KR101321722B1 - 항혈전 및 인자 Ｘａ-억제 효과가 있는 치환된글리신아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유용한 특성을 갖는 화학식 I의 신규한 치환된 글리신아미드, 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
D, M, R3, R4 및 R5는 명세서에서 기술한 바와 같다.
치환된 글리신아미드, 인자 Xa-억제 활성, 관련된 세린 프로테아제, 항혈전 활성
Description
본 발명은 유용한 특성을 갖는 화학식 I의 신규한 치환된 글리신아미드, 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 입체 이성체는 유용한 약리학적 특성, 특히 항혈전 활성 및 인자 Xa-억제 활성이 있다.
본 출원은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조, 약리학적으로 효과적인 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태는
D가 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
K1 및 K4가 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c 또는 -C(O) 그룹이고,
R7a/R7b/R7c가 각각 서로 독립적으로 불소 원자; 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노, C3-5-사이클로알킬렌이미노 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5-알킬 그룹; 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)아미노-C1-5-알킬, C4-7-사이클로알킬렌이미노-C1-5-알킬, 카복시-C0-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C0-5-알킬, 아미노카보닐-C0-5-알킬, C1-5-알킬아미노카보닐-C0-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐-C0-5-알킬, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C0-5-알킬 그룹; 니트로, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 시아노, C1-5-알킬 그룹, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 5원 또 는 6원 헤테로아릴 그룹이고, 여기서, -C(R7bR7c)-가 -CF2 그룹인 경우를 제외하고는 2개의 그룹 R7b/R7c가 둘 다 동시에 헤테로 원자를 통해 사이클릭 탄소 원자에 결합될 수 없거나,
2개의 그룹 R7b/R7c가 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 카보사이클릭 그룹, 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌 설피드, 헥사메틸렌이민, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 헥사하이드로피리다진, 피페라진, 티오모르폴린, 모르폴린, 2-이미다졸리딘온, 2-옥사졸리딘온, 테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온 또는 [1,3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있고, 여기서, 메틸렌 그룹이 1 내지 2개의 C1-3-알킬 또는 CF3- 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 메틸렌 그룹이 헤테로 원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, N 원자에 인접한 -CH2 그룹이 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이미노 그룹이 각각의 경우에 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 황 원자가 산화되어 설폭사이드 또는 설폰 그룹을 형성할 수 있고,
K2 및 K3이 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c 또는 -C(O)- 그룹이고,
R8a/R8b/R8c가 각각 서로 독립적으로 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5-알킬 그룹; 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)아미노-C1-5-알킬, C4-7-사이클로알킬렌이미노-C1-5-알킬, 카복시-C0-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C0-5-알킬, 아미노카보닐-C0-5-알킬, C1-5-알킬아미노카보닐-C0-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐-C0-5-알킬 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐-C0-5-알킬 그룹이거나,
2개의 그룹 R8b/R8c가 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 카보사이클릭 그룹, 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 펜타메틸렌 설피드, 헥사메틸렌이민, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온 또는 [1,3]옥사지난-2-온 환을 형성할 수 있고, 여기서, 메틸렌 그룹이 1 내지 2개의 C1-3-알킬 또는 CF3- 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 메틸렌 그룹이 헤테로 원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고/있거나, N 원자 옆의 -CH2 그룹이 -CO 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, 이미노 그룹이 각각의 경우에 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 황 원자가 산화되어 설폭사이드 또는 설폰 그룹을 형성할 수 있고, 단, R8b 또는 R8c에 의해 도입된 헤테로 원자가 화학식 I에서 단지 하나의 탄소 원자에 의해 X로부터 분리될 수 없고,
모든 경우에서, 화학식 II에서 R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 4개 이하의 그룹이 존재해야 하며,
X가 산소 또는 황 원자, 설펜, 설폰 또는 NR1 그룹이고,
R1이 수소 원자, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알케닐, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 벤질, C1-5-알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, C1-5-알킬설포닐, C3-6-사이클로알킬설포닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이고, 여기서, 상기 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹이 C1-3-알킬, 카복시, C1-5-알콕시카보닐 그룹, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, C1-5-디알킬아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자에 직접 결합되지 않고/않거나, 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자에 직접 결합되지 않고,
A1이 N 또는 CR10이고,
A2가 N 또는 CR11이고,
A3이 N 또는 CR12이고,
R10, R11 및 R12가 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-5-알킬, CF3, C2-5-알케닐, C2-5-알키닐, 시아노, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, CF3O, CHF2O, CH2FO, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹이거나,
D가 화학식 II-1, II-2, II-3 또는 II-4의 그룹 중의 하나이고,
[화학식 II-1]
[화학식 II-2]
[화학식 II-3]
[화학식 II-4]
그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3 및 K4가 위에서 정의한 바와 같고,
화학식 II-4에서의 음이온이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 또는 타르트레이트이고,
R3이 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹[여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹의 메틸렌 및/또는 메틸 단편의 수소 원자는 임의로 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분 대체될 수 있고/있거나, 메틸렌 및/또는 메틸 단편에서 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹의 1 또는 2개의 수소 원자는 각각 서로 독립적으로 C3-7-사이클로알킬 그룹, 니트릴, 하이드록시 또는 C1-5- 알킬옥시 그룹(여기서, C1-5-알킬옥시 그룹의 수소 원자는 임의로 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분 대체될 수 있다); 알릴옥시, 프로파르길옥시, 페닐메틸옥시, 펜에틸옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬옥시카보닐옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시-C2-5-알킬옥시, 머캅토, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설피닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐옥시, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐옥시, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)아미노설포닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)-포스포릴, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, 트리플루오로아세틸아미노, C1-5-알킬옥시-C1-5-알킬카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, C1-5-알킬아미노카보닐아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐아미노, C1-5-알킬옥시-카보닐아미노, 페닐메틸옥시-카보닐아미노, C1-5-알킬옥시-C2-5-알킬옥시-C1-2-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹, 4-모르폴리노카보닐아미노, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 그룹(여기서, 환에서 카보- 및 헤테로사이클은 각각 1 내지 4개의 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환되거나 각각 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 대체될 수 있거나, 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자는 -CH2-O-CH2 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 알킬 그룹은 시아노-C1-5-알킬옥시카보닐 또는 카복시 그룹에 의해 치환될 수 있고, 카복실산 또는 설폰산 아미드는 임의로 질소에서 C1-5-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)에 의해 임의로 대체될 수 있고/있거나, 직쇄 또는 측쇄 C2-6-알케닐 그룹의 sp2-하이브리드화 탄소 원자의 수소 원자는 임의로 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분 대체될 수 있다]; 카복시, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬아미노-카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹; 페닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐-C1-5-알킬 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴-C1-5-알킬 그룹(여기서, 이들은 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, C1-5-알킬, 트리플루오로메틸, 벤질, 아미노, 니트로, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시, 카복시- 및 C1-5-알킬옥시카보닐 그룹 으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있거나, 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자는 -CH2-O-CH2 그룹에 의해 치환될 수 있다); 또는 C3-7 사이클로알킬, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐 그룹(여기서, 이들은 임의로 C1-3-알킬, 아세틸, C1-5-알킬옥시카보닐 및 하이드록시카보닐로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있다)이거나,
R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-7-사이클로알킬 또는 C5-7-사이클로알케닐 그룹을 형성하고, 여기서, C4-7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹 중의 하나가 산소 또는 황 원자 또는 -NH, -N(C1-5-알킬), -N(C1-4-알킬카보닐), -N(C1-4-알킬옥시카보닐)-, 또는 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, C4-7-사이클로알킬 그룹의 2개의 바로 인접한 메틸렌 그룹이 함께 -C(O)NH, -C(O)N(C1-5-알킬), -S(O)2NH 또는 -S(O)2N(C1-5-알킬) 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나, C3-7-사이클로알킬 그룹의 1 내지 3개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-5-알킬 그룹, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 포르밀옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)아미노설포닐, C4-7-사이클로알킬렌이미 노설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐아미노, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고/있거나, C5-7-사이클로알케닐 그룹의 1 내지 2개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-5-알킬, 니트릴, 카복시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노설포닐, C1-5-알킬아미노설포닐, 디-(C1-5-알킬)아미노설포닐, C3-6-사이클로알킬렌이미노설포닐 그룹 또는 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고/있거나, 이중 결합에 의해 다른 탄소 원자에 결합되지 않은 C4-7-사이클로알케닐 그룹의 1 내지 2개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬카보닐옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설포닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬설포닐아미노, N-(C1-5-알킬설포닐)-C1-5-알킬아미노 또는 C3-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
단,
사이클릭 그룹에서 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로 원자가 정확하게는 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나,
그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자에 직접 결합된 사이클릭 그룹의 메틸렌 그룹 하나 또는 둘 다가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체되고/되거나,
산소, 질소, 황 및 불소로부터 선택된 헤테로 원자가 사이클릭 그룹에 직접 결합됨을 특징으로 하는 사이클릭 그룹에 결합된 치환체가 정확하게는 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 설폰 그룹을 제외하고는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나의 다른 헤테로 원자로부터 서로 분리되고/되거나,
환에서 2개의 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는
R4 및 R5로부터 함께 형성된 이러한 종류의 C3-7-사이클로알킬 또는 C5-7-사이클로알케닐 그룹이 제외되고,
M이 2-위치를 통해 화학식 I에서 카보닐 그룹에 결합되고, R2에 의해 5-위치에서 치환되고 임의로 R6에 의해 추가로 치환된 화학식 III의 티오펜 환이고,
R2가 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메톡시, C1-2-알킬, 포르밀, NH2CO 또는 에티닐 그룹이고,
R6이 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-2-알킬 또는 아미노 그룹이고,
달리 정의하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴 그룹"이 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고,
6원 헤테로아릴 그룹이 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
5원 헤테로아릴 그룹이 C1-3-알킬 그룹, 또는 산소 또는 황 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C1-3-알킬 그룹 또는 산소 또는 황 원자 및 추가로 1 또는 2개의 질소 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 또는 C1-3-알킬 그룹 및 3개의 질소 원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹, 및 또한 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시, C1-3-알킬옥시 그룹, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노 또는 C3-6-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환을 함유하고, 페닐 환이 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있고,
결합이 헤테로사이클릭 잔기 또는 융합 페닐 환의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 수행되고,
달리 정의하지 않는 한, 용어 "할로겐 원자"가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자이고,
달리 정의하지 않는 한, 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬옥시 그룹이 직쇄 또는 측쇄이고, 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고,
달리 정의하지 않는 한, 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자가 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분 대체될 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염을 포함한다.
모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, N-옥시-피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, [1,2,3]트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴 또는 [1,2,5]티아디아졸릴 그룹이다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[c]푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤 조[d]이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조[d][1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 퀴놀리닐, N-옥시-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, N-옥시-퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 1-옥사-2,3-디아자-인데닐 그룹이다.
C1-6-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 3-메틸-2-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,2-디메틸-3-부틸 또는 2,3-디메틸-2-부틸 그룹이다.
C1-5-알킬옥시 그룹의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시, n-부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시 또는 네오-펜틸옥시 그룹이다.
C2-5-알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 1-펜텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-헥센-1-일, 2-헥센-1-일, 3-헥센-1-일, 4-헥센-1-일, 5-헥센-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 펜트-1-엔-2-일, 펜트-2-엔-2-일, 펜트-3-엔-2-일, 펜트-4-엔-2-일, 펜트-1-엔-3-일, 펜트-2-엔-3-일, 2-메틸-부트-1-엔-1-일, 2-메틸-부트-2-엔-1-일, 2-메틸-부트-3-엔-1-일 또는 2-에틸-프로프-2-엔-1-일 그룹이다.
C2-5-알키닐 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴-1-일, 1-부틴-3-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 1-펜틴-3-일, 1-펜틴-4-일, 2-펜틴-1-일, 2-펜틴-3-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 2-메틸-1-부틴-4-일, 3-메틸-1-부틴-1-일 또는 3-메틸-1-부틴-3-일 그룹이다.
