CN101443326B

CN101443326B - 取代的脯氨酰胺、及其用途

Info

Publication number: CN101443326B
Application number: CN200780017681.0A
Authority: CN
Inventors: 凯·格拉克; 亨宁·普里普克; 罗兰·普福; 沃尔夫冈·威南; 安妮特·舒勒-梅茨; 乔格·达曼; 赫伯特·纳
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2006-05-16
Filing date: 2007-05-14
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2027-05-14
Also published as: CN101443326A; ZA200808225B; UA96757C2

Abstract

本发明涉及通式(I)的新的取代的脯氨酰胺，其互变异构体，对映异构体，非对映异构体，混合物和盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其中D、L、E、G、J、M、R³、R⁴、R⁵和R¹³如说明书中定义；所述的化合物具有有价值的特性。

Description

取代的脯氨酰胺、及其用途

本发明涉及具有有价值特性的新的通式(I)的取代的脯氨酰胺

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，尤其为其与无机或有机酸或碱所形成的生理学上可接受的盐。

以上通式(I)化合物及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，尤其为其与无机或有机酸或碱所形成的生理学上可接受的盐，及其立体异构体，具有有价值药理学特性，尤其具有抗血栓形成的活性和因子Xa-抑制活性。

本申请涉及以上新的通式(I)化合物，其制备方法，含有药理学上有效的化合物的药物组合物，其制备方法和用途。

本发明的第一实施方案包括通式(I)化合物，其中

D表示下式的取代的双环体系

或

其中

K¹

表示化学键，或-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，其中

R^7a/R^7b/R^7c

各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_3-5-亚环烷基亚氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-亚环烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基，

其中，除非-C(R^7bR^7c)-对应于-CF₂基团，否则两个基团R^7b/R^7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或

R^7a表示氟-、氯-、溴-、甲基-、甲氧基-、氨基-或硝基-取代的苯基或单环杂芳基，或

两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3-、4-、5-、6-或7-员饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷(oxetan)、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietan)、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂环己烷(pentamethylene sulphide)、六亚甲基亚胺(hexamethyleneimine)、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮或[1.3]氧氮杂环己烷-2-酮([1.3]oxazinan-2-one)环，

其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或

若其亚甲基不与杂原子连接，则该亚甲基可被1-2个氟原子取代，和/或

其中与N原子相邻(besides)的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或

其中亚氨基各自可被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或

其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基，

K²和K³

各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)基团，其中

R^8a/R^8b/R^8c

各自彼此独立地表示C_1-5-烷基，其可被1-3个氟原子取代，羟基 -C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-亚环烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基，

或两个基团R^8b/R^8c与环碳原子一起可形成3-、4-、5-、6-或7-员饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂环己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1.3]氧氮杂环己烷-2-酮环，

其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或

其中与氮原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或

其中亚氨基可各自被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或

其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基，

其条件为式(I)中由R^8b或R^8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，和

总共可存在不多于4个选自R^7a、R^7b、R^7c、R^8a、R^8b和R^8c的基团，及

X表示氧或硫原子、CF₂、亚砜(sulphene)、砜或NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C_1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C_3-6-环烷基-羰基、C_1-5-烷基-磺酰基、C_3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基，

其中亚甲基或甲基如果不直接与选自O、N或S的杂原子连接，则在上述基团中存在的亚甲基和甲基可另外被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代，

或可被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基取代，

和/或亚甲基或甲基如果不直接与选自O、N或S的杂原子连接，则1至3个氢原子可被氟原子置换，

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹和R¹²各自彼此独立地表示：

氢、氟、氯、溴或碘原子，或C_1-5-烷基、CF₃、C_2-5-烯基、C_2-5-炔基、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基，且

-L-E-G-J-表示-C-C-C-C或-C-C＝C-C基团，其可被R⁴和R⁵取代，且

R³表示氢原子或C_1-3-烷基，且

R⁴表示氢原子或

直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，

其中直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选被氟原子全部或部分置换，和/或

其中直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选各自彼此独立地被1至2个选自下列的取代基取代：C_3-5环烷基、腈、羟基或C_1-5-烷氧基，其中C_1-5-烷氧基的氢原子任选被氟原子全部或部分置换，烯丙氧基、炔丙氧基、苄氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、C_1-5-烷氧羰基氧基、羧基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷氧基、巯基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_4-7-亚环烷基亚氨基磺酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基或吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其中上述环中的碳环基团和杂环基团可各自被1-4个C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基或被1-2 个氧代基团取代，和/或

其中直链或支链C_2-6-烯基的sp²-杂化碳原子的氢原子任选被氟原子全部或部分置换，或

腈、羧基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、C_3-6-环烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基，其中亚甲基任选被氧、硫或被C_0-3烷基取代的氮原子置换，或

苯基、单-或双环杂芳基，苯基-C_1-5-烷基或单-或双环杂芳基-C_1-5-烷基，

其任选在苯基或杂芳基部分中经选自以下相同或不同的取代基单取代至三取代：氟、氯、溴和碘原子，以及C_1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、羟基、C_1-5-烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基和C_1-5-烷氧基羰基，且

若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基团，则E或G处的R⁴也可表示氟原子或羟基、甲氧基、C_3-5-烯基-氧基、C_3-5-炔氧基、C_2-5-烷氧基、C_3-6-环烷基-氧基、C_1-5-烷基氨基羰基氧基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氧基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基氧基、苯基-C_0-3烷氧基、杂芳基-C_0-3烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_4-7-亚环烷基亚氨基、C_1-3-酰基氨基、(C_1-3-酰基)C_1-3-烷基氨基、C_1-5-烷氧基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基氨基，

其中存在于上述烷基或环烷基中的甲基或亚甲基可各自彼此独立地被选自下列的取代基取代：吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二甲基氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、羧基、甲基、羟基、甲氧基或氨基，且

上述苯基或杂芳基任选被选自以下相同或不同取代基单取代至三取代：氟、氯、溴和碘原子，以及C_1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、羟基、C_1-5-烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基、羧基和C_1-5-烷氧基羰基，

其条件为，下列情形除外：

所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选被取代的CH₂基团彼此分开，和/或

所述两个原子形成-O-O或-S-O-键；

R⁵表示氢原子、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基或C_2-5-炔基或苯基-C_0-5-烷基，其中烷基可被羟基、甲氧基、羟基羰基或C_1-5-烷氧基羰基取代，或若R⁵与E或G连接，则其也可表示羟基或甲氧基，或

R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子连接，则其与碳原子一起可形成-C＝O基团或-CF₂-基团，或

R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子或两个相邻碳原子连接，则其与所述碳原子一起可形成3-7-员碳环基或单不饱和5-7员碳环基团，

其中该环基团的碳链成员中之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C_1-5-烷基)、-N(C_1-4烷基羰基)或羰基、亚磺酰基或磺酰基置换，和/或

这些C_4-7-碳环基中的两个直接相邻碳链成员可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C_1-5-烷基)、-S(O)₂NH或-S(O)₂N(C_1-5-烷基)基团置换，和/或

这些C_5-7-碳环基中的四个直接相邻碳链成员可一起被-O-CH₂-CH₂-O基团置换，和/或

这些3-7-员环基中的1至3个碳原子在各情况下任选彼此独立地被下列基团取代：1或2个氟原子或1或2个C_1-5-烷基或羟基、甲酰氧基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_4-7-亚环烷基亚氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基，其条件为排除由R⁴和R⁵一起形成的下列环基团，

其中该环基中的两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子刚好被一个任选取代的CH₂基团彼此分开，和/或

其中该环中的两个原子形成-O-O或-S-O-键，

或片段

表示基团

R¹³表示氢原子或C_1-5-烷基，

M表示任选被R²和R⁶取代的苯环、噻吩环或吡啶环，其中

R²表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(O)NH₂基团，且

R⁶表示氢、氟、氯、溴或碘原子或羟基、甲氧基、三氟甲氧基、任选被氟原子取代的C_1-3-烷基、氰基、氨基或NH₂C(O)基团，

其中，除非另外规定，否则在上文定义中提及的术语“杂芳基”指单环5-或6-员杂芳基，其中

该6-员杂芳基含有1、2或3个氮原子，且

该5-员杂芳基含有任选被C_1-3-烷基取代的亚氨基、或氧或硫原子，或任选被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子以及另外1或2个氮原子，或

