KR20080106546A - 치환된 프롤린아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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KR20080106546A
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헨닝 프리프케
게오르그 다만
카이 게르라흐
허베르트 나르
롤란트 파우
아네테 슐러-메츠
볼프강 비넨
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 유용한 특성을 나타내는 화학식 I의 신규한 치환된 프롤린아미드, 이의 호변체, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염, 보다 특히, 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008064968139-PCT00082
상기 화학식 1에서,
D, L, E, G, J, M, R3, R4, R5 및 R13은 청구항 1항에 정의된 바와 같다.
신규한 치환된 프롤린아미드, 항혈전 활성, 인자 Xa-억제 활성

Description

치환된 프롤린아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Substituted prolinamides, their preparation and their use as pharmaceuticals}
본 발명은, 유용한 특성을 나타내는 화학식 I의 신규한 치환된 프롤린아미드, 이의 호변체, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염, 보다 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008064968139-PCT00001
상기한 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 입체이성체는 유용한 약리학적 특성, 특히 항혈전 활성 및 인자 Xa-억제 활성을 갖는다.
본 출원은 상기한 화학식 I의 화합물의 신규한 화합물, 이의 제조방법, 약리학적으로 효과적인 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태는 다음 화학식 I의 화합물, 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염을 포함한다.
화학식 I
Figure 112008064968139-PCT00002
상기 화학식 I에서,
D는 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
Figure 112008064968139-PCT00003
여기서,
K1 및 K4는 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c, -C(=CH2) 또는 -C(O) 그룹이고,
여기서, R7a/R7b/R7c는 각각 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1 -5-알킬아미노, 디-(C1 -5-알킬)-아미노, C3 -5-사이클로알킬렌이미노, C1-5-알킬카보닐아미노 그룹, 1-3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 C3-5-사이 클로알킬 또는 C1-5-알킬 그룹, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, C4-7-사이클로알킬렌이미노-C1-5-알킬, 카복시-C0-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C0-5-알킬, 아미노카보닐-C0-5-알킬, C1-5-알킬아미노카보닐-C0-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐-C0-5-알킬 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C0-5-알킬 그룹이고,
이때 2개의 그룹 R7b/R7c는 동시에 사이클릭 탄소 원자에 헤테로원자를 통해 결합될 수 없고, -C(R7bR7c)-가 -CF2 그룹에 상응하는 경우는 제외하고, 또는
R7a는 불소-, 염소-, 브롬-, 메틸-, 메톡시-, 아미노- 또는 니트로-치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 또는
2개의 그룹 R7b/R7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 카보사이클릭 그룹 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌설파이드, 헥사메틸렌이민, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 헥사하이드로피리다진, 피페라진, 티오모르폴린, 모르폴린, 2-이미다졸리디논, 2-옥사졸리디논, 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 또는 [1,3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있고,
이들의 메틸렌 그룹은 1-2개의 C1-3-알킬 또는 CF3-그룹으로 치환될 수 있고/있거나,
이들의 메틸렌 그룹은 이들이 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1-2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나,
여기서, N 원자에 인접한 -CH2 그룹은 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이들의 이미노 그룹은 각각의 경우 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰 그룹으로 산화될 수 있고,
K2 및 K3은 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c 또는 -C(O) 그룹이고,
여기서, R8a/R8b/R8c는 각각 서로 독립적으로 1-3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C3 -5-사이클로알킬 또는 C1 -5-알킬 그룹; 하이드록시-C1 -5-알킬, C1 -5-알킬옥시-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, C4-7-사이클로알킬렌이미노-C1-5-알킬, 카복시-C0-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C0-5-알킬, 아미노카보닐-C0-5-알킬, C1-5-알킬아미노카보닐-C0-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐-C0-5-알킬 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C0-5-알킬 그룹이고, 또는
2개의 그룹 R8b/R8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 카보사이클릭 그룹 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌설파이드, 헥사메틸렌이민, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, [1,3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있고,
이들의 메틸렌 그룹은 1-2개의 C1-3-알킬 또는 CF3-그룹으로 치환될 수 있고/있거나,
이들의 메틸렌 그룹은 이들이 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1-2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나,
여기서, 질소 원자에 인접한 -CH2 그룹은 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이들의 이미노 그룹은 각각의 경우 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰 그룹으로 산화될 수 있고,
단, R8b 또는 R8c로 도입되는 헤테로원자는 화학식 I에서 X로부터 떨어진 단지 하나의 탄소 원자이어서는 안되고,
R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 전체 최대 4개의 그룹은 화학식 II에 존재할 수 있고,
X는 산소 또는 황 원자, CF2, 설펜, 설폰 또는 NR1 그룹이고,
여기서, R1은 수소 원자 또는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알케닐, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 벤질, C1-5-알킬-카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, C3-6-사이클로알킬-카보닐, C1-5-알킬-설포닐, C3-6-사이클로알킬-설포닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이고,
상기된 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹은 추가로 C1-3알킬, 카복시 또는 C1-5-알콕시카보닐 그룹에 의해, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, C1-5-디알킬아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹은 O, N 또는 S으로부터 선택된 헤테로원자에 직접적으로 결합되지 않거고/않거나, 1 내지 3개의 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹은 O, N 또는 S으로부터 선택된 헤테로원자에 직접적으로 결합되지 않고,
A1은 N 또는 CR10이고,
A2는 N 또는 CR11이고,
A3은 N 또는 CR12이고,
여기서, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-5-알킬, CF3, C2-5-알케닐, C2-5-알키닐, 시아노, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, CF3O, CHF2O, CH2FO, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹이고,
또는
D는 다음 4개의 그룹 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 중 하나이고,
Figure 112008064968139-PCT00004
(II-1)
Figure 112008064968139-PCT00005
(II-2)
Figure 112008064968139-PCT00006
(II-3)
Figure 112008064968139-PCT00007
(II-4)
Figure 112008064968139-PCT00008
(II-5)
Figure 112008064968139-PCT00009
(II-6)
여기서, 그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4는 상기한 바와 같고,
(II-4)에서 음이온은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 수소 설페이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 수소 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 또는 타르트레이트이고,
R3은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
-L-E-G-J-는 R4 및 R5에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 또는 -C-C=C-C 그룹이고,
R4는
수소 원자 또는
직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹[여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 임의로 대체될 수 있거나/있고, 여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹 의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C3-5-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시 또는 C1-5-알킬옥시 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자, 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, 머캅토, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설피닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고, 여기서, 당해 환에서 상기한 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹은 각각 1-4개의 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹 또는 1-2개의 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있거나/있고, 여기서, 직쇄 또는 측쇄 C2-6-알케닐 그룹의 sp2-하이브리드화된 탄소 원자의 수소 원자 는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 임의로 대체될 수 있다], 또는
니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹[여기서, 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 C0-3-알킬-치환된 질소원자로 임의로 대체될 수 있다], 또는
페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹[이들은 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 및 C1-5-알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, C1-5-알킬-아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고,
-L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 경우, R4는 E 또는 G에서 또한 불소 원자 또는 하이드록시, C2-5-알케닐옥시, C2-5-알키닐옥시, C1-5-알킬-옥시, C3-6-사이클로알킬옥시, C1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시, 페닐-C0-3-알킬옥시, 헤테로아릴-C0-3-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1 -5-알킬)-아미노, C4 -7-사이클로알킬렌이미노, C1 -3-아실아미노, (C1-3-아실)C1 -3-알킬아미노, C1 -5-알킬옥시카보닐아미노, C1 -5-알킬아미노카보닐아미노, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐아미노 또는 C4 -7-사이클로알킬렌이미노카보닐-아미노 그룹일 수 있고, 여기서, 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹에 존재하는 메틸 또는 메틸렌 그룹은 각각 서로 독립적으로 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디메틸아미노카보닐, C1-3-알킬옥시카보닐, 카복시, 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고,
단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 엄밀하게는 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나, 당해 2개 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 것은 제외되고,
R5는 수소 원자 또는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐 또는 C2-5 알키닐 그룹이거나, R5가 E 또는 G에 결합되는 경우, 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있고, 또는
R4 및 R5는 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, -C(O)-그룹, 또는 -C(F2)- 그룹을 형성할 수 있고, 또는
R4 및 R5는 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되거나 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, C3-7-사이클로알킬 또는 C5-7-사이클로알케닐 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, 당해 C4 -7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹 중 하나는 산소 또는 황 원자 또는 -NH, -N(C1 -5-알킬), -N(C1 -4-알킬카보닐) 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나,
여기서, 당해 C4-7-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)NH, -C(O)N(C1-5-알킬), -S(0)2NH, 또는 -S(O)2N(C1-5-알킬) 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나,
여기서, C3-7-사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 각각 서로 독립적으로 1 또는 2개의 불소 원자 또는 1 또는 2개의 C1-5-알킬 그룹 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C4-7-사이클로알킬렌이미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐아미노, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 이러한 종류의 C3 -7-사이클로알킬 그룹으로서, 사이클릭 그룹에서 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 엄밀하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나, 여기서, 당해 환 의 2개의 원자는 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 사이클로알킬 그룹은 제외되고,
R13은 수소 원자 또는 C1-5 알킬 그룹이고,
M은 R2 및 R6에 의해 임의로 치환된, 페닐, 티에닐 또는 피리딜 환이고,
여기서, R2는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 메톡시, 에티닐, 시아노 또는 -C(O)NH2 그룹이고,
R6은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 임의로 불소-치환된 C1 -3-알킬, 시아노, 아미노, 또는 NH2C(0) 그룹이고,
여기서, 달리 나타내지 않는 한, 정의에서 상기한 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹을 의미하고,
여기서, 6-원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고,
5-원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가의 1 또는 2개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C1-3-알킬 그룹 및 3개의 질소 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹을 포함하고,
추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 상기한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합될 수 있고,
결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어지고,
여기서, 달리 나타내지 않는 한, 상기한 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
여기서, 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기된 디알킬화된 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
상기 정의에 포함된, 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 나타내지 않는 한, 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 대체될 수 있다.
