EA015188B1 - Замещенные глицинамиды с антитромботическим и ингибирующим фактор xa действием - Google Patents

Замещенные глицинамиды с антитромботическим и ингибирующим фактор xa действием Download PDF

Info

Publication number
EA015188B1
EA015188B1 EA200702620A EA200702620A EA015188B1 EA 015188 B1 EA015188 B1 EA 015188B1 EA 200702620 A EA200702620 A EA 200702620A EA 200702620 A EA200702620 A EA 200702620A EA 015188 B1 EA015188 B1 EA 015188B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
tetrahydro
benzo
Prior art date
Application number
EA200702620A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702620A1 (ru
Inventor
Хеннинг Припке
Георг Даманн
Кай Герлах
Роланд Пфау
Вольфганг Винен
Аннетте Шулер-Метц
Зандра Хандшух
Герберт Нар
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200702620A1 publication Critical patent/EA200702620A1/ru
Publication of EA015188B1 publication Critical patent/EA015188B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Abstract

В изобретении описаны новые, обладающие ценными свойствами замещенные глицинамиды общей формулы (I)в которой D, M, R, Rи Rимеют указанные в описании изобретения значения, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.

Description

В изобретении описаны новые, обладающие ценными свойствами замещенные глицинамиды общей формулы (I)
015188 Β1
в которой Ό, М, К3, К.4 и К5 имеют указанные в описании изобретения значения, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Настоящее изобретение относится к новым, обладающим ценными свойствами замещенным глицинамидам общей формулы (I)
их таутомерам, их энантиомерам, их диастереомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Соединения приведенной выше общей формулы (I), а также их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, и их стереоизомеры обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием и ингибирующим действием на фактор Ха.
Объектами настоящего изобретения являются в соответствии с этим новые соединения приведенной выше общей формулы (I), их получение, содержащие эти фармакологически активные соединения лекарственные средства, их получение и применение.
В 1-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (I), где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (II) в которой К1 и К4 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК7а-, -СК7ЬК7с- или -С(О)-группу, где
К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга обозначают атом фтора, гидроксигруппу, С1-С5алкилоксигруппу, тетрагидрофуранил, оксетанил, аминогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5алкил)аминогруппу, С3-С5-циклоалкилениминогруппу, С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, С1-С5-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами фтора, гидрокси-С1-С5-алкил, С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкил, амино-С1-С5-алкил, С1-С5-алкиламино-С1-С5-алкил, ди(С1-С5-алкил)амино-С1-С5-алкил, С4-С7циклоалкиленимино-С1-С5-алкил, карбокси-С0-С5-алкил, С1-С5-алкилоксикарбонил-С0-С5-алкил, аминокарбонил-С0-С5-алкил, С1 -С5-алкиламинокарбонил-С0-С5-алкил, ди(С1 -С5-алкил)аминокарбонил-С0-С5алкил, С4-С7-циклоалкилениминокарбонил-С0-С5-алкил, фенил или 5- либо 6-членный гетероарил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, гидроксигруппы, метоксигруппы, цианогруппы, С1-С5-алкила и атомов фтора, хлора и брома, при этом оба остатка К7Ь, К7с не могут быть одновременно присоединены через гетероатом к кольцевому атому углерода, за исключением случая, когда -С(К7ЬК7с)- соответствует -СР2-группе, или два остатка К7Ь, К7с совместно с кольцевым атомом углерода могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-членный насыщенный карбоцикл или циклопентеновое, циклогексеновое, оксетановое, азетидиновое, тиетановое, тетрагидрофурановое, пирролидиновое, тетрагидротиофеновое, тетрагидропирановое, пиперидиновое, пентаметиленсульфидное, гексаметилениминовое, 1,3-диоксолановое, 1,4-диоксановое, гексагидропиридазиновое, пиперазиновое, тиоморфолиновое, морфолиновое, 2-имидазолидиноновое, 2оксазолидиноновое, тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноновое либо [1,3]оксазинан-2-оновое кольцо, метиленовые группы которого могут быть замещены 1-2 С1-С3-алкильными или СР3-группами, и/или метиленовые группы которого, если они не присоединены к гетероатому, могут быть замещены 1-2 атомами фтора, и/или в котором -СН2-группа рядом с Ν-атомом может быть заменена на -СО-группу, и/или каждая из иминогрупп которого может быть замещена С1-С3-алкилом или С1-С3-алкилкарбонилом, и/или в котором атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфоновой группы;
К2 и К3 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК8а-, -СК8ЬК8с- или -С(О)-группу, где
К8а, К8Ь, К8с независимо друг от друга обозначают С1-С5-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами фтора, гидрокси-С1-С5-алкил, С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкил, амино-С1-С5-алкил, С1-С5алкиламино-С1-С5-алкил, ди(С1-С5-алкил)амино-С1-С5-алкил, С4-С7-циклоалкиленимино-С1-С5-алкил, карбокси-С0-С5-алкил, С1-С5-алкилоксикарбонил-С0-С5-алкил, аминокарбонил-С0-С5-алкил, С1-С5алкиламинокарбонил-С0-С5-алкил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил-С0-С5-алкил или С4-С7-циклоалкилениминокарбонил-С0-С5-алкил или два остатка К81’. К8с совместно с кольцевым атомом углерода могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-членный насыщенный карбоцикл или циклопентеновое, циклогексеновое, оксетановое, азетидиновое, тиетановое, тетрагидрофурановое, пирролидиновое, тетрагидротиофеновое, тетрагидропирановое, пиперидиновое, пентаметиленсульфидное, гексаметилениминовое, гексагидропиридазиновое, тетрагидро2(1Н)-пиримидиноновое либо [1,3]оксазинан-2-оновое кольцо, метиленовые группы которого могут быть замещены 1-2 С1-С3-алкильными или СР3-группами, и/или метиленовые группы которого, если они не присоединены к гетероатому, могут быть замещены 1-2 атомами фтора, и/или в котором -СН2-группа рядом с атомом азота может быть заменена на -СО-группу, и/или каждая из иминогрупп которого может
- 1 015188 быть замещена С1-Сз-алкилом или С1-Сз-алкилкарбонилом, и/или в котором атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфоновой группы, при условии, что введенный в составе К8Ь или К8с гетероатом не может быть отделен от заместителя X в формуле (I) только одним атомом углерода и что в целом в формуле (II) могут присутствовать максимум четыре остатка, выбранных из К7а, К7Ь, К7с, К8а, К8Ь и К8с;
X обозначает атом кислорода либо серы, сульфеновую группу, сульфоновую группу или ΝΚ1группу, в которой
К1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, С1-С3-алкилоксигруппу, аминогруппу, С1С3-алкиламиногруппу, ди(С1-С3-алкил)аминогруппу, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил-СН2-группу, С2-С5алкинил-СН2-группу, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-циклоалкенил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, бензил, С1-С5-алкилкарбонил, трифторметилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С1-С5-алкилсульфонил, С3-С6-циклоалкилсульфонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5алкил)аминокарбонил, С1-С5-алкилоксикарбонил или С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, при этом присутствующие в вышеуказанных группах метиленовые и метильные группы дополнительно могут быть замещены С1-С3-алкилом, карбоксигруппой либо С^С5-алкоксикарбонилом или могут быть замещены гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, С1-С5диалкиламиногруппой либо С4-С7-циклоалкилениминогруппой, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8, и/или 1-3 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8;
А1 обозначает N или СК10;
А2 обозначает N или СК11;
А3 обозначает N или СК12, где
К10, К11 и К12 независимо друг от друга обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома либо йода, С1-С5-алкил, СЕ3-группу, С2-С5-алкенил, С2-С5-алкинил, цианогруппу, карбоксигруппу, С1-С5алкилоксикарбонил, гидроксигруппу, С1-С3-алкилоксигруппу, СЕ3О-группу, СНЕ.О-группу. СН2РОгруппу, аминогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминогруппу или С4-С7 циклоалкилениминогруппу, или Ό представляет собой одну из четырех групп (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) и (ΙΙ-4)
С,-С3алкилН
Анион
С,-С3алкил
С1-С3алкил'^1к/
2 3 1 2 3 4 где остатки А, А, А, К, К, К, К имеют указанные выше значения;
Анион в группе формулы (ΙΙ-4) обозначает фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат или тартрат;
К3 обозначает атом водорода или С1-С3-алкил;
К4 и К5 независимо друг от друга обозначают атом водорода, линейную либо разветвленную С1-С6алкильную, С2-С6-алкенильную или С2-С6-алкинильную группу, при этом атомы водорода метиленовых и/или метильных фрагментов линейной или разветвленной С1 -С6алкильной, С2-С6-алкенильной или С2-С6-алкинильной группы необязательно могут быть полностью или частично заменены на атомы фтора и/или один или два атома водорода линейной или разветвленной С1С6-алкильной, С2-С6-алкенильной или С2-С6-алкинильной группы в ее метиленовых и/или метильных фрагментах необязательно могут быть независимо друг от друга заменены на С3-С7-циклоалкил, нитрил, гидроксигруппу, С1-С5-алкилоксигруппу, атомы водорода которой необязательно могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, аллилоксигруппу, пропаргилоксигруппу, фенилметилоксигруппу, фенетилоксигруппу, С1-С5-алкилкарбонилоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонилоксигруппу, карбоксиС1 -С5-алкилоксигруппу, С1 -С5-алкилоксикарбонил-С1 -С5-алкилоксигруппу, С1 -С5-алкилокси-С2-С5алкилоксигруппу, меркаптогруппу, С1-С5-алкилсульфанил, С1-С5-алкилсульфинил, С1-С5-алкилсульфонил, карбоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонилоксигруппу, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил- 2 015188 оксигруппу, С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, аминосульфонил, С1-С5-алкиламиносульфонил, ди(С1С5-алкил)аминосульфонил, С4-С7-циклоалкилениминосульфонил, ди(С1-С5-алкил)фосфорил, аминогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминогруппу, С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, трифторацетиламиногруппу, С1 -С5-алкилокси-С1 -С5-алкилкарбониламиногруппу, фенилкарбониламиногруппу, С1 -С5-алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1 -С5-алкил)аминокарбониламиногруппу, С1 -С5-алкилоксикарбониламиногруппу, фенилметилоксикарбониламиногруппу, С1 -С5-алкилокси-С2-С5-алкилокси-С1 -С2алкилкарбониламиногруппу, С1-С5-алкилсульфониламиногруппу, Ы-(С1-С5-алкилсульфонил)-С1-С5алкиламиногруппу, С3-С6-циклоалкилкарбониламиногруппу, 4-морфолинокарбониламиногруппу, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, где каждый из вышеуказанных карбо- и гетероциклов может быть замещен в кольце 1-4 С1С3-алкильными или С1-С3-алкилкарбонильными группами либо 1 или 2 оксогруппами и/или вышеуказанные фенильные и гетероарильные остатки могут быть заменены на 1 или 2 заместителя, выбранных из атомов фтора, хлора и брома, метила, метоксигруппы, аминогруппы и трифторметила, или два смежных атома углерода фенильного кольца могут быть замещены -СН2-О-СН2-группой и/или вышеуказанные алкильные группы могут быть замещены циано-С1-С5-алкилоксикарбонилом или карбоксигруппой, а вышеуказанные карбокс- или сульфонамиды необязательно дополнительно могут быть замещены у атома азота С1-С5-алкилом, и/или атомы водорода, соединенные с §р2-гибридизированными атомами углерода линейной или разветвленной С2-С6-алкенильной группы, необязательно могут быть полностью или частично заменены на атомы фтора, или обозначают карбоксигруппу, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, С3-С6циклоалкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С1-С5-алкилоксикарбонил, С4-С7циклоалкилениминокарбонил либо фенильную, моно- либо бициклическую гетероарильную, фенил-С1С5-алкильную или моно- либо бициклическую гетероарил-С1-С5-алкильную группу, при этом указанная группа в фенильной или гетероарильной части необязательно может быть замещена 1-3 идентичными или разными заместителями, выбранными из группы, включающей атомы фтора, хлора, брома и йода, С1-С5-алкил, трифторметил, бензил, аминогруппу, нитрогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5алкил)аминогруппу, гидроксигруппу, С1-С5-алкилоксигруппу, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, карбоксигруппу и С1-С5-алкилоксикарбонил, или два смежных атома углерода фенильного кольца могут быть замещены -СН2-О-СН2-группой, или обозначают С3-С7-циклоалкильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, тетрагидрофуранильную либо тетрагидропиранильную группу, которая необязательно может быть замещена одним или двумя остатками, независимо друг от друга выбранными из С1-С3-алкила, ацетила, С1-С5-алкилоксикарбонила и гидроксикарбонила, или
К4 и К5 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С7циклоалкильную или С5-С7-циклоалкенильную группу, при этом одна из метиленовых групп С4-С7циклоалкильной группы может быть заменена на атом кислорода либо серы, -ПН-группу, -Ы(С1-С5алкил), -Ы(С1-С4-алкилкарбонил), -Ы(С1-С4-алкилоксикарбонил), карбонил, сульфинил или сульфонил, и/или две непосредственно смежные друг с другом метиленовые группы С4-С7-циклоалкильной группы совместно могут быть заменены на -С(О)ИН-группу, -С(О)Ы(С1-С5-алкил), -8(О)2ИН-группу или -8(О)2М(С1-С5-алкил), и/или 1-3 атома углерода С3-С7-циклоалкильной группы необязательно могут быть независимо друг от друга замещены соответственно одним либо двумя атомами фтора или одной либо двумя С1-С5-алкильными группами или гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, формилоксигруппой, С1-С5-алкилкарбонилоксигруппой, С1-С5-алкилсульфанилом, С1-С5-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С1-С5-алкиламиносульфонилом, ди(С1-С5-алкил)аминосульфонилом, С4-С7-циклоалкилениминосульфонилом, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, ди(С1-С5-алкил)аминогруппой, С1-С5алкилкарбониламиногруппой, С1 -С5-алкилсульфониламиногруппой, N-(01 -С5-алкилсульфонил)-С1 -С5алкиламиногруппой, С3-С6-циклоалкилкарбониламиногруппой, нитрилом, карбокси-С1-С5-алкилом, С1-С5-алкилоксикарбонил-С1-С5-алкилом, карбоксигруппой, С1-С5-алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-С5-алкиламинокарбонилом, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонилом или С4-С7-циклоалкилениминокарбонилом, и/или 1 либо 2 атома углерода С5-С7-циклоалкенильной группы необязательно могут быть независимо друг от друга замещены соответственно С1-С5-алкилом, нитрилом, карбокси-С1-С5-алкилом, С1-С5-алкилоксикарбонил-С1-С5-алкилом, карбоксигруппой, С1-С5-алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-С5-алкиламинокарбонилом, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонилом, С3-С6-циклоалкилениминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-С5-алкиламиносульфонилом, ди(С1-С5-алкил)аминосульфонилом, С3-С6-циклоалкилениминосульфонилом или 1 либо 2 атомами фтора и/или 1 либо 2 атома углерода С4С7-циклоалкенильной группы, которые соединены с другим атомом углерода не двойной связью, необязательно могут быть независимо друг от друга замещены гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, С1С5-алкилкарбонилоксигруппой, С1-С5-алкилсульфанилом, С1-С5-алкилсульфонилом, аминогруппой, С1С5-алкиламиногруппой, ди(С1-С5-алкил)аминогруппой, С1-С5-алкилкарбониламиногруппой, С1-С5алкилсульфониламиногруппой, П-(С1-С5-алкилсульфонил)-С1-С5-алкиламиногруппой или С3-С6циклоалкилкарбониламиногруппой, при условии, что подобная, образованная совместно остатками К4 и К5 С3-С7-циклоалкильная или С3-С7-циклоалкенильная группа, в которой два гетероатома в цикле из
- 3 015188 группы, включающей атом кислорода и атом азота, отделены друг от друга точно одной необязательно замещенной -СН2-группой и/или одна или обе метиленовые группы цикла, которые непосредственно соединены с атомом углерода, к которому присоединены остатки К4 и К5, заменены на гетероатом из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, и/или присоединенный к циклической группе заместитель, который отличается тем, что гетероатом из группы, включающей атом кислорода, атом азота, атом серы и атом фтора, непосредственно присоединен к циклической группе, отделен от другого гетероатома из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, за исключением сульфоновой группы, точно одной необязательно замещенной метиленовой группой и/или два атома в кольце образуют -О-О- или -8-0-связь, исключена из объема изобретения;
М представляет собой тиофеновое кольцо формулы (III)
которое через положение 2 присоединено к карбонильной группе в формуле (I) и в положении 5 замещено остатком К2 и необязательно дополнительно замещено остатком К6 и в котором
К2 обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо йода, метоксигруппу, С1-С2-алкил, формил, ЫН2СО-группу или этинил, а
К6 обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо йода, С1-С2-алкил или аминогруппу, при этом под упомянутым выше в определениях заместителей выражением гетероарильная группа или гетероарил подразумевается, если не указано иное, моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5-членной, либо содержит необязательно замещенную С1-С3-алкилом иминогруппу, атом кислорода или серы, либо содержит необязательно замещенную С1-С3-алкилом иминогруппу или атом кислорода или серы и дополнительно один или два атома азота, либо содержит необязательно замещенную С1-С3-алкилом иминогруппу и три атома азота и с которой, кроме того, через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное атомом фтора, хлора либо брома, С1-С3алкилом, гидроксигруппой, С1-С3-алкилоксигруппой, аминогруппой, С1-С3-алкиламиногруппой, ди(С1С3-алкил)аминогруппой или С3-С6-циклоалкилениминогруппой фенильное кольцо и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода гетероциклической части или сконденсированного фенильного кольца, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением атом галогена подразумевается, если не указано иное, атом из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные, алкенильные, алкинильные и алкилоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или разными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп могут быть, если не указано иное, полностью или частично заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
В качестве примера моноциклических гетероарильных групп можно назвать пиридил, Ν-оксипиридил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, [1,2,3] триазинил, [1,3,5] триазинил, [1,2,4]триазинил, пирролил, имидазолил, [1,2,4]триазолил, [1,2,3]триазолил, тетразолил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, [1,2,3]оксадиазолил, [1,2,4]оксадиазолил, фуразанил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, [1,2,3]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил или [1,2,5]тиадиазолил.
В качестве примера бициклических гетероарильных групп можно назвать бензимидазолил, бензофуранил, бензо[с]фуранил, бензотиофенил, бензо [с]тиофенил, бензотиазолил, бензо [с]изотиазолил, бензо [б] изотиазолил, бензооксазолил, бензо [с]изоксазолил, бензо[б]изоксазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, бензо[б][1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, бензотриазолил, циннолинил, хинолинил, Ν-оксихинолинил, изохинолинил, хиназолинил, Ν-оксихиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, индолил, изоиндолил или 1-окса-2,3-диазаинденил.
В качестве примера упомянутых выше в определении заместителей С1-С6-алкильных групп можно назвать метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, 3-метил-2-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,2-диметил-3-бутил или 2,3-диметил-2-бутил.
В качестве примера упомянутых выше в определении заместителей С1-С5-алкилоксигрупп можно назвать метилокси-, этилокси-, 1-пропилокси-, 2-пропилокси-, н-бутилокси-, втор-бутилокси-, третбутилокси-, 1-пентилокси-, 2-пентилокси-, 3-пентилокси- или неопентилоксигруппу.
В качестве примера упомянутых выше в определении заместителей С2-С5-алкенильных групп можно назвать этенил, 1-пропен-1-ил, 2-пропен-1-ил, 1-бутен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 1-пентен-1ил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-гексен-1-ил, 2-гексен-1-ил, 3-гексен-1-ил, 4-гексен-1ил, 5-гексен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-2-ен-2-ил, бут-1-ен-3-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, пент-1-ен-2-ил, пент-2-ен-2-ил, пент-3-ен-2-ил, пент-4-ен-2-ил, пент-1-ен-3-ил, пент-2-ен-3-ил, 2-метилбут-1-ен-1-ил, 2
- 4 015188 метилбут-2-ен-1-ил, 2-метилбут-3-ен-1-ил или 2-этилпроп-2-ен-1-ил.
В качестве примера упомянутых выше в определении заместителей С2-С5-алкинильных групп можно назвать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутин-1-ил, 1-бутин-3-ил, 2-бутин-1-ил, 3-бутин-1-ил, 1-пентин-1-ил, 1-пентин-3-ил, 1-пентин-4-ил, 2-пентин-1-ил, 2-пентин-3-ил, 3-пентин-1-ил, 4-пентин-1ил, 2-метил-1-бутин-4-ил, 3-метил-1-бутин-1-ил или 3-метил-1-бутин-3-ил.
Во 2-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (I), где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (II)
в которой К1 и К4 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК73-, -СК7ЬК7с- или -С(О)-группу, где
К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга обозначают атом фтора, гидроксигруппу, С1-С5алкилоксигруппу, С1-С5-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами фтора, гидрокси-С1-С5-алкил, С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкил, фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, гидроксигруппы, метоксигруппы, цианогруппы, С1-С5-алкила и атомов фтора, хлора и брома, или 5- либо 6-членную гетероарильную группу, при этом оба остатка К7Ь, К7с не могут быть одновременно присоединены через гетероатом к кольцевому атому углерода, за исключением случая, когда -С(К7ЬК7с)- соответствует -СР2-группе, или два остатка К7Ь, К7с совместно с кольцевым атомом углерода могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-членный насыщенный карбоцикл или циклопентеновое, циклогексеновое, оксетановое, тетрагидрофурановое либо тетрагидропирановое кольцо, метиленовые группы которого могут быть замещены 1 или 2 С1-С3алкильными группами или СРз-группами и/или метиленовые группы которого, если они не присоединены к гетероатому, могут быть замещены 1 или 2 атомами фтора;
К2 и К3 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК8а-, -СК8ЬК8с- или -С(О)-группу, где
К8а, К8Ь, К8с независимо друг от друга обозначают С1-С5-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами фтора, гидрокси-С1-С5-алкил или С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкил или два остатка К8Ь, К8с совместно с кольцевым атомом углерода могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-членный карбоцикл или циклопентеновое, циклогексеновое, оксетановое, тетрагидрофурановое либо тетрагидропирановое кольцо, метиленовые группы которого могут быть замещены 1 или 2 С1-С3алкильными группами или СР3-группами и/или метиленовые группы которого, если они не присоединены к гетероатому, могут быть замещены 1 или 2 атомами фтора, при условии, что введенный в составе К8Ь или К8с гетероатом не может быть отделен от заместителя X в формуле (I) только одним атомом углерода и что в целом в формуле (II) могут присутствовать максимум четыре остатка, выбранных из К7а, К7Ь, К7с, К8а, К8Ь и К8с;
X обозначает атом кислорода либо серы, сульфеновую группу, сульфоновую группу или ΝΚ1группу, в которой
К1 представляет собой атом водорода, С1-С5-алкнл, С2-С5-алкенил-СН2-группу, С2-С5-алкинил-СН2группу, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-циклоалкенил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, бензил, С1-С5алкилкарбонил, трифторметилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С1-С5-алкилсульфонил, С3-С6циклоалкилсульфонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С^С^алкилоксикарбонил или С/тГ-циклоалкилениминокарбонил, при этом присутствующие в вышеуказанных группах метиленовые и метильные группы дополнительно могут быть замещены С1-С3алкилом, карбоксигруппой или С1-С5-алкоксикарбонилом либо могут быть замещены гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, С1-С5-диалкиламиногруппой или С4С7-циклоалкилениминогруппой, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8, и/или 1-3 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8;
А1, А2 и А3 имеют указанные для каждого из них при описании 1-го варианта значения, или
- 5 015188
Ό представляет собой одну из четырех групп (11-1а), (П-2а), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4)
С.-Сзэлкил N
где остатки А1, А2, А3, К1, К2, К3, К4 имеют указанные выше значения;
Анион в группе формулы (ΙΙ-4) обозначает фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат или тартрат;
К3 обозначает атом водорода и
К4, К5 и М имеют указанные для каждого из них при описании 1-го варианта значения, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
В 3-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (Ι), где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (ΙΙ)
в которой К1, К2, К3 и К4 имеют указанные для каждого из них при описании 1-го или 2-го варианта значения;
X обозначает ΝΚ'-группу. где
К1 представляет собой атом водорода, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил-СН2-группу, С2-С5-алкинил-СН2группу, С3-С6-циклоалкил или С4-С6-циклоалкенил, при этом присутствующие в вышеуказанных группах метиленовые и метильные группы дополнительно могут быть замещены Ц-С3-алкилом, карбоксигруппой или С1-С5-алкоксикарбонилом либо могут быть замещены гидроксигруппой, С1-С5алкилоксигруппой, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, С1-С5-диалкиламиногруппой или С4-С7циклоалкилениминогруппой, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8, и/или 1-3 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к атому азота;
А1 обозначает N или СК10;
А2 обозначает N или СК11, а
А3 обозначает N или СК12, где
К10, К11 и К12 независимо друг от друга обозначают атом водорода, фтора, хлора либо брома, С1-С5алкил, СР3-группу, цианогруппу, карбоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонил, гидроксигруппу, С1-С3алкилоксигруппу, СР3О-группу, СНР2О-группу или СН2РО-группу, или
Ό представляет собой одну из четырех групп (П-1а), (П-2а), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4)
С,-С3алкил
Анион
С,-С3алкил
С.-СзЭЛКИЛ·-..
