SI21097A - Inhibitorji trombina - Google Patents
Inhibitorji trombina Download PDFInfo
- Publication number
- SI21097A SI21097A SI200100309A SI200100309A SI21097A SI 21097 A SI21097 A SI 21097A SI 200100309 A SI200100309 A SI 200100309A SI 200100309 A SI200100309 A SI 200100309A SI 21097 A SI21097 A SI 21097A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- hydrogen
- methyl
- thrombin
- tetrahydro
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 33
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- -1 HjO Chemical compound 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 14
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 5
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JADUYTQPLMAVIF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound O=C1NC(C)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JADUYTQPLMAVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 4
- IIQDERIUJKTLRA-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[d]imidazole Chemical group N1=CNC2=C1CCC2 IIQDERIUJKTLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPDJVFIJEUVYRF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-5-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=NN(C)C=C21 XPDJVFIJEUVYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCIRPJMDRDNRNE-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1C(CN)CCC2=C1SC(N)=N2 PCIRPJMDRDNRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- KULAYFOWWLSJBH-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-5-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CN)CCC2=NN(C)C=C21 KULAYFOWWLSJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPACVJPAFGBEQ-IKGGRYGDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(3s)-1-chloro-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexan-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 KWPACVJPAFGBEQ-IKGGRYGDSA-N 0.000 description 2
- TUVBJSPUCMUOSD-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole Chemical compound C1=NNC2=C1CCC2 TUVBJSPUCMUOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAJRFMICEAJKGW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-8-one Chemical compound C1C(=O)CCC21OCCO2 CAJRFMICEAJKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKHYOYHHMPFGM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical class N1C=C2CCCC2=C1 VXKHYOYHHMPFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHACGQRDMGNJBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-ylmethanamine Chemical compound C1C(CN)CCC2=NNC=C21 WHACGQRDMGNJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHZOREWZVFCKGB-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazol-5-ylmethanamine Chemical compound C1C(CN)CCC2=C1NC=N2 RHZOREWZVFCKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXBJGRDEMICURJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC=C2CC(N)CCC2=N1 KXBJGRDEMICURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEGEBQQKQLPRP-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C2CC(CN)CCC2=N1 HAEGEBQQKQLPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUWFVMHHNPEPHD-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-4-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 FUWFVMHHNPEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFQJLOWUGTQCV-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-2-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC(CBr)=CC2=NC(Cl)=NC=C21 CUFQJLOWUGTQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N (2s)-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(2r)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C=O)C1=CC=CC=C1 BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N 0.000 description 1
- QIYNNJKRWWBYCK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6a-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1=CC2CNCC2=C1 QIYNNJKRWWBYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBCFWFWKXJYFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2,6-diamine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(N)=NC2=C1 HYBCFWFWKXJYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHWPOJTJKJBLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical class C1C=CC=C2NCNC21 OJHWPOJTJKJBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDFHCDNAZPVKH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,7a-tetrahydro-1h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2CNNC21 CSDFHCDNAZPVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACICBEYHVBJZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C)=CC=CC2=N1 FRACICBEYHVBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRNCALGXJQCJP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=CC2=CC(C)=CC=C21 BLRNCALGXJQCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWUAQJWLZLOAM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methylquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=NC2=CC(C)=CC=C21 CDWUAQJWLZLOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OERPFZKSAGMBMK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-methyl-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(O)(C(O)=O)N1 OERPFZKSAGMBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDOKIULLAFEID-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-4-amine Chemical compound NC1CCCC2=NN(C)C=C21 NKDOKIULLAFEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOSOFZZPZITXJL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCC2=NN(C)C=C21 XOSOFZZPZITXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFVVPBBEDMZQI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole Chemical class C1CCCC2=C1N=CS2 RMFVVPBBEDMZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQZLNUUHMZTQKE-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,4-diamine Chemical compound NC1CCCC2=C1N=C(N)S2 SQZLNUUHMZTQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRYZHHKWSHHFT-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1SC(N)=N2 DRRYZHHKWSHHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFNDQGTCIRYHF-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzoxazole-2,4-diamine Chemical compound NC1CCCC2=C1N=C(N)O2 MJFNDQGTCIRYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLAUCKAVWSHFD-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzoxazole-2,6-diamine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1OC(N)=N2 FXLAUCKAVWSHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCCC2=C1N=CN2 KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKSYSZDGNFLNL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-4-amine Chemical compound NC1CCCC2=C1C=NN2 RMKSYSZDGNFLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDUZMHOIVQJGL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(N)CCC2=C1C=NN2 IHDUZMHOIVQJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTGKQAUIPWYMM-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-ylmethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CN)CCC2=NNC=C21 DXTGKQAUIPWYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOALOICTMCSWHN-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-7-amine Chemical compound NC1CCCC2=C1NN=C2 WOALOICTMCSWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMJBTRNECTKQI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-7-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC2=CNN=C12 GLMJBTRNECTKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSQTWDUCDSZEY-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazole Chemical class C1CCCC2=C1C=NN2 GDSQTWDUCDSZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKHIRULXSAEIF-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-4-amine Chemical compound NC1CCCC2=CNC=C12 CXKHIRULXSAEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KETFCTIGJCFXDH-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC2=CNC=C12 KETFCTIGJCFXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQVWVILFQJKSM-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-5-ylmethanamine Chemical compound C1C(CN)CCC2=CNC=C21 AHQVWVILFQJKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZDNVAKWUDIKT-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-2,5-diamine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1N=C(N)N2 UHZDNVAKWUDIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDQFINPZKKLIK-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound NCC1CCCC2=C1N=C(N)S2 VBDQFINPZKKLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNILKVADCMYCQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C21 XNILKVADCMYCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCHWJELTXIZAIN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methylquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(C)=CC=C21 OCHWJELTXIZAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSHIXOEBWOYJS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline Chemical class C1=NC=C2CCCCC2=N1 SMSHIXOEBWOYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETPOZGBCOLJLZ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4,5-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2C(N)CCCC2=N1 PETPOZGBCOLJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUXBDSAFRANGH-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4,6-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2CC(N)CCC2=N1 KAUXBDSAFRANGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPXZWJHMPYPNA-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4,8-triamine Chemical compound N1=C(N)N=C2C(N)CCCC2=C1N YIPXZWJHMPYPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXTYEZQLPUKPP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC=C2C(N)CCCC2=N1 FSXTYEZQLPUKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLKXDKYAVOBML-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,8-diamine Chemical compound N1=C(N)N=C2C(N)CCCC2=C1 KLLKXDKYAVOBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQCDCCSBNXFASP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]oxazole Chemical compound N1=COC2=C1CCC2 WQCDCCSBNXFASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSZLVMKHDSGI-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)quinazolin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=CC2=CC(CN)=CC=C21 YIKSZLVMKHDSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQUDYGLPUGCLK-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C(N)C2=CC(CN)=CC=C21 UWQUDYGLPUGCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVZMGNVBKHJKH-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)quinazoline-2,4-diamine Chemical compound N1=C(N)N=C(N)C2=CC(CN)=CC=C21 UZVZMGNVBKHJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTCCAUEGSUZDL-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 PFTCCAUEGSUZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYHPGJCQDRDJCV-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WYHPGJCQDRDJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXSLQQBCPDCCK-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)quinazolin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC2=CC(CN)=CC=C21 LTXSLQQBCPDCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWYWVZGUUCHBL-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=CC(CN)=CC=C21 WFWYWVZGUUCHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVUWPDYTMLUZSP-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)quinazoline-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC2=CC(CN)=CC=C21 VVUWPDYTMLUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLWAMBHLKAVJI-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=CC(CBr)=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 QKLWAMBHLKAVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMZSPUJMICFKD-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-4-chloroquinazoline Chemical compound BrCC1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 YXMZSPUJMICFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYOFFRHFZRDFR-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2C(CN)CCCC2=C1 GMYOFFRHFZRDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXSWSYWIAPUNI-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diamine Chemical compound N1=C(N)N=C2C(CN)CCCC2=C1N STXSWSYWIAPUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical class O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 108010078659 efegatran Proteins 0.000 description 1
- 229950009814 efegatran Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-benzamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical group NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YXCMFJJWDNHAGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-(c-methylsulfanylcarbonimidoyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=N)SC)C(=O)OC(C)(C)C YXCMFJJWDNHAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisani so novi inhibitorji trombina s formulo (I) ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli, pri čemer imajo substituente v opisu navedene pomene. Spojine se uporabljajo kot inhibitorji trombina.ŕ
Description
Področje tehnike, na katerega se nanaša izum
Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nove heterociklične derivate tripeptidov in mimetikov tripeptidov v obliki zmesi diastereomerov in v obliki čistih diastereomerov, na postopke za njihovo pripravo, uporabo in na farmacevtske izdelke, ki jih vsebujejo. Novi heterociklični derivati tripeptidov in mimetikov tripeptidov so inhibitorji trombina in drugih serinskih proteaz, ki sodelujejo pri koagulaciji krvi in imajo antikoagulantno delovanje.
