KR20180069788A - Pi3k 저해제 및 hdac 저해제를 포함하는 조성물 - Google Patents

Pi3k 저해제 및 hdac 저해제를 포함하는 조성물 Download PDF

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스티븐 조셉 셔틀워스
앤드류 데이비드 웨일
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카루스 떼라퓨틱스 리미티드
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Abstract

본 발명은 적어도 1종의 화학식 I의 PI3K 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 HDAC 저해제, 예컨대, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 적어도 1종의 PI3K 저해제, 예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 적어도 1종의 화학식 II의 HDAC 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

PI3K 저해제 및 HDAC 저해제를 포함하는 조성물
본 발명은 부류 IA 포스포이노시타이드 3-키나제 효소, PI3K-p110δ 및 PI3K-p110β의 저해제로서 작용하는 화합물, 및 히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase: HDAC)의 저해제로서 작용하는 화합물을 포함하는 신규한 병용물에 관한 것이다. 이러한 병용물은 요법에서, 예를 들어, 암, 면역 및 염증 질환의 요법(therapy)에서 유용하다.
포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K)는, 세포 과정의 범위를 제어하는 신호 전달 통로의 네트워크의 조절에 관여하는, 지질 키나제의 패밀리를 구성한다. PI3K은, 이의 기질 특이성에 기초하여 부류 I, II 및 III이라는 명칭의, 세 가지 다른 하위 패밀리로 분류된다. 클래스 IA PI3K은 p85α, p85β 또는 p55δ의 세 가지 조절 소단위 중의 하나와 복합체화되는, p110α, p110β 또는 p110δ의 촉매 소단위를 보유한다. 부류 IA PI3K는 수용체 타이로신 키나제, 항원 수용체, G-단백질 결합 수용체(GPCR), 및 사이토카인수용체에 의해 활성화된다. 부류 IA PI3K는 주로 하류 표적 AKT를 활성화시키는 제 2 메신저인, 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트라이인포스페이트(PI(3,4,5)P3)를 생성한다. AKT의 생물학적 활성화의 결과는 종양 세포 진행, 증식, 생존 및 성장을 포함하며, PI3K/AKT 통로가 많은 인간 암에서 조절 장애로 되는 것을 시사하는 상당한 증거가 있다. 이에 더하여, PI3K 활성도는 내분비학, 심혈관 질환, 면역 장애 및 염증에 연루되었다. PI3K-p110δ가 면역 및 염증성 세포들의 보충 및 활성화에 핵심적인 역할을 한다는 것이 확립되었다. PI3K-p110δ는 또한 수많은 인간 종양에서 상향 조절되어 종양 세포 증식 및 생존에 주된 역할을 한다
p110β 및 p110δ 활성도를 조절할 수 있는 화합물은 암 및 면역 및 염증 장애에서 중요한 치료적 잠재성을 갖는다.
HDAC 및 아연 금속효소는 아세틸화 라이신 잔기의 가수분해를 촉매한다. 히스톤에서, 이것은 라이신을 이의 양자화된 상태로 복귀시키고, 진핵 전사 제어의 전체적인 메커니즘이어서, 그 결과 뉴클레오좀에서 DNA의 치밀한 패키징을 초래한다. 또한, 가역적 라이신 아세틸화는 비-히스톤 단백질에 대한 중요한 조절 과정이다. 따라서, HDAC를 조절할 수 있는 화합물은 중요한 치료적 잠재성을 갖는다.
HDAC 저해제와 PI3K 저해제의 병용물은, 예를 들어, WO2015054355에 개시되어 있다.
본 발명은 부분적으로는 본 명세서에 개시된 것들과 같은 소정의 PI3K 화합물과 본 명세서에 개시된 것들과 같은 소정의 HDAC 화합물의 병용물에 관한 것이다. 이러한 병용물은 개별 성분에 관하여 상승작용적일 수 있고 따라서 개선을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이들은 더 낮은 용량이 투여될 수 있게 한다. 본 발명은 적어도 부분적으로 본 명세서에서 제시된 데이터에 기초한다.
본 명세서에 개시된 소정의 PI3K 저해제는 또한 PCT/GB2015/050396(2015년 8월 19일에 미공개 상태, 이의 내용은 참고로 본 명세서에 편입됨)에 개시되어 있다. 이러한 저해제는 WO2011/021038(이것은 또한 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 화합물에 비해서 증가된 활성도 및/또는 생체이용률을 가질 수 있다.
본 명세서에 개시된 소정의 HDAC 저해제는 또한 WO2014/181137(이것은 또한 참고로 본 명세서에 편입됨)에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명은, 부분적으로는,
a) 하기 화학식 I의 PI3K 저해제 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 같은 HDAC 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여; 또는
b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 염과 같은 PI3K 저해제를 화학식 II의 HDAC 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
W는 O, N-H, N-(C1-C10 알킬) 또는 S이고;
각각의 X는, 각 경우에 대해서, 독립적으로 CH, CR3, 또는 N으로부터 선택되며;
R1은 N 또는 O으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 또는 불포화, 임의로 치환된 복소환이고;
R2는 L-Y이며;
각각의 L은 직접 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알켄일렌 및 C2-C10 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 N 또는 O로부터 각각 독립적으로 선택된 최대 4개의 헤테로원자(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자)를 함유하고 그리고 총 5 내지 12개의 탄소 또는 헤테로원자를 포함하는, 임의로 치환된 융합된, 가교된 또는 스피로환식 비방향족 복소환이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 할로겐, 플루오로 C1-C10 알킬, O- C1-C10 알킬, -NH-C1-C10 알킬, S-C1-C10 알킬, O-플루오로 C1-C10 알킬, NH-아실, NH-C(O)-NH-C1-C10 알킬, C(O)-NH-C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다;
Figure pct00002
식 중,
각각의 R'은 독립적으로 H 및 QR1로부터 선택되고;
각각의 Q는 독립적으로 결합, CO, CO2, NH, S, SO, SO2 또는 O로부터 선택되며;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10 사이클로알킬, 할로겐, C1-C10 알킬아릴, C1-C10 알킬 헤테로아릴 또는 C1-C10 헤테로사이클로 알킬로부터 선택되고;
각각 L은 독립적으로 5 내지 10-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되며;
W는 아연-결합기이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이며;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 할로, 나이트로, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐로부터 선택된 최대 3개의 치환기로 치환될 수 있으며; 그리고
각각의 알킬, 알켄일 또는 알킨일은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실로 치환될 수 있다.
위에서 기재된 조성물을 포함하는 키트 및 방법이 또한 제공된다.
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 C1-C10 알킬기를 의미한다. 바람직하게는, 이것은 C1-C6 알킬 모이어티이다. 더 바람직하게는, 이것은 C1-C4 알킬 모이어티이다. 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 t-부틸을 포함한다. 이것은 2가의, 예컨대, 프로필렌일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알켄일"은 C2-C10 알켄일기이다. 바람직하게는, 이것은 C2-C6 알켄일기이다. 더 바람직하게는, 이것은 C2-C4 알켄일기이다. 알켄일 라디칼은 모노- 또는 다이-치환될 수 있거나, 더 바람직하게는 모노치환될 수 있다. 그 예는 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 아이소프로펜일 및 1-부텐일을 포함한다. 이것은 2가의, 예컨대 프로펜일렌일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킨일"은 C2-C10 알킨일기 이것은 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직하게는, 이것은 C2-C4 알킨일기 또는 모이어티이다. 이것은 2가일 수 있다.
C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일 및 C2-C10 알킨일기의 각각은 서로 임의로 치환될 수 있으며, 즉, C2-C10 알켄일로 치환된 C1-C10 알킬일 수 있다. 이들은 또한 아릴, 사이클로알킬(바람직하게는 C3-C10), 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있다. 이들은 또한 할로겐(예컨대 F, Cl), NH2, NO2 또는 하이드록실로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 이들은 최대 10개의 할로겐 원자 또는 더 바람직하게는 최대 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오린이다. 예를 들어, 이들은 CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2, CF2CF3 또는 OCF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2 또는 OCF2CF3로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "플루오로 C1-C10 알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1-C10 알킬을 의미한다. 바람직하게는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오린 원자. "플루오로 C1-C10 알킬"의 예는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CF2CF3이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴"은 단환식, 이환식, 또는 삼환식 1가 또는 2가의 (적절하게는) 방향족 라디칼, 예컨대, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일을 의미하며, 이것은 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 할로, 나이트로, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐의 군으로부터 선택된 최대 5개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황, 예컨대, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 인돌릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 함유하는 단환식, 이환식 또는 삼환식 1가 또는 2가의 (적절하게는) 방향족 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼은 바람직하게는 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 할로, 나이트로, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐로부터 선택된 최대 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물에 있어서, 소정의 헤테로아릴기(즉, L 및 R3)는 R'에 부착된다. 그러나, 이것은 위에서 정의된 기로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환기로 더욱 치환될 수 있다. 바람직하게는, R'은 유일한 치환기이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "복소환" 또는 "헤테로사이클로 알킬"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 함유하는 1가 또는 2가의 탄소환식 라디칼이다. 바람직하게는, 이것은 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, 헤테로원자들 중 적어도 하나는 질소이다. 이것은 단환식 또는 이환식일 수 있다. 이것은 바람직하게는 포화어 있다. 복소환의 예는 피페리딘, 피페라진, 티오몰폴린, 몰폴린, 아제티딘 또는 옥세탄이다. 더 바람직하게는, 복소환은 몰폴린이다.
복소환식 고리는 단일- 또는 이중-불포화되어 있을 수 있다. 라디칼은 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 할로(예컨대 F), 나이트로, 사이아노, 카복시, C1-C3-할로알킬(예컨대 CF3), C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 상기 기에는 접미사 -엔이 뒤따를 수 있다. 이것은 해당 기가 2가, 즉, 링커기인 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "티올-보호기"는 전형적으로 하기이다:
(a) 티올기를 보호하기 위하여 티오에터를 형성하는 보호기, 예컨대, C1-C6 알콕시(예를 들어 메톡시), C1-C6 아실옥시(예를 들어 아세톡시), 하이드록시 및 나이트로, 피콜릴, 피콜릴-N-옥사이드, 안트릴메틸, 다이페닐메틸, 페닐, t-부틸, 아다만틸, C1-C6 아실옥시메틸(예를 들어 피발로일옥시메틸, 3급 부톡시카보닐옥시메틸)에 의해 임의로 치환된 벤질기;
(b) 티올기를 보호하기 위하여 모노티오, 다이티오 또는 아미노티오아세탈을 형성하는 보호기, 예컨대, C1-C6 알콕시메틸(예를 들어 메톡시메틸, 아이소부톡시메틸), 테트라하이드로피란일, 벤질티오메틸, 페닐티오메틸, 티아졸리딘, 아세트아마이드메틸, 벤즈아미도메틸;
(c) 티올기를 보호하기 위하여 티오에스터를 형성하는 보호기, 예컨대, 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 아세틸 및 이의 유도체, 벤조일 및 이의 유도체; 또는
(d) 티올기를 보호하기 위하여 카밤산 티오에스터를 형성하는 보호기, 예컨대, 카바모일, 페닐카바모일, C1-C6 알킬카바모일(예를 들어 메틸카바모일 및 에틸카바모일).
요약하면, 위에서 정의된 기의 각각, 즉, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 복소환, 헤테로사이클로 알킬은, 바람직하게는, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 아실, 할로(예컨대 플루오로), 나이트로, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐의 군으로부터 선택된 최대 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
-NH-C1-C10 알킬, NH-아실, NH-C(O)-NH-C1-C10 알킬 및 C(O)-NH-C1-C10 알킬은 또한 -N-C1-C10 알킬, N-아실, N-C(O)-N-C1-C10 알킬 및 C(O)-N-C1-C10 알킬로서 기재될 수 있음에 유의해야 한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 상기 기에는 접미사 -엔이 뒤따를 수 있다. 이것은 해당 기가 2가, 즉, 링커기인 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "융합된"은 유기 화학의 당해 기술의 범위 내에서 이의 유용한 의미를 취하도록 의도된다. 융합된 시스템, 예를 들어, 융합된 이환식 시스템은 2개의 고리가 2개, 단지 2개의 원자를 공유하는 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "가교된"은 유기 화학의 당해 기술의 범위 내에서 이의 유용한 의미를 취하도록 의도된다. 가교된 화합물은 맞물림 고리를 함유하는 화합물이다. 본 발명에 따르면, 브릿지헤드를 형성하는 가교된 비방향족 기의 원자는 3급 탄소 원자(나머지 원자가 수소인 경우) 또는 4급 탄소 원자(나머지 원자가 수소가 아님)이다. 브리지는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 단일 원자(예를 들어, O, S, N, C) 또는 원자의 사슬(예를 들어, 알킬)인 것으로 여겨질 수 잇다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "스피로환식"은 유기 화학의 당해 기술의 범위 내에서 이의 유용한 의미를 취하도록 의도된다. 예를 들어, 스피로환식 화합물은 고리가 단지 하나의 원자(스피로원자로 알려짐)를 통해서 부착되는 이환식이다. 고리는 크기가 상이할 수 있거나, 또는 동일한 크기일 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 동일한 원자를 통해서 연결된 2개의 고리는 비-방향족 복소환, 바람직하게는 헤테로사이클로 알킬이다. 예를 들어, 화학식 I의 스피로환식 비-방향족 기는 두 고리가 헤테로사이클로 알킬이고 동일한 원자, 바람직하게는 탄소 원자를 통해서 부착된 이환식일 수 있다.
비대칭 원자의 존재 또는 회전 규제 때문에 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 본 발명이 관련되는 화합물은, 각 카이럴 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 많은 입체이성질체로서, 또는 각 카이럴 축에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 기 - PI3K 저해제 및 HDAC 저해제
몇몇 실시형태에 있어서, PI3K 저해제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 피시틸리십, 닥톨리십, 알펠리십, 복스탈리십, 게다톨리십, 코판리십, 보르트만닌, 아피톨리십, 이델랄리십, 부파릴리십, 두벨리십, 필라랄리십, LY294002, GSK-2636771, AZD6482, PF-4989216, GS-9820, AMG319, SAR260301, ㎖N1117, PX-866, CH5132799, AZD8186, RP6530, GNE-317, PI-103, NU7441, HS-173, VS-5584, CZC24832, TG100-115, ZSTK474, AS-252424, AS-604850, NVP-BGT226, XL765, GDC-0032, A66, CAY10505, PF04691502, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226, CUDC-907, IC-87114, CH5132799, PKI-420, TGX-221 또는 PIK-90이다. 바람직하게는, PI3K 저해제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 본 발명의 PI3K 저해제는 PI3K-p110δ 저해제인(즉, 이는 델타 선택적인) 것이 바람직하다. 대안적으로, 이들은 PI3K-p110β 및 PI3K-p110δ 선택적일 수 있다(즉, 이들은 베타 및 델타 선택적이다).
몇몇 실시형태에 있어서, HDAC 저해제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 보리노스타트, 엔티노스타트, 파노비노스타트, 모세티노스타트, 벨리노스타트, 리콜리노스타트, 로미뎁신, 기비노스타트, 다시노스타트, 퀴시노스타트, 프라시노스타트, 렘스미노스타트, 드록시노스타트, 아벡시노스타트, RGFP966, AR-42, PCI34051, 트라이코스타틴 A, SB939, CI994, CUDC-907, 투바신, 키다마이드, RG2833, M344, MC1568, 투바스타틴 A, 스크립타이드, 발프로산, 나트륨 페닐부티레이트, 타스퀴니모드, 케베트린, HPOB, 4SC-202, TMP269, CAY10603, BRD73954, BG45, LMK-235, 넥스투라스타트 A, CG200745, CHR2845 또는 CHR3996이다. 바람직하게는, HDAC 저해제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 본 발명의 HDAC 저해제는 HDAC6 선택적인 것이 바람직하다. 예를 들어, 이는 HDAC1에 비해서 HDAC6에 대해서 선택적이다.
본 발명의 바람직한 기 - 화학식 I의 화합물
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 청구항 제1항에 정의된 바와 같지만, 추가적으로 적어도 하나의 R3이 NH2인 화합물일 수 있다.
바람직하게는, R1은 이하의 구조 중 어느 하나로 표현된다:
Figure pct00003
가장 바람직하게는, R1은 몰폴린이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시형태에 있어서, W는 산소 또는 황, 바람직하게는 산소이다.
바람직하게는 X는 CH이다.
바람직하게는 R3은 H, C1-C10 알킬, 할로겐 또는 플루오로 C1-C10 알킬이다. 더 바람직하게는 R3은 H이다.
바람직하게는, 화학식 I 중의 6,5-고리계는 인돌이다. 즉, R3은 수소이고 X는 CH이다.
R2는, 일반 화학식 I에 나타낸 바와 같이, 아릴기 상의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다. 그러나, R2는 피리딘 고리의 메타-위치에 부착되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 피리딘의 질소 원자가 원자수 1로 표지될 경우, R2는 3번 위치에 부착된다.
R2는 LY이다. 바람직하게는, L은 C1-C10 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌이다.
바람직하게는, Y는 N 또는 O로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 함유하고 총 5 내지 12개의 원자를 포함하는 임의로 치환된 가교된 또는 스피로환식 헤테로사이클로 알킬기이다.
바람직하게는, Y는 1개 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 더 바람직하게는, 헤테로원자 중 적어도 하나는 질소이고, Y는
이하에 바람직한 Y기에 나타낸 바와 같이, 질소 원자를 통해서 L에 결합된다:
Figure pct00004
식 중,
A는 O, S, NR4, 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알켄일렌 및 C2-C3 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 NR4, O 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 R4는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일 및 C1-C3 할로플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되고; 그리고
각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
바람직하게는, A는 O 또는 C1-C3 알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌이다.
바람직하게는, B는 O 또는 CH2, 가장 바람직하게는 O이다.
R4가 존재할 경우, 이것은 바람직하게는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로플루오로알킬이다. 더 바람직하게는, R4는 H이다.
바람직하게는, 각각의 m 및 n은 5-, 6- 또는 7-원 질소 함유 헤테로사이클로 알킬기를 형성하도록 선택된다. 바람직하게는, p는 1이다. 특히, A가 O, S 또는 NR4이면, p는 1이다.
Y는 바람직하게는 이환식, 더 바람직하게는 가교된 이환식 또는 스피로환식 이환식이다.
더욱더 바람직하게는, Y는 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00005
.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기로 표시되는 화합물이 제공된다:
Figure pct00006
, 여기서 Y 및 R3은 위에서 정의되어 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기로 표시되는 화합물:
Figure pct00007
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되되, 여기서:
R33은 독립적으로 각 경우에 H, 할로겐, NH-C1- 3알킬, NH2, C1- 6알킬 및 -O-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(여기서 C1- 6알킬은 각 경우에 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨);
R34는 H 또는 C1- 3알킬로부터 선택되며;
R44와 R45는, 이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐질 경우, 7-10원 이환식 스피로환 또는 가교된 복소환을 형성하며, 각각은 O, S, 또는 NR55, 로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 갖고, 여기서 R55는 H 또는 C1- 3알킬이다.
예를 들어, R44와 R45는, 이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐질 경우, 하기로 표시되는 7-8원 이환식 가교된 복소환을 형성할 수 있다:
Figure pct00008
식 중, D는 O, S 또는 NR55이고; E는 O 또는 (CH2)r이며, 여기서 r은 1 또는 2이고, V는 O 또는 NR55이되, 여기서 R55는 H 또는 C1- 3알킬이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, R44와 R45는, 이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐질 경우, O 또는 NR55로부터 선택된 하나의 추가적인 헤테로원자를 갖는 7-10원 스피로환을 형성하되, 여기서 R55는 H 또는 C1- 3알킬이다. 대안적으로, R44와 R45는, 이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐질 경우, 위에서 기재된 바와 같은 Y 치환기일 수 있다.
화학식 I을 구현하는 구조의 예는 다음과 같다:
Figure pct00009
Figure pct00010
본 발명의 바람직한 기 - 화학식 II의 화합물
바람직하게는, 적어도 하나의 R2는 H이다. 바람직하게는, 두 R2기는 H이다.
W기는 아연-킬레이트화 잔기, 즉, HDAC의 활성 부위에서 아연과 결합할 수 있는 친금속체(metallophile)이다. 적합한 친금속체는 당업자에게 공지되어 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, W는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00011
식 중, R1은 청구항 제1항에 정의된 바와 같고, Pr2는 H 또는 티올 보호기이며, Z는 O, S 또는 NH로부터 선택되고, T는N 또는 CH이다.
