CN102015675B - 作为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂的氯噻吩-酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、R16、X和M具有权利要求中所表示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。它们显示出强烈的抗血栓形成效果，并且适合例如用于治疗和预防心血管病症，例如血栓栓塞疾病或再狭窄症。它们是血液凝固酶因子Xa(FXa)和凝血酶的可逆性抑制剂，并且一般可以应用于存在不希望有的因子Xa和/或凝血酶活性的情况，或用于医治或预防希望抑制因子Xa和凝血酶的病症。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法、尤其是它们作为活性组分在药物中的用途，以及包含它们的药物制剂。

Description

作为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂的氯噻吩-酰胺
本发明涉及式I的化合物
Figure BPA00001249002800011
其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、R16、X和M具有下面所表示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。它们显示出强的抗血栓形成效果，并且适合例如用于治疗和预防心血管病症(cardio-vascular disorders)，例如血栓栓塞疾病(thromboembolic diseases)或再狭窄症(restenoses)。它们是血液凝固酶因子Xa(FXa)和凝血酶的可逆性抑制剂，并且一般可以应用于存在不希望有的因子Xa和/或凝血酶活性的情况，或用于医治或预防希望抑制因子Xa和凝血酶的病症。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法、它们的用途尤其是它们作为活性组分在药物中的用途，以及包含它们的药物制剂。
正常的自动调节(haemeostasis)是在凝块产生、形成过程和血块溶解过程之间的复杂的平衡结果。在血细胞、特异性血浆蛋白和血管表面之间的复杂相互作用使血液保持流动性，除非出现创伤和失血。许多显著的疾病状态与异常自动调节有关。例如，由于动脉粥样硬化斑块的破裂而形成的局部血栓是急性心肌梗塞和不稳定心绞痛的主要原因。用溶血栓疗法或经皮血管成形术来治疗闭塞性冠状动脉血栓，可能伴有已受影响血管的急性的溶栓再闭合。
在发达国家，尽管可利用抗凝血剂，例如华法林、肝素和低分子量肝素，和抗血小板药剂，例如阿司匹林和氯吡格雷，但血栓形成疾病仍然是导致死亡的主要原因之一。口服抗凝血剂华法林可以抑制凝血因子VII、IX和X和凝血酶原的转译后的成熟过程，并且已经在静脉和动脉血栓中证明了效果。然而，华法林的使用是受到限制的，这是因为它的治疗指数狭窄、治疗效果起效慢、许多的饮食和药物相互作用以及需要监控和剂量调节。无论怎样，华法林仍然是可采用的标准口服给药的抗凝血剂。用华法林治疗的患者需要进行常规监控，这在某种程度上是因为它的治疗指数狭窄和与食品及其它药物的相互作用。还广泛使用的注射药剂包括低分子量肝素和合成的戊糖磺达肝素(Fondaparinux)。由此，开发和研制用于预防和治疗更宽范围的血栓形成疾病的安全和有效的口服抗凝血剂变得愈加地重要。
发现和开发新的抗凝血剂的关键策略已经靶向了凝血级联系统内的特异性酶。一种方法是：通过将抑制凝固因子Xa(fXa)作为靶向来抑制凝血酶和凝血酶产生。作为活化凝血因子Xa抑制剂的β-氨基酸-、门冬氨酸-和二氨基丙酸-苯甲酰胺的制备法或含有乙二胺部分的杂环的制备法描述在国际专利申请WO 01/038309和WO 2004/058728中。WO2007/056056公开了通过调节一或多种有丝分裂驱动蛋白的活性而用于治疗细胞增殖疾病和病症的类似化合物。
因子Xa(胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶)对于凝血酶原至凝血酶的转化是关键的，是在凝血级联中负责纤维蛋白凝块形成的最终的酶。临床前的动物模型已经表明，抑制fXa和/或凝血酶可能提供出色的抗血栓形成效果。还表明的是，当与凝血级联的单点抑制相比时，双重抑制剂可以导致活性提高。
通过提供式I的化合物(其显示出因子Xa和凝血酶抑制活性)，本发明满足了上述需要。
由此，本发明涉及式I的化合物，
Figure BPA00001249002800021
其中
Figure BPA00001249002800031
是噻吩基残基，
X是卤素、甲基或乙炔基，
R1、R2和R3彼此独立地相同或不同，并且是：氢原子，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R 10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-N(R21)-R22，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，卤素，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-R10，-(C1-C5)-亚烷基-S(O)2-N(R14)-R15，-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-R10，-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或
-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸基，氮杂基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothienyl)，苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)，苯并苯硫基(benzothiophenyl)，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure BPA00001249002800034
唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢
Figure BPA00001249002800035
唑啉基，二
Figure BPA00001249002800036
唑基，二
Figure BPA00001249002800037
嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基，1H-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，异
Figure BPA00001249002800038
唑基，异
Figure BPA00001249002800039
唑啉基，异
Figure BPA000012490028000310
唑烷基，2-异
Figure BPA000012490028000311
唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，
Figure BPA000012490028000312
二唑基，1，2，3-
Figure BPA000012490028000313
二唑基，1，2，4-
Figure BPA000012490028000314
二唑基，1，2，5-
Figure BPA000012490028000315
二唑基，1，3，4-二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂
Figure BPA000012490028000317
基，1，2-
Figure BPA000012490028000318
嗪基，1，3-
Figure BPA000012490028000319
嗪基，1，4-
Figure BPA000012490028000320
嗪基，唑烷基，唑啉基，
Figure BPA000012490028000323
唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噻基，吩
Figure BPA000012490028000325
嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并
Figure BPA00001249002800041
唑基，吡啶并嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基(thiophenolyl)，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-(C1-C4)-烷基，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫和氮，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，
R6是：1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，或，
2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，
R7是卤素，-NO2，＝O，-CF3，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-C(O)-R10，-CN，-OH，-NH2，-C(O)-N(R10)-R20，-N(R10)-R20，＝F2，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单、二或三取代，
R8是卤素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-CF3，-C(O)-O-R10，-C(O)-N(R21)-R22，-N(R21)-R22，-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C3)-亚烷基-O-R10，-Si-(CH3)3，-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2，-S-R10，-SOr-R10，其中r是1或2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2，-C(O)-R10，-(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧基-，-(C1-C3)-氟烷基，-O-R9，-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R9，R11)-O-C(O)-R12，-NH-C(O)-NH-R10，-NH-C(O)-NH-R6，-N(R21)-C(O)-R22，-O-CF3，-NH-C(O)-O-R10，或-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R9，R11)-O-C(O)-O-R12，
R9和R11是相同或不同的，并且彼此独立地是氢，-(C1-C6)-烷基，或与它们键合的碳原子一起形成3至6元碳环，其是未取代的，或被R10取代一、二或三次，
R10和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷基，-(C0-C4)-烷基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，-(C0-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，或-(C0-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，
R12是-(C1-C6)-烷基，-(C1-C6)-烷基-OH，-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的，或被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，
R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
R14和R15是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
R21和R22是相同或不同的，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R8单、二或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-R12，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R8单、二或三取代，或
R21和R22与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫和氮，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，和
R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
2)由此，本发明还涉及式I的化合物，其中
Figure BPA00001249002800061
是噻吩基残基，
X是卤素、甲基或乙炔基，
R1是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，卤素，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或
-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸基，氮杂
Figure BPA00001249002800071
基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并
Figure BPA00001249002800072
唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure BPA00001249002800073
唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢唑啉基，二
Figure BPA00001249002800075
唑基，二嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基，1H-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，异
Figure BPA00001249002800077
唑基，异唑啉基，异
Figure BPA00001249002800079
唑烷基，2-异
Figure BPA000012490028000710
唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，
Figure BPA000012490028000711
二唑基，1，2，3-
Figure BPA000012490028000712
二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-
Figure BPA000012490028000714
二唑基，1，3，4-
Figure BPA000012490028000715
二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂
Figure BPA000012490028000716
基，1，2-
Figure BPA000012490028000717
嗪基，1，3-
Figure BPA000012490028000718
嗪基，1，4-嗪基，
Figure BPA000012490028000720
唑烷基，
Figure BPA000012490028000721
唑啉基，唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩
Figure BPA000012490028000723
噻基，吩
Figure BPA000012490028000724
嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并
Figure BPA000012490028000725
唑基，吡啶并嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并
Figure BPA000012490028000726
唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R2和R3彼此独立地相同或不同，并且是：氢原子，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，卤素，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，
-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，并且彼此独立地被R8单、二或三取代，或
-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-(C1-C4)-烷基，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫和氮，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，
R6是：1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，或，
2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，
R7是卤素，-NO2，＝O，-CF3，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-C(O)-R10，-CN，-OH，-NH2，-C(O)-N(R10)-R20，-N(R10)-R20，＝F2，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单、二或三取代，
R8是卤素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-CF3，-C(O)-O-R10，-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C3)-亚烷基-O-R10，-Si-(CH3)3，-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2，-S-R10，-SOr-R10，其中r是1或2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2，-C(O)-R10，-(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧基-，-O-R9，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R9，R11)-O-C(O)-R12，-NH-C(O)-NH-R10，-NH-C(O)-NH-R6，-O-CF3，-NH-C(O)-O-R10，或-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R9，R11)-O-C(O)-O-R12，
R9和R11是相同或不同的，并且彼此独立地是氢，-(C1-C6)-烷基，或与它们键合的碳原子一起形成3至6元碳环，其是未取代的，或被R10取代一、二或三次，
R10和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是：氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷基，-(C0-C4)-烷基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，-(C0-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，或-(C0-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，
R12是-(C1-C6)-烷基，-(C1-C6)-烷基-OH，-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的，或被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，
R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，和
R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
3)由此，本发明还涉及式I的化合物，其中
Figure BPA00001249002800101
是噻吩基残基，
X是卤素、甲基或乙炔基，
R1是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，卤素，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
R2是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，卤素，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或
-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸基，氮杂
Figure BPA00001249002800102
基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并
Figure BPA00001249002800103
唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure BPA00001249002800104
唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢唑啉基，二
Figure BPA00001249002800106
唑基，二嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基，1H-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，异
Figure BPA00001249002800108
唑基，异
Figure BPA00001249002800109
唑啉基，异
Figure BPA000012490028001010
唑烷基，2-异
Figure BPA000012490028001011
唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，
Figure BPA000012490028001012
二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-
Figure BPA000012490028001015
二唑基，1，3，4-二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂
Figure BPA000012490028001017
基，1，2-
Figure BPA000012490028001018
嗪基，1，3-嗪基，1，4-
Figure BPA00001249002800111
嗪基，
Figure BPA00001249002800112
唑烷基，
Figure BPA00001249002800113
唑啉基，
Figure BPA00001249002800114
唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩
Figure BPA00001249002800115
噻基，吩
Figure BPA00001249002800116
嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并
Figure BPA00001249002800117
唑基，吡啶并嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并
Figure BPA00001249002800118
唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R3是氢原子，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，卤素，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-(C1-C4)-烷基，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自：2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂
Figure BPA00001249002800121
吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二氮杂环庚烷，1，2-二氮杂
Figure BPA00001249002800122
1，3-二氮杂
Figure BPA00001249002800123
1，4-二氮杂
Figure BPA00001249002800124
2，3-二氢-1H-异吲哚，2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶，5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二
Figure BPA00001249002800125
唑，二
Figure BPA00001249002800126
嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异噻唑烷，异噻唑啉，异
Figure BPA00001249002800127
唑，异唑啉，异
Figure BPA00001249002800129
唑烷，2-异
Figure BPA000012490028001210
唑啉，吗啉，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，
R6是：1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，或，
2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，
R7是卤素，-NO2，＝O，-CF3，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-C(O)-R10，-CN，-OH，-NH2，-C(O)-N(R10)-R20，-N(R10)-R20，＝F2，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单、二或三取代，
R8是卤素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-CF3，-C(O)-O-R10，-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C3)-亚烷基-O-R10，-Si-(CH3)3，-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2，-S-R10，-SOr-R10，其中r是1或2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2，-C(O)-R10，-(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧基-，-O-CF3，-(C1-C3)-氟烷基，-NH-C(O)-NH-R6或-NH-C(O)-O-R10，
R10和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷基，-(C0-C4)-烷基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，-(C0-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，或-(C0-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，
R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，和
R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
本发明还涉及式I的化合物，其中
Figure BPA00001249002800131
是噻吩基残基，
X是卤素，
当R1定位在2位时，R1是氢原子，卤素，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23或-(C1-C4)-烷基，
