PT1648874E - Derivados de piperazina e a sua utilização a título de agentes terapêuticos - Google Patents

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Duanjie Hou
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Shaoyi Sun
Zaihui Zhang
Melwyn Abreo
Mikhail Chafeev
Nagasree Chakka
Sultan Chowdhury
Jian-Min Fu
Heinz W Gschwend
Mark W Holladay
Wenbao Li
Liu Shifeng
Vandna Raina
Sengen Sun
Serguei Sviridov
Chi Tu
Michael D Winther
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Description

1 ΡΕ1648874
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE PIPERAZINA E A SUA UTILIZAÇÃO A TÍTULO DE AGENTES TERAPÊUTICOS"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito em geral ao domínio dos inibidores da estearoí1-CoA dessaturase, tais como derivados de piridazina, e a utilizações de compostos destes no tratamento e/ou na prevenção de diversas doenças humanas, incluindo as mediadas por enzimas estearoil-CoA dessaturase (SCD), preferivelmente SCD1, em particular doenças relacionadas com teores elevados de lípidos, doenças cardiovasculares, diabetes, obesidade, síndrome metabólica e outras semelhantes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os enzimas dessaturase catalisam a formação de ligações duplas em ácidos gordos derivados quer de fontes alimentares, quer sintetizados de novo no fígado. Os mamíferos sintetizam pelo menos três dessaturases de ácidos gordos dessaturases com especificidades para diferentes comprimentos de cadeia, que catalisam a adição de ligações duplas nas posições, respectivamente delta-9, delta-6, e delta-5. As estearoí1-CoA dessaturases (SCD) introduzem uma 2 ΡΕ1648874 ligação dupla na posição C9-C10 dos ácidos gordos saturados. Os substratos preferidos são palmitoil-CoA (16:0) e estearoí1-CoA (18:0), que são transformados respectivamente em palmitoleoí1-CoA (16:1) e oleoíl-CoA (18:1). Os ácidos gordos monoinsaturados correspondentes são substratos para incorporação em fosfolipidos, triacilgliceróis, e ésteres de colesterilo. Já se clonou uma série de genes de SCD de mamíferos. Por exemplo, clonaram-se dois genes do rato (SCD1, SCD2) e isolaram-se quarto genes de SCD do murganho (SCD1, 2, 3, e 4). Enquanto por um lado o papel bioquímico da SCD já é conhecido em ratos e nos murganhos desde os anos 1970 (Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science (1984), 4, páginas 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), 28(4), páginas 285-290), só recentemente tem sido implicada em processos de doença em seres humanos.
Em seres humanos só foi caracterizado um único gene de SCD, o SCD1. O SCD1 foi descrito em Brownlie et al., publicação de pedido de patente PCT WO 01/62.954, cuja descrição se incorpora integralmente neste documento por citação. Foi recentemente identificada uma segunda isoforma de SCD, e uma vez que tem pouca analogia de sequência com as isoformas alternativas de rato e de murganho, foi denominada SCD5 ou hSCD5 (publicação de pedido de patente PCT WO 02/26.944, que se incorpora integralmente neste documento por citação). 3 ΡΕ1648874
Até hoje, não são conhecidos nenhuns compostos que sejam pequenas moléculas, do tipo dos fármacos, que iniba especificamente ou que module a actividade da SCD. Determinados hidrocarbonetos de cadeia longa têm sido utilizados historicamente para estudar a actividade da SCD. Incluem-se nos exemplos conhecidos os derivados tia- de ácidos gordos, os derivados ciclopropenóides dos ácidos gordos, e determinados isómeros conjugados de ácido linoleico. Especificamente crê-se que o ácido linoleico conjugado cis-12, trans-10 iniba a actividade do enzima SCD e diminua a abundância do mARN de SCD1 enquanto o ácido linoleico conjugado cis-9, trans-11 não o faz. Sabe-se que os ácidos gordos ciclopropenóides, tais como aqueles que se encontram em sementes de sterculia e de algodão, também inibem a actividade da SCD. Por exemplo, o ácido estercúlico (ácido 8-(2-octilciclopropenil)octanóico) e o ácido malválico (ácido 7-(2-octilciclopropenil)heptanóico) são derivados respect ivamente em C18 e em C16 dos ácido gordos de esterculoilo e de malvaloilo, contendo anéis ciclopropeno nas suas posições C9-C10. Crê-se que estes agentes inibam a actividade enzimática da SCD por interacção directa com o enzima, inibindo deste modo a dessaturação em delta-9. Incluem-se em outros agentes que podem inibem a actividade de SCD os derivados tia- dos ácidos gordos tal como o ácido 9-tiaesteárico (também denominado ácido 8-noniltio-octanóico) e outros ácidos gordos com uma espécie sulfoxilo.
Estes moduladores conhecidos da actividade da 4 ΡΕ1648874 delta-9 dessaturase não são úteis para tratar as doenças e as patologias ligadas à actividade biológica de SCDl. Nenhum dos compostos conhecidos inibidores de SCD é selectivo para as SCD ou delta-9 dessaturases, uma vez que também inibe outras dessaturases e enzimas. Os derivados tia- dos ácidos gordos, os ácidos linoleicos conjugados e os derivados ciclopropénicos de ácidos gordos (ácido malválico e ácido estercúlico) nem são úteis a doses fisiológicas razoáveis, nem são inibidores específicos da actividade biológica de SCDl, em vez disto demonstra inibição cruzada de outras dessaturases, em especial das delta-5 e delta-6 dessaturases pelos derivados ciclopropénicos de ácidos gordos. A inexistência de pequenas moléculas inibidoras da actividade enzimática de SCD é um desapontamento cientifico e medicinal muito importante porque existem neste momento dados fortíssimos no sentido de a actividade de SCD estar directamente implicada em processos de doença habituais em seres humanos: veja-se, por exemplo, Attie, A. D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), 43(11), páginas 1899-907; Cohen, P. et al. , "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002), 297, N°. 5579, páginas 240-3, Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sei. USA. (2002), 99(7), páginas 11482-6. 5 ΡΕ1648874 A invenção presente resolve este problema ao apresentar novas classes de compostos que são úteis para a modulação da actividade de SCD e para regular teores de lipidos, em particular de teores de lipidos no plasma, e que são úteis no tratamento de doenças mediadas por SCD tais como doenças ligadas à dislipidémia e patologias do metabolismo dos lipidos, em particular doenças relacionadas com teores elevados de lipidos, doenças cardiovasculares, diabetes, obesidade, sindrome metabólica e outras semelhantes .
Literatura Relacionada A Patente U.S. N°. 6.677.452 descreve novos compostos derivados de carboxamida ou sulfonamida de piridina. As Publicações de Pedidos de Patente PCT, WO 03/075.929, WO 03/076. 400 e WO 03/076.401, descrevem compostos com actividade enzimática de inibição da histona desacetilase.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção presente proporciona derivados de piridazina que modulam a actividade da estearoil-CoA des-saturase. Também inclui métodos de utilizar estes derivados para modular a actividade da estearoil-CoA dessaturase, e composições farmacêuticas incluindo estes derivados. 6 ΡΕ1648874
Deste modo, num aspecto, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I):
R2—W
d) na qual: x e y sejam cada um deles independentemente 1; W seja -C (0) N (R1) -C (0) N [C (0) Rla]-, -N (R1) C (0) N (R1) - ou -N(R1)C(0)-; V seja -C(0)-, -C(S)-, ou -C(R10)H; cada R1 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-Cô não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-Ce não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo;
Rla seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo Ci-Cõ e cicloalquilo C3-C15; 7 ΡΕ1648874 R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-Ci2, heterociclilo C3-C12, heterociclil-alquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-Ci2, e heteroarilalquilo C3-C12; ou R2 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis, na qual os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-Ci9 e heteroarilo Ci-Ci2 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-Ci2, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo Ci-Ci2, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, heterociclil-alquilo C3-Ci2, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-Ci2; ou R3 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, arilo C6-Ci9 e heteroarilo C1-C12 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; 8 ΡΕ1648874 R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto sejam um grupo oxo, desde que quando V for -C(0)-, R7 e R7a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não constituam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; R10 seja hidrogénio ou alquilo Ci-C3; e 12 cada R seja seleccionado independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cô; em que os diversos grupos alquilo C1-C3, alquilo 9 ΡΕ1648874
Ci-Cõ, alquilo C1-C12, e as diversas porções alquilo dos grupos hidroxialquilo C2-C12, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C12, hetero-ciclilalquilo C3-C12 e heteroarilalquilo C3-C12 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais dos grupos seguintes: alquilo Ci-C12, alcenilo C2-C12, halo, haloalce-nilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-Ci9, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N (R14) C (0) R16, -N (R14) (S(0)tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em eu t seja 1 a 2), em que cada R14 seja independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Ci2, halo-alquilo Ci-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-C19 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo) , aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo Ci-Ci2 ou heteroarilalquilo C3-C1; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, halo-alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-Ci2 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que cada um dos subst ituintes acima seja não substituído; em que os grupos alcenilo C2-Ci2 e as partes alcenilo dos grupos hidroxialcenilo C2-Ci2 sejam não substituídas ou substituídas com um dos seguintes grupos: alquilo Ci—Ci2, alcenilo C2-Ci2, halo, haloalquilo Ci-Ci2, halo-alcenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-Ci2, 10 ΡΕ1648874 cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo C1-C12, hete-ro ar ilal quilo C3-Ci2, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C (0) 0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14) (S (0)tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que cada R14 seja independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Ci2, haloalquilo Ci-Ci2, cicloalquilo C3—C12, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-C16, aral-quilo C7-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-
Ci2, heteroarilo Ci-Ci2 ou heteroarilalquilo C3-Ci2; e os grupos R16 sejam alquilo Ci-Ci2, haloalquilo Ci-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-C22, arilo C6-C19, aral-quilo C7-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3- C72, heteroarilo Ci-Ci2 ou heteroarilalquilo C3-Ci2, e em que os substituintes acima sejam todos não substituídos; em que os grupos cicloalquilo C3-Ci2, as partes cicloalquilo dos grupos cicloalquilalquilo C4-Ci2, os grupos arilo C6-C19 e as partes arilo dos grupos aralquilo C7-Ci2 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-Ci2, alcenilo C2-C42, halo, haloalquilo Ci-Ci2, haloalcenilo C2-Ci2, ciano, nitro, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, heterociclilo C3—Ci2, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-CX2, heteroarilalquilo C3-Ci2, -R15-0R14, -R15-0C (0)-R14, -R15- n(r14)2, -r15-c (0)r14, -r15-c(0)or14, -r15-c(0)n(r14)2, -r15- N(R14) C (0) OR15, -R15-N(R14)C(0)R16, -R1S-N (R14) ( S (0) tR16) (em 11 ΡΕ1648874 que t seja 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t seja 1 a 2), —R15 —S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno C1-C12 ou alcenileno C2-Ci2 linear ou ramificada; sendo os grupos R16 alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C2 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos; em que os grupos heterociclilo C3-C12, as partes heterociclilo dos grupos heterociclilalquilo C3-C12, os grupos heteroarilo C1-C12 e as partes heteroarilo dos grupos heteroarilalquilo C3-C12 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalcenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-Ci9, aralquilo C1-C1, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-0C (0)-R14, -R15-N(R14)2, -R1S-C (0) R14, -R1S-C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -r15- N (R14) C (0) R16, -R1S-N (R14) (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), 12 ΡΕ1648874 -R15-S (Ο) t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2) em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, haloal-quilo Cx-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, hetero-ciclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-Ci2 ou heteroarilalquilo C3-Ci; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno C1-C12 ou alcenileno C2-Ci2 linear ou ramificada; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-Ci, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos com a fórmula (II):
na qual: 13 ΡΕ1648874 x e y sejam ambos independentemente 1; W seja seleccionado de entre -C(0)N(R1)- e -N (R1) C (0) -; os grupos R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci~C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C7-C12, alcenilo C3-C12, hidroxialquilo C7-C12, alcoxilaquilo C2-C12, hidroxialcenilo C3-C12, ciclo-alquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, heterociclialquilo C3-C12, e heteroarilalquilo C3-Ci2; ou R2 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-Cig e heteroarilo Ci-C12, e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R3 seja seleccionado de entre o conjunto consti- 14 ΡΕ1648874 tuído por alquilo C3-C12, alcenilo C3-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialcenilo C2-C12, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclil-alquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-Ci2; ou R3 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C3-C12, arilo C6-Ci9 e heteroarilo C1-C12 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; temente metoxilo, R4 e R5 sejam ambos seleccionados independen-de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R12)2; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto sejam um grupo oxo, desde que quando V for -C(0)-, R7 e R7a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não constituam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; 15 ΡΕ1648874 ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; em que os diversos grupos alquilo C1-C3, alquilo Ci-Cô, alquilo C1-C12, e as parte alquilo dos grupos hidro-xialquilo C2-C12, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C12, heterociclilal-quilo C3-C12 e heteroarilalquilo C3-C12 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais de entre os seguintes grupos: alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, halo, haloalcenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-Ci9, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C (O)N(R14) 2, -N(R14)C(0)0R16, -N (R14) C (0) R16, -N (R14) (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo) , aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Cig, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que os substituintes acima sejam todos não substituídos; 16 ΡΕ1648874 em que os grupos alcenilo C2-C12 e as partes alce-nilo dos grupos hidroxialcenilo C2-C12 sejam não substituídas ou substituídas com um dos seguintes grupos: alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, halo, haloalquilo C1-C12, haloalce-nilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, hete-roarilalquilo C3-C12, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C (0) OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14) C (0) OR16, -N(R14)C(0)R16, -N (R14) (S(0)tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que cada R14 seja independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C16, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que os substituintes acima sejam todos não substituídos; em que os grupos cicloalquilo C3-C12, as partes cicloalquilo dos grupos cicloalquilalquilo C4-C12, os grupos arilo C6-C19 e as partes arilo dos grupos aralquilo C7-Ci2 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, halo, haloalquilo C1-C12, 17 ΡΕ1648874 haloalcenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, hete-rociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo Ci-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R1S- N(R14)2, -R1S-C (0) R14, -R1S-C (0) 0R14, -R1s-C(0)N(R14)2, -r15- N (R14) C (0) 0R15, -R1S-N (R14) C (0) R16, -R1S-N (R14) ( S (0) tR16 ) (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t seja 1 a 2), —R15 —S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno C1-C12 ou alcenileno C2-C12 linear ou ramificada; sendo os grupos R16 alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo Ci-C2 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos; oxo, em que os grupos heterociclilo C3-C12, as partes heterociclilo dos grupos heterociclilalquilo C3-C12, os grupos heteroarilo C1-C12 e as partes heteroarilo dos grupos heteroarilalquilo C3-C12 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalcenilo C2-Ci2, ciano, 18 ΡΕ1648874 tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C1-C1, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, hetero-ciclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12/· heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C (0)R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, R15 N(R14)C(0)R16, -R1S-N(R14) (S (0)tR16) (em que t seja 1 a 2) , -R15-S (O)tOR16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2) em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, hete- 15 roarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C1; os grupos R sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno C1-C12 ou alcenileno C2-Ci2 linear ou ramificada; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C1, e em que os diversos subst ituintes acima sejam não substituídos; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) que tenham a fórmula (III), na qual: ΡΕ1648874 19 x e y sejam ambos independentemente 1; W seja seleccionado de entre -(Ι(Ο)Ν(Κ1)- e -NÍR^CtO)-; V seja —C(O)— ou -C(S)-; os grupos R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hi-droxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alco-xilo Ci-C6, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heteroci-clilalquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-Ci2 e hetero-arilalquilo C3-Ci2; ou R2 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis, na qual os anéis sejam seleccionados ΡΕ1648874 20 independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 e heteroarilo C1-C12 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-Cõ, tri-haloalquilo C1-C6, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulfonilo Ci-C6, -N (R11) 2 , -OC (O) R11, -CfOJOR11, S (Ο) 2N (R11) 2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroaril C1-C12-cicloalquilo C3-C12, desde que R3 não seja fenilo substituído com tienilo substituído ou não substituído; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independen temente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, me-tilo, metoxilo ou trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam todos eles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto sejam um grupo oxo, desde que quando V for 21 ΡΕ1648874 -C(0)-, R7 e R7a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formem um grupo oxo, enquanto os restantes grupos R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo Ci-C3; ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a, em conjunto com um de entre R , R , R e R , formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam todos seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; e os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cõ, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C19 ou aralquilo C7-C12; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) que tenham a fórmula (IV), na qual: x e y sejam ambos independentemente 1; W seja -N (R1) C (0) N (R1) -; ΡΕ1648874 22 V seja -C(Ο) os grupos R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hi-droxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alco-xilo Ci-Cõ, alcoxialquilo C3-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, heteroci-clilalquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-Ci2 e hetero-arilalquilo C3-Ci2; ou R2 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis, na qual os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 e heteroarilo Ci-Ci2 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; ΡΕ1648874 23 R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-Ci2, alcenilo C2-Ci2, hi-droxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alco-xilo C1-C6, alcoxialquilo C3-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-C19, aralquilo C7-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, heteroci-clilalquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-Ci2 e hetero-arilalquilo C3-Ci2; ou R3 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis, na qual os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C3-Ci2, arilo C6-Cig e heteroarilo Ci-Ci2 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, me-tilo, metoxilo ou trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam todos eles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto sejam um grupo oxo, enquanto os restantes grupos R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo C1-C3; ΡΕ1648874 - 24 - ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a, em conjunto com um de entre R , R , R e R , formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam todos seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci- c3; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) que tenham a fórmula (Va), na qual: x e y sejam ambos independentemente 1; W seja -CÍOWR1)-; -N (R1) C (0) N (R1) - ou -NtR^CtO)-; V seja -C (R10) H-; mais os grupos R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou ΡΕ1648874 25 substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-Ci2, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, al-coxilo Ci-Cô, alcoxialquilo C3-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heteroci-clilalquilo C3-Ci2, heteroarilo C1-C12 e hetero-arilalquilo C3-Ci2; R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo Ci-Cô, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3—Ci2r heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-C12} R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, meti-lo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R12) 2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam todos eles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; 26 ΡΕ1648874 ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto sejam um grupo oxo, enquanto os restantes grupos R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam selec-cionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo C1-C3; ou um de entre R6, R6a, R7 e R7a, em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a, formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo C1-C3; R10 seja hidrogénio ou alquilo C1-C3; e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo C1-C6; desde que, no entanto, R2 não possa ser pirazi-nilo, piridinonilo, pirrolidinonilo nem imidazo-1 i 1 o ; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) que tenham a fórmula (Vb), na qual: ΡΕ1648874 27 x e y sejam ambos independentemente 1; W seja -C (0) N (R1) -N (R1) C (0) N (R1) - ou -N (R1) C (0) -; V seja -C (R10) H-; os grupos R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-Cô não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substi-tuintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialcenilo C2-C12, alcoxilo C1-C6, alcoxialquilo C3-C12, cicloal-quilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, hete-rociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e hete-roarilalquilo C3-Ci2; R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C7-C12, alcenilo C2-Ci2, hidro- ΡΕ1648874 28 xialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo C1-C12 ou alcoxialquilo C2-Ci2, R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, met-ilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N (R12) 2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam todos eles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto sejam um grupo oxo, enquanto os restantes grupos R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam selec cionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo C1-C3; ou um de entre R6, R6a, R7 e R7a, em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a, formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R , R , R , e R sejam seleccionados indepen dentemente de entre hidrogénio e alquilo C1-C3; R10 seja hidrogénio ou alquilo C1-C3; e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo Ci-Cõ; 29 ΡΕ1648874 um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes.
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos de tratar uma doença ou um estado mediados por SCD num mamífero, preferivelmente um ser humano, em que os métodos incluam administrar-se ao mamífero que dela necessite, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto da invenção, tal como se descreveu acima.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos ou composições farmacêuticas úteis para tratar, evitar e/ou diagnosticar uma doença ou um estado que se relacione com uma actividade biológica de SCD tal como as doenças incluídas nas patologias cardiovasculares e/ou na síndrome metabólica (incluindo as dislipidémias, a resistência à insulina e a obesidade).
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos de evitar ou de tratar uma doença ou um estado relacionados com teores elevados de lípidos, tais como teores de lípidos no plasma, em especial teores elevados de triacilgliceróis ou de colesterol, num paciente que sofra desses teores elevados, que incluam administrar-se ao paciente referido uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico ou do ponto de vista profilático de uma composição tal como se 30 ΡΕ1648874 descreve neste documento. A invenção presente também se relaciona com novos compostos com uma capacidade terapêutica para diminuir os teores de lipidos num animal, em particular os teores em triacilgliceróis e em colesterol.
Noutro aspecto, a invenção proporciona composições farmacêuticas que incluam os compostos da invenção tal como se listaram acima, e excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Numa concretização, a invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica que inclua um composto da invenção num veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, e numa quantidade eficaz para modular o teor em triacilgliceróis, ou para tratar doenças relacionadas com a dislipidémia e com patologias do metabolismo de lipidos, quando administrada a um animal, preferivelmente um mamífero, de preferência um paciente humano. Numa concretização de uma tal composição, o paciente possui um teor lipídico elevado, tal como um teor elevado de triacilgliceróis ou de colesterol no plasma, antes da administração do composto referido, e o composto referido está presente numa quantidade eficaz para diminuir o referido teor de lipidos.
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos para tratar um paciente de, ou para proteger um paciente contra o desenvolvimento de, uma doença ou um estado mediado pela estearoí1-CoA dessaturase (SCD), métodos estes que incluam administrar-se a um paciente que sofra de uma tal doença ou estado, ou esteja em risco de desenvolver uma 31 ΡΕ1648874 tal doença ou estado, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto que inibe a actividade da SCD num paciente, quando lhe é administrado.
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos para tratar uma gama de doenças que envolvem o metabolismo dos lipidos, utilizando compostos identificados pelos métodos descritos neste documento. Nestas condições, descreve-se neste documento uma gama de compostos que têm a actividade referida, com base num ensaio de despiste para identificar, a partir de uma biblioteca de compostos a testar, um agente terapêutico que module a actividade biológica da referida SCD e seja útil para tratar uma patologia humana ou um estado que se relacionem com valores séricos de lipidos, tais como triacilgliceróis, VLDL, HDL, LDL, e ou colesterol total. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO Definições
Alguns grupos químicos mencionados neste documento têm o seu nome precedido/seguido por uma notação abreviada indicando o número total de átomos de carbono que existem no grupo químico referido. Por exemplo; alquilo C7-C12 descreve um grupo alquilo, tal como se define adiante, contendo no total 7 a 12 átomos de carbono, e cicloal-quilalquilo C4-C12 descreve um grupo cicloalquilalquilo, tal como se define adiante, contendo no total 4 a 12 átomos de 32 ΡΕ1648874 carbono. 0 número total de átomos de carbono na notação abreviada não inclui os átomos de carbono que possam existir em substituintes do grupo descrito.
Em consequência, tal como se utiliza na especificação e nas reivindicações apensas, a não ser aonde algo seja especificado em contrário, os seguintes termos têm os significados que se indicam: "Metoxilo" refere-se ao grupo -OCH3. "Ciano" refere-se ao grupo -CN. "Nitro" refere-se ao grupo -NO2. "Trifluorometilo" refere-se ao grupo -CF3. "Oxo" refere-se ao substituinte=0. "Tioxo" refere-se ao substituinte =S. "Alquilo" refere-se um grupo hidrocarboneto com uma cadeia linear ou ramificada, constituído apenas por átomos de carbono e de hidrogénio, não contendo nenhuma insaturação, contendo entre um e doze átomos de carbono, preferivelmente um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, e que se ligue ao resto da molécula por uma única ligação, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (íso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), e outros semelhantes. A não ser aonde se afirmar expressamente algo em contrário, na especificação, um grupo alquilo pode opcionalmente ser substituído por um de entre os seguintes grupos: halo, ΡΕ1648874 33 ciano, nitro, -0R14, - 0C(0)-R14, -N(R14)2, -C ( 0) R14, -C (0) OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N (R14) C (0) 16, -N (R14) ( S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e os grupos R16 sejam alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que todos os substituintes acimas sejam não substituídos, a não ser quando se afirmar algo em contrário. "Alquilo C1-C3" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, contendo entre um e três átomos de carbono, o grupo alquilo C1-C3 pode ser substituído opcionalmente tal como foi definido para um grupo alquilo. "Alquilo C1-C6" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, contendo entre um e seis átomos de carbono, o grupo alquilo Ci-C6 pode ser substituído opcionalmente tal como foi definido para um grupo alquilo. "Alquilo Ci-Ci2" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, contendo entre um e doze ΡΕ1648874 34 átomos de carbono, o grupo alquilo C1-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como foi definido para um grupo alquilo. "Alquilo C2-C6" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, contendo entre dois e seis átomos de carbono, o grupo alquilo C2-C6 pode ser substituído opcionalmente tal como foi definido para um grupo alquilo. "Alquilo C3-C6" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, contendo entre três e seis átomos de carbono, o grupo alquilo C3-C6 pode ser substituído opcionalmente tal como foi definido para um grupo alquilo. "Alquilo C3-C12" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, contendo entre três e doze átomos de carbono, o grupo alquilo C3-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como foi definido para um grupo alquilo. "Alquilo C6-Ci2" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, contendo entre seis e doze átomos de carbono, o grupo alquilo C5-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como foi definido para um grupo alquilo. "Alquilo C7-C12" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, contendo entre sete e doze átomos de carbono, o grupo alquilo C7-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como foi definido para um grupo alquilo. "Alcenilo" refere-se a um grupo com uma cadeia ΡΕ1648874 35 de hidrocarboneto linear ou ramificada consti-tuida apenas por átomos de carbono e de hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo entre dois e doze átomos de carbono, preferivelmente entre um e oito átomos de carbono, e que se liga ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo, e outros semelhantes. A não ser aonde se afirme especificamente algo em contrário, um gruo alcenilo pode ser substituído opcionalmente com um dos seguintes grupos: halo, ciano, nitro, -0R14, -0C (0) -R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14) C(0)R16, -N(R14) (S (0)tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2) em que todos os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, ci-cloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicli-lo, heterocililalquilo, heteroarilo ou hetero-arilalquilo; e os grupos R16 sejam alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que os substituintes acima sejam não substituídos . "Alcenilo C3-Ci2" refere-se a um grupo alcenilo ΡΕ1648874 36 tal como se definiu acima, contendo entre três e doze átomos de carbono. 0 grupo alcenilo C3-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu para um grupo alcenilo. "Alcenilo C2-Ci2" refere-se a um grupo alcenilo tal como se definiu acima, contendo entre três e doze átomos de carbono. 0 grupo alcenilo C2-Ci2 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu para um grupo alcenilo. "Alquileno" e "cadeia alquileno" referem-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada, ligando o resto da molécula a um grupo, constituída apenas por átomos de carbono e de hidrogénio, não contendo nenhuma insa-turação e possuindo entre um e doze átomos de carbono, preferivelmente contendo entre um e oito átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e outros semelhantes. A cadeia alquileno pode estar ligada ao resto da molécula e ao grupo referido através de um átomo de carbono da cadeia, ou recorrendo a dois átomos de carbono da cadeia. "Alcenileno" e "cadeia alcenileno" referem-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente ligando o resto da molécula a um grupo, constituída unicamente por átomos de carbono e de hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla e possuindo dois a doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, e ΡΕ1648874 37 outros semelhantes. A cadeia alcenileno liga-se ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo referido através de uma ligação dupla ou de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alcenileno ao resto da molécula e ao referido grupo podem ser um único átomo d carbono ou dois átomos de carbono na cadeia. "Ponte alquileno" refere-se a uma ponte hidro-carboneto divalente linear ou ramificada, ligando dois átomos de carbono diferentes a uma mesma estrutura anelar, constituída unicamente por átomos de carbono e de hidrogénio, não contendo nenhuma insaturação e possuindo entre um e doze átomos de carbono, preferivelmente possuindo entre um e oito átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e outras semelhantes. A ponte alquileno pode ligar quaisquer dois átomos de carbono da estrutura anelar. "Alcoxilo" refere-se a um grupo com a fórmula -0Ra em que Ra seja um grupo alquilo tal como se definiu acima. A parte alquilo do grupo alcoxilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Alcoxilo Ci-Cô" refere-se a um grupo alcoxilo tal como se definiu acima, contendo um a seis átomos de carbono. A parte alquilo do grupo alcoxilo Ci-C6 pode ser substituída opcional- ΡΕ1648874 38 mente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Alcoxilo C1-C12" refere-se a um grupo alcoxilo tal como se definiu acima, contendo um a doze átomos de carbono. A parte alquilo do grupo alcoxilo C1-C12 pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Alcoxilo C3-C12" refere-se a um grupo alcoxilo tal como se definiu acima, contendo três a doze átomos de carbono. A parte alquilo do grupo alcoxilo C3-C12 pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Alcoxialquilo" refere-se um grupo com a fórmula -Ra-0-Ra em que os Ra sejam independentemente grupos alquilo tal como se definiram acima. 0 átomo de oxigénio pode estar ligado a qualquer carbono em qualquer dos grupos alquilo. As partes alquilo do grupo alcoxialquilo podem ser substituídas opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Alcoxialquilo C2-Ci2" refere-se um grupo alcoxialquilo tal como se definiu acima contendo dois a doze átomos de carbono. As partes alquilo do grupo alcoxialquilo C2-Ci2 podem ser substituídas opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Alcoxialquilo C3" refere-se um grupo alcoxial- ΡΕ1648874 39 quilo tal como se definiu acima, contendo três átomos de carbono. As partes alquilo do grupo alcoxialquilo C2~C12 podem ser substituídas opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Alcoxialquilo C3-Ci2" refere-se um grupo alcoxialquilo tal como se definiu acima contendo três a doze átomos de carbono. As partes alquilo do grupo alcoxialquilo C3-C12 podem ser substituídas opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Alquilsulfonilo" refere-se a um grupo com a fórmula S(0)2Ra na qual Ra seja um grupo alquilo tal como se definiu acima. A parte alquilo do grupo alquilsulfonilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para o grupo alquilo. "Alquilsulfonilo Ci-C6" refere-se a um grupo alquilsulf onilo tal como se definiu acima contendo um a seis átomos de carbono. 0 grupo alquilsul-fonilo Ci-C6 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilsulf onilo . "Arilo" refere-se a um sistema anelar de hidro-carboneto monociclico ou multicíclico constituído apenas por hidrogénio e carbono e contendo entre 6 e 19 átomos de carbono, preferivelmente 6 a 10 átomos de carbono, em que o sistema anelar possa ser parcial ou completamente insa- ΡΕ1648874 40 turado. Incluem-se nos grupos arilo, sem que a estes eles se limitem, grupos tais como fluo-renilo, fenilo e naftilo. A não ser aonde se afirmar especificamente algo em contrário nesta especificação, o termo "arilo" ou o prefixo "ar-" (tal como em "aralquilo") pretende significar a inclusão de grupos arilo substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccio-nados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, -R15-OR14, -R15-0C (O)-R14, -R15- N(R14)2, -R1S-C (0) R14, -R1S-C (0) OR14, -R15- C(0)N(R14)2, -R1S-N (R14) C (0) OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R1S-N (R14) (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; e os grupos R16 sejam alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que os diversos substituintes acima listados sejam não substituídos. "Aralquilo" refere-se a um grupo com a fórmula ΡΕ1648874 41 -RaRb, em que Ra seja um grupo alquilo tal como se definiu acima e Rb seja um ou mais grupos arilo tal como se definiram acima, por exemplo, benzilo, difenilmentilo e outros semelhantes. A parte arilo do grupo aralquilo podendo ser substituída opcionalmente tal como se descreveu acima para um grupo arilo. A parte alquilo de um grupo aralquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Aralquilo C7-C12" refere-se a um grupo aralquilo tal como se definiu acima, contendo sete a doze átomos de carbono. A parte arilo do aralquilo C7-C12 pode ser substituída opcionalmente tal como se descreveu acima para um grupo arilo. A parte alquilo do aralquilo C7-C12 pode ser substituída opcionalmente tal como se descreveu acima para um grupo alquilo. "Aralquilo C13-C19" refere-se a um grupo aralquilo tal como se definiu acima, contendo treze a dezanove átomos de carbono. A parte arilo do aralquilo C13-C19 pode ser substituída opcionalmente tal como se descreveu acima para um grupo arilo. A parte alquilo do aralquilo C13-C19 pode ser substituída opcionalmente tal como se descreveu acima para um grupo alquilo. "Aralcenilo" refere-se a um grupo com a fórmula -RcRb em que Rc seja um grupo alcenilo tal como se definiu acima e Rb seja um ou mais grupos ΡΕ1648874 42 arilo tal como se definiram acima, que podem ser substituídos opcionalmente tal como se descreveu acima. A parte arilo do grupo aralcenilo pode ser substituída opcionalmente tal como se descreveu acima para um grupo arilo. A parte alcenilo do grupo aralcenilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alcenilo. "Ariloxilo" refere-se a um grupo com a fórmula -0Rb em que Rb seja um grupo arilo tal como se definiu acima. A parte arilo do grupo ariloxilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima. "Aril-alquilo Ci-C6" refere-se a um grupo com a fórmula -Rh-Ri na qual Rh seja um grupo alquilo não ramificado contendo um a seis átomos de carbono e Rb seja um grupo arilo ligado ao átomo de carbono terminal do grupo alquilo. "Cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarbo-neto estável não aromático, monocíclico ou bicíclico, constituído apenas por átomos de carbono e de hidrogénio, possuindo entre três e quinze átomos de carbono, preferivelmente contendo entre três e doze átomos de carbono, e que seja saturado ou insaturado e se ligue ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclo-hexilo, decalinilo e outros semelhantes. A não ser aonde se declarar algo em ΡΕ1648874 43 contrário especificamente nesta especificação, o termo "cicloalquilo" pretende significar que se incluem grupos cicloalquilo que sejam substituídos opcionalmente com um ou mais substituin-tes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, -R15-OR14, -R15-0C(0)-
Ri4, -R1S-N(R14) 2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -R15- C(0)N(R14)2, -R15-N(R14) C (0) OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R1S-N(R14) (S (0)tR16) (em que t seja 1 a 2), -R15-S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralqui-lo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hetero-arilo ou heteroarilalquilo; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia linear ou ramificada, alquileno ou alce-nileno; e o grupos R16 sejam alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaril ou heteroarilalquilo, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos . "Cicloalquilo C3-C6" refere-se a um grupo cicloalquilo tal como se definiu acima contendo três a seis átomos de carbono. 0 grupo alquilo C3-C6 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo cicloalquilo. ΡΕ1648874 44 "Cicloalquilo C3-C12" refere-se a um grupo ciclo-alquilo tal como se definiu acima contendo três a doze átomos de carbono. 0 grupo cicloalquilo C3-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo cicloalquilo . "Cicloalquilalquilo" refere-se a um grupo com a fórmula -RaRd em que Ra seja um grupo alquilo tal como se definiu acima e Rd seja um grupo cicloalquilo tal como se definiu acima. A parte cicloalquilo do grupo cicloalquilalquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo cicloalquilo. A parte alquilo do grupo cicloalquilalquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Cicloalquilalquilo C4-C12" refere-se a um grupo cicloalquilalquilo tal como se definiu acima contendo quatro a doze átomos de carbono. 0 grupo cicloalquilalquilo C4-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo cicloalquilalquilo. "Halo" refere-se a bromo, cloro, fluoro ou iodo. "Haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo, tal como se definiu acima, que esteja substituído com um ou mais grupos halo, tal como se definiram acima, por exemplo, trifluorometilo, di-fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2- ΡΕ1648874 45 fluoropropilo, l-bromometil-2-bromoetilo, e outros semelhantes. A parte alquilo do grupo halo-alquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Haloalcenilo" refere-se a um grupo alcenilo, tal como se definiu acima, que seja substituído com um ou mais grupos halo, tal como se definiu acima, por exemplo, 2-bromoetenilo, 3-bromoprop-1-enilo, e outro semelhante. A parte alcenilo do grupo haloalcenilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Heterociclilo" refere-se a grupos anelares não aromáticos com 3 a 18 membros constituídos por átomos de carbono e um a cinco heteroátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio e enxofre. Para os efeitos desta invenção, o grupo heterociclilo pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricí-clico ou tetracíclico, podendo incluir sistemas fundidos ou em ponte; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no grupo heterociclilo possam opcionalmente estar oxidados; o átomo de azoto podendo opcionalmente ser quaternário; e podendo o grupo heterociclilo ser parcial ou completamente saturado. Incluem-se nos exemplos de tais grupos heterociclilo, sem que se limitem a, dioxolanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolini-lo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazo- ΡΕ1648874 46 lidinilo, morfolinilo, octa-hidroindolilo, octa-hidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopipe-ridinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, pi-peridinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirro-lidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetra-hidrofurilo, tritianilo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfo-linilo, e 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A não ser aonde se afirmar expressamente algo em contrário nesta especificação, pretende-se que o termo "heterociclilo" inclua grupos heterociclilo tais como se definiram acima que sejam substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, nitro, -R15-OR14, - R15-OC (0) -R14, -R1S-N(R14) 2, -R1S-C (0) R14, -R15- C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R1s-N(R14)C(0)0R16, -R1s-N(R14)C(0)R16, -R1S-N(R14) (S (0)tR16) (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15 —S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15- S(0)tN(R14)2 (em que t seja 1 a 2) em que os R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo, al-cenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; e os grupos R16 sejam alquilo, alcenilo, haloalquilo, cicloal- ΡΕ1648874 47 quilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos. "Heterociclilo C3-C12" refere-se a um grupo heterociclilo tal como se definiu acima contendo três a doze átomos de carbono, o heterociclilo C3-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heterociclilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um grupo com a fórmula -RaRe na qual Ra seja um grupo alquilo tal como se definiu acima e Re seja um grupo heterociclilo tal como se definiu acima, e o heterociclilo seja um heterociclilo contendo azoto, podendo o heterociclilo estar ligado ao grupo alquilo pelo átomo de azoto. A parte alquilo do grupo heterociclilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. A parte heterociclilo do grupo heterociclilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heterociclilo. "Heterociclilalquilo C3-C12" refere-se a um grupo heterociclialquilo tal como se definiu acima, contendo entre três e doze átomos de carbono. 0 grupo heterociclilalquilo C3-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heterociclilalquilo. ΡΕ1648874 48 "Heteroarilo" refere-se a um grupo anelar aromático com 5 a 18 membros constituído por átomos de carbono e entre um e cinco heteroátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio e enxofre. Para os objec-tivos desta invenção, o grupo heteroarilo pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fundidos ou em ponte; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no grupo heteroarilo podem opcionalmente estar oxidados; o átomo de azoto pode opcionalmente estar quaternizado. Incluem-se nos exemplos, sem que se limitem a, azepinilo, acridinilo, benzimida-zolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzotia-diazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, furano-nilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, inda-zolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadi-azolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftala-zinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pira-zolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, qui- ΡΕ1648874 49 nolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazo-lilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, e tiofenilo. A não ser aonde se afirmar expressamente o contrário nesta especificação, pretende-se que o termo "heteroarilo" inclua grupos heteroarilo tal como se definiram acima que sejam substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, nitro, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-C(0)R14, R1S-C(0)R14, R1s-C(0)N(R14)2 - R15-N(R14)C(0)0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R1S-N(R14)- (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -Rls-S (0) t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; e os grupos R16 sejam alquilo, alcenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos. "Heteroarilo Ci-Ci2" refere-se a um grupo ΡΕ1648874 50 heteroarilo tal como se definiu acima, contendo um a doze átomos de carbono. O grupo heteroarilo C1-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heteroarilo. "Heeoarilo C5-C12" refere-se a um grupo heteroarilo tal como se definiu acima, contendo cinco a doze átomos de carbono. O grupo heteroarilo C5-C12 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heteroarilo. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo com a fórmula -RaRf, na qual Ra seja um grupo alquilo tal como se definiu acima e Rf seja um grupo heteroarilo tal como se definiu acima. A parte heteroarilo do grupo heteroarilalquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heteroarilo. A parte alquilo do grupo heteroarilalquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Heteroarilalquilo C3-C12" refere-se a um grupo heteroarilalquilo tal como se definiu acima, contendo três a doze átomos de carbono. O grupo heteroarilalquilo C3-C2 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heteroarilalquilo. "Heteroarilcicloalquilo" refere-se a um grupo com a fórmula -RdRf na qual Rd seja um grupo cicloalquilo tal como se definiu acima e Rf seja ΡΕ1648874 51 um grupo heteroarilo tal como se definiu acima. A parte cicloalquilo do grupo heteroariciclo-alquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo cicloalquilo. A parte heteroarilo do grupo heteroaril-cicloalquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heteroarilo . "Heteroarilalcenilo" refere-se a um grupo com a fórmula -RbRf, na qual Rb seja um grupo alcenilo tal como se definiu acima e Rf seja um grupo heteroarilo tal como se definiu acima. A parte heteroarilo do grupo heteroarilalcenilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heteroarilo. A parte alcenilo do grupo heteroarilalcenilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alcenilo. "Hidroxialquilo" refere-se a um grupo com a fórmula -Ra-OH na qual Ra seja um grupo alquilo tal como se definiu acima, o grupo hidroxilo pode estar ligado ao grupo alquilo em qualquer dos átomos de carbono do grupo alquilo. A parte alquilo do grupo hidroxialquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Hidroxialquilo C2-Ci2" refere-se a um grupo hidroxialquilo tal como se definiu acima contendo dois a doze átomos de carbono. A parte ΡΕ1648874 52 alquilo do grupo hidroxialquilo C2~C12 pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Hidroxialquilo C3-C12" refere-se a um grupo hidroxialquilo tal como se definiu acima, contendo três a doze átomos de carbono. A parte alquilo do grupo hidroxialquilo C3-C2 pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Hidroxialquilo C7-C2" refere-se a um grupo hidroxialquilo tal como se definiu acima contendo sete a doze átomos de carbono. A parte alquilo do grupo hidroxialquilo C7—C±2 pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Hidroxialcenilo" refere-se a um grupo com a fórmula -Rc-OH na qual Rc seja um grupo alcenilo tal como se definiu acima. 0 grupo hidroxilo pode estar ligado ao grupo alcenilo por qualquer dos átomos de carbono do grupo alcenilo. A parte alcenilo do grupo hidroxialcenilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alcenilo. "Hidroxialcenilo C2-Ci2" refere-se a um grupo hidroxialcenilo tal como se definiu acima, contendo dois a doze átomos de carbono. A parte alcenilo do grupo hidroxialcenilo C2-Ci2 pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alcenilo. ΡΕ1648874 53 "Hidroxialcenilo C3-C12" refere-se a um grupo hidroxialcenilo tal como se definiu acima, contendo três a doze átomos de carbono. A parte alcenilo do grupo hidroxialcenilo C3-C12 pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alcenilo. "Hidroxi-alquilo Ci-C6 " refere-se a um grupo com a fórmula -Rh-OH na qual Rh seja um grupo alquilo linear contendo um a seis átomos de carbono e o grupo hidroxilo se ligue ao átomo de carbono terminal. "Tri-haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo, tal como se definiu acima, que seja substituído com três grupos halo, tal como se definiram acima, por exemplo, trifluorometilo. A parte alquilo do grupo tri-haloalquilo pode ser substituída opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo alquilo. "Tri-haloalquilo Ci-C6" refere-se a um grupo tri-haloalquilo tal como se definiu acima, contendo um a seis átomos de carbono. 0 tri-haloalquilo Ci-C6 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo tri-haloalquilo. "Tri-haloalcoxilo" refere-se a um grupo com a fórmula -0Rg na qual Rg seja um grupo tri-haloalquilo tal como se definiu acima. A parte tri-haloalquilo do grupo tri-haloalcoxilo pode ser substituída opcionalmente tal como se ΡΕ1648874 54 definiu acima para um grupo tri-haloalquilo. "Tri-haloalcoxilo Ci-C6" refere-se a grupos tri-haloalcoxilo tal como se definiram acima, contendo um a seis átomos de carbono. 0 grupo tri-haloalcoxilo Ci-C6 pode ser substituído opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo tri-haloalcoxilo. "Uma estrutura multi-anelar" refere-se a um sistema anelar multiciclico constituído por dois a quatro anéis, em que os anéis sejam seleccio-nados independentemente de entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, tal como se definiram acima. Os grupos cicloalquilo podem ser substituídos opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo cicloalquilo. Os grupos arilo podem substituídos opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo arilo. Os grupos heterociclilo podem ser substituídos opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heterociclilo. 0 grupos heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente tal como se definiu acima para um grupo heteroarilo. Os anéis podem ligar-se uns aos outros por ligações directas ou alguns ou todos os anéis podem ser fundidos uns com os outros. Inclui-se nos exemplos, sem que se limite a estes, um grupo cicloalquilo substituído com um grupo arilo; um grupo cicloalquilo substituído com um grupo arilo, o qual, por sua vez, seja substituído com 55 ΡΕ1648874 outro grupo arilo; e assim por diante. "Precursores de fármacos" pretende indicar um composto que possa ser transformado em condições fisiológicas ou por solvólise num composto biologicamente activo da invenção. Deste modo, o termo "precursor" refere-se a um precursor metabólico de um composto da invenção, que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico. Um precursor pode ser inactivo quando é administrado a um sujeito que dele necessite, mas é transformado in vivo num composto activo da invenção. Os precursores são tipicamente transformados rapidamente in vivo para originarem o composto da invenção do qual provêm, por exemplo, por hidrólise no sangue. 0 composto precursor amiúde tem as vantagens de solubilidade, compatibilidade com tecidos ou libertação a prazo, num organismo de um mamífero (veja-se, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdão).