W가 COOR1인 경우, 바람직하게는 R1은 할로겐이 아니다. 더 바람직하게는, W가 COOR1인 경우, R1은 H 또는 C1-C10 알킬이다.
바람직하게는, W는 -COOH, -CONHOH, CONHSO2CH3, -CONHNHSO2CH3, -CONHNH2, -CONH(2-피리딜), -NHCONHOH, 테트라졸, 하이드록시피리딘-2-티온 또는 하이드록시피리딘-2-온이다. 바람직하게는 W는 COOR1이 아니다. 더 바람직하게는, W는 COOMe, -CONHOH, CONHSO2CH3, -CONHNHSO2CH3, -CONHNH2, -CONH(2-피리딜) -NHCONHOH, 테트라졸, 하이드록시피리딘-2-티온 또는 하이드록시피리딘-2-온이다. 더욱더 바람직하게는, W는 -CONHOH, 테트라졸, 하이드록시피리딘-2-티온 또는 하이드록시피리딘-2-온이다. 가장 바람직하게는, W는 -CONHOH이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 적어도 하나, 바람직하게는 둘 다의 L기에서, X에 직접 결합된 원자는 탄소이고, 적어도 1개의 질소 원자는 상기 탄소에 직접 결합된다.
일 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 L기는 5-원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 L기는 6-원 헤테로아릴이다. 더욱더 바람직하게는, 두 L기는 6-원 헤테로아릴이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 L기는 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 옥사다이아졸릴, 피라졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 벤조융합된 티아졸릴, 벤조융합된 옥사졸릴 또는 벤조융합된 이미다졸릴이다. 더 바람직하게는, 적어도 하나의 L기는 피리딜 또는 피라진일이다. 가장 바람직하게는, 하나의 L은 피라진일이고 하나의 L은 피리딜이다. 바람직하게는, L이 피리딜인 경우, 이것은 헤테로아릴기로 치환된다. 헤테로아릴기는 바람직하게는 임의로 치환된(바람직하게는 치환된) 피리딘이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 L기는 피리딘일, 옥사다이아졸릴, 피라졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 벤조융합된 티아졸릴, 벤조융합된 옥사졸릴 또는 벤조융합된 이미다졸릴이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 L기는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 벤젠에 임의로 융합된다.
바람직하게는, Q는 결합 또는 O이다.
바람직하게는, R3은 아릴이다. 더 바람직하게는, R3은 페닐렌 또는 할로겐으로 치환된 페닐렌이다.
바람직하게는, 적어도 하나, 바람직하게는 둘 다의 R2는 H이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R'은 H, 할로겐, CF3, C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 아릴 또는 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 알킬은 적어도 1개의 할로겐으로 치환되고, 이것은 바람직하게는 플루오린이다.
바람직한 실시형태에 있어서, R3에 부착된 R'은 수소 또는 할로겐이다. 바람직하게는, R3은 수소 또는 플루오린이다. 더 바람직하게는, R3에 부착된 R'은 수소이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R', 바람직하게는 L에 부착된 R' 중 적어도 하나는 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬)이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 R'은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 O-(치환된 또는 비치환된 아릴)이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 R'은 아릴 또는 O-아릴이며, 이의 각각은 할로겐, 아미노 또는 C1-C10 알킬로 치환될 수 있다. 아릴은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 아릴은 모노-, 비스- 또는 트라이-치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R', 바람직하게는 L에 부착된 R' 중 적어도 하나는 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐, C1-C10 헤테로사이클로 알킬, 아릴(바람직하게는 임의로 치환된 페닐), 트라이플루오로메틸 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R'이 헤테로아릴인 경우, 이것은 임의로 치환된 피리딜, 바람직하게는 치환된 피리딜이다.
일 실시형태에 있어서, L에 부착된 R' 중 적어도 하나는 OCH3 또는 CH3이다. 바람직하게는, L에 부착된 R' 중 적어도 하나는 헤테로사이클로 알킬이다. 바람직하게는, 헤테로사이클로 알킬은 몰폴리노이다.
바람직한 실시형태에 있어서, Q가 직접 결합이면, R1은 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐 (바람직하게는 F), C1-C10 헤테로사이클로 알킬(바람직하게는 몰폴리노), 아릴 (바람직하게는 임의로 치환된 페닐), 트라이플루오로메틸 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R1이 헤테로아릴이면, 이것은 임의로 치환된 피리딜, 바람직하게는 치환된 피리딜이다.
바람직한 실시형태에 있어서, R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일 또는 C2-C10 알킨일이고, 바람직하게는 이들 기는 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실로 치환된다. 더 바람직하게는, R' 또는 R1이 C1-C10 알킬이면, 이것은 할로겐, 바람직하게는 플루오린으로 치환될 수 있다. C1-C10 알킬기는 최대 10개의 할로겐 원자로 또는 바람직하게는, 최대 5개의 할로겐 원자, 즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 예를 들어, R' 또는 R1은CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CF2CF3 또는 OCF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2 또는 OCF2CF3일 수 있다.
R'은 L기의 고리 원자들 중 어느 하나 상에 또는 R2기의 고리 원자들 중 어느 하나 상에 치환될 수 있다.
바람직하게는, L기 및 R3기는 R' 이외의 다른 치환을 갖지 않는다.
바람직하게는, Q는 직접 결합이다.
바람직하게는, N 원자에 부가해서, L은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로아릴 고리에 적어도 하나의 다른 헤테로원자를 함유한다.
바람직한 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00012
이다.
바람직한 실시형태에 있어서, L은 수소 결합-수용체이고, 바람직하게는 또한 수소 결합 공여체가 아니다. 바람직하게는, L은 전기 음성적 원자, 예컨대, N 또는 O에 부착된 수소 원자를 갖지 않는다.
수소 결합 수용체/공여체의 정의는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 수소 결합 공여체는 전기 음성적 원자, 예컨대, N 또는 O에 부착된 수소를 가질 것이다. 예를 들어, 수소 결합 수용체는 자유 고립전자쌍을 갖는 N 또는 O를 가질 것이다.
바람직하게는, 청구항 제1항의 화학식의 N 원자에 직접 결합된 L의 원자는 탄소이고, 적어도 1개의 질소 원자는 (바람직하게는 이중 결합을 통해서) 상기 탄소에 직접 결합된다. 더 바람직하게는, 상기 질소 원자는 수소 결합 수용체이다.
일반적 설명 - 조성물( 병용물 )
본 발명의 약제학적 조성물은 위에서 정의된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 최대 85　중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 더욱 전형적으로, 최대 50 중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 바람직한 약제학적 조성물은 멸균성이고 그리고 발열성 물질 무함유이다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은, 전형적으로, 실질적으로 순수한 광학 이성질체인, 본 발명의 화합물을 함유한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 상정되는 것은 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 염인 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 산은 염산, 황산, 인산, 이중 인산, 브롬화수소산 또는 질산과 같은 무기산과, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 살리실산, 스테아르산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산을 둘 다 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 알킬 아민, 아릴 아민 또는 복소환식 아민과 같은 유기 염기를 포함한다.
의심을 피하기 위하여, 본 발명은 또한 생체 내에서 반응하여 본 발명의 화합물을 제공하는 전구약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 명백한 합성 경로, 예컨대, 실시예에 기초하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 다양한 투약 형태(dosage form)로 투여될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 구강, 직장, 비경구, 비강 또는 경피 투여, 또는 흡입에 의한 또는 좌약에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 전형적인 투여 경로는 비경구, 비강, 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립과 같이 경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 조성물, 예를 들어, 정제 및 캡슐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 화합물은 예컨대, 상기 R2에서 비-스피로환 또는 비-가교된 복소환식 모이어티를 갖는 화합물에 비해서 상당히 더 높은 경구적 생체이용률을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내, 경피 또는 주입 기술에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 좌제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입된 약물의 장점은, 경구 경로에 의해 섭취되는 많은 약물에 비해서, 풍부한 혈액 공급 면적으로의 이들의 직접적인 전달이다. 그러므로, 폐포는 엄청난 표면적 및 풍부한 혈액 공급량을 갖고 최초 통과 대사를 건너뛰게 되므로, 흡수가 매우 빠르다. 추가의 장점은 흡입에 의한 약물 전달은 약물을 치료가 필요가 있는 세포의 부근에 전달하므로, 폐 기관의 질환을 치료하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 약제학적 조성물을 함유하는 흡입 장치를 제공한다. 전형적으로, 상기 장치는 약물을 흡입기의 밖으로 밀어내는 약제학적으로 허용 가능한 화학적 추진제를 포함하는 정량 흡입기(metered dose inhaler: MDI)이다.
본 발명의 화합물은 또한 비강 투여에 의해 투여될 수 있다. 비강의 높은 투과성 세포 조직은 정제 형태의 약물보다 훨씬 수용성이 매우 높고, 더욱 빠르고 효율적으로 약물을 흡수한다. 코 약물 전달은, 주사보다 고통 및 침습성이 덜하고 환자들 간에 발생하는 불안을 줄여준다. 이 방법에 의하면, 흡수는 매우 신속하고 최초 통과 대사를 보통 건너뛰게 되므로, 환자들 간 변동을 감소시킨다. 게다가, 본 발명은 또한 이러한 약제학적 조성물을 함유하는 비강 장치를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 투여에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 경피 패취를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 설하 투여에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 설하 정제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 환자에게, 또는 환자 상에 또는 환자 내부에 생존하는 공생 또는 기생 생물 내에 존재할 수 있고, 화합물을 분해시킬 수 있는 프로테아제 효소의 저해제 또는 항균제와 같은, 환자의 정상적인 대사 이외의 과정에 의해 물질의 분해를 감소시키는 제제로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산액은 시럽, 유탁액 및 현탁액일 수 있다.
현탁액 및 유탁액은, 담체로서, 예를 들어, 천연 검, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐알코올을 함유할 수 있다. 근육 내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 및 필요하다면 적합한 양의 리도카인 염산염을 함유할 수 있다.
주사 또는 주입을 위한 용액은, 담체로서, 예를 들어, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는, 멸균, 수성, 등장성 식염 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 키트 및/또는 방법이 하나 초과의 약물의 투여를 제공할 경우, 이들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이들은 함께 포장될(그러나 이것은 본 발명의 일 실시형태임) 필요는 없다. 또한 이들은 동시에 투여되거나 또는 이들은 동일 투약 형태일 필요는 없다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "개별" 투여는 약물이 동일한 전체적인 투약 치료계획(다수의 일을 포함할 수 있음)의 일부로서 투여되지만, 바람직하게는 동일자에 투여되는 것을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "동시적"이란 약물이 함께 섭취되어야 하거나 단일 조성물로서 제형화되는 것을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "순차적"은 약물이 대략 동시에, 바람직하게는 서로 약 1시간 이내에 투여되는 것을 의미한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 PI3K 저해제는 소정의 투약량(예컨대, 단일 요법보다 더 낮은 투약량)으로 투여될 수 있지만, HDAC 저해제(예컨대, HDAC6 특이적 저해제)와 병용될 경우 치료적으로 유효할 수 있고, 예를 들어, HDAC 저해제와 포스파티딜이노시타이드 3-키나제(PI3K) 저해제의 병용은 이를 필요로 하는 대상체의 치료에서 상승작용 효과를 달성할 수 있으며, 여기서 병용은 화합물의 하나 또는 둘 다가 단독으로 투여될 경우 효과적이지 않지만 그 양은 조합하여 효과적인 투약량으로 투여된다.
일반적 개시내용 - 사용 방법
본 발명의 화합물은 암의 치료 및 예방 모두에 사용될 수 있고, 단독 요법 또는 병용 요법(combination therapy)에 사용될 수 있다. 추가의 병용 요법으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 백금 복합체와 같은 소형 화학 화합물(small chemical compound), 항대사 물질, DNA 토포아이소머라제 저해제(DNA topoisomerase inhibitor), 방사선, 항체-기반 요법(예를 들어, 허셉틴 (herceptin) 및 리툭시맙(rituximab)), 항암 백신치료, 유전자 요법, 세포 요법, 호르몬 요법 또는 사이토카인 요법과 함께 사용된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 암의 치료에서 다른 화학요법제 또는 항신생물제와 더욱 병용하여 사용된다. 이러한 다른 화학요법제 또는 항신생물제의 예는 시스플라틴 및 카보플라틴을 포함하는 백금 복합체, 미톡산트론, 예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 다우노루비신 및 독소 루비신과 같은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 클로람부실 및 멜팔란과 같은 알킬화제, 예를 들어, 파클리 탁셀과 같은 탁산, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 토뮤덱스(tomudex)와 같은 항엽산, 예를 들어, 에토포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 예를 들어, 이리노테칸 및 이의 활성 대사산물 SN38과 같은 캄 프토테신 및 예를 들어, WO02/085400에 개시된 DNA 메틸화 저해제와 같은 DNA 메틸화 저해제를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따르면, 암을 완화시키는 데 있어서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합된 조제물로서 본 발명의 조성물 및 다른 화학요법제 또는 항신생물제를 함유하는 제품이 제공된다. 또한, 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물의 사용은, 다른 화학요법제 또는 항신생물제와의 공동-투여에 의한 암을 완화시키는 용도에서의 약물의 제조를 위해 제공된다. 본 발명의 화합물과 상기 다른 제제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이러한 두 경우 모두에서, 본 발명의 화합물과 다른 제제는 함께 투여되거나, 또는 개별적이라면, 의사에 의해 결정되는 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 병용물은 또한 인간 환자에서 수술 동안 신체 조직에의 손상으로 인한 이상적인 세포 증식을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 손상은 관절 수술, 장 수술 및 켈로이드성 반흔과 같은 다양한 수술 절차의 결과로서 일어날 수 있다. 본 발명의 병용물을 사용하여 치료될 수 있는 섬유증 조직을 생성하는 질환은 폐기종을 포함한다. 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 반복적 운동 장애는 수근관 증후군을 포함한다. 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 세포 증식성 장애의 일례는 골 종양이다.
본 발명의 병용물을 사용하여 치료될 수 있는 장기 이식과 연관된 증식 반응은 잠재적 장기 거부반응 또는 관련된 합병증에 기여하는 증식 반응을 포함한다. 구체적으로는, 이들 증식 반응은 심장, 폐, 간, 신장 및 기타 신체 장기 또는 기관계의 이식 동안 일어날 수 있다.
본 발명을 사용하여 치료할 수 있는 비정상적인 혈관신생은 류마티스 관절염을 수반하는 이상 혈관신생, 허혈-재관류 관련 뇌부종 및 상해, 피질 허혈, 난소 증식 및 과잉 혈관성, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증, 건선, 당뇨병성 망막증 및 기타 안구 혈관신생 질환, 예컨대, 미숙아 망막병증(수정체뒤 섬유조직형성증), 황반변성, 각막 이식 거부반응, 신경근 녹내장 및 오슬러-웨버-렌두(Osler-Weber-Rendu) 증후군을 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 제어되지 않은 혈관신생과 관련된 질환의 예는 망막/맥락막 신생혈관 형성 및 각막 신생혈관 형성을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 망막/맥락막 신생혈관 형성의 몇몇 성분을 포함하는 질환의 예는, 베스트병(Best's diseases), 근시, 시신경유두소(optic pits), 스타가르트병, 파제트병(Paget's disease), 정맥 폐색, 동맥 폐색, 겸상 적혈구 빈혈, 유육종, 매독, 탄력섬유성 가황색종(pseudoxanthoma elasticum), 경동맥 유래 구성 질환(carotid apo structive disease), 만성 포도막염/유리체염, 마이크보가테리아 감염증, 라임병, 전신성 홍반 루푸스, 미숙아 망막병증, 에일병(Eale's disease), 당뇨병성 망막증, 황반변성, 베체트병, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염증, 추정된 안구 히스토플라스마증, 평면부염(pars planitis), 만성 망막 박리, 고ㅑㅏ점조 증후군, 톡소플라즈마증, 외상 및 레이저 후 합병증(trauma and post-laser complications), 루베시스(rubesis)(각도의 신혈관신생)과 연관된 질환, 및 증식성 유리체망막증의 모든 형태를 포함하는 섬유 혈관 또는 섬유 조직의 비정상적인 증식에 의해 유발된 질환을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 각막 신혈관신생의 예는 전염성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트 렌즈 과도착용, 아토피 각막염, 상지 각막염, 익상편 건성각막염, 쇼그렌스(Sjogrens), 주사성 좌창(acne rosacea), 플릭텐각막염(phlyctenulosis), 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막병증, 각막 이식 거부반응, 무렌 궤양(Mooren ulcer), 테리엔 변연부 변성(Terrien's marginal degeneration), 주변 각막염, 다발성 동맥염, 베게너 유육종증, 공막염, 유천포창 방사상 각막 절개술, 신생혈관 녹내장 및 수정체뒤 섬유증식증, 매독, 마이코박테리아 감염, 지질 변성, 화학 화상, 박테리아 궤양, 진균 궤양, 단순 포진 감염증, 대상 포진 감염증, 원생 동물 감염 및 카포시 육종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
제어되지 않은 혈관신생과 관련된 만성 염증성 질환은 또한 본 발명의 병용물을 사용하여 치료될 수 있다. 만성 염증은 염증 세포의 유입을 유지하기 위하여 모세혈관의 스프라우트(sprout)의 연속적인 형태에 의존한다. 염증 세포의 유입 및 존재는 육아종을 생성하므로, 만성 염증 상태를 유지한다. 본 발명의 병용물을 단독으로 또는 다른 항염증제와 함께 사용하여 혈관신생을 저해하는 것은 육아종의 형성을 방지할 수 있으므로, 질환을 완화시킬 수 있다. 만성 염증성 질환의 예는 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 유육종증 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 장 질환을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환은 위장관 내 다양한 부위에서만성 염증 및 혈관신생을 특징으로 한다. 예를 들어, 크론병은 가장 일반적으로 원위 회장 및 결장에 영향을 미치는 만성 경벽성 염증성 질환으로서 발병하지만, 구강으로부터 항문 및 항문 주위 영역까지의 위장관의 임의의 부위에서도 발병할 수 있다. 크론병 환자는 일반적으로 복부의 통증과 관련된 만성 설사, 발열, 식욕 부진, 체중 감소 및 복부 팽만을 갖다. 궤양성 대장염은 또한 결장 점막에서 발생하는 만성, 비특이적, 염증성 및 궤양성 질환이며 혈성 설사의 존재를 특징으로 한다. 이들 염증성 장 질환은 일반적으로 염증 세포의 원통체(cylinder)에 의해 둘러싸인 새로운 모세혈관의 스프라우트를 포함하여 위장관 전체에 걸친 만성 육아종성 염증에 의해 야기된다. 이들 저해에 의한 혈관신생의 저해는 스프라우트의 형성을 저해하고 육아종 의 형성을 예방할 것이다. 염증성 장 질환은 또한 피부 병변과 같은 추가적인 장 증상을 나타낸다. 이러한 병변은 염증 및 혈관신생을 특징으로 하고, 위장관 이외의 많은 부위에서 발생할 수 있다. 본 발명에 따른 병용물에 의한 혈관신생의 저해는 염증 세포의 유입을 감소시키고, 병변 형성을 예방할 수 있다.
또 다른 만성 염증성 질환인 유육종증은, 다발성 육아종성 장애로서 특징지어진다. 이 질환의 육아종은 신체의 어느 부위에서나 형성될 수 있다. 그러므로, 증상은 육아종의 부위 및 질환이 활성인지의 여부에 의존한다. 육아종은 염증 세포의 지속적인 공급을 제공하는 혈관신생의 모세혈관의 스프라우트에 의해 생성된다. 혈관신생을 저해하기 위하여 본 발명에 따른 병용물을 사용함으로써, 그러한 육아종 형성을 저해할 수 있다. 건선은 또한 만성 및 재발성 염증성 질환이며, 다양한 크기의 구진(papules) 및 플라크(plaque)를 특징으로 한다. 이들 저해제를 단독으로 또는 다른 항염증제와 함께 사용하는 치료는 특유의 병변을 유지하고 통증으로부터 환자에게 경감을 제공하기 위하여 필요한 새로운 혈관의 형성을 예방해야 할 것이다.