任选被C_1-3-烷基取代的亚氨基及三个氮原子，

且此外任选被氟、氯或溴原子、C_1-3-烷基、羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基或C_3-6-亚环烷基亚氨基取代的苯环可通过两个相邻碳原子与上述单环杂芳基稠合，

该连接是通过杂环部分或稠合在苯环上的的氮原子或碳原子来实现的，

且其中，除非另外规定，否则在上文定义中提及的术语“卤素原子”指选自氟、氯、溴或碘的原子，

且除非另外规定，否则其中包含于上述定义中的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基和烷氧基可为直链或支链，且在上述二烷基化基团(例如二烷基氨基)中的烷基可相同或不同，

且除非另外规定，否则包含于上述定义中的甲基或乙基的氢原子可被氟原子全部或部分置换，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物和盐。

单环杂芳基的实例为吡啶基、N-氧基-吡啶基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、[1，2，3]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、吡咯基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，3]三唑基、四唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、[1，2，3]噁二唑基、[1，2，4]噁二唑基、呋咱基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，4]噻二唑基或[1，2，5]噻二唑基。

双环杂芳基的实例为苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[c]呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并[d][1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、苯并三唑基、噌啉基、喹啉基、N-氧基-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、N-氧基-喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吲哚基、异吲哚基或1-氧杂-2，3-二氮杂-茚基。

上文定义中所提及的C_1-6-烷基的实例为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，2-二甲基-3-丁基或2，3-二甲基-2-丁基。

上文定义中所提及的C_1-5-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、仲丁基氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或新戊氧基。

上文定义中所提及的C_2-5-烯基的实例为乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基、5-己烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、2-甲基-丁-1-烯-1-基、2-甲基-丁-2-烯-1-基、2-甲基-丁-3-烯-1-基或2-乙基-丙-2-烯-1-基。

上文定义中所提及的C_2-5-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、1-戊炔-4-基、2-戊炔-1-基、2-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、2-甲基-1-丁炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-1-基或3-甲基-1-丁炔-3-基。

本发明的第二实施方案包括通式(I)化合物，其中E、G、J、L、M、R³-R⁵和R¹³是如实施方案1中所述的定义，且其中

D表示下式的取代的双环体系

或

其中

K¹

表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且其中

R^7a/R^7b/R^7c

各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷基，

两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3-员碳环基团，且

K²和K³

各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)基团，其中

R^8a/R^8b/R^8c

各自彼此独立地表示C_1-5-烷基，和/或

两个基团R^8b/R^8c与环碳原子一起可形成3-员饱和碳环基团，且

总共可存在不多于4个选自R^7a、R^7b、R^7c、R^8a、R^8b和R^8c的基团，且

X表示氧或硫原子、亚砜、砜、-CF₂-或NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂或C_3-6-环烷基，

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹和R¹²各自彼此独立地表示

氢、氟、氯、溴或碘原子，或C_1-5-烷基、CF₃、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基。

本发明的第三实施方案包括那些实施方案1或2的化合物，其中E、G、J、L、M、R³-R⁵、R¹³、D、K¹、K²和K³是如第一或第二实施方案中定义，且其中

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或C_1-5-烷基、烯丙基或环丙基，且

A¹表示CR¹⁰，

A²表示CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹和R¹²各自彼此独立地表示：

氢、氟或氯原子，或甲基、CF₃、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、甲氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO基团。

本发明的第四实施方案包括那些通式(I)化合物，其中D、E、G、J、L、M、R³和R¹³是如实施方案1、2或3中所述的定义，且其中

R⁴表示氢原子或

直链或支链C_1-6-烷基，

其中直链或支链C_1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选被氟原子全部或部分置换，和/或

其中直链或支链C_1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选各自彼此独立地被选自下列的取代基取代：羟基、C_1-5-烷氧基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基，或

腈、羧基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、C_3-6-环烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基，其中亚甲基任选被氧、硫或被C_0-3烷基取代的氮原子置换，

且

若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基团，则E或G处的R⁴也可表示氟原子或羟基、甲氧基、C_3-5-烯氧基、C_3-5-炔氧基、C_2-5-烷基-氧基、C_3-6-环烷基-氧基、C_1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C_1-5-烷基)氨基羰基氧基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基氧基、在苯环中可被1-2个氟原子或甲氧基取代的苯基-C_0-2烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_4-7-亚环烷基亚氨基、C_1-3-酰基氨基、(C_1-3-酰基)C_1-3-烷基氨基、C_1-5-烷氧基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C_1-5-烷基)氨基羰基氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基氨基，

其中在上述烷基或环烷基中存在的甲基或亚甲基可各自彼此独立地被选自下列的取代基取代：二甲基氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、羧基、甲基、羟基、甲氧基或氨基，

其条件为，下列情形除外

所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的CH₂基团彼此分开，和/或

所述两个原子形成-O-O或-S-O-键，和

R⁵表示氢原子或C_1-5-烷基、烯丙基、炔丙基或苄基，或若R⁵与E或G连接，则其也可表示羟基或甲氧基，或

R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子或两个相邻碳原子连接，则其与所述碳原子一起可形成3-7-员碳环基团，

这些C_4-7-碳环基中的两个直接相邻碳链成员可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C_1-5-烷基)、-S(O)₂NH或-S(O)₂N(C_1-5-烷基)置换，和/或

这些C_5-7-碳环基中的四个直接相邻碳链成员可一起被-O-CH₂-CH₂O基团置换，

其条件为排除由R⁴和R⁵一起形成的下列环基团，

其中环基中的两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子刚好被一个任选取代的CH₂基团彼此分开，和/或

其中该环中两个原子形成-O-O或-S-O-键。

本发明的第五实施方案包括那些实施方案1、2、3或4的化合物，其中D、M、R³和R¹³是如实施方案1、2、3或4中定义，且其中

-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基团，其可被R⁴和R⁵取代，R⁴和R⁵是如上文实施方案1、2、3或4中定义。

本发明的第六实施方案包括那些实施方案1、2、3、4或5的化合物，其中

D表示以下通式的取代的双环体系

或

其中

K¹表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，其中

R^7a表示C_1-2烷基，且

R^7b/R^7c各自彼此独立地表示羟基、甲氧基或C_1-3-烷基，

其中两个基团R^7b/R^7c不能同时通过氧原子与环碳原子连接，或两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3-员碳环基团，且

K²和K³在各情况下彼此独立地表示-CH₂、-CHR^8a或-CR^8bR^8c基团，其中

R^8a/R^8b/R^8c

各自彼此独立地表示C_1-3-烷基，和/或

总共可存在不多于4个选自R^7a、R^7b、R^7c、R^8a、R^8b和R^8c的基团，且X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或C_1-3-烷基、烯丙基或环丙基，且

A¹表示CR¹⁰，

A²表示CR¹¹，

A³表示CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹和R¹²各自彼此独立地表示：

氢、氟或氯原子，或甲基、CF₃、羟基、甲氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO基团，

且

-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基团，其可被R⁴和R⁵取代，且

R³表示氢原子，且

R⁴表示氢原子或

直链或支链C_1-3-烷基，

其中直链或支链C_1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选彼此独立地被选自下列的取代基取代：羟基、C_1-5-烷氧基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基，或

R⁴如果与E或G连接，则其也可表示氟原子或羟基、甲氧基、C_3-5-烯基-氧基、C_2-5-烷基-氧基、C_3-6-环烷基-氧基、C_1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C_1-5-烷基)氨基羰基氧基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基氧基，

其条件为，下列下列情形除外

所述连个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的CH₂基团彼此分开，和

R⁵表示氢原子或C_1-5-烷基、烯丙基或苄基，或若R⁵如果与E或G连接，则其也可表示羟基或甲氧基，或

R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子或两个相邻碳原子连接，则其与所述碳原子一起可形成3-6-员碳环基团，

其中这些C_5-6碳环基中的四个直接相邻碳链成员可一起被-O-CH₂-CH₂O基团置换，

R¹³表示氢原子，

M表示在4位上由R²取代的苯环或在5位上由R²取代的吡啶环，其中R²表示氟、氯、溴原子、甲氧基或乙炔基，且

R⁶表示氢或氟原子。

本发明的第七实施方案包括那些实施方案1、2、3、4、5或6的化合物，其中D、R³、R¹³和M如上文所定义，且其中中心环

表示

或

本发明的第八实施方案包括那些实施方案1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中

D表示以下通式的取代的双环体系：

本发明的第九实施方案包括那些实施方案1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其在5员中心环的链成员G和L处呈R构型。