본 발명의 제2 양태는
D가 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
화학식 II
K1 및 K4가 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c 또는 -C(O) 그룹이고,
R7a/R7b/R7c가 각각 서로 독립적으로 불소 원자; 하이드록시, C1-5-알킬옥시 그룹; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5-알킬 그룹; 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알킬옥시-C1-5-알킬 그룹, 또는 니트로, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 시아노, C1-5-알킬 그룹, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹; 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고, -C(R7bR7c)-가 -CF2 그룹인 경우를 제외하고는 2개의 그룹 R7b/R7c가 둘 다 동 시에 헤테로 원자를 통해 사이클릭 탄소 원자에 결합될 수 없거나,
2개의 그룹 R7b/R7c가 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 카보사이클릭 그룹, 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란 환을 형성할 수 있고, 메틸렌 그룹이 1 내지 2개의 C1-3-알킬 또는 CF3- 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 메틸렌 그룹이 헤테로 원자에 결합되지 않은 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고,
K2 및 K3이 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c 또는 -C(O)- 그룹이고,
R8a/R8b/R8c가 각각 서로 독립적으로 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5-알킬 그룹; 하이드록시-C1-5-알킬 또는 C1-5-알킬옥시-C1-5-알킬 그룹이거나,
2개의 그룹 R8b/R8c가 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 카보사이클릭 그룹, 또는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란 환을 형성할 수 있고, 여기서, 메틸렌 그룹이 1 내지 2개의 C1-3-알킬 또는 CF3- 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 메틸렌 그룹이 헤테로 원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 단, R8b 또는 R8c에 의해 도입된 헤테로 원자가 단지 하나의 탄소 원자에 의해 화 학식 I에서 X로부터 분리되지 않아야 하고,
모든 경우에서, 화학식 II에서 R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 4개 이하의 그룹이 존재해야 하고,
X가 산소 또는 황 원자, 설펜, 설폰 또는 NR1 그룹이고,
R1이 수소 원자; C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알케닐, 옥세탄-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 벤질, C1-5-알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, C1-5-알킬설포닐, C3-6-사이클로알킬설포닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹이고, 여기서, 상기 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹이 C1-3-알킬, 카복시, C1-5-알콕시카보닐 그룹, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, C1-5-디알킬아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자에 직접 결합되지 않고/않거나, 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자에 직접 결합되지 않고,
A1, A2 및 A3이 각각 제1 양태에서 정의한 바와 같거나,
D가 화학식 II-1a, II-2a, II-3 또는 II-4의 그룹 중의 하나이고,
화학식 II-1a
화학식 II-2a
화학식 II-3
화학식 II-4
그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3 및 K4가 위에서 정의한 바와 같고,
화학식 II-4에서의 음이온이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 또는 타르트레이트이고,
R3이 수소 원자이고,
R4, R5 및 M이 각각 제1 양태에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또 는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제3 양태는
D가 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
화학식 II
K1, K2, K3 및 K4가 제1 또는 제2 양태에서 정의한 바와 같고,
X가 NR1 그룹이고,
R1이 수소 원자; C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2, C3-6-사이클로알킬 또는 C4-6-사이클로알케닐 그룹이고, 여기서, 상기 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹이 C1-3-알킬, 카복시, C1-5-알콕시카보닐 그룹, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, C1-5-디알킬아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹이 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자에 직접 결합되지 않고/않거나, 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹이 질소 원자에 직접 결합되지 않고,
A1이 N 또는 CR10이고,
A2가 N 또는 CR11이고,
A3이 N 또는 CR12이고,
R10, R11 및 R12가 각각 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 원자, C1-5-알킬, CF3, 시아노, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, CF3O, CHF2O 또는 CH2FO- 그룹이거나,
D가 화학식 II-1a, II-2a, II-3 또는 II-4의 그룹 중 하나이고,
화학식 II-1a
화학식 II-2a
화학식 II-3
화학식 II-4
그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3 및 K4가 위에서 정의한 바와 같고,
화학식 II-4에서의 음이온이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 및 타르트레이트로부터 선택될 수 있고,
R3, R4, R5 및 M이 제1 또는 제2 양태에서 정의한 바와 같고,
R6이 수소 원자인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제4 양태는
D, R3 및 M이 각각 제1, 제2 또는 제3 양태에서 정의한 바와 같고,
R4가 직쇄 또는 측쇄 C3-6-알케닐 또는 C3-6-알키닐 그룹; 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹[여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분 대체될 수 있고, 1 내지 2개의 수소 원자는 서로 독립적으로 C3-7-사이클로알킬, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 페닐메틸옥시, 펜에틸옥시, 카복시-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬옥시, C1-5-알킬옥시-C2-5-알킬옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설피닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐, C1-5-알킬아 미노카보닐옥시, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐옥시, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노 또는 디-(C1-5-알킬)아미노 그룹, C1-5-알킬카보닐아미노, 트리플루오로아세틸아미노, C1-5-알킬옥시-C1-5-알킬카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, C1-5-알킬아미노카보닐아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐아미노, C1-5-알킬옥시-카보닐아미노, 페닐메틸옥시-카보닐아미노, C1-5-알킬옥시-C2-5-알킬옥시-C1-2-알킬카보닐아미노, C1-5-알킬설포닐아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐아미노 그룹 또는 4-모르폴리노카보닐아미노- 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고, 환에서 카보- 및 헤테로사이클은 각각 1 내지 4개의 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐 그룹에 의해 치환되거나 각각 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 상기 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 대체될 수 있거나, 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자는 -CH2-O-CH2 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 알킬 그룹은 시아노-C1-5-알킬옥시카보닐 또는 카복시 그룹에 의해 치환될 수 있고, 카복실산 또는 설폰산 아미드는 임의로 질소에서 C1-5-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다]; 페닐, 페닐-C1-2-알킬, 헤테로아릴-C1-2-알킬 또는 C-결합 헤테로아릴 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 피리디닐로부터 선 택되고, 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 염소 원자, 불소 원자, C1-3-알킬, 벤질, 하이드록시, 아미노, CF3, CH3O- 및 CHF2O- 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 내지 이치환될 수 있다)이고,
R5가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 불소 원자에 의해 완전히 또는 부분 대체될 수 있다), 프로파르길 또는 C1-3알킬옥시-C1-3-알킬 그룹이거나,
R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6-사이클로알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서, C4-7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹 중 하나가 산소 원자, 황 원자, -NH-, -N(C1-5-알킬), -N(C1-4-알킬카보닐), 카보닐, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있거나, C4-7-사이클로알킬 그룹의 2개의 바로 인접한 메틸렌 그룹이 함께 -C(O)NH, -C(O)N(C1-5-알킬), -S(O)2NH- 또는 -S(O)2N(C1-5-알킬) 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나,
C3-7-사이클로알킬 그룹의 1 내지 2개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 각각의 경우에 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-5-알킬 그룹, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 포르밀옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)아미노, C1- 5-알킬카보닐아미노, C3-6-사이클로알킬카보닐아미노, 니트릴, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
단,
사이클릭 그룹에서 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로 원자가 정확하게는 하나의 임의로 치환된 -CH2 그룹에 의해 서로 분리되고/되거나,
그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자에 직접 결합된 사이클릭 그룹의 메틸렌 그룹 하나 또는 둘 다가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체되고/되거나,
산소, 질소, 황 및 불소 원자로부터 선택된 헤테로 원자가 사이클릭 그룹에 직접 결합됨을 특징으로 하는 사이클릭 그룹에 결합된 치환체가 정확하게는 하나의 임의로 치환된 메틸렌 그룹에 의해 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 다른 헤테로 원자로부터 서로 분리되고/되거나,
환에서 2개의 원자가 -O-O 또는 -S-O- 결합을 형성하는
R4 및 R5로부터 함께 형성된 이러한 종류의 C3-7-사이클로알킬 그룹이 배제되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제5 양태는
D가 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
화학식 II
K1 및 K4가 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a 또는 -CR7bR7c- 그룹이고,
R7a/R7b/R7c가 각각 서로 독립적으로 C1-2-알킬 그룹, 또는 니트로, 아미노, 하이드록실, 메톡시, 시아노, C1-5-알킬 그룹, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹이고,
K2 및 K3이 각각 -CH2 그룹이고,
X가 NR1 그룹이고,
R1이 수소 원자, C1-5-알킬, C2-4-알케닐-CH2, C2-4-알키닐-CH2 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹이고, 여기서, C2-5-알킬 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹이 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 단 메틸렌 또는 메틸 그룹이 질소 원자에 직접 결합되지 않고,
A1이 N 또는 CR10이고,
A2가 N 또는 CR11이고,
A3이 N 또는 CR12이고,
R10, R11 및 R12가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1-3-알킬, CF3, 하이드록시 또는 CH3O- 그룹이거나,
D가 화학식 II-3 및 II-4의 그룹 중 하나이고,
화학식 II-3
화학식 II-4
그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3 및 K4가 위에서 정의한 바와 같고,
화학식 II-4에서의 음이온이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 및 타르트레이트로부터 선택될 수 있고,
R3이 수소 원자이고,
R4가 직쇄 또는 측쇄 C3-6-알케닐 또는 C3-6-알키닐 그룹; 직쇄 또는 측쇄 C1- 4-알킬 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 4개 이하의 불소 원자에 의해 부분 대체될 수 있고, 1 내지 2개의 수소 원자는 서로 독립적으로 C3-7-사이클로알킬, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 페닐메틸옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설피닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노 또는 디-(C1-5-알킬)아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, 카복시-C1-5-알킬카보닐아미노 또는 C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬카보닐아미노 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고, 페닐 그룹은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 대체될 수 있고, 카복실산 아미드는 임의로 질소에서 C1-5-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다); 페닐, 페닐-C1-2-알킬, 헤테로아릴-C1-2-알킬 또는 C-결합 헤테로아릴 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴 및 피리디닐로부터 선택되고, 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 염소 원자, 불소 원자, C1-3-알킬, CF3, HO, CH3O 및 CHF2O- 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 이치환될 수 있다)이고,
R5가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹, 프로파르길 또는 C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬 그룹이거나,
R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6-사이클로알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서, C4-7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹 중 하나가 산소 원자, 황 원자 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있거나, C3-7-사이클로알킬 그룹의 1 내지 2개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 각각의 경우에 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-5-알킬 그룹, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 포르밀옥시, 니트릴, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
단,
그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자에 직접 결합된 사이클릭 그룹의 메틸렌 그룹 중의 하나가 산소 원자 또는 황 원자에 의해 대체되는 R4 및 R5로부터 함께 형성된 이러한 종류의 C3-7-사이클로알킬 그룹이 배제되고,
M이 2-위치를 통해 화학식 I의 카보닐 그룹에 결합되고, 5-위치에서 R2에 의 해 치환된 화학식 III의 티오펜 환이고,
화학식 III
R2가 염소 원자, 브롬 원자 또는 에티닐 그룹이고,
R6가 수소 원자이고,
달리 정의하지 않는 한, 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬옥시 그룹이 직쇄 또는 측쇄이고, 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제6 양태는
D가 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이고,
화학식 II
K1 및 K4가 각각 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a 또는 -CR7bR7c- 그룹이고,
R7a/R7b/R7c가 각각 서로 독립적으로 C1-2-알킬 그룹이고,
K2 및 K3이 각각 -CH2 그룹이고,
X가 NR1 그룹이고,
R1이 수소 원자, C1-5-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹이고, 여기서, 상기 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹에서 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹이 질소 원자에 직접 결합되지 않고,
A1이 CR10이고,
A2가 CR11이고,
A3이 CR12이고,
R10, R11 및 R12가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1-3-알킬, CF3, HO 또는 CH3O- 그룹이거나,
D가 화학식 II-4의 그룹이고,
화학식 II-4
그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3 및 K4가 위에서 정의한 바와 같고,
화학식 II-4에서의 음이온이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 및 타르트레이트로부터 선택된, 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제7 양태는
R4 및 R5가 수소 원자가 아닐 수 있는, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 양태에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 제8 양태는
R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6-사이클로알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서, C4-7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 대체될 수 있고,
단, 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자에 직접 결합된 사이클릭 그룹의 메틸렌 그룹 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 대체된 R4 및 R5로부터 함께 형성된 이러한 종류의 C3-7-사이클로알킬 그룹이 배제되는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 양태에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성 체, 혼합물 및 염을 포함한다.
다음 환 시스템은 R4/R5 및 이들이 결합된 탄소 원자로부터 형성될 수 있는 사이클릭 그룹의 특히 바람직한 예이다:
다음 화학식 I의 바람직한 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염은 일례로 언급된다:
3-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드,
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
5-에티닐-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-티오펜-2-카복실산 아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드,
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-메톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
1-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드,
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드,
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로티오펜-3-카복실산 아미드,
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로부탄-1-카복실산 아미드,
1-[(5-브로모-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산 아미드,
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로헥산-1-카복실산 아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-하이드록시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[3-하이드록시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-3-디메틸아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-5-(4-아미노페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-에톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-이소프로필옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-벤질옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-디메톡시-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(1-메틸-피라졸-3-일)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-페닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(푸란-2-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-3-니트로-페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-사이클로헥실-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-아세틸아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤조일아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(2-하이드록시카보닐-에틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(2-하이드록시카보닐-에틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-메톡시카보닐-부틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피늄-7-일카바모일]-에틸}-아미드 요오다이드,
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드.
본 발명은 또한 상기 양태 및 실시예에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 상기 양태 및 실시예에 따르는 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인자 Xa에 대한 억제 효과 및/또는 관련된 세린 프로테아제에 대한 억제 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 양태 및 실시예에 따르는 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비-화학적 방법에 의해 상기 양태 및 실시예에 따르는 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입시킴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면, 다음 방법으로 수득한다:
(a) 화학식 Ia의 화합물의 제조는 예시 양태에 기술되거나, 예를 들면, 다음 반응식 1 및 2 중 하나에 따라 수행할 수 있다.
위의 화학식 Ia에서,
A1 내지 A3, K1 내지 K4, X 및 R1 내지 R6은 제1 양태에서 정의한 바와 같고, 존재하는 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 티올 그룹에서 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective groups in Organic Synthesis"]에 기술된 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있고, 보호 그룹은 문헌에 공지된 방법으로 분해될 수 있다.
위의 반응식 2에서,
Q는 하이드록시, C1-4-알킬옥시 그룹, 할로겐 원자, 알킬옥시카보닐옥시 또는 아실옥시 그룹이고,
PG는 수소 원자 또는 문헌에 공지된 아미노 작용기에 대한 보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 트리플루오로아세틸 그룹이다.
반응식 1 및 2에 기술된 반응 단계 i) 내지 iii)는, 예를 들면, 다음과 같이 실시예에 기술되거나 문헌에 공지된 조건하에 수행될 수 있다.
i) 임의로 활성화된 카복실산 V 또는 VI 또는 VIII을 사용한 아민 IV 또는 VII의 아실화
아실화는 편리하게는 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 수산화나트륨 용액 또는 설폴란 중에서 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 상응하는 할라이드 또는 무수물을 사용하여 수행한다.
그러나, 아실화는 또한 임의로 산활성화제 또는 탈수제의 존재하에 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 염화수소, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오산화인, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/캄포설폰산, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시 석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-메틸-모르폴린, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/N-에틸디이소프로필아민, O-펜타플루오로페닐-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트/트리에틸아민, N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 유리산을 사용하여 수행할 수 있다.
아실화는 또한 트리메틸알루미늄을 사용하여 활성화시켜 카복실산 에스테르 V 또는 VI 및 아민 IV을 사용하여 수행할 수 있다.
그러나, 화학식 IV의 화합물의 아실화는 또한 화학식 IX의 반응성 카복실산 유도체를 사용하여 수행할 수 있다.
위의 화학식 IX에서,
R4 내지 R6 및 R2는 제1 양태에서 정의한 바와 같다.
아실화는 편리하게는 용매, 예를 들면, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드에서 산, 예를 들면, 아세트산 또는 캄포설폰산을 첨가하거나 임의 로 루이스산, 예를 들면, 염화아연 또는 염화구리(II)의 존재하에 및 임의로 아민 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린을 첨가하여 -10 내지 100℃의 온도에서 예를 들면, 마이크로웨이브 오븐을 사용하거나 문헌[참조: P. Wipf et al., Helvetica Chimica Acta, 69, 1986, 1153]에 기술된 바와 같이 수행한다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 편리하게는 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥사메틸디실록산, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 피리딘에서 임의로 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트/N-메틸-모르폴린, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 또는 아세트산 무수물에서 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃의 온도에서 제조할 수 있다.
다른 아미드 커플링 방법은 예를 들면, 문헌[참조: P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995 or in Supplementary Volume 22 to Houben-Weyl, Thieme Verlag, 2003 및 이에 인용된 문헌]에 기술되어 있다.
ii) 또는 iii) 보호 그룹 분해
사용된 보호 그룹의 임의의 후속 분해는, 예를 들면, 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물에서 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 가수분해적으로 또는 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 에테르 분해에 의해 수행한다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 촉매, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산에서 임의로 산, 예를 들면, 염산을 첨가하여 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 1 내지 7bar, 바람직하게는 1 내지 5bar의 수소압하에 수소를 사용하여 가수소분해적으로 수행할 수 있다.
그러나, 보호 그룹은 또한 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기술된 방법으로 분해할 수 있다.
(b) 화학식 IV의 화합물은 문헌에 공지되거나, 이의 합성은 예시 양태에 기술되어 있거나, 이들은 예를 들면, 문헌에 공지된 합성 방법을 사용하거나 예를 들면, 문헌[참조: DE 4429079, US 4490369, DE 3515864, US 5175157, DE 1921861, WO 85/00808 or G. Bobowski et al., J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979 or P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197]에 기술된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
위의 화학식 IV에서,
A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4, X 및 R3은 제1 양태에서 정의한 바와 같고, 존재하는 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 티올 그룹에서 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective groups in Organic Synthesis"]에 기술된 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있고, 보호 그룹은 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 합성 단계에서 문헌에 공지된 방법으로 분해될 수 있다.
화학식 II-1 또는 II-2에 나타낸 아제핀 잔기에 브릿지된 단편은 예를 들면, 문헌[참조: J.W. Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474 or J.W. Coe et al., US 미국 특허원 US2005/0020616]과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 II-3 또는 II-4에서 벤즈아제핀 변형은, 예를 들면, 실험 부분에 기술된 적합한 벤제핀 전구체로부터 메타-클로로퍼벤조산을 사용하는 산화 또는 알킬 할라이드를 사용하는 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, R3이 수소 원자이고, A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 및 X가 제1 양 태에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물은 다음과 같이 화학식 III의 화합물의 니트로 화합물의 환원에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 및 X는 제1 양태에서 정의한 바와 같다.
니트로 그룹의 환원은, 예를 들면, 편리하게는 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 물, 염화암모늄 수용액, 염산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 염기 금속, 예를 들면, 철, 아연, 주석 또는 황 화합물, 예를 들면, 황화암모늄, 황화나트륨 또는 나트륨 디티오나이트와의 아세트산 무수물에서 또는, 예를 들면, 0.5 내지 100bar, 바람직하게는 1 내지 50bar의 감압하에 수소 또는 환원제로서 하이드라진을 사용하는 촉매적 수소화에 의해 편리하게는 촉매, 예를 들면, 라니 니켈, 팔라듐 목탄, 산화백금, 무기 섬유상 백금 또는 로듐의 존재하에 또는 착물 수화물, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 편리하게는 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 메틸프로피오네이트, 글리콜, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸 란, N-메틸피롤리딘온, 또는 N-에틸-디이소프로필아민, N-C1-5-알킬모르폴린, N-C1-5-알킬피페리딘, N-C1-5-알킬피롤리딘, 트리에틸아민, 피리딘을 사용하여, 예를 들면, -30 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 수행한다.
(c) 화학식 V의 화합물은 문헌에 공지되거나 이들의 합성은 예시 양태에 기술되거나, 이들은 예를 들면, 문헌에 공지된 합성 방법을 사용하거나 예를 들면, WO 04/46138에 기술된 바와 같이 문헌에 공지된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
위의 화학식 V에서,
R4, R5, R6 및 R2는 제1 양태에서 정의한 바와 같고,
Q는 하이드록시 또는 C1-4-알킬옥시 그룹, 할로겐 원자 또는 알킬옥시카보닐옥시 또는 아실옥시 그룹이고, 존재하는 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 티올 그룹에서 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective groups in Organic Synthesis"]에 기술된 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있고, 보호 그룹은 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 합성 단계에서 문헌에 공지된 방법으로 분해될 수 있다.