류마티스 관절염(RA)은 또한 주변 관절(peripheral joint)의 비특이적 염증을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다. 관절의 윤활 내막의 혈관은 혈관신생을 겪는 것으로 여겨진다. 새로운 혈관망을 형성하는 것 외에도, 내피 세포는 판누스 성장(pannus growth) 및 연골 파괴로 이어지는 인자 및 활성 산소종을 방출한다. 혈관 신생과 관련된 인자들은 류마티스 관절염의 만성적 염증 상태에 적극적으로 기여하고, 유지하는데 도움을 줄 수 있다. 본 발명에 따른 병용물을 단독으로 또는 다른 항-RA 제제와 함께 사용하는 치료는 만성 염증을 유지하는데 필요한 새로운 혈관신생을 방지할 수 있다.
바람직하게는, 병태는 암, 특히, 백혈병, 예컨대, 만성 골수성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병, 림프종, 고형 종양, 및 PTEN-음성 및/또는 PTEN-결핍종양, 예컨대, PEN-음성 혈액학적, 유방, 폐, 자궁내막, 피부, 뇌 및 전립선암(여기서 PTEN은 염색체 10에 결손된 포스파타제 및 텐신 동족체를 지칭함)이다. 더 바람직하게는, 유효량의 개시된 화합물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 치료될 병태는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 다발성 경화증, 건선 및 기타 염증성 피부, 전신성 홍반 루푸스, 염증성 장 질환 및 장기 이식 거부반응으로부터 선택된 장애이다. 예를 들어, 본 명세서에서는 백혈병(예컨대, 만성 골수구성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병), 림프종, 고형 종양암, 예컨대, 유방암, 폐암 또는 전립선암, PTEN-음성 종양, 예컨대, PTEN-음성 혈액학적, 유방, 폐, 자궁내막, 피부, 뇌 및 전립선암(여기서 PTEN은 염색체 10에 결손된 포스파타제 및 텐신 동족체를 지칭함)으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
HDAC는 여러 상이한 질병의 병리학(pathology) 및/또는 징후학(symptomology)에 기여하는 것으로 여겨져, HDAC의 억제를 통한 대상체에서의 HDAC 활성의 감소는 이들 질환 상태를 치료학적으로 다루기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 PI3K 저해제와 병용하여 본 발명의 HDAC 저해제를 사용해서 치료될 수 있는 다양한 질환의 예가 본 명세서에 기재되어 있다.
본 발명의 병용물이 치료하는데 사용될 수 있는 적응증의 한 세트는 바람직하지 않거나 제어되지 않은 세포 증식과 연관된 것들이다. 이러한 적응증은 양성 종양, 각종 유형의 암, 예컨대, 원발성 종양 및 종양 전이, 재협착(예컨대, 관상 동맥, 경동맥, 및 뇌 병변), 내피세포의 비정상적 자극(죽상동맥경화증), 수술로 인한 신체 조직에 대한 손상, 비정상적 상처 치유, 비정상적 혈관신생, 조직의 섬유증을 유발하는 질환, 반복적인 운동 장애, 고도로 혈관화되지 않은 조직의 장애, 및 장기 이식과 관련된 증식 반응을 포함한다. 본 발명의 병용물을 위한 더욱 구체적인 적응증은 전립선암, 폐암, 급성 백혈병, 다발성 골수종, 방광암종, 신장암종, 유방암종, 결장 직장암종, 신경모세포종(neuroblastoma) 및 흑색종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 바람직하지 않고 또한 제어되지 않은 세포 증식과 연관된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 제어되지 않은 세포 증식을 앓고 있는 대상체에게 본 발명에 따른 PI3K 저해제와 병용하여 HDAC 저해제의 치료적 유효량을 투여하여, 상기 제어되지 않은 세포 증식을 저감시키는 것을 포함한다. 사용될 저해제의 특정 투여량은 질환 상태의 중증도, 투여 경로 및 주치의에 의해 결정될 수 있는 관련된 요인들에 의존될 것이다. 일반적으로, 허용 가능하고 효과적인 일일 용량은 제어되지 않은 세포 증식을 효과적으로 늦추거나 제거하는데 충분한 양이다.
본 발명에 따른 병용물은 또한 바람직하지 않고 제어되지 않은 세포 증식을 저해하기 위하여 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 병용물과 함께 사용될 수 있는 다른 항세포 증식제의 예는 레티노이드산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라다이올, 안지오스타틴(Angiostatin ™) 단백질, 엔도스타틴(Endostatin ™) 단백질, 수라민(suramin), 스쿠알라민(squalamine), 메탈로프로테아제-I(metalloproteinase-I)의 조직 저해제, 메탈로프로테아제-2의 조직 저해제, 플라스미노겐 활성제 저해제-1, 플라스미노겐 활성제 저해제-2, 연골 유래 저해제, 파클리탁셀, 혈소판 인자 4(platelet factor 4), 프로타민 설페이트(클루페인), 황산화 키틴 유도체(퀸 크랩 껍질(queen crab shell)로부터 조제), 황산화 폴리사카라이드 펩티도글리칸 복합체(sulfated polysaccharide peptidoglycan complex)(sp-pg), 스타우로스포린, 기질 물질의 조절제가 포함되는 것으로서, 예를 들어, 프롤린 유사체((1-아제티딘2-카복실산(LACA), 시스 하이드록시프롤린, d,l-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린), 베타-아미노프로피오나이트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론; 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 매크로글로불린-세럼, 침프-3(chimp-3), 키모스타틴, 베타-사이클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신; 푸마길린, 금 티오말산 나트륨(gold sodium thiomalate), d-페니실라민(CDPT), 베타-1-항콜라게나제-세럼, 알파-2-안티플라스민, 비산트렌(bisantrene), 로벤자리트 다이소듐, n-(2-카복시페닐-4-클로로안트라닐산 다이소듐 또는 "CCA", 탈리도마이드; 항혈관 확장 스테로이드, 카복시아미노 이미다졸; BB94와 같은 메탈로프로테나제 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 다른 항-혈관신생 제제에는 항체, 바람직하게는, 이들 혈관신생 성장 인자에 대한 단클론성 항체: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 동형, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2를 포함한다(Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364).
일반적으로, 양성 종양 내 세포는 이들의 분화된 특징(differentiated feature)을 유지하고, 완전하게 제어되지 않는 방식에서는 분열하지 않는다. 양성 종양은 보통 국부적 및 비전이성이다. 본 발명의 병용물을 사용하여 치료될 수 있는 양성 종양의 구체적인 유형은 혈관종, 간세포 선종, 해면상 혈관종, 국소 결절성 과형성, 청신경종, 신경 섬유종, 담관 선종, 담관낭포 선종, 섬유종, 지방종, 평활근종, 중피종, 기형종, 점액종, 결절성 재생성 증식증, 트라코마 및 화농성 육아종을 포함한다.
악성 종양의 경우, 세포는 분화되지 않게 되고, 신체의 성장 제어 신호에 대해서 반응하지 않고, 제어되지 않는 방식으로 증식한다. 악성 종양은 침습적이고, 먼 부위까지 퍼질 수 있다(전이성). 악성 종양은 일반적으로 두 개의 부류, 즉, 원발성(일차적(primary)) 및 이차적으로 분류된다. 원발성 종양은 이 종양이 발견된 조직에서 직접 발생한다. 이차적 종양, 또는 전이는, 신체 내의 다른 곳에서 유래하지만, 이제는 먼 기관으로까지 퍼진 종양이다. 전이의 일반적인 경로는 인접한 구조 내로의 직접적인 성장, 혈관 또는 림프계를 하여 확산되고, 조직면 및 신체 공간(복막액, 뇌척수액 등)을 따라 이동하는 것이다.
본 발명의 HDAC 저해제와 PI3K 저해제의 개시된 병용물을 사용하여 치료될 수 있는 원발성 또는 이차적 얌 또는 악성 종양의 구체적인 유형은, 백혈병, 유방암, 피부암, 골암, 전립선암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 담낭암, 췌장암, 직장암, 부갑상선암, 갑상선암, 부신암, 신경 조직암, 두경부암, 대장암, 위암, 기관지암, 신장암, 기저 세포 암종, 궤양성 및 유두형 둘 다의 편평 세포 암종, 전이성 피부암종, 골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 망상 세포성 육종, 골수종, 거대 세포 종양, 소세포 폐종양, 담석, 섬 세포 종양, 원발성 뇌종양 종양, 급성 및 만성 림프구 및 과립구 종양, 털세포 종양, 선종, 과형성, 수질 암종, 크롬친화성세포종, 점막신경종, 장의 신경절세포종 과형성 각막신경 종양, 마르파노이즈 체질 종양, 윌름스 종양(Wilms' tumour), 정상피종, 난소 종양, 평활근 종양, 자궁 경부 이형성(cervical dysplasia) 및 상피 내암, 신경아세포종, 망막아세포종, 연조직 육종, 악성 유암종, 국소 피부병변, 균상 식육종, 횡문근육종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 골원성 육종 및 다른 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장 세포 종양, 진성 적혈구 증가증, 선암종, 다형성 신경교아종, 백혈병, 림프종, 악성 흑색종, 유표피 암종, 및 다른 암종 및 육종을을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 병용물은 또한 수술 동안 신체 조직에의 손상으로 인한 이상적인 세포 증식을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 손상은 관절 수술, 장 수술 및 켈로이드성 반흔과 같은 다양한 수술 절차의 결과로서 알어날 수 있다. 본 발명의 병용물을 사용하여 치료될 수 있는 섬유증 조직을 생성하는 질환은 폐기종을 포함한다. 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 반복적 운동 장애는 수근관 증후군을 포함한다. 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 세포 증식성 장애의 일례는 골 종양이다.
본 발명의 병용물을 사용하여 치료될 수 있는 장기 이식과 연관된 증식 반응은 잠재적 장기 거부반응 또는 관련된 합병증에 기여하는 증식 반응을 포함한다. 구체적으로는, 이들 증식 반응은 심장, 폐, 간, 신장 및 기타 신체 장기 또는 기관계의 이식 동안 일어날 수 있다.
또 다른 만성 염증성 질환인 유육종증은, 다발성 육아종성 장애로서 특징지어진다. 이 질환의 육아종은 신체의 어느 부위에서나 형성될 수 있다. 그러므로, 증상은 육아종의 부위 및 질환이 활성인지의 여부에 의존한다. 육아종은 염증 세포의 지속적인 공급을 제공하는 혈관신생의 모세혈관의 스프라우트에 의해 생성된다. 혈관신생을 저해하기 위하여 본 발명에 따른 병용물을 사용함으로써, 그러한 육아종 형성을 저해할 수 있다. 건선은 또한 만성 및 재발성 염증성 질환이며, 다양한 크기의 구진(papule) 및 플라크(plaque)를 특징으로 한다. 이들 저해제를 단독으로 또는 다른 항염증제와 함께 사용하는 치료는 특유의 병변을 유지하고 통증으로부터 환자에게 경감을 제공하기 위하여 필요한 새로운 혈관의 형성을 예방해야 할 것이다.
류마티스 관절염(RA)은 또한 주변 관절의 비특이적 염증을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다. 관절의 윤활 내막의 혈관은 혈관신생을 겪는 것으로 여겨진다. 새로운 혈관망을 형성하는 것 외에도, 내피 세포는 판누스 성장 및 연골 파괴로 이어지는 인자 및 활성 산소종을 방출한다. 혈관 신생과 관련된 인자들은 류마티스 관절염의 만성적 염증 상태에 적극적으로 기여하고, 유지하는데 도움을 줄 수 있다. 본 발명에 따른 병용물을 단독으로 또는 다른 항-RA 제제와 함께 사용하는 치료는 만성 염증을 유지하는데 필요한 새로운 혈관신생을 방지할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대증(hypertrophy), 고혈압, 심근경색, 재관류, 허혈성 심장병, 협심증, 부정맥, 고 콜레스테롤 혈증, 죽종성 동맥 경화증 및 뇌졸중과 같은 심장/혈관계 질환의 치료에 추가로 사용될 수 있다. 상기 화합물은 뇌졸증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증 및 알츠하이머병을 포함하는 급성 및 만성 신경학적 질병과 같은 신경 퇴행성 장애/CNS 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항미생물제, 예를 들어, 항세균제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염에 대한 항감염 화합물로서 사용될 수 있다. 감염의 예는 원생동물 기생충 감염(플라스모디움(plasmodium), 작은와포자충(cryptosporidium parvum), 톡소플라즈마원충(toxoplasma gondii), 주유 포자충 뉴로나(sarcocystis neurona) 및 구포자충속(Eimeria sp.)을 포함함)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 또는 제어되지 않은 세포 증식의 치료, 바람직하게는 양성 종양/과형성 및 악성 종양의 치료, 더 바람직하게는 악성 종양의 치료를 위하여, 가장 바람직하게는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유방암, 전립선암, 난소암, 중피종, T-세포 림프종의 치료를 위하여 특히 적절하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 암, 심장 비대, 만성 심부전, 염증성 병태, 심혈관 질환, 이상혈색소증, 지중해빈혈, 겸상 적혈구병, CNS 장애, 자가면역 질환, 장기 이식 거부반응, 당뇨병, 골다공증, MDS, 양성 전립선 비대증, 구강 백반증, 유전적으로 관련된 대사 장애, 감염, 루벤스-테이비(Rubens-Taybi), 취약 X 증후군, 또는 알파-1 항트립신 결핍증을 완화시키기 위하여, 또는 상처 치유를 촉진시키기 위하여, 모낭을 보호하기 위하여 또는 면역 억제제로서 사용된다.
전형적으로, 상기 염증성 병태는 피부 염증 병태(예를 들어 건선, 여드름 및 습진), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 류마티스 관절염(RA), 염증성 장질환(IBD), 크론병 또는 대장염이다.
전형적으로, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병, 유방암, 전립선암, 난소암, 중피종 또는 T-세포 림프종이다.
전형적으로, 상기 심혈관 질환은 고혈압, 심근경색(MI), 허혈성 심장병(IHD)(재관류), 협심증, 부정맥, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽종성 동맥 경화증, 뇌졸중, 심근염, 울혈성 심부전, 원발성 및 이차, 즉, 확장형 (울혈성) 심근증, 비대형 심근증, 제한성 심근증, 말초혈관 질병, 빈맥, 고혈압 또는 혈전증이다.
전형적으로, 상기 유전적으로 관련된 대사 장애는 낭성 섬유증(CF), 퍼옥시좀 생물발생 장애 또는 부신백질이영양증이다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 장기 이식 후 면역억제제로서 사용된다.
전형적으로, 상기 감염은 바이러스, 박테리아, 진균 또는 기생충 감염, 특히 황색 포도상 구균(S aureus), 여드름균(P acne), 칸디다(candida) 또는 아스페르길루스(aspergillus)에 의한 감염이다.
전형적으로, 상기 CNS 장애는 헌팅톤병, 알츠하이머병, 다발성 경화증 또는 근위축성 측색 경화증이다.
이 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 암, 심장 비대, 만성 심부전, 염증성 병태, 심혈관 질환, 이상혈색소증, 지중해빈혈, 겸상 적혈구병(sickle cell disease), CNS 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 골다공증을 완화시키는데 사용될 수 있거나, 또는 면역억제제로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 완화시키다 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유방암, 전립선암, 난소암, 중피종, T-세포 림프종, 심장 비대, 만성 심부전 또는 피부 염증 병태, 특히 건선, 여드름 또는 습진을 완화시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물의 치료에서, 바람직하게는 포유동물의 치료에서, 더 바람직하게는 인간의 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 필요한 경우, 이러한 병태의 발병을 저감시키기 위하여 예방학적으로 사용될 수 있다.
사용 시, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물이 환자에게 투여된다. 천형적인 용량은 특정 화합물의 활성도, 치료될 대상체의 연령, 체중 및 상태, 질환의 종류 및 중증도, 및 투여 빈도와 경로에 따라서 체중 ㎏당 약 0.001 내지 50㎎이다.
이제 본 발명은 이하의 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예 - 화학식 I의 화합물
중간체 X의 합성(화학식 I의 화합물에 대한 전구체)
Figure pct00013
시약 및 조건: 1) K2CO3, 에틸 글리콜레이트, DMF, 115℃; 2) (i) 클로로설포닐 아이소사이아네이트, CH2Cl2, 0-10℃, 이어서 실온 (ii) 물, 75℃ (iii) NaOH 최대 온도 40℃; 3) POCl3, N,N-다이메틸아닐린, 107℃; 4) 몰폴린, MeOH, 실온; 5) N,N,-다이메틸아크릴아마이드, PdCl2(PPh3)2, NaOAc, DMF, 110℃; 6) NaIO4, OsO4, THF, 물, 실온; 7) 인돌-4-보론산 피나콜 에스터, PdCl2(PPh3)2, 탄산나트륨, 다이옥산, 물, 102℃.
i. 에틸-3-아미노-5- 브로모퓨로[2,3-b]피리딘-2- 카복실레이트
N2(g) 하 10ℓ 플라스크에 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카보나이트릴(435g, 2.0㏖, 1eq), DMF(2790㎖) 및 탄산칼륨(553g, 4.0㏖, 2eq)을 첨가하였다. 이것에 이어서 에틸 글리콜레이트(208.2㎖, 2.2㏖, 1.1eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 115℃로 하룻밤 가열하였다. 완결 시, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(13.1ℓ)을 첨가하고, 이것에 의해 석출물이 형성되었다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켰다. 얻어진 갈색 고체를 50℃에서 건조시키고, Et2O:헵탄(9:1, 2.8ℓ)에 슬러리화시키고, 여과시켜 405.6g을 제공하였다. TBME(4.5ℓ)를 이용해서 속슬레 추출을 통해서 추가로 정제시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(186g, 34%). 이 절차를 2회 반복하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 4.44 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H).
MS (ES+) 309 (100%, [M+Na]+), 307 (100%, [M+Na]+).
ii. 12- 브로모 -8-옥사-3,5,10- 트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카 -1(9),2(7),10,12-테트라엔-4,6-다이온
CH2Cl2(5.5ℓ)에 용해된 에틸-3-아미노-5-브로모퓨로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(239.0g, 0.84㏖, 1eq)에 클로로설포닐 아이소사이아네이트(87.6㎖, 1.0㏖, 1.2eq)를 0 내지 10℃에서 적가하였다. 얻어진 반응물을 30분 동안 교반하고, 건조 상태로 스트리핑하고, 얻어진 고체를 미분말로 분쇄하였다. 이 고체에 물(5.5ℓ)을 첨가하고, 현탁액을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 고체 NaOH(335g, 8.4㏖, 10eq)를 첨가하여 이 반응을 발열성(최대 온도 40℃)이 되게 하였다. 이 반응물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 5M HCl(~1ℓ)을 사용해서 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서 여과시켰다. 고체를 물(2.3ℓ)로 세척하고, 건조를 위하여 빼냈다. 진공 오븐 속에서 40℃에서 더 건조시켜 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(193g, 76%). 이 절차를 2회 반복하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH: 12.01 (br. s., 1H), 11.58 (br. s, 1H), 8.72 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0Hz, 1H).
MS (ES-) 282 (100%, [M+H]+).
iii. 12- 브로모 -4,6- 다이클로로 -8-옥사-3,5,10- 트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ] 트라이데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔
12-브로모-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4,6-다이온(387g, 1.27㏖, 1eq)에 POCl3(6070㎖) 및 N,N-다이메틸아닐린(348㎖, 2.8㏖, 2.2eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 107℃에서 10시간 동안 가열하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 용매를 진공 중 제거하고 톨루엔(3 x 3.9ℓ)과 공비혼합하였다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2(12.76ℓ)와 물(3.9ℓ) 간에 분배하고 수상을 분리시켰다. 유기 상을 물(2 x 3.9ℓ)로 세척하였다. 합한 수성 상을 CH2Cl2(7.7ℓ)로 역추출하고, 유기물을 합하여 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 스트리핑하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(429g, 대략 정량적).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.78 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.5Hz, 1H).
iv. 12- 브로모 -4- 클로로 -6-( 몰폴린 -4-일)-8-옥사-3,5,10- 트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ] 트라이데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔
MeOH(8588㎖) 중 12-브로모-4,6-다이클로로-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔(419.3g, 1.32㏖, 1eq)에 몰폴린(259㎖, 2.90㏖, 2.2eq)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후에, 물(0.8ℓ)을 첨가하였다. 이것을 이어서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과시키고, 물(5.2ℓ)로 세척하고, 건조를 위하여 빼냈다. CH2Cl2/EtOAc(1:0-9:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 추가의 정제에 의해 목적하는 생성물을 수득하였다(419g, 84%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.66 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.07-4.21 (m, 4H), 3.85-3.91 (m, 4H).