모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, N-옥시-피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디 아졸릴 또는 [1,2,5]티아디아졸릴 그룹이다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[c]푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조[c]-이소티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]-이속사졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아-디아졸릴, 벤조[d][1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 퀴놀리닐, N-옥시-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, N-옥시-퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 1-옥사-2,3-디아자-인데닐 그룹이다.
정의에서 상기한 C1-6-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 3-메틸-2-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,2-디메틸-3-부틸 또는 2,3-디메틸-2-부틸 그룹이다.
정의에서 상기한 C1-5-알킬옥시 그룹의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시, n-부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시 또는 네오-펜틸옥시 그룹이다.
정의에서 상기한 C2-5-알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 1-펜텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-헥센-1-일, 2-헥센-1-일, 3-헥센-1-일, 4-헥센-1-일, 5-헥센-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 2-메틸-프로프-2-엔- 1-일, 펜트-1-엔-2-일, 펜트-2-엔-2-일, 펜트-3-엔-2-일, 펜트-4-엔-2-일, 펜트-1-엔-3-일, 펜트-2-엔-3-일, 2-메틸-부트-1-엔-1-일, 2-메틸-부트-2-엔-1-일, 2-메틸-부트-3-엔-1-일 또는 2-에틸-프로프-2-엔-1-일 그룹이다.
정의에서 상기한 C2-5-알키닐 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴-1-일, 1-부틴-3-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 1-펜틴-3-일, 1-펜틴-4-일, 2-펜틴-1-일, 2-펜틴-3-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 2-메틸-1-부틴-4-일, 3-메틸-1-부틴-1-일 또는 3-메틸-1-부틴-3-일 그룹이다.
본 발명의 제2 양태는 E, G, J, L, M, R3-R5 및 R13이 제1 양태에서와 같이 정의되고, 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물을 포함한다:
D는 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
화학식 II
Figure 112008064968139-PCT00010
여기서,
K1 및 K4는 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c, -C(=CH2) 또는 -C(O) 그룹이고,
여기서, R7a/R7b/R7c는 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C1-5-알 킬옥시, C1-5-알킬 그룹이고, 이때 2개의 그룹 R7b/R7c는 둘 다 동시에 사이클릭 탄소 원자에 헤테로원자를 통해 결합될 수 없고, -C(R7bR7c)-가 -CF2 그룹에 상응하는 경우는 제외하고, 또는 2개의 그룹 R7b/R7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고,
K2 및 K3은 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c 또는 -C(O)- 그룹이고,
여기서, R8a/R8b/R8c는 서로 독립적으로 C1-5-알킬 그룹이고, 또는 2개의 그룹 R8b/R8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고,
R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 전체 최대 4개의 그룹은 화학식 II에 존재할 수 있고,
X는 산소 또는 황 원자, 설펜, 설폰 또는 NR1 그룹이고,
여기서, R1은 수소 원자 또는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹이고,
A1은 N 또는 CR10이고,
A2는 N 또는 CR11이고,
A3은 N 또는 CR12이고,
여기서, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-5-알킬, CF3, 시아노, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, CF3O, CHF2O, CH2FO, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹이다.
본 발명의 제3 양태는 제1 및 2 양태에서와 같이 정의되고, 다음과 같이 정의된 화합물을 포함한다:
X는 NR1 그룹이고,
여기서, R1은 수소 원자 또는 C1-5-알킬, 알릴 또는 사이클로프로필 그룹이고,
A1은 CR10이고,
A2는 CR11이고,
A3은 CR12이고,
여기서, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원 자, 또는 메틸, CF3, 하이드록시, 메톡시, CF3O, CHF2O, CH2FO 그룹이다.
본 발명의 제4 양태는 D, E, G, J, L, M, R3 및 R13이 제1, 2 또는 3 양태에서와 같이 정의되고, 다음과 같이 정의된 화합물을 포함한다:
R4는
수소 원자 또는
직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹[여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 임의로 대체될 수 있거나/있고, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 임의로 서로 독립적으로 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다], 또는
니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C4-7-사이클로알 킬렌이미노카보닐 그룹[여기서, 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 C0-3-알킬-치환된 질소원자로 임의로 대체될 수 있다]이고,
-L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 경우, R4는 E 또는 G에서 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C2-5-알케닐옥시, C2-5-알키닐옥시, C1-5-알킬-옥시, C3-6-사이클로알킬옥시, C1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시, 페닐-C0-3-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C4-7-사이클로알킬렌이미노, C1-3-아실아미노, (C1-3-아실)C1-3-알킬아미노, C1-5-알킬옥시카보닐아미노, C1-5-알킬아미노카보닐아미노, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐아미노-그룹일 수 있고,
여기서, 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹에 존재하는 메틸 또는 메틸렌 그룹은 각각 서로 독립적으로 디메틸아미노카보닐, C1-3알킬옥시카보닐, 카복시, 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고,
단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자는 정확하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나,
당해 2개 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 것은 제외되고,
R5는 수소 원자, 알릴 또는 C1-5 알킬 그룹이거나, R5가 E 또는 G에 결합되는 경우, 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있고, 또는
R4 및 R5는 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, -C(O)-그룹, 또는 -C(F2)- 그룹을 형성할 수 있고, 또는
R4 및 R5는 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되거나 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, C3-7-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, 당해 C4-7-사이클로알킬 그룹의 하나의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 -NH, -N(C1-5-알킬), -N(C1-4-알킬카보닐) 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나,
여기서, 당해 C4-7-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)NH, -C(O)N(C1-5-알킬), -S(0)2NH, 또는 -S(O)2N(C1-5-알킬) 그룹에 의해 대체될 수 있다.
본 발명의 제5 양태는 제1, 2, 3 또는 4 양태에서와 같이 정의되고, 다음과 같이 정의된 화합물을 포함한다:
-L-E-G-J-는 제1, 2, 3 또는 4 양태에서와 같이 정의된 R4 및 R5에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 그룹이다.
본 발명의 제6 양태는 제1, 2, 3, 4 또는 5양태에서와 같이 정의되고, 다음과 같이 정의된 화합물을 포함한다:
D가 치환된 화학식 IIa의 벤즈아제피닐 그룹이고,
Figure 112008064968139-PCT00011
여기서,
K1 및 K4는 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c 또는 -C(O) 그룹이고,
여기서, R7a는 C1-5-알킬, 하이드록시 또는 C1-3-알킬옥시 그룹이고,
R7b/R7c는 서로 독립적으로 하이드록시, C1-5-알킬옥시 또는 C1-5-알킬 그룹이고, 이때 2개의 그룹 R7b/R7c는 둘 다 동시에 사이클릭 탄소 원자에 산소 원자를 통해 결합될 수 없고, 또는 2개의 그룹 R7b/R7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고,
K2 및 K3은 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a 또는 -CR8bR8c 그룹이고,
여기서, R8a/R8b/R8c는 서로 독립적으로 C1-3-알킬 그룹이고,
R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 전체 최대 4개의 그룹은 화학식 II에 존재할 수 있고,
R1은 수소 원자 또는 C1-5-알킬, 알릴 또는 사이클로프로필 그룹이고,
A1은 CR10이고,
A2는 CR11이고,
A3은 CR12이고,
여기서, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸, CF3, 하이드록시, 메톡시, CF3O, CHF2O, CH2FO 그룹이고,
-L-E-G-J-는 R4 및 R5에 의해 치환될 수 있는 -C-C-C-C 그룹이고,
R3은 수소 원자이고,
R4는
수소 원자 또는
직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬 그룹[여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있다], 또는
CF3, 니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이고, 또는
R4가 E 또는 G에 결합되는 경우, 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C2-5-알케닐-옥시, C2-5-알킬-옥시, 메톡시에톡시, HOCH2CH(OH)CH2옥시, C3-6-사이클로알킬옥시, C1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시-그룹일 수 있고,
R5는 수소 원자 또는 C1-5 알킬 그룹이거나, R5가 E 또는 G에 결합되는 경우, 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있고, 또는
R4 및 R5는 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, C=O 또는 -C(F2)- 그룹을 형성할 수 있고,
R13은 수소 원자이고,
M은
Figure 112008064968139-PCT00012
의 치환된 페닐 환 또는
Figure 112008064968139-PCT00013
의 치환된 피리딜 환이고,
여기서,
R2는 불소, 염소, 브롬 원자, 메톡시 또는 에티닐 그룹이고,
R6a는 수소 또는 염소 원자이고,
R6b는 수소 원자이다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물을 자체 공지된 방법, 예를 들면, 다음 방법으로 수득한다:
(a) 화학식 III의 화합물의 제조
Figure 112008064968139-PCT00014
[상기 화학식 III에서,
A1 내지 A3, K1 내지 K4, M 및 R1 내지 R6은 제1 양태에 기재된 바와 같이 정의되고,
여기서, 이들은 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 티올 그룹에서 예를 들면, 문헌(참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999)에 기재된 임의로 통상의 보호 그룹으로 존재하는 것으로 임의로 보호될 수 있고, 당해 문헌에 공지된 방법으로 분해될 수 있다] 의 제조는 실시예에 기재되어 있거나, 예를 들면, 다음 반응식 1 및 2에 따라 또는 W02004/87695, W02004/87646 또는 W02003/45912에 기재된 합성 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
Figure 112008064968139-PCT00015
Figure 112008064968139-PCT00016
여기서, Q/Q1은 이탈 그룹 또는 동일계에서 이탈 그룹으로 변환될 수 있는 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 4-니트로페닐옥시, 트리클로로메틸 또는 아실옥시 그룹이고,
PG는 상기 문헌으로부터의 아미노 작용기에 대한 보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 트리플루오로아세틸 그룹이다.
