CN101243069A

CN101243069A - 凝血酶抑制剂2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶衍生物

Info

Publication number: CN101243069A
Application number: CNA2006800293561A
Authority: CN
Inventors: I·尼尔森; M·波拉
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-14
Publication date: 2008-08-13
Also published as: AR054512A1; AU2006258300A1; ZA200710564B; WO2006135323A1; MX2007016090A; RU2007146731A; JP2008546684A; IL187580A0; EP1893601A1; ECSP088111A; CA2610428A1; US20080207695A1; TW200738675A; UY29600A1; BRPI0612045A2; NO20076071L; KR20080021145A

Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其中R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶至R⁸、A和G具有说明书中给出的含义，该化合物用作胰蛋白酶样蛋白酶例如凝血酶的竞争性抑制剂或用作该抑制剂的前药，由此特别是用于治疗其中受益于抑制凝血酶的病症，例如其中需要或希望抑制凝血酶的病症，例如血栓栓塞，和/或其中需要抗凝治疗的病症。

Description

凝血酶抑制剂2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶衍生物

发明领域

本发明涉及新的药学有效化合物，特别是本身是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶、尤其是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物，和/或代谢为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶、尤其是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物，其作为药物的应用，含有它们的药物组合物和其制备的合成途径。

技术背景

血液凝固是涉及止血(即防止损伤血管的血液损失)和血栓形成(即血管内血栓的形成，有时导致血管阻塞)的关键过程。

凝血是一系列复杂酶反应的结果。此系列反应中的最终步骤之一是酶原凝血酶原转化为活性酶凝血酶。

已知凝血酶在凝血中起核心作用。它激活血小板，导致血小板凝集，使血纤蛋白原转化为血纤蛋白单体，血纤蛋白单体自发聚合为血纤蛋白聚合物，并激活因子XIII，它随后与聚合物交联以形成不可溶血纤蛋白。此外，凝血酶激活因子V、因子VIII和FXI，导致由凝血酶原“正性反馈”生成凝血酶。

通过抑制血小板的聚集和血纤蛋白的形成和交联，凝血酶的有效抑制剂被认为具有抗血栓形成活性。此外，抗血栓形成的活性被认为是通过有效抑制正性反馈机制得以提高。实际上，最近S.Schulman等在N.Engl.J.Med.349，1713-1721(2003)中已经描述了凝血酶抑制剂在人体中的令人信服的抗血栓形成作用。

现有技术

早期开发的低分子量凝血酶抑制剂已经由Claesson公开在BloodCoagul.Fibrinol.5，411(1994)中。

Bomb_ck等(在J.Clin.Lab.Invest.24，suppl.107，59(1969)中)报导基于位于血纤蛋白原Aa链解离位点周围的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。所讨论的氨基酸序列中，这些作者指出三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，下文称作P3-P2-P1序列)应是最有效的抑制剂。

在P1-位具有环状或无环碱性基团(例如含有氨基、脒基或胍基官能团的基团)的基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂公开在，例如，国际专利申请号WO 93/11152、WO 93/18060、WO 94/29336、WO95/23609、WO 95/35309、WO 96/03374、WO 96/25426、WO 96/31504、WO 96/32110、WO 97/02284、WO 97/23499、WO 97/46577、WO97/49404、WO 98/06740、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 00/35869、WO 00/42059、WO 01/87879、WO 02/14270、WO 02/44145和WO03/018551，欧洲专利申请号185390、468231、526877、542525、559046和641779、648780、669317和美国专利号4,346,078中。

基于P1-位的亲电性酮类化合物的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制剂也已知，例如欧洲专利申请号195212、362002、364344和530167中公开的化合物。

基于精氨酸的C-末端硼酸衍生物(和其异硫脲_类似物)的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂可以从欧洲专利申请号293881中获知。

在分子的P2-位带有苯基并且在P3-位具有环状或无环碱基的非手性凝血酶抑制剂公开在国际专利申请号WO 94/20467、WO96/06832、WO 96/06849、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 98/01422和WO 01/68605，以及在Bioorg Med.Chem.Lett.7，1283(1997)中。

国际专利申请号WO 99/26920和WO 01/79155公开了在P2-位分别带有基于2-氨基笨酚和1，4-苯醌的基团的凝血酶抑制剂。同样地，基于酚的化合物也公开在国际专利申请号WO 01/68605和WO02/28825中。

凝血酶和其他胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的其他已知抑制剂基于(在分子的P2-位)的3-氨基-2-吡啶酮结构单元。例如，基于3-氨基-2-吡啶酮、3-氨基-2-吡嗪酮、5-氨基-6-嘧啶酮、5-氨基-2，6-嘧啶二酮和5-氨基-1，3，4-三嗪-6-酮的化合物公开在国际专利申请号WO96/18644、WO 97/01338、WO 97/30708、WO 98/16547、WO 99/26926、WO 00/73302、WO 00/75134、WO 01/38323、WO 0I/04117、WO01/70229、WO 01/79262、WO 02/057225、WO 02/064140和WO03/29224，US专利号5,668,289和5,792,779，以及Bioorg.Med.Chem.Lett.8,817(1998)和J.Med.Chem.41，4466(1998)中。

在国际专利申请WO 02/042272和US专利申请号US2003/158218中公开了基于吡啶-2-胺1-氧化物结构单元的凝血酶抑制剂。

在国际专利申请号WO 95/35313中公开了基于2-氧代-3-氨基-取代的饱和氮杂杂环的凝血酶抑制剂。最近，已经公开了基于4-氨基-3-吗啉酮的凝血酶抑制剂(参见J.Med.Chem.46，1165(2003))。此外，在未公布的国际专利申请号PCT/SE2004/001878和PCT/SE2005/000124中介绍的基于1-氨基-2-吡啶酮结构单位的化合物及其二-和四氢化类似物的化合物。

上述文献无一具体公开或提示在P1-位具有2，4-二烷基-6-氨基吡啶-3-基(其中一个或两个烷基取代基均带有O-连接的取代基)的基于1-氨基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶的化合物。

此外，仍然需要胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的有效抑制剂。还需要具有适宜药动学特点和/或提高口服生物利用度的化合物。可期望此类化合物用作抗凝剂并且由此应用在血栓形成和相关疾病的治疗中。

发明公开

本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的衍生物，

其中

A表示C(O)、S(O)₂、C(O)O(其中后一基团中O与R¹连接)、C(O)NH、S(O)₂NH(其中后两个基团中NH与R¹连接)、化学键或C_1-6亚烷基(其中后一基团在与NH连接的碳原子上任选被C(O)OR^A或C(O)N(H)R^A取代)；

R^A表示H或C_1-4烷基；

R¹表示

(a)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、C_3-10环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基)、OR^9a、S(O)_nR^9b、S(O)₂N(R^9c)(R^9d)、N(R^9e)S(O)₂R^9f、N(R^9g)(R^9h)、B¹-C(O)-B²-R⁹ⁱ、芳基和Het¹)，

(b)C_3-10环烷基或C_4-10环烯基，其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、＝O、CN、C_1-10烷基、C_3-10环烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基)、OR^9a、S(O)_nR^9b、S(O)₂N(R^9c)(R^9d)、N(R^9e)S(O)₂R^9f、N(R^9g)(R^9h)、B³-C(O)-B⁴-R⁹ⁱ、芳基和Het²，

(c)芳基，或

(d)Het³；

R^9a至R⁹ⁱ每次出现时独立地表示：

(a)H，

(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁴)，

(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁵)，

(d)芳基，或

(e)Het⁶，

前提条件是当n为1或2时，R^9b不表示H；

R^2a、R^2b、R^3a和R^3b独立地表示H、F、C_1-3烷基或(CH₂)_0-3O(C_1-3烷基)(其中后两个基团任选被一个OH基团或一个或多个F原子取代)，或R^2a和R^2b中的一个与R^3a和R^3b中的一个一起表示C_1-4正亚烷基；

R⁴表示任选被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

R^5a和R^5b独立地表示H、F或甲基(其中后一基团任选被一个或多个F原子取代)；

R⁶表示H或C_1-4烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，

G表示C_1-4亚烷基；

R⁷和R⁸独立地表示任选被OR¹⁰取代的C_1-4烷基，前提条件是R⁷和R⁸中至少一个被OR¹⁰取代；

R¹⁰表示H、-C(O)-X-R¹¹或C_1-6烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-3烷氧基的取代基取代)；

X表示化学键、O、S或NH；

R¹¹表示

(a)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代)、OR^12a、C(O)OR^12b、C(O)N(R^12c)(R^12d)、芳基和Het⁷)，

(b)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁸)，

(c)芳基，或

(d)Het⁹；

R^12a至R^12d独立地表示H或C_1-6烷基；

芳基各自独立地表示C_6-10碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环并可被一个或多个选自以下的基团取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代)、C_1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-6烷基、C(O)NH₂、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het¹⁰)，

(d)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het¹¹)，

(e)OR^13a，

(f)S(O)_pR^13b，

(g)S(O)₂N(R^13c)(R^13d)，

(h)N(R^13e)S(O)₂R^13f，

(i)N(R^13g)(R^13h)，

(j)B⁵-C(O)-B⁶-R¹³ⁱ，

(k)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，

(1)Het¹²，和

(m)Si(R^14a)(R^14b)(R^14c)；

R^13a至R¹³ⁱ每次出现时独立地表示：

(a)H，

(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代)、C_1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het¹³)，

(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het¹⁴)，

(d)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或

(e)Het¹⁵，

前提条件是当p为1或2时，R^13b不表示H，

Het¹至Het¹⁵独立地表示含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至14-元杂环基团，所述杂环基团可包含一个、两个或三个环并可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代)、C_1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-6烷基、C(O)NH₂、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het^a)，

(d)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het^b)，

(e)＝O，

(f)OR^15a，

(g)S(O)_qR^15b，

(h)S(O)₂N(R^15c)(R^15d)，

(i)N(R^15e)S(O)₂R^15f，

(j)N(R^15g)(R^15h)，

(k)B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁵ⁱ，

(l)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，

(m)Het^c，和

(n)Si(R^16a)(R^16b)(R^16c)；

R^15a至R¹⁵ⁱ每次出现时独立地表示

(a)H，

(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代)、C_1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het^d)，

(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het^e)，

(d)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或

(e)Het^f，

前提条件是当q为1或2时，R^15b不表示H；

Het^a至Het^f独立地表示含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-6烷基的取代基取代；

B¹至B⁸独立地表示化学键、O、S、NH或N-C_1-4烷基；

n、p和q独立地表示0、1或2；

R^14a、R^14b、R^14c、R^16a、R^16b和R^16c独立地表示C_1-6烷基或苯基(其中后一基团任选被卤素或C_1-4烷基取代)；

除非另有说明，否则

(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基以及烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤素原子取代，和

(ii)环烷基和环烯基可包含一个或多个环并还可与一个或多个苯基环稠合。

该化合物下文称作“本发明的化合物”。

术语“药学可接受衍生物”包括药学上可接受盐(例如酸加成盐)。

为了避免疑问，除非另外说明，以上提供的术语芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基、亚烯基和烷氧基的定义用于本文中该术语每次使用中。

文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

杂环(Het¹-Het¹⁵和Het^a-Het^f)基团在特性上可为完全饱和、部分不饱和、具有完全芳香性或具有部分芳香性。可以提及的杂环(Het¹-Het¹⁵、Het^a-Het^f)基团包括1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、苯并咪唑基、苯并[c]异_唑烷基、苯并异_唑基、苯并二_烷基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吗啉基、2，1，3-苯并_二唑基、苯并_唑烷基、苯并_唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、色满基、色烯基、噌啉基、2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、1，3-二氢苯并[c]呋喃基、1，3-二氢-2，1-苯并异_唑基、2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶基、二_烷基、呋喃基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，3-b]噻唑基、吲哚基、异喹啉基、异_唑烷基、异_唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、萘并[1，2-b]呋喃基、_二唑基、1，2-或1，3-_嗪基、_唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、环丁砜基、3-环丁烯砜基(sulfolenyl)、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并吡唑基、5，6，7，8-四氢苯并[e]嘧啶、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶基、3，4，5，6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，1-c]-吡啶基、硫代色满基、三唑基、1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基、呫吨基等。

