MX2007016090A - Derivados de 2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridina que inhiben trombina. - Google Patents

Derivados de 2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridina que inhiben trombina.

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MX2007016090A
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Abstract

Se proporciona un compuesto de la formula (I) en donde R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6 a R8, A y G tienen significados proporcionados en la descripcion, en donde los compuestos son utiles, o son utiles como, o son utiles como profarmacos de, inhibidores competitivos de proteasas tipo tripsina, tal como trombina, y por lo tanto, en particular, en el tratamiento o condiciones en donde la inhibicion de trombina es benefica (por ejemplo condiciones, tales como trombo-embolismos, en donde la inhibicion de trombina se requiere o desea, y/o condiciones en donde se indica terapia anti-coagulante).

Description

DERIVADOS DE 2-OXQ°1.2.5.6-TETRAHIDROP_RIP.NA QUE INHIBEN TROMBINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que son, y/o compuestos que se, metabolizan a compuestos que son inhibidores competitivos de proteasas de serina tipo tripsina, especialmente trombina, a su uso como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen y rutas sintéticas para su preparación. Antecedentes de la [Invención La coagulación sanguínea es el proceso clave implicado tanto en hemostasis (es decir la prevención de pérdida de sangre procedente de un vaso dañado) como trombosis (es decir, la formación de un coágulo de sangre en un vaso sanguíneo, que conduce algunas veces a obstrucción del vaso). La coagulación es el resultado de una serie de reacciones enzimáticas complejas. Uno de los últimos pasos en esta serie de reacciones, es la conversión de una protrombina de proenzima a la trombina de enzima activa. La trombina es conocida por jugar un papel central en la coagulación. Activa plaquetas, conduce agregación de plaquetas, convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina, lo cual se polimeriza en forma espontánea en polímeros de fibrina, y activa el factor XIII, el cual a su vez retícula los polímeros para formar fibrina insoluble. Además, la trombina activa el factor V, factor VIII y FXI conduciendo a una generación de "retroalimentación positiva de trombina" procedente de protrombina. Al inhibir la agregación de plaquetas y la formación y reticulación de fibrina, los inhibidores efectivos de trombina puede esperarse que exhiban actividad antitrombótica. Además, la actividad antitrombótica puede expresarse para ser mejorada a través de la inhibición efectiva del mecanismo de retroalimentación positiva. De hecho los efectos antitrombóticos convincentes de un inhibidor de trombína en hombres, ha sido descrito recientemente en la publicación de S. Schulman y asociados, en la publicación N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003). El desarrollo temprano de inhibidores de trombina de bajo peso molecular ha sido descrito por Claesson en la publicación Blood Coagul. Fibrinol 5, 411 (1994). Blombáck y asociados (en la publicación J. Clin. Lab. Invest. 24, suplemento 107, 59 (1969)) reportó inhibidores de trombina con base en la secuencia de aminoácido situada alrededor del sitio de disociación para la cadena de fibrinógeno Aa. De las secuencias de aminoácidos descritas, estos autores sugieren la secuencia de tripéptido Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, en lo sucesivo denominada secuencia P3-P2-P1) que puede ser el inhibidor más efectivo. Los inhibidores de trombina con base en derivados de peptidilo, que tienen grupos básicos cíclicos o acíclicos en la posición-P1 (por ejemplo grupos que contienen funciones amino, amidino o guanidino) se describen por ejemplo en las Solicitudes de Patente Internacional números WO 93/11152, WO 93/18060, WO 94/29336, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/03374, WO 96/25426, WO 96/31504, WO 96/32110, WO 97/02284, WO 97/23499, WO 97/46577, WO 97/49404, WO 98/06740, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869, WO 00/42059, WO 01/87879, WO 02/14270, WO 02/44145 y WO 03/018551, Solicitudes de Patente Europea números 185 390, 468 231, 526 877, 542 525, 559 046 y 641 779, 648 780, 669 317 y la Patente Norteamericana número 4,346,078. Los inhibidores de proteasas de serina (por ejemplo trombina) con base en cetonas electrofílicas en la posición-P1 también son conocidas, tal como los compuestos descritos en la Solicitud de Patente Europea números 195 212, 362 002, 364 344 y 530 167. Los inhibidores de proteasas de serina tipo tripsina con base en derivados de ácido borónico C-terminal de arginina (y análogos de isotiouronio de los mismos) son conocidos a partir de la Solicitud de Patente Europea número 293 881. Los inhibidores de trombina aquirálicos que tienen, en la posición-P2 de la molécula, un grupo fenilo, y un grupo básico cíclico o acíclico en la posición-P3, se describen en las Solicitudes de Patente Internacional números WO 94/20467, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422 y WO 01/68605, así como en la publicación Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997). Las Solicitudes de Patente Internacional números WO 99/26920 y WO 01/79155, describen inhibidores de trombina que tienen grupos en la posición-P2 con base, respectivamente, en 2-aminofenoles y 1 ,4-benzoquinonas. En forma similar, compuestos a base de fenol también se describen en las Solicitudes de Patente Internacional números WO 01/68605 y WO 02/28825. Los inhibidores de trombina conocidos en forma adicional y otras proteasas de serina tipo tripsina están basadas (en la posición-P2 de la molécula) en la unidad estructural 3-amino-2-piridona. Por ejemplo, los compuestos basados en 3-amino-2-piridona, 3-amino-2-pirazinona, 5-amino-6-pirimidona, 5-amino-2,6-pirimidiona y 5-amino-1 ,3,4-triazin-6-ona se describen en las Solicitudes de Patente Internacional números WO 96/18644, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/16547, WO 99/26926, WO 00/73302, WO 00/75134, WO 01/38323.WO 01/04117, WO 01/70229, WO 01/79262, WO 02/057225, WO 02/064140 y WO 03/29224, patentes norteamericanas números 5,668,289 y 5,792,779, así como en las publicaciones Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 817 (1998) y J. MeJ. Chem. 41, 4466 (1998).
Los inhibidores de trombina basados en la unidad estructural 1-óxido de piridin-2-amina se describen en la Solicitud de Patente Internacional número WO 02/042272 y en la Solicitud de Patente Norteamericana número US 2003/158218. Los inhibidores de trombina basados en azaheterociclos saturados substituidos con 2-oxo-3-am¡no se describen en la Solicitud de Patente Internacional número WO 95/35313. Más recientemente, se han descrito inhibidores de trombina que están basados en 4-amíno-3-morfolinona (ver publicación J. Med. Chem. 46, 1165 (2003)). Además, los compuestos basados en la 1 -amino-2-piridona de unidad estructural, así como sus análogos di- y tetrahidrogenados, se describen en la solicitud de patente internacional no publicada números PCT/SE2004/001878 y PCT/SE2005/000124. Ninguno de los documentos antes mencionados describe o sugiere de manera específica, compuestos basados en 1-amino-2-oxo-1 ,2,5, 6-tetrahidropiridina que tengan, en la posición-P1, un grupo 2,4-dialquil-6-aminopiridin-3-ilo en el cual uno o ambos de los sustituyentes alquilo contengan un sustituyente enlazado-O. Además, permanece la necesidad de inhibidores efectivos de proteasas de serina tipo tripsina, tales como trombina. También existe la necesidad de compuestos que tengan un perfil farmacocinético favorable y/o biodisponíbilidad oral mejorada. Dichos compuestos puede esperarse que sean útiles como anticoagulantes y por consiguiente en el tratamiento terapéutico de trombosis y trastornos relacionados. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I en donde A representa C(O), S(O)2, C(O)O (en donde en el último grupo, la porción O está adherida a R1), C(O)NH, S(O)2NH (en donde en los últimos dos grupos la porción NH está adherida a R1), un enlace directo o C?.6 alquileno (en donde el último grupo está opcionalmente sustituido, en el C-átomo al cual se adhiere la porción NH, mediante C(O)ORA o C(O)N(H)RA); RA representa H o d.4 alquilo; R1 representa (a) C1-10 alquilo, C2.10 alquenilo, C2_?0 alquinilo (en donde los últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, C3.10 cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, d.6 alquilo, d-6 alcoxi y arilo), OR i 9saa, S(O)nR9b, S(O)2N(R9o)(R9d), ÍR^JSíOJzR9', N(R")(R9h), B1-C(O)-B2-R9', arilo y Het1), (b) C3.?o cicloalquilo o C .10 cicloalquenilo, en donde los últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =O, CN; C1.10 alquilo, Q3.10 cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, C1-6 alquilo, d.6 alcoxi y arilo), OR9a, S(O)nR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(RTeS(O)2R9f, N(R")(R9h), B3-C(O)-B -R9', arilo y Het2, (c) arílo, o (d) Het3; 19a . S i representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) d_?o alquilo, C2.10 alquenilo, C2.10 alquinílo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C1-6 alcoxi, arilo y Het4), (c) C3.?0 cicloalquilo, C4-10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, C1.6 alquilo, C1.6 alcoxi, arilo y Het5), (d) arilo o (e) Het6, siempre que R9b no represente H cuando n es 1 ó 2; R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente H, F, d.3 alquilo o (CH2)0-3O(C1.3 alquilo) (en donde los últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos por un grupo OH o uno o más F átomo) o uno de R2a y R2b, junto con uno de R3a y R3b, representan C1.4 p-alquileno; R4 representa d.4 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo; R5a y R5b representan independientemente H, F o metilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más F-átomos); R6 representa H o d. alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y OH), G representa d.4 alquileno; R7 y R8 representan independientemente d. opcionalmente sustituido por OR10, siempre que al menos uno de R7 y R8 sea sustituido por OR10; R10 representa H, -C(O)-X-R 1 o C?-6 alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C,.3 alcoxi); X representa un enlace directo, O, S o NH; R11 representa (a) C?.10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2.-?0 alquinílo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, C3.?o cicloalquilo, C4.?o cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1. alquilo), OR , C(O)OR ,12b C(O)N(R12c)(R12d), arilo y Het7), (b) C3.-?o cicloalquilo, C4.?0 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, C1.6 alquilo, C1.6 alcoxi, arilo y Her8), (c) arilo o (d) Het9; R12a a R12d representan independientemente H o d.6 alquilo; cada arilo representa independientemente un grupo aromático carbocíclico C6-?o> en donde el grupo puede comprender ya sea uno o dos anillos y puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de (a) halo, (b) CN, (c) d.10 alquilo, C2.?0 alquenilo, C2.-?0 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C3.-?o cicloalquilo, C .10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y d.4 alquilo), d.6 alcoxi, C(O)OH, C(O)O-d-6 alquilo, C(O)NH2, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Het10), (e) OR13a, (f) S(O)pR13b, (g) S(O)2N(R13c)(R13d), (h) N(R13ß)S(O)2R13f, (i) N(R13g)(R13h), (j) B5-C(O)-B6-R131, (k) fenilo (en donde el último grupo es opclonalmente sustituido por halo), (I) Het12 y (m) Si(R1 a)(R14b)(R14c); R13a a R131 representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) CMO alquilo, C2.?0 alquenilo, C2.?0 alquínilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C3.10 cicloalquilo, C4-?o cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y d.4 alquilo), d-6 alcoxi, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Het13), (c) C3.10 cicloalquilo, C4.10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, d.6 alquilo, d.6 alcoxi, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Het14), (d) fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) o (e) Het15, siempre que R 3b no representa H cuando p es 1 ó 2; Het1 a Het15 representan independientemente grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno o nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos pueden comprender uno, dos o tres anillo y pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de (a) halo, (b) CN, (c) d.10 alquilo, C2.?0 alquenilo, C2.-?0 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C3.?0 cicloalquilo, C4_?0 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1-4 alquilo), C1-6 alcoxi, C(O)OH, C(O)O-C?-6 alquilo, C(O)NH2, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Heta), (d) C3.10 cicloalquilo, C4-10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, d.6 alquilo, C?-6 alcoxi, fenilo (en donde el último grupo es sustituido por halo) y Hetb), (e) =O, (f) OR15a; (g) S(O)qR15b, (h) S(O)2N(R15c)(R15d), (i) N(R15e)S(O)2Rl5f, (j) (R9)(R15h), (k) B7-C(O)-B8-R15i, (I) fenilo (en donde el último grupo es opcíonalmente sustituido por halo), (m) Hetc y (n) Si(R16a)(R6b)(R16c); Ri5a a pisi representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) d_10 alquilo, C2.10 alquenilo, C2.?0 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C3.10 cicloalquilo, C4.10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C?. alquilo), C1-6 alcoxi, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Hetd), (c) C3.10 cicloalquilo, C4.10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo OH, =O, C?_6 alquilo, C1-6 alcoxi, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituid por halo) y Hete), (d) fenilo (en donde el último grupo es sustituido por halo) (e) Hetf, siempre que R ,1150bD no represente H cuando q es 1 ó 2; Heta a Hetf representan independientemente grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno o nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =O y d-6 alquilo; B1 a B8 representan independientemente un enlace directo, O, S, NH o N-C1.4 alquilo; n, p y q representan independientemente 0, 1 ó 2; R1 a, R14b, R14c, R16a, R 6b y R16c representan independientemente d-6 alquilo o fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo o C1.4 alquilo); a menos que se especifique lo contrario, (i) grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquileno y alquenileno, así como la parte alquilo de grupos alcoxi, pueden sustituirse por uno o más átomos halo, y (ii) grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden comprender uno o dos anillos y pueden ser fusionados por anillo adicionalmente a uno o dos grupos fenilo; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los grupos son referidos en lo sucesivo como "los compuestos de la presente invención". El término "derivados farmacéuticamente aceptables" incluye sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo sales de adición de ácido). Para evitar cualquier duda, las definiciones de los términos grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquileno, alquenileno y alcoxi proporcionadas anteriormente aplica, a menos que se indique lo contrario, en cada uso de dichos términos en la presente invención. El término "halo", cuando se utiliza en la presente invención, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Grupos heterocíclicos (Het1 a Het15 y Heta a Hetf) pueden ser de carácter completamente saturado, parcialmente insaturado, completamente aromáticos o parcialmente aromáticos. Los valores de grupos heterocíclicos (Het1 a Het15 y Het2 Hetf) que se pueden mencionar incluyen 1-azabiciclo[2.2.2]octanilo, bencimidazolilo, benzo[c]isoxazolidinilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzomorfolinilo, 2, 1 ,3-benzoxadiazolilo, benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2, 1 ,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, 1,3-dihidrobenzo-[c]furanilo, 1 ,3-dihidro-2, 1 -bencisoxazolilo 2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridinilo, dio?anilo, furanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, ¡midazo[l,2-ajpiridinilo, imidazo[2,3-5]tiazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, nafto[1,2-£»]furanilo, oxadiazolilo, 1,2- ó 1 ,3-oxazinanilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranílo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolo[2,3-í)]pir¡dinilo, pirrolo[5,1-£>] pi r i i n i I o , pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[e]pirimidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidro pirimidinilo, tiadiazolilo, tiazol id i n i lo, tiazolilo, tienilo, tieno[5, 1 -c] pi rid i n i lo , tiocromanilo, triazolilo, 1 ,3,4-triazolo[2,3-?b]pirimidin¡lo, xantenilo y similares. Los valores de Het3 que pueden mencionarse incluyen piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo). Los substituyentes en los grupos heterocíclicos (Het1 a Het15 y Heta a Hetf) cuando es adecuado, pueden localizarse en cualquier átomo en el sistema de anillos incluyendo un heteroátomo. El punto de adhesión de los grupos heterocíclicos (Het1 a Het15 y Heta a Hetf) puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos incluyendo (cuando sea adecuado) un heteroátomo, o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda encontrarse como parte del sistema de anillos. Para evitar cualquier duda, los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden ser monocíclicos, o cuando lo permita el número de C-átomos, ser bi- o tri-cíclicos (aunque el cicloalquilo y cicloalquenilo monocíclicos son modalidades particulares que pueden ser mencionadas). Además, cuando se fusiona un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo a dos grupos fenilo, los grupos fenilo también pueden ser fusionados entre sí (para formar un sistema de anillos tricíclico fusionado). Los compuestos de la fórmula I pueden exhibir tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden exhibir ser ópticos y/o diaestereoisomerismo. Los diaestereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, es decir, cromatografía y cristalización fraccional. Los diversos estereoisómeros pueden ser aislados mediante separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden elaborarse mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos adecuados bajo condiciones que no originarán racemización o epimerización, o mediante derivación, por ejemplo, con ácido homoquirálico seguido de separación de los esteres diaestereoméricos a través de medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Se describen abreviaturas al final de la presente especificación. Las líneas onduladas en los enlaces en fragmentos estructurales significan las posiciones de enlace de dichos fragmentos. Los valores particulares que pueden ser mencionados en relación con los compuestos de la fórmula I, incluyen aquellos en los cuales: (1) A representa d.4 alquileno; (2) R1 representa (a) C-?.6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, CN, C3.