TW201038270A - Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-CoA desaturase - Google Patents

Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-CoA desaturase Download PDF

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Vishnumurthy Kodumuru
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Description

201038270 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明通常係關於硬脂醯基-CoA去飽和酶抑制劑（如戍 啡衍生物）領域及這些化合物治療及/或預防各種人類疾= 之應用，包括那些以硬脂醯基_CoA去飽和酶（SCD)酵素: 入之疾病，以SCD1較佳，尤其係關於脂質值上升的疾病、 心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝徵候群及類似疾病。 【先前技術】 $ 醯基去飽和酶酵素催化在或自飲食來源或自肝中的低溫 再合成所衍生之脂肪酸中的雙鍵形成作用。哺乳類合成至 少三種不同的鏈長度特異性的脂肪酸去飽和酶，其催化在 δ-9、δ-6及δ-5位置之雙鍵加成作用。硬脂醯基_c〇A去飽和 酶（SCD)引入在飽和脂肪酸的C9_ci〇位置中的雙鍵。較佳的 基質係分別轉化成棕櫚基油醯基_c〇A(16:1)及油醯基 -CoA(18:l)之棕櫚醯基_CoA(16叫及硬脂醯基_c〇a (18:0)。所得單不飽和脂肪酸係併入磷酸脂質、三酸甘油酯 及膽固醇酯之基質。 已選殖許多哺乳類SCD基因。例如，已自老鼠選殖兩種 基因（SCD1 ’ SCD2)及已自鼷鼠分離四種SCd基因（ScDl， 2’3和4)。雖然自1970年代起已知SCD在老鼠及鼷鼠中基本 的生化角色（傑夫泡特（Jeffc〇at)R.等人之Eisevier Science (1984)第4冊第85-112頁；迪安途艾諾Antueno) RJ之 Lipids (1993)第28冊第4號第285-290頁），但是只在最近已 與人類疾病過程有直接的牵連。 149579.doc 201038270 單SCD基因，SCD1已在人類中加以特徵化。在布朗利 _ (Brownlie)等人之PCT發表之專利申請案w〇 〇1/62954中說 明SCD1，將該揭示内容以其全文併入本文以供參考。已於 最近證實第二種人類SCD同型體，並因為其攜帶少許交錯 於鼷鼠或老鼠同型體的序列相似性，故已將其稱為人類 SCD5或hSCD5(PCT發表之專利申請案w〇 〇2/26944，將其 全文併入本文以供參考）。 迄今，已知沒有任何尤其抑制或調節SCD活性的似藥物 之小分子化合物。曾使用特定的長鏈烴（環丙多烯脂肪酸） 及特定的共軛亞麻仁油酸異構物。特定言之，咸信順式 -12 ’反式-10共軛亞麻仁油酸會抑制SCD酵素活性及減低大 量的SCDimRNA，但是順式_9,反式_u共軛亞麻仁油酸不 會。也已知環丙多烯脂肪酸（如在胖大海及棉籽中發現的） 會抑制SCD活性。例如，蘋婆酸（8_(2_辛基環丙烯基）辛酸） 及錦葵酸（7-(2-辛基環丙烯基）庚酸）分別係在彼等之 〇 C9-C10位置上具有環丙烯環之蘋婆醯基及錦葵醯基脂肪酸 的C18及C16衍生物。咸信這些試劑係以與酵素的直接交互 作用抑制SCD酵素活性，因此抑制δ_9去飽和作用。其它可 、抑制SCD活丨生之武劑包括硫雜_脂肪酸，如9_疏雜硬脂酸 (也稱為8·壬基硫代辛酸）及其它具有亞砜基部份之脂肪酸。 這二已知的δ-9去飽和酶活性調節劑對治療與SCD1生物 活性有關連的疾病和異常沒有用。沒有任何已知的scd抑 制劑化合物對SCD或δ-9去飽和酶具選擇性，因為彼等也抑 制其它的不飽和酶及酵素。硫雜，肪酸，共軛亞麻仁油酸 149579.doc 201038270 及環丙烯脂肪酸（錦葵酸及蘋婆酸）既不以合理的生理劑量 有作用，彼等也不是特殊的SCD1生物活性抑制劑，反而彼 等展現以環丙多烯脂肪酸與其它的去飽和酶的交叉抑制作 用，特別係δ - 5及δ - 6去飽和酶。 SCD酵素活性的小分子抑制劑的不存在係主要的科學及 醫學受挫原因，因為目前證據迫使SCD活性與常見的人類 疾病過程有直接的牵連：參考例如阿泰爾（Attie)A.D.等人 之"Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”，J.Lipid Res.(2002)，第 43冊第 11 號第 1899-907頁；可漢（Cohen)P.等人之"Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science(2002) ，第297冊第5579號第240-3頁；恩塔畢（Ntambi)J. M.等人之 "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity"，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2002)，第 99 冊第7號第11482-6頁。 本發明係以提供有用於調節SCD活性和調節脂質值（尤 其係血漿脂質值）及有用於治療以SCD介入之疾病的新種類 化合物解決該問題’如治療關於血脂異常之疾病及脂質代 謝異常，尤其係關於脂質值上升的疾病、心血管疾病、糖 尿病、肥胖症、代謝徵候群及類似疾病。 相關文獻
美國專利第6,677,452號揭示新穎吡啶羧醯胺或磺醯胺衍 生物化合物。PCT發表之專利申請案WO 03/075929、WO 149579.doc 201038270 03/076400及WO 〇3/〇7續揭示具有抑_素活性之μ 白脫乙醯酶的化合物。 【發明内容】 本發明提供調節硬脂醯基-CoA去飽和酶活性之塔ρ井衍生 物。也包含使用這些衍生物調節硬脂醯基-c〇A去飽和酶活 性之方法及含有這些衍生物之醫藥組合物。 因此，在本發明的一個觀點中，其係提供式⑴化合物：
其中： X及y係各自獨立為1、2或3 ; W係-C^CON^1)-、-C(0)N[C(0)Rla]_ ' _N(Ri)c(0)N(Rl)_ 或-NCRbCXO)-; V係-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H ; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由鹵 基、甲基或三氟甲基所組成的組群之取代基取代之C〗-c6烧 基及視需要以一或多個選自由甲氧基及羥基所組成的組群 之取代基取代之(：2-(：6烷基所組成的組群；
Rla係選自由氫、¢^-(^烷基及環烷基所組成的組群； R係選自由Ci_Ci2烧基、C2-C12烤基、C2_Ci2經烧基、 C2-C12羥烯基、（^-(：12烷氧基、c2-c12烷氧基烷基、c3-c12 環烷基、C4-C12環烷基烷基、芳基、（：7-(：12芳烷基、c3-c12 149579.doc 201038270 雜環基、c3-c12雜環基烷基、印〜雜芳基及c;_c"雜芳烷 基所組成的組群； 或係八有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自由 %烧基裒基、芳基及雜芳基所組成的組群以及其中 可將些或全部的環彼此稠合； R3係選自由Cl—Cl2烧基、C2_Ci2稀基、kb經院基、 cvc—缚基、Cl_Ci2烧氧基、C2_Ci2烧氧基烧基、& 環烧基、以2環燒基㈣、芳基、C7_Ci2芳絲、c3' ^哀基、c3-c12雜環基烧基、Ci_Ci2雜芳基及Μ"雜芳燒 基所組成的組群； 班或R3係具有2至4個環之多環結構’其中環係獨立選自由 衣烧土 IM衣基、方基及雜芳基所組成的組群，以及其中 可將一些或全部的環彼此稠合； /及R5係各自獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、甲氧基、 二氟甲基、氰基、硝基或_N(Rl2h; R6、R6a、R7、、r8、R8a 扣⑽基； 各自獨立選自氫 或R及R —起，或R、R7a—起，或尺8及尺8 m起係氧基，其μ條件係^係哪)_時，^及 R7 一起或f及^ 一起不形成氧基，但是其餘的R6、R“、 κ、Π〜及R、各自獨 或R6、R6a、R7及的其“ 以h坑基， 及R的其令之—與R8、R8a、R9及^的直 中之-一起形成伸炫基橋，但是其餘的r6、r6:、 …、⑽各自獨立選自意或以此 、 I49579.doc 201038270 R10係氫或cvc3烷基；及 每一個R〗2係獨立選自氫或〇1<6烷基； 其立體異構物、對映異構物或互變體，其在醫藥上可接 叉之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。 在本發明的另一個觀點中，其係提供式（II)化合物：
X及y係各自獨立為1、2或3 ; W係選自-c(〇)N(Ri)_及-N(Ri)c(〇)_ ; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由鹵 基、甲基或二氟曱基所組成的組群之取代基取代之烷 基及視需要以一或多個選自由曱氧基及羥基所組成的組群 Q 之取代基取代之CrC6烷基所組成的組群； 係L自由C7-C〗2貌基、C3-C12稀基、C7-C12J^烧基、 c2-c12烧氧基院基、c3_Ci2經稀基、c3_Ci2環烧基、C4_Ci2 環烷基烷基、Cu-C〗9芳烷基、c3_Cl2雜環基烷基及C3_Ci2 雜芳烷基所組成的組群； 或R2係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自由 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基所組成的組群，以及其中 可將一些或全部的環彼此稠合； R3係選自由C3-C12炫基、c3_Cl2烯基、C3_Ci2經烷基、 149579.doc -9- 201038270 c3-c12經烯基、C3_Ci2嫁氧基、C3_Ci2炫氧基院基、C3_C12 環^基、C4-Cl2環燒基烧基、芳基、c7_Ci2芳烧基、C3_Ci2 雜％基C3_CI2雜環基烷基、（：5-(：12雜芳基及c3-C12雜芳烷 基所組成的組群； 或R3係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自由 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基所組成的組群，以及其中 可將一些或全部的環彼此稠合； R及R係各自獨立選自氫、氣基、氯基、甲基、甲氧基 及三氟甲基； R R、R a、R8、R8a、R9及R9a係各自獨立選自氫 或匕-仏烷基； 或今尺及R起，或R7及R7a—起，或R8及R8a一起，或R9 7a起係氧基，其先決條件係當V係-C(O)-時，則R7及 e 一起或R8及^-起不形成氧基，但是其餘的R6、R6a、 R R 、R及R9a係各自獨立選自氫或CVC3烷基； 或 R6、R6a、p7aAA 斗丄 及11的其中之一與R8、R8a、R9及1^的其 中之 起形成伸烷基橋，但是其餘的R6、R6a、R7、R?a、 R8、R8a、R9及R9a係各自獨立選自氫或CVC3烧基； /、立體異構物、對映異構物或互變體，其在醫藥上 可接又之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。 發月的另個觀點中，其係提供式（III)化合物： 149579.doc 201038270
X及y係各自獨立為i、2或3 ; A係氧或硫； W係選自 _C(〇)n(ri)_&_n(ri)c(〇)_ ; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由鹵 基、甲基或三氟曱基所組成的組群之取代基取代之c丨_C6烷 基及視需要以一或多個選自由甲氧基及羥基所組成的組群 之取代基取代之C2_C0烧基所組成的組群； R係選自由Ci-Cu烷基、c2-C12浠基、c2-c12·烷基、 (^12羥烯基、Ci_c^氧基、C3_Ci2烷氧基烷基、c3_Ci2 被烧基、c4-c12環烧基烧基、芳基、c7_Ci2芳烷基、c3_Ci2 雜環基、CyC^2雜環基烷基、Ci_c]2雜芳基及c3_Ci2雜芳烷 基所組成的組群； 或R係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自由 環烧基m、芳基及雜芳基所組成的組群，以及其中 可將一些或全部的環彼此稠合； R3係視需要以—或多個選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、 ^1_(：6烷基、Cl_C6三鹵烷基、C丨-C6三鹵烷氧基、cvc6烷基 只醯基-N(R )2、-oc(〇)Ru、-C(0)ORn、-s(o)2n(r")2、 Ϊ衣烧基、雜壞基、雜芳基及雜芳基環炫基所组成的組群之 149579.doc 201038270 取代基取代之笨基，其先決條件係R3不是以視需要取代之 噻嗯基取代之笨基； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、曱基、曱氧美 及三氟甲基； & R6、R6a、R7、p 7a D 8 ga 〇 〇
R 、R、R8a、R9及Rh係各自獨立 或匕-心烷基； A 或:6及R6a一起，或R7及R7a-起，或RlR8a-起，或R9 及，一起係氧基，其先決條件係當V係-C(O)-時，則尺7及 (或R及R ―起不形成氧基，但是其餘的R6、R6a、 R R6、R、R8a、R9及R9a係各自獨立選自氫或Cl-c3烧基； 或R、^^及…的其中之一與^^^及^的其 起形成伸烷基橋，但是其餘的R6、R6a、r7、、 R8、R8a、R9及 9 > 糸各自獨立選自氫或Cl_c3烷基； 每一個R11係獨立馮白鸟 w &自虱、烷基、C3-C6環烷基、芳 基或芳燒基； ,厂體”構物、對映異構物或互變體，其在醫藥上可接 受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
x及y係各自獨立為i、2或3 149579.doc •12- (IV: 201038270 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由鹵 基、甲基或三氟曱基所組成的組群之取代基取代之Ci_c6^ 基及視需要以一或多個選自由曱氧基及羥基所組成的組群 之取代基取代之c2-c6烷基所組成的組群； R2係選自院基、c2_Cl2烯基、c2_Ci2經烷基、 c2-c12·稀基、c2_Cl2烧氧基烧基、C3_Ci2環烷 4 112 環烷基烷基、CrC,2雜環基、CrCu雜環基烷基、芳基、C7_C12 ❹
芳烷基、C^-C〗2雜芳基及C3_Ci2雜芳烷基所組成的組群·， 或R2係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自由 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基所組成的組群，以及其中 可將一些或全部的環彼此稠合； R3係選自由Cl-Cl2烧基、C2_Ci2浠基、C2_Ci2經烧基 12 even經烯基、Cl_Ci2烧氧基、crh燒氧基烧基、c3_c 12 環烷基、C4-Cl2環烷基烷基、芳基、c7_c〗2芳烷基、 雜環基…-心雜環基烧基^心雜芳基及^雜芳烷 基所組成的組群； 或R3係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自由 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基所組成的组群，以及其中 可將一些或全部的環彼此稠合； R4及R5係各自獨立選自氫 及三氟甲基；及 氣基、氯基、甲基、曱氧基 R8a、R9及R9a係各自獨立選自氫 R6、R6a、R7、R7a、r8 或G-C3炫基； 或R6及R6a—起 或R7及R7a—起，或R8及R8a一起，或r9 149579.doc -13- 201038270 及R 一起係氧基，其先決條件係當V係-C(O)-時，則r7及 R7a一起或R8及R8a一起不形成氧基，但是其餘的R6、RQ、 R、R7a、R8、R8a、r9及R9a係各自獨立選自氩或烷基； 或R、R 、R7及Rh的其_之一與R8、R8a、R9及尺9&的其 中之一一起形成伸烷基橋，但是其餘的R6、R0a、R7、R?a、 R8、R8a、R9及R9a係各自獨立選自氫或Ci_C3烷基； 其立體異構物、對映異構物或互變體，其在醫藥上可接 受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。 在本發明的另一個觀點中，其係提供式（Va)化合物：
X及y係各自獨立為1、2或3 ; W係-(:⑴州⑺1)-、-NiRqCHCONiR1)-或-NCRbc^O)-; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由鹵 基、曱基或三氟曱基所組成的組群之取代基取代之Ci-C6^ 基及視需要以一或多個選自由曱氧基及羥基所組成的組群 之取代基取代之C 2 - C 6烧基所組成的組群； R係選自由C7-C12烧基、C2-C12浠基、C7-C12經烧基、 C2-C12羥烯基、氧基、C2-C12院氧基烷基、c3_Ci2 %烧基、C4-Ci2i哀烧基烧基、C13-C19芳炫基、C3-C12雜環基、 CVC】2雜環基烷基、C】-C】2雜芳基及CVC,2雜芳烷基所組成 149579.doc -14- 201038270 的組群； R係選自烧基、C2_Ci2稀基、C2_Ci2經烷基、 CVCu經烯基、Cl_Ci2烧氧基、C2_Ci2烧氧基烧基、c3_Ci2 環烧基、C4-Cl2環院基烧基、芳基、C7_Ci2芳烧基、C3_Ci2 雜環基、C3-Cl2雜環基院基、Ci_Ci2雜芳基及C3_C12雜芳烧 基所組成的組群；
一 R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、曱基、甲氧基、 二氟甲基、氰基、硝基或_N(R12)2 ; R6U、R'R8、R8a、RlR9a係各自獨立選自氯 或Ci-C3烷基； 或I及R '起，或RjR7a—起，或R%R8a一起，或r9 起係氧基’其先決條件係當乂係_C(〇)_時，則尺7及 R a —起或R8及R8a 一缸尤取P # I不形成氧基，但是其餘的R6、R6a、 〜及R、各自獨立選自氮或。挪^ 或R R、R及R7a的其中之一與R8、R8a、R9及π的其 之一厂起形成伸烧基橋’但是其餘的R6、R6a、R7、R7a、 R係氫或CVC3烷基；及 每一個Rl2係獨立選自氣或CVC,烧基； 0比。定酮基、°比0各 其在醫藥上可接 但疋，其先決條件係汉2不可為吼 院綱基或咪唾基； 受=體:構物、對映異構物或互變體 皿、、醫藥組合物或其前體藥物。 本發明的另-個觀點中’其係提供式（vb)化合物·· 149579.d〇c -15 - 201038270
其中： X及y係各自獨立為1、2或3 ; W係-(:(0)1^(111).、-IsKRqcCCONCR1)-或-1^(10(:(0)-; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由鹵 基、甲基或二氟甲基所組成的組群之取代基取代之Ci_c6烧 基及視需要以一或多個選自由甲氧基及羥基所組成的組群 之取代基取代之C2_C6烷基所組成的組群； R係選自由CVCu烷基、c2-C12烯基、（：2-(：12羥烷基、 cvc,2經烯基、Cl_Ci2院氧基、C2_Ci2烧氧基烧基、c3_Ci2 環烷基、c4-c12環烷基烷基、芳基、c7_Ci2芳烷基、c3_c]2 雜環基、CVC,2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及c3_Ci2雜芳烷 基所组成的組群； R3係選自由c7-c12院基、C2-Cl2稀基、C2-C〗2#i烷基、 CVC】2羥烯基、Cl_Ci2烷氧基*C2_Ci2烷氧基烷基所組成的 組群； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氣基、曱基、甲氧基、 二氟甲基、氰基、硝基或_N(R12)2 ; R6、R6a、R' R' R8、R8a、系各自獨立選自氫 或匕-匕烷基； 或尺6及R6a 一起，或R7及R7a—起，或R8及R8a—起，或R9 149579.doc -16· 201038270 及11起係氧基，其先決條件係當V係-C(O)-時，則R7及 '，或R及R a-起不形成氧基，但是其餘的r6、R6a、 R、R6、R、R8a、R9及R9a係各自獨立選自氫或(VC3烷基; 或R R 、R及R7a的其中之一與R8、R8a、R9及R9a的其 中之起形成伸燒基橋’但是其餘的R6、R6a、R7、R7a、 R R、R及R9a係各自獨立選自氫或Cl·。烷基； R10係氫或CVC3烷基；及 0 每一個R12係獨立選自氫或以烷基； 成為/、立體異構物、對映異構物或互變體，其在醫藥上 可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。 在本發明的另-個觀點中，其係提供治療在哺乳類令（以 人類#乂佳）以SCD介入之疾病或症狀之方法，其中該方法包 含以治療有效量之如上述之化合物投予需要其之哺乳類。 在本發明的另一個觀點中，其係提供有用於治療、預防 及/或診斷關於SCD生物活性之疾病或症狀之化合物或醫藥 〇 組合物，如以心血管異常及/或代謝徵候群（包括血脂異常、 胰島素阻抗症及肥胖症）所包含之疾病。 此ΐί發明的另一個觀點中，其係提供預防或治療在受這 些脂質值上升所苦之病患中關於脂質值（如血漿脂質值）上 升之疾病或症狀之方法，其包含以治療或預防有效量之如 本文所揭不之組合物投予該病患。本發明也關於具有減低 在動物中的脂質值（尤其係三酸甘油酯及膽固醇值）之治療 能力的新穎化合物。 在本發明的另一個觀點十，其係提供含有如上述之化合 I49579.doc -17- 201038270 物及在醫樂上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一個農體 實施例中，本發明係關於包含在醫藥上可接受之載體；及 娜投予動物時(以哺乳類較佳，以人類病患最佳)有效調 節三酸甘油酉旨值或治療關於血質異常之疾病及脂質代謝異 ㊉之1的化δ物之醫藥組合物。在這種組合物的具體實施 例中，在投予該化合物及該化合物以有效減低該脂質值之 量存在之前，病患具有上升的脂質值，如上升的血渡三酸 甘油酯或膽固醇。 在本發明的另一個觀點中，其係提供治療病患或預防病 心叙生以硬爿曰醯基_C〇a去飽和酶（SCD)介入之疾病或症狀 之方法，β亥方法包含以治療有效量之化合物投予受這種疾 病或症狀所苦，或具有發生這種疾病或症狀風險之病患， 在投予病患時會抑制在病患中的Scd活性。 在本發明的另一個觀點中，其係提供使用以本文所揭示 之方法證實之化合物治療各種涉及脂質代謝的疾病之方 法。根據本發明，其係在本文揭示各種具有以試驗化合物 庫（調節該SCD之生物活性及有用於治療關於脂質血漿值之 人類異常病症（如三酸甘油酯、VLDL、HDL、LDL及/或總 膽固醇）之治療劑）之篩選檢定法為基準證實之該活性的化 合物。 本發明的詳細說明 定義 以表示在所示之化學基中所發現的總碳原子數之縮寫表 不法加於在本文所稱之特定的化學基之前。例如：c7_Ci2 149579.doc -18- 201038270 • 烧基說明具有總共m個碳原子之如以下定義之烧基及 ' C4_Cl2環烷基烷基說明具有總共4至12個碳原子之如以下定 義之環烷基烷基。在縮寫表示法中的總碳數不包括可在所 述之取代基中存在的碳。 因此，如在申請書及所附之申請專利範圍中所使用的以 下術語具有所示之意義，除非有其它相對的說明： "甲氧基·•係指-〇CH3基。 "氰基"係指-CN基。 Λ ^ "硝基"係指-νο2基。 "三氟曱基，，係指-CF3基。 "氧基”係指=〇取代基。 "硫基"係指=s取代基。 "烷基"係指由只以碳和氫原子所組成，不包括任何不飽 和性，具有從1至12個碳原子（以丨至8個碳原子或丨至6個碳 原子較佳）及以單鍵附著於分子其餘部份之直鏈或支鏈烴 Q 鏈基，例如，曱基、乙基、正丙基、1-甲乙基（異丙基）、正 丁基、正戊基、1，1_二甲乙基（特丁基）及類似基。除非在說 明書中有另外特殊的陳述，可將烷基視需要以其中一種以 下的基取代：烷基、烯基、鹵基、鹵稀基、氰基、硝基、 芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、_〇R14、_〇c(〇)_R14、_n(r14)2、 -C(0)R14 - -C(0)〇R14 . -C(0)N(RI4)2 ' -N(R14)C(0)〇R16 > -N(R14)C(0)R16、_N(RM)(s(〇)tRi6)(其中 t 係 i 至 2)、 -S(0)tOR 6(其中 t 係 i 至 2)、_s(〇)tRi6(其中 t 係 〇 至 2)及 _S(0)tN(R14)2(其中“系j至2)，其中每一個Ri4係獨立為氫、 149579.doc -19· 201038270 烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基（視需要以一或 多個鹵基取代）、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或 雜芳烷基；以及每一個R16係烷基、画烷基、環烷基、環烷 基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或 雜芳烷基，其中每一個以上的取代基未經取代’除非有其 它另外的指示。 "C丨-C3烧基"係指包括1至3個碳原子之如以上定義之燒 基。可將C!-C3烧基視需要如定義烧基之方式取代。 "C!-C6烧基"係指包括1至6個碳原子之如以上定義之燒 基。可將CrC6烷基視需要如定義烷基之方式取代。