当R2定位在3位时，R2是氢原子，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，卤素，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-N(R21)-R22，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-R10，-(C1-C5)-亚烷基-S(O)2-N(R14)-R15，-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-R10，-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
-(C0-C4)-亚烷基-苯基，其中苯基独立地被R8单、二或三取代，或
-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：氮杂苯并咪唑基，氮杂
Figure BPA00001249002800132
基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并
Figure BPA00001249002800133
唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure BPA00001249002800141
唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，十氢-喹啉基，4，5-二氢
Figure BPA00001249002800142
唑啉基，二
Figure BPA00001249002800143
唑基，二嗪基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基，1H-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，异
Figure BPA00001249002800145
唑基，异唑啉基，异
Figure BPA00001249002800147
唑烷基，2-异
Figure BPA00001249002800148
唑啉基，酮吗啉基(ketomorpholinyl)，酮哌啶基(ketopiperidinyl)，酮哌嗪基(ketopiperazinyl)，酮吡咯烷基(ketopyrrolidinyl)，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，
Figure BPA00001249002800149
二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-
Figure BPA000012490028001412
二唑基，1，3，4-
Figure BPA000012490028001413
二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂
Figure BPA000012490028001414
基，1，2-嗪基，1，3-
Figure BPA000012490028001416
嗪基，1，4-
Figure BPA000012490028001417
嗪基，
Figure BPA000012490028001418
唑烷基，
Figure BPA000012490028001419
唑啉基，唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩
Figure BPA000012490028001421
噻基，吩
Figure BPA000012490028001422
嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，2-吡啶酮，4-吡啶酮，吡啶并
Figure BPA000012490028001423
唑基，吡啶并嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并
Figure BPA000012490028001424
唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环丁烷基，硫酮吗啉基(thioketomorpholinyl)，硫酮哌啶基(thioketopiperidinyl)，硫酮哌嗪基(thioketopiperazinyl)，硫酮吡咯烷基(thioketopyrrolidinyl)，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R1和R2与它们各自键合的碳原子一起形成选自下列的双环芳基或杂环：α-萘基，β-萘基，喹啉基，异喹啉基和吲哚基，
当R3定位在6位时，R3是氢原子或卤素，
当R3定位在5位时，R3是氢原子或卤素，或
当R3定位在4位时，R3是氢原子，-(C0-C4)-亚烷基-苯基，其中苯基独立地被R8单、二或三取代，或-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：氮杂苯并咪唑基，氮杂
Figure BPA00001249002800151
基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并
Figure BPA00001249002800152
唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure BPA00001249002800153
唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，十氢-喹啉基，4，5-二氢
Figure BPA00001249002800154
唑啉基，二唑基，二
Figure BPA00001249002800156
嗪基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基，1H-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，异
Figure BPA00001249002800157
唑基，异
Figure BPA00001249002800158
唑啉基，异
Figure BPA00001249002800159
唑烷基，2-异
Figure BPA000012490028001510
唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，
Figure BPA000012490028001511
二唑基，1，2，3-
Figure BPA000012490028001512
二唑基，1，2，4-
Figure BPA000012490028001513
二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-
Figure BPA000012490028001515
二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂基，1，2-
Figure BPA000012490028001517
嗪基，1，3-
Figure BPA000012490028001518
嗪基，1，4-
Figure BPA000012490028001519
嗪基，
Figure BPA000012490028001520
唑烷基，
Figure BPA000012490028001521
唑啉基，唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩
Figure BPA000012490028001523
噻基，吩
Figure BPA000012490028001524
嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并唑基，吡啶并嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基(quinolinyl)，4H-喹嗪基，喹啉基(quinolyl)，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并
Figure BPA000012490028001526
唑基，噻吩并咪唑基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-(C1-C4)-烷基，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基和亚烷基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫和氮，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，
R6是：1)杂环基，其中杂环基是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，或，
2)芳基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，
R7是卤素，-NO2，＝O，-CF3，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-C(O)-R10，-CN，-OH，-NH2，-C(O)-N(R10)-R20，-N(R10)-R20，＝F2，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单、二或三取代，
R8是卤素，-NO2，-CN，-OH，-CF3，-C(O)-O-R10，-C(O)-N(R21)-R22，-N(R21)-R22，-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C3)-亚烷基-O-R10，-Si-(CH3)3，-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2，-S-R10，-SOr-R10，其中r是1或2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2，-C(O)-R10，-(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧基-，-(C1-C3)-氟烷基，-O-R9，-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R9，R11)-O-C(O)-R12，-NH-C(O)-NH-R10，-NH-C(O)-NH-R6，-N(R21)-C(O)-R22，-O-CF3，-NH-C(O)-O-R10，或-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R9，R11)-O-C(O)-O-R12，
R9和R11是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，-(C1-C6)-烷基，或与它们键合的碳原子一起形成3至6元碳环，其是未取代的，或被R10取代一、二或三次，
R10和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，-(C1-C6)-烷基，-(C0-C4)-烷基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，-(C0-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，或-(C0-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，
R12是-(C1-C6)-烷基，-(C1-C6)-烷基-OH，-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的，或被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一、二或三次，
R13是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R14和R15是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R16是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R21和R22是相同或不同的，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R8单、二或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-R12，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-杂环基，其中亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R8单、二或三取代，或
R21和R22与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫和氮，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，和
R23是氢原子或(C0-C3)-亚烷基-O-R10，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
4)由此，本发明还涉及式Ia的化合物，其中
Figure BPA00001249002800181
其中：
Figure BPA00001249002800182
是噻吩基残基，
X是卤素、甲基或乙炔基，
R1是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R 10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，卤素，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
R2是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，卤素，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或
-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吖啶基，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸基，氮杂基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并
Figure BPA00001249002800191
唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure BPA00001249002800192
唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢唑啉基，二
Figure BPA00001249002800194
唑基，二
Figure BPA00001249002800195
嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基，1H-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，异
Figure BPA00001249002800196
唑基，异
Figure BPA00001249002800197
唑啉基，异唑烷基，2-异
Figure BPA00001249002800199
唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，
Figure BPA000012490028001910
二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-
Figure BPA000012490028001912
二唑基，1，2，5-
Figure BPA000012490028001913
二唑基，1，3，4-
Figure BPA000012490028001914
二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂基，1，2-
Figure BPA000012490028001916
嗪基，1，3-
Figure BPA000012490028001917
嗪基，1，4-嗪基，
Figure BPA000012490028001919
唑烷基，
Figure BPA000012490028001920
唑啉基，
Figure BPA000012490028001921
唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩
Figure BPA000012490028001922
噻基，吩
Figure BPA000012490028001923
嗪基，苯基吡啶基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并咪唑基，吡啶并
Figure BPA000012490028001924
唑基，吡啶并嘧啶基，吡啶并噻唑基，吡啶并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，1，4，5，6-四氢-哒嗪基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢-噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并
Figure BPA000012490028001925
唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R3是氢原子，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R6，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，卤素，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23，或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-(C1-C4)-烷基，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自：2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂
Figure BPA00001249002800201
吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二氮杂环庚烷，1，2-二氮杂
Figure BPA00001249002800202
1，3-二氮杂
Figure BPA00001249002800203
1，4-二氮杂
Figure BPA00001249002800204
2，3-二氢-1H-异吲哚，2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶，5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二唑，二
Figure BPA00001249002800206
嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异噻唑烷，异噻唑啉，异
Figure BPA00001249002800207
唑，异
Figure BPA00001249002800208
唑啉，异
Figure BPA00001249002800209
唑烷，2-异
Figure BPA000012490028002010
唑啉，吗啉，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，
R6是：1)杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R8单、二或三取代，或，
2)芳基，其如以上所定义，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，
R7是卤素，-NO2，＝O，-CF3，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-C(O)-R10，-CN，-OH，-NH2，-C(O)-N(R10)-R20，-N(R10)-R20，＝F2，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单、二或三取代，
R8是卤素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-CF3，-C(O)-O-R10，-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C3)-亚烷基-O-R10，-Si-(CH3)3，-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2，-S-R10，-SOr-R10，其中r是1或2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2，-C(O)-R10，-(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧基-，-O-CF3，-(C1-C3)-氟烷基，-NH-C(O)-NH-R6或-NH-C(O)-O-R10，
R10和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷基，-(C0-C4)-烷基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，-(C0-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，或-(C0-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，
R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，和
R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
5)由此，本发明还涉及式Ia的化合物，其中
Figure BPA00001249002800211
是噻吩基残基，
X是卤素、甲基或乙炔基，
R1是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，卤素，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
R2是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，卤素，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，或
-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吗啉基，二唑基，1，2，4-
Figure BPA00001249002800222
二唑基，1，3，4-
Figure BPA00001249002800223
二唑基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基或噻唑基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R3是氢原子，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，卤素，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R8取代一、二或三次，
R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，
3)-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，亚烷基和芳基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
6)-(C1-C3)-氟烷基，
7)-O-(C1-C4)-烷基，或
8)-(C0-C6)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且亚烷基和杂环基相互独立地是未取代的，或被R7单、二或三取代，
条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自：2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二氮杂环庚烷，1，2-二氮杂
Figure BPA00001249002800225
1，3-二氮杂1，4-二氮杂2，3-二氢-1H-异吲哚，2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶，5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二
Figure BPA00001249002800231
唑，二
Figure BPA00001249002800232
嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异噻唑烷，异噻唑啉，异唑，异
Figure BPA00001249002800234
唑啉，异
Figure BPA00001249002800235
唑烷，2-异
Figure BPA00001249002800236
唑啉，吗啉，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂
Figure BPA00001249002800237
唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R7单、二或三取代，
R7是卤素，-NO2，＝O，-CF3，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-C(O)-R10，-CN，-OH，-NH2，-C(O)-N(R10)-R20，-N(R10)-R20，＝F2，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单、二或三取代，
R8是卤素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-CF3，-C(O)-O-R10，-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C3)-亚烷基-O-R10，-Si-(CH3)3，-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2，-S-R10，-SOr-R10，其中r是1或2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2，-C(O)-R10，-(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，苯基，苯氧基-，-O-CF3，-(C1-C3)-氟烷基或-NH-C(O)-O-R10，
R10和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷基，-(C0-C4)-烷基-OH，-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，-(C0-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基，-(C0-C2)-亚烷基-芳基，其中芳基如以上所定义，并且芳基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，或
-(C0-C2)-亚烷基-杂环基，其中杂环基如以上所定义，并且杂环基是未取代的，或彼此独立地被-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基取代一、二或三次，
R13是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
R16是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，和
R23是氢原子，-OH或-O-(C1-C4)-烷基，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
6)由此，本发明还涉及式Ia的化合物，其中
Figure BPA00001249002800241
是噻吩基残基，
X是卤素，
R1是-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C3)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
R2是卤素或-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吗啉基，
Figure BPA00001249002800242
唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-
Figure BPA00001249002800244
二唑基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基或噻唑基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R3是氢原子，卤素或-(C1-C4)-烷基，