通过本身已知的方法(例如通过以下方法)获得根据本发明的通式(I)化合物：

(a)通式(IIa)或(IIb)的化合物的制备是描述于实例中或可例如根据下式流程1和2中之一或类似于WO2004/87695、WO2004/87646或WO2003/45912中所述的合成方法来进行：

其中A¹至A³、K¹至K³、M和R¹至R⁶如实施方案1中所述来定义，且其任选在任何氨基、羟基、羧基或硫醇基团上被由例如T.W. Greene，P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，1991和1999中所述的常用保护基保护，且这些保护基可通过自该文献已知的方法来裂解。

流程1

流程2

其中

Q/Q¹表示离去基或可原位转化成离去基的基团，例如卤素原子、羟基、C_1-4-烷氧基、烷氧羰基氧基、4-硝基苯氧基、三氯甲基或酰氧基，且PG表示由文献已知的用于氨基官能团的保护基，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或三氟乙酰基。

流程1和2中所示的反应步骤i)-iv)可以实例中所述的方式或根据由文献已知的条件来进行，例如按如下来进行：

i)胺(IVa)与任选活化的羧酸(V)或(VI)的酰化：

所述酰化使用相应的卤化物或酸酐，任选在无机或有机碱存在下，在-20至200℃的温度下、然而优选在-10至100℃的温度下在溶剂中进行，所述溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氢氧化钠溶液或环丁砜。

然而所述酰化也可用游离酸，任选在酸活化试剂或脱水剂存在下，任选地添加辅助碱例如氢氧化钠溶液、铯、钾或钠的碳酸盐或碳酸氢盐，或胺碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺，在温度-20至200℃下，然而优选在温度-10至160℃下进行。酸活化试剂或脱水剂如乙基-1-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-羧酸酯、氯甲酸异丁基酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、丙烷膦酸环酸酐(propanphosphonicacid cycloanhydride)、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N＇-二环己基碳二亚胺/樟脑磺酸、N，N＇-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N＇-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N＇，N＇-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐/N-甲基吗啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N＇，N＇-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐/N-乙基二异丙胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-六氟磷酸脲鎓/N-甲基码啉、O-五氟苯基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐/三乙胺、N，N＇-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳。

酰化也可使用羧酸酯(V)或(VI)与胺(IVa)通过以三甲基铝活化来进行。

酰胺偶联的其它方法例如由P.D.Bailey，I.D.Collier，K.M.Morgan在＂Comprehensive Functional Group Interconversions＂，Vol.5，Seite257ff.，Pergamon1995中，或者也在Houben-Weyl

22，Thieme Verlag，2003以及其中所引用的文献中描述。

ii)和iii)裂解保护基

所使用的任何保护基团可任选随后通过在水溶剂中(例如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中)水解而裂解，在酸(如三氟乙酸、盐酸或硫酸)存在下，或在碱金属碱(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下，或借助醚裂解，例如在三甲基碘硅烷存在下，在0至100℃温度下，优选在10至50℃温度下进行。

然而苄基、甲氧基苄基或苄基氧羰基为氢解裂解，例如使用氢气在催化剂(如钯/碳)存在下，在溶剂(如四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸)中，任选地添加酸(如盐酸)，在0至50℃温度下，然而优选在环境温度下，并且在1至7巴的氢气压下，然而优选在1至5巴的氢压下进行。

然而，保护基团也可按照T.W.Greene，P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Wiley，1991和1999中所述的方法裂解。

iv)脲的合成

衍生物(VIIa)与异氰酸酯(VIII)或任选活化的氨基甲酸IX(如4-硝基苯基氨基甲酸酯)的反应在溶剂中，任选添加辅助碱，例如氢氧化钠溶液、铯、钾或钠的碳酸盐或碳酸氢盐，或胺碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺，在温度-20至200℃下，然而优选在温度-10至160℃下进行，所述溶剂如水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或环丁砜或上面提到的溶剂的混合物。

通式(IIb)的化合物可类似于流程1和2，从组份(IVb)起始来合成。

(b)通式(IVa)及(IVb)的组份是由文献已知，或其合成在实施方案中通过实例来描述，或其可例如通过文献已知的合成方法或类似于由文献已知的合成方法，如(例如)在WO2006/108709；S.Durand-Henchoz等人Bull.Soc.Chim.France1966，11，3413；J.P.Deer等人Synth.Commun.2002，32，2555；G.J.Quallich等人，J.Org.Chem.1998，63，4116或在J.D.Harling等人Synth.Commun.2001，31，787中所述来制备

其中A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、X和R³如实施方案1中的定义，且其任选在任何存在的氨基、羟基、羧基或硫醇基团上由例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，1991和1999中所述的常用保护基来保护，且这些保护基可通过自该文献已知的方法，在制备式(I)化合物的合成顺序过程中裂解。

例如，通式(IVa)和(IVb)的化合物(其中R³表示氢原子且A¹、A²、A³、K¹、K²、K³和X如实施方案1中定义)可通过还原通式(Xa)和(Xb)化合物的硝基按如下来制备

其中A¹、A²、A³、K¹、K²、K³和X如实施方案1中定义。

硝基的还原为例如在溶剂或溶剂混合物(如水、氯化铵水溶液、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙酸酐)中、用金属(如铁、锌、锡)或含硫化合物(如硫化铵、硫化钠或连二亚硫酸钠)来进行，或通过用氢催化加氢来进行，例如在0.5至100巴的压力下，然而优选在1至50巴，或用肼作为还原剂，适当地在催化剂存在下，所述催化剂例如Raney-镍、钯-碳、氧化铂、矿物质纤维上的铂或铑，或用络合氢化物如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝，适当地在溶剂或溶剂混合物中，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、甘油、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基-二异丙基胺、N-C_1-5-烷基吗啉、N-C_1-5-烷基哌啶、N-C_1-5-烷基吡咯烷、三乙胺、吡啶，例如在温度-30至250℃下进行，然而优选在0至150℃进行。

(c)以下通式的组份是由文献已知，或其合成是于实施方案中通过实例来描述，或其可例如使用由文献已知的合成方法或类似于由文献已知的合成方法，如例如在WO2004/87646、WO2003/45912、WO06/32342或US2007/0015812中所述来制备

其中R⁴、R⁵、R⁶和R²是如实施方案1中定义，且其中

Q/Q¹表示例如羟基或C_1-4烷氧基、卤素原子、烷氧羰基氧基或酰氧基，其任选在任何存在的氨基、羟基、羧基或硫醇基团上由例如于T.W.Greene，P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，1991及1999中所述的常用保护基来保护，且这些保护基可通过由该文献已知的方法，在制备式(I)化合物的合成顺序过程中裂解。

在前文所述的反应中，存在的例如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基的任何活性基团可在反应期间经常规的保护基保护，该保护基在反应后再裂解。

举例而言，羟基的合适的保护基可为甲氧基、苄氧基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。

羧基的合适的保护基团可为三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基。

氨基、烷基氨基或亚氨基的合适的保护基团可为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，以及对氨基可以有邻苯二甲酰基。

例如，乙炔基的合适的保护基可为三甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或1-羟基-1-甲基-乙基。

可使用其他保护基及其裂解描述于T.W.Greene、P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，1991和1999中。

任选地所用保护基的随后的裂解例如可在0与100℃之间的温度下，优选在10与50℃之间的温度下，在例如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水的含水溶剂中，在有例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸的存在下或在有例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属碱的存在下进行水解，或借助于例如在三甲基碘硅烷存在下的醚裂解而进行裂解。

然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基例如可在0与50℃之间的温度下，但优选在环境温度下，且在1至7巴(bar)但优选1至5巴的氢压下，在例如钯/碳的催化剂存在下，在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸的溶剂中，任选添加例如盐酸的酸例如用氢氢解来裂解。

甲氧基苄基也可在0与50℃之间的温度下，但优选在环境温度下，于例如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水的溶剂中，在例如硝酸铈(IV)铵的氧化剂存在下进行裂解。

甲氧基适宜在-35与-25℃之间的温度下，于例如二氯甲烷的溶剂中，在三溴化硼存在下进行裂解。

2，4-二甲氧基苄基优选于三氟乙酸中，在苯甲醚存在下进行裂解。

叔丁基或叔丁氧基羰基优选通过用如三氟乙酸或盐酸的酸处理，任选使用如二氯甲烷、二噁烷或醚的溶剂进行裂解。

邻苯二甲酰基优选在20与50℃之间的温度下，于例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷的溶剂中，在有肼或例如甲胺、乙胺或正丁胺的伯胺存在下裂解。