ß cicloalquilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo, d.6 alcoxi y arilo), OR9a, SR9b, S(O)2R9b, S(O)2N(H)R9c, N(H)S(O)2R9f, N(R")(R9h), C(O)R9i, OC(O)R9i, C(O)OR9i, N(H)C(O)R9i, C(O)N(H)R9i, arilo y Het1), (b) C3.8 cicloalquilo o C4.8 cicloalquenilo, en donde los últimos dos grupos son opcionalmente fusionados a uno o dos grupos fenilo y son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O, C1.6 alquilo, C4-6 cicloalquilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de C1.4 alquilo, C1.4 alcoxi y fenilo), OR9a, SR9b, S(O)2R9b, S(O)2N(H)R9c, N(H)S(O)2R9f, N(R")(R9h), OC(O)R9i, C(O)OR9i, N(H)C(O)R9i, C(O)N(H)R9i, arilo y Het2, (c) arilo, o (d) Het3; (3) R9a a R9' representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) C?-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OH, C1-4 alco?i, arilo y Het4), (c) C _6 cicloalquilo, C .6 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O y C1.4 alquilo), (d) arilo o (e) Het6, siempre que R9b no represente H cuando n sea 1 ó 2; (4) R2a y R2b ambos representan H, ambos representan metilo o ambos representan F; (5) R3a y R3b ambos representan H, ambos representan metilo o ambos representan F; (6) R4 representa C1.4 alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes halo); (7) R5a y R5b representan independientemente H ó F; (8) R6 representa H; (9) G representa d-3 alquileno; (10) R7 y R8 representan independientemente C?-2 alquilo opcionalmente substituido por OR10, siempre que al menos uno de R7 y R8 sea substituido por OR10; (11) R10 representa H ó -C(O)-X-R11; (12) X representa O, o particularmente un enlace directo; (13) R11 representa (a) C1.6 alquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, C3.6 cicloalquilo, C5.6 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo y metilo), arilo y Het7, (b) C3.6 cicloalquilo, C5.6 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo y metilo), (c) arilo o (d) Het9; (14) R12a a R12d representan independientemente H, o particularmente d.4 alquilo (tal como metilo o etilo); (15) cada arilo representa independientemente fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de (a) halo, (b) CN, (c) C1-8 alquilo, C2.4 alquenilo, C2.4 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OH, d.2 alcoxi, C(O)OH, C(O)O-C?.2 alquilo y fenilo), (d) C3.6 cicloalquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O y d. alquilo, (e) OR13a, (f) SR13b, S(O)2R13b, (g) S(O)2N(H)R13c, (h) N(H)S(O)2R 3f, (i) N(H)R13g, (j) C(O)R131, C(O)OR131, OC(O)R13', C(O)N(H)R13', N(H)C(O)R131, N(H)C(O)OR131, (k) fenilo ( en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más átomos halo), (I) Het12 y (m) Si(CH3)3; (16) R13a a R13' representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) C1-8 alquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OH, d.2 alco?i, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más átomos halo) y Het (por ejemplo, uno mas substituyentes seleccionados de halo, OH, C?_2 alcoxi y fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más átomos halo)), (c) C3.6 cicloalquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O y C?- alquilo, (d) fenilo opcionalmente substituido por uno o más átomos halo o (e) Het15, siempre que R13b no represente H; (17) Het1 a Het15 representan independientemente grupos heterocíclicos de 5 a 13 miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos pueden comprender uno, dos o tres anillos y pueden ser substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de (a) halo, (b) CN, (c) d_8 alquilo, C2.4 alquenilo, C2.4 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OH y C?.2 alcoxi), (d) C3.6 cicloalquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O y d.4 alquilo, (e) =O, (f) OR15a, (g) S(O)2R15b, (h) S(O)2N(H)R15c, (i) N(H)S(O)2R15f, (j) N(H)R159, (k) C(O)R15i, C(O)OR15i, C(O)N(H)R15i, N(H)C(O)R15i, N(H)C(O)OR15i, (I) fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por halo) y (m) Hetc; (18) R15a a R15' representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) d_6 alquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OH, C?.2 alcoxi y fenilo, (c) C3.6 cicloalquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O y C?.4 alquilo, (d) fenilo opcionalmente substituido por halo o (e) He.', siempre que R15b no represente H; (19) Heta a Hetf representan independientemente grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que contienen, como heteroátomos, un átomo de o?ígeno y azufre y/o de uno a tres átomos de nitrógeno, en donde los grupos heterocíclicos pueden ser substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de d_ alquilo. Compuestos de la fórmula I que se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales R5a y R5b ambos tienen la misma definición (es decir, compuestos en los cuales R5a y R5b ambos representan H, ambos representan F o ambos representan metilo, CH2F, CHF2 ó CF3). Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde A representa C(O) ó C(O)NH (en donde el último grupo en la porción NH está adherido a R1) y R1 representa: (a) C-?-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alquinilo, en donde los últimos tres grupos son (i) substituidos por un substituyente seleccionado de C3-8 cicloalquilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OH, =O, C?.6 alquilo, C1.6 alcoxi y arilo), arilo y Het1, y (ii) opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes adicionales seleccionados de halo, CN, C4.6 cicloalquilo (opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo y d. alquilo), OR9a, SR9b, S(O)2R9b, S(O)2N(H)R9c, N(H)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), OC(O)R9i, C(O)OR9i, N(H)C(O)R9i, C(O)N(H)R9i, arilo y Het1; (b) C3_8 cicloalquilo ó C4-ß cicloalquenilo, en donde los últimos dos grupos son (i) fusionados a uno o dos grupos fenilo y opclonalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, d.4 alquilo y C(O)OR9i, o (ii) substituidos por arilo y opcionalmente substituidos en forma adicional por uno o más substituyentes seleccionados de halo y d-4 alquilo; (c) arilo; o (d) Het3, en donde R9a a R9c, R9f a R9i arilo, Het1 y Het3 son tal como se definió anteriormente o como se define más adelante. Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en los cuales A representa S(O)2 y R1 representa: (a) C1.3 alquilo ó C2.3 alquenilo, en donde los dos últimos grupos son substituidos por arilo y son substituidos opcionalmente en forma adicional por uno o más átomos halo; (b) C1.6 alquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OR9a y S(O)2R9b; (c) cicloalquilo monocíclico C3.6 opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo y C?.4 alquilo; (d) cicloalquilo bicíclico C6-ß opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O y d.6 alquilo; (c) arilo; o (d) Het3, en donde R6a, R6b y Het3 son tal como se definió anteriormente o tal como se describe más adelante. Aún en una modalidad adicional de la presente invención, se hace referencia a compuestos de la fórmula I en los cuales A representa C1-6 alquileno y R1 representa: (a) C1-6 alquilo ó C2.6 alquenilo, en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo y OH; (b) C3.8 cicloalquilo ó C .8 (por ejemplo, C4.6) cicloalquenilo, en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de halo, =O, OH, d.4 alquilo, O-C?. alquilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más átomos halo (por ejemplo, F)) y arilo, o particularmente, (c) arilo (por ejemplo, naftilo o particularmente fenilo), o (d) Het3, en donde Het3 es tal como se definió anteriormente o como se define más adelante. Los valores más particulares que se pueden mencionar en relación con los compuestos de la fórmula I incluyen aquellos en los cuales: (1) A representa d_3 alquileno; (2) R1 representa (a) C1.5 alquilo, C2. alquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, cicloalquilo bicíclico C6-8> cicloalquílo monocíclico C3.6 (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O, C?_4 alquilo, C?. alco?i y fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, C?.4 alquilo y C?.4 alco?i)), OR9a, SR9b, S(O)2R9b, C(O)R9i, OC(O)R9i, C(O)OR9i, arilo y Het1), (b) C3.6 cicloalquilo ó C4.8 (por ejemplo, C .6) cicloalquenilo, en donde los últimos dos grupos son opcionalmente fusionados a uno o dos grupos fenilo y son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, =O, d_4 alquilo, OR9a, C(O)OR9i y fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, d.4 alquilo y C?. alcoxi), (c) arilo, o (d) Het3; (3) R9a a R9' representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) C?.6 alquilo, C2.4 alquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, OH, C?. alcoxi y fenilo), (c) C .6 cicloalquilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo y C?.2 alquilo) o (d) fenilo (en donde el último grupo es opcíonalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, C?-4 alquilo y C1 alcoxi) siempre que R9b no represente H; (4) R2a y R2b ambos representan H; (5) R3a y R3b ambos representan H; (6) R4 representa d.3 alquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos F; (7) R5a y R5b ambos representan H o ambos representan F; (8) G representa C1.3 n-alquileno; (9) R7 y R8 representan independientemente metilo opcionalmente substituido por OR10, siempre que al menos uno de R7 y R8 sea substituido por OR10; (10) R10 representa H ó -C(O)R11 (11) R11 representa (a) C1-4 alquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, C5-ß cicloalquilo, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo y metilo) y Het7, (b) C5.6 cicloalquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de cloro, flúoro y metilo, (c) arilo o (d) Het9; (12) cada arilo representa independientemente fenilo o naftilo, en donde cada uno de dichos grupos puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados de (a) F, Cl, Br, (b) CN, (c) C1.6 alquilo, C2.3 alquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, C(O)OH, C(O)OCH3 y fenilo), (d) C3_5 cicloalquilo, (e) OR13a, (f) S-Ci^ alquilo, S(O)2-C1.2 alquilo (las partes alquilo de los últimos dos grupos son opcionalmente substituidas por uno o más átomos F), (g) S(O)2NH2, S(O)2N(H)CH3, (h) N(H)S(O)2-C1.2 alquilo (en donde la parte alquilo del último grupo es opcionalmente substituida por uno o más átomos F), (i) NH2, N(H)d.2 alquilo, (j) CHO, C(O)-d.4 alquilo (en donde la parte alquilo del último grupo es opcionalmente substituida por uno o más átomos F ó Cl), C(O)OH, 0(0)0-0^ alquilo, C(O)NH2, C(O)N(H)-C?-4 alquilo, N(H)C(O)-d.4 alquilo, N(H)C(O)O-C?.4 alquilo, (k) fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de F, Cl y Br), (I) Het12 y (m) Si(CH3)3; (13) R13a representa (a) H, (b) C1.5 alquilo opcionalmente substituido por fenilo o uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl y Het13, (c) C3.5 cicloalquilo o (d) fenilo opcionalmente substituido por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de F, Cl y Br; (14) Het1 representa un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, en donde el grupo heterocíclico puede comprender uno o dos anillos y puede ser substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de F, Cl, Br, d-4 alquilo, =O y OH; (15) Het3, Het7 y Het9 representan independientemente grupos heterocíclicos de 5 a 13 miembros que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos pueden comprender uno, dos o tres anillos y pueden ser substituidos por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de (a) F, Cl, Br, (b) d.4 alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl y OH), (c) C3.5 cicloalquilo, (d) =O, (e) OH, O-d_2 alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de F y Cl), (g) S(O)2-C?.2 alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más átomos F), S(O)2-fenilo (en donde la parte fenilo del último grupo es opcionalmente substituida por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de F, Cl, Br, metilo y metoxi), (h) S(O)2NH2, S(O)2N(H)-d.2 alquilo, (i) N(H)S(O)2-C?.2 alquilo, (j) NH2, N(H)-C?-2 alquilo, (k) C(O)-d-4 alquilo, C(O)-fenilo (en donde la parte fenilo del último grupo es opcionalmente substituida por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de F, Cl, Br, metilo y meto?i), C(O)OH, C(O)O-d.4 alquilo, C(O)NH2, C(O)N(H)-d.4 alquilo, N(H)C(O)-C1.4 alquilo, N(H)C(O)O-d.4 alquilo, (I) fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de F, Cl y Br) y (m) Hetc; (16) Het12 representa un grupo heterocíclíco monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, en la forma de heteroátomos, un átomo de azufre u o?ígeno y/o de uno a tres átomos de nitrógeno, en donde los grupos heterocíclicos pueden comprender uno, dos o tres anillos y pueden ser substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, Br, d.4 alquilo, =O y OH; (17) Hetc representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, en la forma de heteroátomos, un átomo de o?ígeno y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde los grupos heterocíclicos pueden ser substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, Br y metilo. Aún valores más particulares que pueden ser mencionados en relación a los compuestos de la fórmula I incluyen aquellos en los cuales: A representa C1.3 alquileno opcionalmente substituido por uno o más átomos F; R1 representa (a) d.3 alquilo substituido por fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, d. alquilo y C?.4 alco?i (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más átomos F)), (b) fenilo o naftilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de CN, halo, C?_ alquilo, C?- alco?i ( en donde los últimos dos grupos son opcionalmente seleccionados por uno o más átomos F), O-fenilo, O-CH2-Het13 y Het12, (c) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, aromático) que contiene, en la forma de heteroátomos, un átomo de oxígeno o azufre y/o de uno a tres átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclíco es opcíonalmente substituido por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de F, Cl, Br, =O, OH, C1.4 alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más átomos halo o por OH), C1.4 alco?i, S(O)2-fenilo, C(O)-fenilo, fenilo y Hetc, (d) un grupo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros (por ejemplo, parte aromática) que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de o?ígeno, nitrógeno y/o azufre (por ejemplo, dos átomos de o?ígeno), en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente substituido por de uno a cuatro substituyentes seleccionados de F, Cl, Br, C?.A alquilo y C1.4 alco?i, (e) C1-5 alquilo, o (f) C .7 cicloalquilo ó C5.7 cicloalquenilo, en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más grupos metilo; Het12 representa un grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, en la forma del heteroátomo(s), un átomo de azufre u o?ígeno y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico puede ser substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de F, Cl y metilo; Het13 representa un grupo heterocíclico aromático, monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, en la forma del heteroátomo(s), un átomo de azufre u o?ígeno y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico puede ser substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de F, Cl, metilo y meto?i; Hetc representa un grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, en la forma del heteroátomo(s), un átomo de o?ígeno o azufre y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente substituido por de uno a cuatro substituyentes seleccionados dé F, Cl, Br, C1.4 alquilo y d.4 alco?i; R2a R2b R3a R3b todos representa H; R4 representa metilo opcionalmente substituido por uno o más átomos F; R5a y R5b ambos representan H; G representa CH2 ó (CH2)2; R7 representa CH2OR10; R8 representa metilo; R11 representa d_4 alquilo (opcionalmente substituido por uno o más átomos halo) o fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, metilo y meto?i). Valores aún más particulares que se pueden mencionar en relación con los compuestos de la fórmula I, incluye aquellos en los cuales: A representa alquileno d-3 (por ejemplo C?.2) (opcionalmente disubstituido-gem por dos átomos F); R1 representa (a) alquilo substituido por fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl y Br), o (b) fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, Br, CN, d.3 alquilo, d_3 alco?i (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más átomos F (formando de esta manera, por ejemplo, C?.2 alquilo, CF3, d.2 alco?i ó OCF3)), O-fenilo, O-CH2-Het13 y Het12), (c) naftilo (por ejemplo, 1 -naftilo) , o (d) piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo ó piridin-3-ilo) opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de F, Cl, (?/-)o?o, OH, d- alquilo (tal como metilo, en donde el grupo C1.4 alquilo es opcionalmente substituido por uno o más átomos halo o por OH) o particularmente, C1-4 alco?i (por ejemplo, rer-buto?i o meto?í) o Hetc, (e) piridonilo (por ejemplo, 2-piridon-3-ilo) opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de F, Cl y C1.4 alquilo) (por ejemplo, metilo); (f) pirazinilo (por ejemplo, pirazin-2-ilo) opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de F, Cl y metilo; (g) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene, en la forma del heteroátomo(s), un átomo de o?ígeno o azufre y/o de uno a tres átomos de nitrógeno (por ejemplo, ¡midazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo), en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente substituido por uno a cuatro (por ejemplo, uno a tres) substituyentes seleccionados de F, Cl, C1-4 alquilo (por ejemplo, metilo o etilo), C1. alco?i (por ejemplo, meto?i), S(O)2-fenilo, C(O)-fenilo, fenilo, morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo), 1,3,4-triazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-triazol-1 -ilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo) y piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), (h) 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzomorfolinilo, benzodío?anilo, 2, 1 ,3-benzo?adiazolilo, o particularmente, benzodio?olilo o quínolinilo, en donde todos los grupos son opcionalmente substituidos por uno o más (por ejemplo, de uno a tres) substituyentes seleccionados de F, Cl, C?.2 alquilo y C?.2 alco?í, (i) d.4 alquilo (por ejemplo, isopropilo o fer-butilo), o (j) ciclopentilo, ciclohe?ilo o cicloalquenilo bicíclico C7 (por ejemplo, biciclo[2.2.1 jhepteno, en donde los últimos tres grupos son opcionalmente substituidos por uno a cuatro grupos metilo; Het12 representa un grupo heterocíclíco monocíclico, saturado de 6 miembros que contiene, en la forma del heteroátomo(s), un átomo de o?ígeno y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico puede ser substituido por uno o dos substituyentes metilo; Het13 representa un grupo heterocíclico aromático, monocíclico, de 5 miembros que contiene, en la forma del heteroátomo(s), un átomo de azufre u o?ígeno y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico puede ser substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de Cl y metilo; Hetc representa un grupo heterocíclico monocíclico, saturado, de 6 miembros que contiene, en la forma del heteroátomo(s), un átomo de o?ígeno y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico puede ser substituido por de uno o dos substituyentes de metilo.