예를 들면, 이들은 또한 반응식 3에 따라 화합물 VIII을 아민 VI-1과 반응시켜 제조할 수 있고, 여기서, Q는 하이드록시 또는 C1-4-알킬옥시 그룹, 할로겐 원자 또는 알킬옥시카보닐옥시 또는 아실옥시 그룹이고, Q-I는 하이드록시 또는 C1-4-알킬옥시 그룹이고, 임의로 상기 기술한 바와 같이 비누화 및 활성화에 의해 아실화 단계 후에 Q로 임의로 전환될 수 있다. 아실화는 상기 기술한 아실화 조건에 따라 수행할 수 있다.
아미노 산 유도체 VI-1는 문헌에 공지되거나 예를 들면, 시판되는 아미노 산 유도체로부터 실시예에 기술된 바와 같이 문헌에 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
상기 기술한 반응에서, 존재하는 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복 시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹은 반응 동안 통상의 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 반응 후에 다시 분해된다.
예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 메톡시, 벤질옥시, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 3급-부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이다.
카복실 그룹의 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이다.
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹의 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이고, 추가로, 아미노 그룹의 보호 그룹은 프탈릴 그룹이다.
예를 들면, 에티닐 그룹의 보호 그룹은 트리메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸 그룹이다.
사용될 수 있는 기타 보호 그룹 및 이의 제거는 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999]에 기술되어 있다.
이어서, 사용되는 보호 그룹은, 예를 들면, 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 또는 에테르 스플리팅에 의 해, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 가수분해하여 임의로 분해한다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 촉매, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산에서 임의로 산, 예를 들면, 염산을 첨가하여 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 1 내지 7bar, 바람직하게는 1 내지 5bar의 수소압하에 수소를 사용하여 가수소분해에 의해 분해한다.
메톡시벤질 그룹은 또한 산화제, 예를 들면, 세륨(IV) 암모늄 니트레이트의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물에서 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 분해할 수 있다.
메톡시 그룹은 편리하게는 삼브롬화붕소의 존재하에 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드에서 -35 내지 -25℃의 온도에서 분해한다.
그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 트리플루오로아세트산에서 아니솔의 존재하에 분해한다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 에테르를 사용하여 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 분해한다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 하이드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산에서 20 내지 50℃의 온도에서 분해한다.
알릴옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란에서 바람직하게는 과량의 염기, 예를 들면, 모르폴린 또는 1,3-디메돈의 존재하에 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 불활성 기체 하에 촉매량의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)으로 처리하거나, 용매, 예를 들면, 수성 에탄올에서 임의로 염기, 예를 들면, 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄의 존재하에 20 내지 70℃의 온도에서 촉매량의 트리스-(트리페닐포스핀)-로듐(I) 클로라이드로 처리하여 분해한다.
더우기, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분할할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세메이트로서 존재하는 수득된 화학식 I의 화합물은 그 자체가 공지된 방법(참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. In "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)으로 이의 광학 에난티오머로 분리할 수 있고, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 그 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리화학적 차이를 근거로 하여 부분입체이성체로 분할할 수 있고, 이들 화합물이 라세믹 형태로 수득되는 경우, 이들은 상기 기술한 바와 같이 에난티오머로 분할할 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 키랄 상에서 컬럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터 재결정화 또는 염 또는 유도체, 예를 들면, 라세믹 화합물과 에스테르 아미드를 형성하는 광학 활성 물질, 특히 산 및 이의 활성화 유도체 또는 알코올과 반응시킨 다음, 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을 이들의 용해도 차이를 근거로 하여 분리하고, 유리 대장체는 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 적합한 제제의 작용에 의해 방출시킬 수 있다. 통상 사용되는 광학 활성 산은 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L-형태이다. 광학 활성 알코올은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨이고, 아미드에서 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위해, 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적에 사용될 수 있는 산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.
더우기, 신규한 화학식 I의 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 이들은 목적하는 경우, 무기 또는 유기 염기와의 염, 특히 약제학적 용도를 위해, 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적한 적합한 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
이미 위에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체 및 생리학적으로 허용되는 염은 유용한 약리학적 특성, 특히 항혈전 활성이 있고, 바람직하게는 트롬빈 또는 인자 Xa, 예를 들면, 트롬빈-억제 또는 인자 Xa-억제 활성에 대한 효과, aPTT 시간에 대한 연장 효과 및 관련된 세린 프로테아제, 예를 들면, 우로키나제, 인자 VIIa, 인자 IX, 인자 XI 및 인자 XII에 대한 억제 효과를 근거로 한다.
실험 부분에 나타낸 화합물은 다음과 같이 인자 Xa의 억제에 대한 이들의 효과를 조사하였다.
방법:
발색성 기질을 사용한 효소-동역학 측정. 사람 인자 Xa에 의한 무색 발색성 기질로부터 방출된 p-니트로아닐린(pNA)의 양을 405nm에서 광도계로 측정한다. 이는 사용된 효소의 활성에 비례한다. 시험 물질(용매 대조군에 대한)에 의한 효소 활성의 억제는 시험 물질의 각종 농도로부터 측정하고, 이로부터 IC50을 사용된 인자 Xa를 50% 억제하는 농도로 계산한다.
물질:
트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충액(100mMol) 및 염화나트륨(150mMol), pH 8.0 + 1mg/ml 사람 알부민 분획 V, 프로테아제-비함유
인자 Xa(Calbiochem), 비활성: 217IU/mg, 각각의 반응 혼합물에 대하여 최종 농도: 7IU/ml
기질 S 2765(Chromogenix), 각각의 반응 혼합물에 대하여 최종 농도: 0.3mM/ℓ(1KM)
시험 물질: 최종 농도 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001μMol/ℓ
절차:
시험 물질 또는 용매(대조군)의 23.5배 농도 출발 용액 10㎕, 트리스/HSA 완충액 175㎕ 및 65.8U/L 인자 Xa 작동 용액 25㎕를 10분 동안 37℃에서 항온처리한다. S 2765 작동 용액(2.82mMol/ℓ) 25㎕를 첨가한 후, 샘플을 광도계(SpectraMax 250)에서 405nm에서 600초 동안 37℃에서 측정한다.
평가:
1. 21개의 측정 포인트에서 최대 증가(delta OD/min)을 측정한다.
2. 용매 대조군을 기준으로 하여 억제율 %을 측정한다.
3. 투여량/활성 곡선(물질 농도에 대한 억제율 %)을 플로팅한다.
4. Y = 50% 억제에서 투여량/활성 곡선의 X-값(물질 농도)를 삽입하여 IC50을 측정한다.
모든 시험 화합물은 IC50 값이 100μmol/L 미만이었다.
본 발명에 따라 제조한 화합물은 일반적으로 잘 허용된다.
약리학적 특성 관점에서, 신규한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 정맥 및 동맥 혈전 질환의 치료 및 예방, 예를 들면, 딥 레그(deep leg) 정맥 혈전증의 예방 및 치료, 바이패스 수술 또는 혈관형성술(PT(C)A) 후 재결찰 및 말초 동맥 질환에서 폐색 예방, 및 폐색전, 파종성 혈관내 응고 및 중증 패혈증 예방 및 치료, 악화된 COPD 환자에서 DVT 치료 및 예방, 궤양성 대장염 치료, 관상 혈전증 치료 및 예방, 스트로크(stroke) 및 단락(shunt) 폐색 예방에 적합하다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, 알테플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 스타필로키나제 또는 스트렙토키나제를 사용한 혈전용해 치료에서 항혈전 지지체, PT(C)A 후 장기 재발협착 예방, 모든 형태의 관상 심장 질환 환자에서 허혈성 이벤트 치료 및 예방, 종양의 전이 및 성장 및 염증 과정 예방, 예를 들면, 폐 섬유증 치료에서, 류마티스 관절염 예방 및 치료, 피브린-의존성 조직 접착 및/또는 흉터 조직의 형성 예방 및 치료, 및 상처 치유 과정 촉진에 적합하다.
약리학적 특성 측면에서, 신규한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 또한, 알츠하이머 및 파킨슨병 치료에 적합하다. 이에 대한 하나의 설명은 예를 들면, 다음으로부터 비롯된다: 트롬빈 형성 또는 트롬빈 활성 억제에 의한 트롬빈 억제제 또는 인자 Xa 억제제가 알츠하이머 및 파킨슨병 치료에 귀중한 약물일 수 있음을 단정할 수 있다. 임상 및 실험 연구는 신경독성 메카니즘, 예를 들면, 응고 캐스케이드의 프로테아제의 활성화와 관련된 염증이 뇌 손상에 따른 뉴런의 사망과 관련됨을 나타낸다. 각종 연구는 예를 들면, 스트로크, 반복된 바이패스 수술 또는 외상 뇌 손상에 따른 신경 변성 과정에서 트롬빈의 관계를 지적한다. 증가된 트롬빈 활성은 예를 들면, 말초 신경 손상 후 입증되었다. 또한, 트롬빈이 신경돌기 수축 및 신경교 증식 및 뉴런 및 신경모세포종 세포의 주요 배양액에서 세포자멸사를 야기한다고 제시되어 있다[참조: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793]. 더우기, 알츠하이머병 환자의 뇌에 대한 각종 시험관내 연구는 트롬빈이 이러한 질환의 병인에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다[참조: Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54]. 면역 반응성 트롬빈의 농도는 알츠하이머 환자의 뇌에서 신경돌기 플라크에서 검출되었다. 시험관내에서 트롬빈이 또한 "아밀로이드 전구체 단백질(APP)"의 생성의 조절 및 자극 및 알츠하이머 환자의 뇌에서 검출될 수 있는 APP의 분획으로의 분해에 부분적으로 역할을 한다는 것을 입증하였다. 더우기, 트롬빈 유도 소교세포 활성화가 생체내에서 흑질 도파민 생성 뉴런의 변성을 초래함을 입증하였다. 이들 발견은 내인성 물질(들), 예를 들면, 트롬빈에 의해 트리거된(triggered) 소교세포 활성화가 파킨슨병 환자에서 나타나는 종류의 도파민 생성 뉴런의 세포 죽음의 신경병리학적 과정에 관계됨을 단정할 수 있다[참조: J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86].
이러한 효과를 달성하는데 요구되는 투여량은 정맥내 경로에 대하여 약 0.01 내지 3mg/kg, 바람직하게는 0.03 내지 1.0mg/kg이고, 경구 경로에 대하여 0.03 내지 30mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이고, 각각의 경우에 1일 1 내지 4회 투여한다.
이러한 목적으로, 본 발명에 따라 제조한 화학식 I의 화합물은 임의로 기타 활성 물질과 함께 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미정질 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/ 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물을 사용하여 제형화되어 통상의 갈레닉 제제, 예를 들면, 플레인 또는 피복 정제, 캡슐, 분말, 현탁액 또는 좌제를 제조할 수 있다.
신규한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 아세틸살리실산, 혈소판 응집 억제제, 예를 들면, 피브리노겐 수용체 길항제(예: 압식시맙, 엡티피바타이드, 티로피반, 록시피반), 생리학적 활성화제 및 응고 시스템의 억제제 및 이의 재조합 유사체(예: 단백질 C, TFPI, 항트롬빈), ADP-유도된 응집의 억제제(예: 클로피도그렐, 티클로피딘), P2T 수용체 길항제(예: 칸그렐롤) 또는 배합 트롬복산 수용체 길항제/신타제 억제제(예: 테르보그렐)과 함께 치료학적으로 사용될 수 있다.
실험 부분
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
일반적으로, 융점 및/또는 IR, UV, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물에 대하여 수득되었다. 달리 언급하지 않는 한, Rf 값은 챔버 포화 부재하에 맞춘(ready-made) 실리카 겔 60 F254 TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)를 사용하여 측정하였다. 표제 Alox하에 제공된 Rf 값은 챔버 포화 부재하에 맞춘 산화알루미늄 60 F254 TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)를 사용하여 측정하였다. 표제 역상-8(RP-8)하에 제공된 Rf 값은 챔버 포화 부재하에 맞춘 RP-8 F254s TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.15684)를 사용하여 측정하였다. 용출액에 대하여 주어진 비는 당해 용매의 용적 단위이다. 크로마토그래피 정제에 대하여 실리카 겔(제조원: Messrs Millipore (MATREXTM, 35-70㎛))을 사용하였다. 보다 상세한 정보가 배위에 대하여 제공되지 않는 경우, 생성물이 순수한 입체이성체 또는 에난티오머 및 부분입체이성체의 혼합물인지 명확하지 않다.
다음의 약어가 시험 설명에서 사용된다:
BOC 3급-부톡시카보닐
DIPEA N-에틸-디이소프로필아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
sat. 포화된
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라지드
i. vac. 진공 하에
conc. 농축된
min 분
NMM N-메틸-모르폴린
Rf 체류 인자
Rt 체류 시간
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란.
용어 "티오펜-2-일" 또는 "티엔-2-일"은 박스로 나타낸 그룹이다: 
HPLC-MS 데이타는 다음 조건하에 수득하였다:
방법 1:
Wsters ZQ2000 질량 분광기, Gilson G215 오토샘플러, HP1100 HPLC 및 다이오드 어레이 검출기.
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 물, 0.10% TFA
B: 아세토니트릴, 0.10% TFA
시간(min) %A %B 유량(ml/min)
0.00 95 5 1.00
0.40 95 5 1.00
4.00 2 98 1.00
4.35 2 98 1.00
4.50 95 5 1.00
사용된 정지상은 X-Terra MS C18 컬럼, 3.5㎛, 4.6mm x 50mm이다.
다이오드 어레이 검출은 파장 범위 210 내지 500nm에서 수행하였다.
방법 2:
Waters Alliance 2695, PDA 검출기 2996, ZQ 2002
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 물, 0.10% TFA
B: 아세토니트릴, 0.10% TFA
시간(min) %A %B 유량(ml/min)
0.00 95 5 1.00
0.10 95 5 1.00
3.10 2 98 1.00
4.50 2 98 1.00
5.00 95 5 1.00
사용된 정지상은 Waters X-Terra MS C18컬럼, 2.5㎛, 4.6mm x 30mm이다.
방법 3:
Waters Alliance 2695, PDA 검출기 2996
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 물, 0.13% TFA
B: 아세토니트릴, 0.10% TFA
시간(min) %A %B 유량(ml/min)
0.00 95 5 1.00
0.75 95 5 1.00
5.25 2 98 1.00
5.75 2 98 1.00
6.05 95 5 1.00
6.55 95 5 1.00
사용된 정지상은 Varian Microsorb 100 C18 컬럼; 3.5㎛; 4.6mm x 50mm이다.
방법 3a:
Waters Alliance 2695, PDA 검출기 2996
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 물, 0.1% TFA
B: 아세토니트릴, 0.1% TFA
시간(min) %A %B 유량(ml/min)
0.00 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00
4.5 2 98 1.00
5.0 95 5 1.00
사용된 정지상은 Varian Microsorb 100 C18 컬럼; 2.5㎛; 4.6mm x 30mm이다.
방법 4:
Agilent 1100
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 물, 0.10% 포름산
B: 아세토니트릴, 0.10% 포름산
시간(min) %A %B 유량(ml/min)
0.00 95 5 1.60
4.50 10 90 1.60
5.00 10 90 1.60
5.50 90 10 1.60
사용된 정지상은 Zorbax StableBond C18 컬럼; 3.5㎛; 4.6mm x 75mm이다.
방법 5:
Waters Alliance 2695, PDA 검출기 2996
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 물, 0.1% TFA
B: 아세토니트릴, 0.1% TFA
시간(min) %A %B 유량(ml/min)
0.00 95 5 5.00
0.20 95 5 5.00
1.35 2 98 5.00
1.55 2 98 5.00
1.65 95 5 5.00
1.85 95 5 5.00
사용된 정지상은 Interchim HS Strategy 5 C18-2 컬럼; 5㎛; 4.6mm x 50mm이다.
방법 6:
Waters Alliance 26905, PDA 검출기 996
사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 물, 0.1% TFA
B: 아세토니트릴, 0.1% TFA
시간(min) %A %B 유량(ml/min)
0.00 95 5 2.00
0.10 95 5 2.00
2.10 2 98 2.00
3.00 2 98 2.00
3.25 95 5 2.00
사용된 정지상은 MerckChromolith SpeedRod RP-18e 컬럼; 4.6mm x 50mm이다.
실시예 1
3-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
(a) 7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d][아제핀
3-트리플루오로아세틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 8.4g(29.0mmol)을 질소 대기 하에 메탄올 80ml에 현탁시키고, NaOH 용액(50%) 5ml와 배합하고, 2시간 동안 70℃에서 교반한다.