Tehnični problem
Za zaviranje koagulacije in vivo se danes uporabljajo predvsem heparini in kumarini, ki imajo vrsto neželjenih in nepredvidljivih učinkov. Zato obstaja stalna potreba po novih učinkovinah z antikoagulantnim delovanjem.
Stanje tehnike
Serinska proteaza trombin je ključni encim v procesih strjevanja krvi in s tem v razvoju tromboze. Njegovo primarno delovanje je pretvorba topnega fibrinogena v netopni fibrin, ki tvori mehansko ogrodje krvnega strdka. Poleg tega trombin mehansko ojača strdek z aktivacijo faktorja XIII, ki kovalentno poveže monomere fibrina in stimulira agregacijo trombocitov. S pozitivno povratno zvezo preko aktivacije faktorjev V in Vlil se koncentracija trombina na mestu poškodbe še poveča. Zaradi omenjene vloge v hemostazi je trombin ciljna molekula za razvoj novih antikoagulantov (Sanderson P.E.J., Naylor-Olsen A.M. Curr.
Med. Chem. 1998, 5, 289-304.; Menear K. Curr. Med. Chem. 1998, 5, 457-468.; Breznik M., Pečar S. Farm. vestn. 1997, 48, 545-560; Sanderson P. E. J. Med. Res. Rev. 1999, 19, 179-197).
Aktivno mesto trombina z značilno katalitično triado (Asp 189, His 57, Ser 195) lahko razdelimo na tri vezavna področja: žep S1, ki daje encimu specifičnost za bazičen del molekule inhibitorja P1, hidrofobno področje S2, ki omeji dostop inhibitorjev in substrata do aktivnega mesta ter večje hidrofobno področje S3 (Bode W., Mayr I., Baumann U. et al. The EMBO Journal 1998, 8, 3467-3475).
Na podlagi poznavanja kristalne strukture trombina so razvili številne nizkomolekularne inhibitorje z delovanjem na aktivno mesto trombina. Idealni inhibitor trombina naj bi imel dobro biološko uporabnost, dolgo razpolovno dobo in možnost peroralne aplikacije. Doseganje teh ciljev je omejeno s prisotnostjo bazične gvanidinske ali amidinske skupine, ki je prisotna pri številnih doslej znanih inhibitorjih trombina, ali s prisotnostjo reaktivne elektrofilne skupine, ki jo vsebujejo elektrofilni inhibitorji trombina npr. efegatran, PPACK. Pomemben kriterij pri načrtovanju inhibitorjev trombina predstavlja tudi selektivnost napram drugim serinskim proteazam kot so tripsin, faktor Xa, urokinaza, tkivni plazminogenski aktivator ter plazmin (Kimball S.D. Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 441-468.; Das
J., Kimball S.D. Bioorg. Med. Chem. 1995, 3, 999-1007).
Nizkomolekulami inhibitorji aktivnega mesta trombina posnemajo tripeptidno sekvenco DPhe-Pro-Arg naravnega substrata fibrinogena. Prvo stopnjo v razvoju predstavljajo ireverzibilni inhibitorji, ki kovalentno reagirajo s Ser 195 v aktivnem mestu. Prototip takšnega inhibitorja je PPACK. Kljub temu, da so inhibitorji tega tipa zelo učinkoviti, so zaradi velike reaktivnosti potencialno toksični in nizko selektivni, njihova uporabnost pa je vprašljiva. Argatroban je prvi visoko učinkovit in selektiven reverzibilni inhibitor, ki je na tržišču. Doslej so sintetizirali veliko število strukturno različnih, aktivnih reverzibilnih inhibitorjev s hidrofilnimi bazičnimi skupinami, ki imajo po peroralnem dajanju nizko biološko uporabnost (Menear K. Curr. Med. Chem. 1998, 5, 457-468).
S številnimi spremembami dela P1 trombinskih inhibitorjev, zamenjavo bazične gvanidinske ali amidinske skupine z nevtralnimi ali šibko bazičnimi skupinami, lahko povečamo njihovo biološko uporabnost. Večje skupine v tem delu molekule pa vodijo do večje selektivnosti inhibitorjev, saj ima trombin v primerjavi z večino ostalih serinskih proteaz relativno prostoren žep S1. Selektivnost inhibitorjev trombina navadno ocenjujejo glede na njihovo sposobnost inhibicije tripsina, ki je trombinu v družini serinskih proteaz najbolj soroden po obliki in velikosti aktivnega mesta in ima manjši S1 žep. Spremembe drugih delov molekule (Ρ2 in Ρ3), še posebej zamenjava estrskih in amidnih vezi pa lahko vodijo v dodatno povečanje stabilnosti inhibitorjev trombina v telesu. Takšni inhibitorji trombina so manj občutljivi na nespecifične proteaze in hidrolizo, s tem pa je podaljšana njihova razpolovna doba. (Menear K. Curr. Med. Chem. 1998, 5, 457-468.; Tucker T.J., Brady S.F., Lumma W.C. etal. J. Med. Chem. 1998, 41, 3210-3219).
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Izum se nanaša na nove spojine s splošno formulo (I)
W.
(i) v kateri pomenijo:
W:
R1,
R1OCO,
R1CO,
R1SO2, (R1)m(CH2)nNHqCO, kjer je n lahko 0, 1, 2, 3 ali 4, kjer je m lahko 1 ali 2 in kjer je q lahko 0 ali 1, s pogojem, da kadar je n 1, 2, 3 ali 4, je q lahko 1 in m je lahko 1, kadar je n 0, je m lahko 1 ali 2 in q je lahko 0 ali 1 in kadar je n 0, in m je 2 in q je 0, sta R1 lahko enaka ali različna;
R2(CH2)n, (R2)(OR2)CH(CH2)p, (R2)2CH(CH2)n, kjer je n lahko 0, 1, 2, 3 ali 4, kjer je p lahko 1, 2, 3 ali 4, kjer je n lahko 0, 1, 2, 3 ali 4 in R2 sta lahko enaka ali
R2O(CH2)p, različna in kjer je p lahko 1, 2, 3 ali 4;
R2:
vodik, fenil, ki je lahko nesubstituiran ali substituiran z enim ali več Cm običajnim ali razvejanim alkilom, z linearno ali razvejano Cm alkoksi skupino, s halogenom, s trifluorometilno skupino, s hidroksi skupino, z COOH ali z CONH2, naftil, bifenil,
5- do 7- členski monociklični ali 9- do 10- členski biciklični heterociklični obročni sistem, ki je lahko substituiran ali nesubstituiran in ki lahko vsebuje poleg ogljikovih atomov do 3 heteroatome izbrane med N, O in S,
COOR4,
CM linearni ali razvejani alkil,
C3.7 cikloalkil ali C7-12 biciklični alkil;
R3:
vodik,
Cm linearni ali razvejani alkil,
C3.7 cikloalkil ali trifluorometilna skupina;
R4:
vodik ali
Cm linearni ali razvejani alkil;
B:
(CH2)k, kjer je k lahko 0 ali 1;
A je izbran med naslednjimi radikali:
n = 0, 1 v kateri pomeni X: S, NH ali O
'N (substituiran 6,7-dihidro-5/7-ciklopenta[c/]pirimidin, ki je vezan na skupino B prek mesta 5, 6 ali 7 ali substituiran 5,6,7,8-tetrahidrokinazolin, ki je vezan na skupino B prek mesta 5,6,7 ali 8);
(substituiran kinazolin, ki je vezan na skupino B prek mesta 6);
(substituiran kinazolin, ki je vezan na skupino B prek mesta 7);
(substituiran 1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[d]-imidazol,
5.6- dihidro-4W-ciklopenta[c(][1,3]-tiazol,
5.6- dihidro-4/7-ciklopenta[c/][1,3]-oksazol, ki je vezan na skupino B prek mesta 4, 5 ali 6 ali substituiran 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol,
4.5.6.7- tetrahidro-1 H-benzimidazol ali
4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzoksazol, ki je vezan na skupino B prek mesta 4, 5, 6 ali 7);
(substituiran 1,3-benzotiazol, ki je vezan na skupino B prek mesta 6);
v kateri pomeni Y: N ali CH
n = 0, 1 (substituiran 2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirol,
2.4.5.6- tetrahidrociklopenta[c]pirazol, ki je vezan na skupino B prek mesta 4, 5 ali 6 ali substituiran 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol,
4.5.6.7- tetrahidro-2ri-izoindol, ki je vezan na skupino B prek mesta 4, 5, 6 ali 7);
(substituiran 5,6-dihidro-4/7-ciklopenta[d]imidazol, ki je vezan na skupino B prek mesta 4, 5 ali 6 ali
4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol, ki je vezan na skupino B prek mesta 4, 5, 6 ali 7);
R5:
vodik ali NH2;
vodik ali NH2;
R7:
vodik, NH2 ali NHC(NH)NH2, vodik, CH3, Et, propil, ciklopropil ali C(NH)NH2.