- 6 015188
3 12 3 4 где остатки А, А, А, К, К, К, К имеют указанные выше значения;
Анион в группе формулы (ΙΙ-4) может быть выбран из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат и тартрат;
В3, В4, В5 и М имеют указанные для каждого из них при описании 1-го или 2-го варианта значения, при этом В6 представляет собой атом водорода, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
В 4-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (Ι), где
Ό, В3 и М имеют указанные для каждого из них при описании 1-го, 2-го или 3-го варианта значения;
В4 обозначает линейную либо разветвленную С3-С6-алкенильную либо С3-С6-алкинильную группу, линейную либо разветвленную С1-С6-алкильную группу, атомы водорода которой необязательно могут быть полностью или частично заменены на атомы фтора и в которой один или два атома водорода необязательно могут быть независимо друг от друга заменены на С3-С7-циклоалкил, гидроксигруппу, С1С5-алкилоксигруппу, фенилметилоксигруппу, фенетилоксигруппу, карбокси-С1-С5-алкилоксигруппу, С1С5-алкилоксикарбонил-С1 -С5-алкилоксигруппу, С1 -С5-алкилокси-С2-С5-алкилоксигруппу, С1 -С5-алкилсульфанил, С1-С5-алкилсульфинил, С1-С5-алкилсульфонил, карбоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонилоксигруппу, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонилоксигруппу, С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, аминогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминогруппу, С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, трифторацетиламиногруппу, С1 -С5-алкилокси-С1 -С5-алкилкарбониламиногруппу, фенилкарбониламиногруппу, С1-С5-алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминокарбониламиногруппу, С1-С5алкилоксикарбониламиногруппу, фенилметилоксикарбониламиногруппу, С1-С5-алкилокси-С2-С5алкилокси-С1-С2-алкилкарбониламиногруппу, С1-С5-алкилсульфониламиногруппу, С3-С6-циклоалкилкарбониламиногруппу или 4-морфолинокарбониламиногруппу, где каждый из вышеуказанных карбо- и гетероциклов может быть замещен в кольце 1-4 С1-С3алкильными либо С1-С3-алкилкарбонильными группами или 1 или 2 оксогруппами и/или вышеуказанные фенильные и гетероарильные остатки могут быть заменены на 1 или 2 заместителя, выбранных из фтора, хлора, брома, метила, метоксигруппы и трифторметила, или два смежных атома углерода фенильного кольца могут быть замещены -СН2-О-СН2-группой и/или вышеуказанные алкильные группы могут быть замещены циано-С1-С5-алкилоксикарбонилом или карбоксигруппой, а вышеуказанные карбокс- или сульфонамиды необязательно дополнительно могут быть замещены у атома азота С1-С5-алкилом, или обозначает фенильную, фенил-С1-С2-алкильную, гетероарил-С1-С2-алкильную или С-связанную гетероарильную группу, где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей имидазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, пиразолил, тетразолил, бензимидазолил, индолил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, 1,2,4-триазолил и пиридинил, и где указанная группа в фенильной или гетероарильной части необязательно может быть одно- или двузамещена одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атомов хлора и фтора, С1-С3-алкила, бензила, гидроксигруппы, аминогруппы, СР3-группы, СН3О-группы и СНР2О-группы;
В5 обозначает атом водорода, линейную либо разветвленную С1-С4-алкильную группу, атомы водорода которой необязательно могут быть полностью или частично заменены на атомы фтора, или обозначает пропаргил или С1-С3-алкилокси-С1-С3-алкил или
В4 и В5 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С5-С6циклоалкенильную или С3-С7-циклоалкильную группу, при этом одна из метиленовых групп С4-С7циклоалкильной группы может быть заменена на атом кислорода либо серы, -ИН-группу, -И(С1-С5алкил), -М(С1-С4-алкилкарбонил), карбонил, сульфинил или сульфонил или две непосредственно смежные друг с другом метиленовые группы С4-С7-циклоалкильной группы совместно могут быть заменены на -С(О)ИН-группу, -С(О)Ы(С1-С5-алкил), -8(О)2ИН-группу или -§(О)2М(С1-С5-алкил) и/или 1 или 2 атома углерода С3-С7-циклоалкильной группы необязательно могут быть независимо друг от друга замещены соответственно одним или двумя атомами фтора или одной или двумя С1-С5-алкильными группами либо гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, формилоксигруппой, аминогруппой, С1-С5алкиламиногруппой, ди(С1-С5-алкил)аминогруппой, С1-С5-алкилкарбониламиногруппой, С3-С6циклоалкилкарбониламиногруппой, нитрилом, карбоксигруппой, С1-С5-алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-С5-алкиламинокарбонилом, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонилом или С4-С7циклоалкилениминокарбонилом, при условии, что подобная, образованная совместно остатками В4 и В5 С3-С7-циклоалкильная группа, в которой два гетероатома в цикле из группы, включающей атом кислорода и атом азота, отделены друг от друга точно одной необязательно замещенной -СН2-группой и/или одна или обе метиленовые группы цикла, которые непосредственно соединены с атомом углерода, к которому присоединены остатки В4 и В5, заменены на гетероатом из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, и/или присоединенный к циклической группе заместитель, который отличается тем, что гетероатом из группы, включающей атом кислорода, атом азота, атом серы и атом фтора, непосредственно присоединен к циклической группе, отделен от другого гетероатома из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, точно одной необязательно замещенной метиленовой груп
- 7 015188 пой и/или два атома в кольце образуют -О-О- или -8-0-связь, исключена из объема изобретения, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
В 5-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (I), где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (II)
в которой К1 и К4 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНВ7а- или -СВ7ЬВ7с-группу, где
В7а, В7Ь, В7с независимо друг от друга обозначают С1 -С2-алкил или фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, гидроксигруппы, метоксигруппы, цианогруппы, С1-С5-алкила, атома фтора, атома хлора и атома брома;
К2 и К3, каждый, обозначают -СН2-группу;
X обозначает ΝΒ'-группу. в которой
В1 представляет собой атом водорода, С1-С5-алкил, С2-С4-алкенил-СН2-группу, С2-С4-алкинил-СН2группу или С3-Сб-циклоалкил, при этом присутствующие в вышеуказанных С2-С5-алкильных группах метиленовые и метильные группы могут быть замещены 1-3 атомами фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к атому азота;
А1 обозначает N или СВ10;
А2 обозначает N или СВ11, а
А3 обозначает N или СВ12, где
В10, В11 и В12 независимо друг от друга обозначают атом водорода, фтора либо хлора, С1-С3-алкил, СР3-группу, гидроксигруппу или СН3О-группу, или
Ό обозначает одну из групп (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4)
Анион в группе формулы (ΙΙ-4) может быть выбран из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат и тартрат;
В3 обозначает атом водорода;
В4 обозначает линейную либо разветвленную С3-С6-алкенильную или С3-С6-алкинильную группу, линейную либо разветвленную С1-С4-алкильную группу, атомы водорода которой необязательно частично могут быть заменены на один-четыре атома фтора и в которой один или два атома водорода необязательно могут быть независимо друг от друга заменены на С3-С7-циклоалкил, гидроксигруппу, С1-С5алкилоксигруппу, фенилметилоксигруппу, С1-С5-алкилсульфанил, С1-С5-алкилсульфинил, С1-С5-алкилсульфонил, карбоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, аминогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминогруппу, С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, карбокси-С1-С5-алкилкарбониламиногруппу или С1-С5-алкилоксикарбонил-С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, где вышеуказанные фенильные остатки могут быть заменены на 1 или 2 заместителя, выбранных из фтора, хлора, брома, метила, метоксигруппы и трифторметила, или вышеуказанные карбоксамиды необязательно дополнительно могут быть замещены у атома азота С1-С5-алкилом, или обозначает фенильную, фенил-С1-С2-алкильную, гетероарил-С1-С2-алкильную или С-связанную гетероарильную группу, при этом гетероарильная группа выбрана из группы, включающей имидазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, пиразолил, тетразолил, бензимидазолил, индолил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил и пиридинил, и указанная группа необязательно может быть одно- или двузамещена в фенильной или гетероарильной части одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атомов хлора и фтора, С1-С3-алкила, СР3-группы, НО-группы, СН3О-группы и СНР2О-группы;
В5 обозначает атом водорода, линейную либо разветвленную С1-С4-алкильную группу, пропаргил или С1-С3-алкилокси-С1-С3-алкил или
В4 и В5 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С5-С6циклоалкенильную или С3-С7-циклоалкильную группу, при этом одна из метиленовых групп С4-С7циклоалкильной группы может быть заменена на атом кислорода либо серы или сульфонил или 1 или 2 атома углерода С3-С7-циклоалкильной группы необязательно могут быть независимо друг от друга замещены соответственно одним или двумя атомами фтора или одной или двумя С1-С5-алкильными груп
- 8 015188 пами либо гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, формилоксигруппой, нитрилом, карбоксигруппой, С1-С5-алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-С5-алкиламинокарбонилом, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонилом или С4-С7-циклоалкнлениминокарбонилом, при условии, что подобная, образованная совместно остатками К4 и К5 С3-С7-циклоалкильная группа, в которой одна из метиленовых групп цикла, которая непосредственно соединена с атомом углерода, к которому присоединены остатки К4 и К5, заменена на атом кислорода либо серы, исключена из объема изобретения;
М представляет собой тиофеновое кольцо формулы (III) которое через положение 2 присоединено к карбонильной группе в формуле (I) и в положении 5 замещено остатком К2 и в котором
К2 обозначает атом хлора либо брома или этинил;
К6 обозначает атом водорода, при этом упомянутые выше в определениях заместителей алкильные, алкенильные, алкинильные и алкилоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или разными, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
В 6-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (I) согласно варианту 1-4 или 5, где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (II)
в которой К1 и К4 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК7а- или -СК7ЬК7с-группу, где
К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга обозначают С1-С2-алкил;
К2 и К3, каждый, обозначают -СН2-группу;
X обозначает ΝΒ'-группу. в которой
К1 представляет собой атом водорода или С-С5-алкильную либо С3-С6-циклоалкильную группу, при этом присутствующие в вышеуказанных группах метиленовые и метильные группы 1-3 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к атому азота* (* Прим. перев. - Так указано в оригинале на с. 30, строки 17-21);
А1 обозначает СК10;
А2 обозначает СК11, а
А3 обозначает СК12, где
К10, К11 и К12 независимо друг от друга обозначают атом водорода, фтора либо хлора, С1-С3-алкил, СР3-группу, НО-группу или СН3О-группу, или
Ό обозначает группу (П-4)
Анион может быть выбран из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат и тартрат, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
В 7-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (I) согласно варианту 1-5 или 6, в которых ни К4, ни К5 не могут обозначать атом водорода, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
В 8-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (I) согласно варианту 1-5 или 6, где К4 и К5 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С5-С6-циклоалкенильную или С3-С7-циклоалкильную группу, при этом одна из метиленовых групп С4-С7-циклоалкильной группы может быть заменена на атом кислорода либо серы, при условии, что подобная, образованная совместно остатками К4 и К5 С3-С7-циклоалкильная группа, в которой одна из метиленовых групп цикла, которая непосредственно соединена с атомом углерода, к которому присоединены остатки К4 и К5, заменена на атом кислорода либо серы, исключена из объема изобретения, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
- 9 015188
В качестве наиболее предпочтительных примеров циклических групп, которые могут быть образованы остатками Я4, Я5 и атомом углерода, к которому они присоединены, можно назвать следующие циклические системы:
В качестве примера предпочтительных соединений общей формулы (I), включая их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, следует назвать следующие:
амид 3-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты, амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты,
М-[1-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, амид 5-этинил-Ы-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]тиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5бромтиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[2-метокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, амид 1-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты, амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты, амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)тетрагидротиофен-3 -карбоновой кислоты, амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклобутан-1-карбоновой кислоты, амид 1-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклопент-3 -ен-1 -карбоновой кислоты, амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклогексан-1-карбоновой кислоты,
Ы-[2-бензилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (Я)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[2-бензилокси-1 -метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
М-[2-гидрокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (Я)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
N-[3 -гидрокси-1 -метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты,
N-[1 -метил-3 -диметиламинокарбонил-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(4-гидроксифенил)-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[1-метил-1-(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №{1-метил-1-[3-метил-5-(4-аминофенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-этокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[3-метокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-изопропилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[3-бензилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (Я)5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4-диметокси-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты, №[С-(1-метилпиразол-3-ил)-С-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)
- 10 015188 метил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
М-[2-фенил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[2-(фуран-2-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[2-(4-метоксифенил)-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[2-(4-гидроксифенил)-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
Ы-[2-циклогексил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
N-[3 -аминокарбонил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-ацетиламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-бензоиламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(2-гидроксикарбонилэтил)карбониламино-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(2-гидроксикарбонилэтил)карбониламино-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(4-метоксикарбонилбутил)карбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, иодид N-[1 -метил-1 -(3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепиний-7-илкарбамоил)этил]амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты.
Объектом изобретения являются также физиологически совместимые соли соединений, представленных в приведенных выше вариантах осуществления изобретения и примерах.
Еще одним объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие одно из представленных в приведенных выше вариантах осуществления изобретения и примерах соединений или его физиологически совместимую соль и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
Объектом изобретения является, кроме того, применение одного из представленных в приведенных выше вариантах осуществления изобретения и примерах соединений или его физиологически совместимой соли для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на фактор Ха и/или ингибирующим действием на родственные серинпротеазы.
Следующим объектом изобретения является способ приготовления лекарственного средства, отличающийся тем, что одно из представленных в приведенных выше вариантах осуществления изобретения и примерах соединений или его физиологически совместимую соль не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) получают известными способами, например следующими способами.
(а) Соединение общей формулы (1а)
где Л'-А3, К'-К4. X и К1-К6 имеют указанные в описании 1-го варианта осуществления изобретения значения и присутствующие в котором аминогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы или тиольные группы при необходимости можно защищать обычными защитными группами, такими, например, как описанные у Τ/Ψ. Огееие, Р.О.М. \Уи15 в Рго1ссйус Огоирк ίη Огдаше Зуййещк, которые по завершении химических превращений можно вновь отщеплять известными из литературы методами, получают описанными в примерах осуществления изобретения способами или можно получать, например, в соответствии с одной из приведенных ниже реакционных схем 1 и 2.
- 11 015188
Схема 2
((V)
(ΡΘ = Н или защитная группа для аминогруппы) (VI)
I) ацилирование
III) при необходимости отщепление аминозащитной группы
О (VII)
I) ацилирование взаимодействием с
И)
----------> Соединение формулы (I) при необходимости отщепление защитной группы
На приведенных выше схемах О обозначает гидроксигруппу, Сг-Сд-алкилоксигруппу, атом галогена, алкилоксикарбонилоксигруппу или ацилоксигруппу, а РС представляет собой атом водорода или известную из литературы защитную группу для функциональной аминогруппы, такую, например, как третбутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или трифторацетильную группу.
Представленные на схемах 1 и 2 реакционные стадии 1)-111) можно проводить в соответствии с описанными в примерах методами или в соответствии с известными из литературы условиями, например, следующим путем.
Стадия I). Ацилирование амина (IV) или (VII) взаимодействием при необходимости с активированной карбоновой кислотой (V), соответственно (VI) или (VIII).
Подобное ацилирование целесообразно проводить взаимодействием с соответствующим галогенидом или ангидридом в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилформамид, раствор едкого натра или сульфолан, необязательно в присутствии неорганического или органического основания, при температуре в пределах от -20 до 200°С, предпочтительно, однако, от -10 до 160°С.
Однако указанное ацилирование можно проводить и взаимодействием со свободной кислотой, необязательно в присутствии активатора кислоты или обезвоживающего средства, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, хлористого водорода, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, трихлорида фосфора, пентаоксида фосфора, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (ЭЭДХ), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида/камфорсульфоновой кислоты, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида/Н-гидроксисукцинимида, 1 -гидроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-М,Ц№,№-тетраметилурония/Ы-метилморфолина, тетрафторбо
- 12 015188 рата О-(бензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилурония/М-этилдиизопропиламина, гексафторфосфата Опснтафторфснил-Н.Н.И.И-тстрамстилурония/триэтиламина. Ν,Ν'-тионилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, при температуре в пределах от -20 до 200°С, предпочтительно, однако, от -10 до 160°С.
Ацилирование можно также проводить взаимодействием с эфиром карбоновой кислоты (V) или (VI) и с амином (IV) путем активирования триметилалюминием.
Однако ацилирование соединения общей формулы (IV) можно также проводить взаимодействием с реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы (IX) о, в которой К4-К6 и К2 имеют указанные в описании 1-го варианта осуществления изобретения значения.
В этом случае ацилирование целесообразно проводить в растворителе, таком, например, как толуол, тетрагидрофуран или диметилформамид, с добавлением кислоты, такой как уксусная кислота или камфорсульфоновая кислота, или при необходимости в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка или хлорид меди(П), и при необходимости при добавлении аминовых оснований, таких, например, как диизопропилэтиламин, триэтиламин или Ν-метилморфолин, при температуре в пределах от -10 до 100°С, например, с применением микроволновой печи или метода, описанного у Р. ^νίρΓ и др., Не1уейса С1шшса Ас1а, 69, 1986, с. 1153.
Соединения общей формулы (IX) можно получать из соединений общей формулы (V), предпочтительно проведением реакции в растворителе или смеси растворителей, таких как дихлорметан, трихлорметан, четыреххлористый углерод, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гексаметилдисилоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, пиридин, необязательно в присутствии Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимида, ^№-дициклогексилкарбодиимида/№гидроксисукцинимида, 1 -гидроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-ННИИ-тетраметилурония^-метилморфолина, тетрафторбората О-(бензотриазол-1 -ил)-М,^№,№-тетраметилурония/Ы-этилдиизопропиламина, или в уксусном ангидриде при температуре в пределах от -20 до 200°С, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от -10 до 100°С.
Другие методы амидного сочетания описаны, например, у Ρ.Ό. Вайеу, ΕΌ. СоШет, К.М. Могдап в Сотртейеикгуе РипсИопа1 Отоир Иетсоиуегаоик, изд-во Регдатоп, 1995, т. 5, с. 257 и далее, или же в НоиЬеп-^еу1 ЕгдапхипдкЬапб 22, изд-во Т1пете Vе^1ад, 2003, и цитируемой в этих публикациях литературе.
Стадия II), соответственно III). Отщепление защитной группы.
Использовавшуюся на время протекания реакции защитную группу в последующем при необходимости отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или путем отщепления простого эфира, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температуре в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно при температуре в пределах от 10 до 50°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности, с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре в пределах от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода в интервале от 1 до 7 бар, но предпочтительно в интервале от 1 до 5 бар.
Защитную группу можно также отщеплять методами, описанными у Τ.ν. Отееие, Р.О.М. \νιιΐ8 в Рго1есйуе Огоирк ίη Отдашс ЗуиНещк.
(а) Структурные фрагменты общей формулы
ния значения и присутствующие в которых аминогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы или тиольные группы при необходимости можно защищать обычными защитными группами, такими, например, как описанные у Τ.ν. Огееие, Р.О.М. Жйк в РгсЛесйуе Огоирк ίη Отдашс 8уп1йе81к, которые в ходе выполнения последовательности реакций по синтезу соединений формулы (I) можно вновь отщеплять известными из литературы методами, известны из литературы или же могут быть синтезированы методами, описанными в примерах осуществления изобретения, либо, например, известными из литературы
- 13 015188 методами или по аналогии с известными из литературы методами, такими, например, как описанные в ΌΕ 4429079, И8 4490369, ΌΕ 3515864, И8 5175157, ΌΕ 1921861, νθ 85/00808, соответственно у С. ВоЬо\\ък| и др., 1. Не1егосусЫс Сйет., 16, 1979, с. 1525, или у Ρ.Ό. 1ойпкоп и др., Вюогд. Меб. Сйет. Ьей., 2003, с. 4197. Фрагменты с внутренним мостиком в азепиновой части, как в формуле (ΙΙ-1) или (ΙΙ-2), можно получать, например, аналогично методу, описанному у IV. Сое и др., 1. Меб. Сйет., 48, 2005, с. 3474 или у IV. Сое и др., заявка И8 2005/0020616. Соединения формулы (ΙΙ-3), соответственно (ΙΙ-4) в том случае, когда они представляют собой бензазепиновые соединения, можно получать из приемлемых бензазепиновых предшественников, например, окислением с помощью мета-хлорпербензойной кислоты, соответственно алкилированием алкилгалогенидом, как это описано ниже в экспериментальной части.
Так, например, соединение общей формулы (Ιν), в которой В3 обозначает атом водорода, а А1, А2, А3, К1, К2, К3, К4 и X имеют указанные в описании 1-го варианта осуществления изобретения значения, можно получать восстановлением нитрогруппы в соединении общей формулы (ΙΙΙ) (III),
бретения значения, описанным ниже методом.
Подобное восстановление нитрогруппы целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, водный раствор хлорида аммония, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, уксусный ангидрид, например, взаимодействием с неблагородными металлами, такими как железо, цинк, олово, или с серосодержащими соединениями, такими как сульфид аммония, сульфид натрия или дитионит натрия, либо каталитическим гидрированием водородом, например, под давлением от 0,5 до 100 бар, предпочтительно, однако, от 1 до 50 бар, гидразином в качестве восстановителя, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, палладий на угле, оксид платины, платина на минеральных волокнах или родий, либо комплексными гидридами, такими как алюмогидрид лития, борогидрид натрия, цианборогидрид натрия, диизобутилалюмогидрид, предпочтительно в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, метанол, этанол, изопропанол, пентан, гексан, циклогексан, гептан, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, метилпропионат, гликоль, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан, тетрагидрофуран, Νметилпирролидинон или же Ν-этилдиизопропиламин, №С1-С5-алкилморфолин, №С1-С5-алкилпиперидин, №С1-С5-алкилпирролидин, триэтиламин, пиридин, например, при температуре в пределах от -30 до 250°С, предпочтительно, однако, от 0 до 150°С.
(б) Структурные фрагменты общей формулы
в которых В4, В5, В6 и В2 имеют указанные в описании 1-го варианта осуществления изобретения значения, а О обозначает гидроксигруппу, С1-С4-алкилоксигруппу, атом галогена, алкилоксикарбонилоксигруппу или ацилоксигруппу и присутствующие в которых аминогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы или тиольные группы при необходимости можно защищать обычными защитными группами, такими, например, как описанные у Τ.ν. Сгеепе, Р.С.М. νιιΐδ в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе5щ, которые в ходе выполнения последовательности реакций по синтезу соединений формулы (Ι) можно вновь отщеплять известными из литературы методами, известны из литературы или же могут быть синтезированы методами, описанными в примерах осуществления изобретения, либо известными из литературы методами или по аналогии с известными из литературы методами, такими, например, как описанные в νθ 04/46138.
Схема 3
Ω-Ι к” (VIII)
О (УМ)
I) ацилирование
II) при необходимости превращение СЫ в О
О.
(V)
- 14 015188
Так, например, указанные структурные фрагменты можно также получать в соответствии с приведенной выше схемой 3 взаимодействием соединения (VIII) с амином (νΐ-1), где О обозначает гидроксигруппу, С1-С4-алкилоксигруппу, атом галогена, алкилоксикарбонилоксигруппу или ацилоксигруппу, а Р-ΐ обозначает гидрокси- или С1-С4-алкилоксигруппу, которую после стадии ацилирования можно при необходимости путем омыления и активирования по описанной выше методике переводить в группу О. Ацилирование можно проводить в соответствии с уже рассмотренными выше условиями ацилирования. Аминокислотные производные (νΐ-1) известны из литературы или же могут быть получены из имеющихся в продаже аминокислотных производных по аналогии с известными из литературы методами, описанными, в частности, в примерах.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами, которые можно вновь отщеплять по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать метоксигруппу, бензилоксигруппу, триметилсилильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу, тритильную группу, бензильную группу или тетрагидропиранильную группу.
В качестве примера защитной группы для карбоксильной группы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу.
В качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать ацетильную, трифторацетильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы - дополнительно фталильную группу.
В качестве примера защитной группы для этинильной группы можно назвать триметилсилильную, дифенилметилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную или 1-гидрокси-1-метилэтильную группу.
Другие возможные защитные группы и методы их отщепления описаны у Т.А. Сгсспс. Р.С.М. АнЬ в Рто1ес11уе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йе818, изд-во Айеу, 1991 и 1999.
Использовавшуюся на время протекания реакции защитную группу в последующем при необходимости можно отщеплять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или путем отщепления простого эфира, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температуре в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно при температуре в пределах от 10 до 50°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности, с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре в пределах от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода в интервале от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 1 до 5 бар.
Метоксибензильную группу можно отщеплять также в присутствии окислителя, такого как аммонийнитрат церияД'У), в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температуре в пределах от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре.
Метоксигруппу целесообразно отщеплять в присутствии трибромида бора в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре в пределах от -35 до -25°С.
2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан или диэтиловый эфир.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре в пределах от 20 до 50°С.
Аллилоксикарбонильную группу отщепляют обработкой каталитическим количеством тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и предпочтительно в присутствии избытка основания, такого как морфолин или 1,3-димедон, при температуре в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре, и в атмосфере инертного газа либо обработкой каталитическим количеством хлорида трис-(трифенилфосфин)родия(1) в растворителе, таком как водный этанол, и необязательно в присутствии основания, такого как 1,4диазабицикло [2.2.2]октан, при температуре в пределах от 20 до 70°С.
- 15 015188
Помимо этого полученные соединения общей формулы (Ι) можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры.