메탄올을 회전 증발기를 사용하여 증류시키고, 잔류물을 물과 배합하고, 3급-부틸에틸에테르로 추출한다. 유기 상을 NaOH 용액(50%) 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 증발 건조시킨다.
수율: 5.1g(91%)
Rf 값: 0.28(산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C10H12N2O2(192.22)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 193
(b) 3-메틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 5.0g(26.0mmol)을 실온에서 교반하면서 포름산 9.8ml(260.1mol)에서 물(37%) 중의 포르말린 용액 15.5ml(208.1mmol)과 혼합하고, 밤새 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각하면서 NaOH 용액(50%)으로 알칼리로 만들고, 3급-부틸메틸에테르로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 건조시킨다.
수율: 4.8g(90%)
Rf 값: 0.65(산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C11H14N2O2(206.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 207
(c) 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민
3-메틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 4.8g(23.2mmol)을 메탄올 45ml에 용해시키고, Pd/C 10% 400mg과 배합한다. 혼합물을 Parr 장치에서 실온에서 3bar 수소 압력하에 5시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다.
수율: 3.9g(96%)
Rf 값: 0.36(산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 98:2)
C11H16N2 (176.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 177
(d) 3-아미노-테트라하이드로-푸란-3-카복실산-하이드로클로라이드
3-3급-부톡시카보닐아미노-테트라하이드로-푸란-3-카복실산 3.5g(15.1mmol)을 1M 염산 150ml에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 동결 건조시킨다.
수율: 2.5g(100%)
C5H9NO3*HCl (167.59)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 132
(e) 3-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산
디클로로메탄 50ml 중의 5-브로모-티오펜-2-카복실산 3.1g(14.9mmol)을 실온에서 교반하면서 티오닐 클로라이드 5.4ml(74.6mmol)과 배합하고, 환류 온도에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨다.
3-아미노-테트라하이드로-푸란-3-카복실산-하이드로클로라이드 2.5g(14.9mmol)을 TEA 2.0ml(14.9mmol) 및 아세토니트릴 150ml에 용해시키고, 교반하면서 N,O-비스-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 5.9ml(22.4mmol)과 배합하고, 4시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 TEA 4.1ml(29.8mmol) 및 아세토니트릴 50ml 중의 제조한 산 클로라이드의 용액과 배합하고, 환류 온도에서 15분 동안 교반하고, 서서히 실온으로 냉각한다. 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 잔류물을 물 및 2M 탄산나트륨 용액과 배합하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 수성 상을 농축 염산 20ml를 사용하여 pH 1로 조절하고, 침전물을 흡인 여과하고, 50℃에서 진공 건조 컵보드에서 건조한다.
수율: 3.6g(75%)
C10H10BrNO4S (320.16)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 318/320 (브롬 동위원소)
(f) 3-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로- 1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
3-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산 700.0mg(2.19mmol)을 실온에서 교반하면서 DMF 10ml 중의 HATU 890.0mg(2.34mmol) 및 NMM 601.0㎕(5.47mmol)과 배합하고, 10분 동안 교반하였다. 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 385.0mg(2.19mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액과 배합하고, 침전물을 여과하고, 산화알루미늄 상에서 크로마토그래피 정제한다(용출액: 디클로로메탄/에탄올 100:0 내지 98:2).
수율: 850.0mg(81%)
Rf 값: 0.62 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C21H24BrN3O3S (478.40)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 478/480 (브롬 동위원소)
실시예 2
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
(a) 벤질 3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실 레이트
5-클로로-티오펜-2-카복실산 1.59g(9.8mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고, 벤질 3-아미노-테트라하이드로-푸란-3-카복실레이트 3.61g(10.7mmol) 및 TBTU 3.46g(10.8mmol) 및 NMM 4.3ml(39mmol)과 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제한다(용출액: 디클로로메탄/에탄올 100:0 내지 94:6).
수율: 정량
Rf 값: 0.59 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C17H16ClNO4S (365.83)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 366/368 (염소 동위원소)
(b) 3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산
벤질 3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실레이트 3.6g(9.8mmol)을 에탄올 60ml에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 39.1ml(39.1mmol)과 배합하고, 6시간 동안 실온에서 교반한다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 얼음 욕으로 냉각하면서 1M 수성 염산과 배합하고, 침전물을 흡인 여과하고, 60℃에서 진공 건조 컵보드에서 건조한다.
수율: 2.5g(91%)
Rf 값: 0.13 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 9:1)
C10H10ClNO4S (275.71)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 274/276 (염소 동위원소)
(c) 3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 2(a)와 유사하게 3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산 및 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민으로부터 THF 중의 TBTU 및 TEA을 사용하여 실온에서 제조한 다음, 산화알루미늄 상에서 크로마토그래피 정제한다(용출액: 디클로로메탄/에탄올 100:0 내지 97:3).
수율: 67%
Rf 값: 0.63(산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C21H24ClN3O3S (433.95)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 434/436 (염소 동위원소)
실시예 3
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-사이클로프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
(a) 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-4,4-디메틸-4H-옥사졸-5-온
아세트산 무수물 30ml 중의 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산 1.0g(4.0mmol)을 1시간 동안 85℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨다.
수율: 927.3mg(100%)
C9H8ClNO2S (229.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 230
(b) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-사이클로프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
톨루엔/아세트산 9:1 중의 0.05M 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-4,4-디메틸-4H-옥사졸-5-온 용액 200.0㎕(10.0㎛ol)을 DMF 중의 0.05M 3-사이클로프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 용액 및 DIPEA 1.7㎕(10.0㎛ol)과 배합하고, 밤새 80℃로 가열하고, 2일 동안 실온에서 방치한다. 반응 용액을 염기성 산화알루미늄을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다.
수율: 정량
Rt 값: 3.31 min (HPLC-MS, 방법 1)
C22H26ClN3O2S (431.99)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 432/434 (염소 동위원소)
실시예 4
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드
(a) 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산
5-클로로-티오펜-2-카복실산 4.5g(27.7mmol)을 실온에서 교반하면서 디클로로메탄 250ml 중의 티오닐 클로라이드 8.0ml(110.7mmol)과 배합하고, 3시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨다.
2-아미노-이소부티르산 2.9g(27.7mmol)을 교반하면서 아세토니트릴 300ml 중의 N,O-비스-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 8.0ml(30.4mmol)과 배합하고, 3.5시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 TEA 8.5ml(60.9mmol) 및 아세토니트릴 75ml 중의 제조한 산 클로라이드의 용액과 배합하고, 15분 동안 환류 온도에서 교반하고, 서서히 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 잔류물을 물 및 2M 탄산나트륨 용액과 혼합하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 수성 상을 농축 염산 20ml를 사용하여 pH 1로 조절하고, 침전물을 흡인 여과하고, 50℃에서 진공 건조 컵보드에서 건조한다.
수율: 5.9g(86%)
C9H10ClNO3S (247.70)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 248/250 (염소 동위원소)
(b) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드
실시예 2c와 유사하게 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산 및 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민으로부터 DMF 중의 TBTU 및 NMM을 사용하여 실온에서 제조한 다음, 산화알루미늄을 통해 여과한다.
수율: (95%)
Rf 값: 0.65 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C21H21ClF3N3O3S (487.92)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 486/488 (염소 동위원소)
실시예 5
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제 핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 500.0mg(1.03mmol)을 실온에서 교반하면서 메탄올 15ml 및 물 10ml 중의 탄산칼륨 637.0mg(4.61mmol)과 배합하고, 3시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물과 배합하고, 침전물을 여과하고, 진공 건조 컵보드에서 50℃에서 건조한다.
수율: 340.0mg(85%)
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 용액 = 80:20:2)
C19H22ClN3O2S (391.92)
질량 스펙트럼: (M+H)- = 390/392 (염소 동위원소)
실시예 6
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 100.0mg(0.26mmol)을 실온에서 교반하면서 THF 5ml 중의 TEA 43.0㎕(0.31mmol) 및 아세트산 무수물 27.0㎕(0.29mmol)과 배합하고, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 침전물을 여과하고, 진공 건조 컵보드에서 50℃에서 건조한다.
수율: 80.0mg(72%)
Rf 값: 0.90 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 용액 = 80:20:2)
C21H24ClN3O3S (433.95)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 434/436 (염소 동위원소)
실시예 7
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
아세톤 5ml 중의 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(2,3,4,5-테트라 하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 100.0mg(0.26mmol)을 실온에서 교반하면서 탄산칼륨 74.0mg(0.54mmol) 및 요오도에탄 21.0㎕(0.26mmol)과 배합하고, 3시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 물과 혼합하고, 침전물을 여과하고, 진공 건조 컵보드에서 50℃에서 건조한다.
수율: 60.0mg(56%)
Rf 값: 0.30 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 용액 = 80:20:2)
C21H26ClN3O2S (419.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 420/422 (염소 동위원소)
실시예 8
5-에티닐-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-티오펜-2-카복실산 아미드
(a) 에틸 5-트리메틸실릴에티닐-티오펜-2-카복실레이트
아르곤 대기하에 아세토니트릴 320ml 및 THF 640ml 중의 에틸 5-브로모-티오펜-2-카복실레이트 32.5g(138.0mmol)의 용액을 교반하면서 요오드화구리(I) 1.3g(7.0mmol) 및 트리메틸-실릴아세틸렌 39.0g(276.0mmol)과 배합하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, CH2Cl2 1/1과의 착물 중의 1,1-비스-(디페닐포스피노)-페로센-디클로로팔라듐(II))-PdCl2 5.6g(7.0mmol) 및 TEA 57.4ml(414.0mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 배합하고, 암모니아 용액(5%) 및 물로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르와 배합하고, 침전물을 흡인 여과하고, 건조한다.
수율: 정량
Rf 값: 0.71 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8:2)
C12H16O2SSi (252.41)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 253
(b) 5-에티닐-티오펜-2-카복실산
에탄올 185ml 중의 에틸 5-트리메틸실라닐에티닐-티오펜-2-카복실레이트 36.2g(114.0mmol)의 용액을 2M 수산화나트륨 수용액 730.0ml(1.46mol)과 배합하고, 밤새 50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 물과 배합하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 수성 상을 6M 수성 염산을 사용하여 산성으로 만들면서 얼음 욕으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 50℃에서 진공 건조 컵보드에서 건조한다.
수율: 8.9g(41%)
Rf 값: 0.64 (RP-8; 메탄올/NaCl 용액(5%) = 6:4)
C7H4O2S (152.17)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 151
(c) 메틸 2-[(5-에티닐-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피오네이트
THF 180ml 중의 5-에티닐-티오펜-2-카복실산 6.0g(39.4mmol)의 용액을 교반하면서 DIPEA 20.6ml(118.3mmol) 및 TBTU 13.9g(43.3mmol)과 배합하고, 10분 동안 교반한다. 메틸 2-아미노-이소부티레이트 하이드로클로라이드 6.1g(39.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물 및 탄산수소나트륨 용액(5%)으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발시킨다.
수율: 9.3g(94%)
Rf 값: 0.71 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C12H13NO3S (251.30)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 252
(d) 2-[(5-에티닐-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산
메틸 2-[(5-에티닐-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피오네이트 9.3g(37.1mmol)을 물 550ml 및 THF 370ml에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 74.2ml(74.2mmol)와 배합하고, 2시간 동안 실온에서 교반한다. THF를 진공하에 증류하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출한다. 수성 상을 3M 수성 염산으로 산성으로 만들고, 침전물을 여과하고, 50℃에서 진공 건조 컵보드에서 건조한다.
수율: 8.4g(95%)
Rf 값: 0.20 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C11H11NO3S (237.28)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 238
e) 2-(5-에티닐-티오펜-2-일)-4,4-디메틸-4H-옥사졸-5-온
실시예 3-a와 유사하게 아세트산 무수물 중의 2-[(5-에티닐-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산으로부터 65℃에서 제조한 다음, 실리카 겔 상에서 용출액(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제한다.
수율: 3.1g(84%)
Rf 값: 0.67 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
C11H9NO2S (219.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 220
f) 5-에티닐-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-티오펜-2-카복실산 아미드
톨루엔 7.5ml 및 아세트산 850.0㎕ 중의 2-(5-에티닐-티오펜-2-일)-4,4-디메틸-4H-옥사졸-5-온 150.0mg(0.7mmol)의 용액을 교반하면서 DMF 8.5ml 중의 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 134.2mg(0.8mmol)의 용액과 배합하고, 밤새 65℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 디클로로메탄 및 에탄올에 용해시키고, 산화알루미늄으로 여과한다. 여액을 물과 배합하고, 침전물을 흡인 여과하고, 55℃에서 진공 건조 컵보드에서 건조한다.
수율: 260.0mg(96%)
Rf 값: 0.43 (RP-8; 메탄올/NaCl 용액(5%) = 6:4)
C22H25N3O2S (395.52)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 396
실시예 9
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드/5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
(a) 3-트리플루오로아세틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
아세트산 무수물 30ml 중의 3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 12.5g(51.39mmol)을 황산(농축) 18.9ml(352.0mmol)에 용해시키고 -5 내지 0℃에서 질산(65%) 3.6ml(51.39mmol)과 서서히 배합하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화한다.
수율: 10.4g(70%)
Rf 값: 0.78 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C12H11F3N2O3 (288.22)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 289
(b) 3급-부틸 7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실레이트
THF 50ml 중의 3-트리플루오로아세틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 5.0g(17.34mmol)을 2M 수산화나트륨 용액 10.4ml(20.81mmol)과 배합하고, 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 탄산나트륨 1.88g(17.69mmol) 및 물 5.0ml와 배합하고, 얼음 욕으로 냉각하면서, THF 15ml 중의 디-3급-부틸-디카보네이트 3.98g(18.21mmol)의 용액을 계량하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트와 배합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여액을 진공하에 증발 건조시킨다.
수율: 정량
Rf 값: 0.81 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C15H20N2O4 (292.33)
질량 스펙트럼: (M-이소부텐+H)+ = 237
(c) 8-니트로-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온/7-니트로-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
에틸 아세테이트 50ml 및 물 70ml 중의 3급-부틸 7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실레이트 5.1g(17.3mmol)을 격렬하게 교반하면서 나트륨 메타페리오데이트 8.9g(41.63mmol), 염화루테늄*H2O 0.54g(2.60mmol)과 배합하고, 3.5시간 동안 실온에서 교반한다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트와 배합하고, 나트륨 디설파이트 용액(10%) 및 포화 염화나트륨 용액으로 세 척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여액을 진공하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 60ml에 용해시키고, TFA 6.0ml을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 용액 진공하에 증발 건조시키고, 디클로로메탄과 배합하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 건조시킨다.
수율: 2.3g(65%)
Rf 값: 0.52 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C10H10N2O3 (206.20)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 207
(d) 8-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온/7-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온
8-니트로-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온/7-니트로-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 2.3g(11.2mmol)을 메탄올 40ml에 용해시키고, Pd/C 10% 300mg과 배합한다. 혼합물을 Parr 장치에서 실온에서 3bar 수소 압력하에 17시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다.
수율: 1.51g(77%)
Rf 값: 0.10 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C10H12N2O (176.22)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 177
(e) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드/5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
실시예 1과 유사하게 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노-2-메틸-프로피온산으로부터 DMF 중의 HATU, NMM 및 8-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온/7-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온을 사용하여 제조한 다음 실리카 겔 상에서 용출액(디클로로메탄/에탄올 100:0 내지 92:8)을 사용하여 크로마토그래피 정제한다.