MS (ES+) 393 (100%, [M+Na]+), 391 (80%, [M+Na]+).
v. (2E)-3-[4-클로로-6-(몰폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-12-일]-N,N-다이메틸프로프-2-엔아마이드
12-브로모-4-클로로-6-(몰폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔(60g, 0.15㏖, 1eq)에 DMF(1.2ℓ) 중 N,N-다이메틸아크릴아마이드(16.7㎖, 0.15㏖, 1eq), PdCl2(PPh3)2(3.4g, 4.5m㏖, 0.03eq) 및 NaOAc(40g, 0.45㏖, 3eq)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하고, 배취를 합하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔사를 CH2Cl2(6.5ℓ)와 물(5.5ℓ) 간에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2(2 x 4ℓ)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 4ℓ)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 스트리핑시켰다. 얻어진 고체를 30분 동안 EtOAc/헵탄(1:1, 0.8ℓ)에 슬러리화시키고, 여과시키고, EtOAc/헵탄(1:1, 2 x 450㎖)으로 세척하였다. 진공 오븐 속에서 40℃에서 더 건조시켜 목적하는 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(203.0g, 86%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.70 (s, 2H), 7.82 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.07 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 4H), 3.85-3.93 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
MS (ES+) 388 (100%, [M+H]+).
vi. 4- 클로로 -6-( 몰폴린 -4-일)-8-옥사-3,5,10- 트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ] 트라이데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-12-카브알데하이드
(2E)-3-[4-클로로-6-(몰폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-12-일]-N,N-다이메틸프로프-2-엔아마이드(124.0g, 0.39㏖, 1eq)를 THF(12.4ℓ)에 65℃에서 용해시켰다. 일단 35℃로 냉각되면, 물(4.1ℓ), NaIO4(205.4g, 1.17㏖, 3eq) 및 OsO4(tBuOH 중 2.5wt%, 80.3㎖, 2%)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하고, 이어서 여과시켰다. 고체를 물(545㎖)로 세척하고, 건조를 위하여 빼냈다. 조질의 생성물을 2개의 추가의 배취(2 x 118.3g 규모)와 합하여 물(6.3ℓ)에 30분 동안 실온에서 슬러리화하였다. 고체를 여과시키고, 물(1.6ℓ)로 세척하고, 건조를 위하여 빼냈다. 진공 오븐 속에서 더 건조시켜 목적하는 생성물을 분홍색 고체로서 수득하였다(260g, 88%).
1H NMR (400MHz, CDCl3:MeOD, 9:1) δH: 10.13 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.99-4.13 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 4H).
MS (ES+) 351 (100%, [M+MeOH+H]+).
vii. 4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-8-옥사-3,5,10- 트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ] 트라이데카-1(9),2,4,6,10,12-헥사엔-12-카브알데하이드
4-클로로-6-(몰폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-12-카브알데하이드(164.4g, 0.52㏖, 1eq)에 다이옥산(16.4ℓ)/물(5.8ℓ) 중 인돌-4-보론산 피나콜 에스터(376.0g, 1.55㏖, 3eq), PdCl2(PPh3)2(72.0g, 0.10㏖, 2eq) 및 탄산나트륨(110.2g, 1.04㏖, 2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 이것을 60 내지 70℃로 냉각시켰다. 물(9.8ℓ), 염수(4.9ℓ) 및 EtOAc(9.5ℓ)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(3 x 9.5ℓ)로 60 내지 65℃에서 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 스트리핑시켰다. 얻어진 고체를 CH2Cl2(4.75ℓ)에 30분 동안 슬러리화시키고, 여과시키고, CH2Cl2(3 x 238㎖)로 세척하고, 건조를 위하여 빼냈다. 진공 오븐 속에서 40℃에서 더 건조시켜 중간체 X를 황색 고체로서 수득하였다(135.7g, 66%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 11.27 (br. s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.3Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.49 (t, J=2.8Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.08-4.16 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H).
MS (ES+) 432.0 (100%, [M+MeOH+H]+).
사용된 본 발명에서와 같은 화학식 (i)의 화합물의 실시예의 합성
실시예 A:
4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-12-[( 1S,4S )-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔
Figure pct00014
무수 CH2Cl2(150㎖) 중 중간체 X(7.00g, 17.53m㏖, 1eq), (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 염산염(7.13g, 52.58m㏖, 3eq) 및 NaOAc(4.31g, 52.58m㏖, 3eq)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(7.43g, 35.06m㏖, 2eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이것을 1N NaOH(100㎖)에 분배시키고, CH2Cl2(3 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. EtOAc/MeOH(1:0-7:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 A를 백색 고체로서 수득하였다(6.02g, 71%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J=2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.22-4.30 (m, 4H), 4.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 4H), 3.70 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.94 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 1.80 (dt, J=9.8, 1.1 Hz, 1H).
MS (ES+) 483.1 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-12-[( 1S,4S )-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 메탄설폰산
A(5.98g, 12.38m㏖, 1eq)를 뜨거운 EtOAc(1ℓ) 및 THF(200㎖)에 용해시켰다. 일단 실온으로 냉각되면, EtOAc(5㎖) 중 MsOH(884㎕, 13.6m㏖, 1.1eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 즉시 황색 석출물이 형성되었다. 이 현탁액을 격렬하게 10초 동안 진탕시키고 나서, 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 고체가 침강됨에 따라서, 과잉의 상청액을 따라내고(200㎖), 이어서 EtOAc를 첨가하였다(200㎖). 현탁액을 재차 진탕시키고, 1시간 동안 정치시켰다. 이 작업을 2회 반복하고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. A의 염 형태가 황색 고체로서 얻어졌다(6.50g, 91%).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.69-10.24 (m, 1H), 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.79-8.93 (m, 1H), 8.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.50 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.64-4.89 (m, 2H), 4.47-4.61 (m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.94-4.00 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.29-3.46 (m, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.02-2.15 (m, 1H).
MS (ES+) 483.1 (100%, [M-MsOH+H]+).
실시예 B:
4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-12-{2-옥사-7- 아자스피로[3.5]노난 -7- 일메틸 }-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔
Figure pct00015
무수 CH2Cl2(280㎖) 중 중간체 X(3.108g, 7.78m㏖ 1eq), 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 헤미옥살레이트(4.02g, 23.3m㏖, 3eq) 및 NaOAc(1.91g, 23.3m㏖, 3eq)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(3.30g, 15.6m㏖, 2eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이것을 1N NaOH(150㎖)에 분배시키고 CH2Cl2(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50% 염수(100㎖)로 세척하고, 이어서 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. EtOAc/MeOH(1:0-8:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 B를 회백색 고체로서 수득하였다(3.154g, 79%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 4H), 4.22-4.30 (m, 4H), 3.86-4.00 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.23-2.59 (m, 4H), 1.83-2.00 (m, 4H).
MS (ES+) 511.1 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-12-{2-옥사-7- 아자스피로[3.5]노난 -7- 일메틸 }-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 메탄설폰산
실온에서 EtOAc(1.2ℓ, 용해시키기 위하여 5분 동안 70℃로 가열) 중 B(2.987g, 5.854m㏖, 1eq)의 용액에 EtOAc(16㎖) 중 MsOH(590㎕, 6.14m㏖, 1.05eq)의 용액을 첨가하였다. 황색 석출물이 즉시 형성되었다. 이 현탁액을 격렬하게 20초 동안 진탕시키고 나서, 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 과잉의 성청액을 따라내고(600㎖), 이어서 EtOAc를 첨가하였다(500㎖). 현탁액을 재차 진탕시키고, 1시간 동안 정치시키고 나서, 더욱 500㎖의 과잉의 상청액을 따라내었다. 용매를 진공 중 제거하여 F의 염 형태를 황색 고체로서 제공하였다(3.230g, 91%).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.45 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41-7.69 (m, 3H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J=3.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.03-4.22 (m, 4H), 3.81-3.97 (m, 4H), 3.40 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.88-3.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.69-1.91 (m, 2H).
MS (ES+) 511.1 (100%, [M-MsOH+H]+).
실시예 C:
4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-12-{8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일메틸}-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔
Figure pct00016
무수 CH 2 Cl 2 (10㎖) 중 중간체 X(100㎎, 0.25m㏖, 1eq), 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 염산염(112㎎, 0.75m㏖, 3eq) 및 NaOAc(62㎎, 0.75m㏖, 3eq)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(106㎎, 0.50m㏖, 2eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 1N NaOH(10㎖)로 분배시키고, CH2Cl2(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. EtOAc/MeOH(1:0-49:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 C를 회백색 고체로서 수득하였다(116㎎, 93%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.56 (d, J=3.6 Hz, 2H), 8.35 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 4H), 3.89-4.01 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.61 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 2H).
MS (ES+) 497.1 (100%, [M+H]+).
실시예 D:
4-(1H-인돌-4-일)-12-({2- 메틸 -2,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -8-일} 메틸 )-6-(몰폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔
Figure pct00017
무수 CH2Cl2(100㎖) 중 중간체 X(1.02g, 2.55m㏖, 1eq), 2-메틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸 염산염(1.46g, 7.66m㏖, 3eq) 및 NaOAc(628㎎, 7.66m㏖, 3eq)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(1.08g, 5.1m㏖, 2eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이것을 1N NaOH(30㎖)로 분배시키고, CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. CH2Cl2/MeOH(0:1-4:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 D를 백색 고체로서 수득하였다(890㎎, 65%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 4H), 3.89-3.99 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.38-2.50 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 1.54-1.73 (m, 7H).
MS (ES+) 538.2 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-12-({2- 메틸 -2,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -8-일} 메틸 )-6-(몰폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 비스 ( 메탄설폰산 )
화합물 D(821㎎, 1.52m㏖, 1eq)를 뜨거운 EtOAc(400㎖)에 용해시켰다. 일단 실온으로 냉각되면, EtOAc(5㎖) 중 MsOH(218㎕, 3.36m㏖, 2.2eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 즉시 황색 석출물이 형성되었다. 이 현탁액을 격렬하게 10초 동안 진탕시키고 나서, 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 고체가 침강됨에 따라서, 과잉의 상청액을 따라내고(200㎖), 이어서 EtOAc를 첨가하였다(200㎖). 현탁액을 재차 진탕시키고, 1시간 동안 정치시켰다. 이 작업을 2회 반복하고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. D의 염 형태가 황색 고체로서 얻어졌다(1.037g, 93%).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δH: 11.32 (br. s., 1H), 9.46-10.03 (m, 2H), 8.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.4, 0.7 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.50 (t, J=2.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 2H), 4.10-4.20 (m, 4H), 3.82-3.91 (m, 5H), 3.54-3.77 (m, 2H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 3H), 2.89-3.03 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.02-2.17 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 4H).
MS (ES+) 538.2 (100%, [M-2MsOH+H]+).
실시예 E:
4-(1H-인돌-4-일)-12-({7- 메틸 -2,7- 다이아자스피로[4.4]노난 -2-일} 메틸 )-6-(몰폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔
Figure pct00018
무수 CH2Cl2(20㎖) 중 중간체 X(250㎎, 0.63m㏖, 1eq), 2-메틸-2,7-다이아자스피로[4,4]노난 이염산염(400㎎, 1.87m㏖, 3eq) 및 NaOAc(305㎎, 3.70m㏖, 6eq)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(265㎎, 1.25m㏖, 2eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이것을 1N NaOH(10㎖)로 분배시키고, CH2Cl2(3 x 10㎖) 및 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. CH2Cl2/MeOH(0:1-4:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 E를 백색 고체로서 수득하였다(169㎎, 52%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 4H), 3.89-3.99 (m, 4H), 3.72-3.85 (m, 2H), 2.49-2.83 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 1.81-2.06 (m, 4H).
MS (ES+) 524.1 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-12-({7- 메틸 -2,7- 다이아자스피로[4.4]노난 -2-일} 메틸 )-6-(몰폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 비스 ( 메탄설폰산 )
화합물 E(129㎎, 0.25m㏖, 1eq)를 뜨거운 EtOAc(50㎖)에 용해시켰다. 일단 실온으로 냉각되면, EtOAc(2㎖) 중 MsOH(35㎕, 0.54m㏖, 2.2eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 즉시 황색 석출물이 형성되었다. 이 현탁액을 격렬하게 10초 동안 진탕시키고 나서, 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 고체가 침강됨에 따라서, 과잉의 상청액을 따라내고(20㎖), 이어서 EtOAc를 첨가하였다(20㎖). 현탁액을 재차 진탕시키고, 1시간 동안 정치시켰다. 이 작업을 2회 반복하고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. E의 염 형태가 황색 고체로서 얻어졌다(173㎎, 98%).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 10.39 (br. s., 1H), 9.72-10.12 (m, 1H), 8.73-9.09 (m, 2H), 8.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41-7.63 (m, 3H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.53-4.87 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 4H), 3.79-3.93 (m, 4H), 3.32-3.77 (m, 6H), 2.99-3.29 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.87-2.22 (m, 3H).
MS (ES+) 524.5 (100%, [M-2MsOH+H]+).
실시예 F:
4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-12-[( 1R,4R )-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔
Figure pct00019
무수 CH2Cl2(10㎖) 중 중간체 X(200㎎, 0.50m㏖, 1eq), (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 염산염(204㎎, 1.50m㏖, 3eq) 및 NaOAc(123㎎, 1.5m㏖, 3eq)의 현탁액에 NaBH(OAc)3(160㎎, 0.76m㏖, 2eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이것을 1N NaOH(20㎖)에 분배시키고 CH2Cl2(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기를 통해서 통과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. EtOAc/MeOH(1:0-9:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 F를 백색 고체로서 수득하였다(141.1㎎, 59%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.93 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 1.79 (dt, J=9.8, 1.1 Hz, 1H).
MS (ES+) 483.1 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-12-[( 1R,4R )-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 메탄설폰산
화합물 F(141㎎, 0.29m㏖, 1eq)를 뜨거운 EtOAc(100㎖)에 용해시키고 나서 격렬한 소용돌이 하에 EtOAc 중 0.308M MsOH 용액 0.87㎖로 처리하였다. 이 혼합물을 하룻밤 방치하였다. 과잉의 상청액을 (소형 파스퇴로 피펫을 사용해서) 따라내고 더욱 EtOAc(50㎖)를 첨가하였다. 이 현탁액을 한번 재차 격렬하게 진탕시키고 나서 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 과잉의 상청액을 한번 더 따라내고 용매를 진공 중 제거하였다. 얻어진 고체를 진공 오븐 속에서 40℃에서 건조시켰다. F의 염 형태가 황색 고체로서 얻어졌다(160㎎, 95%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.65-10.16 (m, 1H), 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.83-8.90 (m, 1H), 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.50-4.59 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 4H), 3.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.78 (dd, J=9.5, 1.4 Hz, 1H), 3.31-3.38 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 1H).
MS (ES+) 483.2 (100%, [M-MsOH+H]+).
실시예 G
4-(1H-인돌-4-일)-6-( 몰폴린 -4-일)-12-{6-옥사-1- 아자스피로[3.3]헵탄 -1- 일메틸 }-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔
Figure pct00020
중간체 X(125㎎, 0.31m㏖), 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트 (134㎎, 0.93m㏖, 3eq) 및 NaOAc(76㎎, 0.93m㏖, 3eq)를 CH2Cl2(16㎖)에 실온에서 현탁시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(131㎎, 0.62m㏖, 2eq)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0.5N NaOH(8㎖)에 분배시키고 CH2Cl2(2 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 50% 염수(5㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 DMSO(2㎖)에 용해시키고 염기성 분취 LCMS에 의해 정제시켜 G를 백색 고체로서 수득하였다(48㎎, 32%).
1H NMR (DMSO-d6) δH: 11.30 (br s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.08-4.17 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.81-3.91 (m, 4H), 3.03 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J=6.7 Hz, 2H).
MS (ES+) 483.3 (100%, [M+H]+).
실시예 - 화학식 II의 화합물
일반적 방법
i. 2차 아민의 합성을 위한 일반적 절차
방법 A( BINAP 사용): 4,6-다이메틸피리딘-2-아민(200㎎, 1.63m㏖), 2-브로모-5-플루오로피리딘(317㎎, 1.8m㏖), 칼륨 tert-부톡사이드(236㎎, 2.45m㏖) 및 (±)-BINAP(40㎎, 0.06m㏖)를 톨루엔(4㎖)에서 교반하고, Ar(g)을 사용해서 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd2(dba)3(45㎎, 0.049m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar(g) 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후에, 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(20㎖)로 희석시키고, 실리카를 첨가하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 건조 장입 물질을 헥산/EtOAc(4:1-1:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,6-다이메틸피리딘-2-아민을 제공하였다.
방법 B( SPhos 사용): 2-브로모피리딘(200㎎, 1.26m㏖), 5-메틸피리딘-2-아민(150㎎, 1.38m㏖), 칼륨 tert-부톡사이드(182㎎, 1.89m㏖) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(SPhos)(20㎎, 0.05m㏖)을 톨루엔(4㎖)에서 교반하고 이 반응 혼합물을 Ar(g)을 사용해서 30분 동안 탈기시켰다. 이어서 Pd2(dba)3(34㎎, 0.037m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 Ar(g) 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후에, 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(20㎖)로 희석시키고, 실리카를 첨가하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 건조 장입 물질을 헥산/EtOAc(4:1-1:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, N-(피리딘-2-일)-5-메틸피리딘-2-아민을 제공하였다.
a) 3- 메톡시 -N-(5- 메틸피리딘 -2-일)피리딘-2- 아민
Figure pct00021
일반적 절차 방법 B에 따라서 합성됨(SPhos 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.02-8.13 (m, 1H), 7.73-7.93 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
b) 5- 메톡시 -N-(5- 메틸피리딘 -2-일)피리딘-2- 아민
Figure pct00022
일반적 절차 방법 B에 따라서 합성됨(SPhos 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.25 (s, 3H).
c) 3- 메톡시 -N-(5- 몰폴리노피리딘 -2-일)피리딘-2- 아민
Figure pct00023
일반적 절차 방법 B에 따라서 합성됨(SPhos 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.76-3.98 (m, 7H), 3.06-3.16 (m, 4H).
d) 5- 메톡시 -N-(5- 몰폴리노피리딘 -2-일)피리딘-2- 아민
Figure pct00024
일반적 절차 방법 B에 따라서 합성됨(SPhos 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 7.90 (dd, J=15.8, 3.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.00-3.16 (m, 4H).
e) N- (피리딘-2-일)티에노[3,2-c]피리딘 -4- 아민
Figure pct00025
일반적 절차 방법 B에 따라서 합성됨(SPhos 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.8, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.0 Hz, 1H).
f) 6- 메틸 -N-(5- 몰폴리노피리딘 -2-일)피리딘-2- 아민
Figure pct00026
일반적 절차 방법 B에 따라서 합성됨(SPhos 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.80-3.96 (m, 4H), 3.01-3.17 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
g) N- (6- ( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일) 티에노[3,2-c]피리딘 -4- 아민
Figure pct00027
일반적 절차 방법 A에 따라서 합성됨(BINAP 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=18.3, 10.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4 Hz, 1H).
h) N5-(2- 메톡시에틸 )-N5- 메틸 -N2-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)피리딘-2,5-다이아민
Figure pct00028
일반적 절차 방법 A에 따라서 합성됨(BINAP 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
i) N5-(2- 메톡시에틸 )-N2-(3- 메톡시피리딘 -2-일)-N5- 메틸피리딘 -2,5- 다이아민
Figure pct00029
일반적 절차 방법 B에 따라서 합성됨(SPhos 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.37 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.81 (q, J=1.7 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
j) N5-(2- 메톡시에틸 )-N2-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-N5- 메틸피리딘 -2,5- 다이아민
Figure pct00030
일반적 절차 방법 B에 따라서 합성됨(SPhos 사용).
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=12.0, 9.0, 3.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
iii. 알킬화 및 하이드록삼산 형성을 위한 일반적 절차
NaH(12㎎, 0.5m㏖, 2eq)를 DMF(2㎖) 중 2차 아민(50㎎, 0.25m㏖, 1eq)에 0℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(57㎎, 0.25m㏖, 1eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 Ar(g) 하에 2시간 동안 교반하고, 반응은 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후에, 이 반응 혼합물을 염수(25㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(19:1-3:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 메틸 에스터를 고무질의 황색 고체로서 제공하였다.
불활성 분위기 하에 MeOH/CH2Cl2(3:1, 4㎖) 중 메틸 에스터(70㎎, 0.20m㏖)의 교반된 용액에 50% 수성 하이드록실아민 용액(2.5㎖)을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수산화나트륨 용액(1㎖ 물 중 54㎎, 1.35m㏖)을 이어서 이 반응 혼합물에 첨가하고; 이어서 이것을 30분 동안 교반하고, 이 혼합물을 이어서 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후에, 휘발성 물질을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 아세트산으로 pH~6으로 산성화시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/MeOH(9:1)(3 x 20㎖)로 추출하고; 합한 유기 추출물을 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 고무질의 황색 고체로서 제공하였다.