烯丙氧基羰基在0与100℃之间的温度下，优选在环境温度下，且在惰性气体下，优选于例如四氢呋喃的溶剂中，且优选在有过量例如吗啉的碱或1，3-双甲酮(1，3-dimedone)存在下，用催化量的四-(三苯基膦)-钯(0)处理来裂解，或在20与70℃之间的温度下，于例如含水乙醇的溶剂中，且任选在例如1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的碱存在下，通过用催化量的氯化三-(三苯基膦)-铑(I)处理来裂解。

此外，所获得的通式I的化合物可拆分为其对映异构体和/或非对映异构体。

因此，举例而言，所获得的呈外消旋体的通式I化合物可按本身已知的方法(参见Allinger N.L.及Eliel E.L.于“Topics in Stereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971中)分离成其光学对映异构体，以及具有至少2个不对称碳原子的通式I化合物可基于其物理-化学的差异按本身已知的方法(例如通过层析和/或分步结晶)拆分为其非对映异构体，且若这些化合物以外消旋形式获得，则其随后可按上述方法拆分为对映异构体。

对映异构体优选通过在手性相上的色谱柱分离，或通过由光学活性溶剂重结晶分离，或通过与外消旋化合物形成盐或衍生物(例如酯或酰胺)的光学活性物质反应，尤其为其酸和活化衍生物或醇，并且分离因此得到的盐或衍生物的非对映异构混合物，例如基于其溶解度差异，同时游离对映体可通过合适试剂的作用由纯非对映异构盐或衍生物中释出。常用的光学活性酸如为D-和L-形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇例如可为(+)或(-)-薄荷醇，且酰胺中的光学活性酰基例如可为(+)-或(-)-薄荷基氧羰基。

此外，所获得的式(I)化合物可与无机或有机酸转化成其盐，尤其对医药用途而言，转化成生理上可接受的盐。可用于此目的的酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

此外，若式(I)的新化合物含有羧基，则若需要，其可接着与无机或有机碱转化成其盐，尤其对于医药用途而言，转化成其生理上可接受的盐。适于此目的的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。

如前文已提及的，通式(I)的化合物及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和生理上可接受的盐具有有价值的药理特性，尤其为抗血栓形成的活性，其优选基于对凝血酶或因子Xa的影响作用，例如基于抑制凝血酶或抑制因子Xa的作用，基于对aPPT时间的延长作用以及基于对例如尿激酶、因子VIIa、因子IX、因子XI和因子XII的相关的丝氨酸蛋白酶的抑制作用。

在实验部分中列举的化合物对因子Xa的抑制作用可按如下进行研究：

方法

用显色底物进行酶动力学测试。在405nm用分光光度法测定无色显色底物经人因子Xa作用而释放出的对硝基苯胺(pNA)量。该量与所用酶的活性成正比。用不同浓度的测试物质检测测试物质对酶活性的抑制(相对于溶剂对照)，并由此计算IC₅₀，其为所使用的因子Xa被抑制50％时的浓度。

材料

三(羟基甲基)-氨基甲烷-缓冲液(100mMol)和氯化钠(150mMol)，pH8.0加上1mg/ml无蛋白酶的人清蛋白级分V。

因子Xa(Calbiochem)，比活度：217IU/mg，终浓度：每个反应混合物7IU/ml

底物S2765(Chromogenix)，终浓度：每个反应混合物0.3mM/l(1KM)

测试物质：终浓度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l。

操作

将10μl的23.5倍浓缩的测试物质或溶剂(对照)的起始溶液，175μl的TRIS/HSA缓冲液和25μl的65.8U/L的因子Xa工作溶液在37℃下温育10分钟。添加25μl的S2765工作溶液(2.82mMol/L)后，在37℃下用分光光度仪(SpectraMax250)在405nm处测量样品600秒。

评价

1.确定21个测量点上的最大升高(ΔOD/分钟)。

2.确定相对于溶剂对照的％抑制。

3.作出剂效曲线(％抑制相对于物质浓度)。

4.通过对剂效曲线上Y＝50％抑制时的查到的X-值(物质浓度)确定IC₅₀。

所有被测化合物显示小于100μmol/L的IC₅₀值。

根据本发明制备的化合物总体上具有良好耐受性。

根据其药理学特性，该新化合物和其生理上可接受的盐适于用于预防和治疗静脉和动脉血栓形成性疾病，如预防和治疗深部的腿静脉血栓症、血栓性静脉炎，防止分流术(bypass)手术或血管成形术(PT(C)A)后再闭塞，以及外周动脉疾病造成的闭塞，和预防并治疗肺栓塞、弥散性血管内凝血和严重脓毒症，在患有COPD恶化的病人中防止和预防DVT，溃疡性结肠炎的治疗，预防和治疗冠状动脉血栓形成，预防中风，和防止旁路闭塞。

此外，本发明的化合物适于在溶栓治疗(例如用阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、葡萄球菌激酶或链激酶进行的溶栓治疗)中的抗血栓形成性支持疗法，用于防止PT(C)A后的长时间再狭窄，用于预防和治疗患有所有形式的冠心病的患者中的缺血事件，用于防止肿瘤的转移和生长和炎症过程，例如在治疗肺纤维化的过程中，用于预防和治疗类风湿性关节炎，用于预防或防止血纤蛋白依赖性组织粘连和/或瘢痕组织形成，以及用于促进创伤愈合过程。

所提及的化合物也可作为抗凝血剂与全血的制备、贮存、分级分离或使用相组合，或在侵入性治疗方法中使用，例如用于涂覆支架、人工心脏瓣膜和导管，以减少血栓形成风险。

基于其药理学性质，所述新化合物和其生理学上可接受的盐还适于治疗阿尔茨海默氏病和帕金森病。对此的一个解释可以例如从如下发现中看出来，由此结果中可以得出结论，凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂通过抑制凝血酶形成或凝血酶活性能成为治疗阿尔茨海默氏病和帕金森病的有价值的药物。临床和实验研究显示，神经毒性机制(例如伴随凝血级联蛋白酶激活而来的炎症)与脑创伤导致的神经元死亡有关。各种研究显示凝血酶参与神经退化过程，例如由于中风、反复的分流术手术或创伤性脑损伤导致的神经退化过程。凝血酶活性的升高可在外周神经损伤后数天才显现。继而还显示，凝血酶导致神经突回缩，以及神经胶质增殖，和神经元以及成神经细胞瘤细胞原代培养物凋亡。(综述参见：Neurobiol.Aging，2004，25(6)，783-793)。此外，对阿尔茨海默氏病患者脑的各种体外研究显示，凝血酶在该病发病机理中发挥作用(Neurosci.Lett.，1992，146，152-54)。阿尔茨海默氏病患者脑的神经突斑块中可检测到免疫反应性凝血酶的富集。在体外可显示，凝血酶同样在调节和刺激＂淀粉状蛋白前体蛋白(APP)＂的产生、以及在APP裂解成片段中发挥作用，所述片段可在阿尔茨海默氏病患者脑的淀粉状蛋白斑块中被检测到。此外可显示，凝血酶诱导的小胶质细胞活化在体内导致黑质多巴胺能神经元的退化。这一结果得出结论为，一种或多种内源性物质如例如凝血酶引发的小胶质细胞活化参与例如在帕金森病患者中所显示的多巴胺能神经元细胞死亡的神经病理学过程(J.Neurosci.，2003，23，5877-86)。

所述新化合物及其生理学上可接受的盐也可在与降脂活性物质如HMG-CoA还原酶抑制剂和血管舒张剂，特别是ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、β受体拮抗剂、α受体拮抗剂、利尿剂、钙通道阻断剂或可溶性尿苷酸环化酶的激活剂的组合治疗中用于预防和治疗动脉血管性疾病。

通过提高抗血栓形成作用，所述新化合物和其生理上可接受的盐也可用于和其它抗凝血剂(如未分级分离的肝素、低分子量肝素、磺达肝癸(Fondaparinux))或直接凝血酶抑制剂(例如重组蛭素或活性位点凝血酶抑制剂)的组合疗法中。