可提及的Het³包括吡啶基(如吡啶-2-基)。

杂环(Het¹-Het¹⁵和Het^a-Het^f)基团上的取代基可以，如果适宜，位于含杂原子的环系中的任何原子上。杂环(Het¹-Het¹⁵和Het^a-Het^f)基团上的连接位置可以通过含杂原子(如果适宜)的环系中的任何原子，或可通过作为环系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。

为了避免疑惑，环烷基和环烯基可以是单环或，其中C原子的数目允许的话，为二-或三-环(尽管优选单环环烷基和环烯基为可提及的特别实施方案)。此外，当环烷基或环烯基与两个苯基稠合时，所述苯基还可以相互稠合(形成稠合三环系)。

式I的化合物可以出现互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。

式I的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且由此可以具有旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可以利用常规技术分离，例如色谱或分级结晶。可以通过用常规的技术(例如分级结晶或HPLC)分离所述化合物的外消旋或其他混合物而分离各种立体异构体。另外，可以通过适当旋光起始原料在不产生外消旋或差向异构现象的条件下反应，或通过衍生反应，例如与纯手性酸反应随后通过常规方式(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映异构体酯来制备所需光学异构体。所有立体异构体均包含在本发明范围内。

缩写列于本说明书的结尾。结构片段中价键上的波折线表示那些片段的价键位置。

可以提及的式I的化合物的特别值包括如下：

(1)A表示C_1-4亚烷基；

(2)R¹表示

(a)C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、C_3-8环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)、OR^9a、SR^9b、S(O)₂R^9b、S(O)₂N(H)R^9c、N(H)S(O)₂R^9f、N(R^9g)(R^9h)、C(O)R⁹ⁱ、OC(O)R⁹ⁱ、C(O)OR⁹ⁱ、N(H)C(O)R⁹ⁱ、C(O)N(H)R⁹ⁱ、芳基和Het1)，

(b)C_3-8环烷基或C_4-8环烯基，其中后两个基团任选与一个或两个苯基稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、＝O、C_1-6烷基、C_4-6环烷基(任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和苯基的取代基取代)、OR^9a、SR^9b、S(O)₂R^9b、S(O)₂N(H)R^9c、N(H)S(O)₂R^9f、N(R^9g)(R^9h)、OC(O)R⁹ⁱ、C(O)OR⁹ⁱ、N(H)C(O)R⁹ⁱ、C(O)N(H)R⁹ⁱ、芳基和Het²，

(c)芳基，或

(d)Het³；

(3)R^9a至R⁹ⁱ每次出现时独立地表示

(a)H，

(b)C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基、芳基和Het⁴的取代基取代)，

(c)C_4-6环烷基、C_4-6环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-4烷基的取代基取代)，

(d)芳基，或

(e)Het⁶，

前提条件是当n为1或2时，R^9b不表示H；

(4)R^2a和R^2b均表示H、均表示甲基或均表示F；

(5)R^3a和R^3b均表示H、均表示甲基或均表示F；

(6)R⁴表示C_1-4烷基(其中后一基团任选被一个或多个卤素取代基取代)；

(7)R^5a和R^5b独立地表示H或F；

(8)R⁶表示H；

(9)G表示C_1-3亚烷基；

(10)R⁷和R⁸独立地表示任选被OR¹⁰取代的C_1-2烷基，前提条件是R⁷和R⁸中至少一个被OR¹⁰取代；

(11)R¹⁰表示H或-C(O)-X-R¹¹；

(12)X表示O，或特别是化学键；

(13)R¹¹表示

(a)C_1-6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C_3-6环烷基、C_5-6环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和甲基的取代基取代)、芳基和Het⁷，

(b)C_3-6环烷基、C_5-6环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和甲基的取代基取代)，

(c)芳基，或

(d)Het⁹；

(14)R^12a至R^12d独立地表示H，或特别是C_1-4烷基(如甲基或乙基)；

(15)芳基各自独立地表示任选被一个或多个选自以下取代基取代的苯基：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-8烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-2烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-2烷基和苯基的取代基取代)，

(d)C_3-6环烷基，其任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-4烷基的取代基取代，

(e)OR^13a，

(f)SR^13b、S(O)₂R^13b，

(g)S(O)₂N(H)R^13c，

(h)N(H)S(O)₂R^13f，

(i)N(H)R^13g，

(j)C(O)R¹³ⁱ、C(O)OR¹³ⁱ、OC(O)R¹³ⁱ、C(O)N(H)R¹³ⁱ、N(H)C(O)R¹³ⁱ、N(H)C(O)OR¹³ⁱ，

(k)苯基(其中后一基团任选被一个或多个卤原子取代)，

(l)Het¹²，和

(m)Si(CH₃)₃；

(16)R^13a至R¹³ⁱ每次出现时独立地表示

(a)H，

(b)C_1-8烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C_1-2烷氧基、苯基(其中后一基团任选被一个或多个卤原子取代)和Het¹³(如一个或多个选自卤素、OH、C_1-2烷氧基和苯基(其中后一基团任选被一个或多个卤原子取代)取代基)，

(c)C_3-6环烷基，其任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-4烷基的取代基取代，

(d)任选被一个或多个卤原子取代的苯基，或

(e)Het¹⁵，

前提条件是R^13b不表示H；

(17)Het¹至Het¹⁵独立地表示含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至13-元杂环基团，所述杂环基团可包含1、2或3个环并可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-8烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自卤素、OH和C_1-2烷氧基的取代基取代)，

(e)＝O，

(F)OR^15a，

(g)S(O)₂R^15b，

(h)S(O)₂N(H)R^15c，

(i)N(H)S(O)₂R^15f，

(j)N(H)R^15g，

(j)C(O)R¹⁵ⁱ、C(O)OR¹⁵ⁱ、C(O)N(H)R¹⁵ⁱ、N(H)C(O)R¹⁵ⁱ、N(H)C(O)OR¹⁵ⁱ，

(l)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，和

(m)Het^c；

(18)R^15a至R¹⁵ⁱ每次出现时独立地表示

(a)H，

(b)C_1-6烷基，其任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-2烷氧基和苯基的取代基取代，

(d)任选被卤素取代的苯基，或

(e)Het^f，

前提条件是R^15b不表示H；

(19)Het^a至Het^f独立地表示含一个氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代。

可提及的式I化合物包括这样的化合物，其中R^5a和R^5b具有相同定义(即其中R^5s和R^5b均表示H、均表示F或均表示甲基、CH₂F、CHF₂或CF₃的化合物)。

本发明另一实施方案涉及式I化合物，其中A表示C(O)或C(O)NH(其中后一基团的NH与R¹连接)且R¹表示：

(a)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基，其中后三个基团为

(i)被一个选自以下的取代基取代：C_3-8环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)、芳基和Het¹，和

(ii)任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、CN、C_4-6环烷基(任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代)、OR^9a、SR^9b、S(O)₂R^9b、S(O)₂N(H)R^9c、N(H)S(O)₂R^9f、N(R^9g)(R^9h)、OC(O)R⁹ⁱ、C(O)OR⁹ⁱ、N(H)C(O)R⁹ⁱ、C(O)N(H)R⁹ⁱ、芳基和Het¹；

(b)C_3-8环烷基或C_4-8环烯基，其中后两个基团

(i)与一个或两个苯基稠合且任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C(O)OR⁹ⁱ的取代基取代，或

(ii)被芳基取代且任选进一步被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代；

(c)芳基；或

(d)Het³，

其中R^9a至R^9c、R^9f至R⁹ⁱ芳基、Het¹和Het³如以上或以下定义。

本发明又一实施方案涉及式I化合物，其中A表示S(O)₂且R¹表示：

(a)C_1-3烷基或C_2-3链烯基，其中后两个基团被芳基取代且任选进一步被一个或多个卤原子取代；

(b)C_1-6烷基，其任选被一个或多个选自卤素、OR^9a和S(O)₂R^9b的取代基取代；

(c)C_3-6单环环烷基，其任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代；

(d)C_6-8二环环烷基，其任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-6烷基的取代基取代；

(c)芳基；或

(d)Het³，

其中R^6a、R^6b和Het³如以上或以下定义。

在本发明的再一实施方案中涉及式I化合物，其中A表示C_1-6亚烷基且R¹表示：

(a)C_1-6烷基或C_2-6链烯基，其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代；

(b)C_3-8环烷基或C_4-8(如C_4-6)环烯基，其中后两个基团任选被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、＝O、OH、C_1-4烷基、O-C_1-4烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素原子(如F)取代)和芳基，或特别是

(c)芳基(如萘基，或特别是苯基)，或

(d)Het³，

其中Het³如以上或以下定义。

可提及的式I化合物的更特别的值包括如下：

(1)A表示C_1-3亚烷基；

(2)R¹表示

(a)C_1-5烷基、C_2-4链烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C_6-8二环环烷基、C_3-6单环环烷基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、＝O、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代))、OR^9a、SR^9b、S(O)₂R^9b、C(O)R⁹ⁱ、OC(O)R⁹ⁱ、C(O)OR⁹ⁱ、芳基和Het¹)，

(b)C_3-6环烷基或C_4-8(如C_4-6)环烯基，其中后两个基团任选与一个或两个苯基稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、＝O、C_1-4烷基、OR^9a、C(O)OR⁹ⁱ和苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代)，

(c)芳基，或

(d)Het³；

(3)R^9a至R⁹ⁱ每次出现时独立地表示

(a)H，

(b)C_1-6烷基、C_2-4链烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基和苯基的取代基取代)，

(c)C_4-6环烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-2烷基的取代基取代)，或

(d)苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代)

前提条件是R^9b不表示H；

(4)R^2a和R^2b均表示H；

(5)R^3a和R^3b均表示H；

(6)R⁴表示任选被一个或多个F原子取代的C_1-3烷基；

(7)R^5a和R^5b均表示H或均表示F；

(8)G表示C^1-3正亚烷基；

(9)R⁷和R⁸独立地表示任选被OR¹⁰取代的甲基，前提条件是R⁷和R⁸中至少一个被OR¹⁰取代；

(10)R¹⁰表示H或-C(O)R¹¹

(11)R¹¹表示

(a)C_1-4烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C_5-6环烷基、苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素和甲基的取代基取代)和Het⁷，

(b)C_5-6环烷基，其任选被一个或多个选自氯、氟和甲基的取代基取代，

(c)芳基，或

(d)Het⁹；

(12)芳基各自独立地表示苯基或萘基，所述基团各自可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)F、Cl、Br，

(b)CN，

(c)C_1-6烷基、C_2-3链烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自F、Cl、C(O)OH、C(O)OCH₃和苯基的取代基取代)，

(d)C_3-5环烷基，

(e)OR^13a，

(f)S-C_1-2烷基、S(O)₂-C_1-2烷基(其中后两个基团的烷基部分任选被一个或多个F原子取代)，

(g)S(O)₂NH₂、S(O)₂N(H)CH₃，

(h)N(H)S(O)₂-C_1-2烷基(其中后一基团的烷基部分任选被一个或多个F原子取代)，

(i)NH₂、N(H)C_1-2烷基，

(j)CHO、C(O)-C_1-4烷基(其中后一基团的烷基部分任选被一个或多个F或Cl原子取代)、C(O)OH、C(O)O-C_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)N(H)-C_1-4烷基、N(H)C(O)-C_1-4烷基、N(H)C(O)O-C_1-4烷基，