Spojine tega izuma imajo enega ali več stereogenih centrov, na katerih je absolutna konfiguracija lahko R ali S in se lahko pojavljajo v obliki racematov, racemnih zmesi, čistih enantiomerov, zmesi diastereomerov ali čistih diastereomerov.
Izum se nanaša tudi na farmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo (I).
Izum se nanaša tudi na uporabo spojin s formulo I kot terapevtsko učinkovitih snovi za pripravo zdravil. Nove spojine so inhibitorji trombina. Zavirajo trombin in nastajanje fibrina. Uporabljajo se pri zdravljenju in preprečevanju različnih oblik tromboze: (i) venskih trombembolizmov, pri katerih tromb nastane v veni (venska tromboza) zaradi pridobljenih (ležanje, operacija, poškodba, malignom, nosečnost in porod) ali prirojenih (pomanjkljivosti naravnih zaviralcev koagulacije) dejavnikov tveganja, odtrgan del tromba pa zoži ali zapre pljučne arterije (pljučna embolija), (ii) pri kardiogenih trombembolizmih, pri katerih nastane tromb v srcu zaradi motenj srčnega ritma, hibe srčnih zaklopk, umetnih srčnih zaklopk ali bolezni srčne mišice, odtrgan tromb pa povzroči embolije v periferne arterije, najpogosteje v možgane (ishemični inzulf), (iii) arterijske tromboze, ki nastane na aterosklerotično spremenjeni arteriji in zoži ali zapre arterijo ter povzroči ishemijo srčne mišice (angina pektoris, akutni koronami sindrom) ali odmrtje dela srčne mišice (srčni infarkt), zoži ali zapre periferno arterijo (ishemična bolezen perifernih arterij) in zoži ali zapre arterijo po posegu na žili (reokluzija ali restenoza po perkutani transluminali koronarni angioplastiki, reokluzija ali restenoza po perkutani transluminalni angioplastiki perifernih arterij) in (iv) pri stanjih (n. pr. komplikacijah v nosečnosti, pri metastazirajočih malignih boleznih, po obsežnih poškodbah, pri bakterijski sepsi), ko trombogeni dražljaj povzroči razsejano stvarjanje trombov v žilnem sistemu (diseminirana intravaskulama koagulacija).
Spojine tega izuma uporabljamo lahko tudi kot dodatno zdravljenje v kombinaciji s trombolitičnim zdravljenjem pri svežem srčnem infarktu, v kombinaciji z aspirinom pri bolnikih z nestabilno angino pektoris, pri katerih bo opravljena perkutana transluminalna angioplastika in pri zdravljenju bolnikov s trombozo in heparinom izzvano trombocitopenijo.
Spojine tega izuma se lahko uporabljajo tudi za preprečevanje strjevanja krvi, ki je v stiku z nebiološkimi površinami (žilne proteze, žilne opornice, umetne srčne zaklopke, sistemi za zunajtelesni krvni obtok, hemodializa) in in vitro pri pripravi bioloških vzorcev za preiskušanje ali shranjevanje.
Predmet izuma so tudi farmacevtski pripravki, ki vsebujejo spojine s formulo I. Lahko so v obliki različnih injekcij ali peroralnih pripravkov. Poleg učinkovine vsebujejo še različne standardne dodatke, odvisno od vrste uporabe. Farmacevtski pripravki so pripravljeni po standardnih postopkih. Lahko so pripravljeni tudi v različnih oblikah, ki zagotavljajo kontrolirano in podaljšano sproščanje učinkovine. Odmerek, pogostost in način uporabe zavisijo od različnih dejavnikov, odvisni pa so tudi od posamezne učinkovine in njenih farmakokinetičnih lastnosti ter bolnikovega stanja.
Izum se nanaša tudi na postopke za pripravo spojin s formulo I.
Izhodne heterociklične pripravimo tako, kot je prikazano v shemah I, II in III ali po postopkih opisanih v literaturi.
SHEMA I
OH OH
NaOH/EtOH
OCOCHj
Ac2O OH/HjO
OH
NH/HC1
NHj
NHCOCH,
CrO3, HjSO^, HjO
NHCOCH,
1. cianogvanidin
ΗΒγ/Η,Ο
NHCOCH,
NH
Η,Ν' NH/HC1
HjCOCHN'
N-CH, χα
DMFDMA NHjNHCH, kjJ CH, ’
.N^NHj
H,COCHN' HjCOCHN
NaOH, HjO, MeOH
NH
6MHC1
..XX' *HC1
N-CH,
6MHC1
T Χ^-νη, »2HBr
H,N' .CCT ‘2HC1
NH
2,4,6-Triamino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin (3), 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol (4), 2,6-diamino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin (5) in 5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H4ndazol (6) pripravimo po postopkih kot so opisani v slovenski patentni prijavi št. P-200000111 in prikazani v shemi I. 2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamin (7) pripravimo iz enaminoketona 2 s ciklizacijo z /V-metilhidrazinom in sledečo kislo hidrolizo (shema I).
4.5.6.7- Tetrahidro-2/-/-isoindol-5-amin pripravimo z bazično katalizirano reakcijo enaminoketona 2 z glicinom do ustrezne K-soli, ki po dodatku acetanhidrida ciklizira, dekarboksilira in nastala spojina se acetilira do ustreznega diamida, ki ga s sledečo bazično hidrolizo pretvorimo do ustreznega amina (Bach N. J., Kornfeld E. C., Jones N. D. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 481).
2,4,5-Triamino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin, 2,5-diamino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin, 4-amino4.5.6.7- tetrahidro-2H-indazol, 4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-izoindol in 2-metil4.5.6.7- tetrahidro-2H-indazol-4-ilamine pripravimo iz 1,3-cikloheksandiona in ustreznega reagenta za ciklizacijo po analogiji s postopki opisanimi v v člankih: Bach N. J., Kornfeld E.
C., Jones N. D. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 481.; Modest E.J., Chatterjee S., Protopapa H.K. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1837.; Gangjee A., Zaveri N., Oueener S.F. et al. J. Heterocyclic Chem, 1995, 32, 243 ter sledečo pretvorbo keto skupine v amino skupino npr. z reduktivnim aminiranjem (Abdel-Magid A. F., Carson K. G., Harris B. D. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849).
2.7- Diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol, 2,4-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3benzotiazol, 2,4,8-triamino-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin, 2,8-diamino-5,6,7,8tetrahidrokinazolin, 7-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol, 7-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2Wizoindol, 2,6-diamino-1,3-benzotiazol, 2,5-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol, 2,4diamino-4,5,6,7-tetrahidro-7/7-benzimidazol. 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzoksazol
2,4-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzoksazol pripravimo po postopkih, ki so opisani v slovenski patentni prijavi št. P-200000111.
Izhajajoč iz ciklopentan-1,3-diona, ciklopentan-1,3-dion monoetilen acetala in N-(3oksociklopentil)acetamida po analognih postopkih kot so opisani v slovenski patentni prijavi št. P-200000111 pripravimo amino derivate 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidina, 1,4,5,6tetrahidtociklopenta[d]imidazola, 5,6-dihidro-4/-/-ciklopenta[d][1,3]tiazola, 5,6-dihidro-4/7ciklopenta[d][1,3]oksazola, 2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirola, 2,4,5,6tetrahidrociklopenta-[c]pirazola in 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[c/]imidazola.
Kot je prikazano v Shemi II in opisano v slovenski patentni prijavi št. P-200000111
-1010 pripravimo 6-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-kinazolinamin (10) (Peterlin-Mašič, L.; Kikelj,
D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5589), 4,5,6,7-tetrahidro-2H-izoindol-5-ilmetanamin (12),
4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetanamin (11) (Peterlin-Mašič, L.; Kikelj, D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5589), 6-(aminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amin (15) in 6(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,4-kinazolindiamin (17). 2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-2Hindazol-5-il)metanamin (13) pripravimo iz enaminoketona 9 s ciklizacijo z /V-metilhidrazinom in sledečo kislo hidrolizo (shema II). /V-[6-(Aminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2iljgvanidin (14) pripravimo iz ketona 8 s ciklizacijo z amidinotiosečnino in sledečo kislo hidrolizo. Po analogiji pripravimo 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol-6-ilmetanamin (16) iz ketona 8 in formamidin hidroklorida (shema 2).
SHEMA II
-1111
4-(Aminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amin, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-izoindol-7ilmetanamin, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-7-ilmetanamin, 8-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro2,4-kinazolin-diamin in 8-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-kinazolinamin pripravimo po postopkih, ki so opisani v slovenski patentni prijavi št. P-200000111.