구체적인 실시예
실시예 A
4-{[ 비스(피리딘-2-일)아미노 ] 메틸 }-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00031
NaH(83㎎, 2.18m㏖)를 DMF(5㎖) 중 2,2'-다이피리딜아민, 2(373㎎, 2.18m㏖)에 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(1)(500㎎, 2.18m㏖)를 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 Ar(g) 하에 교반하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 이 반응 혼합물을 염수(50㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 25㎖)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헥산/EtOAc(4:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3을 백색 고체로서 제공하였다(429㎎, 62%).
LCMS (ES): 확인치 319.9 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 새롭게 제조된 용액(0.4M, 20㎖)을 4-{[비스(피리딘-2-일)아미노]메틸}벤조에이트(3)(100㎎, 0.3m㏖)에 0℃에서 첨가하고 나서 MeOH에 가용화된 KOH(0.8M, 4㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고(대략 5㎖), 물(50㎖)에 부었다. 염기성 수성 상을 먼저 EtOAc(25㎖)로 추출하고, 상들을 분리시켰다. 이어서, 수성 층을 2N HCl로 중화시키고, EtOAc(25㎖)로 재차 추출하였다. 얻어진 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 후속하여 진공 중 농축시켜, 실시예 A를 백색 고체로서 제공하였다(51㎎, 51%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 6.69-6.76 (m, 2H), 6.07-6.15 (m, 4H), 5.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.44 (dd, J=6.6, 5.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 321.1 [M+H]+.
실시예 B
4-{[ 비스(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일) 아미노] 메틸 }-2- 플루오로 -N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00032
NaH(오일 중 60%)(50㎎)를 NMP(2㎖) 중 3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(1)(115㎎, 1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸(2)(140㎎, 1.05m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 45℃에서 N2(g) 하에 교반하였다. 4 시간 후에, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 중탄산염 용액(x3)으로 추출하였다. 분석은 모든 목적하는 생성물이 수성 상에 있는 것을 나타내었다. 합한 수성 상을 건조 상태로 농축시키고; 얻어진 잔사를 MeCN(2 x 100㎖)로 슬러리화시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, ( 3)을 오일/NMP 용액(700㎎)으로서 제공하였다.
LCMS (ES): 확인치 214.0 [M+H]+.
탄산칼륨(360㎎) 및 메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(4)(160㎎, 0.65m㏖)를 MeCN(10㎖) 중 3-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)(<1m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 가열하고, N2(g) 하에, 50℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 중탄산염 용액 및 포화 염수 용액으로 순차 추출하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH(1:0-97:3)를 이용하는 실리카 상에서의 정제에 의해 ( 5)를 고체로서 수득하였다(180㎎, 73%).
LCMS (ES): 확인치 380.0 [M+H]+.
50% 하이드록실아민 수성 용액(2㎖)을 MeOH(8㎖) 중 메틸 4-{[비스(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트(5)(180㎎, 0.47m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 45℃에서 7일 동안 교반하고, 바이알에 밀봉시켰다. 얻어진 반응 혼합물은 불균질하게 되었고; 냉각 시, 여과에 의해 백색 고체를 수집하였고, 냉 메탄올로 세척하고 진공 중 건조시켜 표제의 생성물 실시예 B를 고체로서 제공하였다(50㎎, 28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 10.90 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
LCMS (ES): 확인치 381.0 [M+H]+.
실시예 C
2- 플루오로 -N- 하이드록시 -4-{[(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)(3- 메틸 -1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00033
NaH(오일 중 60%)(50㎎)를 NMP(2㎖) 중 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민(1)(100㎎, 1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸(2)(150㎎, 1.1m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 45℃에서 N2(g) 하에 교반하였다. 18시간 후에, LCMS에 의한 분석을 행하였다.
LCMS (ES): 확인치 198.0 [M+H]+.
NaH(오일 중 60%)(70㎎) 및 메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(4)(200㎎, 0.81m㏖)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 45℃에서 N2(g) 하에 계속 가열하였다. 3시간 후에, 추가의 양의 (4)(90㎎, 0.36m㏖)를 첨가하였다. 추가의 2시간 후에, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 중탄산 용액으로 순차 추출하고(x2), 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH(1:0-97:3)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 잔사(5)(350㎎, 2 단계에 걸쳐서 96%)를 수득하였다.
LCMS (ES): 확인치 364.0 [M+H]+.
50% 하이드록실아민 수성 용액(1㎖)을 메탄올(5㎖) 중 메틸 4-{[비스(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트(5)(350㎎, 0.96m㏖)의 조질의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 45 내지 50℃에서 5일 동안 교반하고, 바이알에 밀봉시켰다. 이 반응 혼합물은 불균질하게 변하였고, 냉각 시, 백색 고체가 여과 제거되었고, 얻어진 여과액을 농축시켰다. 여과액을 Xterra 10-70% MeCN/물 + 0.1% 폼산 상의 RP-HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물, 실시예 C(30㎎, 8%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 365.0 [M+H]+.
실시예 D
N- 하이드록시 -4-(((3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00034
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.32m㏖), 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민(2)(0.940g, 9.49m㏖), Xantphos(0.366g, 0.63m㏖) 및 Cs2CO3(4.1g, 12.64m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. 이어서, 이 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(0.28g, 0.31m㏖)를 첨가하고, 이것을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-메틸-N-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민(3)을 백색 고체로서 제공하였다(0.7g, 63%).
LCMS (ES): 확인치 177.1 [M+H]+.
NaH(60%)(52.5㎎, 1.31m㏖)를 DMF(5㎖) 중 3-메틸-N-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민(3)(220㎎, 1.25m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(372㎎, 1.62m㏖)를 첨가하고, 80℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 백색 고체로서 제공하였다(130㎎, 40%).
LCMS (ES): 확인치 325.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(10㎖) 중 KOH(0.91g, 16.3m㏖)를 MeOH(10㎖) 중 NH2OH.HCl(1.12g, 16.3m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(105.5㎎, 0.3m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(181㎎, 3.2m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(15㎖/35㎖)에 붓고, CH2Cl2(3 x 50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(10:90)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-하이드록시-8-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)(피리딘-2-일)아미노)옥탄아마이드, 실시예 D를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(12.2㎎, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.14 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 326.1 [M+H]+.
실시예 E
N- 하이드록시 -4-(((1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)(피리딘-2-일)아미노) 메틸 ) 벤즈아마이드
Figure pct00035
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3m㏖), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2)(0.79g, 8.2m㏖), Xantphos(0.37g, 0.63m㏖) 및 Cs2CO3(4.1g, 12.6m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.29g, 0.31m㏖)를 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(0.75g, 68%).
LCMS (ES): 확인치 175.2 [M+H]+.
NaH(60%)(60.4㎎, 1.5m㏖)를 DMF(8㎖) 중 N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)(250㎎, 1.4m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(428㎎, 1.8m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(440㎎, 82%).
LCMS (ES): 확인치 323.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(20㎖) 중 KOH(3.83g, 68.3m㏖)를 MeOH(20㎖) 중 NH2OH.HCl(4.74g, 68.3m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 4-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(440㎎, 1.3m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(766㎎, 13.0m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-하이드록시-4-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아마이드, 실시예 E를 밝은 갈색 액체로서 제공하였다(50㎎, 11%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.09 (ddd, J=5.0, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 324.4 [M+H]+.
실시예 F
N- 하이드록시 -4-((피리딘-2- 일(1,3,4-티아다이아졸-2-일)아미노 ) 메틸 ) 벤즈아마이드
Figure pct00036
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3m㏖), 1,3,4-티아다이아졸-2-아민(2)(0.64g, 6.3m㏖), Xantphos(0.37g, 0.63m㏖) 및 Cs2CO3(3.1g, 9.4m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.29g, 0.31m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 이어서 30시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(피리딘-2-일)-1, 3, 4-티아다이아졸-2-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(0.33g, 30%).
LCMS (ES): 확인치 179.0 [M+H]+.
NaH(60%)(53㎎, 1.3m㏖)를 DMF(8㎖) 중 N-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(3)(225㎎, 1.26m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(336㎎, 1.6m㏖)을 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-((피리딘-2-일(1,3,4-티아다이아졸-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(118㎎, 33%).
LCMS (ES): 확인치 327.3 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(20㎖) 중 KOH(1.01g, 18.1m㏖)를 MeOH(20㎖) 중 NH2OH.HCl(1.26g, 18.1m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-((피리딘-2-일(1,3,4-티아다이아졸-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(118㎎, 0.36m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(203㎎, 3.6m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-하이드록시-4-((피리딘-2-일(1,3,4-티아다이아졸-2-일)아미노)메틸)벤즈아마이드, 실시예 F를 밝은 갈색 액체로서 제공하였다(15㎎, 13%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.96 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 328.1 [M+H]+.
실시예 G
N- 하이드록시 -4-(( 피라진 -2- 일(피리딘-2-일)아미노 ) 메틸 ) 벤즈아마이드
Figure pct00037
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3m㏖), 피라진-2-아민(2)(0.67g, 6.9m㏖), BINAP(0.12g, 0.18m㏖), t-BuOK(0.99g, 8.8m㏖)를 건조 톨루엔(15㎖)에서 합쳤다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3 (0.11g,0.12m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(피리딘-2-일)피라진-2-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(0.9g, 83%).
LCMS (ES): 확인치 173.1 [M+H]+.
NaH(60%)(61㎎, 1.52m㏖)를 DMF(10㎖) 중 N-(피리딘-2-일)피라진-2-아민(3)(250㎎, 1.45m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(432㎎, 1.88m㏖)를 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-((피라진-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(380㎎, 81%).
LCMS (ES): 확인치 321.3 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(20㎖) 중 KOH(3.33g, 59.0m㏖)를 MeOH(20㎖) 중 NH2OH.HCl(4.1g, 59.0m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-((피라진-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(380㎎, 1.1m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(666㎎, 11.8m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-하이드록시-4-((피라진-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아마이드, 실시예 G를 밝은 크림색 고체로서 제공하였다(20㎎, 5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 322.3 [M+H]+.
실시예 H
N- 하이드록시 -4-(((5- 메틸 -1,3,4- 티아다이아졸 -2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00038
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3m㏖), 5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(2)(0.947g, 8.2m㏖), Xantphos(0.366g, 0.63m㏖) 및 Cs2CO3(3.09g, 9.4m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.289g, 0.31m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-메틸-N-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(0.22g, 18%).
LCMS (ES): 확인치 193.2 [M+H]+.
NaH(60%)(109.3㎎, 1.3m㏖)를 DMF(8㎖) 중 5-메틸-N-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(3)(500㎎, 2.6m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(775㎎, 3.3m㏖)를 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:3)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(134㎎, 39%).
LCMS (ES): 확인치 341.4 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(20㎖) 중 KOH(1.0g, 19.7m㏖)를 MeOH(20㎖) 중 NH2OH.HCl(1.36g, 19.7m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(134㎎, 0.39m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(221㎎, 3.9m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-하이드록시-4-(((5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아마이드, 실시예 H를 밝은 갈색 액체로서 제공하였다(15㎎, 11%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.42 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 342.1 [M+H]+.
실시예 I
4-(( 벤조[d]옥사졸 -2- 일(피리딘-2-일)아미노 ) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00039
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3m㏖), 벤조[d]옥사졸-2-아민(2)(0.871g, 6.4m㏖), Xantphos(0.37g, 0.63m㏖) 및 Cs2CO3(3.09g, 9.4m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.289g, 0.31m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(0.8g, 60%).
LCMS (ES): 확인치 212.1 [M+H]+.
NaH(60%)(53㎎, 1.3m㏖)를 DMF(8㎖) 중 N-(피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민(3)(265㎎, 1.28m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(380㎎, 1.66m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(220㎎, 48%).
LCMS (ES): 확인치 360.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(15㎖) 중 KOH(1.75g, 31.0m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 NH2OH.HCl(2.16g, 31.0m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(220㎎, 0.62m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(348㎎, 6.2m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 = 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 I를 밝은 오렌지색 고체로서 제공하였다(50㎎, 23%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.12 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 361.1 [M+H]+.
실시예 J
N- 하이드록시 -4-(((1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00040
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3m㏖), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2)(1.21g, 6.9m㏖), Xantphos(0.37g, 0.63m㏖) 및 Cs2CO3(4.1g, 12.6m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.29g, 0.31m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3)을 황색 고체로서 수득하였다(0.35g, 25%).
LCMS (ES): 확인치 225.1 [M+H]+.
NaH(60%)(32.8㎎, 0.82m㏖)를 DMF(5㎖) 중 1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3)(175㎎, 0.78m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(232㎎, 1.01m㏖)를 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(42㎎, 16%).
LCMS (ES): 확인치 373.2 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(10㎖) 중 KOH(1.07g, 19.0m㏖)를 MeOH(10㎖) 중 NH2OH.HCl(530㎎, 19.0m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(142㎎, 0.38m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(214㎎, 3.8m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(10:90)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-하이드록시-4-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아마이드, 실시예 J를 회백색 고체로서 제공하였다(9㎎, 7%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.23 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 3H).
LCMS (ES): 확인치 374.3 [M+H]+.
실시예 K
N- 하이드록시 -4-((피리딘-2- 일(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노 ) 메틸 ) 벤즈아마이드
Figure pct00041
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3m㏖), 1, 2, 4-티아다이아졸-5-아민(2)(0.830g, 8.22m㏖), Xantphos(0.366g, 0.63m㏖) 및 Cs2CO3(3.09g, 9.4m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.29g, 0.31m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(피리딘-2-일)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)을 황색 고체로서 수득하였다(0.188g, 16%).
LCMS (ES): 확인치 179.0 [M+H]+
NaH(60%)(49㎎, 1.23m㏖)를 DMF(8㎖) 중 N-(피리딘-2-일)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)(210㎎, 1.19m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(351㎎, 1.5m㏖)을 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-((피리딘-2-일(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(110㎎, 28%).
LCMS (ES): 확인치 327.4 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(10㎖) 중 KOH(949㎎, 16.9m㏖)를 MeOH(10㎖) 중 NH2OH.HCl(1.17g, 16.9m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-((피리딘-2-일(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(110㎎, 0.33m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(185㎎, 3.3m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-하이드록시-4-((피리딘-2-일(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤즈아마이드, 실시예 K를 밝은 오렌지색 고체로서 제공하였다(11㎎, 10%).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.54 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.08-7.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 328.0 [M+H]+.
실시예 L
4-(((5- 플루오로피리딘 -2-일)( 피라진 -2-일)아미노) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00042
2-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0g, 5.71m㏖), 피라진-2-아민(2)(543㎎, 5.71m㏖), Xantphos(0.330g, 0.57m㏖), Cs2CO3(2.79g, 8.56m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.26g, 0.28m㏖)를 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(5-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(0.56g, 51%).
LCMS (ES): 확인치 191.1 [M+H]+.
NaH(60%)(39㎎, 0.99m㏖)를 DMF(5㎖) 중 N-(5-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-아민(3)(180㎎, 0.94m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(281㎎, 1.23m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(190㎎, 59%).
LCMS (ES): 확인치 339.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(15㎖) 중 KOH(1.57g, 28.1m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 NH2OH.HCl(1.95g, 28.1m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(190㎎, 0.56m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(315㎎, 5.6m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 L을 크림색 고체로서 제공하였다(40㎎, 21%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.08 (br. s, 1H), 8.84-9.09 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.1, 3.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H)
LCMS (ES): 확인치 340.1 [M+H]+.
실시예 M
4-(((5- 플루오로피리딘 -2-일)(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)아미노) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00043
2-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0g, 5.71m㏖), 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민(2)(566㎎, 5.71m㏖), Xantphos(0.330g, 0.57m㏖) 및 Cs2CO3(2.79g, 8.56m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.261g, 0.28m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(0.70g, 63%).
LCMS (ES): 확인치 195.0 [M+H]+.
NaH(60%)(56㎎, 1.4m㏖)를 DMF(10㎖) 중 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-아민(3)(260㎎, 1.34m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(398㎎, 1.7m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸-4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(170㎎, 37%).
LCMS (ES): 확인치 343.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(15㎖) 중 KOH(1.39g, 24.8m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 NH2OH.HCl(1.72g, 24.8m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(170㎎, 0.49m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(278㎎, 4.9m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 M을 밝은 오렌지색 고체로서 제공하였다(20㎎, 12%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.11 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.22 (s, 4H).
LCMS (ES): 확인치 344.1 [M+H]+.
실시예 N
4-(((5- 플루오로피리딘 -2-일)(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)아미노) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00044
2-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0g, 5.71m㏖), 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(2)(840㎎, 5.71m㏖), Xantphos(0.33g, 0.57m㏖) 및 Cs2CO3(2.79g, 8.56m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.26g, 0.28m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(0.56g, 41%).
LCMS (ES): 확인치 243.1 [M+H]+.
NaH(60%)(27㎎, 0.66m㏖)를 DMF(5㎖) 중 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3)(154㎎, 0.63m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(189㎎, 0.82m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(165㎎, 66%).
LCMS (ES): 확인치 391.2 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(15㎖) 중 KOH(1.20g, 21.4m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 NH2OH.HCl(1.48g, 21.4m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(165㎎, 0.40m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(240㎎, 4.0m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 N을 밝은 오렌지색 고체로서 제공하였다(20㎎, 12%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.19 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4 Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 392.25 [M+H]+.
실시예 O
4-(((5- 플루오로피리딘 -2-일)(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00045
2-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0g, 5.71m㏖), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2)(554㎎, 5.71m㏖), Xantphos(0.330g, 0.57m㏖) 및 Cs2CO3 (2.79g, 8.56m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.261g, 0.28m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)을 황색 고체로서 수득하였다(0.65g, 61%).
LCMS (ES): 확인치 193.0 [M+H]+.
NaH(60%)(50㎎, 1.25m㏖)를 DMF(10㎖) 중 5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)(230㎎, 1.19m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(356㎎, 1.55m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(312㎎, 76%).
LCMS (ES): 확인치 341.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(15㎖) 중 KOH(2.57g, 45.8m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 NH2OH.HCl(3.18g, 45.8m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(312㎎, 0.91m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(512㎎, 9.1m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 O를 크림색 고체로서 제공하였다(65㎎, 20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.51 (ddd, J=9.3, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 342.1 [M+H]+.
실시예 P
4-(( 벤조[d]옥사졸 -2- 일(5-플루오로피리딘-2-일)아미노 ) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00046
2-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0g, 5.71m㏖), 벤조[d]옥사졸-2-아민(2)(766㎎, 5.71m㏖), Xantphos(0.33g, 0.57m㏖) 및 Cs2CO3(2.79g, 8.56m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.261g, 0.28m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민(3)을 황색 고체로서 수득하였다(0.6g, 46%).
LCMS (ES): 확인치 230.1 [M+H]+.
NaH(60%)(36㎎, 0.91m㏖)를 DMF(8㎖) 중 N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민(3)(200㎎, 0.87m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(259㎎, 1.13m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(144㎎, 43%).
LCMS (ES): 확인치 378.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(15㎖) 중 KOH(1.07g, 19.0m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 NH2OH.HCl(1.33g, 19.0m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(144㎎, 0.38m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(214㎎, 3.8m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 P를 오렌지색 고체로서 제공하였다(30㎎, 20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.13 (br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 379.1 [M+H]+.
실시예 Q
4-(((4-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2-일)(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00047
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리딘(1)(1.0g, 4.8m㏖), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2)(470㎎, 4.8m㏖), Xantphos(0.28g, 0.48m㏖) 및 Cs2CO3(2.35g, 7.24m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.22g, 0.24m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(1.0g, 71%).
LCMS (ES): 확인치 269.1 [M+H]+.
NaH(60%)(37㎎, 0.93m㏖)를 DMF(10㎖) 중 4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)(250㎎, 0.93m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(277㎎, 1.2m㏖)를 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다(267㎎, 68%).
LCMS (ES): 확인치 417.4 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(15㎖) 중 KOH(1.79g, 32.0m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 NH2OH.HCl(2.23g, 32.0m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(267㎎, 0.64m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(359㎎, 6.41m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 Q를 회백색 고체로서 제공하였다(30㎎, 11%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 5H), 7.24-7.39 (m, 5H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H).