所述新化合物和其生理学上可接受的盐可治疗性地与乙酰水杨酸、与血小板凝集抑制剂如血纤蛋白原受体拮抗剂(例如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、罗昔非班)、与凝血系统的生理激活剂和抑制剂和其重组类似物(如蛋白C、TFPI、抗凝血酶)、与ADP诱导的凝集的抑制剂(例如氯吡格雷、普拉格雷(Prasugrel)、噻氯匹啶(Ticlopidin))、与P2T-受体拮抗剂(例如坎格雷诺(Cangrelor))或与重组血栓烷受体拮抗剂/合成酶抑制剂(例如特波格雷)组合使用。

为达到相应效果所需的剂量适当地为静脉给药0.01-3mg/kg，优选0.03-1.0mg/kg，口服给药0.03-30mg/kg，优选0.1-10mg/kg，各自为每天1-4次。

为此，所述根据本发明制备的式(I)化合物，任选与其它活性物质组合，与一种或多种惰性常用载体和/或稀释剂一起，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂酰基醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂肪或其合适的混合物一起，制成常规的盖伦制剂，如普通或带糖衣的片剂、胶囊剂、粉剂、悬浮剂或栓剂。

新化合物及其生理学上可接受的盐可与以下物质组合来治疗使用：乙酰水杨酸；血小板凝集抑制剂，例如血纤维蛋白原受体拮抗剂(例如，阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、罗昔非班)；生理活化剂及凝血系统抑制剂及其重组类似物(例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶)；ADP诱导凝集的抑制剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定(ticlopidine))；P₂T受体拮抗剂(例如，坎格雷洛)或组合凝血脂素受体拮抗剂/合成酶抑制剂(例如，特波格雷)。

实验部分

以下实例意欲说明本发明而不是对其范围进行限制。

对所制备的化合物列出其熔点和/或IR、UV、¹H-NMR和/或质谱。除非另外规定，R_f值使用现成硅胶60F₂₅₄TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.05714)而无需室饱和进行测定。标题氧化铝项下所给出的R_f值使用现成氧化铝60F₂₅₄TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.05713)而无需室饱和而测定。标题反相-8(RP-8)项下所给出的R_f值是使用现成RP-8F₂₅₄TLC板(E.Merck，Darmstadt，货号1.15684)而无需室饱和而测定。给出的洗脱剂的比率是指按有关溶剂的体积计的数值。对于色谱纯化，使用由FirmaMillipore(MATREX^TM，35-70μm)制备的硅胶。除非提供关于构型的更详细描述，否则并不清楚产物是否为纯立体异构体或对映异构体与非对映异构体的混合物。

HPLC-MS数据是在以下条件下获得：

方法A：

Waters Alliance2690，具有二极管阵列检测仪996的Waters ZQ2000质谱仪。

所用流动相为：

A：含有0.10％三氟乙酸的水

B：含有0.8％三氟乙酸的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 1.00

0.10 95 5 1.00

3.10 2 98 1.00

所用固定相为X-Terra MS C18柱，2.5μm，4.6mm×30mm。

二极管阵列检测是在210-500nm的波长范围下进行。

方法B：

Waters Alliance2695，PDA检测器2996。

所用流动相为：

A：含有0.13％三氟乙酸的水

B：乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 3.50

0.18 95 5 3.50

2.00 2 98 3.50

2.20 2 98 3.50

所用固定相为Varian Microsorb100C18柱，3μm，4.6mm×30mm。

二极管阵列检测是在210-380nm的波长范围下进行。

方法C：

Waters Alliance2695，PDA检测器2996。

所用流动相为：

A：含有0.1％甲酸的水

B：含有0.1％甲酸的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 1.60

450 10 90 1.60

所用固定相为YMC-Pack ODS-AQ柱，3μm，4.6mm×75mm。

方法D：

Waters Alliance2695，PDA检测器2996。

所用流动相为：

A：含有0.1％甲酸的水

B：含有0.1％甲酸的乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(ml/分钟)

0.00 95 5 1.60

4.50 10 90 1.60

所用固定相为Zorbax Stab leBond C18柱，3μm，4.6mm×75mm。

在测试描述中使用下列缩写：

DCM 二氯甲烷

DIPEA N-乙基-二异丙胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

EtOH 乙醇

sat. 饱和的

h 小时(s)

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

i.vac. 真空中

conc. 浓缩的

min 分钟

NMM N-甲基-吗啉

R_f 保留因子

R_t 保留时间

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

实施例1

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-酰胺

(a)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸(呈盐酸盐)

将10.3g(48.9mmol)1-叔丁氧基(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯溶解于50ml THF中，添加50ml6N盐酸(300mmol)，并将混合物搅拌3小时。将反应混合物在真空下蒸发至干。

产量：7.89g(定量)

C₆H₁₁NO₃(145.16)×HCl

质谱：(M+H)⁺＝146

(b)(2R，4R)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸

将13.5g(87.8mmol)4-氯苯基异氰酸酯添加至7.89g(43.9mmol)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸-盐酸盐于288ml5％碳酸氢钠水溶液的混合物中，并于80℃下搅拌3小时。再添加0.6g异氰酸酯，并将混合物再搅拌1小时。随后将反应混合物冷却，并过滤除去固体。将固体用水洗涤。合并水相，并用6N盐酸水溶液酸化。随后将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有相机用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发至干。

产量：10.0g(76％)

R_f值：0.47(RP-8；甲醇/5％氯化钠溶液6:4)

C₁₃H₁₅ClN₂O₄(298.72)

质谱：(M+H)⁺＝299/301(氯同位素)

(c)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-酰胺

将248mg(0.266mmol)2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉添加至299mg(1mmol)(2R，4R)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸于2ml THF中的溶液中，并搅拌30分钟。随后添加162mg(1mmol)2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基胺，并将混合物在回流温度下搅拌18小时。

将反应混合物在真空下浓缩且通过硅胶层析纯化(洗脱液：DCM/(乙醇/氨95:5)96:4-94:6)。

产量：15mg(3％)

R_f值：0.41(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝90:10:1)

C₂₃H₂₇ClN₄O₃(442.94)

质谱：(M+H)⁺＝443/445(氯同位素)

类似地制备如下化合物：

实施例4

(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸盐)

(a)1-叔丁基-2-甲基(2S/R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯

在～5℃下，将21.4ml(1.6M的正己烷溶液，34.2mmol)正丁基锂溶液滴加至4.8ml(34.2mmol)二异丙胺于200ml THF中的溶液中，并搅拌10分钟。随后将混合物冷却至-35℃，并与5.8g(22.4mmol)1-叔丁基-2-甲基(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯于200ml THF中的溶液混合。经1小时将混合物加热至0℃，并随后冷却至-78℃。滴加2.1ml(33.7mmol)碘甲烷，并将混合物在-78℃下搅拌4小时。随后滴加3ml饱和氯化铵溶液，并将混合物加热至室温。接着将其与水混合，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH4:1)纯化。

产量：4.2g(69％)

R_f值：0.38(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝80:20)

C₁₃H₂₃NO₅(273.33)

质谱：(M+H)⁺＝274

(b)(2S/R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯(三氟乙酸盐)

将800mg(293μmol)1-叔丁基-2-甲基(2S/R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯溶解于2.5ml DCM中，与2.5ml三氟乙酸混合，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空下蒸发至干。

产量：定量

R_t值：0.42分钟(方法B)

C₈H₁₅NO₃(173.21)

质谱：(M+H)⁺＝174

(c)1-苄基-2-甲基(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯

将419mg(146μmol)(2S/R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲酯(呈三氟乙酸盐)溶解于4.5ml DCM中，于0℃下与0.5ml(292μmol)DIPEA混合，并随后与0.3ml(175μmol)氯甲酸苄酯混合。将混合物在0℃下搅拌10分钟，并随后在室温下搅拌16小时。随后将反应混合物在真空下浓缩，并通过RP-HPLC纯化。

产量：114mg(50％)

R_t值：1.37分钟(方法B)

C₁₆H₂₁NO₅(307.34)

质谱：(M+H)⁺＝308

另外获得以下物质：

1-苄基-2-甲基(2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯

产量：114mg(50％)

R_t值：1.41分钟(方法B)

C₁₆H₂₁NO₅(307.34)

质谱：(M+H)⁺＝308

(d)(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯

将114mg(370μmol)1-苄基-2-甲基(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯溶解于1ml甲醇中，并与2.4ml(605μmol)8％氢氧化锂水溶液混合。将反应混合物在室温下搅拌3天，并随后在真空下浓缩。将残余物用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。