Izhajajoč iz ciklopentan-1,3-diona, ciklopentan-1,3-dion monoetilen acetala in Λ/-(3oksociklopentil)acetamida po analognih postopkih kot so opisani v patentni prijavi št. P200000111 in prikazani v shemi II pripravimo aminometilne derivate 6,7-dihidro-5Hciklopenta[d]pirimidina, 1,4,5,6-tetrahidtociklopenta[d]imidazola, 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]tiazola, 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[d][1,3]oksazola, 2,4,5,6-1212 tetrahidrociklopenta[c]pirola, 2,4,5.6-tetrahidrociklopenta[c]pirazola in 5,6-dihidro-4Hciklopenta[d]imidazola.
6-(Aminometil)-4-kinazolinamin, 7-(aminometil)-4-kinazolinamin, 6-(aminometii)-2-kinazolinamin, 7-(aminometil)-2-kinazolinamin, 6-(aminometil)-2,4-kinazolindiamin in 7-(aminometil)2,4-kinazolindiamin pripravimo iz 6-(bromometil)-4-klorokinazolina, 7-(bromometil)-4klorokinazolina, 6-(bromometil)-2-klorokinazolina, 7-(bromometil)-2-klorokinazolina, 6(bromometil)-2.4-diklorokinazolina ali 7-(bromometil)-2,4-diklorokinazolina in amoniaka v polarnih organskih topilih pri povišanem tlaku in povišani temperaturi. Omenjene 6bromometil- in 7-bromometilklorokinazoline pripravimo z bromiranjem 6-metil-4klorokinazolina, 6-metil-2-klorokinazolina, 7-metil-4-klorokinazolina, 7-metil-2klorokinazolina, 6-metil-2,4-diklorokinazolina in 7-metil-2,4-diklorokinazolina, tako kot je npr. opisano za pripravo 6-bromometil-4-klorokinazolina v patentni prijavi: EP 566226 in v slovenski patentni prijavi št. P-200000111.
ferc-Butil {6-[(acetilamino)metil]-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-benzimidazol-1-il}[(terc-butoksikarbonil)amino]metilidenekarbamat (18) in ierc-butil (6-[(acetilamino)metil]-4,5,6,7tetrahidro-1H-benzimidazol-1-il}[(terc-butoksikarbonil)amino]metilidenekarbamat (19) pripravimo kot je prikazano v shemi III iz ustreznega tetrahidroindazolskega oz. tetrahidrobenzimidazolskega derivata z A/,/V-di-(Boc)-S-metilizotiosečnino po analognem postopku kot je opisano v članku Nicholau K.C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 1185 in sledečo alkalno hidrolizo acetamidne skupine.
SHEMA III
-1313
SHEMA IV
CH,
OtBu ch3 , O BnSO2CI ph\
N, X. piridin ]
OtBu -- O2S^n
H
Fragmente iz splošne formule (I) pripravimo kot je prikazano v shemi IV (za primer, kjer je R3 metil in W je benzilsulfonil) in opisano v patentni prijavi WO 9701338. Izhodno spojino 6-metil-2hidroksipiridin karboksilno kislino z benzilnim alkoholom v prisotnosti DPPA premestimo v karbamat. Zaščiten pirimidon alkiliramo s f-butilbromoacetatom v prisotnosti baze. Nato Cbz skupino odstranimo s katalitskim hidrogeniranjem. Nastali amin reagira z ustreznimi reagenti, v našem primeru z benzilsulfonil kloridom v prisotnosti piridina. Na koncu odstranimo Boc zaščitno skupino pod kislimi pogoji.
Z uporabo ustrezno substituiranih izhodnih spojin in reagentov v posameznih reakcijskih stopnjah lahko analogno pripravimo spojine z ustreznimi W in R3 skupinami. Na primer kot izhodno spojino lahko uporabimo piridinon substituiran na mestu 6 z etilno, izopropilno, ciklopropilno in podobno skupino, da dobimo spojine z različnimi R3 substituenti. Spojine z različnimi W fragmenti, kjer je W: R1, R1OCO, R1CO, R1SO2 ali (R1)m(CH2)nNCO, lahko pripravimo z uporabo ustreznih reagentov za alkiliranje, aciliranje, sulfoniranje in
-1414 karbamoiliranje kot so npr. alkil halidi, alkoksikarbonil halidi, acil halidi, alkilsulfonil halidi ali alkil izocianati v drugem sinteznem koraku.
SHEMA V
N-Boc
Λ
HOBt, EDC, DMF N-Me morfolin
h,n.
NH-Boc
HC1,
*2HCI ^^N^NH-Boc
N-Boc
N N'Y
NH
NH„ \V
COOH
Spojine s splošno formulo (I) pripravimo s kondenzacijo fragmenta n
H (shema IV) s fragmentom A-B-NH2 (shema l-lll) kot je prikazano v shenffah V in VI. Za kondenzacijo lahko uporabimo klasične reagente za tvorbo peptidne vezi kot npr. dicikloheksilkarbodiimid, EDC, HOBt, DPPA ali kloroformate ipd. (glej npr. Bodanszky M., Bodanszky A. The Practice of Peptide Synthesis, Springer, Berlin, 1994). Za odstranitev zaščitnih skupin, kot je npr. prikazano v shemi VI, lahko uporabimo splošno znane metode, ki so opisane npr. v knjigah: (Green T.W. Protecive groups in onganic synthesis, John Wiley
-1515 § Sons, New York, 1980; Kocienski P. J. Protecting groups, Thieme Verlag, Stuttgart, 1994).
Farmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo I pripravimo tako, da spojine I presnovimo s kislinami ali bazami v primernih organskih topilih kot je splošno znano v stroki.
BIOLOŠKI TESTI
I. Encimska metoda za določanje učinkovitosti trombinskih inhibitorjev
1. Princip
Trombin cepi amidne vezi v sintetičnem kromogenem substratu in pri tem se sprošča rumeno obarvan p-nitroanilin (p-NA). Količina sproščenega p-NA je premosorazmerna absorbanci, ki jo izmerimo s spektrofotometrom pri valovni dolžini 405 nm. Ob dodatku inhibitorja trombina se amidolitična aktivnost encima zniža. Učinkovitost inhibitorja izrazimo s konstanto inhibicije (Kj).
2. Reagenti
Trombin (humani trombin, 308 NIH enot, Sigma): vsebino stekleničke raztopimo z destilirano vodo, da dobimo osnovno raztopino 20 NIH enot/mL. To razpipetiramo po 0,5 mL in shranimo pri -70°C. S HBSA pufrom pripravimo tik pred uporabo delovno raztopino trombina z aktivnostjo 2 NIH enot/mL. Končna koncentracija trombina v mikrotitrski plošči je 0,5 NIH enot/mL.
Kromogeni substrat za trombin (S-2238, Chromogenix, 25 mg). Pripravimo 1 mM raztopino substrata, razpipetiramo po 0,5 mL in shranimo pri -20°C. Pred uporabo pripravimo z destilirano vodo 160 in 80 μΜ raztopini substrata. Končni koncentraciji substrata v reakcijski zmesi sta 40 oz. 20 μΜ (Km = 2,6 μΜ).
HBSA pufer, pH 7,5: 10 mM Hepes pufer (HEPES, Sigma), 150 mM NaCI in 0,1% (w/v) govejega serumskega albumina (98% goveji serumski albumin, Sigma) raztopimo v bidestilirani vodi. pH uravnamo z 0,1 M raztopino NaOH.
Inhibitorji: Raztopimo jih z DMSO, da dobimo 10 mM osnovno raztopino. Delovne raztopine (končne koncentracije od 10 do 100 μΜ) pripravimo z destilirano vodo. Maksimalna
-1616 koncentracija DMSO v mikrotitrski plošči ni presegla 3%.
3. Potek dela
Meritve izvajamo v mikrotitrski plošči. V luknjice mikrotitrske plošče odpipetiramo po 50 μΙ_ HBSA pufra, 50 μΙ_ raztopine inhibitorja različnih koncentracij (v primeru kontrole 50 μΙ_ HBSA pufra) in 50 pL raztopine trombina. Zmes v plošči inkubiramo 15 minut pri temperaturi 25°C. Po inkubaciji dodamo 50 μΙ_ kromogenega substrata in mikrotitrsko ploščo vstavimo v spektrofotometer (Tecan, Sunrise). Merimo porast absorbance pri valovni dolžini 405 nM in temperaturi 25°C 15 minut vsakih 10 sekund.
Za določanje konstante inhibicije (K,) uporabimo 40 in 20 μΜ substrat. Vsako meritev izvedemo v trajniku in za izračun rezultata upoštevamo poprečno vrednost treh meritev.
