CN113698386A - 一种4(1h)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途 - Google Patents

一种4(1h)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4(1H)‑吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途。本发明提供了一种如式I所示的4(1H)‑吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐；其可以用作FXIa抑制剂；其可用于制备抗凝血药物，预防和/或治疗血栓，如人体血栓性疾病，包括缺血性脑卒中和深静脉血栓病症等。

Description

一种4(1H)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及一种4(1H)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途。
背景技术
血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活因子十(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、十一因子(FXIa)、九因子(FIXa)和八因子(FVIIIa)，进而激活十因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活十一因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。
整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种FXa的拮抗剂上市，因其显著疗效而占据了心血管药物市场。然而，它们的副作用发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为解决出血问题，内源性途径上的FXIa就成为了各大公司和机构的研究热点。
FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象，这与八因子缺乏的A型血友病及九因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。
基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(FX、FV及FII)和外源性因子(组织因子和FVII)会导致产前或围产期致死。FVIII和FIX基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏FVIII和FIX会造成严重出血风险的血友病A和B类似。而选择性敲除FXI的小鼠则能正常繁殖。并且，FXI缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，FXI的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制FXI不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。
许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但是与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。
因此，开发具有抗凝血效果好，且副作用小的化合物具有重要的研究意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有的FXIa抑制剂结构单一的缺陷，而提供了一种4(1H)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途。本发明的化合物结构新颖，对FXIa具有良好的抑制活性。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002503645430000021
其中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为H、卤素、CN、HO、C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、C3～C6环烷基、被一个或多个R1-d取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R1-e取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
R2和R3独立地为H、Cl、F、C1～C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
L为C1～C4亚烷基；
R4独立地为H、C1～C4烷基、被一个或多个R4-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R4-b取代的C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R4-d取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；
R4-a、R4-b、R4-c、R4-d和R4-e独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；
R5为-COOH或-CONH2；
n为0、1、2、3或4；
R6独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为H、卤素、C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；
例如H、卤素、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；
又例如H、卤素、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、或被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1a为H、卤素、CN、HO、C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、C3～C6环烷基、被一个或多个R1-d取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R1-e取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；
例如，被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、或被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1b为H。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1c为H。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1d和R1e独立地为H或卤素；
例如R1d为卤素；R1e为H或卤素。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为卤素、CN或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
例如卤素。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1a为H、卤素、CN、HO、C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、C3～C6环烷基、被一个或多个R1-d取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R1-e取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；
R1b、R1c、R1d和R1e独立地为H或卤素；
例如R1b和R1c独立地为H；R1d和R1e独立地为H或卤素；
又例如R1d为卤素；R1e为H或卤素。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R2为H。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R3为H。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R4为H、C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R4-d取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基；
例如，苯基或被一个或多个R4-d取代的苯基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R4-a、R4-b、R4-c、R4-d和R4-e独立地为卤素、HO或C1～C4烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环A为苯基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R5为-COOH。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环A中，R5位于
Figure BDA0002503645430000041
的间位或对位，例如对位。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
n为0或1；例如0。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R6为卤素、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环A中，R6位于
Figure BDA0002503645430000051
的间位或邻位，例如间位。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为H、卤素、C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；
R2和R3独立地为H；
R4为H、C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R4-d取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基；
L为C1～C4亚烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
R5为-COOH或-CONH2；
n为0或1；
R6为卤素、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
例如，R1b、R1c、R1d和R1e独立地为H或卤素；
和/或，R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为卤素、CN或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
和/或，R4为苯基或被一个或多个R4-d取代的苯基；
和/或，R4-c、R4-d和R4-e独立地为卤素、HO或C1～C4烷基；
和/或，R5为-COOH；
和/或，R6为卤素、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1a为被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、或被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-；
R1b、R1c和R1e独立地为H；R1d为卤素；
R1-a和R1-b独立地为卤素；
R2和R3独立地为H；
L为C1～C4亚烷基；
R4为苯基或被一个或多个R4-d取代的苯基；
R4-d独立地为卤素、CN、HO或C1～C4烷基；
环A为苯基；
R5为-COOH；
n为0。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物为如式Ia所示；
Figure BDA0002503645430000061
其中，“*”、R1a、R1d、R1e、R4、R5和R6的定义均如上所述。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物为如式Ib所示的互变异构体形式存在；
Figure BDA0002503645430000062
其中，“*”、环A、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R4、R5、R6、L和n的定义均如上所述。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、或被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-时，所述的C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、或被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为C3～C6环烷基、或被一个或多个R1-d取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基和被一个或多个R1-d取代的C3～C6环烷基里的C3～C6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基里的5元杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1、2、3或4；例如1H-咪唑、三氮唑基或四氮唑基；所述的1H-咪唑例如
Figure BDA0002503645430000071
所述的三氮唑基例如
Figure BDA0002503645430000072
所述的四氮唑基例如
Figure BDA0002503645430000073