Pode encontrar-se uma descrição de precursores em Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, 14, e em 1Bioreversible Carriers in Drug Design', editado por Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais se incorporam integralmente neste documento, por citação. 56 ΡΕ1648874 0 termo "precursor" também pretende incluir quaisquer veículos ligados por uma ligação covalente, que libertem o composto activo da invenção in vivo quando se administra um tal precursor a um sujeito mamífero. Os precursores de um composto da invenção podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes no composto da invenção, de uma forma tal que as modificações venham a ser clivadas, quer durante uma manipulação de rotina, quer in vivo, ao composto da invenção ao qual correspondem. Incluem-se nos precursores, compostos da invenção nos quais um grupo hidroxilo, amino ou mercapto esteja ligado a qualquer grupo que, quando o precursor do composto da invenção é administrado a um sujeito mamífero, se cliva para formar respectivamente um grupo hidroxilo livre, amino livre ou mercapto livre. Incluem-se nos exemplos de precursores, sem que eles a estes se limitem, derivados acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool ou amina nos compostos da invenção, e outros semelhantes. "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem significar um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver os processos de isolamento até um grau de pureza útil, a partir de uma mistura reaccional, bem como os de formulação a um agente terapêutico eficaz. "Mamífero" inclui seres humanos bem como animais domésticos, tais como gatos, cães, suínos, bovinos, ovinos, caprinos, equinos, coelhos, e outros semelhantes. 57 ΡΕ1648874 "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou as circunstâncias que se descrevem em seguida podem ocorrer ou não, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância, e caso em que não ocorre. Por exemplo, "arilo substituído opcionalmente" significa que o grupo arilo pode ser substituído ou não e que a descrição inclui tanto grupos arilo substituídos como grupos arilo sem substituintes. "Veículo, diluente ou excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico" inclui sem limitações qualquer adjuvante, veículo, excipiente, agente de escorregamento, agente edulcorante, diluente, conservante, pigmento/co-rante, sabor, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersão, agente de suspensão, estabilizador, agente isotónico, solvente, ou emulsionante que tenha sido aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos a título de ser aceitável para utilização em seres humanos ou em animais domésticos. "Sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" inclui sais de adição tanto a ácidos como a bases. "Sal de adição a ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a aqueles sais que mantêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, e que não sejam indesejáveis, quer biologicamente quer de outra forma, e que se formam com ácidos inorgânicos tais como, mas não se limitando a, ácido clorídrico, ácido 58 ΡΕ1648874 bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros semelhantes, e ácidos orgânicos tais como, mas não se limitando a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ci-clâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dis-sulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanos-sulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galac-tárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glu-cónico, ácido glucurónico, ácido glutâmico, ácido glu-tárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleio, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido meta-nossulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissul-fónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiónico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tio-ciânico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, e outros semelhantes. "Sal de adiçao a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a aqueles sais que mantêm a 59 ΡΕ1648874 eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não sejam biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados por adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados das bases inorgânicas incluem, mas não se limitam a, os sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e outros semelhantes. Os sais inorgânicos preferidos são os de amónio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Incluem-se nos sais derivados de bases orgânicas, sem que se limitem a estes, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, de aminas substituídas incluindo as aminas substituídas com ocorrência natural, de aminas cíclicas, e as resinas de permuta iónica básicas, tais como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, decanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metil-glucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, puri-nas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas po-liamina e outras semelhantes. São bases especialmente preferidas a isopropilamina, a dietilamina, a etanolamina, a trimetilamina, a diciclo-hexilamina, a colina e a cafeína.
As cristalizações produzem amiúde um solvato do composto da invenção. Tal como se utiliza neste documento, o termo "solvato" refere-se a um agregado que inclui uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais 60 ΡΕ1648874 moléculas do solvente. 0 solvente pode ser a água, in caso em que o solvato pode ser um hidrato. Em alternativa, o solvente pode ser um solvente orgânico. Deste modo, os compostos da invenção presente podem existir sob a forma de um hidrato, incluindo um mono-hidrato, um di-hidrato, um hemi-hidrato, um sesqui-hidrato, um tri-hidrato, um tetra-hidrato e outras semelhantes, bem como sob as formas solvatadas correspondentes. O composto da invenção pode ser um solvato verdadeiro, enquanto noutros casos, o composto da invenção pode apenas reter água ao acaso ou ser uma mistura de água com algum solvente remanescente.
Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção com um meio aceite em geral na técnica para transportar o composto biologicamente activo até mamíferos, por exemplo, seres humanos. Um tal meio inclui todos os veículos diluentes ou excipientes para esse composto. "Quantidade activa do ponto de vista terapêutico" refere-se à quantidade de um composto da invenção que, quando é administrada a um mamífero, preferivelmente um ser humano, é suficiente para levar a cabo o tratamento, tal como se define adiante, de uma doença ou de um estado mediados por SCD no mamífero, preferivelmente num ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui "uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" variará consoante o composto, o estado e a sua severidade, bem como a idade do mamífero a tratar, mas pode 61 ΡΕ1648874 ser determinada em rotina por um indivíduo com conhecimentos médios da técnica que leve em consideração os seus próprios conhecimentos e esta descrição. "Tratar" ou "tratamento", tal como se utilizam neste documento, incluem o tratamento da doença ou do estado de interesse num mamifero, preferivelmente um ser humano, que sofra da doença ou do estado de interesse, e inclui: (i) evitar a ocorrência da doença ou do estado num mamifero, em especial, quando esse mamifero estiver predisposto ao estado mas ainda não tenha sido diagnosticado como sofrendo dele; (ii) inibir a doença ou o estado, isto é, parar o seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar a doença ou o estado, isto é, provocar a regressão da doença ou do estado.
Tal como se utilizam neste documento, os termos "doença" e "estado" podem ser utilizados a titulo intercam-biável ou podem ser diferentes na medida em que a doença ou estado específicos possam não ter um agente que os provoque conhecido (porque a sua etiologia ainda estará por esclarecer) e portanto ainda não seja reconhecido como uma doença mas apenas como um estado ou uma síndrome indesejável, na qual tenham sido identificados por médicos um conjunto de sintomas mais ou menos específicos. 62 ΡΕ1648874
Os compostos da invenção, ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem portanto surgir como enantiómeros, diastereómeros, e outras formas estereo-isoméricas que possam ser definidas, em termos da sua estereoquimica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. Pretende-se que a invenção inclua todos esses isómeros possíveis, bem como as suas formas racémicas e opticamente puras. Os isómeros opticamente puros ( + ) e (-) , (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados utilizando sintões quirais ou reagentes quirais, ou ser resolvidos utilizando técnicas convencionais, tais como uma HPLC utilizando uma coluna quiral. Quando os compostos descritos neste documento contiverem ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a não ser aonde se especifique algo em contrário, pretende-se que o compostos incluam tanto os isómeros geométricos E como os Z. De igual forma, também se pretende que estejam incluídas todas as formas tautoméricas.
Um "estereoisómero" refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas possuindo estruturas tridimensionais distintas, que não sejam intercambiáveis. A invenção presente contempla diversos estereoisómeros e suas misturas e inclui "enantiómeros", que se referem a dois estereoisómeros cujas moléculas sejam imagens num espelho umas das outras, não sobreponíveis. 63 ΡΕ1648874
Um "tautómero" refere-se a uma deslocação de um protão de um átomo de uma molécula para outro átomo dessa mesma molécula. A invenção presente inclui os tautómeros de quaisquer dos compostos referidos. 0 protocolo de denominação química e os diagramas estruturais que se utilizam neste documento empregam e baseiam-se nas características de nomenclatura química tais como as utilizadas pela versão 7.0.1 do programa Chemdraw (disponível junto da Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA). Para os nomes químicos complexos empregues neste documento, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo ao qual se liga. Por exemplo, ciclopropiletilo inclui um esqueleto etílico com um substituinte ciclopropilo. Nos diagramas de estruturas químicas, identificam-se todas as ligações, excepto as de alguns átomos de carbono que se assumem estar ligados a um número suficiente de átomos de hidrogénio para completar a sua valência.
Por exemplo, um composto com a fórmula (III), tal como descrita acima na Descrição Resumida da Invenção, em que x e y sejam ambos 1; V seja -C(O)-; W seja -N (R1)C(O)-; R1, R4, R5, R6, R6a , R7, R7a, R8, R8a , R9, e R9a sejam todos hidrogénio; R2 seja 2-ciclopropiletilo e R3 seja 2,5-dicclorofenilo, isto é, um composto com a seguinte fórmula: 64 ΡΕ1648874
é denominado neste documento (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-l-il]pi-ridazino-3-carboxílico.
Determinados grupos substituintes dos compostos da invenção são representados neste documento como ligações entre duas partes dos compostos da invenção. Por exemplo, na fórmula (I) seguinte: «-»4 .-.5 E?6 D7
*7a —V-R3 (I) R8a W é descrito, por exemplo, como sendo -N(R1)C(0)-, -CÍCONfR1)-, ou -N (R1) C (0) N (R1)e V é descrito como -C(0)-, —C(S)— ou -C(R10)-. Esta descrição pretende descrever um grupo W ligado ao grupo R2 como se segue: R2-N (R1) C (0)-, R2-CÍCONÍR1)-, ou R2-N (R1) C (0) N (R1)e pretende descrever um grupo V ligado ao grupo R3 como se segue: -C(0)-R3, -C(R10)-R3, ou -C(S)-R3. Por outras palavras, as descrições dos grupos de ligação W e V pretendem ser lidas da esquerda para a direita de acordo com a fórmula (I), tal como representada acima. 65 ΡΕ1648874
Concretizações da invenção
Numa concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, um conjunto de compostos com a fórmula (II) tem a ver com compostos nos quais x e y são ambos 1; W é seleccionado de entre -C(0)N(R1) - e -N(R1)C(0)-; os R1 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cõ; R2 é seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C7-C12, alcenilo C3-C12, hidroxialquilo C7-C12, alcoxialquilo C2-C12, hidroxialcenilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, ciclo-alquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, heterociclilalquilo C3-C12, e heteroarilalquilo C3-C12,' os R2 são substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)0R1:l, tri-haloalquilo Ci-Cô, cicloalquilo, heteroci-clilo, arilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo; R3 e seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C3-C12, alcenilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12, hidroxialcenilo C3-C12, alcoxilo C3-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C5-C12 e heteroarilalquilo C3-C12; os R3 são substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-Cõ, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alcoxilo C1-C6, al-quilsulfonilo Ci-Cõ, halo, ciano, nitro, hidroxilo, -N(R12)2f -C(0)0Rn, -S (0) 2N (R12) 2, cicloalquilo, heteroci- -66 - ΡΕ1648874 clilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroarilciclo-alquilo; R4 e R5 são ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo ou trifluorometilo; e R6, R6a , R7, R7a , R8, R8a , R9, e R9a são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo C1-C6, arilo ou aralquilo; e os R12 são sei eccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C6.
Deste conjunto de compostos com a fórmula (II), um subconjunto de compostos são os compostos nos quais W é -N(R1)C(0)-; R1 é hidrogénio; R2 é cicloalquilalquilo C4-C12; R3 é alquilo C3-C12 ou alcenilo C3-C12, qualquer um deles substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo; R4 e R5 são ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Outro subconjunto de compostos dos compostos com a fórmula (II) são os compostos nos quais W é -N(R4)C(0)-; R1 é hidrogénio; R2 é cicloalquilalquilo C4-C12,' R3 é cicloalquilo C3-C12 substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre hidroxilo, tri-halo-alquilo Ci-C6 ou alquilo Ci-C6; R4 e R5 são ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a , R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Outro subconjunto de compostos dos compostos com a fórmula (II) são os compostos nos quais W é -N(R1)C(0)-; R2 é cicloalquilalqu ilo C4-C12 e R3 é hidroxialquilo C3—C12 67 ΡΕ1648874 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo; R4 e R5 são ambos hidrogénio; e R5, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Outro subconjunto de compostos dos compostos com a fórmula (II) são os compostos nos quais W é -N(R1)C(0)-; R1 é hidrogénio; R2 é cicloalquilalquilo C4-C12; R3 é alcoxilo C3-C12; R4 e R5 são ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Outro subconjunto de compostos dos compostos com a fórmula (II) são os compostos nos quais W é -N(R1)C(0)-; R1 é hidrogénio; R2 é cicloalquilalquilo Ca-Ci2,' R3 é aralquilo C7-C12 substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo ou tri-haloalquilo Ci-C6; R4 e R5 são ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Outro subconjunto de compostos dos compostos com a fórmula (II) são os compostos nos quais W é -N (R1)C(0)-; R1 é hidrogénio; R2 é cicloalquilalquilo C4-Ci2; R3 é hete-rociclilo C3-C12 ou heteroarilo C5-C12, qualquer um dos quais substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-C6 ou aralquilo; R4 e R5 são ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Noutra concretização da invenção tal como se des- 68 ΡΕ1648874 creveu acima na Descrição Resumida da Invenção, um conjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito aos compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)- ou -C(S)-; W é seleccionado de entre -C(0)N(Rx)- e -N (R1) C (0)os R1 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R2 é seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, C2-Ci2hidro-xialquilo, C2-Ci2hidroxialquenilo, Ci-C6alcoxi, hidroxial-quilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-Ci2, heterociclil-alquilo C3—Ci2, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-Ci2; os R2 são substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)RX1, -OCÍOJR11, -C (0) 0R11, -C(0)N(R12)2, -N(R12)2, tri-haloalquilo
Ci-Cõ, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-C6, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -0C(0)Rn, -C(0)0R1X, -S (0) 2N(R12) 2, cicloalquilo, heterocililo e heteroarilcicloalquilo; R4 e R5 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo ou trif luorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou R6 e R6a em conjunto ou R9 e R9a em 69 ΡΕ1648874 conjunto são um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo ou aralquilo; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6.
Deste conjunto de compostos com a fórmula (III), um subconjunto de compostos diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)- ou -C(S)-; W é -N (R1) C (0)-; R1 é hidrogénio, metilo ou etilo; R4 e R5 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluo-ro, cloro, metilo, metoxilo e trif luorometilo; e R6, R6a, R,R,R,R,R,eR são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3.
Deste subconjunto de compostos com a fórmula arilo ou (III), um conjunto de compostos diz respeito aos compostos nos quais R2 é cicloalquilalquilo C4-C12 substituido opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por -0R11, alquilo C1-C3 ou arilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo C1-C6, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -OCÍOJR11, -C (0) 0R11, -S (0) 2N (R12) 2 e cicloalquilo; R11 é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, 70 ΡΕ1648874 aralquilo; e R12 é seleccionado independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cõ.
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito aos compostos nos quais V é -C(O)-; R2 é alquilo C1-C12 ou alcenilo C2-Ci2, qualquer um deles substituído opcionalmente com um ou mais substi-tuintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ariloxilo, -C(0)Rn, -0C(0)R11 ou -C(0)0R11; R3 é fe- nilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-Cê, tri-haloalquilo Ci-Ce, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulf onilo Ci-Cê, -N(R12)2, -0C (0) R11, -C (0) OR11, -S (0) 2N(R12)2 e cicloalquilo; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cô, cicloalquilo C3-C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo) ; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cô·
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito aos compostos nos quais V é -C(0)-; R2 é hidroxialquilo C2-Ci2 ou hidroxialcenilo C2-Ci2, ambos substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-Cõ, tri-haloalquilo C1-C6, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -0C (0) R11, -C (0) OR11, -S (0) 2N (R12) 2 e cicloal- 71 ΡΕ1648874 quilo; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Οχ-Οβ, cicloalquilo C3-C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo); e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6.
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais V é -C(0)-; R2 é aralquilo C7-C12, em que a parte arilo do grupo aralquilo C7-C12 é substituída opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)0R1:L, tri-haloalquilo Οχ-Οβ, cicloalquilo e arilo, e a parte alquilo do grupo aralquilo C7-C12 é substituída opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre hidroxilo, halo, -0R11 e -0C(0)Rn; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-C6, tri-haloalcoxilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -0C(0)Rn, -C(0)0Rn, -S (0) 2N (R12) 2 e cicloalquilo; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo 0χ-0β, cicloalquilo C3-C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo) ; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Οχ-Οβ·
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais V é -C(0)-; R2 é alcoxilo 0χ-0β ou alcoxilalquilo C3-C12, 72 ΡΕ1648874 qualquer um dos quais substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo ou cicloalquilo C3-C6; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidro-xilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-Cõ, tri-haloalcoxilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -0C(0)Rn, -C(0)0Rn, -S (0) 2N(R )2 e cicloalquilo; os R sao seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cô, cicloalquilo C3—C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo) ; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6.
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais V é -C(0)-; R2 é arilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)Rn, -0C(0)Rn, -C(0)0R1:l, -C (0) N (R12) 2, tri-haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo; R e fenilo substituído opcionalmente com tri-haloalquilo Ci-Cõ ou tri-haloalcoxilo Ci-Cô,' os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cô, cicloalquilo C3-C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo) ; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 73 ΡΕ1648874
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais V é -C(0)-; R2 é heteroarilo C1-C12 substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C (0) R11, -0C (0) R11, -C (0) OR11, -C(0)N(R12)2 e tri-haloalquilo Ci-C6; R3é fenilo substituído opcionalmente com tri-haloalquilo Ci-C6 ou tri-haloalcoxilo Ci-C6; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo); e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C6.
Deste conjunto de compostos com a fórmula (III), um subconjunto de compostos diz respeito a compostos nos quais heteroarilo C1-C12 é seleccionado de entre o conjunto constituído por piridinilo, purinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, tri-azolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiadiazo-lilo, tiazolilo e piridazinilo.
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais V é -C(0)-; R2 é heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12, qualquer um dos quais substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -OR11, -C(0)Ru, C(0)0Ru, 74 ΡΕ1648874 C(0)0R1:L, -C (0) N (R12) 2 e tri-haloalquilo Ci-C6; R3 é fenilo substituído opcionalmente com halo, tri-haloalquilo Ci-Cô ou tri-haloalcoxilo Ci-C6; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cõ, cicloal-quilo C3-C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo) ; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Ce.
Do conjunto de compostos com a fórmula (III) tal como se listaram acima, outro subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)-; W é -C (0) N (R1)-; R1 é hidrogénio, metilo ou etilo; R4 e R5 são ambos seleccionados indepen dentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo ou trifluorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3.
Deste subconjunto de compostos, um conjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais R2 é cicloalquilo C3-Ci2 ou cicloalquilalquilo C4-C12, substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por -0R11, alquilo Ci-C3, tri-haloalquilo Ci-C6 ou arilo; R3 'se fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-C6 e tri-haloalcoxilo Ci-C6; e os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo ou aralquilo. 75 ΡΕ1648874
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais R2 é alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, alcoxilo Ci-Cô ou alcoxi-alquilo C3-C12, qualquer um dos quais substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C (0) R11, -0C(0)Rn, -C(0)0Rn, -C (0) N (R12) 2r -N(R12)2, tri-haloalquilo Οχ-Οε, cicloalquilo e arilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com halo, tri-haloalquilo C1-C6 ou tri-haloalcoxilo Οι-Οε; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo) ; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6.
Outro conjunto deste subconjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais R2 é aralquilo C7-C12 substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)R1:L, -OCdOjR11, -C (0) 0R11, -C(0)N(R12)2, -N(R12)2, tri-haloalquilo C1-C6, cicloalquilo e arilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com halo, tri-haloalquilo Ci-C6 ou tri-haloalcoxilo Ci-Cô; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cõ, cicloalquilo C3-C6, aralquilo ou arilo (substituído opcionalmente com um ou mais grupos halo); e os diversos R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 76 ΡΕ1648874
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, outro conjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)-; W é -N(R1)C(0)-; R1 é hidrogénio, metilo ou etilo; R2 é ciclo-propiletilo ou ciclopropilmetilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e tri- f luorometilo; R4e R5 são ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, outro conjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)-; W é -N(R1)C(0)-; R1 é hidrogénio, metilo ou etilo; R2 é alquilo C1-C6 substituído opcionalmente com -C(0)0Rn; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 são ambos hidrogénio; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio; e R11 é hidrogénio, metilo, etilo ou 1,1-dimetiletilo.
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, outro conjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)-; W é -N (R1) C (0)-; R1 é hidrogénio, metilo ou etilo; R2 é 2- 77 ΡΕ1648874 feniletilo ou 3-fenilpropilo em que o grupo fenilo é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente de entre cloro, fluoro ou -0R11; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais subs-tituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 são ambos hidro génio; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio; e R11 é hidrogénio, metilo, etilo ou 1,1-dimetiletilo.
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, outro conjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)-; W é -C(0)N(R1)-; R1 é hidrogénio, metilo ou etilo; R2 é ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo ou ciclopentiletilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substi-tuintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R e R sao ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo ou trif luorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, outro conjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)-; W é -C(0)N(R1)-; R1 é hidrogénio, metilo ou etilo; R2 é alquilo Ci-C6; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído 78 ΡΕ1648874 por fluoro, cloro ou trif luorometilo; R4 e R5 são ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo e trif luorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, outro conjunto de compostos com a fórmula (III) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; V é -C(0)-; W é -CÍCdNÍR1)-; R1 é hidrogénio, metilo ou etilo; R2 é 3-fenilpropilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro ou trifluorometilo; R4 e R5 são ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo e trifluorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, um conjunto de compostos com a fórmula (IV) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; os R1 são hidrogénio ou alquilo Οχ—Cô; R2 é seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C3-C12, alcenilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12, hidroxialcenilo C3-C12, alcoxialquilo C3~C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, hete-rociclilalquilo C3-C12, arilo, aralquilo C7-C12, heteroarilo Ci-Ci2f e heteroarilalquilo C3-Ci2; os R2 são substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, oxo, tioxo, alquilo 79 ΡΕ1648874 C1-C3, -OR11, -C (O) OR11, tri-haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo; R3 é seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C3-C12, alcenilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12, hidro-xialcenilo C3-C12, alcoxilo C3-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aral-quilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclialquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-C12,' em que os diversos grupos R3 acima são substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-C6, tri-haloalcoxilo C1-C6, alcoxilo Ci-Cô, alquilsulf onilo C1-C6, halo, ciano, nitro, hidroxilo, -N(R12)2/· -CÍCOOR11, -S (0) 2N (R12) 2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo; R4 e R5 são ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo ou trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são seleccionados independentemente de entre hidrogénio o alquilo Ci-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto são um grupo oxo enquanto o resto dos grupos R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a forma uma ponte alquileno, enquanto o resto dos R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, alquilo C3-C6, arilo ou aralquilo; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 80 ΡΕ1648874
Deste conjunto de compostos com a fórmula (IV), um subconjunto de compostos diz respeito a compostos nos quais R2 é cicloalquilo C3-C12 ou cicloalquilalquilo C4-C12, ambos substituídos opcionalmente com um ou mais substi-tuintes seleccionados de entre o conjunto constituído por -OR11, alquilo C1-C3 ou arilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Cx-C6 e tri-haloalcoxilo Ci-C6; e os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo 0χ-06, cicloalquilo C3-C6, arilo ou aralquilo.
Outro subconjunto deste conjunto de compostos com a fórmula (IV) diz respeito a compostos nos quais R2 é aralquilo C7-C12 substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, -OR11 ou alquilo C1-C3; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Cx-C6 e tri-haloalcoxilo Ci-C6; e os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo ou aralquilo.
Outro subconjunto deste conjunto de compostos com a fórmula (IV) diz respeito a compostos nos quais R2 é arilo substituído opcionalmente com um ou mais substi-tuintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, -OR11 ou alquilo Cx-C3; R3 é fenilo substituído 81 ΡΕ1648874 opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-Ce e tri-haloalcoxilo Ci-C6; e os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cõ, cicloalquilo C3-C6, arilo ou aralquilo.
Outro subconjunto deste conjunto de compostos com a fórmula (IV) diz respeito a compostos nos quais R2 é alquilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12 ou alcoxialquilo C3-C12, qualquer um deles substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, -0R11 ou -CÍOJOR11; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-Cô e tri-haloalcoxilo Ci-Cõ; e os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo ou aralquilo.
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, outro conjunto de compostos com a fórmula (IV) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; os R1 são hidrogénio, metilo ou etilo; R2 é benzilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 são ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trif luorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio. 82 ΡΕ1648874
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, outro conjunto de compostos com a fórmula (IV) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos 1; os R1 são hidro génio, metilo ou etilo; R2 é pentilo; R3 é fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccio-nados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 são ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trif luorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são hidrogénio.
Noutra concretização da invenção tal como se descreveu acima na Descrição Resumida da Invenção, um conjunto de compostos com a fórmula (Va) diz respeito a compostos nos quais x e y são ambos independentemente 1; W é -N (R1) C (0)-; os R1 são hidrogénio ou alquilo Ci-Cõ; R2 é seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C7-C12, alcenilo C2-C12, hidroxialquilo C7-C12, hidroxial-cenilo C2-C12, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-Ci2 ciclo-alquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, e heteroarilalquilo C3-C12; os R2 são substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -CtOJR11, -OCfOJR11, -CfOJOR11, -C (0) N (R12) 2, -N(R12)2, tri-haloalquilo Ci-Cõ, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo; 83 ΡΕ1648874 R3 é seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-Ci2, hidro-xialcenilo C2-C12, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aral-quilo C7-C12, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-Ci2; os R3 são substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo C3-C6, tri-haloalcoxilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -0C(0)R11, -CdCdOR11, -S (0) 2N (R12) 2, cicloalquilo, heterociclilo e heteroarilcicloalquilo; R4 e R5 são ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a são ambos seleccionados independentemente entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; R10 é hidrogénio ou alquilo Ci-C3; os R11 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cer cicloalquilo C3-Ce, arilo ou aralquilo; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6.
Deste conjunto de compostos com a fórmula (Va) , um subconjunto de compostos diz respeito a compostos nos quais R2 é cicloalquilo C3-Ci2 ou cicloalquilalquilo C4-C12, todos substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-C6, -0R11, alquilo C1-C3 ou arilo; R e fenilo substituído opcionalmente com um ou mais 84 ΡΕ1648874 substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-Cõ, tri-haloalcoxilo Ci~Ce, alquilsulfonilo Ci-Ce, -N(R12)2, -OCfOJR11, -C(0)0Rn, -S (0) 2N (R12) 2 e ciclo-alquilo; os R11 é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo ou aralquilo; e os R12 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cõ.
As concretizações específicas dos conjuntos, subconjuntos e conjuntos dos compostos descritos acima com as fórmulas (II), (III), (IV) e (Va) são descritas neste documento nos Exemplos descritos adiante.
Numa concretização, os métodos da invenção dizem respeito ao tratamento e/ou à prevenção de doenças mediadas pela estearoí1-CoA dessaturase (SCD), em particular pela SCD humana (hSCD), preferivelmente doenças relacionadas com a dislipidémia e com patologias do metabolismo dos lípidos, e em particular uma doença relacionada com teores elevados de lípidos no plasma, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica e outras semelhantes, adminis-trando-se uma quantidade eficaz de um composto da invenção. A invenção presente também diz respeito a uma composição farmacêutica contendo compostos da invenção. Numa concretização, a invenção diz respeito a uma composição que inclui compostos da invenção num veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, e numa quantidade eficaz na 85 ΡΕ1648874 modulação de teores de triacilgliceróis ou no tratamento de doenças relacionadas com a dislipidémia e com patologias do metabolismo de lípidos, quando são administrados a um animal, preferivelmente um mamífero, de preferência a um paciente humano. Numa concretização de uma tal composição, o paciente apresenta um teor elevado de lípidos, tal como triacilgliceróis elevados ou colesterol elevado, antes da administração do composto da invenção referido, e o composto da invenção está presente numa quantidade eficaz para diminuir esse teor de lípidos.
Utilidade e Teste dos Compostos da Invenção A invenção presente diz respeito a compostos, composições farmacêuticas e métodos de se utilizarem os compostos e as composições farmacêuticas para o tratamento e/ou a prevenção de doenças mediadas pela estearoí1-CoA dessaturase (SCD), em particular SCD humana (hSCD), preferivelmente doenças relacionadas com a dislipidémia e patologias do metabolismo de lípidos, e em particular uma doença relacionada com teores lipídicos elevados no plasma, em particular uma doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica e outras semelhantes, adminis-trando-se a um paciente que necessite de um tal tratamento uma quantidade eficaz de um agente que module a SCD, em particular que a iniba.
Em geral, a invenção presente proporciona um método tratar um paciente de, ou para proteger um paciente 86 ΡΕ1648874 contra o desenvolvimento de, uma doença relacionada com a dislipidémia e/ou uma patologia do metabolismo de lipidos, na qual os teores lipidicos num animal, em particular num ser humano, se encontram fora da gama normal (isto é, teores anormais de lipidos, tais como teores elevados de lipidos no plasma), em particular teores mais elevados do que o normal, preferivelmente quando o lipido referido for um ácido gordo, tal como um ácido gordo livre ou complexado, triacilgliceróis, fosfolipidos, ou colesterol, tal como quando o teor em colesterol de LDL for elevado ou o teor em colesterol de HDL for baixo, ou em alguma combinação destes, em que a referida doença ou estado relacionados com lipidos seja uma doença ou estado mediado por SCD, incluindo administrar-se a um animal, tal como um mamífero, em particular a um paciente humano, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto da invenção ou de uma composição farmacêutica que inclua um composto da invenção, em que o composto modula a actividade da SCD, preferivelmente da SCD1 humana.
Os compostos da invenção modulam, preferivelmente inibem, a actividade dos enzimas SCD humanos, em particular da SCD1 humana. 0 valor geral dos compostos da invenção na modulação, em particular na inibição, da actividade da SCD, pode ser determinado utilizando o ensaio que se descreve adiante no Exemplo 33. Em alternativa, o valor geral dos compostos para o tratamento de patologias e de doenças pode 87 ΡΕ1648874 ser estabelecido em modelos em animais que sejam padrão na indústria, destinados a demonstrar a eficácia dos compostos no tratamento da obesidade, da diabetes ou de teores elevados de triacilgliceróis ou de colesterol, ou para melhorarem a tolerância à glucose. Incluem -se nestes modelos os de ratos obesos Zucker fa/fa (disponíveis junto da Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)), ou o rato gordo diabético Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (disponível junto da Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)).
Os compostos da invenção presente são inibidores de dessaturases delta-9 e eles são úteis para tratar doenças e patologias em seres humanos e noutros organismos, incluindo todas as doenças e patologias humanas que provêm de actividades biológicas aberrantes das dessaturase delta-9 ou que podem ser melhoradas modulando a actividade biológica de dessaturase delta-9.
Tal como se define neste documento, um estado ou doença mediados por SCD incluem mas não se limitam a um estado ou uma doença que seja, ou se relacione com, doenças cardiovasculares, dislipidémias (incluindo mas não se limitando a patologias dos teores séricos de triacilgliceróis, hipertriaciclglicerolémia, VLDL, HDL, LDL, índice de Dessaturação de ácidos gordos (por exemplo a razão entre os ácidos gordos 18:1/18:0, ou outros ácidos gordos, tal como se definem noutro local deste documento) , colesterol, e colesterol total, hipercolesterolémia, bem como patologias do colesterol (incluindo patologias caracterizadas 88 ΡΕ1648874 por um defeito no transporte reverso do colesterol), hiper-lipidémia combinada familiar, doença das artérias coronárias, aterosclerose, doença cardíaca, doença cerebrovas-cular (incluindo mas não se limitando a apoplexia, apoplexia isquémica e ataque isquémico passageiro (TIA)), doença vascular periférica, e retinopatia isquémica. Numa concretização preferida, os compostos da invenção conseguirão, num paciente, aumentar os teores em HDL e/ou diminuir os teores em triacilgliceróis e/ou diminuir o colesterol LDL ou o que não seja de HDL.
Também se incluem nas doenças ou estados mediados pela SCD, a síndrome metabólica (incluindo mas não se limitando à dislipidémia, a obesidade e a resistência à insulina, a hipertensão, a microalbuminémia, a hiperuri-cémia, e a hipercoagulabilidade), a Síndrome X, a diabetes, a resistência à insulina, a tolerância diminuída à glucose, a diabetes mellitus não dependente da glucose, a diabetes de Tipo II, a diabetes de Tipo I, as complicações diabéticas, as patologias da massa corporal (incluindo mas não se limitando a obesidade, o excesso de peso, a caquexia e a anorexia), a perda de peso, o índice de massa corporal e as doenças relacionadas com a leptina. Numa concretização preferida, os compostos da invenção serão utilizados para tratar a diabetes mellitus e a obesidade.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "síndrome metabólica" é um termo clínico conhecido que se utiliza para descrever um estado que inclui combinações da 89 ΡΕ1648874 diabetes de Tipo II, com uma inoperância da tolerância à glucose, uma resistência à insulina, hipertensão, obesidade, um perímetro abdominal elevado, hipertriacilglice-rolémia, HDL baixo, hiperuricémia, hipercoagulabilidade e/ou microalbuminémia.
Nas doenças ou estados mediados pela SCD também se inclui o fígado gordo, a esteatose hepática, a hepatite, a hepatite não alcoólica, a esteatohepatite não alcoólica (NASH), a hepatite alcoólica, o fígado gordo agudo, o fígado gordo da gravidez, a hepatite induzida por drogas, a protoporfiria eritrohepática, patologias de sobrecarga de ferro, a hemocromatose hereditária, a fibrose hepática, a cirrose hepática, o hepatoma e estados relacionados com eles.
Nas doenças ou estados mediados pela SCD também se inclui, embora não se limitem a, uma doença ou estado que seja, ou esteja relacionada com a hipertriacilglicero-lémia primária, ou a hipertriacilglicerolémia secundária em relação a outra patologia ou doença, tal como as hiperlipoproteinémias, a reticulose histiocítica familiar, a deficiência da lipase de lipoproteína, a deficiência de uma apolipoproteína (tal como uma deficiência de ApoCII ou de ApoE), e outras semelhantes, ou uma hipertriacilglicerolémia com etiologia desconhecida ou não especificada.
Também se inclui nas doenças ou estados mediados pela SCD uma patologia dos ácidos gordos polinsaturados 90 ΡΕ1648874 (PUFA) , ou uma patologia da pele, incluindo mas não se limitando a eczema, acne, psoríase, formação de cicatrizes quelóides ou evitar essa formação, doenças relacionadas com a produção ou as secreções nas membranas mucosas, tais como de ácidos gordos monoinsaturados, ésteres cera, e outras semelhantes.
Também se inclui nas doenças ou estados mediados pela SCD a inflamação, a sinusite, a asma, a panaeatite, a osteoartrite, a artrite reumatóide, a fibrose quística, e a sindrome pré-menstrual.
Também se inclui nas doenças ou estados mediados pela SCD sem que a ela se limite, uma doença ou estado que seja, ou se relacione com, o cancro, uma neoplasia, uma lesão maligna, as metástases, os tumores (benignos ou malignos), a carcinogénese, os hepatomas e outras semelhantes.
Também se inclui nas doenças ou estados mediados pela SCD um estado no qual se pretenda o aumento da massa corporal magra ou da massa muscular magra, tal como se pretende para melhorar o desempenho através da musculação. Também se incluem nestes casos as miopatias e as miopatias de lipidos, tais como a deficiência em carnitina palmitoíl-transferase (CPT I ou CPT II). Estes tratamentos são úteis em seres humanos e na produção animal, incluindo para administração a animais domésticos bovinos, suínos ou aves ou a quaisquer outros animais, para diminuir a produção de triacilgliceróis e/ou para proporcionar produtos de carne mais magros e/ou animais mais saudáveis. 91 ΡΕ1648874
Também se inclui nas doenças ou estados mediados pela SCD uma doença ou um estado que seja, ou se relacione com, as doenças neurológicas, as patologias psicológicas, a esclerose múltipla, as doenças dos olhos, e as patologias imunes.
Também se inclui nas doenças ou estados mediados pela SCD uma doença ou um estado que seja, ou se relacione com, doenças ou infecções virais, incluindo mas não se limitando a todos os vírus de ARN de cadeia positiva, os coronavírus, os vírus SARS, os coronavírus associados aos SARS, os Togavírus, os Picornavírus, os Coxsaquievírus, o vírus da Febre Amarela, os Flaviviridae, os ALPHAVIRUS (TOGAVIRIDAE) incluindo o vírus da Rubéola, o vírus da encefalite equina do Leste, os vírus da encefalite equina do Oeste, o vírus da encefalite equina da Venezuela, o vírus Sindbis, o vírus da floresta Semliki, o vírus Chikungunya, o vírus 0'nyong'nyong, o vírus do rio Ross, o vírus Mayaro, os alfavírus; ASTROVIRIDAE incluindo Astrovírus, os Astrovírus humanos; CALICIVIRIDAE incluindo o exantema vesicular do vírus dos suínos, o vírus de Norwalk, os Calcivírus, os calcivírus bovinos, os calcivírus suínos, o vírus da Hepatite E; CORONAVIRIDAE incluindo Coronavírus, o virus SARS, o vírus da bronquite infecciosa de aves, o coronavírus bovino, o coronavírus Canino, o vírus da peritonite infecciosa Felina, o coronavírus 299E humano, o coronavírus OC43 humano, o vírus da hepatite murina, o vírus porcino da diarreia epidémica 92 ΡΕ1648874 o vírus da encefalomielite hemaglutinante porcina, o vírus da gastroenterite porcina transmissível, o coronavirus de rato, o coronavirus de peru, o coronavirus de coelho, o coronavirus de Berne, os vírus Breda; FLAVIVIRIDAE incluindo o vírus da Hepatite C, o vírus do Leste do Nilo, o vírus da Febre Amarela, o vírus da encefalite de St. Louis, o Grupo do Dengue, o vírus da Hepatite G, o vírus da encefalite Japonesa B, o vírus da encefalite de Murray Valley, o vírus da encefalite proveniente de carraças da Europa Central, o vírus da encefalite proveniente de carraça do Extremo Oriente, o vírus da floresta Kyasanur, o vírus Louping ill, o vírus Powassan, o vírus da febre hemorrágica de Omsk, o vírus de Kumilinge, o vírus Absetarov anzalova hypr, o vírus de Ilhéus, o vírus da encefalite de Rocio, o vírus de Langat, o Pestivírus, a diarreia virai bovina, o vírus da cólera Hog, o Grupo Rio Bravo, o Grupo Tyuleniy, o Grupo Ntaya, o Grupo Uganda S, o Grupo Modoc; PICORNAVIRIDAE incluindo o vírus Coxsaquie A, o Rhinovirus, o vírus da Hepatite A, o vírus da Encefalomiocardite, o Mengovírus, o vírus ME, o poliovírus humano 1, o Coxsaquie B; POTYVIRIDAE incluindo Potivírus, Rimovírus, Bimovírus. Além disto pode tratar-se de uma doença ou infecção provocada por ou ligada a vírus da Hepatite, do vírus da Hepatite B, do vírus da Hepatite C, do vírus da imunodeficiência humana (HIV), e outros semelhantes. Incluem-se nas infecções virais que se podem tratar aquelas que o vírus emprega como ARN intermediário integrando o ciclo reprodutivo (hepatite ou HIV); além disto pode tratar-se de uma doença ou de uma infecção 93 ΡΕ1648874 provocada por ou ligada a vírus de cadeia negativa de ARN, tais como os da gripe e da parainfluenza.
Os compostos identificados nesta especificação inibem a dessaturação de diversos ácidos gordos (tal como a dessaturação em C9-C10 pela estearoí1-CoA) que é conseguida pelas dessaturases delta-9, tais como a estearoí1-CoA dessaturase 1 (SCDl). Deste modo, estes compostos inibem a formação de diversos ácidos gordos e dos metabolitos a jusante deles. Isto pode levar a uma acumulação de estea-roíl-CoA ou de palmitoí1-CoA e outros precursores a montante de diversos ácidos gordos; que podem possivelmente resultar numa informação negativa cíclica a uma parte a montante do processo, provocando uma alteração global do metabolismo dos ácidos gordos. Qualquer destas consequências pode em última análise ser responsável pelo benefício terapêutico total proporcionado por estes compostos.