반응식 1 및 2에서 반응 단계 i)-iv)는 실시예에 기재된 방법 또는 다음과 같이 문헌에 공지된 조건에 따라서 수행될 수 있다:
i) 아민(IV)을 임의로 활성화된 카복실산(V) 또는 (VI)으로 아실화:
아실화는 통상적으로 상응하는 할라이드 또는 무수물을 사용하여, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 나트륨 하이드록사이드 용액 또는 설폴란에서, 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에 -20 내지 200℃의 온도에서, 바람직하게는 -10 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
그러나, 아실화는 또한 유리산으로, 임의로 산-활성화제 또는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 에틸-1-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린-1-카복실레이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 수소 클로라이드, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 이염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/캄포르설폰산, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N.N'-카보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-메틸 모르폴린, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-에틸디이소프로필아민, O-펜타플루오로페닐-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트/트리에틸아민, N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에, 보조 염기, 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드 용액, 세슘, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트 또는 탄화수소 또는 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민 을 임의로 첨가하여 -20 내지 200℃의 온도에서, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 수행할 수 있다.
아미드 커플링의 다른 방법은 본원에 참조로서 기재된 문헌에 기재되어 있다[참조: P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995, or in the Houben-Weyl Supplementary Volume 22, published by Thieme, 2003].
ii) 또는 iii) 보호 그룹의 분해
사용되는 보호 그룹은 임의로 후속적으로 예를 들면, 수성 용매에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물에서, 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 하이드로클로르산 또는 황산의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기, 예를 들면, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재하에 가수분해하거나, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에, 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 에테르 절단(splitting)으로 분해될 수 있다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 수소를 사용하여 촉매, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산에서, 산, 예를 들면, 하이드로클로르산을 임의로 첨가하여 0 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서, 1 내지 7bar, 바람직하게는, 1 내지 5bar의 수소압에서 가수소분해로 분해된다.
그러나, 보호 그룹은 또한 문헌에 기재된 방법으로 분해할 수 있다[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999].
iv) 우레아의 합성
유도체 VII와 이소시아네이트 VIII 또는 임의로 활성화된 카밤산 IX의 반응을 용매, 예를 들면, 물, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 설폴란 또는 상기한 용매의 혼합물에서 보조 염기, 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드 용액, 세슘, 칼륨 또는 나트륨 카보네이트 또는 탄화수소 또는 아민 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민을 임의로 첨가하여 -20 내지 200℃의 온도에서, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 수행한다.
(b) 화학식 IV의 화합물
Figure 112008064968139-PCT00017
[상기 화학식 IV에서,
A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4, X 및 R3은 제1 양태에 정의된 바와 같고,
이들은 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 티올 그룹에서 예를 들면, 문헌(참 조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999)에 기재된 통상의 보호 그룹으로 존재하는 것으로 임의로 보호될 수 있고, 이들 보호 그룹은 합성 과정에서 문헌에 공지된 방법으로 분해되어 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다]
은 문헌에 공지되어 있거나, 이들 합성은 실시예에 기재되어 있거나, 이들은 예를 들면, 문헌에 공지된 합성 방법을 사용하여 또는 문헌에 공지된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다[참조: W02007/003536, DE4429079, US4490369, DE3515864, US5175157, DE1921861, W085/00808 또는 G. Bobowski et al., J. Heterocyclic Chem.16, 1525, 1979 or in P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197].
예를 들면, R3이 수소 원자이고, A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 및 X가 제1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물은 다음과 같이 화학식 X의 화합물의 니트로 그룹을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008064968139-PCT00018
상기 화학식 X에서,
A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 및 X는 제1 양태에 정의된 바와 같다.
니트로 그룹의 환원은 통상적으로 예를 들면, 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 물, 수성-암모늄 클로라이드 용액, 하이드로클로르산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 아세트산 무수물에서 금속, 예를 들면, 철, 아연, 주석 또는 황 화합물, 예를 들면, 암모늄 설파이드, 나트륨 설파이드 또는 나트륨 디티오나이트를 사용하여, 또는 수소를 사용하여, 예를 들면, 0.5 내지 100bar, 바람직하게는 1 내지 50bar의 압력하에 촉매적 수소화로, 또는 환원제로서 하이드라진을 사용하여, 통상적으로 촉매, 예를 들면, 라네이 니켈, 팔라듐 목탄, 백금 옥사이드, 광물 섬유 상 백금 또는 로듐의 존재하에, 또는 착체 하이드라이드, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여, 통상적으로 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 메틸프로피오네이트, 글리콜, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리디논, 또는 N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민, 피리딘에서, 예를 들면, -30 내지 250℃의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
(c) 화학식 V, VI, VIII, IX의 성분
Figure 112008064968139-PCT00019
Figure 112008064968139-PCT00020
Figure 112008064968139-PCT00021
Figure 112008064968139-PCT00022
[상기 화학식들에서 R4, R5, R6 및 R2는 제1 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, Q/Q1은 예를 들면, 하이드록시 또는 C1 -4-알킬옥시 그룹, 할로겐 원자, 알킬옥시카보닐옥시 또는 아실옥시 그룹이고,
이들은 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 티올 그룹에서 예를 들면, 문헌(참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999)에 기재된 통상의 보호 그룹으로 존재하는 것으로 임의로 보 호할 수 있고, 이들 보호 그룹은 합성 과정에서 문헌에 공지된 방법으로 분해되어 화학식 I의 화합물을 형성한다]
은 문헌에 공지되어 있거나, 이들 합성은 실시예에 기재되어 있거나, 이들은 예를 들면, 문헌에 공지된 합성 방법을 사용하여 또는 문헌에 공지된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다[참조: W02005/92849, W02004/87646 또는 WO2003/45912].
상기한 반응에서 존재하는 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹은 반응 후 다시 분리되는 통상적인 보호 그룹으로 반응 동안 보호될 수 있다.
예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 메톡시, 벤질옥시, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 3급 부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있다.
카복실 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있다.
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있고, 추가로 아미노 그룹에 대해, 프탈릴 그룹일 수 있다.
에티닐 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸 그룹일 수 있다.
사용될 수 있는 다른 보호 그룹 및 이의 분해는 문헌에 기재되어 있다[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999].
사용되는 보호 그룹은 임의로 연속적으로 예를 들면, 가수분해에 의해, 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물에서 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 하이드로클로르산 또는 황산의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기, 예를 들면, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재하에 또는 에테르 절단에 의해, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 10 및 50℃의 온도에서 분해할 수 있다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 수소를 사용하여 촉매, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산 중에서 산, 예를 들면, 염산을 임의로 첨가하여 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서 1 내지 7bar의 온도에서, 바람직하게는, 1 내지 5bar의 수소압에서 가수소분해로 분해한다.
메톡시벤질 그룹은 또한 산화제, 예를 들면, 세륨(lV)암모늄 니트레이트의 존재하에 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물에서 O 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 분해할 수 있다.
메톡시 그룹은 적합하게는 삼브롬화붕소의 존재하에 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드에서 -35 내지 -25℃의 온도에서 분해된다.
2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 아니솔의 존재하에 분해된다.
3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 하이드로클로르산으로 임의로 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 에테르를 사용하여 처리하여 절단된다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 하이드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산에서 20 내지 50℃의 온도에서 분해된다.
알릴옥시카보닐 그룹은 촉매적 양의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)으로, 바람직하게는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란에서 및 바람직하게는 과량의 염기, 예를 들면, 모르폴린 또는 1,3-디메돈의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 불활성 기체하에서 처리하여, 또는 촉매적 양의 트리스-(트리페닐포스핀)-로듐(I)클로라이드로 용매, 예를 들면, 수성 에탄올 중에 임의로 염기, 예를 들면, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 20 내지 70℃의 온도에서 처리하여 분해된다.