R4和R5相同或不同，并且彼此独立地是：
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的，或被R7单取代，
3)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，
条件是，R4和R5不是每个都是氢原子，或
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自：2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂
Figure BPA00001249002800245
吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二氮杂环庚烷，1，2-二氮杂
Figure BPA00001249002800246
1，3-二氮杂
Figure BPA00001249002800247
1，4-二氮杂
Figure BPA00001249002800248
2，3-二氢-1H-异吲哚，2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶，5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二唑，二
Figure BPA000012490028002410
嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异噻唑烷，异噻唑啉，异
Figure BPA000012490028002411
唑，异
Figure BPA000012490028002412
唑啉，异
Figure BPA000012490028002413
唑烷，2-异
Figure BPA000012490028002414
唑啉，吗啉，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，
R7是卤素，＝O，-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-C(O)-R10，-OH，-NH2，＝F2，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C3)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或-O-(C1-C6)-烷基单、二或三取代，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的，或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吗啉基，
Figure BPA00001249002800251
二唑基，哌啶基或吡咯烷基，并且是未取代的或被R10单取代，
R8是卤素，＝O或-(C1-C4)-烷基，
R10和R20是相同或不同的，并且彼此独立地是氢原子，卤素，-(C1-C6)-烷基，或-(C0-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，和
R13和R16各自是氢原子，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
应该最广义地理解本文使用的术语烷基是指烃残基，其可以是线型的，即直链或支链的。如果烷基以另一个残基上的取代基的形式存在，所有这些陈述还适用于例如烷氧基残基、烷氧羰基残基或芳烷基残基。“-(C1-C8)-烷基”或“-(C1-C8)-亚烷基”的例子是含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基残基，是甲基，亚甲基，乙基，亚乙基，丙基，亚丙基，丁基，亚丁基，戊基，亚戊基，己基，庚基或辛基，所有这些残基的n-异构体，异丙基，异丁基，1-甲基丁基，异戊基，新戊基，2，2-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，异己基，仲丁基，tBu，叔戊基，仲丁基，叔丁基或叔戊基。术语“-(C0-C6)-烷基”或“-(C0-C8)-亚烷基”是含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基残基。术语“-C0-烷基”或“-C0-亚烷基”是共价键。
-(C3-C8)-环烷基的环状烷基残基的例子是：含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环烷基残基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基，其还可以是取代和/或不饱和的。不饱和环状烷基和不饱和环烷基例如环戊烯基或环己烯基可以通过任何碳原子键合。
术语“单环或双环6至14元芳基”或“芳基”是指环中含有6至14个碳原子的芳烃原子团。芳基的例子是苯基，萘基，例如1-萘基和2-萘基，联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基，蒽基或芴基。联苯基原子团、萘基原子团、尤其苯基是优选的芳基。
术语“-杂环基”是指杂环，其中4至15个环碳原子中的一个或多个被杂原子例如氮、氧或硫取代。
实例是吖啶基，氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶基)，氮杂苯并咪唑基，氮杂螺癸基，氮杂
Figure BPA00001249002800261
基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫呋喃基，苯并苯硫基，苯并
Figure BPA00001249002800262
唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure BPA00001249002800263
唑基，苯并异噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，4，5-二氢
Figure BPA00001249002800264
唑啉基，二
Figure BPA00001249002800265
唑基，二
Figure BPA00001249002800266
嗪基，1，3-二氧戊环基，1，3-二氧杂环戊烯基，3，3-二氧代[1，3，4]噻嗪基，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，茚满基，1H-吲唑基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，异
Figure BPA00001249002800268
唑基，异唑啉基，异唑烷基，2-异
Figure BPA000012490028002611
唑啉基，酮哌嗪基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，
Figure BPA000012490028002612
二唑基，1，2，3-
Figure BPA000012490028002613
二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-
Figure BPA000012490028002615
二唑基，1，3，4-二唑基，1，2-氧杂-硫杂环庚烷基，1，2-氧杂硫杂环戊烷基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，1，4-氧杂氮杂
Figure BPA000012490028002617
基，1，2-
Figure BPA000012490028002618
嗪基，1，3-
Figure BPA000012490028002619
嗪基，1，4-
Figure BPA000012490028002620
嗪基，
Figure BPA000012490028002621
唑烷基，
Figure BPA000012490028002622
唑啉基，
Figure BPA000012490028002623
唑基，氧杂环丁烷基，氧杂环辛烷基(oxocanyl)，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩
Figure BPA000012490028002624
噻基，吩
Figure BPA000012490028002625
嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并
Figure BPA000012490028002626
唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢噻吩基，四嗪基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻唑基，噻唑基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻吩基，硫杂环丁烷基，噻吩并噻唑基，噻吩并
Figure BPA00001249002800271
唑基，噻吩并咪唑基，硫杂环丁烷基，硫吗啉基，苯硫酚基，噻吩基，噻喃基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基和呫吨基。
术语“R9和R11与它们键合的碳原子一起形成3至6元碳环”指的是这样的结构，其选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
式I和Ia中使用的术语
Figure BPA00001249002800272
是选自下列基团的噻吩基：
Figure BPA00001249002800273
术语“R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，除了该氮原子之外，其还可以含有一个、两个或三个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子选自氧、硫和氮”是指这样的残基，其选自下列化合物，例如：2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，氮杂吖丁啶，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1，4-二氮杂环庚烷，1，2-二氮杂
Figure BPA00001249002800275
1，3-二氮杂
Figure BPA00001249002800276
1，4-二氮杂
Figure BPA00001249002800277
2，3-二氢-1H-异吲哚，2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶，5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑，二唑，二
Figure BPA00001249002800279
嗪，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，异噻唑，异噻唑烷，异噻唑啉，异
Figure BPA000012490028002710
唑，异
Figure BPA000012490028002711
唑啉，异
Figure BPA000012490028002712
唑烷，2-异唑啉，吗啉，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪，八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，[1，4]氧杂氮杂环庚烷，1，4-氧杂氮杂
Figure BPA000012490028002714
Figure BPA000012490028002715
唑，哌嗪，哌啶，哌啶酮，吡嗪，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯烷，吡咯烷酮，吡咯啉，4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，3-c]吡啶，四氢吡啶，1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶，四嗪，四唑，噻唑，噻二唑，噻唑烷，噻唑啉，硫吗啉，噻吩，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
术语“＝O”是指残基例如羰基(-C(O)-)，亚磺酰基(-S(O)-)或亚硝基(-N＝O)。
术语“-(C1-C3)-氟烷基”是部分或完全氟化的烷基-残基，其可以源自于下列残基，例如：-CF3，-CHF2，-CH2F，-CHF-CF3，-CHF-CHF2，-CHF-CH2F，-CH2-CF3，-CH2-CHF2，-CH2-CH2F，-CF2-CF3，-CF2-CHF2，-CF2-CH2F，-CH2-CHF-CF3，-CH2-CHF-CHF2，-CH2-CHF-CH2F，-CH2-CH2-CF3，-CH2-CH2-CHF2，-CH2-CH2-CH2F，-CH2-CF2-CF3，-CH2-CF2-CHF2，-CH2-CF2-CH2F，-CHF-CHF-CF3，-CHF-CHF-CHF2，-CHF-CHF-CH2F，-CHF-CH2-CF3，-CHF-CH2-CHF2，-CHF-CH2-CH2F，-CHF-CF2-CF3，-CHF-CF2-CHF2，-CHF-CF2-CH2F，-CF2-CHF-CF3，-CF2-CHF-CHF2，-CF2-CHF-CH2F，-CF2-CH2-CF3，-CF2-CH2-CHF2，-CF2-CH2-CH2F，-CF2-CF2-CF3，-CF2-CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。
术语“＝F2”是乙烯氟基(fluoro-ethene)。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，尤其优选氯或氟。
存在于式I或Ia化合物中的旋光活性碳原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式I的化合物可以以纯对映体或纯非对映体或对映体和/或非对映体的混合物形式存在，例如，消旋体形式。本发明涉及纯对映体和对映体混合物，以及纯非对映体和非对映体混合物。本发明包括式I或Ia的两种或两种以上立体异构体的混合物，并且包括所有比例的立体异构体的混合物。在式I或Ia的化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)形式存在的情况下，本发明涉及纯的E异构体和纯的Z异构体和所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I或Ia化合物的所有互变异构形式。
非对映体，包括E/Z异构体，可以分离为单一异构体，例如，通过色谱方法。利用常规方法，例如利用手性相色谱或拆分方法，例如，将用旋光活性酸或碱获得的非对映体盐结晶，消旋体可以分离为两种对映体。通过使用立体化学均匀的起始原料或使用立体专一反应，还可以获得立体化学均匀的式I或Ia化合物。
式I或Ia化合物的生理学允许的盐是无毒盐，其是生理学可接受的盐，尤其是药学可利用的盐。含有酸性基团例如羧基COOH的式I或Ia化合物的这种盐是例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐，钾盐，镁盐和钙盐，以及与生理学允许的季铵离子例如四甲铵或四乙铵成的盐，和与氨和生理学允许的有机胺形成的酸加成盐，有机胺例如甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，三乙胺，乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺。包含在式I或Ia化合物中的碱性基团，例如氨基或胍基基团，可以与无机酸或与有机羧酸和磺酸形成酸加成盐，无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸，有机羧酸和磺酸例如甲酸，乙酸，草酸，枸橼酸，乳酸，苹果酸，琥珀酸，丙二酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。同时含有碱性基团和酸性基团的式I或Ia的化合物，例如同时含有胍基和羧基，还可以以两性离子(甜菜碱)形式存在，其同样包括在本发明中。
式I或Ia化合物的盐可以利用本领域技术人员已知的常规方法获得，例如，在溶剂或分散剂中，将式I或Ia的化合物与无机或有机的酸或碱混合，或通过阳离子交换或阴离子交换而由其它盐获得。本发明还包括式I或Ia化合物的所有盐，其因为具有低的生理学耐受性，不适合直接用于药物，但适合用作进行式I或Ia化合物的进一步化学修饰的中间体，或用作制备生理学允许的盐的起始原料。
此外，本发明包括式I或Ia化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物。
本发明还包括式I化合物的衍生物和变体，例如式I或Ia化合物的前体药物、保护形式及其它生理学允许的衍生物以及活性代谢物。本发明尤其涉及式I或Ia化合物的前体药物和保护形式，其可以在生理条件下转变为式I或Ia的化合物。式I或Ia化合物的合适前体药物，即式I或Ia化合物的化学上修饰的衍生物，其具有以期望方式改进的特征，例如溶解性、生物利用率或作用的持续时间，这对于本领域技术人员来说是已知的。关于前体药物的更多的详细信息可以在标准文献例如下列中得到：Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；Fleisher等人，Advanced Drug Delivery Reviews19(1996)115-130；或H.Bundgaard，Drugs ofthe Future 16(1991)443，将所有的这些标准文献并入本文中作为参考。式I或Ia化合物的合适前体药物主要是含有可酰化氮的基团(例如氨基和胍基)的酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物，以及可能存在于式I或Ia化合物中的羧基的酯前体药物和酰胺前体药物。在酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物中，这种基团中的氮原子上的一个或多个(例如一或两个)氢原子被酰基或氨基甲酸酯基，优选-(C1-C6)-烷氧羰基取代。适合用于酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物的酰基和氨基甲酸酯基是，例如，基团Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氢，(C1-C18)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，(C6-C14)-芳基，杂环基-，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或杂环基-(C1-C4)-烷基-，其中Rp2具有Rp1所表示的含义(氢除外)。
式I或Ia的化合物可以使用本领域普通技术人员所熟知和理解的方法和技术来制备。用于一般合成方法(适用于制备式I或Ia的化合物)的起始原料或结构单元对于本领域普通技术人员来说是容易获得的。在很多情况下，它们是可商购的，或已经在文献中进行了描述。另外，利用类似于文献中所描述的方法，或利用本申请中所描述的方法或与其类似的方法，它们可以由容易获得的前体化合物来制备。
通常，式I或Ia的化合物可以通过在汇集合成期间，将两个或多个片段(其可以由式I和Ia通过逆向合成衍生得到)相连接来制备。
本发明还涉及制备方法，利用该方法，可得到式I和Ia的化合物。
在式I和Ia化合物的制备中，通常有利的是或必须的是：在合成期间保护官能团，否则这种官能团可能在合成步骤中导致不期望的反应或副反应。可以存在于官能团上的保护基(或封端基团)包括：烯丙基，叔丁基，苄基，烯丙氧基羰基(Alloc)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)(作为氨基和脒基的保护基)。酯基、烷基、芳基和甲硅烷基保护基可以用于屏蔽羟基。羧酸可以以酯的形式保护，例如，甲酯、乙酯和苄酯。
尤其是，在式I和Ia化合物的制备中，可以通过进行一个或多个缩合反应和/或加成反应来连接结构单元，例如酰胺偶合，例如，在结构单元的羧基和另一个结构单元的氨基之间形成酰胺键，或磺酰胺偶合，例如，在一个结构单元的磺酰氯基团和另一个结构单元的氨基之间形成磺酰胺键。例如，通过式II、III、IV的结构单元与合适保护的中心核V的偶合，可以逆合成制备式I和Ia的化合物。
Figure BPA00001249002800311
根据所使用的保护基，这些反应可以以任何顺序进行。
形成酰胺键的各种一般方法(可以用于式I和Ia化合物的合成)正是本领域技术人员所清楚了解的方法，例如，肽化学方法。酰胺偶合步骤可以通过使用游离羧酸而有利地进行，例如，式IV的化合物，借助于通常的偶合试剂(例如，碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，或N，N′-羰基二唑例如N，N′-羰基二咪唑，或脲阳离子盐例如O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，或氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，或甲苯磺酰氯或丙膦酸酐，或其它的偶合试剂)将羧基活化(优选原位活化)，然后，使活化的羧酸衍生物与式V的氨基化合物反应。酰胺键还可以由氨基化合物与羧酸卤化物(尤其是酰氯，其可以在分离步骤中制备或由羧酸原位制备，例如，亚硫酰氯)或羧酸酯或硫酯(例如甲酯，乙酯，苯酯，硝基苯酯，五氟苯酯，甲硫基酯，苯硫基酯或吡啶-2-基硫基酯)的反应来形成，即与式IV化合物的反应来形成。
活化反应和偶合反应通常在惰性溶剂(或稀释剂)的存在下进行，例如，在非质子溶剂的存在下，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，二甲亚砜(DMSO)，磷酰六甲基三胺(HMPT)，1，2-二甲氧基乙烷(DME)，二烷，或其它的非质子溶剂，或这种溶剂的混合物。根据具体方法，反应温度可以在宽范围内变化，并且是例如大约-20℃至溶剂或稀释剂的沸点。还根据具体方法，加入合适数量的一或多种助剂是必须的或有利的，例如碱，如叔胺例如三乙胺或二异丙基乙胺，或碱金属醇化物例如甲醇钠或叔丁醇钾，用于调节pH值或将形成的酸中和，或用于释放氨基化合物的游离碱(以酸加成盐形式使用)，或N-羟基唑，例如1-羟基苯并三唑，或催化剂例如4-二甲基氨基吡啶。在各种标准参考文献中给出了制备活化的羧酸衍生物和形成酰胺键和酯键方法的详细说明以及文献出处，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley&Sons，1992。
然后通过标准方法，将还可能存在于偶合反应所获得的产物中的保护基(PG)除去。例如，用于保护氨基的叔丁基保护基，尤其是叔丁氧羰基，可以脱保护，即通过用强酸(例如盐酸，三氟乙酸)处理转变为氨基。在水的存在下，通过用强碱(例如LiOH，NaOH，KOH)或强酸(例如HCl)处理，用于保护酸基的甲酯可以转变为游离酸。正如已经解释的那样，偶合反应之后，由合适的前体基团还可以形成官能团。另外，然后可以利用已知的方法转化为生理学允许的盐。
通常，将含有最终的式I或Ia化合物或中间体的反应混合物后处理，并且如果需要的话，然后利用本领域技术人员已知的常规方法将产物纯化。例如，可以使用众所周知的方法将合成的化合物纯化，例如结晶、色谱或反相高效液相色谱(RP-HPLC)或基于例如化合物的粒径、带电性或疏水性的其它分离方法。类似地，可以使用众所周知的方法例如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱(MS)来表征本发明的化合物。
由于其化学结构而存在对映体或非对映体形式的式I和Ia的化合物，可以使用对映体纯的起始原料来制备对映体纯的形式，或通过与对映体纯的酸或碱形成的盐来拆分为纯对映体，在手性固定相上进行色谱、或借助于手性对映体纯化合物例如氨基酸进行衍生，将由此获得的非对映体分离，并除去手性辅助基团。
式I和Ia的化合物可以分离为游离态，或在存在酸性或碱性基团的情况下，转变为生理学允许的盐。
能够形成盐的式I和Ia化合物(包括它们的立体异构形式)的生理学允许的盐的制备是用本身已知的方式进行的。羧酸可以与碱性试剂形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐，碱性试剂例如氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，醇盐以及氨或有机碱，例如三甲胺或三乙胺，乙醇胺或三乙醇胺，或者碱性氨基酸，例如赖氨酸，鸟氨酸或精氨酸。如果式I和Ia的化合物含有碱性基团，则可以使用强酸来制备稳定的酸加成盐，强酸例如无机酸和有机酸，例如，合适的是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，4-溴-苯磺酸，环己基酰胺基磺酸，三氟甲基-磺酸，乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸或三氟乙酸。
本申请的化合物I和Ia可以尤其如下制备：使酸IV或其活化形式(活性酯，酰基卤)与3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸VI或3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯VIa偶合(反应路线1)，产生式VII和VIIa的中间体。
式IV和VI或VIa的原料化合物及其它用于合成式I和Ia化合物的化合物(用于引入某些结构单元)是可商购的，或可以由商购化合物、或利用下面或文献中所述的类似方法(本领域技术人员容易获得)而容易地制备。
反应路线1.
利用标准酯皂化方法，例如先前所描述的(LiOH/THF/水)方法，式VIIa的化合物可以转变为化合物VII。
利用与式III化合物的标准酰胺偶合技术，式VII的化合物可以转变为进一步的中间体VIII(反应路线2)。利用标准方法将VIII中的氨基脱保护之后，产生进一步的中间体IX，最后的化合物I和Ia可以通过进一步的中间体IX与通式II的磺酰氯的标准磺酰胺偶合来制备(反应路线2)：
反应路线2
Figure BPA00001249002800342
或者，可以将式VIIa的化合物脱保护，产生进一步的中间体X，然后借助于磺酰胺偶合，使用式II的磺酰氯，转化为进一步的中间体XI。然后，可以将存在于式XI化合物中的酯部分在标准条件下皂化，并使得到的酸与通式III的胺偶合(按照反应路线3所描述)，产生最终的化合物I和Ia。
反应路线3
Figure BPA00001249002800351
式II的化合物是可商购的，或可以按照反应路线和下面实施例中给出的方法制备。
Figure BPA00001249002800352
通常，式II的功能化的磺酰氯可以利用文献中所描述的许多方法来制备。例如，可以用SO2处理芳基锂衍生物，并且可以将得到的亚磺酸盐用N-氯代琥珀酰亚胺氯化。式II的磺酰氯的合适前体的另一个实例可以是相应的硫化物XII，其是可商购的，或按照反应路线和下面实施例中给出的方法来制备。利用氧氯化法使用例如氯、N-氯代琥珀酰亚胺或SO2Cl2/乙酸，可以将这种硫化物XII转化为相应的式II的磺酰氯，如反应路线4所说明：
反应路线4
式XII的硫化物通常可以如下制备：通过芳基卤与相应的硫醇的过渡金属催化的转化；或通过芳基氟的亲核性芳香取代；或通过芳基卤的金属锂交换，随后用硫和合适的苄化试剂例如苄基溴来捕获锂化的物种(反应路线5)：
反应路线5
在下文中，列出和简要地提及了本发明实施方案的具体感兴趣的方法，然而，它们是在文献中充分讨论的标准方法，并且为本领域技术人员所熟知。尽管未必明确地表示，但在某些情况下，在下面提及的合成反应期间将会出现异构体。然而，这种异构体的混合物可以利用现代分离技术来分离，例如，制备HPLC。
1)通过去质子化将芳基环功能化，随后用亲电子试剂捕获：
例如，可以使用强碱例如LDA将活化的芳基环系例如1，3-二溴苯去质子化，随后用亲电试剂例如卤化烃或甲酰化剂例如DMF捕获(反应路线6)：
反应路线6
Figure BPA00001249002800371
2)通过过渡金属催化的反应将芳基环功能化：
在很多综述中广泛描述的现代交叉偶合技术(参见下面的参考文献)可以将芳基环系选择性地功能化(利用交叉偶合，使用合适的偶合配子)。
例如，Suzuki偶合可以使用芳基卤或三氟甲磺酸酯和硼酸偶合配子进行(反应路线7)。或者，这类偶合还可以例如使用芳基卤和有机锡或有机锌偶合配子来进行(分别利用Stille或Negishi偶合)
反应路线7
Figure BPA00001249002800372
本领域技术人员可以充分了解，这些偶合可以用偶合配子的反向方式来进行，例如，通过交换相应偶合配子的官能团来进行(反应路线8)：
反应路线8
Figure BPA00001249002800373
在另一个实施例中，通过过渡金属催化的反应，芳基卤可以转变为胺或酰胺。反应路线9说明了使用铜或钯催化的反应将芳基卤转变为胺或酰胺的实例。
反应路线9
Figure BPA00001249002800381