Otros valores particulares que se pueden mencionar en relación con los compuestos de la fórmula I, incluyen aquellos en los cuales: A representa CH(CH3)CH2 (en donde en el último grupo la unidad CH(CH3) está adherida a R1) o particularmente CH2, (CH2)2 ó CF2CH2 (en donde en el último grupo la unidad CF2 está adherida a R1); R1 representa (a) ¡sopropilo o rer-butilo, (b) ciclopentilo, ciclohe?ilo o biciclo[2.2.1 ]hept-5-eno, (c) fenilo opcíonalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de halo (por ejemplo, F ó Cl), CN, metilo, CF3, meto?í u OCF3, (d) imidazolilo opcionalmente substituido por uno a tres substituyentes seleccionados de halo (por ejemplo, F ó Cl) y metilo, (e) iso?azolilo (por ejemplo, iso?azol-3-ilo o iso?azol-4-ilo) opcionalmente substituido por uno o dos grupos metilo, (f) tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo) opcionalmente substituido por uno o dos grupos metilo, (g) tienilo (por ejemplo, tien-2-ilo) opcionalmente substituido por halo (por ejemplo, F ó Cl), (h) pirazolilo (por ejemplo, pirazol-4-ilo) opcionalmente substituido por uno a tres substituyentes seleccionados de halo (por ejemplo F ó Cl), metilo y etilo, (i) pirrolilo (por ejemplo, pi rrol-2-i lo o pirrol-3-ilo) opcionalmente substituido por uno a tres grupos metilo, (j) piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo o pirídin-3-ilo) opcionalmente substituido por halo (por ejemplo, F ó Cl) o metilo, y opcionalmente en la forma de un ?/-ó?ido, (k) piridonilo (por ejemplo, 2-piridon-3-ilo), (I) pirazinilo (por ejemplo, pirazin-2-ilo), (m) benzodio?olilo (por ejemplo, 5-benzodio?olilo) opcionalmente substituido por halo (por ejemplo, Cl), (n) benzomorfolinilo (por ejemplo, 7-benzomorfolinilo) opcionalmente substituido por metilo; (o) 2, 1 ,3-benzo?adiazolilo (por ejemplo, 2,1,3-benzo?adiazol-5-ilo), (p) 2,3-dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo) o (q) quinolinilo (por ejemplo, 8-quinolinilo); En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula la, en donde: R1a representa arilo o Het3; R1b y R1c representan independientemente H, halo o metilo; r representa 0 ó 1 ; y R2a R2b R3a R3b R . R5a R5b R6 g R8_ Q _ a (.j | o y H et3 QQ n tal como se definió anteriormente. Los valores particulares que se pueden mencionar en relación con los compuestos de la fórmula la, incluyen aquellos en los cuales: R1b y R1c ambos representan ya sea H, o cuando r representa 1, ambos representan F; R2a y R2b ambos representan H; Ráa y RJD ambos representan H; R4 representa metilo; R5a y R5b ambOS representa H; R6 representa H; G representa C1.2 ..-alquileno (por ejemplo, CH2). Los valores más particulares que se pueden mencionar en relación con los compuestos de la fórmula la, incluyen aquellos en los cuales: R1a representa fenilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo (por ejemplo, F ó Cl), C1.3 alquilo (por ejemplo, metilo) y d.3 alco?í (por ejemplo, meto?i) (en donde los grupos alquilo y alco?i son opcionalmente substituidos por uno o más átomos F)) o Het3; R1b y R1c ambos representan F; r representa 1 ; Het3 representa un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene, en la forma del heteroátomo(s), un átomo de oxígeno o azufre y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico puede ser substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, (por ejemplo Cl), d.3 alquilo (por ejemplo, metilo) y C1.3 alco?i (por ejemplo, meto?i), en donde los grupos alquilo y alco?i son opcionalmente substituidos por uno o más átomos F; R7 representa CH2OR10; R8 representa metilo; R11 representa C?.2 alquilo (opcionalmente substituido por uno o más átomos Cl ó F) o fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de Cl, F y metilo). Para evitar cualquier duda, las definiciones de grupos particulares determinados anteriormente en relación con los compuestos de la fórmula la, cuando es relevante, también son definiciones particulares de los grupos equivalentes en compuestos de la fórmula I (por ejemplo, definiciones del grupo Rla se pueden ver como definiciones particulares del grupo R1). Además, las referencias en la presente invención a compuestos de la fórmula I también incluyen, cuando es relevante, las referencias de compuestos de la fórmula la.
Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas I y la, en las cuales R10 representa H. Sin embargo, otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas I y la en las cuales R10 representa -C(O)-X-R11. Aún una modalidad adicional de la presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas I y la en donde R7 es substituido por OR10 y R8 no es substituido de esta manera. Las modalidades particulares de la presente invención que pueden mencionarse, incluyen los compuestos de los ejemplos que se describen más adelante. En este respecto, los compuestos de la presente invención que se pueden mencionar incluyen: A/-{[6-amino-2-(hidro?imetil)-4-metilpirídin-3-¡l]metil}-2-{1-[(2,2-diflúoro-2-piridin-2-iletíl)amino]-4-metil-2-o?o-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}acetamida; (6-amino-3-{[({1-[(2,2-diflúoro-2-piridin-2-iletil)amino]-4-metil-2-o?o-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}acetil)amino]metil}-4-metilpiridin-2-il)acetato de metilo; y (6-amino-3-{[({1-[(2,2-diflúoro-2-piridin-2-iletil)amino]-4-metil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}acetil)amino]metil}-4-metilpiridin-2-il)benzoato de metilo. Preparación Los compuestos de la fórmula I (incluyen compuestos de la fórmula la) se pueden elaborar de acuerdo con las técnicas conocidas para los e?pertos en el arte, por ejemplo, tal como se describe más adelante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde el proceso comprende: (a) acoplar un compuesto de la fórmula II, en donde R » 5oaa, n R5°b° y A son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula III, o un derivado del mismo que está protegido en el substituyente 2-amino del anillo de piridina, en donde R6 a R8 y G son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, en la presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, cloruro de o?alilo en DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP, HOBt ó TBTU), una base adecuada (por ejemplo, piridina, DMAP, TEA, 2,4,6-colidina ó DIPEA) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, DCM, MeCN, EtOAc ó DMF); (b) la relación de un compuesto de la fórmula IV, o un derivado del mismo que se protege en el substituyente 2-amino del anillo de piridina, en donde R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6 a R8 y G son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula V, R -A-Lg1 V en donde Lg1 representa un grupo de partida adecuado (por ejemplo, halo, trifluorometanosulfonato u OH) y R1 y A son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para lo e?pertos en la técnica (tal como en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, K2CO3l piridina o 2,6-di-re?-butil-4-metilpiridina) y un solvente adecuado (por ejemplo, DCM o 1 ,2-diclorometano)); (c) para compuestos de la fórmula I, en los cuales A representa C(O)NH, la reacción de un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormente, o un derivado del mismo que se protege en el substituyente 2-amino del anillo de piridina, con un compuesto de la fórmula VI, R -N = C = O VI en donde R1 es tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica (tal como a temperatura ambiente (por ejemplo, de 15 a 25°C) en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, DCM)); (d) para compuestos de la fórmula I, en los cuales A representa d.6 alquileno, la reacción de un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormente, o un derivado del mismo que se protege en el substituyente 2-amíno del anillo de piridina, con un compuesto de la fórmula Vil, R1-C0-5 alquileno-CHO Vil en donde R1 es tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica (tal como a temperatura de reflujo en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, etanol), seguido de reducción en la presencia de un agente de reducción (por ejemplo, NaBH3CN), por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo, a temperatura ambiente (tal como 15 a 25°C) en la presencia de un solvente adecuado (tal como etanol); o (e) para compuestos de la fórmula I, en los cuales R7 y/o R8 representan C-,-4 alquilo substituido por -O-C(O)-X-R11 , la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R7 y/o R8 representan d.4 alquilo substituido por -OH con un compuesto de la fórmula VIII, R11-X-C(O)-Lg2 VIII en donde Lg2 representa un grupo de partida adecuado (por ejemplo, halo o, cuando X representa un enlace directo, OH u OC(O)R11) y R11 y X son tal como Se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (tal como reacción en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, DCM, MeCN, EtOAc ó DMF) y opcionalmente en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, TEA o piridina) y/o, cuando X representa un enlace directo y Lg2 representa OH, un agente de acoplamiento (por ejemplo, cloruro de o?alilo en DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP ó TBTU)). Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse mediante hidrólisis de un compuesto de la fórmula IX, en donde R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a, R5b y A son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica (por ejemplo, mediante hidrólisis básica en la presencia de un hidró?ido de metal álcali (por ejemplo, NaOH o particularmente, LiOH) y un solvente adecuado (por ejemplo, agua, THF o una mezcla de los mismos)). Los compuestos de la fórmula lll en los cuales R7 y/o R8 representan d. alquilo substituido por OH se pueden preparar mediante hidrólisis de un compuesto correspondiente de la fórmula lll, en donde R7 y/o R8 (según sea adecuado) representan d_ alquilo substituido por OC(O)R11, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica (tal como hidrólisis bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de la fórmula ll). Los compuestos de la fórmula lll en los cuales R7 representa CH2OC(O)R11 y R8 representa C?.4 alquilo se pueden preparar a través de la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, o un derivado ?/-protegido o N, ?/ '-diprotegido del mismo, en donde R8a representa d.4 alquilo y R6 es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XI, [R11C(O)]2O XI en donde R11 es tal como se definió anteriormente, seguido de la reacción con una base amina (por ejemplo, una amina primaria, o particularmente, una alquilenodiamina N,N- dialquilada tal como ?/,?/-dietiletilenodiamina), por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica (tai como la reacción con el compuesto de la fórmula XI a temperatura elevada (por ejemplo, 50 a 80°C), seguido de la reacción con la base amina a temperatura ambiente, opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, MeCN)). Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar mediante reducción de un compuesto de la fórmula XII, o un derivado del mismo que está protegido en el substituyente 2-amino del anillo de piridina, en donde R2a, R2b, R3a, R3 , R4, 5a R5b R6 a R8 y G son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones que son conocidas para los e?pertos en la técnica (tal como mediante reacción con metal de zinc (por ejemplo, polvo de zinc o polvo de metal de hierro) en la presencia de un ácido adecuado (por ejemplo, ácido acético o ácido clorhídrico) y opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, metanol)). Compuestos de la fórmula Vil se pueden preparar mediante o?idación de un alcohol de la fórmula XIII, R1-C0-5 alquileno-CH2OH XIII en donde R1 es tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica, tal como mediante reacción con PCC, cloruro de oxalilo y DMSO (oxidación Swern) o particularmente, periodinano Dess-Martin en la presencia de un solvente adecuado (tal como DCM). Los compuestos de la fórmula IX se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIV, en donde R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a y R5b son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula V, de la fórmula VI, o de la fórmula Vil, tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo, las condiciones que se describen en los pasos (b), (c) y (d) del proceso anterior, con respecto a los compuestos de la fórmula I). Los compuestos de la fórmula X se pueden preparar mediante o?idación de un compuesto correspondiente de la fórmula XV, XV o un derivado A/-protegido o ?/, A/'-diprotegido del mismo, en donde R6 y R8a son tal como se definió anteriormente, en la presencia de un agente de o?idación adecuado (por ejemplo, mCPBA), por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica (por ejemplo, una temperatura sub-ambiente (tal como 0°C) en la presencia de un solvente adecuado (tal como DCM)). Los derivados de compuestos protegidos adecuados de las fórmulas X y XV para utilizarse en la preparación de compuestos de la fórmula lll incluyen los compuestos (protegidos di-Boc) protegidos-(?/,?/'-di(fer-butílo?icarbon¡lo). Los compuestos de la fórmula XII se pueden preparar mediante nitrado de un compuesto correspondiente de la fórmula XVI, o un derivado del mismo el cual está protegido en el substituyente 2-amino del anillo de piridina, en donde R2a, R2b, 13a n3b R4, R , R , Rb a RB y G son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica, por ejemplo, reacción con un agente de nitrado (tal como ácido nitroso, NOCÍ, N2O3, N2O4 o particularmente, un nitrito de d.6 alquilo (por ejemplo, nitrito de rer-butilo)) en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico) y opcionalmente en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, piridina). Los compuestos de la fórmula XIII se pueden preparar mediante reducción de un ácido carbo?ílíco de la fórmula XVll, R1-C0-5 alquileno-C(O)OH XVll en donde R1 es tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica, tal como reacción con LiAIH o particularmente, borano en la presencia de un solvente adecuado (tal como THF). Los compuestos de la fórmula XIV se pueden preparar mediante reducción de un compuesto de la fórmula XVlll, en donde R2a, R2 , R3a, R3b, R4, R5a y R5b son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones descritas anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula XIV se pueden preparar en forma alternativa mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIX, en donde R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a y R5b son tal como se definió anteriormente, con O-(difenilfosf¡n¡l)hidro?¡lamina o O-(2,4-dinitrofenil)-hidroxilamína, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo, a temperatura ambiente (tal como 15 a 25°C) en la presencia de una base adecuada (tal como Cs2CO3 o NaH) y un solvente adecuado (tal como DMF)). Los compuestos de la fórmula XVI se pueden preparar mediante analogía con compuestos de las fórmulas I y XIX. Los compuestos de la fórmula XVlll se pueden preparar mediante nitrado de un compuesto correspondiente a la fórmula XIX, tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones que se describen anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de la fórmula XII. Los compuestos de la fórmula XIX se pueden preparar mediante a,ß-eliminación (con relación al grupo oxo del anillo de piperidinona) de H-Lg3 procedente de una piperidinona de la fórmula XX, o un derivado protegido de la misma, en donde Lg3 representa un grupo de partida con la capacidad de pasar por 1,2-eliminación térmica (por ejemplo, -Se(O)-fenilo y R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a y R5b son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones que son bien conocidas para los expertos en la técnica, (por ejemplo, cuando Lg3 representa -Se(O)-fenilo, la eliminación térmica de Ph-Se-OH a temperatura ambiente (tal como 15 a 25°C) en la presencia de un solvente adecuado (tal como DCM, agua o una mezcla de los mismos)). Los compuestos de la fórmula XX en los cuales Lg3 representa -Se(O)-fenilo se pueden preparar mediante oxidación de un compuesto de la fórmula XXI, o un derivado protegido del mismo, en donde R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a y R5b son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones bien conocidas para los e?pertos en la técnica (por ejemplo, reacción a temperatura sub-ambiente (tal como 0°C) con un agente de o?idación adecuado (tal como mCPBA o particularmente, peró?ido de hidrógeno) en la presencia de un solvente adecuado (tal como DCM, agua o una mezcla de los mismos)). Tal como lo podrán apreciar los e?pertos en la técnica, la conversión de los compuestos de la fórmula XXI a los compuestos correspondientes de la fórmula XIX pueden tener lugar de manera conveniente en un procedimiento de "un tarro", en donde el intermediario o?idado (el compuesto de la fórmula XX en donde Lg3 representa -Se(O)-fenilo) no está aislado y la eliminación térmica de Ph-Se-OH tiene lugar durante el "trabajo de la reacción de o?idación". Los compuestos de la fórmula XXI se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XXII, o un derivado protegido del mismo, en donde R2a, R2 , R3a, R3b, R4, R5a y R5b son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XXIII, Fenil-Se-Lg4 XXIII en donde Lg4 representa un grupo de partida adecuado (por ejemplo, halo, tal como Br, o -SePh), en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, un hidruro de metal o particularmente, una amida de metal (tal como bis(trimetilsilil)amida) de litio), por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica (por ejemplo, a temperatura baja (tal como -70°C)) en la presencia de un solvente adecuado (tal como THF).