产量：100mg(92％)

R_t值：1.25分钟(方法B)

C₁₅H₁₉NO₅(437.54)

质谱：(M+H)⁺＝294

(e)(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(呈三氟乙酸盐)

将56mg(345μmol)(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯溶解于0.5ml DMF中，并与134mg(352μmol)HATU和160μl NMM混合。将混合物在室温下搅拌15分钟，并随后与100mg(341μmol)2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基胺混合。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并随后用三氟乙酸酸化。将产物通过RP-HPLC从该混合物中分离。

产量：104mg(54％)

R_t值：1.16分钟(方法B)

C₂₅H₃₁N₃O₄(437.54)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝438

(f)(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸盐)

将104mg(345μmol)(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(呈三氟乙酸盐)溶解于6ml THF与6ml甲醇的混合物中，与30mg钯/碳(10％)混合，并用3巴氢气氢化2.5小时。随后将混合物过滤，并在真空下浓缩。

产量：75mg(96％)

R_t值：0.32分钟(方法B)

C₁₇H₂₅N₃O₂(303.41)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝304

(g)(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸盐)

将75mg(180μmol)(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸盐)溶解于1.5ml DMF中，并与122μl(796μmol)NMM混合。随后添加30mg(195μmol)4-氯-苯基异氰酸酯，并将混合物在室温下搅拌3天。随后将其用三氟乙酸酸化。将产物通过RP-HPLC从该混合物中分离。

产量：62mg(60％)

R_t值：1.17分钟(方法B)

C₂₄H₂₉ClN₄O₃(456.98)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝457/459(氯同位素)

类似地来制备以下化合物：

实施例6

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸盐)

(a)(2R，4R)-4-甲氧基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(呈三氟乙酸盐)

将100mg(616μmol)2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基胺溶解于1.5mlDCM中，并在室温下与0.61ml(1.22mmol)三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液)混合，并搅拌15分钟。将此反应混合物添加至180mg(614μmol)1-苄基-2-甲基(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸酯中，并用0.5ml DCM冲洗。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并随后添加至2N氢氧化钠溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且在真空下蒸发至干。将残余物通过RP-HPLC来纯化。

产量：169mg(51％)

R_t值：1.05分钟(方法B)

C₂₄H₂₉N₃O₄(423.52)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝424

(b)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸盐)

将168mg(313μmol)(2R，4R)-4-甲氧基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯(呈三氟乙酸盐)类似于实施例4f来氢化。

产量：120mg(95％)

R_t值：0.31分钟(方法B)

C₁₆H₂₃N₃O₂(289.38)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝290

(c)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸盐)

将170mg(843μmol)氯甲酸4-硝基苯酯添加至100mg(778μmol)2-氨基-5-氯-吡啶于2ml DCM与70μl(867μmol)吡啶中的溶液中，并将混合物搅拌3.5小时。随后将反应混合物蒸发至干，并作为粗产物添加至120mg(297μmol)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(呈三氟乙酸盐)和125μl(900μmol)TEA于2.5ml DMF中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天，并随后与饱和碳酸氢钠溶液混合。将水相用乙酸乙酯萃取3次。

将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且在真空下蒸发至干。将残余物通过RP-HPLC纯化。

产量：54mg(32％)

R_t值：0.94分钟(方法B)

C₂₂H₂₆ClN₅O₃(443.94)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝444/446(氯同位素)

可类似地来制备以下化合物：

实施例11

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(非对映异构体的混合物)

(a)乙酸-(3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺

将2.2ml(31mmol)二氧戊环，1.2g(9.6mmol)哌啶盐酸盐，1.78g(7.8mmol)乙酸-[3-(2-氨基丙基)苯基]酰胺和5μl浓HCl的混合物加热至90℃，持续7.5小时。冷却之后，添加水及乙酸乙酯，并用2N NaOH将水相调为碱性，用乙酸乙酯萃取3次。在有机相用Na₂SO₄干燥之后，混合物浓缩，并通过柱层析(硅胶；CH₂Cl₂/EtOH：NH₄OH95:5110/0->4/1)纯化。

R_f值：0.15(硅胶；二氯甲烷/乙醇/NH₄OH＝80:20:2)

C₁₂H₁₆N₂O(204.27)

质谱：(M+H)⁺＝205。

(b)乙酸-(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺甲酸盐

在环境温度和搅拌下，将于2.0ml甲酸中的0.71g(3.5mmol)乙酸-(3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺与0.31ml37％福尔马林水溶液混合，并在70℃搅拌4.5小时。将反应混合物浓缩，添加几次乙醇，再浓缩混合物。

R_f值：0.23(硅胶；二氯甲烷/乙醇/NH₄OH＝80:20:2)

C₁₂H₁₆N₂O×CH₂O₂(264.32)

质谱：(M+H)⁺＝219。

(c)6-氨基-2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉二盐酸盐

将0.98g(3.7mmol)乙酸-(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺甲酸酯与总量15ml的6N HCl经数小时的时间混合，并总共搅拌16小时。随后将反应混合物在真空下浓缩。

R_f值：0.84(RP-8；甲醇/5％氯化钠溶液＝6:4)

C₁₁H₁₆N₂×2HCl(249.18)

质谱：(M+H)⁺＝177。

(d)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(非对映异构体的混合物)

按照反应顺序4e、4f、4g，从6-氨基-2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉二盐酸盐及(2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯和4-溴苯基异氰酸酯来制备标题化合物。

R_f值：0.42(RP-8；甲醇/5％氯化钠溶液＝6:4)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃(501.42)

质谱：(M+H)⁺＝501/503(溴同位素)。

实施例12和13

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(3S)-(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺和(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(3R)-(2，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺

可类似于实施例11来制备这两种纯的立体异构体。为此目的，将乙酸-(3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺通过具有手性固定相(超临界流体层析：DAICEL-ADH柱，250mm×20mm；流速：70ml/分钟；洗脱液：超临界CO₂/甲醇+0.2％二甲胺87/13，对映异构体1R_t值：5.8分钟；对映异构体2R_t值：6.7分钟)的制备型柱层析分离为其对映异构体，并随后根据实施例11中所述的反应顺序将单个对映异构体反应以制备标题化合物。

非对映异构体1

R_f值：0.39(RP-8；甲醇/5％氯化钠溶液＝6:4)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃(501.42)

质谱：(M+H)⁺＝501/503(溴同位素)

非对映异构体2

R_f值：0.39(RP-8；甲醇/5％氯化钠溶液＝6:4)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃(501.42)

质谱：(M+H)⁺＝501/503(溴同位素)

实施例14

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(非对映异构体的混合物)

(a)(1-甲基-3，4-二氢-异喹啉-6-基)-氨基甲酸甲酯

将4.13g(17.5mmol)N-[3-(2-甲基羰基氨基-乙基)苯基]氨基甲酸甲酯与35ml氯仿的混合物缓慢地与8.00g(38.4mmol)五氯化磷混合，并将混合物搅拌16小时。随后将混合物小心倾入水中，并搅拌45分钟。将其用二氯甲烷萃取3次，并随后用4N NaOH将水相调节为碱性。将所沉淀的晶体抽滤，并干燥。

产量：2.6g(68％)

质谱：(M+H)⁺＝219

(b)(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-氨基甲酸甲酯

将1.00g(4.5mmol)(1-甲基-3，4-二氢-异喹啉-6-基)-氨基甲酸甲酯，2.3ml(37mmol)碘甲烷和25ml EtOAc的混合物搅拌72小时。将所沉淀的晶体滤出，溶于10ml甲醇中，并分批添加140mg(3.6mmol)硼氢化钠。2小时之后，将混合物浓缩，并通过层析(硅胶；二氯甲烷/甲醇90:10)纯化。

产量：93％

质谱：(M+H)⁺＝236

R_t值：0.78分钟，方法B

(c)6-氨基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉氢溴酸盐

将110mg(0.47mmol)(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-氨基甲酸甲酯，2.0ml33％的HBr的冰醋酸溶液和2.0ml冰醋酸的混合物加热至沸腾，持续1.5小时。随后将混合物在真空下浓缩，与水混合，将水相分离出并冷冻干燥。

质谱：(M+H)⁺＝177

R_t值：0.28分钟，方法B

(d)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺×CF₃COOH(非对映异构体的混合物)