过渡金属催化的化学的参考文献：(F.Diederich，P.Stang，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；M.Beller，C.Bolm，Transition Metals for Organic Synthesis，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley，1996；J.Hartwig，Angew.Chem.(1998)110，2154；B.Yang，S.Buchwald，J.Organomet.Chem.(1999)576，125；T.Sakamoto，K.Ohsawa，J.Chem.Soc.Perkin Trans I(1999)2323；D.Nichols，S.Frescas，D.Marona-Lewicka，X.Huang，B.Roth，G.Gudelsky，J.Nash，J.Med.Chem.(1994)37，4347；P.Lam，C.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.Winters，D.Chan，A.Combs，Tetrahedron Lett.(1998)39，2941；D.Chan，K.Monaco，R.Wang，M.Winters，Tetrahedron Lett.(1998)39，2933；V.Farina，V.Krishnamurthy，W.Scott，The Stille Reaction，Wiley，1994；F.Qing et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1997)3053；S.Buchwald et al.J.Am.Chem Soc.(2001)123，7727；S.Kang等人Synlett(2002)3，427；S.Buchwald et al.Organic Lett.(2002)4，581；T.Fuchikami等人Tetrahedron Lett.(1991)32，91；Q.Chen等人TetrahedronLett.(1991)32，7689)。
3)醚的合成：
例如，在碱的存在下，通过用合适的亲电试剂处理，酚的-OH基团可以转变为醚。O-烷基醚可以在碱的存在下、使用烷基卤来制备。或者，醚可以利用Mitsunobu反应、使用PPh3/DIAD、由酚和醇来制备。反应路线10说明了代表性的方法：
反应路线10
Figure BPA00001249002800391
4)硝基还原：
例如，利用各种还原剂，例如硫化物，连二亚硫酸盐，复合氢化物或通过催化氢化，可以将硝基还原成氨基。
5)酯-皂化反应：
存在的酯基可以水解为相应的羧酸，将其活化之后，可以在标准条件下与胺或醇反应，分别得到酰胺或酯。
概述：
此外，先前提及的官能团转化反应通常广泛地描述在有机化学读本中，例如M.Smith，J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，Wiley-VCH，2001，和论文例如Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie”(Methodsof Organic Chemistry)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany)，在其中可以找到关于反应和原始文献出处的详细内容。在目前的情况下，在某些情况下可能需要特定合适的反应条件，或需要从原则上可以用于转化反应的各种试剂中选择特定试剂，或者需要采用达到目标转化的特定方法，使用保护基技术。然而，在此情况下，找出合适的反应变体和反应条件对本领域技术人员来说不会产生任何问题。
保护基：
参见例如，Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，1991，或者P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme 1994)。
酰胺-偶合：
氮原子的N-酰化(例如，用取代的噻吩羧酸衍生物)制备最终的式I或Ia化合物可以例如在标准条件下、利用肽合成中所使用的常规偶合试剂来进行。这种偶合试剂是，例如，碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺，羰基二唑，例如羰二咪唑(CDI)和类似的试剂，丙基磷酸酐，O-((氰基-(乙氧羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)，O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸盐(HATU)，氰基磷酸二乙酯(diethylphosphoryl cyanide，DEPC)或二-(2-氧代-3-
Figure BPA00001249002800401
唑烷基)-磷酰氯(BOP-Cl)和许多其它的偶合试剂。N-酰化还可以通过与相应的酰氯、酰氟或酰溴或相应的酸酐的反应来进行。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂，其抑制血液凝固酶因子Xa和凝血酶的活性。它们是特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，因为它们基本上不会抑制非抑制目标的其它蛋白酶的活性。可以例如用如下所述的试验方法，或本领域技术人员已知的其它试验方法，测定式I或Ia化合物的活性。就因子Xa和凝血酶抑制而论，本发明的优选实施方案包括：对于因子Xa抑制和凝血酶抑制具有Ki＜1mM的化合物(按照如下所述的试验来测定)，并且优选其基本上不会抑制参与凝固和纤维蛋白溶解的非抑制目标的其它蛋白酶的活性(使用相同浓度的抑制剂)。本发明的化合物抑制因子Xa催化活性，可以直接抑制或另外作为可溶性亚单元在凝血酶原酶复合物内抑制，或通过抑制因子Xa组装为凝血酶原酶复合物而间接地抑制，以及通过抑制凝血酶的催化活性而直接抑制。此外，双重Xa/凝血抑制剂可以对于凝血酶形成的抑制(由于它的抗Xa活性)和对于痕量的凝血酶的抑制(由于它的抗凝血酶活性和通过防止存在于血管壁和血小板上的蛋白酶活化受体(PARs)的活化)起到关键作用。
作为因子Xa和凝血酶的抑制剂，式I或Ia的化合物和其生理学允许的盐和其前体药物通常适合于治疗和预防病症，在这种病症中，因子Xa和/或凝血酶的活性起作用或具有不希望有的程度，或其可以有利地受到抑制因子Xa和凝血酶或降低它们的活性的影响，或用于预防、减轻或治愈病症，在这种病症中，因子Xa和凝血酶的抑制或其活性的降低是医生所期望的。因为抑制因子Xa和凝血酶可以影响血液凝固和纤维蛋白溶解，所以，式I或Ia的化合物和其生理学允许的盐和其前体药物通常适合于降低血液凝固，或适合于治疗和预防病症，在这种病症中，凝血系统的活性起作用或具有不希望有的程度，或其可以有利地受到降低血液凝固的影响，或用于预防、减轻或治愈病症，在这种病症中，降低凝血系统的活性是医生所期望的。由此，本发明的具体目标是：通过给予有效量的式I化合物或其生理学允许的盐或其前体药物以及药物制剂，降低或抑制不希望有的血液凝固，尤其是在个体中。
本发明还涉及式I或Ia化合物和/或其生理学允许的盐和/或其前体药物用于制备药物的用途，该药物用于抑制因子Xa和凝血酶，或用于影响血液凝固、炎症应答或纤维蛋白溶解，或用于治疗或预防上述或下述疾病，例如，用于制备可治疗和预防心血管病症、血栓栓塞疾病或再狭窄症的药物。本发明还涉及式I或Ia化合物和/或其生理学允许的盐和/或其前体药物用于抑制因子Xa和凝血酶、或用于影响血液凝固或纤维蛋白溶解、或用于治疗或预防上述或下述疾病例如用于治疗和预防心血管病症、血栓栓塞疾病或再狭窄症的用途，并且涉及针对这种目的的治疗方法，包括所述治疗和预防方法。本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，除了通常的可药用载体之外，即一或多种可药用载体物质或赋形剂和/或助剂物质或添加剂，其还包含有效量的至少一种式I或Ia化合物和/或其生理学允许的盐和/或其前体药物。
本发明还涉及疾病状态的治疗，例如，异常血栓形成(abnormal thrombusformation)，急性心肌梗塞(acute myocardial infarction)，不稳定心绞痛(unstableangina)，血栓栓塞(thromboembolism)，与溶血栓疗法或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)有关的急性血管闭合(acute vessel closure associated withthrombolytic therapy or percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA))，短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks)，中风(stroke)，间歇性跛行(intermittent claudication)或冠状动脉或周围动脉的旁路移植(bypassgrafting of the coronary or peripheral arteries)，血管腔狭窄(vessel luminalnarrowing)，冠状动脉或静脉血管成形术后的再狭窄(restenosis post coronaryor venous angioplasty)，保持长期血液透析患者的血管通道开放(maintenanceof vascular access patency in long-term hemodialysis patients)，发生于腹位、膝盖或臀部手术之后的下肢静脉中的病理性血栓形成(pathologic thrombusformation occurring in the veins of the lower extremities)，发生于腹位、膝盖和臀部手术之后的下肢静脉中的病理性血栓形成，或者在脓毒性休克(septicshock)、某些病毒感染(certain viral infections)或癌症期间在血管系统中发生肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism)或弥散性全身血管内血凝症(disseminated systemic intravascular coagulatopathy)的危险。
本发明的化合物还可以用于降低炎症应答。可以使用式I或Ia化合物治疗或预防的具体病症的例子是：冠心病(coronary heart disease)，心肌梗塞(myocardial infarction)，心绞痛(angina pectoris)，血管再狭窄(vascularrestenosis)，例如血管成形术(angioplasty)例如PTCA之后的再狭窄(restenosis)，成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome)，多器官衰竭(multi-organ failure)和弥散性血管内血凝固病症(disseminatedintravascular clotting disorder)。所涉及的与手术有关的并发症的例子是血栓，例如可能在手术之后出现的深静脉和近端静脉血栓(deep vein and proximalvein thrombosis)。
对于这些疾病，式I或Ia的化合物和其生理学允许的盐和其前体药物可以与其它市售的抗血小板或抗凝血剂结合使用，例如与依诺肝素钠，乙酰水杨酸或氯吡格雷结合使用。
式I或Ia的化合物和其生理学允许的盐和其前体药物可以作为治疗或预防药物给予动物，优选哺乳动物，尤其是给予人。可以以其本身形式给药，或相互的混合物形式，或药物制剂形式，可以肠内或肠胃外给药。
药物可以口服给予，例如下列形式：丸剂，片剂，包衣片剂(lacqueredtablets)，糖衣片剂，颗粒剂，硬和软胶囊，液剂，糖浆剂，乳剂，混悬剂或气雾剂混合物。然而，还可以进行直肠给药，例如栓剂形式，或胃肠外形式，例如静脉内、肌肉内或皮下给药，以注射液剂或输注液剂、微囊、植入物或棒条形式，或经皮或局部给药，例如以软膏剂、液剂或酊剂形式，或以其它方式给药，例如以气雾剂或鼻喷入形式。
按照本发明的药物制剂是以本身已知的和本领域技术人员所熟知的方式制备的，除了使用式I或Ia的化合物和/或其生理学允许的盐和/或其前体药物之外，还使用可药用惰性无机和/或有机载体。为了制备丸剂、片剂、糖衣片剂和硬胶囊，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或它的盐，等等。软胶囊和栓剂的载体是，例如，脂肪，石蜡，半固体和液体多元醇，天然或硬化的油剂，等等。制备液剂例如注射液剂或乳剂或糖浆剂的合适载体是，例如，水，盐水，醇，甘油，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，植物油，等等。微囊、植入物或棒条的合适载体是，例如，羟基乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常包含大约0.5％至90％重量的式I或Ia的化合物和/或其生理学允许的盐和/或其前体药物。在药物制剂中，式I或Ia和/或其生理学允许的盐和/或其前体药物的活性组分的量通常是大约0.5mg至大约1000mg，优选大约1mg至大约500mg。
除了式I或Ia和/或其生理学可接受的盐和/或前体药物的活性组分和载体物质之外，药物制剂还可以包含添加剂，例如，填料，崩解剂，粘合剂，润滑剂，湿润剂，稳定剂，乳化剂，防腐剂，甜味剂，着色剂，调味剂，芳化剂，增稠剂，稀释剂，缓冲物质，溶剂，增溶剂，实现长效的试剂，改变渗透压的盐，包衣剂或抗氧化剂。它们还可以包含两种或更多种式I或Ia的化合物和/或其生理学允许的盐和/或其前体药物。在药物制剂包含两种或更多种式I或Ia化合物的情况下，各单独化合物的选择可以针对药物制剂的特定总体药理学特性。例如，具有较短作用时间的高度有效的化合物可以同药效较低的长效化合物相结合。就选择式I或Ia化合物中的取代基而论，容许的灵活性可以对化合物的生物和理化性质具有许多控制，并由此可以选择这种期望的化合物。此外，除了至少一种式I或Ia的化合物和/或其生理学允许的盐和/或其前体药物之外，药物制剂还可以包含一或多种其它治疗或预防性活性组分。
当使用式I或Ia的化合物时，剂量可以变化幅度很大，这种剂量是常规剂量，并且医生是已知的，适于每个单一病例中的单一病症。这取决于例如具体使用的化合物，所治疗疾病的性质和严重程度，给药的模式和方案，或是否治疗急性或慢性病症或是否进行预防。使用医学领域众所周知的临床方法，可以确定合适的剂量。通常，在重量大约75kg的成年人中，获得期望结果的日剂量是0.01mg/kg至100mg/kg，优选0.1mg/kg至50mg/kg，尤其是0.1mg/kg至10mg/kg(在所有情况下，以mg/kg体重表示)。可以将日剂量分为几个部分例如2个、3个或4个部分来进行给药，尤其在相对大数量给药的情况下。通常，根据个体表现，可能需要向上或向下调整所注明的日剂量。
式I或Ia的化合物还可以有利地用作个体的外用抗凝血剂。例如，可以使有效量的本发明化合物与新采血样接触，以防止血样凝固。进一步的，式I或Ia的化合物或其盐可以用于诊断目的，例如，用于体外诊断，和作为生物化学研究的助剂。例如，可以在确定因子Xa或凝血酶存在或以基本上纯化形式分离因子Xa或凝血酶的试验中使用式I或Ia的化合物。可以用例如放射性同位素标记本发明的化合物，然后使用检测具体标记所使用的常用方法，检测与因子Xa或凝血酶结合的标记化合物。由此，式I或Ia的化合物或其盐可以用作探针，用于体内、体外或先体外后体内检测因子Xa的位置或数量和凝血酶活性。
此外，式I或Ia的化合物可以用作制备其它化合物的合成中间体，尤其是其它药学活性组分的中间体，其可由式I或Ia的化合物得到，例如，通过引入取代基或修饰官能团得到。
制备本发明中使用的化合物的常规合成顺序列在如下的实施例中。如果合适的话，描述本发明各个方面的解释和实际过程。下列实施例仅仅是本发明的例子，而不是限制其范围或精神。本领域技术人员可以容易地理解，在实施例中描述的条件和方法的已知变化，可用于合成本发明的化合物。当在合成化合物的最后一步中使用酸例如三氟乙酸或盐酸时，例如，当使用三氟乙酸来除去tBu基团时，或当使用包含这种酸的洗脱液来色谱纯化化合物时，在某些情况下，根据后处理方法，例如冻干方法，可以部分或完全以所使用酸的盐形式获得化合物，例如，以三氟乙酸盐或盐酸盐形式获得化合物。
进一步的，式I或Ia的化合物可以用作制备其它化合物的合成中间体，尤其是其它药学活性组分的中间体，其可由式I或Ia的化合物得到，例如，通过引入取代基或修饰官能团得到。
应当理解，基本上不会影响本发明各个实施方案的活性的改良方案包括在本文公开的本发明范围之内。相应地，下列实施例用来说明本发明，但不限制本发明。
使用的缩写：
乙酸：AcOH
乙腈：AcN
水溶液：aq
(二-(2-甲氧基乙基-)氨基-)三氟化硫：BAST
正丁基锂：n-BuLi
叔丁基：tBu
2，2′-二(二苯基膦基-1，1′-联萘)：Binap
二-(氧代-3-
Figure BPA00001249002800451
唑烷基)-磷酰氯：BOP-Cl
浓：conc.
二亚苄基丙酮：dba
二氯甲烷：DCM
二环己基-碳二亚胺：DCC
氰基磷酸二乙酯：DEPC
二异丙基乙胺：DIPEA
4-二甲基氨基吡啶：DMAP
N，N-二甲基甲酰胺：DMF
二甲亚砜：DMSO
1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁：DPPF
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-六氟磷酸盐：HATU
二异丙基胺化锂：LDA
甲醇：MeOH
甲基叔丁基醚：MTBE
N-溴代琥珀酰亚胺：NBS
N-氯代琥珀酰亚胺：NCS
N-碘代琥珀酰亚胺：NIS
N-乙基吗啉：NEM
室温20℃至25℃：RT
饱和：sat.
O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐：TBTU
三乙胺：TEA
四氢呋喃：THF
三氟乙酸：TFA
O-((乙氧羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐：TOTU
9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨：Xantphos
实施例1：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺
1.1)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸(中间体1)：
将商购的(S)-3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(BOC-DapOH)(408mg，2mmol)悬浮在4mL DCM和DIPEA(1.75mL，10mmol)中。慢慢地加入5-氯-噻吩-2-甲酰氯(362mg，2mmol)(描述在WO 2005068456中)的4mL DCM溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。过滤反应混合物，并蒸发溶剂。得到的固体(895mg)不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
1.2)[(S)-1-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体2)：
将步骤1.1的中间体1溶于10mL DCM中，加入(3S)-甲基吗啉盐酸盐(276mg，2mmol)，而后加入DIPEA(1.4mL，8mmol)和HATU(761mg，2mmol)。在室温下搅拌1小时之后，蒸干反应混合物，并利用制备HPLC分离产物。
产率：306mg，35％(2步)。
1.3)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-氨基-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺(中间体3)：
将步骤1.2的中间体2(306mg，0.708mmol)溶于冷却至0℃的3mL DCM中，并慢慢地用1.42mL(1.42mmol)BBr3-溶液(1M，在DCM中)处理。在0℃经历2小时之后，加入7ml NaHCO3饱和水溶液和3ml水，并在室温下搅拌反应混合物15分钟。分离有机层，并用DCM提取水相。用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸干。获得191mg粗品，并且不用进一步纯化就可以在步骤1.8中使用。
1.4)1，3-二溴-2-乙基-苯(中间体4)：
将三颈圆底烧瓶用氩气吹扫，然后充满无水THF(1.2升)、1，3-二溴代苯(121g，0.514mol)和乙基碘(95.4g，0.611mol)。将混合物冷却至-78℃，慢慢地加入LDA(64.2g，0.697mol)(2M，在THF/正庚烷/乙苯中)，温度不能升到-65℃之上。搅拌2.75小时之后，将反应混合物倒在1升饱和NH4Cl水溶液中，大力搅拌20分钟。用DCM提取(两次)，得到无色油状物(167g)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
1.5)1-苄基硫烷基-3-溴-2-乙基-苯(中间体5)：
按照J.Org.Chem.2004，69，3236-3239：
将中间体4(528mg，2mmol)在13ml THF中冷却至-78℃，然后用正丁基锂(1.25ml，2mmol)(1.6M，在庚烷中)处理。在-78℃搅拌15分钟之后，在氩气气氛中加入硫(64mg，2mmol)，并将反应温度在-78℃另外保持30分钟。然后加入BnBr(0,238ml，2mmol)的2ml THF溶液，并在-78℃继续搅拌90分钟。通过加入10ml饱和NH4Cl水溶液和150ml水来淬灭反应。用DCM提取(三次)之后，用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，蒸干，通过硅胶色谱纯化产物。产率：488mg，79％
1.6)4-(3-苄基硫烷基-2-乙基-苯基)-吗啉-3-酮(中间体6)：
在氩气氛围中，将中间体5(1.075g，3.5mmol)、吗啉-3-酮(389mg，3.85mmol)、CuI(67mg，0.35mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(75μl，0.7mmol)和K2CO3(1,064g，7.7mmol)悬浮在甲苯(30ml)中，并加热到110℃，保持20小时。冷却至室温后，通过加入100ml饱和NH4Cl水溶液、150ml浓NH3水溶液和100ml水来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯提取三次。合并有机层，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸干。当静置时，得到的油状物结晶，用正庚烷-MTBE(19∶1)研磨。
产率：974mg，85％
1.7)2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氯(中间体7)：
将中间体6(197mg，0.6mmol)1.6)溶于4ml DCM中，并在0℃用水(44μl，2.4mmol)、AcOH(138μl，2.4mmol)和SO2Cl2(193μl，2.4mmol)处理。在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌90分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入10ml水来淬灭。用DCM提取水溶液(3x)，并用冷水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥，蒸干，得到209mg粗品中间体7，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
1.8)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺：
将5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-氨基-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺、中间体3(95mg，0.287mmol)溶于2ml DCM和DIPEA(151μl，0.861mmol)中。慢慢地加入2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氯即中间体7(91mg，0.3mmol)(在2ml DCM中)，并搅拌反应混合物75分钟。然后蒸干溶液，通过制备HPLC纯化。冷冻干燥之后，获得标题化合物无色非晶固体。
产率：108mg，63％
MS(ES+)：m/e＝599.1/601.0，氯模式。
实施例2：5-氯-噻吩-3-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺：
按照类似于实施例1中的制备步骤1.1)-1.8)，制备标题化合物。在第一步中，使用4-氯-噻吩-2-甲酰氯来代替1.1)中的5-氯-噻吩-2-甲酰氯。
HPLC分离和冷冻干燥之后，制备62mg无色非晶固体。MS(ES+)：m/e＝599.1/601.0，氯模式。
实施例3：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-((R)-2-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺：
3.1)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体8)：
在室温，将5-氯-噻吩-2-羧酸(16.26g，0.1mol)在500ml DCM中与DIPEA(51.04ml，0.3mol)和TOTU(32.8g，0.1mmol)一起搅拌5分钟。加入商购的(S)-3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯盐酸盐(25.4g，0.1mol)，并在室温搅拌反应混合物过夜，然后蒸发。将得到的固体悬浮在400ml DCM中，先后用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。用DCM研磨粗品，并滤出固体。获得18.4g白色非晶固体，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
3.2)(S)-2-氨基-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯三氟乙酸盐(中间体9)：
将中间体8(13.3g，36.66mmol)在75ml DCM中用25ml TFA处理，并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶于DCM中，再次蒸发。
产率：21g(TFA-盐)，油状物，粗品
3.3)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-丙酸甲酯(中间体10)：
向中间体9(2.9g，8.25mmol)的80ml DCM溶液中加入溶于60ml DCM中的DIPEA(5.61ml，33mmol)和中间体7(2.506g，8.25mmol)。在室温搅拌混合物过夜。蒸发之后，将得到的固体溶于乙酸乙酯中，先后用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。该粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。产率：3.1g，71％
3.4)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-丙酸(中间体11)：
向中间体10(3.1g，5.85mmol)在60ml THF、20ml甲醇和20ml水中的溶液中加入LiOH(421mg，17.55mmol)，并继续搅拌4小时。蒸发之后，用HCl酸化残余物，并用乙酸乙酯提取酸。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。
产率：2.6g，86％，粗品
3.5)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-((R)-2-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺：
向中间体11(200mg，0.39mmol)的DCM/DMF 2∶1(7ml)溶液中加入(R)-2-甲基-吗啉(描述在EP 656365中)、HATU(162mg，0.43mmol)和DIPEA(263μl，1.55mmol)。搅拌过夜之后，用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：26mg，11％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝599.2/601.2，氯模式。
实施例4：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺：
4.1)(R)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体12)：
在0℃，在氩气气氛中，在搅拌下，向商购的(R)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g，22.36mmol)的60ml DMF溶液中分三批加入NaH(1.3g，33.54mmol，55-65％，在矿物油中)。20分钟之后，加入甲基碘(4.76g，33.54mmol)，并将反应混合物加热至室温，另外搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭之后，用乙酸乙酯提取混合物。用1N KHSO4和盐水洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。将粗品用硅胶色谱纯化。产率：4.6g，96％
4.2)(R)-3-甲氧基-哌啶三氟乙酸盐(中间体13)：
向中间体12(4.6g，21.37mmol)的10ml DCM溶液中加入10ml TFA。在室温搅拌1小时之后，蒸发反应混合物。产率：～10g，粗品
4.3)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺
向中间体11(250mg，0.48mmol)的DCM/DMF 2∶1(6ml)溶液中加入中间体13(56mg，0.48mmol)、HATU(221mg，0.58mmol)和DIPEA(330μl，1.94mmol)。搅拌2小时之后，用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：200mg，68％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝613.1/615.2，氯模式。
实施例5：5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-氮杂环庚烷-1-基-2-[2-氯-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-丙基}-酰胺：
5.1)((S)-2-氮杂环庚烷-1-基-1-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体14)：
向搅拌中间体1(1.5g，4.3mmol)的20ml DCM溶液中加入氮杂环庚烷(426mg，4.3mmol)、TOTU(1.692g，5.16mmol)和DIPEA(1.46ml，8.60mmol)。2小时之后，先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。该粗品(2.2g)不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
5.2)5-氯-噻吩-2-羧酸((S)-2-氨基-3-氮杂环庚烷-1-基-3-氧代-丙基)-酰胺盐酸盐(中间体15)：
将中间体14(1.848g，4.30mmol)用30ml 4N HCl/二
Figure BPA00001249002800501
烷处理。完全转化之后，将混合物蒸干。获得粗品中间体15(1.8g)，其不用进一步纯化就可以在步骤5.6中使用。
5.3)1-苄基硫烷基-3-溴-2-氯-苯(中间体16)：
在氩气氛围中，向搅拌的苯基-甲硫醇(14.8g，119.36mmol)的175mlDMF溶液中加入Cs2CO3(38.89g，119.36mmol)。10分钟之后，加入1-溴-2-氯-3-氟-苯(25g，119.36mmol)的25ml DMF溶液，并在室温继续搅拌过夜，然后在80℃搅拌3小时。冷却后，用乙酸乙酯/水稀释混合物，先后用1N HCl和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。用硅胶色谱纯化，得到22g(59％)非晶无色固体。
5.4)4-(3-苄基硫烷基-2-氯-苯基)-吗啉-3-酮(中间体17)：
按照1.6)中描述的方法，将中间体16(10g，31.38mmol)用吗啉-3-酮(389mg，3.85mmol)处理。
进行硅胶色谱(正庚烷-乙酸乙酯)之后，产率：7.2g(68％)。
5.5)2-氯-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氯(中间体18)：
使用1.7)所描述的方法，将中间体17(1g，3.05mmol)转变为标题磺酰氯。该粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
5.6)5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-氮杂环庚烷-1-基-2-[2-氯-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-丙基}-酰胺：
使用1.8)所描述得到方法，将中间体14(319mg，0.97mmol)与中间体18(300mg，0.97mmol)偶合。用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：192mg，33％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝603.1/605.2，氯模式。
实施例6：5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-氮杂环庚烷-1-基-2-[5-氟-2-甲氧基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-丙基}-酰胺
6.1)1-苄基硫烷基-3-溴-5-氟-2-甲氧基-苯(中间体19)：
将1，3-二溴-5-氟-2-甲氧基-苯(14.2g，50mmol)、苯基-甲硫醇(5.86ml，50mmol)、Pd2dba3(1.145g，1.25mmol，2.5mol-％)、Xantphos(1.447g，2.5mmol，5mol-％)和DIPEA(17.5ml，100mmol)溶于130ml无水脱气的1，4-二烷中，并加热到回流，保持3小时。冷却后，过滤混合物，蒸发。对残留的固体(22g)进行硅胶色谱，使用正庚烷-MTBE作为洗脱液。
产率：12.42g，76％。
6.2)4-(3-苄基硫烷基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-吗啉-3-酮(中间体20)：
按照与1.6)所描述方法密切类似的方法，将中间体19(8.18g，25mmol)转化为中间体20。产率：5.31g，61％。
6.3)5-氟-2-甲氧基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氯(中间体21)：
按照与1.7)所描述方法密切类似的方法，将中间体20(1.83g，5.25mmol)转化为中间体21。粗品不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
6.4)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[5-氟-2-甲氧基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-丙酸甲酯(中间体22)：
按照与3.3)所描述方法密切类似的方法，将中间体21(1.70g，5.25mmol)和中间体9(1.88g，5.00mmol)转化为中间体22。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
6.5)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[5-氟-2-甲氧基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-丙酸(中间体23)：
按照与3.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体22(0.99g，1.8mmol)转化为中间体23。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
6.6)5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-氮杂环庚烷-1-基-2-[5-氟-2-甲氧基-3-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-丙基}-酰胺
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体23(225mg，0.42mmol)与氮杂环庚烷(57μl，0.462mmol)偶合，使用DMF作为溶剂。
用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：199mg，77％，无色，非晶固体。MS(ES+)：m/e＝617.1/619.1，氯模式。
实施例7：5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-氧代-2-[3-(2-氧代-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰氨基]丙基}酰胺三氟乙酸盐
7.1)1-苄基硫烷基-3-溴-2-三氟甲基-苯(中间体24)：
按照与步骤5.3)所描述方法密切类似的方法，将苯基-甲硫醇(4.g g，37.0mmol)用商购的1-溴-3-氟-2-三氟甲基-苯(10.0g，41.1mmol)处理。后处理之后，粗品(10.5g)不用色谱提纯就可以在下一个反应步骤中原样使用。
7.2)1-(3-苄基硫烷基-2-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-酮(中间体25)：
按照与步骤1.6)所描述方法密切类似的方法，将中间体24(10.5g，30.24mmol)与哌啶-2-酮(3.597g，36.29mmol)偶合。后处理之后，用硅胶色谱(正庚烷-乙酸乙酯4∶1)纯化粗品油状物。
产率：2.4g，16％(2步)
7.3)3-(2-氧代-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰氯(中间体26)：
按照与1.7)所描述方法密切类似的方法，将中间体25(2.3g，6.3mmol)转化为中间体26。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
7.4)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[3-(2-氧代-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰氨基]-丙酸甲酯(中间体27)：
按照与3.3)所描述方法密切类似的方法，将中间体26(2.14g，6.27mmol)与中间体9(2.15g，5.7mmol)偶合，得到中间体27。用制备HPLC纯化粗品，并冷冻干燥。产率：744mg，23％。
7.5)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[3-(2-氧代-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰氨基]-丙酸(中间体28)：
按照与3.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体27(738mg，1.3mmol)转化为中间体28。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
7.6)5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-氧代-2-[3-(2-氧代-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰氨基]丙基}酰胺三氟乙酸盐：
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体28(260mg，0.43mmol)和1-环丙基-哌嗪二盐酸盐(90mg，0.45mmol)偶合，使用DMF作为溶剂。用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：172mg，52％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝662.3/664.4，氯模式。
实施例8：5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-丙基}-酰胺三氟乙酸盐
8.1)1，3-二溴-2-二氟甲氧基-苯(中间体29)：
类似于(J.Org.Chem.2005，3021-3030)：
将2，6-二溴-苯酚(25.19g，100mmol)和K2CO3(16.59g，120mmol)溶于180ml DMF和20ml水中。然后加入氯二氟乙酸钠(24.39g，160mmol)，并将混合物加热至100℃，保持3小时。冷却后，通过加入水来析出产物。过滤，洗涤，得到28.2g、93％的产率。
8.2)1-苄基硫烷基-3-溴-2-二氟甲氧基-苯(中间体30)：
按照6.1中详细描述的方法，将中间体29(28.08g，93mmol)转变为中间体30。
硅胶色谱之后，产率：18.78g，59％，油状物。
8.3)1-(3-苄基硫烷基-2-二氟甲氧基-苯基)-哌啶-2-酮(中间体31)：
按照7.2)中详细描述的方法，将中间体30(18.64g，54mmol)转变为中间体31。
产率：8.98g，46％，用正庚烷-乙酸乙酯(4∶1)结晶固体
8.4)2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氯(中间体32)
对中间体31(1.563g，4.3mmol)进行步骤7.3中所描述的化学过程。
产率：1.25g，86％，用MTBE-正庚烷(9∶1)结晶固体
8.5)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酸甲酯(中间体33)：
按照与3.3)所描述方法密切类似的方法，将中间体32(1.25g，3.69mmol)与中间体9(1.39g，3.69mmol)偶合，得到中间体33。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
8.6)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酸(中间体34)：
按照与3.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体33(2.09g，3.69mmol)转化为中间体34。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
8.7)5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-丙基}-酰胺三氟乙酸盐：
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体34(249mg，0.45mmol)和1-环丙基-哌嗪二盐酸盐(96mg，0.48mmol)偶合，使用DMF作为溶剂。
用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：274mg，79％，无色，非晶固体。MS(ES+)：m/e＝660.3/662.4，氯模式。
实施例9：1-{(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯：
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体34(258mg，0.467mmol)和哌啶-4-羧酸乙酯(81mg，0.514mmol)偶合，使用DMF作为溶剂。用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：253mg，78％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝691.1/693.2，氯模式。
实施例10：1-{(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酰基}-哌啶-4-羧酸
在THF/乙醇/水(2ml，1ml，0.5ml)中，将实施例9的乙酯(即1-{(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-二氟-甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯)(128mg，0.185mmol)用LiOH(222μl，0.555mmol，2.5N，在水中)处理。2.5小时之后，使用2N HCl将反应混合物调到pH＝1-2，并进一步用30ml水稀释。从水溶液层结晶产物，并过滤分离。产率：54mg，44％，无色晶体。
MS(ES+)：m/e＝663.4/665.4，氯模式。
实施例11：5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-3-[4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001249002800551
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙基}-酰胺：
在DMF(1ml)和DIPEA(91μl，0.52mmol)中，将实施例10的1-{(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-二氟甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酰基}-哌啶-4-羧酸(69mg，0.104mmol)用TBTU(35mg，0.109mmol)和HOAT(3mg，0.021mmol)处理，并搅拌2分钟，而后加入N-羟基-乙脒(9mg，0.115mmol)。在室温继续搅拌1.25小时。然后将反应混合物在110℃加热2小时。
用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：44mg，60％，无色，非晶固体。MS(ES+)：m/e＝701.2/703.2，氯模式。
实施例12：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-5-氟-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺三氟乙酸盐：
12.1)1-苄基硫烷基-3-溴-2-氯-5-氟-苯(中间体35)：
按照6.1)中描述的方法，将商购的1，3-二溴-2-氯-5-氟-苯(25g，86.7mmol)转化为中间体35。对后处理之后残留的固体(33g)进行硅胶色谱，使用正庚烷-乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱液。产率：16g，56％。
12.2)1-(3-苄基硫烷基-2-氯-5-氟-苯基)-哌啶-2-酮(中间体36)：
按照与步骤1.6)所描述方法密切类似的方法，将中间体35(4g，12.06mmol)与哌啶-2-酮(1.434g，14.47mmol)偶合。后处理之后，用硅胶色谱(正庚烷-乙酸乙酯4∶1)纯化粗品油状物。
产率：1.8g，43％
12.3)2-氯-5-氟-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氯(中间体37)：
按照与1.7)所描述方法密切类似的方法，将中间体36(1.8g，5.14mmol)转化为中间体37。粗品不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
12.4)(S)-2-[2-氯-5-氟-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体38)：
按照与3.3)所描述方法密切类似的方法，将中间体37(1.63g，5mmol)与中间体9(1.31g，5mmol)偶合，得到中间体38。粗品不用纯化就可以用于下一步。
12.5)(S)-2-[2-氯-5-氟-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸(中间体39)：
按照与3.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体38(1.10g，1.99mmol)转化为中间体39。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
12.6)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-5-氟-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺三氟乙酸盐：
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体39(300mg，0.56mmol)与1-甲基-哌嗪(55.8mg，0.56mmol)偶合，使用DMF作为溶剂。用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：234mg，57％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝620.3
实施例13：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-氯-5-氟-3-吡咯烷-1-基-苯磺酰氨基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺三氟乙酸盐
13.1)1-(3-苄基硫烷基-2-氯-5-氟-苯基)-吡咯烷(中间体40)：
将中间体35(1g，3.02mmol)、吡咯烷(0.257g，3.62mmol)、Pd2dba3(55mg，0.06mmol，2mol-％)、BINAP(75mg，0.12mmol，4mol-％)和NaOtBu(376mg，3.92mmol)悬浮在25ml无水脱气的甲苯中，并在氩气气氛下回流2小时。全部转化之后，冷却反应混合物，并用30ml水和乙酸乙酯提取来进行纯化。用MgSO4干燥有机层，蒸发，形成油状物。产物不用进一步纯化就可以用于下一步。
13.2)2-氯-5-氟-3-吡咯烷-1-基-苯磺酰氯(中间体41)：
按照与1.7)所描述方法密切类似的方法，将中间体40(1.1g，3.42mmol)转化为中间体41。粗品不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
13.3)(S)-2-(2-氯-5-氟-3-吡咯烷-1-基-苯磺酰氨基)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯三氟乙酸盐(中间体42)：
按照与3.3)所描述方法密切类似的方法，将中间体41(894mg，3mmol)与中间体9(788mg，3mmol)偶合，得到中间体42。使用制备HPLC纯化粗品。冷冻干燥之后，产率：0.23g，12％。
13.4)(S)-2-(2-氯-5-氟-3-吡咯烷-1-基-苯磺酰氨基)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸(中间体43)：
按照与3.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体42(230mg，0.44mmol)转化为中间体43。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
13.5)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-氯-5-氟-3-吡咯烷-1-基-苯磺酰氨基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺三氟乙酸盐
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体43(240mg，0.47mmol)与1-甲基-哌嗪(47.1mg，0.47mmol)偶合。用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：121mg，37％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝592.1/594.1，氯模式。
实施例14：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺三氟乙酸盐：
14.1)1-(3-苄基硫烷基-2-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体44)：
按照与步骤1.6)所描述方法密切密切类似的方法，将中间体35(35g，313.6mmol)与吡咯烷-2-酮(11.396g，133.91mmol)偶合。后处理之后，粗品不用进一步纯化就可以使用。
14.2)2-氯-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氯(中间体45)：
按照与1.7)所描述方法密切类似的方法，将中间体44(3.0g，9.44mmol)转化为中间体45。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
14.3)(S)-2-[2-氯-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体46)：
按照与3.3)所描述方法密切类似的方法，将中间体45(2.647g，9mmol)与中间体9(2.364g，9mmol)偶合，得到中间体46。粗品不用纯化就可以用于下一步。
14.4)(S)-2-[2-氯-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸(中间体47)：
按照与3.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体46(4.6g，8.84mmol)转化为中间体47。粗品不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
14.5)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氯-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺三氟乙酸盐：
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体47(200mg，0.39mmol)与1-甲基-哌嗪(39.6mg，0.39mmol)偶合。用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：70.4mg，26％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝588.2/590.2，氯模式。
实施例15：5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[2-氯-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙基}-酰胺：
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体47(150mg，0.3mmol)与哌嗪(25.5mg，0.3mmol)偶合。用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：14.5mg，7％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝574.2/576.2，氯模式
实施例16：5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-酰胺三氟乙酸盐：
16.1)3-溴-5-氟-2-甲基-苯胺(中间体48)：
向铁粉(325目，2.25g，40.3mmol)在30ml水和80ml异丙醇中的溶液中加入商购的1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯(3.04g，13mmol)在45ml异丙醇和NH4Cl(1.46g，27.3mmol)中的溶液。将得到的混合物在110℃加热2小时。蒸发大部分异丙醇之后，用乙酸乙酯提取水溶液三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
16.2)1-(3-溴-5-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体49)：
a)将中间体48(2.92g，14.3mmol)在DCM(23ml)和吡啶(1.5ml，18.59mmol)中用4-氯-丁酰氯(1.6ml，14.3mmol)的DCM(7ml)溶液处理，并在室温搅拌1.25小时。蒸干反应混合物，并将得到的固体溶于MTBE和乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤之后，用MgSO4干燥，过滤溶液，蒸发。静置时，产物结晶(3.8g)。
b)在氩气氛围中，将3.67g(11.9mmol)该产物在DMF(40ml)中用KOtBu(1.47g，13.09mmol)(将其分3批加入)处理。在室温搅拌1小时之后，将混合物倒在1N KHSO4水溶液(150ml)中，5分钟之后，加入水(150ml)。用MTBE提取水溶液三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将粗品用硅胶色谱纯化。产率：1.728g，53％。
16.3)1-(3-苄基硫烷基-5-氟-2-甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体50)：
按照6.1)中描述的方法，将中间体49(1.714g，6.3mmol)转变为中间体50。后处理之后，对残留的固体进行硅胶色谱，使用正庚烷-乙酸乙酯(45∶1)作为洗脱液。产率：1.476g，74％。
16.4)5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氯(中间体51)：
按照与1.7)所描述方法密切类似的方法，将中间体50(726mg，2.3mmol)转变为中间体37。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
16.5)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酸甲酯(中间体52)：