Так, например, полученные соединения общей формулы (Ι), которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. КЬ. АШидег и Е.Ь. Е11е1, Τορίοκ ίη 81егеосйет1йгу, изд-во ^У11еу Щегааепсе, 1971, т. 6) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы (Ι) по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно на основе различий физико-химических свойств таких соединений разделять по известным методам, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как указано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, прежде всего взаимодействием с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например, на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной кислоты либо дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве примера оптически активного спирта можно назвать (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного остатка в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонильный остаток.
Полученные соединения формулы (Ι) можно, кроме того, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их физиологически совместимые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы (Ι), если они содержат карбоксигруппу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего для фармацевтического применения - в их физиологически совместимые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Соединения общей формулы (Ι), а также их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось в начале описания, ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием, которое основано преимущественно на влияющем на тромбин или фактор Ха действии, например, на ингибирующем тромбин или фактор Ха действии, на удлиняющем частичное активированное тромбопластиновое время действии и на ингибирующем действии на родственные серинпротеазы, такие, например, как урокиназа, фактор УПа, фактор ΙΧ, фактор ΧΙ и фактор ХП.
Ингибирующее действие представленных ниже в разделе Экспериментальная часть соединений на фактор Ха исследовали по описанной ниже методике.
Методика.
Исследование кинетики ферментов проводят с использованием хромогенного субстрата. Высвобождающееся из бесцветного хромогенного субстрата под действием человеческого фактора Ха количество паранитроанилина (пНА) определяют фотометрически при 405 нм. Это количество пропорционально активности используемого фермента. Ингибирование ферментативной активности тестируемым веществом (в сравнении с растворителем в качестве контроля) определяют при различных концентрациях тестируемого вещества и на основе полученных данных рассчитывают значение ΙΟ50, которое соответствует той концентрации тестируемого вещества, при которой оно ингибирует активность фактора Ха на 50%.
Материалы.
трис-(Гидроксиметил)аминометановый буфер (100 ммоль) и хлорид натрия (150 ммоль), рН 8,0, плюс фракция V человеческого альбумина в концентрации 1 мг/мл, без протеаз.
Фактор Ха (фирма Са1Ьюс11ет): удельная активность 217 МЕ/мг, конечная концентрация 7 МЕ/мл в каждой реакционной смеси.
Субстрат 8 2765 (фирма Сйтотодешх): конечная концентрация 0,3 мМ/л (1 КМ) в каждой реакционной смеси.
Тестируемое вещество: конечная концентрация 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 мкмоль/л.
Проведение экспериментов.
мкл исходного раствора тестируемого вещества в 23,5-кратной концентрации, соответственно растворитель (контроль), 175 мкл трис/ЧСА-буфера и 25 мкл рабочего раствора фактора Ха в концентра
- 16 015188 ции 65,8 ед./л инкубируют в течение 10 мин при 37°С. После добавления 25 мкл рабочего раствора субстрата 8 2765 (2,82 ммоль/л) образец в течение 600 с анализируют при 37°С в фотометре (8рес1гаМах 250) при 405 нм.
Анализ и обработка результатов.
1. Определяют максимальное увеличение (ДОП/мин) по 21 экспериментальной точке.
2. Определяют ингибирование в % в сравнении с растворителем, используемым в качестве контроля.
3. Строят кривую доза-эффект (график зависимости ингибирования в % от концентрации тестируемого вещества).
4. Определяют концентрацию Κ.'50 путем интерполяции значения по оси X (соответствует концентрации тестируемого вещества) кривой доза-эффект при значении по оси Υ, соответствующем ингибированию активности фактора Ха на 50%.
Значения Κ.'50 у всех соединений, которые тестировали в этом опыте, составили менее 100 мкмоль/л.
Предлагаемые в изобретении соединения обладают в целом хорошей переносимостью.
Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли пригодны для профилактики и лечения тромботических заболеваний вен и артерий, например, для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей, для предотвращения реокклюзии сосудов после наложения анастомоза или ангиопластики (чрескожной катетерной коронаропластики (ЧК(К)А)), а также окклюзии при заболеваниях периферийных артерий, для профилактики и лечения эмболии легочной артерии, распространенного внутрисосудистого свертывания крови и тяжелого сепсиса, для предотвращения и профилактики тромбозов глубоких вен у пациентов с обострением хронического обструктивного заболевания легких, для лечения язвенного колита, для профилактики и лечения коронарных тромбозов, для профилактики апоплексического удара и для предотвращения окклюзии шунтов.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для антитромботической поддерживающей терапии при тромболитической терапии, например, альтеплазой, ретеплазой, тенектеплазой, стафилокиназой или стрептокиназой, для предотвращения длительного рестеноза после ЧК(К)А, для профилактики и лечения случаев ишемии у пациентов со всеми формами коронарной болезни сердца, для предотвращения метастазирования и роста опухолей и распространения воспалительных процессов, например, при лечении пневмосклероза, для профилактики и лечения ревматоидного артрита, для предупреждения или предотвращения фибринзависимого спайкообразования и/или образования рубцовой ткани, а также для стимуляции процессов заживления ран
Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли пригодны, кроме того, для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Логическое обоснование этому вытекает, например, из следующих фактов, которые позволяют сделать вывод о том, что ингибиторы тромбина, соответственно ингибиторы фактора Ха, благодаря своей способности подавлять образование тромбина, соответственно его активность, могут представлять собой ценные лекарственные вещества, пригодные для терапии болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Результаты клинических и экспериментальных исследований дают все основания предполагать, что нейротоксические механизмы, например обусловленное активацией протеаз каскада свертывания крови воспаление, участвуют в гибели нейронов вследствие травмы головного мозга. Данные различных исследований указывают на участие тромбина в нейродегенеративных процессах, например, вследствие апоплексического удара, повторного наложения анастомоза или травматических повреждений головного мозга. Повышенную активность тромбина можно было обнаружить, например, даже по истечении нескольких дней после повреждения периферических нервов. Помимо этого было установлено, что тромбин вызывает ретракцию нейритов (аксонов), а также пролиферацию нейроглиальных клеток и апоптоз в первичных культурах нейронов и нейробластов (обзорную информацию см. №итоЬю1. Адтд 25(6), 2004, с. 783-793). Кроме того, результаты различных исследований ίη νίίΓΟ на головном мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, свидетельствуют о том, что тромбин играет определенную роль в патогенезе этой болезни (№ито8с1. ЬеЛ. 146, 1992, с. 152-154). В нейритных бляшках в головном мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, удалось обнаружить накопление иммунореактивного тромбина. В исследованиях ίη νίΐτο было установлено, что тромбин играет также определенную роль в регуляции и стимуляции продуцирования белка-предшественника амилоида (АРР-белка, от англ. ату1о1й ргесигког рто!ет), а также в расщеплении АРР-белка на фрагменты, которые можно было обнаружить в амилоидных бляшках в головном мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Помимо этого было установлено, что индуцированная тромбином активация микроглии ίη νίνο ведет к дегенерации нигральных допаминергических нейронов. Эти факты позволяют сделать вывод о том, что активация микроглии, вызванная эндогенным(и) веществом(ами), например тромбином, участвует в невропатологическом процессе гибели допаминергических нейронов, который встречается у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона (1. №ито8с1., 23, 2003, с. 5877-5886).
- 17 015188
Для достижения соответствующего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно применять от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 0,01 до 3 мг/кг, предпочтительно от 0,03 до 1,0 мг/кг, а при пероральном введении составляет от 0,03 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг.
С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы (I), необязательно в сочетании с другими действующими веществами, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы препараты, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли могут использоваться в терапевтических целях в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как антагонисты фибриногенового рецептора (например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, роксифибан), с физиологическими активаторами и ингибиторами системы свертывания крови и их рекомбинантными аналогами (например, протеином С, ТРИ, антитромбином), с ингибиторами АДФ-индуцированной агрегации (например, клопидогрелем, тиклопидином), с антагонистами Р2Т-рецептора (например, кангрелором) или с комбинированными антагонистами тромбоксанового рецептора/ингибиторами синтетазы (например, тербогрелем).
Экспериментальная часть.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.
Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их температуре плавления и/или ИК-спектре, УФ-спектре, 1Н-ЯМР-спектре и/или масс-спектре. Если не указано иное, для определения значений К£ использовали готовые пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) типа Силикагель 60 Р254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насыщения в камере. Значения К£, которые определяли с использованием материала, обозначенного как алокс, получали с применением готовых пластин для ТСХ типа Оксид алюминия 60 Р254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05713) без насыщения в камере. Значения К£, которые определяли с использованием материала, обозначенного как КР-8 (обращенная фаза), получали с применением готовых пластин для ТСХ типа КР-8 Е2548 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.15684) без насыщения в камере. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемый фирмой М1Шроте (МАТКЕХ™, 35-70 мкм) и КРматериал фирмы Уапап (МктокотЬ, 60-8 мкм; С18 Эупатах). При отсутствии более подробных данных о конфигурации того или иного соединения остается открытым вопрос о том, идет ли речь о чистых энантиомерах или смесях энантиомеров/диастереомеров.
В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения:
ВОС - трет-бутоксикарбонил;
ДИПЭА - Ν-этилдиизопропиламин;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
насыщ. - насыщенный;
ч - час(ы);
ГАТУ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилурония;
№1-ГМДС.' - гексаметилдисилазид натрия;
конц. - концентрированный;
мин - минута(ы);
Ν-ММ - Ν-метилморфолин;
К£ - коэффициент удерживания;
К£ - время удерживания;
ТБТУ - тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония;
ТЭА - триэтиламин;
ТФУК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран.
Под термином тиофен-2-ил или тиен-2-ил подразумевается следующий, заключенный в квадрат остаток:
Все свободные валентности у атома азота в приведенных структурных формулах, по умолчанию, подразумевают соответствующее количество атомов водорода.
- 18 015188
Данные ЖХВР-МС получали с использованием следующих условий и оборудования.
Метод 1.
Масс-спектрометр \Уа1сг5 Ζ02000, автоматическое устройство для ввода проб СШоп 215, ЖХВРхроматограф НР1100, детектор на диодной матрице.
В качестве подвижной фазы использовали следующую:
А: вода с 0,10% ТФУК;
Б: ацетонитрил с 0,10% ТФУК.
Время в мин % А % Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,00
0,40 95 5 1,00
4,00 2 98 1,00
4,35 2 98 1,00
4,50 95 5 1,00
В качестве неподвижной фазы использовали колонку Х-Тегга М8 С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм. Обнаружение детектором на диодной матрице проводили в диапазоне длин волн от 210 до 500 нм. Метод 2.
Спектрометр \Уа1ег5 АШапсе 2695, детектор РИА 2996, ΖΟ 2002.
В качестве подвижной фазы использовали следующую:
А: вода с 0,10% ТФУК;
Б: ацетонитрил с 0,10% ТФУК.
Время в мин % А % Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,00
0,10 95 5 1,00
3,10 2 98 1,00
4,50 2 98 1,00
5,00 95 5 1,00
В качестве неподвижной фазы использовали колонку \Уа1ег5 Х-Тегга М8 С18, 2,5 мкм, 4,6x30 мм. Метод 3.
Спектрометр \Уа1ег5 АШапсе 2695, детектор РИА 2996.
В качестве подвижной фазы использовали следующую:
А: вода с 0,13% ТФУК;
Б: ацетонитрил с 0,10% ТФУК.
Время в мин % А %Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,00
0,75 95 5 1,00
5,25 2 98 1,00
5,75 2 98 1,00
6,05 95 5 1,00
6,55 95 5 1,00
В качестве неподвижной фазы использовали колонку Уапап МкгокогЬ 100 С18; 3,5 мкм; 4,6x50 мм. Метод 3 а.
Спектрометр \Уа1ег5 АШапсе 2695, детектор РИА 2996. В качестве подвижной фазы использовали следующую: А: вода с 0,1% ТФУК;
Б: ацетонитрил с 0,1% ТФУК.
Время в мин % А %Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,00
0,1 95 5 1,00
3,1 2 98 1,00
4,5 2 98 1,00
5,0 95 5 1,00
В качестве неподвижной фазы использовали колонку Уапап МкгокогЬ 100 С18; 2,5 мкм; 4,6x30 мм. Метод 4.
АдПеп! 1100.
В качестве подвижной фазы использовали следующую:
А: вода с 0,10% муравьиной кислоты;
Б: ацетонитрил с 0,10% муравьиной кислоты.
Время в мин % А %Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,60
4,50 10 90 1,60
5,00 10 90 1,60
5,50 90 10 1,60
В качестве неподвижной фазы использовали колонку ΖοΦοχ 81аЬ1еВопб С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм.
- 19 015188
Метод 5.
Спектрометр \Уа1ег5 ЛШапсе 2695, детектор ΡΌΆ 2996. В качестве подвижной фазы использовали следующую: А: вода с 0,1% ТФУК;
Б: ацетонитрил с 0,1% ТФУК.
Время в мин % А % Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 5,00
0,20 95 5 5,00
1,35 2 98 5,00
1,55 2 98 5,00
1,65 95 5 5,00
1,85 95 5 5,00
В качестве неподвижной фазы использовали колонку Ш1егсЫт Н8 81га1еду 5 С18-2; 5 мкм; 4,6x50 мм.
Метод 6.
Спектрометр \Уа1ег5 ЛШапсе 26905, детектор ΡΌΆ 996. В качестве подвижной фазы использовали следующую:
А: вода с 0,1% ТФУК;
Б: ацетонитрил с 0,1% ТФУК.
Время в мин % А %Б Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 2,00
0,10 95 5 2,00
2,10 2 98 2,00
3,00 2 98 2,00
3,25 95 5 2,00
В качестве неподвижной фазы использовали колонку МегскСЬготоШЪ 8реейВой ВР-18е; 4,6x50 мм. Пример 1.
Амид 3-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
(а) 7-Нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин.
8,4 г (29,0 ммоль) 3-трифторацетил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в атмосфере азота суспендируют в 80 мл метанола, смешивают с 5 мл раствора №1ОН (50%-го) и в течение 2 ч перемешивают при 70°С. Затем метанол отгоняют на ротационном испарителе, остаток смешивают с водой и экстрагируют трет-бутилэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают раствором №1ОН (50%-ным) и насыщ. раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и досуха концентрируют в вакууме.
Выход: 5,1 г (91%).
Значение Вг: 0,28 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
СюН12^О2 (192,22).
Масс-спектр: (М+Н)+=193.
(б) 3-Метил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
5,0 г (26,0 ммоль) 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 9,8 мл (260,1 моль) муравьиной кислоты с 15,5 мл (208,1 ммоль) раствора формалина в воде (37%-ного) и оставляют перемешиваться на ночь при 70°С. Затем реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане подщелачивают раствором №1ОН (50%-ным) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и досуха концентрируют в вакууме.
Выход: 4,8 г (90%).
Значение В£: 0,65 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
СПН14^О2 (206,24).
Масс-спектр: (М+Н)+=207.
(в) 3-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламин.
4,8 г (23,2 ммоль) 3-метил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина растворяют в 45 мл метанола и смешивают с 400 мг 10%-ного Ρά/С. После этого в течение 5 ч гидрируют в аппарате Парра при комнатной температуре и при давлении водорода 3 бар. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме.
Выход: 3,9 г (96%).
Значение В£: 0,36 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 98:2).
СцН^ (176,26).
- 20 015188
Масс-спектр: (М+Н)+=177.
(г) Гидрохлорид 3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты.
3.5 г (15,1 ммоль) 3-трет-бутоксикарбониламинотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты растворяют в 150 мл 1-молярной соляной кислоты и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого реакционную смесь лиофилизируют.
Выход: 2,5 г (100%).
С5Н^О3-НС1 (167,59). Масс-спектр: (М+Н)+=132.
(д) 3-[(5-Бромтиофен-2-ил)карбониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота.
3,1 г (14,9 ммоль) 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 50 мл дихлорметана с 5,4 мл (74,6 ммоль) тионилхлорида и перемешивают в течение 3,5 ч при нагревании с обратным холодильником. После этого реакционную смесь концентрируют досуха.
2.5 г (14,9 ммоль) гидрохлорида 3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты растворяют в 2,0 мл (14,9 ммоль) ТЭА и 150 мл ацетонитрила, при перемешивании смешивают с 5,9 мл (22,4 ммоль) ^О-бис-(триметилсилил)трифторацетамида и в течение 4 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Далее реакционную смесь смешивают с 4,1 мл (29,8 ммоль) ТЭА и раствором полученного хлорангидрида кислоты в 50 мл ацетонитрила, в течение 15 мин перемешивают при нагревании с обратным холодильником и затем медленно охлаждают до комнатной температуры. После этого досуха концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой и 2-молярным раствором карбоната натрия и промывают диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют 20 мл конц. соляной кислоты до рН 1, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 3,6 г (75%).
СюНюВ^ОдЗ (320,16).
Масс-спектр: (М-Н)-=318/320 (изотопы брома).
(е) Амид 3-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты.
700,0 мг (2,19 ммоль) 3-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 10 мл ДМФ с 890,0 мг (2,34 ммоль) ГАТУ и 601,0 мкл (5,47 ммоль) Ν-ММ и перемешивают в течение 10 мин. После этого добавляют 385,0 мг (2,19 ммоль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламина и смесь оставляют перемешиваться на ночь при 65°С. Далее реакционную смесь смешивают с водой и насыщ. раствором гидрокарбоната натрия, осадок отфильтровывают и очищают хроматографией на оксиде алюминия (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении от 100:0 до 98:2).
Выход: 850,0 мг (81%).
Значение Кг: 0,62 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С1 ΕΒιΝΟΝ (478,40).
Масс-спектр: (М+Н)+=478/480 (изотопы брома).
Пример 2.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (а) Бензиловый эфир 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кисло ты.
1,59 г (9,8 ммоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл ДМФ и при комнатной температуре в течение 20 ч перемешивают с 3,61 г (10,7 ммоль) бензилового эфира 3аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты, 3,46 г (10,8 ммоль) ТБТУ и 4,3 мл (39 ммоль) Ν-ММ. После этого концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении от 100:0 до 94:6).
Выход: количественный.
Значение Кг: 0,59 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
С17Н16СШО48 (365,83).
Масс-спектр: (М+Н)+=366/368 (изотопы хлора).
(б) 3-[(5-Хлортиофен-2-ил)карбониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота.
3,6 г (9,8 ммоль) бензилового эфира 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты растворяют в 60 мл этанола, смешивают с 39,1 мл (39,1 ммоль) 1-молярного водного раствора едкого натра и в течение 6 ч перемешивают при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме остаток при охлаждении на ледяной бане смешивают с 1-молярной водной соляной кислотой, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 60°С.
- 21 015188
Выход: 2,5 г (91%).
Значение К£: 0,13 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
С10Н10С1ЫО48 (275,71).
Масс-спектр: (М-Н)-=274/276 (изотопы хлора).
(в) Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2(а) из 3-[(5-хлортиофен-2ил)карбониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-иламина с использованием ТБТУ и ТЭА в ТГФ при комнатной температуре с последующей очисткой хроматографией на оксиде алюминия (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении от 100:0 до 97:3).
Выход: 67%.
Значение К£: 0,63 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С21Н24С1Ы3О38 (433,95).
Масс-спектр: (М+Н)+=434/436 (изотопы хлора).
Пример 3.
Ы-[1-(3-Циклопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
С1 (а) 2-(5-Хлортиофен-2-ил)-4,4-диметил-4Н-оксазол-5-он.
1,0 г (4,0 ммоль) 2-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислоты в 30 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч перемешивают при 85°С. После этого реакционную смесь концентрируют досуха.
Выход: 927,3 мг (100%).
С.1 ЕСЗЫОУ (229,68).
Масс-спектр: (М+Н)+=230.
(б) Ы-[1-(3-Циклопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
200,0 мкл (10,0 мкмоль) 0,05-молярного раствора 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,4-диметил-4Н-оксазол-5она в смеси толуол/уксусная кислота в соотношении 9:1 смешивают с 200,0 мкл (10,0 мкмоль) 0,05молярного раствора 3-циклопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламина в ДМФ и 1,7 мкл (10,0 мкмоль) ДИПЭА, после чего нагревают до 80°С, оставляют на ночь при этой температуре и затем оставляют стоять в течение 2 дней при комнатной температуре. Далее реакционный раствор фильтруют через основный оксид алюминия и фильтрат концентрируют в вакууме.
Выход: количественный.
Значение К£: 3,31 мин (ЖХВР-МС, метод 1).
С22Н2С1Ы3О28 (431,99).
Масс-спектр: (М+Н)+=432/434 (изотопы хлора).
Пример 4.
Ы-{1-Метил-1-[3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (а) 2-[(5-Хлортиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовая кислота.
4,5 г (27,7 ммоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 250 мл дихлорметана с 8,0 мл (110,7 ммоль) тионилхлорида и в течение 3 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. После этого реакционную смесь концентрируют досуха.
2,9 г (27,7 ммоль) 2-аминоизомасляной кислоты при перемешивании смешивают в 300 мл ацетонитрила с 8,0 мл (30,4 ммоль) Ы,О-бис-(триметилсилил)трифторацетамида и в течение 3,5 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Далее реакционную смесь смешивают с 8,5 мл (60,9 ммоль) ТЭА и раствором полученного хлорангидрида кислоты в 75 мл ацетонитрила, после чего перемешивают в течение 15 мин при нагревании с обратным холодильником и затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Далее реакционную смесь досуха концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой и 2-молярным раствором карбоната натрия и промывают диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют с помощью 20 мл конц. соляной кислоты до рН 1, осадок отделяют вакуум
- 22 015188 фильтрацией и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 5,9 г (86%).
СдН10С1ИО38 (247,70).
Масс-спектр: (М+Н)+=248/250 (изотопы хлора).
(б) И-{1-Метил-1-[3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2(в) из 2-[(5-хлортиофен-2ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислоты и 3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-иламина с использованием ТБТУ и Ν-ММ в ДМФ при комнатной температуре с последующей фильтрацией через оксид алюминия.
Выход: (95%).
Значение Вг: 0,65 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
С21Н21С1В№О38 (487,92).
Масс-спектр: (М-Н)-=486/488 (изотопы хлора).
Пример 5.
И-[1-Метил-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2карбоновой кислоты
500,0 мг (1,03 ммоль) И-{1-метил-1-[3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин7-илкарбамоил]этил}амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 15 мл метанола и 10 мл воды с 637,0 мг (4,61 ммоль) карбоната калия и в течение 3 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Далее реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 340,0 мг (85%).
Значение Вг: 0,20 (силикагель; дихлорметан/метанол/конц. раствор аммиака в соотношении 80:20:2).
С19Н22СШ3О28 (391,92).
Масс-спектр: (М+Н)-=390/392 (изотопы хлора).
Пример 6.
И-[1-(3-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
100,0 мг (0,26 ммоль) И-[1-метил-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 5 мл ТГФ с 43,0 мкл (0,31 ммоль) ТЭА и 27,0 мкл (0,29 ммоль) уксусного ангидрида и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее реакционную смесь смешивают с водой, осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 80,0 мг (72%).
Значение Вг: 0,90 (силикагель; дихлорметан/метанол/конц. раствор аммиака в соотношении 80:20:2).
С21Н24СШ3О38 (433,95).
Масс-спектр: (М+Н)+=434/436 (изотопы хлора).
Пример 7.
И-[1-(3-Этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
100,0 мг (0,26 ммоль) И-[1-метил-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты в 5 мл ацетона при перемешивании и при комнатной температуре смешивают с 74,0 мг (0,54 ммоль) карбоната калия и 21,0 мкл (0,26 ммоль) иодэтана и в течение 3 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Далее реакционную смесь при комнатной температуре смешивают с водой, осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
- 23 015188
Выход: 60,0 мг (56%).
Значение К£: 0,30 (силикагель; дихлорметан/метанол/конц. раствор аммиака в соотношении 80:20:2).
С21Н26СШ3О28 (419,97).
Масс-спектр: (М+Н)+=420/422 (изотопы хлора).
Пример 8.
Амид 5-этинил-№[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]тиофен-2-карбоновой кислоты (а) Этиловый эфир 5-триметилсилилэтинилтиофен-2-карбоновой кислоты.
Раствор 32,5 г (138,0 ммоль) этилового эфира 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты в 320 мл ацетонитрила и 640 мл ТГФ при перемешивании смешивают в атмосфере аргона с 1,3 г (7,0 ммоль) иодида медиВ) и 39,0 г (276,0 ммоль) триметилсилилацетилена, перемешивают в течение 5 мин и затем добавляют 5,6 г (7,0 ммоль) 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П)-РйС12 в комплексе с СН2С12 в соотношении 1:1 и 57,4 мл (414,0 ммоль) ТЭА. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего концентрируют в вакууме, остаток смешивают с этилацетатом и промывают раствором аммиака (5%-ным) и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и досуха концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с диэтиловым эфиром, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: количественный.
Значение К£: 0,71 (силикагель; петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
С12Н16О2881 (252,41).
Масс-спектр: (М+Н)+=253.
(б) 5-Этинилтиофен-2-карбоновая кислота.
Раствор 36,2 г (114,0 ммоль) этилового эфира 5-триметилсиланилэтинилтиофен-2-карбоновой кислоты в 185 мл этанола смешивают с 730,0 мл (1,46 моль) 2-молярного водного раствора едкого натра и оставляют перемешиваться на ночь при 50°С. Далее реакционную смесь досуха концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой и промывают дихлорметаном. Водную фазу при охлаждении на ледяной бане подкисляют 6-молярной водной соляной кислотой, осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 8,9 г (41%).