将100mg6-氨基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉氢溴酸盐，90mg(0.30mmol)(2R，4R)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸和0.25ml三乙胺于5ml THF中的混合物缓慢地与0.71ml的50％丙烷膦酸环酸酐(propanephosphonic acid cycloanhydride)的乙酸乙酯溶液混合，并加热至75℃，持续3小时。随后将反应混合物在真空下浓缩，用三氟乙酸酸化且通过层析纯化。

R_t值：1.13分钟(方法B)

C₂₄H₂₉ClN₄O₃(456.97)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝457/459(氯同位素)

实施例15和16

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(R)-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺和(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(S)-(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺

可类似于实施例14来制备这两种纯的立体异构体。为此，将6-氨基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉氢溴酸盐通过具有手性固定相(DAICEL OJ-H，250mm×20mm，5μM，己烷+0.2％环己胺/异丙醇60/40，流速15ml/分钟，对映异构体1R_t值：9.2分钟；对映异构体2R_t值：14.1分钟)的制备型柱层析分离为对映异构体，并随后根据实施例14中所述的反应顺序将单个对映异构体反应，从而产生标题化合物。

非对映异构体1

R_t值：1.20分钟(方法B)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃(501.42)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝501/503(溴同位素)

非对映异构体2

R_t值：1.19分钟(方法B)

C₂₄H₂₉BrN₄O₃(501.42)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝501/503(溴同位素)

实施例52

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉-6-基)-酰胺

(a)2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉

将400mg(2.0mmol)1-甲基-3，5-二硝基-吡啶酮，300mg1-甲基-哌啶-3-酮和15ml2M氨的甲醇溶液的混合物加热至60℃，持续20小时。将其浓缩，并通过层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH98/2)纯化。

产率：15％

R_t值：0.25分钟(方法B)

质谱：(M+H)⁺＝194

(b)2-甲基-6-氨基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉

将75mg(0.311mmol)2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉，50mg阮尼镍和10ml甲醇的混合物在3巴的氢气压力下还原4小时。随后将其过滤，并蒸发浓缩。

产量：定量

R_f值：0.1(硅胶；CH₂Cl₂/甲醇9/1)

质谱：(M+H)⁺＝164

(c)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉-6-基)-酰胺×CF₃COOH

类似于实施例14d，从2-甲基-6-氨基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉得到标题化合物。

R_t值：1.03分钟(方法B)

C₂₂H₂₆ClN₅O₃(443.93)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝444/446(氯同位素)

实施例53

(2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉-6-基)-酰胺

类似于实施例6a、6b、6c，自2-甲基-6-氨基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉得到标题化合物。

R_t值：0.96分钟(方法B)

C₂₂H₂₇ClN₆O₃(458.94)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝459/461(氯同位素)

实施例54

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-5-氮杂-异喹啉-7-基)-酰胺×CF₃COOH

类似于实施例52a和52b，从1-甲基-3，5-二硝基-吡啶酮和1-甲基-哌啶-4-酮来制备2-甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-5-氮杂-异喹啉，并根据实施例14d使其反应以形成标题化合物。

R_t值：0.99分钟(方法B)

C₂₂H₂₆ClN₅O₃(458.94)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝444/446(氯同位素)

实施例55

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉-6-基)-酰胺×CF₃COOH

类似于实施例52a，从1-甲基-3，5-二硝基-吡啶酮和1-丁氧基羰基-哌啶-2-甲基-3-酮来制备1，2-二甲基-6-氨基-1，2，3，4-四氢-8-氮杂-异喹啉，随后用三氟乙酸裂解丁氧基羰基，根据实施例11b进行Leukart-Wallach反应，并类似于实施例52b进行硝基还原，且根据实施例14d来反应以形成标题化合物。

R_t值：1.07分钟(方法B)

C₂₂H₂₈ClN₅O₃(457.96)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝458/460(氯同位素)

实施例56

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基羰基-异喹啉-6-基)-酰胺

(a)2-甲基-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基羰基-异喹啉

将2-丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基羰基-异喹啉用HCl的甲醇溶液来脱保护，并随后根据实施例11b甲基化。

R_t值：0.84分钟(方法B)

质谱：(M+H)⁺＝206

(b)2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基羰基-异喹啉和区域异构体(regioisomer)

在-7℃下，将1.04g(5.0mmol)2-甲基-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基羰基-异喹啉与硫酸的混合物缓慢地与0.57g硝酸钾混合，接着在-7℃下搅拌15分钟，并在环境温度下搅拌1小时。随后将其缓慢倾至冰水上，并用NaOH将其变调节为碱性。将所沉淀的晶体滤出并干燥。获得区域异构体的混合物。

R_t值：0.87分钟(方法B)

质谱：(M+H)⁺＝251

(c)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基羰基-异喹啉-6-基)-酰胺

从2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基羰基-异喹啉(与区域异构体混合)，通过用Pd/碳还原硝基，随后根据实施例14d，酰胺偶合2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基羰基-异喹啉，获得标题化合物。

R_t值：1.18分钟(方法B)

C₂₅H₂₉ClN₄O₅(500.98)×CF₃CO₂H

质谱：(M+H)⁺＝501/503(氯同位素)

实施例57

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-4-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(异构体的混合物)

(a)N-甲基-N-(4-硝基苯基甲基)-2，2-二甲氧基-乙胺

将1.56g N-甲基-N-(4-硝基苄基)胺于40ml THF中的混合物与2.85ml45％的2，2-二甲氧基乙醛于叔丁基甲基醚中的溶液混合。随后添加24mgp-TsOHx H₂O和1.12ml冰醋酸，并将混合物搅拌2小时。随后分批添加1.81g氰基硼氢化钠，并将混合物再搅拌2小时。将5ml水添加至混合物中，接着蒸发使其体积缩减为约30％体积，将残余物与水混合，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩，将粗产物通过层析(Alox；石油醚/EtOAc8/2->7/3)纯化。

R_t值：2.2分钟(方法D)

质谱：(M+H)⁺＝255

(b)6-硝基-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

在干冰/乙醇冷却浴中制备0.83g N-甲基-N-(4-硝基苯基甲基)-2.2-二甲氧基-乙胺与3.0ml三氟甲烷磺酸的混合物，使其缓慢升至环境温度，并搅拌18小时。随后将其倾入冰水上，用2N NaOH将其调节为碱性。用EtOAc萃取3次，将有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩，通过反复层析来纯化。

R_t值：1.7分钟(方法D)

质谱：(M+H)⁺＝223

(c)6-氨基-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

将70mg6-硝基-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，25mg Pd/碳和5.0ml MeOH的混合物在3巴氢气压力下氢化9小时。随后将其过滤，并蒸发浓缩。

产量：定量

R_f值：0.75(RP-8；甲醇/5％氯化钠溶液＝6:4)

质谱：(M+H)⁺＝193

(d)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-4-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(异构体的混合物)

根据实施例4e，从6-氨基-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉和(2R，4R)-1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸制备标题化合物。

R_t值：2.8分钟(方法D)

C₂₄H₂₉ClN₄O₄(472.96)×HCO₂H

质谱：(M+H)⁺＝473/475(氯同位素)

实施例58

(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-酰胺×HCOOH

(a)2-甲基-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉

根据实施例11b，从5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉制备标题化合物。

R_t值：1.6分钟(方法D)

质谱：(M+H)⁺＝184

(b)2-甲基-5，8-二氟-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

将0.94g(5.1mmol)2-甲基-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉与2.8ml浓H₂SO₄的冰冷却的混合物缓慢地与0.36ml65％的硝酸混合。随后将混合物在冰冷却下搅拌2.5小时，将其倾入冰水中。用NaOH将其调节为碱性，用EtOAc萃取3次，将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。

质谱：(M+H)⁺＝229

(c)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-溴-苯基)-酰胺]-2-[(2-甲基-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-酰胺×HCOOH

类似于形成标题化合物的合成顺序52b，14d，从2-甲基-5，8-二氟-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应得到标题化合物。

R_f值：0.25(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝95:5:0.5)

C₂₃H₂₅BrF₂N₄O₃(523.36)×HCO₂H

质谱：(M+H)⁺＝523/525(溴同位素)