Tipicamente, um agente terapêutico bem sucedido inibidor da SCD cumprirá todos ou alguns dos critérios seguintes. A disponibilidade por via oral deve ser de 20 % ou superior. A eficácia num modelo em animais é inferior a cerca de 2 mg/Kg, a 1 mg/Kg, ou a 0,5 mg/Kg e a dose humana que se alveja é de entre 50 e 250 mg/70 Kg, embora doses fora desta gama possam ser aceitáveis. ("mg/Kg" significa miligrama de composto por quilograma de massa corporal do sujeito a quem ele está a ser administrado) . O índice terapêutico (ou razão entre a dose tóxica e a dose terapêutica) deve ser superior a 100. A potência (exprimida 94 ΡΕ1648874 pelo valor de IC50) deve ser inferior a 10 μΜ, preferivelmente inferior a 1 μΜ e de preferência inferior a 50 nM. 0 valor de IC50 ("Concentração Inibidora - 50 %") é uma medida da quantidade de composto necessária para conseguir 50 % de inibição da actividade da SCD, ao longo de um período de tempo especificado, num ensaio biológico da SCD. Pode utilizar-se qualquer processo para medir for a actividade dos enzimas SCD, preferivelmente enzimas SCD de murganho ou humanos, para se avaliar a actividade dos compostos úteis nos métodos da invenção de inibir a referida actividade de SCD. Os compostos da invenção demonstram valores de IC50 num ensaio de 15 minutos em microssomas, de preferivelmente menos do que 10 μΜ, menos do que 5 μΜ, menos do que 2,5 μΜ, menos do que 1 μΜ, menos do que 750 nM, menos do que 500 nM, menos do que 250 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, e de preferência menos do que 20 nM. O composto da invenção pode exibir uma inibição reversível (isto é, uma inibição competitiva) and preferivelmente não inibe outras proteínas que se ligam a ferro. A dosagem pretendida deveria preferivelmente não ser maior do que cerca de uma ou duas vezes ao dia, ou na altura das refeições. A identificação de compostos da invenção como inibidores de SCD foi facilmente levada a cabo utilizando o enzima SCD e o processo de ensaio microssomal descrito em Brownlie et ai., acima. Quando são testados por este ensaio, os compostos da invenção apresentam menos do que 50 % de actividade de SCD remanescente, a uma concentração de 95 ΡΕ1648874 10 μΜ do composto em teste, preferivelmente menos do que 40 % de actividade remanescente de SCD a uma concentração de 10 μΜ do composto em teste, mais preferivelmente menos do que 30 % de actividade remanescente de SCD a uma concentração de 10 μΜ do composto em teste, e ainda mais preferivelmente menos do que 20 % de actividade remanescente de SCD a uma concentração de 10 μΜ do composto em teste, demonstrando deste modo que os compostos da invenção são inibidores potentes da actividade de SCD.
Estes resultados proporcionam uma base para a análise das relações estrutura-actividade (SAR) entre os compostos em teste e a SCD. Determinados grupos R tendem a proporcionar compostos inibidores mais potentes. Uma análise SAR é uma das ferramentas que os especialistas da técnica podem agora utilizar para identificar as concretizações preferidas dos compostos da invenção para utilização a titulo de agentes terapêuticos.
Outros métodos para testar os compostos descritos neste documento também se encontram facilmente disponíveis aos especialistas da técnica. Assim, além deste acima, o contacto que se referiu pode ser conseguido in vivo. Numa concretização deste tipo, o contacto referido no passo (a) é conseguido administrando o referido agente químico a um animal que sofra de uma patologia relacionada com os triacilgliceróis (TG)- ou com a lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL), detectando-se subsequentemente uma alteração dos teores plasmáticos de triacilgliceróis no 96 ΡΕ1648874 animal referido e desse modo identificando um agente terapêutico útil para tratar uma patologia relacionada com triacilgliceróis (TG)- ou com lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). Numa tal concretização, o animal pode ser um ser humano, tal como um paciente humano que sofra de uma tal patologia e que necessite de tratamento da referida patologia.
Em concretizações especificas de tais processos in vivo, a referida alteração da actividade de SCD1 no animal referido é uma diminuição da actividade, preferivelmente em que o referido agente de modulação de SCDl não iniba substancialmente a actividade biológica de uma dessaturase delta-5, de uma dessaturase delta-6 ou de uma sintetase de ácido gordo.
Os sistemas modelo úteis para a avaliação de compostos podem incluir, mas não se limitam a, uma utilização de microssomas do figado, tais como os de murganhos que tenham sido mantidos sob uma dieta com elevado teor em hidratos de carbono, ou de doadores humanos, incluindo pessoas que sofram de obesidade. Também se podem utilizar linhas de células imortalizadas, tais como HepG2 (do figado humano), MCF-7 (do cancro da mama humano) e 3T3-L1 (de adipócitos de murganho). As linhas de células primárias, tais como os hepatócitos primários de murganho, também são úteis para testar os compostos da invenção. Quando se utilizam animais inteiros, os murganhos 97 ΡΕ1648874 que se utilizam como fonte de células de hepatócito primárias também se podem utilizar quando os murganhos hajam sido mantidos sob uma dieta de alto teor em hidratos de carbono, para aumentar a actividade de SCD nos micros-somas e/ou para aumentar os teores de triacilgliceróis no plasma (isto é, a razão de 18:1/18:0); em alternativa podem utilizar-se murganhos sob uma dieta normal ou murganhos com teores normais de triacilgliceróis. Também se encontram disponíveis modelos que recorrem a murganhos transgénicos conhecidos para desenvolver hipertriacilglicerolémia, tal como a base de dados do fenoma do murganho. Os coelhos e os hamsters também são úteis a título de modelos em animais, em particular os que exprimem a CETP (proteína de transferência de éster de colesterilo).
Outro método adequado para determinar a eficiência in vivo dos compostos da invenção é medir indirecta-mente o seu impacto sobre a inibição do enzima SCD medindo o índice de Dessaturação de um indivíduo depois de se lhe administrar o composto. "índice de Dessaturação", tal como de utiliza nesta especificação, significa a razão entre o produto e o substrato do enzima SCD, tal como se determinam numa dada amostra de tecido. Ele pode ser calculado utilizando três equações distintas 18:1 n-9/18:0 (ácido oleico em relação a ácido esteárico); 16:1 n-7/16:0 (ácido palmitoleico em relação a ácido palmítico); e/ou 16:1 n-7 + 18:1 n-7/16:0 (medirem-se todos os produtos reaccionais da dessaturação de 16:0, em relação ao substrato 16:0). 0 98 ΡΕ1648874 índice de Dessaturação é medido sobretudo nos triacilglice-róis do fígado, ou nos do plasma, mas também pode ser medido noutras fracções lipídicas seleccionadas, de uma série de tecidos. 0 índice de Dessaturação, referido em geral, é uma ferramenta para estudar o perfil lipídico do plasma.
Diversas doenças e patologias humanas são resultado de uma actividade biológica aberrante de SCD1, e podem ser melhoradas modulando a actividade biológica de SCD1 através dos agentes terapêuticos da invenção. A inibição da expressão de SCD também pode afectar a composição fosfolipídica das membranas, bem como os teores de produção de triacilgliceróis e de ésteres de colesterol. A composição dos fosfolípidos em ácidos gordos determina a fluidez da membrana, enquanto os efeitos sobre a composição dos triacilgliceróis e os ésteres de colesterol pode afectar o metabolismo das lipoproteínas e a adiposidade .
Quando se levam a cabo os processos da invenção presente deve entender-se evidentemente que quaisquer referências a tampões, meios reaccionais, reagentes, células, condições de cultura e outras semelhantes, não devem ser entendidas como limitativas, mas devem ser lidas de modo a incluírem todos os materiais relacionados que um indivíduo com conhecimentos médios da técnica reconheça 99 ΡΕ1648874 como tendo interesse ou valor no contexto específico em que se apresenta a descrição. Por exemplo, é amiúde possível substituir-se um sistema tampão ou um meio de cultura por outros, conseguindo-se resultados semelhantes, quando não idênticos. Os indivíduos com conhecimentos da técnica terão conhecimentos suficientes acerca destes sistemas e metodologias para serem capazes, sem experimentação indevida, de levar a cabo estas substituições de modo a servir opti-mamente os seus objectivos na utilização dos métodos e dos processos descritos neste documento.
Composições farmacêuticas da Invenção e Administração A invenção presente também diz respeito a uma composição farmacêutica contendo os compostos da invenção que se descrevem neste documento. Numa concretização, a invenção presente diz respeito a uma composição incluindo compostos da invenção num veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico e numa quantidade eficaz para modular o teor em triacilgliceróis ou para tratar doenças relacionadas com a dislipidémia e patologias do metabolismo dos lipidos, quando administrada a um animal, preferivelmente a um mamífero, de preferência um paciente humano. Numa concretização de uma tal composição, o paciente tem um teor lipídico elevado, tal como um teor elevado em triacilgliceróis ou em colesterol, antes da administração do referido composto da invenção, e o composto da invenção 100 ΡΕ1648874 estará presente numa quantidade eficaz para diminuir o referido teor lipídico.
As composições farmacêuticas úteis neste documento também contêm um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, incluindo qualquer diluente ou excipiente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que não induza por si próprio a produção de anticorpos nocivos para o indivíduo a quem é administrada a composição, e que possa ser administrada sem toxicidade indevida. Incluem-se nos veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sem que a estes eles se limitem, líquidos, tais como água, soro salino, glicerol e etanol, e outros semelhantes. Uma descrição muito completa dos veículos, diluentes e outros excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico é apresentada no REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edição corrente).
Os especialistas da técnica sabem como determinar as doses adequadas dos compostos para utilização no tratamento das doenças e das patologias contempladas neste documento. As doses terapêuticas são em geral identificadas através de um estudo de gamas de dose em seres humanos baseado em dados preliminares provenientes de estudos em animais. As doses têm que ser suficientes para resultarem num benefício terapêutico pretendido sem provocarem efeitos colaterais indesejáveis para o paciente. A gama de dosagem obtida para um animal é de entre 0,001 mg/Kg e 10.000 mg/Kg, incluindo 0,5 mg/Kg, 1,0 mg/Kg e 2,0 mg/Kg, embora 101 ΡΕ1648874 doses fora desta gama possam se aceitáveis. O horário de doseamento pode ser uma a duas vezes ao dia, embora possa ser satisfatório um número menor ou maior de administrações diárias.
Aos especialistas da técnica também são familiares os métodos de determinação de vias de administração (oral, endovenoso, por inalação, subcutâneo, etc.), as formas de dosagem, os excipientes farmacêuticos adequados e outros assuntos relevantes para o transporte dos compostos até ao sujeito que deles necessite.
Numa utilização alternativa da invenção, podem utilizar-se os compostos da invenção in vitro ou in vivo em estudos como exemplos de agentes com objectivos de comparação de modo a encontrarem-se outros compostos também úteis no tratamento de, ou na protecção contra, as diversas doenças descritas neste documento.
Preparação dos Compostos da Invenção
Entende-se que na descrição, são permitidas combinações de substituintes e/ou variantes das fórmulas representadas apenas quando dessas contribuições resultarem compostos estáveis.
Os especialistas da técnica também entenderão que no processo descrito adiante, os grupos funcionais de compostos intermediários utilizados poderão precisar de ser 102 ΡΕ1648874 protegidos com grupos protectores adequados. Incluem-se nesses grupos funcionais os grupos hidroxilo, amino, mercapto e ácido carboxilico. Nos grupos protectores adequados para o hidroxilo incluem-se trialquilsililo ou diarilalquilsililo (por exemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo ou trimetilsililo), tetra-hidropiranilo, benzilo, e outros semelhantes. Incluem-se nos grupos protectores adequados para grupos amino, amidino e guanidino, t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, e outros semelhantes. Incluem-se nos grupos protectores adequados para grupos mercapto, -C(0)-R" (em que R" seja alquilo, arilo ou arilalquilo), p-metoxibenzilo, tritilo e outros semelhantes. Incluem-se nos grupos protectores adequados para grupos ácido carboxilico, os ésteres alquílicos, arilicos ou arilalquílicos.
Podem adicionar-se ou remover-se os grupos protectores de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas pelos especialistas da técnica, e tal como se descrevem neste documento. A utilização de grupos protectores está descrita em pormenor por Green, T.W. e .G.M. Wutz, em Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a Edição, Wiley. O grupo protector também pode ser uma resina polimérica tal como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritilo. 103 ΡΕ1648874
Os especialistas da técnica também entenderão que, embora estes derivados protegidos de compostos desta invenção possam não possuir actividade farmacológica por si próprios, eles podem ser administrados a um mamífero que então os metaboliza no corpo para se formarem compostos da invenção que são farmacologicamente activos. Estes derivados podem portanto ser descritos como "precursores". Todos os precursores dos compostos desta invenção estão incluídos no âmbito da invenção.
Os Esquemas Reaccionais que se seguem ilustram métodos para se fabricarem compostos desta invenção. Entende-se que um especialista da técnica seria capaz de fabricar estes compostos por métodos semelhantes ou por métodos do conhecimento do especialista da técnica. Em geral, podem obter-se as componentes de que se parte em fornecedores tais como a Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., a Maybridge, a Matrix Scientific, a TCI, e a Fluorochem USA, etc. ou podem sintetizar-se de acordo com literatura conhecida dos especialistas da técnica (veja-se, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edição (Wiley, Dezembro de 2000)) ou preparar-se tal como se descreve nesta invenção.
Em geral, podem sintetizar-se os compostos com a fórmula (I) desta invenção nos quais W é -N(R1) C(O)-, seguindo o processo geral tal como se descreve no Esquema
Reaccional 1. ΡΕ1648874 104
105 ΡΕ1648874
As matérias-primas para o esquema reaccional acima encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas de acordo com métodos que são do conhecimento dos especialistas da técnica ou por métodos descritos neste documento. Em geral, preparam-se os compostos da reacção no Esquema Reaccional acima tal como se segue:
Composto 101. Pode transformar-se facilmente um ácido carboxílico com a fórmula (100) num éster com a fórmula (101) seguindo um processo padrão da literatura conhecido de um especialista da técnica.
Composto 102. Aquece-se cuidadosamente uma mistura de um composto com a fórmula (101) obtido acima com oxicloreto de fósforo, ao refluxo durante 2-8 horas. Arrefece-se então a mistura reaccional e remove-se o excesso de oxicloreto de fósforo. Verte-se então o resíduo sobre água gelada. Recolhe-se o precipitado que se obtém por filtração, lava-se com uma solução saturada de NaHCCh e com água, e depois seca-se para se obter o composto com a fórmula (102).
Composto 104. Aquece-se ao refluxo durante 1-4 horas uma mistura do composto com a fórmula (102) (1 equivalente) com o composto com a fórmula (103) (3 equivalentes) num solvente tal como N,N-dimetilformamida ou acetonitrilo mas ΡΕ1648874 106 não limitado a estes. Remove-se então o solvente em vazio. Dissolve-se o resíduo num solvente tal como diclorometano ou acetato de etilo, mas não limitado a estes. Lava-se a solução obtida com água, com salmoura, e depois seca-se. Concentra-se a fase orgânica em vazio para se obter o composto com a fórmu la (104).
Composto 106. Adiciona-se a uma solução agitada do composto com a fórmula (104) (1 equivalente) num solvente tal como diclorometano, tolueno ou THF, uma solução de um cloreto ou de um brometo com a fórmula (105) (1 equivalente) na presença de uma base tal como trietilamina ou base de Hunig a 0°C. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 6-18 horas e termina-se a reacção adicionando água. Lava-se a fase orgânica com água, com salmoura, seca-se e depois concentra-se em vazio para se obter o produto com a fórmula (106) que se purifica mais por cromatografia ou por cristalização.
Composto 107. Dissolve-se uma solução de um composto com a fórmula (106) obtido acima num solvente adequado e transforma-se o éster num ácido carboxilico seguindo uma reacção padrão conhecida de qualquer especialista da técnica, para se obter o ácido carboxilico com a fórmula (107). 107 ΡΕ1648874
Composto com a fórmula (I) . Adiciona-se a uma solução de um composto com a fórmula (107) (1 equivalente) num solvente tal como diclorome-tano, tolueno ou THF, mas não se limitando a estes, uma base tal como trietilamina ou base de Hunig, mas não se limitando a estas (2,5 equivalentes), e adiciona-se em seguida um agente de acoplamento tal como N- (3-dimetilaminopropil)-Ν' -etilcarbodi-imida (1,1 equivalente). Agita-se a mistura resultante durante entre 15 minutos e uma hora e adiciona-se uma amina com a fórmula (108) (1,1 equivalente). Agita-se a mistura durante 8-24 horas, depois lava-se com água, seca-se e concentra-se em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna ou por cristalização a partir de um solvente adequado proporciona o composto com a fórmula (I).
Em alternativa, podem sintetizar-se compostos com a fórmula (I) desta invenção em que W é -N(R1)C(0)-seguindo os processos gerais tal como descritos no Esquema Reaccional 2. 108 ΡΕ1648874
As matérias-primas para o esquema reaccional acima encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas de acordo com métodos que são do conhecimento dos especialistas da técnica ou por métodos descritos neste documento. Em geral, preparam-se os compostos da reacção no Esquema Reaccional acima tal como se segue:
Composto 111. Adiciona-se a uma solução do ácido 6-cloropiridazinil-3-carboxílico substituído com ΡΕ1648874 109 a fórmula (109) (1 equivalente) num solvente tal como diclorometano, tolueno ou THF mas não se limitando a estes, uma base tal como trietil-amina ou base de Hunig, mas não se limitando a estas (2,5 equivalentes), e em seguida um agente de acoplamento tal como N-(3-dimetilamino-propil)-Ν' -etilcarbodi-imida (1,1 equivalente). Agita-se a mistura resultante durante entre 15 minutos e uma hora e adiciona-se-lhe uma amina com a fórmula (110) (1,1 equivalente). Agita-se a mistura 8-24 horas, depois lava-se com água, seca-se e concentra-se em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna ou uma recristalização a partir de um solvente adequado proporciona o composto com a fórmula (111) · Composto 113. Aquece-se ao refluxo durante 1-4 horas uma mistura de um composto com a fórmula (111) (1 equ ivalente) com o composto com a fórmula (112) (3 equivalentes) num solvente tal como N, N-dimetilformamida ou acetonitrilo mas não se limitando a estes. Remove-se então o solvente em vazio. Dissolve-se o resíduo num solvente tal como diclorometano ou acetato de etilo mas não se limitando a estes. Lava-se a solução resultante com água, com salmoura, e depois seca-se. Concentra-se a fase orgânica em vazio para se obter o composto com a fórmula (113). ΡΕ1648874 110
Composto com a fórmula (I) . Adiciona-se a uma solução agitada do composto com a fórmula (113) (1 equivalente) num solvente tal como dicloro- metano, tolueno ou THF mas não se limitando a estes, uma solução de um cloreto ou de um brometo com a fórmula (114) (1 equivalente) na presença de uma base tal como trietilamina ou base de Hunig mas não se limitando a estas, a 0°C. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 6-18 horas e termina-se adicionando-lhe água. Lava-se a fase orgânica com água, com salmoura, seca-se e depois concentra-se em vazio para se obter o composto com a fórmula (I) que se purifica mais por cromatografia ou cristalização.
Em alternativa, podem sintetizar-se compostos com a fórmula (I) desta invenção em que W é -(Ι(Ο)Ν(Κ1)-seguindo os processos gerais tal como descritos no Esquema
Reaccional 3. 111 ΡΕ1648874
X
As matérias-primas para o esquema reaccional acima encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas de acordo com métodos que são do conhecimento dos especialistas da técnica ou por métodos descritos neste 112 ΡΕ1648874 documento. Em geral, preparam-se os compostos da reacção no Esquema Reaccional acima tal como se segue:
Composto 117. Adiciona-se a uma solução agitada da amina com a fórmula (115) (1 equivalente) num solvente tal como diclorometano ou tolueno mas não se limitando a estes, a solução de um cloreto ou brometo com a fórmula (116) (1 equivalen te) num solvente tal como diclorometano ou tolueno mas não se limitando a estes, na presença de uma base tal como trietilamina ou base de Hunig mas não se limitando a estas. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante um período de tempo adequado e depois termina-se a reacção adicionando água à mistura. Lava-se a fase orgânica com água, com salmoura, seca-se e depois concentra-se em vazio para se obter o produto com a fórmula (117) . Composto 118. Dissolve-se uma solução do composto com a fórmula (117) obtido acima num solvente adequado e remove-se o grupo protector R' nas condições padrão de desprotecção, tal como por hidrólise ou hidrogenação, para se obter a amina com a fórmula (118).
Composto 120. Aquece-se ao refluxo durante 4-24 horas uma mistura de uma cloropiridazina com a fórmula (119 ) (1 equivalente) com a amina com a fórmula (118) obtida acima (1,5 equivalente) num solvente adequado. Adiciona-se à mistura reaccional uma solução básica tal como uma solução 113 ΡΕ1648874 de NaOH. Extrai-se a fase orgânica com um solvente orgânico tal como diclorometano ou acetato de etilo. Seca-se o conjunto das fases orgânicas, e depois evapora-se à secura. Purifica-se o composto em bruto por cromatografia em coluna ou por cristalização para se obter o composto com a fórmula (120).
Composto com a fórmula (I). Método A. Adiciona-se a uma solução agitada de composto com a fórmula (120) (1 equivalente) num solvente tal como diclorometano, acetonitrilo ou tolueno, a solução de um composto com a fórmula (121) (1 equivalente) na presença de uma base tal como trietilamina ou base de Hunig (1 equivalente), a 0°C. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 8-24 horas e depois termina-se adicionando água à mistura. Lava-se a fase orgânica com água, com salmoura, seca-se e depois concentra-se em vazio. Uma purificação adicional por cromatografia em coluna ou cristalização a partir de um solvente adequado proporciona o composto com a fórmula (I). Método B. Adiciona-se a uma solução de um ácido carboxilico com a fórmula (122) (1 equivalente) num solvente adequado tal como diclorometano, tolueno ou THF, uma base tal como trietilamina ou base de Hunig (2,5 equivalentes),e em seguida adiciona-se um agente de acoplamento tal como (3-dimetilaminopropil)etilcarbodi- 114 ΡΕ1648874 imida (1,1 equivalente). Agita-se a mistura resultante durante entre 15 minutos e uma hora e adiciona-se-lhe uma amina com a fórmula (120) (1,1 equivalente). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 8-24 horas, e depois lava-se com água, seca-se e concentra-se em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna ou cristalização a partir de um solvente adequado proporciona o composto com a fórmula (I).
Em alternativa, podem sintetizar-se os compostos com a fórmula (IV) desta invenção seguindo o processo geral tal como se descreve no Esquema Reaccional 4.
115 ΡΕ1648874
As matérias-primas para o esquema reaccional acima encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas de acordo com métodos que são do conhecimento dos especialistas da técnica ou por métodos descritos neste documento. Em geral, preparam-se os compostos da reacção no Esquema Reaccional acima tal como se segue:
Composto com a fórmula (IV): Método C. Adiciona-se a uma solução agitada do composto com a fórmula (120) (1 equivalente) num solvente anidro tal como DMF mas não se limitando a ela, um isocianato com a fórmula (123) (3 equivalentes), e depois aquece-se a mistura a 60 - 80°C durante 4-24 horas. Concentra-se a mistura em vazio. Uma purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna ou por cristalização a partir de um solvente adequado proporciona o composto com a fórmula (IV) . Método D. Adiciona-se lentamente um composto com a fórmula (120) (1 equivalente) a uma solução arrefecida em gelo de 1,1'-carbonildi-imidazole (1,5 a 2,5 equivalentes) num solvente anidro tal como diclorometano. Aumenta-se então a temperatura até à temperatura ambiente e agita-se a mistura reaccional durante mais 2-8 horas. Adiciona-se-lhe então uma amina com a fórmula (124) (1 equivalente) e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de azoto. Lava-se então a mistura reaccional com uma solução saturada de bicarbonato de sódio 116 ΡΕ1648874 e com salmoura, concentra-se e purifica-se por cromatografia em coluna rápida para se obter o composto com a fórmula (IV)
Embora qualquer indivíduo conhecedor da técnica seja capaz de preparar os compostos da invenção seguindo as técnicas gerais descritas acima, proporcionam-se noutro local desta especificação pormenores mais específicos de técnicas de síntese de compostos da invenção, por comodidade. Mais uma vez, todos os reagentes e as condições reaccionais empregues na síntese são conhecidos dos especialistas da técnica, e encontram-se disponíveis nos fornecedores comerciais habituais. PREPARAÇÃO 1
SÍNTESE DE 2—CICLOPROPILETILAMINA
Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (20,66 mL) gota a gota a uma suspensão vigorosamente agitada de hidreto de alumínio e lítio (764,4 mmol) em 800 mL de éter etílico anidro (40 mL) a 0°C, durante pelo menos um período de 2 horas. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de ciclopropilacetonitrilo (246,5 mmol) em 100 mL de éter etílico anidro. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 2 horas, depois arrefeceu-se a 0°C, terminou-se adicionando cuidadosamente gelo moído. Adicionou-se-lhe uma solução de 38 g de NaOH em 117 ΡΕ1648874 350 mL de água, e decantou-se a fase orgânica separando-a do precipitado de hidróxido de alumínio resultante. Lavou-se muito bem o precipitado com éter etílico (3 x 600 mL) . Misturaram-se todos os extractos etéreos, secou-se sobre Na2S04 anidro e destilou-se o solvente para se obterem 172,5 mmol de 2-ciclopropiletilamina sob a forma de um líquido incolor (p. eb. ~ 100-108°C). Rendimento 70 %. PREPARAÇÃO 2
SÍNTESE DE ÁCIDO 6—CLOROPIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Adicionou-se lentamente a uma solução de 3-cloro-6-metilpiridazina (155,6 mmol) em 140 mL de ácido sulfúrico concentrado e sob agitação, dicromato de potássio moído fino (55, 40 g) , mantendo-se a temperatura inferior a 50°C. Completada a adição, continuou a agitar-se durante mais 4 horas a 50°C. Arrefeceu-se o líquido viscoso verde escuro e adicionou-se-lhe cuidadosamente gelo moído. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (6 x 400 mL) . Misturaram-se os extractos de acetato de etilo, secou-se sobre Na2S04 anidro. Concentrou-se o solvente em vazio para se obter o ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (106,6 mmol) com uma ligeira coloração avermelhada. Utilizou-se este material na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional. Rendimento 69 %. p.f. 145°C (dec.). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 13,1, 8,20, 8,05. 118 ΡΕ1648874 PREPARAÇÃO 3 síntese de (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-
CLOROPIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de ácido 6-cloro-piridazino-3-carboxílico (15,8 mmol) em diclorometano (95 mL), di-isopropiletilamina (46,7 mmol), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (23,7 mmol) e 1-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodi-imida (23,7 mmol) sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos e adicionou-se-lhe 2-ciclopropil-etilamina (20,2 mmol). Depois de se agitar durante 36 horas à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano (100 mL), depois lavou-se com água e secou-se sobre Na2S04 anidro. Removeu-se o solvente em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna (30 % de acetato de etilo em hexanos) proporcionou o composto em titulo (8,70 mmol). Rendimento 55 %. PREPARAÇÃO 4
SÍNTESE DE (3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-CLOROPIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Manteve-se uma mistura de mono-hidrato de ácido 6-oxo-l,6-di-hidropiridazino-3-carboxílico (3,16 g; 20,0 mmol), dimetilformamida (0,5 mL) e cloreto de tionilo (5-7 mL) em clorofórmio (70 mL) a 50-60°C de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura reaccional à secura, em vazio. 119 ΡΕ1648874
Dissolveu-se o resíduo sólido em diclorometano (70 mL) e adicionou-se gota a gota a uma mistura de 3-metilbutilamina (30 mmol, 2,7 mL) e trietilamina (5 mL) em diclorometano (150 mL), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 30 minutos, lavou-se sequencialmente com uma solução de HC1 a 10 %, uma solução saturada de NaHC03 e com água, e depois secou-se sobre MgS04. Isolou-se o composto final por recristalização a partir de éter:hexanos (a 5:1) (19,76 mmol). Rendimento: 98 %. PREPARAÇÃO 5
SÍNTESE DE [4-(6-AMINOPIRIDAZIN-3-IL)PIPERAZIN-1-IL](2-TRIFLUOROMETIL-FENIL)METANONA A. Adicionou-se a uma solução agitada de 1-Boc-piperazina (1,96 g, 10,5 mmol) em diclorometano (50 mL) , cloreto de 2-trifluorometilbenzoílo (2,09 g, 10,0 mmol) sob a forma de uma solução em diclorometano, na presença de trietilamina (3 mL) , a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas e depois terminou-se a reacção adicionando à mistura água (25 mL). Lavou-se a fase orgânica com água, com solução saturada de NaCl, secou-se sobre MgS04 e depois concentrou-se em vazio para se obter o produto pretendido sob a forma de um sólido amarelo claro, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. B. Agitou-se uma solução do composto obtido acima (10 mmol) em 50 mL de uma mistura a 1:4 de ácido 120 ΡΕ1648874 trifluoroacético e diclorometano à temperatura ambiente durante 5 h. Depois de uma concentração em vazio dissolveu-se o resíduo em diclorometano (100 mL) e lavou-se sequencialmente com NaOH 1 N (10 mL), água, solução saturada NaCl, e depois secou-se sobre MgSCN, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona sob a forma de um óleo amarelo claro. Transformou-se este óleo num sal com HC1 por adição de 10 mL de HC1 2 N em éter e 100 mL de éter anidro à solução do composto em 10 mL de diclorometano. Filtrou-se o sólido branco que se formou e secou-se para se obter o sal de HC1. C. Aqueceu-se uma mistura de 3-amino-6-cloro-piridazina (0,648 g, 5,00 mmol) com o sal de HC1 obtido acimas (7,5 mmol) a 150°C durante 24 horas. Adicionaram-se à mistura reaccional 10 mL de NaOH 1 N e 100 mL de diclorometano, e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 100 mL de diclorometano. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04, evaporou-se à secura. Purificou-se o composto em bruto por cromatografia para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo. PREPARAÇÃO 6
SÍNTESE DE (5—FLUORO—2—TRIFLUOROMETILFENIL)PIPE— RAZIN—1-ILMETANONA A. Adicionou-se a uma solução de 1-benzilpi-perazina (4,65 g, 4,58 mL, 26,4 mmol) em diclorometano (200 121 ΡΕ1648874 mL), di-isopropiletilamina (4,65 g, 6,2 mL, 36,0 mmol) e em seguida cloreto de 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoílo (5,43 g, 3,63 mL, 23,9 mmol) a 0°C. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas e depois diluiu-se com diclorometano (100 mL) e lavou-se com água (3 x 100 mL) . Depois de se remover o solvente em vazio, obteve-se o produto (9,81 g, rendimento quantitativo) sob a forma de um óleo viscoso que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. B. Diluiu-se o óleo viscoso em metanol (100 mL) e adicionou-se Pd/C (981 mg) . Agitou-se a mistura sob H2 durante 16 horas. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 6,98 g (94 %) de produto. PREPARAÇÃO 7
SÍNTESE DE (2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-PIPERAZIN-1-IL-PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Aqueceu-se uma mistura de piperazina (1,48 g, 17,2 mmol) com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (1,29 g, 5,73 mmol) em acetonitrilo (60 mL) ao refluxo durante 16 horas. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se o material tipo goma com diclorometano (50 mL), lavou-se com água (2 x 20 mL), secou-se sobre MgSCd. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado em vazio. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em coluna eluindo com 122 ΡΕ1648874 diclorometano (a 100 %) e depois com metanol:diclorometano (a 1:9) para se obterem 1,18 g (75 %) do produto sob a forma de um sólido. PREPARAÇÃO 8
SÍNTESE DE 2 —AMINO—1—CICLOPROPILETANOL A. Adicionou-se gota a gota um solução de NaOH (0,57 g) em água a uma mistura agitada de ciclopropanocar-boxialdeído (1,00 g, 14,3 mmol) e nitrometano (0,765 g, 14,3 mmol) em MeOH a 0°C. Manteve-se a mistura reaccional sob agitação durante 1 hora e precipitou um sólido branco. Adicionou-se então gota a gota a esta mistura ácido acético glacial (0,807 mL) . Extraiu-se a fase orgânica com éter (3 x 7 mL) e secou-se sobre MgSCp para se obter 2-nitro-l-ciclopropiletanol que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. B. Dissolveu-se o composto nitro obtido acima em 4 mL de éter seco e depois adicionou-se a solução gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (0,997 g, 26,3 mmol) em éter seco (30 mL) ao refluxo, ao longo de 1 hora. Manteve-se o refluxo durante mais 2 horas e depois adicionou-se-lhe 2-propanol (9 mL) e em seguida adicionou-se uma solução saturada de NaCl (3 mL). Agitou-se a mistura durante mais 20 minutos e depois extraiu-se com uma mistura de 2-propanol:éter (a 1:3). Obteve-se 2-amino-1-ciclopropiletanol e depois removeram-se os solventes e 123 ΡΕ1648874 utilizou-se o produto no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. PREPARAÇÃO 9
SÍNTESE DE (2—CICLOPROPIL—2—HIDROXIETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-CLOROPIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de ácido 6-cloropiri-dazino-3-carboxílico (375 mg, 2,37 mmol) em 5 mL de dioxano, cloreto de tionilo (420 mg, 3.56 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e removeu-se o solvente em vazio. Adicionou-se uma solução de 2-amino-l-ciclopropiletanol (479 mg, 4,73 mmol) em 5 mL de dioxano ao resíduo e em seguida trietilamina (0,2 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura e depois extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e com salmoura; secou-se sobre Na2SC>4. Purificou-se o resíduo depois de se remover o solvente, por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilorhexano (a 70:30) para se obterem 58 mg do produto pretendido. PREPARAÇÃO 10
SÍNTESE DE PIPERAZIN-l-IL-(2-TRIFLUOROMETILFE-NIL)METANONA A. Adicionou-se gota a gota cloreto de 2-trifluorometilbenzílo a uma solução arrefecida (0°C) e 124 ΡΕ1648874 agitada de 1-Boc-piperazina (0,100 mol) e trietilamina (0,12 mol) em diclorometano (250 mL), ao longo de 15 minutos. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se então água (100 mL) à mistura e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2 x 100 mL), lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura; secou-se sobre Na2SC>4 e depois concentrou-se em vazio para se obter o produto com um rendimento quantitativo. B. Agitou-se uma solução de éster t-butílico do ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazino-l-carboxílico obtido acima (10 mmol) numa mistura de ácido trifluoro-acético e diclorometano (a 1:4, 50 mL) à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de uma concentração em vazio, dissolveu-se o resíduo em diclorometano (100 mL) e lavou-se sequencialmente com solução saturada de bicarbonato de sódio, com água, e com salmoura; secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se para se obter piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)-metanona com um rendimento de 97 %. PREPARAÇÃO 11
SÍNTESE DE (3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-PIPE-RAZIN-1-ILPIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Aqueceu-se uma solução de (3-metilbutil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (2,52 g, 11,0 mmol) e piperazina (2,83 g, 32,8 mmol) em acetonitrilo (30 mL) ao 125 ΡΕ1648874 refluxo durante 2 horas. Removeu-se o solvente por evaporação, dissolveu-se o resíduo em água (50 mL) e extraiu-se com diclorometano (3 x 100 mL) . Secou-se o extracto orgânico sobre Na2SC>4 anidro e depois evaporou-se. Filtrou-se o resíduo através de uma almofada de silicagel e concentrou-se para se obter a (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico (2,68 g, 88 % de rendimento). MS (ES+) m/z 278 (M+l). PREPARAÇÃO 12
SÍNTESE DE (2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-PIPERAZIN-1-ILPIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxí-lico (7,8 g, 34 mmol) e piperazina (8,93 g, 103 mmol) em acetonitrilo (100 mL) durante 2 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em água (100 mL). Extraiu-se a solução aquosa com diclorometano (5 x 100 mL) e secou-se o extracto orgânico sobre Na2SC>4 anidro, filtrou-se através de uma almofada de silicagel e concentrou-se para se obter a (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-ilpiridazino-3-carboxílico (8,2 g, 88 %) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 7, 90-7, 87, 6,89, 3, 78- 3,50, 3,12-2,90, 1,77-1,49, 0,83-0,60, 0,51-0,36, 0,15- 0,01. 126 ΡΕ1648874 PREPARAÇÃO 13
SÍNTESE DE [2-(3-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DE ÁCIDO 6-CLOROPIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de ácido 6-cloro-piridazino-3-carboxilico (0,31 g, 1,94 mmol) em diclo-rometano (15,5 mL) , di-isopropiletilamina (0,73 mL, 4,19 mmol), e em seguida mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,28 g, 2,1 mmol) e 1-(3-dimetilamino)propil-3-etilcar-bodi-imida (0,37 mL, 2,1 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos, e em seguida adicionou-se-lhe 3-fluorofenetilamina (0,28 mL, 2,1 mmol). Depois de se agitar durante 27 horas à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano (200 mL), lavou-se com água (4 x 25 mL) , secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano:acetato de etilo (a 2:1) proporcionou o produto sob a forma de um pó branco (0,205 g) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,26, 8,12, 7,67, 7,28-7,23, 6,95-6,89, 3,80-3,75, 2,95. PREPARAÇÃO 14
SÍNTESE DE ÁCIDO (E) -2-TRIFLUOROMETILCICLOPROPA-NOCARBOXÍLICO A. Adicionou-se a uma solução agitada de iodeto de trimetilsulfoxónio (4,85 g, 22,0 mmol) em DMSO (20 mL) 127 ΡΕ1648874 sob azoto e a 25-30°C, uma dispersão de hidreto de sódio em óleo em mineral (0,88 g, 22 mmol), em porções. Terminada a libertação de hidrogénio (30 minutos), adicionou-se gota a gota à mistura uma solução de 4, 4, 4-trifluorocrotonato de etilo (3,36 g, 3 mL, 20 mmol) em DMSO (10 mL), de modo a que a temperatura não excedesse 35°C. Agitou-se a mistura resultante a 25-30°C durante 30 minutos e depois a 55-60°C durante 1 hora. Verteu-se a mistura sobre 150 mL de uma solução aquosa de cloreto de amónio (4 g) . Extraiu-se a solução com éter e secou-se o extracto etéreo sobre Na2S04 e concentrou-se para se obter um produto em bruto . B. Adicionou-se a uma solução do produto em bruto obtido acima, tetra-hidrofurano (75 mL) , água (38 mL) e hidróxido de litio (3,36 g, 80 mmol). Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 80°C durante 5,5 horas e depois evaporou-se para remover o tetra-hidrofurano. Extraiu-se a fase orgânica com hexanos (2 x 30 mL) , acidificou-se com HC1 concentrado e depois extraiu-se com diclorometano (3 x 100 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04. Por remoção do solvente obteve-se o ácido 2-trifluorometilciclopropano-carboxilico (1,53 g). PREPARAÇÃO 15
SÍNTESE DE PENTILAMIDA DO ÁCIDO 6-CLOROPIRI-DAZINO—3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a um balão contendo ácido 6- 128 ΡΕ1648874
cloropiridazino-3-carboxílico (375 mg, 2,37 mmol) em dioxano (5 mL) cloreto de tionilo (420 mg, 0,26 mL, 3,56 mmol) . Aqueceu-se a mistura castanha ao refluxo durante 6 horas sob azoto e com agitação. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, removeu-se o solvente num evaporador rotativo. Diluiu-se o material preto gomoso com dioxano (5 mL) e arrefeceu-se a solução resultante com um bango de água e gelo. Adicionou-se à solução arrefecida amilamina (410 mg, 0,55 mL, 4,74 mmol). Agitou-se a solução reaccional preta resultante à temperatura ambiente durante 16 horas sob azoto. Removeu-se o solvente em vazio e dissolveu-se o resíduo em diclorometano (25 mL). Lavou-se a solução com água (2 x 10 mL) e secou-se a fase orgânica sobre MgS04, separou-se o sólido por filtração e concentrou-se para se obter um material gomoso que se purificou por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano para se obterem 310 mg (57 %) do produto sob a forma de um sólido incolor, p.f. 98-101°C. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,28, 8,05, 7,68, 3,51, 1,69-1,63, 0, 90. MS (ES+) m/z 228 (M+l). PREPARAÇÃO 16
SÍNTESE DE 3-CICLOPROPILPROPILAMINA A. Adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (7,20 g, 37,8 mmol) a uma solução arrefecida (0°C) de 2-ciclopropiletanol (4,00 g, 46,4 mmol) em piridina (10 mL) e diclorometano (60 mL). Agitou-se a mistura reaccional à 129 ΡΕ1648874 temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois diluiu-se com éter (200 mL) e lavou-se sequencialmente com água, HC1 a 10 %, água e salmoura, e depois secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Obteve-se o éster 2-ciclopropilet ilico do ácido tolueno-4-sulfónico (8,1 g, 89 %) depois de se remover o solvente e utilizou-se no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. B. Aqueceu-se uma mistura de éster 2-ciclo-propiletilico do ácido tolueno-4-sulfónico (8,1 g, 33,7 mmol), cianeto de sódio (5,0 g, 102 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (0,5 g) em DMF (30 mL) a 90°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter (200 mL) , lavou-se com água e com salmoura, e secou-se sobre Na2S04 anidro. Obteve-se o 3-ciclopropilpropionitrilo (3,2 g, 99 %) depois de se remover o solvente. C. Adicionou-se gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2,73 mL) a uma solução etérea vigorosamente agitada de hidreto de alumínio e litio (3,792 g, 99,43 mmol) em 40 mL de éter a 0°C. Aqueceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 3-ciclopropilpropionitrilo (3,085 g, 32,47 mmol) em éter (10 mL) . Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 2 horas, e depois arrefeceu-se até 0°C, e subsequentemente terminou-se adicionando cuidadosamente água. Adicionou-se uma solução de NaOH (2 g em 18 mL de H20) e decantou-se a fase orgânica a partir do precipitado de hidróxido de 130 ΡΕ1648874 alumínio resultante, que se lavou com éter (3 X 20 mL) . Misturaram-se as fracções etéreas, e separou-se o solvente por destilação obtendo-se a 3-ciclopropilproilamina sob a forma de um líquido amarelo claro (2,01 g, 62.5 %). PREPARAÇÃO 17
SÍNTESE DE (2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-(3,5—DIMETIL—PIPERAZIN—1—IL)PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de (2-ciclopropil-etil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (0,57 g, 2,52 mmol) e Bu4NBr (0,16 g, 0,50 mmol) em dioxano (20 mL), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0,75 mL, 0,77 g, 5,04 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional castanha ao refluxo durante 16 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente em vazio. Diluiu-se o material em bruto com acetato de etilo (50 mL). Lavou-se a solução com água (3 x 20 mL) , secou-se sobre MgS04. Depois de uma filtração, removeu-se o solvente do filtrado em vazio. Isolou-se o produto sob a forma de um material castanho gomoso (0,72 g, 74 %) que se utilizou directamente no passo seguinte sem purificação adicional. PREPARAÇÃO 18
SÍNTESE DE (2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[1,4]DIAZEPAN—1-IL-PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO A. Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de (2- 131 ΡΕ1648874 ciclopropiletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (0,15 g, 0,665 mmol), éster terc-butílico do ácido [ 1,4]diazepano-l-carboxílico (0,133 g, 0,665 mmol) e trietilamina (0,093 mL, 0,665 mmol) em tolueno durante 18 h. Removeu-se o solvente em vazio, e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna para se obter o produto (0,226 g, 87 %) que se utilizou directamente na reacção do passo seguinte sem purificação adicional. B. Dissolveu-se o produto obtido acima numa mistura a 2:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético, e depois agitou-se a mistura durante 15 minutos. Removeu-se então o solvente em vazio. Diluiu-se o resíduo com diclorometano, e lavou-se a solução resultante com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 %, secou-se e concentrou-se para se obter a (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-[1,4]diazepan-l-il-piridazino-3-carboxílico. PREPARAÇÃO 19
SÍNTESE DE (2—CICLOBUTILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-CLOROPIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO A. Adicionou-se a uma solução de ciclobutano-metanol (4,00 g, 46,4 mmol) em diclorometano (60 mL) , piridina (10 mL) , e em seguida cloreto de p-toluenos-sulfurilo (7,20 g, 37,8 mmol), a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 23 h à temperatura ambiente, e depois 132 ΡΕ1648874 diluiu-se com éter dietilico (350 mL), lavou-se sequencialmente com água, com uma solução aquosa a 1 % de HC1, com água e com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se em vazio para se obter o produto (9,00 g, 80,7 %). B. Adicionou-se a uma solução de éster ciclo-butilmetílico do ácido tolueno-4-sulfónico (9,00 g, 37,5 mmol) em DMF (34 mL), cianeto de sódio (5,62 g, 114,6 mmol) e iodeto de tetra-n-butilamónio (0,56 g, 1,41 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a entre 90 e 95°C durante 6,5 h. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com éter dietilico (450 mL), lavou-se com água e com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se à pressão atmosférica para se obter um produto (3,50 g) . C. Adicionou-se gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1,71 mL, 32,6 mmol) a uma solução vigorosamente agitada de hidreto de alumínio e lítio (2,47 g, 65,1 mmol) em 65 mL de éter, a 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até á temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de ciclobutilacetonitrilo (2 g, 21,03 mmol) em 9 mL de éter. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 3,5 h e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 21 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C, e cuidadosamente adicionou-se-lhe água para terminar a reacção (16 mL) . 133 ΡΕ1648874
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (7,85 g) em água (69 mL) , e decantou-se a fase orgânica do precipitado de hidróxido de alumínio, que se lavou com três porções de 50 mL de éter. Misturaram-se todas as fracções etéreas, e separou-se o solvente por destilação para se obter a 2-ciclobutiletilamina sob a forma de um líquido incolor (1,9 g, 91 %) . D. Adicionaram-se a um balão de fundo redondo com 100 mL, mono-hidrato do ácido 6-oxo-l,6-di-hidropiridazino- 3-carboxílico (0,64 g, 3,6 mmol), clorofórmio (14 mL) , dimetilformamida (0,1 mL) e cloreto de tionilo (1,2 mL) .
Agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 16 h.
Evaporou-se a mistura reaccional em vazio, à secura. Dissolveu-se o resíduo sólido em diclorometano (13 mL) e adicionou-se gota a gota à mistura de ciclobutiletilamina (0,47 g, 4,74 mmol) e trietilamina (0,8 mL) em diclorometano (25 mL), à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 h, diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano (100 mL) e lavou-se sequencialmente com uma solução aquosa de HC1 a 10 %, com solução saturada de
NaHC03 e com água. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna (silicagel, hexano/EtOAc (a 2:1)) proporcionou o produto sob a forma de um pó branco (0,572 g, 59 %). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,25, 7, 97, 7, 65, 3,42, 2,36, 2, 08, 1,91-1,59. 134 ΡΕ1648874 PREPARAÇÃO 20
SÍNTESE DE 3—CICLOBUTILPROPILAMINA A. Diluiu-se uma solução de trimetilfosfina em tolueno (1 M, 60 mL, 60 mmol) a 0°C, sob azoto, com tolueno (30 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL). Adicionou-se-lhe então gota a gota iodoacetonitrilo (4,2 mL, 9,69 g, 58 mmol) sob uma agitação vigorosa, provocando o aparecimento de um precipitado sólido incolor. Terminada a adição, removeu-se o banho de gelo e a agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 51 h. Filtrou-se a mistura, e lavou-se o sólido com tolueno e secou-se sob pressão reduzida. Uma recristalização a partir de acetonitrilo (37,5 mL) proporcionou o composto sob a forma de cristais incolores (9,89 g, Rendimento: 70 %). B. Adicionaram-se a uma mistura de ciclobutano- metanol (0,861 g, 10 mmol) e iodeto de (cianometil)- trimetilfosfónio (6,20 g, 25,5 mmol) propionitrilo (20 mL) e di-isopropiletilamina (5,5 mL, 32 mmol), e agitou-se a mistura a 97°C durante 48 h. Adicionou-se-lhe água (1 mL, 55,5 mmol), e manteve-se a agitação a 97°C durante mais 18 h. Adicionaram-se então água (125 mL) e ácido clorídrico concentrado (5 mL, 60 mmol), e extraiu-se a mistura com diclorometano (3 x 100 mL). Lavou-se o conjunto dos extractos uma vez com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se à pressão atmosférica para se obter o produto (1,09 g). 135 ΡΕ1648874 C. Adicionou-se gota a gota ácido sulfúrico concentrado (3,15 mL, 60,05 mmol) a uma solução vigorosamente agitada de hidreto de alumínio e lítio (4,35 g, 113,8 mmol) em 114 mL de éter etílico, a 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de ciclo-but ilpropionitrilo (1,09 g, 10 mmol) em 15 mL de éter. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 2 h e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 48 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional at'0°C, e terminou-se a reacção adicionando cuidadosamente água (12 mL) à mistura. Adicionou-se-lhe uma solução de hidróxido de sódio (5,89 g) em água (52 mL) , e decantou-se a fase orgânica para a separar do precipitado de hidróxido de alumínio resultante, que se lavou com três porções de 50 mL de éter. Misturaram-se todas as fases de éter, e destilaram-se os solventes para se obterem 0,36 g (32 %) de 2-ciclobutilpropilamina sob a forma de um líquido incolor. PREPARAÇÃO 21
SÍNTESE DE (2—CICLOBUTILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-PIPERAZIN-1-ILPIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de (2-ciclobutiletil)-amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (1,2 g, 5,00 mmol) em acetonitrilo (40 mL) , piperazina (1,29 g, 15,00 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia 136 ΡΕ1648874 para o outro. Evaporou-se a mistura e retomou-se o resíduo sólido em acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL). Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 100 mL). Secou-se a mistura das fases de acetato de etilo sobre Na2SC>4 e concentrou-se em vazio para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (1,14 g, 78,4 % de rendimento). PREPARAÇÃO 22
SÍNTESE DE 2,2—(DIMETILCICLOPROPIL)METILAMINA
Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (7,77 g, 0,194 mmol) a uma solução de 2,2-dimetilciclopropano-carboxamida (10,0 g, 88,3 mmol) em THF (200 mL) a 0°C.
Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 5 h, depois arrefeceu-se a 0°C, terminou-se a reacção adicionando água à mistura, e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se o conjunto das fracções em éter sobre Na2SC>4 anidro, e destilou-se para se obter o composto em título com um rendimento de 36 % (3,2 g) . p. eb. 94-96°C. RMN de ^ (300 MHz, CDC13) δ 2,68-2,53, 1,13, 1,03, 1,00, 0,70-0,61, 0,38-0,34, -0,02-0,05. PREPARAÇÃO 23
SÍNTESE DE ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO A. Adicionou-se a uma solução de mono-hidrato de 137 ΡΕ1648874 ácido 6-oxo-l,6-di-hidropiridazino-3-carboxílico (5,00 g, 31,6 mmol) em metanol, cloreto de tionilo (0,36 mL, 0,59 g, 4,94 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo a 80°C durante 16 h. O produto cristalizou depois de a mistura reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente. Separaram-se os cristais e lavaram-se com metanol e concentraram-se as águas-mães, voltando a cristalizar o produto. A quantidade total isolada de produto foi de 4,954 g (100 % de rendimento). B. Aqueceu-se cuidadosamente uma mistura de éster metílico do ácido 6-hidroxipiridazino-3-carboxílico obtido acima com oxicloreto de fósforo, à temperatura de refluxo, à qual se manteve durante 2,5 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional e evaporou-se em vazio para remover o excesso de cloreto de fosforilo, e então verteu-se o resíduo sobre água gelada. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com solução saturada de NaHC03 e com água, e secou-se em vazio para se obter o produto sob a forma de um sólido amarelo (4,359 g, 79 % de rendimento). C. Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico obtido acima (4,359 g, 25,3 mmol) em dioxano (145 mL) sal do ácido clorídrico com 1-(2-trifluorometil-benzoil)piperazina (7,80 g, 26,5 mmol) na presença de K2CO3 (10,14 g, 73,4 mmol) e de iodeto de tetra-n-butilamónio (0,071 g, 0,192 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 24 h e evaporou-se para se remover o dioxano. Purificou-se o resíduo por 138 ΡΕ1648874 cromatografia em coluna para se obter o produto pretendido (8,666 g, 87 % de rendimento). D. Adicionou-se a uma solução de éster metílico do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pi-ridazino-3-carboxílico (4,436 g, 11,25 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) e água (25 mL), mono-hidrato de hidróxido de litio (2,30 g, 54,81 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 23 h e ajustou-se o pH da solução a ~3 com ácido clorídrico concentrado (5,3 mL) a 0°C. Concentrou-se a mistura. Adicionou-se acetato de etilo (100 mL) ao residuo e o produto precipitou. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com acetato de etilo e secou-se em vazio para se obter o composto em titulo (3,60 g). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para se obter uma segunda porção do composto em título (0,463 g). A quantidade total de produto foi de 4,063 g (95 % de rendimento). PREPARAÇÃO 24
SÍNTESE DE PENT—4—ENILAMIDA DO ÁCIDO 6-PIPERAZIN-1—ILPIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO A. Adicionou-se a uma solução de 4-penten-l-ol (4,8 mL, 4,00 g, 46,4 mmol) em diclorometano (60 mL) , piridina (10 mL) , e em seguida cloreto de p-toluenos- 139 ΡΕ1648874 sulfurilo (7,2 g, 37,8 mmol) a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 21 h à temperatura ambiente. Diluiu-se então a mistura reaccional com éter dietilico (350 mL) , lavou-se sequencialmente com água, HC1 a 1 %, água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e concen-trou-se para se obter o produto com um rendimento de 93 %, (8,48 g) , o qual se utilizou na reacção do passo seguinte sem qualquer purificação adicional. B. Adicionou-se a uma solução de éster pent-4-enilico do ácido tolueno-4-sulfónico obtido acima (3,42 g, 14,3 mmol) em THF (55 mL), hidróxido de amónio (conteúdo em amoníaco de 28,0-30,0 %) (100 mL, 1532,6 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 dias. Extraiu-se a mistura reaccional -se com éter dietilico. Secou-se sobre Na2SC>4 a mistura das fracções etéreas, e destilou-se sob pressão atmosférica a 50°C para se obter uma solução em THF da pent-4-enilamina, que se utilizou na reacção do passo sem qualquer purificação adicional. C. Adicionaram-se a um balão de 100 mL com fundo redondo mono-hidrato do ácido 6-oxo-l,6-di-hidropiridazino-3-carboxílico (1,60 g, 10,1 mmol), clorofórmio (36 mL), dimetilformamida (0,25 mL) e cloreto de tionilo (3,05 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 69°C durante 43 h e depois evaporou-se à secura. Dissolveu-se o resíduo sólido em diclorometano e adicionou-se esta solução gota a gota à mistura de pent-4-enilamina em THF que se preparara acima com trietilamina, à temperatura ambiente. Depois de se 140 ΡΕ1648874 agitar durante 1 h, diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com HC1 a 10 %, com solução saturada de NaHCCg e com água . Secou- -se a fase orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se em vazio. Uma purificação por cromatografia em coluna proporcionou o produto sob a forma de um pó branco (1,08 g, 61,6 % de rendimento). D. Adicionou-se a uma solução de pent-4-enilamida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico sintetizada acima (1,08 g, 4,79 mmol) em acetonitrilo (39 mL) , piperazina (1,25 g, 14,5 mmol) . Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro (uma CCF indicava que a reacção de havia completado) . Evaporou-se a mistura e dissolveu-se o residuo sólido numa mistura de acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL). Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases de acetato de etilo sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (1,169 g, 88,6 % de rendimento).
As sínteses de compostos desta invenção são ilustradas por, mas não se limitam a, os exemplos seguintes. EXEMPLO 1
SÍNTESE DE {6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)—PIPE— RAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}AMIDA DO ÁCIDO 4-METILPENTANÓICO
Adicionou-se a uma solução agitada de [4-(6- 141 ΡΕ1648874 aminopiridazin-3-il)piperazin-1-1] (2-trifluorometil-fenil) -metanona (0,226 g, 0,645 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) , ácido 4-metilpentanóico (0,500 g, 4,30 mmol) e em seguida (3-dimetilaminopropil)-etilcarbodi-imida (1,0 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2SC>4, concentrou-se, e dissolveu-se o resíduo de novo numa pequena quantidade de acetato de etilo. O sólido, que precipitou aquando da adição gota a gota de hexano, foi separado por filtração e seco em vazio para se obter o produto em título (0,070 g) sob a forma de um sólido bran- co, com 24 % de rendimento. RMN de (300 MHz, CDC13 ) δ 9,15, 8,36, 7, 74, 7,63, 7,56, 7,36, 7, 05, 4, 03-3,98, 3, 93- 3,89, 3,69-3,62, 3,55-3,53, 3,33-3,31, 2,51, 1,63-1, 61, 0,91. EXEMPLO 1.1
4—FENIL—N—{6—[4—(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA-ZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}BUTIRAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 1, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4-fenilbutírico em vez de ácido 4-metilpentanóico para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluoro-metilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (9 % de rendimento) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 9,13, 8,36, 7, 74, 7, 62, 7, 56, 7,36, 7, 28- 142 ΡΕ1648874 7,25, 7,19-7,16, 7,05, 4,03-3,98, 3,93-3,88, 3,69-3,60, 3,54-3,52, 3,33-3,31, 2,70, 2,52, 2,06. EXEMPLO 1.2.
4-(4—METOXIFENIL)-N-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1-IL]PIRIDAZIN—3—ILJBUTIRAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 1, apenas com as alterações necessárias para se utilizar o ácido 4-(4-metoxifenil)butirico em vez de ácido 4-metilpentanóico para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (20 % de rendimento). RMN de *Η (300 MHz, CDC13) δ 9, 14, 8,29, 7, 67, 7, 55, 7, 49, 7, 30, 7,01, 6,98, 6,73, 3,95-3,91, 3,86-3,81, 3,70, 3,61-3,55, 3,48-3,45, 3,26-3,24, 2,57, 2,45, 1,96. EXEMPLO 2
SÍNTESE DE 2—BENZILOXI—N—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETIL— BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]-PIRIDAZIN-3-IL}ACETAMIDA
Adicionou-se a uma solução agitada de [4-(6-ami-nopiridazin-3-il)piperazin-l-il]-(2-trifluorometilfenil)metanona (1,30 g, 3,7 mmol) em dicloromet ano (60 mL), di-isopropiletilamina (1,5 g), e em seguida mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (1,1 g) e N- (3-dimetilaminopropil)-N 143 ΡΕ1648874 etilcarbodi-imida (2 mL). Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos e depois adicionou-se-lhe ácido benziloxiacético (1,2 mL). Depois de uma agitação durante 2 horas, lavou-se a mistura reaccional com HC1 a 10 %, com NaOH 1 N e com água, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se em vazio para se obter a amida final sob a forma de um óleo amarelo escuro. Purificou-se o óleo por cromato-grafia em coluna (diclorometano:MeOH = 98:2) proporcionando 1,64 g de composto final ouro sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 89 %. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 9,12, 8,29, 7, 72, 7, 63-7, 49, 7, 35-7,33, 6,99, 4,65, 4,10, 4,05-3,83, 3,66-3,54, 3,33-3,29. MS (ES+) m/z 500,2 (M+l). EXEMPLO 2.1
4—CICLO—HEXIL—N—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}BUTIRAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar o ácido 4-ciclo-hexilbutirico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluoro-metilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (18 % de rendimento) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 9,04, 8,32, 7, 68, 7, 56, 7, 49, 7, 30, 7, 04- 7,00, 3,99-3,23, 2,40, 1,89-1,83, 1,69-0,84. 144 ΡΕ1648874 EXEMPLO 2.2
2—ΕΤΟΧΙ—Nf 6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPE-RAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}—ACETAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido etoxi-acético em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometil-fenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (67 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 9,18, 8,35, 7, 75, 7, 63, 7, 56, 7, 37, 7, 04,
4,08, 4,04-3,88, 3,70-3,64, 3,60-3,58, 3,35-3,33, 1,31. MS (ES+) m/z 438,4 (M+l). EXEMPLO 2.3
2—CICLOPROPILMETOXI—W—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]-PIRIDAZIN-3-IL}ACETAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido ciclopropilmetoxiacético em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [ 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il ](2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (41 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 9,17, 8,32, 7, 72, 7, 61, 7, 54, 7,35, 4,10, 4,01-3,88, 3,69-3,61, 3,57-3,55, 3,43, 3,33- 3,30, 1,14-1,08, 0,61-0,57, 0,27-0,24. MS (ES+) m/z 464,5 (M+l). 145 ΡΕ1648874 EXEMPLO 2.4
2-(2—METOXIETOXI)-N-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]—PIRIDAZIN—3—ILJACETAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido (2-metoxietoxi)acético em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (72 % de rendimento) .RMN de *Η (300 MHz, CDC13) δ 9,53, 8,34, 7, 74, 7, 63, 7, 56, 7, 34, 7,02, 4,16, 4,04-3,89, 3,80-3,77, 3,69-3,65, 3,63-3,61, 3,59-3,56, 3,46, 3,34-3,32. MS (ES +) m/z 468,3 (M+l). EXEMPLO 2.5
{6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PI-RIDAZIN—3—IL}AMIDA DO ÁCIDO 2,2,3,3-TETRAMETILCICLOPRO-PANOCARBOXILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)pi-perazin-l-il](2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (48 % de 146 ΡΕ1648874 rendimento). RMN de *H (300 MHz, CDCI3) δ 8,77, 8,28, 1,12, 7,60, 7,53, 7,34, 6,99, 4,01-3,85, 3,63-3,60, 3,52-3,45, 3,31-3,27, 1,78-1, 74, 1,28, 1,20. MS (ES +) m/z 476,3 (M+l). EXEMPLO 2.6
{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PI-RIDAZIN-3-ILJAMIDA DO ÁCIDO CICLOPROPANOCARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido ciclo-propanocarboxilico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri- fluorometilfenil)metanona, obteve-se 0 composto em titulo sob a forma de um pó branco (32 % de rendimento). RMN de *H (300 MHz, CDCI3) δ 10,07, O OO CM 7,61, 7,53, 7,34, 7,03, CM OO cn 1 CM O 3,67-3,55 , 3,49-3 , 46, 3,30-3,27, 2,09- 2,01, 1,09-1,04, 0 ,88-0,82. MS (ES+) m/z 420,2 (M+l). EXEMPLO 2.7
{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PI-RIDAZIN—3—IL}AMIDA DO ÁCIDO 1-TRIFLUOROMETILCICLOPROPANO-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 1-tri-fluorometilciclopropanocarboxílico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)pi- 147 ΡΕ1648874 perazin-l-il](2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (16 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,62, 8,18, 7,74, 7,63, 7,56, 7,34, 7,01, 4,03-3,89, 3,71-3,62, 3,60-3,58, 3,34-3,32, 1,54-1,52, 1,39-1,36. MS (ES +) m/z 487,9 (M+l). EXEMPLO 2.8
N—{6—[4—(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN—3—IL}2—(3,3,3—TRIFLUOROPROPOXY)ACETAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido (3,3,3— trifluoropropoxi)acético em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [ 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (50 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 9,03, 8,32, 7, 75, 7, 63, 7, 56, 7,37, 7,03, 4,13, 4,03-3,98, 3,94-3,89, 3,84, 3,71-3,63, 3,60-3,58, 3,35-3,32, 2,56-2,48. MS (ES+) m/z 506,5 (M+l). EXEMPLO 2.9
3—ΜΕΤΟΧΙ—N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA-ZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}PROPIONAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 3-metoxipropiónico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri- 148 ΡΕ1648874 fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (11 % de rendimento) .RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 9, 44, 8,31, 7, 74, 7, 63, 7, 55, 7,36, 7,02, 4,02-3,98, 3,94-3,89, 3,73, 3,70-3,61, 3,57-3,54, 3,43, 3,33-3,31, 2,73. MS (ES + ) m/z 438,1 (M+l). EXEMPLO 2.10
3-PHENOXY-N- {6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPE-RAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}PROPIONAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 3-fenoxipropiónico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (52 % de rendimento) . RMN e 1H (300 MHz, CDCI3) δ 10,08, 8, 40, 7, 74, 7, 61, 7, 55, 7, 34, 7,26-7,22, 7,05, 6,93, 6,88, 4,34, 4,01-3,96, 3,92-3,86, 3,68-3,60, 3,55-3,53, 3,29-3,27, 3, 08. MS (ES+) m/z 500,3 (M+l). EXEMPLO 2.11
3-(4—FLUOROFENIL)-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBEN-ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN-3-IL}PROPIONAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 3-(4- 149 ΡΕ1648874 fluorofenil)propiónico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (58,5 % de rendimento). XH (300 MHz, CDCI3) δ 10,33, 8,40, 7,78, 7,67, 7,60, 7,36, 7,14, 7,08, 6, 85, 3,90, 3,51, 3,20, 3,02, 2,92. MS (ES+) m/z 502,7 (M+l). EXEMPLO 2.12
2—BUTOXY—N{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA-ZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}ACETAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido butoxi-acético em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometil-fenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (40,8 % de rendimento) . 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,19, 8,35, 7,72, 7,55, 7,33, 7,03, 4,05, 3,94, 3,60, 3,31, 1,64, 1,43, 0,93. MS (ES+) m/z 465,6 (M+l). EXEMPLO 2.13
CLORETO DE 2—METIL—1—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN-3-ILCARBAMOÍL}PROPILAMÓNIO
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com 150 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-amino-3-metilbutirico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluoro-metilfenil)metanona e depois se tratar com HC1, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco de sal e HC1 (48 % de rendimento ). RMN e *Η (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,53 8,50, 8,12, 7,84, 7, 76, 7,68, 7,62, 7,54, 3,90, 3,36, 3,25 O CM CM 0,98. MS (ES+) m/z 451,2 (M+l). EXEMPLO 2. 14
5—[1,2]DITHIOLAN—3—il—PENTANÓICO ACID {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}AMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido lipóico em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-ami-nopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (Rendimento 8 %).RMN e 3Η (300 MHz, CDC13) δ 10,11, 8,37, 7, 72, 7, 61, 7, 53, 7, 35, 7, 04, 4, 08-3,84, 3,70- 3.57, 3,56-3,46, 3,33-3,30, 3,17-3,02, 2,59, 2,39, 1,84, 1,78-1,56, 1,51-1,37 RMN de 13C (300 MHz, CDC13) : 172,52, 167.57, 157,94, 150,00, 134,42, 132,38, 129,45, 127,79, 127,29, 127,14, 126,93, 126,88, 126,82, 121,92, 116,27, 56,34, 46,47, 45,65, 45,33, 41,25, 40,26, 38,49, 37,05, 34,74, 28,85, 25,14. MS (ES+) m/z 540,1 (M+l). 151 ΡΕ1648874 EXEMPLO 2.15
2-(2—CICLOPROPILETOXI)-N-{6-[4-(2—TRIFLUOROME— TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDAZIN-3-IL}ACETAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 2, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 5—(2— ciclopropiletoxi)acético em vez de ácido benziloxiacético para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (0, 056 g, 41 % de rendimento). RMN e 1H (300 MHz, CDC13) δ 9,15, 8,32, 7,73- 7, 7, 7,61- 7,53, 7,35-7,33, 7,0, 4 ,07, 3,97-3, 00 3, 64, 3, 57-3 ,54, 3, 32-3 ,29 1 LO \—1 \—1 LO \—1 0, 85- LO 0 0,52 -0, 48, 0, 09-0 ,07. RMN de ' L3C (75 MHz, CDC13) δ 168 !,8, 167 ,5, 158 ,3, 14 8,3, 134 ,4, 132 ,3, 129,3, 127,7, 127, 5, 127, 2, 127 ,1, 126,8, 126 ,7, 126 ,3, 125,4, 121,8, 120 ,9, 115 ,5, 72 ,2, 70 ,2, 46,4, 45 ,5, 45, 1, 41,2, 34,5, 7,8, m CM (ES + ) m/ z 478,3 (M+l). EXEMPLO 3
SÍNTESE DE (3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4— (ISOXAZOLE-5-CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Adicionou-se a uma solução agitada de (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico (277 mg, 1 mmol) em diclorometano (15 mL) , cloreto de isoxazole-5-carbonilo (1,0 mmol) dissolvido em 152 ΡΕ1648874 diclorometano, na presença de trietilamina (0,4 mL) , à temperatura ambiente. Passada 1 hora evaporou-se a mistura e o submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna. Isolou-se o produto final sob a forma de um sólido (0,107 g, Rendimento 29 %).RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,34, 8,05, 7,83, 7,00, 6,86, 3,90-3,84, 3,51-3,45, 1,75-1,62, 1,53-1, 46, 0,92. MS (ES + ) m/z 373,3 (M+l). EXEMPLO 3.1
(3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(l-METIL-5-TRIFLUOROMETIL—1H-PIRAZOLE—4—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRI-DAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 1-metil-5-trif luoromet il-líí-pirazole-4-carbonilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com ácido 6-(3-metilbutil)amida do ácido piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (47 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8, 04, 7, 82, 7,54, 6,99, 3,97, 3,90-3,54, 3,51- 3,44, 1,75-1,62, 1,53-1, 46, 0,92. MS (ES + ) m/z 454,3 (M+l). EXEMPLO 3.2
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4-METILPIPE-RAZINO—1—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com 153 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 4-metilpiperazino-l-carbonilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (79 % de rendimento). RMN de1!! (300 MHz, CDCI3) δ 8,01, 7, 83, 6,96, 3,77-3,73, 3,51-3,44, 3,42-3,38, 3,36-3,33, 2,44-2,41, 2,31, 1,75-1,62, 1,48, 0,92. MS (ES+) m/z 404,4 (M+l). EXEMPLO 3.3
(2-CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6— (4— BENZOILPIPERAZIN—1—IL)PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de benzoilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (92 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8, 04, 7,97, 7, 44, 6,98, 3,99-3,62, 3,55, 1,50, 0, 80-0, 66, 0, 48-0, 42, 0, 11-0, 06. MS (ES + ) m/z 380.2 (M+l). EXEMPLO 3.4
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-ETILBU-TIRIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com 154 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-etilbutirilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbhonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-pipe-razin-l-il-piridazino-3-carboxilico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (71 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8, 07, 8, 00, 7, 00, 3, 86-3,90, 3, 76, 3,68, 3,57, 2,57, 1,70, 1,50-1,55, 0,90, 0,45, 0,10. MS (ES+) m/z 374 (M+l). EXEMPLO 3.5
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DE ÁCIDO 6-(4-CICLO-HEXANOCARBONILOPIPERAZIN—1—IL)PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de ciclo-hexanocarbonilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (58 % de rendimento). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8, 06, 7,99, 6,99, 3,88, 3,79, 3,68, 3,56, 2,50, 1,67-1,84, 1,48-1,60, 1,24- 1,34, 0, 76, 0, 47, 0, 10. MS (ES +) m/z 386 (M+l). EXEMPLO 3.6
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—TRIFLUOROME— TOXIBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com 155 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-trifluorometoxibenzoilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (83 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,06, 7,85, 7,53- 7,32, 7,01, 4,12-3,36, 1,75-1,66, 1,54-1,48, 0,98. MS (ES+) m/z 466,2 (M+l). EXEMPLO 3.7
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-cloro-2-trifluorometilbenzoilo em vez de cloreto de isoxa-zole-5-carbonilo para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (80 %) . p.f. 148-151 °C. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,06, 7, 85, 7,67, 7, 54-7, 50, 7,35, 7, 01, 4, 05-3,34, 1, 73-1,46, 0,98. MS (ES +) m/z 484,3 (M+l). EXEMPLO 3.8
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLU-OROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com 156 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-trifluorometilbenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (92 %) . p.f. 95-98 °C. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8, 05, 7, 96, 7,74, 7,65-7,52, 7,35, 6,99, 4,08-3,22, 1,55-1,46, 0,80- 0,67, 0, 48-0, 42, 0, 10-0, 07. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167.6, 162,9, 160,0, 145,4, 134,2, 132,3, 129,5, 127,2, 127.1, 126,9, 121,8, 118,2, 112,5, 46,3, 44,5, 44,4, 41,2, 39.6, 34,5, 8,6, 4,2. MS (ES+) m/z 448,2 (M+l). EXEMPLO 3.9 (2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-CLORO-
5— FLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-cloro-5-fluorobenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6- piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (94 % de rendimento), p.f. 194-196°C. RMN de *H (300 MHz, CDC13) δ 8,05, 7,96, 7,41-7,37, 7,11-7,03, 7,00, 4,07-3,34, 1,55- 1,46, 0, 79-0,68, 0,48-0,42, 0, 11-0, 06. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 165, 7, 163,0, 160, 0, 159, 7, 145, 5, 136,7, 131,5, 127.1, 125,3, 117,8, 115,2, 112,5, 46,0, 44,8, 44,6, 41,2, 39.6, 34,5, 8,6, 4,2. MS (ES+) m/z 432,2 (M+l). 157 ΡΕ1648874 EXEMPLO 3.10 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(3,3,3-TRIFLUORO—2—METIL—2—TRIFLUOROMETILPROPIONIL)PIPERAZIN—1—
IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de (3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (35 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8, 02, 7, 96, 6,80, 3,91-3, 75, 3,58, 1,58-1,48, 0, 78-0,63, 0, 48-0,43, 0, 11-0,04. MS (ES + ) m/z 468,2 (M+l). EXEMPLO 3.11
(2-CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,2-DIMETILPROPIONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2,2-dimetilpropionilo em vez de cloreto de isoxazole-5-car-bonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (64 % de rendimento). RMN de^ (300 MHz, CDC13) δ 8,05, 8, 01, 6,98, 3,86-3,73, 3,57, 1,57-1,48, 0,79-0,70, 0,52-0,45, 0,16- 0,12. MS (ES+) m/z 360,0 (M+l). 158 ΡΕ1648874 EXEMPLO 3.12
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 5-cloro-2-trifluorometilbenzoílo em vez de cloreto de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxilico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (58 % de rendimento) . p.f. 164-166°C. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8, 07, 7,96, 7,69, 7, 54, 7, 02, 4, 07-3,35, 1,52, 0,79-0,68, 0,48-0,43, 0,14-0,08. MS (ES+) m/z 482,1 (M+l). EXEMPLO 3.13
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoílo em vez de cloreto de isoxa-zole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (65 % de 159 ΡΕ1648874 rendimento) . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 00 r- LO 0 00 7,74, 7,27-7,24, > O 1 > 0 cr* > Οδ 00 1 00 o 0 0 r- 3,94-3,68, 3,55, 3,36, 1,50, 0,79-0,69, 0, 48-0, 42, 0,11-0, 09. EXEMPLO 3.14
(2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,6-DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2,6- difluorobenzoilo cloreto de em vez de cloreto de isoxazole- 5- carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (44 % de rendimento). 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8.07, 8.07-7.99, 7.44- 7.38, 7.02-6.96, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52, 1.15-1.10, 0.77-0.74, 0.49-0.45, 0.11-0.08. EXEMPLO 3.15
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(PIRRO-LIDINO—1—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de pirrolidino-l-carbonilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6- piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (54 % de rendimento) . 160 ΡΕ1648874 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,04, 7,98, 6,99, 3,79, 3,56, 3,47-3,45, 3,40, 1,87-1,85, 1,52, 0,80-0,72, 0,48-0,46, 0,10-0,09. EXEMPLO 3.16
(2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,5-BIS-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2,5-bis-trifluorometilbenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (50 % de rendimento). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 08, 7,99, 7,92-7,9, 7, 85-7,84, 7,65, 7,02, 4,13-4,08, 3,95-3,71, 3,57-3,55, 3,38- 3,36, 1,57-1,44, 0,8-0,7, 0,48-0,46, 0,16-0,08. EXEMPLO 3.17
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,4-BIS-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2,4-bis-trifluorometilbenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do 161 ΡΕ1648874 ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (29 % de rendimento). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 08, 8, 02-7,98, 7,91, 7,54, 7,03, 3,97-3,86, 3,85-3,72, 3,57, 3,36, 1,52, 0,77-0,74, 0,49-0,46, 0,12-0,09. EXEMPLO 3.18
(2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,5-DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2,5-difluorobenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (53 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,08, 8,0, 7,17- 7,11, 7,03, 4,02-3,92, 3,85-3,83, 3,59-3,5, 1,52, 0,74- 0,69, 0,46-0,40, 0,09-0,04. EXEMPLO 3.19
(3—CICLOPROPILPROPIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoílo em vez de cloreto de iso- 162 ΡΕ1648874 xazole-5-carbonilo para reagir com (3-ciclopopilpropil)ami-da do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (28 % de rendimento) . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,07, 7,89, 7,76, 7,28-7,24, 7,10-7,08, 7,02, 4,06-4,03, 3,90- 3,86, 3,82-3,72, 3,51, 3,37, 1,76-1,70, 1,30, 0,70-0,67, 0,44-0,40, 0,03-0,003. EXEMPLO 3.20
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-CLORO-4-TRIFLUOROMETILPIRIMIDINA-5-CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRI-DAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidine-5-carbonilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxí-lico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (35 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,77, 8,08, 7,97, 7,01, 4,06-3,68, 3,55, 3,39, 1,50, 0,76- 0,71, 0,48-0,42, 0,10-0,05. EXEMPLO 3.21
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-FLUO-ROBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com 163 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-fluorobenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (20,3 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8, 04, 7,98, 7, 47-7, 40, 7,26- 7,21, 7,15-7,09, 6,99, 3,95-3,78, 3,58-3,5, 1,54-1,47, 0,78-0,69, 0,48-0,42, 0,11-0,05. EXEMPLO 3.22
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(3-FLUORO-2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 3-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo em vez de cloreto de iso-xazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (31 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7,97, 7,65- 7,59, 7,29, 7,12, 6,99, 4,05-3,99, 3,89-3,72, 3,54, 3,35, 1,50, 0,76-0, 71, 0, 48-0, 42, 0, 10-0, 05. EXEMPLO 3.23
(3—CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4-FLUORO—2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO 164 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo em vez de cloreto de iso-xazole-5-carbonilo para reagir com (3-ciclopropilpropil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (49 % de rendimento). RMN de^ (300 MHz, CDCI3) δ 8,04, 7,87, 7,45-7,3, 6,99, 4,09-3,98, 3,89-3,67, 3,49, 3,33, 1,75-1,66, 1,28, 0,69-0,62, 0,43-0,37, 0,04-0,03. EXEMPLO 3.24
(3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-CLO-RO—2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-cloro-2-trifluorometilbenzoilo em vez de cloreto de iso-xazole-5-carbonilo para reagir com (3-ciclopropilpropil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (73 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7,86, 7,68-7,65, 7,53-7,5, 7,35, 6,99, 4,05-3,99, 3,89-3,67, 3,52-3,46, 3,37-3,34, 1,75-1,6, 1,31-1,24, 0,71-0,62, 0,43-0,37, 0, 02-0,03. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 165.9, 162,9, 159,9, 145,4, 138,8, 135,93, 135,9, 129,7, 128,6, 128,4, 121,4, 112,6, 46,3, 44,5, 44,3, 41,3, 39,2, 31.9, 29,5, 10,5, 4,4. MS (ES + ) m/z 496,3 (M+l). 165 ΡΕ1648874 EXEMPLO 3.25
(4—METILPENTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo em vez de cloreto de isoxa-zole-5-carbonilo para reagir com (4-metilpentil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (10 % de rendimento). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,04, 7, 86, 7,75-7,71, 7,26-7,22, 7,08-7,04, 6,98, 4,10-3,98, 3,90- 3,70, 3,46-3,40, 3,36-3,33, 1,61-1,50, 1,28-1,20, 0,85. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 166, 0, 162,9, 162,6, 159,9, 145,5, 136.8, 129,7, 127,6, 127,7, 127,2, 125,1, 123,3, 121,4, 116.8, 116,5, 114,9, 114,6, 113,9, 112,5, 46,3, 44,5, 44,3, 41,3, 39,7, 36,0, 27,8, 27,4, 22,5. MS (ES+) m/z 482,4 (M+l). EXEMPLO 3.26
(4-METILPENTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2- - 16 6 - ΡΕ1648874
trifluorometilbenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (4-metilpentil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (65,5 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,03, 7,86, 7,74-7,72, 7,62-7,54, 7,36-7,34, 6,98, 4,08-3,98, 3,92-3,65, 3,47-3,4, 3,35-3,31, 1,62-1,53, 1,28-1,21, 0, 86. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,5, 162,9, 159,9, 145,3, 134,2, 132,3, 129, 4, 127, 0, 126,7, 126,2, 125,4, 121,7, 112,5, 46,3, 44,5, 44,3, 41 ,2, 39,6, 35,9, 27,7, 27,4, 22,4. MS (ES + ) m/z 464,5 (M+l). EXEMPLO 3.27
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4-FLUORO-2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo em vez de cloreto de iso-xazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (83,5 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,05, 7, 97, 7,46-7,42, 7,39-7,29, 6,97, 4,07-4,01, 3,89-3,67, 3,58- 3,51, 3,36-3,32, 1,53-147, 0,76-0,69, 0,48-0,42, 0,10-0,06. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 166,7, 163,9, 162,8, 160,6, 159,9, 145,4, 129,6, 129,5, 127,0, 119,7, 119,4, 114,8, 167 ΡΕ1648874 114,7, 114,4, 114,38, 112,5, 44,4, 44,5, 44,3, 41,3, 39,6, 34,4, 8,6, 4,1. MS (ES+) m/z 466,1 (M+l). EXEMPLO 3.28
(3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—NITROBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-nitrobenzoilo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (72 % de rendimento). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 8,24, 8, 07, 7, 84, 7, 76, 7, 63, 7,44, 7,01, 4,12-4,26, 3,75-3,95, 3,50, 3,41, 1,65-1,76, 1,52, 0,94. MS (ES +) m/z 427 (M+l). EXEMPLO 3.29
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-CLOROBEN-ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-clorobenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (94 % de rendimento) . RMN 168 ΡΕ1648874 de XH (500 MHz, CDC13) δ 8,05, 7, 85, 7, 43-7, 46, 7, 31-7, 40, 7.00, 4,04-4,10, 3,75-3,94, 3,34-3,52, 1,65-1,75, 1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 416 (M+l). EXEMPLO 3.30
(3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,4-DICLO-ROBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2,4-diclorobenzoílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbonilo para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (90 % de rendimento) . RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8,07, 7, 85, 7, 47, 7, 35, 7, 28, 7.01, 4,02-4,09, 3,75-3,93, 3,33-3,52, 1,65-1,75, 1,52, 0,94. MS (ES +) m/z 450 (M) . EXEMPLO 3.31
ÉSTER 2—{4—[6—(2—CICLOPROPILETILCARBAMOIL)PIRIDA— ZIN—3—IL]—PIPERAZINO—1—CARBONIL}FENÍLICO DO ÁCIDO ACÉTICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de acetilsaliciloílo em vez de cloreto de isoxazole-5-carbo-nilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titu- 169 ΡΕ1648874 sob a forma de um sólido branco (39 % de rendimento). de 1H (500 MHz , CDCI3) δ O O OO KD O OO 7, 00, 7, 47, 7,34- 9, 7,18, 6,98, 4,00-3,72, 3,60-3,48, 2,28, 1,52, 0,76, 0,48,0,10. MS (ES+) m/z 438 (M+l). EXEMPLO 3.32
(2—CICLOBUTILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-cloro-2-(trifluorometil)benzoílo em vez de cloreto de iso-xazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclobutiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-ilpiridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (71 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,07, 7,81, 7,66, 7,51, 7,34, 3,86-3,66, 3,40-3,34, 2,33, 2,03, 1,86- 1,57. RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 166, 0, 162, 8, 159, 8, 145,5, 138,9, 135,9, 129,8, 128,5, 127,5, 127,3, 125, 6, 125,2, 112,7, 46,4, 44,6, 44,5, 41,3, 37,6, 36,5, 33, 7, 28,3, 18,6. MS (ES+) m/z 496,5 (M+l). EXEMPLO 3.33 (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO—
XILICO 170 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoilo em vez de cloreto de iso-xazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclobutiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (71 % de rendimento) . RMN de *H (300 MHz, CDC13) δ 8,03, 7, 83-7,71, 7,20, 7,06, 6,95, 4,01, 3,88-3,67, 3,40-3,28, 2,35, 1,89-1, 57. RMN de 13C (300 MHz, CDCI3) δ 166,0, 162,8, 162,6, 159,9, 145,5, 137,0 , 19,7, 127, 2, 125,1, 121,5, 116,9, 116,6, 115,0, 114,7, 112,6, 46,4, 44,6, 44, 4, 41,3, 37,6, 36,5, 33,7, 28,3, 18,6. MS (ES +) m/z 480,5 (M+l). EXEMPLO 3.34
HEXILAMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(5—CLORO—2—TRIFLUOROME— TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-cloro-2-(trifluorometil)benzilo em vez de cloreto de iso-xazole-5-carbonilo para reagir com hexilamida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (55 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,07, 7,86, 7,66, 7,51, 7,34, 7,00, 4,00, 3,88-3,66, 3,47-3,33, 1,62-1,53, 1,38-1,27, 0,85. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 166, 0, 162,9, 159,9, 145,5, 138,9, 135,9, 129,8, 128,5, 127,5, 127,2, 125,6, 125,1, 121,5, 112,7, 46,4, 44,6, 41,3, 39,5, 31,5, 29,5, 26,6, 22,6, 14, 0. MS (ES + ) m/z 498,2 (M+l). 171 ΡΕ1648874 EXEMPLO 3.35
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-[1,4]DIAZEPAN-1-il]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 3, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo em vez de cloreto de iso-xazole-5-carbonilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-[1,4]diazepan-l-ilpiridazino-3-carboxilico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (60 o 0 de rendimento). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz ) δ 8,07-7 ,85, 7, 71-7,6, 7,23-7,0 8, 6,94- -6,88, 6, 34-6 ,31, 4, 24- 4,12, 3,98 -3 ,73, 3,67-3,36, 3,29-3 ,25, 2,19-1, 73, 1, 53- 1,46, 0,81- o, O O 1 co o co 11-0,03 . RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) ê i 167 ,3 , 167,2, 165,7, 163,1, 162,9, 162, 3, 158 ,9, 158,4, 144 ,8 , 144,6, 137,1, 129, 7- -129,2, 127, 4, 127 ,2, 125,0, 121, - 4, , 116,7, 116,6, 116,4, 116,3, 114, 9, 114 ,8, 114,6, 114, 5, 111,5, 111,3, 48,8, 41 3,6, 47, 6, 47,5, 45 ,8, 45,7, 44,1, 3 >9,6, 34,5, 26,8, 25,4, 8,6, 4,2 . MS (ES +) m/ z 480,1 (M+l). EXEMPLO 4
SÍNTESE DE (3-METILBUTIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-(4-BENZILPIPERAZIN—1—IL)PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura agitada de (3- 172 ΡΕ1648874 metilbutil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (0,113 g, 0,5 mmol), 1-benzilpiperazina (90 mg, 0,5 mmol) , brometo de tetrabutilamónio (27 mg, 0,084 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (152 mg, 1,0 mmol) em dioxano (10 mL) , de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Tratou-se o resíduo com 2 % de metanol em água (25 mL). Separou-se o sólido que precipitou por filtração e secou-se em vazio para se obterem 138 mg (0,376 mmol) do composto em título com um rendimento de 75 %. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 7, 98, 7, 87, 7,36-7,32,6,94, 3,76-3,74,
3,57, 3,50-3,46, 2,60-2,58, 1,74-1,68, 1,52-1,48, 0,94. MS (ES+) m/z 368,2 (M+l). EXEMPLO 5 SÍNTESE DE 1-(2-FENILCICLOPROPIL)—3—{6—[4—(2—
TR1FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Adicionou-se a uma solução de [4-(6-aminopirida-zin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometilfenil)metanona (123 mg, 0,35 mmol) em DMF (20,0 mL) , (2-isocianatociclo- propil)benzeno (111 mg, 0,7 mmol). Agitou-se a mistura a 60°C de um dia para o outro. Depois de arrefecer, verteu-se a mistura sobre água (120 mL). Separou-se por filtração o sólido branco que precipitou, e secou-se em vazio para se obter o produto em título (162 mg) sob a forma de um sólido branco com 90 % de rendimento. RMN de *Η (300 MHz, CDC13) δ 8, 01-7, 97, 7, 73, 7, 60, 7, 55, 7,32, 7, 22-7, 10, 7, 06, 4, 00- 3,95, 3,87-3,86, 3,62-3,52, 3,43-3,41, 3,25-3,22, 2,85- 2,82, 2,14-2,10, 0,91-0,86. MS (ES+) m/z 511,2 (M+l). ΡΕ1648874 173 EXEMPLO 5.1
ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 3—(3—{6—[4—(2—TRIFLUOROME— TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDAZIN-3-il}-UREIDO)PROPIÓ-NICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar éster etílico do ácido 3-isocianatopropiónico em vez de (2-isocianato-ciclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (37 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,12, 7,92, 7,74, 7,62, 7,55, 7,36, 7,11, 6,65, 3,95-3,90, 3,59, 3,49- 3,40, 3,28, 2,36-2,33, 1,63-1,61, 0,94-0,93. EXEMPLO 5.2
1—PENTIL—3—{6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA— ZIN-1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de pentilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (45,5 % de rendimento). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10, 60, 7, 82, 7, 74, 7, 13, 7,63, 174 ΡΕ1648874 7,56, 7,52, 7,36, 7,08, 4,29, 4,0-4,09, 3,85-3,95, 3,50- 3,70, 3,40-3,47, 3,25-3,36, 1,50-1,60, 1,22-1,36, 0,80- 0,92. MS (ES+) m/z 465 (M+l). EXEMPLO 5.3
1—BENZIL—3—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA— ZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de benzilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (45,6 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 12, 0, 8,28, 7, 80, 7, 67, 7, 62, 7,32, 7,23, 7,02-7,14, 4,54, 3,85-3,91, 3,69-3,76, 3, 28- 3,40, 2,94-3,10. EXEMPLO 5.4
1-(4—FLUOROFENIL)-3-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]—PIRIDAZIN—3—IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de 4-fluorofenilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [ 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il]-(2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em 175 ΡΕ1648874 título sob a forma de um sólido branco (32,3 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 12,0, 8,20, 7,53, 7,64, 7,59, 7,39, 7,33, 7,16, 6,91-6,98, 3,96-4,04, 3,83- 3,90, 3,52-3,65, 3,37-3,45, 3,20-3,26. MS (ES+) m/z 489 (M+l). EXEMPLO 5.5
1-(2-FLUOROFENIL)—3—{6—[4—(2-TRIFLUOROMETILBEN-ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de 2-flurofenilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (32 % de rendimento) . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 7 ,90-8,30, 7,99, 7, 75, 7, 63, 7,57, 7,34, 7,10-7,17 , 7,01-7, 07, 3,94-4, 01, 3,85-3,92, 3,56- 3,66, 3,41-3,49, 3,24-3,29. EXEMPLO 5.6
l-FENETIL-3-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPE-RAZIN-l-IL]—PIRIDAZIN—3—IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de 2-feniletilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para 176 ΡΕ1648874 reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (19 % de rendimento) . RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 7, 92, 7, 60, 7, 64, 7,58, 7,37, 7,13-7,24, 7,09, 3,96-4,03, 3,82-3,89, 3,40- 3,56, 3,22-3,34, 2,86. EXEMPLO 5.7
1-(4—FLUOROBENZIL)-3-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]—PIRIDAZIN—3—ILJUREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de 4-fluorobenzilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il]- ( 2-trifluorometilfenil) -metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (56 % de rendimento). RM de XH (500 MHz, CDC13) δ 8,13, 7,78, 7,66, 7,60, 7,33, 7,21, 7,09 f 6, 83, 4,50, 3 ,91-4,00 , 3,73-3,80, 3,34-3,48, 3,05-3,22. MS (ES+) m/z 503 (M+l). EXEMPLO 5.8
1—BUTIL—3—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA-ZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de 177 ΡΕ1648874 butilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (92 % de rendimento) . RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 7, 84, 7, 74, 7, 63, 7, 56, 7,36, 7,08, 4,00-4,07, 3,88-3,94, 3,54-3,66, 3,42-3,46, 3,27- 3,36, 1,51-1,57, 1,30-1,40, 0,89. MS (ES+) m/z 451 (M+l). EXEMPLO 5.9
1—CICLOPENTIL—3—{6—[4—(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)— PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de ciclopentilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [ 4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il ](2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (91 % de rendimento). RMN de :H (500 MHz, DMSO-d&) δ 9,02, 7,82, 7, 75, 7, 65, 7,58, 7,51, 7,34 , 3,91-3,98, 3,67-3,80, 3,46- 3,58, 3,36-3,44, 3,11-3 ,35, 1,80-1,88, 1,46-1,67, 1,30- 1,40. MS (ES +) m/z 451 (M+l). EXEMPLO 5.10
1—HEXIL—3—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA-ZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com 178 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar isocianato de hexilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (50 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CD30D) δ 7,83, 7,76, 7, 69, 7, 52, 7, 44, 7,39, 3,87-4,00, 3,66, 3, 50, 3, 25-3,43, 1,53-1,67, 1,28- 1, 48, co o 1 co o MS (ES +) m/z 479 (M+l). EXEMPLO 5.11
1—HEPTIL—3—{6—[4—(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA-ZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de heptilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (46 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 9, 12, 7, 82, 7, 75, 7, 65, 7, 50-7, 57, 7,35, 3,69-3,80, 3,45-3,60, 3,38-3,43, 3,28-3,34, 3,20- 3,26, 3,06-3,17, 1,45, 1,15-1,28, 0,85. EXEMPLO 5.12
1-(3,4-DICLOROBENZIL)-3-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETIL— BENZOIL)PIPERAZIN—1-IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREIA 179 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de 3,4-diclorobenzilo em vez de (2-isocianato-ciclopropil)-benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)pipera-zin-l-il](2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o com- posto em título sob a forma de um pó branco (44 % de rendimento). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,38, 8,30, 7, 85, 7, 77, 7,67, 7,59, 7,52-7,57, 7,39, 7,29, 4,38, 3,70- 3,82, 3,50-3,62, 3,42-3,47, 3,34- -3,38, 3,23-3,29, 3,15- 3,20. MS (ES+) m/z 553 (M+l). EXEMPLO 5.13
1—CICLO—HEXIL—3—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN—1—IL]—PIRIDAZIN—3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 5, apenas com as alterações necessárias para se utilizar isocianato de ciclo-hexilo em vez de (2-isocianatociclopropil)benzeno para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il]-(2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (34 % de rendimento). RMN de (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9,05, 7, 82, 7, 74, 7,65, 7,55, 7,52, 7,35, 3,69-3,79, 3,44-3,58, 3,35-3,42, 3,20- 3,26, 3,11- -3, 18, 1, 75-1, 84, 1,58-1,67, 1,47-1,55, 1, 10- 1,35. 180 ΡΕ1648874 EXEMPLO 6 SÍNTESE DE 2—FENOXI—N—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETIL— BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN-3-IL}ACETAMIDA:
Adicionou-se a uma solução agitada de [4—(6 — aminopiridazin-3-il)-piperazin-l-il]-(2-trifluorometil-fenil)metanona (105 mg, 0,300 mmol) em diclorometano (10 mL) , cloreto de fenoxiacetilo (56 mg, 0,32 mmol) e em seguida trietilamina (0,15 mL), a 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se-lhe água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 15 mL) . Lavou-se sequencialmente o conjunto das fases orgânicas com HC1 diluído, com solução de bicarbonato de sódio e com salmoura, depois secou-se sobre Na2SC>4, concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de diclorometano e purificou-se por cromatografia em coluna. Isolou-se o composto em título sob a forma de um sólido branco em 34 % de rendimento (50 mg). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 9,28, 8,38, 7, 75, 7,64, 7,56, 7,35, 7, 04, 4,65, 4,01, 3,68, 3,34. EXEMPLO 6.1 (2-FENILCICLOPROPANECARBONIL){6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}AMIDA DO ÁCIDO 2—FENILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO E {6-[4-(2-TRIFLUOROMETIL-BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}AMIDA DO ÁCIDO 2-
FENILCICLOPROPANOCARBOXILICO 181 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 6, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-fenilciclopropanecarbonilo em vez de cloreto de fenoxi-acetilo para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)pipera-zin-l-il](2-trifluorometilfenil)-metanona, obtiveram-se ambos os compostos da reacção. Isolou-se a (2-fenilciclopro-panocarbonil){6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}amida do ácido 2-fenilciclopropanocarbo-xílico por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc:hexano = 40:60 e obteve-se sob a forma de um pó branco (20 % de rendimento). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 7,73, 7,62, 7,54, 7,34, 7,22, 7,16, 7,04, 6,84, 3,99, 3,82, 3,63, 3,28, 2,62, 2,31, 1,76, 1,38. MS (ES+) m/z 640,3 (M+l). Isolou-se a {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}-amida do ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico por cromato-grafia em coluna eluindo com EtOAc:hexano=50:50 e obteve-se sob a forma de um pó branco (16 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 10,36, 8,39, 7,76, 7,64, 7,57, 7,34, 7,18, 7,12, 3,92, 3,52, 3,37, 3,18, 2,64, 2,30, 1,34. MS (ES +) m/z 496,3 (M+l) . EXEMPLO 6.2
{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PI-RIDAZIN-3-IL}AMIDA DO ÁCIDO HENANÓICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 6, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 182 ΡΕ1648874
hexanoílo em vez de cloreto de fenoxiacetilo para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluoro-metilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (30 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 11,65, 8, 62, 7 LO LO LO Γ-* 7,58, 7, 46 7,53, 7,37, 4,08 , 3,88, 3,52-3,78, 3,30- -3,40, 2,63, 1, 72 1,79, 1,24-1,40, 0,90. MS (ES+) m/z 449, 7 (M+l) EXEMPLO 6.3
4—FLUORO—N— {6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERA-ZIN-l-IL]—PIRIDAZIN—3—ILJBENZAMIDA
Seguindo-se o processo do Exemplo 6, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 4-fluorobenzoílo em vez de cloreto de fenoxiacetilo para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro (62 % de rendimento) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c^) δ 7, 78-7, 85, 7,77, 7,66, 7,52, 7,44, 7,25-7,35, 3,10-3,80. EXEMPLO 7
SÍNTESE DE ÉSTER BUTÍLICO DO ÁCIDO (6-(4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}CARBÂ-MICO
Adicionou-se a uma solução agitada de [4-(6- 183 ΡΕ1648874 aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometil-fe-nil)metanona (100 mg, 0,285 mmol) em diclorometano (5 mL) , cloroformato de n-butilo (0,285 mmol) na presença de trietilamina (0,313 mmol), a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 24 h e depois terminou-se a reacção adicionando água (10 mL) à mistura. Lavou-se a fase orgânica com água, com solução saturada de NaCl, secou-se sobre MgSCN e depois concentrou-se em vazio para se obter o produto pretendido sob a forma de um sólido branco (0,095 g, 74 % de rendimento) . RMN de *H (500 MHz, CDC13) δ 8,10, 7, 73, 7, 63, 7, 55, 7,36, 7, 04, 4, 19, 3,96- 4,02, 3,89-3,95, 3,61-3,66, 3,52-3,56, 3,32, 1,64-1,70, 1,38-1,46, 0,95. EXEMPLO 7.1
ÉSTER PROPÍLICO DO ÁCIDO {6—[4—(2—TRIFLUOROMETIL— BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN-3-IL}CARBÂMICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 7, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloroformato de propilo em vez de cloroformato de n-butilo para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometil-fenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (72 % de rendimento) . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8, 10, 7, 73, 7,62, 7,55, 7,37, 7, 04, 4, 14, 3,96-4,02, 3,88-3,94, 3,61-3,66, 3,52-3,56, 3,32, 1,66- 1,75, 0,98. MS (ES+) m/z 438 (M+l). ΡΕ1648874 184 EXEMPLO 7.2
ÉSTER ISOBUTÍLICO DO ÁCIDO {6-[4-(2-TRIFLUOROME-TILBENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—IL}CARBÂMICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 7, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloroformato de 2-metilpropilo em vez de cloroformato de n-butilo para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (47 % de rendimento) . RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 8, 09, 7, 73, 7, 65, 7, 63, 7, 55, 7,36, 7,04, 3,96, 3,95-4,02, 3,88-3,94, 3,61-3,65, 3,52- 3,56, 3,32, 1, 94-2, 04, 0,96. MS (ES + ) m/z 452 (M+l). EXEMPLO 7.3
ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO {6—[4—(2—TRIFLUOROMETIL— BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN-3-IL}CARBÂMICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 7, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloroformato de etilo em vez de cloroformato de n-butilo para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometil-fenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (35 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 10,30, 7, 82-7, 85, 7, 76, 7, 67, 7, 52 7,37, 4, 15, 3, 15-3,85, 1, 10. MS (ES +) m/z 424 (M+l). ΡΕ1648874 185 EXEMPLO 8
SÍNTESE DE 1-(3-CICLOPROPILPROPIL)—3—{6—[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Adicionou-se lentamente [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometilfenil)metanona (200 mg, 0,57 mmol) a uma solução gelada de 1,1'-carbonildi-imidazole (110 mg, 0,683 mmol) em diclorometano anidro (15 mL) . Aumentou-se então a temperatura até à temperatura ambiente e agitou-se a mistura reaccional durante mais 4 horas. Adicionou-se então 3-ciclopropilpropilamina (48,5 mg, 0,569 mmol) à mistura reaccional que se agitou à temperatura ambiente de um dia para o outro, sob azoto. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, concentrou-se e purificou-se por cromatografia rápida em coluna para se obter o produto sob a forma de um sólido branco (23 mg, 8,5 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 10,2, 7,68- 7,83, 7, 72, 7,65, 7,63, 7,55, 7,36, 7, 04, 3,95-4,02, 3,83- 3,95, 3,50-3,68, 3,40-3,50, 3,26-3,38, 1,60-1,72, 1,17- 1,30, 0,71-0,80, 0,44-0,50, - 0,06-0,013. MS (ES+) m/z 477 (M+l) EXEMPLO 8.1 l-{6-[4-(2,6-DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRI-
DAZIN—3—IL}—3—(3—METILBUTIL)UREIA 186 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 3-metilbutil-amina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2,5-difluorofe-nil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (27 % de rendimento) . RMN de *H (30 0 MHz, CDC13) δ 9,75, 7, 68, 7,32-7, 43, 7, 07, 6,89-7, 00, 3,85-4, 00, 3,25-3,75, 1,40-1,65, 0,89. MS (ES + ) m/z 432, 8 (M+l). EXEMPLO 8.2
1—CICLOPROPILMETIL—3—{6—[4—(2—TRIFLUOROMETIL— BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN—3—ILJUREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ciclopropil-metilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluoro-metilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (50 % de rendimento) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7, 80-7,54, 7,37, 7, 09, 4, 07-3,18, 1, 12- 0,98, 0,52-0,46, 0,27-0,22. MS (ES+) m/z 449,9 (M+l). EXEMPLO 8.3
1-(3,3—DIMETILBUTIL)—3—{6—[4—(2—TRIFLUOROME— TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com 187 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar 3,3-dime-tilbutilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (56 % de rendimento) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8, 04-7, 54, 7,37, 7, 09, 4, 08-3,16, 1,52-1,44, 0,88. MS (ES+) m/z 479,3 (M+l). EXEMPLO 8.4
1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETIL— BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2-ciclopro-piletilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometilf enil ) metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (65 % de rendimento). p.f . >300 °C . RMN de :H (300 MHz, CDC13) δ 7,73, 7,62, 7,55, 7,36, 7, 07, 4,07,00, 3,94-3,89 , 3,64- 3,56, 3,47-3,45, 3,40- 3,32, 1, 46, 0,69-0, 66, 0, 47-0,38, 0, 06-0, 00. MS (ES + ) m/z 463 (M+l). EXEMPLO 8.5
1-(2—ISOPROPOXYETIL)-3-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETIL— BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com 188 ΡΕ1648874
as alterações necessárias para se utilizar 2-isopropoxi-etilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluoro-metilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (15 % de rendimento) . p.f. >300 °C. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 7,69, 7,60-7,56, 7,51, 7,35, 3,98-3,92, 3,74-3,64, 3,45-3,44, 3,38-3,19, 3,09-2,97, 2,95-2,86, 2,84-2,77, 2,00-1,74, 1,77-1,74, 1,38. MS (ES+) m/z 470 (M+l). EXEMPLO 8.6
1-(3—HIROXI—4,4—DIMETILPENTIL)-3-{6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-ILJUREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 3-hidroxi-4,4-dimetilpentilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-tri-fluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (32 % de rendimento). p.f. 218-221°C. MS (ES+) m/z 470 (M+l). EXEMPLO 8.7
1-(2—CICLOPROPILETIL)—3—{6—[4—(2-FLUORO-6-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com 189 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar 2-ciclopro-piletilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (48 % de rendimento) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 14, 7,58-7,54, 7, 43, 7,38-7,34, 7,10-7,05, 4,01-3,94, 3,58-3,32, 1,46, 0,72-0,67, 0,45-0,39, 0,08-0,02. EXEMPLO 8.8
1-(2-CICLOPROPILETIL)—3—{6—[4—(5—FLUORO—2—TRI— FLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2-ciclo-propiletilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](5-fluoro-2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (30 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,30, 7,76-7,71, 7,23, 7,10-7,06, 4,00-3,97, 3,91-3,87, 3,65-3,45, 3,88- 3,40, 1,26-1,24, 0,74-0,68, 0,44-0,43, 0,05-0,04. EXEMPLO 8.9
1-(2—CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(2,6—DIFLUOROBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com 190 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar 2-ciclo-propiletilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2,6-difluorofenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (14,1 % de rendimento) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 9, 16, 7, 89, 7, 62-7, 52, 7, 37, 7, 26-7, 21, 3,81-3,78, 3,58-3,52, 3,44-3,37, 3,32-3,28, 3,24-3,18, 1,36, 0,70-0,65, 0,42-0,37, 0,07-0,03. EXEMPLO 8.10
1-(3-CICLOPROPILPROPIL)—3—{6—[4—(5—FLUORO—2—TRI— FLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [4-(6-aminopi-ridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometilfenil)metanona em vez de [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](5- fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona para reagir com 3- ciclopropilpropilamina, obteve -se 0 composto em titulo sob a forma de um pó branco (15 % de rendimento) . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,32-8,31, 7,76-7,73, 7,76-7,73, 7, 25- 7,22, 7,13-7,06, 4,14-3,98, 3,95-3,85, 3,68-3,52, 3, 40- 3,32, 1,70-1,60, 1,28-1,21, 0,65-0,62, 0,40-0,36, 0, 03- 0,02. EXEMPLO 8.11. 1—(4—METILPENTIL)-3-{6-[4-(2—TRIFLUOROMETIL—
BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREIA 191 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 8, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 4-metil-pentilamina em vez de 3-ciclopropilpropilamina para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluoro-metilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (0.039 g, 29 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 10,7-10,2, 7, 85-7, 77, 7, 73, 7,65-7,5, 7,35, 7,1-7,07, 4,08-3,95, 3,94-3,83, 3,64-3,52, 3, 48-3,38, 3,35-3,21, 1,6-1, 45, 1,25-1,12, 0,83. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167, 5, 156,8, 155, 8, 151,7, 134, 4, 132,3, 129.4, 127,2, 126,8, 126,7, 125,4, 121,8, 121,3, 118,4, 46.4, 46,02, 45, 8, 40,3, 36,1, 28,3, 27, 8, 22,5. MS (ES+) m/z 479,4 (M+l). EXEMPLO 9
SÍNTESE DE (3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,5-DICLOROBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Agitou-se uma mistura de (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico (0,255 mmol), ácido 2,5-diclorobenzóico (0,31 mmol), 1,8-diazabi-ciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,51 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenozotriazole (0,31 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se-lhe então 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (0,31 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois diluiu-se com EtOAc (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) e 192 ΡΕ1648874 com salmoura (2 x 20 mL) . Secou-se o extracto orgânico sobre Na2SC>4 anidro, concentrou-se, e purificou-se por cro-matografia rápida para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (102 mg, 89 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8, 07, 7, 85, 7,32-7, 40, 7, 01, 4, 01-4,08, 3,77-3,93, 3,35-3,55, 1,65-1,75, 1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 450 (M+l). EXEMPLO 9.1 (2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(5—METIL— 2— TRIFLUOROMETILFURAN—3—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-
3— CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carboxílico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (53 % de rendimento), p.f. 128-130°C. RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8,08, 7,99, 7,01, 6,15, 3,89-3,94), 3,77-3,82, 3,52-3,60, 2,39, 1,52, 0, 71-0, 80, 0,45-0, 49, 0, 08-0,13. MS (ES + ) m/z 452 (M+l). EXEMPLO 9.2
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-CLOROPIRIDINO—3—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO 193 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-cloro-piridino-3-carboxílico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-pipe-razin-l-ilpiridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (44 % de rendimento) . RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 8,50, 8, 08, 7, 99, 7,71, 7,37, 7,02, 4,05-4,13, 3,78-3,95, 3,34-3,60, 1,51, 0, 71-0, 80, 0,45-0,49, 0, 08-0,12. MS (ES + ) m/z 415 (M+l). EXEMPLO 9.3
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—METIL— 5—TRIFLUOROMETILOXAZOLE—4—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-metil-5-trifluorometiloxazole-4-carboxílico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (58 % de rendimento). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7,98, 6,99, 3,75-3,95, 3,50-3,59, 2,55, 1,51, 0,71-0,80, 0,45-0,49, 0,06-0,12. MS (ES+) m/z 453 (M+l). 194 ΡΕ1648874 EXEMPLO 9.4
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,6-DICLOROPIRIDINO—3—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2,6-dicloropiridino-3-carboxílico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (19 % de rendimento). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 8,06, 7,97, 7,65, 7,37, 7,01, 3,70-4,10, 3,29-3,61, 1,52, 0,68-0,80, 0,42- 0,49, 0,06-0,13. MS (ES+) m/z 449 (M+l). EXEMPLO 9.5
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(l-BENZIL-5-TRIFLUOROMETIL—1H- [1,2,3]TRIAZOLE—4—CARBONIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINO—3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 1-benzil-5-trif luorometil-lfí- [ 1,2,3 ] triazole-4-carboxí lico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (3-metilbutil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (32 % de rendimento). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-dê) δ 8,03, 195 ΡΕ1648874 7, 81, 7, 33-7, 27, 6, 86, 5, 92, 5,39, 3,71, 3, 47, 3,05, 2,63, 2, 43, 1,65, 1, 48, 0,92. MS (ES +) τα/z 531,2 (M+l). EXEMPLO 9.6
(3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(3-BENZIL-5-TRIFLUOROMETIL—3H- [1,2,3]TRIAZOLE—4—CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 3-benzil-5-trif luorometil-3i7- [ 1,2,3 ] triazole-4-carboxílico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (3-metilbutil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (37 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,04, 7,83, 7,36, 7,28, 6,99, 5,69, 3,94, 3,84, 3,70, 3,46, 1,75-1,61, 1,49, 0,91. MS (ES+) m/z 531,2 (M+l). EXEMPLO 9.7
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-METIL-5-TRIFLUOROMETIL—2#— [1,2,3] TRIAZOLE—4—CARBONIL) PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-metil-5-trif luorometil-2i7- [ 1,2,3 ] triazole-4-carboxí lico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (3-metilbutil)- 196 ΡΕ1648874 amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (15 % de rendimento). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 8,05, 7,83, 7,00, 4,28, 3,97-3,67, 3,51-3,45, 1,75-1,68, 1,49, 0,92. MS (ES +) m/z 455,2 (M+l). EXEMPLO 9.8
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(5—TRIFLUOROME— TIL—3H-IMIDAZOLE—4—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 5-trif luoromet il-3íí-imidazole-4-carboxí lico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-ilpiridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (48 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 8,03, 7,86, 7,70, 6,99, 3, 80, 3,46, 1,75-1,62, 1,48, 0,92. MS (ES+) m/z 440,2 (M+l). EXEMPLO 9.9
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-METANOSSUL-FONILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2- 197 ΡΕ1648874 metanossulfonilbenzóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (97 % de rendimento) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,11, 8,03, 7, 85, 7, 74-7, 62, 7, 38, 4,32-3,33, 3,27, 1, 73-1,62, 1,52-1, 46, 0,94. MS (ES + ) m/z 484,3 (M+l) . EXEMPLO 9.10
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,2-DI-METILBUTIRIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2,2-dimetilbutirico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-ilpiridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (46 % de rendimento) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,05, 8, 01, 6,98, 3,86-3,73, 3,57, 1,68, 1,52, 0,92, 0,80-0,72, 0,49-0,45, 0,14-0,08. M S (ES+) m/z 374,3 (M+l). EXEMPLO 9.11 (2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,2-
DIMETILPENTANOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com 198 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar ácido 2,2-dimetilpentanóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (61 % de rendimento) . RMN de 1H (300MHz, CDCls) δ 8,05, 7,96, 6,98, 3,85-3,72, 3,56, 1,64- 1,45, 1,23, 0,96, 0,82-0,62, 0,49-0,45, 0,12-0,07. MS (ES+) m/z 388,2 (M+l). EXEMPLO 9.12
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2—METOXIBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 5-fluoro-2-metoxibenzóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (61 % de rendi mento) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 8,03, 7,96, 7,10-6,98, 6, 86-6,84, 4, 03-3,37, 1,51, 0, 80-0,72, 0,49-0, 44, 0,15- 0,10. MS (ES+) m/z 428,1 (M+l). EXEMPLO 9.13
(2-CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-DIME-TILAMINOBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com 199 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-dimetilaminobenzóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-pipe-razin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (61 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8, 04, 7,96, 7,36-7,25, 7, 05-6,94, 4,17-3,40, 2,80, 1,51, 0,80-0,73, 0,47-0,42, 0,12-0,07. EXEMPLO 9.14
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-CLORO-5-DIMETILAMINOBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-cloro-5-dimetilaminobenzóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-pipe-razin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (53 % de rendimento) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 8,04, 7,96, 7,39, 6,94, 6,66, 6,55, 4,14-3,32 , 2, 93, 1,52, 0,75-0,69, 0,48- 0,42, 0,11-0,05. MS (ES+) m/z 457,4 (M+l). EXEMPLO 9.15
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,5-DIMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com 200 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar ácido 2,5-dimetilbenzóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (56 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,05, 7,96, 7, 16-7, 11, 7, 03-6,97, 4,12- 3,67, 2,23, 2,22, 1,52, 0,82-0,69, 0,48-0,42, 0,11-0,05. MS (ES+) m/z 408,3 (M+l). EXEMPLO 9.16
(2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,5-DI-CLOROBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2,5-diclorobenzóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (56 % de rendimento) . RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7,96, 7,38-7,30, 6,97, 4, 12-3,23, 1,50, 0, 80-0,67, 0,51-0,38, 0, 16-0, 06. MS (ES +) m/z 448,2 (M+l) . EXEMPLO 9.17
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(1—METIL— 1H-PIRROLE—2—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO 201 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 1-metil-l/í-pirrole-2-carboxílico em vez de ácido 2,5-dicloro-benzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o com- posto em titulo sob a forma de um pó branco (51.8 0. 0 de rendimento). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 8,07, 8,01, 7, 00, 6,75, 6,40, 6,12, 4,00-3,80, 3,58, 1,52, 0,76, OO 0 0, 10 . MS (ES+) m/z 383 (M+l). EXEMPLO 9.18
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUOROBUT-2-ENOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍ— LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4,4,4-trifluorobut-2-enóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-pipe-razin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (19.6 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8, 09, 8, 00, 7, 00, 6, 81, 3,96-3,88, 3,78, 3,57, 1,53, 0, 76, 0, 48, 0, 10. MS (ES +) m/z 398 (M+l). EXEMPLO 9.19 (2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(1-HIDRO-XICICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO—
XILICO 202 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (53,4 % de rendimento). RMN de *H (500 MHz, CDC13) δ 8,07, 8,03, 7,01, 3,98-3,73, 3,58, 1,53, 1,16, 1,02, 0,76, 0,48, 0,10. MS (ES+) m/z 360 (M+l). EXEMPLO 9.20 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUORO—3—HIDROXI—3—TRIFLUOROMETILBUTIRIL)PIPERAZIN—1—
IL]PIRIDAZINO—3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluorometilbutirico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil) amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (45,6 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDCÔ3) δ 8, 08, 8,03, , 7,00, 3,95-3, 71, 3,56, 2,89, 1, 55, 0,75, 0,48, 0,10. de 13C (CDC13) δ 168,5, 162,8, 159,8, 145,8, 127,3, 5, 45,5, 44,5, 44, 1, 41,3, 39,7, 34,5, 27,2, 8,6 , 4,2. MS (ES + ) m/z 484 (M+l; 203 ΡΕ1648874 EXEMPLO 9.21
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUORO—3—HIDROXI—3—METILBUTYRIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDA-ZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutírico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (50,1 % de rendimento). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,07, 7,96, 6,98, 6,23, 4,05-3,52, 2,90, 2,47, 1,53-1,43, 0,76, 0,46, 0,09. MS (ES+) m/z 430 (M+l). EXEMPLO 9.22
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-(4-CICLOBU-TANOCARBONILOPIPERAZIN—1—IL)PIRIDAZINO—3—CARBOXILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4-ciclobutanocarboxílico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (45,6 % de rendimento). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,03, 7,97, 6,97, 3,82-3,64, 3,57-3,49, 3,26, 2,43-2,27, 2,22-2,05 2,02-1,81, 1,50, 0,75, 0,46, 0,08. MS (ES+) m/z 358 (M+l). 204 ΡΕ1648874 EXEMPLO 9.23
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILCICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDAZINO-3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-trifluorometilciclopropanocarboxílico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (30,9 % de rendimento). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 8,03, 7,98, 7,00, 3,97-3,57, 2,20, 1,65, 1,50, 1,26, 0,75, 0,46, 0,09. MS (ES+) m/z 412 (M+l). EXEMPLO 9.24
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUORO—3—TRIFLUOROMETILBUT—2—ENOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRI-DAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (45,4 % de 205 ΡΕ1648874 rendimento) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ 8,07, 7,97, 7,10, 7,01, 3,87-3,74, 3,58-3,50, 1,54-1,47, 0,78-0,68, 0,48-0,42, 0,10-0,05. RMN de 13C (CDC13) δ 162, 8, 161, 1, 159,8, 145, 8, 135,2, 135,1, 127,3, 124,5, 112,7, 45,5, 44,4, 44,3, 40,9, 39,7, 34,5, 8, 6, 4,2. MS (ES +) m/z 466 (M+l). EXEMPLO 9.25
CICLOBUTILMETILAMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-trifluorometilbenzóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com ciclobutilmetilamida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (45,0 % de rendimento). RMN de ^ (CDC13) δ 8,04, 7,83, 7 ,72, 7,64-7,51 , 7,32, > O O > 4,10-4,01, 3,90-3,66, 3,49-3, ,27, 2,63-2,47 , 2,11- 1,67. RMN de 13C (CDCI3) δ 167,7, 162,9, 159,8, 145,4, 134,2, 132,4, 129,6, 127, 4, 126,9, 126,8, 125,4, 121,8, 112,8, 46,4, 44, 6, 41,2, 35,1 , 25,7, 18,3. MS (ES+) m/z 448 (M+l). EXEMPLO 9.26 (2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—{4—[2—(2— TRIFLUOROMETILFENIL)ACETIL]PIPERAZIN—1—ILJPIRIDAZINO—3—
CARBOXILICO 206 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido (2-trifluorometilfenil)acético em vez de ácido 2,5-dicloro-benzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-piperazin-l-ilpiridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (78,7 % de rendimento). RMN de *H (300 MHz, CDC13) δ 8,03, 7,97, 7,67-7 ,64, 7, 53-7, - 48, 7,39- -7,35, 6, 96, 3, 91, 3,87 -3, 67 3,66-3 ,6, 3 , 58 -3,5: 1, 1 ,53-1, 46, 0 ,78- 0,64 , 0 ,48-0,42, 0, 10 0,06 . RMN de 13c (75 MHz, CDCI3 ) δ 168 ,8, 162,9, 159 ,9 145,3, 133, ,2, 132 ,0, 131,5 , 128 ,5, 128 ,2, 127,2, 127 ,0 126,3, 126, 2, 125, 5, 112,3, 45, 0 , 44 , 7, 44, 2, 41,2, 39 , 6 37,13, 37, 1 1, 34,4 , 8, 6, 4,2 . MS (ES + ) m/ z 462,2 (M+l ) · EXEMPLO 9.27
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-CIANO-BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]-PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-cianobenzóico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (25,8 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,05, 7, 97, 7, 76-7, 72, 7, 69-7, 66, 7, 58-7,55, 7,53-7,43, 6,99, 4,3-3,94, 3,88-3,85, 3,58-3,51, 1, 49, 0, 78-0,65, 0,48-0,37, 0,16-0, 02. RMN de 13C (75 MHz, 207 ΡΕ1648874 CDC13) δ 166,5, 162,8, 159,9, 145,3, 139,3, 133,3, 133,04, 129,9, 127,6, 127,03, 116,8, 112,4, 109,9, 46,4, 44,7, 44, 6, 41,6, 39,6, 34, 4, 8,6, 4, 1. MS (ES +) m/z 405, 2 (M+l). EXEMPLO 9.28
(3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(4—TRIFLUOROME— TILPIRIDINO—3—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4-trifluorometilpiridino-3-carboxilico em vez de ácido 2,5-diclorobenzóico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxilico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (69 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,87, 8,69, 8,05, 7,82, 7,62, 7,00, 4,10-3,69, 3,51-3,44, 3,38-3,35, 1,75- 1,61, 1,52-1,45, 0,90. MS (ES+) m/z 451,3 (M+l). EXEMPLO 9.29
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUO-RO—3—METILBUT—2—ENOIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDAZINO-3-CARBO-XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar o ácido 4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enóico em vez de ácido 2,5-dicloro- 208 ΡΕ1648874 benzóico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (62 % de rendimento). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7,83, 7,00, 6,55, 3,86-3,83, 3,80-3,73, 3,62-3,60, 3,48, 2,01, 1,75- 1,62, 1,49, 0,92. MS (ES+) m/z 414,4 (M+l). EXEMPLO 9.30
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(1-TRIFLUORO-METILCICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDAZINO-3-CARBOXILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar o ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (72 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8, 05, 7, 83, 6,98, 3,90-3, 80, 3,48, 1,66, 1,48, 1,39-1,35, 1,18-1,14, 0,92. MS (ES+) m/z 414,2 (M+l). EXEMPLO 9.31
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(PIRIDINO-2—CARBONIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO ACID (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA 209 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar o ácido piri-dino-2-carboxilico para reagir com a (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxilico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (70 % de rendimento). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8, 60-8,58,8,03, 7,98, 7,86-7,79, 7,73-7,71, 7,39-7,35, 6,98, 3,96-3,83, 3.54, 1,50, 0, 78-0,69, 0, 47-0, 41, 0, 08-0,05. MS (ES + ) m/z 381,2 (M+l). EXEMPLO 9.32
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILFURAN—3—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 9, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-trifluorometilfuran-3-carboxílico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxi-lico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (71 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,04, 7,96, 7,56, 7,00, 6,54, 3,9-3,7, 3,6-3,5, 1,49, 0,79-0, 66, 0, 47-0,41, 0, 09-0, 04, 13C (300 MHz, CDC13) δ 161,78, 160,01, 145,60, 145,05, 138,14, 137,57, 127,15, 121,74, 120.54, 112,54, 110,88, 46,33, 44,59, 41,43, 39,67, 34,52, 8,64, 4,23. MS (ES+) m/z 438,2 (M+l). 210 ΡΕ1648874 EXEMPLO 10
SÍNTESE DE (3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(5— TRIFLUOROMETIL—3#—[1,2,3]TRIAZOLE—4—CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Dissolveu-se (3-metilbutil)amida do ácido 6 — [ 4 — (3-benzil-5-trif luorometil-3fí- [1,2,3] triazole-4-carbonil) -piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico (0,4 g, 0,75 mmol) em 10 mL de MeOH com 3 gotas de ácido acético, e adicionaram-se 0,2 g de Pd/C a 10 %. Manteve-se a mistura reaccional sob uma pressão normal de H2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de uma filtração, evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e recristalizou-se o residuo a partir de 3 mL de EtOH para se obterem 120 mg (36 % de rendimento) de (3-met ilbut il) amida do ácido 6-[ 4-( 5-trif luorometil-3.fi-[ 1,2,3 ] triazole-4-carbonil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico sob a forma de um pó branco. RMN de 1H (500 MHz, Acetona-de) δ 8,18, 7,91, 7,32, 3,92-3,72, 3,45, 1,67, 1,52, 0,92. EXEMPLO 11
SÍNTESE DE (3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2— TRIFLUOROMETILBENZIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Agitou-se uma mistura de (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico (0,255 211 ΡΕ1648874 mmol), cloreto de 2-trifluorometilbenzilo (0,255 mmol), e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,77 mmol) aquecida a 60°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura reaccional se com EtOAc (100 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada deNaHC03 (2 x 20 mL) e com salmoura (2 x 20 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 anidro, concentrou-se, e purificou-se por cromatografia rápida para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (80 mg, 72 % de rendimento) . RMN de 1H (50 0 MHz, CDC13) δ 8, 00, 7, 86, 7, 82, 7, 65, 7, 55, 7, 37, 6,95, 3,74-
3,79, 3,73, 3,46-3,52, 2,62, 1,65-1,76, 1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 436 (M+l). EXEMPLO 11.1
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLU-OROMETILBENZIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-ciclo-propiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico em vez de (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico para reagir com cloreto de 2-trifluorometilbenzilo, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (32 % de rendimento), p.f. 106-108°C. RMN de (500 MHz, CDC13) δ 7, 97-8, 04, 7, 83, 7, 65, 7,55, 7,37, 6,96, 3,77, 3,73, 3,56, 2,63, 1,52, 0,71-0,80, 0,45-0,49, 0,08-0,13. MS (ES+) m/z 434 (M+l). ΡΕ1648874 212 EXEMPLO 11.2
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2—TRIFLUOROMETILBENZIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzilo em vez de cloreto de 2-trifluorometilbenzilo para reagir com (2-ciclopropiletil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxilico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (40 % de rendimento). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 7,95-8,01, 7,57-7,68, 7, 04, 6,95, 3,79, 3, 71, 3,56, 2,64, 1,51, 0,68-0,82, 0,43-0,51, 0,06-0,13. MS (ES+) m/z 452 (M+l). EXEMPLO 11.3
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4-FLUORO-2—TRIFLUOROMETILBENZIL)-PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 4-fluoro-2-trifluorometilbenzilo em vez de cloreto de 2-tri-fluorometilbenzilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-ilpiridazino-3-carboxilico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (38 % de rendimento). RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ 7, 96-8,04, 213 ΡΕ1648874 7,81, 7,36, 7,20-7,29, 6,96, 3,76, 3,68, 3,56, 2,61, 1,51, 0,68-0,84, 0, 43-0,51, 0, 06-0,13. MS (ES + ) τα/z 452 (M+l). EXEMPLO 11.4
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2-TRIFLUOROMETILBENZIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-cloro-2-trifluorometilbenzilo em vez de cloreto de 2-tri-fluorometilbenzilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (48 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,96-8,05, 7,87, 7,58, 7, 34, 6,97, 3,80, 3,70, 3,56, 2,64, 1,53, 1,51, 0, 70-0, 83, 0,43-0,51, 0,07-0, 13. MS (ES +) m/z 468 (M+l). EXEMPLO 11.5
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-CLORO-4—FLUOROBENZIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzilo em vez de cloreto de 2-trifluorometilbenzilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto 214 ΡΕ1648874 em título sob a forma de um sólido branco (26 % de rendimento). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 7,92-8,03, 7,38- 7,50, 7,06-7,14, 6,88-7,03, 3,68-3,78, 3,62, 3,46-3,58,
2,55-2,69, 1,42-1,54, 0,68-0,80, 0,40-0,49, 0,02-0,13. MS (ES+) m/z 418 (M+l). EXEMPLO 11.6
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,5-DICLOROBENZIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2,5-diclorobenzilo em vez de cloreto de 2-trifluorometilbenzilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (43 % de rendimento). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 7, 96-8,04, 7, 53, 7, 16-7,33, 6,96, 3,75-3,84, 3,64, 3,56, 2,62-2,70, 1,53, 1,51, 0,70- 0,83, 0,43-0,51, 0,06-0,13. MS (ES+) m/z 434 (M+l). EXEMPLO 11.7
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2-TRIFLUOROMETILBENZIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5- 215 ΡΕ1648874 fluoro-2-trifluorometilbenzilo em vez de cloreto de 2-trifluorometilbenzilo para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (34 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,02, 7, 82- 7,92, 7,57-7,68, 7,00-7,09, 6,96, 3,79, 3,71, 3,50, 2,64, 1,64-1,78, 1,51, 0,94. MS (ES+) m/z 454 (M+l). EXEMPLO 11.8
(2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,4-DI-CLOROBENZIL)-PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 2,4-diclorobenzilo em vez de cloreto de 2-trifluorometilbenzilo para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (75 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,95-8,02, 7,44, 7,38, 7,23, 6,93, 3,70-3,77, 3,60-3,63, 3,54, 2,60-2,65, 1,50, 0, 74, 0, 45, 0, 08. MS (ES +) m/z 434 (M+l). EXEMPLO 11.9
(3—CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUO-RO—2—TRIFLUOROMETILBENZIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CAR— BOXÍLICO 216 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzilo em vez de cloreto de 2-tri-fluorometilbenzilo para reagir com (3-ciclopropilpropil)-amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (34 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 7,98, 7, 88, 7,55-7,65, 7,2, 6,93, 3,68-3,85, 3,50, 2,60, 1,70, 1,25, 0,65, 0,40, 0,09. MS (ES+) m/z 466 (M+l). EXEMPLO 11.10
SÍNTESE DE PENT-4—ENILAMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 11, apenas com as alterações necessárias para se utilizar cloreto de 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzilo em vez de cloreto de 2-trifluorometilbenzilo para reagir com pent-4-enilamida do ácido 6-piperazin-l-ilpiridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (17,3 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC1 3) δ 7,99, 7,92, 7, 77, 7,27, 7,11, 7,00, 5,91-5,78, 5,09-4 ,95, 4,08-3,65, 3,47- 3,27, 2,18-2,11, 1,75- -1,65. RMN de 3C (75 MHz, CDCI3) δ 166,1, 165,7, 162,9, 162,7, 160,2, 145,5, 138,0, 129,3, 129,6, 129,5, 116,7, 114,9, 114,8, 114,6, 112,4, 46,3, 44, 4, 41,2, 38,7, 31,1, 28,9 . MS (ES + ) m/z 466,3 (M+l) . ΡΕ1648874 217 EXEMPLO 12
SÍNTESE DE (3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-AMINOBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Hidrogenou-se a (3-metilbutil)amida do ácido 6-[4-(2-nitrobenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico (100 mg, 0,235 mmol) com 10 mg de Pd/C a 10 % como catalisador, à temperatura ambiente e sob 1 atm, durante 24 horas. Filtrou-se a mistura através de uma altura de celi-te. Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatogra-fia rápida (acetato de etilo) para se obter um sólido branco (83 % de rendimento) . RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 8,05, 7,86, 7,19-7,23, 7,10-7,13, 6,99, 4,40, 3,74-3,88, 3,50, 1,65-1, 75, 1,52, 0,94. MS (ES + ) m/z 397 (M+l). EXEMPLO 13
SÍNTESE DE ÉSTER 3,3-DIMETILBUTÍLICO DO ÁCIDO {6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN-3-IL}CARBÁMICO
Adicionou-se a uma solução de [4-(6-aminopirida-zin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometilfenil)metanona (200 mg, 0,57 mmol) em 10 mL de dioxano, cloroformato de triclorometilo (112,7 mg, 0,57 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente. Passados 30 minutos adicionaram-se 3,3-dimetilbutan-l-ol (175,5 mg, 1,71 mmol) e trietilamina 218 ΡΕ1648874 (57,6 mg, 0,57 mmol) e aumentou-se a temperatura até 80°C. Agitou-se a mistura durante 3 h sob N2, e depois concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (100 mL) , e lavou-se com HC1 1 N (2 x 20 mL) , com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) e finalmente com salmoura (2 x 20 mL). Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre Na2S04 anidro, concentrou-se, e depois purificou-se por cromatografia em coluna eluindo com hexano:acetato de etilo (a 1:2) . Obteve-se o produto sob a forma de um sólido branco (30 mg, 11 % de rendimento) . RMN de 1H (30 0 MHz, DMS0-d6) δ 10,38, 7, 89, 7, 83, 7, 77, 7,67, 7,54, 7, 47, 4, 14, 3,10-3,90, 1,55, 0,95. EXEMPLO 13.1
ÉSTER 2—CICLOPROPILETÍLICO DO ÁCIDO {6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZIN—3—ILICARBÂMICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 13, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2-ciclopro-piletanol em vez de 3,3-dimetilbutan-l-ol para reagir com [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-l-il](2-trifluorometil-fenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (8,3 % de rendimento) . RMN de *H (500 MHz, CDC13) δ 8,11, 7, 73, 7, 65, 7, 63, 7, 55, 7,36, 7, 04, 4,25, 3,95-4,02, 3,88-3,94, 3,61-3,65, 3,52-3,56, 3,32, 1,58, 0,71-0, 80, 0, 44-0,50, 0,05-0, 013. MS (ES + ) m/z 464 (M+l). 219 ΡΕ1648874 EXEMPLO 14
SÍNTESE DE (3—METILBUTIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4,4,4—TRIFLUORO—2—METILBUTIRIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3—CARBOXILICO
Agitou-se uma mistura de sal de TFA de (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol), ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico (47,8 mg, 0,31 mmol), 1,8-diazabiciclo- [5.4.0]undec-7-eno (77,8 mg, 0,51 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenozotriazole (41,4 mg, 0,31 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então a esta mistura 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (47,6 mg, 0,31 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois diluiu-se com acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) e por último com salmoura (2 x 20 mL) . Secou-se o extracto orgânico sobre Na2S04 anidro, concentrou-se, e depois purificou-se por cromatografia em coluna eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 1:2). Obteve-se o produto sob a forma de um sólido branco em flocos (80 mg, 75 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,07, 7, 85, 7, 01, 3,60-4, 00, 3,50, 3, 15, 2,80, 2,21, 1,70, 1,50, 1,25, 0,95. MS (ES+) m/z 416 (M+l). 220 ΡΕ1648874 EXEMPLO 14.1
(3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUO-RO-3-METILBUTYRIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 14, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4,4,4-tifluoro-3-metilbutírico em vez de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco em flocos (63 % de rendimento) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,07, 7, 85, 7, 00, 3,69-3,98, 3,67, 3,50, 3,00, 2, 71, 2,35, 1, 70, 1,50, 1,20, 0,95. MS (ES+) m/z 415 (M+l). EXEMPLO 14.2
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUO-ROBUTIRIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 14, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4,4,4-trifluorobutírico em vez de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metil-butírico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o com- posto em título sob a forma de um sólido branco em flocos (49 % de rendimento ) . RMN de (300 MHz , CDC13) δ r- 0 00 LO 00 r- 7,00, 3,91, 3, 82, 3, 72, 3,67, 3,50, 2,50-2,67, 1,70, 1,50, 0,95. MS (ES+) m/z 402 (M+l). 221 ΡΕ1648874 EXEMPLO 14.3
(3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(6-CLOROPIRI-DINO-2-CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 14, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 6-clo-ropiridino-2-carboxílico em vez de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco em flocos (12 % de rendimento) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7, 87, 7, 82, 7, 70, 7, 43, 7, 00, 3, 80-4, 00, 3,50, 1, 70, 1,53, 0,95. MS (ES + ) m/z 417 (M+l). EXEMPLO 14.4
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—METIL— CICLO—HEXANOCARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍ— LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 14, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 2-metil-ciclo-hexanocarboxílico em vez de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutirico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (60 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8, 08, 8, 00, 7, 00, 222 ΡΕ1648874 3,50-4, 00, 2,70, 2, 05, 1,20-1,90, 0,90, 0,75, 0, 45, 0, 10. MS (ES+) m/z 400 (M+l,). EXEMPLO 14.5
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(3—METIL— CICLO-HEXANOCARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 14, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 3-metilciclo-hexanocarboxílico em vez de ácido 4,4,4-trifluo-ro-2-metilbutírico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (27 % de rendimento). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,06, 7,99, 6,99, 3,89, 3,79, 3,65-3,72, 3,56, 2,55, 1,20-1,86, 0,99, 0,92, 0,75, 0, 47, 0, 10. MS (ES +) m/z 400 (M+l). EXEMPLO 14.6
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(4—METIL— CICLO-HEXANOCARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 14, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 4-metil-ciclo-hexanocarboxílico em vez de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do 223 ΡΕ1648874 ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (43 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ OO > 0 > 7,09, 7,05, 3,89, 3,79, 3,64-3,70, 3,56, 2, 40-2,60, OO OO \—1 1 LO \—1 1 0 LO \—1 1,62, 0,99, 0,91, 0,75, 0,48, 0,10. MS (ES+) m/z 400 (M+l). EXEMPLO 14.7
ÉSTER METÍLICO DO ÁCIDO 2—{4—[6-(2-CICLOPROPIL-ETILCARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZINO-l-CARBONIL}BENZÓICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 14, apenas com as alterações necessárias para se utilizar éster monome-tílico do ácido ftálico em vez de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutirico para reagir com (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-3-carboxilico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (97 % de rendimento). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 8,02-8,06, 7,96, 7, 88, 7, 60, 7, 48, 7, 30, 6,98, 3, 72-4, 02, 3,54, 3,33, 1,49, 0, 74, 0,45, 0, 08. MS (ES +) m/z 438 (M+l). EXEMPLO 14.8 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(3,3,3-TRIFLUORO—2—HIDROXI—2—METILPROPIONIL)PIPERAZIN—1—
IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 14, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ácido 3,3,3- 224 ΡΕ1648874
trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico em vez de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico para reagir com (3-metilbutil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (55 % de rendimento). p.f. 181-183°C. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,07, vo OO 7,01, 4,86, 3,92-3, 81, 3,55, 1,74, 1,51, 0,81-0,68, 0,46, 0,09. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,2, 163,1, 160,0, 145,4, 127,1, 126 ,3, 122,5 , 112,5, 76,8-75,6 (q, J = 117 Hz, C-19F), 44,6, 39 ,7, 35,3, 20,5, 8,5, 4,8. MS (ES + ) m/z 416 (M+l). EXEMPLO 15
SÍNTESE DE (2—CICLOPROPIL—2—HIDROXIETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDA-ZINO-3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (58 mg, 0.24 mmol) em 10 mL de DMF, 1,8-diazabici-clo[5.4.0]undec-7-eno (0,109 g), piperazin-l-il-(2-trifluo-romet ilf enil) metanona (86,7 mg, 0,33 mmol) e BU4NI (4 mg, 0,01 mmol). Aqueceu-se a mistura a 80°C de um dia para o outro. Adicionou-se-lhe água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 15 mL). Lavou-se a fase orgânica com HC1 diluído, e em seguida com uma solução de bicarbonato de sódio e com salmoura, depois secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de diclorometano e purificou-se por cromatografia em coluna 225 ΡΕ1648874 eluindo com acetato de etilo para se obter o produto sob a forma de um sólido branco (35,5 mg, 32 % de rendimento) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8,24, 8, 02, 7, 73, 7,58, 7,34, 6,98, 4,04, 3,85, 3,52, 3,33, 3,10, 2,60-2,41, 0,95, 0,52, 0,32. MS (ES+) m/z 464,3 (M+l). EXEMPLO 15.1
ÉSTER METÍLICO DO ÁCIDO 4-METIL-2-({6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]—PIRIDAZINO—3—CARBONIL}— AMINO)PENTANÓICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar éster metílico do ácido 2-[(6-cloropiridazino-3-carbonil)amino]-4-metil-pentanóico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (36 % de rendimento ) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,16, O OO 7, 85, 7,66-7, 53, 7,28, O o r- 82-4, 77, 4, 14 -3,68, 3,58- 3,51, 1,83-1,60, 1,03-0,95. EXEMPLO 15.2
CICLOPROPILMETILAMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO 226 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar ciclopropilme-tilamida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiri-dazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (31 % de rendimento) . RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 8,16-7, 88, 7, 75, 7, 68-7, 46, 7, 18, 7, 00, 4, 17-3,64, 3,21-3,12, 1, 07-1, 00, 0,61-0, 44, 0,26-0,20. EXEMPLO 15.3
[2—(4—METOXIFENIL)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [2-(4-meto-xifenil)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (12 % de rendi mento) . RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 04, 7, 93, 7, 74 7,63, 7,56, 7,36, 7,12, 6,92, 6,81, 4,08-3,46, 3,33, 2,87. 227 ΡΕ1648874 EXEMPLO 15.4
(3—FENILPROPIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)-PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-fenil-propil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxilico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (15 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 8,05, 7,93, 7,74, 7,63, 7,56, 7,39, 7,29 -7,13, 6,92, 4, 12-3,29, 2,68, 2,02- 1,83 . EXEMPLO 15.5
[2—(4—CLOROFENOXI)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6—[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO de rendimento).