Значение К£: 0,64 (КР-8; метанол/раствор №1С1 (5%-ный) в соотношении 6:4).
С7Н4О28 (152,17).
Масс-спектр: (М-Н)-=151.
(в) Метиловый эфир 2-[(5-этинилтиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислоты.
Раствор 6,0 г (39,4 ммоль) 5-этинилтиофен-2-карбоновой кислоты в 180 мл ТГФ при перемешивании смешивают с 20,6 мл (118,3 ммоль) ДИПЭА и 13,9 г (43,3 ммоль) ТБТУ и перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют 6,1 г (39,4 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 2-аминоизомасляной кислоты и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Далее реакционную смесь досуха концентрируют в вакууме, остаток смешивают с этилацетатом и промывают водой и раствором гидрокарбоната натрия (5%-ным). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Выход: 9,3 г (94%).
Значение К£: 0,71 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
С12Н^О38 (251,30).
Масс-спектр: (М+Н)+=252.
(г) 2-[(5-Этинилтиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовая кислота.
9,3 г (37,1 ммоль) метилового эфира 2-[(5-этинилтиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислоты растворяют в 550 мл воды и 370 мл ТГФ, смешивают с 74,2 мл (74,2 ммоль) 1-молярного водного раствора гидроксида лития и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого ТГФ отгоняют в вакууме и экстрагируют дихлорметаном. Водную фазу подкисляют 3-молярной водной соляной кислотой, осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 8,4 г (95%).
Значение К£: 0,20 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
СПН1^О38 (237,28).
Масс-спектр: (М+Н)+=238.
(д) 2-(5-Этинилтиофен-2-ил)-4,4,-диметил-4Н-оксазол-5-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 3(а) из 2-[(5-этинилтиофен-2ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислоты в уксусном ангидриде при 65°С с последующей очи
- 24 015188 сткой хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1).
Выход: 3,1 г (84%).
Значение Κι: 0,67 (силикагель; петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3).
С11Н9ПО28 (219,26).
Масс-спектр: (М+Н)+=220.
(е) Амид 5-этинил-П-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Раствор 150,0 мг (0,7 ммоль) 2-(5-этинилтиофен-2-ил)-4,4,-диметил-4Н-оксазол-5-она в 7,5 мл толуола и 850,0 мкл уксусной кислоты при перемешивании смешивают с раствором 134,2 мг (0,8 ммоль) 3метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламина в 8,5 мл ДМФ и оставляют перемешиваться на ночь при 65°С. Далее реакционную смесь досуха концентрируют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и этаноле и фильтруют через оксид алюминия. Фильтрат смешивают с водой, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 55°С.
Выход: 260,0 мг (96%).
Значение К£: 0,43 (КР-8; метанол/раствор №1С1 (5%-ный) в соотношении 6:4).
С22Н25П3О28 (395,52).
Масс-спектр: (М+Н)+=396.
Пример 9.
N-[1 -Метил-1-(4-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро -1Н-бензо [б] азепин-7-илкарбамоил)- 1-метилэтил] амид 5 хлортиофен-2-карбоновой кислоты и П-[1-метил-1-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
+
(а) 3-Трифторацетил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
12,5 г (51,39 ммоль) 3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в 30 мл уксусного ангидрида растворяют в 18,9 мл (352,0 ммоль) серной кислоты (конц.) и при температуре в пределах от -5 до 0°С медленно смешивают с 3,6 мл (51,39 ммоль) азотной кислоты (65%), после чего перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Далее реакционную смесь сливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 10,4 г (70%).
Значение К£: 0,78 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С12НцР3П2О3 (288,22).
Масс-спектр: (М+Н)+=289.
(б) трет-Бутиловый эфир 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-карбоновой кислоты.
5,0 г (17,34 ммоль) 3-трифторацетил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в 50 мл ТГФ смешивают с 10,4 мл (20,81 ммоль) 2-молярного раствора едкого натра и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Далее реакционный раствор смешивают с 1,88 г (17,69 ммоль) карбоната натрия и 5,0 мл воды, после чего при охлаждении на ледяной бане дозируют раствор 3,98 г (18,21 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 15 мл ТГФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают нарастворившееся вещество, фильтрат смешивают с этилацетатом и промывают насыщ. раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат досуха концентрируют в вакууме.
Выход: количественный.
Значение К£: 0,81 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
Об Г \ СГ (292,33).
Масс-спектр: (М-изобутен+Н)+=237.
(в) 8-Нитро-1,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-2-он и 7-нитро-1,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-2-он.
5,1 г (17,3 ммоль) трет-бутилового эфира 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-карбоновой кислоты в 50 мл этилацетата и 70 мл воды при интенсивном перемешивании смешивают с 8,9 г (41,63 ммоль) метапериодата натрия и 0,54 г (2,60 ммоль) хлорида рутения-Н2О и в течение 3,5 ч пере
- 25 015188 мешивают при комнатной температуре. Затем отфильтровывают нарастворившееся вещество, фильтрат смешивают с этилацетатом и промывают раствором дисульфита натрия (10%-ным) и насыщ. раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат досуха концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 60 мл дихлорметана, добавляют 6,0 мл ТФУК и оставляют перемешиваться на ночь. Далее реакционный раствор досуха концентрируют в вакууме, остаток смешивают с дихлорметаном, промывают водой и насыщ. раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и досуха концентрируют в вакууме.
Выход: 2,3 г (65%).
Значение К 0,52 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
СюНю^Оэ (206,20).
Масс-спектр: (М+Н)+=207.
(г) 8-Амино-1,3,4,5-тетрагидробензо[П]азепин-2-он и 7-амино-1,3,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-2-он.
2,3 г (11,2 ммоль) 8-нитро-1,3,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-2-она/7-нитро-1,3,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-2-она растворяют в 40 мл метанола и смешивают с 300 мг 10%-ного Ρά/С. После этого в течение 17 ч гидрируют в аппарате Парра при комнатной температуре и при давлении водорода 3 бара. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме.
Выход: 1,51 г (77%).
Значение К 0,10 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
СюНп^О (176,22).
Масс-спектр: (М+Н)+=177.
(д) N-[1 -Метил-1 -(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты и №[1-метил-1-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанные соединения получают аналогично примеру 1 из 2-(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино-2метилпропионовой кислоты с использованием ГАТУ, УММ и 8-амино-1,3,4,5тетрагидробензо[й]азепин-2-она/7-амино-1,3,4,5-тетрагидробензо[й]азепин-2-она в ДМФ с последующей очисткой хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении от 100:0 до 92:8).
Выход: количественный.
Значение К 0,40 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
С19Н20СШ3О38 (405,90).
Масс-спектр: (М+Н)+=406/408 (изотопы хлора).
Аналогично примеру 1 можно получить следующие соединения.
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение К(, соответственно К(
Название
10 68% (М+Н)+ = 434/436 (изотопы хлора) 0,33 (К.Р-8; метанол/5%-ный раствор №С1 в соотношении 6:4)
N-[1 -мстил-1-(1,1,3-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[</]азепин-7илкарбамоил} этил} амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 26 015188
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение Кг, соответственно Кс
Название
11 №\ ε 0 ^<ГС1 1% (М+Н)+ = 422/424 (изотопы хлора) 0,17 (КР-8; метанол/5%-ный раствор ИаС! в соотношении 6:4)
Х-[1-(7-этил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиразино[2,3-с/]азепин-2-илкарбамоил)-1метилэтил1амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
12 100% (М+Н)+ = 420/422 (изотопы хлора) 3,29 мин (ЖХВР-МС, метод 1)
Ν-[ 1 -(1,1,3-триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[г/]азепин-7илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
13 64% (М+Н)+ = 406/408 (изотопы хлора) 0,40 (КР-8; метаяол/5%-ный раствор ИаС1 в соотношении 6:4)
N-[1 -метил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[</|азепин-7илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
14 0 99% <М+Н)+ = 450/452 (изотопы брома) 0,40 (КР-8; метанол/5%-ный раствор МаС1 в соотношении 6:4)
N-[1 -метил- 1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[</]азепин-7илкарбамоил1этил}амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты
18 42% (М+Н)+ = 476/478 (изотопы брома) 0,61 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5)
амид 1-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-1М-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-бензо[<7]азепин-7-ил)циклопентан-1 -карбоновой кислоты
19 -οα& ε 0 /~ТгС1 75% (М+Н)+ = 432/434 (изотопы хлора) 0,32 (КР-8; метанол/5%раствор НаС1 в соотношении 6:4)
амид 1 -[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-М-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Нбензо[</]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты
20 -сао , УЧУ* 62% (М+Н)+ = 450/452 (изотопы хлора)
амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Н-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- бензо[б/]азепин-7-ил)тетрагидротиофен-3-карбоновой кислоты
- 27 015188
Ла Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение Кг, соответственно К(
Название
21 48% (М+Н)+ = 392/394 (изотопы хлора)
Ν- [ 1 -(3 -мети л-2,3,4,5 -тетрагидро-1 Н-бензо [</] азепин-7-илкарбамоил]эти л} ам ид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
22 0 26% (М-Н)’ = 452/454 (изотопы хлора) 0,45 (КР-8; метанол/5%-ный раствор ИаС1 в соотношении 6:4)
Н-[1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[йГ]азепин-7-илкарбамоил]-1-фенил- метил}амид (й)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
23 -ОСу/й Гк/ус, 0 57% (М+Н)+ = 506/508 (изотопы хлора)
Н-[3-треш-бу'гоксикарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[<7]азе11ин- 7-илкарбамоил1пропил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
24 -ООс О 2% (М+Н)+= 408/410 (изотопы хлора) 0,48 (КР-8; метанол/5%-ный раствор НаС1 в соотношении 6:4)
Ы-[2-гидрокси-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетр агидро- 1Н-бензо[б] азепин-7илкарбамоил!этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
25 <»..... 0 20% (М+Н)+ = 422/424 (изотопы хлора) 0,51 (КР-8; метанол/5%-ный раствор 14аС1 в соотношении 6:4)
М-[3-гидрокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Д|азепин-7- илкарбамоил]пропил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
26 С1 71% (М+Н)+ = 418/420 (изотопы хлора)
1Ч-[1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[</]азепин-7-илкарбамоил]бут-3- енил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 28 015188
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение Ку, соответственно К,
Название
27 -ΟΊ ‘>5 55% (М+Н)+ = 459/461 (изотопы хлора) (М-Н) = 457/459 (изотопы хлора) 0,46 (К.Р-8; метанол/5%-ный раствор №С1 в соотношении 6:4)
Ν-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо [<7] азепин-7илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
28 бензил
Н-[2-(1-бензилимидазол-4-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- бензо[</]азепин-7-илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
29 -са Г 54% (М+Н)+ = 452/454 (изотопы хлора)
Ы-[3-метилсульфанил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й(|азепин-7- илкарбамоил]пропил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
34 о /Λ-Οχχι 0 Ά 8% (М+Н)+ = 446/448 (изотопы хлора) 0,79 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5)
амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-1Ч-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-Ш- бензо[б]азепин-7-ил)циклогексан-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 2 можно получить следующие соединения.
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение К.£, соответственно К,
Название
15 .скА·,. 86% (М+Н)+ = 422/424 (изотопы хлора) 0,52 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5)
М-[2-метокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[</]азепин-7илкарбамоил)этил1амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 29 015188
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение В/, соответственно
Название
30 Ν''-/8/С| 40% (М+Н)+ = 404/406 (изотопы хлора) 0,41 (КР-8; метанол/5%-ный раствор №С1 в соотношении 6:4)
амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-М-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1 Н-бензо[</]азепин-7-ил)циклопропан-1 -карбоновой кислоты
31 /..Л о 0 АдГ 60% (М+Н)+ = 418/420 (изотопы хлора) 0,62 (силикагель; дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2)
амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-1Ч-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-бензоМазепин-7-ил)циклобутан-1 -карбоновой кислоты
32 70% (М+Н)+ = 430/432 (изотопы хлора) (М-Н)' = 428/430 (изотопы хлора 0,34 (КР-8; метанол/5%-ный раствор ЫаС1 в соотношении 6:4)
амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-М-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- Ш-бензо[(Дазепин-7-ил)циклопент-3-ен-1-карбоновой кислоты
33 ГР* ΐ а 0 / 85% (М+Н)+ = 474/476 (изотопы брома) 0,32 (К.Р-8; метанол/5%-ный раствор МаС1 в соотношении 6:4)
амид 1-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-бензо[</]азепин-7-ил)циклопент-3-ен-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 8 можно получить следующие соединения:
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение К^, соответственно Щ
Название
16 количественный (М+Н)+ = 422 3,27 мин (ЖХВР-МС, метод 2) . .
амид 5-этинил-Ы-[1-(3-циклопропил-2,3,4,5-тетрагидро-4Н-бензо[й(|азепин-7илкарбамоил)-1 -метилэтил!тиофен-2-карбоновой кислоты
17 количественный (М+Н)+ = 424 3,29 мин (ЖХВР-МС, метод 2)
амид 5-3τηηηλ-Ν-[1 -метил-1-(1,1,3 -триметил-2,3,4,5-тетрагидро-4Нбензо[(/]азепин-7-илкарбамоил)этил]тиофеи-2-карбоновой кислоты
Пример 35.
№[3-Гидроксикарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
мг (0,15 ммоль) №[3-трет-бутоксикарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7илкарбамоил)пропил]амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 1 мл дихлорметана с 1 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и концентрируют.
Выход: 78,0 мг (92%).
- 30 015188
С21Н24СШ3О48 (449,959).
Масс-спектр: (М+Н)+=450/452 (изотопы хлора).
Пример 36.
N-[3-(1Н-Тетразол-5-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Ν=Ν / к
(а) (К)-2-трет-Бутоксикарбониламино-4-цианомасляная кислота.
5,0 г (20,3 ммоль) (К)-М-а-(трет-бутоксикарбонил)-О-глутамина при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 55 мл пиридина с 2,30 мл (24,3 ммоль) уксусного ангидрида и перемешивают в течение 20 ч. Далее реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с этилацетатом и промывают трижды 5%-ной лимонной кислотой и трижды насыщ. раствором №С1. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Затем продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 90:10).
Выход: 3,16 г (68%).
Значение Кг: 0,3 (силикагель; дихлорметан/метанол в соотношении 9:1).
С1οН16N2О4 (228,25).
Масс-спектр: (М-Н)-=227.
(б) трет-Бутиловый эфир (К)-[3-циано-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илкарбамоил)пропил] карбаминовой кислоты.
1,0 г (4,0 ммоль) (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-цианомасляной кислоты растворяют в 10 мл ДМФ и при комнатной температуре перемешивают в течение 30 мин с 1,29 г (4,03 ммоль) ТБТУ и 2,79 мл (20,1 ммоль) ТЭА. Затем добавляют 1,0 г (4,01 ммоль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-иламина и смесь оставляют перемешиваться на ночь при 35°С. Далее реакционную смесь досуха концентрируют в вакууме и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После этого продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 95:5).
Выход: 450 мг (29%).
Значение Кг: 0,15 (силикагель; дихлорметан/метанол в соотношении 95:5).
САМО (386,49).
Масс-спектр: (М+Н)+=387.
(в) трет-Бутиловый эфир (К)-[1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-3(1Н-тетразол-5-ил)пропил]карбаминовой кислоты.
200 мг (0,52 ммоль) трет-бутилового эфира (К)-[3-циано-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б] азепин-7-илкарбамоил)пропил] карбаминовой кислоты добавляют к 1 мл ДМФ и смешивают с 80 мг (1,23 ммоль) азида натрия и 66 мг (1,23 ммоль) хлорида аммония. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 100°С, после чего подкисляют ТФУК и разделяют на КР-материале (элюент: вода/ацетонитрил в соотношении 95:5^-5:95).
Выход: 49,8 мг (18%).
СдНэ^Оэ (429,53).
Масс-спектр: (М+Н)+=430.
(г) (К)-2-Амино-N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ил)-4-(1Н-тетразол-5-ил)бутирамид.
49,8 мг (90 мкмоль) трет-бутилового эфира (К)-[1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илкарбамоил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]карбаминовой кислоты в течение 2,5 ч перемешивают при 50°С в 1 мл 2-молярной водной соляной кислоты и затем концентрируют досуха.
Выход: 32,7 мг (89%).
СцНа^О (329,41).
Масс-спектр: (М+Н)+=330.
(д) N-[3-(1Н-Тетразол-5-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
мг (0,08 ммоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 0,5 мл ДМФ, смешивают при комнатной температуре с 26 мг (0,08 ммоль) ТБТУ и 50 мкл (0,45 ммоль) Ν-ММ и перемешивают в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 32 мг (0,08 ммоль) (К)-2-амино-N-(3-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ил)-4-(1Н-тетразол-5-ил)бутирамида в 1 мл ДМФ и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Далее реакционную смесь подкисляют ТФУК, разделяют хроматографией на КР-материале (элюент: вода/ацетонитрил в соотношении 95:5^-5:95) и затем сушат вымораживанием.
- 31 015188
Выход: 18,8 мг (40%).
Значение К£: 2,29 мин (ЖХВР-МС, метод 2).
С21Н24СШ7О28 (473,99).
Масс-спектр: (М+Н)+=474/6 (изотопы хлора).
Пример 37.
№[2-Бензилокси-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
С1 (а) (К) 2-Амино-3-бензилокси-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-ил)пропионамид.
0,117 г (0,60 ммоль) (К)-3-бензилокси-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты аналогично примеру 2(а) подвергают взаимодействию с 0,116 г (0,66 ммоль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й]азепин-7-иламина, ТБТУ, ДИПЭА в ТГФ. Затем аналогично примеру 1(г) отщепляют защитную ВОС-группу, подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом.
Выход: количественный.
Значение К£: 0,48 (КР-8; метанол/5%-ный раствор №С1 в соотношении 6:4).
С1 I; \;О; (353,46).
Масс-спектр: (М+Н)+=354.
(б) №[2-Бензилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
0,117 г (0,72 ммоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 15 мл дихлорметана с 0,26 мл (3,60 ммоль) тионилхлорида и 0,01 мл ДМФ и в течение 2 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме.
0,230 г (0,65 ммоль) (К)-2-амино-3-бензилокси-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)пропионамида при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 10 мл ТГФ с 0,27 мл (1,95 ммоль) ТЭА и раствором полученного хлорангидрида кислоты в 10 мл ТГФ и перемешивают в течение 15 ч. Затем разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на оксиде алюминия (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении 100:0^98,5:1,5).
Выход: 0,14 г (43%).
Значение К£: 0,81 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С26Н28СШ3О28 (498,04).
Масс-спектр: (М+Н)+=498/00 (изотопы хлора).
Пример 38.
№[1-(3-Изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты (а) 3-Изопропил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин.
0,96 г (5,00 ммоль) 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина и 0,404 мл (5,50 ммоль) ацетона растворяют в 20 мл ТГФ, после чего добавляют 0,414 мл (7,50 ммоль) уксусной кислоты и 0,10 г паратолуолсульфоновой кислоты и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Далее при комнатной температуре добавляют 1,378 г (6,50 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и перемешивают в течение 23 ч. Затем подщелачивают насыщ. раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, после чего органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Выход: количественный.
С13Н£8^О2 (234,29).
Масс-спектр: (М+Н)+=235.
(б) 3-Изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-иламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(в) из 3-изопропил-7-нитро-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в метаноле с использованием 10%-ного Ρά/С при комнатной температуре. Затем продукт концентрируют.
Выход: 0,920 г (89%).
Значение К£: 0,14 (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
- 32 015188
СУН; V (204,31).
Масс-спектр: (М+Н)+=205.
(в) №[1-(3-Изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(е) из 3-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-иламина и 2-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислоты с использованием ГАТУ и Ν-ММ в ДМФ при комнатной температуре с последующей хроматографией на оксиде алюминия (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении 98:2) и на КР-материале (2огЬах 81аЬ1еВопб С18; 7 мкм, 220 г; элюент: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 95:5:0,1 10:90:0,1) и лиофилизацией.
Выход: 0,386 г (40%).
Значение Кг: 0,70 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С22Н28СШэО28 (434,0).
Масс-спектр: (М+Н)+=434/436 (изотопы хлора).
Пример 39.
№[1-(8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
(а) 2,2,2-Трифтор-1-(7-метокси-8-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-ил)этанон.
1,30 г (4,27 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(7-гидрокси-8-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3- ил)этанона растворяют в 20 мл ДМФ. Далее при комнатной температуре добавляют 0,59 г (4,27 ммоль) карбоната калия и 0,26 мл (4,27 ммоль) метилиодида и оставляют перемешиваться на ночь. После этого фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растирают с водой, твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 45°С.
Выход: 1,30 г (96%).
Значение Кг: 0,59 (силикагель; петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
С13Н13?3^О4 (318,25).
Масс-спектр: (М+Н)+=319.
(б) 7-Метокси-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
1,30 г (4,08 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(7-метокси-8-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3- ил)этанона и 3,06 мл (6,13 ммоль) 2-молярного раствора едкого натра при комнатной температуре растворяют в 20 мл ТГФ и перемешивают в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу промывают 50%-ным раствором едкого натра и насыщ. раствором №С1, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Выход: 0,87 г (96%).
Значение Кг: 0,15 (силикагель; петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
СцН14^О3 (222,24).
Масс-спектр: (М+Н)+=223.
(в) 7-Метокси-3-метил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(б) из 7-метокси-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепина и водного раствора формалина в муравьиной кислоте.
Выход: 0,80 г (86%).
Значение Кг: 0,59 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С12Н!6^О3 (236,27).
Масс-спектр: (М+Н)+=237.
(г) 8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(в) из 7-метокси-3-метил-8-нитро-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина с использованием 10%-ного Рб/С в метаноле.
Выход: 0,67 г (96%).
Значение Кг: 0,63 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С12Н18^О (236,27).
Масс-спектр: (М+Н)+=207.
(д) №[1-(8-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(е) из 8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-иламина и 2-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислоты с использованием ГАТУ и Ν-ММ в ДМФ при комнатной температуре. Затем концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении 100:0^98:2).
Выход: 0,55 г (63%).
- 33 015188
Значение К£: 0,61 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С21Н26СШ3О38 (435,97).
Масс-спектр: (М+Н)+=436/438 (изотопы хлора).
Пример 40.
N-[1 -(8-Гидрокси-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты он
С1 (а) 1-(7-Бензилокси-8-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
1,30 г (4,27 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(7-гидрокси-8-нитро-1,2,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-3- ил)этанона добавляют к 20 мл ДМФ, после чего при комнатной температуре добавляют 0,65 г (4,70 ммоль) карбоната калия и 0,508 мл (4,27 ммоль) бензилбромида и перемешивают в течение 3 ч. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растирают с водой, твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 45°С.
Выход: 1,67 г (99%).
Значение К£: 0,64 (силикагель; петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3).
С£9Н17Р3Ы2О4 (394,34).
Масс-спектр: (М+ЫН4)+=412.
(б) 7-Бензилокси-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 39(б) из 1-(7-бензилокси-8-нитро-1,2,4,5тетрагидробензо[б]азепин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона.
Выход: 1,04 г (83%).
Значение К£: 0,46 (силикагель; петролейный эфир/этилацетат в соотношении 3:7).
С17Н£8Ы2О3 (298,34).
Масс-спектр: (М+Н)+=299.
(в) 7-Бензилокси-3-метил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(б) из 7-бензилокси-8-нитро-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина и водного раствора формалина в муравьиной кислоте.
Выход: 1,08 г (99%).
Значение К£: 0,8 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
(.П-СО: (312,36).
Масс-спектр: (М+Н)+=313.
(г) 8-Амино-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ол.
0,50 г (1,60 ммоль) 7-бензилокси-3-метил-8-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина растворяют в 20 мл метанола и смешивают с 100 мг 10%-ного Рб/С. После этого в течение 2 ч гидрируют в аппарате Парра при комнатной температуре и при давлении водорода 3 бара. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме.
Выход: 0,26 г (84%).
Значение К£: 0,1 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С11Н16Ы2О (192,26).
Масс-спектр: (М+Н)+=193.
(д) Ы-[1-(8-Гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(е) из 8-амино-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-7-ола и 2-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислоты с использованием ГАТУ и Ν-ММ в ДМФ при комнатной температуре. Затем смесь концентрируют в вакууме и разделяют хроматографией на КР-материале (2огЬах 81аЫсВопб С18; 8 мкм; элюент: вода с 1,5% муравьиной кислоты/ацетонитрил в соотношении 95:5^-5:95).
Выход: 0,30 г (49%).
Значение К£: 0,40 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С20Н24СШ3О38 (421,95).
Масс-спектр: (М+Н)+=422/4 (изотопы хлора).
Аналогично описанным в приведенных выше примерах методам синтеза из необязательно защищенных аминокислотных производных, бензазепиновых производных и производных тиофенкарбоновой кислоты можно получить следующие соединения.