Los compuestos de la fórmula XXII se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XXIV, o un derivado protegido del mismo, en donde R2a, R2b, R3a, R3b y R4 son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XXV, alquilo en donde Lg4, R5a y R5b son tal como se definió anteriormente, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, un hidruro de metal o particularmente, una amida de metal (tal como bis(trimetilsilil)amida) de litio), por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo, a baja temperatura (tal como -78 a -10°C)) en la presencia de un solvente adecuado (tal como THF). Los compuestos de la fórmula XXIV se pueden preparar mediante oxidación de un compuesto de la fórmula XXVI, XXVI o un derivado protegido del mismo, en donde R2a, R2b, R3a, R3b y R4 son tal como se definió anteriormente, con un agente de oxidación adecuado (por ejemplo H2O2, (PhlO)n, Hg(Oac)2 o particularmente, RuO4, en donde el último reactivo puede formarse in situ mediante la oxidación de RuO2 (por ejemplo, a través de un exceso de NalO4)), por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los e?pertos en la técnica (por ejemplo, a temperatura ambiente (tal como 15 a 25°C) en la presencia de un solvente adecuado (tal como acetato de etilo, agua o una mezcla de los mismos)). Tal como lo podrán apreciar los e?pertos en la técnica, la conversión de compuestos de la fórmula XXVI a compuestos correspondientes de la fórmula XIX pueden requerir, en cualesquiera de los pasos de la reacción, la protección de un grupo N-H del sistema de anillo de piperidona. Los grupos protectores adecuados para este propósito incluyen bencilo?icarbonilo y particularmente, rer-butilo?icarbonilo. El grupo protector puede ser introducido y eliminado bajo condiciones que son bien conocidas para los expertos en la técnica. El grupo de protección puede ser introducido convenientemente antes de que el compuesto de la fórmula XXVI se convierta al compuesto de XXIV (por ejemplo, a través de la reacción, bajo condiciones que son conocidas para los expertos en la técnica, de un compuesto de XXVI con di-rer-butildicarbonato). Además, el grupo de protección puede ser eliminado convenientemente, nuevamente bajo condiciones que son conocidas para los e?pertos en la técnica (por ejemplo, mediante reacción con ácido trifluoroacético), una vez que se ha formado el compuesto de la fórmula XIX. Los compuestos de las fórmulas V, VI, VIII, XI, XV, XVll, XXIII, XXV y XXVI están ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura o se pueden obtener mediante analogía con los procesos aquí descritos, o mediante procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción adecuadas. A este respecto, los compuestos aquí descritos también se pueden obtener medíante analogía con procedimientos sintéticos descritos en los documentos de la técnica anterior que se mencionaron anteriormente (y en las publicaciones WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/23609, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422, WO 01/68605, WO 99/26920, WO 01/79155, WO 01/68605, WO 96/18644, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/16547, WO 99/26926, WO 00/73302, WO 01/04117, WO 01/79262, WO 02/057225, WO 02/064140, WO 03/29224, Patente Norteamericana No. 5,668,289, Patente Norteamericana No. 5,792,779 y WO 95/35313 en particular). Los substituyentes de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y grupos heterocíclicos en compuestos de las fórmulas I a XXII y XXIII a XXVI se pueden introducir y/o interconvertir utilizando técnicas conocidas para los e?pertos en el arte a través de interconversiones de grupos funcionales estándar, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción adecuados. Por ejemplo, el hidro?i puede ser esterificado o convertido a alco?i, el acilo?í puede ser hidrolizado a hidro?i, el fenilo puede ser halogenado para proporcionar halofenilo, halo puede ser desplazado por ciano, etc. Los e?pertos en la técnica también apreciarán que varias interconversiones estándar de grupos funcionales de substituyentes y transformaciones dentro de ciertos compuestos de la fórmula I, proporcionarán otros compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, el hidro?i puede ser esterifícado para proporcionar acetilo?i o benzoilo?i. Los compuestos de la fórmula I, se pueden aislar a partir de las mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. De acuerdo con la presente invención, los derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I, también incluyen derivados "protegidos", y/o compuestos que actúan como profármacos, de compuestos de la fórmula I. Los derivados protegidos de compuestos de la fórmula I que se pueden mencionar incluyen derivados en los cuales el substituyente amino (NH2) en el grupo 2 ,4-dialq ui I-6- aminopiridin-3-ilo contiene un grupo protector amino (tal como rer-butilo?icarbonilo, bencilo?icarbonilo y similares). Dichos grupos protectores también pueden ser utilizados en la síntesis de compuestos de la fórmula I (por ejemplo, se pueden presentar en el substituyente 2-amino del grupo piridinilo en derivados protegidos de los compuestos de las fórmulas lll y IV). Los compuestos que pueden actuar como profármacos de ciertos compuestos de la fórmula I (por ejemplo, compuestos de la fórmula I en donde R7 y/o R8 es substituido por OH) que se pueden mencionar incluyen compuestos de la fórmula I en los cuales R7 y/o R8 son substituidos por O-C(O)-X-R11. Los compuestos de la presente invención pueden e?hibír tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la presente invención . Los compuestos de la presente invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden e?hibir propiedades ópticas y/o de diaestereoisomerismo. Los diaestereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía. Los diversos estereoisómeros se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica u otra mezcla de compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, HPLC. Como alternativa los isómeros ópticos deseados pueden ser elaborados mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos adecuados bajo condiciones las cuales no originan racemización o epimerízación, o mediante derivado, por ejemplo, con un ácido homoquirálico seguido de la separación de los derivados diaestereoméricos a través de medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los e?pertos en la técnica podrán apreciar que el proceso descrito anteriormente y más adelante, los grupos funcionales de compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por grupos de protección. Los grupos funcionales que son deseables de proteger incluyen hidro?i, amino y ácido carbo?ílico. Los grupos de protección adecuados para hidro?i incluyen opcionalmente grupos alquilo substituidos y/o insaturados (por ejemplo, metilo, alilo, bencilo o fer-butilo), grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, r-butildimetilsililo, .-butildifenílsililo o tri meti I si I i lo ) y tetrahidropiranilo. Los grupos de protección adecuados para ácido carbo?ílico incluyen d.6 alquilo o esteres bencílicos. Los grupos de protección adecuados para amino y amidino incluyen f-butilo?icarbonilo, bencilo?icarbonilo o 2-trimetilsilileto?icarbonilo (Teoc). Los nitrógenos de amidino también pueden ser protegidos mediante grupos hidro?i o alcoxi, y pueden ser ya sea mono- o diprotegidos. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes y después del acoplamiento, o antes o después de cualquier otra reacción en los esquemas antes mencionados. Los grupos de protección pueden ser eliminados de acuerdo con técnicas que son conocidas para los e?pertos en la técnica y tal como se describirá más adelante. Los e?pertos en la técnica apreciarán que, con el objeto de obtener compuestos de la presente invención, en una forma alternativa, y en algunas ocasiones más conveniente, los pasos individuales del proceso mencionados anteriormente pueden llevarse a cabo en un diferente orden y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en una diferente etapa en la ruta general (por ejemplo, los substituyentes pueden ser agregados a y/o las transformaciones químicas de base a cabo en diferentes intermediarios a los mencionados anteriormente con la reacción particular). Esto puede negar, o hacer necesarios, los grupos de protección. El tipo de química implicada dictará la necesidad, y tipo de grupo de protección, así como la secuencia para lograr la síntesis. El uso de grupos de protección se describe en la publicación "Protective Groups in Organic Chemistry", editada por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3o edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999). Los derivados protegidos de los compuestos de la presente invención se pueden convertir químicamente a compuestos de la presente invención utilizando técnicas de desprotección estándar (por ejemplo, hidrogenación). Los e?pertos en la técnica también apreciarán que ciertos compuestos de la fórmula I (por ejemplo, compuestos en los cuales R7 y/o R8 son substituidos por O-C(O)-X-R11) también pueden ser referidos como siendo "derivados protegidos" de otros compuestos de la fórmula I (por ejemplo, aquellos en los cuales R7 y/o R8 son substituidos por OH). Los e?pertos en la técnica también apreciarán que ciertos compuestos de la fórmula I serán útiles como intermediarios en la síntesis de otros ciertos compuestos de la fórmula I. Algunos de los intermediarios referidos anteriormente son novedosos. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona por lo tanto: (a) un compuesto de la fórmula lll, o un derivado protegido del mismo; (b) un compuesto de la fórmula IV, o un derivado protegido del mismo; (c) un compuesto de la fórmula X, o un derivado protegido del mismo; (d) un compuesto de la fórmula XII, o un derivado protegido del mismo; (e) un compuesto de la fórmula XVI, o un derivado protegido del mismo.
Uso médico y faipprnacéutico Los compuestos de la presente invención pueden poseer actividad farmacológica como tal. Sin embargo, otros compuestos de la presente invención (incluyendo compuestos de la fórmula I en donde R7 y/o R8 son substituidos por O-C(O)-X-R11) pueden no poseer dicha actividad, pero pueden administrarse en forma parenteral u oral, y por consiguiente pueden ser metabolizados en el cuerpo para formar compuestos que son farmacológicamente activos (por ejemplo, incluyendo sin limitarse a, compuestos correspondientes de la fórmula I en donde R7 y/o R8 son substituidos por OH). Dichos compuestos (los cuales también incluyen compuestos que pueden poseer cierta actividad farmacológica, aunque dicha actividad es apreciablemente inferior a la de los compuestos "activos" a los cuales se metaboliza), por consiguiente puede describirse "profármacos" de los compuestos activos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles debido a que poseen actividad farmacológica, y/o son metabolizados en el cuerpo después de administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen actividad farmacológica. Los compuestos de la presente invención por consiguiente se indican como farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan por lo tanto los compuestos de la misma para utilizarse como farmacéuticos.