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素和或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R2和R3独立地为C1～C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R2和R3独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
L中，C1～C4亚烷基可为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基；例如亚甲基或亚乙基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R4为C1～C4烷基、被一个或多个R4-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、或被一个或多个R4-b取代的C1～C4烷基-O-时，所述的C1～C4烷基、被一个或多个R4-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、和被一个或多个R4-b取代的C1～C4烷基-O-里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R4为C3～C6环烷基、或被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基、和被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基里的C3～C6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；例如环丙基、环丁基或环己基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R4为5-6元杂芳基或被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1或2；例如吡啶基或吡唑基(例如1H-吡唑基)；所述的吡啶基例如
Figure BDA0002503645430000081
所述的吡唑基例如
Figure BDA0002503645430000082
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R4-a、R4-b、R4-c、R4-d和R4-e独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素、和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当环A为5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1或2；例如吡啶，又例如
Figure BDA0002503645430000083
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R6独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R6独立地为C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基、和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、或被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、所述的R1-a和R1-b独立地为卤素时，所述的取代的个数独立地为1、2或3；
例如，所述的被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、和被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基独立地为-CF2H或-CF3。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的取代的个数独立地为1、2或3；
例如，所述的被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基独立地为-CF2H或-CF3。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当R6被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的取代的个数独立地为1、2或3；
例如，所述的被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基独立地为-CF2H或-CF3。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为F、Cl、-CF2H、-O-CF2H、-O-CH2-CF3、-C(＝O)-CH3、
Figure BDA0002503645430000091
Figure BDA0002503645430000092
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R4为H、甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、苯基、
Figure BDA0002503645430000093
Figure BDA0002503645430000094
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Figure BDA0002503645430000101
为甲基、乙基、
Figure BDA0002503645430000102
Figure BDA0002503645430000103
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
R6为F或-CF3。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Figure BDA0002503645430000104
为
Figure BDA0002503645430000105
Figure BDA0002503645430000106
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Figure BDA0002503645430000107
为
Figure BDA0002503645430000108
Figure BDA0002503645430000109
a端表示与4(1H)-吡啶酮环连接。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Figure BDA0002503645430000111
为
Figure BDA0002503645430000112
Figure BDA0002503645430000113
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物选自如下结构：
Figure BDA0002503645430000114
Figure BDA0002503645430000121
Figure BDA0002503645430000131
Figure BDA0002503645430000141
Figure BDA0002503645430000151
Figure BDA0002503645430000161
Figure BDA0002503645430000171
Figure BDA0002503645430000181
Figure BDA0002503645430000191
Figure BDA0002503645430000201
Figure BDA0002503645430000211
Figure BDA0002503645430000221
Figure BDA0002503645430000231
Figure BDA0002503645430000241
Figure BDA0002503645430000251
在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物选自如下化合物：
在下述条件下保留时间为5.269min的化合物
Figure BDA0002503645430000252
色谱柱:chiralpak-ID250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝80/20；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为7.568min的化合物
Figure BDA0002503645430000261
色谱柱:chiralpak-ID250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝80/20；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为6.474min的化合物
Figure BDA0002503645430000262
色谱柱:chiralpak-ID250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝85/15；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为8.876min的化合物
Figure BDA0002503645430000263
色谱柱:chiralpak-ID250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝85/15；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.831min的化合物
Figure BDA0002503645430000264
色谱柱:chiralpak-ID 250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝70/30；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为7.251min的化合物
Figure BDA0002503645430000265
色谱柱:chiralpak-ID 250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝70/30；流速:1ml/min。
本发明中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。
本发明中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
本发明所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I所示。
本发明中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮化合物即可；
Figure BDA0002503645430000271
其中，R5为-COOH；R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、L、R2、R3、R4、R6、n和*的定义如上所述；R7为C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如叔丁基)。
所述的水解反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作。本发明中，所述的酸可为三氟甲磺酸。所述的溶剂可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述水解反应的温度可为室温(例如10℃～30℃)。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物，
Figure BDA0002503645430000272
其中，R7、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、L、R2、R3、R4、R6、n和*的定义如上所述。
在本发明的某一方案中，所述的如式II所示的化合物选自如下任一化合物；
Figure BDA0002503645430000281
用于制备如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体。在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
所述的药学上可接受的载体(药用辅料)可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的包含其的药物组合物在制备XIa因子抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的XIa因子抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为XIa因子的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的包含其的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物为用于预防和/或治疗与XIa因子有关的疾病的药物。所述的与XIa因子有关的疾病包括心脑血管疾病；所述的心脑血管疾病包括但不限于血栓栓塞性疾病，优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的包含其的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物为用于预防和/或治疗心脑血管疾病的药物。所述的心脑血管疾病包括但不限于血栓栓塞性疾病，优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗XIa因子有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的包含其的药物组合物；其中，所述的心脑血管疾病包括但不限于血栓栓塞性疾病，优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种用于抑制XIa因子的药物，其包括所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的包含其的药物组合物。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸制备得到的盐。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