- 34 015188
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(“и) массспектра Значение Кр соответственно К(
Название
41 32% (М+Н)+= 446/448 (изотопы хлора) К( = 2,50 мин (ЖХВР, метод За)
М-[1-(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[£/]азепин-7-илкарбамоил)-1метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
42 46% (М+Н)+ = 472/474 (изотопы хлора) К.г = 2,66 мин (ЖХВР, метод За)
амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-М-(3-циклобутил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-бензо[(7]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты
43 49% (М-Н)+ = 458/460 (изотопы хлора) К.( = 4,41 мин (ЖХВР, метод 3)
амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-М-(3-циклопропил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-бензо[б/]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты
44 Ъ 70% (М+Н)+ = 464 0,31 (ВР-8; метано л/5%-ный раствор НаС1 в соотношении 6:4)
М-[2-бензилокси- 1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[сГ]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (Х)-тиофен-2-карбоновой кислоты
45 °Υ'νΎ Γ'Αγ'Ά 11% (М+Н)+ = 374 0,60 (К.Р-8; метанол/5%-ный раствор каС! в соотношении 6:4)
М-[2-гидрокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[у/]азепин-7- илкарбамоил)этил]амид (5)-тиофен-2-карбоновой кислоты
46 54% (М-Н)· = 386 0,63 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5)
М-[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо илкарбамоил)этил1амид 5-метилтиофен-2-карбонов< азепин- 7эй кислоты
47 42% (М+Н)+ = 400 0,66 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5)
N-[1 -метил-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо илкарбамоил)этил] амид 5 -фо рмилтиофен-2-карбонс £?]азепин-7вой кислоты
48 38% (М+Н)+ = 378/380 0,86 мин (ЖХВР-МС, метод 5)
М-[(3-метил-2,3,4>5-тетрагидро-1Н-бензо[</]азепин-7- иякарбамоил)метил!амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
49 -ОТгАу* 29% (М+Н)+ = 422/424 (изотопы брома) 0,88 мин (ЖХВР-МС, метод 5)
М-[(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[+]азепин-7- илкарбамоил)метил]амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты
- 35 015188
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение К./, соответственно К(
Название
50 34% (М-Н)’ = 358 0,82 мин (ЖХВР-МС, метод 5)
Ν-[(3-Μ€τηπ-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[<Е] азепин-7илкарбамоил)метил]амид 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
51 -ОУсАу-· 29% (М+Н)+ = 470 0,89 мин (ЖХВР-МС, метод 5)
М-[(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4|азепин-7илкарбамоил)метил]амид 5-иодтиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 52.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-И-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)-1-оксотетрагидротиофен-3-карбоновой кислоты
С1 мг (0,16 ммоль) амида 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-И-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-ил)тетрагидротиофен-3-карбоновой кислоты (пример 20) растворяют в 3,4 мл дихлорметана и 0,34 мл ледяной уксусной кислоты и при -5°С добавляют 39,3 мг (0,16 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты. Затем перемешивают в течение 1 ч при 0°С, после чего нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3 ч. Далее реакционную смесь промывают 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают на ВР-материале (2огЬах 81аЬ1еВоиб С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм, элюент: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 95:5:0,1^10:90:0,1).
Выход: 14,6 мг (18%).
Значение Вг: 0,25 (силикагель; дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 8:2:0,2).
С21Н24СШ3О382 (466,02).
Масс-спектр: (М+Н)+=466/468 (изотопы хлора).
Пример 53.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-И-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)-1,1-диоксотетрагидротиофен-3-карбоновой кислоты
С1
Указанное соединение выделяют в качестве побочного продукта при получении соединения из примера 52.
Выход: 1,8 мг (2%).
Значение Вг: 0,11 (силикагель; дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 8:2:0,2).
С21Н24СШ3О482 (482,02).
Масс-спектр: (М+Н)+=482/484 (изотопы хлора).
- 36 015188
Пример 54.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-3 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают аналогично последовательности синтеза, описанной в примерах 1(д)/1(е), из 3-аминопирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-3-карбоновой кислоты, хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты и 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламина.
Выход: 15,5 мг.
Значение Вг: 0,34 (ВР-8; метанол/5%-ный раствор №С1 в соотношении 6:4).
С26Н33СШ4О48 (533,09).
Масс-спектр: (М+Н)+=533/535 (изотопы хлора).
Пример 55.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
мг (0,02 ммоль) амида 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-ил)пирролидин-1-трет-бутоксикарбонил-3-карбоновой кислоты растворяют в 0,25 мл ТГФ, при комнатной температуре добавляют 0,3 мл 6-молярной соляной кислоты и перемешивают в течение 1 ч. После этого концентрируют в вакууме.
Выход: 10 мг (80%).
Значение Вг: 0,44 (ВР-8; метанол/5%-ный раствор №С1 в соотношении 6:4).
С21Н25СШ4О28 (432,98).
Масс-спектр: (М+Н)+=433/435 (изотопы хлора).
Аналогично описанным в приведенных выше примерах или известным из литературы методам синтеза из аминокислотных производных, бензазепиновых производных и производных тиофенкарбоновой кислоты можно получить следующие соединения.
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) массспектра Значение Вт, соответственно К(
Название
56 -со.0 Т Ем 68% (М+Н)+ = 448/450 (изотопы хлора) 2,7 мин (ЖХВР-МС, метод 4)
амид 4-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-М-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1 Н-бензоГ<71азепин-7-ил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
57 25% (М+Н)+ = 434/436 (изотопы хлора) 0,31 (В.Р-8; метанол/5%-ный раствор МаС1 в соотношении 6:4)
N-[1 -этил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-бензо[</]азепин-7илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
59 45% (М+Н)+ = 454/456 (изотопы хлора) 0,3 (силикагель; дихлорметан/этанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 90:10:1)
Н-[1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[</ 2-инил)бут-3-инил]амид 5-хлортиофен-2-кар( азепин-7 -и лкарбамоил)-1 -(проп 5оновой кислоты
- 37 015188
Пример 58.
№[2-Метокси-1-метоксиметил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
(а) (1-Гидроксиметил-2-метокси-1-метоксиметилэтил)амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
1,14 г (6,16 ммоль) 2-амино-3-метокси-2-метоксиметилпропан-1-ола суспендируют в 9 мл ТГФ, охлаждают в ледяной бане и смешивают с 2,56 мл (18,4 ммоль) ТЭА. 1,12 г (6,19 ммоль) хлорангидрида 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 6 мл ТГФ и по каплям добавляют к полученной ранее смеси. Через 1,5 ч смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. После этого продукт очищают хроматографией на ВР-материале (МюгокогЬ С18 Уапап; элюент: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота в соотношении 90:10:0,1^0:100:0,1).
Выход: 0,20 г (8%).
Значение В1: 4,25 мин (ЖХВР-МС, метод 3).
СПН16СШО4§ (293,77).
Масс-спектр: (М+Н)+=294/296 (изотопы хлора).
(б) 2-[(5-Хлортиофен-2-карбонил)амино]-3-метокси-2-метоксиметилпропионовая кислота.
0,20 г (0,49 ммоль) (1-гидроксиметил-2-метокси-1-метоксиметилэтил)амида 5-хлортиофен-2карбоновой кислоты при комнатной температуре растворяют в смеси из 3 мл воды и 3 мл ацетонитрила и смешивают с 0,08 г (0,51 ммоль) 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикала и 0,13 г (1,55 ммоль) гидрокарбоната натрия. После этого по каплям добавляют 1,5 мл (3,14 ммоль) 13%-ного гипохлорита натрия и перемешивают в течение 2 ч. Далее реакционную смесь концентрируют в вакууме и продукт очищают хроматографией на ВР-материале (МюгокогЬ С18 Уапап; элюент: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота в соотношении 90:10:0,1^0:100:0,1).
Выход: 0,10 г (66%).
Значение В1: 4,16 мин (ЖХВР-МС, метод 3).
СцНмСШОзЗ (307,75).
Масс-спектр: (М+Н)+=306/308 (изотопы хлора).
(в) №[2-Метокси-1-метоксиметил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
0,05 г (0,16 ммоль) 2-[(5-хлортиофен-2-карбонил)амино]-3-метокси-2-метоксиметилпропионовой кислоты растворяют в 1,5 мл ТГФ и при комнатной температуре добавляют 0,04 г (0,16 ммоль) 2-этокси1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (ЭЭДХ). Через 30 мин добавляют 0,029 г (0,16 ммоль) 3-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламина и в течение 12 ч перемешивают при 40°С. После этого концентрируют в вакууме и продукт очищают хроматографией на ВР-материале (МюгокогЬ С18 Уапап; элюент: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота в соотношении 90:10:0,1^0:100:0,1).
Выход: 13,9 мг (15%).
Значение В1: 4,09 мин (ЖХВР-МС, метод 3).
СЛС^эОдЗ (466,00).
Масс-спектр: (М+Н)+=466/468 (изотопы хлора).
Пример 60.
№[3-Метокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
С1 (а) Этиловый эфир 2-бензогидрилиденамино-4-метоксимасляной кислоты.
15,0 г (56 ммоль) этилового эфира №(дифенилметилен)глицина охлаждают в 150 мл ТГФ до -78°С, смешивают с 60 мл 1-молярного раствора №-ГМДС и перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют 11 мл (117 ммоль) 1-бром-2-метоксиэтана и медленно нагревают до 5°С. После фильтрации продукт очищают многократной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1).
Выход: 8,1 г.
(б) Этиловый эфир 2-бензогидрилиденамино-4-метокси-2-метилмасляной кислоты.
Аналогично примеру 60(а) 2-бензогидрилиденамино-4-метоксимасляную кислоту подвергают взаимодействию с метилиодидом с получением указанного в заголовке соединения.
СаН^Оэ (339,43).
- 38 015188
Масс-спектр: (М+Н)+=340.
(в) П-(1-Этоксикарбонил-3-метокси-1-метилпропил)амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
0,57 г этилового эфира 2-бензогидрилиденамино-4-метокси-2-метилмасляной кислоты в 2,5 мл ТГФ смешивают с 0,7 мл 4-молярной НС1 и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого смешивают с этилацетатом и 1-молярной НС1. Водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом и затем сушат вымораживанием. Сырой продукт аналогично примеру 1(д) подвергают взаимодействию с хлорангидридом 5-хлортиофенкарбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения.
С1 ΚΝΌ; (339,43).
Масс-спектр: (М+Н)+=340.
(г) N-[3 -метокси-1 -метил-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
К смеси из 130 мг (0,738 ммоль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламина в дихлорметане добавляют 0,60 мл 2-молярного раствора триметилалюминия в толуоле и перемешивают в течение 15 мин. После этого смесь добавляют к 233 мг (0,729 ммоль) П-(1-этоксикарбонил-3-метокси-1метилпропил)амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты и перемешивают в течение 3 дней. Затем смесь сливают в смесь, состоящую из смеси воды со льдом и 2н. №1ОН. несколько раз экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией.
Значение К£: 2,53 мин (ЖХВР-МС, метод 2).
С22Н28СШ3О38 (450).
Масс-спектр: (М+Н)+=450/452 (изотопы хлора).
Пример 61.
№[2-Метокси-1 -метил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Смесь из 1,5 г (6,8 ммоль) Ν-трет-бутоксикарбонил-а-метилсерина в 100 мл ацетонитрила при интенсивном перемешивании смешивают в течение 5 ч с оксидом серебра, который добавляют ежечасно порциями по одной пятой части от всего его количества, равного 7,8 г (34 ммоль), и 4,3 мл (68 ммоль) иодметана и затем перемешивают в течение 4 дней. После этого фильтруют и сырой продукт в аналогичных описанным в примерах 1(е), 55 и 58(а) реакционных условиях подвергают взаимодействию с 3метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламином и хлорангидридом 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения.
Значение К£: 0,63 (оксид алюминия; дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
С21Н26СШ3О38 (435,97).
Масс-спектр: (М+Н)+=436/438 (изотопы хлора).
Аналогично описанным в приведенных выше примерах методам синтеза из аминокислотных производных, бензазепиновых производных и производных тиофенкарбоновой кислоты можно получить следующие соединения:
№ Структурная формула Выход (последняя стадия) Пик(-и) масс-спектра Значение К.£, соответственно К(
Название
62 и 1 57% (М+Н)+ = 512/514 (изотопы хлора) К.(: 2,8 мин (ЖХВР, метод За)
М-[2-бензилокси-1 -метил-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо [б] азепин-7 илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
63 он 5 н Ъ/ 4% (М+Н)+ = 422/424 (изотопы хлора) 2,25 мин (ЖХВР, метод 2)
К-[2-гидрокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[</]азепин-7- илкарбамоил)этил]амид (Л)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 39 015188
Пример 64.
№[3-Гидрокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илкарбамоил)пропил]амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты
(а) Метиловый эфир 2-[(5-бромтиофен-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты.
5,18 г (25,30 ммоль) 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты в течение 1 ч перемешивают при 60°С в 20 мл тионилхлорида и затем концентрируют в вакууме.
3,52 г (25,26 ммоль) ПЬ-ОМе-А1а-НСЬ смешивают в 100 мл дихлорметана с 20 мл (142,25 ммоль) ТЭА, после чего при 0°С по каплям добавляют хлорангидрид кислоты в 20 мл дихлорметана. Далее перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. После этого смешивают с раствором гидрокарбоната натрия и трижды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают однократно 1-молярной соляной кислотой и однократно насыщ. раствором гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. Затем концентрируют в вакууме и продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:3>1:2).
Выход: 6,0 г (82%).
Значение Я£: 0,17 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 30:70).
СДюВ^ОэЗ (292,15).
Масс-спектр: (М+Н)+=290/292 (изотопы брома).
(б) №(3-Метил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (получение аналогично 1. Огд. СНеш.. 58, 1993, с. 6966).
1,90 мл (22,62 ммоль) диизопропиламина и 5,00 мл (33,34 ммоль) Ν,Ν,Ν,Νтетраметилэтилендиамина при 0°С добавляют к 110 мл ТГФ и медленно смешивают с 14,2 мл (22,62 ммоль) 1,6-молярного н-бутиллития в н-гексане. Затем перемешивают в течение 20 мин и охлаждают до -78°С, после чего медленно по каплям добавляют 2,12 г (7,26 ммоль) метилового эфира 2-[(5бромтиофен-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты в 50 мл ТГФ и перемешивают в течение 1 ч.
В двухгорлой колбе при -78°С конденсируют 4,0 мл (80,91 ммоль) этиленоксида и затем добавляют его к реакционной смеси. Далее перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционный сосуд для удаления избытка этиленоксида продувают азотом, после чего реакционную смесь смешивают с водным раствором хлорида аммония и концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с 1молярной соляной кислотой и ТГФ и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и очищают хроматографией на ЯР-материале (элюент: вода/ацетонитрил в соотношении 90:10 >0:100).
Выход: 0,20 г (9%).
Значение Я£: 0,52 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 30:10).
СюНюВ^ОэЗ (304,16).
Масс-спектр: (М+Н)+=304/306 (изотопы брома).
(в) №[3-Гидрокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты.
0,16 г (0,66 ммоль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина при комнатной температуре суспендируют в 3 мл дихлорметана, по каплям смешивают с 1,30 мл (2,60 ммоль) 2-молярного раствора триметилалюминия в толуоле и перемешивают в течение 30 мин. Далее к реакционной смеси по каплям добавляют 0,20 г (0,66 ммоль) (3-метил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амида 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты в 6 мл ТГФ и в течение 20 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого реакционную смесь сливают в 60 мл 2-молярного раствора едкого натра и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и продукт очищают хроматографией на ЯР-материале (М1сго§огЬ С18 Уапал элюент: вода/ацетонитрил в соотношении 90:100:100).
Выход: 0,14 г (38%).
Значение Я£: 2,22 мин (ЖХВР-МС, метод 3а).
ГНОЯ/ (480,43).
Масс-спектр: (М+Н)+=480/482 (изотопы брома).
- 40 015188
Пример 65.
N-[1 -Метил-3-диметиламинокарбонил-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
0,20 г (0,77 ммоль) №ВОС-а-метил-О,Ь-глутаминовой кислоты при перемешивании и при комнатной температуре смешивают в 5 мл ТГФ с 0,24 г (0,77 ммоль) ТБТУ и 0,10 мл (0,77 ммоль) ТЭА и перемешивают в течение 5 мин. После этого добавляют 0,38 мл (0,77 ммоль) 2-молярного диметиламина в ТГФ и смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь концентрируют в вакууме и аналогично рассмотренным выше примерам подвергают химическому превращению с получением указанного в заголовке соединения.
Значение К 0,3 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2).
С24Н31СШ4О38 (491,05).
Масс-спектр: (М+Н)+=491/493 (изотопы хлора).
Аналогично описанным в приведенных выше примерах методам синтеза из аминокислотных производных, бензазепиновых производных и производных тиофенкарбоновой кислоты можно получить сле дующие соединения.
№ Структурная формула Пик(-и) масс- спектра Значение Ку, соответственно К.(
Название
66 Ζ 1 (М+Н)+ = 493/495 (изотопы хлора) 2,5 мин ЖХВР, метод 2
Ν-р-диметиламинокарбонилокси-1 -метил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[:/]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (7?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
67 с ’Ч;' (М+Н)+ = 498/500 (изотопы хлора) Ку: 0,48; силикагель; СН2С12/этанол/НН3 в соотношении 80:20:2
Б[-[2-(4-гидроксифенил)-1 -метил-1 -(3-метил-2,3, бензо [ <7] азепин -7-илкарбамоил)этил]ами д 5-хло 4,5 -тетрагидро-1Н- этгиофен-2-карбоновой кислоты
68 (М+Н)+ = 472/474 (изотопы хлора) Ку: 0,5; силикагель; СН2С12/этанол в соотношении 80:20
Ν-[2-(1 Н-имидазол-4-ил)-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- бензо[й?]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 69.
№[2-(3-метоксикарбонилпропилокси)-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
(а) трет-Бутиловый эфир (К)-№[2-(3-метоксикарбонилпроп-2-енилокси)-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[П]азепин-7-илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты.
Смесь из 120 мг (0,226 ммоль) трет-бутилового эфира (К)-№[2-(проп-2-енилокси)-1-метил-1-(3метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты (полученного из (К)-О-аллил-а-метил-№бутоксикарбонилсерина и 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7иламина) в метиленхлориде в течение 30 мин продувают аргоном, смешивают с 0,42 мл (4,66 ммоль) метилакрилата и катализатором Груббса 2-го поколения и кипятят в течение 4 ч. После этого концентрируют и продукт очищают хроматографией.
Значение К1: 2,53 мин (ЖХВР-МС, метод 2).
- 41 015188 (б) Ν-[2-(3 -Метоксикарбонилпропилокси)-1-метил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (К)-Ы-[2-(3 -метоксикарбонилпроп-2-енилокси)-1-метил-1 -(3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты подвергают химическому превращению в соответствии с 3-стадийной последовательностью синтеза аналогично примерам 1(в), 35 и 1(е) с получением указанного в заголовке соединения.
Значение К£: 1,79 мин (метод 6).
С25Н32СШ3О58 (522,06).
Масс-спектр: (М+Н)+=522/524 (изотопы хлора).
Пример 70.
Ы-[2-(3-Гидроксикарбонилпропилокси)-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают аналогично примеру 8(г) из соединения из примера 69 путем его омыления гидроксидом лития.
Значение К£: 2,4 мин (ЖХВР-МС, метод 2).
С24Н30СШ3О58 (508,03).
Масс-спектр: (М+Н)+=508/510 (изотопы хлора).
Пример 71.
Ы-[1-Метил-1-(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
(а) 3,5-Диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламин и 3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[б]азепин-8-иламин.
Исходя из 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина в соответствии с последовательностью синтеза, состоящей из реакции Лёйкарта-Валлаха аналогично примеру 1(б), нитрования аналогично примеру 9(а) и восстановления аналогично примеру 9(г), можно получить смесь обоих указанных в заголовке соединений, которую можно подвергнуть хроматографической очистке (силикагель, метиленхлорид/(этанол/аммиак в соотношении 95:5) в соотношении 99:1^8:2).
3.5- Диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламин:
значение К£: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 80:20:2);
СпН^Ы (190,29);
масс-спектр: (М+Н)+=191.
3.5- Диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-8-иламин:
значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 80:20:2);
СпН^Ы (190,29);
масс-спектр: (М+Н)+=191.
(б) Ы-[1-Метил-1-(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают химическим превращением 3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-иламина аналогично примеру 1(е).
Значение К£: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 80:20:2).
С21Н26СШ3О28 (419,97).
Масс-спектр: (М+Н)+=420/422 (изотопы хлора).
Пример 72.
Ы-[1-Метил-1-(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-8-илкарбамоил)этил]амид 5-
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(е) из 3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-8-иламина (см. пример 71(а)).
Значение К£: 0,8 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 80:20:2).
- 42 015188
С21Н26СШ3О28 (419,97).
Масс-спектр: (М+Н)+=420/422 (изотопы хлора).
Пример 73.
N-{1-Метил-1-[3-метил-5-(4-аминофенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты —N
(а) 3-Метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
1,00 г (4,48 ммоль) 1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина растворяют в 1,7 мл муравьиной кислоты и смешивают с 1,22 мл 37%-ного раствора формалина, после чего нагревают до 70°С с выдержкой при этой температуре в течение 2 ч. Далее реакционную смесь концентрируют, подщелачивают 10-молярным №1ОН и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, после чего фильтруют и упаривают.
Значение Кг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 95:5:0,5).
СпН^ (237,34).
Масс-спектр: (М+Н)+=238.
(б) 3-Метил-5-(4-нитрофенил)-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин.
3-Метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин подвергают нитрованию аналогично примеру 9(а) и продукт очищают хроматографией (силикагель: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1^-1:100).
Значение Кг: 0,2 (силикагель, этилацетат).
С17Н17NзО4 (327,33).
Масс-спектр: (М+Н)+=328.
(в) N-{1-Метил-1-[3-метил-5-(4-аминофенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают гидрированием 3-метил-5-(4-нитрофенил)-7-нитро-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина аналогично примеру 1(в) и последующим взаимодействием полученного соединения с 2-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-2-метилпропионовой кислотой аналогично примеру 1(е).
Значение Кг: 0,6 (оксид алюминия; метиленхлорид/этанол в соотношении 95:5).
С26Н29СШ4О28 (497,05).
Масс-спектр: (М+Н)+=497/499 (изотопы хлора).
Аналогично описанным в приведенных выше примерах или известным из литературы методам синтеза из аминокислотных производных, бензазепиновых производных и производных тиофенкарбоновой кислоты можно получить следующие соединения.
- 43 015188
Ха Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение К.£, соответственно В.(
Название
74 -ссС\а (М+Н)+ ~ 420/422 (изотопы хлора) К.р 2,63 мин (ЖХВР, метод 2)
Ν-[ 1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[</ илкарбамоил)бутил]амид (Я)-5-хлортиофен-2 азепин-7- -карбоновой кислоты
75 (М+Н)+ = 436/438 (изотопы хлора) Кр 2,56 мин (ЖХВР, метод 2)
М-[2-этокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[^азепин-7- илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоковоЙ кислоты
76 -<ХгСС (М+Н)+ = 436/438 (изотопы хлора) К(: 0,92 мин (ЖХВР, метод 5)
И-[3-метокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-беизо[</] азепин-7илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновоЙ кислоты
77 -<ΧτΥΚ% (М+Н)+ = 450/452 (изотопы хлора) Кр 2,63 мин (ЖХВР, метод 2)
Ы-[2-пропилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б/]азепин-7илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
78 -ОсСС (М+Н)+ = 464/466 (изотопы хлора) К.£: 4,62 мин (ЖХВР, метод 3)
Е1-[2-изобутилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-бензо[</] азепин-7илкарбамоил)этил!амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
79 А (М+Н)+ = 450/452 (изотопы хлора) К.р 4,32 мин (ЖХВР, метод 3)
Ы-[2-изопропилокси-1-(З-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-бензо[/7] азепин-7илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
80 (М+Н)+ = 432/434 (изотопы хлора) Г<т: 4,30 мин (ЖХВР, метод 3)
Ν- [ 1 -метил-1 -(З-метил-2, илкарбамоил)бут-3-енил 3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[(У]азепин-7амид 5-хлортиофеи-2-карбоновой кислоты
81 α-О 'СО а м (М+Н)+ = 512/514 (изотопы хлора) 1<р 0,25; силикагель, СНгС^/этанол/аммиак в соотношении 90:10:1
Ы-[3-бензилокси-1-(З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[г/] азепин-7илкарбамоил)пропил)амид (Л)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
82 (М+Н)+ = 512/514 (изотопы хлора) Рг: 4,82 мин (ЖХВР, метод 3)
Н-[3-фенетилокси-1 -(З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[</]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (Л)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 83.
№[2-(2-Метоксиэтилокси)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 44 015188 (а) Метиловый эфир №(5-хлортиофен-2-ил)карбонилазиридин-2-карбоновой кислоты.
Смесь из 4,40 г (43,5 ммоль) метилового эфира азиридин-2-карбоновой кислоты и 13,5 мл (97,3 ммоль) триэтиламина в 30 мл метиленхлорида при охлаждении льдом смешивают с 8,80 г (48,6 ммоль) хлорангидрида 5-хлортиофенкарбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида и затем после удаления охлаждающей бани перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого разбавляют водой, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 80/15>80/20) с получением указанного в заголовке соединения с небольшим количеством примесей.
Значение Вг: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 80:20).
С^СШОаЗ (245,68).
Масс-спектр: (М+Н)+=246/248 (изотопы хлора).
(б) Метиловый эфир 2-(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино-3-(2-метоксиэтилокси)пропионовой кислоты.