LCMS (ES): 확인치 418.2 [M+H]+.
실시예 R
4-(((5- 플루오로피리딘 -2-일)(3- 메틸 -1,2,4- 티아다이아졸 -5-일)아미노) 메틸 )-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00048
5-플루오로피리딘-2-아민(1)(1.0g, 8.9m㏖), 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸(2)(1.19g, 8.9m㏖), Xantphos(0.52g, 0.89m㏖) 및 Cs2CO3(4.35g, 13.3m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.41g, 0.44m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(200㎖) 상에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)을 황색 고체로서 수득하였다(1.2g, 67%).
LCMS (ES): 확인치 211.1 [M+H]+.
NaH(60%)(59㎎, 1.49m㏖)를 DMF(7㎖) 중 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)(300㎎, 1.42m㏖)에5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(425㎎, 1.85m㏖)를 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 물(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸-4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체로서 제공하였다(480㎎, 90%).
LCMS (ES): 확인치 359.3 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(20㎖) 중 KOH(4.63g, 67.0m㏖)를 MeOH(20㎖) 중 NH2OH.HCl(3.76g, 67.0m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(480㎎, 1.3m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(750㎎, 1.3m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 R을 오렌지색 고체로서 제공하였다(90㎎, 19%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.16 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 359.8 [M+H]+.
실시예 S
4-(((4-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2-일)(3- 메틸 -1,2,4- 티아다이아졸 -5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00049
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리딘(1)(1.0g, 4.8m㏖), 3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(2)(0.56g, 4.8m㏖), Xantphos(0.279g, 0.48m㏖) 및 Cs2CO3(2.35g, 7.24m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3 (0.22g, 0.24m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)을 황색 고체로서 수득하였다(1.1g, 80%).
LCMS (ES): 확인치 287.1 [M+H]+.
NaH(60%)(42㎎, 1.05m㏖)를 DMF(10㎖) 중 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)(300㎎, 1.05m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(312㎎, 1.36m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체로서 제공하였다(325㎎, 74%).
LCMS (ES): 확인치 421.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(10㎖) 중 KOH(1.96g, 35m㏖)를 MeOH(10㎖) 중 NH2OH.HCl(2.43g, 35m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(319㎎, 0.69m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(392㎎, 7.0m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 S를 회백색 고체로서 제공하였다(58㎎, 19%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.13 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 436.4 [M+H]+.
실시예 T
4-(((5- 플루오로피리딘 -2-일)(3-( 트라이플루오로메틸 )-1,2,4- 티아다이아졸 -5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00050
5-플루오로피리딘-2-아민(1)(1.0g, 8.9m㏖), 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸(2)(1.68g, 8.9m㏖), Xantphos(0.52g, 0.89m㏖) 및 Cs2CO3(4.35g, 13.3m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.41g, 0.44m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 provide N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)을 황색 고체로서 수득하였다(900㎎, 38%).
LCMS (ES): 확인치 265.1 [M+H]+.
NaH(60%)(61㎎, 1.51m㏖)를 DMF(10㎖) 중 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)(400㎎, 1.51m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(451㎎, 1.85m㏖)를 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(3)를 황색 고체로서 제공하였다(535㎎, 82%).
LCMS (ES): 확인치 413.3 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(20㎖) 중 KOH(3.63g, 64.0m㏖)를 MeOH(20㎖) 중 NH2OH.HCl(4.47g, 64.0m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(3)(535㎎, 1.2m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(720㎎, 13.0m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 T를 오렌지색 고체로서 제공하였다(90㎎, 17%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.18 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.80 (br. s., 2H), 5.72-5.87 (m, 1H).
LCMS (ES): 확인치 414.3 [M+H]+.
실시예 U
4-(((4-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2-일)( 피라진 -2-일)아미노) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00051
NaH(60%)(47㎎, 1.19m㏖)를 DMF(10㎖) 중 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)피라진-2-아민(3)(상기 실시예에서와 같은 조건을 이용해서 제조됨)(300㎎, 1.13m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(337㎎, 1.47m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체로서 제공하였다(220㎎, 46%).
LCMS (ES): 확인치 414.4 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(10㎖) 중 KOH(1.49g, 26.9m㏖)를 MeOH(10㎖) 중 NH2OH.HCl(1.86g, 26.9m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(220㎎, 0.53m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(298㎎, 5.3m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 U를 회백색 고체로서 제공하였다(35㎎, 16%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 416.1 [M+H]+.
실시예 V
4-(( 벤조[d]티아졸 -2- 일(피리딘-2-일)아미노 ) 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00052
NaH(60%)(75㎎, 1.8m㏖)를 DMF(10㎖) 중 N-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민(3)(상기 실시예에서와 같은 조건을 이용해서 제조됨)(430㎎, 1.8m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(563㎎, 2.4m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-((벤조[d]티아졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체로서 제공하였다(300㎎, 42%).
LCMS (ES): 확인치 376.1 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(15㎖) 중 KOH(2.24g, 40.0m㏖)를 MeOH(15㎖) 중 NH2OH.HCl(2.78g, 40.0m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-((벤조[d]티아졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(300㎎, 0.8m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(5㎖)에 가용화된 KOH(449㎎, 8.0m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-((벤조[d]티아졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드, 실시예 V를 밝은 오렌지색 고체로서 제공하였다(60㎎, 20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.15 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 377.1 [M+H]+.
실시예 W
N- 하이드록시 -4-((피리딘-2-일(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00053
피리딘-2-아민(1)(1.0g, 10.6m㏖), 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸(2)(1.82g, 10.6m㏖), Xantphos(0.61g, 1.06m㏖) 및 Cs2CO3(5.18g, 15.9m㏖)를 건조 1,4-다이옥산(15㎖)에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 10분 동안 진공 하에 두었다. Pd2(dba)3(0.49g, 0.53m㏖)를 이어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 탈염수(200㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(피리딘-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)을 황색 고체로서 제공하였다(1.4g, 57%).
LCMS (ES): 확인치 247.2 [M+H]+.
NaH(60%)(49㎎, 1.21m㏖)를 DMF(10㎖) 중 N-(피리딘-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(3)(300mg, 1.21m㏖)에 5℃에서 Ar(g) 하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(363㎎, 1.58m㏖)를 첨가하고, 암소에서 70℃에서 Ar(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 탈염수(100㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(3:7)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 4-((피리딘-2-일(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체로서 제공하였다(450㎎, 90%).
LCMS (ES): 확인치 395.3 [M+H]+.
MeOH 중 NH2OH의 신선한 용액을 제조하였다: [MeOH(20㎖) 중 KOH(3.56g, 63.4m㏖)를 MeOH(20㎖) 중 NH2OH.HCl(4.41g, 63.4m㏖)에 0℃에서 첨가하였다]. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 염을 제거하고; 이어서 이것을 메틸 4-((피리딘-2-일(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(500㎎, 1.2m㏖)에 첨가하고 나서 MeOH(10㎖)에 가용화된 KOH(712㎎, 12.6m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 염수/H2O(30㎖/70㎖) 상에 붓고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 MeOH/CH2Cl2(1:9)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-하이드록시-4-((피리딘-2-일(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노)메틸)벤즈아마이드, 실시예 W를 회백색 고체로서 제공하였다(20㎎, 4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.15 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63-8.68 (m, J=5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 396.3 [M+H]+.
실시예 X
N- 하이드록시 -4-(((3- 메톡시피리딘 -2-일)-(5- 메틸피리딘 -2-일)아미노) 메틸 )벤즈아마이드
Figure pct00054
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 3H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 365.0 [M+H]+.
실시예 Y
N- 하이드록시 -4-(((5- 메톡시피리딘 -2-일)(5- 메틸피리딘 -2-일)아미노) 메틸 )벤즈아마이드
Figure pct00055
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.99 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 3H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 365.0 [M+H]+.
실시예 Z
N- 하이드록시 -4-(((3- 메톡시피리딘 -2-일)(5- 몰폴리노피리딘 -2-일)아미노) 메틸 )벤즈아마이드
Figure pct00056
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.94 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.27 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 4H).
LCMS (ES): 확인치 436.0 [M+H]+.
실시예 AA
N- 하이드록시 -4-(((5- 메톡시피리딘 -2-일)(5- 몰폴리노피리딘 -2-일)아미노) 메틸 )벤즈아마이드
Figure pct00057
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.88-7.95 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 4.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.71-3.94 (m, 7H), 3.04-3.15 (m, 4H).
LCMS (ES): 확인치 436.0 [M+H]+.
실시예 BB
N- 하이드록시 -4-((피리딘-2- 일(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)아미노 ) 메틸 ) 벤즈아마이드
Figure pct00058
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.97-8.10 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 3H), 7.33-7.69 (m, 5H), 7.14 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 377.0 [M+H]+.
실시예 CC
N- 하이드록시 -4-(((6- 메틸피리딘 -2-일)(5- 몰폴리노피리딘 -2-일)아미노) 메틸 )벤즈아마이드
Figure pct00059
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.99 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 7.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79-3.86 (m, 4H), 3.14 (dd, J=6.1, 3.6 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 420.0 [M+H]+.
실시예 DD
N- 하이드록시 -4-{[( 피라진 -2-일)(피리미딘-4-일)아미노] 메틸 } 벤즈아마이드
Figure pct00060
1,4-다이옥산(15㎖) 중 2-아이오도피라진(1)(1.2g, 5.83m㏖), 피리미딘-4-아민(2)(609㎎, 6.41m㏖), Cs2CO3(3.80g, 11.65m㏖) 및 Xantphos(148㎎, 0.26m㏖)의 용액을 N2(g)로 10분 동안 퍼지시켰다. Pd2(dba)3(107㎎, 0.12 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(300㎖)과 EtOAc(3 x 100㎖) 간에 분배시켰다. 합한 유기물을 물(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (3)(678㎎, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 9.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1H).
LCMS (ES): 확인치 174.0 [M+H]+.
NaH(60%, 48.5㎎, 1.21m㏖)를 DMF(7㎖) 중 (3)(200㎎, 1.15m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(344㎎, 1.5m㏖)를 DMF(3㎖) 중 용액으로서 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 부었다. 염수(25㎖)를 첨가하고, 수상을 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (4)(187㎎, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 322.0 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중 (4)(0.09㎖, 0.58m㏖)의 용액을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 DD(30㎎, 15%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.89 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.25-8.37 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 323.0 [M+H]+.
실시예 EE
N- 하이드록시 -4-{[( 피라진 -2-일)(피리미딘-4-일)아미노] 메틸 } 벤즈아마이드
Figure pct00061
NaH(60%, 48.5㎎, 1.21m㏖)를 DMF(7㎖) 중 (3)(200㎎, 1.15m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(371㎎, 1.5m㏖)를 DMF(3㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 부었다. 염수(25㎖)를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. EtOAc/CH2Cl2(0:1-1:0)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (4)(158㎎, 40%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 340.0 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중 (4)(0.08 ㎖, 0.47 m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 중성 pH 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 EE(25㎎, 15%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=6.2, 1.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 341.0 [M+H]+.
실시예 FF
N- 하이드록시 -6-{[( 피라진 -2-일)(피리미딘-4-일)아미노] 메틸 }피리딘-3- 카복스아마이드
Figure pct00062
NaH(60%, 48.5 ㎎, 1.21m㏖)를 DMF(7㎖) 중 (3)(200 ㎎, 1.15m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 6-(브로모메틸)피리딘-3-카복실레이트(345㎎, 1.5m㏖)를 DMF(3㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 부었다. 염수(25㎖)를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 CH2Cl2/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(116 ㎎, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 9.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.70-8.77 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 322.9 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중의 (4)(0.06 ㎖, 0.31 m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 FF(25.7 ㎎, 26%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.99 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.64-8.76 (m, 2H), 8.32-8.51 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.03-7.30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
LCMS (ES): 확인치 324.1 [M+H]+.
실시예 GG
4-{[ 비스(피라진-2-일)아미노 ] 메틸 }-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00063
다이옥산(25㎖) 중 2-아이오도피라진(1)(1.2g, 5.83m㏖), 피라진-2-아민(2)(609㎎, 6.4m㏖), Cs2CO3(3.80g, 11.7m㏖) 및 Xantphos(148㎎, 0.26m㏖)의 용액을 N2(g)로 10분 동안 퍼지시켰다. Pd2(dba)3(107㎎, 0.12m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(200㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 150㎖) 및 CH2Cl2-IPA(150㎖, 4:1)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 헵탄/EtOAc(4:1-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-3:1)를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 (3)을 회백색 고체로서 수득하였다(210 ㎎, 51%).
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.99 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J=2.7 Hz, 2H).
LCMS (ES): 확인치 174.1 [M+H]+.
NaH(60%, 48.5㎎, 1.21m㏖)를 DMF(7㎖) 중 (3)(200㎎, 1.15m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(344㎎, 1.5m㏖)를 DMF(3㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 부었다. 염수(25㎖)를 첨가하고, EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(196 ㎎, 53%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.59-8.65 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 321.9 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중의 (4)(0.09㎖, 0.61m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 농축시키고 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 GG(23 ㎎, 12%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.66 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.28-8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 323.1 [M+H]+.
실시예 HH
4-{[ 비스(피라진-2-일)아미노 ] 메틸 }-3- 플루오로 -N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00064
NaH(60%, 49㎎, 1.21m㏖)를 DMF(7㎖) 중 (3)(200 ㎎, 1.15m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(371㎎, 1.5m㏖)을 DMF(3㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 부었다. 염수(25㎖)를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (4)(195㎎, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.65 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 339.9 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중 (4)(0.09㎖, 0.57m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 HH(81㎎, 41%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.76 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 2H), 8.25 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=11.1, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 341.1 [M+H]+.
실시예 II
6-{[ 비스(피라진-2-일)아미노 ] 메틸 }-N- 하이드록시피리딘 -3- 카복스아마이드
Figure pct00065
NaH(60%, 48.5㎎, 1.21m㏖)를 DMF(7㎖) 중 (3)(200㎎, 1.15m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 6-(브로모메틸)피리딘-3-카복실레이트(345㎎, 1.5m㏖)를 DMF(3㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 부었다. 염수(25㎖)를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(129㎎, 35%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 9.04-9.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 3H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 322.9 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중 (4)(0.06㎖, 0.4m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 II(37㎎, 28%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.75 (d, J=1.3 Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 324.1 [M+H]+.
실시예 JJ
N- 하이드록시 -4-{[(3- 메톡시피리딘 -2-일)( 피라진 -2-일)아미노] 메틸 } 벤즈아마이드
Figure pct00066
다이옥산(15㎖) 중 피라진-2-아민(2)(557㎎, 5.85m㏖), 2-브로모-3-메톡시피리딘(1)(1.0g, 5.32m㏖), Cs2CO3(3.47g, 10.64m㏖) 및 Xantphos(135㎎, 0.23m㏖)의 용액을 N2(g)로 10분 동안 퍼지시켰다. Pd2(dba)3(97.4㎎, 0.11m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(200㎖)과 EtOAc(200㎖) 간에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(200+100+50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)의 구배로 용리시킴으로써 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (3)(1.0g, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 9.91 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 2H), 7.91 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 203.2 [M+H]+.
NaH(60%, 41.5㎎, 1.04m㏖)를 DMF(10㎖) 중 (3)(200㎎, 0.99m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(294㎎, 1.29m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 N2(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(150㎖) 및 염수(50㎖)에 붓고, 수성 층을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(251㎎, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.06-8.10 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 350.9 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중 (4)(251㎎, 0.72m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 농축시키고 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 JJ(101㎎, 40%)를 베이지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.11 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 352.1 [M+H]+.
실시예 KK
3- 플루오로 -N- 하이드록시 -4-{[(3- 메톡시피리딘 -2-일)( 피라진 -2-일)아미노]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00067
NaH(60%, 41.5㎎, 1.04m㏖)를 DMF(10㎖) 중 (3)(200㎎, 0.99m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(318㎎, 1.29m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 N2(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(150㎖) 및 염수(50㎖)에 붓고, 수성 상을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(269㎎, 74%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.09 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 368.9 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중의 (4)(269㎎, 0.73m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 KK(93㎎, 35%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.13 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 370.1 [M+H]+.
실시예 LL
N- 하이드록시 -6-{[(3- 메톡시피리딘 -2-일)( 피라진 -2-일)아미노] 메틸 }피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00068
NaH(60%, 41.5㎎, 1.04m㏖)를 DMF(10㎖) 중 (3)(200㎎, 0.99m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 메틸 6-(브로모메틸)피리딘-3-카복실레이트(296㎎, 1.29m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 N2(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(150㎖) 및 염수(50㎖)에 붓고 수성 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(191㎎, 55%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 9.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 352.0 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중의 (4)(191㎎, 0.54m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 용매를 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 LL(35㎎, 19%)을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 353.1 [M+H]+.
실시예 MM
N- 하이드록시 -4-{[( 피라진 -2-일)( 피리다진 -3-일)아미노] 메틸 } 벤즈아마이드
Figure pct00069
다이옥산(45㎖) 중 2-아이오도피라진(1)(2.40g, 11.65m㏖), 피리다진-3-아민(2)(1.2g, 12.82m㏖), Cs2CO3(7.6g, 23.3m㏖) 및 Xantphos(297㎎, 0.51m㏖)의 용액을 N2(g)로 10분 동안 퍼지시켰다. 다이옥산(5㎖) 중 Pd2(dba)3(214㎎, 0.23m㏖)를 첨가하고 이 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(200㎖)과 EtOAc(200㎖) 간에 분배시켰다. 불용성 고체를 여과시키고, 한쪽으로 치우치게 하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(200㎖)로 추출하고, 이어서 CH2Cl2-IPA(200㎖, 4:1)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 ( 3)을 수득하였다. [여과로부터의] 고체를 물(100㎖)로 세척하고 뜨거운 MeOH(3x100㎖)와 배산시키고(triturated) 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 ( 3)의 제2 배취를 수득하였다. 고체를 물(100㎖)로 더욱 세척하고 건조 흡입시켜 ( 3)의 제3 배취를 수득하였다. 3가지 배취 모두를 합하여 (3)(1.63g, 80%)을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 10.49 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H).
LCMS (ES): 확인치 174.2 [M+H]+.
NaH(60%, 49㎎, 1.21m㏖)를 DMF(8㎖) 중 (3)(200㎎, 1.15m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 DMF(2㎖) 중 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(344㎎, 1.5m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 N2(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(200㎖) 및 염수(50㎖)에 붓고, 수상을 EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 헵탄/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(119㎎, 32%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 321.0 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중의 (4)(119㎎, 0.37m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 용매를 건조 상태로 농축시키고 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 MM(24㎎, 20%)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.81 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 3H), 7.56 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 322.2 [M+H]+.
실시예 NN
3- 플루오로 -N- 하이드록시 -4-{[( 피라진 -2-일)( 피리다진 -3-일)아미노] 메틸 } 벤즈아마이드
Figure pct00070
NaH(60%, 73㎎, 1.82m㏖)를 DMF(11㎖) 중 (3)(300㎎, 1.73m㏖)의 용액에 5℃에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 DMF(4㎖) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(556㎎, 2.25m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 N2(g) 하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(150㎖) 및 염수(25㎖)에 붓고, 수성 층을 EtOAc(150+100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-4:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(141㎎, 24%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 339.9 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중 (4)(141 ㎎, 0.42 m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 NN(51㎎, 36%)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.83 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 341.0 [M+H]+.
실시예 OO
N- 하이드록시 -4-{[(3- 메틸 -1,2,4- 티아다이아졸 -5-일)( 피라진 -2-일)아미노]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00071
NaH(60%, 120㎎, 3.3m㏖)를 THF(10㎖) 중 (2)(140㎎, 1.47m㏖)의 용액에 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 나서, 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸(1)(190㎎, 1.41m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃까지 N2(g) 하에 24시간 동안 가열하였다.
LCMS (ES): 확인치 194.0 [M+H]+.
이 혼합물에 MeCN(10㎖), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(400㎎, 1.74m㏖) 및 탄산칼륨(350㎎, 1.65m㏖)을 첨가하였다. 이어서 50℃에서 2시간 동안 계속 가열하였다. 일단 냉각되면, 이 혼합물을 H2O(10㎖)와 EtOAc(3 x 20㎖) 간에 분배시켰다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유/EtOAc(1:0-1:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(300㎎, 2단계에 걸쳐서 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.55-8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 342.0 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중 (4)(174 ㎎, 0.51m㏖)의 용액을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 OO(44㎎, 25%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm:
11.45-10.94 (m, 1H), 9.43-8.80 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 343.0 [M+H]+.