“有效量”是指当向需要治疗的患者给予化合物时，其量足以(i)治疗相关疾病，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。对应于该量的所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或者如上所述的药物组合物的量将根据例如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的患者的特征(例如体重)等因素而变化，但是尽管如此仍然可以由本领域技术人员常规地确定。
本发明所述的“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多；例如1、2、3、4或5。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～C6烷基”或“C1～C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂族烃基。例如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基{包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-}等等。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳芳香基团，可为单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，可为单环或稠合环，优选含有1-4个独立选自N、O和S的5-12元杂芳基，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。在某一方案中，典型地含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，例如
Figure BDA0002503645430000311
(例如
Figure BDA0002503645430000312
)、
Figure BDA0002503645430000313
(例如
Figure BDA0002503645430000314
)、
Figure BDA0002503645430000315
(例如
Figure BDA0002503645430000316
)、
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(例如
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)、
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(例如
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)、
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(例如
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)、
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(例如
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)、
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(例如
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)、
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(例如
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)、
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(例如
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)、
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(例如
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)、
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(例如
Figure BDA0002503645430000326
)或
Figure BDA0002503645430000327
(例如
Figure BDA0002503645430000328
)。在某一方案中，“杂芳基”为5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C1～C4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C1～C4烷基”本身或“未取代的C1～C4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1-C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1-C6亚烷基。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0002503645430000329
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的4(1H)-吡啶酮类化合物，可以用作FXIa抑制剂；其可用于制备抗凝血药物，预防和/或治疗血栓，如人体血栓性疾病，包括缺血性脑卒中和深静脉血栓病症。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用的是Waters 2767HPLC/Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，Agilent HPLC/Waters液相质谱联用仪。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD。
薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2～0.25mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4～0.5mm。
柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100～200目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。
手性制备柱层析使用Shimadzu LC-20AD，THARSFC PREP 80。
实验例中如无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氢气气球。
实验例中如无特殊说明，反应温度均为室温，温度范围是20摄氏度-30摄氏度。
注释：实线/虚线表示绝对构型R或S。
试剂英文缩写对应的试剂名称
Figure BDA0002503645430000331
Figure BDA0002503645430000341
实施例1化合物26、26-P1、26-P2的合成
Figure BDA0002503645430000342
反应式：
Figure BDA0002503645430000351
第一步：化合物26-2的合成
0摄氏度下将DAST(17.5g)加入到化合物26-1(16g)的DCM(200mL)溶液中，25摄氏度搅拌16小时，用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，DCM(100*3mL)萃取，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚)得到化合物26-2(17.1g，收率97％)。
第二步：化合物26-4的合成
依次将化合物26-2(2.4g)，化合物26-3(3.04g)，醋酸钾(2.44g)，Pd(dppf)Cl2(0.22g)加入到二氧六环(50mL)溶液中，反应液氮气保护下85摄氏度反应16小时，加水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得到化合物26-4(2.46g，收率85％)。
第三步：化合物26-6的合成
依次将化合物26-4(1.5g)，化合物26-5(200mg)，碳酸钠(106mg)，Pd(dppf)Cl2(73mg)，加入到DME(16mL)，乙醇(2mL)，水(2mL)的混合溶液中，反应液氮气保护下95摄氏度反应16小时，加水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到化合物26-6(290mg，收率89％)。
第四步：化合物26-8的合成
将化合物26-6(320mg)溶于THF(20mL)中，0摄氏度氮气保护下滴加叔丁醇钾(1M，0.83mL)，0摄氏度反应0.5h后，再滴加化合物26-7(107mg)的THF(2mL)溶液，反应1h，加入水20mL，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，合并有机相干燥、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物26-8(270mg，收率57％)。
第五步：化合物26-9的合成
将化合物26-8(260mg)溶于HBr/HOAc(10mL)中，反应体系105摄氏度搅拌20h，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，溶剂减压浓缩，剩余部分经制备色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝5-95％，Flowrate:15ml/min)纯化，得到化合物26-9(140mg，收率53％)。
第六步：化合物26-11的合成
将化合物9(140mg)，TCFH(146mg)，NMI(285mg)溶于ACN(30mL)中，0摄氏度反应10分钟后加化合物10(80mg)，25摄氏度反应48h，反应结束后经制备纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝5-95％，Flowrate:15ml/min)纯化，得到化合物26-11(5mg，收率12％)。
第七步：化合物26的合成
将化合物26-11(5mg)溶于DCM(3mL)，TFA(1mL)慢慢加入反应液中，在25摄氏度搅拌3h，反应完成后，浓缩经制备纯化(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝10-70％，Flowrate:15ml/min)得到终产品化合物26(3mg，收率67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3 and CD3OD):δ7.96(t，J＝4.0Hz，3H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，3H)，7.43(s，1H)，7.28(s，4H)，7.21-7.17(m，1H)，
6.68(s，1H)，6.61(t，J＝54.4Hz，1H)，4.35(t，J＝8.0Hz，1H)，3.48(q，J＝9.2Hz，1H)，3.12(q，J＝6.4Hz，1H)，2.01(d，J＝7.6Hz，1H).LCMS:Rt＝3.655min，[M+H]+＝523.2.
第七步：化合物26-P1和26-P2的合成
将化合物26(190mg)手性色谱(色谱柱：chiralpak-ID 250nm*4.6nm 5μm；流动相Hex/EtOH/TFA＝80/20/0.2；流速F:1mL/min，柱温T＝30℃)拆分得到产物26-P1(保留时间5.269分钟，31mg，收率16％)和产物26-P2(保留时间7.568分钟，55mg，收率28％)。
26-P1:1H NMR(400MHz，DMSO-d6):10.93(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.63(m，4H)，7.29-7.23(m，4H)，7.17-7.00(m，2H)，6.54(s，1H)，4.32-4.28(m，1H)，3.35-3.29(m，2H)，3.08-3.03(m，1H)；LCMS:Rt＝3.598min，[M+H]+＝523.2.
26-P2:1H NMR(400MHz，DMSO-d6):10.94(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.63(m，4H)，7.29-7.23(m，4H)，7.17-7.00(m，2H)，6.54(s，1H)，4.32-4.28(m，1H)，3.35-3.29(m，2H)，3.08-3.03(m，1H)；LCMS:Rt＝3.292min，[M+H]+＝523.2.
实施例2化合物296、296-P1、296-P2的合成
Figure BDA0002503645430000371
反应式：
Figure BDA0002503645430000372
第一步：化合物296-6的合成
依次将化合物296-4(316mg)，化合物296-5(0.73g)，碳酸钠(0.42g)，Pd(dppf)Cl2(0.29g)加入到DME(50mL)，乙醇(6mL)和水(6mL)的混合溶液中，反应液氮气保护下95摄氏度反应16小时，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到化合物296-6(920mg，收率75％)。
第二步：化合物296-7的合成
25摄氏度下将化合物296-6(2.2g)加入到THF(40mL)溶液中，加入NaBH4(1.02g)，甲醇(20mL)，反应液40摄氏度搅拌16小时，向反应液加入5mL氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化(DCM/CH3OH＝1/100)得到化合物296-7(1.7g，收率85％)。
第三步：化合物296-8的合成
将化合物296-7(1.7g)，三乙胺(1.7g)依次溶于30mL二氯甲烷中，0摄氏度下加MsCl(0.84g)，反应体系在15摄氏度下搅拌2h。反应液中加入30毫升水，二氯甲烷(3*20mL)萃取，有机相干燥、浓缩得到化合物296-8(1.6g，收率75％)。
LCMS:Rt＝1.59min，[M+H]+＝377.8.