Ci_Ci2烧基係指包括1至12個碳原子之如以上定義之炫 基。可將C^-C!2烧基視需要如定義烧基之方式取代。 "C2_C6烧基"係指包括2至6個碳原子之如以上定義之燒 基。可將CrC6烷基視需要如定義烷基之方式取代。 ”C3_C6烧基"係指包括3至6個碳原子之如以上定義之娱; 基。可將C3-C6烷基視需要如定義烷基之方式取代。 "C3_Ci2烧基"係指包括3至12個礙原子之如以上定義之燒 基。可將2烧基視需要如定義烧基之方式取代。 "CVCu烧基"係指包括6至12個碳原子之如以上定義之燒 基。可將C^-Ci2燒基視需要如定義烧基之方式取代。 "Ct-C】2烧基"係指包括7至12個碳原子之如以上定義之燒 基。可將C7-C!2烧基視需要如定義烧基之方式取代。 婦基係指由只以奴和氣原子所組成，包括至少一個雙 鍵，具有從2至12個碳原子（以1至8個碳原子較佳）及以單鍵 149579.doc -20- 201038270 附著於分子其餘部份之直鏈或支鏈烴鏈基，例如，乙婦基、 丙-1-稀基、丁-1-稀基、戊烯基、戊_1，4_二稀基及類似 基。除非在說明書中有另外特殊的陳述，可將烯基視需要 以其中一種以下的基取代：烷基、烯基、齒基、鹵烷基、 鹵烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、_〇Rl4、 -0C(0)-R14、-N(R“)2、_c(〇)Rl4、_c(〇)〇rI4、_c(〇)n(r1 〜、 _N(Rl4)C(0)0Rl6、-N(R14)C(0)R16、-N(R14)(S(〇)tR16)(其中 t係1 至 2)、-S(0)t〇Rl6(其中 t係 1 至 2)、-S(0)tR16(其中 t係 〇至 2)及-S(0)tN(R14)2(其中丨至2)，其中每一個R〗4係獨立為 氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；以及每一個Rl0 係烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中每一個以 上的取代基未經取代。 ❹ '’C3_Cl2烯基”係指包括3至12個碳原子之如以上定義之烯 基。可將Cs-Cu烯基視需要如以上定義烯基之方式取代。 "CVC!2烯基"係指包括2至12個碳原子之如以上定義之烯 基。可將Cz-C!2烯基視需要如以上定義烯基之方式取代。 伸烷基及"伸烷基鏈”係指由只以碳和氫所組成，不包括 任何不飽和性及具有從丨至12個碳原子（以具有從j 至8個石炭 原子較佳）之直鏈或支鏈二價烴鏈，以分子的其餘部份連結 基團’例如’ s甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似 基。可將伸院基鏈經由一個在鏈内的碳或經由在鏈内的任 149579.doc •21 - 201038270 何兩個碳附著於分子其餘部份及附著於基團。 伸烯基"及”伸烯基鏈”係指由只以碳和氫所組成，包括至 少一個雙鍵及具有從2至12個碳原子之直鏈或支鏈二價烴 鏈，以分子的其餘部份連結基團，例如，伸乙烯基、伸丙 烯基、伸正丁烯基及類似基。可將伸烯基鏈經由單鍵附著 於分子其餘部份及經由雙鍵或單鍵附著於基團。伸烯基鏈 附著於分子其餘部份的點及附著於基團的點可以經由在鏈 内的一個碳或任何兩個碳。 "伸烧基橋”係指由只以碳和氫所組成，+包括任何不飽 和性及具有從^個碳原+之直鏈或支鏈二價㈣，連結 相同的環結構的兩個不同的碳，例如，曱撐、乙撐、丙撐、 正丁撐及類似基。伸烧基橋可以連結在環結構内的任何兩 個碳。 ”烷氧基”係指式-ORa之基，#中、係如以上定義之烷 基。可將炫氧基的燒基部份視需要如以上^義烧基之方式 取代。 "CVQ烧氧基"係指包括⑴個破原子之如以上定義之烧 氧基。可將CVC道氧基視需要如以上定義烧基之方式取 代。 ”Cl-Cl2烧氧基，，係指包括1至12個碳原子之如以上定義之 烧氧基。可將C1_C12燒氧基視需要如以上定義院基之方式取 代。 ”c3-c12烧氧基，’係#包括3至12個碳原子之如以上定義之 烧氧基。可將C3_C成氧基視需要如以上定義烧基之方式取 149579.doc -22- 201038270 代。 "烷氧基烷基"係指式-Ra-〇-Ra之基，其中每一個Ra係獨立 如以上定義之烷基。可將氧原子與在任一烷基中的任何碳 鍵結。可將烷氧基烷基的每一個烷基部份視需要如以上定 義烷基之方式取代。 "C^C!2烷氧基烷基"係指包括2至12個碳原子之如以上定 義之烷氧基烷基。可將烷氧基烷基的每一個烷基部份 視需要如以上定義烧基之方式取代。 〇 C3烧氧基烧基"係指包括3個碳原子之如以上定義之燒 氧基烷基。可將C3烷氧基烷基的每一個烷基部份視需要如 以上定義烷基之方式取代。 ”Cs-Cu烷氧基烷基”係指包括3至12個碳原子之如以上定 義之烷氧基烷基。可將Cs-C^2烷氧基烷基的每一個烷基部份 視需要如以上定義烧基之方式取代。 •’烷基磺醯基"係指式_S(0)2Ra之基，其中&係如以上定義 0 之烧基。可將烧基續酸基的烧基部份視需要如以上定義烧 基之方式取代。
Ci-C6烧基績醯基"係指包括1至6個碳原子之如以上定義 之烷基磺醯基。可將CrC6烷基磺醯基視需要如以上定義烷 基磺醯基之方式取代。 芳基"係指由只以碳和氫所組成及包括從6至19個碳原 子（以6至1〇個碳原子較佳）之芳族單環或多環系烴環系統， 其中可使％系統部份或元全飽和。芳基包括（但不限於此） 如芴基、苯基及萘基之類的基。除非在說明書中有另外特 149579.doc -23- 201038270 殊的陳述’"芳基，，或字首"芳基_ "(如"芳烷基，，)術語意指包括 視需要以一或多個選自由烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵 稀基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-Ri5_〇rh、 -R15-0C(0)-R14 X -R15-N(R14)2 > -R15-C(0)R14 > -R15-C(0)0R14 ' -R15-C(0)N(R14)2 x -R15-N(R14)C(0)0R16 ^ -R15-N(R14)C(0)R16 ' -R15-N(R14)(S(0)tR16)(其中 t係 i 至 2)、_R15_s(〇)t〇R16(其中 t係 1 至 2)、-R15-S(0)tR16(其中 t係 0至 2)及-R15-S(0)tN(R14)2(其 中t係1至2)所組成的組群之取代基取代之芳基，其中每一個 R14係獨立為氫、烷基、鹵烧基、環烧基、環烷基烧基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 每一個R15係獨立為直鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基 鏈；以及每一個R16係烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基， 其中每一個以上的取代基未經取代。 "芳烧基”係指式-RaRb之基’其中Ra係如以上定義之烧基 及Rb係一或多種如以上定義之芳基，例如，节基、二苯基 甲基及類似基。可將芳烧基的芳基部份視需要如以上所述 芳基之方式取代。可將芳烷基的烷基部份視需要如以上定 義烷基之方式取代。 "C^Cu芳烷基"係指包括7至12個碳原子之如以上定義之 芳燒基。可將C7_Cη芳燒基的芳基部份視需要如以上所述芳 基之方式取代。可將C：rC η芳烷基的烷基部份視需要如以上 定義烷基之方式取代。 149579.doc -24- 201038270 "C13 - C19芳院基”係指包括13至19個碳原子之如以上定義 之芳烧基。可將Cu-Cb芳烧基的芳基部份視需要如以上所 述芳基之方式取代。可將Cn-Cw芳烷基的烷基部份視需要 如以上定義烷基之方式取代。 "芳稀基”係指式-RcRb之基’其中Rc係如以上定義之稀基 及Rb係一或多種如以上定義之芳基，可將其視需要如以上 所述之方式取代。可將芳烯基的芳基部份視需要如以上所 述方基之方式取代。可將方稀基的稀基部份視需要如以上 ® 定義烯基之方式取代。 "芳氧基"係指式-ORb之基’其中Rb係如以上定義之芳 基。可將芳氧基的芳基部份視需要如以上定義之方式取代。 芳基-CVC6烧基"係指式-Rh-Rj之基，其中Rh係具有1至6 個碳原子之非分支化烷基及Ri係附著於烷基的末端碳之芳 基。 "環烷基"係指由只以碳和氫原子所組成，具有從3至i5個 Q 碳原子（以具有從3至12個碳原子較佳）及飽和或不飽和及以 單鍵附著於分子其餘部份的安定性非芳族單環或雙環系烴 基團，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、萘烷基
及類似基除非在s兒明書中有另外特殊的陳述，”環烧基II 術語意指包括視需要以—或多個選自由烷基、烯基、鹵基、 函烧基、齒稀基、氰基'石肖基、芳基、芳烧基、環烧基、 環烧基烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳烧基、 -R15-OR14、、_Rl5_N(Rl4)2、_r15_c(〇)r14、 _Rl5_c(0)0Rl4、-r15-c(〇)n(r14)2、-R"_N(Rl4)c(0)0Rl6、 149579.doc -25- 201038270 -R15-N(R14)C(〇)I^、_Rl5_N(Rl4)(s(〇)tRl6)(其中【係⑴）、 -R丨 5-S(0)t0Ri6(其中 t#1 至 2)、-Ri5_s(〇)tRl6(其 _【係〇 至 9 及-R15-S(0)tN(R’2(其中^系丨至2)所組成的組群之取代基 取代之環烷基，其中每一個R〗4係獨立為氫、烷基、鹵烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烷基；每一個Rl5係獨立為直鍵或直鏈或 支鏈伸烷基或伸烯基鏈；以及每一個係烷基、鹵烷基、 環烧基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環院基、 雜芳基或雜芳烧基’其中每—個以上的取代基未經取代。 "CVC6環烷基"係指具有3至6個碳原子之如以上定義之環 烷基。可將CpC6環烷基視需要如以上定義環烷基之方式取 代。 nC3_C]2環烷基'’係指具有3至12個碳原子之如以上定義之 環烷基。可將Q-Cu環烷基視需要如以上定義環烷基之方式 取代。 烷基烷基"係指式_RaRd之基，其中1係如以上定義之 烷基及Rd係如以上定義之環烷基。可將環烷基烷基的環烷 基部份視需要如以上定義環烷基之方式取代。可將環烷基 烷基的烷基部份視需要如以上定義烷基之方式取代。 "q-C!2環烷基烷基”係指具有4至12個碳原子之如以上定 義之環烷基烷基。可將C4-Cu環烷基烷基視需要如以上定義 環烷基烷基之方式取代。 ”豳基”係指溴基、氣基、氟基或碘基。 "鹵烷基"係指以一或多個如以上定義之鹵基取代之如以 149579.doc -26 * 201038270 上定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯曱基、 2,2,2 -二氣乙基、1_氣甲基-2-既乙基、3 -漠基-2 -氣丙基、 溴甲基-2-溴乙基及類似基。可將鹵烷基的烷基部份視需要 如以上定義烷基之方式取代。 "鹵~基"係指以一或多個如以上定義之鹵基取代之如以 上定義之埽基，例如，2-溴乙稀基、3-溴丙_ 1 -烯基及類似 基。可將鹵烯基的烯基部份需要如以上定義烯基之方式取 代。 Ο ”雜環基”係指由碳原子及從1至5個選自由氮、氧及硫所 組成的組群之雜原子所組成的安定性3_至18_員非芳族環基 團。以本發明的目的而言，雜環基可以係單環、雙環、三 環或四環系環系統，其可以包括稠合或架橋環系統，以及 可將在雜環基中的氮、碳或硫原子視需要氧化；可將氮原 子視需要四級化，並可使雜環基部份或完全飽和。這些雜 環基的實例包括（但不限於此）二氧戊環基、十氫異喹啉基、 Q 咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、 八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2·氧基六氫吡畊基、2_氧基六 氫吡啶基、2-氧基吡咯烷基、噁唑烷基、六氫吡啶基、六 氫吡畊基、4-六氫吡啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑 烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、 石爪雜馬琳基、1_氧基硫代嗎琳基及二氧基硫代嗎淋基。 除非在說明書中有另外特殊的陳述，"雜環基，，術語意指包 括視需要以—或多個選自由烧基、稀基、鹵基、鹵烧基、 i晞基、氰基、氧基、硫基、確基、芳基、芳燒基、環烧 149579.doc -27- 201038270 基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、-R】5-〇R14、-R15_0C(0)_R“、_R15 N(Rl4)2、_Rl5_c(⑺r14、 -R15-C(0)0R14、_R15_c(〇)n(r14)2、_r15_n(r14)c(〇)〇r16、 -r15-n(r14)c(o)r16、_Ri5_N(Rl4)(s(〇XRl6)(其中丈係〗至 2)、 _Rl5_S(〇)t〇Rl6(其中 t係 1 至 2)、-R15-S(0)tR16(其中 t係 o至 2) 及-R】5-S(0)tN(R14)2(其中t係1至2)所組成的組群之取代基 取代之如以上定義之雜環基，其中每一個係獨立為氫、 烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一個 係獨立為直鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈；以及每— 個R 6係烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中 每一個以上的取代基未經取代。 "Cg-Cu雜環基’’係指具有3至12個碳之如以上定義之雜琿 基。可將Cs-Cu雜環基視需要如以上定義雜環基之方二 代。 "取 "雜環基烷基"係指式_RaRe之基，其_Ra係如以上定義之 烧基及Re係如以上^義之雜環基，以及如果雜環基係含， 之雜環基時’則可將雜環基附著於氮原子上的烧基。可11 雜環基烧基的烧基部份視需要如以上定義貌基之將 代。可將雜環基院基的雜環基部份視需要如以上:取 基之方式取代。 "G-Cu雜環基院基”係指具有3至以個碳之如以上定 雜環基烧基。可將CVC12雜環基烧基視f 之 A丄疋钱雜環 149579.doc -28· 201038270 基烧基之方式取代。 ”雜芳基”係指由碳原子及從丨至5個選自由氮、氧及硫所 組成的組群之雜原子所組成的5_至18_員芳族環基團。以本 發明的目的而§，雜芳基可以係單環、雙環、三環或四環 系環系統，其可以包括稠合或架橋環系統，以及可將在雜 芳基中的氮、碳或硫原子視需要氧化，可將氮原子視需要 四級化。實例包括（但不限於此）氮呼基、吖啶基、苯并咪唑 基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘呋 喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜茂烯基、苯并二氧己環基、 苯并吼喃基、苯并吼喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、 苯并噻嗯基（苯并噻吩基）、笨并三嗤基、苯并[4,6]咪唾并 [l，2-a]吼啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、 呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚 基、吲哚滿基、異吲哚滿基、異吲哚畊基、異噁唑基、萘 啶基、噁二唑基、2-氧基氮呼基、噁唑基、環氧乙烷基、 ◎ 吩畊基、吩噻畊基、吩噁畊基、酞畊基、蝶啶基、嘌呤基、 吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、喹 唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑 基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三畊基及噻吩基。除非 在說明書中有另外特殊的陳述，”雜芳基”術語意指包括視 需要以一或多個選自由烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯 基、氰基、氧基、硫基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、 環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、 -R15-OR14 > -R15-〇C(〇)-R14 . -R,5-N(R14)2 ^ >R15-C(0)R14 > 149579.doc -29- 201038270 -R15-C(0)0R14 ' -R15-C(0)N(R14)2 . -R,5-N(R14)C(〇)〇rj6 n -r15-n(r14)c(o)r16、·ι^_Ν(κ")(ν〇)ιΙι16)(其中 ^系 i 至 2)、 -R15-S(0)t0R16(其中 t係 1 至 2)、·κΐ5_3(〇)ιΚΐ6(其中（係〇至 2) 及-R 5-S(0)tN(R14)2(其中t係1至2)所組成的組群之取代基 取代之如以上疋義之雜芳基，其中每一個r14係獨立為氫、 烷基、烯基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；每一個rU 係獨立為直鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈；以及每一 個R 6係烷基、烯基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳燒基，其中 每一個以上的取代基未經取代。 "cvc〗2雜芳基"係指具有丨至12個碳原子之如以上定義之 雜^•基可將心^^雜芳基視需要如以上定義雜芳基之方式 取代。 工 ’’q-Cu雜芳基”係指具有5至12個碳原子之如以上定義之 雜方基。可將(：5{12雜芳基視需要如以上定義雜芳基之方 取代。 "" 雜方院基"係指式之基，其中Ra係如以上定義之3 基及Rf係如以上定羞夕触^贫 -r a/ 、 疋我之雜方基。可將雜芳烷基的雜芳基j 伤視而要如以上定義雜芳基之方式取代。可將雜芳烷〜 炫基部份視需要如以上定義烧基之方式取代。 " ”c3-c12雜芳絲”係指具有3至12個碳原子之如以 :雜芳烷基。可將C，C12雜芳烷基視需要如以上定義雜 基之方式取代。 方’ 149579.doc -30- 201038270 ”雜芳基環烷基"係指s_RdRf之基，其中Rd係如以上定義 之環烷基及Rf係如以上定義之雜芳基，可將雜芳基環烷基 的環烷基部份視需要如以上定義環烷基之方式取代。可將 雜芳基環烷基的雜芳基部份視需要如以上定義雜芳基之方 式取代。 "雜芳稀基”係指式-RbRf之基，其中Rb係如以上定義之烯 基及Rf係如以上定義之雜芳基。可將雜芳烯基的雜芳基部 份視需要如以上定義雜芳基之方式取代。可將雜芳烯基的 烯基部份視需要如以上定義烯基之方式取代。 "羥烷基"係指式-Ra_OH之基，其中Ra係如以上定義之烷 基。可將羥基附著於在烷基内的任何碳上的烷基。可將羥 烷基的烷基部份視需要如以上定義烷基之方式取代。 "Cz-Cu羥烷基"係指包括2至12個碳原子之如以上定義之 羥烷基。可將G-C丨2羥烷基的烷基部份視需要如以上定義烷 基之方式取代。 ❾ 羥烷基"係指包括3至12個碳原子之如以上定義之 羥烷基。可將C^C,2羥烷基的烷基部份視需要如以上定義烷 基之方式取代。 ''C7-Cn羥烷基"係指包括7至12個碳原子之如以上定義之 羥烷基。可將2羥烷基的烷基部份視需要如以上定義烷 基之方式取代。 "羥烯基”係指式-Re-〇H之基，其中Rc係如以上定義之烯 基。可將經基附著於在烯基内的任何碳上的烯基。可將羥 烯基的烯基部份視需要如以上定義烯基之方式取代。 149579.doc 31 201038270 "C2_Cu羥烯基"係指包括2至12個碳原子之如以上定義之 羥烯基。可將羥烯基的烷基部份視需要如以上定義烯 基之方式取代。 "Cs-C!2經烯基"係指包括3至12個碳原子之如以上定義之 羥烯基。可將Cs-Cu羥烯基的烷基部份視需要如以上定義烯 基之方式取代。 "羥基-Ci-CV烷基"係指式_Rh_〇H之基，其中&係具有丄 至6個碳之非支化烷基，並將羥基附著於末端碳。 二鹵烧基係指以三個如以上定義之齒基取代之如以上 定義之烷基，例如，三氟甲基。可將三齒烷基的烷基部份 視需要如以上定義烷基之方式取代。 "Ci-C6三鹵烷基"係指具有1至6個碳原子之如以上定義之 二鹵烷基。可將Ci-C：6三鹵烷基視需要如以上定義三鹵烷基 之方式取代。 ’’三鹵烷氧基”係指式-ORg之基，其中心係如以上定義之 二鹵烷基。可將二齒烷氧基的三鹵烷基部份視需要如以上 定義三鹵烧基之方式取代。 ''Ci-C6二鹵烷氧基”係指具有！至6個碳原子之如以上定義 之三鹵烷氧基。可將Cl_C6三鹵烷氧基視需要如以上定義三 鹵烷氧基之方式取代。 ”多環結構”係指由2至4個環所組成的多環系環系統，其 中環係獨立選自如以上定義之環院基、芳基、雜環基或雜 芳基。可將每一個環烷基視需要如以上定義環烷基之方式 取代。可將每一個芳基視需要如以上定義芳基之方絲 149579.doc -32- 201038270 代可將2自雜％基視需要如以上定義雜環基之方式取 代。可將每-個雜芳基視需要如以上定義雜芳基之方式取 代。可將環經由言鐘容 罝鍵附者於其它的環或可將一些或全部的 環彼此稠合。實例包括（但不限於此）以芳基取代之環燒基、 依次以另—個芳基取代之芳基取代之環烧基及類似物。 則體藥物⑤指代表可在生理條件下或以溶劑分解轉化 成本發明的生物活性化合物之化合物。因此，，，前體藥物"
〇 術語係指在醫藥上可接受之本發明化合物的代謝前驅體。 在投予需要其之個體時，前體藥物可以不具活性，但是在 活體内轉化成本發明的活性化合物。典型係將前體藥物在 活體内快速轉變，產生本發明的母體化合物，例如，以在 血液中水解作用。前體藥物化合物常在哺乳類器官中供給 有利的溶解性、組織相容性或延緩釋放性（參考巴得佳德 (Bimdgard)H.之 Design 〇f Prodrugs(1985)第 7_9，2124頁 (Elsevier，Amsterdam)。 在亥固齊（HigUChi)T.等人之"pro_drugs as N〇vel DeHvery