또한, 수득한 화학식 I의 화합물을 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분해할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세미체로서 수득한 화학식 I의 화합물을 자체 공지된 방법으로 이의 광학 대상체(antipodes)로 분해할 수 있고(참조: Allinger N. L. And Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), 적어도 2개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물을 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화를 사용하여 물리화학적 차이를 기준으로 하여 이의 부분입체이성체로 분해할 수 있고, 이들 화합물을 라세미체 형태로 수득하는 경우, 이들은 후속적으로 상기한 에난티오머로서 분해될 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 키랄 상 크로마토그래피 칼럼 분리 또는 광학 활성 용매로부터 재결정화시키거나, 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 라세미체를 갖는 광학 활성 물질, 특히 이의 산 및 활성화된 이의 유도체 또는 알콜과 반응시키거나, 예를 들면, 용해도 차이를 기준으로 하여 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을 분리시키고, 이때 유리 대상체를 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 적합한 제제를 적용하여 제거할 수 있다. 통상적으로 사용되는 광학 활성 산은 예를 들면, D- 및 L-형의 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산이다. 광학 활성 알콜은 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 중 광학 활성 아실 그룹은 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물을 이의 염으로 특히 약리학적 용도로, 무기 또는 유기 산를 갖는 생리적으로 허용되는 이의 염으로 변환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 산은 예를 들면, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산 을 포함한다.
또한, 신규한 화학식 I의 화합물이 카복시 그룹을 포함하는 경우, 이들은 후속적으로, 경우에 따라, 무기 또는 유기 염기를 갖는 이의 염으로, 특히 약리학적 용도를 위해 생리적으로 허용되는 이의 염으로 변환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 적합한 염기는 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 생리적으로 허용되는 이의 염은 중요한 약리학적 특성, 특히 항혈전 활성을 갖고, 이는 바람직하게는 트롬빈 또는 인자 Xa에 대한 효과, 예를 들면, 트롬빈-억제 또는 인자 Xa-억제 활성에 대한 효과, aPTT 시간에서 연장된 효과 및 관련된 세린 프로테아제, 예를 들면, 우로키나제, 인자 VIIa, 인자 IX, 인자 XI 및 인자 XII에서의 억제 효과를 기초로 한다.
실험 부분에 기재된 화합물은 다음과 같이 인자 Xa의 억제에 대한 이들의 효과에 대해 연구될 수 있다:
방법:
발색(chromogenic) 물질을 사용한 효소-운동학적 측정. 무색의 발색 물질로부터 사람 인자 Xa에 의해 방출되는 p-니트로아닐린(pNA)의 양을 광도측정으로 405nm에서 측정하였다. 사용되는 효소의 활성과 비례한다. 시험 물질에 의한 (대조 용매와 비교하여) 효소 활성의 억제는 시험 물질의 다양한 농도에서 측정되고, 이로부터 사용되는 인자 Xa를 50%로 억제하는 농도로서 IC50를 계산하였다.
물질:
트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 완충액(100mMol) 및 나트륨 클로라이드(150mMol), pH 8.0 + 1mg/ml 사람 알부민 분획 V, 프로테아제 비함유.
인자 Xa(Calbiochem), 비활성: 217lU/mg, 최종 농도: 반응 혼합물 각각에 대해 7lU/ml
물질 S 2765(Chromogenix), 최종 농도: 반응 혼합물 각각에 대해 0.3mM/l(1KM)
시험 물질: 최종 농도 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001μMol/l
절차
시험 물질 또는 용매(대조군)의 10㎕의 23.5-회 농축된 출발 용액, 175㎕의 TRIS/HSA 완충액 및 25㎕의 65.8U/L 인자 Xa 수행 용액을 10분 동안 37℃에서 항온처리한다. 25㎕의 S 2765 수행 용액(2.82mMol/l)을 첨가한 후, 샘플을 광도계로 405nm에서 600초 동안 37℃에서 측정한다(SpectraMax 250).
평가:
1. 21개 측정 지점에 걸쳐서 최대 증가(deltaOD/분)을 측정함.
2. 용매 대조군을 기준으로 하여 억제율(%)을 측정함.
3. 투여/활성 곡선(억제율(%) 대 물질 농도)를 플롯팅함.
4. Y = 50% 억제에서 X-값(물질 농도)의 투여/활성 곡선을 내삽하여 IC50을 측정함.
시험된 모든 화합물은 IC50 값이 100μmol/L 미만이었다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 일반적으로 우수하게 허용된다.
이의 약리학적 특성의 관점에서, 신규한 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염은 정맥 및 동맥 혈전 질환의 예방 및 치료, 예를 들면, 다리 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염의 예방 및 치료, 우회술 또는 혈관성형술(PT(C)A)후 재폐색 및 말초 동맥 질환에서 폐색의 예방, 및 폐색전증, 파종 혈관내 응집 및 심한 패혈증의 예방 및 치료, COPD 악화된 환자에서 DVT의 예방 및 치료, 궤양대장염의 치료, 관상동맥혈전증의 치료 및 예방, 뇌졸중 및 션트(shunts) 폐색의 예방에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 알테플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 스타필로키나제 또는 스트렙토키나아제를 사용한 혈전용해 요법에서 항혈전 지지체, PT(C)A후 장기간 재협착의 예방, 모든 형태의 관상동맥심질환을 갖는 환자에서 허혈성 사건의 예방 및 치료, 전이 및 종양 성장 및 염증성 프로세스의 예방, 예를 들면, 폐섬유증의 치료, 류마티스관절염의 예방 및 치료, 피브린-의존성 조직 부착의 예방 및 치료 및/또는 흉터 조직의 형성 및 상처 치유 과정의 촉진에 적합하다.
명시된 화합물은 또한 전혈의 제조, 보관, 분리 또는 사용과 관련하여 또는 침습 요법에서 예를 들면, 혈전증의 위험을 감소시키기 위한, 보철, 인공판 막(artificial heart valves) 및 카테터를 피복하기 위한 항응고제로서 사용될 수 있다.
이의 약리학적 특성의 관점에서, 신규한 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염은 또한 알츠하이머질환 및 파킨슨질환을 치료하는데 적합하다. 이에 대한 이론적 근거는 예를 들면, 다음 발견에서 볼 수 있다: 트롬빈 억제제 또는 인자 Xa 억제제는 트롬빈 형성 또는 활성을 억제하여 알츠하이머질환 및 파킨슨질환의 치료를 위한 중요한 약물일 수 있다고 결론지을 수 있다. 임상적 및 실험적 연구는 신경독성 기전, 예를 들면, 응고 캐스케이드의 프로테아제의 활성을 수반하는 염증은 뇌손상 후 뉴런의 사멸(dying off)에 연관된다는 것을 나타낸다. 다수의 연구는 예를 들면, 뇌졸중, 반복된 우회술 또는 외상 뇌손상 후 신경변성 과정에서 트롬빈이 관련된다는 것을 나타낸다. 증가된 트롬빈 활성은 예를 들면, 말초신경 손상 후 몇일 뒤 검출될 수 있다. 트롬빈이 신경돌기 퇴축 및 아교세포 증식, 및 뉴런 및 신경모세포종 세포의 기본적인 배양에서 세포사를 야기한다는 것을 또한 나타낸다(참조: Neurobiol. Aging, 2004, 25(6), 783-793). 또한, 알츠하이머질환 환자의 뇌에 대한 다양한 시험관내 연구는 트롬빈이 이러한 질환의 발병기전에 일부 역할을 한다는 것을 나타낸다(참조: Neurosci. Lett., 1992, 146, 152-54). 면역활성 트롬빈의 축적은 알츠하이머질환 환자의 뇌에서 신경돌기 플라크에서 검출되었다. 시험관내에서 트롬빈은 또한 아밀로이드 전구체 단백질(Amyloid Precursor Protein; APP) 생성의 조절 및 자극 뿐만 아니라, APP에서 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 플라크에서 검출될 수 있는 단편으로의 분해에서 일부 역할을 하 는 것으로 증명되었다. 또한, 트롬빈-유도된 미세아교 활성은 생체내에서 흑질 도파민성 뉴런의 변성을 야기한다는 것을 나타낸다. 이러한 발견은 내인성 물질(들), 예를 들면, 트롬빈으로 자극되는 미세아교 활성이, 예를 들면, 파킨슨병 환자에서 발생하는 도파민성 뉴런의 세포사의 신경병적 과정에 연관된다는 결론을 야기한다(참조: J. Neurosci., 2003, 23, 5877-86).
신규한 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염은 또한 동맥 혈관 질환의 예방 및 치료를 위해 지질-감소 활성 물질, 예를 들면, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 혈관확장제, 특히, ACE 억제제, 인지오텐신 II 길항제, 레닌 억제제, α-수용체 길항제, β-수용체 길항제, 이뇨제, Ca-채널 차단제, 또는 용해성 구아닐레이트 사이클레이즈의 자극제와 함께 병용 요법으로 사용될 수 있다.