第四步：化合物296-9的合成
将化合物296-8(1.6g)，KCN(0.58g)溶于DMSO(20mL)中，在30摄氏度搅拌2h，反应完成后，加入200毫升水，乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机相减压浓缩，粗品经柱层析(PE/EA＝5/1)纯化，得到终产品化合物296-9(0.95g，收率73％)。
第五步：化合物296-11的合成
将化合物296-9(500mg)溶于THF(20mL)中，0摄氏度氮气保护下滴加叔丁醇钾(1M，1.3mL)，0摄氏度反应0.5h后，再滴加化合物296-10(202mg)的THF(2mL)溶液，反应1h，加入水20mL，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，合并有机相干燥、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物296-11(400mg，收率57％)。
第六步：化合物296-12的合成
将化合物296-11(240mg)溶于HBr/HOAc(10mL)中，反应体系105摄氏度搅拌20h，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，溶剂减压浓缩，粗品经制备色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝5-95％，Flowrate:15ml/min)纯化，得到化合物296-12(100mg，收率41％)。
第七步：化合物296-14的合成
将化合物296-12(120mg)，TCFH(63mg)，NMI(224mg)溶于ACN(30mL)中，0摄氏度反应10分钟后加296-13(63mg)，25摄氏度反应48h，反应结束后经制备纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝5-95％，Flowrate:15ml/min)纯化，得到化合物296-14(20mg，收率12％)。
LCMS:Rt＝1.75min，[M+H]+＝615.3.
第八步：化合物296的合成
将化合物296-14(20mg)，溶于DCM(3mL)，TFA(1mL)中，在25摄氏度搅拌3h，反应完成后，浓缩经制备纯化(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝35-60％，Flowrate:15ml/min)得到化合物296(11mg，收率61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD):δ7.99-7.97(m，2H)，7.93-7.90(m，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，3H)，7.43(s，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.77(s，2H)，6.22(s，2H)，4.34(brs，1H)，3.44-3.41(m，2H)，3.23-3.15(m，1H).
LCMS:Rt＝3.551min，[M+H]+＝559.1.
第九步：化合物296-P1、296-P2的合成
将化合物296(190mg)经手性制备[chiralpark ID 250nm*4.6nm 5um；Hex/EtOH/TFA＝85/15/0.2；F:1mL/min，T＝30]纯化得到：296-P1(Rt＝6.474min)126mg，收率35％和296-P2(Rt＝8.876min)，120mg，收率33％。
296-P1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):12.5(br s，1H)，10.58(s，1H)，8.27(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82-7.74(m，3H)，7.67-7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(q，J＝8.4Hz，1H)，7.19(t，J＝10.4Hz，1H)，7.08(t，J＝32.8Hz，1H)，6.98(t，J＝8.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.38(t，J＝8.4Hz，1H)，3.32(t，J＝10.0Hz，1H)，3.11(q，J＝6.0Hz，1H).LCMS:Rt＝3.142min，[M+H]+＝559.1.
296-P2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):12.5(br s，1H)，10.57(s，1H)，8.26(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82-7.74(m，3H)，7.67-7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(q，J＝8.4Hz，1H)，7.19(t，J＝10.4Hz，1H)，7.08(t，J＝32.8Hz，1H)，6.98(t，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.38(t，J＝8.4Hz，1H)，3.32(t，J＝10.0Hz，1H)，3.11(q，J＝6.0Hz，1H).LCMS:Rt＝3.142min，[M+H]+＝559.1.
实施例3化合物28、28-P1、28-P2的合成
Figure BDA0002503645430000391
反应式：
Figure BDA0002503645430000392
第一步：化合物28-2的合成
化合物28-1(12g)，碳酸铯(37.8g)，二氟氯乙酸钠(22g)依次溶于DMF(450mL)，水(50mL)的混合溶液中，100摄氏度搅拌16小时，加水(2000mL)用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到化合物28-2(11g,收率69％)。
第二步：化合物28-3的合成
依次将化合物28-2(2g)，双联硼(2.4g)，醋酸钾(1.9g)，Pd(dppf)Cl2(170mg)加入到二氧六环(80mL)溶液中，反应液氮气保护下100摄氏度反应16小时，加水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得到化合物28-3(2.4g,收率100％)。
第三步：化合物28-5的合成
依次将化合物28-3(70mg)，化合物28-4(38mg)，碳酸钠(23mg)，Pd(dppf)Cl2(153mg)，加入到DME(5mL)，乙醇(1mL)，水(1mL)的混合溶液中，反应液氮气保护下95摄氏度反应3小时，加水(30mL)用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)得到化合物28-5(20mg,收率27％)。
第四步：化合物28-7的合成
将化合物28-5(105mg)溶于THF(5mL)中，0摄氏度氮气保护下滴加叔丁醇钾(1M,0.32mL)，0摄氏度反应0.5h后，再滴加化合物28-6(50mg)的THF(2mL)溶液，反应2h，加入水30mL，用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，合并有机相干燥、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物28-7(100mg,收率74％)。
第五步：化合物28-8的合成
将化合物28-7(400mg)溶于HBr/HOAc(8mL)中，反应体系100摄氏度氮气保护下搅拌6h，反应液减压浓缩，剩余部分经制备色谱(CH3CN:H2O(0.1％TFA)＝10-55％,Flowrate:15ml/min)纯化，得到化合物28-8(85mg,收率21％)。
LCMS:Rt＝1.47min,[M+H]+＝420.1.
第六步：化合物28-10的合成
将T3P(379mg)加到化合物28-8(125mg)，化合物28-9(86mg)和吡啶(71mg)的THF(20mL)溶液中，反应液35摄氏度搅拌16小时。反应液浓缩蒸干，残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝50:1)纯化得到化合物28-10(160mg，收率90％)。
LCMS:Rt＝1.78min,[M+H]+＝595.2.
第七步：化合物28的合成
将化合物28-10(20mg)溶于DCM(4mL)，TFA(1mL)慢慢加入反应液中，在15摄氏度搅拌16h，反应完成后，浓缩经制备纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝20-60％,Flowrate:15ml/min)得到终产品化合物28(10mg,收率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.94(br s,1H),10.65(s,1H),8.24(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝4.8Hz,3H),7.40(t,J＝10.4Hz,1H),7.29-7.24(m,5H),7.18-7.14(m,1H),6.85(s,1H),4.39(t,J＝7.6Hz,1H),3.29(t,J＝8.0Hz,2H),3.16-3.12(m,1H),LCMS:Rt＝3.210min,[M+H]+＝539.1.
