(1)。在剧烈混合下，将此研制物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊充填机中，将此粉末混合物装填至0号硬明胶胶囊中。
实例G
含100mg活性物质的栓剂
1栓剂含有：
活性物质                                        100.0mg
聚乙二醇(M.W.1500)                              600.0mg
聚乙二醇(M.W.6000)                              460.0mg
聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯                    840.0mg
                                                2,000.0mg
制备：
将聚乙二醇与单硬脂酸聚乙烯脱水山梨糖醇酯一起熔融。在40℃下，将经研磨的活性物质均匀分散于熔融物中。将其冷却至38℃且倒入略经冷却的栓剂模中。

Claims (10)

1.通式(I)的化合物，其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其混合物和其盐，
Figure A200780008992C00021
其中
D表示式(II)的取代的双环体系
Figure A200780008992C00022
其中
K1及K4
各自彼此独立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(＝CH2)或-C(O)基团，且其中
R7a/R7b/R7c
各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-环亚烷基亚氨基、C1-5-烷基羰基氨基，
C3-5-环烷基、可被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C0-5-烷基基团，
其中，除非-C(R7bR7c)-对应于-CF2基团，否则两个基团R7b/R7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或
R7a表示氟-、氯-、溴-、甲基-、甲氧基-、氨基-或者硝基-取代的苯基或者单环杂芳基，或者，
两个基团R7b/R7c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮环，
其中其亚甲基可被1-2个C1-3-烷基或CF3-基团取代，和/或亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与N原子相邻的CH2基团可被CO基团置换，和/或在各种状况下，其亚氨基可各被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或
其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，
K2及K3
各自彼此独立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)基团，其中R8a/R8b/R8c
各自彼此独立地表示C3-5-环烷基、可被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C0-5-烷基-基团，
或两个基团R8b/R8c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂环己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮环，
其中亚甲基可被1-2个C1-3-烷基或CF3-基团取代，和/或
亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或
其中与氮原子相邻的-CH2基团可被-CO基团置换，和/或
在各种状况下，其亚氨基可被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或
其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，
条件为式(I)中经R8b或R8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，且
式(II)中总共应存在不多于四个选自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基团，且
X表示氧或硫原子、CF2、亚砜、砜或NR1基团，其中
R1表示氢原子或羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-环烷基、C4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6-环烷基-羰基、C1-5-烷基-磺酰基、C3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基，
其中在上述基团中所存在的亚甲基及甲基可另外地被C1-3-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或
1至3个氢原子可被氟原子置换，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，
且其中
A1表示N或CR10，
A2表示N或CR11，
A3表示N或CR12，
其中R10、R11及R12各自彼此独立地表示
氢、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羟基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基，或
D代表(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)中之一
Figure A200780008992C00051
其中基团A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4如上所定义，并且
(II-4)中的阴离子表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、六氟磷酸根、磷酸氢根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，以及
-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-或-C-C＝C-C-基团，和
R4表示氢原子或
直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，
其中直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选全部或部分被氟原子代替，和/或
其中直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选各自彼此独立地被一至两个选自下组的取代基取代：C3-5-环烷基、腈、羟基或C1-5-烷氧基，其中C1-5-烷氧基的氢原子可任选全部或部分被氟原子代替，烯丙基氧、炔丙基氧、苄基氧、C1-5-烷基羰基氧、C1-5-烷氧基羰基氧、羧基-C1-5-烷氧基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷氧基、巯基、C1-5-烷硫基-、C1-5-烷基亚磺酰基、C1-5-烷基磺酰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C1-5-烷基)-氨基磺酰基、C4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C1-5-烷基磺酰基)-C1-5-烷基氨基、C3-6-环烷基羰基氨基，或吗琳基、硫代吗琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其中前面提到的环中的碳环和杂环可各自被1-4个C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代或各自被1-2个氧代基团取代，和/或