(k)苯基(其中后一基团任选被1-4个选自F、Cl和Br的取代基取代)，

(l)Het¹²，和

(m)Si(CH₃)₃；

(13)R^13a表示

(a)H，

(b)C_1-5烷基，其任选被苯基或一个或多个选自F、Cl和Het¹³的取代基取代，

(c)C_3-5环烷基，或

(d)任选被1-4个选自F、Cl和Br的取代基取代的苯基；

(14)Het¹表示含1-3个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至10-元杂环基团，所述杂环基团可包含一个或两个环且被1-3个选自F、Cl、Br、C_1-4烷基、＝O和OH的取代基取代；

(15)Het³、Het⁷和Het⁹独立地表示含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至13-元杂环基团，所述杂环基团可包含1、2或3个环且可被1-4个选自以下的取代基取代：

(a)F、Cl、Br，

(b)C_1-4烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自F、Cl和OH的取代基取代、)，

(c)C_3-5环烷基，

(d)＝O，

(e)OH、O-C_1-2烷基(其中后一基团任选被一个或多个选自F和Cl的取代基取代)，

(g)S(O)₂-C_1-2烷基(其中后一基团任选被一个或多个F原子取代)、S(O)₂-苯基(其中后一基团的苯基部分任选被1-4个选自F、Cl、Br、甲基和甲氧基的取代基取代)，

(h)S(O)₂NH₂、S(O)₂N(H)-C_1-2烷基，

(i)N(H)S(O)₂-C_1-2烷基，

(j)NH₂、N(H)-C_1-2烷基，

(k)C(O)-C_1-4烷基、C(O)-苯基(其中后一基团的苯基部分任选被1-4个选自F、Cl、Br、甲基和甲氧基的取代基取代)、C(O)OH、C(O)O-C_1-4烷基、C(O)NH₂、C(O)N(H)-C_1-4烷基、N(H)C(O)-C_1-4烷基、N(H)C(O)O-C_1-4烷基，

(l)苯基(其中后一基团任选被1-4个选自F、Cl和Br的取代基取代)，和

(m)Het^c；

(16)Het¹²表示含1个硫或氧原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环杂环基团，所述杂环基团可包含1、2或3个环且被一个或多个选自F、Cl、Br、C_1-4烷基、＝O和OH的取代基取代；

(17)Het^c表示含1个氧原子和/或1或2个氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自F、Cl、Br和甲基的取代基取代。

可提及的式I化合物再更特别的值包括其中：

A表示任选被一个或多个F原子取代的C_1-3链烯基；

R¹表示

(a)C_1-3烷基，其被苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基(其中后两个基团任选被一个或多个F原子取代))取代，

(b)苯基或萘基(其中后两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：CN、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(其中后两个基团任选被一个或多个F原子取代)、O-苯基、O-CH₂-Het¹³和Het¹²，

(c)含一个氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环(如芳族)杂环基团，所述杂环基团任选被1-4个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、＝O、OH、C_1-4烷基(其中后一基团任选被一个或多个卤原子取代或被OH取代)、C_1-4烷氧基、S(O)₂-苯基、C(O)-苯基、苯基和Het^c，

(d)含1-3个选自氧、氮和/或硫的杂原子(如两个氧原子)的9-或10-元二环(如部分芳族的)杂环基团，所述杂环基团任选被1-4个选自F、Cl、Br、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代，

(e)C_1-5烷基，或

(f)C_4-7环烷基或C_5-7环烯基，其中后两个基团任选被一个或多个甲基取代；

Het¹²表示含一个硫或氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环杂环基团，所述杂环基团可被1-3个选自F、Cl和甲基的取代基取代；

Het¹³表示含一个硫或氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环芳族杂环基团，所述杂环基团可被1-3个F、Cl、甲基和甲氧基的取代基取代；

Het^c表示含一个氧或硫原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环杂环基团，所述杂环基团任选被1-4个选自F、Cl、Br、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

R^2a、R^2b、R^3a、R^3b均表示H；

R⁴表示任选被一个或多个F原子取代的甲基；

R^5a和R^5b均表示H；

G表示CH₂或(CH₂)₂；

R⁷表示CH₂OR¹⁰；

R⁸表示甲基；

R¹¹表示C_1-4烷基(任选被一个或多个卤原子取代)或苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代)。

可提及的式I化合物进一步更特别的值包括其中：

A表示C_1-3(如C_1-2)亚烷基(任选被两个F原子偕位取代)；

R¹表示

(a)C_1-2烷基，其被苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自F、Cl和Br的取代基取代)取代，或

(b)苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基(其中后两基团任选被一个或多个F原子取代(从而形成例如C_1-2烷基、CF₃、C_1-2烷氧基或OCF₃))、O-苯基、O-CH₂-Het¹³和Het¹²)，

(c)萘基(如1-萘基)，或

(d)吡啶基(如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，其任选被一个或两个选自以下的取代基取代：F、Cl、(N-)氧代基、OH、C_1-4烷基(如甲基，所述C_1-4烷基任选被一个或多个卤原子取代或被OH取代)或特别是C_1-4烷氧基(如叔丁氧基或甲氧基)或Het^c，

(e)吡啶酮基(如2-吡啶酮-3-基)，其任选被一个或两个选自F、Cl和C_1-4烷基(如甲基)的取代基取代；

(f)吡嗪基(如吡嗪-2-基)，其任选被一个或两个选自F、Cl和甲基的取代基取代；

(g)含一个氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-元芳族杂环基团(如咪唑基、异_唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)，所述杂环基团任选被1-4个(如1-3个)选自以下的取代基取代：F、Cl、C_1-4烷基(如甲基或乙基)、C_1-4烷氧基(如甲氧基)、S(O)₂-苯基、C(O)-苯基、苯基、吗啉基(如吗啉-4-基)、1，3，4-三唑基(如1，3，4-三唑-1-基)、噻吩基(如2-噻吩基)和吡啶基(如吡啶-2-基)，

(h)2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并二氧杂环己烷基、2，1，3-苯并_二唑基，或特别是苯并二氧杂环戊烯基或喹琳基，所有这些基团任选被一个或多个(如1-3个)选自F、Cl、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基的取代基取代，

(i)C_1-4烷基(如异丙基或叔丁基)，或

(j)环戊基、环己基或C₇二环环烯基(如二环[2.2.1]庚烯)，其中后三个基团任选被1-4个甲基取代；

Het¹²表示含一个氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的6-元饱和单环杂环基团，所述杂环基团可被一个或两个甲基取代基取代；

Het¹³表示含一个硫或氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-元单环芳族杂环基团，所述杂环基团可被1-3个选自Cl和甲基的取代基取代；

Het^c表示含一个氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的6元饱和单环杂环基团，所述杂环基团可被一个或两个甲基取代基取代。

可提及的式I化合物的其他特别值包括其中：

A表示CH(CH₃)CH₂(其中后一基团的CH(CH₃)单元连接R¹)，或特别是CH₂、(CH₂)₂或CF₂CH₂(其中后一基团的CF₂单元连接R¹)；

R¹表示

(a)异丙基或叔丁基，

(b)环戊基、环己基或二环[2.2.1]庚-5-烯，

(c)苯基，其任选被一个或两个选自卤素(如F或Cl)、CN、甲基、CF₃、甲氧基或OCF₃的取代基取代，

(d)咪唑基，其任选被1-3个选自卤素(如F或Cl)和甲基的取代基取代，

(e)异_唑基(如异_唑-3-基或异_唑-4-基)，其任选被一个或两个甲基取代，

(f)任选被一个或两个甲基取代的噻唑基(如噻唑-5-基)，

(g)任选被卤素(如F或Cl)取代的噻吩基(如噻吩-2-基)，

(h)任选被1-3个选自卤素(如F或Cl)、甲基和乙基的取代基取代的吡唑基(如吡唑-4-基)，

(i)任选被1-3个甲基取代的吡咯基(如吡咯-2-基或吡咯-3-基)，

(j)任选被卤素(如F或Cl)或甲基取代的吡啶(如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，且任选为氮氧化物的形式，

(k)吡啶酮基(如2-吡啶酮-3-基)，

(l)吡嗪基(如吡嗪-2-基)，

(m)任选被卤素(如Cl)取代的苯并二氧杂环戊烯基(如5-苯并二氧杂环戊烯基)，

(n)任选被甲基取代的苯并吗啉基(如7-苯并吗啉基)；

(o)2，1，3-苯并_二唑基(如2，1，3-苯并_二唑-5-基)，

(p)2，3-二氢苯并呋喃基(如2，3-二氢苯并呋喃-5-基)，或

(q)喹啉基(如8-喹琳基)；

在本发明的另一实施方案中，式I化合物为式Ia化合物，

其中：

R^1a表示芳基或Het³；

R^1b和R^1c独立地表示H、卤素或甲基；

r表示0或1；和

R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶至R⁸、G、芳基和Het³如前文定义。

可提及的式Ia化合物的特别的值包括其中：

R^1b和R^1c均表示H，或当r表示1时，均表示F；

R^2a和R^2b均表示H；

R^3a和R^3b均表示H；

R⁴表示甲基；

R^5a和R^5b均表示H；

R⁶表示H；

G表示C_1-2正亚烷基(如CH₂)。

可提及的式Ia化合物的更特别的值包括其中：

R^1a表示苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(如F或Cl)、C_1-3烷基(如甲基)和C_1-3烷氧基(如甲氧基)(其中烷基和烷氧基任选被一个或多个F原子取代))或Het³；

R^1b和R^1c均表示F；

r表示1；

Het³表示含一个氧原子或硫原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素(如Cl)、C_1-3烷基(如甲基)和C_1-3烷氧基(如甲氧基)的取代基取代，所述烷基和烷氧基任选被一个或多个F原子取代；

R⁷表示CH₂OR¹⁰；

R⁸表示甲基；

R¹¹表示C_1-2烷基(任选被一个或多个Cl或F原子取代)或苯基(其中后一基团任选被一个或多个选自Cl、F和甲基的取代基取代)。

为了避免疑惑，与式Ia化合物有关的以上所给基团的具体定义，如果有关，也是式I化合物之等同基团的具体定义(如基团R^1a的定义可认为是基团R¹的具体定义)。而且，文中式I化合物的参考还包括，如果有关，式Ia化合物的参考。

本发明的一实施方案涉及式I和Ia化合物，其中R¹⁰表示H。但是本发明另一实施方案涉及式I和Ia化合物，其中R¹⁰表示-C(O)-X-R¹¹。

本发明的又一实施方案涉及式I和Ia化合物，其中R⁷被OR¹⁰取代和R⁸不被如此取代。

可提及的本发明的具体实施方案包括下文公开的实施例的化合物。就此而言，可提及的本发明的化合物包括：

N-{[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-3-基]甲基}-2-{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺；

乙酸(6-氨基-3-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基酯；和

苯甲酸(6-氨基-3-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-4-甲基吡啶-2-基)甲酯。

制备

式I化合物(包括式Ia化合物)可按照本领域技术人员众所周知的技术制备，例如下文所述。

本发明的另一方面提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括：

(a)使式II化合物，

其中R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b和A如前文定义，与式III化合物

或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物(其中R⁶至R⁸和G如前文定义)偶联，例如在偶联剂(如在DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP、HOBt或TBTU中的草酰氯)、适当的碱(如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-甲基吡啶或DIPEA)和适宜的有机溶剂(如DCM、MeCN、EtOAc或DMF)的存在下；

(b)使式IV化合物，

或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物(其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶至R⁸和G如前文定义)与式V化合物反应，

R¹-A-Lg¹ V

其中Lg¹表示适宜的离去基团(如卤素、三氟甲磺酸根或OH)且R¹和A如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在适当的碱(如K₂CO₃、吡啶或2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)和适宜的溶剂(如DCM或1，2-二氯乙烷)的存在下)；

(c)对于其中A表示C(O)NH的式I化合物，可通过如前文定义的式IV化合物或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物与式VI化合物反应来制备，

R¹-N＝C＝O VI

其中R¹如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在环境温度(如15-25℃)下、在适宜的溶剂(如DCM)存在下)；