실시예 PP
N- 하이드록시 -4-{[(4- 메톡시피리딘 -2-일)( 피라진 -2-일)아미노] 메틸 } 벤즈아마이드
Figure pct00072
다이옥산(22㎖) 중 2-아이오도피라진(1)(1.34g, 6.51m㏖), 4-메톡시피리딘-2-아민(2)(0.85g, 6.83m㏖), Cs2CO3(4.24g, 13.01m㏖) 및 Xantphos(0.17g, 0.29m㏖)의 용액을 N2(g)로 10분 동안 퍼지시키고, 이어서 Pd2(dba)3(0.12g, 0.13m㏖)를 첨가하고, 대략 5분 동안 재퍼지시키고, 이 반응물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 일단 실온으로 냉각되면, 이 혼합물을 H2O(150㎖)와 EtOAc(3 x 120㎖) 간에 분배시켰다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(9:1-0:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (3)(809㎎, 61%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.11-8.22 (m, 3H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 203.2 [M+H]+.
NaH(60%, 42㎎, 1.04m㏖)를 DMF(7㎖) 중 (3)(200㎎, 0.99m㏖)의 용액에 실온에서 N2(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 DMF(2㎖) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(249㎎, 1.09m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 70℃까지 N2(g) 하에 2시간 동안 가열하고 나서, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(150㎖)와 EtOAc(2 x 100㎖) 간에 분배시켰다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/EtOAc(1:0-0:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (4)(173㎎, 50%)를 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.63 (dd, J=1.4 Hz, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 350.9 [M+H]+.
MeOH(10㎖) 중 0.85M 하이드록실아민 중의 (4)(173㎎, 0.49m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 PP(15㎎, 9%)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 352.0 [M+H]+.
실시예 QQ
N- 하이드록시 -4-{[( 피라진 -2-일)[6-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00073
DMSO(14㎖) 중 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 염산염(1.47g, 7.3m㏖)의 용액에 2-아이오도피라진(1g, 4.9m㏖)을 첨가하고 나서 K2CO3(1.7g, 12.1m㏖)를 Ar(g) 하에 첨가하였다. 2분 격렬하게 교반 후에, CuI(46㎎, 0.2m㏖)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 이것을 EtOAc(150㎖)와 50% 염수(50㎖) 간에 분배시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 15㎖)로 추출하고 나서, 합한 유기 상을 50% 염수(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc(7:3-0:1)를 이용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (3)(670㎎, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δH ppm: 7.76-8.11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01-5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 352.0 [M+H]+.
화합물(2)(60㎎, 0.25m㏖), Pd2(dba)3(11㎎, 0.01m㏖), (±)-BINAP(15㎎, 0.025m㏖) 및 Cs2CO3(241㎎, 0.74m㏖)에 다이옥산(2㎖) 중 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피라진 (90㎎, 0.49m㏖)의 용액을 Ar(g) 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고 나서 실온으로 하룻밤 냉각시켰다. EtOAc(15㎖), 물(4㎖) 및 염수(2㎖)를 이어서 첨가하고 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켜, 조질의 잔사(153㎎)를 제공하였다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(1:1, 10㎖)에 용해시키고 나서 MP-TMT(370㎎, 0.68m㏖/g)를 첨가함으로써 정화시켰다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반하고 나서 수지를 여과 제거하고, CH2Cl2/MeOH(1:1, 2 x 5㎖)로 세척하였다. 여과액을 이어서 진공 중 농축시켜 조질물(3)(132㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
THF/MeOH(1:1, 4㎖) 중 조질물(3)(최대 0.25m㏖을 함유하는, 총 132㎎)의 용액에 NH2OH 용액(50% wt. H2O, 306L, 5m㏖)에 이어서 NaOH(6M, 83ℓ, 0.5m㏖)를 첨가하였다. 50분 실온에서 교반 후에, KHSO4(1M, 2㎖), 물(5㎖) 및 CH2Cl2(6㎖)를 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고 수성 상을 CH2Cl2(2 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. MeCN/H2O(19:1-1:1)를 이용하는 역상 C-18 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 실시 예 QQ(81㎎, 2단계에 걸쳐서 83%)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 391.1 [M+H]+.
실시예 RR
4-({[5-(6- 아미노피리딘 -3-일)피리딘-2-일]( 피라진 -2-일)아미노} 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00074
2,4-다이브로모피리딘(1)(5.0g, 21.1m㏖), 피라진-2-아민(2)(2.21g, 23.22m㏖), Cs2CO3(15.1g, 46.4m㏖) 및 Xantphos(611㎎, 1.05m㏖)의 혼합물을 다이옥산(50㎖) 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 N2(g)로 1분 동안 플러싱하고 나서 Pd2(dba)3(386㎎, 0.422m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 N2(g)로 재차 플러싱하고 이것을 90℃로 하룻밤 가열하였다. 일단 냉각되면, 이 혼합물을 H2O(150㎖)와 EtOAc(3 x 150㎖)간에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 헵탄/EtOAc(9:1-2:3)을 이용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (3)(2.6g, 49%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H).
LCMS (ES): 확인치 251.0-253.0 [M+H]+.
N2(g) 하에 0℃로 냉각된 DMF(15㎖) 중 (3)(1.08g, 4.3m㏖)의 용액에 NaH(60%, 206㎎, 5.16m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(5㎖) 중 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.08g, 4.73m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되면, 반응물을 H2O(150㎖)와 EtOAc(3 x 150㎖) 간에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 헵탄/EtOAc(9:1-2:3)를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (4)(915㎎, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d), δH ppm: 8.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 399.0-401.0 [M+H]+.
DMF(4㎖) 및 H2O(1㎖) 중 (4)(200㎎, 0.50m㏖), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(132.3㎎, 0.6m㏖) 및 Cs2CO3(326㎎, 1.0m㏖)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(58㎎, 0.05m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2(g)로 플러싱하고 이어서 90℃까지 2시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되면, H2O(20㎖)를 첨가하고, 석출물을 실온에서 72시간 동안 정치시켰다.
여과 후, H2O(2㎖)로 세척하고 건조시켜, ( 5)를 갈색 고체로서(219㎎, 정량적) 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 413.0 [M+H]+.
MeOH(5㎖) 중 0.85M NH2OH 중 (5)(219㎎, 0.53m㏖)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 휘발성 성분을 진공 중 제거하고 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 RR(19㎎, 8%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.27-8.28 (m, 1H), 8.26-8.27 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.45 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 414.0 [M+H]+.
실시예 SS
4-({[5-(2- 아미노피리딘 -4-일)피리딘-2-일]( 피라진 -2-일)아미노} 메틸 )-N- 하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00075
DMF(4㎖) 및 H2O(1㎖) 중 (4)(200㎎, 0.50m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(132.3㎎, 0.6m㏖) 및 Cs2CO3(326㎎, 1.0m㏖)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(58㎎, 0.05m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2(g)로 플러싱하고 이어서 90℃까지 2시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되면, H2O(20㎖)를 첨가하고, 석출물을 실온에서 3시간 동안 정치시켰다.
여과 후, H2O(2㎖)로 세척하고 건조시켜, 옅은 오렌지색 고체를 얻었으며, 이것을 헵탄/EtOAc(4:1-0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0-7:3)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (5)(82㎎, 40%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 확인치 413.0 [M+H]+.
MeOH(5㎖) 중 0.85M NH2OH 중 (5)(82㎎, 0.20m㏖)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 휘발성 성분을 진공 중 제거하고 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 SS(19㎎, 8%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.55 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 414.0 [M+H]+.
실시예 TT
N- 하이드록시 -4-[({5-[2-( 메틸아미노 )피리딘-4-일]피리딘-2-일}( 피라진 -2-일)아미노)메틸]벤즈아마이드
Figure pct00076
DMF(2㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 (4)(120㎎, 0.3m㏖), N-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(84㎎, 0.36m㏖) 및 Cs2CO3(196㎎, 0.6m㏖)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(58㎎, 0.05m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2(g)로 플러싱하고, 이어서 90℃까지 4시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되면, H2O (10㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 20분 동안 교반하였다.
여과 후, MeCN(2㎖)에 의해 세척하고 건조시켜, 흑색 고체를 얻었으며, 이것을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 (5)(80㎎, 59%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H).
LCMS (ES): 확인치 427.5 [M+H]+.
MeOH/THF(1:1, 2㎖) 중 (5)(80㎎, 0.20m㏖)의 용액에 하이드록실아민(H2O 중 50% w/w; 0.11㎖, 3.75m㏖)를 첨가하고 나서 6N NaOH(63L, 0.38m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M KHSO4(2㎖)를 첨가하고 나서 H2O(6㎖)를 첨가하였다. 이것을 IPA/클로로폼(1:2, 3 x 20㎖)으로 추출하였다.
합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 분취 HPLC에 의한 정제에 의해 실시예 TT(21㎎, 25%)를 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 11.08 (br.s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=5.0, 1.4 Hz), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5 Hz), 6.66 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.9 Hz, 3H).
LCMS (ES): 확인치 428.2 [M+H]+.
실시예 UU
N- 하이드록시 -4-{[( 피라진 -2-일)[5-(피리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노] 메틸 }벤즈아마이드
Figure pct00077
DMF(2㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 (4)(120㎎, 0.3m㏖), (피리딘-4-일)보론산(49㎎, 0.36 m㏖) 및 Cs2CO3(196㎎, 0.6m㏖)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(35㎎, 0.03m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2(g)로 플러싱하고 이어서 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되면, H2O(10㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 20분 동안 교반하였다.
여과 후, 검이 얻어졌고, 분취 HPLC에 이어서 SCX 칼럼에 의해 정제시켜 (5)(82㎎, 65%)를 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (ES): 확인치 398.5 [M+H]+.
MeOH/THF(1:1, 2㎖) 중 (5)(82㎎, 0.21m㏖)의 용액에 하이드록실아민(H2O 중 50% w/w; 0.15㎖, 0.42m㏖)을 첨가하고 나서 6N NaOH(80ℓ, 0.42m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
이어서 휘발성 성분을 진공 중 제거하고, 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 UU(39㎎, 48%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.05 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H).
LCMS (ES): 확인치 399.4 [M+H]+.
생물학적 검정 및 데이터 - 화학식 I의 화합물
리액션 바이올로지사(Reaction Biology Corp.)에서 수행된 HTRF 생화학적 검정을 이용해서 결정된 바와 같은, PI3K 동형에 대한 폴드 형태 선택성 저해 데이터(Fold form selectivity inhibition data)가 아래에 열거되어 있다.
Figure pct00078
설치류 약동학 비교 데이터
개시된 화합물은 증가된 생체이용률(bioavailability) 및 감소된 청소율(clearance)을 갖는다(마우스에 대한 아래 데이터).
실시예 A
아래의 프로토콜이 경구적 생체이용률 및 청소율을 결정하기 위해 사용되었고, 그 결과는 아래와 같다:
Figure pct00079
종 = 수컷 마우스;
Figure pct00080
품종 = CD1;
Figure pct00081
n = 3 마리의 수컷 마우스/시점/경로;
Figure pct00082
8개의 시점(5분, 10분, 0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 8시간 및 24시간)에서의 종점 혈액 샘플링;
Figure pct00083
혈장 수집, 바이오-분석 및 약동학적 파라미터의 보고.
제형: 10% DMSO, 90% 식염수
투약: 10 ㎎/㎏ P.O. 및 5 ㎎/㎏ I.V.
혈장 PK 요약:
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 A
Figure pct00086
경구적 생체이용률 (F) = 74%
청소율 = 21 ㎖/min/㎏
실시예 B
아래의 프로토콜이 경구적 생체이용률 및 청소율을 결정하기 위해 사용되었고, 그 결과는 아래와 같다:
Figure pct00087
종 = 수컷 마우스;
Figure pct00088
품종 = Balb/c;
Figure pct00089
18마리의 수컷 마우스가 두 그룹, 즉, 각 그룹이 9마리의 마우스를 포함하는, 그룹 1(3 ㎎/㎏; I.V.), 그룹 2(10 ㎎/㎏; P.O.)로 나뉘었다;
Figure pct00090
혈액 샘플(대략 60㎕)은, 샘플이 투약 전, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간(I.V.) 및 투약 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간(P.O.)에서 얻어지도록 광 아이소플루레인 마취 하에 안와 정맥총(retro orbital plexus)으로부터 수집하였다;
Figure pct00091
혈액 샘플은 K2EDTA를 항응고제로서 함유하는 표지된 마이크로원심관에 각 시점에서 3마리의 세트로부터 수집하였다;
Figure pct00092
혈장 샘플은 전혈의 원심분리에 의해 분리되고 바이오분석 때까지 -70℃ 미만에서 저장되었다;
Figure pct00093
모든 샘플은 아세토나이트릴(ACN)을 이용해서 단백질 석출에 의한 분석을 위하여 처리되고, 목적하는 LC/MS/MS 방법(LLOQ: 2.02 ng/㎖)을 위한 적합화를 이용해서 분석하였다;
Figure pct00094
약동학적 파라미터는 피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin)(버전 6.3)의 비구획적 분석을 이용해서 계산되었다.
제형:
그룹 1의 동물들에는, 20%의 프로필렌 글리콜, 50%의 PEG 400 및 30%의 (수중 20% HPβCD)의 실시예 B의 용액 제형이 꼬리 정맥을 통해 3 ㎎/㎏의 용량으로 정맥내 투여되었다.
그룹 2의 동물들에는, 20%의 프로필렌 글리콜, 50%의 PEG 400 및 30%의 (수중 20% HPβCD)의 실시예 B의 경구 용액 제형이 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되었다;
투약: 10㎎/㎏ P.O. 및 3㎎/㎏ I.V.
혈장 PK 요약:
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 B
Figure pct00097
경구적 생체이용률 (F) = 74%
청소율 = 33 ㎖/min/㎏
실시예 G
아래의 프로토콜이 경구적 생체이용률 및 청소율을 결정하기 위해 사용되었고, 그 결과는 아래와 같다:
Figure pct00098
종 = 수컷 마우스;
Figure pct00099
품종 = Balb/c;
Figure pct00100
18마리의 수컷 마우스가 두 그룹, 즉, 각 그룹이 9마리의 마우스를 포함하는, 그룹 1(3 ㎎/㎏; I.V.), 그룹 2(10 ㎎/㎏; P.O.)로 나뉘었다;
Figure pct00101
혈액 샘플(대략 60㎕)은, 샘플이 투약 전, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간(I.V.) 및 투약 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간(P.O.)에서 얻어지도록 광 아이소플루레인 마취 하에 안와 정맥총으로부터 수집하였다;
Figure pct00102
혈액 샘플은 K2EDTA를 항응고제로서 함유하는 표지된 마이크로원심관에 각 시점에서 3마리의 세트로부터 수집하였다;
Figure pct00103
혈장 샘플은 전혈의 원심분리에 의해 분리되고 바이오분석 때까지 -70℃ 미만에서 저장되었다
Figure pct00104
모든 샘플은 아세토나이트릴(ACN)을 이용하는 단백질 석출에 의한 분석을 위하여 처리되고, 목적하는 LC/MS/MS 방법(LLOQ: 2.47 ng/㎖)을 위한 적합화를 이용해서 분석하였다;
Figure pct00105
약동학적 파라미터는 피닉스 윈논린(버전 6.3)의 비구획적 분석을 이용해서 계산되었다.
제형:
그룹 1의 동물들에는, 5% NMP, 90% HPβCD 용액(RP수 중 20% HPβCD) 중 5% 솔루톨 HS-15의 실시예 G 용액 제형이 3 ㎎/㎏의 용량으로 정맥내 투여되었다.
그룹 2의 동물들에는, 5% NMP, 90% HPβCD 용액(RP수 중 20% HPβCD) 중 5% 솔루톨 HS-15의 10 ㎎/㎏ 용액 제형이 경구 투여되었다.
투약: 10㎎/㎏ P.O. 및 3㎎/㎏ I.V.
혈장 PK 요약:
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 G
Figure pct00108
경구적 생체이용률 (F) = 30%
청소율 = 26 ㎖/min/㎏
비교예(WO2011/021038에서의 실시예 I)
아래의 프로토콜이 경구적 생체이용률 및 청소율을 결정하기 위해 사용되었고, 그 결과는 아래와 같다:
Figure pct00109
종 = 수컷 마우스;
Figure pct00110
품종 = CD1;
Figure pct00111
n=3 마리의 수컷 마우스/시점/경로;
Figure pct00112
8개 시점(5분, 10분, 0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 8시간 및 24시간)에서 종점 혈액 샘플링;
Figure pct00113
혈장의 수집, 바이오-분석 및 약동학적 파라미터의 보고.
제형: 10% DMSO, 90% 식염수
투약: 10㎎/㎏ P.O. 및 5㎎/㎏ I.V.
혈장 PK 요약:
Figure pct00114
Figure pct00115
WO2011/021038 중 실시예 I(비교예) - 메실레이트염 형태
Figure pct00116
경구적 생체이용률 (F) = 28%
청소율 = 66 ㎖/min/㎏
요약
Figure pct00117
생화학적 검정 및 데이터 - 화학식 II의 화합물
1) 검정
i. 생화학적 검정 설명
모든 아연-의존적 HDAC 1 내지 11에 대항한 활성도는 아세틸화된 AMC-표지된 펩타이드 기질을 이용해서 평가되었다. 기질 RHKKAc는 모든 부류 I 및 IIb HDAC에 대하여 사용되었다; HDAC8에 대하여, 사용된 기질은 RHKAcKAc였다. 부류 IIa HDAC(HDAC4, 5, 7, 9)에 대항한 활성도는 부류 IIa-특이적 기질, 아세틸-Lys(트라이플루오로아세틸)-AMC(Lahm et al, 2007, PNAS, 104, 17335-17340)를 이용하여 결정되었다. 모든 분석은 AMC-표지된 기질 및 디벨로퍼 조합(developer combination)에 기초하였다.
프로토콜은 2-단계 반응을 수반한다: 먼저, 아세틸화된 라이신 곁사슬을 가진 기질이 HDAC 활성을 함유하는 샘플과 항온처리되어 탈아세틸화된 산물을 생산하는데, 이는 이어서 탈아세틸화된 기질의 양에 비례하여 형광 신호를 생성하기 위하여 디벨로퍼의 첨가에 의하여 두 번째 단계에서 소화된다.
ii. 효소
인간 HDAC1(젠뱅크(GenBank) 수탁 번호 NM_004964), C-말단 His-태그 및 C-말단 FLAG-태그,　MW = 56 kDa을 갖는 전장, 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
인간 HDAC2(젠뱅크 수탁 번호 NM_001527), C-말단 His-태그, MW = 56 kDa을 갖는 전장, 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
인간 HDAC3(젠뱅크 수탁 번호 NM_003883)(C-말단 His 태그, MW= 49.7 kDa을 갖는 전장)과 인간 NCOR2(아미노산 395 내지 489)(젠뱅크 수탁 번호NM_006312)(N-말단 GST 태그, MW=37.6 kDa)의 복합체, 바큘로바이러스 발현 시스템에서 공발현.
인간 HDAC4(젠뱅크 수탁 번호 NM_006037), N-말단 GST 태그, MW=75.2 kDa을 갖는 아미노산 627 내지 1085, 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
인간 HDAC5(젠뱅크 수탁 번호 NM_005474), N-말단 GST 태그, MW= 150 kDa을 갖는 전장, 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
재조합 인간 HDAC6(젠뱅크 수탁 번호 BC069243)(전장, MW=180 kDa)은 N-말단 GST 태그를 이용해서 Sf9 곤충 세포에서 바큘로바이러스에서 발현되었다.
인간 HDAC7 (젠뱅크 수탁 번호 AY302468), N-말단 GST 태그, MW= 78 kDa을 갖는 (a.a. 518-end), 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
인간 HDAC8(젠뱅크 수탁 번호 NM_018486), C-말단 His 태그, MW= 46.4 kDa을 갖는 전장, 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
인간 HDAC9 (젠뱅크 수탁 번호 NM_178423), C-말단 His 태그, MW=50.7 kDa을 갖는 아미노산 604 내지 1066, 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
N-말단 GST 태그 및 C-말단 His 태그, MW = 78 kDa을 갖는 인간 HDAC10(a.a. 1-481), 젠뱅크 수탁 번호 NM_032019, 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
N-말단 GST 태그, MW= 66 kDa을 갖는 인간 HDAC11(전장)(젠뱅크 수탁 번호NM_024827), 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현.
iii. 반응 조건
검정 완충액: 50mM Tris-HCl, pH8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2. 사용 전에, 1mg/㎖ BSA 및 DMSO를 첨가한다.