항혈전 활성의 증가에 의해, 신규한 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염은 또한 다른 항응고제, 예를 들면, 비분화 헤파린, 저분자 헤파린, 폰다파리눅스 또는 직접 트롬빈 억제제, 예를 들면, 재조합 히루딘 또는 "활성-사이트" 트롬빈 억제제와 함께 병용 요법으로 사용될 수 있다.
신규한 화합물 및 생리적으로 허용되는 이의 염은 아세틸살리실산, 혈소판 응집의 억제제, 예를 들면, 피브리노겐 수용체 길항제(예를 들면, 아브식시마브, 에프티피바타이드, 티로피반, 록시피반), 생리학적 활성화제 및 응고 시스템의 억제제 및 이의 재조합 유사체(예를 들면, 단백질 C, TFPI, 안티트롬빈), ADP-유도된 응집의 억제제(예를 들면, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티클로피딘), P2T 수용체 길 항제(예를 들면, 칸그렐로르) 또는 결합된 트롬복산 수용체 길항제/신테타제 억제제(예를 들면, 테르보그렐)와 함께 연관되어 치료학적으로 사용될 수 있다.
이러한 효과를 수득하기 위해 필요한 용량은 적합하게는 정맥내 경로로 0.01 내지 3mg/kg, 바람직하게는 0.03 내지 1.0mg/kg, 및 경구로 0.03 내지 30mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이고, 각각의 경우 1일 1 내지 4회 투여한다.
이러한 목적을 위해, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 임의로 다른 활성 물질과 함께, 하나 이상의 불활성의 통상적인 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경화 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 제형화하여 통상적인 생약 제제, 예를 들면, 나정 또는 피복된 정제, 캡슐, 산제, 현탁제 또는 좌제를 제조할 수 있다.
실험 부분
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 설명하기 위한 의도이다.
보통, 융점 및/또는 IR, UV, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼을 제조된 화합물에 대해 수득하였다. 달리 나타내지 않는 한, Rf 값은 챔버 포화없이 미리 제조된 실리카 겔 60 F254 TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)를 사용하여 수득된다. Alox하에 수득된 Rf 값은 챔버 포화없이 미리 제조된 알루미늄 옥사이드 60 F254 TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)를 사용하여 측정된다. 역상-8(RP-8)하에 수득된 Rf 값은 챔버 포화없이 미리 제조된 RP-8 F254s TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.15684)를 사용하여 측정된다. 용리액에 대해 제공된 비는 사용되는 용매의 용적 기준의 단위를 언급한다. 크로마토그래피 정제는 실리카 겔을 사용하여 수행된다(제조원: Messrs Millipore, MATREX™, 35-70㎛). 배치는 상세하게 나타내지 않은 경우, 사용되는 화합물이 순수한 입체이성체 또는 에난티오머 및 부분입체이성체의 혼합물인지 불명료하다.
HPLC-MS 데이타는 다음 조건하에 수득된다.
Waters Alliance 269O, 다이오드 어레이 검출기 996을 갖는 Waters ZQ2000 질량 분광계
사용되는 이동상은 다음과 같다:
A: 0.10% TFA를 포함하는 물
B: 0.8% TFA를 포함하는 아세토니트릴
시간(min) %A %B 유속(ml/min)
0.00 95 5 1.00
0.10 95 5 1.00
3.10 2 98 1.00
4.50 2 98 1.00
5.00 95 5 1.00
사용되는 정지 상은 X-Terra MS C18 칼럼, 2.5㎛, 4.6 mm x 30 mm이었다.
다이오드 어레이 검출은 210-500nm의 파장 범위에서 수행되었다.
다음 약어를 시험 명세서에서 사용하였다.
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸-디이소프로필아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOH 에탄올
Sat. 포화 포화된
h 시간
HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
i. vac. 진공하에
conc. 농축된
min 분
NMM N-메틸-모르폴린
Rf 체류 인자
Rt 체류 시간
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
Figure 112008064968139-PCT00023
(a) 1-3급 부톡시 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실레이트 2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
0.170g(0.693mmol)의 1-3급 부톡시 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 5.0ml의 THF에 용해시키고, 0.19ml(1.7mmol)의 NMM 및 0.234g(0.728mmol)의 TBTU를 합하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0.122g(0.693mmol)의 7-아미노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 20ml의 에틸 아세테이트와 합하고, 포화 NaHCO3 용액, 포화 NaCl 용액 및 물, 이어서 Na2SO4로 연속적으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 증발하였다.
수율: 0.210g(75%)
Rf 값: 0.8 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C22H33N3O4 (403.515)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 404
(b) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
1.5ml의 6M HCl을 2.0ml의 THF 중 0.210g(0.520mmol)의 1-3급 부톡시 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실레이트 2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7~-일)-아미드의 용액에 2시간 동안 첨가하고, 혼합물을 총 18시간 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 메탄올과 수회 합하고, 다시 증발시켰다.
조 수율: 0.230g(정량적)
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C17H25N3O2 (303.515) x 2 HCl
질량 스펙트럼: (M+H)+ =304
(c) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2- (3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
40.8mg(0.266mmol)의 4-클로로페닐이소시아네이트를 2.0ml의 디옥산 및 2.0ml의 DMF 중 0.100g(0.266mmol)의 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 예비 HPLC로 정제하였다(방법 A)
수율: 15mg(11%)
Rf 값: 0.4 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C24H29ClN4O3 (456.974) x HCOOH
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 457/459 (염소 동위원소)
다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
실시예 구조식 수율 질량 피크(s) DC/HPLC
2
Figure 112008064968139-PCT00024
 75% (M+H)+ = 453 Rf 값: 0.4 (실리카 겔: DCM/EtOH/NH3 = 80:20:2
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-메톡시-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
3
Figure 112008064968139-PCT00025
 10% (M+H)+ = 423 (M-H)- = 421 Rf 값: 0.56 (RP-8; MeOH/5%NaCl- 용액 = 6:4)
(2R)-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-메톡시-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
4
Figure 112008064968139-PCT00026
 6% (M+H)+ = 427/429 (염소 동위원소) Rf 값: 0.44 (RP-8; MeOH/5%NaCl- 용액 = 6:4)
(2S)-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
5
Figure 112008064968139-PCT00027
 30% (M+H)+ = 443/445 (염소 동위원소) Rt 시간: 2.27분 (방법 A)
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐]아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
6
Figure 112008064968139-PCT00028
 21% (M+H)+ = 487/489 (브롬 동위원소) Rt 시간: 2.28분 (방법 A)
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
7
Figure 112008064968139-PCT00029
 65% (M+H)+ = 458/460 (염소 동위원소) Rf 값: 0.3 (실리카 겔; DCM/EtOH/NH3 = 80:20:2)
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(5-클로로-피리딘-2-일)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
8
Figure 112008064968139-PCT00030
 38% (M+H)+ = 447 Rf 값: 0.7 (실리카 겔; DCM/EtOH/NH3 = 80:20:2)
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-에티닐-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
9
Figure 112008064968139-PCT00031
 62% (M+H)+ = 501/503 (브롬 동위원소) Rt 시간: 4.17분 (방법 A)
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
10
Figure 112008064968139-PCT00032
 80% (M+H)+ = 441/443 (염소 동위원소) Rf 값: 0.6 (실리카 겔; DCM/EtOH/NH3 = 80:20:2)
피롤리딘-2-메틸-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
실시예 11
2,5-디하이드로-피롤-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-[(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
Figure 112008064968139-PCT00033
(a) 1-(4-클로로-페닐카바모일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카복실산
0.250g(2.21mmol)의 3,4-데하이드로-DL-프롤린을 15ml의 5% NaHCO3 용액에 용해시키고, 0.678ml(4.42mmol)의 4-클로로-페닐이소시아네이트와 합하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 잔류물을 물로 세척하였다. 여액을 pH 1로 반농축된 HCl로 조절하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시시키고, 진공하에 농축시켰다.
수율: 0.640g(정량적, 약간 불순함)
C12H11N2O3 (266.680)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 265/267 염소 동위원소
(b) 2,5-디하이드로-피롤-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
0.200g(0.750mmol)의 1-(4-클로로-페닐카바모일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카복실산을 실시예 1a와 유사하게 0.132g(0.750mmol)의 7-아미노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀, NMM 및 TBTU와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 50mg(14%)
Rf 값: 0.6 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C23H25ClN4O2 (424.923)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 425/427 (염소 동위원소)
다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
실시예 구조식 질량 피크(s) DC/HPLC
12
Figure 112008064968139-PCT00034
 (M+H)+ = 471/473 (염소 동위원소) Rf 값: 0.3 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/ 암모니아 = 80:20:2)
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
실시예 13
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-((R)-1,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-8-일)아미드 및 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-((S)-1,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-8-일)아미드
Figure 112008064968139-PCT00035
(a) 1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
8.0g(37mmol)의 2-클로로-N-(2-페닐에틸)-프로판아미드 및 15g(112mmol)의 이염화알루미늄을 90℃에서 조심스럽게 혼합하고, 150℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 메탄올로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하였다.