수율: 정량
Rf 값: 0.40 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C19H20ClN3O3S (405.90)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 406/408 (염소 동위원소)
다음 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조할 수 있다:
| 번호 |
화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 10 |
 |
68% | (M+H)+ = 434/436 (염소 동위원소) |
0.33 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(1,1,3-트리메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | ||||
| 11 |
 |
1% | (M+H)+ = 422/424 (염소 동위원소) |
0.17 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드 | ||||
| 12 |
 |
100% | (M+H)+ = 420/422 (염소 동위원소) |
3.29 min (HPLC-MS) 방법 1 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(1,1,3-트리메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | ||||
| 13 |
 |
64% | (M+H)+ = 406/408 (염소 동위원소) |
0.40 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | ||||
| 14 |
 |
99% | (M+H)+ = 450/452 (브롬 동위원소) |
0.40 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | ||||
| 18 |
 |
42% | (M+H)+ = 476/78 (브롬 동위원소) |
0.61 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5) |
| 1-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드 | ||||
| 19 |
 |
75% | (M+H)+ = 432/34 (염소 동위원소) |
0.32 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드 | ||||
| 20 |
 |
62% | (M+H)+ = 450/52 (염소 동위원소) |
|
| 3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로티오펜-3-카복실산 아미드 | ||||
| 번호 |
화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 21 |
 |
48% | (M+H)+ = 392/94 (염소 동위원소) |
|
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | ||||
| 22 |
 |
26% | (M-H)- = 452/4 (염소 동위원소) |
0.45 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-1-페닐-메틸}-아미드 | ||||
| 23 |
 |
57% | (M+H)+ = 506/08 (염소 동위원소) |
|
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-3급-부톡시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-프로필}-아미드 | ||||
| 24 |
 |
2% | (M+H)+ = 408/10 (염소 동위원소) |
0.48 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-하이드록시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | ||||
| 25 |
 |
20% | (M+H)+ = 422/24 (염소 동위원소) |
0.51 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-하이드록시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-프로필}-아미드 | ||||
| 26 |
 |
71% | (M+H)+ = 418/20 (염소 동위원소) |
|
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-부트-3-에닐}-아미드 | ||||
| 27 |
 |
55% | (M+H)+ = 459/61 (염소 동위원소) (M-H)- = 457/9 (염소 동위원소) |
0.46 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | ||||
| 28 |
 |
|||
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(1-벤질-이미다졸-4-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | ||||
| 번호 |
화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 29 |
 |
54% | (M+H)+ = 452/54 (염소 동위원소) |
|
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메틸설파닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-프로필}-아미드 | ||||
| 34 |
 |
8% | (M+H)+ = 446/8 (염소 동위원소) |
0.79 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5) |
| 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로헥산-1-카복실산 아미드 | ||||
다음 화합물을 실시예 2와 유사하게 제조할 수 있다:
| 번호 |
화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 15 |
 |
86% | (M+H)+ = 422/424 (염소 동위원소) |
0.52 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-메톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | ||||
| 30 |
 |
40% | (M+H)+ = 404/406 (염소 동위원소) |
0.41 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로프로판-1-카복실산 아미드 | ||||
| 31 |
 |
60% | (M+H)+ = 418/420 (염소 동위원소) |
0.62 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2) |
| 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로부탄-1-카복실산 아미드 | ||||
| 32 |
 |
70% | (M+H)+ = 430/32 (염소 동위원소) (M-H)- = 428/30 (염소 동위원소) |
0.34 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산 아미드 | ||||
| 33 |
 |
85% | (M+H)+ = 474/6 (브롬 동위원소) |
0.32 (RP-8; 메탄올 5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 1-[(5-브로모-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산 아미드 | ||||
다음 화합물을 실시예 8과 유사하게 제조할 수 있다:
| 번호 |
화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 16 |
 |
정량 | (M+H)+ = 422 | 3.27 min (HPLC-MS 방법 2) |
| 5-에티닐-N-[1-(3-사이클로프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-4H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-티오펜-2-카복실산 아미드 | ||||
| 17 |
 |
정량 | (M+H)+ = 424 | 3.29 min (HPLC-MS 방법 2) |
| 5-에티닐-N-[1-메틸-1-(1,1,3-트리메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-4H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-티오펜-2-카복실산 아미드 | ||||
실시예 35
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-하이드록시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]프로필-아미드
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-3급-부톡시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-프로필}-아미드 93mg(0.15mmol)을 실온에서 교반하면서 디클로로메탄 1ml 중의 트리플루오로아세트산 1ml과 배합하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 증발 농축시킨다.
수율: 78.0mg(92%)
C21H24ClN3O4S (449.959)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 450/52 (염소 동위원소)
실시예 36
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(1H-테트라졸-5-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드
(a) (R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-시아노-부티르산
(R)-N-α-(3급-부톡시카보닐)-D-글루타민 5.0g(20.3mmol)을 실온에서 교반하면서 피리딘 55ml 중의 아세트산 무수물 2.30ml(24.3mmol)과 배합하고, 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 배합하고, 5% 시트르산으로 3회 및 포화 NaCl 용액으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 농축한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제한다(용출액: 디클로로메탄/메탄올 90:10).
수율: 3.16g(68%)
Rf 값: 0.3 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 9:1)
C10H16N2O4 (228.25)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 227
(b) 3급-부틸 (R)-[3-시아노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-카바메이트
(R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-시아노-부티르산 1.0g(4.0mmol)을 DMF 10ml에 용해시키고, TBTU 1.29g(4.03mmol) 및 TEA 2.79ml(20.1mmol)과 실온에서 30분 동안 교반한다. 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 1.0g(4.01mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 35℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제한다(용출액: 디클로로메탄/메탄올 95:5).
수율: 450mg(29%)
Rf 값: 0.15 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
C21H30N4O3 (386.49)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 387
(c) 3급-부틸 (R)-[1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-카바메이트
3급-부틸 (R)-[3-시아노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]카바메이트 200mg(0.52mmol)을 DMF 1ml에 넣고, 나트륨 아지드 80mg(1.23mmol) 및 염화암모늄 66mg(1.23mmol)과 배합한다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하고, TFA을 사용하여 산성으로 만들고, RP 물질(용출액: 물/아세토니트릴 95:5=> 5:95)을 사용하여 분리한다.
수율: 49.8mg(18%)
C21H31N7O3 (429.53)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 430
(d) (R)-2-아미노-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티르아미드
3급-부틸 (R)-[1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-카바메이트 49.8mg(90㎛ol)을 2M 수성 염산 1ml에서 50℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 증발 건조시킨다.
수율: 32.7mg(89%)
C16H23N7O (329.41)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 330
(e) (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(1H-테트라졸-5-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드
5-클로로-티오펜-2-카복실산 13mg(0.08mmol)을 DMF 0.5ml에 용해시키고, 실온에서 TBTU 26mg(0.08mmol) 및 NMM 50㎕(0.45mmol)과 혼합하고, 15분 동안 교반한다. DMF 1ml 중의 (R)-2-아미노-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티르아미드 32mg(0.08mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 TFA를 사용하여 산성으로 만들고, RP 물질(용출액: 물/아세토니트릴 95:5=>5:95)을 통해 크로마토그래피 분리하고, 동결 건조시킨다.
수율: 18.8mg(40%)
Rt 값: 2.29 min (HPLC-MS; 방법 2)
C21H24ClN7O2S (473.99)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 474/6 (염소 동위원소)
실시예 37
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
(a) (R) 2-아미노-3-벤질옥시-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-프로피온아미드
(R)-3-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 0.117g(0.60mmol)을 실시예 2(a)와 유사하게 THF 중의 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 0.116g(0.66mmol), TBTU, DIPEA와 반응시킨다. BOC 보호 그룹을 실시예 1(d)와 유사하게 분해하고, 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다.
수율: 정량
Rf 값: 0.48 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액 = 6 :4)
C21H27N3O2 (353.46)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 354
(b) (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
5-클로로-티오펜-2-카복실산 0.117g(0.72mmol)을 실온에서 교반하면서 디클로로메탄 15ml 중의 티오닐 클로라이드 0.26ml(3.60mmol) 및 DMF 0.01ml과 배합하 고, 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨다.
THF 10ml 중의 (R) 2-아미노-3-벤질옥시-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-프로피온아미드 0.230g(0.65mmol)을 실온에서 교반하면서 TEA 0.27ml(1.95mmol) 및 THF 10ml 중의 제조한 산 클로라이드의 용액과 배합하고, 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 농축시킨다. 산화알루미늄(용출액: 디클로로메탄/에탄올 100:0=>98.5:1.5)을 통해 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 0.14g(43%)
Rf 값: 0.81 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C26H28ClN3O2S (498.04)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 498/00 (염소 동위원소)
실시예 38
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
(a) 3-이소프로필-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 0.96g(5.00mmol) 및 아 세톤 0.404ml(5.50mmol)를 THF 20ml에 용해시키고, 아세트산 0.414ml(7.50mmol) 및 p-톨루엔설폰산 0.10g을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.378g(6.50mmol)을 첨가하고, 23시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 농축시킨다.
수율: 정량
C13H18N2O2 (234.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 235
(b) 3-이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민
실시예 1(c)와 유사하게 메탄올 중의 3-이소프로필-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀으로부터 Pd/C 10%를 사용하여 실온에서 제조한다. 생성물을 증발 농축시킨다.
수율: 0.920g(89%)
Rf 값: 0.14 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 9:1)
C13H20N2 (204.31)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 205
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
실시예 1(f)와 유사하게 3-이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 및 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산으로부터 DMF 중의 HATU 및 NMM을 사용하여 실온에서 제조하고, 산화알루미늄(용출액: 디클로로메탄/에탄올 98:2) 및 RP 물질(Zorbax StableBond C18; 7㎛ 220g; 용출액: 물/아세토니트릴/포름산 = 95:5:0.1 => 10:90:0.1)로부터 크로마토그래피하고, 동결 건조시킨다.
수율: 0.386g(40%)
Rf 값: 0.70 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C22H28ClN3O2S (434.0)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 434/6 (염소 동위원소)
실시예 39
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
(a) 2,2,2-트리플루오로-1-(7-메톡시-8-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에탄온
2,2,2-트리플루오로-1-(7-하이드록시-8-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에탄온 1.30g(4.27mmol)을 DMF 20ml에 용해시킨다. 실온에서 탄산칼륨 0.59g(4.27mmol) 및 메틸요오다이드 0.26ml(4.27mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 여과하고, 여액을 진공하에 증발 농축시키고, 잔류물을 물로 연마하고, 흡인 여과하고, 순환 공기 건조기에서 45℃에서 건조한다.
수율: 1.30g(96%)
Rf 값: 0.59 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸아세테이트 = 1:1)
C13H13F3N2O4 (318.25)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 319
(b) 7-메톡시-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
2,2,2-트리플루오로-1-(7-메톡시-8-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에탄온 1.30g(4.08mmol) 및 2M 수산화나트륨 용액 3.06ml(6.13mmol)을 THF 20ml에 실온에서 용해시키고, 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 물로 희석하고, 3급-부틸-메틸에테르로 추출한다. 유기 상을 50% 수산화나트륨 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공하에 증발 농축시킨다.
수율: 0.87g(96%)
Rf 값: 0.15 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C11H14N2O3 (222.24)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 223
(c) 7-메톡시-3-메틸-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 1(b)와 유사하게 포름산 중의 7-메톡시-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 및 포르말린 수용액으로부터 제조한다.
수율: 0.80g(86%)
Rf 값: 0.59 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C12H16N2O3 (236.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 237
(d) 8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민
실시예 1(c)와 유사하게 7-메톡시-3-메틸-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀으로부터 메탄올 중의 Pd/C 10%를 사용하여 제조한다.
수율: 0.67g(96%)
Rf 값: 0.63 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C12H18N2O (236.27)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 207
(e) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
실시예 1(f)와 유사하게 8-메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 및 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산으로부터 DMF 중의 HATU 및 NMM을 사용하여 실온에서 제조한다. 혼합물을 진공하에 증발 농축시키고, 실리카 겔(용출액: 디클로로메탄/에탄올 100:0=>98:2)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 0.55g(63%)
Rf 값: 0.61 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C21H26ClN3O3S (435.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 436/8 (염소 동위원소)
실시예 40
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(8-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
(a) 1-(7-벤질옥시-8-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온
2,2,2-트리플루오로-1-(7-하이드록시-8-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에탄온 1.30g(4.27mmol)을 DMF 20ml에 넣고, 실온에서 탄산칼륨 0.65g(4.70mmol) 및 벤질브로마이드 0.508ml(4.27mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 여과하고, 여액을 진공하에 증발 농축시키고, 잔류물을 물로 연마하고, 흡인 여과하고, 45℃에서 순환 공기 건조기에서 건조한다.
수율: 1.67g(99%)
Rf 값: 0.64 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)
C19H17F3N2O4 (394.34)
질량 스펙트럼: (M+NH4)+ = 412
(b) 7-벤질옥시-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 39(b)와 유사하게 1-(7-벤질옥시-8-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온으로부터 제조한다.
수율: 1.04g(83%)
Rf 값: 0.46 (실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:7)
C17H18N2O3 (298.34)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 299
(c) 7-벤질옥시-3-메틸-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 1(b)와 유사하게 포름산 중의 7-벤질옥시-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 및 포르말린 수용액으로부터 제조한다.
수율: 1.08g(99%)
Rf 값: 0.8 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C18H20N2O3 (312.36)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 313
(d) 8-아미노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올
7-벤질옥시-3-메틸-8-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 0.50g(1.60mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, Pd/C 10% 100mg과 배합한다. Parr 장치에서 실온에서 3bar 수소 압력하에 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발 농축시킨다.
수율: 0.26g(84%)
Rf 값: 0.1 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C11H16N2O (192.26)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 193
(e) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(8-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
실시예 1(f)와 유사하게 8-아미노-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 및 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산으로부터 DMF 중의 HATU 및 NMM을 사용하여 실온에서 제조한다. 혼합물을 진공하에 증발 농축시키고, RP 물질(Zorbax StableBond C18; 8㎛; 용출액: 물, 1.5% 포름산/아세토니트릴 = 95:5 => 5:95)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 0.30g(49%)
Rf 값: 0.40 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C20H24ClN3O3S (421.95)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 422/4 (염소 동위원소)
다음 화합물을 임의로 보호된 아미노 산 유도체, 벤즈아제핀 유도체 및 티오펜카복실산 유도체로부터 상기 실시예에 기술된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
| 번호 | 화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 41 |
 |
32% | (M+H)+ = 446/448 (염소 동위원소) |
Rt = 2.50 min HPLC 방법 3a |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드 | ||||
| 42 |
 |
46% | (M+H)+ = 472/474 (염소 동위원소) |
Rt = 2.66 min HPLC 방법 3a |
| 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드 | ||||
| 43 |
 |
49% | (M+H)+ = 458/460 (염소 동위원소) |
Rt = 4.41 min HPLC 방법 3 |
| 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-사이클로프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드 | ||||
| 44 |
 |
70% | (M+H)+ = 464 | 0.31 (RP-8 메탄올/5% NaCl 용액 = 6:4) |
| (S)-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | ||||
| 45 |
 |
11% | (M+H)+ = 374 | 0.60 (RP-8 메탄올/5% NaCl 용액 = 6:4) |
| (S)-티오펜-2-카복실산-N-[2-하이드록시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | ||||
| 46 |
 |
54% | (M+H)+ = 386 | 0.63 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5) |
| 5-메틸-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | ||||
| 47 |
 |
42% | (M+H)+ = 400 | 0.66 (산화알루미늄; 디클로메탄/에탄올 = 95:5) |
| 5-포르밀-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | ||||
| 48 |
 |
38% | (M+H)+ = 378/380 | 0.86 min (HPLC-MS; 방법 5) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | ||||
| 번호 |
화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 49 |
 |
29% | (M+H)+ = 422/424 (브롬 동위원소) |
0.88 min (HPLC-MS; 방법 5) |
| 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | ||||
| 50 |
 |
34% | (M+H)- = 358 | 0.82 min (HPLC-MS; 방법 5) |
| 5-메틸-티오펜-2-카복실산-N-[(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | ||||
| 51 |
 |
29% | (M+H)+ = 470 | 0.89 min (HPLC-MS; 방법 5) |
| 5-요오도-티오펜-2-카복실산-N-[(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | ||||
실시예 52
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-1-옥소-테트라하이드로-티오펜-3-카복실산 아미드
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로티오펜-3-카복실산 아미드(실시예 20) 90mg(0.16mmol)을 디클로로메탄 3.4ml 및 빙초산 0.34ml에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 39.3mg(0.16mmol)을 -5℃에서 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 가열하고, 3시간 동안 교반한다. 반응물을 5% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발 농축시킨다. 조 생 성물을 RP 물질(Zorbax StableBond C18; 3.5㎛; 4.6x75 mm 용출액: 물/아세토니트릴/포름산 = 95:5:0.1 =>10:90:0.1)로 정제한다.
수율: 14.6mg(18%)
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 8:2:0.2)
C21H24ClN3O3S2 (466.02)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 466/468 (염소 동위원소)
실시예 53
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-카복실산 아미드
실시예 52의 제조에서 부산물로서 분리되었다.