Systems' A.C.S. Symposium Series第 14冊及在美國醫藥協 會及波哥盟出版社（American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)M 1987 年以愛德華（Edward)B 羅曲 (Roche)編輯之Bi〇reversible Carriers in Drug Design 中提供 前體藥物的討論，將兩者完全併入本文以供參考。 ”前體藥物"術語也意指包括任何共價鍵結之載體，在將 這種前體藥物投予哺乳類個體時，該載體會在活體内釋放 出本發明的活性化合物。以或慣用的巧妙處理或在活體内 149579.doc •33· 201038270 修改裂解成本發明的母體化合物的這種方式修改在本發明 的化σ物中存在的官能基，可以製備本發明化合物的前體 2物。别體藥物包括其中以窥基、胺基或魏基與任何基鍵 ·σ本么月化&物，在以本發明化合物的前體藥物投予哺 ?犬貝個體時’則分別裂解形成自由經基、自由胺基或自由 观基。則體藥物的實例包括（但不限於此）在本發明化合物及 ;]、物中的醇或胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍 生物。 安定性化合物"及”安定性結構"意指表示自反應混合物 充伤健全分離成有用的純度及調配成有效率的治療劑之化 合物。 ’’哺乳類’，包括人類及家禽動物，如貓、狗、豬、牛、羊、 山羊、馬、兔及類似物。 視需要”或"視需要地"代表後續說明的環境事件可能會 或可月匕不會發生，並以該說明包括發生該事件或環境之情 =或不會發生之情況。例如”視需要取代之芳基"代表可將 方基取代或不被取代’並以該說明包括經取代之芳基及不 具任何取代作用之芳基兩種。 "醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑"包括(非限制） 已經美國食品及藥物管理局證實可為人類或家禽動物接受 使用的任何佐劑'載體、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋 劑、保存劑、染料/著色劑、香味增強劑、界面活性劑、濕 潤劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、滲透劑、溶劑或乳化劑。 "醫藥上可接受之鹽”包括酸性及驗性加成鹽類兩種。 149579.doc -34- 201038270 "醫藥上可接受之酸加成鹽"係指保留自由鹼之生物有效 性及特性的那些鹽類’其不為生物學或另外方面不希望的 鹽，並係以無機酸（如（但不限於此）氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸及類似物）及有機酸（如（但不限於此）醋酸、2,2_ 二乳醋酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯續酸、 苯甲酸、4-乙烯醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦_ j 〇_績酸、癸 酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺 酸、十一烧基硫酸、乙烧-1,2-二續酸、乙烧績酸、2_經基 乙烧磺酸、曱酸 '富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚 酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、戊二酸、2_氧基戊二酸、 甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月 桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、曱烧續酸、黏 酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1_羥基_2_萘酸、菸鹼酸、 油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、粑莫酸、丙酸、焦谷胺酸、 丙酿I酸、水楊酸、4-胺基水揚酸、癸二酸、硬脂酸、琥轴 酸、酒石駿、硫代氰酸、對-曱苯確酸、三氟醋酸、十一稀 酸及類似物）所形成的鹽。 ”醫藥上可接受之鹼加成鹽”係指保留自由酸之生物有效 性及特性的那些鹽類，其不為生物學或另外方面不希望的 鹽。以無機鹼或有機鹼加入自由酸中的方式製備這些鹽 類。衍生自無機鹼的鹽類包括（但不限於此）鈉、卸、鋰 '錄、 鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及類似物。較佳的無機鹽 類係銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽類包括（但 不限於此）一級、二級和三級胺、經取代之胺（包括自然出現 149579.doc -35- 201038270 的經取代之胺）、環系胺及鹼性離子交換樹脂之鹽類，如 氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇 胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2 -二甲胺乙醇、2 -二乙胺乙醇、 二環己胺、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖哪驗、普卡因、 哈比胺（hydrabamine)、膽驗、甜菜驗、斑塞胺 (benethamine)、斑扎塞（benzathine)、乙撐二胺、葡糖胺、 曱基曱葡胺、可可驗、三乙醇胺、胺基三丁醇、嗓呤、六 氫。比p井、六氫吼啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及類似物。 特別仏的有機驗係異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、一 環己胺、膽驗及咖啡驗。 呀常以結晶作用產生本發明化合物的溶劑化物。如本文 所使用的"溶劑化物"術語係指包含一或多種本發明的化合 物分子與一或多種溶劑分子之聚集體，溶劑可以係水，在 該情況之溶劑化物可以係水合物。或者溶劑可以係有機溶 劑。因此，本發明的化合物可以水合物存在，包括單水合 物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水 合物及類似物與對應的溶劑化型式。本發明的化合物可以 係純溶劑化物’但是在其它的情況中，本發明的化合物可 以只保留外來的水或水加上-些外來溶劑之混合物。 醤藥·.且σ物係指本發明化合物及通常為輸送生物活性 化合物予哺乳類（例如，人類）之技藝所接受之介質的調配 物。這種介質包括所有其在醫藥上可接受載 賦形劑。 療有效里”係指當投予哺乳類時（以人類較佳）充份完 149579.doc -36- 201038270 成如以下定義之治療在哺乳類中（以人類較佳）以SCD-介入 之疾病或症狀之本發明化合物的量。構成"治療有效量"的 本發明化合物的量將依據化合物、症狀和其嚴重性及欲治 療之哺乳類的年齡而改變，但是可以熟悉本技藝的人以其 本身的知識及揭示内容依慣例測定。 如本文所使用的"治療（treating)，，或"治療（treatrnent)”涵 蓋治療在具有利害關係的疾病或症狀之哺乳類中（以人類 較佳）有利害關係的疾病或症狀，並包括·· Ο (i) 預防在哺乳類中出現的的疾病或症狀，特別係在這些 哺乳類易罹患症狀’但是尚未診斷出已罹患時； (ii) 抑制疾病或症狀，即遏阻其發生；或 (iii) 減輕疾病或症狀’即造成疾病或症狀退化。 如本文所使用的"疾病”或”症狀"術語可以交換使用，或者 可能與可能沒有已知的治療劑的特殊疾病或症狀（所以尚 未指明致病原）不同，並因此尚未認知為疾病，但只認知為 〇 T希望的症狀或徵候群，其中有或多或少的特殊症候已為 臨床醫師證實。 本發明的化合物或彼等在醫藥上可接受之鹽類可以包括 -或多個不對稱中心，並因此可以引起對映異構物、非對 映異構物及其它可以絕對的立體化學性為角度定義之立體 異構物形式，如（R)-或（S)_或如就胺基醆而言的⑴= (L)-。本發明想要包括所有這些可能的異構物與彼等之外消 旋形式及純旋光形式。可以使用對掌性人 、 手1王σ成子或對掌性試 劑製備或使用慣用的技術解析（如使用對掌性总柱之Η 149579.doc -37· 201038270 旋光活性（+)及（-)，（R)-及（S)-或（D)-及（L)-異構物。當本文 所述之化合物包括烯烴雙鍵或其它幾何不對稱性中心時， 除非有其它另外的說明，則希望化合物包括E及Z兩種幾何 異構物。同樣也希望包括所有的互變體形式。 "立體異構物係指以相同的鍵所鍵結的相同的原子所組 成的化合物’但是具有不可互換的不同的立體結構。本發 明涵蓋各種立體異構物及其混合物，並包括”對映異構物,, ，其論及兩種彼等的分子彼此係非重疊鏡像之立體異構物。 |互變體"係指自分子的一個原子漂移至相同分子的另一 原子之質子。本發明包括任何該化合物的互變體。 在本文所使用的化學命名樣本及結構圖係利用及依賴如
ChemdraWD.〇.1(取自麻州劍橋（Cambridge)的劍橋軟體公 司（Cambridgesoft (^卬.））所使用之化學命名特點。關於本 文所使用的複合式化學名稱，在附著取代基之基的前面排 列取代基名稱。例如’環丙基乙基包含具有環丙基取代基 之乙基主鏈。在化學結構圖t，驗明所有的鍵，除非假設 有-些碳原子與充份的氫原子鍵結，完成價鍵。 /例卜在本文將如以上的發明内容所陳述其中X及y兩者 係 1，A係氧；界係 _N(Rl)c(〇)_ ; Rl、r4、r5、r6、… =、二—各自為氯;R2係2·環丙基乙基及 氣本基之式卿匕合物’即下式化合物： 149579.doc -38· 201038270
稱為6-[4-(2,5-二氯基苯醯基）六氫吡畊-1-基]嗒啩_3_叛酸 (2-環丙基乙基）醯胺。 在本文將本發明化合物特定的基團描述成在本發明化合 物的兩個部份之間的鍵合。例如，在以下的式⑴中：
將 W 以例如-叫尺1)^。)-、-CXCONCR1)-或-isKRSc^CONCR1)-說 明，及將V以-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)-說明。該說明想要說 明如以下附著於R2基之W基： 或R -N(R )(3(0)Ν(Κ^)- ’並想要說明如以下附著於r3基之v 基.-C(O)·、-C(R1())-或-C(S)-。換言之，W及V鍵合基的說 明意指自左至右辨讀如以上所述之式（I)。 本發明的具體實施例 在以上的發明内容所陳述之本發明的—個具體實施例 中’式（II)化合物組群係指向其中X及y係各自為1 ; W係選 自-C^CONCR1)-及;每一個R1係獨立選自氫或 Ci-C6烧基，R係選自由c7-C12烧基、C3-C12晞基、c7-Ci2 經烧基、C^-Cu烧乳基烧基、c^-Ck經稀基、c3-Ci2環燒基、 I49579.doc -39- 201038270 CVCu環烧基炫基、Cn-Ci9芳烧基、c^-Ci2雜環基炫基及 Cs-Ci2雜芳烷基所組成的組群；將每一個R2視需要以一或多 個選自由鹵基、CVC3烷基、-OR1丨、-C(0)0R"、Cl_C6三齒 烧基、環院基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基環院基所 組成的組群之取代基取代；R3係選自由C3_Ci2烷基、q-Cn 浠基、C3-CI2|^烧基、C3-C12經稀基、C3-Ci2烧氧基、c3-C12 烷氧基烷基、CyC,2環烷基、C4_Cl2環烷基烷基、c7_Ci2芳 烧基、CVC,2雜環基、CVC〗2雜環基烷基、（：5_Ci·芳基及
CVC!2雜芳烷基所組成的組群；將每一個R3視需要以一或多 個選自由（VC6烷基、CVC6三鹵烷基、c!-C C^-C：6烷氧基、Ci-C6烷基磺醯基、鹵基、氰基、硝基、羥基、 -N(R12)2、-C(0)0R"、_S(〇)2 N(Rl2)2、環烷基、雜環基、 芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基環烷基所組成的組群之取 代基取代；R4及R5係各自獨立選自氫、敗基、氣基、甲基、 甲氧基及二氟甲基；及R6、R6a、r7、R7a、r8、R8a、r9及 R9a係各自獨立選自氫或Ci_C3烷基；每一個Rll係獨立選自 氫、G-C6烷基、芳基或芳烷基；及每一個…2係獨立選自氫 或Ci_C6烧基之化合物。 ' ' 在該式（Π)化合物組群之中，一副組群化合物係指向其中 w係雕1)c⑼R1係氫；—C4_Cl2環減絲；R3係分 別視需要以一或多個_基取代之烷基或烯 基；R4及 R5係各自為氫；及 R6、R6a、r7、R7a、r8 R9及1198係各自為氫之化合物。 該式(II)化合物組群的另一副組群係指向其中w係 149579.doc 201038270 -NClOCiO)- ; R1係氫；R2係C4-C12環烷基烷基；R3係視需 要以一或多個選自羥基、Ci-C0三鹵院基或Ci-Cs炫基之取代 基取代之匸3-(：丨2環炫基；R4及R5係各自為氫；及R6、R6a、 R7、、R8、R8a、R9及R9a係各自為氫之化合物。
Ο 該式（II)化合物組群的另一副組群係指向其中w係 -NCR^C^O)- ; R2係CVC丨2環烧基烧基；r3係視需要以一或 多個鹵基取代之羥烷基；R4及R5係各自為氫；及r6、 R6a、R7、R7a、R8、、“及!^係各自為氫之化合物。 該式（II)化合物組群的另一副组群係指向其中W係 -N(R )C(0)-，R1係氫，R2係c4-C12環烷基烷基； 烧氧基；R4及R5係各自為氫；及R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、 R9及1193係各自為氫之化合物。 該式（II)化合物組群的另一副組群係指向其中w係 N(R )C(0)-，R係氫，r係C4_Ci2環烷基烷基；r3係視需 要以一或多個獨立選自齒基或Cl_C6三由炫基之取代基取 代之C7-Cl2芳烷基；r4&r5係各自為氫；及“、“'〆、 1^、1^、1^、1^及1^係各自為氫之化合物。 該式（II)化合物組群的另_副M群係指向其中w係 -N(R )C(0)-，R1係氫；R、C4_Ci2環烧基烧基；r3係分別 視需要以一或多個獨立選自齒基、c〗-c6烧基、Cl_C6三齒炫 基或芳烧基之取代基取代之心雜環基或c5_Cl2雜芳 基’ R及R5係各自為氫；及尺6、R6a、r7、R7a、V、V、 R9及1193係各自為氫之化合物。 的另一個具體實施例 在以上的發明内容所陳述之本發明 I49579.doc -41 - 201038270 中，式（III)化合物組群係指向其中X及y係各自為1 ; A係氧 或硫；W係選自;每一個R1係獨 立選自氫或c〗-c6烷基；r2係選自由Ci_Ci2烷基、C2_Ci2烯 基、C2-C12^烧基、c2-c12^稀基、Cl_ca氧基、c j 1 2 烷氧基烷基、C3-Cn環烷基、c4_Ci2環烷基烷基、芳基、C7_Cu 芳烷基、Cs-Cu雜環基、C3_c〗2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基 及C^-Cu雜芳烷基所組成的組群；將每一個R2視需要以一或 多個選自由鹵基 '氰基、氧基、硫基、Cl-C3烷基、_0RU、 -C(0)R"、-OC(〇)Rn、-C^COOR11、_c(〇)N(R12)2、_N(R12)2、
CrC：6三鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基 環烧基所組成的組群之取代基取代；R3係視需要以一或多 個選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci_C6烷基、Ci_C6三鹵 烷基、CVC6三鹵烷氧基、c丨_c6烷基磺醯基、_n(r11)2、 -〇C(0)Rn、-C(0)0R11、_S(0)2N(Rn)2、環烷基、雜環基及 雜芳基環烷基所組成的組群之取代基取代之笨基；R4及R5 係各自獨立選自氫'氟基、氣基、甲基、甲氧基及三氟甲 R9及R9a係各自獨立選 基；及 R6、R6a、R7、R7a、r8、R8a、 自氫或 CVC3 烷基；R6、R6a、R7、R7a、r8、R8a、尺9及 R9a 係各自獨立選自氫或Cl_C3烷基；或尺6及一起或R9及R9a 一起係氧基，但是其餘的R6、R6a、r7、R7a、r8、R8a、r9 及R9a係各自獨立選自氫或c丨-c：3烷基；每一個尺丨丨係獨立選 自氫、Ci-C：6烷基、（：3_(：6環烷基、芳基或芳烷基；及每一個 R12係獨立選自氫或CVC6烷基之化合物。 在該式（III)化合物組群之中，一副組群化合物係指向其 149579.doc 42- 201038270 中x及y係各自為1 ; A係氧或硫；W係; R1係氫、 甲基或乙基；R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、甲 基、曱氧基及三氟甲基；及R6、R6a、R7、R7a、r8、、 R9及R9a係各自獨立選自氫或Cl_C3烷基之化合物。 在s亥式（III)化合物副組群之中，一組化合物係指向其中 R2係視需要以一或多個選自由_〇Rn、Cl-C3烷基或芳基所組 成的組群之取代基取代之CcC!2環烷基烷基；R3係視需要以 一或多個選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、烷基、 三鹵烷基' Ci-C：6三鹵烷氧基、Cl_c6烷基磺醯基、_N(R12)2、 •0C(0)Rn、-C(0)0Rn、_S(0)2N(Ri2)2及環烷基所組成的組 群之取代基取代之苯基；每一個rii係獨立選自氫、Cl_c6 烷基、Cs-C6環烷基、芳基或芳烷基；及每一個Ri2係獨立選 自氫或C!-C6烷基之化合物。 該式（III)化合物副組群的另一組係指向其中A係氧；R2 係分別視需要以一或多個選自由鹵基、芳氧基、_c(0)Rn、 -0C(0)Rn或-C(0)〇Ru所組成的組群之取代基取代之 CVC,2烧基或（VCu烯基；R3係視需要以一或多個選自由鹵 基、氰基、硝基、羥基、CVC6烧基、CVC6三鹵烷基、CVC6 三鹵烷氧基、C!-C6烷基磺醯基、_N(R12)2、_〇C(〇)R"、 -C(0)0Ru、-S(0)2N(R12)2及環烷基所組成的組群之取代基 取代之苯基；每一個R11係獨立選自氫' Cl-C6烷基、Cs-C6 環烷基、芳烷基或芳基（視需要以一或多個_基取代）；及每 一個R12係獨立選自氫或烷基之化合物。 該式（III)化合物副組群的另一組係指向其中A係氧；R2 149579.doc •43- 201038270 係分別視需要以一或多個鹵基取代之C2 - C 12經貌基或 CyC!2羥烯基；R3係視需要以一或多個選自由鹵基、氧基、 硝基、羥基、C丨-C6烷基、C丨-C6三鹵烷基、CVC：6三鹵烷氧 基、Ci-Cs烧基磺醯基、_N(R12)2、-〇c(〇)Rn、-C(〇)〇Rn、 -S(0)2N(R12)2及環烷基所組成的組群之取代基取代之苯 基；每一個R11係獨立選自氫、Cl_C6烷基、烷基、 芳烷基或芳基（視需要以一或多個鹵基取代）；及每一個r12 係獨立選自氫或c i -c6烷基之化合物。 該式（III)化合物副組群的另一組係指向其中A係氧；R2 係C^-C!2芳烷基，其甲將c：7_Cl2芳烷基的芳基部份視需要以 一或多個獨立選自齒基、q-Cs烷基、-OR丨1、_C(〇)〇Rii、 Ci-C6二鹵烧基、環院基及芳基之取代基取代，並將 芳烷基的烷基部份視需要以一或多個獨立選自羥基、鹵 基、-OR11及-0C(0)Rn之取代基取代；R3係視需要以一或 多個選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci_c6烷基、C丨_c6 三鹵烷基、CVC6三鹵烷氧基、Ci_c6烷基磺醯基、_N(Rl2)2、 -0C(0)Rn、-C(0)0R"、_S(〇)2N(Rl2)2及環烷基所組成的組 群之取代基取代之苯基；每一個R! 1係獨立選自氫、c 1 烷基、CrC6環烷基、芳烷基或芳基（視需要以一或多個鹵基 取代）；及每一個R12係獨立選自氫或Cl_C6烷基之化合物。 該式（III)化合物副組群的另一組係指向其中A係氧；R2 係分別視需要以一或多個獨立選自鹵基或C3_C6環烷基之 取代基取代之C〗-C6烷氧基或C3_Ci2烷氧基烷基；R3係視需 要以一或多個選自由自基、氰基、硝基、羥基、Ci_c6烷基、 149579.doc • 44- 201038270
Ci-C6三鹵炫基、G-C6三鹵烧氧基、G^-Ce烧基續醯基、 -N(R12)2、-〇C(0)Rn、-C(0)0Rn、_s(〇)2N(R12)2&環烷基 所組成的組群之取代基取代之苯基；每一個R11係獨立選自 氮、Ci-C6烧基、C3_C6%烧基、方院基或芳基（視需要以一 或多個鹵基取代）；及每一個R12係獨立選自氫或心-匕烷基 之化合物。 Ο
該式（III)化合物副組群的另一組係指向其中A係氧；R2 係視需要以一或多個獨立選自鹵基、氰基、Cl_C3烷基、 -OR11 ^ -C(0)Rn ' -OC(0)Rn > -C(〇)〇R11，-C(0)N(R12)2 ^ C!-C6三鹵烧基、環烧基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基 環炫•基之取代基取代之芳基；R3係視需要以Ci-C6三鹵炫基 或Ci-C6三鹵烧氧基取代之苯基；每一個R"係獨立選自氫、 Ci-C6炫》基、C：j-C6環烧基、务炫(基或芳基（視需要以一或多 個鹵基取代）；及每一個R12係獨立選自氫或(：1_€：6烷基之化 合物。 該式（III)化合物副組群的另一組係指向其中A係氧；R2 係視需要以一或多個獨立選自^基、氰基、氧基、硫基、 CVC3烷基、-OR11、、_〇c(〇)Ru、_c(〇)〇Rll -C(0)N(R hKCVC：6三鹵烷基所組成的組群之取代基取代 之CVCn雜芳基；R3係視需要以Ci_C6三画烷基或c丨_C6三函 烷氧基取代之苯基；每一個Ru係獨立選自氫、Ci_c6烷基、 C3-C6環烧基、芳燒基或芳基（視f要以—或多個鹵基取 代）；及每-個H12係獨立選自氫4Ci_C6燒基之化合物。 在該式(III)化合物組之中’ 一副組化合物係指向其中 I49579.doc -45· 201038270
Ci-Cu雜芳基係選自由吼啶基、嘌呤基、π比畊基、吲哚基、 吲唑基、苯并咪唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、異噁唑 基、吡唑基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基及嗒呼基所組成 的組群之化合物。 該式（III)化合物副組群的另一組係指向其中A係氧；R2 係分別視需要以一或多個選自由_基、氰基、氧基、硫基、 CVC3烷基、_ORii、_c(〇)Rn、_〇c(〇)Rll、_c(〇)〇Rll、 C(0)N(R )2及CVC6二鹵烧基所組成的組群之取代基取代 之CVCu雜環基、C3_Ci2雜環基烷基或c3_Ci2雜芳烷基；R3 係視需要以鹵基、Cl_C0三鹵烷基或C〗_C6三鹵烷氧基取代之 苯基；每一個R1丨係獨立選自氫、Ci_C6烷基、c3_c^t烷基、 芳烷基或芳基（視需要以一或多個鹵基取代）；及每一個r1 2 係獨立選自氫或C〗-C6烧基之化合物。 在如以上所陳述之式（111)化合物組群之中，式（111)化合物 的另一副組群係指向其中x&y係各自為丨；A係氧· w係 -C(〇)N(Rl)-; Rl係氫、甲基或乙基；R4及R5係各自獨立選 自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟曱基；及R0、R0a、 R7、、R8 U及R9a係各自獨立選自氫或Ci_C3院基 之化合物。 在該化合物副組群之中’ 一組式(III)化合物係指向其中 R2係分別視需要以一或多個選自由_〇RlI、C「C3烷基、 三鹵烷基或芳基所組成的組群之取代基取代之c3 _ c 12環烷 基或C^C,2環烷基烷基；R3係視需要以一或多個選自由2 基、CVWi烧基及（:^三齒烧氧基之取代基取代之苯 I49579.doc -46 - 201038270 基；及每一個R11係獨立選自氫、Ci_C6烷基、C3_Cyt烷基、 芳基或芳烧基之化合物。 該式（III)化合物副組群的另一組係指向其申R2係分別視 需要以一或多個選自由鹵基、氰基、氧基、硫基、d-q烷 基、-OR"、-C(0)Rn、-〇C(0)Rii、_c⑼〇R"、_c(〇)N(Rl2)2、 -N(R12)2、（VC6三齒烷基、環烷基及芳基所組成的組群之 取代基取代之C丨-Cq烷基、C2-Cn烯基、烷氧基或 Θ Cs-C!2烷氧基烷基；R3係視需要以鹵基、Ci_C6三鹵烷基或 Ci-C6二鹵烧氧基取代之苯基；每一個R11係獨立選自氫、 Ci-C：6烷基、Cs-C6環烷基、芳烷基或芳基（視需要以一或多 個鹵基取代）；及每一個Rl2係獨立選自氫或^广匕烷基之化 合物。 該式（III)化合物副組群的另一組係指向其中R2係視需要 以一或多個選自由鹵基、氰基、氧基、硫基、Ci_c3烷基、 -OR11、-C(0)Rn、-0C(0)R"、-C(0)0Rn、_c(〇)N(Rl2)2、 ❹ _N(Rl2)2、三參烷基、環烷基及芳基所組成的組群之 取代基取代之C7-Cu芳烧基；R3係視需要以鹵基、 1 〇 _ 丨_ i炫基或c^-c：6三鹵烧氧基取代之笨基；每一個Rll係獨立選 自氫、Ci-C6烷基、C3-C6環烷基、芳烷基或芳基（視需要以 一或多個i基取代）；及每一個R〗2係獨立選自氩或（：广(^烷 基之化合物。 在以上的發明内容所陳述之本發明的另一個具體實施例 中，式（III)化合物的另一組群係指向其中x&y係各自為 A係氧；W係選自; Rl係氫、曱基或乙基；r2 149579.doc -47- 201038270 係環丙基乙基或環丙基甲基；r3係視需要以m固選自 由氟基、氯基及三氟甲基所組成的組群之取代基取代之苯 基；R4 及 R5 係各自為氫；及 R6、R6a、r7、R7a、r8、R8a、 R9及R9aS各自為氫之化合物。 在以上的發明内容所陳述之本發明的另一個具體實施例 中’式（III)化合物的另—組群係指向其中认丫係各自為1 ; A係氧；W係選自_N(R〗）c(〇)_ ; Rl係氫、甲基或乙基；r2 係視需要以取代之Q_c^基；r3係視需要以一 或夕個k自由氟基、氣基及三氟甲基所組成的組群之取代 基取代之笨基；…及R5係各自為氫；及r6、R6a、r7、R7a、 R、R、R9及R9a係各自為氯；及Rll係氯、甲基、乙基或 1，1-二甲乙基之化合物。 在以上的發明内容所陕诚夕士 i 吓丨果述之本發明的另一個具體實施例 中’式（HI)化合物的另一 έ且雜在1 # , ，，且群係♦日向其中X及y係各自為1 ;