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [ 2-(4-clorofeno-xi)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxilico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloro-piridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (13 % 228 ΡΕ1648874 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,27, 8,05, 7, 74, 7, 64, 7, 57, 7,37, 7,25-7,20, 7,00, 6,85-6,82, 4,02-3,32. EXEMPLO 15.6
[2—(4—FLUOROFENOXI)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [2-(4-fluoro-fenoxi)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)-metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (49 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,28, 8,05, 7,74, 7,63, 7,56, 7,35, 7,03-6,92, 6,87-6,81, 4,02-3,30. EXEMPLO 15.7
[2—(2,4—DIFLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [2-(2,4- com difluorofenil)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir 229 ΡΕ1648874 piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (33 % de rendimento), p.f. 179-181°C. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,04, 7,91, 7,75, 7,61, 7,37, 7,30-6,89, 4,09-3,66, 3,38- 3,32, 2,88. MS (ES+) m/z 520 (M+l). EXEMPLO 15.8
(3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUO-ROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3,3-dimetil-butil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiri-dazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-tri-fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (17 % de rendimento) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,05, 7, 83-7, 72, 7,64, 7,57, 7,38, 6,98, 4,09-3,66, 3,50-3,45, 3,37-3,34, 1,57-1,52, 0,96. MS (ES+) m/z 464,6 (M+l). EXEMPLO 15.9
(2—FENILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com 230 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar (2-fenilciclo-propilmetil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (25 % de rendi mento) . RMN de λ¥ί (400 MHz, CDC13) δ 8,09-8, 03, 7, 76, 7, 64, 7,57, 7,36, 7,28-7,21, 7,17-7,12, 7,07-6,96, 4,09-3,32, 1,92-1, 86, 1,47-1,38, 1,01-0,96. MS (ES + ) m/z 510,4 (M+l). EXEMPLO 15.10 (3—CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-
TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-ciclopropil-propil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxilico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (28 % de rendi- mento). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,04, 7, 89, 7, 73, 7,65, 00 LO 7,38, 6,99, 4,08-3,67, 3,54-3,46 , 3,39-3,31,
1,77-1,66, 1,34-1,23, 0,72-0,62, 0,45-0,36, 0,06-0,04. MS (ES+) m/z 462,2 (M+l). 231 ΡΕ1648874 EXEMPLO 15.11
ÉSTER T-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-[6-(2-CICLOPROPIL-ETILCARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZINO-l-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-ciclopro-piletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com éster t-butílico do ácido piperazino-l-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (47 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,04-7,95, 6,97, 3,62-3,54, 1,59-1,44, 1,34-1,23, 0,72-0,62, 0,45-0,36, 0,06-0,04. MS (ES+) m/z 376,3 (M+l). EXEMPLO 15.12
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4—(TETRA—Hl— DROFURANO—2—CARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ— LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-ciclopro-piletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(tetra-hidrofurano-2-il)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (47 % de 232 ΡΕ1648874 rendimento). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,12-7,88, 6,97, 4,64-4,60, 3,93-3,42, 2,56-2,35, 2,10-1,93, 1,52-1,38, 0,84-0,62, 0,50-0,38, 0,17-0,05. MS (ES+) m/z 374,3 (M+l). EXEMPLO 15.13
[2—(3—FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2— TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [2-(3-fluo-rofenil)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxilico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (71 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7,93, 7,74, 7,64-7,56, 7,37-7,35, 7,26-7,24, 7,01-6,90, 4,10-4,03, 3,89-3,70, 3,36-3,33, 2,92. EXEMPLO 15.14
[2-(4-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [2-(4-fluo- 233 ΡΕ1648874 rofenil)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (59.8 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,05, 7, 92, 7, 72-7, 76, 7,66- 7, 54, 7,38-7,34, 7, 20-7, 14, 7, 0-6,94, 4, 10-4, 02, 3,92-3, 84, 3,80-3,68, 3,37-3,36, 2,90. EXEMPLO 15.15
[2-(2-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2— TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [2-(2-fluoro-fenil)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (70,7 % de rendimento). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 04, 7,95, 7, 75-7, 72, 7,63, 7,55, 7,36, 7,22-7,15, 7,05-6,97, 4,07-4,02, 3,89-3,83, 3,79-3,67, 3,35-3,32, 2,96. EXEMPLO 15.16
[2-(4-CLOROFENIL)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO 234 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [2-(4-cloro-fenil)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó amarelo claro (46,5 % de rendimento). RMN de (500 MHz, CDC13) δ 8,10, 7,95, 7,75, LO LD 7,58, 7,35, 7,25, 7, 15, 7, 00, 4, 10, 3,95- -3,66, 3,38, 2,90. EXEMPLO 15.17
[2-(3-CLOROFENIL)ETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar [2-(3-cloro-fenil)etil]amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó amarelo claro (59,6 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8, 05, 7,94, 7,75, 7,64, 7,57, 7, 37, 7, 26, 7, 24-7, 19, 7, 12, O O r- 4,10, 3,95- 3,66, 3,38, 2,90. 235 ΡΕ1648874 EXEMPLO 15.18
(2-FENILPROPIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-fenilpro-pil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (63,2 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 7,97, 7, 80, 7, 68, 7, 57, 7, 50, 7,30, 7,24, 7,20-7,12, 6,92, 3,98, 3,80, 3,74-3,60, 3,53, 3,28, 3,00, 1,28. EXEMPLO 15.19
(2-BIFENIL-4-Í1-ETIL)AMIDA DE ÁCIDO 6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-bifenil-4-il-etil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiri-dazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (63,2 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8, 07, 7, 98, 7, 76, 7, 64, 7, 60- 236 ΡΕ1648874 7, 52, 7, 44, 7,38-7,30, 7, 00, 4, 06, 3,88, 3, 82-3,68, 3,36, 2,98. EXEMPLO 15.20
(3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—TRIFLUOROME— TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-metil-butil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiri-dazino-3-carboxilico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (63,2 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz , CDC13) δ 8,05, 7,98, 7,75, 7,64, 7,57, 7,37, 7,00 , 4,06, 3,89, 3,82-3,64, 3,49, 3,36, 1,70, 1,50, 0,95. EXEMPLO 15.21
(4—HIDROXIBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (4-hidro-xibutil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil) amida do ácido 6- cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1- 237 ΡΕ1648874 il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (30 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ OO r- LO O OO LO r- 7,63, 7,57, 7,37, 6 ,99, 4,06, 3, 88, 3, 82- 3,67, 3,52, 3,36, 1,70 . EXEMPLO 15.22
(2-HIDROXI-2-FENILETIL)AMIDA DO ÁCIDO (R)-6-[4-(2-TRIFLU0R0METILBENZ0IL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-hidroxi-2-feniletil)amida do ácido (R)-6-cloropiridazino-3-carbo-xilico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (64,5 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,28, 8,05, 7,76, 7,64, 7,58, 7,44-7,32, 7,29, 7,00, 4,96, 4,08, 3,92-3,68, 3,61, 3,36. EXEMPLO 15.23 (2—HIDROXI—2—FENILETIL)AMIDA DO ÁCIDO (S)-6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBO-
XILICO 238 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-hidroxi-2-feniletil)amida do ácido (S)-6-cloropiridazino-3-carbo- xilico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com pipe-razin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (64,5 % de rendimento). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,28, 8,05, 7,76, 7,64, 7,58, 7,44-7,32, 7,29, 7,00, 4,96, 4,08, 3,92-3,68, 3,61, 3,36. MS (ES+) m/z 500 (M+l). EXEMPLO 15.24
ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 4—({6—[4—(2—TRIFLUOROME— TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBONIL}AMINO)BUTÍRICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar éster etílico do ácido 2-[(6-cloropiridazino-3-carbonil)amino]butírico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloro-piridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (37,8 % de rendimento). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 8,05, 7,96, 7, 75, 7,65, 7,57, 7,37, 7,00, 4,16-4,04, 3,92-3,70, 3,56, 3,36, 2,40, 1,25. MS (ES+) m/z 494 (M+l). ΡΕ1648874 239 EXEMPLO 15.25
(3-HIDROXI—4,4—DIMETILPENTIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBO— XÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxi-lico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (39 % de rendimento). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 8, 18, 8, 05, 7, 74, 7, 63, 7, 56, 7,36, 6,99, 4,05, 3,92-3,67, 3,45-3,32, 3,26, 1,76, 1,55, 0,88. MS (ES+) m/z 494 (M+l). EXEMPLO 15.26
(3—HIDROXI—3—METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-hidroxi-3-metilbutil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em 240 ΡΕ1648874 título sob a forma de um pó branco (46,4 % de rendimento). RMN de *H (500 MHz, CDC13) δ 8,30, 8, 05, 7, 75, 7, 65, 7, 57, 7,37, 6,98, 4,06, 3,88, 3,81-3,69, 3,64, 3,40-3,32, 1,80, 1,64, 1,30. MS (ES+) m/z 466 (M+l). EXEMPLO 15.27
(2—ETOXIETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—TRIFLUOROME— TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-etoxietil)-amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropirida-zino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-tri-+fluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (24,8 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8, 18, 8, 07, 7, 76, 7,65, 7,58, 7,38,
7,00, 4,07, 3,90, 3,83-3,65, 3,60, 3,52, 3,36, 1,20. MS (ES+) m/z 452 (M+l). EXEMPLO 15.28
PENTILAMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBEN-ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar pentilamida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2- 241 ΡΕ1648874 ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluoro-metilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (94 % de rendimento), p.f. 123-125°C. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,03, 7, 85, 7,62, 7,54, 7,35, 6,97, 4,06-3,99, 3,91-3,69, 3,44, 3,33, 1,62-1,55, 1,37-1,33, 0,95-0, 81, RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,6, 162,9, 160,0, 145,5, 132,4, 129,5, 127,2, 127,1, 126,9-127,8, 112,5, 77,2, 46,4, 44,6, 44,4, 41,3, 39,4, 29,3, 29, 1, 22, 4, 14, 0. MS (ES + ) m/z 450,2 (M+l), 472,2 (M+Na) . EXEMPLO 15.29
(2-HIDROXI-3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6— [4— (2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido castanho (75 % de rendimento), p.f. 236-240°C. RMN de XH (300 MHZ, CDC13) δ 7,90, 7,83-7,79, 7,75-7,73, 7,69-7,65, 7,54-7,52, 7,30, 4,29, 3,91-3,73, 3,43-3,32, 3,20-3,11, 2,81, 2,77, 0,95. MS (ES+) m/z 480 (M+l). 242 ΡΕ1648874 EXEMPLO 15.30
(2—HIDROXI—3,3—DIMETILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5—FLUORO—2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZI-NO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(5-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido castanho (51 % de rendimento), p.f. 186-189°C. RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 8,20, 8,04, 7,75, 7,22, 7,07, 6,98, 4,06-3,98, 3,91-3,71, 3,47-3,23, 2, 45, 0,96. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 166,3, 164,1, 160,1, 160,0, 130,1, 127,2, 116,9, 116,6, 115,0, 114, 7, 112,4, 79,4, 46,4, 44, 5, 44, 3, 41,9, 41,3, 34, 4, 25,7. MS (ES+) m/z 498 (M+l). EXEMPLO 15.31
(2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-METILCICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-ciclo-propiletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico 243 ΡΕ1648874 em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-metilciclopropil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (88 % de rendimento) . RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 177, 1, 163,5, 159,5, 144,9, 131,3, 126,4, 115,1, 49,7, 45,2, 39,5, 37,5, 37,2, 35,3, 34,6, 29,9, 28,5, 26,5, 23,4, 8, 6, 4,2. MS (ES + ) m/z 360 (M+3). EXEMPLO 15.32
PENTILAMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar pentilamida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclo-propil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(5-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em títu- lo sob a forma de um sólido branco (31 % de rendimento) p.f. 162-164°C. RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7, 87 7,24, 7, 07, 6,99, 4, 08-3,99, 3,90-3, 66, 3,45, 3,35, 1,65 1,55, 1,37-1,30. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 166,1, 162,9 160,0 , 145,7, 129,7, 127,2, 116,9, 116,6, 115,0, 114, 7 112,6 , 77,2, 46,4, 1—1 3, 39,4, 29,3, 29,1 22,4, 14,0. 244 ΡΕ1648874 EXEMPLO 15.33
(4-METILPENTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (4-metilpen-til)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloro-piridazino-3-carboxilico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco (36 % de rendimento) . p.f. 43-45°C. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 7, 71, 7, 66-7, 52, 7,34, 6,96, 4, 06-3,98 , 3,8 7-3 ,68, 3,63, 3,53, 3,19, 3, 25, 3,09, 1,65- 1,5E 3, 1,36- -1,33, i, 26-1 ,12, 0, 85. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,6, 166, 9, 166, 2, 159 ,0, 158,9, 149 ,5, 149,4 , 134, 4, 132,4, 129, 5, 129, 2, 127 ,2, 126,9, 126 ,8, 112,6 , 112, 5, 51,4, 48,8, 46 ,4, 44,7, 44,4, 41,3, 37 ,8, 34,8, 34,0, 29, 7, 29,0, 28, 7, 27, 1 , 26,7, 22,5, 22,3, 14 ,0, 13,9. MS (ES+) m/z 464,2 (M+l), 486,2 (M+Na). EXEMPLO 15.34
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-metil-butil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez 245 ΡΕ1648874 de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloro-piridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(5-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (28,3 % de rendimento) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,05, 7, 86, 7, 78-7, 75, 7,28-7,22, 7,12-7,08, 7,02, 4,08-4,01, 3,91-3,86, 3,82- 3,68, 3,55-3,46, 3,38, 1,73-1,65, 1,56-1,48, 0,94. EXEMPLO 15.35
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(4-FLUORO-2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-metilbutil)-amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropirida-zino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (63,8 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,08, 7,85, 7,48- 7,46, 7,41-7,32, 7,02, 4,08-4,05, 3,95-3,88, 3,80-3,68, 3,52-3,45, 3,35, 1,73-1,68, 1,51, 0,94. EXEMPLO 15.36
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-FLUORO-6-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO 246 ΡΕ1648874
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-metil-butil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiri-dazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(6-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (16,8 % de rendimento) . RMN de (400 MHz, CDC13) ,δ 8,06, 7,85, 7,57-7,55, 7, 39-7, 36, 7, 01, 4,04-3,94, 3,86 -3,79, 3,49, 3,44-3,36, 1,73-1,68, 1,52, 0, 94. EXEMPLO 15.37
(3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,6-DIFLUORO-BENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-metilbutil)-amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxilico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropirida-zino-3-carboxilico para reagir com piperazin-l-il-(2,6-difluorofenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (42,2 % de rendimento) . RMN de ''"H (400 MHz, CDCls) δ 8, 07, 7, 85, 7, 44-7,38, 7,03-6,97, 4, 0- 3,99, 3,86-3,83, 3,52-3,48, 1,73-1,67, 1,51, 0,94. ΡΕ1648874 247 EXEMPLO 15.38
(2—CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2,2,3,3-TETRAMETILCICLOPROPANECARBONIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDAZINO-3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-ciclopro-piletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil) amida do ácido 6- cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (35 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,07,8,01, 7,01, 3,91-3,89, 3,81-3,65, 3,57, 1,21, 1,19, 0,79-,072, 0,49- 0,46, 0,11-0,10. MS (ES + ) m/ z 400 (M+l). EXEMPLO 15.39
(2—METILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍ— LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-metilciclo-propilmetil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em 248 ΡΕ1648874 titulo sob a forma de um sólido branco (26 % de rendimento). RMN de (500 MHz, CDC13) δ 8,06, 7,96, 7, 75, 7,65, 7,58, 7,38, 7,01, 4 ,04-4,10, 3, 86-3,93, 3,69-3,83, 3,25-3,42, 1,12, 1,05, 0, 71-0,80, 0, 64-0,72, 0,39-0,45, 0,25-0,30. MS (ES+) m/z 448 (M+l). EXEMPLO 15.40
ÉSTER Γ-BUTÍLICO DO ÁCIDO 4—[6—(3—METILBUTIL— CARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZINO-l-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-metil-butil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiri-dazino-3-carboxílico para reagir com éster t-butílico do ácido piperazino-l-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (83 % de rendimento). RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8, 03, 7, 86, 6,97, 3,75, 3,56-3,63, 3,49, 1,65-1,76, 1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 378 (M+l). EXEMPLO 15.41
(2—CICLOBUTILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUO-ROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (2-ciclo-butiletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em 249 ΡΕ1648874 vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (47 % de rendimento) . RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 8,02, 7, 74, 7, 73, 7,57, 7, 35, 6,98, 4, 03, 3 ,89-3,66, 3,40-3,31, 2,36, 2,09-2,00, 1, 92- 1,57. RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 167 ,6, 134,3, 132 , 4, 129.5, 127,2, 127,0, 126,9, 126,8, 126,7, 125,5, 121,8, 112.6, 46,4, 44,6, 44,5, 41,3, 37,6, 36,5, 33,7, 28,3, 18.6, MS (ES+) m/z 462,3 (M+l). EXEMPLO 15.42
HEXILAMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar hexilamida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluoro-metil-fenil)metanona, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (35 % de rendimento). RMN XH (300 MHz, CDCI3) δ 8, 02, 7, 85, 7,72, 7,56, 7,34, 6,97, 4, 00, 3,90-3,64, 3 00 LO 1—1 00 CM 00 1 00 1,29, LO 00 0 RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167, 6, 162,9, 160, 0, 145,5, 134,3, 132,8, 129,5, 127,6, 127,2, 126,9, 125,4, 46,4, 44,6, 44,4, 41,3, 39,4, 31,5, 29,5, 26,6, 22,6, 14, 0. MS (ES +) m/z ( %) 464 (M+l). 250 ΡΕ1648874 EXEMPLO 15.43
(3—CICLOBUTILPROPIL)AMIDA DO ÁCDO 6-[4-(2-TRIFLU-OROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (3-ciclobu-tilpropil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6- cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (28 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,03, LO 00 r- 7,73, 7,57, 7,34, 6,99, 4,05, 3,89-3,65, 3,45, 3,33, 2,27, 03 03 \—1 1,76, 1 oo LO \—1 1,39. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167, 6, 162, 8, 159,9, 145.4, 134,2, 132,4, 129,5, 127,2, 126,9, 126,7, 112,7, 46.4, 44, 6, 44,5, 41,2, 39,4, 35, 7, 34, 1, 28,3, 27, 2, 18,4. MS (ES+) m/z 475,9 (M+l). EXEMPLO 15.44
HEPTILAMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar heptilamida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluoro- 251 ΡΕ1648874 met il· -fenil) metanona, obteve-se 0 composto em título sob a forma de um pó branco (41 % de rendimento). RMN XH (300 MHz, CDCI3) δ 8,05, 7, 85, 7, 72, 7,58, 7,34, 6,98, 4,03, 3,94-3,64, 3,47-3,28, 1,58, 1,32-1,25, 0,84. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,6, 162,9, 160, 0, 145,5, 134,3, 132,4, 129,5, 126,9, 126,3, 125,4, 121,8, 112,6, 46,4, 44,5, 41,3, 39.4, 31,7, 29,6, 29,0, 26,9, 22,6, 14,1. MS (ES + ) m/z 478,2 (M+l) . EXEMPLO 15.45
(4—CICLOPROPILBUTIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 15, apenas com as alterações necessárias para se utilizar (4-ciclo-propilbutil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico em vez de (3-ciclobutilpropil)amida do ácido 6-cloro-piridazino-3-carboxilico para reagir com piperazin-l-il-(2-trifluorometil-fenil)metanona, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (21 % de rendimento) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 8, 03, 7, 86, 7, 72, 7, 58, 7,34, 6,98, 4,05, 3,89-3,62, 3,48-3,31, 1,64-1,41, 1,20, 0,60, 0,39-0,30, -0, 04. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167, 6, 162,9, 160,0, 145,4, 134,3, 132,4, 129,5, 127,2, 126,9, 126,7, 125, 4, 121,8, 112,6, 46,4, 44, 6, 44, 4, 41,2, 39,5, 34, 4, 29.4, 27,0, 10,7, 4,4. MS (ES+) m/z 476,1 (M+l). ΡΕ1648874 252 EXEMPLO 16
SÍNTESE DE ÁCIDO 4—METIL—2—({6—[4—(2—TRIFLUOROME— TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBONIL}AMINO)PEN-TANÓICO
Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de litio (25 mg, 0,595 mmol) a uma solução de éster metilico do ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin- 1- il]piridazino-3-carbonilo}amino)pentanóico (130 mg, 0.256 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e água (1.5 mL) , agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas, removeu-se o THF por evaporação, ajustou-se o pH do resíduo com ácido cítrico a 5 % a cerca de 6, e diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura, secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se para se obter o ácido 4-metil- 2- ({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1- il]piridazino-3-carbonilo}amino)pentanóico (94 mg, 74 %). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 17, 8,02, 7, 78, 7, 66-7, 53, 7,38, 6,99, 6,72, 4,88-4,73, 4,25-3,60, 3,44-3,21, 1,79- 1,06, 1,33-1,19, 1,03, 0,99. EXEMPLO 17
SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—{4—[1—(2—TRIFLUOROMETILFENIL)ETIL]PIPERAZIN-l-IL}—PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Adicionou-se isopropóxido de titânio (0,6 mL, 2,0 253 ΡΕ1648874 mmol) a uma solução de 2-(ciclopropiletil)amida do ácido 6-piperazin-l-il-piridazino-3-carboxílico (282 mg, 1,02 mmol) e 2-(trifluorometil)acetofenona (0,23 mL, 1,53 mmol) em THF (3 mL). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (130 mg, 1,96 mmol), e continuou a agitar-se durante mais 13 horas. Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (2,0 mL, 1,0 M) . Depois de se agitar durante 5 minutos à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 mL), e depois lavou-se com água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 anidro e concentrou-se. Uma purificação por cromatografia rápida proporcionou (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6 — {4 — [1-(2-trifluorometilfenil)etil]piperazin-l-il}-piridazino-3-carboxílico (126 mg). Dissolveu-se este produto em CH2C12 (2 mL) e adicionou-se uma solução de HC1 em éter (7 M, 0,2 mL, 1,4 mmol). Manteve-se esta mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Separou-se o precipitado branco por filtração e lavou-se com éter e secou-se em vazio para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (104 mg, 21 % de rendimento), p.f. 158-163°C. RMN de XH (300 MHz, DMS0-d6) δ 12, 10, 8, 81, 8,67, 7,90-7, 81, 7,64, 7,40, 4,70-2,85, 1,69, 1,38, 0,72-0,58, 0,40-0,32, 0,023- 0,02. MS (ES+) m/z 374,3 (M+1-HC1). EXEMPLO 18
SÍNTESE DE (2—OXO—2—FENILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO 254 ΡΕ1648874
Adicionou-se a uma solução de (2-hidroxi-2-feniletil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico (0,517 g, 1,03 mmol) em diclorometano (10 mL) , l,l,l-triacetoxi-l,l-di-hidro-1,2-benziodoxol-3 (líí)-ona (0,53 g) numa só porção, sob agitação, arrefecendo a mistura com um banho de água fria durante 15 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 horas, diluiu-se a mistura reaccional com éter dietílico (20 mL). Verteu-se a mistura sobre uma solução de tiossulfato de sódio (1,176 g, 7,44 mmol) numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (29 mL). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 15 mL) e com água (2 χ 15 mL) . Depois extraiu-se o conjunto das águas de lavagem com acetato de etilo (2 χ 80 mL) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2SC>4 e filtrou-se, removeu-se então o solvente em vazio. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna, que se eluiu sequencialmente com hexano:acetato de etilo (a 1:1), hexano: acetato de etilo (a 1:2) e acetato de etilo puro. Obteve-se o produto sob a forma de um pó branco (0.261 g, 51 % de rendimento) . p.f. 196-198°C. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8, 72, 7, 97-8, 06, 7, 74, 7, 47-7,66, 7,36, 6,99, 4, 96, 4, 02-4, 11, 3, 70-3,92, 3,27-3,42. RMN de 13C (CDCI3) δ 193, 4, 167, 7, 163, 4, 160, 0, 145, 1, 134,6, 134,2, 134,0, 132,4, 129,6, 128,9, 128,0, 127,2, 126,9, 126,8, 112,3, 46,4, 44, 7, 44, 4, 41,3. MS (ES +) m/z 498 (M+l). 255 ΡΕ1648874 EXEMPLO 19
SÍNTESE DE ÉSTER l-FENIL-2-({6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBONILJAMINO)-ETÍLICO DO ÁCIDO ACÉTICO
Adicionou-se a uma solução de (2-hidroxi-2-fenil-etil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)pipera-zin-l-il]piridazino-3-carboxílico (50 mg, 0,1 mmol) em clorofórmio (2 mL) , anidrido acético (0,25 mL), trietilamina (0,25 mL) e 4-dimetilaminopiridina (18 mg). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 6 horas, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (100 mL), lavou-se com água (3 χ 10 mL) e secou-se sobre Na2S04. Obteve-se o produto em bruto depois de se remover solvente e purificou-se por cromatografia em coluna eluindo sequencialmente com hexano: acetato de etilo = 1:1 e 1:2 para se obter um pó branco (49,6 mg, 91,5 % de rendimento) . RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 8, 10, 8,04, 7, 75, 7, 65, 7, 57, 7, 40-7, 28, 7, 00, 5,92, 4,07, 3,98, 3,90, 3,82-3,68, 3,36, 2,10. MS (ES+) m/z 508 (M+l). EXEMPLO 19.1
ÉSTER 1,l-DIMETIL-3-({6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBEN— ZOIL)PIPERAZIN—1—IL]—PIRIDAZINO—3—CARBONIL}AMINO)PROPÍLICO DO ÁCIDO ACÉTICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 19, apenas com 256 ΡΕ1648874 as alterações necessárias para se utilizar (3-hidroxi-3-metilbutil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico em vez de (2-hidroxi-2-feniletil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico para reagir com anidrido acético, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (80 % de rendimento) . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,05, 8, 01, 7, 75, 7, 65, 7, 57, 7,37, 6,99, 4,06, 3,88, 3,81-3,67, 3,58, 3,36, 2,06, 2,01, 1,52. MS (ES+) m/z 508 (M+l). EXEMPLO 20
SÍNTESE DE (2—ΜΕΤΟΧΙ—3,3—DIMETILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDA-ZINO-3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de (2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico (81,6 mg, 0,17 mmol) em THF (1.0 mL) , hidreto de sódio (5,0 mg, 0,19 mmol) , e em seguida iodeto de metilo (15 mL, 0,26 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas e depois removeu-se o solvente. Diluiu-se o material gomoso com diclorometano (5 mL) , lavou-se com água (2x2 mL), secou-se sobre MgS04 e separou-se o sólido por filtração. Depois removeu-se o solvente até à secura, submeteu-se o material em bruto a uma cromatografia em coluna eluindo sequencialmente com acetato de etilo:hexano 257 ΡΕ1648874 (a 1:1) e acetato de etilo, para se obterem 25,3 mg (30 %) do produto sob a forma de um sólido, p.f. 65-68°C. RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 7, 73-7, 69, 7, 62, 7, 53, 7,33, 6,98- 6,93, 4, 18- -3,59, 3, 48 , 3, 41 , 3 ,37-3 ,26, 3,18, 3,03 -2, 98 KD r^· \—1 0,98, 0, 75. RMN de 13 C (75 MHz, CDCI3) δ 167,6, 166 ,4 158,9, 149, 8, 149,3, 134, 3, 132,4, 129,5, 129,4, 129 ,3 129,1, 127, 2, 126 ,9-126,7, 1 12, 7, 88 ,1, 61,7, 61,4, 52 ,7 52,0, 46,4, 44 ,7, 44, 6 , 44, - 5, 44 ,4, 41,3, 41,2, 40,5, 35 ,8 35,3, 35, 0, 26 ,0, 25, 9 , 25, .7. MS (ES + ) m/z 508 (M+l). EXEMPLO 21 SÍNTESE DE (2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[3,5-DIMETIL-4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN—1—
IL]PIRIDAZINO—3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de (2-ciclopropil-etil)amida do ácido 6-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)piridazi-no-3-carboxílico (0,40 g, 1,33 mmol) em diclorometano (15 mL), di-isopropiletilamina (0,34 g, 0,46 mL, 2,66 mmol), e em seguida cloreto de 2-trifluorometilbenzoilo (0,31 g, 0,22 mL, 1,46 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução reaccional durante 16 horas e verteu-se sobre água fria (10 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (50 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 10 mL) e secou-se sobre MgSCh. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado em vazio. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo (100 %) para se obterem 0,18 g de um sólido incolor 258 ΡΕ1648874 (28 % de rendimento ) . RMN de XH (3 C 10 MHz, CDCI3) δ 8, 03 7,91, 7, 70, 7,63- -7, 49, 7,. 32, 6, 99- 6,95, 5, 00,4,39 -4, 22 3,64, 3,55- -3, 47, 3, 39-3,17 f 1,51 -1, ,38, 1, ,24-1,14, 0, 76 0,67, 0,42, o, 05. RMN de 13C (75 ML lz, CDC13) δ 168,0, 163 ,0 160,9, 144, 9, 132 :,3 , 131,9 f 129, 4, 129,3, 127,2, 127 ,0 126,8, 111, 5, 50, 4, 49,1, 48 ,7, 48, r 5, 48, 2, 45,5, 45 ,3 39,6, 34,6, 20 ,2, 19, ,5, 8,6, 4 ,2. EXEMPLO 22
SÍNTESE DE PENTILAMIDA DO ÁCIDO 6-[2,5-DIMETIL-4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma mistura de pentilamida do ácido 6-cloropiridazino-3-carboxílico (304 mg, 1,00 mmol) em 2-propanol (12 mL) , 2,5-dimetilpiperazina (1,37 g, 12,0 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 dias. Adicionaram-se mais 0,25 g de 2,5-dimetilpiperazina e adicionou-se 1,0 mL de trietilamina à mistura reaccional e continuou a adicionar-se durante mais 24 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, removeu-se o solvente por evaporação num evaporador rotativo. Adicionou-se a uma solução em diclorometano do material em bruto (20 mL) uma solução de cloreto de 2-trifluorometilbenzoílo (0,63 g, 3,00 mmol) em diclorometano (20 mL) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a fase orgânica com diclorometano (50 mL) e depois lavou-se com HC1 a 10 %, 259 ΡΕ1648874 secou-se sobre MgS04. Depois de uma filtração, concentrou-se o filtrado em vazio. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo (a 100 %) para proporcionar 300 mg (31 % de rendimento) do produto sob a forma de um sólido incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 7, 74-7, 43, 7, 36-7, 24, 5, 17-5, 04, 4, 91-4, 79, 4,52, 4,52, 3,68-3,57, 3,54-3,44, 3,39-3,11, 2,93, 2,85- 2,71, 1,36-1,31, 1,27-1,15, 1,23-1,05. EXEMPLO 23
SÍNTESE DE ÁCIDO 2-{4-[6-(2-CICLOPROPILETIL-CARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZINO-l-CARBONILJBENZÓICO
Adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,066 g, 1,57 mmol) a uma solução de éster metílico do ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazino-l-carbonilJbenzóico (0,230 g) em tetra-hidro-furano (10 mL) e água (5 mL) , agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o THF em vazio, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL), neutralizou-se por adição de uma solução a 5 % de HC1, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo a partir de diclorometano e hexanos para se obterem 0,107 g do composto em título (42 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,67, 9,07-7,87, 7,54, 7,41, 7,26-7,24, 6,95, 4,12-3,27, 1,55-1,40, 0, 77-0,64, 0,50-0, 34, 0, 13-0,01. RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 170, 7, 168,2, 163,2, 159,9, 145, 0, 137, 7, 260 ΡΕ1648874 133.1, 131,2, 129,2, 127,9, 127,2, 126,6, 112,6, 46,2, 44.1, 41,4, 39,7, 34,4, 8,6, 4,2. MS (ES+) m/z 424,2 (M+l). EXEMPLO 24
SÍNTESE DE 2,2-(DIMETILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDA-ZINO-3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução de ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxi-lico (1,00 mmol) em diclorometano (20 mL) , di-isopropil-etilamina (0,8 mL, 4,60 mmol), hidrato de 1-hidroxiben-zotriazole (0,203 g, 1,50 mmol) e cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodi-imida (0,384 mg, 2,00 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos, e depois adicionou-se 2,2-(dimetilciclopropil)metilamina (0,149 mg, 1,5 mmol). Continuou a agitar-se durante mais 24 h. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano (100 mL) , lavou-se sequencialmente com água e com salmoura, depois secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se. Uma purificação por cromatografia rápida sobre silicagel (acetato de etilo) e uma recristalização a partir de acetato de etilo e hexanos proporcionou o composto em titulo (0, 089 g, 19 %) . p.f. 132-134°C. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 8, 06-8, 02, 1,90-7, 80, 7, 75, 7,64-7,52, 7,34, 6,98, 4, 05-3,33, 1, 11, 1, 04, 0, 89-0, 79, 0,50-0, 46, 0, 16-0,13. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167, 6, 162,7, 159,9, 145, 4, 134, 2, 132,3, 129,5, 127,2, 126,8, 125,4, 121,8, 112,5, 46,3, 261 ΡΕ1648874 44, 6, 44, 4, 40,5, 27, 1, 23,5, 19,9, 18,7, 15, 9; MS (ES + ) m/z 462 (M+l). EXEMPLO 24.1
(2—TIOFEN—2—IL—ETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 24, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2-tiofen-2-il-etilamina em vez de 2,2-(dimetilciclopropil)metilamina para reagir com ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (40 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,01, 7, 73, 7, 58, 7,34, 7, 12, 6,98, 6,90, 07 OO 4, 03, 3,89-3, 55, 3, 33, 3, 12 • RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167, 6, 163, 1, 160 ,0, 145, 2, 141 ,1, 13 4,2, 132,4 , 129, 5, 127, 2, 127, o, 126 ,9, 125, 3, 123 ,9, 12 1, 8, 112,5 , 46,4 , 44,6, 44,4, 41, 3, 40, 9, 30 ,9 . MS (ES + ) m/ z 490,0 (M+l). EXEMPLO 24.2
(6—CLOROPIRIDAZIN—3—IL) AMIDA DO ÁCIDO 6— [4— (2— TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 24, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 3-amino-6- 262 ΡΕ1648874 cloropiridazina em vez de 2,2-(dimetilciclopropil)metilami-na para reagir com ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)pi-perazin-l-il]piridazino-3-carboxílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (8 % de rendimento). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 10,75, 8,62, 8, 06, 7,75-7,50, 7,36, 7,03, 4, 12-3,76, 3,36. RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 167,7, 162,2, 160,1, 154,0, 152,3, 143,8, 134, 1, 132,4, 129,7, 129,6, 127,3, 127,2, 126,94, 126,88, 126,7, 120,7, 112,2, 46,3, 44,6, 44,3, 41,3 . MS (ES+) m/z 492,1 (M + 1). EXEMPLO 25
SÍNTESE DE (2—CICLOPROPIL—2—OXOETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6—[4—(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN—1—IL]PIRIDA— ZINO—3—CARBOXÍLICO
Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,55 g, 1,3 mmol) a uma solução de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)-amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazino-3-carboxílico (0,50 g, 1,07 mmol), agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 2 h, e depois diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se sequencialmente com uma solução a 10 % de Na2S203, com uma solução saturada de NaHCCg e com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida e recristali-zou-se a partir de acetato de etilo-hexanos para se obter o composto em título com 87 % de rendimento (0,43 g). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,45-8, 41, 8, 02, 7, 72, 7,63-7,51, 263 ΡΕ1648874 7,34, 7,00 , 4 00 47-3,28 , 2,0 0-1, .94, 1, 18-1,11, 1, 10- 0,82 . RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 2 0 4, r 4, 167,6, 163 , 1, 159,8, 144 ,9, 134,2, 132,3, 129, 5, 129, .0, 127,5, 127 ,2, 126,9, 121, 8, 118,1, 112,4, 49,5, 46 ,3, 44, 6, 44,4, 41 ,2, 18,7, 11,4. MS (ES +) m/z 462, . 0 (M+ D · EXEMPLO 26
SÍNTESE DE (3-METILBUTIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-SULFAMOÍLBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se a uma solução gelada de ácido (3-metilbutil)amida 6-[4-(2-metanossulfonilbenzoil)piperazin-1-il]piridazino-3-carboxílico (0,078 g, 0,17 mmol) em 5 mL de THF arrefecido, cloreto de metilmagnésio (0,071 mL, 0,212 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos a 0°C, e depois 30 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C de novo, e depois tributilborano (0,255 mL, 0,255 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois aqueceu-se ao refluxo durante 18 h. Depois de arrefecer a mistura até 0°C, adicionou-se acetato de sódio, água e ácido hidroxilamina-o-sulfónico (0,067 g). Agitou-se a mistura durante 3 h, e depois diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio, com salmoura, secou-se e concentrou-se em vazio. O residuo foi purificado por cromatografia rápida em coluna utilizando 20 % de metanol em acetato de etilo para se obter o produto em titulo (0,033 g, 42 % de rendimento) . 264 ΡΕ1648874 RMN de XH ( 300 MHz , CDCI3) δ 8 00 LO OO co r- 7,81, 7, 75 -7, OO LO 7,64-7, 58, 7, 43, 7,19, 4 , 03- -3 ,88, 3,78- -3,59, 3,21 -3, 20, 3,152-3 ,147, 1,65- 1,50, 1 , 46- -1 ,35, LO OO 0 RMN de ^ !C (75 MHz, CDCI3) δ 170, 1, 165, 5, 1 61,7 , 146, 3, 139 ,1, 137 ,3, 135,5, 131, 3, 130 ,9, 128 ,8, 127, 9, 11 í. 1,4, 45,6, 45 ,2, 44,96, 42,6 f 39,5, 38,8, 27, 1, 22 , 9 . MS (ES + ) m/z 46 0,1 (M+l) . EXEMPLO 27
SÍNTESE DE (4—CLOROFENIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Adicionou-se 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina (0,105 g, 0,60 mmol) a uma solução arrefecida (0°C) de ácido 6 —[4 —(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxilico (0,190 g, 0,50 mmol) e metilmorfolina (0,07 mL, 0,63 mmol) em THF (10 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos, e depois à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se então 4-cloroanilina (0,0765 g, 0,60 mmol). Depois de uma agitação à temperatura ambiente durante 20 h, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (100 mL), lavou-se com água, com salmoura, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se. Uma purificação por cromatografia rápida e recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos proporcionou o composto em titulo com 67 % de rendimento (0,164 g). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 9, 79, 8, 08, 7, 82-7,55, 7,36-7,28, 7, 02, 4, 10- 265 ΡΕ1648874 O o r 3,93-3,68, 3,35. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,6 160, 7, 160,0, 144,8, 136,2, 134,2, 132,4, 129,5, 129,2 129, 1, 127,2, 126,9, 126,8, 126,7, 125,4, 121,8, 120,7 112, 6, 46,3, 44,5, 44,3, 41,2. MS (ES+) m/z 490,1 (M+l). EXEMPLO 27.1
(5—CLOROPIRIDIN—2—il)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 27, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2-amino-5-cloropiridina em vez de 4-cloroanilina, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (36 % de rendimento). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 10,32, 8,32, 8,27, 8,08, 7 ,83-7,47 , 7, 36, 7, 02, 4,11-4, 03, 3,92 -3,71, 3,36. RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 167,6, 161,4, 160,0, 149,4, 146,9, 144,4, 137, 8, 134, 1, 132,4, 129,5, 127,2, 126,9, 126,8, 126,7, 125,4, 121,8, 114,5, 112,2, 46,3, 44,5, 44,3, 41 ,2. MS (ES+) m/z 491,0 (M+l). EXEMPLO 27.2
(2,2—DIFLUORO—2—PIRIDIN—2—ILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 27, apenas com 266 ΡΕ1648874
as alterações necessárias para se utilizar 2,2-difluoro-2-piridin-2-iletilamina em vez de 4-cloroanilina, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (49 %) . RMN de *Η (300 MHz , CDCI3) δ 8,65, 8,27, \—1 0 00 . 7 r-~- 1 \—1 00 7, 38- 7,32, 6,96, 4, 43-4,31, 4,12-3 ,64, 3, 32. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,6 , 163,3, 159,9, 153,4 , 153 ,1, 149,4, 144 ,8, 137,2, 134,2, 132,3, 129,5, 127,4, 127, 2, 126,9, 126 ,8, 126,7, 126,3, 125,4, 125,2, 121,95, 121, 81, 120,6, 120 ,5, 118,7, 115,5, 112,4, 46,3, 44, 5, 44, 4, 43, 4, 43,0, 42 , 6, 41,2; MS (ES+) m/z 521 ,2 (M+l ) · EXEMPLO 27.3
(2,2—DIFLUORO—2—FENILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 27, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2,2-difluoro-2-feniletilamina em vez de 4-cloroanilina, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (53 %) . RMN de XH (300 MHz , CDC13) δ 8,1 7, OO O 0, 7,71, 7, ,64-7 ,50, 7,41 7,27, 6,97, 4, 17-4, 01, , 3,89- -3, 6 6, 3, 3 3. RMN de 13 C (75 MHz CDCI3) δ 167,6 , 163,2 , 159, 9, 144 ,6 , 134,6, 134 ,1, 132,3 130,3, 129,5, 128,5, 127,3 r 127, 2, 126,8, 125, ,3, 121,8 120,3, 117,1, 112,4, 46,3, 45 ,3, 44 ,5, 44,3 ; MS (ES+) m/ 520,2 (M+l). 267 ΡΕ1648874 EXEMPLO 27.4
[2—(3—FLUOROFENIL)—2—HIDROXIETIL]AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXILICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 27, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2-amino-l-(3-fluorofenil)etanol em vez de 4-cloroanilina, obteve-se o composto em titulo sob a forma de um pó branco (34 %). p.f. 117 -119 °C. RMN de 1H (300 MHz , CDC13 ) δ 8,25 , 8, ΟΟ 7, 72 7,6 4-7 ,52, 7,35-7, 23, 7, 14-7, 10, 6, 97-6,78, 4, 93, 4, 05 3,3 1, 3,31. RMN de 13c (75MHz, CDCI3) Ô 167,6, 164 ,5, 164 ,3 161 ,3, 159, 9, 144, 8, 144 ,6, 144,5, 134,1, 132, 3, 130 ,ο 129 ,9, 129, 5, 127, 5, 127 ,2, 127,1, 126,9, 126, 8, 126 ,7 125 ,4, 121, 8, 121, 4, 114 ,7, 114,4, 113,0, 112, 7, 112 ,4 73, 1, 47,5, 47 ,0, 46 ,3, 44,5 , 44,3 , 41,2; MS (ES- + ) m/ 518,3 (M+l). EXEMPLO 28
SÍNTESE DE PIRIDIN—2—ILAMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍ-LICO
Adicionou-se a uma solução de ácido 6—[4— (2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí-lico (0,400 g, 1,052 mmol) adicionou-se DMF (0,03 mL) e cloreto de tionilo (0,5 mL). Aqueceu-se a mistura reac- 268 ΡΕ1648874 cional ao refluxo a 70°C durante 17,5 h. Evaporou-se a mistura e secou-se o resíduo sobre Na2SC>4 anidro de um dia para o outro. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (8 mL) sob a forma de uma solução para se utilizar no passo seguinte.