3. Določanje konstante inhibicije ( K,)
K določimo po principu, ki sta ga opisala Cheng in Prusoff (Biochem Pharmacol, 1973). Merimo začetne hitrosti reakcije v prisotnosti in v odsotnost inhibitorja. Spremembo absorbance v časovni enoti (v) izračunamo iz začetnega, linearnega dela reakcije. Za kompetitivne inhibitorje velja, da je v,- K.+S in iz tega sledi da je K, = -γ-,-r—l—n-3? ' ((S/K.)+l)((vp/v, )-l)
I = koncentracija inhibitorja, S = koncentracija substrata, Km = Michaelisova konstanta, vo = začetna hitrost reakcije brez inhibitorja, v,= začetna hitrost reakcije ob prisotnosti inhibitorja. Meritve izvedemo z dvema koncentracijama inhibitorja in dvema koncentracijama substrata. Za vsako kombinacijo uporabljenih koncentracij substrata in inhibitorja izračunamo K, in kot rezultat upoštevamo njihovo poprečno vrednost.
-1717
II. Določanje selektivnosti inhibitorske aktivnosti proti trombinu glede na inhibicijo tripsina
1. Princip
Zaradi sorodnosti trombina in tripsina glede specifičnosti proti substratu, ki je posledica primerljive strukture aktivnega mesta, določamo selektivnost inhibitorske aktivnosti proti trombinu glede na inhibicijo tripsina, ki je nespecifična serinska proteinaza. Inhibitorsko aktivnost proti trombinu določimo tako, kot je opisano zgoraj. Inhibicijo tripsina merimo na enak način kot merimo inhibicijo trombina, vendar uporabimo drug kromogeni substrat. Za oba encima izračunamo Kj. Iz razmerja Ki za tripsin / Ki za trombin sklepamo na selektivnost inhibitorja.
2. Reagenti
Tripsin (goveji, 6000 BAEE enot/mg proteina, Sigma): Pripravimo osnovno raztopino tripsina z aktivnostjo 300 E/mL, ki jo razpipetiramo po 0,2 ml_ in shranimo pri -70°C. Tik pred uporabo osnovno raztopino odmrznemo in pripravimo s HBSA pufrom delovno raztopino z aktivnostjo 4 mE/mL. Končna aktivnost tripsina v mikrotitrski plošči je 1 mE/mL.
Kromogeni substrat za tripsin (S-2222, Chromogenix, 25 mg): Pripravimo 2 mM raztopino substrata, razpipetiramo po 0,3 mL in shranimo pri -20°C. Pred uporabo osnovno raztopino odmrznemo in pripravimo 400 in 200 μΜ raztopini substrata. Končni koncentraciji substrata v reakcijski zmesi sta 100 oz. 50 μΜ. (Km = 25 μΜ)
HBSA pufer, pH 7,5: 10 mM Hepes pufer (HEPES, Sigma), 150 mM NaCI in 0,1% (w/v) govejega serumskega albumina (98% goveji serumski albumin, Sigma) raztopimo v bidestilirani vodi. pH uravnamo z 0,1 M raztopino NaOH.
Inhibitorji: Raztopimo jih z DMSO, da dobimo 10 mM osnovno raztopino. Delovne raztopine (končne koncentracije od 10 do 600 μΜ) pripravimo z destilirano vodo. Maksimalna koncentracija DMSO v mikrotitrski plošči ni presegla 10%.
Za določanje K, uporabimo 100 in 50 μΜ substrat. Vsako meritev izvedemo v trajniku in kot rezultat upoštevamo poprečno vrednost teh treh meritev.
3. Potek dela
-1818
Potek dela je enak tistemu, ki je opisan pri merjenju inhibitorske aktivnosti proti trombinu. Uporabimo koncentracije reagentov opisane za določanje inhibitorne aktivnosti glede na tripsin.
4. Določanje konstante inhibicije ( K,)
Postopamo enako kot je opisano pri določanju Ki za trombin.
5. Določanje selektivnosti
Določimo Kj za trombin in Kj za tripsin. Selektivnost definiramo kot razmerje:
K.-(tripsin) selektivnost = —-Kj (trombin)
OKRAJŠAVE
| Boc | terc-butiloksikarbonil |
| Cbz | benziloksikarbonil |
| HOBt | 1-hidroksibenzotriazol hidrat |
| EDC | /V-(3-dimetilaminopropil)-/V-etil-karbodiimid hidroklorid |
| DPPA | difenilfosforilazid |
| DMF | /V,/V-dimetilformamid |
| EtaN | trietilamin |
| EtOH | etanol |
| MeOH | metanol |
| THF | tetrahidrofuran |
| EtOAc | etilacetat |
-1919
Izum pojasnjujejo, vendar nikakor ne omejujejo naslednji izvedbeni primeri:
PRIMER 1: Sinteza 2-[3-[(Benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1(2H)-piridinil]-/V[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]acetamida
KORAK 1: Sinteza 3-benziloksikarbonilamino-6-metil-2-piridinona
NaH, BrCH2COOtBu THF
Ph O
Zmesi benzil 6-metil-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinilkarbamata (6.00 g, 39.2 mmol) in trietilamina (5,5 ml, 39,2 mmol) v brezvodnem dioksanu (72 ml_) med mešanjem dodamo DPPA (8.5 mL, 39.2 mmol) in segrevamo pri temperaturi refluksa 16 ur. Nato dodamo trietilamin (5.5 ml, 39.2 mmol) in benzilni alkohol (4,2 mL, 36,8 mmol) ter refluktiramo še dodatnih 24 ur. Reakcijsko zmes uparimo pod znižanim tlakom, preostanku dodamo diklormetan (130 mL) in nasičeno raztopino NaCI (130 mL), ki jo nakisamo z1M HCI do pH = 1 (43 mL). Vodno fazo dvakrat ekstrahiramo z diklormetanom ter združene organske faze nato spiramo z nasičeno raztopino NaHCO3, z nasičeno raztopino NaCI ter sušimo s sušilnim sredstvom (Na2SO4). Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter produkt prekristaliziramo iz metanola, da dobimo 4,95 g (19,2 mmol) trdne rjave spojine, η = 49 %
T,a, = 178-179°C
-2020
| 3-benziloksikarboniiamino-6-metil-2-piridinon | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[cm‘1] = 3390, 2798, 1730, 1647, 1522, 1471, 1201, 1042, 753, 698 |
| MS (El) | m/z (%) = 258 (M+, 25), 91 (100) |
| NMR CDCI3i 300 MHz | 5[ppm] = 2.32 (s, 3H, CH3), 5.23 (s, 2H, PhCH2), 6.09 (d, 1H, J = 7,53 Hz, piridinon H-5), 7.34-7.46 (m, 5H, Ph), 7.69 (razširjen s, 1H, Cbz NH), 8.07 (d, 1H, J= 7,16 Hz, piridinon H-4). |
KORAK 2: Sinteza 3-benziloksikarbonilamino-6-metil-1-f-Bu-metilenkarboksi-2-piridinona
NaH, BrCH2COOtBu THF_
Ph^O
Zmes 3-benziloksikarbonilamino-6-metil-2-piridinona (4.91 g, 19.0 mmol) v brezvodnem THF (50 ml_) ohladimo na 0°C ter med mešanjem dodamo NaH (0.50 g, 20.9 mmol). Nastali raztopini dodamo f-Bu-bromoacetat (4.3 ml_, 25.7 mmol) in po nekaj minutah se tvoril oborina. Reakcijsko zmes nato med mešanjem počasi segrejemo na sobno temperaturo. Po treh urah topilo uparimo pod znižanim tlakom, preostanku dodamo vodo in nasičeno raztopino NaCl (20 mL) v razmerju 1:1 ter ekstrahiramo s THF in CH2CI2 (65 mL) v razmerju 6:1. Organsko fazo sušimo s sušilnim sredstvom (Na2SO4) in topilo uparimo pod znižanim tlakom. Trden produkt prelijemo s heksanonom in ga odfiltriramo. Dobimo 6.19 g (16.6 mmol) trdne sivorjave spojine.
η = 87%
T,a, = 127-130°C
-2121
| 3-benziloksikarbonilamino-6-metil-1-f-Bu-metilenkarboksi-2-piridinon | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[cm’1] = 3234, 2954, 1748, 1718, 1654, 1530, 1366, 1219, 1149, 1058, 974, 778, 567 |
| MS (El) | m/z (%) = 372 (M+, 33), 91 (100) |
| NMR CDCI3, 300 MHz | 5[ppm] = 1.49 (s, 9H, f-Bu), 2.27 (s, 3H, CH3), 4.76 (s, 2H, PhCH2), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.11 (d, 1H, J=8,29 Hz, H-5), 7.32-7.40 (m, 5H, Ph), 7.77 (razširjen s, 1H, NH), 7.96 (d, 1H, J=7,92 Hz, piridinon H-4). |
KORAK 3: Sinteza 3-amino-6-metil-1-/-Bu-metilenkarboksi-2-piridinona
H2(60 psi), Pd(OH)2
EtOH/H2O ---
OtBu
Spojini 3-benziloksikarbonilamino-6-metil-1-/-Bu-metilenkarboksi-2-piridinona (6.19 g, 16.6 mmol) v reaktorju hidrogenatorja dodamo zmes etanola in vode (77 mL) v razmerju 4:1 in nekaj minut prepihavamo z argonom. Med prepihavanjem dodamo Pd(OH)2 (0.613 g) in katalitsko hidrogeniramo v hidrogenatorju pri pogojih: p(H2) =100 psi, t = 2h. Reakcijsko zmes filtriramo prek Celita in topilo uparimo pod znižanim tlakom. Da dobimo trden produkt, večkrat dodamo etanol in azeotropno zmes z vodo oddestiliramo pod znižanim tlakom. Dobimo 3.18 g (13.4 mmol) sivega produkta.