A係氧；w係選自-WRhcvm . Γ»ι// P 曰凡（〇)· ’ Rl係氫、曱基或乙基；r2 係2-苯乙基或3-苯丙基，：^中脾贫1^ 八T將本基視需要以一或多個獨立 選自亂基、氟基或-〇rU之取你且t , 之取代基取代；R3係視需要以一或 多個選自由象^基、氣基及二急田甘^ 及—氣曱基所組成的組群之取代基 取代之苯基；R4及R5係夂白立& , ^ 你谷自為虱；n6、R6a、R7、R7a、R8、 R8a、R9及尺93係各自為氳； η 勺辽，及R係氫、甲基、乙基或u_ 二曱乙基之化合物。 在以上的發明内容所陳述之本發明的另一個具體實❹ 中，式（111)化合物的另—組群係指向其中X及y係各自為1; A係氧；靠選自.C(0)N(R1)_;R1係氫、甲基或乙基；r 149579.doc •48· 201038270 係環丙基乙基、環丙基甲基或環戊基乙基；r3係視需要以 -或多個選自由氟基、氯基及三氣甲基所組成的組群之取 代基取代之苯基；R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、 曱基、甲氧基及三氟曱基；及R6、R6a、r7、R?a 、 “ 汉、R a、 R9及R9a係各自為氫之化合物。 在以上的發明内容所陳述之本發明的另一個具體實施例 中，式（III)化合物的另一組群係指向其中x&y係各自為丄. A係氧；W係選自-C(〇)N(Rl)·; Rl係氫、甲基或乙基；r2 係(^-(：6烷基·’ R3係視需要以一或多個選自由氟基、氣基及 二氟甲基所組成的組群之取代基取代之苯基；R4及r5係各 自獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氣甲美. 及V、R“ 、R8a、R9及R9a係各自為氫之:合 物0 在以上的發明内容所陳述之本發明的另—個具體實施例 中，式（III)化合物的另一組群係指向其中X&y係各自為}; A係氧；W係選自-C(0)N(Rl)_ ; Rl係氫、曱基或乙基；r2 係3-苯丙| ; R3係視需要以—或多個選自由氟基、氣基及 二氟曱基所組成的組群之取代基取代之苯基；4 5 自獨立選自氫、氣基、氣基、甲&、甲氧基及三敗甲^ 及^^^^^^及^係各自為氫之化合 物。 在以上的發明内容所陳述之本發明的另一個具體實施例 中，式（IV)化合物的一組群係指向其中X&y係各自為丨；每 一個R1係氫或CrC6烷基；R2係選自由C3_C12烷基、 149579.doc -49- 201038270 稀基、CVCu經院基、C3_Ci2經烯基、c3_Ci2院氧基烷基、 匸3-(：12環烧基、c4_c12環炫基院基、C3_Ci2雜環基、CrCi2 雜％基烷基、芳基、CVC"芳烷基、（^-(：12雜芳基及C3-C12 雜芳烷基所組成的組群，將每一個R2視需要以一或多個選 自由鹵基、氧基、硫基、C丨-C3烷基、-〇Rn、_c(〇)〇r丨1、 C〗-C6三鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基 環烷基所組成的組群之取代基取代；R3係選自由C3_Ci2烷 基、c3-c12稀基、C3_Cl2^烧基、C3_q2經婦基、c3_c】2炫 氧基、CVC!2燒氧基烧基、Cs-C!2環烧基、c4-C12環烷基烧 基、芳基、（：7-(：12芳烧基、（：3_(：12雜環基、c3_Ci2雜環基烧 基、雜芳基及c^-C】2雜芳烧基所組成的組群，其申將 以上每一個R3視需要以一或多個選自由CrC6烷基、 三鹵烷基' C丨-C6三鹵烷氧基、Cl_C6烷氧基、Ci_C6烷基磺 醯基、齒基、氰基、硝基、羥基、_N(R12)2、、 -S(0)2N(R )2、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基 環烷基所組成的組群之取代基取代；尺4及“係各自獨立選 自氫、氟基、氣基、甲基、甲氧基及三氟甲基；R6、R6a、 R7 m R W及R9a係各自獨立選自氣或Ci_c3烧基. r6 m、r8、e、R、R9a係各自獨立選自‘或 CVCs烷基；或R6及一起或R7及一起係氧基，但是其 餘的R W、R W及R9a係各自獨二自' 氫或CVC3烷基；或R6、Rh、“及R7a的其中之一與R8、R8a、 R9及尺“的其中之一一起形成伸烷基橋，但是其餘的Μ、 R“、R7、R7、RR、系各自獨立選自氫或c丨{ 149579.doc •50· 201038270 烷基；每一個R11係獨立選自氫、C C护I ^ 飞1 h烷基、（：3-(：6環烷基、 芳基或芳㈣；及每-個β係獨立選自氣或烧基之化 合物。 Ο
在該式（IV)化合物組群之中…副組群化合物係指向其 中R2係分別視需要以-或多個選自由_〇Rli、CM说基或芳 基所組成的組群之取代基取代叫·心基^心環 烷基烷基；R3係視需要以一或多個選自由_基、Ci_C6三齒 烧基及CW i烧氧基所組成的組群之取代基取代之苯 基；及每—個獨立選自氫、Μ说基、環燒基、 芳基或芳烧基之化合物。 該式（IV)化合物組群的另一副組群係指向其中R2係視需 要以-或多個選自由錄、视η或^成基所組成的組群 之取代基取代之芳烷基；R3係視需要以一或多個選自 由_基、CVC6三鹵烧基及Cl_c6三函燒氧基所組成的組群之 取代基取代之苯基；及每一個Rn係獨立選自氫、Ci_C6烷 基、C3_(：6環烷基、芳基或芳烷基之化合物。 該式（IV)化合物組群的另一副組群係指向其中R2係視需 要以-或多個選自由mR^Ci_C3院基所組成的組群 之取代基取代之芳基；R3係視需要以—或多個選自由鹵 基、CrC6三鹵烷基及CrC6三鹵烷氧基所組成的組群之取代 基取代之苯基；及每一個R11係獨立選自氫、C丨_C6烷基、 匸3_〇6環烧基、芳基或芳烧基之化合物。 該式（IV)化合物組群的另一副組群係指向其中R2係分別 視需要以一或多個選自由鹵基、-〇R】l或_c(〇)〇R"所組成 149579.doc •51 _ 201038270 、C3-C12經炫》基或 C3-C12 個選自由鹵基、CrG三 的組群之取代基取代之 、c丨-c6烷基、c3-c6環烷 的組群之取代基取代之CrCu燒基 烧氧基貌基，R3係視需要以—或多 函烧基及Ci-C6三鹵烷氧基所組成 苯基；及每一個R11係獨立選自氣 基、芳基或芳烷基之化合物。 在以上的發明内容所陳述之太 、 〜木疋之本發明的另一個具體實施例 中’式（IV)化合物的另—組群係於v % 1矛、知向其中X及y係各自為1 ; 每一個R1係氫、甲基或乙基；R2 κ係卞基；R3係視需要以一 或多個選自由氟基、氯基及二盡田甘 —規*曱基所組成的組群之取代 基取代之苯基；R4及R5传久白低1 係各自獨立選自氫、氟基、氯基、 甲基、甲氧基及三氟曱基；&R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、 R9及119&係各自為氫之化合物。 在以上的發明内容所陵沭之太乂 吓丨果迷之本發明的另一個具體實施例 中’式（no化合物的另—組群係指向其中⑷係各自為1; 每-個R1係氫、甲基或乙基；r2係戊基；R3係視需要以一 或多個選自由氣基、氯基及三氟甲基所组成的組群之取代 基取代之苯基·，RiR5係各自獨立選自氫、氟基、氣基、 甲基、甲氧基及三氟甲基；&R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、 R9及尺93係各自為氫之化合物。 在以上的發明内容所陳述之本發明的另—個具體實施例 中’式（va)化合物的—組群係指向其中XAy係各自獨 1 ;贾係-戦乂⑼-;每一個Rl係氫或Ci_C6烧基；R2係選 自由C7-Cl2烧基、C2_Ci2烯基、c7_c—院基、 基、Crca氧基、c2_Cl2炫氧基烧基、c3_c〗2環燒基 4〜12 149579.doc 52· 201038270 環烷基烷基、Cn-C^芳烷基、CVCn雜環基、C3-C12雜環基 烧基、C^-C!2雜芳基及CyCn雜芳烷基所組成的組群，將每 一個R視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、氧基、硫基、 CVC3烷基、-〇Rh、_C(0)R11、_0C(0)R11、_c(〇)〇Rll、 C(0)N(R )2、_n(r丨、Ci-C6三鹵院基、環燒基 '雜環基、 芳基、雜芳基及雜芳基環烷基所組成的組群之取代基取 代；R3係選自由Cl_Cl2烷基、C2_Ci2烯基、C2_Ci2羥烷基、 c2-c12^婦基、Cl-Ci2烧氧基、c2_Ci2院氧基烧基、c3_Cu
W 環烷基、（VCu環烷基烷基、芳基、C7_Ci2芳烷基、c3_Ci2 雜環基、CVCn雜環基烷基、Cl_Cl2雜芳基及c3_Ci2雜芳烷 基所組成的組群，將每一個R3視需要以一或多個選自由鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cl_C6烷基、Cl_C6三鹵烷基、 三鹵烷氧基、Ci-C：6烷基磺醯基、-N(R12)2、_OC(〇)Rii、 -C(0)0Rn、-S(0)2N(R12)2、環烷基、雜環基及雜芳基環烷 基所組成的組群之取代基取代；R4及R5係各自獨立選自 Q 氫、氟基、氣基、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基 或-N(R12)2 ; R6、R“、R7、R?a、r8、R8a、尺9及 R9a係各自獨 立選自氫或CrCs烷基；R1G係氫或Cl_c3烷基；每一個Rll係 獨立選自氫、C^-C：6烷基、CrC6環烷基、芳基或芳烷基；及 每一個R12係獨立選自氫或(：1-(：6烷基之化合物。 在該式（Va)化合物組群之中，一副組群化合物係指向其 中R2係分別視需要以一或多個選自由鹵基、Cl_c6三齒烧 基、-OR11、Ci-C3烷基或芳基所組成的組群之取代基取代之 C3_Ci2%烧基或C4_Ci2環烧基烧基；R3係視需要以—咬多個 149579.doc •53· 201038270 ci-C6烷基、c丨-C6三鹵烷
在以下所陳述之實例組別中揭示上述式⑴）、 、（III)、（IV) 選自由鹵基、氰基、硝基、羥基 基、匚丨-(：6三鹵烷氧基、 -0C(0)Ru、-C(0)〇R"、_S⑼ 及（Va)化合物組群、副組群及組的特殊具體實施例。 在一個具體實施例中，本發明的方法係指向以投予有效 量之本發明化合物治療及/或預防以硬脂醯基_c〇a去飽和 酶（SCD)(尤其係人類SCD(hsCD))介入之疾病，以治療關於 血月曰異常之疾病及脂質代謝異常較佳，尤其係關於血漿脂 質值上升之疾病、 心血官疾病、糖尿病、肥胖症、代謝徵 候群及類似疾病。 本發明也關於包括本發明化合物的醫藥組合物。在一個 具體實施例中，本發明係關於包含在醫藥上可接受之載體 中及在投予動物時（以哺乳類較佳，以人類病患最佳）有效調 節二酸甘油酯值或治療關於血脂異常之疾病及脂質代謝異 常之量的本發明化合物之組合物。在這種組合物的具體實 施例中，在以本發明的該化合物投藥及本發明的該化合物 以有效減低該脂質值之量存在之前，病患具有上升的脂質 值’如上升的三酸甘油酯或膽固醇。 本發明化合物的利用及測試 本發明係關於化合物、醫藥組合物及使用化合物和醫藥 149579.doc •54· 201038270 組合物治療及/或預防以硬脂酸基心八去飽和酶（scd狀 其係人類SCD(hSCD))介入之疾病的方法，以治療關於灰脂 異常之疾病及脂質代謝異常較佳，尤其係關於血聚脂質值 上升的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝徵候群 及類似疾病，該方㈣以有效量之SCD.調節（尤其係抑制） 劑投予需要這種治療之病患。 通吊本發明提供治療病患或預防病患發生關於血脂異常 t疾病及/或脂質代謝異常之方法，其中在哺乳類中（尤錢 在人類中）的脂質值超出正常的範圍（即不正常的月旨質值，如 上升的金毁脂質值），尤其係比正常值更高，其中該脂質係 以脂肪酸較佳，如自由或複合脂肪酸、三酸甘油醋、鱗脂 質或膽固醇（如其令使LDL_膽固醇值上升或使HDL_膽固醇 值減低）或這些脂肪酸的任何結合物，其中與該脂質有關的 症狀或疾病係以SCD-介入之疾病或症狀，該方法包含以治 療有政ΐ之本發明化合物或含有本發明化合物之組合物 ❹ （其中化合物會調節SCD活性，以人類SCD1較佳）投予動物 (如哺乳類’尤其係人類病患）。 本發明的化合物會調節（以抑制較佳）人類SCD酵素活 性，尤其係人類SCD1。 可以使用以下實例3 3所述之檢定法測定調節（尤其係抑 制）SCD活性之本發明化合物的通用價值。或者可以證明化 合物治療肥胖症、糖尿病或三酸甘油酯或膽固醇值上升或 改進葡萄糖耐受性之工業標準動物模型建立治療異常及疾 病之化合物的通用價值。這些模型包括Zucker肥胖脂肪鼠 149579.doc -55- 201038270 (取自哈蘭史卑格道雷（Harlan Sprague Dawley)公司（取自印 第安納州印第安納波里斯））或Zucker糖尿脂肪鼠 (ZDF/GmiCrl-fa/fa)(取自查理士河實驗室（Charles River Laboratories)(魁北克蒙特婁））。 本發明的化合物係δ-9去飽和酶抑制劑及有用於治療人 類和其它生物中的疾病及異常，包括那些人類疾病及異 常，其係異常的δ-9去飽和酶生物活性的結果或以δ_9去飽和 酶生物活性的調節作用可以改善。 如本文定義之以SCD介入之疾病或症狀包括（但不限於 此）係或與心血管疾病、脂質異常（包括三酸甘油酯之血清值 異常’但不限於此）、高三酸甘油酯血症、VLDL、HDL、 LDL、脂肪酸去飽和度指數（例如，18:1/18:〇之脂肪酸比或 其它的脂肪酸，如本文另外的定義）、膽固醇和總膽固醇、 高膽固醇血症與膽固醇異常（包括以逆膽固醇輸送不足為 特徵之異常）、家族性混合型高血脂症、冠狀動脈疾病、動 脈粥樣硬化症、心臟疾病、腦血管疾病（包括中風、缺血性 中風和暫時性缺血發作（TIA)，但不限於此）、末梢血管疾病 及缺血再狹窄症有關的疾病或症狀。在較佳的具體實施例 中，本發明的化合物將在病患中增加HDL值及/或降低三酸 甘油酯值及/或降低LDL或非-HDL-膽固醇值。 以SCD介入之疾病或症狀也包括代謝徵候群（包括血脂 異常、肥胖症和胰島素阻抗症、高血壓、微蛋白尿白、高 尿酸血症及高凝血症，但不限於此）、徵候群χ、糖尿病、 胰島素阻抗症、葡萄糖耐受性降低、非姨島素依賴性糖尿 149579.doc -56- 201038270 病、II型糖尿病、；1¾}糖尿病、糖尿病併發症、體重異常（包 括肥胖症、過重、惡體質及厭食症，但不限於此）、體重= 數和與瘦體素有關的疾病。在較佳的具體實施财，使用 本發明的化合物治療糖尿病及肥胖症。 Ο
如本文所使用的"代謝徵候群"術語係用於說明含有结合 II型糖尿病、受損的㈣糖耐受性、高血壓、肥胖症、不二 :的腰身增加、高三酸甘油醋血症、低HDL、高尿酸血症、 兩凝血症及/或微蛋白尿白之症狀所認知的臨床術語。 以SCD介入之疾病或症狀也包括脂肪肝、肝脂肪變性、 肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（nash)、酒精 性肝炎、急性脂肪肝、懷孕的脂肪肝、以藥物誘發之肝炎、 血球肝原紫質症、鐵質超載異常、遺傳性鐵沉著症、肝纖 維化、肝硬化、肝癌及與彼等有關的症狀。 以SCD介入之疾病或症狀也包括（但不限於此）係或與原 發性高三酸甘油酯血症、或繼發成另一種異常或疾病之高 三酸甘油醋血症(如高蛋白血脂症、家族性組織細胞網狀織 病、脂蛋白脂肪酶缺乏、載體蛋白缺乏（如Ap〇cn缺乏或 AP〇E缺乏）及類似疾病）或未知或不明致病原之高三酸甘油 酯血症有關的疾病或症狀。 以SCD介入之疾病或症狀也包括聚不飽和脂肪酸 異常或皮膚異常（包括濕療、青春癌、牛皮癖、m溶的 形成或預防，但不限於此）、與黏膜的產生或分泌有關的疾 病（如單不飽和脂肪酸、蠟酯及類似疾病）。 以SCD介入之疾病或症狀也包括發炎、鼻竇炎、氣喘病、 149579.doc •57- 201038270 騰臟炎、骨關節炎、類JIJ 晶抖I君諮火 頰風濕性關卽炎、囊腫纖維症及經期 徵候群。 以SCD介人之疾病或症狀也包括（但不限於此）係或與癌 症、腫瘤、惡化、轉移、腫瘤（良性或惡性）、癌變、肝癌及 類似疾病有關的疾病或症狀。 以SCD "入之疾病或症狀也包括其中希望增加瘦體重或 痩身肌肉量之症狀，如希望經由肌肉建造增強性能之症 狀。在本文也包括肌病及脂f肌病，#肉驗棕櫚醯基轉移 酶缺乏(CPT I或CPT π)。這些治療對人類及牧業有用，包 括投予牛、豬或家禽動物或任何其它動物，減低三酸甘油 醋的產生及/或提供更痩的肉產品及/或更健康的動物。 以SCD介入之疾病或症狀也包括係或與神經性疾病、精 神病異常、多發性硬化症、眼部疾病及免疫性疾病有關的 疾病或症狀。 以SCD介人之疾病或症狀也包括係或與病毒疾病或傳染 有關的疾病或症狀’包括（但不限於此）所有的正股囊病 毒、冠狀病毒、SARS病毒、與SARS有關連的冠狀病毒、 披膜病毒、小核糖核酸病毒、黃熱病毒、黃病毒、α病毒（披 ^病毒科）（包括德國麻瘡病毒、東部馬腦炎病毒、西部馬腦 火病毋、委内瑞拉馬腦炎病毒、新德比斯（sindbis)病毒、 森林病毒、基孔肯亞（Chikungunya)病毒、歐尼昂尼昂 (O'nyonginyong)病毒、羅斯河（R〇ss Hver)病毒、馬亞羅 (Mayaro)病毒、α病毒）、星狀病毒科（包括星狀病毒、人類 星狀病毒）、無脂質封套小型病毒科（包括豬水疱疹病毒、諾 149579.doc -58- 201038270 沃克（Norwalk)病毒、卡力西病毒、牛卡力西病毒、豬卡力 西病毒、E型肝炎）、冠狀病毒科（包括冠狀病毒、SARS病毒、 家禽傳染性支氣管病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓懺 染性腹膜炎病毒、人類冠狀病毒299E、人類冠狀病毒 OC43、鼠類肝炎病毒、豬地方流行性下痢病毒、豬血凝性 腦脊髓炎病毒、豬傳染性胃腸炎病毒、鼠冠狀病毒、火雞 冠狀病毒、兔冠狀病毒、伯恩（Berne)病毒、布達（Breda)病 毒）、黃病毒科（包括C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、黃熱病 毒、聖路易腦炎病毒、登革熱、G型肝炎病毒、B型日本腦 炎病毒、默瑞谷（Murray Valley)腦炎病毒、中歐蜱媒病毒、 遠東蜱媒病毒、科薩努爾（Kyasanur)森林病毒、跳躍病病 毒、玻瓦喪（Powassan)病毒、鄂木斯（Omsk)克出血熱病毒、 庫密林革（Kumilinge)病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、 腸梗阻病毒、羅西歐（Rocio)腦炎病毒、藍佳特（Langat)病 毒、瘟疫病毒屬、牛病毒性下痢、豬霍亂病毒、里歐布萊 佛（1^〇6^¥0)屬、托列尼（丁丫111611丨丫)屬、恩塔亞（]^3>^)屬、 烏干達S屬、默達克（Modoc)屬）、微小病毒科（包括A型科沙 奇病毒、鼻病毒、肝炎A病毒、腦心肌炎病毒、門果病毒、 ME病毒、1型人類小兒麻痺病毒、B型科沙奇）、馬鈴薯病 毒科（包括馬鈐薯病毒、嵌紋病毒、線狀病毒）有關的疾病或 症狀。此外，其可以係以肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝 炎病毒、人類免疫不全病毒（HIV)及類似病毒所引起或與這 些病毒連結的疾病或傳染。可治療的病毒傳染包括那些其 中病毒係利用成為複製周期的一部份的RNA中間物之病毒 149579.doc -59- 201038270 (肝炎或HIV);此外，其可以係以負股病毒所引起或與這些 病毒連結的疾病或傳染，如流行性感冒及副流行性感冒病 毒。 以本發明的言兒明書證實的化合物抑制各種脂月方酸的去飽 和作用（如硬脂醯基-CoA之C9_cl〇去飽和作用），其係以卜9 去飽和酶所完成的，如硬脂醯基_c〇A去飽和酶i(scdi)。 因為這些化合物會抑制各種脂肪酸及其下游代謝物的形成 作用。這可以造成硬脂醯基_c〇A或棕櫚醯基_c〇a及各種脂 肪酸其它的上游前驅體的累積作用；其有可能引起負向反 饋回路，造成脂肪酸代謝的整體變化。任何這些結果最終 成為以這些化合物所提供的整體治療效益的原因。 成功的SCD抑制治療劑典型係符合一些或全部以下的標 準。口服利用率應該係或大於2〇%。動物模型效率小於約2 毫克/公斤、1毫克/公斤或〇_5毫克/公斤，以及人類劑量目 標係介於50至250毫克/70公斤之間，雖然可接受在該範圍 之外的劑1。（”毫克/公斤”代表以每公斤欲投藥之個體體重 汁之化合物毫克1 )。治療指數（或中毒劑量對治療劑量之 比）應該大於100。藥效（以IC5Q值表示）應該小於1〇 μΜ，以 小於1 μΜ較佳，並以小於50 ηΜ最佳。IC5G("抑制濃度_5〇%。 係在SCD生物活性檢定法中經特定的時間達到5〇%之SCD 活性抑制作用所需要的化合物量。可以使用任何測量SCD 酵素（以鼷鼠或人類SCD酵素較佳）活性的方法，以檢定在本 發明的方法中有用於抑制該SCD活性之化合物活性。在15 分鐘微粒體檢定法中，本發明的化合物證明以小於1〇 μΜ 149579.doc -60- 201038270 之1<35()較佳，小於54^4，小於2.50]^1，小於141^，小於75〇 nM ’ 小於 500 nM、小於250 nM，小於 100 nM，小於 50 nM， 並以小於20 ιιΜ最佳。本發明的化合物可以顯示可逆性抑制 作用（即競爭性抑制作用）及較佳地係不會抑制其它的鐵結 合蛋白質。需要的劑量應該以每天或在用餐時間不超過約 一或兩次較佳。 使用在以上的布朗利等人所述之Scd酵素及微粒體檢定 法可輕易完成本發明化合物作為Scd抑制劑的證實作用。 當以該試驗測試時，則本發明的化合物在1〇 之試驗化合 物濃度下具有小於50%之SCD餘留活性及在i μΜ之試驗化 合物濃度下具有小於81%之SCD餘留活性，因此證明本發明 的化合物係有藥效之SCD活性抑制劑。 這些、纟°果提供用於分析在試驗化合物與SCD之間的構效 關係（SAR)的基準。特定的R基傾向提供更具藥效之抑制性 化口物SAR分析係那些熟悉本技藝的人目前可用於證實 用作/α療J的本發明化合物較佳的具體實施例的其中一種 工具。 那些熟悉本技蓺& A 1 ± β 议a的人也可輕易取得在本文所揭示其它用 於測>4化σ物的方法。此外’該接觸於是可在活體内完成。 在個、種具體實施例中，以該化學劑投予受三酸甘油酿 (TG)或與非常低密度脂蛋白相關的異常所苦之動 物及接著偵測在δ亥動物中的血漿三酸甘油酯的變化，完成 在步驟（a)中的該接網 朴 接觸’稭以證實有用於治療三酸甘油酯 (TG)-或與非常低窀许 •在度知蛋白（VLDL)_相關的異常之治療 149579.doc -61 - 201038270 劑。