(b) 1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d][아제핀
2.7g(15mmol)의 1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 46ml의 1M BH3-THF 착체 용액에 첨가하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 50ml의 메탄올을 조심스럽게 첨가하고, 30ml의 2M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하였다.
(c) 1,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
4.5ml의 포름산 중 2.5g(12mmol)의 1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 주위 온도에서 교반하면서 물(37%) 중 3.6ml의 포르말린 용액과 합하고, 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH 용액(50%)으로 알카리성으로 만들고, 이때 빙욕에서 냉각시키고, 3급-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기사을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 건조하였다.
d) 1,3-디메틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 및 1,3-디메틸-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
1.79g(10mmol)의 1,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 3.7ml의 진한 H2SO4 및 0.71ml의 65% HNO3과 -5℃에서 혼합하고, 1시간 동안 -5℃에서 0℃로 교반하였다. 혼합물에 100ml의 냉수를 첨가하고, 10ml의 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 디클로로메탄:95%에탄올/5% 암모니아 99:1 내지 95:5). 표제 화합물희 혼합물을 수득하였다.
(d) 1,3-디메틸-7-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 및 1,3-디메틸-8-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
1.4g(6.3mmol)의 1,3-디메틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 및 1,3-디메틸-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀의 혼합물, 20ml의 메탄올 및 0.20g 목탄상 10% 팔라듐을 5.5시간 동안 수소압하에서(50psi) 수소화하고, 농축시키고, 혼합물을 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 디클로로메탄:95%에탄올/5%암모니아 99:1 내지 80:20). 0.45g의 1,3-디메틸-7-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
Rf 값: 0.75 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C12H18N2 (190.28)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 191
및 0.55g의 1,3-디메틸-8-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀.
Rf 값: 0.70 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C12H18N2 (190.28)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 191.
(e) (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-((R)-1,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-8-일)아미드 및 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-((S)-1,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-8-일)아미드
5.0ml의 DMF, 0.157g(0.53 mmol)의 (2R,4R)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산, 0.20ml의 NMM, 0.21g(0.55mmol)의 HATU 및 0.10g(0.53mmol)의 1,3-디메틸-8-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]디아제핀의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 흡입시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 NaSO4로 건조시키고, 증발시키고, HPLC-MS로 정제하였다. 2개의 부분입체이성체의 혼합물을 수득하였다.
Rf 값: 0.8 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C25H31ClN4O3 (470.99)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 471/473 (염소 동위원소)
실시예 14
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-((R)-1,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드 및 (2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-(4-클로로-페닐)아미드-2-((S)-1,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)아미드
Figure 112008064968139-PCT00036
2개 표제 화합물의 혼합물을 실시예 13e에서와 유사하게 (2R,4R)-1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카복실산 및 1,3-디메틸-7-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀으로부터 제조하였다.
Rf 값: 0.8 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C25H31ClN4O3 (470.99)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 471/473 (염소 동위원소)
다음 화합물을 상기 방법 및 W02007/3536, W02004/87646 또는 W02005/92849에 기재된 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
실시예 구조식 질량 피크(s) DC/HPLC
15
Figure 112008064968139-PCT00037
 (M+H)+ = 451
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-에틸-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
16
Figure 112008064968139-PCT00038
 (M+H)+ = 485/487 염소 동위원소
(2R,4R)-4-프로필옥시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
17
Figure 112008064968139-PCT00039
 (M+H)+ = 529/531 브롬 동위원소
(2R,4R)-4-프로필옥시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
18
Figure 112008064968139-PCT00040
 (M+H)+ = 501/503 염소 동위원소 Rf 값: 0.8 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/ 암모니아 = 80:20:2)
(2R)-4-메톡시에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드 - 입체이성체의 혼합물
19
Figure 112008064968139-PCT00041
 (M+H)+ = 501/503 염소 동위원소 Rf 값: 0.8 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/ 암모니아 = 80:20:2)
(2R,4R)-4-메톡시에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
20
Figure 112008064968139-PCT00042
 (M+H)+ = 517/519 염소 동위원소
(2R,4R)-4-(2,3-디하이드록시)프로필-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드 - 입체이성체의 혼합물
21
Figure 112008064968139-PCT00043
 (M+H)+ = 465
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-이소프로필-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조-디아제핀-7-일)-아미드
22
Figure 112008064968139-PCT00044
 (M+H)+ = 475/477 염소 동위원소
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
23
Figure 112008064968139-PCT00045
 (M+H)+ = 519/521 브롬 동위원소
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
24
Figure 112008064968139-PCT00046
 (M+H)+ = 441 Rf 값: 0.87(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/- 암모니아 = 80:20:2)
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-플루오로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
25
Figure 112008064968139-PCT00047
 (M+H)+ = 507/509 브롬 동위원소
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(5-브로모-티엔-2-일)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
26
Figure 112008064968139-PCT00048
 (M+H)+ = 471/473 염소 동위원소
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3.3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일리움)-아미드 헥사플루오로포스페이트
27
Figure 112008064968139-PCT00049
 (M+H)+ = 471/473 염소 동위원소
(2R,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
28
Figure 112008064968139-PCT00050
 (M+H)+ = 471/473 염소 동위원소
(2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
29
Figure 112008064968139-PCT00051
 (M+H)+ = 472/474 염소 동위원소
(2S,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(5-클로로-피리딘-2-일)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
30
Figure 112008064968139-PCT00052
 (M+H)+ = 428/430 염소 동위원소
(2S)-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(5-클로로-피리딘-2-일)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
31
Figure 112008064968139-PCT00053
 (M+H)+ = 427/429 염소 동위원소
(2S)-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
32
Figure 112008064968139-PCT00054
 (M+H)+ = 487/489 브롬 동위원소
(2R,4R)-4-메틸옥시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-페닐)아미드-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
33
Figure 112008064968139-PCT00055
 (M+H)- = 581/583 브롬 동위원소
(2R,4R)-4-메틸옥시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
34
Figure 112008064968139-PCT00056
 (M+H)+ = 527/529 브롬 동위원소 Rf 값: 0.63 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액 = 6/4)
(2R,4R)-4-메틸옥시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-사이클로프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
35
Figure 112008064968139-PCT00057
 (M+H)+ = 467/469 염소 동위원소 Rf 값: 0.41 (Alox; CH2Cl2/에탄올 = 19/1)
(rac)-2-알릴-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
36
Figure 112008064968139-PCT00058
 (M+H)+ = 469/471 염소 동위원소
(rac)-2-프로필-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
37
Figure 112008064968139-PCT00059
 (M+H)+ = 445/447 염소 동위원소 Rf 값: 0.7 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/ 암모니아 = 80:20:2)
(2R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드 (입체이성체)
38
Figure 112008064968139-PCT00060
 (M+H)+ = 495/497 염소 동위원소
(2R,4R)-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
39
Figure 112008064968139-PCT00061
 (M+H)+ = 537/539 염소 동위원소
(2R,4R)-4-(4-플루오로페닐)옥시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
40
Figure 112008064968139-PCT00062
 (M+H)+ = 514/516 브롬 동위원소 Rf 값: 0.21 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/- 암모니아 = 80:20:2)
(2R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드 (2개 입체이성체)
41
Figure 112008064968139-PCT00063
 (M+H)+ = 542/544 브롬 동위원소 Rf 값: 0.55 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/- 암모니아 = 80:20:2)
(2R,4S)-4-디메틸아미노카보닐-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
42
Figure 112008064968139-PCT00064
 (M+H)+ = 542/544 브롬 동위원소 Rf 값: 0.45 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/- 암모니아 = 80:20:2)
(2R,4R)-4-디메틸아미노카보닐-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
43
Figure 112008064968139-PCT00065
 (M+H)+ = 485/587 브롬 동위원소
5-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-브로모-페닐)아미드-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드 (입체이성체)
44
Figure 112008064968139-PCT00066
 (M+H)+ = 491/493/495 염소 동위원소 Rf 값: 0.33 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액 = 6/4)
(2R,4R)-4-메틸옥시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(9-클로로-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
45
Figure 112008064968139-PCT00067
 (M+H)+ = 458/460 염소 동위원소
46
Figure 112008064968139-PCT00068
 (M+H)+ = 485/487 염소 동위원소
(2R,4R)-4-메틸옥시-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-N-(4-클로로-페닐)아미드-2-(1,1,3-트리메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아미드
다음 화합물을 유사하게 제조할 수 있다:
Figure 112008064968139-PCT00069
다음 실시예는 활성 물질로서 목적하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조를 기술한다:
실시예 A
10ml 당 75mg의 활성 물질을 함유하는 무수 앰풀
조성:
활성 물질 75.0mg
만니톨 50.0mg
주사용 물 10.0ml가 되게 하는 양
제형화:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시켰다. 포장한 후, 용액을 냉동건조시켰다. 주사용으로 사용하기 위한 용액을 제조하기 위해, 생성물을 물에 용해시켰다.
실시예 B
2ml당 35mg의 활성 물질을 함유하는 무수 앰풀
조성:
활성 물질 35.0mg
만니톨 100.0mg
주입용 물 2.0ml가 되게 하는 양
제형화:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시켰다. 포장한 후, 용액을 냉동건조시켰다. 주사용으로 사용하기 위한 용액을 제조하기 위해, 생성물을 물에 용해시켰다.