수율: 1.8mg(2%)
Rf 값: 0.11 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 8:2:0.2)
C21H24ClN3O4S2 (482.02)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 482/484 (염소 동위원소)
실시예 54
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-피롤리딘-1-3급-부톡시카보닐-3-카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 1e/1f에서의 합성 방법과 유사하게 3-아미노-피롤리딘-1-3급-부톡시카보닐-3-카복실산, 5-클로로티오펜-2-카복실산 클로라이드 및 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민으로부터 제조한다.
수율: 15.5mg
Rf 값: 0.34 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액 = 6 : 4)
C26H33ClN4O4S (533.09)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 533/535 (염소 동위원소)
실시예 55
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-피롤리딘-3-카복실산 아미드
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-피롤리딘-1-3급-부톡시카보닐-3-카복실산 아미드 10mg(0.02mmol)을 THF 0.25ml에 용해시키고, 실온에서 6M 염산 0.3ml을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 진공하에 증발 농축시킨다.
수율: 10mg(80%)
Rf 값: 0.44 (RP-8; 메탄올/5% NaCl 용액 = 6 : 4)
C21H25ClN4O2S (432.98)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 433/435 (염소 동위원소)
다음 화합물을 아미노 산 유도체, 벤즈아제핀 유도체 및 티오펜카복실산 유도체로부터 상기 실시예에 기술된 합성 방법 또는 문헌에 공지된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
| 번호 |
화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 56 |
 |
68% | (M+H)+ = 448/450 (염소 동위원소) |
2.7 min (HPLC-MS; 방법 4) |
| 4-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드 | ||||
| 57 |
 |
25% | (M+H)+ = 434/436 (염소 동위원소) |
0.31 (RP-8 메탄올/5% NaCl 용액 = 6:4) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-에틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | ||||
| 59 |
 |
45% | (M+H)+ = 454/456 (염소 동위원소) |
0.3 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/빙초산 = 90:10:1) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-(프로프-2-이닐)-부트-3-이닐]-아미드 | ||||
실시예 58
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-메톡시-1-메톡시메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
(a) 5-클로로-티오펜-2-카복실산(1-하이드록시메틸-2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸)-아미드
2-아미노-3-메톡시-2-메톡시메틸-프로판-1-올 1.14g(6.16mmol)을 THF 9ml에 현탁시키고, 얼음 욕에서 냉각하고, TEA 2.56ml(18.4mmol)과 배합한다. 5-클로로티오펜-2-카복실산 클로라이드 1.12g(6.19mmol)을 THF 6ml에 용해시키고, 적가한다. 1.5시간 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발 농축시킨다. RP 물 질(Microsorb C18 Varian; 용출액: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 90:10:0.1 =>0:100:0.1)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 0.20g(8%)
Rt 값: 4.25 min (HPLC-MS 방법 3)
C11H16ClNO4S (293.77)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 294/296 (염소 동위원소)
(b) 2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-3-메톡시-2-메톡시메틸-프로피온산
5-클로로-티오펜-2-카복실산(1-하이드록시메틸-2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸)-아미드 0.20g(0.49mmol)을 실온에서 물 3ml/아세토니트릴 3ml에 용해시키고, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO) 0.08g(0.51mmol) 및 탄산수소나트륨 0.13g(1.55mmol)과 배합한다. 13% 나트륨 하이포클로라이트 1.5ml(3.14mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축시키고, RP 물질(Microsorb C18 Varian; 용출액: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 90:10:0.1 =>0:100:0.1)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 0.10g(66%)
Rt 값: 4.16 min (HPLC-MS 방법 3)
C11H14ClNO5S (307.75)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 306/308 (염소 동위원소)
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-메톡시-1-메톡시메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
2-[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-3-메톡시-2-메톡시메틸-프로피온산 0.05g(0.16mmol)을 THF 1.5ml에 용해시키고, 실온에서 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1.2-디하이드로퀴놀린(EEDQ) 0.04g(0.16mmol)을 첨가한다. 30분 후, 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 0.029g(0.16mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 40℃에서 교반한다. 진공하에 증발 농축시키고, RP 물질(Microsorb C18 Varian; 용출액: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 90:10:0.1 =>0:100:0.1)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 13.9mg(15%)
Rt 값: 4.09 min (HPLC-MS 방법 3)
C22H28ClN3O4S (466.00)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 466/468 (염소 동위원소)
실시예 60
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메톡시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드 로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드
(a) 에틸 2-벤즈하이드릴리덴아미노-4-메톡시-부타노에이트
N-(디페닐메틸렌)글리신에틸에스테르 15.0g(50mmol)을 THF 150ml중에서 -78℃로 냉각하고, 1M NaHMDS 용액 60ml과 배합하고, 1시간 동안 교반한다. 1-브로모-2-메톡시에탄 11m(117mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5℃로 서서히 가열한다. 여과한 후 혼합물을 반복된 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 9:1)로 정제한다.
수율: 8.1g
(b) 에틸 2-벤즈하이드릴리덴아미노-4-메톡시-2-메틸부타노에이트
실시예 60(a)와 유사하게 2-벤즈하이드릴리덴아미노-4-메톡시-부탄산을 메틸요오다이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
C21H25NO3 (339.43)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 340
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-(1-에톡시카보닐-3-메톡시-1-메틸-프로필)-아미 드
THF 2.5ml 중의 에틸 2-벤즈하이드릴리덴아미노-4-메톡시-2-메틸부타노에이트 0.57g을 4M HCl 0.7ml와 배합하고, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1M HCl와 배합한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 동결 건조시킨다. 조 생성물을 실시예 1(e)와 유사하게 5-클로로티오펜카복실산 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
C21H25NO3 (339.43)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 340
(d) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메톡시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄 2M 용액 0.60ml을 디클로로메탄 중의 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 130mg(0.738mmol)의 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반한다. 혼합물을 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-(1-에톡시카보닐-3-메톡시-1-메틸-프로필)-아미드 233mg(0.729mmol)에 첨가하고, 3일 동안 교반한다. 얼음 물/2N NaOH에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
Rt 값: 2.53 min (HPLC-MS 방법 2)
C22H28ClN3O3S (450)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 450/452 (염소 동위원소)
실시예 61
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-메톡시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
아세토니트릴 100ml 중의 N-3급-부톡시카보닐-α-메틸세린 1.5g(6.8mmol)의 혼합물을 각각의 경우에 5시간 내에서 매시간 격렬하게 교반하면서 산화은 7.8g(34mmol) 및 요오도메탄 4.3ml(68mmol) 중 1/5와 배합하고, 혼합물을 4일 동안 교반한다. 여과하고, 조 생성물을 실시예 1f, 55 및 58a에 기술된 반응 조건에 유사하게 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 및 5-클로로티오펜-2-카복실산 클로라이드과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Rf 값: 0.63 (산화알루미늄; 디클로로메탄/에탄올 = 95:5)
C21H26ClN3O3S (435.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 436/438 (염소 동위원소)
다음 화합물을 아미노 산 유도체, 벤즈아제핀 유도체 및 티오펜카복실산 유도체로부터 상기 실시예에 기술된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
| 번호 |
화학식 | 수율 최종 단계 |
질량 피크(들) | Rf 값 또는 Rt |
| 명명 | ||||
| 62 |
 |
57% | (M+H)+ = 512/514 (염소 동위원소) |
Rt 2.8min HPLC 방법 3a |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | ||||
| 63 |
 |
4% | (M+H)+ = 422/424 (염소 동위원소) |
2.25 min (HPLC 방법 2) |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-하이드록시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | ||||
실시예 64
5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[3-하이드록시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드
(a) 메틸 2-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피오네이트
5-브로모티오펜-2-카복실산 5.18g(25.30mmol)을 티오닐 클로라이드 20ml에서 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 혼합물을 진공하에 증발 농축시킨다.
DL-OMe-Ala-HCl 3.52g(25.26mmol)을 디클로로메탄 100ml에 TEA 20ml(142.25mmol)과 함께 넣고, 0℃에서 산 클로라이드를 디클로로메탄 20ml에 적가한다. 실온에서 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 진공하에 증발 농축시킨다. 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 1M 염산으로 1회 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조한다. 진공하에 증발 농축시키고, 실리카 겔(용출액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:3 => 1:2)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 6.0g(82%)
Rf 값: 0.17 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 30:70)
C9H10BrNO3S (292.15)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 290/292 (브롬 동위원소)
(b) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-(3-메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드(J. Org. Chem., 1993, 58, 6966과 유사하게 제조)
디이소프로필아민 1.90ml(22.62mmol) 및 N,N,N,N-테트라메틸-에틸렌디아민(TMEDA) 5.00ml(33.34mmol)을 THF 110ml에 0℃에서 넣고, n-헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 14.2ml(22.62mmol)과 서서히 배합한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, -78℃로 냉각하고, THF 50ml 중의 메틸 2-[(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-아미노]-프로피오네이트 2.12g(7.26mmol)을 서서히 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다.
2구 플라스크에 에틸렌 옥사이드 4.0ml(80.91mmol)을 -78℃에서 축합하고, 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 질소를 반응 용기에 통과시켜 과량의 에틸렌 옥사이드를 방출시키고, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액과 배합하고, 진공하에 증발 농축시킨다. 잔류물을 1M 염산 및 THF와 배합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, RP 물질(용출액: 물/아세토니트릴 90:10 => 0:100)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 0.20g(9%)
Rf 값: 0.52 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 30:10)
C10H10BrNO3S (304.16)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 304/306 (브롬 동위원소)
(c) 5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[3-하이드록시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드
3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 0.16g(0.66mmol)을 실온에서 디클로로메탄 3ml에 현탁시키고, 톨루엔 중의 2M 트리메틸알루미늄 용액 1.30ml(2.60mmol) 을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. THF 6ml 중의 5-브로모-티오펜-2-카복실산 (3-메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드 0.20g(0.66mmol)을 반응 혼합물에 적가한다. 20시간 동안 실온에서 교반한다. 반응물 2M 수산화나트륨 용액 60ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, RP 물질(Microsorb C18 Varian 용출액: 물/아세토니트릴 90:10 => 0:100)을 통해 크로마토그래 정제한다.
수율: 0.14g(38%)
Rt 값: 2.22 min (HPLC-MS; 방법 3a)
C21H26BrN3O3S (480.43)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 480/482 (브롬 동위원소)
실시예 65
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-3-디메틸아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드
THF 5ml 중의 N-BOC-α-메틸-D,L-글루탐산 0.20g(0.77mmol)을 실온에서 교반하면서 TBTU 0.24g(0.77mmol) 및 TEA 0.10ml(0.77mmol)과 배합하고, 5분 동안 교반한다. THF 중의 디메틸아민 2M 0.38ml(0.77mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축시키고, 상기 실시예와 유사하게 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Rf 값: 0.3 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 80:20:2)
C24H31ClN4O3S (491.05)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 491/493 (염소 동위원소)
다음 화합물을 아미노 산 유도체, 벤즈아제핀 유도체 및 티오펜카복실산 유 도체로부터 상기 실시예에 기술된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
| 66 |
 |
(M+H)+ = 493/495 (염소 동위원소) |
Rt 2.5 min (HPLC-MS; 방법 2) |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-디메틸아미노카보닐옥시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 67 |
 |
(M+H)+ = 498/500 (염소 동위원소) |
Rf 0.48 (실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/NH3 = 80:20:2) |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 68 |
 |
(M+H)+ = 472/474 (염소 동위원소) |
Rf 0.5 (실리카 겔; CH2Cl2/에탄올 = 80:20 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
실시예 69
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(3-메톡시카보닐-프로필옥시)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
(a) 3급-부틸 (R)-N-[2-(3-메톡시카보닐-프로프-2-에닐옥시)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-카바메이트
메틸렌 클로라이드 중의 3급-부틸 (R)-N-[2-(프로프-2-에닐옥시)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)에틸]-카바메이트((R)-O-알릴-α-메틸-N-부톡시카보닐세린 및 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민으로부터 제조) 120mg(0.226mmol)의 혼합물을 30분 동안 아 르곤으로 세정하고, 메틸 아크릴레이트 0.42ml(4.66mmol) 및 제2 생성 Grubbs 촉매와 배합하고, 4시간 동안 가열 비등시킨다. 혼합물을 증발 농축시키고, 크로마토그래피 정제한다.
Rt 값: 2.53 min (HPLC-MS; 방법 2)
(b) (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(3-메톡시카보닐-프로필옥시)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
3급-부틸 (R)-N-[2-(3-메톡시카보닐-프로프-2-에닐옥시)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-카바메이트를 실시예 1(c), 35 및 1(f)와 유사하게 3단계 합성 방법에 의해 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Rt 값: 1.79 min (방법 6)
C25H32ClN3O5S (522.06)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 522/524 (염소 동위원소)
실시예 70
(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(3-하이드록시카보닐-프로필옥시)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
실시예 69로부터 실시예 8(d)와 유사하게 수산화리튬으로 비누화하여 제조한다.
Rt 값: 2.4 min (HPLC-MS; 방법 2)
C24H30ClN3O5S (508.03)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 508/510 (염소 동위원소)
실시예 71
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
(a) 3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 및 3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-8-일아민
1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀으로부터 출발하여 2개의 표제 화합물의 혼합물을 실시예 1(b)와 유사하게 Leuckart-Wallach 반응의 합성 방법, 실시예 9(a)에 유사하게 질소화 및 실시예 9(d)에 유사하게 환원시켜 제조할 수 있으며, 혼합물을 크로마토그래피 정제한다(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/(에탄올: 암모니아 95:5) 99/1-> 8/2):
3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민
Rf 값: 0.70 (실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 80/20/2)
C12H18N2 (190.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 191
3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-8-일아민
Rf 값: 0.75 (실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 80/20/2)
C12H18N2 (190.29)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 191
(b) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
실시예 1(f)와 유사하게 3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민을 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.6 (실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 80/20/2)
C21H26ClN3O2S (419.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 420/422 (염소 동위원소)
실시예 72
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-8-일카바모일)-에틸]-아미드
실시예 1(f)와 유사하게 3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-8-일아민(참조: 실시예 71a)으로부터 제조한다.
Rf 값: 0.8 (실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 80/20/2)
C21H26ClN3O2S (419.97)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 420/422 (염소 동위원소)
실시예 73
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-5-(4-아미노페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드
(a) 3-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 1.00g(4.48mmol)을 포름산 1.7ml에 용해시키고, 37% 포르말린 용액 1.22ml과 배합하고, 2시간 동안 70℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고, 10M NaOH을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시킨다.
Rf 값: 0.35 (실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 95/5/0.5)
C17H19N (237.34)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 238
(b) 3-메틸-5-(4-니트로페닐)-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
3-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 실시예 9(a)와 유사하게 질소화하고, 크로마토그래피 정제한다(실리카 겔: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1 -> 1/100)
Rf 값: 0.2 (실리카 겔; 에틸 아세테이트)
C17H17N3O4 (327.33)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 328
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-5-(4-아미노페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드
실시예 1(c)와 유사하게 3-메틸-5-(4-니트로페닐)-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 수소화하고, 실시예 1(f)와 유사하게 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산과 반응시켜 제조한다.
Rf 값: 0.6 (산화알루미늄; 메틸렌 클로라이드/에탄올 95/5)
C26H29ClN4O2S (497.05)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 497/499 (염소 동위원소)
다음 화합물을 아미노 산 유도체, 벤즈아제핀 유도체 및 티오펜카복실산 유도체로부터 실시예에 기술되거나 문헌에 공지된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
| 74 |
 |
(M+H)+ = 420/422 (염소 동위원소) |
Rt 2.63 min HPLC 방법 2 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-부틸]-아미드 | |||
| 75 |
 |
(M+H)+ = 436/438 (염소 동위원소) |
Rt 2.56 min HPLC 방법 2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-에톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 76 |
 |
(M+H)+ = 436/438 (염소 동위원소) |
Rt 0.92 min HPLC 방법 5 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 77 |
 |
(M+H)+ = 450/452 (염소 동위원소) |
Rt 2.63 min HPLC 방법 2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-프로필옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 78 |
 |
(M+H)+ = 464/466 (염소 동위원소) |
Rt 4.62 min HPLC 방법 3 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-이소부틸옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 79 |
 |
(M+H)+ = 450/452 (염소 동위원소) |
Rt 4.32 min HPLC 방법 3 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-이소프로필옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 80 |
 |
(M+H)+ = 432/434 (염소 동위원소) |
Rt 4.30 min HPLC 방법 3 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-부트-3-에닐]-아미드 | |||
| 81 |
 |
(M+H)+ = 512/514 (염소 동위원소) |
Rf 0.25 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 90:10:1 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-벤질옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 82 |
 |
(M+H)+ =512/514 (염소 동위원소) |
Rt 4.82 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-펜에틸옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
실시예 83
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(2-메톡시에틸옥시)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하 이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
(a) 메틸 N-(5-클로로티오펜-2-일)카보닐-아지리딘-2-카복실레이트
메틸렌 클로라이드 30ml 중의 메틸 아지리딘-2-카복실레이트 4.40g(43.5mmol) 및 트리에틸아민 13.5ml(97.3mmol)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 30ml 중의 5-클로로티오펜카복실산 클로라이드 8.80g(48.6mmol)과 배합하면서 얼음으로 냉각하고, 냉각 욕을 제거한 후, 3시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 크로마토그래피 정제하여(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 80/15 -> 80/20) 약간 오염된 표제 화합물을 수득한다.