在這種具體實施例中，動物可以係受這種異常及需要 該異常治療之人類’如人類病患。 在這些活體内過程的特殊具體實施例中，在該動物中的 SCD1活性變化係活性降低，以其中該SCD丨調節劑實質上不 會抑制δ-5去飽和酶、δ-6去飽和酶或脂肪酸合成酶生物活 性。 有用於化合物評估的模型系統包括（但不限於此）使用肝 微粒體，如來自已維持在高碳水化合物飲食狀態之鼷鼠或 來自人類捐贈者（包括受肥胖症所苦之人）。也可以使用不死 化細胞株，如HepG2(來自人肝）、MCF_7(來自人類乳癌）及 3T3-L1 (來自鼷鼠脂肪細胞）。原始細胞株，如鼷鼠原始肝 細胞也有用於測試本發明的化合物。在使用整隻動物時， 也可以使用作為原始肝細胞來源使用鼷鼠，其中鼷鼠已維 持在高碳水化合物飲食狀態，使微粒體中的SCD活性增加 及/或使血漿三酸甘油酯值上升（即18:1/1心〇之比），或者可 以使用正常飲食狀態之鼷鼠或具有正常的三酸甘油酯值。 使用設計為高三酸甘油酯血症之轉基因鼷鼠的鼷鼠模型也 適合作為鼷鼠現象資料庫。也以兔及倉鼠用作動物模型， 尤其係那些表現CETP(膽固醇酯轉移蛋白質）之動物。 另一種適合於測定本發明的化合物在活體内效力的方法 係以測量在投予化合物之後的病患去飽和指數的方式間接 測量彼等對SCD酵素抑制作用的衝擊。如說明書中所使用 的"去飽和指數，，代表產物除以自既定的組織樣品測量之 SCD酵素之基質。這可以使用三種*同的方程式計算： 149579.doc •62· 201038270 18:ln-9/18:〇(油酸除以硬脂酸）；16:ln_7/16:〇(標櫚油酸除 以稼裯酸）及/或16··1η-7+18:1η-7/16:〇(測量所有16:〇去飽和 度之反應產物除以16:0之基質）。主要係測量在肝或血漿二 酸甘油酯中的去飽和指數，並也測量在選自 質部份中的該指數…般而言，去飽和指數係用== 質分佈的工具。 許多人類疾病及異常係SCD1生物活性異常的結果，並可 以使用本發明的治療劑調節SCD1生物活性的方式改盖。 S C D表現的抑制作用也可以影響薄膜磷酸脂質的脂肪酸 組合物與三酸甘油酯及膽固醇酯的產生或值。磷酸脂質的 脂肪酸組合物最終測定薄膜流動性，同時對三酸甘油酯及 膽固醇酯的影響也會影響脂蛋白代謝及體脂肪率。 在進行本發明的步驟時，當然應了解不想受限於述及的 特殊緩衝液、介質、試劑、細胞、培育條件及類似物，但 是可解釋成為了包括所有相關的材料，其具有熟悉本技藝 Q 的人承'忍在所長1供討論的特殊文章中的利益或價值。例 如，常有可能以一種緩衝液系統或培育介質取代另一種， 並仍達到相似（如果不相同）的結果。那些熟悉本技藝的人將 有這些系統及方法的充份知識以便於能夠在使用本文 所揭不之方法及步驟時使這些取代最適合於彼等的目的。 本發明的醫藥組合物及投藥 本心明也關於包括本文所揭示之本發明化合物的醫藥組 σ物。在一個具體實施例中，本發明係關於包含在醫藥上 可接又之載體中及具有在投予動物時（以哺乳類較佳，以人 149579.doc •63- 201038270 類病患最佳）有效調節三酸甘油酯值或治療關於血質異常 之疾病及脂質代謝異常之量的本發明化合物之醫藥組合 物°在這種組合物的具體實施例中，在投予本發明的該化 合物及本發明的該化合物以有效減低該脂質值之量存在之 月ί| ’病患具有上升的脂質值，如上升的三酸甘油酯或膽固 醇。 在本文有用的醫藥組合物也包括在醫藥上可接受之載 體’包括任何適合的稀釋劑或賦形劑，其包括任何本身不 會誘發有害於接受組合物之個體的抗體產生的醫藥試劑， 並可以投藥，沒有不當的毒性。在醫藥上可接受之載體包 括（但不限於此）液體（如水、食鹽水、甘油和乙醇）及類似 物。在REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(每 澤西州馬克出版社（Mack Pub. Co.)的最新版本）提出在醫藥 上可接受之載體、稀釋劑及其它賦形劑的完整討論。 那些熟悉本技藝的人知道如何測定適用於治療本文所涵 蓋的疾病及異常的化合物劑量。通常經由以動物研究產生 的初步證據為基準的人類劑量範圍研究證實治療劑量。劑 量必須充份引起希望的治療利益，不會對病患造成不想要 的副作用。對動物較佳的劑量範圍係〇 〇〇1毫克/公斤至 10,000毫克/公斤，包括0.5毫克/公斤、i 〇毫克/公斤及2 〇 毫克/公斤，雖然可接受在該範圍之外的劑量。服藥時間表 可以每天一或兩次，雖然可以滿足更多次或更少次。 那些熟悉本技藝的人也熟悉投藥法（口服、靜脈内、吸 入、皮下等）、劑型、適合的賦形劑及使化合物輸送至需要 I49579.doc -64 - 201038270 其之病患的其它相關物質的測定。 在本發明的另-選擇用途中，可在活體外或活體内研究 使用本發明的化合物作為以比較為目的找出其它也有用於 治療或預防本文所揭示的各種疾病的化合物之示範試劑。 本發明化合物的製備作用 應了解以下的說明、取代基的結合物及/或各種所述之化 學式的變異體只在如果這些貢獻得到安定性化合物時所許 可的。 那些熟悉本技藝的人也將認知在以下所述之方法中也必 須以適合的保護基保護中間化合物的官能基。這些官能基 包括起基、胺基、巯基及羧酸。適合於羥基之保護基包括 二烧基曱石夕烧基或二芳烷基曱矽烷基（例如，特丁基二曱基 曱石夕烧基、特丁基二苯基甲矽烷基或三曱基曱矽烷基）、四 氫吡喃基、节基及類似物。適合於胺基、脒基及胍基之保 護基包括特丁氧基羰基、节氧基羰基及類似物。適合於巯 基之保護基包括-C(0)-R"(其中R"係烷基、芳基或芳烷基）、 對-甲氧基苄基、三甲苯基及類似物。適合於羧酸之保護基 包括烷基、芳基或芳烷基酯。 可根據那些熟悉本技藝的人熟知及如本文所述之標準技 術加入或移除保護基。 在威雷（Wiley)編輯之葛潤（Green)T.W.及P.G.M.烏茲 (Wutz)之第三版pr〇tective Groups in Organic Synthesis(1999) 中詳細說明保護基的使用。保護基也可以係聚合物樹 脂，如王（Wang)樹脂或2-氯基三曱苯基-氣化物樹脂。 149579.doc -65· 201038270 那些熟悉本技藝的人也將認知雖然本發明化合物的這些 經保護之衍生物可以不具有這樣的藥理活性，但是可將其 投予哺乳類，並接著在體内代謝形成具有藥理活性之本發 明化合物。可將這些衍生物因此以”前體藥物”說明。在本 發明的範圍内包括本發明化合物所有的前體藥物。 以下的反應流程例證用於製備本發明化合物的方法。應 了解那些熟悉本技藝的人能夠以類似的方法或熟悉本技藝 的人已知的方法製備這些化合物。通常原料可自如西加瑪 阿德瑞曲（Sigma Aldrich)、蘭卡斯特（Lancaster)合成公司、 五月橋（Maybridge)、麥退斯科技（Matrix Scientific)、TCI 及美國氟化學（Fluorochem US A)等之類的來源獲得，或根 據那些熟悉本技藝的人已知的來源合成（參考例如第五版 Advanced Organic Chemistry: Re act ions, Mechanisms, and Structure(威雷，2000年12月））或如本文所述的方式製備。 通常可以依照如反應流程1所述之通用步驟合成其中W 係之本發明的式（I)化合物。 反應流程1
N—NH (100) POCI3 >
Cl (102) 149579.doc -66- (104)201038270 r6r7
r1r2nh _(1〇8) χ
式(I) 用於以上反應 )、席料係市售两σ 、 藝的人已知的方法或以本文 ：2:根據熟悉本技 心万法製備。通常如以下 的以上反應流程製備本發明的化合物： 化合物101。可將式（1 〇〇)之羧酸依照熟悉本技藝的人已 149579.doc -67- 201038270 知的文獻中的標準步驟輕易轉化成式（ιοί)之酯。 化合物10 2。將以上所獲得的式（1 〇 1)化合物與破醯氯之 混合物小心加熱回流2-8小時。接著將反應混合物冷卻及移 除過量麟醯氯。接著將殘餘物倒入冰水中。以過據收集所 得沉澱物，以飽和NaHC〇3及水清洗，並接著乾燥，產生式 (102)化合物。 化合物104。將在溶劑中（如N，N-二甲基曱醯胺或乙腈， 但不限於此）的式（102)化合物（1當量）與式（1 〇3)化合物（3當 量）之混合物回流1-4小時。接著在真空中移除溶劑。將殘餘 物溶解在溶劑中，如二氯甲烷或醋酸乙酯，但不限於此。 將所得溶液以水及食鹽水清洗，並接著乾燥。將有機相在 真空中濃縮，供給式（104)化合物。 化合物106。將式（105)之氣化物或溴化物（1當量）溶液在 鹼的存在下（如三乙胺或胡尼格斯（Hunigs)鹼，但不限於此） 在〇°c下加入在溶劑中（如二氣曱烷、甲苯或THF，但不限於 此）的式（104)化合物（1當量）之攪拌溶液中。將所得混合物 在室溫下㈣6·18小時及接著以水中止。將有機相以水及 食鹽水清洗，乾燥及接著在真空中濃縮，供給式（1〇6)產物， 將其進一步以色層分離法或結晶作用純化。 化合物107。將以上所獲得的式（1〇6)化合物溶液溶解在 適當的溶劑中，並《在熟悉本技藝的人已知的標準條件 下轉化成羧酸，獲得式（107)之羧酸。 式⑴化合物。將鹼(如三乙胺或胡尼格斯鹼，但不限於 此)(2.5當量)加入在溶劑中(如二氯甲烷、曱苯或thf，但不 149579.doc -68· 201038270 限於此）的式（107)化合物（1當量）之溶液中，接著加入偶合 WJ (如N-(3-一甲基胺基丙基）_N'-乙基碳化二酸亞胺）〇丄當 量）。將所得混合物授拌15分鐘至1小時，並加入式（丨〇8)之 胺（1 · 1當量）。將混合物攪拌8-24小時，接著以水清洗，乾 燥及在真空中濃縮。以管柱色層分離法或自適合溶劑的結 晶作用純化，供給式（I)化合物。 或者可以依照如反應流程2所述之通用步驟合成其中W 係-NCR^CCO)-之本發明的式⑴化合物。 〇 反應流程2
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用於以上反應流程之原、 藝的人已知的方法或以本 的以上反應流程製備本發 料係市售商品或可根據熟悉本技 文所述之方法製備。通常如以下 明的化合物： 化合物U1。將驗（如三乙胺或胡尼格斯驗，但不限於 此)(2.5當量)加入在溶劑中(如二氯甲烧、甲苯或THF，不 限於此）的式⑽9)經取代之6、氯基^井基_3缓酸（ι當幻之 溶液中，接著加入偶合劑（如N♦二甲基胺基丙基）_n,_乙基 碳化二醒亞胺）0.1當量）。將所得混合物搜拌15分鐘至H、 時並加入式（110)之胺（1. i當量）。將混合物授掉小時， 接著以水清洗，乾燥及在真空中濃縮。以管柱色層分離法 或自適合溶劑的結晶作用純化，供給式（111)化合物。 化合物113。將在溶劑中（如N，N•二曱基甲醯胺或乙腈， 但不限於此）的式（111)化合物（1當量）與式（112)化合物（3當 里）之混合物回流1 -4小時。接著在真空中移除溶劑。將殘餘 物溶解在溶劑中’如二氯甲烧或醋酸乙酯，但不限於此。 將所得溶液以水及食鹽水清洗，並接著乾燥。將有機相在 真空中濃縮，供給式（113)化合物。 式⑴化合物。將式（114)之氯化物或溴化物（1當量）溶液在 驗的存在下（如三乙胺或胡尼格斯鹼，但不限於此）在〇。〇下 149579.doc -70- 201038270 加入在溶劑中（如-Α φ V — I曱烷、曱苯或THF，但不限於此）的式 (113)化合物（1當量）之擦j坐-a , X搜拌〉谷液中。將所得混合物在室溫下 授拌6 1Μ、時及接著以水巾止。將有機相以水及食鹽水清 洗乾燥及接著在真空中濃縮，供給式⑴化合物，將其進 一步以色層分離法或結晶作用純化。 、 或者可以依知如反應流程3所述之通用步驟合成其中^ 係-(^(Ο)Ν(ΙΙ1)-之本發明的式⑴化合物。 Ο 反應流程3
〇 <115) (116) (117)
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售商品或可根據熟悉本技 之方法製備。通常如以下 合物： 用於以上反應流程之原料係市 藝的人已知的方法或以本文所述 的以上反應流程製備本發明的化 化合物117。將在溶劑中（如二氯甲烧或甲苯，但不限於 此）的式⑴6)之氯化物或演化物（1當量）溶液杨的存在下 (如三乙胺或胡尼格斯驗’但不限於此）加人在溶劑中（如二 氯甲烧或曱苯’但不限於此）的式⑴5)之胺〇當量）之搜摔 溶液中。將所得混合物在室溫下㈣適當的時間及接著以 水中止。將有機相以水及食鹽水清洗，乾燥及接著在真空 中濃縮，供給式（1丨7)產物。 化合物118。將以上所獲得的式（117)化合物之溶液溶解在 適當的溶劑中，並將保護基R，在標準的去保護條件下移 除，如水解作用或氫化作用，獲得式（118)之胺。 化。物120。將在適當溶劑中的式（丨丨9)之氯基嗒畊（丨當 里）^、以上所獲得的式（118)之胺（1.5當量）之混合物在回流 下加熱4-24小時。將鹼性溶液（如Na〇H溶液）加入反應混合 物中將水層以有機溶劑（如二氣甲烧或醋酸乙酯）萃取。將 149579.doc -72· 201038270 合併的有機相乾燥，接著蒸發至乾燥。將粗化合物以管柱 色層分離法或結晶作用純化，供給式（丨2〇)化合物。 式（I)化合物： 方法A。將式（121)化合物（1當量）在鹼的存在下（如三乙胺 或胡尼格斯鹼）（1當量）在0艺下加入在溶劑中（如二氯甲 炫、乙腈或甲苯）的式（120)化合物（1當量）之擾拌溶液中。 將所得混合物在室溫下攪拌8_24小時及接著以水中止。將 有機相以水及食鹽水清洗，乾燥及接著在真空中濃縮。以 管柱色層分離法或自適合溶劑的結晶作用進一步純化，供 給式（I)化合物。 方法B。將鹼（如三乙胺或胡尼格斯鹼）（2·5當量）加入在溶 劑中（如二氯曱烷、曱苯或THF)的式（122)之羧酸（1當量）之 溶液中，接著加入偶合劑（如（3-二甲基胺基丙基）乙基碳化 二醯亞胺）（1.1當量）。將所得混合物搜拌15分鐘至1小時， 並加入式（120)之胺（1.1當量）。將混合物在室溫下攪拌8_24 小時，接著以水清洗’乾燥及在真空中濃縮。以管柱色層 分離法或自適合溶劑的結晶作用純化，供給式（I)化合物。 或者可以依照如反應流程4所述之通用步驟合成本發明 的式（IV)化合物。 反應流程4
149579.doc •73· 201038270 R2—NCO (123) CDI. r1r2nh (124)
式（IV) 以下 用於以上反應流程之原料係市售商品或可根據 藝的人已知的方法或以本文所述之方法製備。通常如 的以上反應流程製備本發明的化合物： 式（IV)化合物： 方法C。將式⑽）之異氰酸醋（3當量）加入在無水溶劑中 (如DMF,但不限於此）的式〇2〇)化合物〇當量）之攪拌溶液 中，並接著將混合物加熱至60_80°c經4_24小時。將混人物 在真空中濃縮。以管柱色層分離法或自適合溶劑的結晶作 用純化粗產物，供給式（IV)化合物。 方法D。將式（120)化合物（1當量）緩慢加入在無水溶劑中 (如二氣甲烷）的羰基二咪唑（1.5至25當量）之冰冷溶液 中。接著將溫度上升至室溫及將反應混合物再授拌2_8小 時。接著將式（124)之胺（1當量）加入反應混合物中，將其在 室溫下及在氮氣下攪拌隔夜。接著將反應混合物以餘和碳 酸氫鈉及食鹽水溶液清洗，濃縮及以閃蒸管柱色層分離法 純化，供給式（IV)化合物。 雖然任何熟悉本技藝的人能夠根據以上所揭示之通用技 149579.doc -74- 201038270 術製備本發明的化合物，但是為了方便起見，在該說明書 中另外提供更詳細的本發明化合物合成技術。再者，在合 成時所使用的所有試劑及反應條件係為那些熟悉本技藝的 人已知的，並可自一般的市售來源取得。 製備作用1 2-環丙基乙胺之合成作用 將濃縮硫酸（20.66毫升）經至少2小時逐滴加入〇<t下在 8〇〇毫升無水乙醚（40毫升）中的氫化鋰鋁（764 4毫莫耳）之 劇烈攪拌懸浮液中。將反應混合物溫熱至室溫及攪拌i小 時，並逐滴加入在100毫升無水乙醚中的環丙基乙腈（246 5 毫莫耳）之溶液。將所得混合物加熱回流2小時，接著冷卻 至〇 C，以碎冰小心中止。加入在35〇毫升水中的38公克 NaOH之溶液，並將有機層自所得氫氧化鋁沉澱物傾析。將 沉澱物以乙醚（3x600毫升）徹底清洗。將所有的醚類萃取物 合併，經無水NhSCU乾燥及將溶劑蒸餾，供給成為無色液 體之172.5毫莫耳2-環丙基乙胺（沸點〜1〇〇_1〇8它）。產率 70〇/〇。 製備作用2 6-氣基η荅畊-3 -竣酸之合成作用 將細粉末重鉻酸鉀（55.40公克）缓慢加入在14〇毫升濃縮 硫酸中的3-氣基-6-曱基嗒畊（155.6毫莫耳）之機械攪拌溶液 中，使溫度維持在50°C以下。當加完時，則在5〇〇c下持續 再擾拌4小時。接著將黏稠的深綠色液體冷卻及小心加入碎 冰。將反應混合物以醋酸乙酯（6x400毫升）萃取。將醋酸乙 149579.doc -75- 201038270 酯萃取物合併，經無水Na2S〇4乾燥。將溶劑在真空中濃縮， 產生淺紅色6-氯基嗒畊-3-羧酸（106.6毫莫耳）。以未進_ + 純化之該物質用於下一個反應。產率69%。 145〇C (dec) ° NMR(300 MHz, DMSO-d6)513.15 g.2〇 8 〇5 製備作用3 6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺之合成作用 將二異丙基乙胺（46_7毫莫耳）、1-羥基苯并三唑單水合物 (23.7毫莫耳）及ι_(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺 (23.7¾莫耳）在氮氣下及在室溫下加入在二氯曱院（95古 升）中的6-氣基嗒畊-3-羧酸（15.8毫莫耳）之溶液中。將所得 混合物攪拌15分鐘，並加入2-氯丙基乙胺（20_2毫莫耳）。在 室溫下攪拌36小時之後，將反應混合物以二氯曱烷（1〇〇毫 升）稀釋，接著以水清洗及經無水NhSO4乾燥。在真空中移 除溶劑。經由管柱色層分離法（在己烷中的3〇%醋酸乙酯） 的純化作用供給標題化合物（8.70毫莫耳）。產率55%。 製備作用4 6-氯基嗒畊_3_羧酸（3-甲丁基）醯胺之合成作用 將在氣仿（70毫升）中的6_氧基_丨，6_二氫嗒畊_3_羧酸單水 合物（3.16公克，20.0毫莫耳）、二曱基甲醯胺（〇5毫升）與亞 硫醯氯（5-7毫升）之混合物在5〇_6〇°c下維持隔夜。將反應混 合物在真空中蒸發至乾燥。將固體殘餘物溶解在二氯曱烷 (70毫升）中，並逐滴加入在室溫下在二氯曱烷（I%毫升）中 的3-曱基丁胺（30毫莫耳，2·7毫升）與三乙胺（5毫升）之混合 物中。將混合物攪拌30分鐘，依序以1〇%Ηα溶液、飽和 H9579.doc -76- 201038270
NaHC〇3及水清洗，並接著經MgS〇4乾燥。自醚：己烷（5:ι) 再結晶，分離出最終化合物（19.76毫莫耳）。產率：98%。 製備作用5 [4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫。比畊_丨_基](2_三氟甲基苯基）甲 酮之合成作用 A. 將成為二氣甲烷溶液的2_三氟甲基苯醯氯（2〇9公克， 1〇.〇毫莫耳）在三乙胺（3毫升）的存在下在下加入在二氯 ^ 曱烷（5〇毫升）中的1-Boc-六氫吡畊（1.96公克，10.5毫莫耳） 之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌丨8小時及接著 以水（25毫升）中止。將有機相以水及飽和NaCi清洗經 MgS〇4乾燥及接著在真空中濃縮，供給成為淡黃色固體之 預期產物，以未進一步純化之該產物用於下一個反應步驟。 B. 將在1:4之三氟醋酸與二氣曱烷之5〇毫升混合物中的 以上獲得的化合物（10毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌5小時。 在真空中濃縮之後，將殘餘物溶解在二氯曱烧（1〇〇毫升） ❹ 中，並依序以1N NaOH(10毫升）、水及飽和NaCl清洗，並 接著經MgS〇4乾燥’過濾及在真空中濃縮，產生成為淺黃 色油之六氫吼畊-1-基（2-三氟甲基苯基）甲酮。以在醚中的 10毫升2N HC1及100毫升無水_加入在毫升二氯甲炫中 的化合物溶液中，將該油轉化成HC1鹽。將所形成的白色固 體過濾及乾燥，產生HC1鹽。 C. 將3-胺基-6-氯基嗒畊（0.648公克，5.00毫莫耳）與以上 所獲得的HC1鹽（7.5毫莫耳）之混合物在i5〇t下加熱24小 時。將10毫升INNaOH及100毫升二氣曱烷加入反應混合物 149579.doc -77- 201038270 :’字欠層以100毫升二氣甲烧萃取兩次。將合併的有機 相Na2S〇4乾燥，蒸發至乾燥。將粗化合物以閃蒸色層分離 法純化’得到成為黃色固體之標題化合物。 製備作用6 (5氟基2-—氟甲基苯基)六氫吡畊·卜基甲酮之合成作用 A. 將二異丙基乙胺（4·65公克，6.2毫升，36.〇毫莫耳）在〇。〇 下加入在一氯曱烷(2〇〇毫升)中的L苄基六氫咄畊(“5公 克4·58毫升’ 26 4毫莫耳）之溶液中，接著在代下加入 狀基_2_(三氟甲基）苯醯氯（5.43公克，3.63毫升，23.9毫莫 耳）。將反應溶液在室溫下授拌16小時，接著以二氣 毫升）稀釋及以水（3χ】⑼毫升）清;先。在真空下移除溶劑之 後，獲得成為黏稠油之產物（9 81公克，定量），以未進一步 純化之s亥油用於下一個反應步驟。 B. 將黏稍油以甲醇（1〇〇毫升）稀釋及加入pd/c(98i* 克）。將混合物在&下攪拌16小時。在過濾之後，將過濾物 在真空中濃縮，產生6.98公克（94%)產物。 製備作用7 6-六氫'•比喷-1-基塔畊_3•羧酸（2_環丙基乙基）醯胺之合成作用 將在乙腈（60毫升）中的六氫。比畊（〗48公克，17 2毫莫耳） 與6-氯基。荅畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺（1 29公克，5.73 毫莫耳）之混合物在回流下加熱丨6小時。在將反應混合物冷 卻之後’將黏著性物質以二氯曱烷（50毫升）稀釋，以水（2x20 毫升）清洗，經MgS04乾燥。在過濾之後，將過濾物在真空 中濃縮。將粗物質以二氯甲烷（1 〇〇〇/〇)及接著以甲醇：二氯甲 149579.doc •78· 201038270 烷（1:9)洗提之管柱色層分離法純化，獲得成為固體之l l8 公克（75%)產物。 製備作用8 2-胺基-1-環丙基乙醇之合成作用 A. 將在水中的Na〇H(0.57公克）之溶液逐滴加入在下 在MeOH中的環丙烷羧醛（1，〇〇公克，143毫莫耳）與硝基甲 烧（0.765公克，14·3毫莫耳）之搜拌混合物中。將反應混合 @ 物維持攪拌1小時，並沉澱出白色固體。接著將冰醋酸（〇 8〇7 毫升）逐滴加入该混合物中。將有機層以喊（3χ7毫升）萃取及 經MgS〇4乾燥，產生2-硝基_ι_環丙基乙醇，以未進一步純 化之該產物用於下一個反應步驟。 B. 將以上所獲得的硝基化合物溶解在4毫升無水醚中，並 接著經1小時逐滴加入在回流下在無水醚（3〇毫升）中的氫化 鋰鋁（0.997公克，26.3毫莫耳）之攪拌泥漿中。將回流維持2 個多小時，並接著加入2_丙醇（9毫升）及接著加入NaCl飽和 Q 溶液（3毫升）。將混合物再攪拌20分鐘，並接著以2_丙醇： 醚（1:3)之混合物萃取。在移除溶劑之後獲得孓胺基_丨環丙 基乙醇’並以未進-步純化之該產物用於下—個反應步驟。 製備作用9 6-氣基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基羥乙基）醯胺之合成作用 將亞硫酿氣（420毫克，3·56毫莫耳）加入在5毫升二嚼烧中 的6-氣基塔叛酸（375毫克，2 37毫莫耳）之溶液中。將 混合物回流4小時及在真空中移除溶劑。將在5毫升二噁烷 中的2·胺基·h環丙基乙醇（479毫克’ 4.73毫莫耳）加入殘餘 149579.doc •79- 201038270 物中及接著加入三乙胺（0.2毫升）。將混合物在室溫下攪拌 隔仪。將水加入混合物中及接著以醋酸乙酯萃取。將有機 萃取物分開，以水及食鹽水清洗，經NajO4乾燥。將移除 溶劑之後的殘餘物以醋酸乙酯：己烷（7〇:3〇)洗提之管柱色 層分離法純化，產生58毫克白色預期產物。 製備作用10 六氫吡畊-1·基_(2_三氟甲基苯基）甲酮之合成作用 .將2 —氟甲基本醯氯經15分鐘逐滴加入在二氯甲燒 (250毫升）中的i_B〇c_六氫吡畊（〇 1〇〇莫耳）及三乙胺（〇 u 莫耳）之冷卻（〇 c)及授拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪 拌6小時。