(d)对于其中A表示C_1-6亚烷基的式I化合物，可通过如前文定义的式IV化合物或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物与式VII化合物反应来制备，

R¹-C_0-5亚烷基-CHO VII

其中R¹如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在回流、适宜的溶剂(如乙醇)存在下)，随后在还原剂(如NaBH₃CN)存在下还原，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在环境温度(如15-25℃)下、在适宜的溶剂(如乙醇)存在下)；或

(e)对于其中R⁷和/或R⁸表示被-O-C(O)-X-R¹¹取代的C_1-4烷基的式I化合物，可通过其中R⁷和/或R⁸表示被-OH取代的C_1-4烷基的相应的式I化合物与式VIII化合物反应来制备，

R¹¹-X-C(O)-Lg² VIII

其中Lg²表示适宜的离去基团(如卤素，或当如果X表示化学键时为OH或OC(O)R¹¹)且R¹¹和X如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在适当的溶剂(如DCM、MeCN、EtOAc或DMF)存在下和任选在适宜的碱(如TEA或吡啶)存在下和/或，当X表示化学键且Lg²表示OH时，偶联剂(如在DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU中的草酰氯)存在下反应)。

式II化合物可由式IX化合物水解来制备，

其中R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b和A如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在碱土金属氢氧化物(如NaOH，或特别是LiOH)和适宜的溶剂(如水、THF或其混合物)的存在下水解)。

通过水解其中R⁷和/或R⁸(在适当的情况下)表示被OC(O)R¹¹取代的C_1-4烷基的相应的式III化合物可制备其中R⁷和/或R⁸表示被OH取代的C_1-4烷基的式III化合物，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在上述制备式II化合物的类似条件下水解)。

其中R⁷表示CH₂OC(O)R¹¹且R⁸表示C_1-4烷基的式III化合物可通过相应的式X化合物

或N-保护的或N，N’-二保护的其衍生物(其中R^8a表示C_1-4烷基且R⁶如前文定义)与式XI化合物反应来制备，

[R¹¹C(O)]₂O XI

其中R¹¹如前文定义，随后与胺碱(如伯胺，或特别是N，N-二烷基化亚烷基二胺如N，N-二乙基亚乙基二胺)反应，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在高温(如50-80℃)下与式XI化合物反应，随后在环境温度下、任选在适宜的溶剂(如MeCN)存在下与胺碱反应)。

式IV化合物可通过还原式XII化合物，

或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物(其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶至R⁸和G如前文定义)来制备，例如在本领域技术人员众所周知的条件下(如在适当的酸(如乙酸或盐酸)存在下和任选在适宜的溶剂(如甲醇)存在下通过与金属锌(如锌粉或铁金属粉)反应)。

式VII化合物可通过氧化式XIII的醇来制备，

R¹-C_0-5亚烷基-CH₂OH XIII

其中R¹如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下，如在适宜的溶剂(如DCM)存在下与PCC、草酰氯和DMSO(Swern氧化)或特别是Dess-Martin periodinane反应。

式IX化合物可通过式XIV化合物，

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a和R^5b如前文定义，与如前文定义的式V、式VI或式VII化合物反应来制备，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如以上式I化合物的方法的步骤(b)、(c)和(d)中所述的条件)。

式X化合物可通过氧化相应的式XV化合物

或N-保护的或N，N’-二保护的其衍生物(其中R⁶和R^8a如前文定义)来制备，在适宜的氧化剂(如mCPBA)存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在低于温度环境(如0℃)、适宜的溶剂(如DCM)存在下)。

用于制备式III化合物的式X和XV化合物的适宜的受保护的衍生物包括N，N’-二(叔丁氧基羰基)-保护的(二-Boc-保护的)化合物。

式XII化合物可通过亚硝基化相应的式XVI化合物

或吡啶环的2-氢基取代基受保护的其衍生物(其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶至R⁸和G如前文定义)来制备，例如在本领域技术人员众所周知的条件下如在适宜的溶剂(如乙醚)存在下和任选在适当的碱(如吡啶)存在下与亚硝基化试剂(如亚硝酸、NOCl、N₂O₃、N₂O₄或特别是亚硝酸C_1-6烷基酯(如亚硝酸叔丁酯))反应。

式XIII化合物可通过还原式XVII的羧酸来制备，

R¹-C_0-5亚烷基-C(O)OH XVII

其中R¹如前文定义，例如在本领域技术人员已知的条件下，如在适宜的溶剂(如THF)存在下与LiAlH₄或特别是硼烷反应。

式XIV化合物可通过还原式XVIII化合物来制备，

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a和R^5b如前文定义，例如在上述制备式IV化合物的条件下。

或者式XIV化合物可通过式XIX化合物，

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a和R^5b如前文定义，与O-(二苯基膦基)羟胺或O-(2，4-二硝基苯基)-羟胺反应来制备，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在环境温度(如15-25℃)下、适当的碱(如Cs₂CO₃或NaH)和适宜的溶剂(如DMF)存在下)。

式XVI化合物可通过类似于式I与XIX化合物的方法反应制备。

式XVIII化合物可通过亚硝基化如前文定义的相应的式XIX化合物来制备，例如上述制备式XII化合物的条件下。

式XIX化合物可通过式XX的吡啶酮或其受保护的衍生物上α，β-消除(相对吡啶酮环的氧代基)H-Lg³来制备，

其中Lg³表示加热能1，2-消除的离去基团(如-Se(O)-苯基)且R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a和R^5b如前文定义，例如在本领域技术人员众所周知的条件下(如在环境温度(如15-25℃)下、适宜的溶剂(如DCM、水或其混合物)存在下，当Lg³表示-Se(O)-苯基时，Ph-Se-OH发生热消除)。

其中Lg³表示-Se(O)-苯基的式XX化合物可通过氧化式XXI化合物或其受保护的衍生物来制备，

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a和R^5b如前文定义，例如在本领域技术人员众所周知的条件下(如在低温(如0℃)、适宜的溶剂(如DCM、水或其混合物)存在下与适当的氧化剂(如mCPBA或特别是过氧化氢)反应)。

如技术人员所理解的，式XXI化合物转变为相应的式XIX化合物可方便地在“单釜”工艺中进行，其中不分离氧化的中间体(其中Lg³表示-Se(O)-苯基的式XX化合物)且在氧化反应进行过程中发生Ph-Se-OH热消除。

式XXI化合物可通过式XXII化合物或其受保护的衍生物，

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a和R^5b如前文定义，与式XXIII化合物反应来制备，

苯基-Se-Lg⁴ XXIII

其中Lg⁴表示适宜的离去基团(如卤素如Br或-SePh)，在适当的碱(如金属氢化物或特别是金属氨化物(如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂))存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在低温(如-78℃)下)、适宜的溶剂(如THF)存在下。

式XXII化合物可通过式XXIV化合物或其受保护的衍生物，

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴如前文定义，与式化合物XXV反应来制备，

其中Lg⁴、R^5a和R^5b如前文定义，在适当的碱(如金属氢化物或特别是金属氨化物(如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂))存在下，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在低温(如-78至-10℃))、适宜的溶剂(如THF)存在下。

式XXIV化合物可通过氧化式XXVI化合物或其受保护的衍生物来制备，

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴如前文定义，用适宜的氧化剂(如H₂O₂、(PhIO)_n、Hg(OAc)₂或特别是RuO₄，其中后一反应物可通过氧化RuO₂(如通过过量的NaIO₄)原位形成)，例如在本领域技术人员已知的条件下(如在环境温度(如15-25℃)下、在适宜的溶剂(如乙酸乙酯、水或其混合物)存在下)。

如技术人员所理解的，式XXVI化合物转变为相应的式XIX化合物可需要在任何或所有反应步骤中将哌啶酮环系的N-H基团保护。用于该目的的适宜的保护基团包括苯甲氧基羰基和特别是叔丁氧基羰基。在本领域技术人员众所周知的条件下可引入和脱除保护基团。在式XXVI化合物转化为式XXIV化合物(如在本领域技术人员众所周知的条件下通过式XXVI化合物与二碳酸二叔丁酯反应)之前，保护基团可方便地引入。而且，一旦形成式XIX化合物，在在本领域技术人员众所周知的条件下(如通过与三氟乙酸反应)保护基团可方便地除去。

式V、VI、VIII、XI、XV、XVII、XXIII、XXV和XXVI的化合物或者商购，或者由文献中获知的方法制备，或者可以通过类似于本文所述的方法获得，或者通过常规合成方法按照标准技术由容易获得的起始原料利用适当试剂和反应条件来制备。在这方面，文中所述的化合物还可以通过类似于上述现有技术文献(并且特别是WO94/20467、WO 94/29336、WO 95/23609、WO 96/06832、WO 96/06849、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 98/01422、WO 01/68605、WO99/26920、WO 01/79155、WO 01/68605、WO 96/18644、WO 97/01338、WO 97/30708、WO 98/16547、WO 99/26926、WO 00/73302、WO01/04117、WO 01/79262、WO 02/057225、WO 02/064140、WO03/29224、US 5,668,289、US 5,792,779和WO 95/35313)中所述的合成方法来获得。

通过标准官能团互相转化，根据标准技术，由易得的原料使用适当的反应物和反应条件使用本领域技术人员众所周知的技术可引入和/或互变式I至XXII和XXIII至XXVI化合物中烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基团上的取代基。例如，羟基可酯化或转化为烷氧基，酰氧基可水解为羟基，苯基可卤代得到卤代苯基，卤素可被氰基取代等等。

本领域技术人员还理解某些式I化合物中各种标准取代基或官能团转换和转化得到其他式I化合物。例如，羟基可酯化为乙酰氧基或苯甲酰氧基。

式I的化合物可以从其反应混合物利用常规技术分离。

按照本发明，式I化合物的药学可接受衍生物还包括“受保护的”衍生物和/或作为式I化合物的前药的化合物。

可提及的式I化合物的受保护的衍生物包括其中2，4-二烷基-6-氨基吡啶-3-基上的氨基(NH₂)取代基带有氨基保护基团(如叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等)的衍生物。在合成式I化合物中也可使用此等保护基团(例如其可存在于式III和IV化合物的受保护衍生物中吡啶基的2-氨基取代基上)。

可提及的用作某些式I化合物的前药的化合物(例如其中R⁷和/或R⁸被OH取代的式I化合物)包括其中R⁷和/或R⁸被O-C(O)-X-R¹¹取代的式I化合物。

本发明的化合物可以具有互变异构形式。所有互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。

本发明的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并由此可以存在旋光和/或非对映异构体。非对映异构体可以利用常规技术分离，例如色谱。不同立体异构体可以通过利用常规如HPLC技术分离该化合物的外消旋或其他混合物来分开。或者所需光学异构体可以通过适当的旋光起始原料在不引起外消旋或差向异构现象的条件下进行反应，或者通过衍生化反应，例如与纯手性酸反应随后通过常规方式分离非对映异构衍生物(例如HPLC、硅胶色谱)。所有立体异构体均包括在本发明的范围内。

本领域技术人员应理解在上下文所述的方法中中间体化合物的官能团可能需要用保护基进行保护。

需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适合羟基的保护基包括任选取代的和/或不饱和烷基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。适合的羧酸的保护基包括C_1-6烷基或苄基酯。适合的氨基和脒基的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。脒基氮还可以用羟基或烷氧基保护，并且可以是一-或二保护的。

官能团的保护和脱保护可以在偶联之前或之后，或者在上述路线的任何其他反应之前或之后进行。

保护基可以按照本领域技术人员熟知的技术和下文所述的技术脱除。

本领域技术人员应理解，为了以替代方式，和在某些情况下，以更方便的方式获得本发明的化合物，上述各个工艺步骤可以以不同顺序进行，和/或各个反应可以在整个过程的不同阶段进行(即取代基可以加入不同于本文有关特定反应提及的那些的中间体和/或对其进行化学转化)。这可以不需要或者需要保护基。