Adicionou-se gota a gota a uma solução de 2-aminopiridina (0,038 g, 0,395 mmol) e trietilamina (0,1 mL) em diclorometano (2 mL), a solução de reserva de cloreto de ácido acima (0,1315 M, 2 mL, 0,263 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e depois diluiu-se com acetato de etilo (100 mL) , lavou-se sequencialmente com água e com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna para se obter o composto em título com 37 % de rendimento (0, 044 g) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 10,30, 8,35, 8,09, 7,75-6,69 , 7,65-7 ', 52, 7,35, 7, 09-6,96, 4, 10- 4, 02, 3,92-3,71, 3,35. , RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 167,7, 161,5, 160,1, 151,1, 148,3, 144,8, 138,2, 134,2, 132,4, 129,6, 127,2, 126,9, 126,8, 125,5, 121,8, 119,9, 114,0, 112,2, 46,4, 44,6, 44, 3, 41,3. MS (ES + ) m/z 457,3 (M+l) . EXEMPLO 28.1
PIRIDAZIN-3-ILAMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUORO-METILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 28, apenas com as alterações necessárias para se utilizar piridazin-3- 269 ΡΕ1648874 ilamina em vez de 2-aminopiridina para reagir com cloreto de 6 - [ 4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazi-no-3-carbonilo, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (17,3 % de rendimento). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 10, 81, 9,05, 8,70, 8, 13, 7, 87-7, 57, 7, 39, 6,95, 4, 16-3,80, 3, 40. RMN de 13C (300 MHz, CDC13) δ 167, 7, 162,3, 160,1, 148,6, 144,1, 132,4, 129,6, 128,1, 127,2, 126,9, 118,3, 112, 1, 43,4, 44, 6, 44, 3, 41,3. MS (ES + ) m/z 458,3 (M+l) . EXEMPLO 28.2
(2—PIRIDIN—2—ILETIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRI-FLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO—3—CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 28, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2-piridin-2-iletilamina em vez de 2-aminopiridina para reagir com cloreto de 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il] -piridazino-3-carbonilo, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (30 %) . p.f. 151-154°C. RMN de *Η (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,07, 8,78, 8, 43, 7, 99-7, 61, 7, 52, 7,34, 3,79-3,60, 3,35-3,14. MS (ES+) m/z 485,3 (M+l). EXEMPLO 29
SÍNTESE DE (BENZO[1,3]DIOXOL-5-il-METIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2—TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDA-ZINO-3-CARBOXÍLICO 270 ΡΕ1648874 A. Arrefeceu-se uma solução de ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxi-lico (0,300 g, 0,789 mmol) em diclorometano (12 mL) e THF (6 mL) até 0°C. Adicionou-se iV-met ilmorf olina (0, 806 g, 0,789 mmol), e em seguida, gota a gota, adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,109 g, 0,789 mmol). Depois de se agitar a 0°C durante 20 minutos e à temperatura ambiente durante 1,5 h, evaporou-se a mistura. Dissolveu-se o residuo em diclorometano (60 mL) e arrefeceu-se a solução até 0°C. Adicionou-se água (5 mL) à solução sob agitação. Transferiu-se a mistura para uma ampola de decantação de 100 mL. Depois de se separar rapidamente da água, evaporou-se a fase orgânica a 10°C. Dissolveu-se então o residuo seco em diclorometano seco (15 mL) e ficou pronto para a reacção do passo seguinte. B. Adicionou-se à solução de reserva do anidrido misto acima (0,053 M, 5 mL, 0,263 mmol), uma solução de piperonilamina em diclorometano (0,5 M, 0,52 mL, 0,26 mmol), gota a gota e à temperatura ambiente, ao longo de 5 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Evaporou-se a mistura e secou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em titulo com 93 % de rendimento (0,136 g). EXEMPLO 30
SÍNTESE DE (PIRIDIN—2—IL—METIL)AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO 271 ΡΕ1648874
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de éster metilico do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)pi-perazin-l-il]piridazino-3-carboxílico (0,099 g, 0,25 mmol), piridin-2-il-metilamina (0,7 mL) e cianeto de amónio (0,245 g, 0,5 mmol) à temperatura ambiente de um dia para o outro e purificou-se por cromatografia em coluna para se obter o composto em titulo com 48 % de rendimento (0,057 g) . p.f. 179-181 °C. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,81, 8,59, 8,12, 7,78-7,50, 7,37, 7,21-7,13, 6,93, 4, 83, 4, 17-3,66, 3,37 RMN de 13C (75MHz, CDC13) δ 167,6, 163,3, 160,0, 156,5 149,0, 145, 3, 137,0, 134,2, 132,4, 129,5, 127,2, 122,5 121,9, 112,3, 46, 4, 44,6, 44, 4, 41,3. MS (ES+) m/z 471 (M+l). EXEMPLO 30.1
(2—BENZO [1,3] DIOXOL—5—il—ETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]PIRIDAZINO-3-CARBOXÍLICO
Seguindo-se o processo do Exemplo 30, apenas com as alterações necessárias para se utilizar 2-benzo[1,3]-dioxol-5-iletilamina em vez de piridin-2-ilmetilamina, obteve-se o composto em título sob a forma de um pó branco (99 %). p.f. 162-164°C. RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ 8,02, 7,89, 7,72, 7,64-7,51, 7,34, 6,97, 6,72-6,63, 5,89, 4,10-3,63, 3,34-3,31, 2, 81. RMN de 13C (75 MHz, CDC13) δ 167,6, 163, 159,9, 147,7, 146,1, 145,2, 134,2, 132,4, 132,3, 272 ΡΕ1648874 129,5, 127,2, 127,1, 126,9, 126,8, 126,7, 121,6, 112,4, 109,0, 108,4, 100,8, 46,3, 44,5, 44,4, 41,2, 40,8, 35,5. MS (ES+) m/z 528,2 (M+l). EXEMPLO 31 SÍNTESE DE (2—CICLOPROPILETIL) AMIDA DO ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILTHIOBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIDAZINO-
3- CARBOXÍLICO A. Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de éster t-butílico do ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazino-1-carboxílico (3,58 g, 10,0 mmol) e reagente de Lawesson (2,12 g, 5,2 mmol) em tolueno, durante 4 h, e depois concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna para se obter éster terc-butílico do ácido 4- (2-trifluorometiltiobenzoil)peperazino-l-carboxílico (2,87 g, 76 %). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 7, 64, 7, 54, 7, 42, 7,21, 4, 53-4, 45, 4, 27-4, 19, 3, 71-3,25, 1,42. B. Agitou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(2-trifluorometilthiobenzoil)piperazino-1-carboxílico (2,1 g, 5,61 mmol) em diclorometano e ácido trifluoroacético (30 mL, a 2:1) à temperatura ambiente de um dia para o outro, removeram-se os solventes por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se para se obter piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanotiona 273 ΡΕ1648874 (1,47 g, 5,36 mmol) que se utilizou directamente para o passo seguinte sem purificação adicional. C. Aqueceu-se uma mistura de piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)metanotiona (1,1 g, 4,0 mmol), (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-cloropiridazino-3- carboxilico (0,98 g, 3,98 mmol), K2CO3 (0,83 g, 6,0 mmol) e /1-BU4NI (0,010 g) em dioxano (10 mL) ao refluxo durante 21 h, e depois concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna e recristalização a partir de acetato de etilo e hexanos para se obter o composto em título com 76 % de rendimento (1,42 g). p.f. 117-120°C. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 8, 05-7, 93, 7, 65, 7, 55, 7, 44, 7, 24, 6,98, 4,61-4,40, 3, 98-3,40 , 1,51-1,47, 0,73-0,64, 0, 44- 0,35, 0,07-0,01. RMN de 13C (75MHz, CDCI3 ) δ 197,0, 162,8, 159,6, 145,6, 140,2, 132,4, 128,8, 127, 2, 127,0, 126,9, 125,5, 124, 8, 124, 4, 124,0, 121,8, 112,5, 50, 4, 47, 6, 44,2, 43,6, 40, 0, 39,6, 34, 4, 8,6, 4,2. MS (ES + ; ) m/z 464,0 (M+l). EXEMPLO 32
Sintetizam-se os compostos seguintes pelos processos sintéticos que se descreveram acima: (2-Fenoxietil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; [ 3-(4-Fluorofenil)propil]amida ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxíli-co; 274 ΡΕ1648874 1-[1-(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperaz in-l-il]piridaz in-3-il}ureia; 1- [3-(4-Fluorofenil)propil]-3-{6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-1-i1]piridazin-3-il}ureia; 3-Ciclopent il-iV- { 6 - [ 4 - ( 2-trif luoromet ilbenzoil) pipera zin-l-il]piridazin-3-il}propionamida;
Fenetilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxílico ; (5-Trifluorometilpiridin-2-il)amida do ácido 6-[4-(2 trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (4-Carbamoílfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (3-Carbamoilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; m-Toluílamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; o-Toluílamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; p-Toluílamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Propilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil benzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; (4-Propilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil benzoil)piperazin-1-i1]-piridazino-3-carboxilico; (4-Isopropilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Isopropilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; 275 ΡΕ1648874 (2-Cloro-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2-Ciano-3-fluorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (2,4-Dimetilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-tifluorome-tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2,5-Dimetilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2,6-Dimetilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; (2,3-Dimetilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (3,5-Dimetilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (3,4-Dimetil-fenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carboxilico; (4-Etil-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Etil-fenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carboxilico; (3-Fluoro-2-metilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (2-Fluoro-4-metilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carboxilico ; (4-Fluoro-2-metilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; 276 ΡΕ1648874 (2-Fluoro-5-metilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxili-co ; (3-Fluoro-5-metilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxili-co ; (3-Fluoro-fenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (2-Fluoro-fenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico ; (4-Fluoro-fenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (2,4-Difluorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2,5-Difluorofenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (3,4-Difluorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; (2,3-Difluorofenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2,6-Difluorofenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; ( 7i7-Purin-6-il) amida do ácido 6-[ 4-( 2-trif luorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; Pirazin-2-ilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; Indan-l-ilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (líí-Tetrazol-5-il) amida do ácido 6-[ 4-( 2-trif luorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; 277 ΡΕ1648874 (2Η-[1,2,4]Triazol-3-il)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico; (3-Metil-isoxazol-5-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (5-Metil-isoxazol-3-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (líí-Pirazol-3-il) amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (5-Metil-lH-pirazol-3-il)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico;
Pirimidin-2-ilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; Pirazin-2-ilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; (4-Metil-pirimidin-2-il)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico; (2-Oxo-2,3-di-hidropirimidin-4-il)amida do ácido 6 — [ 4 — (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (6-Oxo-l,6-di-hidropirimidin-2-il)amida do ácido 6 —[4 — (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Oxo-l,3-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-en-4-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pi-ridazino-3-carboxílico; 278 ΡΕ1648874 ( 5-Οχο-4, 5-di-hidro-li7-pirazol-3-il) amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; [ 1,3,4]Tiadiazol-2-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; Tiazol-2-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; Indan-5-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; Piridin-2-ilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-ben-zoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; Piridin-3-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-ben-zoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; Piridin-4-ilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (6-Oxo-l,6-di-hidro[1,3,5]triazin-2-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxílico; (5-Fluoro-piridin-2-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (4-Ciano-fenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Ciano-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (3-Ciano-fenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (5-Ciano-piridin-2-il)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; 279 ΡΕ1648874 (4,6-Dimetilpirimidin-2-il)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico; (2-Cloro-piridin-4-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (líí-Indol-6-il) -amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (líí-Indol-4-il) amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (líí-Indazol-5-il) amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (líí-Indazol-6-il) amida do ácido;6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico (4-Metil-tiazol-2-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxílico ácido (5-metil-tiazol-2-il)amida; (5-Tioxo-4,5-di-hidro-lΗ-[1,2,4]triazol-3-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pi-ridazino-3-carboxílico ; (lfí-Benzoimidazol-2-il) amida do ácido 6-[ 4-( 2-trif luoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (6-Metilpiridazin-3-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; 280 ΡΕ1648874 (6-Metoxipiridazin-3-il)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico; (3-Cloro-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (3-Cloro-2-metilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (2-Cloro-3-metilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxílico (2,5-Diclorofenil)amida do ácido; (2-Cloro-5-metilfenil)amida do ácido;6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico (2-Cloro-6-metilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (4-Cloro-2-metilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; (4-Cloro-3-metilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxílico ácido (3-Cloro-4-metilfenil)amida; (2-Cloro-4-metilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico ; 281 ΡΕ1648874 (2-Cloro-5-fluorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxili-co ; (5-Cloro-2-fluorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxili-co ; (2,5-Difluorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2,6-Diclorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Trifluorometilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico ; (4-Trifluorometilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico ; (3-Trifluorometilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico ;
Fenilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il ]piridaz ino-3-carboxílico; (5-Cloro-2-metoxifenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico ; (2,5-Dimetoxifenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; (2-Cloro-4-metoxifenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico ; 282 ΡΕ1648874 (4-Metoxifenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Metoxifenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Metoxifenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Éster metilico do ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbonil}amino)-ben-zóico; Ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l- il ] piridazino-3-carbonil}amino)-benzóico; Éster metilico do ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbonil}amino)-benzóico ; Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l- il ] piridazino-3-carbonil}amino)-benzóico; (3,4-Diclorofenil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; 1-[1-(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperazin-l-il]-piridazin-3-il}ureia. EXEMPLO 33 MEDIÇÃO DA ACTIVIDADE DE INIBIÇÃO DA ESTEAROÍL-CoA DESSATURASE DE UM COMPOSTOS EM TESTE UTILIZANDO MICROSSOMAS DE FÍGADO DE MURGANHO. A identificação e compostos da invenção titulo e inibidores e SCD foi facilmente leva a cabo utilizando os 283 ΡΕ1648874 enzimas SCD e o processo de ensaio envolvendo microssomas descrito em Brownlie et al., publicação do pedido de patente PCT WO 01/62.954.
Preparação de Microssomas de Fígado de Murganho:
Sacrificam-se murganhos ICR machos, que se haviam alimentado com uma dieta com elevado teor em hidratos de carbono e pouca gordura, sob uma ligeira anestesia com halotano (a 15 % em óleo mineral), retirando-lhes o sangue durante períodos de elevada actividade enzimática. Os figados são imediatamente lavados com uma solução fria a 0,9 % de NaCl, pesaram-se e moeram-se com tesoura. Todos os procedimentos são levados a cabo a 4°C a não ser aqueles para os quais se afirme algo em contrário. Homogeneizam-se os fígados numa solução (a 1:3 peso/volume) contendo sacarose 0,25 M, 62 mM em tampão de fosfato de potássio (pH 7,0), 0,15 M em KC1, 1,5 mM em iV-acetilcisteína, 5 mM em
MgCl2, e 0,1 mM em EDTA, utilizando 4 pancadas de um homogeneizador de tecidos Potter-Elvehjem. Centrifuga-se o homogenado a 10.400 x g durante 20 minutos para se eliminarem as mitocôndrias e os fragmentos de células. Filtra-se o sobrenadante através de um pano de queijaria com três camadas e centrif uga-se a 105.000 x g durante 60 minutos. Volta a suspender-se cuidadosamente a pastilha de microssomas na mesma solução de homogeneização, com um pequeno homogeneizador de vidro/Teflon e armazena-se a -70°C. Avalia-se enzimaticamente a ausência de contaminação com mitocôndrias. Mede-se a concentração proteica utilizando albumina de soro de bovino como padrão. 284 ΡΕ1648874
Incubação dos Microssomas de Fígado de Murganho com Compostos em Teste:
Iniciam-se as reacções adicionando 2 mg de proteína de microssomas a tubos previamente incubados contendo 0,20 pCi do ácido gordo substrato (ácido palmítico 1-14C) a uma concentração final de 33,3 μΜ em 1,5 mL de solução de homogeneização, contendo NaF 42 mM, 0,33 mM em niacinamida, 1,6 mM em ATP, 1,0 mM em NADH, 0,1 mM em coenzima A e com uma concentração de 10 μΜ de composto em teste. Agitam-se os tubos vigorosamente com um vortex e passados 15 minutos de incubação num banho de água de um agitador orbital (a 37°C), param-se as reacções e analisam-se os ácidos gordos.
Analisam-se os ácidos gordos como se segue: saponifica-se a mistura reaccional com KOH a 10 % para se obterem os ácidos gordos livres que em seguida são metilados com BF3 em metanol. Analisam-se os ésteres metílicos dos ácidos gordos por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) utilizando um cromatógrafo Hewlett Packard 1090, Série II equipado com um detector de conjunto de díodos a 205 nm, com um detector de radioisótopos (Modelo 171, Beckman, CA) com um cartucho de cintilação sólida (com uma eficiência de 97 % para a detecção de 14C) e com uma coluna ODS de fase reversa (C-18) da Beckman (250 mm x 4,6 mm de d.i.; partículas com dimensão de 5 pm) ligada a uma pré-coluna contendo inserido 285 ΡΕ1648874 um pBondapak C-18 (Beckman). Separam-se isocraticamente os ésteres metílicos dos ácidos gordos com acetonitrilo/água (a 95:5 em volume) com um caudal de 1 mL/minuto, e identificam-se por comparação com padrões autênticos. Em alternativa, podem analisar-se os ésteres metilicos dos ácidos gordos por cromatografia capilar em fase gasosa (CG) ou por Cromatografia em Camada Fina (CCF).
Os especialistas da técnica sabem que existem diversas modificações deste ensaio que podem ser úteis para se medir a inibição da actividade da estearoil-CoA dessaturase em microssomas por parte dos compostos em teste.
Compostos representativos da invenção evidenciaram actividade inibidora de SCD quando foram testados por este ensaio. A actividade foi definida em termos de % da actividade residual de SCD à concentração pretendida do composto em teste.
Lisboa, 7 de Dezembro de 2011

Claims (30)

  1. ΡΕ1648874 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula (I):
    na qual: x e y sejam cada um deles independentemente 1; W seja -C (0) N (R1) -; -C (0) N [C (0) Rla] -N (R1) C (0) N (R1) - ou -N (R1) C (0) -; V seja -C(0)-, -C(S)-, ou -C(R10)H; cada R1 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; ΡΕ1648874 2 Rla seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo Ci-C6 e cicloalquilo C3-C15; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, hi-droxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alco-xilo C1-C12, alcoxialquilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, hetero-ciclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, e hete-roarilalquilo C3-Ci2; ou R2 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis, na qual os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 e heteroarilo C1-C12 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hi-droxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alco-xilo C1-C12, alcoxialquilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heteroci-clilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e hetero-arilalquilo C3-C12; ΡΕ1648874 3 ou R3 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto consti-tuido por cicloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C3-C12, arilo C6-Ci9 e heteroarilo C1-C12 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N (R12) 2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto sejam um grupo oxo, desde que quando V for - C(0)-, R7 e R7a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não constituam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; um de entre R' ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a em conjunto com 8, R8a, R9 e R9a formem uma ponte ΡΕ1648874 4 alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccio-nados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; R10 seja hidrogénio ou alquilo C1-C3; e cada R seja seleccionado independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cô; em que os diversos grupos alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C12, e as diversas porções alquilo dos grupos hidroxialquilo C2-C12, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-Ci2, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C12, heterociclilalquilo C3-C12 e heteroarilalquilo C3-C12 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais dos grupos seguintes: alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, halo, haloalcenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo Cõ-Cig, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo Ci-Ci2, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C ( 0) R14, -C (0) 0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N (R14) C (0) R16, -N (R14) ( S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R15 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em eu t seja 1 a 2), em que cada R14 seja independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloal-quilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9 (não substituído ou ΡΕ1648874 5 substituído com um ou mais grupos halo) , aral-quilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclil-alquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroaril-alquilo C3-C1; e os grupos R16 sejam alquilo Ci-C12r haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que cada um dos substituintes acima seja não substituído; em que os grupos alcenilo C2-C12 e as partes alcenilo dos grupos hidroxialcenilo C2-Ci2 sejam não substituídas ou substituídas com um dos seguintes grupos: alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalcenilo C2-Ci2, ciano, nitro, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -0R14, -0C (0) -R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14) (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que cada R14 seja independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C16, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo Ci- ΡΕ1648874 6 Ci2 ou heteroarilalquilo C3-C12; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, ciclo-alquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que os substi-tuintes acima sejam todos não substituídos; em que os grupos cicloalquilo C3-C12, as partes cicloalquilo dos grupos cicloalquilalquilo C4-C12, os grupos arilo C6-Ci9 e as partes arilo dos grupos aralquilo C7-C12 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selec-cionados de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, halo, haloalquilo C1-C12, haloalcenilo C2-Ci2, ciano, nitro, arilo Cõ-Cig, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-0C(0)- R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R1S-C(0)0R14, -R15- C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R1s, -R15-N(R14)C(0)R16, -R1S-N (R14) (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -R15- S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, ΡΕ1648874 7 heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno C1-C12 ou alce-nileno C2-Ci2 linear ou ramificada; sendo os grupos R16 alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo Ci-C2 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos; em que os grupos heterociclilo C3-C12, as partes heterociclilo dos grupos heterociclilalquilo C3-Ci2, os grupos heteroarilo C1-C12 e as partes heteroarilo dos grupos heteroarilalquilo C3-C12 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, halo, haloalquilo C1-C12, haloalcenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C1-C1, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4—Ci2, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo Ci-Ci2, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15- N(R14)2, -R1S-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -r15- C(0)N(R14)2, -R1s-N(R14)C(0)0R16, -R1s-N(R14)C(0)R16, -R1S-N (R14) (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -R15-S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2) em que os grupos R14 sejam inde- ΡΕ1648874 8 pendentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, alce-nilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, hetero-ciclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou hete-roarilalquilo C3-C1; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno C1-C12 ou alcenileno C2-Ci2 linear ou ramificada; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-Ci2, heterociclilo C3-C12, heteroci-clilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou hetero-arilalquilo C3-C1, e em que os diversos substi-tuintes acima sejam não substituídos; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes.
  2. 2. Um composto com a fórmula (II):
    na qual: (II) ΡΕ1648874 9 x e y sejam ambos independentemente 1; W seja seleccionado de entre -C(0)N(R1)- e -NtR^CtO)-; os grupos R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituido por hidrogénio; alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-Cè não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C7-C12, alcenilo C3-C12, hi-droxialquilo C7-C12, alcoxilaquilo C2-C12, hidro-xialcenilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, ciclo-alquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, hetero-ciclialquilo C3-C12, e heteroarilalquilo C3-C12; ou R2 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-Ci9 e heteroarilo C1-C12, e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; ΡΕ1648874 10 R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C3-C12, alcenilo C3-C12, hidro-xialquilo C2-C12, hidroxialcenilo C2-C12, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-C12; ou R3 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 e heteroarilo C1-C12 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N (R12) 2} e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; em conjunto ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a ΡΕ1648874 11 sejam um grupo oxo, desde que quando V for -C(0)-, R7 e R7a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não constituam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam cada um deles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; em que os diversos grupos alquilo C1-C3, alquilo Ci-C6, alquilo C1-C12, e as parte alquilo dos grupos hidroxialquilo C2-C12, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C12, heterociclilalquilo C3-C12 e heteroarilalquilo C3-C12 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais de entre os seguintes grupos: alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12/· halo, haloalcenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo Cõ-Cig, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C ( 0) R14, -C (0) 0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14) (S (0)tR16) (em que t seja 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 ΡΕ1648874 12 (em que t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloalqui-lo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo), aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, halo-alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que os substituintes acima sejam todos não substituídos; em que os grupos alcenilo C2-C12 e as partes alcenilo dos grupos hidroxialcenilo C2-C12 sejam não substituídas ou substituídas com um dos seguintes grupos: alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, halo, haloalquilo C1-C12, haloalcenilo C2-Ci2, ciano, nitro, arilo C6-Cig, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -0R14, -0C (0) -R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N (R14) (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -S(0)tR16 (em que ΡΕ1648874 13 t seja 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que cada R14 seja independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci6, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo Ci-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12, e em que os substi-tuintes acima sejam todos não substituidos; em que os grupos cicloalquilo C3-C12, as partes cicloalquilo dos grupos cicloalquilalquilo C4-C12, os grupos arilo C6-C19 e as partes arilo dos grupos aralquilo C7-C12 sejam não substituidos ou substituidos com um ou mais substituintes selec-cionados de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, halo, haloalquilo C1-C12, haloalcenilo C2-Ci2, ciano, nitro, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-0C(0)- R14, -R1S-N(R14) 2, -R15-C(0)R14, -R1S-C(0)0R14, -R15- C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R15, -R1s-N(R14)C(0)R16, -R1S-N (R14) (S (0) tR16) (em que t seja 1 a 2), -R15- ΡΕ1648874 14 S (Ο) t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2), em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, haloal-quilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilal-quilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, hete-rociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-Ci2 ou heteroarilalquilo C3-Ci2; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno C1-C12 ou alcenileno C2-Ci2 linear ou ramificada; sendo os grupos R16 alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-Ci2, heterociclilo C3-C72, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo Ci-C2 ou heteroarilalquilo C3-Ci2, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos; em que os grupos heterociclilo C3-Ci2, as partes heterociclilo dos grupos heterociclilalquilo C3-Ci2, os grupos heteroarilo Ci-Ci2 e as partes heteroarilo dos grupos heteroarilalquilo C3-Ci2 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, halo, haloalquilo Ci-Ci2, haloalcenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C1-C1, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-Ci2, hetero- ΡΕ1648874 15 ciclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, hetero-arilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (0) -R14, -R15- N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N- (R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R1S-N (R14) (S(0)tR16) (em que t seja 1 a 2), -R15- S(0)t0R16 (em que t seja 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t seja 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t seja 1 a 2) em que os grupos R14 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C1; os grupos R15 sejam independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno C1-C12 ou alcenileno C2-Ci2 linear ou ramificada; e os grupos R16 sejam alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ou heteroarilalquilo C3-C1, e em que os diversos substituintes acima sejam não substituídos; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes. ΡΕ1648874 16 3. 0 composto da Reivindicação 2, no qual x e y sejam ambos independentemente 1; W seja seleccionado de entre -C(0)N(R1)- e -NÍR^CÍO)-; V seja -C(0)- ou -C(S)-; os grupos R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialcenilo C2-C12, alcoxilo C1-C6, alcoxialquilo C3-C12, ciclo-alquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-C12; ou R se]a uma estrutura multi-anelar contendo 2 ΡΕ1648874 17 a 4 anéis, na qual os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 e heteroarilo C1-C12 e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-Cõ, tri-haloalquilo C1-C6, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulfonilo Ci-Ce, -N (R11) 2, -0C (0) R11, -C(0)0Ru, -S(0)2- N(Rn)2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroaril Ci-Ci2-ciclo-alquilo C3-C12, desde que R3 não seja fenilo substituído com tienilo substituído ou não substituído; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo ou trifluorometilo; ό ^ ό 6â t> 7 -τ') V3. ^ 8 -r^ 8ci τ-\ 9 9a ι ί R r R r R f R, R , R, eR sejam todos eles seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; em conjunto ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a ΡΕ1648874 18 sejam um grupo oxo, desde que quando V for -C(0)-, R7 e R7a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formem um grupo oxo, enquanto os restantes grupos R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo Ci-C3; ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a, em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a, formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam todos seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; e os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cê, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-Ci9 ou aralquilo C7-C12; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes. 4. 0 composto da Reivindicação 3, no qual: W seja -N(R1) C(0)-; R1 seja hidrogénio; 19 ΡΕ1648874 R2 seja cicloalquilalquilo C4-Ci2; R3 seja alquilo C3-C12 ou alcenilo C3-C12, qualquer um dos quais seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo; R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio. 5. 0 composto da Reivindicação 4, seleccionado de entre os elementos do conjunto seguinte: (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2-etil-butiril)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6 — [4-(3,3,3-trifluoro-2-meti1-2-trifluorometilpropionil)-piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2,2-di-metilpropionil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2,2-di-metilbutiril)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2,2-di-metilpentanoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6 — [4—(4,4,4 — trifluorobut-2-enoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; e 20 ΡΕ1648874 (2-Ciclopropil-etil)amida do ácido 6 — [4—(4,4,4 — trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enoil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico.
  3. 6. O composto da Reivindicação 3 no qual: W seja -N(R1) C(O)-; R1 seja hidrogénio; R2 seja cicloalquilalquilo C4-Ci2; R3 seja cicloalquilo C3-Ci2 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selec-cionados de entre hidroxilo, tri-haloalquilo Ci-C6 ou alquilo Ci-C6; R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio .
  4. 7. O composto da reivindicação 6, seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: ( 2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(1-hidroxici-clopropanocarbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; 21 ΡΕ1648874 (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-(4-ciclobutanocar-bonilpiperaz in-l-il)piridaz ino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilciclopropanocarbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-(4-ciclo-hexano-carbonilpiperaz in-l-il)piridaz ino-3-carboxilico ; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-metilciclo-hexanocarbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxi-lico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(3-metilciclo-hexanocarbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxi-lico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(4-metilciclo-hexanocarbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxi-lico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-metilciclo-propanocarbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxi-lico; e 6-[ 4-(2,2,3,3-(2-Ciclopropiletil)amida do ácido tetra-metilciclopropanocarbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico. 8. 0 composto da Reivindicação 3, no qual: W seja -N(R1) C(0)-; R2 seja cicloalquilalquilo C4-C12; 22 ΡΕ1648874 R3 seja hidroxialquilo C3-C12 nao substituído ou substituído com um ou mais grupos halo; R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio. 9. 0 composto da Reivindicação 8, seleccionado de entre os seguintes: (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluorometilbutiril)pi-peraz in-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6—[4—(4, 4, 4 — trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutiril)piperaz in-l-il ]piridazino-3-carboxílico; e (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6 — [4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionil)piperazin-l-il ] piridazino-3-carboxílico. 10. 0 composto da Reivindicação 3, no qual: W seja -N(R1) C(0)-; R1 seja hidrogénio; R2 seja cicloalquilalquilo C4-C12; R3 seja alcoxilo C3-C12; R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio . 23 ΡΕ1648874 11. 0 composto da Reivindicação 10, seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: Éster t-butílico do ácido 4-[6-(3-metilbutilcar-bamoil)piridaz in-3-il]piperaz ino-l-carboxílico; e Éster t-butílico do ácido 4-[ 6-(2-ciclopropil-etilcarbamoil)piridazin-3-il]piperazino-l-carboxí lico .
  5. 12. O composto da Reivindicação 3, no qual: W seja -N(R1) C(O)-; R1 seja hidrogénio; R2 seja cicloalquilalquilo C4-C12; R3 seja aralquilo C7-C12 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente de entre halo oi tri-haloalquilo Ci-Cg; R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio . - 24 - ΡΕ1648874 13. 0 composto da Reivindicação 12, nomeadamente a (2-ciclopropiletil)amida do ácido 6-{4-[2-(2-trifluorome-tilfenil)acetil]piperazin-l-il}piridazino-3-carboxílico. 14. 0 composto da Reivindicação 3, no qual: W seja -N(R1)C(0)-; R1 seja hidrogénio; R2 seja cicloalquilalquilo C4-Ci2; R3 seja heterociclilo C3-C12 ou heteroarilo C5-C12, qualquer um dos quais não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente de entre halo, alquilo C1-C6, tri-haloalquilo C1-C6, ou aralquilo C7-C12; R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio . 15. 0 composto da Reivindicação 14, seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(piridi-no-2-carbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; ΡΕ1648874 25 (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2-cloro- 4- trifluorometilpirimidina-5-carbonil)piperaz in- 1- il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(5-metil- 2- trifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]piridazino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-cloro-piridino-3-carbonil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2-metil- 5- trifluorometi1oxazole-4-carbonil)piperaz in-l-il] -piridazino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6—[4—(2,6— dicloropiridino-3-carbonil)piperazin-l-il ]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(pirro-lidino-1-carbonil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(l-metil-l/í-pir role- 2 -carbonil) piperaz in-l-il Jpiridazino- 3- carboxílico; e (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(tetra-hidrofuran-2-carbonil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico. 16. 0 composto da reivindicação 1: ΡΕ1648874 26 no qual: x e y sejam ambos independentemente 1; W seja seleccionado de entre -CÍOJNÍR1)- e -NÍR^CtO) V seja —C(0)— ou -C(S)-; Os R1 sejam seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-Ci2, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, al-coxilo Ci-C6, alcoxilalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-Ci2, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heteroci-clilalquilo C3~Ci2, heteroarilo Ci-Ci2 e hetero-arilalquilo C3-Ci2; ΡΕ1648874 27 ou R2 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis, em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-Ci9 e heteroarilo C1-C12, e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R3 seja fenilo não substituídos ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C6, tri-haloalquilo C1-C6, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(Rn)2, -0C (0) R11, -C (0) OR11, -S(0)2- N (R11) 2r cicloalquilo C3-C12, heteroarilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroaril Ci-Ci2-cicloal-quilo C3-C12, desde que R3 não seja fenilo substituído com tienilo substituído ou não substituído; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, meti-lo, metoxilo, ou trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto ΡΕ1648874 28 ou R8 e R8a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto seja um grupo oxo, desde que quando V for -C(0)-, R7 e R7a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formem um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccio-nados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou um e entre R6, R6a, R7, e R7a em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam sei eccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; e os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cô, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C19 ou aralquilo C7-C12; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero destes compostos, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que contenha compostos destes. 17 0 composto da Reivindicação 16, no qual: x e y sejam ambos 1; V seja —C(0)— ou -C(S)-; ΡΕ1648874 29 W seja seleccionado de entre -C(0)N(R1)- e -N (R1) C (0) -; os R1 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cõ; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo Ci-C6, alcoxialquilo C3-C12, cicloal-quilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, hete-rociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e hete-roarilalquilo C3-C12,' os R2 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)R1:L, -0C(0)R1:L, -C (0) OR11, -C(0)N(R12)2, -N(R12)2, tri-haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-Ci9, heteroarilo C1-C12, e heteroaril Ci-Ci2-cicloalquilo C3-C12; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-Cõ, tri-haloalquilo Ci-C6, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulfonilo ΡΕ1648874 30 Cj-Ce, -N(R12)2, -0C(0)Rn, -C(0)0Ru, -S(0)2- N(R12)2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, e heteroaril Ci-Ci2-cicloalquiloC3-Ci2; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto, sejam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, , R, R, R, R , R, eR sejam selec cionados independentemente e entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-Ci9, ou aralquilo C7-Ci2; e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cõ. 18. 0 composto da Reivindicação 17, no qual: x e y sejam ambos 1; ΡΕ1648874 31 V seja —C(Ο) — ou -C(S)-; W seja -NÍR^CÍO)-; R1 seja hidrogénio, metilo ou etilo; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3. 19. 0 composto da Reivindicação 18, no qual: R2 seja cicloalquilalquilo C4-C12 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por -0R11, alquilo C1-C3, ou arilo C6-Ci9; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-Cõ, tri-haloalcoxilo Ci-Cê, alquilsulfonilo -S(0)2- Ci-C6, -N(R12)2, -0C (0) R11, -C(0)0Rn, N (R12) 2, e cicloalquilo C3-C12; 32 ΡΕ1648874 os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cê, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C19, ou aralquilo C7-C12; e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C6.