Rf 값: 0.42 (실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 80/20)
C9H8ClNO3S (245.68)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 246/248 (염소 동위원소)
(b) 메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)카보닐아미노-3-(2-메톡시에틸옥시)프로피오네이트
메틸렌 클로라이드 4ml 중의 메틸 N-(5-클로로티오펜-2-일)카보닐-아지리딘- 2-카복실레이트 0.30g(약 1mmol) 및 2-메톡시에탄올 0.29ml(3.7mmol)의 혼합물을 삼불화붕소 에테레이트 0.16ml와 서서히 배합하고, 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피 정제한다(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 80/20 -> 40/60).
Rf 값: 0.05 (실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 80/20)
C12H16ClNO5S (321.78)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 322/324 (염소 동위원소)
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(2-메톡시에틸옥시)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
표제 화합물을 실시예 58(c)와 유사하게 메틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)카보닐아미노-3-(2-메톡시에틸옥시)프로피오네이트로부터 수산화리튬 비누화 및 EEDQ를 사용한 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민과의 반응에 의해 제조한다.
Rt 값: 3.98 min (방법 3)
C22H28ClN3O4S (465.99)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 466/468 (염소 동위원소)
실시예 84 및 85
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-디하이드록시-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드(84) 및 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3-포르밀옥시-4-하이드록시-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드(85)
DMF 1.5ml 중의 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-에폭시-사이클로펜탄-1-카복실산 0.10g(0.348mmol), TBTU 0.113g(0.352mmol) 및 NMM 0.116ml(1.055mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하고, 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민 62mg(0.352mmol)과 배합하고, 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 잔류물을 DMF 및 트리플루오로아세트산에 용해시키고, HPLC에 의해 크로마토그래피 정제한다.
실시예 84
Rt 값: 3.53 min (방법 3)
C22H26ClN3O4S (463.98)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 464/466 (염소 동위원소)
실시예 85
Rt 값: 3.72 min (방법 3)
C23H26ClN3O5S (491.99)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 492/494 (염소 동위원소)
실시예 86
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-디메톡시-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
(a) 메틸 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-에폭시-사이클로펜탄-1-카복실레이트
메틸 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-사이클로펜트-3-엔-1-카복실레이트 0.85g(2.9mmol) 및 메틸렌 클로라이드 20ml의 혼합물을 70% 메타-클로로퍼벤조산 0.92g과 0℃에서 배합하고, 3시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 농축한다.
C12H12ClNO4S (301.75)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 302/304 (염소 동위원소)
(b) 메틸 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-디하이드록시-사이클로펜탄-1-카복실레이트
메틸 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-에폭시-사이클로펜탄-1-카복실레이트 0.76g(1.84mmol), 아세트산 3.0ml 및 황산수소칼륨 0.38g의 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반한다. 혼합물을 증발 농축시키고, DMF에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성으로 만들고, 분취 HPLC에 의해 정제한다.
C12H14ClNO5S (319.76)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 320/322 (염소 동위원소)
(c) 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-디메톡시-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
표제 화합물을 메틸 1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-디하이드록시-사이클로펜탄-1-카복실레이트으로부터 실시예 61와 유사하게 메틸화하고, LiOH을 사용하여 비누화하고, 3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민과 반응시켜 제조한다.
Rt 값: 4.09 min (HPLC-MS; 방법 3)
C24H30ClN3O4S (492.04)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 492/494 (염소 동위원소)
실시예 87
(R)-5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드
메틸 (R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-프로파르길아미노카보닐-프로피오네이트 0.70g(2.5mmol), 삼염화금 10mg 및 아세토니트릴 9.0ml의 혼합물을 16시간 동안50℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 증발 농축시키고, HPLC에 의해 정제한다. 조 생성물을 실시예 64(c)와 유사하게 메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민과 반응시키고, BOC 분해하고, 실시예 1(f)와 유사하게 5-브로모티오펜카복실산과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Rt 값: 2.52 min (HPLC-MS; 방법 2)
C23H25BrN4O3S (517.45)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 517/519 (브롬 동위원소)
다음 화합물을 아미노 산 유도체, 벤즈아제핀 유도체 및 티오펜카복실산 유도체로부터 실시예에 기술되거나 문헌에 공지된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
| 88 |
 |
(M+H)+ = 473/475 (염소 동위원소) |
Rt 2.48 min HPLC 방법 2 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 89 |
 |
(M+H)+ = 561/563 (염소 동위원소) |
Rf 0.37 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 90:10:1 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(1-3급부톡시카보닐피페리딘-4-일)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | |||
| 90 |
 |
(M+H)+ = 461/463 (염소 동위원소) |
Rf 0.42 RP8; MeOH/5% NaCl 용액 = 6/4 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(피페리딘-4-일)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | |||
| 91 |
 |
(M+H)+ = 456/458 (염소 동위원소) |
Rf 0.35 RP8; MeOH/5% NaCl 용액 = 6/4 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(피라진-2-일)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | |||
| 92 |
 |
(M+H)+ = 458/460 (염소 동위원소) |
Rf 0.6 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(1-메틸-피라졸-3-일)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | |||
| 93 |
 |
(M+H)+ = 455/457 (염소 동위원소) |
Rf 0.54 Alox; CH2Cl2/에탄올 = 95/5 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(피리딘-3-일)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | |||
| 94 |
 |
(M+H)+ = 498/500 (염소 동위원소) |
Rf 0.75 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(3,4-메틸렌디옥소페닐)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | |||
| 95 |
 |
(M+H)+ = 448/45 (염소 동위원소) |
Rt 2.72 min HPLC 방법 4 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(테트라하이드로푸란-3-일)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드 | |||
| 96 |
 |
(M+H)+ = 468/470 (염소 동위원소) |
Rf 0.79 Alox; CH2Cl2/에탄올 = 95/5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-페닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 97 |
 |
(M+H)+ = 475/477 (염소 동위원소) |
Rf 0.56 Alox; CH2Cl2/에탄올 = 95/5 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(티아졸-4-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 98 |
 |
(M+H)+ = 458/460 (염소 동위원소) |
Rf 0.77 Alox; CH2Cl2/에탄올 = 95/5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(푸란-2-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 99 |
 |
(M+H)+ = 469/471 (염소 동위원소) |
Rf 0.54 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(피리딘-3-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 100 |
 |
(M+H)+ = 528/530 (염소 동위원소) |
Rf 0.27 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 90:10:1 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 101 |
 |
(M+H)+ = 528/530 (염소 동위원소) |
Rf 0.7 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 102 |
 |
(M+H)+ = 498/500 (염소 동위원소) |
Rf 0.7 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 103 |
 |
(M+H)+ = 529/531 (염소 동위원소) |
Rf 0.18 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-3-니트로-페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 104 |
 |
(M+H)+ = 499/501 (염소 동위원소) |
Rf 0.30 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-3-아미노-페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 105 |
 |
(M+H)+ = 484/486 (염소 동위원소) |
Rf 0.5 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 106 |
 |
(M+H)+ = 474/476 (염소 동위원소) |
Rf 0.18 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올 = 80:20 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-사이클로헥실-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 107 |
 |
(M+H)+ = 475/477 (염소 동위원소) |
Rt 2.7 min HPLC 방법 4 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(티아졸-2-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 108 |
 |
(M+H)+ = 493/495 (염소 동위원소) |
Rt 4.14 min HPLC 방법 3 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-디메틸아미노카보닐옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 109 |
 |
(M+H)+ = 522/524 (염소 동위원소) |
Rf 0.74 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-3급부틸옥시카보닐메틸옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 110 |
 |
(M+H)- = 464/466 (염소 동위원소) |
Rf 0.45 RP8; MeOH/5% NaCl = 6/4 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-하이드록시카보닐메틸옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 111 |
 |
(M+H)+ = 436/438 (염소 동위원소) |
Rf 0.65 RP8; MeOH/5% NaCl = 6/4 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-하이드록시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 112 |
 |
(M+H)+ = 435/437 (염소 동위원소) |
Rf 0.25 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 113 |
 |
(M+H)+ = 463/465 (염소 동위원소) |
Rf 0.6 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-디메틸아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 114 |
 |
(M+H)+ = 449/451 (염소 동위원소) |
Rf 0.2 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 115 |
 |
(M+H)+ = 477/479 (염소 동위원소) |
Rf 0.3 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-디메틸아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 116 |
 |
(M+H)+ = 464/466 (염소 동위원소) |
Rt 0.94 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메틸옥시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 117 |
 |
(M+H)+ = 535/537 (염소 동위원소) |
Rt 0.90 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(N-메틸옥시카보닐메틸-N-메틸-아미노카보닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 118 |
 |
(M+H)+ = 549/551 (염소 동위원소) |
Rt 0.89 min ] HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(N-(2-메틸옥시카보닐-에틸)-N-메틸-아미노카보닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 119 |
 |
(M+H)+ = 563/565 (염소 동위원소) |
Rt 0.89 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(N-(3-메틸옥시카보닐-프로필)-N-메틸-아미노카보닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 120 |
 |
(M+H)+ = 521/523 (염소 동위원소) |
Rt 0.84 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(N-하이드록시카보닐메틸-N-메틸-아미노카보닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 121 |
 |
(M+H)+ = 549/551 (염소 동위원소) |
Rt 0.85 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(N-(3-하이드록시카보닐-프로필)-N-메틸-아미노카보닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 122 |
 |
(M+H)+ = 535/537 (염소 동위원소) |
Rt 0.84 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(N-(2-하이드록시카보닐-에틸)-N-메틸-아미노카보닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 123 |
 |
(M+H)+ = 478/480 (염소 동위원소) |
Rt 2.55 min HPLC 방법 2 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[4-메틸옥시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-부틸]-아미드 | |||
| 124 |
 |
(M+H)+ = 464/466 (염소 동위원소) |
Rt 3.87 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[4-하이드록시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-부틸]-아미드 | |||
| 125 |
 |
(M+H)+ = 506/508 (염소 동위원소) |
Rt 2.71 min HPLC 방법 2 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[5-에틸옥시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-펜틸]-아미드 | |||
| 126 |
 |
(M+H)+ = 478/480 (염소 동위원소) |
Rt 3.96 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[5-하이드록시카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-펜틸]-아미드 | |||
| 127 |
 |
(M+H)+ = 507/509 (염소 동위원소) |
Rt 4.43 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-3급부틸옥시카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 128 |
 |
(M+H)+ = 541/543 (염소 동위원소) |
Rt 1.03 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 129 |
 |
(M+H)+ = 449/451 (염소 동위원소) |
Rt 0.84 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-아세틸아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 130 |
 |
(M+H)+ = 555/557 (브롬 동위원소) |
Rt 0.98 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤조일아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 131 |
 |
(M+H)+ = 522/524 (브롬 동위원소) |
Rt 0.90 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[2-에틸아미노카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 132 |
 |
(M+H)+ = 478/480 (염소 동위원소) |
Rt 0.88 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-에틸아미노카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 133 |
 |
(M+H)+ = 511/513 (염소 동위원소) |
Rt 0.97 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤조일아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 134 |
 |
(M+H)+ = 493/495 (브롬 동위원소) |
Rt 0.85 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[2-아세틸아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 135 |
 |
(M+H)+ = 521/523 (염소 동위원소) |
Rt 3.99 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(2-메톡시카보닐-에틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 136 |
 |
(M+H)+ = 493/495 (염소 동위원소) |
Rt 3.61 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-하이드록시카보닐메틸카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 137 |
 |
(M+H)+ = 507/509 (염소 동위원소) |
Rt 3.64 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(2-하이드록시카보닐-에틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 138 |
 |
(M+H)+ = 521/523 (염소 동위원소) |
Rt 3.66 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(3-하이드록시카보닐-프로필)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 139 |
 |
(M+H)+ = 535/537 (염소 동위원소) |
Rt 3.71 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시카보닐-부틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 140 |
 |
(M+H)+ = 507/509 (염소 동위원소) |
Rt 3.83 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-메톡시카보닐메틸카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 141 |
 |
(M+H)+ = 549/551 (염소 동위원소) |
Rt 4.04 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-메톡시카보닐-부틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 142 |
 |
(M+H)+ = 535/537 (염소 동위원소) |
Rt 3.95 min HPLC 방법 3 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(3-메톡시카보닐-프로필)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드 | |||
| 143 |
 |
(M+H)+ = 421/423 (염소 동위원소) |
Rt 0.77 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 144 |
 |
(M+H)+ = 521/523 (염소 동위원소) |
Rt 1.02 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-3급부톡시카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 145 |
 |
(M+H)+ = 507/509 (염소 동위원소) |
Rt 0.97 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-이소프로필옥시카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 146 |
 |
(M+H)+ = 479/481 (염소 동위원소) |
Rt 0.90 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메틸옥시카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 147 |
 |
(M+H)+ = 534/536 (염소 동위원소) |
Rt 0.87 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(모르폴린-4-일)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 148 |
 |
(M+H)+ = 525/527 (염소 동위원소) |
Rt 0.97 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-벤조일아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 149 |
 |
(M+H)+ = 463/465 (염소 동위원소) |
Rt 0.85 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-아세틸아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 150 |
 |
(M+H)+ = 492/494 (염소 동위원소) |
Rt 0.88 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-에틸아미노카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 151 |
 |
(M+H)+ = 493/495 (염소 동위원소) |
Rt 0.88 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메틸옥시메틸카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 152 |
 |
(M+H)+ = 563/565 (염소 동위원소) |
Rt 0.94 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(3-에틸옥시카보닐-프로필)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 153 |
 |
(M+H)+ = 537/539 (염소 동위원소) |
Rt 0.89 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(2-메틸옥시-에틸)메틸카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 154 |
 |
(M+H)+ = 535/537 (염소 동위원소) |
Rt 0.85 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-(3-하이드록시카보닐-프로필)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 155 |
 |
(M+H)+ = 517/519 (염소 동위원소) |
Rt 0.98 min HPLC 방법 5 |
| (R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-트리플루오르메틸카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드 | |||
| 156 |
 |
(M+H)+ = 478/480 (염소 동위원소) |
Rf 0.2 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[4-아미노카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-부틸]-아미드 | |||
실시예 157
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피늄-7-일카바모일]-에틸}-아미드 요오다이드
3-메틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 0.50g(2.43mmol), 요오도메탄 0.44ml(7.0mmol) 및 아세토니트릴 2.0ml의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 1시간 동안 비등 온도에서 교반한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조한다. 혼합물을 실시예 1(c)와 유사하게 수소화시키고, 실시예 1(f)와 유사하게 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Rt 값: 2.7 min (HPLC-MS; 방법 4)
C21H27ClN3O2S I (547.88)
질량 스펙트럼: = 420/422 (염소 동위원소)
실시예 158
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-3-옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드 0.20g(0.46mmol), 70% 메타-클로로퍼벤조산 0.12ml 및 클로로포름 10.0ml의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물 및 몇방울의 2N NaOH 및 에틸 아세테이트로 희석한다. 혼합물을 밤새 동결기에서 방치하고, 해동한 후, 결정상 층이 2개의 상 사이에 나타나고, 여과하고, 건조한다.