所涉及的化学类型应限定保护基的需要和类型以及完成合成的顺序。

在″Protective Groups in Organic Chemistry″，J W F McOmie编，Plenum Press(1973)，和″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中描述了保护基的应用。

本发明化合物的受保护的衍生物可以利用标准脱保护技术在化学上转化为本发明的化合物(例如氢化)。本领域技术人员还应理解某些式I的化合物(例如其中R⁷和/或R⁸被O-C(O)-X-R¹¹取代的化合物)也可以称作其他式I化合物的“受保护的衍生物”(例如那些其中R⁷和/或R⁸被OH取代的化合物)。

本领域技术人员还应理解某些式I的化合物在某些其他式I化合物的合成中用作中间体。

一些上述中间体是新的。本发明的另一方面，提供了：(a)式III的化合物，或其受保护的衍生物；(b)式IV化合物，或其受保护的衍生物；(c)式X的化合物，或其受保护的衍生物；(d)式XII的化合物，或其受保护的衍生物；和(e)式XVI的化合物，或其受保护的衍生物。

医药和药学应用

本发明的化合物可以具有所述的药理学活性。然而，本发明的其他化合物(包括式I的化合物，其中R⁷和/或R⁸被O-C(O)-X-R¹¹取代)不可能具有这样的活性，但可以经胃肠道外或口服给药，此后可以在体内代谢形成药理学活性的化合物(包括，但不限于相应的式I化合物，其中R⁷和/或R⁸被OH取代)。此类化合物(其还包括可能具有某些药理学活性的化合物，但该活性明显低于那些其代谢形成的“活性”化合物的活性)，由此可以称作该活性化合物的“前药”。

所以，本发明的化合物有效，因为它们具有药理学活性，和/或经口服或胃肠道外给药后在体内代谢形成具有药理学活性的化合物。本发明的化合物因此称作药物。

因此，按照本发明的另一方面，提供用作药物的本发明的化合物。

特别是，本发明的化合物是凝血酶的有效抑制剂和/或(例如在前药的情况下)在给药之后代谢形成凝血酶的有效抑制剂，例如可以在下述试验中证实。

所谓“凝血酶抑制剂的前药”，我们包括经口服或胃肠道外给药(参见，例如下面的试验E)后或，可供选择地，在肝脏微粒体的存在下培养(参见，例如下列试验F)后以实验上可检测量并在预定时间(例如约1小时)内形成凝血酶抑制剂的化合物。

本发明的化合物由此期望适用于那些其中凝血酶的抑制是有益的病症(参考临床有关终点来测定，例如其中需要或希望抑制凝血酶的病症如血栓-栓塞，和/或需要抗凝疗法的病症)包括下列：

治疗和/或预防动物(包括人体)的血液和/或组织中血栓形成和高凝血性。已知高凝血性可以导致血栓栓塞疾病。与高凝血性有关的疾病和血栓栓塞疾病通常称作血栓形成倾向病症。这些病症包括，但不限于遗传性或获得性活化蛋白C抗性，例如因子V-突变(因子VLeiden)，抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S、肝素辅因子II的遗传或获得性缺损，和凝血因子的血浆水平升高的病症，例如凝血酶原G20210A突变引起的。已知与高凝血性有关的其他病症和血栓栓塞性疾病包括循环抗磷脂抗体(Lupus抗凝剂)、高半胱氨酸(homocysteinemi)、肝素诱发的血小板减少症和纤维蛋白溶解的缺损以及凝血综合征(例如散播性血管内凝集(DIC))和一般性血管损伤(例如创伤或手术造成的)。另外，低机体活动、低心输出量或高龄被认为增加血栓形成的危险性并且高凝血性可能是导致危险性升高的多种因素之一。这些病症包括，但不限于长期卧床休息、长期航空旅行、由于急性临床疾病如心肌机能不金或呼吸机能不全的住院。伴随血栓形成的危险性提高和高凝血性是一种病症的其他病症是妊娠和激素治疗(例如雌激素)。

其中凝血酶的不良过量且无高凝血性征兆的病症的治疗，例如在神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病。

可以提及的特定疾病状态包括治疗和/或预防性处理静脉血栓形成(例如深静脉血栓形成，DVT)和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌梗塞、不稳定绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)和前房纤维性颤动过程中(例如非心瓣或房瓣纤维性颤动)前心房或透壁心肌梗塞后左心室常见的系统栓塞，或充血性心衰引起的；血栓溶解后再闭合(即血栓形成)的预防、经皮穿腔血管成形术(PTA)和冠状旁路手术；微型手术和一般性血管手术后的血栓形成的预防。

其他适应症包括治疗和/或预防治疗由细菌、多重创伤、中毒或任何其他机理引起的散播性血管内凝集的预防性处理；血液与机体内的外来物表面例如血管移植物、血管移植物固定模、血管插管、医学和生物人工瓣膜或任何其他医疗器械接触时的抗凝处理；和血液与机体外的医疗器械接触时的抗凝处理，例如使用心肺机或血透析中的心血管手术过程中；自发和成人呼吸窘迫综合征、放射治疗或化疗治疗后的肺纤维化、慢性阻塞性肺病、脓毒性休克、败血症、炎性反应的治疗和/或预防性处理，其包括，但不限于水肿、急性或慢性动脉粥样硬化例如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化斑的形成、心肌机能不全、脑动脉疾病、脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、外周动脉疾病、局部缺血、绞痛(包括不稳定性绞痛)、再灌注损伤、永久性穿腔成形术(PTA)后的再狭窄和冠状动脉旁路手术。

抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本发明化合物还可以有效治疗胰腺炎。

本发明的化合物由此适用于这些疾病的治疗和/或预防性处理。

本发明的另一方面提供了一种治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括给予患有或易患该疾病的人治疗有效量的本发明化合物。

本发明的化合物一般以药学可接受剂型经口服、静脉内、皮下、经颊、直肠、透皮、经鼻、气管、支气管、通过其他胃肠道外途径或经吸入给药，采取含有本发明化合物的药物制剂的形式，本发明化合物是游离碱，或者是药学可接受无毒有机或无机酸加成盐。

本发明化合物的优选给药途径是口服。

根据被治疗的病症和患者和给药途径，该组合物可以以不同剂量给药。

本发明的化合物还可以与任何具有不同作用机理的抗血栓形成药物结合和/或联合给药，例如一种或多种的下列药物：抗凝未分级肝素、低分子量肝素、其他肝素衍生物、合成肝素衍生物(例如fondaparinux)、维生素K拮抗剂、非凝血酶的其他凝血因子(例如合成FXa、FVIIa和FIXa抑制剂和rNAPc2)的合成或生物技术抑制剂、抗血小板剂(乙酰水杨酸、氯苄噻啶和氯吡格雷)；血栓烷受体和/或合成酶抑制剂；血纤蛋白原受体拮抗剂；前列腺环素模拟物；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2X₁、P2Y₁、P2Y₁₂[P₂T])拮抗剂；和羧肽酶U(CPU或TAFIa)的抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂。

本发明的化合物可以进一步与血栓溶解剂例如一种或多种组织纤溶酶原激活物(天然、重组或改性的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纤溶酶原-链激酶激活物复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活物等结合和/或联合给药用于治疗血栓疾病，特别是心肌梗塞。

按照本发明另一方面提供了一种药物制剂，其中包括本发明化合物和药学上可接受辅料、稀释剂或载体。

本发明化合物在人体的治疗性处理中的适当日剂量在口服给药时为约0.001-100mg/kg体重并且在非肠道给药时为0.001-50mg/kg体重。

为避免疑虑，此处所用的术语“治疗”包括治疗和/或预防性处理。

本发明的化合物具有的优点在于它们比现有技术已知的化合物可更有效，低毒，作用时间更长，具有较宽范围的活性，更加具有选择性(例如抑制凝血酶胜于其他丝氨酸蛋白酶，特别是胰蛋白酶和那些参与止血的)，效价更高，产生较小的副作用，更容易吸收，和/或具有更好的药动学性能(例如较高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，和/或具有其他有效的药理学、物理或化学性质。

生物学试验

可以采用下列试验方法。

试验A

凝血酶凝固时间(TT)的测定

抑制剂溶液(25μL)在血浆(25μL)中培养3分钟。随后加入在缓冲液中的人凝血酶(T6769；Sigma Chem.Co或HematologicTechnologies)，pH7.4(25μL，4.0NIH单位/mL)，并且在自动设备(KC10；Amelung)中测定凝固时间。

凝血酶凝固时间(TT)表示为绝对值(秒)以及无抑制剂的TT(TT_o)与有抑制剂的TT(TT_i)的比率。后述的比率(范围1-0)相对于抑制剂的浓度(log变换)绘图并且按照下述公式拟合为S形剂量-反应曲线

y＝a/[1+(x/IC₅₀)^s]

其中：a＝最大范围，即1；s＝剂量-反应曲线的斜率；和IC₅₀＝凝固时间两倍的抑制剂的浓度。在PC中利用软件程序GraFit Version 3进行计算，设定公式等于：0开始，规定终点＝1(Erithacus Software，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。

试验B

采用产色、自动操纵试验测定凝血酶抑制作用

凝血酶抑制剂效价用产色底物法，在Plato 3300自动操纵微量平板处理器(Rosys AG，CH-8634 Hombrechtikon，瑞士)中，使用96孔半体积微量滴定平板(Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No3690)测定。将试验底物在DMSO(72μL)，0.1-1mmoI/L中的储备液连续1:3(24+48μL)用DMSO稀释得到10个不同浓度，它们作为样本在试验中分析。2μL的试验样本用124μL分析缓冲液稀释，加入12μL在分析缓冲液中的产色底物溶液(S-2366，Chromogenix，M_lndal，瑞典)并且最后加入12μL在分析缓冲液中的α-凝血酶溶液(人α-凝血酶，Sigma Chemical Co.或Hematologic Technologies)，并且混合样本。最终的分析浓度是：试验物质0.00068-133μmol/L，S-2366 0.30mmol/L，α-凝血酶0.020NIH U/mL。在37℃下培养40分钟的线性吸光度增量用于计算试验样本的抑制百分率，与无抑制剂的空白品比较。由对数浓度相对于％抑制曲线自动计算出IC₅₀值，该值对应于产生50％凝血酶活性抑制率时的抑制剂浓度。

试验C

人凝血酶的抑制常数K_i的测定

K_i-测定采用产色底物法，在37℃下在Cobas Bio离心分析仪(Roche，Basel，Switzerland)上进行。在三个不同底物浓度下测定不同浓度试验化合物存在下培养人I-凝血酶后的残余酶活性，并且根据405nm下吸光度的变化进行测定。

试验化合物溶液(100μL，一般在含有BSA 10g/L的缓冲液或盐水中)与200μL的人α-凝血酶(Sigma Chemical Co)在含有BSA(10g/L)的分析缓冲液(0.05mol/L Tris-Cl pH7.4，用NaCl调整离子强度为0.15)中混合，并且作为样本在Cobas Bio.中分析。将60μL样本与20μL的水加入到320μL在分析缓冲液中的底物S-2238(Chromogenix AB，M_lndal，瑞典)，监测吸光度的变化(ΔA/min)。S-2238的最终浓度为16、24和50μmol/L并且凝血酶浓度为0.125 NIH U/mL。

稳态反应率用于构建Dixon曲线，即抑制剂浓度相对于1/(ΔA/min)的图。对于可逆、竞争性抑制剂，不同底物浓度的数据点一般构成直线，该直线截距为x＝-K_i。

试验D

活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)的测定

在合并的正常人含柠檬酸血浆与Stago生产的试剂PTTAutomated5中测定APTT。往血浆中加入抑制剂(10μL抑制剂溶液至90μL血浆)并且用APTT试剂培养3分钟，随后加入100μL的氯化钙溶液(0.025M)并利用凝集分析仪KC10(Amelung)按照试剂制造商的说明测定APTT。