En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de trombina ya sea como tal y/o (por ejemplo, en el caso de los profármacos), son metabolízados después de la administración para formar inhibidores potentes de trombina, por ejemplo, tal como se puede demostrar en las pruebas que se describen más adelante. Por el término "profármaco de un inhibidor de trombina", incluimos compuestos que forman un inhibidor de trombina, en una cantidad e?perimentalmente detectable, y dentro de un tiempo determinado previamente (por ejemplo, apro?imadamente 1 hora), después de administración oral o parenteral (ver, por ejemplo, la Prueba E que se encuentra más adelante), o como alternativa, después de incubación en la presencia de microsomas de hígado (ver, por ejemplo, la Prueba F que se encuentra más adelante). Los compuestos de la presente invención, por lo tanto se espera que sean útiles en las condiciones en donde la inhibición de la trombina es benéfica (tal como se determina mediante referencia a un punto extremo clínicamente relevante, por ejemplo, condiciones tales como trombo-embolismo, en donde la inhibición de la trombina se requiere o desea y/o condiciones en donde está indicada la terapia anticoagulante), incluyendo los siguientes: El tratamiento y/o profilaxis de trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y/o tejidos de animales, incluyendo el hombre. Se sabe que la hipercoagulabilidad puede conducir enfermedades trombo-embólicas. Las condiciones asociadas con hipercoagulabilidad y enfermedades tromboembólicas normalmente son designadas como condiciones de trombofilia. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, resistencia a proteína C activada heredada o adquirida, tal como mutación de factor-V (factor V Leiden), deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina lll, proteína C, proteína S, cofactor de heparina II, y condiciones con niveles incrementados de plasma de los factores de coagulación tales como los originados por la mutación de protrombina G20210A. Otras condiciones conocidas que serán asociadas con hipercoagulabilidad y enfermedad trombo-embólica incluyen anticuerpos antifosfolípidos en la circulación (anticoagulante de Lupus), homocisteinemi, trombocitopenia inducida por heparina y defectos en f i brinol isis , así como síndromes de coagulación (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (DIC)) y lesión vascular en general (por ejemplo, debido a trauma o cirugía). Además, la actividad física baja, la frecuencia cardíaca baja o la edad avanzada son conocidos por incrementar el riesgo de trombosis e hipercoagulabilidad pueden ser solo uno de los diversos factores subyacentes del riesgo incrementado. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, reposo en cama prolongado, viajes aéreos prolongados, hospitalización para un trastorno médico agudo tal como insuficiencia cardíaca o insuficiencia respiratoria. Las condiciones adicionales con riesgo incrementada de trombosis con hipercoagulabilidad como un componente, son embarazo y tratamiento hormonal (por ejemplo, estrógeno) . El tratamiento de condiciones en donde existe un exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad, por ejemplo, en enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Los estados de enfermedad particulares que se pueden mencionar incluyen tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis venosa (por ejemplo, trombosis venosa profunda, DVT) y embolismo pulmonar, trombosis arterial (por ejemplo, en infarto al miocardio, angina inestable, ataque a base de trombosis y trombosis arterial periférica), y embolismo sistémico normalmente del atrio durante fibrilación atrial (por ejemplo, fibrilación atrial valvular o no valvular) o del ventrículo izquierdo después de infarto al miocardio transmural, u originado por falla cardíaca congestiva; profilaxis de re-oclusión (es decir, trombosis) después de trombolisis, angioplastia trans-luminal percutánea (PTA) y operaciones de derivaciones coronarias; la prevención de trombosis después de microcirugía y cirugía vascular en general. Las indicaciones adicionales incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de coagulación intravascular diseminada originada por bacterias, trauma múltiple, into?icación o cualquier otro mecanismo; tratamiento anticoagulante en donde la sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo tales como infartos vasculares, stents vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas mecánicas y biológicas y cualquier otro aparato médico; y tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con aparatos médicos fuera del cuerpo tal como durante cirugía cardiovascular utilizando una máquina de corazón-pulmón o en hemodiálisis; el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de síndrome de distensión respiratoria en adultos e idiopática, fibrosis pulmonar después de tratamiento con radiación o quimioterapia, enfermedad de pulmón obstructiva crónica, ataque séptico, septicemia, respuestas inflamatorias, que incluyen pero no se limitan a, edema, ateroesclerosis aguda o crónica tal como enfermedad arterial coronaria y la formación de placas ateroescleróticas, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial cerebral, infarto cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, enfermedad arterial periférica, isquemia, angina (incluyendo angina inestable), daño por reperfusión, restenosis después de angioplastia trans-luminal percutánea (PTA) y cirugía por derivación de arteria coronaria. Los compuestos de la presente invención que inhiben tripsina y/o trombina también pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis.
Los compuestos de la presente invención por lo tanto se indican tanto en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de estas condiciones. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una condición en donde la inhibición de trombina es requerida, en donde el método comprende administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a una persona que padece de, o que es susceptible a, dicha condición. Los compuestos de la presente invención normalmente serán administrados en forma oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, a través de cualquier otra ruta parenteral o vía inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención ya sea como una base libre, o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxico farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. La ruta de administración preferida de los compuestos de la presente invención es oral. Dependiendo del trastorno y el paciente que será tratado y la ruta de administración, las composiciones se pueden administrar en diversas dosis. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar y/o administrarse en conjunto con cualquier agente(s) antitrombótico con un mecanismo de acción diferente, tal como uno o más de los siguientes: heparina no fraccionada de anticoagulantes, heparina de bajo peso molecular, otros derivados de heparina, derivados de heparina sintéticos (por ejemplo, fondaparinux), antagonistas de vitamina K, inhibidores sintéticos o biotecnológicos de otros factores de coagulación además de trombína (por ejemplo, inhibidores FXa, FVlla y FlXa sintéticos, y rNAPc2), agentes antiplaqueta, ácido acetilsalícílico, ticlopidina y clopidogrel; receptor de tromboxano y/o inhibidores de sintetasa; antagonistas de receptor de fibrinogeno; miméticos de prostaciclina, inhibidores de fosfodiesterasa; antagonistas de receptor-ADP (P2XL P2YL P2Y12 [P2T]); e inhibidores de carboxipeptidasa U (CPU ó TAFIa) e inhibidores del inhibidor activador de plasminogeno-1 (PAI-1). Los compuestos de la presente invención pueden combinarse en forma adicional y/o administrase en conjunto con trombolíticos, tales como uno o más del activador de plasminogeno del tejido (natural, recombinante o modificado), estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, complejo de activador de plasminogeno-estreptocinasa anisoílado (APSAC), activadores de plasminogeno de glándula salival de animales, y similares, en el tratamiento de enfermedades trombóticas, en particular infarto al miocardio.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una formación farmacéutica que incluye un compuesto de la presente invención, en mezcla en adiciones con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la presente invención en el tratamiento terapéutico de humanos es de apro?imadamente 0.001-100 mg/kg de peso corporal en la administración peroral y 0.001-50 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. Para evitar cualquier duda, tal como se utiliza en la presente invención, el término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico. Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja de que pueden ser más eficaces, ser menos tó?icos, ser de acción más prolongada, tener un mayor rango de actividad, ser más selectivos (por ejemplo, para inhibir trombina a través de otras proteasas de serina, en particular tripsina y las implicadas en hemostasis), ser más potentes, producir menos efectos secundarios, ser más fácilmente absorbidos y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, biodisponibilidad oral mayor y/o despeje inferior), que, y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles, con respecto a los compuestos conocidos en la técnica anterior.
Pruebas Biológicas Se pueden emplear los siguientes procedimientos. Prueba A Determinación de Tiempo de Coagulación de Trombina (TT) La solución inhibidora (25 µL) se incuba con plasma (25 µL) durante tres minutos. Posteriormente se agrega trombina humana (por ejemplo, T 6769; Sigma Chem. Co o Hematologic Technologies) en solución amortiguadora, pH 7.4 (25 µL, 4.0 NIH unidades/mL), y el tiempo de coagulación medido en un aparato automático (KC 10; Amelung). El tiempo de coagulación de trombina (TT) se e?presa como valores absolutos (segundos) así como la proporción de TT sin inhibidor (TT0) a TT con inhibidor (TT¡). Las últimas proporciones (rango 1-0) se trazaron contra la concentración de inhibidor (transformados con registro) y se ajustaron a curvas de respuesta de dosis sigmoidal de acuerdo con la ecuación y = a/[1+(?/IC50)s] en donde: a = rango má?imo; es decir, 1; s = pendiente de la curva de respuesta-dosis; y IC50 = concentración de inhibidor que duplica el tiempo de coagulación. Los cálculos se procesan en una PC utilizando el programa de software GraFit Versión 3, configurando la ecuación igual a: Inicio en 0, definir e?tremo = 1 (Erithacus Software, Robin, Leatherbarrow, Imperial College of Science, Londres, RU).
Prueba B Determinación de Inhibición de Trombina con un Ensayo Robótico, Cromoqénico La potencia de inhibidor de trombina se mide con un método de substrato cromogénico, en un procesador de microplaca robótica Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Suiza), utilizando placas de microtitulación de medio volumen, de 96 depósitos (Costar, Cambridge, MA, EUA; Cat No 3690). Las soluciones de e?istencia de la substancia de prueba en DMSO (72 µL), 0.1-1 mmol/L, se diluyen en serie 1:3 (24 + 48 µL) con DMSO para obtener diez diferentes concentraciones, las cuales son analizadas como muestras en el ensayo. Se diluyeron 2 µL de la muestra de prueba con 124 µL del regulador de ensayo, 12 µL de solución de substrato cromogénica (S-2366, Chromogeni?, Molndal, Suecia) en amortiguador de ensayo y finalmente 12 µL de una solución de a-trombina (a-trombina humana, Sigma Chemical Co. o Hematologic Technologies) en amortiguador de ensayo, se agregaron y se mezclaron las muestras. Las concentraciones finales del ensayo son: substancia de prueba 0.00068-133 µmol/L, S-2366 0.30 mmol/L, a-trombina 0.020 NIHU/mL. El incremento de absorbancia lineal durante 40 minutos de incubación a una temperatura de 37°C, se utiliza para el cálculo de inhibición de porcentaje para las muestras de prueba, tal como se compara con espacios vacíos sin inhibidor. El valor IC5o-robótico, que corresponde a la concentración de inhibidor que origina 50% de inhibición de la actividad de trombina, se calcula a partir de una concentración log vs. % de curva de inhibición. Prueba C Determinación de Constante de Inhibición KL para Trombina Humana Se realizaron determinaciones-K¡ utilizando un método substrato cromogénico, llevando a cabo una temperatura de 37°C en un analizador centrífugo Cobas Bío (Roche, Basel, Suiza). Se determina la actividad de enzimas residuales después de la incubación de l-trombina humana con diversas concentraciones del compuesto de prueba en tres diferentes concentraciones de substrato, y se mide como el cambio en absorbancia óptica en 405 nm. Las soluciones del compuesto de prueba (100 µL; normalmente en amortiguador de solución salina que contiene BSA 10 g/L) se mezclan con 200 µL de a-trombina humana (Sigma Chemical Co) en amortiguador de ensayo (0.05 mol/L Tris-HCl pH 7.4, fuerza iónica 0.15 ajustada con NaCI) que contiene BSA (10 g/L), y se analizan como muestras en el Cobas Bio. Se agregó una muestra de 60 µL, junto con 20 µL de agua a 320 µL del substrato S-2238 (Chromogenix AB, Mólndal, Suecia) en amortiguador de ensayo, y se monitoreo el cambio de absorbancia (?A/min). Las concentraciones finales de S-2238 son 16, 24 y 50 µmol/L y de trombina 0.125 NIH U/mL. Se utilizó el rango de reacción de estado constante para construir trazos Di?on, es decir diagramas de concentración de inhibidor vs. 1/(?A/min). Para inhibidores reversibles, competitivos, los puntos de datos de las diferentes concentraciones de substrato normalmente forman líneas rectas que se interceptan en x = -K¡. Prueba D Determinación de Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) Se determina APTT en plasma cifrado humano normal recolectado con el reactivo PTT Automático 5 fabricado por Stago. Los inhibidores se agregaron al plasma (10 µL de solución inhibidora a 90 µL de plasma) y se incubaron con el reactivo APTT durante 3 minutos seguido de la adición de 100 µL de una solución de cloruro de calcio (0.025 M) y se determina APTT a través del uso del analizador de coagulación KC10 (Amelung) de acuerdo con las instrucciones del productor del reactivo. El tiempo de coagulación se expresa como valores absolutos (segundos) así como en la proporción de APTT sin inhibidor (APTT0) a APTT con inhibidor (APTT¡). Las últimas proporciones (rango 1-0) se trazan contra la concentración de inhibidor (transformado por registro) y se ajustan a curvas de respuesta en dosis sigmoidales de acuerdo con la ecuación y = a/[1+(x/IC50)s] en donde: a = rango má?imo; es decir, 1; s = ranura de la curva de respuesta-dosis; y IC5o = la concentración de inhibidor que duplica el tiempo de coagulación. Los cálculos se procesan en una PC utilizando el programa de software GraFit Versión 3, se configura la ecuación igual a: Inicio en 0, definir e?tremo = 1 (Erithacus Software, Robin, Leatherbarrow, Imperial College of Science, Londres, RU). Se define IC50APTT como la concentración de inhibidor en plasma humano que duplica el Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado. Prueba E Determinación de Despeje de Plasma y Biodisponibilidad en Ratas Se estimo es despeje de plasma y biodisponibilidad oral en ratas Sprague Dawley hembra. El compuesto se disuelve en agua u otro vehículo adecuado. Para la determinación de despeje de plasma el compuesto se administra como una inyección de bolo subcutánea (sc) o intravenosa (¡v) en una dosis de 1-4 µmol/kg. Se recolectan muestras de sangre en intervalos frecuentes de hasta 24 horas después de la administración del fármaco. Para estimados de biodisponibilidad, el compuesto se administra en forma oral a 10 µmol/kg a través de cebadura y se recolectan frecuentemente muestras de sangre hasta 24 horas después de la dosificación. Las muestras de sangre se recolectan en tubos heparinizados y centrifugados en 30 minutos, con el objeto de separar el plasma de las células sanguíneas. El plasma se transfiere a frascos de plástico con tapas de tornillo y se almacenan a una temperatura de -20°C hasta el análisis. Antes del análisis, el plasma se descongela y se precipitan 50 µL de las muestras de plasma con 150 µL de acetonitrilo frío. Las muestras se centrifugan durante 20 minutos en 4000 rpm. Se diluye 75 µL del sobrenadante con 75 µL de ácido fórmico al 0.2%. Se analizaron 10 µL volúmenes de las soluciones resultantes mediante LC-MS/MS y las concentraciones de inhibidor de trombina se determinan utilizando curvas estándar. Todos los cálculos farmacocinéticos se llevan a cabo con el programa de computadora WinNonlinTMProfessional (Pharsight Corporation, California, E.U.A.), o un programa equivalente. El área bajo los perfiles de concentración plasma-tiempo (AUC) se estiman utilizando la regla trapezoidal log/lineal y se e?trapolan al tiempo infinito. El despeje de plasma (CL) del compuesto posteriormente se determina como CL = Dosis(iv/sc)/AUC(iv/sc). La biodisponibilidad oral se calcula como F= CL ? AUC(po)/Dosis(po). El despeje de plasma se reporta como ml/min/kg y la biodisponibilidad oral como porcentaje (%).