η = 79%
T,ai = 97-100°C
-2222
| 3-amino-6-metil-1-f-Bu-metilenkarboksi-2-piridinon | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[crri1] = 3434, 3324, 2976, 1746, 1649, 1595, 1357, 1233, 1152, 785 |
| MS (El) | m/z (%) = 238 (M+, 25), 182 (100) |
| NMR CDCI3, 300 MHz | 6[ppm] =1.50 (s, 9H, f-Bu), 2.21 (s, 3H, CH3), 4.06 (razširjen s, 2H, NH2), 4.78 (s, 2H, NCH2), 5.93 (d, 1H, J=7,16 Hz, piridinon H-5), 6.51 (d, 1H, J=7,16 Hz, piridinon H-4). |
KORAK 4: Sinteza 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-f-Bu-metilenkarboksi-2-piridinona
OtBu
BnSO2CI piridin
Raztopini S-amino-S-metil-l-f-Bu-metilenkarboksi^-piridinona (3.04 g, 12.1 mmol) v piridinu (30 mL) ohlajeni na 0°C dodamo benzilsulfonilklorid (2.67 g, 15.1 mmol). Med mešanjem reakcijske zmesi nastane oborina. Po eni uri topilo uparimo pod znižanim tlakom in produkt porazdelimo med diklormetan in 10% KHSO4. Vodno fazo še dvakrat ekstrahiramo z diklormetanom. Združene organske faze sušimo s sušilnim sredstvom in topilo uparimo pod znižanim tlakom. Dobimo rjavordeč produkt, ki ga suspendiramo v EtOAc in segrevamo do temperature refluksa, nato ohladimo in filtriramo. Dobimo 2.56 g (6.52 mmol) produkta roza barve.
η = 51%
T,ai = 177-180°C
-2323
| 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-f-Bu-metilenkarboksi-2-piridinon | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[cm‘1] = 3149, 1740, 1652, 1598, 1454, 1365, 1230, 1137, 887, 771, 540 |
| MS (El) | m/z (%) = 392 (M+, 35), 181 (100) |
| NMR CDCI3, 300 MHz | 6[ppm] = 1.53 (s, 9H, f-Bu), 2.28 (s, 3H, CH3), 4.33 (s, 2H, PhCH2), 4.77 (s, 2H, NCH2), 6.03 (d, 1 H, J = 7,54 Hz, H-5), 7.22-7.36 (m, 7H, Ph, piridinon H-4, SO2NH). |
KORAK 5: Sinteza 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-metilenkarboksi-2-piridinona.
V suspenzijo 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-f-Bu-metilenkarboksi-2-piridinona (2,32 g, 5,91 mmol) v etilacetatu, ohlajeno na 0°C, med mešanjem uvajamo plinasti HCI, dokler ne nastane raztopina. S HCI nasičeno raztopino pustimo mešati še eno uro pri sobni temperaturi, medtem pa nastane gosta oborina. Produkt odfiltriramo in dobimo 1.95 g (5.80 mmol) spojine rahlo roza barve.
η = 98%
T,a, = 184-187°C
| 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-metilenkarboksi-2-piridinon | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[cm‘1] = 3145, 1713, 1654, 1601, 1457, 1368, 1258, 1150, 1030, 877, 698, 540 |
| MS (El) | m/z (%) = 336 (M+, 30), 91 (100) |
-2424
| NMR CDCI3, 300 MHz | 5[ppm] = 2.27 (s, 3H, CH3), 4.52 (s, 2H, PhCH2), 4.78 (s, 2H, NCH2), 6.10 (d, 1H, J= 8.29 Hz, piridinon H-5), 7.13 (d, 1H, J= 7.54 Hz, piridinon H-4), 7.31-7.37 (m, 5H, Ph), 8.63 (s, 1H, NH). |
KORAK 6: Sinteza 2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1 (2ΑΥ)piridinil]-A/-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-il)acetamida.
Raztopini 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-metilenkarboksi-2-piridinona ( 94.1 mg, 0.28 mmol) in 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamine dihidrohlorida (58.8 mg, 0.28 mmol) v 1 mL DMF dodamo HOBt (42.8 mg, 0.28 mmol). Z /V-metilmorfolinom uravnamo pH raztopine na 8 in dodamo EDC (53.7 mg, 0.28 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Uparimo topilo, preostanek prelijemo z etilacetatom in nasičeno raztopino NaHCO3. Vodno fazo 3 krat ekstrahiramo z etilacetatom ter nato združene organske faze spiramo z nasičeno raztopino NaCI, sušimo z MgSO4, filtriramo ter topilo uparimo pod znižanim tlakom. Po čiščenju s kolonsko kromatografijo (silikagel , topilo za spiranje CH2CI2/MeOH = 9/1) dobimo 48 mg (38 %) bele trdne spojine.
η = 38 %
Tta, = 187-190°C
| 2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1(2H)piridinil]-/V-(4,5,6,7-tetrahidro-2ft-indazol-5- il)acetamid | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[cm'1] = 3290, 2936, 1652, 1567, 1445, 1360, 1154, 879, 694, 546 |
-2525
| MS (FAB) | m/z (%) = 456 (MH+, 53), 154 (100) | ||
| NMR, DMSO-de, 300 MHz | 6[ppm] = 1.71-1.81, 1.87-1.98, 2.34-2.45, 2,57-2,85 (4 * m, 6H, 4-CH2, 6- CH2, 7-CH2), 2.25 (s, 3H, CH3-6'), 3.90-4.04 (m, 1H, CH-5), 4.51 (s, 2H, PhCH2), 4.72 (s, 2H, NCH2), 6.08 (d, 1H, J= 7.54 Hz, CH-5'), 7.12 (d, 1H, J = 7.53 Hz, CH-4'), 7.32-7.37 (m, 5H, Ph), 7.96 (s, 1H, CH-3), 8,32 (d, 1H, J = 7.16 Hz, CONH), 8.53 (razširjen s, 1H, SO2NH), 12.31 (razširjen s, 1H, NH-2) | ||
| CHN za C22H2sNsO4Sx 0.5 H2O | Izračunana vrednost | Izmerjena vrednost | |
| %C | 56.88 % | 57,07 | |
| % H | 5,64 % | 5,54 | |
| % N | 15,08% | 14,84 |
PRIMER 2: Sinteza 2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1 (2/-/)piridinil]-A/-(2-metiI4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)acetamida.
Raztopini 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-metilenkarboksi-2-piridinona ( 94.1 mg, 0.28 mmol) in 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamin hidroklorida (50.3 mg, 0.27 mmol) v 1 ml_ DMF dodamo HOBt (42.8 mg, 0.28 mmol). Z /V-metilmorfolinom uravnamo pH raztopine na 8 in dodamo EDC (53.7 mg, 0.28 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Uparimo topilo, preostanek prelijemo z etilacetatom in nasičeno raztopino NaHCO3. Vodno fazo 3 krat ekstrahiramo z etilacetatom ter nato združene organske faze
-2626 spiramo z nasičeno raztopino NaCI, sušimo z MgSO4, filtriramo ter topilo uparimo pod znižanim tlakom. Po čiščenju s kolonsko kromatografijo (silikagel, topilo za spiranje CH2CI2/MeOH = 9/1) dobimo 79 mg (63 %) bledo rumene trdne spojine.
η = 63 %
T« = 203-208°C
| 2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1(2H)piridinil]-/\/-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-il)acetamid | |||
| ANALIZA | REZULTATI | ||
| IR (KBr) | v[cm'1] = 3311, 3129, 2934, 1657, 1608, 1536, 1455, 1366, 1222, 1140, 1023, 882, 791, 696, 541 | ||
| MS (FAB) | m/z (%) = 470 (MH+, 100) | ||
| NMR CDCI3, 300 MHz | 5[ppm] = 1.87-2.05, 2.48-2.56, 2.73-2.80, 2.88-2.95 (4 * m, 6H, CH2-4, CH2-6, CH2-7), 2.45 (s, 3H, CH3-6'), 3.83 (s, 3H, CH3-2), 4.15-4.25 (m, 1H, CH-5), 4.29 (s, 2H, PhCH2), 4.50 (s, 2H, NCH2), 6.07 (d, 1H, J = 7.91 Hz, CH-5'), 6.80 (d, 1H, J= 7.53 Hz, CONH), 7.05 (s, 1H, CH-3), 7.21-7.37 (m, 6H, Ph, SO2NH), 7.37 (d, 1H, J = 7.91 Hz, CH-4'). | ||
| CHN za C23H27N5O4S | Izračunana vrednost | Izmerjena vrednost | |
| %C | 58,83 % | 58,80 % | |
| % H | 5,80 % | 5,79 % | |
| % N | 14,91 % | 14,58 % |
PRIMER 3: Sinteza 2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1(2/-/)piridinil]-/V-(4,5,6,7tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)acetamida.