Смесь из 0,30 г (около 1 ммоль) метилового эфира №(5-хлортиофен-2-ил)карбонилазиридин-2карбоновой кислоты и 0,29 мл (3,7 ммоль) 2-метоксиэтанола в 4 мл метиленхлорида медленно смешивают с 0,16 мл эфирата трифторида бора и перемешивают в течение 3 ч. Далее реакционную смесь концентрируют и продукт очищают хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 80:20 >40:60).
Значение Вг: 0,05 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 80:20).
С12Н16СШО58 (321,78).
Масс-спектр: (М+Н)+=322/324 (изотопы хлора).
(в) Ν-| 2-(2-Метоксиэтилокси)-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 2-(5-хлортиофен-2ил)карбониламино-3-(2-метоксиэтилокси)пропионовой кислоты путем омыления гидроксидом лития и последующего взаимодействия с 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламином с использованием ЭЭДХ аналогично примеру 58(в).
Значение Вг: 3,98 мин (метод 3).
С22Н28СШ3О48 (465,99).
Масс-спектр: (М+Н)+=466/468 (изотопы хлора).
Примеры 84 и 85.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4-дигидрокси-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты (пример 84) и амид 1-[(5-хлортиофен-2ил)карбониламино]-3-формилокси-4-гидрокси-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты (пример 85)
Смесь из 0,10 г (0,348 ммоль) 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4-эпоксициклопентан-1карбоновой кислоты, 0,113 г (0,352 ммоль) ТБТУ и 0,116 мл (1,055 ммоль) Ν-ММ в 1,5 мл ДМФ перемешивают в течение 30 мин, после чего смешивают с 62 мг (0,352 ммоль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-иламина и оставляют перемешиваться на ночь. Далее смешивают с водой, экстрагируют этилацетатом, концентрируют, остаток растворяют в ДМФ и трифторуксусной кислоте и продукт очищают посредством ЖХВР.
Соединение из примера 84:
значение Вг: 3,53 мин (метод 3);
СЛС^ОдЗ (463,98);
масс-спектр: (М+Н)+=464/466 (изотопы хлора).
Соединение из примера 85:
значение Вг: 3,72 мин (метод 3);
С23Н26СШ3О38 (491,99);
масс-спектр: (М+Н)+=492/494 (изотопы хлора).
- 45 015188
Пример 86.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4-диметокси-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты
С1 (а) Метиловый эфир 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4-эпоксициклопентан-1-карбоновой кислоты.
Смесь из 0,85 г (2,9 ммоль) метилового эфира 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]циклопент-3ен-1-карбоновой кислоты и 20 мл метиленхлорида при 0°С смешивают с 0,92 г 70%-ной метахлорпербензойной кислоты и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь промывают насыщ. раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют.
С12Н12СШО4§ (301,75).
Масс-спектр: (М+Н)+=302/304 (изотопы хлора).
(б) Метиловый эфир 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4-дигидроксициклопентан-1карбоновой кислоты.
Смесь из 0,76 г (1,84 ммоль) метилового эфира 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4эпоксициклопентан-1-карбоновой кислоты, 3,0 мл уксусной кислоты и 0,38 г гидросульфата калия перемешивают в течение 4 ч при 40°С. Затем смесь концентрируют, остаток растворяют в ДМФ, подкисляют трифторуксусной кислотой и очищают посредством препаративной ЖХВР.
СпНмСШОзЗ (319,76).
Масс-спектр: (М+Н)+=320/322 (изотопы хлора).
(в) Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4-диметокси-Ы-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 1-[(5-хлортиофен-2ил)карбониламино]-3,4-дигидроксициклопентан-1-карбоновой кислоты путем метилирования аналогично примеру 61, последующего омыления гидроксидом лития и взаимодействия с 3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламином.
Значение К1: 4,09 мин (ЖХВР-МС, метод 3).
С24Н30СШ3О48 (492,04).
Масс-спектр: (М+Н)+=492/494 (изотопы хлора).
Пример 87.
№[2-(5-Метилоксазол-2-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (К)-5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты
Смесь из 0,70 г (2,5 ммоль) метилового эфира (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3пропаргиламинокарбонилпропионовой кислоты, 10 мг трихлорида золота и 9,0 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 ч при 50°С. После этого смесь фильтруют, концентрируют и очищают посредством ЖХВР. Сырой продукт аналогично примеру 64(в) подвергают взаимодействию с метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-иламином с последующим отщеплением ВОС-группы и взаимодействием с 5-бромтиофенкарбоновой кислотой аналогично примеру 1(е) с получением указанного в заголовке соединения.
Значение К1: 2,52 мин (ЖХВР-МС, метод 2).
С23Н25Вг^О38 (517,45).
Масс-спектр: (М+Н)+=517/519 (изотопы брома).
Аналогично описанным в приведенных выше примерах или известным из литературы методам синтеза из аминокислотных производных, бензазепиновых производных и производных тиофенкарбоновой кислоты можно получить следующие соединения.
- 46 015188
№ Структурная формула Пик(-и) масс- спектра Значение Вр соответственно к,
Название
88 (М+Н)+ = 473/475 (изотопы хлора) Яр 2,48 мин (ЖХВР, метод 2)
М-[2-(5-метилоксазол-2-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (Я)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
89 Ύ°)< (Μι Н)+ = 561/563 (изотопы хлора) Яр 0,37; силикагель; СНгСЦ/этанол/аммиак в соотношении 90:10:1
М-(С-(1-т1рет-6утоксикарбонилпиперидин-4-ил)-С-(3-метил-2?3,4;5тетрагидро-1 Н-бензо[б/]азепин-7-илкарбамоил)метил]амид 5-хлортиофен-2карбоновой кислоты
90 (М+Н)+ = 461/463 (изотопы хлора) Яр 0,42; КР-8; МеОН/5%-ный раствор №аС1 в соотношении 6:4
Ы-[С-(пиперидин-4-ил)-С-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[£/]азепин-7- илкарбамоил)метил1амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
91 о (М+Н)+ = 456/458 (изотопы хлора) Кр 0,35; КР-8; МеОН/5%-ный раствор ИаС1 в соотношении 6:4
Ы-[С-(пиразин-2-ил)-С-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-! Н-бензо[г/]азепин-7илкарбамоил)метил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
92 (М+Н)+ = 458/460 (изотопы хлора) Вр 0,6; силикагель; СНгСЦ/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
М-[С-(1-метилпиразол-3-ил)-С-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепин-7-илкарбамоил)метил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
93 (М+Н)+ = 455/457 (изотопы хлора) Вр 0,54; алокс; СНэСЬ/зтанол в соотношении 95:5
М-[С-(пиридин-3-ил)-С-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[<7]азепин-7- илкарбамоил)метил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
94 <П (М+Н)+ = 498/500 (изотопы хлора) Вр 0,75; силикагель; СНгСЦ/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
М-[С-(3,4-метилендиоксофенил)-С-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[4]азепин-7-илкарбамоип)метил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
-47015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Кр, соответственно к.
Название
95 (М+Н)+ = 448/450 (изотопы хлора) К(: 2,72 мин (ЖХВР, метод 4)
Ы-[С-(тетрагидрофуран-3-ил)-С-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[(7]азепин-7-илкарбамоил)метил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
96 (М+Н)+ = 468/470 (изотопы хлора) 0,79; алокс; СНгС^/этанол в соотношении 95:5
Ν-12-фепил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[</)азепин-7илкарбамоил)этил]амид (й)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
97 (М+Н)+ = 475/477 (изотопы хлора) Кр 0,56; алокс; СНгСЬ/этанол в соотношении 95:5
1Ч-[2-(тиазол-4-ил)-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо)//] азепин-7илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
98 ° о^хУС| (М+Н)+ = 458/460 (изотопы хлора) Кр 0,77; алокс; СНгС^/этанол в соотношении 95:5
Ы-[2-(фуран-2-ил)-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[(/]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (1?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
99 ' ''Ч (М+Н)+ = 469/471 (изотопы хлора) К?: 0,54; силикагель; СП^СЬ/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
Ы-[2-(пиридин-3-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с/]азепин-7- илкарбамоил)этил]амид (2?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
100 (М+И)+ = 528/530 (изотопы хлора) Кр 0,27; силикагель; СНгСЬ/этанол/аммиак в соотношении 90:10:1
М-[2-(3,5-диметоксифенил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[б(]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 48 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Ер, соответственно Кг
Название
101 .Г 0 (М+Н)+ = 528/530 (изотопы хлора) Яр: 0,7; силикагель; СНгСЬ/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
Р4-[2-(3,4-диметоксифенил)-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[г(]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
102 (М+Н)+ = 498/500 (изотопы хлора) Яр: 0,7; силикагель; СНгС^/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
^-[2-(4-метоксифенил)-1-(3-метил-2,3,4?5-тетрагидро-1Н-бензо[бПазепин-7- илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
103 (М+Н)+ = 529/531 (изотопы хлора) Яр: 0,18; силикагель; СНзСЬ/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
М-[2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[е/]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
104 (М+Н)+ = 499/501 (изотопы хлора) Яр: 0,30; силикагель; СНгС^/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
М-[2-(4-гидрокси-3-аминофенил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[йПазепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
105 а>рг· (М+Н)+ = 484/486 (изотопы хлора) Яр: 0,5; силикагель; СНгС^/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
М-[2-(4-гидроксифенил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[<7]азепин-7- илкарбамоил)этил]амид (Л)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
106 (М+Н)+ = 474/476 (изотопы хлора) Яр: 0,18; силикагель; СН^С^/этанол в соотношении 80:20
1Ч-[2-циклогексил- 1-(3-метил-2,3,4,5 -тетрагидро-1 Н-бензо[</| азепин-7илкарбамоил)этил]амид (Д)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
107 (М+Н)+ = 475/477 (изотопы хлора) Я(: 2,7 мин (ЖХВР, метод 4)
М-[2-(тиазол-2-ил)-1-(3-метил-2,3,455-тетрагидро-1Н-бензо[<7]азепин-7илкарбамоил)этил)амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 49 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Кг, соответственно Кг
Название
108 -οουΧ (М+Н)+ = 493/495 (изотопы хлора) К(: 4,14 мин (ЖХВР, метод 3)
]М-[3-диметиламинокарбонилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбепзо[Д}азепин-7-илкарбамоил)пропил|амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
109 ΐ>Ύ (М+Н)+ = 522/524 (изотопы хлора) К(: 0>74; силикагель; СНгСЕ/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
М-[2-трет-бутилоксикарбонилметилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[Д]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
110 -оУг«Ч>-“ (М+Н) = 464/466 (изотопы хлора) 0,45; КР-8; МеОН/5%-ный раствор №аС1 в соотношении 6:4
М-[2-гидроксикарбонилметилокси-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[сГ|азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
111 о^он -ССггА>“ (М+Н)+ = 436/438 (изотопы хлора) Кг: 0,65; КР-8; МеОН/5%-ный раствор №С1 в соотношении 6:4
М-[2-гидроксикарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[(/]азепин-7илкарбамоил)этил1амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
112 (М+Н)+ = 435/437 (изотопы хлора) Кг' 0,25; силикагель; СНгС^/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
Ы-[2-аминокарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидр0-1Н-бензо[Д]азепин-7илкарбамоил)этил!амид (7?)-5-хлортиофеп-2-кар0оновой кислоты
113 -ССггАУ'· (М+Н)+ = 463/465 (изотопы хлора) Кг: 0,6; силикагель; СНгС^/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
Ч-[2-диметиламинокарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й?]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
114 Υ^ |(Μ+Η)+ = 449/451 / XX о ^ О”С (изотопы хлора) Кр: 0,2; силикагель; СНзОг/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
М-[3-аминокарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидрО“1Н-бензо[бГ|азепин-7- илкарбамоил)пропил]амид (/г)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 50 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Кг, соответственно Кг
Название
115 1 -Ш8! (М+Н)+ = 477/479 (изотопы хлора) К(: 0,3; силикагель; СНгСЦ/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
М-[3-диметиламинокарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[Д]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
116 Оу°х (М+Н)+ = 464/466 (изотопы хлора) К(: 0,94 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-метилоксикарбонил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо(Д]азепин- 7-илкарбамоил)пропил1амид СК)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
117 1 ° °γΝνΑ0-- (М+Н)+ = 535/537 (изотопы хлора) К(: 0,90 мин (ЖХВР, метод 5)
Ц-[3-(М-метилоксикарбонилметил-1Ч-метиламинокарбонил)-1-(3-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-1М-бензо|Х|азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (й)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
118 (М+Н)+ = 549/551 (изотопы хлора) К(: 0,89 мин (ЖХВР, метод 5)
Ц-[3-(М-(2-метилоксикарбонилэтил)-Ц-метиламинокарбонил)-1-(3-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[Д]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (7ϊ)-5хлортиофен-2-карбоновоЙ кислоты
119 -СС^гАу» (М+Н)+ = 563/565 (изотопы хлора) К-р 0,89 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-(Ы-(3-метилоксикарбонилпропил)-М-метиламинокарбонил)-1-(3-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[</]азепин-7-илкарбамоил)пропип]амид (£)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
120 1 0 °у^он (М+Н)+ = 521/523 (изотопы хлора) К(: 0,84 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-(14-гидроксикарбонилметил-Ы-метиламииокарбонил)-1-(3-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[гДазепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (/?)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 51 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Кд, соответственно Кг
Название
121 (М+Н)+ = 549/551 (изотопы хлора) Кр 0,85 мин (ЖХВР, метод 5)
1Ч-[3-(Ы-(3-гидроксикарбонилпропил)-М-метиламинокарбонил)-1-(3-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[/|азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (Л)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
122 1 (М+Н)+ = 535/537 (изотопы хлора) К(: 0,84 мин (ЖХВР, метод 5)
>1-[3-(М-(2-гидроксикарбонилэтил)-М-метиламинокарбонил)-1-(3-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-1П-бензо[<7]азепин-7-илкарбамоил)про11ил]амид (/?)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
123 С (М+Н)+ = 478/480 (изотопы хлора) К(: 2,55 мин (ЖХВР, метод 2)
Ы-[4-метилоксикарбопил-1-(3-метил-2,3,4,5~тетрагидро-1П-бензо[б]азе11ин- 7-иякарбамоил)бутил]амид (7г)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
124 Λ, (М+Н)+ = 464/466 (изотопы хлора) Кг: 3,87 мин (ЖХВР, метод 3)
1М-[4-гидроксикарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[</| азепин-7- илкарбамоил)бутил1амид (й)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
125 ОС -ОУпС· (М+Н)+ = 506/508 (изотоны хлора) К(: 2,71 мин (ЖХВР, метод 2)
к1-[5-этилоксикарбонил-1-(3-метил-2,314,5-тетрагидро-Ш-бензо[4/]азепин-7- илкарбамоил)пентил]амид (Л)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
126 аг (М+Н)+ = 478/480 (изотопы хлора) К(: 3,96 мин (ЖХВР, метод 3)
Ν-[5-гидроксикарбонил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с1] азепин-7илкарбамоил)пентил]амид (7г)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
127 1 н ( и О -<Аи * (М+Н)+ = 507/509 (изотопы хлора) Κχ 4,43 мин (ЖХВР, метод 3)
М-[2-/ярет-бутилоксикарбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[г7]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (/?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 52 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Кт, соответственно к.
Название
128 (М+Н)+ = 541/543 (изотопы хлора) К(: 1,03 мин (ЖХВР, метод 5)
Ц-[2-бензилоксикарбонил амино-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо{//]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (/г)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
129 Дт -Со¥ М (М+Н)+ = 449/451 (изотопы хлора) К(: 0,84 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[2-ацетиламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[г/]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (Я)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
130 .£Э £0^0 (М+Н)+ = 555/557 (изотопы брома) К,: 0,98 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[2-бензоиламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-бензо[^азепин-7илкарбамоил)этил]амид (7?)-5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты
131 Л?-'· -ооММ (М+Н)+ = 522/524 (изотопы брома) К.(: 0,90 мин (ЖХВР, метод 5)
1Ч-[2-этиламинокарбонил амино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[</]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты
132 » -θ£Γ 8 й ιζα (М+Н)+ = 478/480 (изотопы хлора) В(: 0,88 мин (ЖХВР, метод 5)
Ц-[2-этиламинокарбониламино-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й(]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
133 «УК0 СЗО а (М+Н)+ = 511/513 (изотопы хлора) К.(: 0,97 мин (ЖХВР, метод 5)
Ц-[2-бензоиламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[(/]азепин-7- илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
134 и хя1Х -”ССГ 5 и 1>-0г (М+Н)+ = 493/495 (изотопы брома) К£: 0,85 мин (ЖХВР, метод 5)
К-[2-ацетиламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[</|азепин-7- илкарбамоил)этил]амид (й)-5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты
- 53 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Κγ, соответственно к4
Название
135 (М+Н)+ = 521/523 (изотопы хлора) Кр 3,99 мин (ЖХВР, метод 3)
Ы-[2-(2-метоксикарбонилэтил)карбониламино-1-(З-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с/]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (Д)-5-хлортиофен2-карбоновой кислоты
136 (М+Н)+ = 493/495 (изотопы хлора) Кр 3,61 мин (ЖХВР, метод 3)
М-[2-гидроксикарбонилметилкарбониламино1Н-бензо[</]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид карбоновой кислоты -(З-метил-2,3,4,5-тетрагидро- Я)-5-хлортиофен-2-
137 Д----1|---''''он -θτχ по- (М+Н)+ = 507/509 (изотопы хлора) Кр 3,64 мин (ЖХВР, метод 3)
М-[2-(2-гидроксикарбонилэтил)карбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[г/|азепин-7“Илкарбамоил)этил]амид (Я)-5-хлортиофен2-карбоновой кислоты
138 6 ТД $ и ТУС| (М+Н)+ = 521/523 (изотопы хлора) К»: 3,66 мин (ЖХВР, метод 3)
М-[2-(3-гидроксикарбонилпропип)карбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[(/]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (Л)-5-хлортиофен2-карбоновой кислоты
139 ΝΟΟ,κ^Λΐ>ϋΐ (М+Н)+ = 535/537 (изотопы хлора) Кр 3,71 мин (ЖХВР, метод 3)
14-[2-(4-гидроксикарбонилбутил)карбониламино-1-(З-метил-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-бензо[сГ|азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (Я)-5-хлортиофен2-карбоновой кислоты
140 /τΤΎ4 -Од ί й 1>с| (М+Н)+ = 507/509 (изотопы хлора) Кр 3,83 мин (ЖХВР, метод 3)
М-[2-метоксикарбонилметилкарбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1 Н-бензо[(7]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (й)-5-хлортиофен-2карбоновой кислоты
141 и (М+Н)+ = 549/551 (изотопы хлора) Кр 4,04 мин (ЖХВР, метод 3)
К-[2-(4-метоксикарбонилбутил)карбониламино-1 -(З-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[г7]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (й)-5-хлортиофен2-карбоновой кислоты
- 54 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Ку, соответственно
Название
142 Η ( О -Са Ά (М+Н)+ = 535/537 (изотопы хлора) Ку 3,95 мин (ЖХВР, метод 3)
М-[2-(3-метоксикарбонилпропил)карбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[</]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (7?)-5-хлортиофен2-карбоновой кислоты
143 <»! Λ>· (М+Н)+ = 421/423 (изотопы хлора) К(: 0,77 мин (ЖХВР, метод 5)
Ы-[3-амино-1-(3-метил-2,3,4, илкарбамоил)пропил]амид С 5-тетрагидро-1Н-бензо[г/]азепин-7- ^-З-хлортиофен-З-карбоновой кислоты
144 нАЛ (М+Н)+ = 521/523 (изотопы хлора) К(: 1,02 мин (ЖХВР, метод 5)
Ν- [3 -тя/эелг-бутоксикарбониламино-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Нбензо[Д]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (Я)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
145 Ла -СсААа (М+Н)+ = 507/509 (изотопы хлора) К(: 0,97 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-изопропилоксикарбониламнно-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[г/]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (/?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
146 I (М+Н)+ = 479/481 (изотопы хлора) К(: 0,90 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-метилоксикарбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[й?]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (7?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
147 I ТО (М+Н)+ = 534/536 (изотопы хлора) К(: 0,87 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-(морфолин-4-ил)карбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[Д]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (й)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 55 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Кд, соответственно к,
Название
148 “Лэ (М+Н)+ = 525/527 (изотопы хлора) Кр 0,97 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-бензоиламино- 1-(3-метил~2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо|77]азепин-7- илкарбамоил)пропил]амид (Я)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
149 2^ -οσΥΑ> (М+Н)+ = 463/465 (изотопы хлора) К(: 0,85 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-ацетиламино-1-(3-мети. илкарбамоил)пропил]амид т-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-бензо[й(]азепин-7- ?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
150 X -€Сг“г«\У (М+Н)+ = 492/494 (изотопы хлора) К(: 0,88 мин (ЖХВР, метод 5)
N-[3-эти ламинокарбопил амино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[сГ)азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (7?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
151 н|Ду-\ (М+Н)+ = 493/495 (изотопы хлора) К(: 0,88 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-метилоксиметилкарбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[</]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (Л)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
152 (М+Н)+ = 563/565 (изотопы хлора) К(: 0,94 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-(3-этилоксикарбонилпропил)карбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5тетрагидро-Ш-бензо[й?]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (Л)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
153 (М+Н)+ = 537/539 (изотопы хлора) Кр 0,89 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-(2-метилокси-этил)метилкарбониламино-1 -(З-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[</]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (8)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
- 56 015188
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение Пр, соответственно
Название
154 -οονν (М+Н)+ = 535/537 (изотопы хлора) К(: 0,85 мин (ЖХВР, метод 5)
М-[3-(3-гидроксикарбонилпропил)карбониламино-1-(3 -метил-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-бензо[г/]азепин-7-иякарбамоил)пропил]амид (К)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
155 2^' (М+Н)+ = 517/519 (изотопы хлора) К(: 0,98 мин (ЖХВР, метод 5)
Ы-[3-трифторметилкарбоннламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с/]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (7?)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
156 н (М+Н)+ = 478/480 (изотопы хлора) Кр 0,2; силикагель; СНзОг/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2
14-[4-аминокарбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[</]азепин-7-илкарбамоил)бутил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 157.
Иодид N-[1 -метил-1 -(3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Смесь из 0,50 г (2,43 ммоль) 3-метил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина, 0,44 мл (7,0 ммоль) иодметана и 2,0 мл ацетонитрила перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 1 ч при кипячении. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. После этого гидрируют аналогично примеру 1(в) и из полученного продукта затем аналогично примеру 1(е) получают указанное в заголовке соединение.
Значение К 2,7 мин (ЖХВР-МС, метод 4).
С^СИ^З I (547,88).
Масс-спектр :=420/422 (изотопы хлора).
Пример 158.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-3-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ил)циклопентан-1 -карбоновой кислоты
Смесь из 0,20 г (0,46 ммоль) амида 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты, 0,12 мл 70%-ной метахлорпербензойной кислоты и 10,0 мл хлороформа в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем разбавляют водой, несколькими каплями 2н. №1ОН и этилацетатом. Далее смесь помещают на ночь в морозильную камеру, после извлечения из которой смесь оттаивают с образованием между обеими фазами кристаллического слоя, который отфильтровывают и сушат.
Значение К 3,14 мин (ЖХВР-МС, метод 4).
С22Н2бСШэО3§ (447,98).
Масс-спектр: (М+Н)+=448/450 (изотопы хлора).
- 57 015188
Пример 159.
№[1-(7-Бензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-2-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
С1 (а) 1-Бензил-5-хлоразепан-4-карбальдегид.
К 310 мл (4 моль) ДМФ при 10-20°С в течение 40 мин по каплям добавляют 273 мл (3 моль) оксихлорида фосфора, после чего перемешивают в течение 30 мин, смешивают с 400 мл дихлорметана и 239,7 г (1 моль) 1-бензилгексагидро-4Н-азепинона и перемешивают еще в течение 4 ч. Далее смесь сливают в 3 л смеси воды со льдом, перемешивают в течение 30 мин и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, после чего сырой продукт растирают с ацетоном.
Выход: 177,8 г (62%).
Значение Кг: 0,69 (силикагель: дихлорметан/этилацетат/этанол в соотношении 4:2:0,1).
С14Н16СШО (249,74).
(б) 7-Бензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5й]азепин-2-иламин.
4,60 г (0,20 моль) натрия растворяют в 250 мл этанола и при комнатной температуре смешивают с 5,90 г (0,10 ммоль) гидрохлорида гуанидина и 24,97 г (0,10 моль) 1-бензил-5-хлоразепан-4карбальдегида. Далее смесь в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником, после чего в течение 15 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 500 мл дихлорметана и трижды промывают 400 мл воды. После этого очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол в соотношении 95:5), концентрируют в вакууме и растирают с этанолом.
Выход: 1,97 г (8%).
С15Н^4 (254,33).
Масс-спектр: (М+Н)+=255.
(в) №[1-(7-Бензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-2-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
0,63 г (2,75 ммоль) 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,4-диметил-4Н-оксазол-5-она и 0,70 г (2,75 ммоль) 7бензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-й]азепин-2-иламина суспендируют в 0,350 мл ледяной уксусной кислоты, 3,15 мл толуола и 3,5 мл ДМФ и перемешивают в течение 20 ч при 110°С. После этого разделяют хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении 100:0^93:7). Затем смешивают с этилацетатом, промывают 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Выход: 0,20 г (15%).
Значение Кг: 0,5 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 90:10).
С24Н26СШ5О28 (484,01).