按照与3.3)所描述方法密切类似的方法，将中间体51(873mg，2.3mmol)与中间体9(787mg，2.09mmol)偶合，得到中间体52。粗品不用纯化就可以用于下一步。
16.6)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酸(中间体53)：
按照与3.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体52(236mg，0.455mmol)转变为中间体53。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
16.7)5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-2-[5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-酰胺三氟乙酸盐：
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将中间体53(183mg，0.363mmol)与1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(58mg，0.399mmol)偶合，使用DMF作为溶剂。用制备HPLC纯化混合物。冷冻干燥之后，产率：217mg，80％，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝630.1，632.1，氯模式。
实施例17：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺三氟乙酸盐
17.1)1，3-二溴-2-二氟甲基-苯(中间体54)：
将2，6-二溴-苯甲醛(5.96g，22.5mmol)(按照J.Org.Chem.，2003，5384-5387中描述的方法制备)放在涂敷特氟隆的烧瓶中，并溶于DCM(200ml)中。慢慢地加入BAST(9.96g，45mmol)，并在室温搅拌反应混合物6小时。然后在冰冷却下，将反应混合物慢慢地加入到大力搅拌的饱和NaHCO3水溶液(400ml)中。1小时之后，分离各相，并用DCM提取水层三次。用水洗涤合并的有机层两次，用MgSO4干燥，过滤，蒸干。粗品不用进一步纯化就可以使用。
17.2)1-苄基硫烷基-3-溴-2-二氟甲基-苯(中间体55)：
按照6.1)中描述的方法，将中间体54(7.25g，22.75mmol)转化为中间体55。后处理之后，对残留的固体进行硅胶色谱，使用正庚烷-乙酸乙酯作为洗脱液。产率：2.035g，27％(2步)
17.3)1-(3-苄基硫烷基-2-二氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体56)：
按照与步骤1.6)所描述方法密切类似的方法，将中间体55(2.008g，6.1mmol)与吡咯烷-2-酮(0.623g，7.32mmol)偶合。后处理之后，当放置过夜时，粗品油状物结晶，然后用MTBE研磨。
产率：1.216g，60％
17.4)2-二氟甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氯(中间体57)：
按照与1.7)所描述方法密切类似的方法，将中间体56(1.2g，14.4mmol)转变为中间体57。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
17.5)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-二氟甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酸甲酯(中间体58)：
按照与3.3)所描述方法密切类似的方法，将中间体57(1.58g，2.88mmol)与中间体9(1.085g，2.88mmol)偶合，得到中间体58。将粗品用硅胶色谱纯化。产率：138mg，9％。
17.6)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-二氟甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酸(中间体59)：
按照与3.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体58(138mg，0.257mmol)转变为中间体59。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。
17.7)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-二氟甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺三氟乙酸盐：
按照与3.5)所描述方法密切类似的方法，将粗品中间体59(270mg)与1-甲基-哌嗪(32μl，0.283mmol)偶合，使用DMF作为溶剂。
用制备HPLC纯化混合物2次。冷冻干燥之后，产率：63mg，34％(2步)，无色，非晶固体。
MS(ES+)：m/e＝604.0/606.1，氯模式。
实施例18：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-乙基-3-吡啶-2-基-苯磺酰氨基)-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
18.1)2-(3-溴-2-乙基-苯基)-吡啶(中间体60)：
在室温下，在氩气氛围中，将iPrMgCl溶液(16.50ml，2M，在THF中，33mmol)滴加到中间体4(7.92g，30mmol)中，在65℃加热1.5小时。然后，在氩气氛围中，通过注射器将混合物加入到无水ZnCl2(4.1g，30mmol)的无水THF(15mL)悬浮液(冷却至0℃)中。将得到的悬浮液在室温搅拌30分钟。然后加入2-溴-吡啶(2.87ml，30mmol)和PdCl2*dppf(1.22g)，并将混合物回流2小时。
然后通过加入5％枸橼酸溶液(150mL)来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2x200ml)提取。先后用5％枸橼酸溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。对粗品进行硅胶色谱。用乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到4.7g(60％)标题化合物，其为无色油状物。
18.2)2-乙基-3-吡啶-2-基-苯磺酰氯(中间体61)：
在-78℃，在氩气氛围中，向中间体60(17.94g，68.46mmol)的无水THF(120ml))溶液中滴加正丁基锂(2.5M，30.12ml，75.31mmol)，加入速率不能使温度升到-60℃之上。在-78℃保持1小时之后，用SO2处理反应混合物，在室温用戊烷稀释，过滤，用戊烷洗涤，得到17.3g相应的亚磺酸锂，在氩气氛围中保存，产率：99％。
在室温，在氩气氛围中，向亚磺酸锂(1.09g，4.30mmol)的DCM(20ml)悬浮液中分批加入NCS(0.75g，5.59mmol)。在室温保持1.5小时之后，用乙醚(100ml)稀释反应混合物，先后用水(40ml)与盐水(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。对粗品进行硅胶快速色谱。用乙醚/戊烷洗脱(乙醚从0至100％)，得到0.936g中间体61，其为黄色油状物，产率：77％。
18.3)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-乙基-3-吡啶-2-基-苯-磺酰氨基)-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
将5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-氨基-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺(中间体3)(95mg，0.287mmol)溶于2ml DCM和DIPEA(151μl，0.861mmol)中。慢慢地加入中间体61(81mg，0.287mmol)在2ml DCM中的溶液，并搅拌反应混合物1.5小时。然后蒸干溶液，通过制备HPLC纯化。冷冻干燥之后，获得标题化合物，其为无色非晶固体。将该物质溶于20ml水中，加入150μl 4N HCl/二
Figure BPA00001249002800621
烷。将溶液再次冷冻干燥。产率：77mg，44％。
MS(ES+)：m/e＝577.1/579.1，氯模式。
实施例19：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-乙基-3-(1-氧基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺
将实施例18的5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-(2-乙基-3-吡啶-2-基-苯磺酰氨基)-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐(34mg，0.055mmol)溶于DCM(2ml)中，并用2N NaOH水溶液提取。分离有机层，在搅拌下用MCPBA(27mg，0.11mmol)处理17小时。然后用DCM(20ml)稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(10ml)提取五次。用DCM洗涤合并的水层。然后用1N NaOH水溶液(4x10ml)提取合并的有机层。使用2N HCl将合并的水层酸化(pH～1)，并用DCM提取三次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。用制备HPLC进一步纯化粗品，并冷冻干燥。产率：23mg，71％。
MS(ES+)：m/e＝593.2/595.2，氯模式。
实施例20：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-乙基-苯磺酰氨基]-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺：
20.1)2-(3-苄基硫烷基-2-乙基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(中间体62)：
在氩气氛围中，在室温下，将中间体5(10g，32.6mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基](11.6g，45.6mmol)和KOAc(12.8g，130.2mmol)的混合物在DMSO(35ml)中搅拌15分钟，然后加入PdCl2(dppf)(1.2g，1.63mmol)，并在110℃加热混合物2.5小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(300ml)稀释混合物，用水(2x400ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。对粗品进行硅胶色谱。用乙醚/戊烷(乙醚从0至5％)洗脱，得到8g标题化合物，其为黄色油状物，产率＝77％。
20.2)3-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(中间体63)：
在0℃，在氩气氛围中，向3-溴-吡啶-2-醇(2.06g，11.5mmol)的DMF(10ml)溶液中分批地加入NaH(60％，0.50g，12.64mmol)。30分钟之后，滴加甲基碘(0.79ml，12.64mmol)，并在室温搅拌反应混合物15小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，用水(2x200ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。对粗品进行硅胶色谱。用乙酸乙酯/环己烷洗脱(乙酸乙酯从0至50％)，得到0.92g的中间体63，其为黄色油状物，产率＝42％。
20.3)3-(3-苄基硫烷基-2-乙基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(中间体64)：
在氩气氛围中，在室温，将中间体63(0.9g，4.79mmol)、中间体62(1.69g，4.79mmol)和Ba(OH)2*8H2O(4.53g，14.36mmol)的混合物在水(1.0ml)和DMSO(10ml)中搅拌15分钟。然后，加入PdCl2(dppf)(0.175g，0.24mmol)，并在110℃加热混合物3小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(200ml)稀释混合物，用水(2x300ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。对粗品进行硅胶色谱。用乙酸乙酯/环己烷洗脱(乙酸乙酯从0至50％)，得到1.09g中间体64，其为绿色油状物，产率＝68％。
20.4)3-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-乙基-苯磺酰氯(中间体65)：
将中间体62(79mg，0.235mmol)溶于3ml DCM中，并按照方法1.7)用水(21μl，1.175mmol)、AcOH(67μl，1.175mmol)和SO2Cl2(95μl，1.175mmol)处理。用MgSO4干燥之后，蒸干，粗品中间体65不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
20.5)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-乙基-苯磺酰氨基]-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺：
将5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-氨基-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺，中间体3(78mg，0.235mmol)溶于3ml DCM/1，4-二
Figure BPA00001249002800631
烷(1∶1)和DIPEA(164μl，0.94mmol)中。慢慢地加入中间体65(82mg，0.235mmol)在1.5ml DCM中的溶液，并搅拌反应混合物2小时。然后蒸干溶液，通过制备HPLC纯化。冷冻干燥之后，获得标题化合物，其为无色非晶固体。
产率：35mg，23％。MS(ES+)：m/e＝641.1/643.1，氯模式。
实施例21：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺酰氨基]-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐
21.1)3-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(中间体63)，大规模：
在0℃，在氩气氛围中，向3-溴-吡啶-2-醇(10g，57.47mmol)的DMF(100ml)溶液中分批地加入NaH(60％，2.52g，63.22mmol)。30分钟之后，滴加甲基碘(4.29ml，68.97mmol)，并在室温搅拌反应混合物15小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，用水(2x 200ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。粗品不用进一步纯化就可以在步骤21.5)中使用。
21.2)2，6-二溴-甲氧基-苯(中间体66)
在0℃，在氩气氛围中，向2，6-二溴-苯酚(30g，119.09mmol)的DMF(160ml)溶液中分批地加入NaH(60％，5.72g，142.91mmol)。30分钟之后，滴加甲基碘(7.78ml，125.05mmol)，并在室温搅拌反应混合物4小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，用水(2x 200ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过硅胶色谱纯化粗品(洗脱液：AcOEt/环己烷1/4)。产率：29.08g，92％
21.3)1-苄基硫烷基-3-溴-2-甲氧基-苯(中间体67)：
按照与6.1)所描述方法类似的方法，将中间体66(42g，157.94mmol)转变为中间体67。通过加入150ml水来淬灭反应。用乙酸乙酯提取(三次)之后，用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸干，通过硅胶色谱纯化产物(环己烷/乙酸乙酯100/0至4/1)。产率：45g，92％
21.4)2-(3-苄基硫烷基-2-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(中间体68)：
在氩气氛围中，在室温，将中间体67(5g，16.17mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基](5.75g，22.64mmol)和KOAc(6.35g，64.68mmol)的混合物在DMSO(100ml)中搅拌15分钟。然后，加入PdCl2(dppf)(0.66g，0.81mmol)，并在110℃加热混合物16小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(300ml)稀释混合物，用水(2x 400ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过硅胶色谱纯化粗品(用环己烷/乙酸乙酯(乙酸乙酯从0至5％)洗脱)。产率：5.24g，91％。
21.5)3-(3-苄基硫烷基-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(中间体69)
在氩气氛围中，在室温，将步骤21.1的中间体63(1.58g，8.42mmol)、中间体68(3g，8.42mmol)和Ba(OH)2·8H2O(7.97g，25.26mmol)的混合物在水(1.82ml)和DMSO(17ml)中搅拌15分钟。然后，加入PdCl2(dppf)(0.344g，0.42mmol)，并在110℃加热混合物4小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(200ml)稀释混合物，用水(2x 300ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。将粗品用硅胶色谱纯化。用DCM/MeOH洗脱(MeOH从0至2％)，得到0.812g中间体69，产率＝29％。
21.6)2-甲氧基-3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯磺酰氯和3-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(中间体70a和70b的混合物)
将中间体69(1.497g，4.44mmol)溶于20ml DCM中，并在0℃用水(0.32ml，17.74mmol)、乙酸(1.27ml，22.18mmol)和SO2Cl2(1.44ml，17.74mmol)处理。在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌20分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入10ml水来淬灭。用DCM提取水溶液(三次)，并用冷水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥，蒸干，得到1.39g(产率92％)中间体70a和70b的粗品混合物(比例为3∶7)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
21.7)(S)-2-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺酰氨基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯和(S)-2-[3-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺酰氨基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体71a和71b的混合物)：
按照方法3.3中描述的方法，将步骤21.6)中获得的中间体的混合物(1.28g，3.68mmol)转变为标题化合物。减压蒸发混合物，通过硅胶色谱纯化；用DCM/戊烷(DCM从0至10％)洗脱。在下一步中以2∶3的混合物(71a/71b)形式使用该中间体。
21.8)(S)-2-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺酰氨基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸和(S)-2-[3-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺酰氨基]-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸(中间体72a和72b的混合物)：
将在21.7)中获得的中间体的混合物(1.31g，2.28mmol)溶于20ml二烷中，然后加入NaOH水溶液(1N)(4.57ml，4.57mmol)。在室温搅拌2小时之后，HCl水溶液(1N)(9ml)，蒸发溶剂，加入乙酸乙酯和正丁醇。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸干。用二异丙醚研磨固体，过滤。产率：1.28g(100％)，粗品。在下一步中以2∶3的混合物(72a/72b)形式使用该中间体。
21.9)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺酰氨基]-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
将在21.8中获得的混合物(400mg，0.71mmol)溶于20ml DCM中，加入N-环丙基哌嗪(278mg，0.79mmol)，而后加入DIPEA(0.56ml，3.21mmol)和TBTU(252mg，0.79mmol)。在室温搅拌16小时之后，蒸干溶液，通过硅胶色谱纯化(用DCM/甲醇洗脱(甲醇从0至10％))。将蒸发溶剂之后获得的两种固体馏份分别溶于DCM中，然后加入HCl(2M)/Et2O(5ml)，蒸发溶剂，得到无色粉末。
产率：302mg，60％。(标题化合物)，MS(ES+)：m/e＝668.
和94mg，20％(5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯磺酰氨基]-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐)。
实施例22：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-3-吡啶-3-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺二盐酸盐
22.1)3-(3-溴-2-甲基-苯基)-吡啶(中间体73)：
在氩气氛围中，将(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(3g，13.96mmol)和3-溴吡啶(2.69ml，27.92mmol)在甲苯(24ml)中搅拌，然后加入Na2CO3(5.18g，48.86mmol)和Pd(PPh3)4(161mg，0.14mmol)，并将反应混合物加热至110℃，保持48小时。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯之后，通过硅藻土过滤有机层，然后用水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸干，获得产物，其不用进一步纯化就可以在步骤22.2中使用。产率：3.01g，87％
22.2)3-(3-苄基硫烷基-2-甲基-苯基)-吡啶(中间体74)：
在氩气氛围中，将中间体73(3g，12.09mmol)在二
Figure BPA00001249002800661
烷(50ml)中搅拌，然后加入DIPEA(3.82ml，24.18mmol)、xantphos(0.42g，0.73mmol)和Pd2(dba)3(0.33g，0.36mmol)，并将反应混合物加热至100℃。慢慢地加入苯基-甲硫醇(1.56ml，13.3mmol)，并搅拌反应混合物16小时。通过加入150ml水来淬灭反应。用乙酸乙酯提取(三次)之后，用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸干，获得化合物，其不用进一步纯化就可以在步骤22.3中使用。
22.3)2-甲基-3-吡啶-3-基-苯磺酰氯(中间体75)：
将中间体74(1.33g，3.19mmol)溶于20ml DCM中，并在0℃用水(0.23ml，12.76mmol)、AcOH(0.91ml，15.95mmol)和SO2Cl2(1.03ml，12.76mmol)处理。在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌20分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入10ml水来淬灭。用DCM提取水溶液(三次)，并用冷水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥，蒸干，得到1.3g粗品中间体75，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
22.4)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体8)：
将商购的(S)-3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(BOC-Dap-OH)(18.09g，88.56mmol)悬浮在含有N-羟基-琥珀酰亚胺(16.99g，147.61mmol)和N，N′-二异丙基碳二亚胺(11.43ml，73.8mmol)的100ml DCM中，然后慢慢地加入5-氯-噻吩-2-羧酸(12g，73.8mmol)和DIPEA(25.51ml，147.61mmol)的60ml DCM溶液。在室温搅拌混合物2小时，然后冷却至0℃，慢慢地加入TMS-重氮甲烷。在室温搅拌反应混合物2小时，加入HCl溶液(0.5M)，分离有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸干。将得到的固体用二异丙醚研磨16小时，过滤，用二异丙醚洗涤，在60℃真空干燥。获得24.4g粗品，其不用进一步纯化就可以使用。
22.5)(S)-2-氨基-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯盐酸盐(中间体76)：
将33g(110.24mmol)步骤22.4)的中间体8溶于600ml乙酸乙酯中，并加入250ml HCl(2N，在二乙醚中)。在室温搅拌20小时之后，过滤反应混合物，减压干燥固体。
22.6)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(2-甲基-3-吡啶-3-基-苯磺酰氨基)-丙酸甲酯(中间体77)：
将中间体75(0.85g，3.17mmol)溶于10ml DCM和TEA(1.55ml，11.11mmol)中。在0℃慢慢地加入中间体76(876mg，3.33mmol)的10ml DCM溶液，并搅拌反应混合物16小时。然后蒸干溶液，并通过硅胶色谱纯化(环己烷/AcOEt(AcOEt从0％至100％))。产率：589mg，38％
22.7)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(2-甲基-3-吡啶-3-基-苯磺酰氨基)-丙酸(中间体78)：
将中间体77(589mg，1.19mmol)溶于20ml THF中，并加入氢氧化钠(1N水溶液)(2.38ml，2.38mmol)。在室温搅拌2小时之后，加入1N HCl(2ml)，蒸发溶剂，加入DCM。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸干。用二异丙醚研磨固体，过滤。获得550mg(产率：96％)粗品，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
22.8)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-3-吡啶-3-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺二盐酸盐：
将中间体78(202mg，0.42mmol)溶于10ml DCM中，加入N-环丙基哌嗪(105mg，0.84mmol)，而后加入DIPEA(0.29ml，1.68mmol)和TBTU(202mg，0.63mmol)。在室温搅拌1小时之后，蒸干溶液，通过硅胶色谱纯化(用DCM/甲醇洗脱(甲醇从0至10％))。将蒸发溶剂之后获得的固体溶于DCM中，加入2M HCl/Et2O(5ml)，并蒸发溶剂。产率：163mg，59％。
MS(ES+)：m/e＝588.