凝固时间表示为绝对值(秒)和无抑制剂的APTT(APTT_o)与有抑制剂的APTT(APTT_i)的比率。后述的比率(范围1-0)相对于抑制剂的浓度(log变换)绘图并且按照下述公式拟合为S形剂量-反应曲线

y＝a/[1+(x/IC₅₀)^s]

IC₅₀ APTT定义为使活化部分促凝血酶原激酶时间成倍时人血浆中抑制剂的浓度。

试验E

大鼠中的血浆清除率和口服生物利用度的测定

在雌性Sprague Dawley大鼠中评估大鼠血浆清除率和口服生物利用度。将化合物溶解在水中或另一适当载体中。为了测定血浆清除率，将所述的化合物以1-4μmol/kg的剂量皮下(sc)或静脉内(iv)快速浓注给药。给药后以至多24小时的频率间隔收集血液样本。为了评估生物利用度，所述的化合物经口服以10μmol/kg通过饲管给药并且给药后至多24小时频繁收集血样。将血液收集到肝素化管内并且在30分钟内离心以分离出血细胞中的血浆。将血浆转移到带有螺旋盖的塑料瓶内并在-20℃下储存直至分析。分析之前，将血浆解冻并将50μL血浆样本用150μL的冷乙腈沉淀。样本在4000rpm下离心20分钟。将75μL的上清液用75μL的0.2％甲酸稀释。取10μL体积的所得溶液用LC-MS/MS分析并用标准曲线测定凝血酶抑制剂的浓度。所有药动学计算是用计算机程序WinNonlinTMProfessional(PharsightCorporation，California，USA)或等同的程序计算。血浆浓度-时间分布下的面积(AUC)用log/线性梯形规则(trapezoidal rule)评估并且外推至无限时间。随后根据下式测定化合物的血浆清除率(CL)

CL＝剂量(iv/sc)/AUC(iv/sc)。

口服生物利用度计算为

F＝CLx AUC(po)/剂量(po)。

血浆清除率以mL/分钟/kg计并且口服生物利用度表示为百分率(％)。

试验F

体外(肝微体)稳定性的测定

由Sprague-Dawley大鼠和人肝脏样本按照国内SOPs制备肝微体。所述的化合物在37℃以在0.1mol/L磷酸钾缓冲液(pH7.4)中0.5mg/mL的总微粒体蛋白浓度、在辅因子NADPH(1.0mmol/L)的存在下培养。化合物的初始浓度为1.0μmol/L。在开始培养后5个时间点0、7、15、20和30分钟采集样本。所收集样本中的酶活性立刻通过加入等体积的含0.8％甲酸的乙腈来终止。各收集样本中残留的化合物的浓度通过LC-MS/MS测定。凝血酶抑制剂的消除率常数(k)计算为ln[凝血酶抑制剂]相对于培养时间(分钟)的曲线的斜率。随后用消除率常数计算凝血酶抑制剂的半衰期(T_1/2)，其随后用于计算肝微体中凝血酶抑制剂的内在清除率(CLint)，其为：

试验G

静脉血栓形成模型

血管损伤和血流停滞刺激血栓形成。麻醉大鼠并且打开腹部。用勒除器在静脉和套管四周得到一个腔静脉上的部分闭合(从尾部到左肾静脉)，随后除去该器械。将用FeCl₃湿透的滤纸置于腔静脉远端部分的外表面上。将腹腔填满盐水并且封闭。在试验结束时处死大鼠，除去腔静脉，收获血栓并且测定其重量。

实施例

通用试验方法

高分辨质谱在装有电喷雾界面(LC-HRMS)的Micromass LCT质谱仪上记录。¹H NMR测定在Varian UNITY plus 400、500和600光谱仪上进行，¹H工作频率分别为400、500和600MHz。化学位移以ppm给出，溶剂作为内标。使用Merck Silica gel 60(0.063-0.200mm)进行快速层析分离。以下命名的化合物使用ACD/name version 8.05(2004年4月13日，得自Advanced Chemistry Development Inc.，加拿大)命名。

中间体的制备

制备例1

(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

(a)4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-甲基哌啶(5.0g，50mmol)和二碳酸二叔丁酯(13g，60mmol)溶解在DCM(50mL)中。加入TEA(7.65mL，1.1mol当量)并将该反应混合物于35℃下搅拌3小时。将溶剂真空除去，随后残余物经快速层析纯化(SiO₂，己烷)，得到子标题化合物(7.29g，73％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81(d，3H)，0.86-1.00(m，2H)，1.33(s，9H)，1.13-1.49(m，3H)，2.55(m，2H)，3.93(m，2H)

(b)4-甲基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，5.5mmol；参见以上步骤(a))溶解在乙酸乙酯(70mL)中，随后将其加入至溶解在水(215mL)中的氧化钌(0.020g，0.15mmol)和高碘酸钠(4.5g，21mmol)溶液中。在空气中将该反应剧烈搅拌18小时。分离层，随后水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥，随后经Celite_过滤。将溶剂真空除去，随后残余物(副标题化合物-0.98g，83％)无需进一步纯化直接使用。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.02(d，3H)，1.43-1.57(m，1H)，1.53(s，9H)，1.90-2.03(m，2H)，2.04-2.30(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)

(c)3-乙氧基羰基甲基-4-甲基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下往4-甲基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.40g，1.87mmol；参见以上步骤(b))在THF(7mL)中的溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.1mL，1M，在THF中，2.1mmol)。将该溶液搅拌40分钟。在-78℃下加入溴乙酸乙酯(0.31mL，2.8mmol，1.5mol当量)，随后将该反应混合物经2小时升温至-20℃。该反应通过加入氯化铵(饱和，10mL)猝灭。该混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，随后分离层。水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，随后减压浓缩。经快速层析纯化(SiO₂，在己烷中的10-20％乙酸乙酯)，得到无色油状的副标题化合物(0.387g，69％)。

¹H MR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(d，3H)1.15(t，3H)，1.33-1.47(m，1H)，1.41(s，9H)，1.79-1.93(m，2H)，2.29-2.34(m，1H)，2.59(dd，1H)，2.69(dd，1H)，3.51-3.56(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，4.03(q，2H)

(d)5-乙氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下往3-乙氧基羰基甲基-4-甲基-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.77g，2.6mmol；参见以上步骤(c))在THF(26mL)中的溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.1mL，1M，在THF中，3.1mmol)。将该溶液搅拌90分钟，随后在-78℃下加入在THF(2x3mL)中的溴化苯基硒_(0.80g，3.4mmol)。将该反应混合物于-78℃下搅拌90分钟，随后经2小时将其升温至-20℃，随后通过加入氯化铵(饱和，60mL)猝灭。该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，随后分离层。水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，随后减压浓缩。

将残余物溶解在DCM(10mL)中并冷却至0℃。加入过氧化氢(30％，10mL)并用吡啶调节pH至约7。将该反应混合物升至室温。在10分钟后该反应混合物于0℃下用氯化铵(饱和，60mL)猝灭，随后该反应用DCM(50mL)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，随后真空除去溶剂。经快速层析纯化和分离(SiO₂，20-60％乙酸乙酯/己烷)，得到内环化合物(副标题化合物-0.387g，69％)和无色油状的外环化合物(endocycllic compound)。

将该外环化合物用于下一步。

外环化合物：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(t，3H)，1.52(s，9H)，1.93(s，3H)，2.41(t，2H)，3.40(brs，2H)，3.81(t，2H)，4.12(q，2H)

(e)(4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

往5-乙氧基-羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.025g，0.084mmol；参见以上步骤(d))在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.1mL，0.1体积当量)并将该反应于室温下搅拌4小时。在减压下与苯(3×20mL)共沸除去TFA，得到副标题化合物(脱保护胺)，其无需进一步纯化用于下一步骤。

(f)(4-甲基-1-亚硝基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

采用以下两种方法中的一种由以上步骤(e)的化合物制备副标题化合物。

方法A

往粗制胺(由以上步骤(e)得到)在无水乙醚(1mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁基酯(0.015mL，0.13mmol，1.5mol当量)和吡啶(0.020mL，0.25mmol，3mol当量)。将该反应混合物加热回流16小时。加入另外部分的亚硝酸叔丁基酯(0.010mL，0.084mmol，1mol当量)并继续回流16小时。减压除去溶剂，随后经快速层析纯化(SiO₂，在己烷中的50％乙酸乙酯)，得到黄色油状的副标题化合物(0.0174g，91％)。

方法B

将粗制的胺(738mg，3.74mmol；得自以上步骤(e))溶解在水(7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)中。加入盐酸(0.7mL，浓)，随后将该混合物冷却至0℃。以每次600mL分批加入溶解在水(3.5mL)中的亚硝酸钠(309mg，4.49mmol)，随后在搅拌的同时将反应混合物升至室温。在2.5小时后，加入另一部分在水(1mL)中的亚硝酸钠(36mg)并持续搅拌45分钟。该反应混合物用DCM萃取，随后有机相经分相器干燥。减压蒸发溶剂，随后经快速层析纯化(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯2∶1)，得到副标题化合物(535mg，63％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.30(t，3H)，2.08(s，3H)，2.57(t，2H)，3.59(s，2H)，3.89(t，2H)，4.20(q，2H)

(g)(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

在0℃下往(4-甲基-1-亚硝基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.016g，0.071mmol；参见以上步骤(f))在甲醇和乙酸(2mL，1∶1)的混合物中的溶液中加入锌粉(0.014g，0.21mmol，3mol当量)。除去冰浴，在约5-10分钟后黄色消失。该反应混合物经Celite_过滤，随后用甲醇(3×5mL)洗涤滤饼。减压除去溶剂，随后与苯(3×5mL)共沸除去过量的乙酸，得到标题化合物，其无需进一步纯化直接使用。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：d 4.49(broad s，1.4H)，4.17(q，2H)，3.60(t，2H)，3.43(s，2H)，2.51(t，2H)，1.92(s，3H)，1.29(t，3H).

制备例2

{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酸乙酯

三氟甲磺酸2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙酯(1.235g，4.24mmol；按照Organic Process & Development，2004，8(2)，192-200所述方法制备)、(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯1.50g的60％纯物质，4.24mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(1.306g，6.36mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(17mL)中。将该反应混合物在微波炉(120℃)中加热20分钟后，减压浓缩。经快速层析纯化(庚烷/EtOAc，20-100％EtOAc)，得到0.858g(57％)标题化合物。

制备例3

{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，５，６-四氢吡啶-3-基}乙酸

将{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酸乙酯(0.858g，2.43mmol；参见以上制备例2)溶解在30mL THF和水(4∶1)的混合物中。加入LiOH(3.6mL，1M的水溶液，3.6mmol)并将该溶液于室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，随后加入几毫升的水。用2M HCl将水酸化至pH为约4，随后用乙醚/DCM(1∶2)萃取四次。将有机相蒸发，得到0.696g标题化合物(86％)。

制备例4

({6-[(叔丁氢基羰基)氨基]-2，4-二甲基-1-氧化(oxido)吡啶-3-基}- 甲基)氨基甲酸叔丁酯

制备mCPBA(2.71g，11.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液并将其冷却至0℃。往该冷却的溶液中缓慢加入({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，4-二甲基吡啶-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.514g，10.0mmol；可如WO97/01338中所述得到)在DCM(15mL)中的溶液。将该反应混合物过夜至室温，随后加入DCM稀释。该溶液用NaHCO₃(3x)洗涤，随后将有机相干燥并蒸发，得到3.696g(97％)标题化合物。

制备例5

乙酸(6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4- 甲基吡啶-2-基)甲酯

将({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，4-二甲基-1-氧化吡啶-3-基}-甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.676g，10.0mmol；参见以上制备例4)溶解在乙酸酐(40mL)中并升温至70℃保持3小时。将该反应混合物减压浓缩，再溶解在EtOH中，随后再减压浓缩。将得到的二-乙酰化中间体溶解在无水MeCN(35mL)中并用N，N-二乙基乙二胺(1.904mL，13.55mmol)处理，随后于室温下搅拌2小时。减压蒸发得到半固体残余物，将其在乙醚和10％KHSO₄间分配。有机相用10％KHSO₄(3x)、NaHCO₃(2x)和盐水(2x)充分洗涤，干燥并减压浓缩。经快速层析纯化(己烷/EtOAc，10-60％EtOAc)，得到1.931g(47％)标题化合物。