Масс-спектр: (М-Н)-=482/4 (изотопы хлора).
Пример 160.
№[1-Метил-1-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3й]азепин-2-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен2-карбоновой кислоты
С1 (а) 6,7,8,9-Тетрагидро -5Н -пиридо [2,3-ά] азепин-2- иламин.
1,2 г (3,68 ммоль) 7-бензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-й]азепин-2-иламина растворяют в 20 мл метанола и смешивают с 0,12 г оксида палладия. После этого гидрируют в аппарате Парра при 50°С и при давлении водорода 1 бар. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Продукт перекристаллизовывают из метанола.
Выход: 0,50 г (57%).
Значение Кг: 0,21 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 5:1:0,1).
Температура плавления: 290°С.
С9Н13^ (163,22).
(б) трет-Бутиловый эфир 2-амино-5,6,8,9-тетрагидропиридо[2,3-й]азепин-7-карбоновой кислоты.
0,38 г (1,61 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-й]азепин-2-иламина суспендируют в 10 мл дихлорметана, после чего добавляют 0,667 г (4,83 ммоль) карбоната калия и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом медленно по каплям добавляют 0,369 г (1,69 ммоль) ВОС-ангидрида в 10 мл дихлорметана, перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре, разбавляют 20 мл дихлорметана и промывают водой. Сырой продукт сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этанол в соотно
- 58 015188 шении 98:2^90:10).
Выход: 0,20 г (47%).
Значение К£: 0,5 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 90:10).
С14Н21^О2 (263,34).
(в) трет-Бутиловый эфир 2-{2-[(5-хлортиофен-2-ил)карбамиламино]-2-метилпропиониламино}5,6,8,9-тетрагидропиридо[2,3-й]азепин-7-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1(е) из трет-бутилового эфира 2-амино5,6,8,9-тетрагидропиридо[2,3-й]азепин-7-карбоновой кислоты и 2-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]2-метилпропионовой кислоты с использованием ГАТУ и Ν-ММ в ДМФ при 70°С с последующей очисткой на силикагеле (элюент: дихлорметан/этанол в соотношении 100:0^97:3).
Выход: 0,15 г (40%).
Значение К£: 0,65 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 90:10).
С23Н29СШ4О48 (493,02).
(г) №[1-Метил-1-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-й]азепин-2-илкарбамоил)этил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
0,150 г (0,30 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{2-[(5-хлортиофен-2-ил)карбамиламино]-2метилпропиониламино}-5,6,8,9-тетрагидропиридо[2,3-й]азепин-7-карбоновой кислоты при комнатной температуре растворяют в 2 мл дихлорметана, смешивают с 0,40 мл (5,23 ммоль) трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 ч. После этого концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на КР-материале (2отЬах 81аЬ1еВопй С18, 3,5 мкм; элюент: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 80:20:0,1^10:90:0,1).
Выход: 0,080 г (52%).
Значение К£: 0,25 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 90:10:1).
С18Н21СШ4О28 (392,91).
Масс-спектр: (М+Н)+=393/395 (изотопы хлора).
Пример 161.
№[1-Метил-1-(7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-й]азепин-2-илкарбамоил)этил]амид 5-
мг (0,14 ммоль) №[1-метил-1-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-й]азепин-2-илкарбамоил)этил]амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 1 мл (26,50 ммоль), после чего добавляют 15,0 мкл (0,20 ммоль) 37%-го раствора формальдегида в воде и перемешивают в течение 3 ч при 90°С. Затем смесь концентрируют в вакууме.
Выход: 40 мг (56%).
Значение К£: 0,25 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 80:20:2).
С19Н23СШ4О28 (604,94).
Масс-спектр: (М+Н)+=407/9 (изотопы хлора).
Аналогично описанным в приведенных выше примерах или известным из литературы методам синтеза из аминокислотных производных, бензазепиновых производных и производных тиофенкарбоновой кислоты можно получить следующие соединения.
№ Структурная формула Пик(-и) массспектра Значение К£, соответственно
Название
162 (М+Н)+ = 440/442/444 (комбинация изотонов 2-х атомов хлора) Кг: 0,33; КР-8; МеОН/5%-ный раствор МаС1 в соотношении 6:4
М-[1-метил-1-(3-метил-9-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й(|азепин-7- илкарбамоил1этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
163 (М+Н)+ = 448/450 (изотопы хлора) К£: 0,75; силикагель; СНгС^/этанол/аммиак в соотношении 80.20:2
амид 3-[(5-хлортиофе11-2-ил)карбониламино]-К-(3,5-диметил-2,3,4.5тетрагидро- 1Н-бензо[</]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
- 59 015188
Пример 164.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклопентан-3 -трет-бутокси-1 -карбоновой кислоты
Пример 165.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклопентан-3 -гидрокси-1 -карбоновой кислоты
Пример 166.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)циклопентан-3 -оксо-1-карбоновой кислоты
Пример 167.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Пример 168.
Амид 3 -[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Пример 169.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3ά] азепин-3-ил)циклопентан-1 -карбоновой кислоты
Пример 170.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-1-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
- 60 015188
Пример 171.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [ά] азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Пример 172.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Пример 173.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-5-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Пример 174.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-1-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Пример 175.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3 -метил-1,1 -дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [б]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Пример 176.
Амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-5-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
- 61 015188
Пример 177.
И-[1-Метил-1-(3-метил-9-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-
Пример 178.
И-[1-Метил-1-(10-метил-10-азатрицикло[6,3,2,02,7]тридека-2(7),3,5-триен-4-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 179.
И-[1-Метил-1-(10-метил-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-илкарбамоил)этил]амид
5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 180.
И-[4-Метилсульфониламино-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [4]азепин-7илкарбамоил)бутил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 181.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-И-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7ил)-3 -цианоциклопентан-1 -карбоновой кислоты
Пример 182.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-И-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7ил)-3-диметиламинокарбонилциклопентан-1-карбоновой кислоты
Пример 183.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-И-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[4]азепин-7ил)-3-метоксикарбонилциклопентан-1-карбоновой кислоты
- 62 015188
Пример 184.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-
N-[1-Метил-1-(3-метил-9-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 186.
Амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7ил)-3 -цианоциклопентан-1 -карбоновой кислоты
В приведенных ниже примерах описано получение фармацевтических лекарственных форм, которые содержат в качестве действующего вещества любое из соединений общей формулы (I).
Пример А.
Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг действующего вещества на 10 мл. Состав:
действующее вещество 75,0 мг маннит 50,0 мг вода для инъекций до 10,0 мл
Получение. Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После расфасовывания в ампулы раствор сушат вымораживанием. Готовый для применения раствор приготавливают растворением сухого состава в воде для инъекций.
Пример Б.
Ампула с сухим препаратом, содержащим 35 мг действующего вещества на 2 мл.
Состав:
действующее вещество 35,0 мг маннит 100,0 мг вода для инъекций до 2,0 мл
Получение. Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После расфасовывания в ампулы раствор сушат вымораживанием. Готовый для применения раствор приготавливают растворением сухого состава в воде для инъекций.
Пример В.
Таблетка с 50 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 50,0 мг
(2) лактоза 98,0 мг
(3) кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) стеарат магния 2,0 мг 215,0 мг
Получение. Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой.
Диаметр таблетки: 9 мм.
- 63 015188
Пример Г.
Таблетка с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество (2) лактоза (3) кукурузный крахмал (4) поливинилпирролидон (5) стеарат магния 350,0 мг 136,0 мг 80,0 мг 30,0 мг 4,0 мг 600,0 мг
Получение. Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой.
Диаметр таблетки: 12 мм.
Пример Д.
Капсулы с 50 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество (2) кукурузный крахмал, высушенный (3) лактоза, порошковая (4) стеарат магния 50,0 мг 58,0 мг 50,0 мг 2,0 мг 160,0 мг
Получение. Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 3.
Пример Е.
Капсулы с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество (2) кукурузный крахмал, высушенный (3) лактоза, порошковая (4) стеарат магния 350,0 мг 46,0 мг 30,0 мг 4,0 мг 430,0 мг
Получение. Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 0.
Пример Ж.
Суппозитории с 100 мг действующего вещества.
Состав 1 свечи:
действующее вещество полиэтиленгликоль (ММ 1500) полиэтиленгликоль (ММ 6000) сорбитанмоностеарат полиэтилена 100,0 мг 600,0 мг 460,0 мг 840,0 мг 2000,0 мг
Получение. Полиэтиленгликоль расплавляют совместно с сорбитанмоностеаратом полиэтилена.
При 40°С в полученной расплавленной массе гомогенно диспергируют измельченное действующее вещество. После этого расплавленную массу охлаждают до 38°С и разливают по предварительно слегка охлажденным формам для суппозиториев.

Claims (13)

1. Соединения общей формулы (I) в которой Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (II) где К1 и К4 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК7а-, -СК7ЬК7е- или -С(О)-группу, где
К7а, К7Ь, К7е независимо друг от друга обозначают атом фтора, гидроксигруппу, С1-С5алкилоксигруппу, тетрагидрофуранил, оксетанил, аминогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5алкил)аминогруппу, С3-С5-циклоалкилениминогруппу, С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, С1-С5-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами фтора, гидрокси-С1-С5-алкил, С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкил, амино-С1-С5-алкил, С1-С5-алкиламино-С1-С5-алкил, ди(С1-С5-алкил)амино-С1-С5-алкил, С4-С7циклоалкиленимино-С1-С5-алкил, карбокси-С0-С5-алкил, С1-С5-алкилоксикарбонил-С0-С5-алкил, аминокарбонил-С0-С5-алкил, С1-С5-алкиламинокарбонил-С0-С5-алкил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил-С0-С5алкил, С4-С7-циклоалкилениминокарбонил-С0-С5-алкил, фенил или 5- либо 6-членный гетероарил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, гидроксигруппы, метоксигруппы, цианогруппы, С1-С5-алкила и атомов фтора, хлора и брома, при этом оба остатка К7Ь, К7е не могут быть одновременно присоединены через гетероатом к кольцевому атому углерода, за исключением случая, когда -С(К7ЬК7е)- соответствует -СЕ2-группе, или два остатка К7Ь, К7е совместно с кольцевым атомом углерода могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-членный насыщенный карбоцикл или циклопентеновое, циклогексеновое, оксетановое, азетидиновое, тиетановое, тетрагидрофурановое, пирролидиновое, тетрагидротиофеновое, тетрагидропирановое, пиперидиновое, пентаметиленсульфидное, гексаметилениминовое, 1,3-диоксолановое, 1,4-диоксановое, гексагидропиридазиновое, пиперазиновое, тиоморфолиновое, морфолиновое, 2-имидазолидиноновое, 2оксазолидиноновое, тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноновое либо [1,3]оксазинан-2-оновое кольцо, метиленовые группы которого могут быть замещены 1-2 С1-Сз-алкильными или СЕ3-группами, и/или метиленовые группы которого, если они не присоединены к гетероатому, могут быть замещены 1-2 атомами фтора, и/или в котором -СН2-группа рядом с Ν-атомом может быть заменена на -СО-группу, и/или каждая из иминогрупп которого может быть замещена С1-С3-алкилом или С1-С3-алкилкарбонилом, и/или в котором атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфоновой группы;
К2 и К3 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК8а-, -СК8ЬК8е- или -С(О)-группу, где
К8а, к8Ь, к8с независимо друг от друга обозначают С1-С5-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами фтора, гидрокси-С1-С5-алкнл, С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкнл, амино-С1-С5-алкнл, С1-С5алкиламино-С1-С5-алкил, ди(С1-С5-алкил)амино-С1-С5-алкил, С4-С7-циклоалкиленимино-С1-С5-алкил, карбокси-С0-С5-алкил, С1-С5-алкилоксикарбонил-С0-С5-алкил, аминокарбонил-С0-С5-алкил, С1-С5алкиламинокарбонил-С^Сз-алкил, ди(С1-С5-алкнл)аминокарбонил-С0-С5-алкнл или С4-С7циклоалкилениминокарбонил-С0-С5-алкил или два остатка К8Ь, К8е совместно с кольцевым атомом углерода могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-членный насыщенный карбоцикл или циклопентеновое, циклогексеновое, оксетановое, азетидиновое, тиетановое, тетрагидрофурановое, пирролидиновое, тетрагидротиофеновое, тетрагидропирановое, пиперидиновое, пентаметиленсульфидное, гексаметилениминовое, гексагидропиридазиновое, тетрагидро2(1Н)-пиримидиноновое либо [1,3]оксазинан-2-оновое кольцо, метиленовые группы которого могут быть замещены 1-2 С1-С3-алкильными или СЕ3-группами, и/или метиленовые группы которого, если они не присоединены к гетероатому, могут быть замещены 1-2 атомами фтора, и/или в котором -СН2-группа рядом с атомом азота может быть заменена на -СО-группу, и/или каждая из иминогрупп которого может быть замещена С1-С3-алкилом или С1-С3-алкилкарбонилом, и/или в котором атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфоновой группы, при условии, что введенный в составе К8Ь или К8е гетероатом не может быть отделен от заместителя X в формуле (I) только одним атомом углерода и что в целом в формуле (II) могут присутствовать максимум четыре остатка, выбранных из К7а, К7Ь, К7е, К8а, К8Ь и К8е;
X обозначает атом кислорода либо серы, сульфеновую группу, сульфоновую группу или ΝΒ1группу, в которой
К1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, С1-С3-алкилоксигруппу, аминогруппу, С1С3-алкиламиногруппу, ди(С1-С3-алкнл)аминогруппу, Сз-Сз-алкил, С2-С5-алкенил-СН2-группу, С2-С5алкинил-СН2-группу, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-циклоалкенил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, бензил, С1-С5-алкилкарбонил, трифторметилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С1-С5-алкилсульфонил,
- 65 015188
С3-С6-циклоалкилсульфонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5алкил)аминокарбонил, С1-С5-алкилоксикарбонил или С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, при этом присутствующие в вышеуказанных группах метиленовые и метильные группы дополнительно могут быть замещены С1-С3-алкилом, карбоксигруппой либо С1-С5-алкоксикарбонилом или могут быть замещены гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, С1-С5диалкиламиногруппой либо С4-С7-циклоалкилениминогруппой, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8, и/или 1-3 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8;
А1 обозначает N или СК10;
А2 обозначает N или СК11;
А3 обозначает N или СК12, где
К10, К11 и К12 независимо друг от друга обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома либо йода, С1-С5-алкил, СЕ3-группу, С2-С5-алкенил, С2-С5-алкинил, цианогруппу, карбоксигруппу, С1-С5алкилоксикарбонил, гидроксигруппу, С1-С3-алкилоксигруппу, СЕ3О-группу, СНР2О-группу, СН2РОгруппу, аминогруппу, С1-С3-алкиламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминогруппу или С4-С7 циклоалкилениминогруппу, или
Ό представляет собой одну из четырех групп (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) и (ΙΙ-4)
СГС, алкил N
0,-Сзалкил
С1-С,апкиЛ'·,.,'
Анион
С,-С3алкип
1 2 3 1 2 3 4 где остатки А, А, А, К, К, К, К имеют указанные выше значения;
Анион в группе формулы (ΙΙ-4) обозначает фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат или тартрат;
К3 обозначает атом водорода или С1-С3-алкил;
К4 и К5 * * * * независимо друг от друга обозначают атом водорода, линейную либо разветвленную С1-С6алкильную, С2-С6-алкенильную или С2-С6-алкинильную группу, при этом атомы водорода метиленовых и/или метильных фрагментов линейной или разветвленной С1 -С6алкильной, С2-С6-алкенильной или С2-С6-алкинильной группы необязательно могут быть полностью или частично заменены на атомы фтора и/или один или два атома водорода линейной или разветвленной С1С6-алкильной, С2-С6-алкенильной или С2-С6-алкинильной группы в ее метиленовых и/или метильных фрагментах необязательно могут быть независимо друг от друга заменены на С3-С7-циклоалкил, нитрил, гидроксигруппу, С1-С5-алкилоксигруппу, атомы водорода которой необязательно могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, аллилоксигруппу, пропаргилоксигруппу, фенилметилоксигруппу, фенетилоксигруппу, С1-С5-алкилкарбонилоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонилоксигруппу, карбокси-С1-С5-алкилоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонил-С1-С5-алкилоксигруппу, С1-С5-алкилокси-С2-С5алкилоксигруппу, меркаптогруппу, С1-С5-алкилсульфанил, С1-С5-алкилсульфинил, С1-С5алкилсульфонил, карбоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С5алкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонилоксигруппу, ди(С1-С5алкил)аминокарбонилоксигруппу, С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, аминосульфонил, С1-С5алкиламиносульфонил, ди(С1-С5-алкил)аминосульфонил, С4-С7-циклоалкилениминосульфонил, ди(С1-С5алкил)фосфорил, аминогруппу, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, фенилкарбониламиногруппу, С1-С5-алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминокарбониламиногруппу, С1-С5-алкилоксикарбониламиногруппу, фенилметилоксикарбониламиногруппу, С1-С5-алкилокси-С2-С5-алкилокси-С1-С2-алкилкарбониламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, N-(01 -С5-алкилсульфонил)-С1 -С5-алкиламиногруппу, циклоалкилкарбониламиногруппу, 4-морфолинокарбониламиногруппу, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, где каждый из вышеуказанных карбо- и гетероциклов может быть замещен в кольце 1-4 С1-С3-алкильными или С1-С3С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминогруппу, С1-С5трифторацетиламиногруппу, С1-С5-алкилокси-С1-С5фенилкарбониламиногруппу,
С1-С5С3-С6- 66 015188 алкилкарбонильными группами или 1 или 2 оксогруппами и/или вышеуказанные фенильные и гетероарильные остатки могут быть заменены на 1 или 2 заместителя, выбранных из атомов фтора, хлора и брома, метила, метоксигруппы, аминогруппы и трифторметила, или два смежных атома углерода фенильного кольца могут быть замещены -СН2-О-СН2-группой и/или вышеуказанные алкильные группы могут быть замещены циано-С1-С5-алкилоксикарбонилом или карбоксигруппой, а вышеуказанные карбокс- или сульфонамиды необязательно дополнительно могут быть замещены у атома азота С1-С5-алкилом, и/или атомы водорода, соединенные с кр2-гибридизированными атомами углерода линейной или разветвленной С2-С6-алкенильной группы, необязательно могут быть полностью или частично заменены на атомы фтора, или обозначают карбоксигруппу, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, С3-С6циклоалкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С1-С5-алкилоксикарбонил, С4-С7циклоалкилениминокарбонил либо фенильную, моно- либо бициклическую гетероарильную, фенил-С1С5-алкильную или моно- либо бициклическую гетероарил-С1-С5-алкильную группу, при этом указанная группа в фенильной или гетероарильной части необязательно может быть одно-трехзамещенной идентичными или разными заместителями, выбранными из группы, включающей атомы фтора, хлора, брома и йода, С1-С5-алкил, трифторметил, бензил, аминогруппу, нитрогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1С5-алкил)аминогруппу, гидроксигруппу, С1-С5-алкилоксигруппу, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, карбоксигруппу и С1-С5-алкилоксикарбонил, или два смежных атома углерода фенильного кольца могут быть замещены -СН2-О-СН2-группой, или обозначают С3-С7-циклоалкильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, тетрагидрофуранильную либо тетрагидропиранильную группу, которая необязательно может быть замещена одним или двумя остатками, независимо друг от друга выбранными из С1-С3-алкила, ацетила, С1-С5-алкилоксикарбонила и гидроксикарбонила, или
К4 и К5 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С7циклоалкильную или С5-С7-циклоалкенильную группу, при этом одна из метиленовых групп С4-С7циклоалкильной группы может быть заменена на атом кислорода либо серы, -ΝΉ-группу, -Ν(Οι-Ο5алкил), -^С1-С4-алкилкарбонил), -^С1-С4-алкилоксикарбонил), карбонил, сульфинил или сульфонил и/или две непосредственно смежные друг с другом метиленовые группы С4-С7-циклоалкильной группы совместно могут быть заменены на -Ο^ΝΉ-группу, -С(О)^С1-С5-алкил), -8(О)2NН-группу или 8(О)2МС|-С5-алкил) и/или 1-3 атома углерода С3-С7-циклоалкильной группы необязательно могут быть независимо друг от друга замещены соответственно одним либо двумя атомами фтора или одной либо двумя С1-С5-алкильными группами или гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, формилоксигруппой, С1-С5-алкилкарбонилоксигруппой, С1-С5-алкилсульфанилом, С1-С5-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С1-С5-алкиламиносульфонилом, ди(С1-С5-алкил)аминосульфонилом, С4-С7-циклоалкилениминосульфонилом, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, ди(С1-С5-алкил)аминогруппой, С1-С5алкилкарбониламиногруппой, С1 -С5-алкилсульфониламиногруппой, Ν-(Όι -С5-алкилсульфонил)-С1 -С5алкиламиногруппой, С3-С6-циклоалкилкарбониламиногруппой, нитрилом, карбокси-С1-С5-алкилом, С1С5-алкилоксикарбонил-С1-С5-алкилом, карбоксигруппой, С1-С5-алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-С5-алкиламинокарбонилом, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонилом или С4-С7циклоалкилениминокарбонилом и/или 1 либо 2 атома углерода С5-С7-циклоалкенильной группы необязательно могут быть независимо друг от друга замещены соответственно С1-С5-алкилом, нитрилом, карбокси-С1-С5-алкилом, С1-С5-алкилоксикарбонил-С1-С5-алкилом, карбоксигруппой, С1-С5алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-С5-алкиламинокарбонилом, ди(С1-С5алкил)аминокарбонилом, С3-С6-циклоалкилениминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-С5алкиламиносульфонилом, ди(С1-С5-алкил)аминосульфонилом, С3-С6-циклоалкилениминосульфонилом или 1 либо 2 атомами фтора и/или 1 либо 2 атома углерода С4-С7-циклоалкенильной группы, которые соединены с другим атомом углерода не двойной связью, необязательно могут быть независимо друг от друга замещены гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, С1-С5-алкилкарбонилоксигруппой, Ц-С5алкилсульфанилом, С1-С5-алкилсульфонилом, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, ди(С1-С5алкил)аминогруппой, С1-С5-алкилкарбониламиногруппой, С1-С5-алкилсульфониламиногруппой, Ν-(ΌιС5-алкилсульфонил)-С1-С5-алкиламиногруппой или С3-С6-циклоалкилкарбониламиногруппой, при условии, что подобная, образованная совместно остатками К4 и К5 С3-С7-циклоалкильная или С5-С7циклоалкенильная группа, в которой 2 гетероатома в цикле из группы, включающей атом кислорода и атом азота, отделены друг от друга точно одной необязательно замещенной -СН2-группой и/или одна или обе метиленовые группы цикла, которые непосредственно соединены с атомом углерода, к которому присоединены остатки К4 и К5, заменены на гетероатом из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, и/или присоединенный к циклической группе заместитель, который отличается тем, что гетероатом из группы, включающей атом кислорода, атом азота, атом серы и атом фтора, непосредственно присоединен к циклической группе, отделен от другого гетероатома из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, за исключением сульфоновой группы, точно одной необязательно замещенной метиленовой группой и/или два атома в кольце образуют -О-О- или -З-О-связь, исключена из объема изобретения;
- 67 015188
М представляет собой тиофеновое кольцо формулы (III) которое через положение 2 присоединено к карбонильной группе в формуле (I) и в положении 5 замещено остатком К2 и необязательно дополнительно замещено остатком К6 и в котором
К2 обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо йода, метоксигруппу, С1-С2-алкил, формил, НН2СО-группу или этинил;
К6 обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо йода, С1-С2-алкил или аминогруппу, при этом под упомянутым выше в определениях заместителей выражением гетероарильная группа или гетероарил подразумевается, если не указано иное, моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5-членной, либо содержит необязательно замещенную С1-Сз-алкилом иминогруппу, атом кислорода или серы, либо содержит необязательно замещенную С1-С3-алкилом иминогруппу или атом кислорода или серы и дополнительно один или два атома азота, либо содержит необязательно замещенную С1-С3-алкилом иминогруппу и три атома азота и с которой, кроме того, через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное атомом фтора, хлора либо брома, С1-С3алкилом, гидроксигруппой, С1-С3-алкилоксигруппой, аминогруппой, С1-С3-алкиламиногруппой, ди(С1С3-алкил)аминогруппой или С3-С6-циклоалкилениминогруппой фенильное кольцо и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода гетероциклической части или сконденсированного фенильного кольца, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением атом галогена подразумевается, если не указано иное, атом из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные, алкенильные, алкинильные и алкилоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или разными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп могут быть, если не указано иное, полностью или частично заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1, где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (II) в которой К1 и К4 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК7а-, -СК7ЬК7с- или -С(О)-группу, где
К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга обозначают атом фтора, гидроксигруппу, С1-С5алкилоксигруппу, С1-С5-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами фтора, гидрокси-С1-С5-алкил, С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкил, фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, гидроксигруппы, метоксигруппы, цианогруппы, С1-С5-алкила и атомов фтора, хлора и брома, или 5- либо 6-членную гетероарильную группу, при этом оба остатка К7Ь, К7с не могут быть одновременно присоединены через гетероатом к кольцевому атому углерода, за исключением случая, когда -С(К7ЬК7с)- соответствует -СР2-группе, или два остатка К7Ь, К7с совместно с кольцевым атомом углерода могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-членный насыщенный карбоцикл или циклопентеновое, циклогексеновое, оксетановое, тетрагидрофурановое либо тетрагидропирановое кольцо, метиленовые группы которого могут быть замещены 1 или 2 С1-С3-алкильными группами или СР3-группами и/или метиленовые группы которого, если они не присоединены к гетероатому, могут быть замещены 1 или 2 атомами фтора;
К2 и К3 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК8а-, -СК8ЬК8с- или -С(О)-группу, где
К8а, к8Ь, К8с независимо друг от друга обозначают С1-С5-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами фтора, гидрокси-С1-С5-алкил или С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкил или два остатка К8Ь, К8с совместно с кольцевым атомом углерода могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-членный карбоцикл или циклопентеновое, циклогексеновое, оксетановое, тетрагидрофурановое либо тетрагидропирановое кольцо, метиленовые группы которого могут быть замещены 1 или 2 С1-С3алкильными группами или СР3-группами и/или метиленовые группы которого, если они не присоединены к гетероатому, могут быть замещены 1 или 2 атомами фтора, при условии, что введенный в составе К8Ь или К8с гетероатом не может быть отделен от заместителя X в формуле (I) только одним атомом углерода и что в целом в формуле (II) могут присутствовать максимум четыре остатка, выбранных из К7а, К7Ь, К7с, К8а, К8Ь и К8с;
X обозначает атом кислорода либо серы, сульфеновую группу, сульфоновую группу или ΝΡ.1группу, в которой
- 68 015188
В1 представляет собой атом водорода, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил-СН2-группу, С2-С5-алкинил-СН2группу, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-циклоалкенил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, бензил, С1-С5алкилкарбонил, трифторметилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С1-С5-алкилсульфонил, С3-С6циклоалкилсульфонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С1С5-алкилоксикарбонил или С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, при этом присутствующие в вышеуказанных группах метиленовые и метильные группы дополнительно могут быть замещены С1-С3-алкилом, карбоксигруппой или С1-С5-алкоксикарбонилом либо могут быть замещены гидроксигруппой, С1-С5алкилоксигруппой, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, С1-С5-диалкиламиногруппой или С4-С7циклоалкилениминогруппой, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8, и/или 1-3 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8;
А1, А2 и А3 имеют указанные для каждого из них в п.1 значения, или
Ό представляет собой одну из четырех групп (11-1а), (11-2а), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4)
Анион в группе формулы (ΙΙ-4) обозначает фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат или тартрат; В3 обозначает атом водорода;
В4, В5 и М имеют указанные для каждого из них в п.1 значения, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
3. Соединения общей формулы (Ι) по п.1 или 2, где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (ΙΙ) где К1, К2, К3 и К4 имеют указанные для них в п.1 или 2 значения;
X обозначает NΚ1-группу, в которой
В1 представляет собой атом водорода, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил-СН2-группу, С2-С5-алкинил-СН2 группу, С3-С6-циклоалкил или С4-С6-циклоалкенил, при этом присутствующие в вышеуказанных группах метиленовые и метильные группы дополнительно могут быть замещены С1-С3-алкилом, карбоксигруппой или С1-С5-алкоксикарбонилом либо могут быть замещены гидроксигруппой, С1-С5алкилоксигруппой, аминогруппой, С1-С5-алкиламиногруппой, С1-С5-диалкиламиногруппой или С4-С7циклоалкилениминогруппой, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к гетероатому из группы, включающей О, N и 8, и/или 1-3 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к атому азота;
А1 обозначает N или СВ10;
А2 обозначает N или СВ11;
А3 обозначает N или СВ12, где
В10, В11 и В12 независимо друг от друга обозначают атом водорода, фтора, хлора либо брома, С1-С5алкил, СЕ3-группу, цианогруппу, карбоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонил, гидроксигруппу, С1-С3алкилоксигруппу, СЕ3О-группу, СНЕ2О-группу или СН2ЕО-группу, или
Ό представляет собой одну из четырех групп (П-1а), (П-2а), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4)
- 69 015188
Ο,-Ο,θηκιιηΝ
С,-С,алкил\ ' . ζ4+ 0 кД4
Ο,-Сзалкил χ ''γ[ '''Ά2
Анион >,+ I ОН).