-2727
Raztopini 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-metilenkarboksi-2-piridinona (148.6 mg, 0.44 mmol) in 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetanamin dihidroklorida (99.0 mg, 0.44 mmol) v 1 ml_ DMF dodamo HOBt (67.6 mg, 0.44 mmol). Z /V-metilmorfolinom uravnamo pH raztopine na 8 in dodamo EDC (84.7 mg, 0.44 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Uparimo topilo, preostanek prelijemo z etilacetatom in nasičeno raztopino NaHCO3. Vodno fazo 3 krat ekstrahiramo z etilacetatom ter nato združene organske faze spiramo z nasičeno raztopino NaCI, sušimo z MgSO4, filtriramo ter topilo uparimo pod znižanim tlakom. Po čiščenju s kolonsko kromatografijo (silikagel, topilo za spiranje CH2CI2/MeOH = 9/1) dobimo 128 mg (62 %) bele trdne spojine.
η = 62 %
Tta,= 105-107°C
| 2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1(2H)piridinil]-/V-(4,5,6,7-tetrahidro-2/7-indazol-5- | |
| ilmetiljacetamid | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[cm'1] = 3302, 2925, 1649, 1569, 1445, 1361, 1152, 768, 541 |
| MS (FAB) | m/z (%) = 470 (MH+, 100) |
-2828
| NMR CDCI3i 300 MHz | 6[ppm] = 1.42-1.56 (m, 1H, CH-5), 1.88-2.01 (m, 2H, CH2-6), 2.17-2.26, 5.51-2.61, 2.65-2.78 (3 * m, 4H, CH2-4, CH2-7), 2.46 (s, 3H, CH3-6'), 3,21-3.38 (m, 2H, CONHCH2), 4.29 (s, 2H, PhCH2), 4.54 (s, 2H, NCH2), 6.08 (d, 1H, J = 7.92 Hz, CH-5'), 7.12-7.29 (m, 8H, Ph, CH-3, SO2NH, CONH), 7.39 (d, 1 H, J = 7.54 Hz, CH-4'). | ||
| CHN za C23H27N5O4S χθ,5 H2O | Izračunana vrednost | Izmerjena vrednost | |
| %C | 57.72 % | 57,64 % | |
| % H | 5,90 % | 5,93 % | |
| % N | 14,63 % | 14,23 % |
PRIMER 4: Sinteza 2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1(2/7)piridinil]-/\/-[(2-metil4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)metil]acetamida.
,n-ch3
HCI
ch3
Raztopini 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-metilenkarboksi-2-piridinona (110 mg, 0.33 mmol) in 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetanamin hidroklorida (65.0 mg, 0.31 mmol) v 1 mL DMF dodamo HOBt (49.9 mg, 0.33 mmol). Z A/-metilmorfolinom uravnamo pH raztopine na 8 in dodamo EDC (62.5 mg, 0.334 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Uparimo topilo, preostanek prelijemo z etilacetatom in nasičeno raztopino NaHCO3. Vodno fazo 3 krat ekstrahiramo z etilacetatom ter nato združene
-2929 organske faze spiramo z nasičeno raztopino NaCI, sušimo z MgSO4, filtriramo ter topilo uparimo pod znižanim tlakom. Po čiščenju s kolonsko kromatografijo (silikagel, topilo za spiranje CH2CI2/MeOH = 9/1) dobimo 101 mg (64 %) bledo rumene trdne spojine.
η = 64 %
Tta, = 105-107°C
| [3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1(2H)piridinil]-/V-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-il)metil]acetamid | |||
| ANALIZA | REZULTATI | ||
| IR (KBr) | v[cm'1] = 3327, 3118, 2922, 1656, 1611, 1452, 1366, 1145, 870, 775, 547 | ||
| MS (FAB) | m/z (%) = 484 (MH+, 100) | ||
| NMR CDCI3, 300 MHz | 8[ppm] = 1.46-1.54 (m, 1H, CH-5), 1.88-2.03 (m, 2H, CH2-6), 2.13-2.25, 2.53-2.82 (2 * m, 4H, CH2-4, CH2-7), 2.46 (s, 3H, CH3-6’), 3.22-3.38 (m, 2H, CONHCH2), 3.78 (s, 3H, CH3-2), 4.29 (s, 2H, PhCH2), 4.53 (s, 2H, NCH2), 6.07 (d, 1H, J = 7.54 Hz, CH-5’), 6.95 (razširjen d, 1H, CONH), 6.98 (s, 1H, CH-3), 7.71-7.30 (m, 5H, Ph), 7.38 (d, 1H, J= 7.54 Hz, CH- 4'), 8.03 (razširjen s, 1H, SO2NH). | ||
| CHN Za C24H29NsO4S | Izračunana vrednost | Izmerjena vrednost | |
| %C | 59,61 | 59,05 | |
| %H | 6,04 | 6,02 | |
| %N | 14,48 | 13,71 |
PRIMER 5: Sinteza /V-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-kinazolinil)metil]-2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso-1(2H)-piridinil]acetamida.
-3030
Raztopini 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-metilenkarboksi-2-piridinona (104 mg, 0.31 mmol) in 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetanamin hidroklorida (55 mg, 0.31 mmol) v 1 mL DMF dodamo HOBt (47.3 mg, 0.31 mmol). Z /V-metilmorfolinom uravnamo pH raztopine na 8 in dodamo EDC (59.2 mg, 0.31 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Topilo uparimo in preostanku dodamo etanol. Izpadlo oborino odfiltriramo in dobimo 61 mg bele trdne spojine.
T,ai = 210-213°C
| /V-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-kinazolinil)metil]-2-[3-[(benzil-sulfonil)amino]-6-metil-2-okso- | |
| 1 (2 H)-piridinil]acetamid | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[cm'1] = 3363, 1673, 1644, 1587, 1465, 1355, 1151, 782, 544 |
| MS (FAB) | m/z (%) = 497 (MH+, 45) |
| NMR DMSO-d6, 300 MHz | 6[ppm] = 1.34-1.47 (m, 1H, CH-6), 1.78-1.94 (m, 2H, CH2-7), 2.13-2.26, 2.27 (s, 3H, CH3-6'), 2.54-2.67 (2 * m, 4H, CH2-5, CH2-8), 3.10-3.18 (m, 2H, CONHCHs), 4.51 (s, 2H, PhCH2), 4.73 (s, 2H, NCH2), 6.08 (d, J = 7,54 Hz, CH-5'), 6.20 (s, 2H, NHz-2), 7.13 (d, J = 7,54 Hz, CH-4'), 7.20-7.38 (m, 5H, Ph), 7.91 (s, 1H, CH-4), 8.33 (razširjen t, 1H, CONH), 8.57 (s, 1H, SO2NH). |
PRIMER 6: Sinteza /V-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-[3-[(benzilsulfonil) amino]-6-metil-2-okso-1(2A7)-piridinil]acetamida.
-3131
Raztopini 3-benzilsulfonilamino-6-metil-1-metilenkarboksi-2-piridinona (150 mg, 0.45 mmol) in 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamin hidrobromida (134 mg, 0.41 mmol) v 1 mL DMF dodamo HOBt (70 mg, 0.45 mmol). Z /V-metilmorfolinom uravnamo pH raztopine na 8 in dodamo EDC (88 mg, 0.45 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Dodamo etilacetat in nasičeno razt. NaHCO3. Vodno fazo 3 krat ekstrahiramo z etilacetatom ter nato združene organske faze spiramo z nasičeno raztopino NaCI, sušimo z MgSO4, filtriramo ter topilo uparimo pod znižanim tlakom. Po čiščenju s kolonsko kromatografijo (silikagel, topilo za spiranje ChkCh/MeOH = 9/1) dobimo 98 mg (49 %) umazano bele trdne spojine.