制备例6

[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基]甲醇

(a){[6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(羟基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

于室温下往乙酸(6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-甲基-吡啶-2-基)甲酯(1.851g，4.52mmol；参见以上制备例5)在MeOH(30mL)中的溶液中加入K₂CO₃(1M，9mL，9mmol)水溶液。将该反应混合物于室温下搅拌1小时，随后减压除去溶剂，将残余物溶解在DCM中，用盐水洗涤后。有机相用分相器分离，随后减压浓缩，得到1.58g(95％)副标题化合物。

(b)[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基]甲醇

往{[6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-3-基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯(0.400g，1.09mmol；参见以上步骤(a))在THF(25mL)中的溶液中加入浓盐酸水溶液(12mL)并将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，随后残余物用乙醚/EtOH(3∶1)洗涤，得到标题化合物的盐酸盐(0.248g，95％)。

制备例7

乙酸[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基酯

将乙酸(6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}-4-甲基吡啶-2-基)甲酯(0.098g，0.24mmol；参见以上制备例5)在DCM/TFA(4∶1，2mL)中的溶液于室温下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩后，将其再溶解在THF中的4M HCl中。减压浓缩，得到副标题化合物的盐酸盐(0.054g，80％)。

制备例8

苯甲酸[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基]甲酯

往三乙基胺(0.03mL，0.22mmol)和{[6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.068g，0.19mmol；参见以上制备例6(a))在DCM(4mL)中的溶液中滴加苯甲酰氯(0.026g，0.19mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将该反应混合物于室温下搅拌2天。得到的溶液用硫酸(0.5M)洗涤两次，随后用饱和的Na₂CO₃水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，随后蒸发。由此得到的粗制产物溶解在THF(5mL)中。往得到的溶液中加入浓盐酸水溶液(2mL)并将该反应混合物于室温下搅拌过夜，随后减压浓缩得到残余物，残余物用乙醚/EtOH(3∶1)洗涤。得到标题化合物的盐酸盐(0.050g，79％)。

制备例9

2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

(a)1-乙基-2-氧代-吡啶-3-甲醛

往2-甲氧基烟碱醛(2.00g，14.58mmol)在无水CHCl₃(15mL)中的溶液中加入碘代三甲基甲硅烷(1.99mL，14.0mmol)。将该溶液于60℃下加热1小时，随后用无水MeOH(2.5mL)猝灭。在浓缩后，固体残余物用TBME/EtOH重结晶。

将剩下的白色固体溶解在无水DME(25mL)中并加入K₂CO₃(1.89g，13.70mmol)。在将反应加热至回流的同时滴加乙基碘(0.62mL，7.70mmol)。在8小时后，将该反应混合物冷却至室温，过滤，随后蒸发。经快速层析纯化(EtOAc)，得到1.154g(52％)1-乙基-2-氧代-吡啶-3-甲醛。

(b)2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6- 二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

往(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.355g，1.674mmol)在MeOH(4mL)中的悬浮液中加入1-乙基-2-氧代-吡啶-3-甲醛(0.211g，1.395mmol)在MeOH(6mL)中的溶液。加入AcOH(0.4mL)。将该反应搅拌30分钟，随后加入氰基硼氢化钠(0.438g，6.975mmol)在MeOH/AcOH(5mL/0.6mL)中的溶液。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。在蒸发后，将残余物溶解在EtOAc/水中。有机相用饱和的NaHCO₃、水和盐水洗涤。合并的水相用EtOAc萃取，随后有机相用水和盐水洗涤。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，随后蒸发得到0.393g粗料。经快速层析纯化(EtOAc)，得到0.165g(34％)标题化合物。

制备例10

采用与制备例9类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用适合的醛(得自市售或制备例12、13或14)代替1-乙基-2-氧代-吡啶-3-甲醛。

(a)2-[1-[(1-乙基-4-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

(b)2-[1-[(1-乙基-5-氟-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

(c)2-[4-甲基-1-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基氨基]-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

(d)2-[1-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

(e)2-[1-[(5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

(f)2-[1-[[2，2-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯。

制备例11

采用与制备例3所述类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用适合的酯(得自制备例9、10或15)代替{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酸乙酯。

(a)2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸

(b)2-[1-[(1-乙基-4-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸

(c)2-[1-[(1-乙基-5-氟-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸

(d)2-[4-甲基-1-[(2-吗啉代-3-吡啶基)甲基氨基]-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸

(e)2-[1-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸

(e)2-[1-[(5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸

(f)2-[1-[[2，2-二氟-2-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)乙基]氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸

制备例12

1-乙基-5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛

(a)5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛

将装有5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(1.551g，10.0mmol)和盐酸吡啶(6.9g，60.0mmol)的烧瓶于145℃下加热10分钟。将熔化的混合物冷却冷凝。加入水和EtOAc，随后用水相除去盐酸吡啶。水相用EtOAc(3x)萃取，随后合并的有机相经MgSO₄干燥。蒸发，得到0.592g(42％)5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛。

(b)1-乙基-5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛

往5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛(0424，3.00mmol)在无水DME(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(0.830g，6.00mmol)。在将该反应加热至回流的同时滴加乙基碘(0.303mL，3.75mmol)。8小时后，将该反应冷却至室温，过滤，随后蒸发。经快速层析纯化(己烷/EtOAc，10-100％)，得到0.249g(49％)标题化合物。

制备例13

采用与制备例12所述类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用适合的醛代替5-氟-2-氧代-吡啶-3-甲醛。

(a)1-乙基-4-氧代-吡啶-3-甲醛

制备例14

6-(1，1-二氟-2，2-二羟基-乙基)-2-甲氧基-吡啶

(a)2，2-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)乙酸乙酯

往溴二氟乙酸乙酯(6.39g，31.5mmol)和2-溴-6-甲氧基-吡啶(5.64g，30.0mmol)在DMSO(24mL)中的溶液中加入铜青铜(Copperbronze)(4.19g，66.0mmol)。将该混合物加热至50℃并于该温度下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸异丙酯(45mL)稀释。加入磷酸二氢钾溶液(1.27M；69mL)，在将该混合物搅拌30分钟后过滤。该铜盐用乙酸异丙酯(45mL)洗涤。分离滤液层，随后有机层用水(2x45mL)洗涤。将有机层蒸发至橙色油状物。经快速层析纯化(己烷/TBME，5-30％)，得到3.27g(47％)2，2-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)乙酸乙酯。

(b)6-(1，1-二氟-2，2-二羟基-乙基)-2-甲氧基-吡啶

在0℃下往2，2-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.95g，12.78mmol，采用与制备例14(a)中所述类似的方法制备)和LiCl(2.71g，63.88mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(0.493g，13.03mmo1)。在搅拌30分钟后移去冷浴并继续搅拌1小时。该反应用2M HCl(20mL)猝灭，随后将该溶液浓缩。将残余物悬浮在少量EtOH中，随后在1M HCl和MTBE间分配。水层用MTBE萃取，随后合并的有机层用盐水洗涤并蒸发。经快速层析纯化(己烷/丙酮，10-60％)，得到0.663g(25％)标题化合物。

制备例15

采用与制备例12(a)所述类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用2-[1-[[2，2-二氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯代替5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛。

(a)2-[1-[[2，2-二氟-2-(6-氧代-1-吡啶-2-基)乙基]氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

制备例16

N-[5-(氨基甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

(a)N-[5-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-4，6-二甲基-2-吡啶基] 氨基甲酸叔丁酯

往N-[5-(氨基甲基)-4，6-二甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.93g，11.67mmol)在水(80mL)中的溶液中加入碳酸9-氟甲酯琥珀酰亚氨基酯(4.33g，12.83mmol)和丙酮(80mL)。加入碳酸钠(1.24g，11.67mmol)，随后将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩，随后用乙醚萃取。水相用10％KHSO₄溶液酸化并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到5.42g(98％)N-[5-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-4，6-二甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。

(b)N-[5-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-(羟基甲基)-4-甲基 -2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

采用与制备例4、5和6a类似的方法制备N-[5-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯，不同之处在于使用N-[5-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-4，6-二甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯代替({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，4-二甲基吡啶-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。

(c)N-[5-(氨基甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

往N-[5-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.053g，2.15mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入哌啶(1.075mL)。将得到的溶液于室温下搅拌1小时。蒸发除去溶剂，随后残余物经快速层析纯化(DCM/MeOH，10∶1+2％Et₃N)，得到0.459g(80％)标题化合物。

式I化合物的合成

实施例1

N-{[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-3-基]甲基}-2-{1-[(2，2-二氟 -2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺

往[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基-吡啶-2-基]甲醇(0.041g，0.171mmol；参见以上制备例6)和HOBT-水合物(0.026g，0.171mmol)中加入{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酸(0.037g，0.114mmol；参见以上制备例3)在DMF(2mL)中的溶液。加入三乙胺(0.023mL，0.171mmol)，随后加入EDC(0.033g，0.171mmol)，并将该反应混合物于室温下搅拌两天。从而得到的粗品经制备HPLC纯化(C8柱，300×50.8mm，50mL/分钟，乙腈/0.1MNH₄OAc的水溶液，梯度洗脱：20分钟内由20％乙腈变为100％乙腈)，得到0.020g(37％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：d 8.66(d，J＝4.6Hz，1H)，7.98(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)，6.64(s，1H)，4.84(s，2H)，4.28(s，2H)，3.71(t，J＝14.1Hz，2H)，3.38(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(s，2H)，2.42-2.37(m，5H)，1.91(s，3H).

C₂₃H₂₉N₆O₃F₂：

HRMS(ESI)计算值：475.2269(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值：475.228。

实旋例2

乙酸(6-氨基-3-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2- 氢代-1，2，5，6-四氧吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-4-甲基吡啶-2-基)-甲酯

采用实施例1中所述的方法制备标题化合物，不同之处在于使用乙酸[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基]甲酯(参见以上制备例7)代替[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基]甲醇。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：d 8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97(t，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)，6.45(s，1H)，5.11(s，2H)，4.35(s，2H)，3.71(t，J＝14.1Hz，2H)，3.38(t，J＝7.3Hz，2H)，3.26(s，2H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.11(s，3H)，1.92(s，3H).

C₂₅H₃₁N₆O₄F₂：

HRMS(ESI)计算值：517.2375(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值517.2331。

实施例3

苯甲酸(6-氨基-3-{[({1-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基 -2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-4-甲基吡啶-2-基) 甲酯

采用实施例1中所述的方法制备标题化合物，不同之处在于使用苯甲酸[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基]甲酯(参见以上制备例8)代替[6-氨基-3-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-基]甲醇。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：d8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，2H)，7.96(t，J＝1.4，7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53-7.47(m，3H)，6.49(s，1H)，5.36(s，2H)，4.43(s，2H)，3.70(t，J＝14.1Hz，2H)，3.37(t，J＝7.3Hz，2H)，3.17(s，2H)，2.37(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.86(s，3H).

C₃₀H₃₃N₆O₄F₂：

HRMS(ESI)计算值：579.2531(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值：579.2569。

C₃₀H₃₃N₆O₄F₂：

HRMS(ESI)计算值：579.2531(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值：579.2569。

实施例4

采用与实施例1中所述类似的方法使用以上制备例11的酸反应物制备以下化合物。

N-[[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-2-[1-[(1-乙基-4- 氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.85(d，1H)，7.74-7.71(dd，1H)，6.56(s，1H)，6.39-6.37(d，1H)，4.76(s，2H)，4.20(s，2H)，4.01-3.95(q，2H)，3.78(s，2H)，3.483.46(dd，2H)，3.16(s，2H)，2.46-2.43(dd，2H)，2.34(s，3H)，1.87(s，3H)，1.39-1.35(t，3H)

N-[[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-2-[1-[(5-氯-1，3- 二甲基-吡唑-4-基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：6.46(s，1H)，4.66(s，2H)，4.26(s，2H)，3.75(s，2H)，3.71(s，3H)，3.36-3.32(t，2H)，2.36(t，2H)，2.29(s，2H)，2.19(s，2H)，1.91(s，3H)，1.88(s，3H).