С,-С3алкил ку дЗ-^ -где остатки А1, А2, А3, К1, К2, К3, К4 имеют указанные выше значения;
Анион в группе формулы (ΙΙ-4) может быть выбран из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат и тартрат;
Я3, Я4, Я5 и М имеют указанные для каждого из них в п.1 или 2 значения, при этом Я6 представляет собой атом водорода, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
4. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-3, где
Ό, Я3 и М имеют указанные для каждого из них в одном из пп.1-3 значения;
Я4 обозначает линейную либо разветвленную С3-С6-алкенильную либо С3-С6-алкинильную группу, линейную либо разветвленную С£-С6-алкильную группу, атомы водорода которой необязательно могут быть полностью или частично заменены на атомы фтора и в которой один или два атома водорода необязательно могут быть независимо друг от друга заменены на С.'з-С--циклоалкил. гидроксигруппу, С1-С5алкилоксигруппу, фенилметилоксигруппу, фенетилоксигруппу, карбокси-С1-С5-алкилоксигруппу, С1-С5алкилоксикарбонил-С1 -С5-алкилоксигруппу, С1 -С5-алкилокси-С2-С5алкилоксигруппу, С.’| -С5алкилсульфанил, С1-С5-алкилсульфинил, С1-С5-алкилсульфонил, карбоксигруппу, С1-С5алкилоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С1-С5алкиламинокарбонилоксигруппу, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонилоксигруппу, С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, аминогруппу, С1-С5-алкиламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминогруппу, С1-С5алкилкарбониламиногруппу, трифторацетиламиногруппу, С1-С5-алкилокси-С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, фенилкарбониламиногруппу, С1-С5-алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-С5алкил)аминокарбониламиногруппу, С1-С5-алкилоксикарбониламиногруппу, фенилметилоксикарбониламиногруппу, С1-С5-алкилокси-С2-С5-алкилокси-С1-С2-алкилкарбониламиногруппу, С1-С5-алкилсульфониламиногруппу, С3-С6-циклоалкилкарбониламиногруппу или 4-морфолинокарбониламиногруппу, где каждый из вышеуказанных карбо- и гетероциклов может быть замещен в кольце 1-4 С1-С3алкильными либо С1-С3-алкилкарбонильными группами или 1 или 2 оксогруппами и/или вышеуказанные фенильные и гетероарильные остатки могут быть заменены на 1 или 2 заместителя, выбранных из фтора, хлора, брома, метила, метоксигруппы и трифторметила, или два смежных атома углерода фенильного кольца могут быть замещены -СН2-О-СН2-группой и/или вышеуказанные алкильные группы могут быть замещены циано-С1-С5-алкилоксикарбонилом или карбоксигруппой, а вышеуказанные карбокс- или сульфонамиды необязательно дополнительно могут быть замещены у атома азота С1-С5-алкилом, или обозначает фенильную, фенил-С1-С2-алкильную, гетероарил-С1-С2-алкильную или С-связанную гетероарильную группу, где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей имидазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, пиразолил, тетразолил, бензимидазолил, индолил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, 1,2,4-триазолил и пиридинил, и где указанная группа в фенильной или гетероарильной части необязательно может быть одно- или двузамещена одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атомов хлора и фтора, С1-С3-алкила, бензила, гидроксигруппы, аминогруппы, СЕ3-группы, СН3О-группы и СНЕ2О-группы;
Я5 обозначает атом водорода, линейную либо разветвленную С1-С4-алкильную группу, атомы водорода которой необязательно могут быть полностью или частично заменены на атомы фтора, или обозначает пропаргил или С1-С3-алкилокси-С1-С3-алкил или
Я4 и Я5 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С5-С6циклоалкенильную или С3-С7-циклоалкильную группу, при этом одна из метиленовых групп С4-С7циклоалкильной группы может быть заменена на атом кислорода либо серы, -ΝΉ-группу, -Ν(Ο1-Ο5алкил), -^С1-С4-алкилкарбонил), карбонил, сульфинил или сульфонил или две непосредственно смежные друг с другом метиленовые группы С4-С7-циклоалкильной группы совместно могут быть заменены на -С(О)NН-группу, -С(О)^С1-С5-алкил), -8(О)2NН-группу или -8(О)^(С1-С5-алкил) и/или 1 или 2 ато- 70 015188 ма углерода С3-С7-циклоалкильной группы необязательно могут быть независимо друг от друга замещены соответственно одним или двумя атомами фтора или одной или двумя С1-С5-алкильными группами либо гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, формилоксигруппой, аминогруппой, С1-С5алкиламиногруппой, ди(С1-С5-алкил)аминогруппой, С1-С5-алкилкарбониламиногруппой, С3-С6циклоалкилкарбониламиногруппой, нитрилом, карбоксигруппой, С1-С5-алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-С5-алкиламинокарбонилом, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонилом или С4-С7циклоалкилениминокарбонилом, при условии, что подобная, образованная совместно остатками К4 и К5 С3-С7-циклоалкильная группа, в которой два гетероатома в цикле из группы, включающей атом кислорода и атом азота, отделены друг от друга точно одной необязательно замещенной -СН2-группой и/или одна или обе метиленовые группы цикла, которые непосредственно соединены с атомом углерода, к которому присоединены остатки К4 и К5, заменены на гетероатом из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, и/или присоединенный к циклической группе заместитель, который отличается тем, что гетероатом из группы, включающей атом кислорода, атом азота, атом серы и атом фтора, непосредственно присоединен к циклической группе, отделен от другого гетероатома из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, точно одной необязательно замещенной метиленовой группой и/или два атома в кольце образуют -О-О- или -8-О-связь, исключена из объема изобретения, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
5. Соединения общей формулы (Ι) по одному из пп.1-4, где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (ΙΙ) где К1 и К4 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК7а- или -СК7ЬК7с-группу, где
К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга обозначают С1 -С2-алкил или фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, гидроксигруппы, метоксигруппы, цианогруппы, С1-С5-алкила, атома фтора, атома хлора и атома брома;
К2 и К3, каждый, обозначают -СН2-группу;
Х обозначает NК1-группу, в которой
К1 представляет собой атом водорода, С1-С5-алкил, С2-С4-алкенил-СН2-группу, С2-С4-алкинил-СН2группу или Сз-С6-циклоалкил, при этом присутствующие в вышеуказанных С2-С5-алкильных группах метиленовые и метильные группы могут быть замещены 1-3 атомами фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к атому азота;
А1 обозначает N или СК10;
А2 обозначает N или СК11;
А3 обозначает N или СК12, где
К10, К11 и К12 независимо друг от друга обозначают атом водорода, фтора либо хлора, Сг-С3-алкил, СР3-группу, гидроксигруппу или СН3О-группу, или
Ό обозначает одну из групп (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4)
Анион в группе формулы (ΙΙ-4) может быть выбран из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат и тартрат;
К3 обозначает атом водорода;
К4 обозначает линейную либо разветвленную С3-С6-алкенильную или С3-С6-алкинильную группу, линейную либо разветвленную С1-С4-алкильную группу, атомы водорода которой необязательно частично могут быть заменены на один-четыре атома фтора и в которой один или два атома водорода необязательно могут быть независимо друг от друга заменены на С3-С7-циклоалкил, гидроксигруппу, С1-С5алкилоксигруппу, фенилметилоксигруппу, С1-С5-алкилсульфанил, С1-С5-алкилсульфинил, С1-С5алкилсульфонил, карбоксигруппу, С1-С5-алкилоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С5-алкиламинокарбонил, ди(С1-С5-алкил)аминокарбонил, С4-С7-циклоалкилениминокарбонил, аминогруппу, С1-С5алкиламиногруппу, ди(С1-С5-алкил)аминогруппу, С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, карбокси-С1-С5алкилкарбониламиногруппу или С1-С5-алкилоксикарбонил-С1-С5-алкилкарбониламиногруппу, где вышеуказанные фенильные остатки могут быть заменены на 1 или 2 заместителя, выбранных из фтора, хлора, брома, метила, метоксигруппы и трифторметила, или вышеуказанные карбоксамиды необязательно дополнительно могут быть замещены у атома азота С1-С5-алкилом,
- 71 015188 или обозначает фенильную, фенил-С1-С2-алкильную, гетероарил-С1-С2-алкильную или С-связанную гетероарильную группу, при этом гетероарильная группа выбрана из группы, включающей имидазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, пиразолил, тетразолил, бензимидазолил, индолил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил и пиридинил, и указанная группа необязательно может быть одно- или двузамещена в фенильной или гетероарильной части одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атомов хлора и фтора, С£-С3-алкила, СЕ3-группы, НО-группы, СН3О-группы и СНЕ2О-группы;
К5 обозначает атом водорода, линейную либо разветвленную С1-С4-алкильную группу, пропаргил или С1-С3-алкилокси-С1-С3-алкил или
К4 и К5 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С5-С6циклоалкенильную или С3-С7-циклоалкильную группу, при этом одна из метиленовых групп С4-С7циклоалкильной группы может быть заменена на атом кислорода либо серы или сульфонил или 1 или 2 атома углерода С3-С7-циклоалкильной группы необязательно могут быть независимо друг от друга замещены соответственно одним или двумя атомами фтора или одной или двумя С1-С5-алкильными группами либо гидроксигруппой, С1-С5-алкилоксигруппой, формилоксигруппой, нитрилом, карбоксигруппой, С1-С5-алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, С1-С5-алкиламинокарбонилом, ди(С£-С5алкил)аминокарбонилом или С4-С7-циклоалкилениминокарбонилом, при условии, что подобная, образованная совместно остатками К4 и К5 С3-С7-циклоалкильная группа, в которой одна из метиленовых групп цикла, которая непосредственно соединена с атомом углерода, к которому присоединены остатки К4 и К5, заменена на атом кислорода либо серы, исключена из объема изобретения;
М представляет собой тиофеновое кольцо формулы (III) .3.
которое через положение 2 присоединено к карбонильной группе в формуле (I) и в положении 5 замещено остатком К2 и в котором
К2 обозначает атом хлора либо брома или этинил;
К6 обозначает атом водорода, при этом упомянутые выше в определениях заместителей алкильные, алкенильные, алкинильные и алкилоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или разными, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
6. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-5, где
Ό обозначает замещенную бициклическую систему формулы (II) (II), где К1 и К4 независимо друг от друга обозначают -СН2-, -СНК7а- или -СК7ЬК7с-группу, где
К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга обозначают С£-С2-алкил;
К2 и К3, каждый, обозначают -СН2-группу;
X обозначает ЫК?-группу, в которой
К1 представляет собой атом водорода или С1-С5-алкильную либо С3-С6-циклоалкильную группу, при этом в присутствующих в вышеуказанных группах метиленовых и метильных группах 1-3 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора, если такие метиленовые или метильные группы не присоединены непосредственно к атому азота;
А1 обозначает СК10;
А2 обозначает СК11;
А3 обозначает СК12, где
К10, К11 и К12 независимо друг от друга обозначают атом водорода, фтора либо хлора, С1-С3-алкил, СЕ3-группу, НО-группу или СН3О-группу, или
Ό обозначает группу (П-4) (И-4),
Анион может быть выбран из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, бензоат, салицилат, сукцинат, цитрат и тартрат, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
7. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-6, в которых ни К4, ни К5 не могут обозначать атом водорода, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
- 72 015188
8. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-6, в которых К4 и К5 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С5-С6-циклоалкенильную или Сз-С7-циклоалкильную группу, при этом одна из метиленовых групп С-|-С--циклоалкильной группы может быть заменена на атом кислорода либо серы, при условии, что подобная, образованная совместно остатками К4 и К5 С3-С7циклоалкильная группа, в которой одна из метиленовых групп цикла, которая непосредственно соединена с атомом углерода, к которому присоединены остатки К4 и К5, заменена на атом кислорода либо серы, исключена из объема изобретения, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
9. Соединение общей формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей амид 3-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты, амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты, №[1-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, амид 5-этинил-№[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7илкарбамоил)этил]тиофен-2-карбоновой кислоты, №[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5бромтиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-метокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, амид 1-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты, амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты, амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)тетрагидротиофен-3 -карбоновой кислоты, амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)циклобутан-1-карбоновой кислоты, амид 1-[(5-бромтиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)циклопент-3 -ен-1 -карбоновой кислоты, амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7ил)циклогексан-1-карбоновой кислоты, №[2-бензилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-бензилокси-1 -метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-гидрокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (К)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[3-гидрокси-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты,
N-[1 -метил-3 -диметиламинокарбонил-1 -(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [й]азепин-7илкарбамоил)пропил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(4-гидроксифенил)-1-метил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[1-метил-1-(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №{1-метил-1-[3-метил-5-(4-аминофенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил]этил}амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-этокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[3-метокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-изопропилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[3-бензилокси-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (К)5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, амид 1-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-3,4-диметокси-№(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [й]азепин-7-ил)циклопентан-1-карбоновой кислоты, №[С-(1-метилпиразол-3-ил)-С-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин-7-илкарбамоил)- 73 015188 метил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-фенил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (В)-5хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(фуран-2-ил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (В)5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(4-метоксифенил)-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид
5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(4-гидроксифенил)-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (В)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-циклогексил-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (В)5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,
N-[3 -аминокарбонил-1 -(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7-илкарбамоил)пропил]амид (В)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-ацетиламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (В)5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-бензоиламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7-илкарбамоил)этил]амид (В)5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(2-гидроксикарбонилэтил)карбониламино-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (В)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(2-гидроксикарбонилэтил)карбониламино-1-(3 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [б]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (В)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, №[2-(4-метоксикарбонилбутил)карбониламино-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин-7илкарбамоил)этил]амид (В)-5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, иодид №[1-метил-1-(3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепиний-7илкарбамоил)этил] амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты, амид 3-[(5-хлортиофен-2-ил)карбониламино]-№(3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин7-ил)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
10. Физиологически совместимые соли соединений по одному из пп.1-9.
11. Лекарственное средство, содержащее соединение по одному из пп.1-9 или физиологически совместимую соль по п.10 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
12. Применение соединения по одному из пп.1-9 или физиологически совместимой соли по п.10 для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на фактор Ха и/или на родственные серинпротеазы.
13. Способ приготовления лекарственного средства по п.11, отличающийся тем, что соединение по одному из пп.1-9 или физиологически совместимую соль по п.10 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200702620A 2005-06-30 2006-06-28 Замещенные глицинамиды с антитромботическим и ингибирующим фактор xa действием EA015188B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05014270 2005-06-30
PCT/EP2006/063611 WO2007003536A1 (de) 2005-06-30 2006-06-28 Substituierte glycinamide mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702620A1 EA200702620A1 (ru) 2008-06-30
EA015188B1 true EA015188B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=35907001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702620A EA015188B1 (ru) 2005-06-30 2006-06-28 Замещенные глицинамиды с антитромботическим и ингибирующим фактор xa действием

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20100216769A1 (ru)
EP (1) EP1899330B9 (ru)
JP (1) JP4768016B2 (ru)
KR (1) KR101321722B1 (ru)
CN (1) CN101213195B (ru)
AR (1) AR054627A1 (ru)
AT (1) ATE489381T1 (ru)
AU (1) AU2006265216B2 (ru)
BR (1) BRPI0612580A8 (ru)
CA (1) CA2613059C (ru)
CY (1) CY1111627T1 (ru)
DE (1) DE502006008392D1 (ru)
DK (1) DK1899330T3 (ru)
EA (1) EA015188B1 (ru)
EC (1) ECSP078058A (ru)
ES (1) ES2357029T3 (ru)
HK (1) HK1116190A1 (ru)
HR (1) HRP20110044T2 (ru)
IL (1) IL188323A (ru)
MX (1) MX2007016253A (ru)
MY (1) MY145883A (ru)
NO (1) NO340670B1 (ru)
NZ (1) NZ565440A (ru)
PE (1) PE20070171A1 (ru)
PL (1) PL1899330T3 (ru)
PT (1) PT1899330E (ru)
RS (1) RS51572B (ru)
SG (1) SG163540A1 (ru)
SI (1) SI1899330T1 (ru)
TW (1) TWI392495B (ru)
UA (1) UA94910C2 (ru)
WO (1) WO2007003536A1 (ru)
ZA (1) ZA200708525B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1799684B1 (en) 2004-10-04 2014-12-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
JP2009543812A (ja) * 2006-07-20 2009-12-10 キャスケイド・セラピューティクス・インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ｃリガンドとしてのテトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
PE20081834A1 (es) * 2006-12-31 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de derivados de acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico y uso de los mismos como medicamentos
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2009063028A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
JP5684719B2 (ja) 2008-12-05 2015-03-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｐｌｋ阻害剤としての５，７−ジヒドロ−６ｈ−ピリミド［５、−４ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン
EP2398781A1 (en) * 2009-02-17 2011-12-28 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
KR20130075732A (ko) 2010-03-30 2013-07-05 마운트 시나이 스쿨 오브 메디슨 인플루엔자 바이러스 백신 및 이의 용도
ES2953393T3 (es) 2011-09-20 2023-11-10 Icahn School Med Mount Sinai Vacunas contra el virus de la influenza y sus usos
BR112015014482A2 (pt) 2012-12-18 2017-11-21 Icahn School Med Mount Sinai vacinas para vírus influenza e seus usos
FI3102200T3 (fi) * 2014-02-07 2023-05-31 Exithera Pharmaceuticals Inc Terapeuttisia yhdisteitä ja koostumuksia
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
WO2020007902A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiophenecarboxamides and analogues as antibacterials agents
CN111196772B (zh) * 2018-11-16 2022-09-30 沈阳化工研究院有限公司 一种芳酰氨基异丁酰衍生物及其应用
BR112022010333A2 (pt) 2019-12-20 2022-08-16 Bayer Ag Tieniloxazolonas e análogos
EP4240348A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-[thiophen-2-yl)formamido]-n-(phenyl)-2-methylpropanamide derivatives and the use thereof as medicament

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047919A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
WO2004046138A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855715B1 (en) 1999-06-14 2005-02-15 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
EA005893B1 (ru) 2000-03-21 2005-06-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Ингибиторы протеаз
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
WO2002092563A2 (en) 2001-05-17 2002-11-21 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2004300133A (ja) * 2002-11-19 2004-10-28 Takeda Chem Ind Ltd アミン誘導体
AU2003280838A1 (en) 2002-11-19 2004-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
US7250415B2 (en) 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
KR20070012552A (ko) * 2004-05-13 2007-01-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 치환된 티오펜카복스아미드, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도
EP1748996A1 (de) 2004-05-13 2007-02-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2005111013A1 (de) 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102004047840A1 (de) 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20081834A1 (es) 2006-12-31 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de derivados de acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico y uso de los mismos como medicamentos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047919A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
WO2004046138A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide

Also Published As

Publication number Publication date
MY145883A (en) 2012-05-15
ES2357029T3 (es) 2011-04-15
NO20075186L (no) 2008-02-14
EP1899330A1 (de) 2008-03-19
US9062034B2 (en) 2015-06-23
RS51572B (en) 2011-08-31
KR101321722B1 (ko) 2013-10-25
BRPI0612580A8 (pt) 2017-12-26
TWI392495B (zh) 2013-04-11
TW200738692A (en) 2007-10-16
NZ565440A (en) 2011-04-29
PT1899330E (pt) 2011-01-11
ZA200708525B (en) 2009-08-26
AU2006265216B2 (en) 2011-09-29
KR20080033318A (ko) 2008-04-16
US9676781B2 (en) 2017-06-13
SG163540A1 (en) 2010-08-30
CN101213195B (zh) 2012-05-09
BRPI0612580A2 (pt) 2010-11-23
EA200702620A1 (ru) 2008-06-30
NO340670B1 (no) 2017-05-29
AU2006265216A1 (en) 2007-01-11
US20100216769A1 (en) 2010-08-26
EP1899330B9 (de) 2011-11-09
CY1111627T1 (el) 2015-10-07
WO2007003536A1 (de) 2007-01-11
CA2613059A1 (en) 2007-01-11
PL1899330T3 (pl) 2011-05-31
EP1899330B1 (de) 2010-11-24
DE502006008392D1 (de) 2011-01-05
US20150252050A1 (en) 2015-09-10
MX2007016253A (es) 2008-03-07
SI1899330T1 (sl) 2011-03-31
HRP20110044T1 (en) 2011-02-28
JP4768016B2 (ja) 2011-09-07
DK1899330T3 (da) 2011-02-21
JP2008546741A (ja) 2008-12-25
AR054627A1 (es) 2007-07-04
HRP20110044T2 (hr) 2012-02-29
PE20070171A1 (es) 2007-03-08
CA2613059C (en) 2013-12-24
IL188323A (en) 2013-08-29
ECSP078058A (es) 2008-01-23
IL188323A0 (en) 2008-04-13
CN101213195A (zh) 2008-07-02
ATE489381T1 (de) 2010-12-15
UA94910C2 (ru) 2011-06-25
US20130184256A1 (en) 2013-07-18
HK1116190A1 (en) 2008-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015188B1 (ru) Замещенные глицинамиды с антитромботическим и ингибирующим фактор xa действием
AU2007251614B2 (en) Substituted prolinamides, production thereof and their use as drugs
AU2005243535A1 (en) Novel substituted thiophenecarboxamides, their production and their use as medicaments
JP2010522713A (ja) 置換ピロリジンアミド、それの製造方法、及び、それの薬剤としての使用
JP5247472B2 (ja) 置換プロリンアミド、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用
JP2009501760A (ja) 置換アミド、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用
US8741890B2 (en) Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