Prueba F Determinación de estabilidad in vitro (Microsoma de Hígado) Los microsomas de hígado se preparan de muestras de hígado de ratas Sprague-Dawley y humano de acuerdo con SOPs internos. Los compuestos se incuban a una temperatura de 37°C en una concentración de proteína de microsoma total de 0.5 mg/ml en un amortiguador de fosfato de potasio de 0.1 mol/l en un pH 7.4, en la presencia del cofactor, NADPH (1.0 mmol/l). La concentración del compuesto inicial es de 1.0 µmol/l. Las muestras se toman para análisis en puntos de 5 tiempos 0, 7, 15, 20 y 30 minutos, después del inicio de la incubación. La actividad enzimática en la muestra recolectada se detiene inmediatamente al agregar un volumen igual de acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0.8%. La concentración de compuesto que permanece en cada una de las muestras recolectadas se determina por medio de LC-MS/MS. La constante del rango de eliminación de (k) de inhibidor de trombina se calcula como la pendiente del trazo de ln[inhibidor de Trombina] contra tiempo de incubación (minutos). La constante del rango de eliminación posteriormente se utiliza para calcular la vida media (T? 2) del inhibidor de trombina, la cual se utiliza subsecuentemente para calcular el despeje intrínsico (CLint) del inhibidor de trombina en microsomas de hígado en la forma de: (In2 x volumen de incubación) CLint (en µL/min/mg = (T12 x ion concentración de proteína) Prueba G Modelo de Trombosis Venenosa Los estímulos trombogénicos son estasis de flujo sanguíneo y daño al bazo. Se anestesian las ratas y se abre el abdomen. Se obtienen una oclusión parcial en la vena caval, el caudal a la vena del riñon izquierdo, con una trampa alrededor de la vena y una cánula, la cual posteriormente se elimina. Se coloca un papel de filtro enjuagado con FeCI3, en la superficie externa de la parte distal de la vena cava. El abdomen se llena con solución salina y se cierra. Al final del e?perimento la rata se sacrifica, la vena cava se e?tirpa, el trombo se recolecta y se determina su peso húmedo. Ejemplos Procedimientos E?perimentales Generales Se registraron espectros de masa de alta resolución en un espectrómetro de masa Micromass LCT equipado con una interfase de electro-rocío (LC-HRMS). Se llevaron a cabo medidas 1H RMN en espectrómetros Varian UNITY plus 400, 500 y 600, operando en frecuencias 1H de 400, 500 y 600 MHz respectivamente. Se proporcionan cambios químicos en ppm con el solvente como el estándar interno. Las separaciones de cromatografía instantánea se llevan a cabo utilizando gel Merck Silica 60 (0.063-0.200 mm). Los compuestos que se mencionan más adelante, fueron determinados utilizando la versión ACD/name 8.05/13 de abril de 2004 disponible de Advanced Chemistry Development Inc., Canadá. Preparación de Intermediarios Preparación 1 éster etílico de ácido (1 -amino-4-metil-2-o?o-1.2.5.6-tetrahidropiridin-3-il)acético (a) éster fer-butílico de ácido 4-metilpiperidina-1 -carbo?ílico Se disolvieron 4-metilpiperidina (5.0 g, 50 mmol) y dicarbonato de di-rer-butilo (13 g, 60 mmol) en DCM (50 ml). Se agregó TEA (7.65 ml, 1.1 mol equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 35°C durante 3 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, he?ano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (7.29 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDI3) d 0.81 (d, 3H), 0.86 - 1.00 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.13 - 1.49 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.93 (m, 2H). (b) éster fer-butílico de ácido 4-metil-2-o?opiperidina-1 -carbo?ílico Se disolvió éster fer-butílico de ácido 4-metil-piperidina-l -carbo?ílico (1.1 g, 5.5 mmol; ver paso (a) anterior) en acetato de etilo (70 ml) y se agregó a una solución de ó?ido de rutenio (0.020 g, 0.15 mmol) y periodato de sodio (4.5 g, 21 mmol) disuelto en agua (215 ml). La reacción se agitó vigorosamente con aire durante 18 horas. Las capas se separaron y la fase acuosa se e?tractó con acetato de etilo. Los e?tractos orgánicos combinados se secaron y filtraron a través de Celite®. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo (el compuesto del subtítulo - 0.98 g, 83%) se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.02 (d, 3H), 1.43 - 1.57 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.04 - 2.30 (m, 1H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 3.78 - 3.82 (m, 1H). (c) éster fer-butílico de ácido 3-eto?icarbonilmetil-4-metil-2-o?opiperidina-1 -carbo?ílico Se agregó bis(trimesililo)amida de litio (2.1 ml, 1 M en THF, 2.1 mmol) lentamente a una solución de éster fer-butílico de ácido 4-metil-2-o?opiperidina-1 -carbo?ílico (0.40 g, 1.87 mmol; ver paso (b) anterior) en THF (7 ml) a una temperatura de -78°C. La solución se agitó durante 40 minutos. Se agregó bromoacetato de etilo (0.31 ml, 2.8 mmol, 1.5 mol equiv.) a una temperatura de -78°C y la mezcla de reacción se templó a una temperatura de -20°C durante un período de 2 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de cloruro de amonio (sat., 10 ml). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ), se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (SiO2, 10 - 20% acetato de etilo en he?ano) produjo el compuesto del subtítulo (0.387 g, 69%) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.95 (d, 3H) 1.15 (t, 3H), 1.33 - 1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 2.29 - 2.34 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 3.57 -3.67 (m, 1H), 4.03 (q, 2H). (d) éster fer-butílico de ácido 5-eto?icarbonilmetil-4-metil-6-0X0-3, 6-dihidro-2/-/-piridina-1 -carboxílico Se agregó bis(trimesililo)amida de litio (3.1 ml, 1 M en THF, 3.1 mmol) lentamente a una solución de éster fer-butílíco de ácido 3-etoxícarbonilmetil-4-metil-2-o?o-piperidina-1 -carbo?ílico (0.77 g, 2.6 mmol; ver paso (c) anterior) en THF (26 ml) a una temperatura de -78°C. La solución se agitó durante 90 minutos y posteriormente se agregó bromuro de fenilselenio (0.80 g, 3.4 mmol) en THF (2 ? 3 ml) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante 90 minutos y posteriormente se templó a una temperatura de -20°C durante un período de 2 horas y se e?tinguió mediante la adición de cloruro de amonio (sat., 60 ml). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se e?tractó con acetato de etilo (3 ? 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó peró?ido de hidrógeno (30%, 10 ml) y el pH se ajustó a ~7 con piridína. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se e?tinguió después de 10 minutos a una temperatura de 0°C con cloruro de amonio (sat., 60 ml) y la mezcla se e?tractó con DCM (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó in vacuo. La purificación y separación mediante cromatografía de columna (S¡O2, 20 - 60% acetato de etilo/he?ano) produjo el compuesto endocíclico (el compuesto del subtítulo - 0.387 g, 69%) y el compuesto e?ocíclico en la forma de aceites incoloros. El compuesto endocíclíco se utilizó en el siguiente paso. Compuesto endocíclíco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.93 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.12 (q, 2H). (e) éster etílico de ácido (4-metil-2-o?o-1.2.5.6-tetrahidropiridin-3-il)acético Se agregó TFA (0.1 ml, 0.1 volumen equiv.) a una solución de éster fer-butílico de ácido 5-eto?i-carbonílmetil-4-metil-6-o?o-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carbo?ílico (0.025 g, 0.084 mmol; ver paso (d) anterior) en DCM (1 ml) y la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el TFA bajo presión reducida en forma azeotrópica con benceno (3 X 20 ml) para proporcionar el compuesto del subtítulo (amina desprotegida), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (f) éster etílico de ácido (4-metil-1 -nitroso-2-o?o-1.2.5,6-tetrahidropiridin-3-il)acét¡co El compuesto del subtítulo se llevó a cabo a partir del compuesto del paso (e) anterior a través de uno de los siguientes dos métodos. Método A Se agregaron nitrito de fer-butilo (0.015 ml, 0.13 mmol, 1.5 mol equiv.) y piridina (0.020 ml, 0.25 mmol, 3 mol equiv.) a la solución de la amina cruda (del paso (e) anterior) en éter dietílico seco (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. Se agregó una alícuota adicional de nitrito de fer-butilo (0.010 ml, 0.084 mmol, 1 mol equiv.) y se continuó con reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía instantánea (SiO2, 50% acetato de etilo en he?ano) produjo el compuesto del subtítulo (0.0174 g, 91%) en la forma de un aceite color amarillo. Método B Se disolvió la amina cruda (738 mg, 3.74 mmol; del paso (e) anterior) en agua (7 ml) y dimeto?ietano (3.5 ml). Se agregó ácido clorhídrico (0.7 ml, conc.) y la mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó nitrito de sodio (309 mg, 4.49 mmol) disuelto en agua (3.5 ml) en partes de 600 ml, y la mezcla de reacción se agitó mientras se templó gradualmente a temperatura ambiente. Después de 2.5 horas, se agregó otra parte de nitrito de sodio (36 mg) en agua (1 ml) y se continuó con agitación durante 45 minutos. La mezcla de reacción se e?tractó con DCM y la fase orgánica se secó a través de un separador de fase. El solvente se evaporó bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía instantánea (SiO2, he?ano:acetato de etilo 2.1) produjo el compuesto del subtítulo (535 mg, 63%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.30 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.20 (q, 2H). (g) éster etílico de ácido (1 -amino-4-metil-2-o?o-1.2.5,6-tetrahidropiridin-3-il)acético Se agregó polvo de zinc (0.014 g, 0.21 mmol, 3 mol equiv.) a una solución de éster etílico de ácido (4-metil-1 -nitroso-2-o?o-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)acético (0.016 g, 0.071 mmol; ver paso (f) anterior) en una mezcla de metanol y ácido acético (2 ml, 1:1) a una temperatura de 0°C. El baño con hielo se eliminó después de apro?imadamente de 5 a 10 minutos desapareció el color amarillo. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la pasta del filtro se lavó con metanol (3 ? 5 ml). El solvente se eliminó bajo presión reducida y el ácido acético en e?ceso se eliminó en forma azeotrópica con benceno (3 ? 5 ml) para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 4.49 (amplio s, 1.4H), 4.17 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.29 (t, 3H). Preparación 2 ( 1-._2.2-di fluoro -2-piridin-2-iletil)aminol -4 -metil-2-o?o-1.2.5.6-tetrahidropiridin-3-illacetato de etilo El trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoro-2-pir¡din-2-iletilo (1.235 g, 4.24 mmol; preparado de acuerdo con el método que se describe en la Publicación de Organíc Process & Development, 2004, 8 (2), 192-200), éster etílico de ácido (1-amino-4-metil-2-o?o-1,2,5,6-tetrahídropiridin-3-¡l)acético, 1.50 g de material con pureza al 60%, 4.24 mmol) y 2,6-di-fer-butíl-4-metilpiridina (1.306 g, 6.36 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (17 ml). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas (a una temperatura de 120°C) durante 20 minutos antes de concentrarse bajo presión reducida. La purificación utilizando la cromatografía instantánea (heptano/EtOAc, 20-100% EtOAc) produjo 0.858 g (57%) del compuesto del título. Preparación 3 Ácido (1-1(2.2-di fluoro -2-piridin-2-iletil)amino1 -4 -metil-2-oxo- 1.2.5.6-tetra-hidropiridin-3-il)acético Se disolvió {1 -[(2,2-difluoro-2-piridin-2-iletil)amino]-4-metil-2-oxo-1 ,2, 5,6-tetra- hidropiridin-3-il}acetato de etilo (0.858 g, 2.43 mmol; ver Preparación 2 anterior) en 30 ml de una mezcla 4:1 de THF y agua. Se agregó LiOH (3.6 ml de una solución 1 M en agua, 3.6 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se agregaron algunos mililitros de agua. El agua se acidificó a un ~ pH 4 con HCl 2 M y posteriormente se extractó (4?) con dietiléter/DCM (1:2). La fase orgánica se evaporó para producir 0.696 g, (86%) del compuesto del título. Preparación 4 (.6-f( ter -buto?icarbon¡l)aminol-2.4-dimetil-1-o?idopiridin-3-ill-metiDcarbamato de fer-butilo Se preparó una solución de mCPBA (2.71 g, 11.0 mmol) en DCM (15 m) y se enfrió a una temperatura de 0°C. A esta solución se le agregó lentamente una solución de ({6-[(fer-buto?icarbonil)amino]-2,4-dimetilpiridin-3-il}metil)carbamato de fer-butilo (3.514 g, 10.0 mmol; se puede obtener tal como se describe en la Publicación WO 97/01338) en DCM (15 ml). La mezcla de reacción se dejo llevar a temperatura ambiente durante la noche y se agregó DCM para la dilución. La solución se lavó con NaHCO3 (3?) y la fase orgánica se secó y evaporó para producir 3.696 g (97%) del compuesto del título. Preparación 5 Acetato de (6-f(fer-buto?icarbonil)aminol-3-.r(fer-buto?icarbonil)amino1metil)-4-metilpiridin-2-il)met¡lo Se disolvió ({6-[(fer-buto?icarbonil)amino]-2,4-dimetil-1 - o?idopiridin-3-il}-metil)carbamato de fer-butilo (3.676 g, 10.0 mmol; ver Preparación 4 anterior) en anhídrido acético (40 ml) y se templó a una temperatura de 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se volvió a disolver en EtOH y posteriormente se concentró bajo presión reducida otra vez. Se disolvió el intermediario di-acetílado resultante en MeCN seco (35 ml) y se trató con N,N-dietiletilendiamina (1.904 ml, 13.55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación a presión reducida produjo un residuo semi-sólido el cual se dividió entre dietiléter y KHSO4 al 10%. La fase orgánica se lavó profundamente con 10% KHSO (3?), NaHCO3 (2?) y salmuera (2?), se secó y concentró bajo presión reducida. La purificación utilizando cromatografía instantánea (heptano/EtOAc, 10-60% EtOAc) produjo 1.931 g (47%) del compuesto del título. Preparación 6 f6-Amino-3-(aminometil)-4-metilpirid¡n-2-¡llmetanol (a) ff6-f(fer-buto?icarbonil)aminol-2-(hidro?imetil)-4-metilpiridin-3-illmetil)carbamato de fer-butilo Una solución acuosa de K2CO3 (1M, 9 ml, 9 mmol) se agregó a una solución de acetato de (6-[(fer-buto?icarbonil)amino]-3-{[( ter- buto?icarbonil)amino]metil}-4-metil-piridin-2-il)metilo (1.851 g, 4.52 mmol; ver Preparación 5 anterior) en MeOH (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo de disolvió en DCM y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó utilizando un separador de fase y posteriormente se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.58 g (95%) del compuesto del subtítulo. (b) [6-amino-3-(aminometil)-4-metilpiridin-2-illmetanol Se agregó HCl (12 ml) acuoso concentrado a una solución de {[6-[( ter- buto?icarbonil)amino]-2-(hidro?im etil) -4 -metilpi ridin-3-¡l]metil}carbamato de fer-butilo (0.400 g, 1.09 mmol; ver paso (a) anterior) en THF (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se lavó con éter dietílico/EtOH 3:1 para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del título (0.248 g, 95%). Preparación 7 Acetato de f6-am¡no-3-(aminometil)-4-metilpiridin-2-illmet¡lo A una solución de acetato de (6-[(fer-buto?icarbonil)amino]-3-{[( ter- buto?icarbonil)amino]-metil}-4-metilpiridin-2-il)metilo (0.098 g, 0.24 mmol; ver Preparación 5 anterior) en DCM/TFA (4:1, 2 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida antes de volverse a disolver en 4 M HCl en THF. La concentración bajo presión reducida produjo la sal de clorhidrato del compuesto del subtítulo (0.054 g, 80 %).