第八步：化合物28-P1、28-P2的合成
将化合物28(120mg)经手性制备[Method Info:柱子：chiralpark ID 250nm*4.6nm 5um；Hex/EtOH/TFA＝70/30/0.2；F:1mL/min,T＝30℃]纯化得到：28-P1(Rt＝4.831min)35mg，收率30％和28-P2(Rt＝7.251min)36mg,收率30％。
28-P1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.69(s,1H),8.24(s,1H),7.90(d,J＝11.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.72(d,J＝11.2Hz,3H),7.45(d,J＝11.2Hz,1H),7.35-7.28(m,5H),7.22-7.20(m,1H),6.88(s,1H),4.45(t,J＝9.6Hz,1H),3.39-3.32(m,2H),3.19-3.12(m,1H),LCMS:Rt＝4.292min,[M+H]+＝539.1.
28-P2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.67(s,1H),8.32(s,1H),7.89(d,J＝11.6Hz,2H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝11.2Hz,3H),7.45(d,J＝11.2Hz,1H),7.35-7.26(m,5H),7.22-7.17(m,1H),6.88(s,1H),4.45(t,J＝9.6Hz,1H),3.39-3.32(m,2H),3.19-3.12(m,1H),LCMS:Rt＝3.481min,[M+H]+＝539.1.
以下化合物参照上述实施例1-3的方法进行制备得到：
Figure BDA0002503645430000411
Figure BDA0002503645430000421
Figure BDA0002503645430000431
Figure BDA0002503645430000441
Figure BDA0002503645430000451
Figure BDA0002503645430000461
Figure BDA0002503645430000471
Figure BDA0002503645430000481
Figure BDA0002503645430000491
Figure BDA0002503645430000501
Figure BDA0002503645430000511
Figure BDA0002503645430000521
Figure BDA0002503645430000531
Figure BDA0002503645430000541
Figure BDA0002503645430000551
Figure BDA0002503645430000561
Figure BDA0002503645430000571
Figure BDA0002503645430000581
Figure BDA0002503645430000591
Figure BDA0002503645430000601
Figure BDA0002503645430000611
Figure BDA0002503645430000621
Figure BDA0002503645430000631
Figure BDA0002503645430000641
Figure BDA0002503645430000651
Figure BDA0002503645430000661
Figure BDA0002503645430000671
Figure BDA0002503645430000681
Figure BDA0002503645430000691
Figure BDA0002503645430000701
。
对比例1化合物297的合成
Figure BDA0002503645430000702
反应式：
Figure BDA0002503645430000703
1.化合物297-3的合成
在15摄氏度下，依次将化合物297-1(500mg)，化合物297-2(947mg)，Na2CO3(347mg)，Pd(dppf)Cl2(200mg)加入到DME(25mL)和EtOH/H2O(5mL/5mL)中，反应体系在90摄氏度氮气保护下搅拌5h。反应液中加入20毫升水，乙酸乙酯(2*20mL)萃取，有机相干燥、浓缩，粗品通过柱层析(PE/EA＝30/1)纯化，得到粗品590mg，即化合物297-3，收率59％。
2.化合物297-5的合成
0摄氏度慢慢将t-BuOK(1.51mL)加入到化合物297-3(480mg)的四氢呋喃20mL中，0摄氏度下搅拌30分钟后，在零摄氏度加入化合物297-4(243mg)，0摄氏度搅拌2h，反应完成后加入水10mL和乙酸乙酯20mL，分出有机相旋干经柱层析(PE/EA＝6/1)纯化，得到粗品370mg,即化合物297-5，收率58％。
3.化合物297-6的合成
15摄氏度下将化合物297-5(370mg)和碘甲烷(792mg)加入到乙腈(20mL)中，90摄氏度下闷罐搅拌16小时后检测原料反应完全。旋干反应液，残留物用硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到粗品398mg，即化合物297-6，收率100％。
4.化合物297-7
在15摄氏度下，依次将化合物297-6(100mg)，氢氧化钾(281mg)加入到乙醇/水(3mL/3mL)中，反应体系100摄氏度搅拌16h，反应液用1N HCl调节PH＝4用乙酸乙酯萃取(15mL*3)，有机相经水洗、干燥、旋干，得到粗品化合物297-6，直接用于下一步合成。
5.化合物297-9的合成
15摄氏度下将化合物297-7(130mg)，化合物297-8(120mg)，吡啶(49mg)和T3P(198mg)加入到二氯甲烷(7mL)中，30摄氏度反应16h，旋干反应液，经柱层析(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物297-9(60mg,收率33％)。
6.化合物297的合成
15摄氏度下将化合物297-9(60mg)加入到2mL水中，滴入0.5mL三氟乙酸，18摄氏度搅拌16小时。旋干，粗品用高效液相制备色谱柱纯化(乙腈：水＝20～70％，15mL/min 0.1％NH4HCO3)Rt＝10min得到化合物297(18mg,收率37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.49-10.14(m,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.69-7.58(m,5H),7.31-7.29(m,3H),7.28-7.26(m,1H),7.20-7.18(m,1H),6.66-6.39(m,2H),4.43-4.29(m,1H),4.26-3.51(m,1H),3.35(m,3H),3.08-3.05(m,2H).LCMS:Rt＝2.863min,[M+H]+＝537.1.