其中直链或支链C2-6-烯基的sp2-杂化的碳原子上的氢原子可任选全部或部分用氟原子代替，或
腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中亚甲基任选可被氧、硫或C0-3-烷基取代的氮原子代替，或
苯基、单或双环杂芳基、苯基-C1-5-烷基或单或双环杂芳基-C1-5-烷基，
其在苯基或杂芳基部分可任选被相同的或不同的取代基单至三取代，所述取代基选自由氟、氯、溴和碘原子，以及C1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C1-5-烷基-氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、羟基、C1-5-烷氧基、单、二或三氟甲氧基、羧基和C1-5-烷氧基羰基，并且
如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基团，E或G上的R4也可表示氟原子或羟基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-炔基-氧基、C1-5-烷基-氧基、C3-6-环烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氧、苯基-C0-3-烷氧基、杂芳基-C0-3-烷基-氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-环亚烷基亚氨基、C1-3-酰基氨基、(C1-3-酰基)C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氨基，
其中所述存在于前面所提到的烷基或环烷基中的甲基或亚甲基可各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：吗琳基、硫代吗琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二甲基氨基羰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羟基、甲氧基或氨基，
条件是，下述情形除外：所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的-CH2-基团彼此分开，和/或
所述两个原子形成-O-O或-S-O-键，并且
R5表示氢原子或C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基，或者如果R5与E或G连接，其也可表示羟基或甲氧基，或
R4和R5如果它们与同一碳原子连接，其可形成-C(O)-基团或-C(F2)-基团，或
R4和R5如果它们与同一碳原子或与两个相邻的碳原子连接，可形成C3-7-环烷基-或C5-7-环烯基，
其中所述C4-7-环烷基中的一个亚甲基可被氧或硫原子或-NH、-N(C1-5-烷基)、-N(C1-4-烷基羰基)或羰基、亚磺酰基或磺酰基代替，和/或
其中C4-7-环烷基的两个直接相邻的亚甲基可一起被-C(O)NH-、-C(O)N(C1-5-烷基)、-S(O)2NH-或-S(O)2N(C1-5-烷基)-基团代替，和/或
其中C3-7-环烷基的1至3个碳原子可各自任选彼此独立地被一个或两个氟原子或一个或两个C1-5-烷基或羟基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基羰基氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-环亚烷基亚氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基取代，条件是，下述情形除外：由R4和R5共同形成的这种C3-7-环烷基，
其中环中的两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的-CH2-基团彼此分开，和/或
其中环中的两个原子形成-O-O-或-S-O-键，
R13表示氢原子或C1-5烷基，
M表示任选被R2和R6取代的苯基、噻吩基或吡啶基环，其中
R2表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(O)NH2基团，并且
R6表示氢、氟、氯、溴或碘原子或羟基、甲氧基、三氟甲氧基、任选被氟原子取代的C1-3-烷基、氰基、氨基或NH2C(O)基团，
其中，除非另外规定，在前述定义中所提及的术语“杂芳基”表示单环5-或6-元杂芳基，其中
该6-元杂芳基含有1、2或3个氮原子，且
该5-元杂芳基含有任选地被C1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子，或
任选地被C1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子及另外1或2个氮原子，或
任选地被C1-3-烷基取代的亚氨基及3个氮原子，
且另外地任选地被氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C3-6-环亚烷基亚胺基取代的苯环可通过两个相邻的碳原子与上述单环杂芳基稠合，
且连接是通过杂环部分或稠合的苯环的氮原子或碳原子形成，
且其中，除非另外规定，在前文定义中所提及的术语“卤原子”为选自氟、氯、溴及碘中的原子，
且其中除非另外规定，前述定义中所含的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可为直链或支链，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化基团中的烷基可相同或不同，
且除非另外规定，前述定义中所含的甲基或乙基的氢原子可完全或部分被氟原子置换。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中
D表示式(II)的取代的双环体系，
Figure A200780008992C00091
其中
K1及K4
各自彼此独立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(＝CH2)或-C(O)基团，且其中
R7a/R7b/R7c
各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基，
其中，除非-C(R7bR7c)-对应于-CF2基团，否则两个基团R7b/R7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或
两个基团R7b/R7c连同环碳原子可形成环丙基环，
K2及K3
各自彼此独立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)-基团，且
R8a/R8b/R8c各自彼此独立地表示C1-5-烷基，或两个基团R8b/R8c连同环碳原子可形成环丙基环，以及
式(II)中总共应存在不多于四个选自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基团，且
X表示氧或硫原子、亚砜、砜或NR1基团，其中
R1表示氢原子或羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-环烷基，
且其中
A1表示N或CR10，
A2表示N或CR11，
A3表示N或CR12，
其中R10、R11及R12各自彼此独立地表示
氢、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羟基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基。