Preparación 8 Benzoato de [6-amino-3-(am¡nometil)-4-metilpirid¡n-2-¡llmetilo A una solución de cloruro de benzoilo (0.026 g, 0.19 mmol) en DCM (1 ml) se agregó en forma de gotas a una solución de trietilamina (0.03 ml, 0.22 mmol) y {[6-[(fer-buto?ícarbonil)amino]-2-(hidro?imetil)-4-metílpiridin-3-il]metil}carbamato de fer-butílo (0.068 g, 0.19 mmol; ver Preparación 6(a) anterior) en DCM (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución resultante se lavó dos veces con ácido sulfúrico (0.5 M) y posteriormente con Na2CO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El producto crudo obtenido de esta forma se disolvió en THF (5 ml). Se agregó HCl acuoso concentrado (2 ml) a la solución resultante y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrarse bajo presión reducida para producir un residuo el cual se lavó con éter dietílíco/EtOH (3:1). Esto produjo la sal de clorhidrato del compuesto del título (0.050 g, 79 %). Preparación 9 2-ri-r(1-et¡l-2-o?o-3-piridil)met¡laminol-4-metil-2-o?o-5.6 dihidropiridin-3-illacetato de etilo de etilo (a) 1-etil-2-o?o-piridina-3- carbaldehído Se agregó yodotrimetilsilano (1.99 ml, 14.0 mmol) a una solución de 2-meto?inicotinaldehído (2.00 g, 14.58 mmol) en CHCI3 seco (15 ml). La solución se calentó a una temperatura 60°C durante 1 hora y posteriormente se e?tinguió con MeOH seco (2.5 ml). Después de la concentración, el residuo sólido se recristalizó con TBME/EtOH. El sólido blanco restante se disolvió en DME seco (25 ml) y se agregó K2CO3 (1.89 g, 13.70 mmol). Se agregó en forma de gotas yoduro de etilo (0.62 ml, 7.70 mmol) mientras la reacción se calentó a reflujo. Después de 8 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y evaporó. La purificación utilizando cromatografía instantánea (EtOAc) produjo 1.154 g (52 %) de 1-etil-2-o?o-piridina-3-carbaldehído. (b) 2-11 -1(1 -etil-2-o?o-3-piridil)metilaminol-4-metil-2-o?o-5.6-dihidropiridin-3-¡pacetato de etilo de etilo Una solución de 1 -etil-2-o?o-piridina-3-carbaldehído (0.211 g, 1.395 mmol) en MeOH (6 ml) se agregó a una solución de éster etílico de ácido (1 -amino-4-metil-2-o?o-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)acético (0.355 g, 1.674 mmol) en MeOH (4 ml). Se agregó AcOH (0.4 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y posteriormente se agregó a una solución de cianoborohidruro de sodio (0.438 g, 6.975 mmol) en MeOH/AcOH (5 ml/0.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en EtOAc/agua. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. Las fases de agua combinadas se e?tractaron con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron y evaporaron para producir 0.393 g del material crudo. La purificación utilizando cromatografía instantánea (EtOAc) produjo 0.165 g (34 %) del compuesto del título. Preparación 10 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando procedimientos análogos al procedimiento descrito en la Preparación 9, empleando el aldehido adecuado, ya sea comercíalmente disponible o a partir de la Preparación 12, 13 ó 14, en lugar de 1 -etil-2-o?o-piridina-3-carbaldehído. (a) 2-[1-[(1-etil-4-oxo-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-oxo-5,6-dihidropiridin-3-il]acetato de etilo (b) 2-[1-[(1-etil-5-fluoro-2-oxo-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-¡l]acetato de etilo (c) 2-[4-metil-1-[(2-morfolino-3-piridil)metilamino]-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acetato de etilo (d) 2-[1-[(1-etil-3-metil-pirazol-4-il)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acetato de etilo (e) 2-[1-[(5-cloro-1 ,3-dimetil-pirazol-5-il)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acetato de etilo (f) 2-[1 -[[2,2-dif luoro-2-(6-meto?i-piridin-2-il )etil]amino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acetato de etilo Preparación 11 Se prepararon los siguientes compuestos utilizando procedimientos análogos a procedimientos descritos en la Preparación 3, empleando el éster adecuado de la Preparación 9, 10 ó 15 en lugar de {1 -[(2,2-difluoro-2-piridin-2-iletil)amino]-4-metil-2-o?o-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}acetato de etilo. (a) ácido 2-[1-[(1-etil-2-oxo-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-oxo-5,6-dihidropiridin-3-il]acético (b) ácido 2-[1 -[(1 -etil-4-o?o-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acético (c) ácido 2-[1 -[(1 -etil-5-fluoro-2-o?o-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridín-3-il]acético (d) ácido 2-[4-metil-1 -[(2-morfolino-3-piridil)metilamino]-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acético (e) ácido 2-[1-[(1 -etil-3-metil-pirazol-4-il)metil-ilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acético (e) ácido 2-[1 -[(5-cloro-1 ,3-dímetil-pirazol-4-il)metilamino]- 4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acético (f) ácido 2-[1-[[2,2-difluoro-2-(6-o?o-1H-piridin-2-il)etil]amino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acético. Preparación 12 1-etil-5-fluoro-2-o?o-pirid¡na-3-carbaldehído (a) 5-fluoro-2-o?o-piridina-3-carbaldehído Se calentó un frasco que contiene 5-fluoro-2-meto?i-piridina-3-carbaldehído (1.551 g, 10.0 mmol) y clorhidrato de piridina (6.9 g, 60.0 mmol) a una temperatura de 145°C durante 10 minutos. La mezcla fundida se congeló cuando se enfrió. Se agregó agua y EtOAc y el clorhidrato de piridina se eliminó con una fase-agua. La fase de agua se e?tractó posteriormente con EtOAc (3?) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. La evaporación produjo 0.592 g (42 %) de 5-fluoro-2-o?o-piridina-3-carbaldehído. (h) 1-etil-5-fluoro-2-o?o-piridina-3-carbaldehído Se agregó K2CO0 (0.830 g, 6.00 mmol) a una solución de 5-fluoro-2-o?o-piridina-3-carbaldehído (0.424, 3.00 mmol) en DME seco (10 ml). Se agregó en forma de gotas yoduro de etilo (0.303 ml, 3.75 mmol) mientras la reacción se calentó a reflujo. Después de 8 horas la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y evaporó. La purificación utilizando cromatografía instantánea (heptano/EtOAc, 10-100%) produjo 0.249 g (49 %) del compuesto del título. Preparación 13 Se prepararon los siguientes compuestos utilizando procedimientos análogos al procedimiento descrito en la Preparación 12, empleando el aldehido adecuado en lugar de 5-fluoro-2-o?o-piridina-3-carbaldehído. (a) 1-etil-4-o?o-piridina-3-carbaldehído Preparación 14 6-(1.1-difluoro-2.2-dihidro?i-etil)-2-meto?ipiridin (a) 2,2-difluoro-2-(6-meto?i-piridin-2-il)acetato de etilo Se agregó bronce de cobre (4.19 g, 66.0 mmol) a una solución de bromodifluoroacetato de etilo (6.39 g, 31.5 mmol) y 2-bromo-6-meto?i-piridin (5.64 g, 30.0 mmol) en DMSO (24 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente 50°C y se diluyó con acetato de isopropilo (45 ml). Se agregó a una solución de fosfato de dihidrógeno de potasio (1.27 M; 69 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de filtrarse. Las sales de cobre se lavaron con acetato de isopropilo (45 ml). Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 ? 45 ml). La capa orgánica se evaporó hasta obtener un aceite color naranja. La purificación utilizando cromatografía instantánea (he?ano/TBME, 5-30 %) produjo 3.27 g (47 %) de 2,2-difluoro-2-(6-meto?i-piridin-2-il)acetato de etilo. (b) 6-(1.1-difluoro-2,2-dihidro?i-etil)-2-meto?ip¡ridin Se agregó NaBH (0.493 g, 13.03 mmol) en porciones a una solución de 2,2-difluoro-2-(6-meto?i-piridin-2-il)acetato de etilo (2.95 g, 12.78 mmol, preparado utilizando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en la preparación 14 (a)) y LiCl (2.71 g, 63.88 mmol) en MeOH (40 ml) a una temperatura de 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, el baño de enfriamiento se eliminó y se continuó con la agitación durante 1 hora. La reacción se extinguió con 2M HCl (20 ml) y la solución se concentró. El residuo se suspendió en una pequeña cantidad de EtOH y se dividió entre 1M HCl y MTBE, la capa acuosa se extractó con MTBE y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron. La purificación utilizando cromatografía instantánea (heptano/acetona, 10-60 %) produjo 0.663 g (25 %) del compuesto del título. Preparación 15 Se preparó el siguiente compuesto utilizando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en la Preparación 12 (a), utilizando 2-[1 -[[2,2-difluoro-2-(6-meto?i-piridin-2-il)etil]amino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acetato de etilo en lugar de 5-fluoro-2-meto?i-piridína-3-carbaldehído. (a) 2-[1-[[2,2-difluoro-2-(6-o?o-1-piridin-2-il)etil]amino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropirid¡n-3-il]acetato de etilo Preparación 16 N-r5-(aminometil)-6-(hidro?imetil)-4-metil-2-piridin1carbamato de fer-butilo (a) N-f5-f(9H-fluoren-9-ilmeto?icarbonilamino)metill-4,6-dimetil-2-piridillcarbamato de fer-butilo Se agregó 9-fluorometil-succínimídil-carbonato (4.33 g, 12.83 mmol) y acetona (80 ml) a una solución de N-[5-(aminometil)-4,6-dimetil-2-piridil]carbamato de fer-butilo (2.93 g, 11.67 mmol) en agua (80 ml). Se agregó carbonato de sodio (1.24 g, 11.67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró y posteriormente se e?tractó con dietiléter. La fase acuosa se acidificó utilizando una solución 10% KHSO4 y se e?tractó con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO y concentraron para producir 5.42 g (98 %) de N-[5-[(9H*fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)metil] -4, 6-dimet il-2-piridil] carbamato de fer-butilo. (b) N-f5-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)metill-6- (hidro?imetil)-4-metil-2-piridipcarbamato de fer-butilo Se preparó N-[5-[(9H-fluoren-9-ilmeto?icarbonilamino)metil]-6-(hidro?imetil)-4-metil-2-piridíljcarbamato de fer-butilo utilizando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en la Preparaciones 4, 5 y 6a utilizando N-[5-[(9H-fluoren-9-ilmeto?icarbonilamino)metil]-4,6-dimetil-2-piridil]carbamato de fer-butilo en lugar de ({6-[(fer-buto?icarbonil)amino]-2,4-dimetilpiridin-3-il}metil)carbamato de fer-butilo. (c) N-r5-(aminometil)-6-(hidro?imetil)-4-metil-2-piridillcarbamato de fer-butilo Se agregó piperidina (1.075 ml) a una solución de N-[5-[(9H-fluoren-9-ilmeto?icarbonilamino)metil]-6-(hidro?imetil)-4-metil-2-piridil]carbamato de fer-butilo (1.053 g, 2.15 mmol) en DMF (20 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH, 10:1 + 2 % Et3N) para proporcionar 0.459 g (80 %) del compuesto del título.
Síntesis de Compuestos de la Fórmula I Eiemplo 1 N-1..(6-amino-2-(hidro?imetil)-4-metilpiridin-3-ilmetil)-2-(1-r(2.2-d¡fluoro-2-piridin-2-iletil)-aminol-4-metil-2-o?o-1.2.5.6-tetrahidropiridin-3-illacetamida Una solución de ácido {1-[(2,2-difluoro-2-piridin-2-iletíl)amino]-4-metil-2-o?o-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-¡l}acético (0. 037 g, 0.114 mmol; ver Preparación 3 anterior) en DMF (2 ml) se agregó a [6-amino-3-(aminometil)-4-metil-piridin-2-iljmetanol (0.041 g, 0.171 mmol; ver Preparación 6 anterior) y HOBT-hidrato (0.026 g, 0.171 mmol). Se agregó trietilamina (0.023 ml, 0.171 mmol) seguido de EDC (0.033 g, 0.171 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El producto crudo obtenido de esta forma se purificó mediante HPLC de preparación (columna C8, 300 ? 50.8 mm, 50 ml/min, acetonitrilo/0.1 M ?H4OAc en agua, gradiente 20-100% de acetonitrilo durante 20 minutos) para proporcionar 0.020 g (37%) del compuesto del título. 1H RM? (400 MHz, CD3OD): d 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.71 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.42-2.37 (m, 5H), 1.91 (s, 3H). HRMS (ESI) calculado para C23H29?6O3F2 475.2269 (M + H) + , encontrado 475.228.