HDAC1: 2.68nM HDAC1 및 50mM HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 30℃에서 2시간 동안 항온 처리한다.
HDAC2: 3.33nM HDAC2 및 50mM HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 30℃에서 2시간 동안 항온 처리한다.
HDAC3: 1.13nM HDAC3 및 50mM HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 30℃에서 2시간 동안 항온 처리한다.
HDAC6: 0.56nM HDAC6 및 50mM HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 30℃에서 2시간 동안 항온 처리한다.
HDAC8: 46.4nM HDAC8 및 50mM HDAC8 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 30℃에서 2시간 동안 항온 처리한다.
HDAC10: 96.15nM HDAC10 및 50mM HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 30℃에서 2시간 동안 항온 처리한다.
HDAC11: 227.27nM HDAC11 및 50mMHDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 30℃에서 2시간 동안 항온 처리한다.
부류 IIa HDAC에 대해서, 검정 완충액은 동일하다.
다른 반응 조건은 다음과 같다:
HDAC4: 0.03nM HDAC4 및 50mM 부류 IIa HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 실온에서 30분 동안 항온 처리한다.
HDAC5: 0.67nM HDAC5 및 50mM 부류 IIa HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 실온에서 30분 동안 항온 처리한다.
HDAC7: 0.26nM HDAC7 및 50mM 부류 IIa HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 실온에서 30분 동안 항온 처리한다.
HDAC9: 2.37nM HDAC9 및 50mM 부류 IIa HDAC 기질은 1% DMSO 최종 농도를 갖는 반응 완충액에 있다. 실온에서 30분 동안 항온 처리한다.
대조 저해제: 트라이코스타틴 A(TSA)
형광 탈아세틸화된 표준: Bio㏖, Cat#KI-142;
표준 대조군에 대해서, 화합물은 2.5 uM 형광 탈아세틸화된 표준에 검정 농도에서 첨가된다; 6 uL 중 10용량.
형광 배경 대조군에 대해서, 화합물은 50mM HDAC 기질에 검정 농도에서 첨가된다; 6 uL 중 10용량.
형광 배경 신호가 화합물 데이터 신호로부터 공제된다.
% 전환은 최적의 결과를 얻기 위하여 5% 내지 15%이어야 한다.
iv. 검정 절차
단계 1: 화합물들과 HDAC 효소의 항온처리에 의한 기질의 탈아세틸화
단계 2: 탈아세틸화된 기질을 소화시키고, 형광색을 발색시키기 위하여 디벨로퍼의 첨가에 의한 발색; 검출: 360/460 Ex/Em
2) HDAC 효소의 저해
Figure pct00118
Figure pct00119
병용 데이터
병용물 연구 1
도입
두 시험관내 병용 연구에 대한 데이터가 이하에 제공된다.
HDAC6 선택적 저해제(화학식 II의 화합물의 실시예 GG(이 실험 부분에서는 간단히 "화합물 GG"라 지칭함), 4-{[비스(피라진-2-일)아미노]메틸}-N-하이드록시벤즈아마이드임)의 단독 또는 PI3K-p110β/δ 저해제(화학식 I의 화합물의 실시예 A(이 실험 부분에서는 간단히 "화합물 A"라 지칭함), 4-(1H-인돌-4-일)-6-(몰폴린-4-일)-12-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트라이데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔임)와 병용한 암세포의 성장에 대한 효과가 시험되었다:
i. 화합물 A의 고정된 병용물의 존재에서의 94개 암 세포주의 패널에서(강화작용 연구 #2015030003) 또는
ii. 화합물 GG 또는 화합물 A의 상이한 화합물 농도의 7x7 매트릭스를 갖는 21개 암 세포주의 패널에서(농도 매트릭스 연구 #2015030004).
재료 및 방법
증식 검정
연구 2015030003에서, 94개의 세포주가 병렬로 시험되었다(22RV1‡, 5637, 786O‡, A204, A2780, A375‡, A431, A549, A673, ACHN, ASPC1, BT20, BXPC3, C33A, CACO2, CAKI1, CALU6, CASKI, CLS439, COLO205, COLO678, DLD1‡, DU145‡, EFO21, EJ28‡, GRANTA-519‡, HCT116, HCT15, HEK293, HELA, HEPG2, HL-60, HS578T, HS729, HT1080, HT29, IGROV1, IMR90, J82, JAR, JEG3, JIMT1, KASUMI-1‡, K-562, L-363‡, LOVO, MCF7, MDAMB231‡, M14, MDAMB436, MDAMB468‡, MG63, MHHES1, MIAPACA2, MINO‡, MT3, MV4-11, NCIH292, NCIH358M, NCIH460, NCIH82, OVCAR3, OVCAR4, PANC1‡, PANC1005, PC3‡, PLC-PRF-5, RD, RAMOS, RDES, SAOS2, SF268‡, SF295, SKBR3, SKHEP1, SKLMS1, SKMEL28‡, SKMEL5, SKNAS, SKNSH, SKOV3, SNB75, SU-DHL-6‡, SU-DHL-10, SW620, T24, TE671, THP-1, U2OS, U87MG‡, UMUC3‡, UO31‡, WSU-NHL‡ 및 인간 말초혈액 단핵세포, PBMC).
‡로 표시된 세포주는 또한 연구 #2015030004에서 시험되었다.
세포 성장 및 처리는 CELLSTAR® 96-웰 미세적정 플레이트(Greiner Bio-One, 독일)에서 수행되었다. 세포는 트립신화에 의해 지수 상(exponential phase) 배양액으로부터 수거하고 최적 파종 밀도에서 190㎕의 배지에서 평판배양하였다. 48시간 후에, 20X 최종 농도(0.1%의 최종 DMSO 농도로 됨)에서 화합물을 함유하는 10㎕의 배지로 처리하였다. 세포를 37℃에서 72시간 동안 성장시켰다. 또한, 화합물에 노출되지 않은 세포를 갖는 대조 플레이트를 48시간(타임 제로 T z ) 후에 분석하였다. 세포 생존력은 설포로다민 B(sulforhodamine B: SRB) 총 단백질 염색 분석을 사용하여 결정되었다. 요약하면 - 화합물 처리 후에, 배지를 흡인하고 세포를 10% TCA의 첨가에 의해 고정시켰다. 4℃에서 1시간 항온처리 후 플레이트를 400㎕의 탈이온수로 2회 세척하고 건조시켰다. 이어서 세포를 100㎕의 0.04%　wt/v SRB로 염색하였다. 플레이트를 실온에서 적어도 30분 동안 항온처리하고 1% 아세트산으로 6회 세척하여 미결합 얼룩을 제거하였다. 플레이트를 실온에서 건조시키고 결합된 SRB를 100㎕의 10mM Tris 염기로 가용화시켰다. 광학 밀도의 측정은 빅터-2 플레이트 판독기(Victor-2 plate reader)(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer))를 이용해서 492, 520 및 560㎚에서 수행하였다.
데이터 분석
평균 배경 광학 밀도(세포가 없는 배지를 함유하는 플레이트 및 웰로부터 유도됨)를 모든 대조군 및 처리된 세포로부터의 광학 밀도값으로부터 공제했다. 온리드(Oncolead)에서 개발된 알고리즘 및 시각화 도구를 사용하여 비선형 곡선 적합화 계산을 수행하였다. 계산은 최적 근사 곡선, 50% 효과에 대한 95% 신뢰 구간(IC50), 및 50%의 % T/C값, 또는 50% 성장 저해(IC50) 및 10%의 % T/C값 또는 90% 성장 저해(IC90)를 제공하는 시험 제제의 농도를 사용한 용량 반응곡선을 포함한다. IC50, IC90, GI50, GI90 및 TGI 값은 자동으로 계산되었다. 모든 값은 데이터베이스 분석 툴로서 통합된 온리드에서 개발된 독점 소프트웨어를 사용하여 수행된 z-점수 분석을 위하여 log10 변환되었다. 스크리닝은 CI, 블리스(Bliss) 및 최고 단일 제제(highest single agent: HSA) 색인화를 이용하여 잠재적인 상승작용 조합을 확인하도록 설계되었다. 데이터는 로에베 가감성 아이소볼로그램(Loewe additivity isobologram) 또는 블리스 독립성(Bliss independence) 또는 HSA 계산으로서 플로팅된다.
결과
강화작용 연구 #2015030003
HDAC6 선택적 저해제 화합물 GG 단독으로 또는 100nM의 PI3K-p110β/δ 저해제 화합물 A의 존재에서의 암 세포의 성장에 대한 효과가 다양한 계통 및 암 돌연변이 상태를 나타내는 94개의 암 세포주 패널에서 시험되었다. 화합물 GG는 17.3μM ±0.67의 전체 패널에 걸쳐 평균(± s.e.m) GI50 값을 갖는 개별 세포주에 대해서 4.7μM 내지 33μM의 범위의 GI50 값에서 이들 세포주의 세포 생존력을 저해하였다. 100nM 화합물 A의 존재에서, 화합물 GG는 14.1μM ±0.7의 전체 패널에 걸쳐 평균(± s.e.m) GI50 값을 갖는 개별 세포주에 대해서 1.7μM 내지 35μM 범위의 GI50 값에서 이들 세포주의 세포 생존력을 저해하였다. 화합물 A의 존재는 맨틀 세포 림프종(MINO), 결장직장 선암(LoVo) 및 전립선 선암(PC-3)을 갖는 환자로부터 유래된 세포주에서 특히(배타적이지는 않지만) 세포주 특이적 방식으로 화합물 GG의 약리 활성을 강화시키는 것으로 나타났다. 강화 효과는 화합물 A의 존재 하에서 화합물 GG GI50의 변위, z-점수 분석 및/또는 HSA 분석에서의 평균 감도에 대한 감도의 변위로서 나타났다.
농도 매트릭스 연구 #2015030004
HDAC6 선택적 저해제 화합물 GG 단독 또는 PI3K-p110β/δ 저해제 화합물 A와의 병용의 암 세포의 성장에 대한 효과는 매트릭스 용량 반응 연구에서 21개의 암 세포주의 패널에서 또한 시험되었다. (시험된 모든 농도에 걸친) 평균 블리스 독립성은 화합물 GG 및 화합물 A를 병용할 경우 UO31, MINO, PANC1, SU-DHL-6, DLD1, DU145 및 PC-3 세포의 성장 저해에 대한 상승작용적 효과를 시사하였다. 시험된 다른 세포주에서는 상승작용적 또는 점재적 길항작용이 관찰되지 않았다.
병용물 연구 2
생체내 병용 요법: 화합물 A 및 화합물 GG
1일(즉, 매일) 경구 투약 후의 종양 성장 저해
1일 용량의 화합물 A와 함께, 화합물 A 및 화합물 GG의 1일 공동 투여를 포함하는 생체내 병용물 연구는 병용물의 종양 성장 저해를 밝혔다.
유방암의 4T1 동족 마우스 모델에서, 화합물 A는 50㎎/㎏, QD, PO로 투약되었다. 추가의 치료 그룹에서, 화합물 A(50㎎/㎏, QD, PO)는 화합물 GG(하나의 그룹에서 50㎎/㎏, QD, PO 그리고 별도의 그룹에서 100㎎/㎏, QD, PO)와 조합되었다. 1일 투약은 18일 연속으로 발생되었고, 그 후 항종양 활성이 결정되었다.
비히클-처리된 대조군의 종양 성장은 모든 종양이 치료 기간을 통해서 꾸준하게 성장하여 기대에 부합하여 발생하였다(도 1, 아래). 약물 치료 그룹으로부터의 동물은 치료 10일 후에 종양 성장의 상당한 제어를 나타냈으며; 이것은 연구를 통하여 유지되었다. 화합물 A 및 화합물 GG 병용물에 의해 치료된 동물은 연구의 말기에 최소의 종양을 나타내었다.

Claims (40)

  1. 하기 a) 또는 b)를 포함하는 약제학적 조성물:
    a) 적어도 1종의 하기 화학식 I의 PI3K 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 적어도 1종의 HDAC 저해제, 예컨대, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
    b) 적어도 1종의 PI3K 저해제, 예컨대, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 적어도 1종의 하기 화학식 II의 HDAC 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00120

    식 중,
    W는 O, N-H, N-(C1-C10 알킬) 또는 S이고;
    각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이며;
    R1은 N 또는 O으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 7-원의 포화된 또는 불포화된, 임의로 치환된 복소환이고;
    R2는 LY이고;
    각각의 L은 직접 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알켄일렌 또는 C2-C10 알킨일렌이며;
    Y는 N 또는 O로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 융합된, 가교된 또는 스피로환식 비-방향족 5-12원 복소환이고; 그리고
    각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 할로겐, 플루오로 C1-C10 알킬, O- C1-C10 알킬, NH-C1-C10 알킬, S-C1-C10 알킬, O-플루오로 C1-C10 알킬, NH-아실, NH-C(O)-NH-C1-C10 알킬, C(O)-NH-C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    화학식 II
    Figure pct00121

    식 중,
    각각의 R'은 독립적으로 H 및 QR1로부터 선택되고;
    각각의 Q는 독립적으로 결합, CO, CO2, NH, S, SO, SO2 또는 O로부터 선택되며;
    각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10 사이클로알킬, 할로겐, C1-C10 알킬아릴, C1-C10 알킬 헤테로아릴 또는 C1-C10 헤테로사이클로 알킬로부터 선택되고;
    각각 L은 독립적으로 5 내지 10-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되며;
    W는 아연-결합기이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이며; 그리고
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 할로, 나이트로, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐로부터 선택된 최대 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 그리고
    각각의 알킬, 알켄일 또는 알킨일은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실로 치환될 수 있다.
  2. 키트로서,
    a) 적어도 1종의 화학식 I의 PI3K 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 적어도 1종의 HDAC 저해제, 예컨대, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
    b) 적어도 1종의 PI3K 저해제, 예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 적어도 1종의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을,
    요법(therapy)에서 동시적, 순차적 또는 개별적 사용을 위하여 조합된 제조물로서 포함하는, 키트.
  3. 환자의 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 a) 또는 b)를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 병태를 치료 또는 예방하는 방법:
    a) 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 HDAC 저해제, 예컨대, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
    b) PI3K 저해제, 예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 적어도 1종의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 PI3K 저해제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 피시틸리십, 닥톨리십, 알펠리십, 복스탈리십, 게다톨리십, 코판리십, 보르트만닌, 아피톨리십, 이델랄리십, 부파릴리십, 두벨리십, 필라랄리십, LY294002, GSK-2636771, AZD6482, PF-4989216, GS-9820, AMG319, SAR260301, ㎖N1117, 　PX-866, CH5132799, AZD8186, RP6530, GNE-317, PI-103, NU7441, HS-173, VS-5584, CZC24832, TG100-115, ZSTK474, AS-252424, AS-604850, NVP-BGT226, XL765, GDC-0032, A66, CAY10505, PF04691502, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226, CUDC-907, IC-87114, CH5132799, PKI-420, TGX-221, PIK-90으로부터 선택되고/되거나; 상기 HDAC 저해제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 보리노스타트, 엔티노스타트, 파노비노스타트, 모세티노스타트, 벨리노스타트, 리콜리노스타트, 로미뎁신, 기비노스타트, 다시노스타트, 퀴시노스타트, 프라시노스타트, 렘스미노스타트, 드록시노스타트, 아벡시노스타트, RGFP966, AR-42, PCI34051, 트라이코스타틴 A, SB939, CI994, CUDC-907, 투바신, 키다마이드, RG2833, M344, MC1568, 투바스타틴 A, 스크립타이드, 발프로산, 나트륨 페닐부티레이트, 타스퀴니모드, 케베트린, HPOB, 4SC-202, TMP269, CAY10603, BRD73954, BG45, LMK-235, 넥스투라스타트 A, CG200745, CHR2845, CHR3996으로부터 선택되는, 조성물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 PI3K 저해제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고 상기 HDAC 저해제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 투여는 개별적, 순차적 또는 동시적인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 R1은 이하의 구조 중 어느 하나로 표시되는, 조성물, 방법 또는 키트:
    Figure pct00122
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 R1은 몰폴린인, 조성물, 방법 또는 키트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 W는 O 또는 S인, 조성물, 방법 또는 키트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 W는 O인, 조성물, 방법 또는 키트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 X는 CH인, 조성물, 방법 또는 키트.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 R3은 H인, 조성물, 방법 또는 키트.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 L은 C1-C10 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌인, 조성물, 방법 또는 키트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 Y는 1개의 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 조성물, 방법 또는 키트.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 Y는 하기로부터 선택되는, 조성물, 방법 또는 키트:
    Figure pct00123

    식 중,
    A는 O, S, NR4 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알켄일렌 또는 C2-C3 알킨일렌로부터 선택되고;
    B는 NR4, O 또는 CH2이며
    R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일 또는 C2-C10 알킨일이고;
    p는 0 또는 1로부터 선택되며;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되며; 그리고
    각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 A는 O 또는 C1-C3 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌인, 조성물, 방법 또는 키트.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 중의 B는 O 또는 CH2, 바람직하게는 O인, 조성물, 방법 또는 키트.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 중 어느 하나로 예시되는, 조성물, 방법 또는 키트:

    Figure pct00125
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중 W는 하기로부터 선택되는, 조성물, 방법 또는 키트:
    Figure pct00126

    식 중, R1은 청구항 제1항에 정의된 바와 같고, Pr2는 H 또는 티올 보호기이며, Z는 O, S 또는 NH로부터 선택되고, T는N 또는 CH이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 W는 -CONHOH인, 조성물, 방법 또는 키트.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 각각의 L은, 독립적으로, 벤젠에 임의로 융합되는 5 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되는, 조성물, 방법 또는 키트.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 적어도 하나, 바람직하게는 둘 다의 L기에서, N에 직접 결합되는 원자는 탄소이고, 적어도 하나의 질소 원자가 상기 탄소에 직접 결합되는, 조성물, 방법 또는 키트.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 L은 독립적으로 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 옥사다이아졸릴, 피라졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 벤조융합된 티아졸릴, 벤조융합된 옥사졸릴 또는 벤조융합된 이미다졸릴로부터 선택되고, 바람직하게는, L은 독립적으로 피리딜 및 피라진일로부터 선택되는, 조성물, 방법 또는 키트.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 적어도 하나의 L기는 피리딘일, 옥사다이아졸릴, 피라졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 벤조융합된 티아졸릴, 벤조융합된 옥사졸릴 또는 벤조융합된 이미다졸릴이고, 바람직하게는 적어도 하나의 L기는 피리딜 또는 피라진일인, 조성물, 방법 또는 키트.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 R3은 페닐렌 또는 할로겐으로 치환된 페닐렌인, 조성물, 방법 또는 키트.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중 적어도 하나의, 바람직하게는 둘 다의 R2는 H인, 조성물, 방법 또는 키트.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 L에 부착되는 R'은 독립적으로 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐, C1-C10 헤테로사이클로 알킬, 아릴, 트라이플루오로메틸 또는 헤테로아릴로부터 선택되는, 조성물, 방법 또는 키트.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 적어도 하나의 R'은 H; 할로겐; CF3; C1-C6 알킬; 할로겐으로 임의로 치환된 아릴; 할로겐 또는 헤테로사이클로 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴인, 조성물, 방법 또는 키트.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 L에 부착된 R' 중 적어도 하나는 헤테로사이클로 알킬인, 조성물, 방법 또는 키트.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 R3에 부착된 R'은 수소 또는 할로겐인, 조성물, 방법 또는 키트.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 적어도 하나의 R'은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 조성물, 방법 또는 키트.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 중의 적어도 하나의 R'은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 조성물, 방법 또는 키트.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II는 본 명세서에서 예시된 바와 같은 것인, 조성물, 방법 또는 키트.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00127
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고/이거나
    상기 화학식 II의 화합물은
    Figure pct00128
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물, 방법 또는 키트.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 요법에서 사용하기 위한, 제1항, 및 제3항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물 또는 키트.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법은 암, 면역 장애 또는 염증성 장애인, 조성물, 방법 또는 키트.
  38. 제37항에 있어서, 상기 암은 백혈병 또는 PTEN-음성 고형 종양인, 조성물, 방법 또는 키트.
  39. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 요법은 류마티스 관절염인, 조성물, 방법 또는 키트.
  40. 장기 이식 후의 항거부반응 요법에서 사용하기 위한, 제36항 또는 제37항에 따른 조성물, 키트 또는 방법.
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