실시예 C
50mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 락토즈 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
-------------------------------------
215.0mg
제형화:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액으로 과립화하였다. (5)를 무수 과립화된 물질에 첨가하였다. 이러한 혼합물로부터 정제를 압출하고, 양쪽 측면 위에서 한면의 눈금(dividing notch)을 사용하여 2차원의 면을 만들었다. 정제의 직경: 9mm.
실시예 D
350mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 락토즈 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0mg
-------------------------------------
600.0mg
제형화:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액으로 과립화하였다. (5)를 무수 과립화된 물질에 첨가하였다. 이러한 혼합물로부터 정제를 압출하고, 양쪽 측면 위에서 한면의 눈금(dividing notch)을 사용하여 2차원의 면을 만들었다. 정제의 직경: 12mm.
실시예 E
50mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 무수 옥수수 전분 58.0mg
(3) 분말 락토즈 50.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
------------------------------------
160.0mg
제형화:
(1)을 (3)으로 분쇄하였다. 이 분쇄물을 (2) 및 (4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가하였다.
분말 혼합물을 캡슐 충전 장치에서 사이즈 3 경도 젤라틴 캘슐로 충전시켰다.
실시예 F
350mg의 활성 물질을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 무수 옥수수 전분 46.0mg
(3) 분말 락토즈 30.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0mg
------------------------------------
430.0mg
제형화:
(1)을 (3)으로 분쇄하였다. 이 분쇄물을 (2) 및 (4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가하였다.
분말 혼합물을 캡슐 충전 장치에서 사이즈 0 경도 젤라틴 캘슐로 충전시켰다.
실시예 G
100mg의 활성 물질을 함유하는 좌제
1개 좌제는 다음을 함유한다:
활성 물질 100.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 1500) 600.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 6000) 460.0mg
폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
-------------------------------------------
2,000.0mg
제형화:
폴리에틸렌글리콜을 폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트와 함께 용융시켰다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 용융물에 균질하게 분산시켰다. 38℃로 냉각시키고, 약간 냉각된 좌제 몰드로 부었다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008064968139-PCT00070
    상기 화학식 I에서,
    D는 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
    화학식 II
    Figure 112008064968139-PCT00071
    여기서,
    K1 및 K4는 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c, -C(=CH2) 또는 -C(O) 그룹이고,
    여기서, R7a/R7b/R7c는 각각 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1 -5-알킬아미노, 디-(C1 -5-알킬)-아미노, C3 -5-사이클로알킬렌 이미노, C1-5-알킬카보닐아미노 그룹, 1-3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 C3-5-사이클로알킬 또는 C1-5-알킬 그룹, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, C4-7-사이클로알킬렌이미노-C1-5-알킬, 카복시-C0-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C0-5-알킬, 아미노카보닐-C0-5-알킬, C1-5-알킬아미노카보닐-C0-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐-C0-5-알킬 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C0-5-알킬 그룹이고,
    이때 2개의 그룹 R7b/R7c는 동시에 사이클릭 탄소 원자에 헤테로원자를 통해 결합될 수 없고, -C(R7bR7c)-가 -CF2 그룹에 상응하는 경우는 제외하고, 또는
    R7a는 불소-, 염소-, 브롬-, 메틸-, 메톡시-, 아미노- 또는 니트로-치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 또는
    2개의 그룹 R7b/R7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 카보사이클릭 그룹 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌설파이드, 헥사메틸렌이민, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 헥사하이드로피리다진, 피페라진, 티오모르폴린, 모르폴린, 2-이미다졸리디논, 2-옥사졸리디논, 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 또는 [1,3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있고,
    이들의 메틸렌 그룹은 1-2개의 C1-3-알킬 또는 CF3-그룹으로 치환될 수 있고/있거나,
    이들의 메틸렌 그룹은 이들이 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1-2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나,
    여기서, N 원자에 인접한 -CH2 그룹은 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이들의 이미노 그룹은 각각의 경우 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
    여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰 그룹으로 산화될 수 있고,
    K2 및 K3은 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c 또는 -C(O) 그룹이고,
    여기서, R8a/R8b/R8c는 각각 서로 독립적으로 1-3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C3 -5-사이클로알킬 또는 C1 -5-알킬 그룹; 하이드록시-C1 -5-알킬, C1 -5-알킬옥시-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, C4-7-사이클로알킬렌이미노-C1-5-알킬, 카복시-C0-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C0-5-알킬, 아미노카보닐-C0-5-알킬, C1-5-알킬아미노카보닐-C0-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐-C0-5-알킬 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C0-5-알킬 그룹이고, 또는
    2개의 그룹 R8b/R8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 카보사이클릭 그룹 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌설파이드, 헥사메틸렌이민, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, [1,3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있고,
    이들의 메틸렌 그룹은 1-2개의 C1-3-알킬 또는 CF3-그룹으로 치환될 수 있고/있거나,
    이들의 메틸렌 그룹은 이들이 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1-2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나,
    여기서, 질소 원자에 인접한 -CH2 그룹은 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이들의 이미노 그룹은 각각의 경우 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
    여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰 그룹으로 산화될 수 있고,
    단, R8b 또는 R8c로 도입되는 헤테로원자는 화학식 I에서 X로부터 떨어진 단지 하나의 탄소 원자이어서는 안되고,
    R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 전체 최대 4개의 그룹은 화학식 II에 존재할 수 있고,
    X는 산소 또는 황 원자, CF2, 설펜, 설폰 또는 NR1 그룹이고,
    여기서, R1은 수소 원자 또는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알케닐, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 벤질, C1-5-알킬-카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, C3-6-사이클로알킬-카보닐, C1-5-알킬-설포닐, C3-6-사이클로알킬-설포닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이고,
    상기된 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹은 추가로 C1-3알킬, 카복시 또는 C1-5-알콕시카보닐 그룹에 의해, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, C1-5-디알킬아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹은 O, N 또는 S으로부터 선택된 헤테로원자에 직접적으로 결합되지 않거고/않거나, 1 내지 3개의 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹은 O, N 또는 S으로부터 선택된 헤테로원자에 직접적으로 결합되지 않고,
    A1은 N 또는 CR10이고,
    A2는 N 또는 CR11이고,
    A3은 N 또는 CR12이고,
    여기서, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-5-알킬, CF3, C2-5-알케닐, C2-5-알키닐, 시아노, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, CF3O, CHF2O, CH2FO, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹이고,
    또는
    D는 다음 4개의 그룹 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 중 하나이고,
    Figure 112008064968139-PCT00072
    (II-1)
    Figure 112008064968139-PCT00073
    (II-2)
    Figure 112008064968139-PCT00074
    (II-3)
    Figure 112008064968139-PCT00075
    (II-4)
    Figure 112008064968139-PCT00076
    (II-5)
    Figure 112008064968139-PCT00077
    (II-6)
    여기서, 그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4는 상기한 바와 같고,
    (II-4)에서 음이온은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 수소 설페이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 수소 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 또는 타르트레이트이고,
    R3은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
    -L-E-G-J-는 -C-C-C-C 또는 -C-C=C-C 그룹이고,
    R4는
    수소 원자 또는
    직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹[여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 임의로 대체될 수 있거나/있고, 여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 임의로 서로 독립적으로 C3-5-사이클로 알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시 또는 C1-5-알킬옥시 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자, 알릴옥시, 프로파길옥시, 벤질옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, 머캅토, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설피닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노설포닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고, 여기서, 당해 환에서 상기한 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹은 각각 1-4개의 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹 또는 1-2개의 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있거나/있고, 여기서, 직쇄 또는 측쇄 C2-6-알케닐 그룹의 sp2-하이브리드화된 탄소 원자의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 임의로 대체될 수 있다], 또는
    니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹[여기서, 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 C0-3-알킬-치환된 질소원자로 임의로 대체될 수 있다], 또는
    페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹[이들은 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 및 C1-5-알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, C1-5-알킬-아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고,
    -L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 경우, R4는 E 또는 G에서 또한 불소 원자 또는 하이드록시, C2-5-알케닐옥시, C2-5-알키닐옥시, C1-5-알킬-옥시, C3-6-사이클로알킬옥시, C1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시, 페닐-C0-3-알킬옥시, 헤테로아릴-C0-3-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C4-7-사이클로알킬렌이미노, C1-3-아실아미노, (C1-3-아실)C1 -3-알킬아미노, C1 -5-알킬옥시카보닐아미노, C1 -5-알킬아미노카보닐아미 노, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐아미노 또는 C4 -7-사이클로알킬렌이미노카보닐-아미노 그룹일 수 있고, 여기서, 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹에 존재하는 메틸 또는 메틸렌 그룹은 각각 서로 독립적으로 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디메틸아미노카보닐, C1-3-알킬옥시카보닐, 카복시, 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 엄밀하게는 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나, 당해 2개 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 것은 제외되고,