Eiemplo 2 Acetato de (6-amino-3-U(f1-r2.2-difluoro-2-pirid¡n-2-iletil)amino1-4-metil-2-o?o-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}acetil)aminolmetil})-4-metilpiridin-2-il)-metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento establecido en el Ejemplo 1, empleando acetato de [6-amino-3-(aminometil)-4-metilpirídin-2-il]met¡lo (ver Preparación 7 anterior) en lugar de [6-amino-3-(aminometil)-4-metilpiridin-2-il]metanol. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.71 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). HRMS (ESI) calculado para C25H31N6O4F2 517.2375 (M + H) + , encontrado 517.2331. Eiemplo 3 Benzoato de (6-amino-3-.l((1-í(2, 2-di fluoro -2-piridin-2- ¡letil)aminol-4-metil-2-o?o-1.2.5,6-tetrahidropiridin-3-¡l)acetil)aminolmetil}-4-metilpiridin-2-il)metilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento establecido en el Ejemplo 1, y empleando benzoato de [6-amino-3-(aminometil)-4-metilpírid¡n-2-il]metilo (ver Preparación 8 anterior) en lugar de [6-amino-3-(aminometil)-4-metilpiridin-2-il]metanol 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.96 (t, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.70 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H),1.86 (s, 3H). HRMS (ESI) calculado para C3oH33N6O4F2 579.2531 (M + H) + , encontrado 579.2569 HRMS (ESI) calculado para C3oH33N6O4F2 579.2531 (M + H) + , encontrado 579.2569. Eiemplo 4 Utilizando los procedimientos análogos a los establecidos en el Ejemplo 1 anterior, empleando un reactivo de ácido de la Preparación 11 anterior, se prepararon los siguientes compuestos. N-f f 6-a mi no-2-f hidroxi metih-4-metil-3-pi rid i II metí II-2-?-GM -eti I- 4-oxo-3-piridil)metilaminol-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-illacetamida 1H RMN (400MHz, CD3OD): 7.85 (d, 1H), 7.74-7.71 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.39- 6.37 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.01-3.95 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.48 - 3.46 (dd, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.46-2.43 (dd, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.39 - 1.35 (t, 3H). N-rr6-amino-2-(hidro?imetil)-4-metil-3-piridillmetill-2-p-f(5-cloro-1,3-dimetil-p¡razol-4-¡l)metilaminol-4-metil-2-o?o-5.6- dihidropiridin-3-illacetamida 1H RMN (400MHz, CD3OD): 6.46 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.36-3.32 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). HRMS (ESI) calculado para C22H30N7O3 475,98 (M + H) + , encontrado 476,2171 N-í r6-am i no-2-( hidro?i metil )-4-metil-3-p¡ rid ill met i 11-2-14-metil-1-f(2-morfolino-3-piridil)metilaminol-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-illacetamida 1H RMN (400MHz, CD3OD): 8.17-8.15 (dd, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.03-7.01 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.97-3.80 (m, 4H), 3.43-3.40 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17-3.14 (t, 4H), 2.42-2.38 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) N-rr6-amino-2-(hidro?imetil)-4-metil-3-piridillmetill-2-M-f(1-etil-3-metil-p¡razol-4-il)metilaminol-4-metil-2-o?o-5.6-dihidropiridin-3-illacetamida 1H RMN (400MHz, CD3OD): 7.46 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.39-3.35 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.38-2.35 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 3H) HRMS (ESI) calculado para C23H33N7O3 455,56 (M + H) + , encontrado 456,2739 Eiemplo 5 N-rr6-amino-2-(hidro?imet¡l)-4-met¡l-3-piridillmetill-2-M- f(1-et¡l-2-o?o-3-piridil)-metilaminol-4-metil-2-o?o-5.6-dihidropiridin-3-illacetamida (a) N-r5-rfr2-M-f(1-etil-2-o?o-3-piridil metilam¡nol-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-illacet¡naminolmetill-6-(hidro?imetil)-4-metil-2-piridillcarbamato de fer-butilo Se agregó TEA (0.066 ml, 0.47 mmol) a una solución de ácido 2-[1-[(1-etil-2-o?o-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acético (0.050 g, 0.157 mmol) en DCM seco (1 ml) a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas una solución de PyBOP (0.081 g, 0.157 mmol) en DCM seco (1 ml). Después 5 minutos, se agregó una solución de N-[5-(aminometil)-6-(hidro?imetil)-4-metil-2-piridil]carbamato de fer-butilo (0.042 g, 0.157 mmol) en DCM seco (1 ml) y la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se agregó agua y las fases se separaron a través de un separador de fase. La fase orgánica se lavó con agua, se secó a través de un separador de fases y se evaporó para producir 0.071 g (80 %) de N-[5-[[[2-[1-[(1 -etil-2-o?o-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropirid¡n-3-il]acetil]amino]metil]-6-(hidroximetil)-4-metil-2-piridil]carbamato de fer-butilo. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. (b) N-f f 6-a mi no-2-f hidroxi metil. -4-meti l-3-pi rid i II metí I1-2-f1-r(1-etil-2-oxo-3-piridil)metilamonol-4-metil-2-o?o-5.6-dihidropiridin-3-ollacetamida Se agregó HCl acuoso concentrado (2 ml) a una solución de N- [5-[[[2-[1-[(1-etil-2-o?o-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropirídin-3-¡l]acetil]amino]metil]-6-(hidroximetil)-4-metil-2-piridil]carbamato de fer-butilo (0.085 g, 0.150 mmol) en THF (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación el residuo se lavó con éter/EtOH (3:1) y el producto crudo se recolectó en la forma de la sal de cloruro de hidrógeno. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (columna C8, 300 x 50.8 mm, 20 ml/min, MeCN/0.1 MNH4OAc en agua, gradiente 5-60% MeCN durante 25 minutos) para proporcionar 0.014 g (19 %) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, D2O): d 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.42 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI) calculado para C24H32N6?4 469.2563 (M + H) + , encontrado 469.2556 N-f f 6-am ino-2-. hidroximetil M-metil-3-piri dillmet ip-2-H-fM-etil-5-fluoro-2-oxo-3-piridil)metilaminol-4-metil-2-o?o-5.6-dihidropiridin-3-illacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo 5, y empleando ácido 2-[1-[(1-etil-5-fluoro-2-o?o-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o- 5,6-dihidropiridin-3-il]acético en lugar de ácido 2-[1 -[(1 -etil-2-o?o-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-iljacético 1H RMN (400 MHz, D2O): d 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI) calculado para C24H32N6?4F 487.2469 (M + H) + , encontrado 487.2481 N-rr6-amino-2-(hidro?imetil)-4-metil-3-pirídillmetip-2-M-ff2,2-difluoro-2-(6-o?o-1H-piridin-2-il)etiHam¡nol-4-met¡l-2-o?o- 5.6-dihidropiridin-3-illacetamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo 5, y empleando ácido 2-[1-[[2,2-difluoro-2-(6-o?o-1 H-piridin-2-il)etil]amino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-il]acético en lugar de 2-[ 1 -[(1 -eti I-2-o?o-3-piridil)metilamino]-4-metil-2-o?o-5,6-dihidropiridin-3-iljacético 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 7.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.68, (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.57 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) HRMS (ESI) calculado para C23H29N6?4F2 491.2218 (M + H) + , encontrado 491.2227 Ejemplo 6 Los compuestos de los Ejemplos se probaron en la Prueba B anterior y se encontró que e?hiben valores IC50TT menores a 50 µM. De hecho, el compuesto del Ejemplo 1 se descubrió que e?hibe un valor IC50 de 4.7 nM. Eiemplo 7 Los compuestos del título de los Ejemplos 2 y 3 se probaron en la prueba F anterior y se encontró que se convirtieron al inhibidor activo correspondiente (compuesto del título del Ejemplo 1) en microsomas de hígado de humanos y de ratas. Abreviaturas AcOH ácido acético aq. acuoso AUC área bajo la curva Boc fer-butoxicarbonilo BSA Albúmina de suero de bovino d (en relación con RMN) doblete DCC Carbodi-imida de diciclohexilo DCE 1 ,2-dicloroetano DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DMAP 4-{N,N dimetil amino)p¡rid¡na DME 1 ,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido DVT Trombosis de vena profunda EDC Clorhidrato de 1-(3-dimetilamínopropil)-3-etilcarbod¡-imida ESI Ionización rocío de electrones Et Etilo Éter éter dietílico Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et2O éter dietílico h horas HATU Hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',N- tetrametiluronio HBTU [?/,?/,?/',?/'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato] HCl Ácido clorhídrico, gas de cloruro de hidrógeno o sal de clorhidrato (dependiendo del contexto) HOAt = 1 -hidroxi-7-azabenzotriazole HOBt = 1 -hidroxibenzotriazole HPLC = Cromatografía de alto desempeño HRMS = Espectrometría de masa de alta resolución LC — Cromatografía líquida mCPBA = Ácido meta-cloroperbenzoico Me = metilo MeCN = Acetonitrilo MeOH = Metanol Min. = Minuto(s) MS = Espectroscopia de masa NADH = Dinucleótido de adenina de nicotinamida, forma reducida NADPH Fosfato de dinucleótido de adenina de nicotínamida, forma reducida NBS = ?/-bromosucc¡nimida NIH - Instituto Nacional de Salud (E.U.A) NIHU = Unidades de Instituto Nacional de Salud OAc = Acetato PCC = Clorocromato de piridinio Ph = Fenilo Pr = Propilo PyBOP = Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -¡loxi)tripirrolidinofosforio rt/RT = Temperatura ambiente SOPs = Procedimientos de operación estándar TBME = Éter metil fer-butílico TBTU = [?/,A/,?/',?/'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio tetrafluoroborato] TEA = Trietilamína TFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano Los prefijos n, s, i y f tienen sus significados usuales: normal, secundario, iso, y terciario. El prefijo c significa ciclo.

Claims (10)

REIVIMDICACIO E!
1. Un compuesto de la formula I en donde A representa C(O), S(O)2, C(O)O (en donde en el último grupo, la porción O está adherida a R ), C(O)NH, S(O)2NH (en donde en los últimos dos grupos la porción NH está adherida a R1), un enlace directo o C?_6 alquileno (en donde el último grupo está opcionalmente sustituido, en el C-átomo al cual se adhiere la porción NH, mediante C(O)ORA o C(O)N(H)RA); RA representa H o d_4 alquilo; R1 representa (a) C-?-10 alquilo, C2.10 alquenilo, C2.10 alquinilo (en donde los últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, C3.?0 cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, C?.6 alquilo, C?.6 alco?i y arilo), OR9a, S(O)nR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B1-C(O)-B2-R9i, arilo y Het1), (b) C3.10 cicloalquilo o C4-10 cicloalquenilo, en donde los últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =O, CN; d.10 alquilo, Q3.10 cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, d.6 alquilo, d.6 alco?i y arilo), OR9a, S(O)nR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(RdeS(O)2R9f, N(R")(R9h), B3-C(O)-B4-R9', arilo y Het2, (c) arilo, o (d) Het3; R9a a R9? representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) C1.10 alquilo, C2.10 alquenílo, C2_?o alquínilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C-?.6 alco?i, arilo y Het4), (c) C3.10 cicloalquilo, C4-10 cicloalquenílo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, C1.6 alquilo, d-6 alco?i, arilo y Het5), (d) arilo o (e) Het6, siempre que R9b no represente H cuando n es 1 ó 2; R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente H, F, C1-3 alquilo o (CH )o-3?(C?.3 alquilo) (en donde los últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos por un grupo OH o uno o más F átomo) o uno de R ,2a y R 2b , junto con uno de R y R ,3b representan C1.4 p-alquileno; R4 representa d.4 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo; ,5a y R representan independientemente H, F o metilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más F-átomos); R6 representa H o d.4 alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y OH), G representa d-4 alquileno; R7 y R8 representan independientemente C1.4 opcionalmente sustituido por OR10, siempre que al menos uno de R7 y R8 sea sustituido por OR10; R10 representa H, -C(O)-X-R11 o C1.6 alquilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C1-3 alco?i); X representa un enlace directo, O, S o NH; R11 representa (a) d.-io alquilo, C2-10 alquenilo, C2.10 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, C3.10 cicloalquilo, C4-10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y d.4 alquilo), OR , C(O)OR ,12b C(O)N(R12c)(R12d), arilo y Het7), (b) C3.10 cicloalquilo, C4.10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcíonalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, C?.6 alquilo, d.6 alco?i, arilo y Her8), (c) arilo o (d) Het9; ,12a representan independientemente H o d.6 alquilo; cada arilo representa independientemente un grupo aromático carbocíclíco C6-?o, en donde el grupo puede comprender ya sea uno o dos anillos y puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de (a) halo, (b) CN, (c) C1-10 alquilo, C2-?0 alquenilo, C2_?o alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C3.-?o cicloalquilo, C4.?o cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C?. alquilo), d.6 alco?i, C(O)OH, C(O)O-C?_6 alquilo, C(O)NH2, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Het10), (e) OR13a, (f) S(O)pR13b, (g) S(O)2N(R13c)(R13d), (h) N(R13e)S(O)2R13f, (i) N(R13g)(R13h), (j) B5-C(O)-B6-R13i, (k) fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo), (I) Het12 y (m) Si(R14a)(R14b)(R14c); Ri3a g Ri3i representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) C1--10 alquilo, C2-10 alquenílo, C2_?0 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C3.10 cicloalquilo, C4_?o cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y C?_ alquilo), d.6 alco?i, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Het13), (c) C3-10 cicloalquilo, C4.10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, C?_6 alquilo, d-6 alco?i, fenilo (en donde el último grupo es opclonalmente sustituido por halo) y Het14), (d) fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) o (e) Het15, siempre que R13b no representa H cuando p es 1 ó 2; Het1 a Het15 representan independientemente grupos heterocíclícos de 4 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de o?ígeno o nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos pueden comprender uno, dos o tres anillo y pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de (a) halo, (b) CN, (c) d.10 alquilo, C2.10 alquenilo, C2.?0 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C3.10 cicloalquilo, C4.?o cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y d_4 alquilo), d.6 alco?i, C(O)OH, C(O)O-d.6 alquilo, C(O)NH2, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Heta), (d) C3.10 cicloalquilo, C _?0 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, d.6 alquilo, d.6 alco?i, fenilo (en donde el último grupo es sustituido por halo) y Hetb), (e) =O, (f) OR15a; (g) S(O)qR15b, (h) S(O)2N(R15c)(R15d), (i) N(R15e)S(O)2Rl5f, (j) (R9)(R15h), (k) B7-C(O)-B8-R15', (I) fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo), (m) Hetc y (n) Si(R16a)(R6b)(R 6c); R 5a a R15' representan independientemente, en cada surgimiento, (a) H, (b) d.-io alquilo, C2.10 alquenilo, C2.10 alquinilo (en donde los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, C3.10 cicloalquilo, C .10 cicloalquenilo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y d.4 alquilo), d-6 alco?i, fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo) y Hetd), (c) C3.10 cicloalquilo, C .-?0 cicloalquenílo (en donde los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo OH, =O, C1.6 alquilo, d-6 alco?i, fenilo (en donde el último grupo es opcíonalmente sustituid por halo) y Hete), (d) fenilo (en donde el último grupo es sustituido por halo) (e) Hetf, siempre que R15b no represente H cuando q es 1 ó 2; Heta a Hetf representan independientemente grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de o?ígeno o nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =O y d.6 alquilo; B1 a B8 representan independientemente un enlace directo, O, S, NH o N-C?.4 alquilo; n, p y q representan independientemente 0, 1 ó 2; R14a, R14b, R1 c, R16a, R 6b y R 6c representan independientemente C?_6 alquilo o fenílo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por halo o d.4 alquilo); a menos que se especifique lo contrario, (i) grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquileno y alquenileno, así como la parte alquilo de grupos alco?i, pueden sustituirse por uno o más átomos halo, y (ii) grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden comprender uno o dos anillos y pueden ser fusionados por anillo adicionalmente a uno o dos grupos fenilo; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo
2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula la en donde R1a representa arilo o Het3; R1b y R1c representan independientemente H, halo o metilo; r representa 0 ó 1 ; y R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6 a R8, G, arílo y Het3 son tal como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de la fórmula la tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque: R1a representa fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de d.3 y alco?i de d-3 (en donde los grupos alquilo y alco?i son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos F)) o Het3; Het3 representa un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene, en la forma de un heteroátomo(s), un átomo de o?ígeno o azufre y/o uno o dos átomos de nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1.3 y alco?i de d_3, en donde los grupos alquilo y alco?i son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos F; R1b y R1c ambos representan F; R a, R2b, R3a y R3b todos representan H; R4 representa metilo; R5a y R5b ambos representan H; R6 representa H; G representa n-alquileno de C1.2; r representa 1 ; R7 representa CH2OR10; y R8 representa metilo; R10 representa H o -C(O)R1 ]; y R11 representa alquilo de d.2 (opcíonalmente sustituido por uno o más átomos de Cl o F) o fenilo (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Cl, F y metilo).
4. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla en adiciones con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un farmacéutico.
6. El uso de un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de un ingrediente activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición en donde la inhibición de trombina es benéfica.
7. Un método de tratamiento de una condición en donde la inhibición de trombina es benéfica, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para una persona que padece de, o que es susceptible a dicha condición.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) acoplamiento de un compuesto de la fórmula II, en donde R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a, R5 y A son tal como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III, o un derivado del mismo, el cual está protegido en el sustituyente 2-amino del anillo de piridina, .a en donde R6 a R8 y G son tal como se define en la reivindicación 1; (b) la reacción de un compuesto de la fórmula IV, o un derivado del mismo, el cual está protegido en el sustituyente 2-amino del anillo de piridina, en donde R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6 a R8 y G son tal como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V, R1 -A-Lg1 V en donde Lg1 representa un grupo de partida y R1 y A son tal como se definió en la reivindicación 1; (c) para compuestos de la fórmula I en donde A representa C(O)NH, la reacción de un compuesto de la fórmula IV, tal como se define anteriormente, o un derivado del mismo que está protegido en el sustituyente 2-amino del anillo de piridina, con un compuesto de la fórmula VI, R1 -N = C = O VI en donde R1 es tal como se define en la reivindicación 1; (d) para compuestos de la fórmula I en donde A representa alquileno de C?_6, la reacción de un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormente, o un derivado del mismo que está protegido en el sustituyente 2-amino del anillo de piridina, con un compuesto de la fórmula Vil, R1 -alquileno de C0-5-CHO Vil en donde R1 es tal como se define en la reivindicación 1; (e) para compuestos de la fórmula I en donde R7 y/o R8 representan alquilo de d_4 sustituido por -O-C(O)-X-R11, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R7 y/o R8 representan alquilo de d.4 sustituido por -OH o con un compuesto de la fórmula VIII, R11-X-C(O)-Lg2 VIII en donde Lg2 representa un grupo de partida y R11 y X son tal como se definió en la reivindicación 1; o (f) la desprotección de un derivado protegido de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de la fórmula lll; tal como se define en la reivindicación 8, o un derivado protegido del mismo.
10. Un compuesto de la fórmula IV, tal como se define en la reivindicación 8, o un derivado protegido del mismo. RESU??EM Se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R\ R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6 a R8, A y G tienen significados proporcionados en la descripción, en donde los compuestos son útiles, o son útiles como, o son útiles como profármacos de, inhibidores competitivos de proteasas tipo tripsina, tal como trombina, y por lo tanto, en particular, en el tratamiento o condiciones en donde la inhibición de trombina es benéfica (por ejemplo condiciones, tales como trombo-embolismos, en donde la inhibición de trombina se requiere o desea, y/o condiciones en donde se indica terapia anticoagulante).
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