3.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其中
X表示NR1基团，其中
R1表示氢原子或C1-5-烷基、烯丙基或环丙基，并且
A1表示CR10，
A2表示CR11，
A3表示CR12，
而R10、R11和R12各自彼此独立地表示氢、氟或氯原子，或甲基、CF3-、羟基、甲氧基、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-基团。
4.根据权利要求1、2或3中任一项的通式(I)的化合物，其中
R4表示氢原子或
直链或支链C1-6-烷基，
其中直链或支链C1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选全部或部分被氟原子代替，和/或
其中直链或支链C1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：羟基、C1-5-烷氧基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C1-5-烷基磺酰基)-C1-5-烷基氨基、C3-6-环烷基羰基氨基，或
腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中亚甲基任选可被氧、硫或C0-3-烷基取代的氮原子代替，以及
如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基团，E或G上的R4也表示氟原子或羟基、甲氧基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-炔基-氧基、C1-5-烷基-氧基、C3-6-环烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氧基、苯基-C0-3-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-环亚烷基亚氨基、C1-3-酰基氨基、(C1-3-酰基)C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氨基，
其中所述存在于前面所提到的烷基或环烷基中的甲基或亚甲基可各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：二甲基氨基羰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羟基、甲氧基或氨基，条件是下述情形除外：所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的-CH2-基团彼此分开，和/或所述两个原子形成-O-O-或-S-O-键，并且
R5表示氢原子、烯丙基或C1-5烷基，或者如果R5与E或G连接，其也可表示羟基或甲氧基，或
R4和R5如果它们与同一碳原子连接，其可形成-C(O)-基团或-C(F2)-基团，或
R4和R5如果它们与同一碳原子或与两个相邻的碳原子连接，可形成C3-7-环烷基-，
其中所述C4-7-环烷基中的一个亚甲基可被氧或硫原子或-NH-、-N(C1-5-烷基)-、-N(C1-4-烷基羰基)-或羰基-、亚磺酰基或磺酰基代替，和/或
其中C4-7-环烷基的两个直接相邻的亚甲基可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-烷基)-、-S(O)2NH-或-S(O)2N(C1-5-烷基)-基团代替。
5.根据权利要求1、2、3或4中任一项的通式(I)化合物，其中
-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基团。
6.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项的通式(I)化合物，其中D表示式(IIa)的取代的苯并氮杂
Figure A200780008992C0012133636QIETU
基，
Figure A200780008992C00121
其中
K1和K4
各自彼此独立地表示-CH2-、-CHR7a-、-CR7bR7c-或-C(O)-基团，其中
R7a表示C1-5-烷基、羟基或C1-3-烷氧基，并且
R7b/R7c各自彼此独立地表示羟基、C1-5-烷氧基或C1-5-烷基，而两个基团R7b/R7c不能同时经由氧原子与环碳原子连接，或者两个基团R7b/R7c可与环碳原子一起形成环丙基环，并且
K2和K3
各自彼此独立地表示-CH2-、-CHR8a-或-CR8bR8c-基团，其中R8a/R8b/R8c各自彼此独立地表示C1-3-烷基，
并且
总共在式(II)中最多可以存在四个选自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b和R8c的基团，并且
R1表示氢原子或C1-5-烷基、烯丙基或环丙基，并且
A1表示CR10，
A2表示CR11，
A3表示CR12，
而R10、R11和R12各自彼此独立地
表示氢、氟或氯原子，或甲基、CF3、羟基、甲氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO基团，并且
-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基团，并且
R3表示氢原子，并且
R4表示氢原子或
直链或支链C1-3-烷基，
其中直链或支链C1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：羟基、C1-5-烷氧基、羧基、C1-5-烷氧基羰基，或
CF3、腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基-羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基，或
如果R4与E或G连接，其也表示氟原子或羟基、甲氧基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-烷基-氧基、甲氧基乙氧基、HOCH2CH(OH)CH2氧基、C3-6-环烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-环亚烷基亚氨基羰基氧基，
R5表示氢原子或C1-5烷基，或如果R5与E或G连接，也可表示羟基或甲氧基基团，或
R4和R5如果它们与同一碳原子连接，可表示C＝O或-CF2-基团，并且
R13表示氢原子，
M表示取代的苯基环
Figure A200780008992C00141
或取代的吡啶基环
Figure A200780008992C00142
其中
R2表示氟、氯、溴原子、甲氧基或乙炔基，并且
R6a表示氢或氟原子，并且
R6b表示氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物的生理上可接受的盐。
8.药物组合物，其含有根据权利要求1至6中至少一项的化合物或根据权利要求7的生理上可接受的盐，此外任选含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
9.根据权利要求1至6中至少一项的化合物或根据权利要求7的生理上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物对因子Xa具有抑制作用，和/或对相关的丝氨酸蛋白酶具有抑制作用。
10.制备根据权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于，用非化学方法将根据权利要求1-6中至少一项的化合物或根据权利要求7的生理上可接受的盐掺入到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
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