    R5는 수소 원자 또는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐 또는 C2-5 알키닐 그룹이거나, R5가 E 또는 G에 결합되는 경우, 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있고, 또는
    R4 및 R5는 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, -C(O)-그룹, 또는 -C(F2)- 그룹을 형성할 수 있고, 또는
    R4 및 R5는 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되거나 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, C3-7-사이클로알킬 또는 C5-7-사이클로알케닐 그룹을 형성할 수 있고,
    여기서, 당해 C4 -7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹 중 하나는 산소 또는 황 원자 또는 -NH, -N(C1 -5-알킬), -N(C1 -4-알킬카보닐) 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나,
    여기서, 당해 C4-7-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸렌 그룹은 함께 -C(O)NH, -C(O)N(C1-5-알킬), -S(0)2NH, 또는 -S(O)2N(C1-5-알킬) 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나,
    여기서, C3-7-사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자는 각각 서로 독립적으로 1 또는 2개의 불소 원자 또는 1 또는 2개의 C1-5-알킬 그룹 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C4-7-사이클로알킬렌이미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐아미노, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    단, R4 및 R5로부터 함께 형성된 이러한 종류의 C3 -7-사이클로알킬 그룹으로서, 사이클릭 그룹에서 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자가 엄밀하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나, 여기서, 당해 환의 2개의 원자는 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 사이클로알킬 그룹은 제외되고,
    R13은 수소 원자 또는 C1 -5 알킬 그룹이고,
    M은 R2 및 R6에 의해 임의로 치환된, 페닐, 티에닐 또는 피리딜 환이고,
    여기서, R2는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 메톡시, 에티닐, 시아노 또는 -C(O)NH2 그룹이고,
    R6은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 임의로 불소-치환된 C1 -3-알킬, 시아노, 아미노, 또는 NH2C(0) 그룹이고,
    여기서, 달리 나타내지 않는 한, 정의에서 상기한 용어 "헤테로아릴 그룹"은 모노사이클릭 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹을 의미하고,
    여기서, 6-원의 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고,
    5-원의 헤테로아릴 그룹은 C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가의 1 또는 2개의 질소 원자로 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C1-3-알킬 그룹 및 3개의 질소 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹을 포함하고,
    추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그 룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 상기한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합될 수 있고,
    결합은 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합된 페닐 환의 질소원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어지고,
    여기서, 달리 나타내지 않는 한, 상기한 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고,
    여기서, 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의에 포함된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기된 디알킬화된 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고,
    상기 정의에 포함된, 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 나타내지 않는 한, 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 대체될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    D가 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
    화학식 II
    Figure 112008064968139-PCT00078
    여기서,
    K1 및 K4는 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c, -C(=CH2) 또는 -C(O) 그룹이고,
    여기서, R7a/R7b/R7c는 각각 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1 -5-알킬 그룹이고, 이때 2개의 그룹 R7b/R7c는 -C(R7bR7c)-가 -CF2 그룹에 상응하는 경우를 제외하고, 둘 다 동시에 사이클릭 탄소 원자에 헤테로원자를 통해 결합될 수 없고, 또는 2개의 그룹 R7b/R7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고,
    K2 및 K3은 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c 또는 -C(O)- 그룹이고,
    여기서, R8a/R8b/R8c는 각각 서로 독립적으로 C1 -5-알킬 그룹이고, 또는 2개의 그룹 R8b/R8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고,
    R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 전체 최대 4개의 그룹은 화학식 II에 존재할 수 있고,
    X는 산소 또는 황 원자, 설펜, 설폰 또는 NR1 그룹이고,
    여기서, R1은 수소 원자 또는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹이고,
    A1은 N 또는 CR10이고,
    A2는 N 또는 CR11이고,
    A3은 N 또는 CR12이고,
    여기서, R10, R11, 및 R12는 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1 -5-알킬, CF3, 시아노, 카복시, C1 -5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, CF3O, CHF2O, CH2FO, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 NR1 그룹이고,
    여기서, R1은 수소 원자 또는 C1-5-알킬, 알릴 또는 사이클로프로필 그 룹이고,
    A1이 CR10이고,
    A2가 CR11이고,
    A3이 CR12이고,
    여기서, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸, CF3, 하이드록시, 메톡시, CF3O, CHF2O, CH2FO 그룹인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    수소 원자 또는
    직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹[여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 임의로 대체될 수 있거나/있고, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 임의로 서로 독립적으로 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)- 아미노카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐-아미노 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다], 또는
    니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹[여기서, 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 C0-3-알킬-치환된 질소원자로 임의로 대체될 수 있다]이고,
    -L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 경우, R4는 E 또는 G에서 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C2-5-알케닐옥시, C2-5-알키닐옥시, C1-5-알킬-옥시, C3-6-사이클로알킬옥시, C1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시, 페닐-C0-3-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C4-7-사이클로알킬렌이미노, C1-3-아실아미노, (C1-3-아실)C1-3-알킬아미노, C1-5-알킬옥시카보닐아미노, C1-5-알킬아미노카보닐아미노, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐아미노-그룹일 수 있고,
    여기서, 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹에 존재하는 메틸 또는 메틸렌 그룹은 각각 서로 독립적으로 디메틸아미노카보닐, C1 - 3알킬옥시카보닐, 카복시, 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    단, 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로원자는 엄밀하게 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나,
    당해 2개 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는 것은 제외되고,
    R5가 수소 원자, 알릴 또는 C1-5 알킬 그룹이거나, R5가 E 또는 G에 결합되는 경우, 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있고, 또는
    R4 및 R5가 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, -C(O)-그룹, 또는 -C(F2)- 그룹을 형성할 수 있고, 또는
    R4 및 R5가 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되거나 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, C3-7-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고,
    여기서, 당해 C4 -7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹 중 하나는 산소 또는 황 원자 또는 -NH, -N(C1 -5-알킬), -N(C1 -4-알킬카보닐) 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나,
    여기서, 당해 C4-7-사이클로알킬 그룹의 2개의 직접적으로 인접한 메틸 렌 그룹은 함께 -C(O)NH, -C(O)N(C1-5-알킬), -S(0)2NH, 또는 -S(O)2N(C1-5-알킬) 그룹에 의해 대체될 수 있는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, -L-E-G-J-가 -C-C-C-C 그룹인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    D가 화학식 IIa의 치환된 벤즈아제피닐 그룹이고,
    화학식 IIa
    Figure 112008064968139-PCT00079
    여기서,
    K1 및 K4는 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c 또는 -C(O) 그룹이고,
    여기서, R7a는 C1-5-알킬, 하이드록시 또는 C1-3-알킬옥시 그룹이고,
    R7b/R7c는 각각 서로 독립적으로 하이드록시, C1 -5-알킬옥시 또는 C1 -5-알킬 그룹이고, 이때 2개의 그룹 R7b/R7c는 둘 다 동시에 사이클릭 탄소 원자에 산소 원자를 통해 결합될 수 없고, 또는 2개의 그룹 R7b/R7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고,
    K2 및 K3은 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a 또는 -CR8bR8c 그룹이고,
    여기서, R8a/R8b/R8c는 각각 서로 독립적으로 C1 -3-알킬 그룹이고,
    R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 전체 최대 4개의 그룹은 화학식 II에 존재할 수 있고,
    R1은 수소 원자 또는 C1-5-알킬, 알릴 또는 사이클로프로필 그룹이고,
    A1은 CR10이고,
    A2는 CR11이고,
    A3은 CR12이고,
    여기서, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸, CF3, 하이드록시, 메톡시, CF3O, CHF2O, CH2FO 그룹이고,
    -L-E-G-J-는 -C-C-C-C 그룹이고,
    R3은 수소 원자이고,
    R4는
    수소 원자 또는
    직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬 그룹[여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 부분의 수소 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있다], 또는
    CF3, 니트릴, 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이고, 또는
    R4가 E 또는 G에 결합되는 경우, 또한 불소 원자 또는 하이드록시, 메톡시, C2-5-알케닐-옥시, C2-5-알킬-옥시, 메톡시에톡시, HOCH2CH(OH)CH2옥시, C3-6-사이클로알킬옥시, C1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디(C1-5-알킬)아미노카보닐옥시 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐옥시-그룹일 수 있고,
    R5는 수소 원자 또는 C1-5 알킬 그룹이거나, R5가 E 또는 G에 결합되는 경우, 또한 하이드록시 또는 메톡시 그룹일 수 있고, 또는
    R4 및 R5는 이들이 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, C=O 또는 -CF2- 그룹일 수 있고,
    R13은 수소 원자이고,
    M은
    Figure 112008064968139-PCT00080
    의 치환된 페닐 환 또는
    Figure 112008064968139-PCT00081
    의 치환된 피리딜 환이고,
    여기서,
    R2는 불소, 염소, 브롬 원자, 메톡시 또는 에티닐 그룹이고,
    R6a는 수소 또는 불소 원자이고,
    R6b는 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 생리적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제.
  9. 인자 Xa에 대한 억제 효과 및/또는 관련된 세린 프로테아제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합 물 또는 제7항에 따른 생리적으로 허용되는 염의 용도.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 생리적으로 허용되는 염이 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 비화학적 방법으로 도입되는 것을 특징으로 하는, 제8항에 따른 약제의 제조방법.
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