接著將水（1〇〇毫升）加入混合物中，並將水相以二 氯甲烷（2x100毫升）萃取，將合併的有機相以水及食鹽水清 洗，經NasSO4乾燥及接著在真空中濃縮，供給定量產率之 產物。 B·將在二氟醋酸與二氣甲烷之混合物（1:4，5〇毫升）中的 以上獲得的4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊_丨_羧酸特丁酯 (10毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌5小時。在真空中濃縮之 後，將殘餘物溶解在二氣甲烷（1〇〇毫升）中，並依序以飽和 碳酸氫鈉、水及食鹽水清洗，經無水Na2S〇4乾燥及濃縮， 得到97%產率之六氫吡三氟甲基苯基）甲酮。 製備作用11 6-六氫吡畊-1-基嗒啩羧酸（3_甲丁基）醯胺之合成作用 將在乙腈（30毫升）中的6•氯基嗒畊_3_羧酸（3_曱丁基）醯 胺（2·52公克，11.0毫莫耳）及六氫吡畊（2 83公克，32 8毫莫 149579.doc 201038270 耳）之溶液加熱回流2小時。以蒸發移除溶劑，將殘餘物溶 解在水（50毫升）中及以二氯曱烷（3χ1〇〇毫升）萃取。將有機 萃取物經無水Na2S〇4乾燥及接著蒸發。將殘餘物通過矽膠 墊及濃縮，得到6-六氫吡畊-丨-基嗒畊_3_羧酸（3_曱丁基）醯 胺（2.68 公克，88。/。產率）。MS(ES+)m/z278(M+1)。 製備作用12 6-六氫吡畊-1-基嗒畊-3-羧酸（2_環丙基乙基）醯胺之合成作用 〇 將在乙腈（100毫升）中的6_氯基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基乙 基）醯胺（7.8公克，34毫莫耳）及六氫。比畊（8.93公克，1〇3毫 莫耳）之溶液加熱回流2小時。以蒸發移除溶劑，並將殘餘 物溶解在水（100毫升）中。將水溶液以二氯曱烷（5χ1〇〇毫升） 萃取，並將有機萃取物經無水NadO4乾燥，經矽膠墊過濾 及濃縮，得到6-六氫吡畊基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基乙基） 醯胺（8.2公克，88%)。4]^411(300 河1^，€0(：13)5 7.90-7.87, 6.89, 3.78-3.50, 3.12-2.90, 1.77-1.49, 0.83-0.60, 0.51-0.36, 0.15-0.01 。 製備作用13 6-氯基嗒畊-3-羧酸[2-(3-氟苯基）乙基]醯胺之合成作用 將二異丙基乙胺（0.73毫升，4.19毫莫耳）加入在二氯甲烷 (1 5.5耄升）中的6-氯基嗒畊-3-羧酸（0.31公克，丨94毫莫耳） 之溶液中，接著加入1-羥基苯并三唑單水合物（〇28公克， 2.1毫莫耳）及1-(3-二甲基胺基）丙基_3_乙基碳化二醯亞胺 (0.37毫升，2.1毫莫耳）。將所得混合物攪拌15分鐘，接著 加入3-氟基苯乙胺（0.28毫升，毫莫耳）。在室溫下攪拌27 149579.doc -81 - 201038270 小時之後，將反應混合物以二氯曱烷（200毫升）稀釋，以水 (4x25毫升）清洗，經NaJO4乾燥及在真空中濃縮。以二氯 甲烷：醋酸乙酯（2·· 1)洗提之管柱色層分離法純化，供給成為 白色粉末之產物（0.205公克）。咕NMR(400 MHz，CDC130 8.26, 8.12, 7.67, 7.28-7.23, 6.95-6.89, 3.80-3.75, 2 95。 製備作用14 (E)-2-三氟甲基環丙烷羧酸之合成作用 A. 將在礦物油中的氫化鈉分散液（〇·88公克，22毫莫耳） 分批加入在氮氣下及在25-30°C下在DMSO(20毫升）中的二 甲基亞礙鑌蛾（4.85公克，22.0毫莫耳）之擾拌溶液中。在氯 氣排完之後（3 0分鐘）’逐滴加入在DMSO(10毫升）中的4 4 4_ 三氟基巴豆酸乙酯（3.36公克，3毫升，20毫莫耳）之溶液， 所以使溫度不超過35°C。將所得混合物在25-30°C下擾拌30 分鐘及接著在55-60°C下經1小時。將混合物倒入15〇毫升氯 化敍（4公克）水溶液中。將溶液以醚萃取，並將醚類萃取物 經NaaSO4乾燥及濃縮，得到粗產物。 B. 將四氫吱喃（75毫升）、水（38毫升）及氫氧化鋰（3.36公 克，80耄莫耳）加入以上獲得的粗產物溶液中。將混合物攪 拌及加熱至80°C經5.5小時，並接著蒸發，移除四氫呋喃。 將水層以己烷（2x30毫升）萃取，以濃縮HC1酸化及接著以二 氯甲烷（3x100毫升）萃取。將有機層經Na2S〇4乾燥。移除溶 劑，供給2-三氟甲基環丙烷羧酸（1.53公克）。 製備作用15 6-氣基塔p井-3-緩酸戊醯胺之合成作用 149579.doc •82- 201038270 將亞、酿風(42。毫克，〇 26毫升，3 56毫莫耳)加入包括 “炫(5毫升)中的6-氯基外3,酸⑽毫克，2 37毫
〇 m燒觀中。將棕色混合物在氮氣下以搜拌回流6小 %。在冷卻至室溫之後，以旋轉蒸發器移除溶劑。將黏著 性黑色物質以二就（5毫升）稀釋，絲所得溶液在冰水浴 中冷卻。將戊胺⑽毫克，G.55㈣，4 74毫料）加入冷 卻隸中。將所得黑色反應溶液在室溫下及在氮氣下授摔 16小時。在真空中移除溶劑，並將殘餘物溶解在二氯甲烷 (25毫升）中。將溶液以水（2χ1〇毫升）清洗，並將有機層經 MgS〇4乾燥，過濾固體及濃縮，供給黏著性物質，將其以 二氯甲烷洗提之管柱色層分離法純化，產生成為無色固體 之 310 毫克（57%)產物。熔點 98-101。(：。屯 NMR(300 ΜΗζ， CDC13)5 8.28, 8.05, 7.68, 3.51, 1.69-1.63, 0.90〇 MS(ES+)m/z 228(M+1) 〇 製備作用16 3-環丙基丙胺之合成作用 A. 將對-曱苯磺醯氯（7.20公克，37.8毫莫耳）加入在。比啶 (10毫升）及二氯甲烷（60毫升）中的2-環丙基乙醇（4.00公 克’ 46.4毫莫耳）之冷卻（0°C)溶液中。將反應混合物在室溫 下攪拌隔夜，接著以醚（200毫升）稀釋，並依序以水、 10%HC1、水及食鹽水清洗，並接著經無水Na2S04乾燥。在 移除溶劑之後，獲得甲笨-4-磺酸2·環丙基乙酯（8.1公克， 89%)，並以未進一步純化之該產物用於下一個反應步驟。 B. 將在DMF(30毫升）中的甲苯-4-磺酸2-環丙基乙酯（8.1 149579.doc -83- 201038270 公克’ 33.7毫莫耳）、氰化鈉（5.0公克，l〇2毫莫耳）與四丁基 碘化銨（0.5公克）之混合物在90°C下加熱隔夜。接著將反應 混合物冷卻至室溫’以醚（2 0 0毫升）稀釋，以水及食鹽水清 洗’並經無水NasSCU乾燥。在移除溶劑之後，獲得3_環丙 基丙腈（3.2公克，99%)。 C.將濃縮硫酸（2.73毫升）逐滴加入〇它下在40毫升醚中的 氫化鋰鋁（3.792公克，99.43毫莫耳）之劇烈攪拌的醚類溶液 中。接著將反應混合物溫熱至室溫及攪拌i小時。逐滴加入 在醚（10毫升）中的3-環丙基丙腈（3.085公克，32 47毫莫耳） 之溶液。將所得混合物在回流下加熱2小時，接著冷卻至 〇 C，並接著以水緩慢中止。加入Na〇H溶液（2公克，在^ 8 毫升H2〇中），並將有機相自所得氫氧化鋁沉澱物傾析，將 其以醚（3x20毫升）清洗。將所有的醚類部份合併，並將溶劑 蒸餾及獲得成為淺黃色液體之3_環丙基丙胺（2 〇1公克， 62.5%) 〇 製備作用17 6-(3,5-二曱基六氫吡畊·丨·基）嗒啡_3_羧酸（2_環丙基乙基） 醯胺之合成作用 將1，8-二氮雜雙環[5·4 〇]十一碳_7_稀（DBu)(〇 75毫升， 0.77公克，5.04毫莫耳）加入在二嗯烧（2〇毫升）中的6_氯基塔 11 并-3-缓酸（2-環丙基乙基）醯胺（〇57公克，2 52毫莫耳）及 Bu4驗(0.16公克’ 〇.5G毫莫耳）之溶液中。將棕色反應混合 物在回流下加熱16小時，接著冷卻至室溫。在真空中移除 溶劑。將粗物質以醋酸乙_(5〇毫升）稀釋。將溶液以水叫〇 149579.doc -84- 201038270 &升）'月'先，經MgS〇4乾、燥。在過渡之後，在真空中移除過 灿，奋劑力離出成為黏著性掠色物質之產物（Ο.”公克， 74%)，以未進—步纯化之該物質直接用於下-個步驟。 製備作用18 6個氮呼]-基外3顿(2_環丙基乙基)醢胺之合成作 用 等氯基》合口井-3-叛酸（2_環丙基乙基）酿胺（〇」5公克， ❹ G.665毫莫耳）、[1，4]:氮呼·1·Ι^ 酸特 TSI(G.133公克，0.665 笔莫耳）與三乙胺（0.093毫升，〇 665毫莫耳）之混合物在甲苯 中加熱至回流經18小時。在真空中移除溶劑，並將殘餘物 、門二笞柱色層分離法純化，產生產物（〇 226公克，87%)， 以未進一步純化之該產物用於下一個反應步驟。 B.將以上獲得的產物溶解在2:1之二氯甲烷/三氟醋酸之 混合物中，並將混合物攪拌15分鐘。接著在真空令移除溶 劑。將殘餘物以二氣甲烷稀釋，並將所得溶液以1〇%氫氧 Q 化鈉水溶液清洗，乾燥及濃縮，產生6-[1，4]氮呼-1-基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺。 製備作用19 6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丁基乙基）醯胺之合成作用 A.將吡啶（1〇毫升）加入在二氣甲烷（6〇毫升）中的環丁烷 甲醇（4.00公克，46.4毫莫耳）之溶液中，接著在〇cc下加入 對-甲本硫驢氯（7_20公克，37.8毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌23小時，並接著以二乙醚（350毫升）稀釋，依序以 水、1 %HCI水溶液、水及食鹽水清洗。將有機層經Na2S〇4 I49579.doc •85- 201038270 乾燥及在真空中濃縮，得到產物（9.00公克，80.7%)。 B. 將氰化鈉（5·62公克’ 114_6毫莫耳）與四正曱基碘化銨 (0.56公克，1.41毫莫耳）加入在DMF(34毫升）中的甲苯_4-續 酸環丁基甲酯（9.00公克，37.5毫莫耳）之溶液中。將反應混 合物在90至95。(：下攪拌6.5小時。在冷卻至室溫之後，將反 應混合物以二乙醚（450毫升）稀釋，以水及食鹽水清洗。將 有機層經NazSCU乾燥及大氣壓下濃縮，得到產物（3 ·5〇公 克）。 C. 將濃縮硫酸（1.71¾升’ 32.6毫莫耳）逐滴加入〇°c下在 65毫升醚中的氫化鋰鋁（2.47公克，65.1毫莫耳）之劇烈擾拌 溶液中。將反應混合物溫熱至室溫及攪拌丨小時，並逐滴加 入在9毫升醚中的環丁基乙腈（2公克，21.03毫莫耳）之溶 液。將所付混合物在回流下加熱3 · 5小時及接著在室溫下授 拌21小時。將反應混合物冷卻至〇〇c，並以水（丨6毫升）緩慢 中止。加入在水（69毫升）中的氫氧化鈉（7.85公克）之溶液， 亚將有機相自所得氫氧化鋁沉澱物傾析，將其以3份5〇毫升 醚沖洗。將所有的醚類部份合併，並將溶劑蒸餾，留下成 為無色液體之環丁基乙胺（1·9公克，91。/〇)。 D. 將6-氧基-1,6-二氫嗒畊_3_羧酸單水合物（〇 64公克，3 6 毫莫耳）、氣仿（14毫升）、二甲基甲醯胺（〇1毫升）及亞硫醯 氯（1.2¾升）加入1〇〇毫升圓底燒瓶中。將反應混合物在6(rc 下攪拌16小時。將反應混合物在真空中蒸發至乾燥。將固 體殘餘物溶解在二氯甲烷（13毫升）中，並逐滴加入在室溫下 在二氯曱烷（25毫升）中的環丁基乙胺（〇47公克，4 74毫莫 149579.doc •86- 201038270 耳）與二乙胺（〇·8毫升）之混合物中。在搜拌丨小時之後，將 反應混合物以二氣甲烷（100毫升）稀釋，並依序以10%HC1 水溶液、飽和NaHC〇3及水清洗。將有機層經Na2S04乾燥及 在真空中蒸發。以管柱色層分離法（矽膠，己烷：Et〇Ac(2:1)) 純化’供給成為白色粉末之產物（〇.572公克，59%) β ιΗ NMR(300 MHz, CDC13)5 8.25, 7.97, 7.65, 3.42, 2.36, 2.08, 1.91-1.59 。 製備作用20 3-¼ 丁基丙胺之合成作用 A·將在曱苯中的三甲膦溶液（1M, 6〇毫升，60毫莫耳）在 〇C下及在氮氣下以曱苯（30毫升）及四氫呋喃（3〇毫升）稀 釋。接著逐滴加入峨基乙腈（4.2毫升，9.69公克，58毫莫 耳）’同時劇烈攪拌，藉以沉澱無色固體。在加完時，移除 冰浴’並在室溫下持續攪拌5丨小時。將混合物過濾，並將 固體以曱苯清洗及在減壓下乾燥。自乙腈（37·5毫升）的再結 晶作用得到成為無色晶體之化合物（9.89公克，產率：7〇%)。 Β.將丙腈（20毫升）及二異丙基乙胺（5.5毫升，32毫莫耳） 加入環丁烷甲醇（0.861公克，10毫莫耳）與（氰曱基三曱基 块化鱗（6.20公克，25.5毫莫耳）之混合物中，並將混合物在 97〇下擾拌48小時。加入水（1毫升’55.5毫莫耳），並在97。〇 下持續再攪拌1 8小時。加入水（125毫升）及濃縮氫氯酸（5毫 升’ 60毫莫耳）’並將混合物以二氯曱烷（3χ1〇〇毫升）萃取。 將合併的萃取物以食鹽水清洗一次，以硫酸鎂乾燥及在大 氣壓下濃縮，得到產物（丨.〇9公克）。 149579.doc • 87· 201038270 c.將展縮硫酸（3.15毫升，6〇 〇5毫莫耳）逐滴加入在〇c>c下 在1^升乙_中的氫化鐘紹（4.35公克，113.8毫莫耳）之劇 乂攪拌冷液中。將反應混合物溫熱至室溫及攪拌1小時，並 L滴加入在15毫升醚中的環丁基丙腈（丨公克，1〇毫莫耳） 这各液將所得混合物在回流下加熱2小時及接著在室溫下 攪拌48小時。將反應混合物冷卻至(TC，並以水（12毫升）缓 k中止。加入在水（52毫升）中的氫氧化鈉（5 89公克）之溶 液並將有機相自所得氫氧化鋁沉澱物傾析，將其以3份5〇 毫升醚沖洗。將所有的醚類部份合併，並將溶劑蒸餾，留 下成為無色液體之0.36公克（32%)2-環丁基丙胺。 製備作用21 6-六氫吡啡基嗒畊_3_羧酸（2_環丁基乙基）醯胺之合成作 用 將六氫吡畊（1.29公克，15.00毫莫耳）加入在乙腈（4〇毫升） 中的6-氯基嗒啼_3_羧酸（2_環丁基乙基）醯胺（1 2公克，5〇〇 毫莫耳）之溶液中。將反應混合物加熱回流隔夜。將混合物 瘵發，並將固體殘餘物溶解在醋酸乙酯（丨〇〇毫升）及水（丨〇〇 宅升）中。將有機層分開及將水層以醋酸乙酯（2X丨〇〇毫升） 萃取。將合併的醋酸乙酯經Na2S04乾燥及在真空中濃縮， 得到成為黃色固體之標題化合物（丨丨4公克，78 4%產率）。 製備作用22 2,2-(二甲基環丙基）曱胺之合成作用 將氫化鋰鋁（7.77公克，0.194毫莫耳）加入在〇。(：下在 了财(200毫升）中的2,2-二f基環丙烷羧醯胺（10.0公克，88.3 149579.doc -88- 201038270 毫莫耳）之溶液中。將反應混合物加熱回流5小時，接著冷 卻至0°C ’以水中止’並以二乙醚萃取。將合併的醚層經無 水Na2S〇4乾燥及蒸餾，產生36%產率之標題化合物（32公 克）。熔點 94-96t。咕 NMR(300 MHz，CDC13)S 2.68-2.53, 1.13, 1.03, 1.00, 0.70-0.61， 0.38-0.34, -0.02—0.05 。 製備作用23 6-[4-(2-三說甲基苯醯基）六氫吼_小基]塔__3_叛酸之合 成作用 A·將亞硫醯氯（0.36毫升，0.59公克，4.94毫莫耳）加入6-氧基- I，6-二氣。荅p井_3_缓酸單水合物（5.〇〇公克，Η.6毫莫耳） 之曱醇溶液中。將反應混合物在80°c下加熱回流16小時。 在反應混合物冷卻至室溫之後，使產物結晶。收集晶體及 以曱醇清洗’並將母液濃縮及再結晶。經分離之總產物量 係4.954公克（100%產率）。 B. 將以上獲得的6-羥基嗒畊_3-羧酸曱酯與磷醯氯之混合 物小心加熱至回流溫度及在此維持2·5小時。接著將反應混 合物冷卻及在真空中蒸發，移除過量磷醯氯，並接著將殘 餘物倒入冰水中。以過濾收集沉澱物，以飽和NaHC〇3及水 清洗’並在真空下乾燥，產生成為黃色固體之產物（4 359 公克，79%產率）。 C. 將在二η惡烧（145毫升）中的以上獲得的6_氯基嗒畊_3_ 羧酸甲酯（4.359公克，25.3毫莫耳）之溶液以在1(：2(：〇3(10.14 公克，73.4毫莫耳）及四正甲基碘化銨（〇 〇71公克，〇 192毫 莫耳）存在下的1-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比，井氫氯酸鹽 149579.doc •89· 201038270 (7·80公克，26·5毫莫耳）處理。將反應混合物加熱回流以小 時及蒸發，移除二噁烷。將殘餘物以管柱色層分離法純化， 供給預期產物（8.666公克，87%產率）。 D·將氫氧化鋁單水合物（2.30公克，54.81毫莫耳）加入在 四氫呋喃（50毫升）及水（25毫升）中的6-[4-(2-三氟甲基苯醯 基）六氫吡呼-1-基]嗒畊-3_羧酸曱酯（4 436公克，u 25毫莫 耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌23小時，並將溶 液之pH在〇。(：下以濃縮氫氣酸（5.3毫升）調整至〜3。將混合物 濃縮。將醋酸乙酯（1〇〇毫升）加入殘餘物中及使產物沉澱。 以過濾收集固體，以醋酸乙酯清洗及在真空中乾燥，供給 標題化合物（3.60公克）。將水層以醋酸乙酯萃取，經Na2S〇4 乾燥及濃縮，得到第二部份的標題化合物（〇 463公克）。總 產物量係4.063公克（95%產率）。 製備作用24 6-六氫吡畊_1_基嗒畊_3_羧酸戊_4_烯醯胺之合成作用 A. 將η比啶（10毫升）加入在二氯甲烧（6〇毫升）中的4戊烯 _1-醇（4.8毫升’4.00公克，46.4毫莫耳）之溶液中，接著在〇。〇 下加入對-曱笨硫醯氣（7·2公克’ 37·8毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下搜拌21小時。接著將反應混合物以二乙醚（3 50 耸升）稀釋，依序以水、1 Q/oHCl、水及食鹽水清洗。將有機 層經NajO4乾燥及濃縮，供給93%產率之產物（8.48公克）， 以未進一步純化之該產物用於下一個反應步驟。 B. 將氫氧化銨（28.0-30.0%之氨含量）（1〇〇毫升，1532.6毫 莫耳）加入在THF(55毫升）中的以上獲得的甲苯_4_磺酸戊 149579.doc -90· 201038270 -4-烯醋（3.42公克，14.3毫莫耳）之溶液中。肢應混合物在 至溫下攪拌5天。冑反應混合物以二乙醚萃#。將合併的醚 溶液經NajO4乾燥及在5(TC之大氣下蒸餾，產生戊_4烯胺 之THF溶液，以未進-步純化之該溶液用於下—個反應步 驟。 C. 將6-氧基-1，6-二氫塔唯_3_緩酸單水合物（16〇公克， 10.1毫莫耳）、氣仿（36毫升）、二甲基曱醯胺（〇25毫升）及亞 硫醯氯（3.05毫升）加入1〇〇毫升圓底燒瓶中。將反應混合物 在69 C下授拌43小時及接著蒸發至乾燥。將固體殘餘物溶 解在一氯甲烷中，並將溶液逐滴加入在室溫下在以上製備 的THF中的戊-4-烯胺與三乙胺之混合物中。在攪拌丨小時之 後，將反應mi合物以一氯曱烧稀釋，並以丨〇%HCi、飽和 NaHCCh及水清洗。將有機層經Na2S〇4乾燥及在真空中蒸 發。以管柱色層分離法純化，供給成為白色粉末之產物（丨〇8 公克，61.6 %產率）。 D. 將六氫吡啡（1.25公克，14.5毫莫耳）加入在乙腈（39毫 升）中的以上合成的6-氯基塔畊_3_叛酸戊_4-烯醯胺（1.08公 克，4.79毫莫耳）之溶液中。將反應混合物加熱回流隔夜 (TLC顯示反應完成）。將混合物蒸發及將固體殘餘物溶解在 醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（1〇〇毫升）之混合物中。將有機層分 開及將水層以醋酸乙酯萃取。將合併的醋酸乙酯層經 NaACU乾燥及濃縮，產生成為黃色固體之標題化合物（1169 公克，88.6%產率）。 由以下的實例例證本發明化合物的合成作用，但不是限 149579.doc •91 - 201038270 制本發明。 【實施方式】 實例1 斗-甲基戊酸^-^-^-三氟甲美贫酼甘、^# x L v 亂T丞本醯基）六氯吡畊-1-基]嗒 σ井-3-基}酸胺之合成作用 將41基戊酸（()._公克，4.3q毫莫耳）加人在四氯咬味 (10.0毫升）中的[4-(6-胺基塔畊_3_基）六氫π比呼小基](2_三 氟甲基苯基）甲酮（0.226公克，〇.645毫莫耳）之搜拌溶液中， 接著加入（3-二甲基胺基丙基）乙基碳化二醯亞胺（ι〇毫 升）。將混合物在室溫下搜拌隔夜。加入水，並將混合物以 醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以NhSh乾燥，濃縮及將 殘餘物再溶解在少量醋酸乙酿中。將以逐滴加入己烷所沉 叙之固體過濾及在真空中乾燥，得到成為白色固體之標題
產物（0.070公克）’ 24%產率。丨η NMR(300 MHz，CDC13)S 9.15, 8.36, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3 89 3,69-3.62, 3.55-3.53, 3.33-3.31， 2.51, 1.63-1.61， 0.91 。 實例1.1 4 -苯基-N-{6-[4-(2-三氟甲基笨酿基）六氫n比畊_ι_基]。答 畊-3-基} 丁醯胺 依照實例1之步驟，只在若必要時變更使用4-苯基丁酸取 代4-甲基戊酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫D比畊-1-基](2-三 氟曱基苯基）曱酮反應’獲得成為白色粉末之標題化合物 (9%產率）。NMR(300 MHz，CDC13)S 9.15, 8.39, 7.74, 7.62, 7.56, 7.36，7.28-7.25，7.19-7.16，7.05, 4.03-3.98，3.93-3.88, 149579.doc -92- 201038270 3.69-3.60, 3.54-3.52, 3.33-3.31, 2.70, 2.52, 2.06 〇 實例1.2 4-(4-甲氧基笨基三氟甲基苯醯基）六氫吼 畊-1-基]嗒畊-3-基} 丁醯胺 依照實例1之步驟，只在若必要時變更使用4-(4-甲氧基苯 基>丁酸取代4-甲基戊酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫》比 畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色粉末之 ❹標題化合物（20%產率）。iH NMR(3〇〇 MHz，cdc1m 9 14, 8 29, 7.67, 7.55, 7.49, 7.30, 7.01, 6.98, 6.73, 3.95-3.91, 3.86-3.81, 3.70, 3.61-3.55, 3.48-3.45, 3.26-3.24, 2.57, 2.45, 1.96 ° 實例2 2-苄氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊_丨_基]嗒 畊-3-基}乙醯胺之合成作用 將二異丙基乙胺（1.5公克）加入在二氯曱烷（6〇毫升）中的 [4-(6-胺基嗒畊基）六氫„比畊_丨_基]_(2三氟甲基苯基）甲 Q 酮（1.30公克，3.7毫莫耳）之攪拌溶液中，接著加入i_羥基苯 并二唑單水合物（1.1公克）及!^_(3_二曱基胺基丙基）_N,-乙 基碳化二醯亞胺（2毫升）。將所得混合物攪拌丨5分鐘及接著 加入苄氧基醋酸（1.2毫升）。在攪拌2小時之後，將反應混合 物以10%HC卜INNaOH及水清洗，經無水Na2S〇4乾燥及在 真空中濃縮，供給成為深黃色油之最終醯胺。將油以管柱 色層分離法（二氣甲烷：MeOH=98:2)純化，提供成為白色固 體之1.64公克最終純化合物，89%產率。ihnmr(3〇〇MHz， CDC13)5 9.12, 8.29, 7.72, 7.63-7.49, 7.35-7.33,6.99, 4.65, 4.10, 149579.doc -93- 201038270 4.05-3.83, 3.66-3.54, 3.33-3.29。MS(ES+)m/z500.2 (Μ+l)。 實例2.1 4-環己基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊基]嗒 畊-3-基}丁醯胺 依照實例2之步驟’只在若必要時變更使用4 _環己基丁酸 取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒畊_3_基）六氫吼畊-i_基](2-二氣曱基苯基）曱酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (18。