实施例23：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-3-吡啶-4-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐
23.1)4-(3-苄基硫烷基-2-甲氧基-苯基)-吡啶(中间体79)：
在氩气氛围中，在室温，将吡啶-4-基硼酸(3.85g，18.77mmol)、中间体67(5.81g，18.77mmol)和Ba(OH)2*8H2O(11.84g，37.55mmol)在水(4.06ml)和DMSO(37ml)中搅拌15分钟。然后，加入PdCl2(dppf)(0.69g，0.94mmol)，并在110℃加热混合物6小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(200ml)稀释混合物，用水(2x300ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸干。将粗品用硅胶色谱纯化。用环己烷/乙酸乙酯洗脱(乙酸乙酯从0至20％)，得到2.73g，产率＝47％。
23.2)2-甲氧基-3-吡啶-4-基-苯磺酰氯(中间体80)：
将中间体79(2.28g，7.42mmol)溶于20ml DCM中，并在0℃用水(0.53ml，29.67mmol)、AcOH(2.12ml，37.08mmol)和SO2Cl2(2.4ml，29.67mmol)处理。在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌20分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入10ml水来淬灭。用DCM提取水溶液(3x)，并用冷水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥，蒸干，得到2.3g(产率92％)粗品中间体80，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
23.3)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(2-甲氧基-3-吡啶-4-基-苯磺酰氨基)-丙酸甲酯(中间体81)
按照方法3.3)中描述的方法，将中间体80(1.2g，4.25mmol)转变为中间体81。减压蒸发混合物，通过硅胶色谱纯化，用DCM/戊烷(DCM从0至10％)洗脱。该中间体可以直接在下一步中使用。
23.4)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(2-甲氧基-3-吡啶-4-基-苯磺酰氨基)-丙酸(中间体82)：
将中间体81(1.08g，2.12mmol)溶于20ml THF中，并加入氢氧化钠(1N水溶液)(4.24ml，4.24mmol)。在室温搅拌16小时之后，加入1N HCl(9ml)，蒸发溶剂，加入正丁醇。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸干。1.05g(产率：99％)的粗品。该中间体可以直接在下一步中使用。
23.5)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-3-吡啶-4-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐
将中间体82(170mg，0.34mmol)溶于10ml DCM中，加入N-环丙基哌嗪(134mg，0.38mmol)，而后加入DIPEA(0.27ml，1.54mmol)和TBTU(121mg，0.38mmol)。在室温搅拌16小时之后，蒸干溶液，通过硅胶色谱纯化(用DCM/甲醇洗脱(甲醇从0至10％))。将蒸发溶剂之后获得的固体溶于DCM中，加入2M HCl/Et2O(5ml)，并蒸发溶剂，得到白色粉末。产率：112mg，50％。MS(ES+)：m/e＝604.
实施例24：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
24.1)1-苄基硫烷基-3-溴-2-甲基-苯(中间体83)：
在氩气氛围中，将2，6-二溴甲苯(20g，100mmol)在二烷(160ml)中搅拌。然后，加入DIPEA(30.9ml，160mmol)、xantphos(2.77g，4.8mmol)和Pd2(dba)3(2.4g，2.4mmol)，并将反应混合物加热至100℃。慢慢地加入苯基-甲硫醇(9.4ml，80mmol)，并搅拌反应混合物6小时。通过加入150ml水来淬灭反应。用乙酸乙酯提取(三次)之后，用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸干，通过硅胶色谱纯化产物。
产率：17g，72％
24.2)1-(3-苄基硫烷基-2-甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体84)：
在N2氛围中，将中间体83(7g，23.87mmol)、吡咯烷-2-酮(4.06g，47.74mmol)、CuI(909mg，4.77mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(10.28ml，95.49mmol)和K2CO3(7.25g，52.52mmol)悬浮在甲苯(10ml)中，并加热到110℃，保持16小时。冷却至室温后，通过加入100ml水来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯提取(三次)。合并有机层，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并通过硅胶色谱纯化。
产率：6.55g，91％
24.3)2-甲基-3-(吡咯烷-2-酮)-苯磺酰氯(中间体85)：
将中间体84(6.52g，21.93mmol)溶于22ml DCM中，并在0℃用水(1.58ml，87.71mmol)、AcOH(6.27ml，109.64mmol)和SO2Cl2(7.11ml，87.71mmol)处理。在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌20分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入10ml水来淬灭。用DCM提取水溶液(三次)，并用冷水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥，蒸干，得到粗品中间体85，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
24.4)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酸甲酯(中间体86)：
将中间体76(3.46g，11.59mmol)溶于25ml DCM和TEA(8.49ml，61.03mmol)中。在0℃慢慢地加入中间体85(3.34g，12.21mmol)的20ml DCM溶液，并搅拌反应混合物16小时。然后蒸干溶液，通过硅胶色谱纯化。
产率：5.69g，93％
24.5)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-丙酸(中间体87)：
将中间体86溶于20ml THF中，并加入氢氧化钠(1N水溶液)(38.16ml，38.16mmol)。在室温搅拌2小时之后，用二乙醚提取反应混合物，并将1NHCl(38.16ml，38.16mmol)加入到水层中。将水层用正丁醇提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸干。获得8.28g粗品，并且不用进一步纯化就可以在步骤24.6中使用。
24.6)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
将中间体87(802mg，1.65mmol)溶于10ml DCM中，并加入N-甲基哌嗪(0.73ml，6.60mmol)，而后加入DIPEA(0.55ml，3.3mmol)和TBTU(636mg，1.98mmol)。在室温搅拌1小时之后，蒸干溶液，并通过硅胶色谱纯化。将化合物溶于DCM中，加入HCl(2M，在二乙醚(5ml)中)，蒸发溶剂，得到白色粉末。产率：651mg，70％。MS(ES+)：m/e＝568.
实施例25：5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-丙基}-酰胺盐酸盐：
25.1)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸(中间体88)：
将中间体8(15g，41.34mmol)溶于800ml THF中，并加入氢氧化钠(1N水溶液)(82.68ml，82.68mmol)。在室温搅拌5小时之后，用DCM提取反应混合物，并用HCl(0.2M)、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸干。获得13.4g(产率＝93％)粗品，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
25.2)[(S)-1-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体89)：
将中间体88(13.4g，38.42mmol)溶于200ml DCM中，并加入N-甲基哌嗪(8.52ml，76.83mmol)，而后加入DIPEA(26.77ml，153.67mmol)和TBTU(18.5g，57.63mmol)。在室温搅拌16小时之后，蒸干溶液，并通过硅胶色谱纯化。产率：13.05g，79％。
25.3)(5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺二盐酸盐(中间体90)：
将13.05g(30.28mmol)中间体89溶于300ml乙酸乙酯中，并加入60mlHCl(2N，在二乙醚中)。在室温搅拌5小时之后，过滤反应混合物，减压干燥固体。产率＝9.78g，80％，无色粉末。
25.4)5-氯-噻吩-2-羧酸{(S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰氨基]-3-氧代-丙基}-酰胺盐酸盐：
将中间体90(0.2g，0.5mmol)溶于10ml DCM和TEA(0.35ml，2.5mmol)中。在0℃慢慢地加入商购的4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯(130mg，0.47mmol)的5ml DCM溶液，并搅拌反应混合物16小时。然后蒸干溶液，通过硅胶色谱纯化。将化合物溶于DCM中，加入HCl(2M，在二乙醚(500ml)中)，并蒸干溶剂。
产率：175.7mg，58％，无色固体。    MS(ES+)：m/e＝568.
实施例26：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001249002800711
二唑-2-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺：
按照与25.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体90(0.2g，0.5mmol)与商购的磺酰氯(0.122g，0.47mmol)偶合。产率：105mg，39％，无色固体。MS(ES+)：m/e＝553.
实施例27：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[3-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001249002800721
二唑-3-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐
按照与25.4)所描述方法密切类似的方法，将中间体90(0.202g，0.5mmol)与商购的磺酰氯(0.122g，0.47mmol)偶合。产率：220.7mg，76％，无色固体。MS(ES+)：m/e＝553.
实施例28：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
将5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐(156mg，0.27mmol)溶于2ml DCM中，并加入m-CPBA(92.3mg，0.41mmol)。在室温搅拌30分钟之后，加入HCl(2M溶液，在二乙醚中)(过量)。过滤无色固体。
产率：105mg，66％。MS(ES+)：m/e＝584.
实施例29：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-3-吡唑-1-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
29.1)2-甲基-3-溴-苯磺酰氯(中间体91)：
将中间体83(3.5g，11.94mmol)溶于100ml DCM中，并在0℃用水(0.86ml，47.74mmol)、AcOH(3.41ml，59.68mmol)和SO2Cl2(3.87ml，47.74mmol)处理。在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌20分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入10ml水来淬灭。用DCM提取水溶液(三次)，并用冷水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥，蒸干，得到3.2g粗品中间体，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
29.2)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-3-溴-1-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺(中间体92)：
将中间体90(5g，12.38mmol)溶于50ml DCM和TEA(6.03ml，43.34mmol)中。在0℃慢慢地加入中间体91(3.17g，11.76mmol)的20ml DCM溶液，并搅拌反应混合物16小时。然后蒸干溶液，通过硅胶色谱纯化。
产率：5.6g，80％
29.3)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-3-吡唑-1-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
在N2氛围中，在密封管中，将中间体92(0.5g，0.89mmol)、吡唑(54.3mg，0.8mmol)、CuI(16.9mg，0.09mmol)、L-脯氨醇(L-prolinol，20μl，0.18mmol)和K2CO3(0.245g，1.77mmol)悬浮在DMSO(10ml)中，并加热到140℃，保持2天。冷却至室温后，通过加入100ml水来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯提取(三次)。合并有机层，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并通过硅胶色谱纯化。将化合物溶于DCM中，加入HCl(2M，在Et2O(5ml)中)，蒸发溶剂，得到无色粉末。
产率：25mg，5％。MS(ES+)：m/e＝551.
实施例30：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2，6-二氟-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
30.1)1-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体93)：
在氩气氛围中，将1，3-二溴-2，4-二氟代苯(5g，18.5mmol)和吡咯烷-2-酮(1.56g，18.5mmol)在二烷(160ml)中搅拌。加入Cs2CO3(7.19g，22mmol)、xantphos(1.27g，2mmol)和Pd2(dba)3(0.675g，0.5mmol)，并将反应混合物加热至85℃，保持16小时。通过加入150ml水来淬灭反应。用乙酸乙酯提取(三次)之后，用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸干，并通过硅胶色谱纯化产物(乙酸乙酯/环己烷(0至20％乙酸乙酯))。产率：1g，20％
30.2)1-(3-苄基硫烷基-2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体94)：
在氩气氛围中，将中间体93(1g，3.62mmol)在二烷(30ml)中搅拌。加入DIPEA(1.26ml，7.24mmol)、xantphos(0.126g，0.22mmol)和Pd2(dba)3(0.099g，0.11mmol)，并将反应混合物加热至100℃。慢慢地加入苯基-甲硫醇(0.41ml，3.44mmol)，并搅拌反应混合物3小时。通过加入150ml水来淬灭反应。用乙酸乙酯提取(三次)之后，用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸干，通过硅胶色谱纯化产物。
产率：0.5g，30％
30.3)2，6-二氟-3-(吡咯烷-2-酮)-苯磺酰氯(中间体95)：
将中间体94(0.5g，1.57mmol)溶于22ml DCM中，并在0℃用水(0.11ml，6.26mmol)、AcOH(0.45ml，7.83mmol)和SO2Cl2(0.51ml，6.26mmol)处理。在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌20分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入10ml水来淬灭。用DCM提取水溶液(三次)，用冷水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸干。粗品中间体不用进一步纯化就可以用于下一步。
30.4)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2，6-二氟-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
将中间体90(0.666g，1.65mmol)溶于20ml DCM和TEA(0.8ml，5.77mmol)中。在0℃慢慢地加入中间体95(0.463mg，1.57mmol)的5ml DCM溶液，并搅拌反应混合物16小时。然后蒸干溶液，通过硅胶色谱纯化。将化合物溶于DCM中，加入HCl(2M，在二乙醚(5ml)中)，并蒸干溶剂。产率：231mg，23％，无色固体。MS(ES+)：m/e＝590.
实施例31：5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氟-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐
31.1)3-溴-2-氟-苯胺(中间体96)：
将1-溴-2-氟-3-硝基-苯(3g，13.64mmol)、铁(2.28g，40.91mmol)、水(34.39ml，1909mmol)和乙酸(11.7ml，204.55mmol)加入到乙醇(60ml)中，并加热到回流，保持2小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，蒸发。加入水，通过加入2N NaOH使溶液呈碱性，而后用DCM提取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸干，获得粗品，其不用进一步纯化就可以使用。产率：1.46g，56％
31.2)N-(3-溴-2-氟-苯基)-4-氯-丁酰胺(中间体97)：
在室温，向中间体96(1.45g，7.66mmol)和Na2HPO4(2.17g，15.33mmol)的CHCl3(15ml)溶液中慢慢地加入4-氯丁酰氯(1.08g，7.66mmol)。搅拌反应混合物16小时，用水淬灭，用DCM提取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸干。用二异丙醚研磨黄色粉末，过滤。
产率：1.81g，80％(无色固体)
31.3)1-(3-溴-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体98)：
在室温，将钠(1.1g，47.93mmol)加入到乙醇(20ml)中。完全转化之后，慢慢地加入中间体97的乙醇(20ml)溶液，并搅拌反应混合物30分钟。用浓HCl中和反应混合物，蒸干。加入水(100ml)，并用乙酸乙酯提取水层(三次)。合并有机层，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，蒸干，获得粗品，其不用进一步纯化就可以使用。
产率：1.48g，93％(无色固体)。
31.4)1-(3-苄基硫烷基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(中间体99)：
在氩气氛围中，将中间体98(1.48g，5.73mmol)在二烷(50ml)中搅拌。加入DIPEA(2ml，11.47mmol)、xantphos(0.2g，0.34mmol)和Pd2(dba)3(0.157g，0.17mmol)，并将反应混合物加热至100℃。慢慢地加入苯基-甲硫醇(0.64ml，5.45mmol)，并搅拌反应混合物1小时。通过加入50ml水来淬灭反应。用乙酸乙酯提取(三次)之后，用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸干，通过硅胶色谱纯化产物。
产率：0.97g，56％
31.5)2-氟-3-(吡咯烷-2-酮)-苯磺酰氯(中间体100)：
将中间体99(0.3g，1mmol)溶于10ml DCM中，并在0℃用水(0.07ml，3.98mmol)、AcOH(0.28ml，4.98mmol)和SO2Cl2(0.32ml，3.98mmol)处理。在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌20分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入10ml水来淬灭。用DCM提取水溶液(三次)，用冷水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸干。粗品中间体不用进一步纯化就可以用于下一步。
31.6)5-氯-噻吩-2-羧酸[(S)-2-[2-氟-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐
将中间体90(0.42g，1.04mmol)溶于10ml DCM和TEA(0.51ml，3.64mmol)中。在0℃慢慢地加入中间体100(0.274g，0.99mmol)的5ml DCM溶液，并搅拌反应混合物16小时。然后蒸干溶液，通过硅胶色谱纯化。将化合物溶于DCM中，加入HCl(2M，在二乙醚(500ml)中)，并蒸干溶剂。
产率：0.429g，68％，无色固体。MS(ES+)：m/e＝572.