对比例2化合物298的合成
Figure BDA0002503645430000711
反应式：
Figure BDA0002503645430000721
1.化合物298-2的合成
0摄氏度下将LiAlH4(0.6mL,1.49mol,2.5M in THF)加入到化合物298-1(500mg)的THF(10mL)溶液中，25摄氏度搅拌2小时，0.06mL水加入反应液中淬灭，搅拌5min后，0.06mL的NaOH溶液加入反应液中淬灭，之后加入0.18mL水淬灭，加20mL乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物298-2(420mg,收率91％)。
2.化合物298-3的合成
将化合物298-2(370mg)，三乙胺(600mg)依次溶于10mL二氯甲烷中，0摄氏度下加MsCl(338mg)，反应体系在摄氏0度下搅拌2h。反应液中加入30毫升水，二氯甲烷(3*15mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物298-3(530mg,收率100％)。直接用于下一步反应。
3.化合物298-4的合成
25℃下将KCN(257mg)加入到将化合物298-3(524mg)的DMSO(3mL)溶液中，反应在25摄氏度搅拌3h,反应完成后，加入15毫升水，乙酸乙酯(4*15mL)萃取，有机相减压浓缩，粗品通过硅胶柱(PE/EA＝3/1)纯化,得到化合物298-4(250mg,收率64％)。
4.化合物298-6的合成
依次将化合物298-4(230mg)，化合物298-5(406mg)，碳酸钠(124mg)，Pd(dppf)Cl2(85mg)，加入到DME(8mL)，乙醇(1mL)，水(1mL)的混合溶液中，反应液氮气保护下95摄氏度反应6小时，反应完成后，冷却加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL*4)，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(PE/EA＝3/1)得到化合物298-6(300mg,收率68％)。
5.化合物298-8的合成
将化合物298-6(230mg)溶于THF(10mL)中，0摄氏度氮气保护下慢慢滴加叔丁醇钾(1M,0.89mL)，0摄氏度反应0.5h，化合物298-7(185mg)的THF(1mL)溶液慢慢滴加到反应液中，反应在0摄氏度下搅拌2h,反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(PE/EA＝3/1)得到化合物298-8(220mg,收率68％)。
6.化合物298-9的合成
25摄氏度下将碘甲烷(2.8g)加入到化合物298-8(290mg)的乙腈(5mL)中，反应在闷罐中90摄氏度搅拌24h，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝50/1)得到化合物298-9(220mg,收率68％)。
7.化合物298-10的合成
将化合物298-9(190mg)，KOH(267mg)，溶于乙醇(8mL)，水(8mL)中，反应在120摄氏度搅拌24h，反应完成后，除去乙醇，用稀盐酸调PH＝4，析出固体，过滤，固体减压浓缩得到化合物298-10(180mg,收率90％)。LCMS:Rt＝1.23min,[M+H]+＝454.2。
8.化合物298-12的合成
0℃下将TCFH(149mg)和NMI(149mg)加入到化合物298-10(160mg)的乙腈(30mL)溶液中，搅拌15min后，化合物298-11(64mg)加入到反应液中，反应35摄氏度搅拌48h,反应结束后有机相减压浓缩，粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到化合物298-12(160mg,收率77％)。
9.化合物298的合成
10℃下将LiOH.H2O(57mg)加入到化合物298-12(160mg)的THF(12mL)和水(4mL)溶液中，反应在35摄氏度搅拌16h，反应完成后，旋去THF，用稀盐酸调PH<7，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取后干燥，浓缩后经制备纯化(CH3CN:H2O(0.1％NH4HCO3)＝10-70％,Flowrate:15ml/min)得到终产品化合物298(130mg,收率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.53-10.20(m,1H),8.03-8.02(m,2H),7.71-7.60(m,5H),7.32-7.26(m,2H),6.80-6.73(m,2H),6.66-6.35(m,2H),4.48-4.32(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.36(d,J＝5.2Hz,3H),3.27-3.14(m,1H).LCMS:Rt＝3.262min,[M+H]+＝573.2.
对比例3化合物299-P1、299-P2的合成
Figure BDA0002503645430000731
Figure BDA0002503645430000741
第一步 化合物299-2的合成
镁屑(0.8g)和一小粒碘加入到20mL THF中，25摄氏度滴加溴化苄(2.7g)，室温搅拌2小时。将制备的格式试剂慢慢滴加到化合物299-1(3g)的THF(20mL)溶液中，25摄氏度搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液100mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，混合的有机相用浓盐水洗(50mL×2)，干燥浓缩过柱，乙酸乙酯：石油醚＝1：5得到化合物299-2(2.5g,78％)。MS m/z(ESI):404[M+1]。
第二步 化合物299-3的合成
将化合物299-2(2.5g)与1-异氰甲烷磺酰-4-甲苯(2.4g)溶解到100mL二氯甲烷里，25摄氏度加入叔丁醇钾(1.4g)并搅拌2小时。加入饱和氯化钠水溶液(90mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(90mL×3)，有机相干燥浓缩过柱，乙酸乙酯：石油醚＝1：1得到化合物299-3(1.1g，收率44％)。MS m/z(ESI):415[M+1]。
第三步 化合物299-4的合成
将化合物299-3(0.8g)溶解于20mL乙腈中，加入碘甲烷(1.1g)，封管80摄氏度搅拌反应15小时。将反应液旋干，用硅胶柱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物299-4(0.45g，产率：28％)。MS m/z(ESI):415[M+1]。
第四步 化合物299-5的合成
将化合物299-4(450mg)加入到30mL乙醇和2N NaOH水溶液(10mL)中，反应加热至100摄氏度并搅拌2小时。用1N稀盐酸调节反应液PH＝2，再加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到产物430mg，即化合物299-5，收率为97％。粗产品直接应用到下一步。MS m/z(ESI):434[M+1]。
第五步 化合物299-6的合成
将化合物299-5(430mg)溶解于30mL二氯甲烷中，加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(400mg)、T3P(630mg)和三乙胺(300mg)。反应混合物室温搅拌反应2小时，加入30mL水淬灭。用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离(洗脱剂体为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物299-6(210mg，产率：33％)。MS m/z(ESI):609[M+1]。
第六步化合物299-P1和299-P2的合成
将化合物299-6溶于20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，25摄氏度下搅拌2小时。30摄氏度下减压浓缩反应液。粗品通过手性SFC色谱制备纯化，色谱柱:chiralpak-OD，流动相:CO2-IPA(FA)，得到手性纯产品299-P1(17mg，7％)和299-P2(17mg，7％)。
299-P1：MS m/z(ESI):415[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝29.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8Hz,3.6Hz,2H),7.66-7.52(m,4H),7.42-7.15(m,6H),7.12-6.70(dt,J＝14Hz,72.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.41-4.25(m,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,3H),3.46-3.34(m,1H),3.22–3.10(m,1H)。
299--P2：MS m/z(ESI):415[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝29.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8Hz,3.6Hz,2H),7.66-7.52(m,4H),7.42-7.15(m,6H),7.12-6.70(dt,J＝14Hz,72.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.41-4.25(m,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,3H),3.46-3.34(m,1H),3.22–3.10(m,1H)。
生物学评价
测试例1：体外FXIa酶活性检测试验
方法：用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-80℃保存待用，用时取母液冻存，再用DMSO稀释至2mM作为起始反应浓度，用DMSO 4倍梯度稀释9个浓度作为工作液，1μl/孔；2×缓冲液配制：200mM tris-HCl，400mM NaCl，0.04％TWEEN20，Ph7.4；2×人FXIa蛋白(hFXIa)，反应液为2×缓冲液稀释FXIa蛋白(Cat#ab62411)至反应所需浓度0.25ng/μl，10μl/孔；2×S-2366反应液，用去离子水将S-2366反应液配成2Mm，10μl/孔；先把酶反应液加入384孔板中，再将稀释好的受试化合物反应液依次加入对应孔；阴性对照为DMSO溶剂；空白用缓冲液替代；1000rpm室温下离心1min，避光反应30min后，最后每孔加入S-2366反应液，震荡混匀30s，37℃反应20min，OD405nm测其吸光值，prism曲线分析，计算IC50值。结果见下表1，本发明化合物表现出优异的酶活性。