以下化合物可类似于上述合成步骤或类似于文献已知的合成方法，从文献已知或通过文献已知的合成方法获得的苯胺和脯氨酸衍生物来制备：

以下实施例描述含有通式I的任何一种化合物作为活性物质的药物制剂的制备。

实施例A

每10ml含有75mg活性物质的干燥的安瓿

组份：

活性物质 75.0mg

甘露醇 50.0mg

注射用水加至10.0ml

制备：

将活性物质和甘露醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。将产物溶解于水中以产生备用于注射的溶液。

实施例B

每2ml含有35mg活性物质的干燥的安瓿

组份：

活性物质 35.0mg

甘露醇 100.0mg

注射用水加至2.0ml

制备：

将活性物质及甘露醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。将产物溶解于水中以产生备用于注射的溶液。

实施例C

含50mg活性物质的片剂

组份：

(1)活性物质 50.0mg

(2)乳糖 98.0mg

(3)玉米淀粉 50.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg

(5)硬脂酸镁 2.0mg

215.0mg

制备：

将(1)、(2)和(3)混合且以(4)的水溶液造粒。将(5)混合干燥的粒料。自此混合物压制成双平面片剂，两面上均经刻面且在一个面上具有分界刻痕。

片剂直径：9mm。

实施例D

含350mg活性物质的片剂

组份：

(1)活性物质 350.0mg

(2)乳糖 136.0mg

(3)玉米淀粉 80.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 3.0mg

(5)硬脂酸镁 4.0mg

600.0mg

制备：

将(1)、(2)和(3)混合在一起且以(4)的水溶液造粒。将(5)混入干燥的粒料。自此混合物压制成双平面片剂，两面上均有刻面且在一个面上具有分界刻痕。

片剂直径：12mm。

实施例E

含50mg活性物质的胶囊

组份：

(1)活性物质 50.0mg

(2)干燥玉米淀粉 58.0mg

(3)粉末乳糖 50.0mg

(4)硬脂酸镁 2.0mg

160.0mg

制备：

以(3)研制(1)。在剧烈混合下，将此研制物添加至(2)与(4)的混合物中。

在胶囊充填机中，将此粉末混合物装填至3号硬明胶胶囊中。

实施例F

含350mg活性物质的胶囊

组份：

(1)活性物质 350.0mg

(2)干燥玉米淀粉 46.0mg

(3)粉末乳糖 30.0mg

(4)硬脂酸镁 4.0mg

430.0mg

制备：

在胶囊充填机中，将此粉末混合物装填至0号硬明胶胶囊中。

实施例G

含100mg活性物质的栓剂

1栓剂含有：

活性物质 100.0mg

聚乙二醇(M.W.1500) 600.0mg

聚乙二醇(M.W.6000) 460.0mg

聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0mg

2000.0mg

制备：

将聚乙二醇与单硬脂酸聚乙烯脱水山梨糖醇酯一起熔融。在40℃下，将经研磨的活性物质均匀分散于熔融物中。将其冷却至38℃且倒入略经冷却的栓剂模中。

Claims

1.通式(I)的化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和盐

其中

D表示下式的取代的双环体系

其中

K¹

表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且其中

R^7a/R^7b/R^7c

各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷基，其中除非-C(R^7bR^7c)-对应于-CF₂基团，否则两个基团R^7b/R^7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或

两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3-员碳环基团，

K²和K³

各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)-基团，其中

R^8a/R^8b/R^8c

各自彼此独立地表示C_1-5-烷基，和/或

两个基团R^8b/R^8c与环碳原子一起可形成3-员饱和碳环基团，

和

X表示氧或硫原子、亚砜、砜、-CF₂-或NR¹基团，其中

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹和R¹²各自彼此独立地表示：

氢、氟、氯、溴或碘原子，或C_1-5-烷基、CF₃、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基

-L-E-G-J-表示-C-C-C-C或-C-C＝C-C基团，其可被R⁴和R⁵取代，且

R³表示氢原子或C_1-3-烷基，且

R⁴表示氢原子或

直链或支链的C_1-6-烷基，

其中直链或支链的C_1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选彼此独立地被选自下列的取代基取代：羟基、C_1-5-烷氧基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基，

且

若-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基团且R⁴与E或G连接，则R⁴也可表示氟原子或羟基、甲氧基、C_3-5-烯基-氧基、C_2-5-烷基-氧基、C_3-6-环烷基-氧基、C_1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C_1-5-烷基)氨基羰基氧基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基氧基，

其条件为，下述情形除外：

所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的CH₂基团彼此分开，和

R⁵表示氢原子、C_1-5-烷基、烯丙基或苄基，或如果R⁵与E或G连接，则其也可表示羟基或甲氧基，或

R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子连接，则它们与碳原子一起可形成-C＝O基团或-CF₂-基团，或

R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子或两个相邻碳原子连接，则它们与碳原子一起可形成3-6-员碳环基团，

其中的C_5-6-碳环基团的四个直接相邻的碳链成员可一起被-O-CH₂-CH₂-O基团置换，

或片段

表示基团

R¹³表示氢原子或C_1-5-烷基，

M表示任选被R²和R⁶取代的苯环、噻吩环或吡啶环，其中

且其中包含于上述定义中具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基和烷氧基可为直链或支链，且在上述二烷基化基团例如二烷基氨基中的烷基可相同或不同，

且包含于上述定义中的甲基或乙基中的氢原子可被氟原子全部或部分置换。

2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和盐，其中

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或C_1-5-烷基、烯丙基或环丙基，和

A¹表示CR¹⁰，

A²表示CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹和R¹²各自彼此独立地表示：

3.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和盐，其中

-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基团，其可被如上权利要求1中定义的R⁴和R⁵取代。

4.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和盐，其中

D表示以下通式的取代的双环体系

其中

K¹表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，其中

R^7a表示C_1-2烷基，

R^7b/R^7c各自彼此独立地表示羟基、甲氧基或C_1-3-烷基，

其中两个基团R^7b/R^7c不能同时通过氧原子与环碳原子连接，或两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3-员碳环基团，

和

K²和K³在各情况下彼此独立地表示：

-CH₂、-CHR^8a或-CR^8bR^8c基团，其中

R^8a/R^8b/R^8c

各自彼此独立地表示C_1-3-烷基，和/或

两个基团R^8b/R^8c与环碳原子一起可形成3-员饱和碳环基团，

和

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或C_1-3-烷基、烯丙基或环丙基，且

A¹表示CR¹⁰，

A²表示CR¹¹，

A³表示CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹和R¹²各自彼此独立地表示：

氢、氟或氯原子、或甲基、CF₃、羟基、甲氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO基团，

和

-L-E-G-J-表示-C-C-C-C基团，其可被R⁴和R⁵取代，且

R³表示氢原子，且

R⁴表示氢原子或

直链或支链的C_1-3-烷基，

其中直链或支链的C_1-6-烷基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选彼此独立地被选自下列的取代基取代：羟基、C_1-5-烷氧基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基，或

如果R⁴与E或G连接，则其也可表示氟原子或羟基、甲氧基、C_3-5-烯基-氧基、C_2-5-烷基-氧基、C_3-6-环烷基-氧基、C_1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C_1-5-烷基)氨基羰基氧基或C_4-7-亚环烷基亚氨基羰基氧基，

其条件为，下列情形除外

R⁵表示氢原子或C_1-5-烷基、烯丙基或苄基，或若R⁵与E或G连接，则其也可表示羟基或甲氧基，或

R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子或两个相邻碳原子连接，则它们与所述碳原子一起可形成3-6-员碳环基团，

其中的C_5-6-碳环基团中的四个直接相邻碳链成员可一起被-O-CH₂-CH₂O基团置换，

R¹³表示氢原子，

M表示在4位被R²取代的苯环或在5位被R²取代的吡啶环，其中

R²表示氟、氯、溴原子、甲氧基或乙炔基，且

R⁶表示氢或氟原子。

5.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和盐，其中中心环

表示

6.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和盐，其中

D表示以下通式的取代的双环体系

7.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和盐，其在5员中心环的链成员G和L呈R构型。

8.化合物，选自：

，或(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-[(4-氯-苯基)-酰胺]-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-酰胺，

及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体和盐。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物的生理学上可接受的盐。

10.药物，其含有根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的生理学上可接受的盐，此外任选含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的生理学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物对因子Xa具有抑制作用和/或对相关的丝氨酸蛋白酶具有抑制作用。

12.制备根据权利要求10所述的药物的方法，其特征在于，通过非化学方法将根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的生理学上可接受的盐掺入到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。