Rt 값: 3.14 min (HPLC-MS; 방법 4)
C22H26ClN3O3S (447.98)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 448/450 (염소 동위원소)
실시예 159
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(7-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4.5-d]아제핀-2-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
(a) 1-벤질-5-클로로-아제판-4-카브알데하이드
DMF 310ml(4mol)을 취하고, 10 내지 20℃에서 옥시염화인 273ml(3mol)을 40분 동안에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 400ml 및 1-벤질-헥사하이드로-4H-아제핀온 239.7g(1mol)과 배합하고, 4시간 동안 교반한다. 얼음 물 3ℓ에 붓고, 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조하고, 진공하에 증발 농축시키고, 조 생성물을 아세톤으로 연마한다.
수율: 177.8g(62%)
Rf 값: 0.69 (실리카 겔: 디클로로메탄/에틸 아세테이트/에탄올 = 4:2:0.1)
C14H16ClNO (249.74)
(b) 7-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일아민
나트륨 4.60g(0.20mol)을 에탄올 250ml에 용해시키고, 실온에서 구아니딘 하이드로클로라이드 5.90g(0.10mmol) 및 1-벤질-5-클로로-아제판-4-카브알데하이드 24.97g(0.10mol)과 배합한다. 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 15시간 동안 실온에서 교반한다. 진공하에 증발 농축시키고, 디클로로메탄 500ml와 배합하고, 물 400ml로 3회 세척한다. 실리카 겔(용출액: 디클로로메탄/메탄올 95:5)을 통해 크로마토그래피 정제하고, 진공하에 증발 농축시키고, 에탄올로 연마한다.
수율: 1.97g(8%)
C15H18N4 (254.33)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 255
(c) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(7-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4.5-d]아제핀-2-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드
2-(5-클로로-티오펜-2-일)-4,4-디메틸-4H-옥사졸-5-온 0.63g(2.75mmol) 및 7-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4.5-d]아제핀-2-일아민 0.70g(2.75mmol)을 빙초산 0.350ml, 톨루엔 3.15ml 및 DMF 3.5ml에 현탁시키고, 20시간 동안 110℃에서 교반한다. 혼합물을 실리카 겔(용출액: 디클로로메탄/에탄올 100:0 => 93:7)을 통해 크로마토그래피 분리한다. 에틸 아세테이트와 배합하고, 5% 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발 농축시킨다.
수율: 0.20g(15%)
Rf 값: 0.5 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 90:10)
C24H26ClN5O2S (484.01)
질량 스펙트럼: (M-H)- = 482/4 (염소 동위원소)
실시예 160
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일카바모일)-에틸]-아미드
(a) 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일아민
7-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일아민 1.2g(3.68mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 산화팔라듐 0.12g과 배합한다. 혼합물을 Parr 장치에서 50℃에서 1bar 수소 압력하에 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에 증발 농축시킨다. 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 0.50g(57%)
Rf 값: 0.21 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올/암모니아 = 5:1:0.1)
융점: 290℃
C9H13N3 (163.22)
(b) 3급-부틸 2-아미노-5,6,8,9-테트라하이드로-피리도[2,3-d]아제핀-7-카복실레이트
6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일아민 0.38g(1.61mmol)을 디클로로메탄 10ml에 현탁시키고, 탄산칼륨 0.667g(4.83mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 디클로로메탄 10ml 중의 BOC 무수물 0.369g(1.69mmol)을 서서히 적가하면서 얼음으로 냉각하고, 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄 20ml로 희석하고, 물로 세척한다. 조 생성물을 황산나트륨으로 건조하고, 증발 농축시키고, 실리카 겔(용출액: 디클로로메탄/에탄올 98:2=>90:10)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 0.20g(47%)
Rf 값: 0.5 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 90:10)
C14H21N3O2 (263.34)
(c) 3급-부틸 2-{2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카바밀아미노]-2-메틸-프로피오닐아미노}-5,6,8,9-테트라하이드로-피리도[2,3-d]아제핀-7-카복실레이트
실시예 1(f)와 유사하게 3급-부틸 2-아미노-5,6,8,9-테트라하이드로-피리 도[2,3-d]아제핀-7-카복실레이트 및 2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-2-메틸-프로피온산으로부터 DMF 중의 HATU 및 NMM을 사용하여 70℃에서 제조하고, 실리카 겔(용출액: 디클로로메탄/에탄올 100:0=>97:3)을 통해 정제한다.
수율: 0.15g(40%)
Rf 값: 0.65 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 = 90:10)
C23H29ClN4O4S (493.02)
(d) 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일카바모일)-에틸]-아미드
3급-부틸 2-{2-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카바밀아미노]-2-메틸-프로피오닐아미노}-5,6,8,9-테트라하이드로-피리도[2,3-d]아제핀-7-카복실레이트 0.150g(0.30mmol)을 실온에서 디클로로메탄 2ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.40ml(5.23mmol)와 배합하고, 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발 농축시키고, RP 물질(Zorbax StableBond C18, 3.5㎛; 용출액: 물/아세토니트릴/포름산 = 80:20:0.1 => 10:90:0.1)을 통해 크로마토그래피 정제한다.
수율: 0.080g(52%)
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 90:10:1)
C18H21ClN4O2S (392.91)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 393/5 (염소 동위원소)
실시예 161
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일카바모일)-에틸]-아미드
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일카바모일)-에틸]-아미드 70mg(0.14mmol)을 1ml(26.50mmol)에 용해시키고, 물 중의 37% 포름알데하이드 용액 15.0㎕(0.20mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반한다. 진공하에 증발 농축시킨다.
수율: 40mg(56%)
Rf 값: 0.25 (실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올/암모니아 = 80:20:2)
C19H23ClN4O2S (604.94)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 407/9 (염소 동위원소)
다음 화합물을 아미노 산 유도체, 벤즈아제핀 유도체 및 티오펜카복실산 유도체로부터 실시예에 기술되거나 문헌에 공지된 합성 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
| 162 |
 |
(M+H)+ = 440/442/444 (이염소 동위원소 패턴) |
Rf 0.33 RP8; MeOH/5% NaCl 용액 = 6/4 |
| 5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드 | |||
| 163 |
 |
(M+H)+ = 448/450 (염소 동위원소) |
Rf 0.75 실리카 겔; CH2Cl2/에탄올/암모니아 = 80:20:2 |
| 3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드 | |||
실시예 164
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-3-3급-부톡시-1-카복실산 아미드
실시예 165
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-3-하이드록시-1-카복실산 아미드
실시예 166
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-3-옥소-1-카복실산 아미드
실시예 167
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-5-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 168
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 169
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
실시예 170
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-1-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 171
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-1-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 172
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 173
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-5-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 174
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-1-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 175
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-1,1-디플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 176
3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-5-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드
실시예 177
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-9-시아노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드
실시예 178
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(10-메틸-10-아자-트리사이클로[6,3,2,02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-일카바모일]-에틸}-아미드
실시예 179
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(10-메틸-10-아자-트리사이클로[6,3,1,02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일카바모일]-에틸}-아미드
실시예 180
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[4-메틸설포닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-부틸]-아미드
실시예 181
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-3-시아노사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
실시예 182
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-3-디메틸아미노카보닐 사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
실시예 183
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-3-메톡시카보닐 사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
실시예 184
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-3-하이드록시카보닐 사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
실시예 185
5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-9-시아노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드
실시예 186
1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-3-시아노 사이클로펜탄-1-카복실산 아미드
다음 실시예는 활성 성분으로서 목적하는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제형의 제조를 기술한다.
실시예 A
10ml당 활성 물질 75mg을 함유하는 무수 앰플
조성:
활성 물질 75.0mg
만니톨 50.0mg
주사용 물을 가해 10.0ml가 되게 함
제조:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 패키징한 후, 용액을 동결 건조시킨다. 주사를 위한 즉시 사용할 용액을 제조하기 위해, 생성물을 물에 용해시킨다.
실시예 B
2ml당 활성 물질 35mg을 함유하는 무수 앰플
조성:
활성 물질 35.0mg
만니톨 100.0mg
주사용 물을 가해 2.0ml가 되게 함
제조:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 패키징한 후, 용액을 동결 건조시킨다. 주사를 위한 즉시 사용할 용액을 제조하기 위해, 생성물을 물에 용해시킨다.
실시예 C
활성 물질 50mg을 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 락토즈 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
215.0mg
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액을 사용하여 과립화한다. (5)를 건조한 과립 물질에 첨가한다. 이러한 혼합물로부터 양평면이고 양면에 작은 깍은 면이 있고 한면에 나눔 노치가 있는 정제를 압착한다.
정제의 직경: 9mm.
실시예 D
활성 물질 350mg을 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 락토즈 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0mg
600.0mg
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액을 사용하여 과립화한다. (5)를 건조한 과립 물질에 첨가한다. 이러한 혼합물로부터 양평면이고 양면에 작은 깍은 면이 있고 한면에 나눔 노치가 있는 정제를 압착한다.
정제의 직경: 12mm.
실시예 E
활성 물질 50mg을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 건조 옥수수 전분 58.0mg
(3) 분말 락토즈 50.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
160.0mg
제조:
(1)을 (3)으로 연마한다. 연마물을 격렬하게 혼합하면서 (2) 및 (4)의 혼합물에 첨가한다. 이러한 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 사이즈 3 경질 젤라틴 캡슐에 팩킹한다.
실시예 F
활성 물질 350mg을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 건조 옥수수 전분 46.0mg
(3) 분말 락토즈 30.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0mg
430.0mg
제조:
(1)을 (3)으로 연마한다. 연마물을 격렬하게 혼합하면서 (2) 및 (4)의 혼합물에 첨가한다. 이러한 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 사이즈 0 경질 젤라틴 캡슐에 팩킹한다.
실시예 G
활성 물질 100mg을 함유하는 좌제
1개의 좌제는 다음을 함유한다:
활성 물질 100.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 1500) 600.0mg
폴리에틸렌글리콜(M.W. 6000) 460.0mg
폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg
제조:
폴리에틸렌글리콜을 폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트와 함께 용융한다. 40℃에서 연마 활성 물질을 용융물에 균일하게 분산시킨다. 38℃로 냉각하고, 약간 냉각된 좌제 금형에 붓는다.
Claims (12)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 또는 염.화학식 I
위의 화학식 I에서,D는 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이거나,화학식 II
여기서,K1 및 K4가 각각 서로 독립적으로 -CH2-, -CHR7a- 또는 -CR7bR7c- 그룹이고,R7a/R7b/R7c가 각각 서로 독립적으로 C1-2-알킬 그룹, 또는 니트로, 아미노, 하이드록실, 메톡시, 시아노, C1-5-알킬 그룹, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹이고,K2 및 K3이 각각 -CH2- 그룹이고,X가 NR1 그룹이고,R1이 수소 원자이거나, C1-5-알킬, C2-4-알케닐-CH2, C2-4-알키닐-CH2 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹이고, 여기서, C2-5-알킬 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹이 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 단 메틸렌 또는 메틸 그룹이 질소 원자에 직접 결합되지 않고,A1이 N 또는 CR10이고,A2가 N 또는 CR11이고,A3이 N 또는 CR12이고,R10, R11 및 R12가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1-3-알킬, CF3, 하이드록시 또는 CH3O 그룹이며,D가 화학식 II-3 및 II-4의 그룹 중 하나이고,화학식 II-3
화학식 II-4
여기서,그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3 및 K4가 위에서 정의한 바와 같고,화학식 II-4에서의 음이온이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 또는 타르트레이트로부터 선택될 수 있고,R3이 수소 원자이고,R4가 직쇄 또는 측쇄 C3-6-알케닐 또는 C3-6-알키닐 그룹,직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹(여기서, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹의 수소 원자는 임의로 4개 이하의 불소 원자에 의해 부분 대체될 수 있고, 1 내지 2개의 수소 원자는 서로 독립적으로 C3-7-사이클로알킬, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 페닐메틸옥시, C1-5-알킬설파닐, C1-5-알킬설피닐, C1-5-알킬설포닐, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐, C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노 또는 디-(C1-5-알킬)아미노, C1-5-알킬카보닐아미노, 카복시-C1-5-알킬카보닐아미노 또는 C1-5-알킬옥시카보닐-C1-5-알킬카보닐아미노 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고, 이때 페닐 그룹은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 대체될 수 있고, 카복실산 아미드는 임의로 질소에서 C1-5-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다), 또는 페닐, 페닐-C1-2-알킬, 헤테로아릴-C1-2-알킬 또는 C-결합 헤테로아릴 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 임의로 페닐 또는 헤테로아릴 잔기에서 염소 원자, 불소 원자, C1-3-알킬, CF3, HO, CH3O 또는 CHF2O 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 이치환될 수 있다)이고,R5가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹, 프로파르길 또는 C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬 그룹이거나,R4 및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6-사이클로알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서, C4-7-사이클로알킬 그룹의 메틸렌 그룹 중 하나가 산소 원자, 황 원자 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있거나, C3-7-사이클로알킬 그룹의 1 내지 2개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 각각의 경우에 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-5-알킬 그룹, 또는 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 포르밀옥시, 니트릴, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)아미노카보닐 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,단,R4 및 R5로부터 형성된 이러한 종류의 C3-7-사이클로알킬 그룹에서 그룹 R4 및 R5가 결합된 탄소 원자에 직접 결합된 사이클릭 그룹의 메틸렌 그룹 중의 하나가 산소 원자 또는 황 원자에 의해 대체되는 C3-7-사이클로알킬 그룹이 배제되고,M이 2-위치를 통해 화학식 I의 카보닐 그룹에 결합되고, 5-위치에서 R2에 의해 치환된 화학식 III의 티오펜 환이고,화학식 III
여기서,R2가 염소 원자, 브롬 원자 또는 에티닐 그룹이고,R6가 수소 원자이고,달리 정의하지 않는 한, 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬옥시 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 상기한 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있다. - 제1항에 있어서,D가 화학식 II의 치환된 바이사이클릭 환 시스템이거나,화학식 II
여기서,K1 및 K4가 각각 서로 독립적으로 -CH2-, -CHR7a- 또는 -CR7bR7c- 그룹이고,R7a/R7b/R7c가 각각 서로 독립적으로 C1-2-알킬 그룹이고,K2 및 K3이 각각 -CH2- 그룹이고,X가 NR1 그룹이고,R1이 수소 원자이거나, C1-5-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹이고, 여기서, 상기 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹에서 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 메틸렌 또는 메틸 그룹이 질소 원자에 직접 결합되지 않고,A1이 CR10이고,A2가 CR11이고,A3이 CR12이고,R10, R11 및 R12가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1-3-알킬, CF3, HO 또는 CH3O- 그룹이고,D가 화학식 II-4의 그룹이고,화학식 II-4
여기서,그룹 A1, A2, A3, K1, K2, K3 및 K4가 위에서 정의한 바와 같고,화학식 II-4에서의 음이온이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 석시네이트, 시트레이트 또는 타르트레이트로부터 선택될 수 있는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 또는 염. - 제1항에 있어서,3-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드,3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,5-에티닐-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-티오펜-2-카복실산 아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드,5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-메톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,1-[(5-브로모-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드,1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드,3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로티오펜-3-카복실산 아미드,1-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로부탄-1-카복실산 아미드,1-[(5-브로모-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜트-3-엔-1-카복실산 아미드,1-[(5-클로로-티오펜-2-일)카보닐아미노]-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로헥산-1-카복실산 아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤질옥시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-하이드록시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[3-하이드록시-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-3-디메틸아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-페닐)-1-메틸-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-{1-메틸-1-[3-메틸-5-(4-아미노페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일]-에틸}-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-에톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-메톡시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-이소프로필옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-벤질옥시-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,1-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-3,4-디메톡시-N-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-사이클로펜탄-1-카복실산 아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[C-(1-메틸-피라졸-3-일)-C-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-메틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-페닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(푸란-2-일)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-3-니트로-페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-하이드록시-페닐)-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-사이클로헥실-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[3-아미노카보닐-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-프로필]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-아세틸아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-브로모-티오펜-2-카복실산-N-[2-벤조일아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(2-하이드록시카보닐-에틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(2-하이드록시카보닐-에틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,(R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[2-(4-메톡시카보닐-부틸)카보닐아미노-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일카바모일)-에틸]-아미드,5-클로로-티오펜-2-카복실산-N-[1-메틸-1-(3,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피늄-7-일카바모일]-에틸}-아미드 요오다이드 및3-[(5-클로로-티오펜-2-일)-카보닐아미노]-N-(3,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토우토머, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 또는 염.
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