实施例32：5-氯-噻吩-3-羧酸[(S)-3-(4-二氟亚甲基-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-3-吡啶-2-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐：
32.1)2-(3-溴-2-甲基-苯基)-吡啶(中间体101)：
在室温，在氩气氛围中，将i-PrMgCl溶液(27.49ml，2M，在THF中，55mmol)滴加到商购的1，3-二溴-2-甲基-苯(12.5g，50mmol)中，然后在65℃加热1.5小时。在氩气氛围中，通过注射器将混合物加入到无水ZnCl2(6.83g，50mmol)的无水THF(20ml)悬浮液(冷却至0℃)中。将得到的悬浮液在室温搅拌30分钟。然后加入2-溴-吡啶(4.78ml，50mmol)和PdCl2*dppf(2.03g)，并将混合物回流2小时。然后通过加入5％枸橼酸溶液(200ml)来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 250ml)提取。先后用5％枸橼酸溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。对粗品进行硅胶色谱。产率：7.7g，78％。
32.2)2-(3-苄基硫烷基-2-甲基-苯基)-吡啶(中间体102)
在氩气氛围中，在室温，将中间体101(15.0g，60.53mmol)、正三丁基甲锡烷基-硫烷基甲基苯(27.5g，66.6mmol)(按照J.Org.Chem.1984，5206中描述的方法)、KF(5.3g，90.8mmol)和Xantphos(1.05g，1.82mmol)的混合物在无水NMP(30ml)中搅拌15分钟。然后，加入Pd2dba3(1.66g，1.82mmol)，并在100℃加热混合物10小时。冷却至室温后，在搅拌下用5％KF溶液(100mL)处理反应混合物15分钟，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释，用硅藻土545过滤。先后用水(2x 200ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸发。对粗品混合物进行硅胶色谱。用乙酸乙酯/环己烷洗脱(乙酸乙酯从0至20％)，得到7.7g中间体102，其为无色油状物，产率＝78％。
32.3)2-甲基-3-吡啶-2-基-苯磺酰氯(中间体103)：
按照方法1.7中描述的方法，将中间体102(2.33g，8mmol)转变为中间体103。用乙酸乙酯(100ml)稀释粗品，用1％NaHCO3溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。对粗品进行硅胶快速色谱。用乙醚/戊烷洗脱(乙醚从0至100％)，得到0.95g中间体103，其为无色油状物，产率：44％。
32.4)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[(5-氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-丙酸(中间体104)：
在强烈搅拌下，将(S)-3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(1.72g，9.5mmol)的THF(5ml)溶液滴加到5-氯-噻吩-3-甲酰氯(1.94g，9.5mmol)在1N NaOH水溶液(10ml)的混合物中。2小时之后，用乙酸乙酯(200ml)提取反应混合物，用1N HCl水溶液(30ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。获得1.8g中间体104非晶固体，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
32.5)[(S)-1-{[(5-氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-2-(4-二氟亚甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体105)：
按照与1.2)所描述方法相似的方法，使用4-二氟亚甲基-哌啶(0.93g，5.49mmol)(如PCT国际申请2005009943中所描述)和DIPEA(2.62ml，14.97mmol)(在DCM(16ml)中)，将中间体104(1.74g，4.99mmol)转变为中间体105。使用TBTU代替HATU作为偶合试剂。对粗品进行硅胶色谱。用MeOH/DCM洗脱(MeOH从0至10％)，得到1.5g中间体105非晶固体，产率＝65％。
32.6)5-氯-噻吩-3-羧酸[(S)-3-(4-二氟亚甲基-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-3-吡啶-2-基-苯磺酰氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺盐酸盐
在0℃，将中间体105(1.46g，3.15mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液用氯化氢饱和。1小时后，减压蒸发反应混合物。向该物质和三乙基胺(0.55ml，4.0mmol)的DCM(7ml)溶液中分批加入中间体103(0.30g，1mmol)。3小时之后，减压蒸发反应混合物，通过HPLC纯化粗品。冷冻干燥之后，产率：0.31g，50％。MS(ES+)：m/e＝595，氯模式。
按照先前的实施例，密切类似地制备下列化合物：
Figure BPA00001249002800781
Figure BPA00001249002800791
Figure BPA00001249002800801
Figure BPA00001249002800811
Figure BPA00001249002800821
Figure BPA00001249002800831
Figure BPA00001249002800841
Figure BPA00001249002800851
Figure BPA00001249002800861
Figure BPA00001249002800871
Figure BPA00001249002800881
Figure BPA00001249002800911
Figure BPA00001249002800921
Figure BPA00001249002800931
Figure BPA00001249002800941
Figure BPA00001249002800961
Figure BPA00001249002800971
Figure BPA00001249002800981
Figure BPA00001249002800991
按照下列方法记录LC/MS谱：
方法A：柱：YMC J′shere H8033x2.1mm 4μm
溶剂：ACN+0.05％TFA∶H2O+0.05％TFA(流速1.3mL/min)
梯度：5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.0min)
离子化：ESI+
方法D：柱：YMC J′shere ODS H8020x2.1mm 4μm
溶剂：ACN∶H2O+0.05％TFA(流速1mL/min)
梯度：4∶96(0min)至95∶5(2min)至95∶5(2.4min)至96∶4(2.45min)
离子化：ESI+
方法E：柱：YMC J′shere 33x2mm，4μm
溶剂：H2O+0.05％TFA∶ACN+0.05％TFA 95∶5(0min)至5∶95(2.5min)至95∶5
MS方法：LCT系统，0.33s扫描时间，质量170-1300
方法F：柱：YMC J′shere 33x2mm，4μm
溶剂：H2O+0.05％TFA∶ACN+0.05％TFA 95∶5(0min)至5∶95(3.7min)
MS方法：MUX系统，0.15s扫描时间，质量100-1500
方法L：柱：(S，S)Whelk-O1，250x4mm，
溶剂：Hep∶EtOH∶MeOH 1∶1∶1+0,1％NH4Ac
方法M：柱：YMC Jsphere 33*2
梯度AcN+0.05％TFA∶H2O+0.05％TFA
5∶95(0min)至95∶5(3.4min)至95∶5(4.4min)(流速1ml/min)
MS方法：LCT系统TOF MS ES+
方法N：柱：YMC Jsphere 33*2
梯度AcN+0.05％TFA∶H2O+0.05％TFA
2∶98(1min)至95∶5(5min)至95∶5(6.25min)(流速1ml/min)
MS方法：LCT系统TOF MS ES+＜MUX96＞＞：C3：C
方法O：柱：Waters XBridge C184
梯度(AcN+0.05％TFA)∶H2O+0.05％TFA
5∶95(0min)至5∶95(0.3min)至95∶5(3.5min)至95∶5(4min)
MS方法：LCT系统TOF MS ES+
方法P：柱：YMC J Sphere 33x2,1
梯度：(AcN+0,08％FA)∶H2O+0,1％FA
5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)
方法Q：柱：YMC J’Shere 33x2 4μM
梯度：(AcN+0,05％TFA)∶H2O+0,05％TFA
5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)
方法R：柱：YMC Pack Pro C18RS 33x2,1
梯度：(AcN+0,1％FA)∶H2O+0,1％FA
5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)
方法S：柱：Col Waters XBridge 4
梯度：H2O+0.1％FA∶AcN+0.08％FA
97∶3(0min)至40∶60(3.5min)至2∶98(4min)至2∶98(5min)至97∶3(5.2min)至97∶3(6.5min)
方法T：柱：Symmetry C18(2.1x50mm)3.5μm n°WAT200650
溶剂：A＝0.005％TFA+H2O pH＝3.05     B＝CH3CN+0.05％TFA(流速0.4mL/min)，梯度：100％A(0min)至90％(10min)和5.0min 100％B
注射体积＝2μL溶液0.5mg/mL(在MeOH中)
离子化：API-ES+
药理学试验：
通过测定式I或Ia化合物抑制50％酶活性时的浓度，即IC50值(其与抑制常数Ki有关)，可以评价式I或Ia化合物抑制凝血酶或因子Xa或其它酶例如因子VIIa、纤溶酶或胰蛋白酶的能力。纯化的酶用于生色测定。在将水解的相对速率(相比于未抑制的对照)相对于式I或Ia化合物浓度的对数进行制图之后，通过线性回归，测定导致底物水解速率降低50％的抑制剂的浓度。为了计算抑制常数Ki，IC50值使用下式针对底物的竞争加以校正：
Ki＝IC50/{1+(底物浓度/Km)}
其中Km是Michaelis-Menten常数(Chen and Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)3099-3108；I.H.Segal，Enzyme Kinetics，1975，John Wiley&Sons，New York，100-125)。
FXa和凝血酶抑制的测量：
用生色测定测试要求保护的物质的FXa/凝血酶抑制。在试验缓冲液(50mM TRIS，100mM NaCl，0.1％BSA，pH7.5)中(最大DMSO终浓度(0.1％))，根据化合物(从10μM至10pM)对25μL酶(人的凝固因子Xa：EnzymeResearch Laboratories HFXa，最终浓度0.003UI/ml；人凝血酶，得自于CTSStrasbourg，最终浓度0.125UI/ml)的作用，评价化合物。在96孔微孔板中，将反应组分混合，离心，并在37℃培养10分钟。用50μL底物(FXa：S-2765，Biogenic ref 821413，最终浓度62.5μM；凝血酶：S-2238，Biogenic ref820324，最终浓度83μM)起始酶反应。在微孔板读数器(Tecan M200)上，在405nm处监控反应时程20分钟。
用内部软件Speed 1.1，由双份(得自于化合物的稀释系列)的平均值计算IC50值。
因子Xa和凝血酶的抑制结果示于表1中。
表1
  实施例   IC50(凝血酶)[nM]   IC50(FXa)[nM]
  1   28   1.8
  2   250   9.8
  3   55   1.48
  4   61   2.8
  5   49   9.8
  6   5.64   0.88
  7   222   1.02
  8   10.4   0.98
  9   10.5   0.52
  11   381   1.74
  12   10.5   0.52
  13   19   1.44
  14   31   1
  15   658   1.32
  16   54   1.3
  17   28   1.81
  18   23   1.1
  24   31   0.58
  34   13   0.48
  154   3.48   1.92
  183   40   0.4
  202   27   1.31
凝血酶原酶试验
用生色测定测试要求保护的物质的抑制活化血小板衍生的微粒-凝血酶原酶活性的能力。在37℃，在5分钟期间，将新鲜的人类富含血小板的血浆(400000个血小板/μl)用A23187(100μM-Sigma)活化，制备活化血小板衍生的微粒(APM)，等分样品，并在-80℃保存。在96孔微孔板中进行凝血酶原酶复合物形成，其中微孔板中含有20μl化合物(稀释在试验缓冲液(NaCl 130mM，HEPES 20mM，无脂肪酸的BSA片段V(BSA Fraction V Fatty acidfree)0.1％，pH7.4)中)，50μl APM(稀释至40000个血小板/μl)，10μl人类凝固因子Xa(Enzyme Research Laboratories ref：HFXa)(50pM最后浓度)和10μlCaCl25mM。将混合物在37℃培养10分钟。通过加入10μl凝血酶原(EnzymeResearch Laboratories HP2750AL，100nM最后浓度)，引起凝血酶产生，在37℃培养6分钟，用EDTA(30mM)中止，凝血酶产生利用ELISA通过片段1+2剂量来测量(Enzygnost F 1+2；Dade Behring ref OPBD 035)。在微孔板读数器(Perkin Elmer Envision)上进行测量。用内部软件Speed 1.1，由三份(得自于化合物的稀释系列)的平均值计算IC50值。
表1化合物的活性在1nM至10μM范围之内。
连续监测人血浆中内源性凝血酶的产生
连续监测人血浆中内源性凝血酶的产生是采用Hemker等人(1993)和Nieuwenhuys等人(2000)所描述的方法进行的。用去纤维蛋白的血浆进行凝血酶产生实验，去纤维蛋白血浆是按照如下方式获得的：将乏血小板血浆的等分样品与安克洛酶(ancrod，50U/ml)混合，在37℃凝固10分钟，并在0℃将凝固的血浆保持10分钟。除去由此形成的纤维蛋白，而后测定凝血酶产生。将显色底物[0.25mM(100μl)，用凝血酶慢慢地使其充分转化，并且还显示了针对凝血酶的适当的特异性]加入到一次性塑料微量吸收池中，然后加入100μl重组组织因子和100μl Ca2+缓冲液(0.05M Tris-HCl，0.1M NaCl，100mM CaCl2，pH7.35，和0.05％卵清蛋白)。此后，加入包含化合物的100μl缓冲液(0.05M Tris-HCl，0.1M NaCl，pH7.35，和0.05％卵清蛋白)。通过加入去纤维蛋白的血浆，在零时开始反应。将试剂预温热至37℃，在测定期间，在此温度下恒温控制吸收池。使用分光光度计，以每分钟10次测定的速率记录光密度(405nm)。使用Nieuwenhuys等人(2000)所描述的方法，由获得的曲线图，计算内源凝血酶能力(endogenous thrombin potential，ETP)。表1化合物的活性在1nM至10μM范围之内。

Claims (10)

1.式I的化合物，
Figure FDA0000407681040000011
其中
Figure FDA0000407681040000012
是噻吩基残基，
X是卤素，
R1是卤素，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
R2是-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吗啉基，哌啶基，吡啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R3是氢原子，卤素，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自：氮杂
Figure FDA0000407681040000013
吗啉，哌嗪，哌啶，4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单、二或三取代，
R7是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基为
Figure FDA0000407681040000014
二唑基，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单、二或三取代，
R8是=O，
R10是：氢原子，-(C1-C6)-烷基，
R13是氢原子，
R16是氢原子，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
2.式Ia的化合物，
Figure FDA0000407681040000021
其中
Figure FDA0000407681040000022
是噻吩基残基，
X是卤素，
R1是卤素，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
R2是-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吗啉基，哌啶基，吡啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单取代，
R3是氢原子，卤素，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自：氮杂
Figure FDA0000407681040000023
吗啉，哌嗪，哌啶，4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单取代，
R7是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基为
Figure FDA0000407681040000024
二唑基，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单取代，
R8是=O，
R10是：氢原子，-(C1-C6)-烷基，
R13是氢原子，
R16是氢原子，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
3.权利要求2所要求的式Ia的化合物，其中
Figure FDA0000407681040000031
是噻吩基残基，
X是卤素，
R1是卤素，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
R2是-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吗啉基，哌啶基，吡啶基，吡咯烷基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单取代，
R3是氢原子，卤素，-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自：氮杂
Figure FDA0000407681040000032
吗啉，哌嗪，哌啶，4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单取代，
R7是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-(C0-C4)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基为
Figure FDA0000407681040000033
二唑基，并且是未取代的，或彼此独立地被R10单取代，
R8是=O，
R10是：氢原子，-(C1-C6)-烷基，
R13是氢原子，
R16是氢原子，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
4.权利要求2或3所要求的式Ia的化合物，其中
Figure FDA0000407681040000041
是噻吩基残基，
X是卤素，
R1是-O-(C1-C4)-烷基，-O-(C1-C3)-氟烷基，-(C0-C3)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
R2是-(C0-C4)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自：吗啉基，哌啶基，吡啶基，吡咯烷基，其中所述杂环基是未取代的或彼此独立地被R8单取代，
R3是氢原子，卤素或-(C1-C4)-烷基，
R4和R5与它们键合的氮原子一起形成4至10元单或双环杂环，其选自：氮杂
Figure FDA0000407681040000042
吗啉，哌嗪，哌啶，4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶，其中所述杂环是未取代的，或彼此独立地被R7单取代，
R7是-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10，-(C0-C3)-亚烷基-(C1-C3)-氟烷基，-(C1-C8)-烷基，
-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，-O-(C1-C6)-烷基，或
-(C0-C3)-亚烷基-杂环基，其中杂环基为
Figure FDA0000407681040000043
二唑基，并且是未取代的或被R10单取代，
R8是=O，
R10是氢原子，-(C1-C6)-烷基，
R13和R16各自是氢原子，
它的所有立体异构形式和其任何比例的混合物，和它的生理学允许的盐。
5.制备权利要求1所要求的式I的化合物的方法，该方法包括：通过在式VII的羧基和式III的氨基之间形成酰胺键，连接式VII的化合物与式III的化合物，形成式VIII的化合物，
其中X、M、R13、R16、R4和R5如式I所定义，PG是保护基，
Figure FDA0000407681040000051
将式VIII的化合物去保护，形成式IX的化合物，
Figure FDA0000407681040000052
通过在式II化合物的磺酰氯基团和式IX化合物的氨基之间形成磺酰胺键，连接式II的化合物与式IX的化合物，形成式I的化合物
6.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至4所要求的式I或Ia化合物和可药用载体，所述化合物呈它的立体异构形式或其立体异构形式的任何比例的混合物或它的生理学允许的盐。
7.权利要求1至4所要求的式I或Ia的化合物和/或它们的生理学允许的盐在制备用于治疗或预防心血管病症、血栓栓塞疾病或再狭窄症的药物中的用途。
8.权利要求1至4所要求的式I或Ia的化合物和/或它们的生理学允许的盐在制备用于治疗异常性血栓形成，血栓栓塞，与溶血栓疗法或经皮腔内冠状动脉成形术有关的急性血管闭合，短暂性脑缺血发作，中风，间歇性跛行，血管腔狭窄，出现在腹位、膝盖或臀部手术之后的下肢静脉中的病理性血栓形成，或者用于降低炎症应答，或者用于治疗或预防冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和弥散性血管内血凝固病症或治疗可能在手术之后出现的深静脉或近端静脉血栓。
9.权利要求8所要求的用途，用于治疗急性心肌梗塞、不稳定心绞痛和冠状动脉或静脉血管成形术后的再狭窄。
10.组合制剂，其包含权利要求1至4所要求的式I或Ia的化合物、可药用载体和市售抗血小板或抗凝血药剂。
CN200980114013.9A 2008-02-21 2009-02-10 作为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂的氯噻吩-酰胺 Active CN102015675B (zh)

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014521595A (ja) 2011-05-25 2014-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗アポトーシスＢｃｌ阻害剤として有用な置換スルホンアミド
CN102924442B (zh) * 2012-11-15 2014-10-29 沈阳药科大学 含有噻唑环的色满类化合物及其类似物和医药用途
CA2910085C (en) 2013-04-26 2021-05-25 Sanofi Tartrate salt of 5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(s)-2-[methyl-3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzenesulfonylamino]-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propryl]amide
CN104557928B (zh) * 2015-02-14 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构凝血因子Xa抑制剂、其制备方法及其用途
US9701671B2 (en) * 2015-02-20 2017-07-11 Canon Kabushiki Kaisha Organic compound, electrochromic element containing the same, optical filter, lens unit, imaging device, and window component
US10851051B2 (en) 2015-08-14 2020-12-01 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for treating multiple myeloma
PE20240798A1 (es) 2021-09-03 2024-04-18 Bayer Ag Derivados de s-alaninato sustituidos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9322976D0 (en) 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6313242B1 (en) 1996-05-20 2001-11-06 Fina Technology, Inc. Stereorigid bis-fluorenyl metallocenes
EP1023295A4 (en) * 1997-02-06 2001-01-24 Merck & Co Inc PRODUCTS BY FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2000075129A1 (en) * 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
JP2003514897A (ja) 1999-11-24 2003-04-22 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド ベータ−アミノ酸系、アスパラギン酸系およびジアミノプロピオン酸系Ｘａ因子阻害剤
GB0228552D0 (en) 2002-12-06 2003-01-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1745071A (zh) 2002-12-24 2006-03-08 第一制药株式会社 新型乙二胺衍生物
US20070197640A1 (en) 2005-11-02 2007-08-23 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Medicinal Chemistry Letters》.2000,第10卷第1563-1566页. *
Urs Baettig,et al..The Design and Synthesis of Thrombin Inhibitors: Analogues of MD805 Containing Non-Polar Surrogates for Arginine at the P1 Position.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2000,第10卷第1563-1566页.
Urs Baettig,et al..The Design and Synthesis of Thrombin Inhibitors: Analogues of MD805 Containing Non-Polar Surrogates for Arginine at the P1 Position.《Bioorganic &amp *

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