C₂₂H₃₀N₇O₃：

HRMS(ESI)计算值：475.98(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值：476.2171。

N-[[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-2-[4-甲基-1-[(2- 吗啉代-3-吡啶基)甲基氨基]-2-氢代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.17-8.15(dd，1H)，7.74-7.72(d，1H)，7.03-7.01(dd，1H)，6.41(s，1H)，4.63(s，2H)，4.27(s，2H)，3.97(s，2H)，3.97-3.80(m，4H)，3.43-3.40(t，2H)，3.22(s，3H)，3.17-3.14(t，4H)，2.42-2.38(t，2H)，2.27(s，3H)，1.92(s，3H)，1.88(s，3H)

N-[[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-2-[1-[(1-乙基-3- 甲基-吡唑-4-基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.46(s，1H)，6.40(s，1H)，4.62'(s，2H)，4.29(s，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.75(s，2H)， 3.39-3.35(t，2H)，3.23(s，2H)，2.38-2.35(t，2H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，1.91(s，3H)，1.38-1.32(m，3H)

C₂₃H₃₃N₇O₃：

HRMS(ESI)计算值：455.56(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值：456.2739。

实施例5

N-[[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-2-[1-[(1-乙基-2- 氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰胺

(a)N-[5-[[[2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰基]氨基]甲基]-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下往2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸(0.050g，0.157mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中加入TEA(0.066mL，0.47mmol)。滴加PyBOP(0.081g，0.157mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液。5分钟后，加入N-[5-(氨基甲基)-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.042g，0.157mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液，随后让反应达到室温。在搅拌过夜后，加入水并通过分相器分离相。有机相用水洗涤，经分相器干燥并蒸发得到0.071g(80％)N-[5-[[[2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰基]氨基]甲基]-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯。粗制产品无需进一步纯化在下一步使用。

(b)N-[[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-2-[1-[(1-乙基 -2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰胺

往N-[5-[[[2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰基]氨基]甲基]-6-(羟基甲基)-4-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.085g，0.150mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入浓盐酸水溶液(2mL)，并将该反应混合物于室温下搅拌过夜。在蒸发后，残余物用乙醚/EtOH(3∶1)洗涤，随后收集盐酸盐形式的粗制产物。粗制产物经制备HPLC纯化(C8柱，300×50.8mm，20mL/分钟，MeCN/0.1M NH₄OAc的水溶液，梯度洗脱：在25分钟内5％MeCN变为60％MeCN)，得到0.014g(19％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：d7.61(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50(d，J＝6.9Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.42(t，J＝6.9Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.28(s，2H)，4.04(q，J＝7.3Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.50(t，J＝7.3Hz，2H)，3.21(s，2H)，2.49(t，J＝7.3 Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.89(s，3H)，1.31(t，J＝7.3 Hz，3H).

C₂₄H₃₂N₆O₄：

HRMS(ESI)计算值：469.2563(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值：469.2556。

N-[[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-2-[1-[(1-乙基-5- 氟-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酰胺

采用实施例5中所述的方法制备标题化合物，不同之处在于使用2-[1-[(1-乙基-5-氟-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸代替2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：d7.68(s，1H)，7.56(d，1H)，6.76(s，1H)，4.85(s，2H)，4.25(s，2H)，4.03(q，J＝7.3Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.53(t，J＝7.1Hz，2H)，3.22(s，2H)，2.53(t，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.90(s，3H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H).

C₂₄H₃₂N₆O₄F：

HRMS(ESI)计算值：487.2469(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值：487.2481。

N-[[6-氨基-2-(羟基甲基)-4-甲基-3-吡啶基]甲基]-2-[1-[[2，2-二氟 -2-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)乙基]氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3- 基]乙酰胺

采用实施例5中所述的方法制备标题化合物，不同之处在于使用2-[1-[[2，2-二氟-2-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)乙基]氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸代替2-[1-[(1-乙基-2-氧代-3-吡啶基)甲基氨基]-4-甲基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-3-基]乙酸。

¹HNMR(400MHz，MeOD)：d7.68(t，J＝8.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.9Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.68，(s，2H)，4.33(s，2H)，3.57(t，J＝13.3Hz，2H)，3.48(t，J＝7.3Hz，2H)，3.28(s，2H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.96(s，3H)

C₂₃H₂₉N₆O₄F₂：

HRMS(ESI)计算值：491.2218(M+H)⁺；

HRMS(ESI)实测值：491.2227。

实施例6

在以上试验B中测定实施例化合物并发现所述化合物的IC₅₀TT值小于50μM。事实上，实施例1的化合物的IC₅₀值为4.7nM。

实施例7

在试验F中测定实施例2和实施例3的标题化合物并发现所述化合物在人和鼠的肝微管中转化为相应的活性抑制剂(实施例1的标题化合物)。

缩写

AcOH＝乙酸

aq.＝含水

AUC＝曲线下面积

Boc＝叔丁氧基羰基

BSA＝牛血清白蛋白

d＝(有关NMR)双重峰

DCC＝二环己基碳化二亚胺

DCE＝1，2-二氯乙烷

DCM＝二氯甲烷

DIPEA＝二异丙基乙基胺

DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶

DME＝1，2-二甲氧基乙烷

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

DVT＝深静脉血栓形成

EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

ESI＝电喷雾电离

Et＝乙基

醚＝乙醚

Et₃N＝三乙胺

EtOAc＝乙酸乙酯

EtOH＝乙醇

Et₂O＝乙醚

h＝小时

HATU＝O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子(tetramethyluronium)六氟磷酸盐

HBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲阳离子六氟磷酸盐]

HCl＝盐酸、氯化氢气体或盐酸盐(根据上下文)

HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt＝1-羟基苯并三唑

HPLC＝高效液相色谱

HRMS＝高分辨质谱

LC＝液相色谱

mCPBA＝间氯过苯甲酸

Me＝甲基

MeCN＝乙腈

MeOH＝甲醇

min＝分钟

MS＝质谱

NADH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式

NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，还原形式

NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺

NIH＝National Institute of Health(US)

NIHU＝National Institute of Health units

OAc＝乙酸酯

PCC＝氯甲酸吡啶鎓

Ph＝苯基

Pr＝丙基

PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐

rt/RT＝室温

SOPs＝标准处理过程

TBME＝叔丁基甲基醚

TBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸脲阳离子]

TEA＝三乙基胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

前缀n、s、i和t具有其一般含义，即正、仲、异和叔。前缀c是指环状。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的衍生物，

其中

R^A表示H或C_1-4烷基；

R¹表示

(c)芳基，或

(d)Het³；

R^9a至R⁹ⁱ每次出现时独立地表示：

(a)H，

(d)芳基，或

(e)Het⁶，

前提条件是当n为1或2时，R^9b不表示H；

R⁴表示任选被一个或多个卤素取代基取代的C_1-4烷基；

G表示C_1-4亚烷基；

X表示化学键、O、S或NH；

R¹¹表示

(c)芳基，或

(d)Het⁹；

R^12a至R^12d独立地表示H或C_1-6烷基；

芳基各自独立地表示C_6-10碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环并可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(其中后三个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(其中后两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代、)、C_1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-6烷基、C(O)NH₂、苯基(其中后一基团任选被卤素取代)和Het¹⁰)，

(e)OR^13a，

(f)S(O)_pR^13b，

(g)S(O)₂N(R^13c)(R^13d)，

(h)N(R^13e)S(O)₂R^13f，

(i)N(R^13g)(R^13h)，

(j)B⁵-C(O)-B⁶-R¹³ⁱ，

(k)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，

(l)Het¹²，和

(m)Si(R^14a)(R^14b)(R^14c)；

R^13a至R¹³ⁱ每次出现时独立地表示

(a)H，

(d)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或

(e)Het¹⁵，

前提条件是当p为1或2时，R^13b不表示H，

(a)卤素，

(b)CN，

(e)＝O，

(f)OR^15a，

(g)S(O)_qR15^b，

(h)S(O)₂N(R^15c)(R^15d)，

(i)N(R^15e)S(O)₂R^15f，

(j)N(R^15g)(R^15h)，

(k)B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁵ⁱ，

(l)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，

(m)Het^c，和

(n)Si(R^16a)(R^16b)(R^16c)；

R^15a至R¹⁵ⁱ每次出现时独立地表示

(a)H，

(d)苯基(其中后一基团任选被卤素取代)，或

(e)Het^f，

前提条件是当q为1或2时，R^15b不表示H；

B¹至B⁸独立地表示化学键、O、S、NH或N-C_1-4烷基；

n、p和q独立地表示0、1或2；

除非另有说明，否则

(ii)环烷基和环烯基可包含一个或两个环并还可与一个或两个苯基环稠合。

2.权利要求1的化合物，所述化合物为式Ia化合物

其中：

R^1a表示芳基或Het³；

R^1b和R^1c独立地表示H、卤素或甲基；

r表示0或1；和

R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶至R⁸、G、芳基和Het³如权利要求1所定义。

3.权利要求2的式Ia化合物，其中：

R^1a表示苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基(其中烷基和烷氧基任选被一个或多个F原子取代))或Het³；

Het³表示含一个氧或硫原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代，所述烷基和烷氧基任选被一个或多个F原子取代；

R^1b和R^1c均表示F；

R^2a、R^2b、R^3a和R^3b均表示H；

R⁴表示甲基；

R^5a和R^5b均表示H；

R⁶表示H；

G表示C_1-2正亚烷基；

r表示1；

R⁷表示CH₂OR¹⁰；

R⁸表示甲基；

R¹⁰表示H或-C(O)R¹¹；和

4.一种药物制剂，所述制剂包括权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。

5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物作为药物的用途。

6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物作为活性成分在制备用于治疗受益于抑制凝血酶的疾病的药物中的用途。

7.一种治疗受益于抑制凝血酶的疾病的方法，所述方法包括给予患有或对此等疾病易感的人治疗有效量的权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。

8.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括：

(a)将式II化合物

其中R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b和A如权利要求1定义，与式III化合物

或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物偶联，其中R⁶至R⁸和G如权利要求1定义；

(b)使式IV化合物

或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物，其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶至R⁸和G如权利要求1定义，与式V化合物反应

R¹-A-Lg¹ V

其中Lg¹表示离去基团并且R¹和A如权利要求1定义；

(c)对于其中A表示C(O)NH的式I化合物，如上定义的式IV化合物或吡啶环的2-氨基取代基受保护的其衍生物与式VI化合物反应，

R¹-N＝C＝O VI

其中R¹如权利要求1定义；

(d)对于其中A表示C_1-6亚烷基的式I化合物，将如上定义的式IV化合物或在吡啶环的2-氨基取代基上受保护的其衍生物与式VII化合物反应；

R¹-C_0-5亚烷基-CHO VII

其中R¹如权利要求1定义；

(e)对于其中R⁷和/或R⁸表示被-O-C(O)-X-R¹¹取代的C_1-4烷基的式I化合物，将相应的其中R⁷和/或R⁸表示被-OH取代的C_1-4烷基的式I化合物与式VIII化合物反应，

R¹¹-X-C(O)-Lg² VIII

其中Lg²表示离去基团，R¹¹和X如权利要求1中定义；或者

(f)将权利要求1的化合物的受保护的衍生物脱保护。

9.式III化合物或受保护的其衍生物，所述化合物按照权利要求8的方法制备。

10.式IV化合物或受保护的其衍生物，所述化合物按照权利要求8的方法制备。