表1
Figure BDA0002503645430000751
Figure BDA0002503645430000761
由上述可知，本发明提供的4(1H)-吡啶酮类化合物与对比例化合物相比，FXIa抑制的活性提高了25倍以上。
测试例2：体外Human Plasma Kalliliren酶活性检测试验
实验名称：化合物对Human Plasma Kalliliren抑制活性
方法：用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-80℃保存待用，用时取母液冻存，再用DMSO稀释至4mM作为起始反应浓度，用DMSO 5倍梯度稀释10个浓度作为工作液，然后用缓冲液二次稀释至5倍终浓度。2μl/孔；缓冲液配制：50mM tris-HCl，150mM NaCl，0.01％TritonX-100，Ph7.4；2.5×人kallikrein蛋白(Natural human plasma kallikrein，Abcam,Cat#:ab77870,lot#:GR251157-8)反应液配置：反应需要kallikrein终浓度为1nM，使用缓冲液稀释kallikrien至2.5nM,4μL/well。配制2.5×底物反应液:反应需要底物Z-FR-AMC(吉尔生化合成)终浓度为40μM，则用缓冲液将底物10mM母液稀释至100μM，4μL/well。向384板每孔加入4μL的2.5×kallikrein反应液，空白孔用缓冲液替代；再将稀释好的5×化合物反应液依次加入对应孔2μL/well，空白和对照孔用2.5％DMSO替代，混匀，37℃预孵育10min；最后每孔加入4μL的2.5×底物反应液，震荡混匀30s以上。37℃反应30min,激发光342nm，发射光440nm，测其荧光强度，prism曲线分析。计算IC50值。
表2
化合物 Human Plasma Kalliliren IC<sub>50</sub>(nM)
26-P2 33.59
296-P2 79.2
28-P2 168.5
表2实验结果表明，相比Human Plasma Kalliliren，本发明化合物对FXIa表现出优异的选择性。

Claims (11)

1.一种如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002503645420000011
其中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为H、卤素、CN、HO、C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、C3～C6环烷基、被一个或多个R1-d取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R1-e取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
R2和R3独立地为H、Cl、F、C1～C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
L为C1～C4亚烷基；
R4独立地为H、C1～C4烷基、被一个或多个R4-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R4-b取代的C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R4-d取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；
R4-a、R4-b、R4-c、R4-d和R4-e独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；
R5为-COOH或-CONH2；
n为0、1、2、3或4；
R6独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为H、卤素、C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；例如R1a为H、卤素、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；和/或，R1b为H；和/或，R1c为H；和/或，R1d和R1e独立地为H或卤素；
和/或，R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为卤素、CN或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；例如卤素；
和/或，R2为H；
和/或，R3为H；
和/或，R4为H、C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R4-d取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基；例如，苯基或被一个或多个R4-d取代的苯基；
和/或，R4-a、R4-b、R4-c、R4-d和R4-e独立地为卤素、HO或C1～C4烷基；
和/或，环A为苯基；
和/或，R5为-COOH；
和/或，环A中，R5位于
Figure FDA0002503645420000021
的间位或对位，例如对位；
和/或，n为0或1；例如0；
和/或，R6为卤素、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
和/或，环A中，R6位于
Figure FDA0002503645420000022
的间位或邻位，例如间位。
3.如权利要求1所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯；
和/或，当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、或被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-时，所述的C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、或被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为C3～C6环烷基、或被一个或多个R1-d取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基和被一个或多个R1-d取代的C3～C6环烷基里的C3～C6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基里的5元杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1、2、3或4；例如1H-咪唑、三氮唑基或四氮唑基；所述的1H-咪唑例如
Figure FDA0002503645420000031
所述的三氮唑基例如
Figure FDA0002503645420000032
所述的四氮唑基例如
Figure FDA0002503645420000033
和/或，当R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素和或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯；
和/或，当R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R2和R3独立地为C1～C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R2和R3独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯；
和/或，L中，C1～C4亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基；例如亚甲基或亚乙基；
和/或，当R4为C1～C4烷基、被一个或多个R4-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、或被一个或多个R4-b取代的C1～C4烷基-O-时，所述的C1～C4烷基、被一个或多个R4-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、和被一个或多个R4-b取代的C1～C4烷基-O-里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R4为C3～C6环烷基、或被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基、和被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基里的C3～C6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；例如环丙基、环丁基或环己基；
和/或，当R4为5-6元杂芳基或被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1或2；例如吡啶基或吡唑基(例如1H-吡唑基)；所述的吡啶基例如
Figure FDA0002503645420000034
所述的吡唑基例如
Figure FDA0002503645420000035
和/或，R4-a、R4-b、R4-c、R4-d和R4-e独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素、和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯；
和/或，当环A为5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1或2；例如吡啶；
和/或，当R6独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯；
和/或，当R6独立地为C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基、和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、或被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、所述的R1-a和R1-b独立地为卤素时，所述的取代的个数独立地为1、2或3；例如，所述的被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、和被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基独立地为-CF2H或-CF3；