/。產率）。NMR(300 MHz，CDC13)3 9.04, 8.32, 7.68, 7.56, 7.49, 7.30, 7.04-7.00, 3.99-3.23, 2_40, 1.89-1.83, 1.69-0.84。 實例2.2 2-乙氧基-N-{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫D比畊_丨_基]嗒 畊-3-基}-乙醯胺 依照貫例2之步驟，只在若必要時變更使用乙氧基醋酸取 代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基塔'1井-3-基）六氫。比哨：_1_基](2-三 氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為黃色固體之標題化合物 (67%產率）。4 NMR(300 MHz, CDC13)5 9.18, 8.35, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.04, 4.08, 4.04-3.88, 3.70-3.64, 3.60-3.58, 3.35-3.33, 1.3 1。MS(ES+)m/z438.4(M+l)。 實例2.3 2-¾丙基甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊 基]嗒畊-3-基}乙醯胺 依照貫例2之步驟，只在若必要時變更使用環丙基甲氧基 醋酸取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒啩_3_基）六氫啦畊q — 基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色粉末之標題 149579.doc -94- 201038270 化合物（41%產率）。4 NMR(300 MHz，CDC13)S 9.17, 8.32. 7.72, 7.61, 7.54, 7.35, 4.10, 4.01-3.88, 3.69-3.61, 3.57-3.55, 3.43, 3'33_3·30, 1.14-1.08, 0.61-0.57, 0.27-0.24。MS(ES+)m/z 464.5(M+1) 〇 實例2.4 2-(2-甲氧基乙氧基）_；^{6_[4_(2_三氟甲基苯醯基）六氫。比 畊-1-基]嗒畊-3-基}乙醯胺 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用2_(甲氧基乙 氧基）醋酸取代节氧基醋酸與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫〇比 畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（72%產率）。4 NMR(300 MHz，CDC13)S 9.53, 8.34, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.02, 4.16, 4.04-3.89, 3.80-3.77, 3.69-3.65, 3.63-3.61，3.59-3.56, 3.46, 3.34-3.32。MS(ES+)m/z468.3(M+l)。 實例2.5 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸{6_[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-基}醯胺 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用2,2,3,3_四甲 基環丙烷羧酸取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫 °比畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色粉末 之標題化合物（48%產率）。巾 NMR(300 MHz，CDC13% 8.77, 8.28, 7.72, 7.60, 7.53, 7.34, 6.99, 4.01-3.85, 3.63-3.60, 2.52-3.45, 3.31-3.27, 1.78-1.74, 1.28, 1.20。MS(ES+)m/z476.3 (M+1)。 實例2.6 環丙統羧酸{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼啩-1-基]塔 149579.doc -95- 201038270 畊-3-基}醯胺 依照實例2之步驟’只在若必要時變更使用環丙烷羧酸取 代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊-1-基](2-三 氟甲基笨基）甲_反應’獲得成為白色粉末之標題化合物 (32%產率）。4 NMR(300 MHz, CDC13)S10.07, 8.04, 7.72, 7.61， 7.53, 7.34, 7.03, 4.02-3.82, 3.67-3.55, 3.49-3.46, 3.30-3.27, 2.09-2.01，1.09-1.04, 0,88-0.82。MS(ES+)m/z420.2 (M+1)。 實例2.7 1-三氟曱基環丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吡 畊-1 -基]°荅畊-3-基}醯胺 依照貫例2之步驟’只在若必要時變更使用丨_三氟曱基環 丙烧缓酸取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡 井-1-基](2-三氟曱基苯基）曱酮反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（16%產率）。iHNMR(300 MHz, CDC13)S 8.62, 8.18, 7- 74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.01, 4.03-3.89, 3.71-3.62, 3.60-3.58, 3.34-3.32, 1.54-1.52, 1·39-1_36。MS(ES+)m/z487.9(M+l)。 實例2.8 N-{6-〇(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼p井小基]n荅畊_3_ 基}-2-(3，3,3-三氟丙氧基）乙醯胺 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用（3,3,3-三氟丙 氧基）醋酸取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫》比 畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（50%產率）。NMR(300 MHz, CDC13)S 9.03, 8- 32’ 7·75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.03, 4.13, 4.03-3.98, 3.94-3.89, 149579.doc 201038270 3.84， 3.71-3.63, 3.60-3.58, 3.35-3.32， 2.56- 2.48 。 MS(ES+)m/z506.5(M+l)。 實例2.9 3-甲氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-；^基]嗒 畊-3-基}丙醯胺 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用3_甲氧基丙酸 取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒p井_3_基）六氫α比畊_丨_基](2_ 〇 三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (11。/。產率）。4 NMR(300 MHz，CDC13)S 9.44, 8.31，7.74, 7.63, 7.55, 7.36, 7.02, 4.02-3.98, 3.94-3.89, 3.73, 3.70-3.61, 3.5 7-3.54, 3.43, 3.33-3.31, 2.73 〇 MS(ES + )m/z 43 8.1 (M+l) ° 實例2.10 3-苯氡基-N-{6-[4-(2-三氟甲基笨醯基）六氫吼畊基]嗒 畊-3-基}丙醯胺 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用3 _苯氧基丙酸 Q 取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫。比畊-1-基](2-二氟甲基笨基）曱_反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (52。/。產率）。4 NMR(300 MHz，CDC13)310.08，8.40，7.74, 7.61, 7.55, 7.34, 7.26-7.22, 7.05, 6.93, 6.88, 4.34, 4.01-3.96, 3.92-3.86， 3.68-3.60， 3.55-3.53， 3.29-3.27, 3.08 。 MS(ES+)m/z500.3(M+l)。 實例2.11 3-(4-氟苯基）-N-{ 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-丨_基] 嗒畊-3-基丨丙醯胺 149579.doc -97- 201038270 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用3_(4_氟苯基） 丙酸取代苄氧基醋酸與[4_(6_胺基嗒啩_3_基）六氫吼畊-】· 基](2-二氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之標題 化合物（58.5%產率）。lHNMR(300 MHz，CDCl3)δl0 33,8 4o, 7.78, 7.67, 7.60, 7.36, 7.14, 7.08, 6.85, 3.90’ 3.51， 3.20, 3.02, 2_92。MS(ES+)m/z502.7(M+l)。 實例2.12 2-丁氧基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-丨_基]嗒 畊-3-基}乙醯胺 依照貫例2之步驟，只在若必要時變更使用丁氧基醋酸取 代苄氧基醋酸與[4~(6_胺基塔》井-3-基）六氫α比P井_1_基](2_三 氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (40·8。/。產率）。4 NMR(300 MHz, CDC13)S 9.19, 8.35, 7.72, 7.55， 7.33， 7.03， 4.05, 3.94, 3.60, 3·31， 1.64, 1.43, 0.93 。 MS(ES+)m/z465.6(M+l)。 實例2.13 2-曱基-l-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-丨_基]嗒畊 基胺曱醯基}丙基氯化銨 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用2_胺基_3_甲基 丁酸取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫咐^井-1 -基](2-三氟曱基苯基）曱酮反應，並接著以HC1處理，獲得成 為白色粉末之標題化合物的HC1鹽（48%產率）。4 NMR(300 MHz, DMSO-d6)511.53, 8.50, 8.12, 7.84, 7.76, 7.68, 7.62, 7.54, 3.90, 3.36, 3.25, 2.20, 0.98。MS(ES+)m/z 451 ·2(Μ+1)。 149579.doc -98- 201038270 實例2.14 5-[1，2]二硫咪-3-基戍酸{6_[4_(2_三氟甲基苯醯基）六氫吼 p井-1-基]塔p井-3-基}酿胺 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用硫辛酸取代苄 氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒啩_3_基）六氫吼畊-卜基](2_三氟甲 基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物（8%產 率）。H NMR(300 MHz，CDC13)S10.11，8.37，7.72，7.61，7.53, 7.35, 7.04, 4.08-3.84, 3.70-3.57, 3.56-3.46, 3.33-3.30, 3.17-3.02, 2.59, 2.39, 1.84, 1.78-1.56, 1.51-1.37 ° 13C NMR(300 MHz, CDC13): 172.52, 167.57, 157.94, 150.00, 134.42, 132.38, 129.45 127.79, 127.29, 127.14, 126.93, 126.88, 126.82, 121.92, 116.27, 56.34, 46.47, 45.65, 45.33, 41.25, 40.26, 38.49, 37.05, 34.74, 28.85, 25.14 ° MS(ES+)m/e540.1(M+l) ° 實例2.15 2-(2-環丙基乙氧基）-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼 畊-1-基]嗒啩-3-基}乙醯胺 依照實例2之步驟，只在若必要時變更使用5_(2_環丙基乙 氧基）醋酸取代苄氧基醋酸與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吼 畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（0.056公克，41%產率）。4 NMR(300 MHz， CDC13)6 9.15, 8.32, 7.73-7.7, 7.61-7.53, 7.53-7.33, 7.0, 4.07, 3.97-3.89, 3.64，3.57-3.54, 3.32-3.29， 1.57-1.51, 0.85-0.75, 0.52-0.48, 0.09-0.07。13C NMR(75 MHz，CDC13):3 168.8, 167.5, 158.3，148.3，134.4，132.3，129.3，127.7，127.5，127.2，127.1， 149579.doc -99- 201038270 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 121.8, 120.9, 115.5, 72.2, 70.2, 46.4, 45.5, 45.1, 41.2, 34.5, 7.8, 4.2 ° MS(ES+)m/z478.3(M+l) ° 實例3 6-[4-(異噁唑-5-羰基）六氫吡畊_；[_基]嗒唯_3_羧酸（3_甲丁 基）醯胺之合成作用 將成為二氯甲烷溶液之異噁唑_5_碳醯氯（1〇毫莫耳）在 三乙胺（0.4毫升）的存在下在室溫下加入在二氯甲烷（15毫 升）中的6-六氫咣啡嗒畊_3_羧酸（3_曱丁基）醯胺（277毫 克，1笔莫耳）之攪拌溶液中。在丨小時之後，將混合物蒸發， 並將殘餘物進行管柱色層分離法。分離出成為固體之最終 產物（0.107公克，29%產率）。lH NMR(3〇〇 MHz，cDci3)s 8.34, 8.05, 7.83, 7.00, 6.86, 3.90-3.84, 3.51-3.45, 1.75-1.62, 1.53- 1.46, 0.92。Ms(ES+)m/z373 3(M+1)。 實例3.1 [(甲土 $二氟甲基-1 Η-π比σ坐-4-幾基）六氫D比__卜基] 嗒畊-3-羧酸（3_甲丁基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用1-甲基乃-三說 甲基1H-吡唑羰醯氯取代異噁唑_5_碳醯氯與6_六氫吡 + 緩酸（3_甲丁基）酿胺反應，獲得成為白色粉 末之標題化合物（47%產率）。4 NMR(3G〇 MHz，CDCl3)s 8.04, 7.82, 7.54, 6.99, 3.97, 3.90-3.54, 3.54-3.44, 1.75-1.62, 1.53- 1.46, 0.92 〇 MS(ES+)m/z454.3(M+l) ° 實例3.2 644-(4-甲其丄t 土 /、氫0比口井_ 1 -幾基）六氫σ比口井_ 1 _基]〇荅口井_叛酸 149579.doc •100· 201038270 (3-曱丁基）醯胺 依·％實例3之步驟，只在若必要時變更使用4_甲基六氮吼 畊-1-羰醯氯取代異噁唑-5_碳醯氯與6_六氫吡畊基嗒 畊-3-羧酸（3-甲丁基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題 化合物（79%產率）。咕丽R(300 MHZ，CDC13)5 8.01，7.83, 6-96, 3.77-3.73, 3.54-3.44, 3.42-3.38, 3.36-3.33, 2.44-2.41, 2·31, 1.75-1.62, 1.48, 0.92。MS(ES+)m/z 404.4 (M+1)。 實例3.3 6-(4-苯醯基六氫吡畊_丨_基）嗒畊_3_羧酸（2_環丙基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用苯醯氣取代異 噁唑-5-碳醯氯與6_六氫吡畊β1_基嗒畊·3_羧酸（2_環丙基乙 基）酿胺反應’獲得成為白色固體之標題化合物（92%產 率）。NMR(300 MHz, CDC13)5 8.04, 7.97, 7.44, 6.98, 3.99-3.62, 3.55, 1.50, 0.80-0.66, 0.48-0.42, 0.11-0.06 ° MS(ES+)m/z380.2(M+l)。 實例3.4 6-[4-(2-乙基丁醯基）六氫吼哨· _丨_基]嗒__3_羧酸（2_環丙基 乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2_乙基丁醯氯 取代異噁唑-5-碳醯氣與6-六氫吡畊-1 _基嗒畊_3_缓酸（2_環 丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物（71〇/〇 產率）。4 NMR(300 MHz，CDC13)5 8.07，8.00，7.00, 3.86-3.90, 3.76, 3.68, 3.57, 2.57, 1.70, 1.50-1.55, 0.90, 0.45, 0.10。MS(ES+)m/z374(M+l)。 149579.doc •101 · 201038270 實例3.5 6-(4-環己院叛基）六氫^井小基]口荅呼_3·叛酸（2環丙基乙 基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用環己烧幾酿氯 取代異喝冬 丙基乙基)醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物(58% 產率）。NMR(3〇0 MHz，CDCl3)s 8 〇6, 7 99, 6 % 3 88, 3-79,3.68,3.56,2.50,1.67-1.84,^48-1.60,1.24-1.34,0.76^ 0.47，0.10。MS(ES+)m/z386(M+l)。 實例3.6 6-[4-(2-三氟甲氧基苯醯基）六氫吼_小基卜答_冬叛酸（3_ 甲丁基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2三氣甲氧基 苯醯氣取代異噁唾_5_碳醯氣與6_六氫吡Μ —基嗒畊_3-羧 酸（3-曱丁基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (83〇/〇^ # ) 〇 !H NMR(400 MHz, CDC13)6 8.06, 7.85, 7.53-7.32, 7.01，（mV，丄 75] 66, i 541 % 〇 %。 MS(ES + )m/z466.2(M+l)。 實例3.7 [(5氣基-2_二氟曱基笨醯基）六氫°比畊-1-基]嗒畊_3·羧 酸（3-曱丁基）醯胺 。 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5_氣基_2_三氟 曱基苯酿氣取代m_5_碳醯氯與6_六氫❸井小基。答 畊-3-羧酸（3_曱丁基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題 149579.doc 201038270 化合物（80%)。熔點 148_15rC。iHNMR(4〇〇MHZ，CDC13N 8.06, 7.85, 7.67, 7.54-7.50, 7.35, 7.01, 4.05-3.34, 1.73-1.46, 0.98。MS(ES+)m/z484.3(M+l)。 實例3.8 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫η比畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基乙基）醯胺 Ο
依照貫例3之步驟，只在若必要時變更使用2_三氟甲基苯 醯氣取代異噁唑-5-碳醯氯與6-六氫吡哨：_ι_基嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (92%)。'溶點 95-98°C。iHNMRpOO MHz, CDC13)5 8.05, 7.96, 7.74, 7.65-7.52, 7.35, 6.99, 4.08-3.22, 1.55-1.46, 0.80-0.67, 0.48-0.42, 0.10-0.07 〇 13C NMR(75 MHz, CDC13)5 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 121.8, 118.2，112.5，46.3，44.5，44.4，41.2，39.6，34.5, 8.6，4.2。 MS(ES+)m/z448.2(M+l)。 實例3.9 6-[4-(2-氣基-5-氟基苯醯基）六氫。比畊基]嗒畊_3_羧酸（2_ 環丙基乙基）酿胺 依照貫例3之步驟，只在若必要時變更使用2_氯基_5_氟基 苯醯氣取代異噁唑_5-碳醯氯與6_六氫吡畊_丨_基嗒畊_3_羧 酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合 物（94%產率）。熔點 i94_i96°C，NMR(300 MHz, CDC13)5 8.05, 7.96, 7.41-7.37, 7.11-7.03, 7.00, 4.07-3.34, 1.55-1.46, 0.79-0.68, 0.48-0.42, 0.11-0.06° 13C NMR (75 MHz, CDC13)5 165.7, -103- 149579.doc 201038270 163.0, 160.0, 159.7, 145.5, 136.7, 131.5, 127.1，125.3, 117.8, 115.2, 112_5，46.0，44.8，44.6，41·2，39.6，34.5，8.6, 4.2。MS(ES+) m/z432.2(M+l)。 實例3.10 6-[4-(3,3,3-二氟基_2_甲基_2_三氟曱基丙醯基）六氫吡哨: 基]嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照貫例3之步驟，只在若必要時變更使用（3,3,3_三氟基 -2-甲基-2-三氟甲基丙醯氣取代異噁唑_5_碳醯氯與6_六氫 "比p井-1-基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為 白色固體之標題化合物（35%產率）。iH NMR(300 MHz, CDC13)5 8.02, 7.96, 6.80, 3.91-3.75, 3.58, 1.58 -1.48, 0.78-0.63, 0.48-0.43, 0.11-0.04 〇 MS(ES + )m/z468.2(M+l) 〇 實例3.11 6-[4-(2,2-二甲基丙醯基）六氫吡畊小基]嗒畊_3_羧酸（2•環 丙基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2,2_二曱基丙 醯氯取代異噁唑_5-碳醯氣與6_六氫吡畊丨·基嗒畊_3_羧酸 (2-¼丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (64。/。產率）。】H NMR(300 MHz，CDCl3)5 8 〇5, 8 〇1, 6 98, 3.86-3.73, 3.57, 1.57-1.48, 0.79-0.70, 0.52-0.45, 0.16-0.12 。 MS(ES + )m/z360.0(M+l)。 實例3.12 6-[4-(5-氯基-2-三氟甲基苯醯基）六氫D比畊_丨_基]嗒啡羧 酸（2-環丙基乙基）醯胺 -104- 149579.doc 201038270 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5_氯基_2_三氟 甲基苯醯氯取代異噁唑_5_碳醯氯與6_六氫吡啡基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（58%產率）。熔點 164_166°c。iHNMR(3〇〇MHz, CDC13)5 8.07, 7.96, 7.69, 7.54, 7.02, 4.07-3.35, 1.52, 0.79-0.68, 0.48-0.43, 0.14-0.08。MS(ES+)m/z482.1(M+l)。 實例3.13