η = 49 %
T,al = 225-229 °C
| /V-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-[3-[(benzilsulfonil)amino]-6-metil-2-okso- 1 (2 H)-pi ridiniljacetam id | |
| ANALIZA | REZULTATI |
| IR (KBr) | v[cm'1] = 3429, 3243, 1705, 1648, 1438, 1302, 1158, 781, 696, 565 |
| MS (FAB) | m/z (%) = 488 (MH+, 100) |
-3232
| NMR DMSO-d6, 300 MHz | 6[ppm] = 1.69-1.93, 2.42-2.50, 2.52-2.58, 2.72-2.82 (4*m, 6H, CH2-4, CH2- 5, CH2-7), 2.25 (s, 3H, CH3-6’), 4.03-4.07 (m, 1H, CH-6), 4.51 (s, 2H, PhCH2), 4.71 (s, 2H, NCH2), 6.08 (d, J = 7,53 Hz, CH-5'), 6.66 (s, 2H, NH2- 2), 7.12 (d, J = 7,53 Hz, CH-4'), 7.32-7.37 (m, 5H, Ph), 8.38 (d, J = 7,54 Hz, 1H, CONH), 8.54 (s, 1H, SO2NH). |
PRIMER 7: Rezultati testiranj spojin na inhibicijo trombina in tripsina
| Struktura spojine | Ki trombin (μΜ) | Ki tripsin (μΜ) | Ki tripsin/ Ki trombin | ||
| fj I ck | O | ->1' JO” | 4.7 | 438.4 | 93.27 |
| H | |||||
| 0 | X?-cH= | 25.0 | 806.5 | 32.3 | |
| 0.21 | 376 | 1790.5 | |||
| •v s | XrtH· | 11.8 | 557.2 | 47.22 | |
| 0 | 6.9 | 640 | 92 |
-3333
Univerza v Ljubljani Fakulteta za farmacijo
Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov d.d.
Claims (7)
1. Spojine s splošno formulo (I) v kateri pomenijo:
R1,
R1OCO,
R1CO,
R1SO2, (R1)m(CH2)nNHqCO, kjer je n lahko 0, 1, 2, 3 ali 4, kjer je m lahko 1 ali 2 in kjer je q lahko 0 ali 1, s pogojem, da kadar je n 1, 2, 3 ali 4, je q lahko 1 in m je lahko 1, kadar je n 0, je m lahko 1 ali 2 in q je lahko 0 ali Tin kadar je n 0, in m je 2 in q je 0, sta R1 lahko enaka ali različna;
R2(CH2)n, (R2)(OR2)CH(CH2)p, (R2)2CH(CH2)n,
R2O(CH2)p, kjer je n lahko 0, 1, 2, 3 ali 4, kjer je p lahko 1, 2, 3 ali 4, kjer je n lahko 0, 1, 2, 3 ali 4 in R2 sta lahko enaka ali različna in kjer je p lahko 1, 2, 3 ali 4;
R2:
vodik,
-3535 fenil, ki je lahko nesubstituiran ali substituiran z enim ali več C1.4 običajnim ali razvejanim alkilom, z linearno ali razvejano Cim alkoksi skupino, s halogenom, s trifluorometilno skupino, s hidroksi skupino, z COOH ali z CONH2, naftil, bifenil,
5- do 7- členski monociklični ali 9- do 10- členski biciklični heterociklični obročni sistem, ki je lahko substituiran ali nesubstituiran in ki lahko vsebuje poleg ogljikovih atomov do 3 heteroatome izbrane med N, O in S,
COOR4, linearni ali razvejani alkil,
C3.7 cikloalkil ali
C7.i2 biciklični alkil;
vodik,
C-Μ linearni ali razvejani alkil, C3-7 cikloalkil ali trifluorometilna skupina;
R4:
vodik ali
C-Μ linearni ali razvejani alkil;
B:
(CH2)k, kjer je k lahko 0 ali 1;
A je izbran med naslednjimi radikali:
-3636 η = 0, 1 v kateri pomeni X: S, NH ali O, v kateri pomeni Y: N ali CH,
-3737
R5:
vodik ali NH2;
R6:
vodik ali NH2;
R7:
vodik, NH2 ali NHC(NH)NH2;
R8:
vodik, CH3, Et, propil, ciklopropil ali C(NH)NH2;
v obliki čistih diastereomerov ali zmesi diastereomerov in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
2. Spojine s formulo (I) po zahtevku 1 za uporabo kot terapevtsko učinkovite snovi.
3. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) po zahtevku 1, označen s tem, da fragment o
v katerem imata R1 in W enak pomen kot v zahtevku 1, kondenziramo s fragmentom A-B-NH2, v katerem imata A in B enak pomen kot v zahtevku 1, z uporabo reagentov za tvorbo peptidne vezi in nato v primeru, da je fragment A vseboval zaščitno skupino, to odstranimo.
4. Uporaba spojin s formulo I po zahtevku 1 za pripravo zdravil, ki zavirajo trombin in nastajanje fibrina ter nastajanje trombusov.
5. Farmacevtski pripravki označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito množino spojine s formulo I po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi.
-3838
6. Farmacevtski pripravki po zahtevku 5 označeni s tem, da se uporabljajo za zaviranje trombina v krvi človeka in drugih sesalcev.
7. Farmacevtski pripravki po zahtevku 5 označeni s tem, da se uporabljajo za zaviranje tvorbe fibrina v krvi človeka in drugih sesalcev.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100309A SI21097A (sl) | 2001-12-04 | 2001-12-04 | Inhibitorji trombina |
| AU2002351076A AU2002351076A1 (en) | 2001-12-04 | 2002-12-03 | Thrombin inhibitors |
| EP02785788A EP1451175A1 (en) | 2001-12-04 | 2002-12-03 | Thrombin inhibitors |
| PCT/IB2002/005079 WO2003048155A1 (en) | 2001-12-04 | 2002-12-03 | Thrombin inhibitors |
| US10/497,328 US7524871B2 (en) | 2001-12-04 | 2002-12-03 | Thrombin inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100309A SI21097A (sl) | 2001-12-04 | 2001-12-04 | Inhibitorji trombina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21097A true SI21097A (sl) | 2003-06-30 |
Family
ID=20433020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200100309A SI21097A (sl) | 2001-12-04 | 2001-12-04 | Inhibitorji trombina |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7524871B2 (sl) |
| EP (1) | EP1451175A1 (sl) |
| AU (1) | AU2002351076A1 (sl) |
| SI (1) | SI21097A (sl) |
| WO (1) | WO2003048155A1 (sl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0417635A (pt) * | 2003-12-18 | 2007-03-27 | Astrazeneca Ab | composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento de uma condição onde a inibição de trombina é benéfica, e, processo para a preparação de um composto |
| CN101243069A (zh) * | 2005-06-17 | 2008-08-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 凝血酶抑制剂2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶衍生物 |
| EP2560966B1 (en) | 2010-03-30 | 2021-01-06 | Verseon International Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
| EP2970141B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-26 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
| ES2853483T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-09-16 | Verseon Int Corporation | Compuestos aromáticos multisustituidos como inhibidores de la serina proteasa |
| BR112017004704A2 (pt) | 2014-09-17 | 2018-01-23 | Verseon Corp | composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou distúrbio em um indivíduo |
| US10532995B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-01-14 | Verseon Corporation | Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors |
| BR112021000515A2 (pt) | 2018-07-13 | 2021-04-06 | Verseon International Corporation | Composto, pró-fármaco do composto, composição farmacêutica, método para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio num indivíduo, comprimido, e, processo de fabricação de um comprimido. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011158A (en) * | 1994-12-13 | 2000-01-04 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| AU703744B2 (en) | 1995-06-27 | 1999-04-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone-thrombin inhibitors |
| AU720616B2 (en) | 1996-02-22 | 2000-06-08 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| US5668289A (en) | 1996-06-24 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| CA2283704A1 (en) | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| JP2002516326A (ja) * | 1998-05-26 | 2002-06-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イミダゾピリジン系トロンビン阻害薬 |
| CA2379416A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents |
| US6506754B1 (en) | 2000-04-14 | 2003-01-14 | Corvas International, Inc. | Non-covalent thrombin inhibitors |
| AU2001255399A1 (en) | 2000-04-14 | 2001-10-30 | Corvas International, Inc. | Pyridine and pyrazine derivatives as thrombin inhibitors |
-
2001
- 2001-12-04 SI SI200100309A patent/SI21097A/sl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-03 US US10/497,328 patent/US7524871B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-03 WO PCT/IB2002/005079 patent/WO2003048155A1/en not_active Ceased
- 2002-12-03 EP EP02785788A patent/EP1451175A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-03 AU AU2002351076A patent/AU2002351076A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050165034A1 (en) | 2005-07-28 |
| EP1451175A1 (en) | 2004-09-01 |
| WO2003048155A1 (en) | 2003-06-12 |
| AU2002351076A1 (en) | 2003-06-17 |
| US7524871B2 (en) | 2009-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4589529B2 (ja) | Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| EP0820287B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| AU715305B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| PL195551B1 (pl) | Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania | |
| US6117888A (en) | Thrombin inhibitors | |
| JP2010150275A (ja) | ピラジノントロンビン阻害剤 | |
| SI21097A (sl) | Inhibitorji trombina | |
| US6147078A (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
| EP1287018B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6462050B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| SI21137A (sl) | Derivati azafenilalanina | |
| AU741766B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6350745B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6004976A (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6133297A (en) | Thrombin inhibitors | |
| EP1027333A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| SI20025A (sl) | Novi trombinski inhibitorji, njihova priprava in uporaba |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100709 |