和/或，当R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e和R1-f独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的取代的个数独立地为1、2或3；例如，所述的被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基独立地为-CF2H或-CF3；
和/或，当R6被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的取代的个数独立地为1、2或3；例如，所述的被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基独立地为-CF2H或-CF3。
4.如权利要求3所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为F、Cl、-CF2H、-O-CF2H、-O-CH2-CF3、-C(＝O)-CH3、
Figure FDA0002503645420000041
Figure FDA0002503645420000042
例如
Figure FDA0002503645420000043
为
Figure FDA0002503645420000044
Figure FDA0002503645420000045
和/或，R4为H、甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、苯基、
Figure FDA0002503645420000046
Figure FDA0002503645420000051
例如
Figure FDA0002503645420000052
为甲基、乙基、
Figure FDA0002503645420000053
Figure FDA0002503645420000054
又例如
Figure FDA0002503645420000055
为
Figure FDA0002503645420000056
Figure FDA0002503645420000057
和/或，R6为F或-CF3；例如
Figure FDA0002503645420000058
为
Figure FDA0002503645420000059
Figure FDA00025036454200000510
5.如权利要求1所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其包括如下方案一、方案二、方案三或方案四；
方案一、
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地为H、卤素、C1～C4烷基、被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R1-c取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、5-6元杂芳基或被一个或多个R1-f取代的5-6元杂芳基；
R2和R3独立地为H；
R4为H、C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R4-c取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R4-d取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R4-e取代的5-6元杂芳基；
L为C1～C4亚烷基；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
R5为-COOH或-CONH2；
n为0或1；
R6为卤素、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
方案二、
R1a为被一个或多个R1-a取代的C1～C4烷基、或被一个或多个R1-b取代的C1～C4烷基-O-；
R1b、R1c和R1e独立地为H；R1d为卤素；
R1-a和R1-b独立地为卤素；
R2和R3独立地为H；
L为C1～C4亚烷基；
R4为苯基或被一个或多个R4-d取代的苯基；
R4-d独立地为卤素、CN、HO或C1～C4烷基；
环A为苯基；
R5为-COOH；
n为0；
方案三、
所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物为如式Ia所示；
Figure FDA0002503645420000061
其中，“*”、R1a、R1d、R1e、R4、R5和R6的定义均如权利要求1-4中任一项所述；
方案四、
所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物为如式Ib所示的互变异构体形式存在；
Figure FDA0002503645420000062
其中，“*”、环A、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R4、R5、R6、L和n的定义均如权利要求1-4中任一项所述。
6.如权利要求1所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物选自如下结构：
Figure FDA0002503645420000063
Figure FDA0002503645420000071
Figure FDA0002503645420000081
Figure FDA0002503645420000091
Figure FDA0002503645420000101
Figure FDA0002503645420000111
Figure FDA0002503645420000121
Figure FDA0002503645420000131
Figure FDA0002503645420000141
Figure FDA0002503645420000151
Figure FDA0002503645420000161
Figure FDA0002503645420000171
Figure FDA0002503645420000181
Figure FDA0002503645420000191
Figure FDA0002503645420000201
Figure FDA0002503645420000211
7.如权利要求1所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物选自如下化合物：
在下述条件下保留时间为5.269min的化合物
Figure FDA0002503645420000212
色谱柱:chiralpak-ID 250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝80/20；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为7.568min的化合物
Figure FDA0002503645420000213
色谱柱:chiralpak-ID 250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝80/20；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为6.474min的化合物
Figure FDA0002503645420000214
色谱柱:chiralpak-ID 250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝85/15；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为8.876min的化合物
Figure FDA0002503645420000221
色谱柱:chiralpak-ID 250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝85/15；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为4.831min的化合物
Figure FDA0002503645420000222
色谱柱:chiralpak-ID 250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝70/30；流速:1ml/min；
在下述条件下保留时间为7.251min的化合物
Figure FDA0002503645420000223
色谱柱:chiralpak-ID 250nm*4.6nm,5μm；柱温:30℃；流动相:Hex-EtOH(0.2％TEA)＝70/30；流速:1ml/min。
8.一种如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸存在下，将如式II所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮化合物即可；
Figure FDA0002503645420000224
其中，R5为-COOH；R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、L、R2、R3、R4、R6、n和*的定义如权利要求1-7中任一项所述；R7为C1～C4烷基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如叔丁基。
9.一种如式II所示的化合物；
Figure FDA0002503645420000225
其中，R7、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、L、R2、R3、R4、R6、n和*的定义如权利要求8所述；
例如，所述的如式II所示的化合物选自如下任一化合物；
Figure FDA0002503645420000231
10.一种药物组合物，其包括如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体；在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
11.一种如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求10所述的药物组合物在制备XIa因子抑制剂或药物中的应用；
所述的药物可为用于预防和/或治疗与XIa因子有关的疾病的药物；和/或，所述的药物可为用于预防和/或治疗心脑血管疾病的药物；
所述的与XIa因子有关的疾病可包括心脑血管疾病；
如上所述的心脑血管疾病可包括血栓栓塞性疾病，优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
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