  6. 20. O composto da Reivindicação 19, seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-(4-benzoil-piperaz in-l-il)piridaz ino-3-carboxílico ; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2-cloro-5-fluorobenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(5-cloro- 2- trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2,6-di-fluorobenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí lico (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2,5-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino- 3- carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2,5-di-fluorobenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí lico ; ΡΕ1648874 33 (3-Ciclopropilpropil)amida do ácido 6-[ 4-(5-fluo-ro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2-fluoro-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(3-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxílico; (3-Ciclopropilpropil)amida do ácido 6-[ 4-(4-fluo-ro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piri-dazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(5-fluoro- 2- metoxibenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-dime-tilaminobenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetilaminobenzoil)piperazin-l-il]piridazino- 3- carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2,5-di-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí lico ; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2,5-di-clorobenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí lico ; ΡΕ1648874 34 Ciclobutilmetilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico; Éster 2—{4— [6—(2-ciclopropiletilcarbamoil)-piri-dazin-3-il]piperazino-l-carbonil}fenílico do ácido acético; (2-Ciclopropil-2-hidroxietil)amida do ácido 6 —[4 — (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxílico; (2-Fenilciclopropilmetil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino- 3- carboxílico; (3-Ciclopropilpropil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-ciano-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6—{4 —[2—(2 — trifluorometilfenil)acetil]piperazin-l-il}piri-dazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxílico; (3-Ciclopropilpropil)amida do ácido 6-[4-(5-clo-ro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[3,5-dimetil- 4- (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 35 Éster metílico do ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etilcarbamoil)piridazin-3-il]piperazino-l-carbo-nil}benzóico; (2-Ciclobutil-etil)-amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; Ácido 2-{4 - [ 6-(2-Ciclopropil-etilcarbamoil)-piri-dazin-3-il]-piperazino-l-carbonil}-benzóico; (2-Ciclobutil-etil)-amida do ácido 6-[ 4-(5-cloro- 2- trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piri-dazino-3-carboxílico; (2-Ciclobutil-etil)-amida do ácido 6-[4-(5-fluo-ro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico; (3-Ciclobutil-propil)-amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino- 3- carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-tiobenzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico ; (4-Ciclopropil-butil)-amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; e (2,2-Dimetil-ciclopropilmetil)-amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico. 21. 0 composto da Reivindicação 18, no qual: 36 ΡΕ1648874 V seja -C(Ο) R2 seja alquilo C1-C12 ou alcenilo C2-Ci2, ambos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ariloxilo, -C(0)R1:L, -0C (0) R11 ou -C (0) OR11; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-Cê, tri-haloalcoxilo Ci-Cõ, alquilsulfonilo Ci-Ce, -N(R12)2, -0C (0) R11, -C(0)0Rn, -S(0)2- N (R12) 2, e cicloalquilo C3-C12; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ce, aralquilo C7-C12, ou arilo C6-C19 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 22. 0 composto da Reivindicação 21, seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: ΡΕ1648874 37 (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[ 4-(2-nitroben-zoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[4-(2-cloroben-zoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carboxílico; (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[ 4-(2,4-dicloro-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[ 4-(2-aminoben-zoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; [ 2-(4-Clorofenoxi)etil]amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carboxílico; [ 2-(4-Fluorofenoxi)etil]amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (3,3-Dimetilbutil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Pentilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometilben-zoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxilico ; Éster etílico do ácido 4-({6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-nil}amino)butírico; Pentilamida do ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carbo-xílico; (4-Metilpentil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico; ΡΕ1648874 38 (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[ 4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[ 4-(2,6-difluoro-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2-Oxo-2-feniletil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Éster 1,l-dimetil-3-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carbonil}-amino)propilico do ácido acético; (2-Fenoxietil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3 -carboxílico; Hexilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (4-Metilpentil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (4-Metilpentil)amida do ácido 6-[ 4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Pentilamida do ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Heptilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[4-(2-sulfamoí1-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxí-lico; ΡΕ1648874 39 Hexilamida do ácido 6-[ 4-(5-cloro-2-trifluorome-til-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carbo-xílico; (2-Ciclopropil-2-oxo-etil)-amida do ácido 6 — [ 4 — (2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piri-daz ino-3-carboxílico; (3-Metilbutil)amida do ácido 4-trifluorometil-6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico; e Pentil-4-enilamida do ácido 6-[ 4-(5-Fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico. 23. 0 composto da Reivindicação 18, no qual: V seja -C(0)-; R2 seja hidroxialquilo C2-C12 ou hidroxialcenilo C2-C12, ambos não substituídos ou substituídos com um ou mais grupos halo; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-Cê, tri-haloalquilo C1-C6, tri-haloalcoxilo C1-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -0C(0)R11, -C(0)0R11, -S(0)2- N (R12) 2, e cicloalquilo C3-C12; 40 ΡΕ1648874 os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, aralquilo C7-C12, ou arilo C6-Ci9 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6.
  7. 24. O composto da Reivindicação 23 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (4-Hidroxibutil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] piridazino-3-carboxílico; (3-Hidroxi-3-metilbutil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)amida do ácido 6 —[4 — (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piri-dazino-3-carboxílico; e (2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)amida do ácido 6 —[4 — (5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] piridazino-3-carboxílico.
  8. 25. O composto da Reivindicação 18, no qual: ΡΕ1648874 41 V seja -C(Ο) R2 seja aralquilo C7-C12, em que a parte arilo do grupo aralquilo C7-C12 seja não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente de entre halo, alquilo C1-C3, -0R11, -C (0) OR11, haloalquilo Ci-Cõ, cicloalquilo C3-C12 e arilo C6-C19, e a parte alquilo do grupo aralquilo C7-C12 seja não substituída ou substituída com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo, -OR11 e -0C(0)R1:L; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-C6, tri-haloalcoxilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-Ce, -N(R12)2, -0C (0) R11, -C(0)0Rn, -S(0)2- N(R12)2/· e cicloalquilo C3-C12; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C5, aralquilo C7~Ci2, ou arilo C6-C19 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C6. 42 ΡΕ1648874 26. 0 composto da Reivindicação 25 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: [2-(2,4-Fluorofenil)etil]amida do ácido 6 —[4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; [2-(2,4-Fluorofenil)etil]amida do ácido 6 —[4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; [ 2-(4-Clorofenil)etil]amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; [ 2-(3-Clorofenil)etil]amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (2-Fenilpropil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Bifenil-4-iletil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Hidroxi-2-feniletil)-amida do ácido (R)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; (2-Hidroxi-2-feniletil)-amida do ácido (S)—6—[4 — (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 43 Éster l-fenil-2-({6-[4-(2-trifluorometil-ben- zoil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carbonil}ami-no)etílico do ácido acético; [3-(4-Fluorofenil)propil]amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2,2-Difluoro-2-feniletil)amida do ácido 6 —[4 — (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; e [ 2-(3-Fluorofenil)-2-hidroxietil]amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pi-ridazino-3-carboxílico. 27. 0 composto da Reivindicação 18, no qual: V seja -C(0)-; R2 seja alcoxilo Ci-Cô ou alcoxialquilo C3-C12, ambos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo ou cicloalquilo C3-Ci2; -S(0)2- R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-Cê, tri-haloalquilo Ci-Cõ, tri-haloalcoxilo Ci-C6, alquilsulf onilo Ci-Ce, -N(R12)2, -0C (0) R11, -C(0)0Ru, N(R12)2, e cicloalquilo C3-Ci2; 44 ΡΕ1648874 os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, aralquilo C7-C12, ou arilo C5-Ci9 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 28. 0 composto da Reivindicação 27 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (2-Etoxietil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí-lico; (2-Metoxi-3,3-dimetilbutil)amida do ácido 6 — [ 4 — (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; e 2-(2-Cilopropil-etoxi)-N-{6-[4-(2-trifluorome-til-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazin-3-il}-acetamida. 29. 0 composto da Reivindicação 18, no qual: V seja -C(0)-; R2 seja arilo C6-C19 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selec- ΡΕ1648874 45 cionados independentemente de entre halo, ciano, alquilo C1-C3, -0R11, -C (0) R11, -0C(0)R11, -C(0)- OR11, -C (0) N (R12) 2, tri-haloalquilo C1-C6, ciclo-alquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12/· arilo C6-C19, heteroarilo C1-C12, e heteroaril Ci-Ci2h-cicloal-quilo C3-C12; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com tri-haloalquilo Ci-C6 ou tri-haloalcoxilo Ci- c6; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, aralquilo C7-C12, ou arilo C6-Ci9 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cô. 30. 0 composto da Reivindicação 29 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (4-Clorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico; (4-Carbamoí1-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 46 (3-Carbamoí1-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; m-Toluílamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; p-Toluílamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; o-Toluílamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxilico; (2-Propilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3 -carboxílico; (4-Propilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; (4-Isopropilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2-Isopropilfenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (2-Clorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciano-3-fluorofenil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (2,4-Dimetil-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 47 (2,5-Dimetil-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2,6-Dimetil-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2,3-Dimetil-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3,5-Dimetil-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (3,4-Dimetil-fenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (4-Etilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-til-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Etilfenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet il-benzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Fluoro-2-metilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (2-Fluoro-4-metilfenil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (4-Fluoro-2-metilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 48 (2-Fluoro-5-metilfenil)amida do ác trifluorometilbenzoil)piperazin-l-i 3-carboxílico; (3-Fluoro-5-metilfenil)amida do ác trifluorometilbenzoil)piperazin-l-i piridazino-3-carboxílico; (3-Fluorofenil)-amida do ácido 6-[ rometilbenzoil)piperazin-l-il]-piri carboxilico; (2-Fluorofenil)amida do ácido 6 —[4 — metilbenzoil)piperazin-l-il]-pirida carboxilico; (4-Fluorofenil)amida do ácido 6 —[4 — metilbenzoil)piperazin-l-il]piridaz carboxilico; 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piper ridazino-3-carboxílico do ácido ( fenil)amida; 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piper ridazino-3-carboxílico do ácido ( fenil)amida; (3,4-Difluoro-fenil)amida do ácido fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-carboxilico; (2,3-Difluoro-fenil)amida do ácido fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-carboxilico; (2,6-Difluoro-fenil)amida do ácido fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]p carboxilico; :ido 6—[4—(2— 1]piridaz ino- :ido 6—[4—(2— 1]- 4-(2-trifluo-dazino-3- (2-trifluoro-zino-3- (2-trifluoro-ino-3- azin-l-il]pi- 2.4- difluoro- azin-l-il]pi- 2.5- difluoro- 6- [4-(2-tri-piridaz ino-3- 6- [4-(2-tri-piridaz ino-3- 6- [4-(2-tri- iridazino-3- ΡΕ1648874 49 (4-Cianofenil)-amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Cianofenil)-amida do ácido 6-[4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Cianofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Clorofenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Cloro-2-metilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pi-ridazino-3-carboxílico do ácido (2-cloro-3-metilfenil)amida; (2,5-Diclorofenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Cloro-5-metilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (2-Cloro-6-metilfenil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (4-Cloro-2-metilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 50 (4-Cloro-3-metilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (3-Cloro-4-metilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (2-Cloro-4-metilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (2-Cloro-5-fluorofenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (5-Cloro-2-fluorofenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (2,5-Difluorofenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2,6-Diclorofenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; (2-Trifluorometilfenil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (4-Trifluorometilfenil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (3-Trifluorometilfenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazi-no-3-carboxilico; ΡΕ1648874 51 Fenilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperaz in-l-il]piridaz ino-3-carboxílico; (5-Cloro-2-metoxifenil)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carboxílico; (2,5-Dimetoxifenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Cloro-4-metoxifenil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carboxílico; (4-Metoxi-fenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )-piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Metoxifenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Metoxifenil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Éster metilico do ácido 4-({6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-nil}amino)-benzóico; Ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)pipera-zin-l-il]piridaz ino-3-carbonil}amino)-benzóico; Éster metilico do ácido 2-({6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-nil}amino)-benzóico; ΡΕ1648874 52 Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)pipera-zin-l-il]piridaz ino-3-carbonil}amino)-benz óico; (3,4-Diclorofenil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Indan-l-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxi-lico; e Indan-5-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxi-lico. 31. 0 composto da Reivindicação 18, no qual: V seja -C(0)-; R2 seja heteroarilo C1-C12 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C (0) R11, -0C (0) R11, -C (0) OR11, -C (0) N (R12) 2 e tri-haloalquilo Ci-Cg; R seja femlo nao substituído ou substituído com tri-haloalquilo Ci-Cê ou tri-haloalcoxilo Ci~ c6; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- 53 ΡΕ1648874 C6, aralquilo C7-C12, ou arilo C6-Ci9 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 32. 0 composto da Reivindicação 31 em que heteroarilo C1-C12 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por piridinilo, purinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, tri-azolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiadia-zolilo, tiazolilo e piridazinilo. 33. 0 composto da Reivindicação 32 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (5-Cloropiridin-2-il)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (5-Trifluorometilpiridin-2-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il ] piridazino-3-carboxílico; (7H-Purin-6-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Pirazin-2-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 54 (l/í-Tetrazol-5-il) amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperaz in-l-il]-piridaz ino-3-carboxílico; (2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida do ácido 6 —[4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (3-Metil-isoxazol-5-il)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-1-i1]piridazino-3-carboxílico; (5-Metil-isoxazol-3-il)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico; (l/í-Pirazol-3-il) amida do ácido 6-[ 4-( 2-trif luoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; ( 5-Met il-l/í-pirazol-3-il) amida do ácido 6 — [4— (2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-1-i1]-piridazi-no-3-carboxílico; Pirimidin-2-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; Pirazin-2-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; (4-Metil-pirimidin-2-il)amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-1-i1]-piridazino-3-carboxilico; (2-Oxo-2,3-di-hidro-pirimidin-4-il)amida do ácido 6 - [ 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] -piridazino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 55 (6-Oxo-l,6-di-hidro-pirimidin-2-il)amida do ácido 6 - [ 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazino-3-carboxílico; [1,3,4]Tiadiazol-2-ilamida do ácido 6 —[4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxi-lico; Piridin-2-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorome-til-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí-lico; Piridazin-3-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet il-benzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Piridin-3-ilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet il-benzoil) piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; Piridin-4-ilamida do ácido 6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí-lico; (6-Oxo-l,6-di-hidro-[1,3,5]triazin-2-il)amida do ácido 6 - [ 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il ]piridaz ino-3-carboxilico; (5-Fluoro-piridin-2-il)-amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (5-Ciano-piridin-2-il)-amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-pirida-zino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 56 (4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; (2-Cloro-piridin-4-il)-amida do ácido 6 —[4—(2 — trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico; (lfí-Indol-6-il) -amida do ácido 6-[ 4-( 2-trif luoromet il-benzoil) -piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; (lií-Indol-4-il)-amida do ácido 6-[ 4-( 2-trif luoromet il-benzoil) -piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico; (lií-Indazol-5-il)-amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; (lfí-Indazol-6-il)-amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; (4-Metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico; (5-Metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico; (5-Tioxo-4,5-di-hidro-lH-[1,2,4]triazol-3-il)-amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperaz in-l-il]-piridaz ino-3-carboxilico; (lií-Benzoimidazol-2-il)-amida do ácido 6 — [4— (2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxilico; ΡΕ1648874 57 (6-Metilpiridazin-3-il)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (6-Metoxipiridazin-3-il)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxilico; e (6-Cloro-piridazin-3-il)-amida do ácido 6— [4—(2 — trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico. 34. 0 composto da Reivindicação 18, no qual: V seja -C(0)-; R2 seja heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12 ou heteroarilalquilo C3-C12, todos eles não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -CdOjR11, -0C (0) R11, -C (0) 0R11, -C (0) N (R12) 2 e tri-haloalquilo Ci-C6; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com halo, tri-haloalquilo Ci-Cô ou tri-halo-alcoxilo Ci-C6; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, aralquilo C7-C12, ou arilo C6-Ci9 (não subs- 58 ΡΕ1648874 tituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 35. 0 composto da Reivindicação 34 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (2-Oxo-l,3-diaza-biciclo[3.1.0]hex-3-en-4-il)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3-carboxílico; ( 5-Oxo-4, 5-di-hidro-lff-pirazol-3-il) amida do ácido 6 —[4 —(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]- piridazino-3-carboxílico ; {6 - [ 4-(2-Trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il ]-piridazin-3-il}-amida do ácido 5-[ 1,2]ditiolan-3-il-pentanóico; ( 2-Tiofen-2-il-etil)-amida do ácido 6—[4—(2 — Trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-piridazino-3- carboxilico; 6 - [ 4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il ]piridazino-3-carboxílico do ácido (2-benzo[1,3]-dioxol-5-il-etil)amida; (2,2-Difluoro-2-piridin-2-iletil)amida do ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]pi-ridazino-3-carboxílico; (2-Piridin-2-iletil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; e 59 ΡΕ1648874 (Piridin-2-il-metil)amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico. 36. 0 composto da Reivindicação 17 em que: x e y sejam ambos 1; V seja -C(0) W seja -C(0)N(R1) -; R1 seja hidrogénio, metilo ou etilo; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3. 37. 0 composto da Reivindicação 36 em que: ou arilo C6-C19; R2 seja cicloalquilo C3-C12 ou cicloalquilalquilo C4-C12, ambos não substituídos ou substituídos com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por -0R11, alquilo C1-C3, tri-haloalquilo C1-C6, 60 ΡΕ1648874 R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-C6 e tri-haloalcoxilo Ci-C6; e os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cõ, cicloalquilo C3-Cô, arilo Cô-Cig, ou aralquilo C7-C12.
  9. 38. O composto da Reivindicação 37 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: 4-Ciclo-hexil-iV- {6 - [4 - (2-trif luorometilbenzoil) -piperazin-l-il]piridazin-3-il}butiramida; {6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazin-3-il}amida do ácido 2,2,3,3-tetrame-tilciclopropanocarboxílico; {6-[4-(2-Trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]-piridazin-3-il}amida do ácido ciclopropanocar-boxílico; 1-Trifluorometilciclopropanecarboxílico do ácido {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}amida; (2-Fenilciclopropanocarbonil){6-[4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}amida do ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico; e {6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazin-3-il}amida do ácido 2-fenilciclopropanocarboxí lico . 61 ΡΕ1648874 39. 0 composto da Reivindicação 36 em que: R2 seja alquilo Ci-Ci2, alcenilo C2-Ci2, alcoxilo Ci-C6 ou alcoxialquilo C3-C12, todos os quais sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)Rn, -0C(0)Rn, -C (0) OR11, -C(0)N(R12)2, -N(R12)2, tri-haloal quilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ci2, e arilo C6-Ci9; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com halo, tri-haloalquilo Ci-C6 ou tri-halo-alcoxilo Ci-C6; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, aralquilo C7-Ci2, ou arilo C6-Ci9 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6.
  10. 40. O composto da Reivindicação 39 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: ΡΕ1648874 62 2-Benziloxi-iV- { 6 - [ 4 - ( 2-trif luoromet ilbenzoil) pi perazin-l-il]piridazin-3-il}acetamida; 2-Etoxi-JV- { 6 - [ 4 - ( 2-trif luoromet ilbenzoil) pi-perazin-l-il]piridazin-3-il} acetamida; 2-Ciclopropilmetoxi-iV- {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil )-piperazin-l-il]piridazin-3-il}acetamida ; 2- (2-Metoxietoxi)-N- {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) -piperazin-l-il]piridazin-3-il}acetamida; N- {6 - [ 4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il ]piridazin-3-il}-2-(3,3,3-trifluoropropo- xi)acetamida; 3- Metoxi-iV- { 6 - [ 4 - ( 2-trif luoromet ilbenzoil) piperazin-l-il ]piridazin-3-il}propionamida ; 3-Fenoxi-iV- {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]-piridazin-3-il}propionamida; 2-Butoxi-iV- {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il ]piridazin-3-il}acetamida; 2-Meti1-1-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] piridaz in-3-ilcarbamoí1}propilamina; 2-Fenoxi-iV- {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il ]piridazin-3-il}acetamida; Éster butilico do ácido {6-[ 4-(2-trifluorometil benzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}carbâmico Éster propilico do ácido {6-[4-(2-trifluorome tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}carbâmico ; Éster isobutilico do ácido {6-[4-(2-Trifluorome tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}carbâmico ; ΡΕ1648874 63 Éster etílico do ácido {6-[4-(2-Trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}carbâmico; {6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazin-3-il}amida do ácido hexanóico; 4-Fluoro-N- {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il ]-piridazin-3-il}benzamida; Éster 3,3-dimetilbutílico do ácido {6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}carbâmico; e Éster 2-ciclopropiletílico do ácido {6— [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}carbâmico. 41. 0 composto da Reivindicação 36 em que: R2 seja aralquilo C7-C12 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selec-cionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C ( 0) R11, -0C (0) R11, -C (0) OR11, -C (0) N (R12) 2, -N(R12)2, tri-haloalquilo Ci-Cõ, cicloalquilo C3-C12, e arilo C6-Ci9; ou substituído ou tri-haloal- R seja fenilo não substituído com halo, tri-haloalquilo Ci-C6 coxilo C1-C6; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3- 64 ΡΕ1648874 C6, aralquilo C7-C12, ou arilo C6-Ci9 (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo); e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 42. 0 composto da Reivindicação 41 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: 4-(4-Metoxifenil)-N-{6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazin- 3-iljbutiramida; e 3-(4-Fluorofenil)-N-{6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]- piridazin-3-il}propionamida. 43. 0 composto da Reivindicaçãol9 em que: x e y sejam ambos 1; V seja -C(0)-; W seja -N(R1) C(0)-; R1 seja hidrogénio, metilo ou etilo; R2 seja ciclopropiletilo ou ciclopropilmetilo; 65 ΡΕ1648874 R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio. 44. 0 composto da Reivindicação 43 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(5-fluo-ro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piri-dazino-3-carboxílico; e Ciclopropilmetilamida do ácido 6-[4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico. 45. 0 composto da Reivindicação 21 em que: x e y sejam ambos 1; V seja -C(0)-; ΡΕ1648874 - 6 6 - W seja -N(R1) C(0)-; R1 seja hidrogénio, metilo ou etilo; R2 seja alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com -C(0)0R1:L; R seja femlo nao substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio; e R11 seja hidrogénio, metilo, etilo ou 1,1- dimetiletilo. 46 . 0 composto da Reivindicação 45 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: Ester metílico do ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-tri-fluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazino-3-carbonil}amino)pentanóico; (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; ΡΕ1648874 67 (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[ 4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (3-Metilbutil)amida do ácido 6-[ 4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; e Ácido 4-meti1-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazino-3-carbonil}amino)pen-tanóico. 47. 0 composto da Reivindicação 25 em que: x e y sejam ambos 1; V seja -C(0)-; W seja -NÍR^CÍO)-; R1 seja hidrogénio, metilo ou etilo; R2 seja 2-feniletilo ou 3-fenilpropilo em que o grupo fenilo seja não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre cloro, fluoro ou -0R11; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; 68 ΡΕ1648874 R4 e R5 sejam ambos hidrogénio; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio; e R11 seja hidrogénio, metilo, etilo ou 1,1-dimetiletilo. 48. 0 composto da Reivindicação 47 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: Fenetilamida do ácido 6-[ 4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; [2-(4-Metoxifenil)etil]amida do ácido 6 —[4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; [2-(3-Fluorofenil)etil]amida do ácido 6—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-ilJpiridazino-3-carboxílico; (3-Fenilpropil)amida do ácido 6-[ 4-(2-trifluoromet ilbenzoil )piperazin-l-il]piridazino-3-carbo-xílico; e [2-(4-Fluorofenil)etil]amida do ácido 6 — [4—(2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico. 49. 0 composto da Reivindicação 37 em que: 69 ΡΕ1648874 x e y sejam ambos 1; V seja -C(0)-; W seja -C(0)N(R1) -; R1 seja hidrogénio, metilo ou etilo; R2 seja ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo ou ciclopentiletilo; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio .
  11. 50. O composto da Reivindicação 49, nomeada mente, a 3-Ciclopentil-iV-{ 6-[ 4-( 2-trif luorometilbenzoil) pi-perazin-l-il]piridazin-3-il}propionamida. 51. O composto da Reivindicação 39 em que: 70 ΡΕ1648874 x e y sejam ambos 1; V seja -C(O) W seja -C(O)N(R1) -; R1 seja hidrogénio, metilo ou etilo; R2 seja alquilo Ci~Ce; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, eR9a sejam hidrogénio.
  12. 52. O composto da Reivindicação 51, nomeadamente a {6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]piridazin-3-il}amida do ácido 4-metilpentanóico.
  13. 53. O composto da Reivindicação 41 em que: x e y sejam ambos 1; ΡΕ1648874 71 V seja -C(Ο) W seja -CÍOWR1)-; R1 seja hidrogénio, metilo ou etilo; R2 seja 3-fenilpropilo; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; e p6 p6a. p8 Γ\, Γ\, Γ\ , Γ\, 8Γ\, hidrogénio. R 8a R e R9a sejam 54. 0 composto da Reivindicação 53, nomeadamente a 4-fenil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazin-3-il}butiramida. 55. 0 composto da Reivindicação 1: em que: ΡΕ1648874 72 x e y sejam ambos independentemente 1; W seja -N (R1) C (0) N (R1) -; V seja -C(0)-; os R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-Cô não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxialquilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, ciclo-alquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-Ci2, hete-rociclilalquilo C3-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heteroarilo C1-C12, e heteroarilalquilo C3-C12; ou R2 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3- ΡΕ1648874 73 Ci2, arilo Cs-Cig e heteroarilo C1-C12, e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-Ci2, ciclo-alquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-C12; ou R3 seja uma estrutura multi-anelar contendo 2 a 4 anéis em que os anéis sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 e heteroarilo Ci-Ci2, e em que alguns ou todos os anéis possam ser fundidos uns com os outros; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ΡΕ1648874 74 ou R6 e R6a em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto, sejam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccio- nados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a forme em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; um estereoisómero, enantiómero ou tautómero deles, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica deles. 56. 0 composto da Reivindicação 55 em que: x e y sejam ambos 1; os R1 sejam hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C3-C12, alcenilo C3-C12, hidro-xialquilo C3-C12, hidroxialcenilo C3-C12, alcoxi-alquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquil-alquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heteroci- ΡΕ1648874 75 clilalquilo C3-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heteroarilo C1-C12, e heteroarilalquilo C3-C12; os R2 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)0R1:L, tri-haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-Ci9, heteroarilo C1-C12, e heteroaril Ci-Ci2-cicloalquilo C3-C12; R3 seja sei eccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C3-C12, alcenilo C3-12, hi-droxialquilo C3-C12, hidroxialcenilo C3-C12, alco-xilo C3-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heteroci-clilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-C12; e heteroaril Ci-Ci2-cicloal- em que os diversos grupos R3 acima sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-Cô, tri-haloalcoxilo Ci-C6, alcoxilo C1-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, halo, ciano, nitro, hidr-oxilo, -N(R12)2, -C (0) OR11, -S (0) 2N(R12) 2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo Cô-Cig, heteroarilo C1-C12, quilo C1-C12; ΡΕ1648874 76 R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, sejam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a forme em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-Cô, cicloalquilo C3-C6, arilo C6—C19, ou aralquilo C7-Ci2; e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6. 77 ΡΕ1648874 57. 0 composto da Reivindicação 56 em que: R2 seja cicloalquilo C3-Ci2 ou cicloalquilalquilo C4-C12, ambos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por -0R11, alquilo C1-C3, ou arilo C6-Ci9; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-C6 e tri-haloalcoxilo Ci-C6; e os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Cq, arilo C6-C19, ou aralquilo C7-C12. 58. 0 composto da Reivindicação 57 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: 1-(2-Fenilciclopropil)-3-{6-[4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; 1-Ciclopentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]-piridazin-3-il}ureia; 1-(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; 1-Ciclopropilmetil-3-{6-[4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; 1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; 78 ΡΕ1648874 1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-ilJureia; 1-(2-Ciclopropiletil)—3 —{6 —[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; l-Ciclo-hexil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil ) piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia 1-(2-Ciclopropiletil)—3—{6—[4—(2,6-difluoro-benzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; and 1-(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(5-f!uoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia. 59. 0 composto da Reivindicação 56 em que: R2 seja aralquilo C7-C12 não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes selecci-onados de entre o conjunto constituído por halo, -0R11 ou alquilo C!-C3; R seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-C6 e tri-haloalcoxilo Ci-C6; e os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci9, ou aralquilo C7-C12. 79 ΡΕ1648874
  14. 60. O composto da Reivindicação 59 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: l-[l-(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il)ureia; l-[l-(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; 1-[3-(4-Fluorofenil)propil]-3-{6-[4-(2-trifluo-rometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; l-Fenetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] -piridazin-3-il}ureia; 1-(4-Fluorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil ) piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; and 1-(3,4-Diclorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorome-tilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia.
  15. 61. O composto da Reivindicação 56 em que: R2 seja arilo C6-C19 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, -0R11 ou alquilo Ci-C3; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de 80 ΡΕ1648874 entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo C1-C6 e tri-haloalcoxilo Ci-Cõ; e os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci9, ou aralquilo C7-C12.
  16. 62. O composto da Reivindicação 61 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: 1-(4-Fluorofenil)— 3 —{6 —[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]-piridazin-3-il}ureia; e 1-(2-Fluorofenil)— 3 —{6 —[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia.
  17. 63. O composto da Reivindicação 56 em que: R2 seja alquilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12 ou alcoxialquilo C3-C12, todos eles não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, -OR11 ou -C(0)0R1:l; R seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-Cê e tri-haloalcoxilo Ci~; e os R11 sejam seleccionados independentemente de 81 ΡΕ1648874 entre hidrogénio, alquilo Ci-Cê, cicloalquilo C3-Ce, arilo C6-C19, ou aralquilo C7-C12. 64. 0 composto da Reivindicação 63 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: Éster etílico do ácido 3-(3-{6-[4-(2-trifluoro-metilbenzoil)piperazin-l-il]-piridazin-3-il}ureido)propiónico; l-Butil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] piridazin-3-il}ureia; 1-(2-cloroetil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) -piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; 1—{6— [4—(2,6-Difluorobenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}-3-(3-metilbutil)ureia; 1-(3,3-Dimetilbutil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil ) piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; 1-(2-Isopropoxietil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil ) -piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia; l-(3-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)—3—{6—[4 — <2 — trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]piridazin-3-ilJureia; l-Hexil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] piridazin-3-il}ureia; l-Heptil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] piridazin-3-ilJureia; e 1-(4-Metilpentil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil ) piperazin-l-il]piridazin-3-il}ureia. 82 ΡΕ1648874 65. 0 composto da Reivindicação 59 em que: x e y sejam ambos 1; os R1 sejam hidrogénio, metilo ou etilo; R2 seja benzilo; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; e R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio . 66. 0 composto da Reivindicação 65, nomeadamente 1-benzi1-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1- il]piridazin-3-il}ureia. 67. 0 composto da Reivindicação 63 em que: x e y sejam ambos 1; os R1 sejam hidrogénio, metilo ou etilo; 83 ΡΕ1648874 R2 seja pentilo; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por fluoro, cloro e trifluorometilo; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, ou trifluorometilo; e R6, R6a, R7, R7a , R8, R8a, R9, e R9a sejam hidrogénio. 68. 0 composto da Reivindicação 67, nomeadamente a l-pentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1- il]piridazin-3-il}ureia. 69. 0 composto da Reivindicação 1: em que: x e y sejam ambos independentemente 1; W seja -C (0) N (R1) -, -N (R1) C (0) N (R1) - ou -N (R1) C (0) - ; V seja -C (R10) H; ΡΕ1648874 84 os R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-Cõ não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C7-C12, alcenilo C2-C12, hidroxialquilo C7-C12, hidroxialcenilo C2-Ci2, al-coxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo Ci3-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, e heteroarilalquilo C3-C12; heteroarilo C1-C12 e hetero- R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialcenilo C2-C12, al-coxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-Ci9, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-Ci2, heterociclilalquilo C3-Ci2, arilalquilo C3-Ci2; ΡΕ1648874 85 4 5 R e R sejam ambos seleccionados mdependen-temente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8 em conjunto, ou R9 e R9a em conjunto sejam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; R10 seja hidrogénio ou alquilo C1-C3; e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6; desde que, no entanto, R2 não possa ser pira-zinilo, piridinonilo, pirrolidinonilo nem imida- z o 1 i 1 o; ΡΕ1648874 86 um estereoisómero, enantiómero ou tautómero deles, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que os contenha. 70. 0 composto da Reivindicação 69 em que: x e y sejam ambos independentemente 1; W seja -N(R1) C(O)-; os R1 sejam hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C7-C12, alceni lo C2-C12, hidroxialquilo C7-C12, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloal-quilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C13—C19, heterociclilo C1-C12, heterociclilalquilo C3—C12, heteroarilo C1-C12, e heteroarilalquilo C3-C12; 2 · ~ · / os R se]am nao substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo C1-C3, -0R11, -C(0)R1:L, -0C(0)R1:L, -C ( 0) OR11, -C(0)N(R12)2, -N(R12)2, tri-haloal quilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C3-C12, ΡΕ1648874 87 arilo C6-Ci9, heteroarilo C1-C12, e heteroaril Ci-Ci2-cicloalquilo C3-C12; R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo Ci-Ci2, alcoxialquilo C2-C12, cicloal-quilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-Ci2, heteroarilo C1-C12 e heteroarilalquilo C3-Ci2; os R3 sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-C6, tri-haloalcoxilo Ci-Cô, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -0C (0) R11, -C (0) OR11, -S (0) 2N(R12) 2, ci- cloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C3-C12, e heteroaril Ci-Ci2-cicloalquilo C3-C12; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N (R12) 2; R6 t-s 6 3. 7 -p\ 7 3 t~\ 8 t~\ 8 3 9 -r-v 93 · η , R , R, R, R, R, R, eR sejam selec-cionado independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ΡΕ1648874 88 R10 seja hidrogénio ou alquilo Ci-C3; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci9, ou aralquilo C7-Ci2; e os R sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cô. 71. 0 composto da Reivindicação 70 em que: R2 seja cicloalquilo C3-C12 ou cicloalquilalquilo C4-C12, ambos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, tri-haloalquilo Ci-C6, -OR11, alquilo C1-C3, ou arilo C6-Ci9; R3 seja fenilo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-C6, tri-haloalquilo Ci-Οδ, tri-haloalcoxilo Οι-Ce, alquilsulfonilo Ci-C6, -N(R12)2, -OC (O) R11, -C (O) OR11, -S(0)2- N (R12) 2, e cicloalquilo C3-Ci2; os R11 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3- 89 ΡΕ1648874 C6, arilo C6-Ci9, ou aralquilo C7-Ci2; e 12 os R sejam seleccionados mdependentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-Cõ. 72. 0 composto da Reivindicação 71 seleccionado de entre o conjunto constituído pelos seguintes: (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2-tri-fluorometilbenzil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(5-fluo-ro-2-trifluorometilbenzil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(4-fluo-ro-2-trifluorometilbenzil)-piperazin-l-il]piri-daz ino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(5-Cloro-2-trifluorometilbenzil)piperazin-l-il]pirida-zino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[ 4-(2-cloro-4-fluorobenzil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6 — [4— (2,5 — diclorobenzil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxílico do ácido (2-ciclopropiletil)amida; (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6-[4-(2,4-di-clorobenzil)piperazin-l-il]piridazino-3-carboxí lico ; ΡΕ1648874 90 (3-Ciclopropilpropil)amida do ácido 6—[4—(5— fluoro-2-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]piridazino-3-carboxílico; e (2-Ciclopropiletil)amida do ácido 6—{4—[1—(2— trifluorometilfenil)etil]piperazin-l-il}-piridazino-3-carboxilico.
  18. 73. O composto da Reivindicação 1: em que: x e y sejam ambos independentemente 1; W seja -CÍOWR1)-, -N (R1) C (O) N (R1) - ou -N (R1) C (O) -; V seja -C (R10) H; os R1 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por halo, metilo ou trifluorometilo; e alquilo C2-C6 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por metoxilo e hidroxilo; R2 seja seleccionado de entre o conjunto cons- ΡΕ1648874 91 tituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloal-quilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo Cõ-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, e heteroarilalquilo C3-C12,' R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo C1-C12, alcenilo C2-Ci2, hidroxialquilo C2-Ci2, hidroxialcenilo C2-Ci2, alcoxilo C1-C12 ou alcoxialquilo C2-Ci2; R4 e R5 sejam ambos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N (R12) 2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, Q , Q 9=1 , ou R e R em conjunto, ou R e R em conjunto, sejam um grupo oxo, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam selec cionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo C1-C3; 92 ΡΕ1648874 ou um de entre R6, R6a, R7, e R7a em conjunto com um de entre R8, R8a, R9 e R9a formem uma ponte alquileno, enquanto os restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, e R9a sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C3; R10 seja hidrogénio ou alquilo C1-C3; e os R12 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio ou alquilo Ci-C6; tal como um estereoisómero, um enantiómero ou um tautómero destes, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que os contenha.
  19. 74. Uma composição farmacêutica que inclua um excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico e uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1-73. 75. o composto de qualquer uma das Reivindi cações 1-73 para tratar uma doença ou um estado mediados pela estearoil-CoA dessaturase (SCD), num mamífero. 76. 0 composto da Reivindicação 75, em que o mamífero seja um ser humano. 77. 0 composto da Reivindicação 76 em que a 93 ΡΕ1648874 doença ou o estado sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por diabetes de Tipo II, tolerância à glucose deficiente, resistência à insulina, obesidade, fígado gordo, esteatohepatite não alcoólica, dislipidémia, acne, e síndrome metabólica, bem como qualquer combinação destas. 78. 0 composto da Reivindicação 77 em que a doença ou o estado sejam diabetes do Tipo II. 79. 0 composto da Reivindicação 77 em que a doença ou o estado sejam a obesidade.
  20. 80. O composto da Reivindicação 77 em que a doença ou o estado sejam a síndrome metabólica.
  21. 81. O composto da Reivindicação 77 em que a doença ou o estado sejam fígado gordo.
  22. 82. O composto da Reivindicação 77 em que a doença ou o estado sejam esteatohepatite não alcoólica.
  23. 83. A utilização do composto de qualquer uma das reivindicações 1-73 para o fabrico de um medicamento para tratar uma doença ou um estado mediados pela estearoí1-CoA dessaturase (SCD), num mamífero.
  24. 84. A utilização da Reivindicação 83 em que o mamífero seja um ser humano. 94 ΡΕ1648874
  25. 85. A utilização da Reivindicação 84 em que a doença ou o estado sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por diabetes de Tipo II, tolerância à glucose deficiente, resistência à insulina, obesidade, fígado gordo, esteatohepatite não alcoólica, dislipidémia, acne, e síndrome metabólica, bem como qualquer combinação destas.
  26. 86. A utilização da Reivindicação 85 em que a doença ou o estado sejam diabetes de Tipo II.
  27. 87. A utilização da Reivindicação 85 em que a doença ou o estado sejam a obesidade.
  28. 88. A utilização da Reivindicação 85 em que a doença ou o estado sejam a síndrome metabólica.
  29. 90. A utilização da Reivindicação 85 em que a doença ou o estado sejam fígado gordo.
  30. 90. A utilização da Reivindicação 85 em que a doença ou o estado sejam esteatohepatite não alcoólica. Lisboa 7 de Dezembro de 2011 1 ΡΕ1648874 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WG 0162954 A. Brownlie * WO 03075828 A * WO 0225844 A * WO 03078400 A * US 6877452 B * WO 03078401 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ JEFFCOAT, R. et si Eisemr Sctefjca 1884, vol 4, 85-112 ♦ DE ASTUENO, RJ. Upm, 1883, vol 28 Í4}. 285-290 ♦ ATTIE, A.D. et aí, ReSatonsttip beíwesn stsaro^cAdesstese sclivity and píasma fesgíyo-erictes ia mimen and mouss hypsslrígíyceridernia, j. UpkSRes., 2002, vol 43 (11), 1889-907 ♦ COHEPt, P.sEal, Roíefof stesrayí-CaAdesatursse-l in íeptín-roediaiací weighí tosa. Science, 2002. vol 297 (5579). 240-3 ♦ NTAMBi, J, 88, et aí. Loss oí stearoyi-CoA ciesafe-rase-1 foncta pnatects mica against adipos%. Prcc, mu. AC80. SÚ. USA.. 2002, vol 83 (7), 11482-8 * BUHDGÂRD, H, DesignoíPfadsiigs. Eísevier, 1988, 7-821-24 * Pro-drugs as Nove! DeSvety Systems. HiSUCHI, T. eí ai SiBfevsrssBís camers in c»ug Desígr?. A.C.S. Syntposíum Series, 1887,vol 14 * REM!ííGTON'S PHARMACEUTiCAL SCiÊNCES. MacK Pub, Co. * GREEN, T.W,; P.S3.M. WUTZ. Protectíve Gfoups in organte Syntbssis, vsitey, 198» * Advanced Orgarâc Cterfiistry: Readians. Meciva-nísms, and Siaisiure. Wíisy, Deasrobef 2890
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