6 [4 (5氟基-2-二氣甲基苯醯基）六氫井基]塔呼_3_叛 酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5_氟基_2_三氟 曱基苯醯氯取代異噁唑_5_碳醯氣與6_六氫吡畊_丨_基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（65%產率）。丨η NMR(400 MHz，CDCI3)5 8_05, 7.98, 7.74, 7.27-7.24, 7.09-7.06, 7.00, 4.08-3.96, 3.94-3.68, 3.55, 3.36, 1.50, 0.79-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.09。 實例3.14 6-[4-(2,6-二氟基苯醯基）六氫。比畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2,6_二氟基苯 醯氯取代異噁唑-5-碳醯氣與6-六氫吡畊-1-基嗒畊_3-羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (44% 產率）。NMR(400 MHz，CDC13)3 8.07，8.07-7.99, 7.44-7.38, 7.02-6.96, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52? 1.15-l.l〇? 0.77-0.74, 0.49-1.45, 0.11-0.08 ° 149579.doc .105- 201038270 實例3.15 6-[4-(吡咯烷_丨_羰基）六氫吡畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用吡咯烷_丨羰 醢氣取代異噁唑-5-碳醯氯與6-六氫吡畊基嗒畊_3_羧酸 (2-ί衣丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (54〇/〇產率）。4 NMR(4〇〇 MHz，CDCl3)s 8 〇4, 7別，6 99, 3 79, 3.56, 3.47-3.45, 3.40, 1.87-1.85, 1.52, 0.80-0.72, 0.48-0.46, 0.10-0.09。 實例3.16 6-[4-(2’5-雙·三氟甲基苯醯基）六氫吡畊基]嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基乙基）酿胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2,5•雙_三氟曱 基苯醯氣取代異噁唑_5_碳醯氣與6_六氫吡畊_丨_基嗒畊_3_ 羧酸（2-環丙|乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化 合物（50%產率）。lH NMR(4〇〇 MHz，cDci3)§ 8 〇8, I% 7.92 7.9, 7.85-7.84, 7.65, 7.02, 4.13-4.08, 3.95-3.71, 3.57-3.55, 3.38-3.36, 1.57-1.44, 0.8-0.7, 0.48-0.46, 0.16-0.08 〇 實例3.17 6 [4 (2,4雙-二氟甲基苯醯基）六氫吡畊— I —基]塔畊·3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2,4-雙-三氟甲 基f酿氣取代異°惡嗤-5_碳酸氣與6-六氫。比啡小基。荅啡_3 一 缓酉义（2衣丙基乙基）驢胺反應，獲得成為白色粉末之標題化 149579.doc 201038270 合物（29%產率）。NMR(400 MHz，CDC13)S 8·08, 8.02-7.98, 7.91, 7.54, 7.03, 3.97-3.86, 3.85-3.72, 3.57, 3.36, 1.52, 0.77-0.74, 0.49-0.46, 0.12-0.09 〇 實例3.18 6_[4_(2,5-二氟基苯醯基）六氫°比畊_卜基]嗒啩-3-羧酸（2-環 丙基乙基）酿胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2,5_二氟基苯 醯氯取代異噁唑-5-碳醯氯與6-六氫吡啡-1-基嗒畊-3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應’獲得成為白色粉末之標題化合物 (53。/。產率）。4 NMR(400 MHz, CDC13)S 8.08，8.0, 7.17-7.11， 7.03, 4.02-3.92, 3.85-3.83, 3.59-3.5, 1.52, 0.74-0.69, 0.46-0.40, 0.09-0.04。 實例3.19 6-[4-(5 -氟基-2-三氣甲基苯醯基）六氫〇比p井_ι_基]塔 酸（3-環丙基丙基）酿胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5-氟基_2-三乳 曱基苯醯氯取代異°惡°坐-5-礙醯氯與6-六氫。比，井_基塔 畊-3-羧酸（3-環丙基丙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（28°〆。產率）。4 NMR(400 MHz, CDC13)S 8.07, 7.89, 7.76, 7.28-7.24, 7.10-7.08, 7.02, 4.06-4.03, 3.90-3.86, 3.82-3.72, 3.51， 3.37, 1.76-1.70, 1.30, 0.70-0.67, 0.44-0.40, 0.03-0.003 。 實例3.20 6-[4-(2-氯基-4-三氟甲基嘧啶-5-羰基）六氫η比畊基]塔 149579.doc •107· 201038270 0井-3-竣酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2•氯基·‘三氟 甲基嘧啶-5-羰醯氯取代異噁唑_5_碳醯氣與6_六氫吡畊―卜 基嗒畊-3-羧酸（2_環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉 末之標題化合物（35%產率）。〗h NMR(300 MHz，CDC13)8 8.77, 8.08, 7.97, 7.01, 4.06-3.68, 3.55, 3.39, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42，〇.ι〇_〇 〇5 0 實例3.21 6- [4-(2-氟基苯醯基）六氫„比畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸環丙基 乙基）酿胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2_氟基苯醯氣 取代異噁唑-5-碳醯氯與6_六氫吡畊基嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基乙基）酿胺反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (2〇·3%產率）。NMR(300 MHz，CDC13)5 8.04，7.98, 7- 47-7.40, 7.26-7.21, 7.15-7.09, 6.99, 3.95-3.78, 3.58-3.5, 1.54-1.47, 0.78-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05 。 實例3.22 6 [4-(3 -氟基-2-二氟甲基苯醯基）六氫n比畊_丨_基]嗒畊羧 酸（2-環丙基乙基）酸胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用3_氟基_2_三氟 甲基苯醯氯取代異噁唑_5_碳醯氯與6_六氫吡畊_丨_基嗒 啡-3·叛酸（2_環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（31%產率）。丨η NMR(3〇〇 MHz，CDci3)s 8 〇5, 7.97, 7.65-7.59, 7.29, 7.12, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.72, 3.54 149579.doc -108- 201038270 ·35’ UO’ 0.76-0.71，〇.48-0.42, 0.10-0.05。 實例3.23 6-[4·(4-殽其，_ > ^ -二鼠甲基苯醯基）六氫0比11 井-1-基]。Χρ井_3_缓 酸（3-環丙基丙基）酿胺 ° 依^貫之步驟，只在若必要時變更使用4-氟基-2-三氟 本氯取代異嗔°坐_5-碳醢氯與6-六氫呢ρ井_ 1 _基塔 井3羧鲛（3 >%丙基丙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之 ❹ 私題化。物（49%產率）。丨H NMR(300 MHz, CDC13)5 8.04, 7.87, 7.45-7.3, 6.99, 4.09-3.98, 3.89-3.67, 3.49, 3.33, i.75-1·66, i.28, 0.69-0.62, 0.43-0.37, 0.04-0.03 。 實例3.24 6 [4 (5氯基_2_三氟曱基苯酿基）六氫„比p井-丨-基]塔 缓酸（3-環丙基丙基）醯胺 依照實例3之步驟’只在若必要時變更使用5-氣基-2-三氟 甲基苯酿氯取代異噁唑-5-碳醯氯與6-六氫吼畊_ 1 _基嗒 0 _-3 -缓酸（3 -環丙基丙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（73%產率）。iHNMRQOO MHz, CDC13)S 8.05, 7.86, 7.68-7.65, 7.53-7.5, 7.35, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.67, 3.52-3.46, 3.37-3.34, 1.75-1.6, 1.31-1.24, 0.71-0.62, 0.43-0.37, 0.02-0.03。 13C NMR(75 MHz, CDC13)6 165.9, 162.9, 159.9, 145.4, 138.8, 135.93, 135.9, 129.7, 128.6, 128.4, 121.4, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.2, 31.9, 29.5, 10.5, 4.4。MS(ES+)m/z496.3(M+l)。 實例3.25 6-[4-(5-氟基-2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-i-基]嗒畊_3-羧 149579.doc -109- 201038270 酸（4-曱戊基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5_氟基_2_三氟 甲基苯醯氯取代異噁唑-5-碳醯氯與6-六氫吡畊-1 -基嗒 畊-3-羧酸（4-曱戊基）醯胺反應’獲得成為白色固體之標題
化合物（10%產率）。4 NMR(300 MHz, CDC13)3 8.04，7.86, 7.75-7.71， 7.26-7.22， 7.08-7.04， 6.98, 4.10-3.98， 3.90-3.70, 3.46-3.40，3.36-3.33，1.61-1.50, 1.28-1.20，0.85。13C NMR(75 MHz, CDC13)8 166.0, 162.9, 162.6, 159.9, 145.5, 136.8, 129.7, 127.6, 127.7, 127.2, 125.1, 123.3, 121.4, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6, 113.9, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.7, 36.0, 27.8, 27.4, 22.5 〇 MS(ES + )m/z482.4(M+1) ° 實例3.26 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫1>比51井-1_基]嗒11井_3_羧酸（4_曱 戊基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2-三氟曱基苯 酿氣取代異噁唑_5_碳醢氣與6-六氫吡畊-1-基嗒畊-3-羧酸 (4-曱戊基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (65.5。/〇產率）。4 NMR(300 MHz, CDC13)S 8.03, 7.86, 7.74-7.72, 7.62-7.54, 7.36-7.34, 6.98, 4.08-3.98, 3.92-3.65, 3.47-3.4, 3.35-3.31，1.62-1.53, 1.28-1.21, 0.86。13C NMR(75 MHz，CDC13)3 167.5, 162.9, 159.9, 145.3, 134.2, 132.3, 129.4, 127.0, 126.7, 126.2, 125.4, 121.7, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2, 39.6, 35.9, 27.7, 27.4, 22.4。MS(ES+)m/z464.5(M+l)。 實例3.27 149579.doc •110· 201038270 6-[4-(4 -氟基-2-三氟甲基苯醯基）六氫η比p井基]塔Ρ井_3_缓 酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用4_氟基_2_三氟 曱基本醢乳取代異β惡唾_ 5 -破醯氯與6 -六氫α比p井_ 1 _基塔 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（83.5%產率）。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ8.05, 7.97, 7.46-7.42, 7.39-7.29, 6.97, 4.07-4.01, 3.89-3.67, 3.58-3.51, 3.36-3.32，1.53-1.47, 0.76-0.69, 0.48-1.42, 0.10-0.06。13C NMR(75 MHz, CDC13)5 166.7, 163.9, 162.8, 160.6, 159.9, 145.4, 129.6, 129.5, 127.0, 119.7, 119.4, 114.8, 114.7, 114.4, 114.38, 112.5, 44.4, 44.5, 44.3, 41.3, 39.6, 34.4, 8.6, 4·1。MS(ES+)m/z466.1(M+l)。 實例3.28 6-[4-(2-硝基苯醯基）六氫吡畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（3_甲丁基） 醢胺 依照貫例3之步驟，只在若必要時變更使用2_硝基苯醯氯 取代異°惡唾-5-¼酿乳與6-六氫u比p井_丨_基塔p井_3_叛酸（3_甲 丁基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物（72%產 率）。4 NMR(500 MHz，CDC13)5 8.24, 8.07, 7.84, 7.76, 7·63, 7.44, 7.01, 4.1-4.26, 3.75-3.95, 3.50, 3.41, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。MS(ES + )m/z427(M+l)。 實例3.29 6-[4-(2-氣基笨醯基）六氫吼畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（3_曱丁基） 醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用2_氯基苯醯氣 149579.doc -111· 201038270 取代異噁唑-5-碳醯氯與6-六氫吡畊_1_基嗒畊_3_竣酸（3_甲 丁基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物（94%產 率）。NMR(500 MHz, CDC13)5 8.05，7.85，7.43-7.46, 7.31-7.40, 7.00, 4.04-4.10, 3.75-3.94, 3.34-3.52, 1.65-1.75, 1.52，0.94。MS(ES+)m/z416(M+l)。 實例3.30 6-[4-(2,4-二氯基苯醯基）六氫咐ι畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸曱 丁基）醯胺 依照貫例3之步驟，只在若必要時變更使用2,4-二氯基苯 醯氣取代異噁唑-5-碳醯氣與6-六氫吡畊基嗒畊_3_羧酸 (3-曱丁基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物（9〇% 產率）。4 NMR(500 MHz，CDC13)6 8·07, 7.85, 7.47, 7.35, 7.28, 7.01, 4.0-4.09, 3.75-3.93, 3.33-3.52, 1.65-1.75, 1.65-1.75, 1.52，0.94。MS(ES+)m/z450(M)。 實例3.31 醋酸2-{4-[6-(2-環丙基乙基胺甲醯基）嗒畊_3_基]六氫〇比 畊-1-羰基}苯酯 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用乙醯基水揚醯 氯取代異噁唑-5-碳醯氣與6-六氫吡畊基嗒畊_3_羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (39%^ Ή NMR(500 MHz, CDC13)6 8.06, 8.00, 7.00, 7.47, 7.34-7.29, 7.18, 6.98, 4.00-3.72, 3.60-3.48, 2.28, 1.52, 〇·76，0·48，〇·1〇。MS(ES+)m/z438(M+l)。 實例3·32 149579.doc •112· 201038270 6-[4-(5 -氯基_2-三氟甲基苯酿基）六氫D比畊_1_基]„荅p井_3_竣 酸（2-環丁基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5_氯基_2_(三 氟曱基）苯醯氯取代異噁唑-5-碳醯氯與6-六氫吡畊-1 -基嗒 畊-3-鲮酸（2-環丁基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之
標題化合物（71%產率）。NMR(300 MHz, CDC13)3 8.07, 7.81， 7.66, 7.51，7.34, 3.86-3.66, 3.40-3.34, 2.33, 2.03, 1.86-1.57。13C NMR(75 MHz, CDC13)5 166.0, 162.8, 159.8, 145.5, 138.9, 135.9, o 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 125.6, 125.2, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18-6。MS(ES+)m/z496.5(M+l)。 實例3.33 6-[4-(5-氟基-2-三氟曱基苯醯基）六氫吼啩基]嗒畊_3_叛 酸（2-環丁基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5_氟基_2_(三 氟甲基）本酿乱取代異α惡峻_ 5 -碳酸氯與6 -六氫α比p井-1 _基塔 Q 畊―3·羧酸（2-環丁基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（71%產率）。4 NMR(300 MHz, CDC13)S 8.03, 7.83-7.71, 7.20, 7.06, 6.95, 4.01, 3.88-3.67, 3.40-3.28, 2.35, 1.89-1.57。13C NMR(75 MHz, CDC13)5 166.0, 162.8, 162.6, 159.9, 145.5, 137.0, 19.7, 127.2, 125.1, 121.5, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 46.4，44.6，44.4，41.3，37.6，36.5, 33.7，28.3，18.6。 MS(ES+)m/z480.5(M+l)。 實例3.34 6-[4-(5 -氯基-2-三氟曱基苯酸基）六氫。比呼-i-基]塔t»井_3_竣 149579.doc -113- 201038270 酸己醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5-氯基_2-(三 氟曱基）苄基氯取代異噁唑-5-碳醯氯與6_六氫η比畊_丨_基塔 畊-3-羧酸己醯胺反應’獲得成為白色粉末之標題化合物 (55%產率）。4 NMR(300 MHz, CDC13)5 8.07, 7.86, 7.66, 7.51， 7.34，7.00，4.00，3.88-3.66，3.47-3.33，1.62-1.53，1.38-1.27, 〇·85。13C NMR(75 MHz, CDC13)5 166.0, 162.9, 159.9, 145.5, 138_9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.2, 125.6, 125.1，121.5, 112.7，46.4，44.6，41.3，39_5，31.5，29.5，26.6, 22.6, 14.0。 MS(ES+)m/z498.2(M+l)。 實例3.35 6-[4-(5-氟基-2-三氟曱基苯醯基）-[1,4]二氮呼_1_基；|嗒畊_3_ 羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照實例3之步驟，只在若必要時變更使用5-氟基-2-三氟 甲基苯醯氣取代異噁唑-5-碳醯氯與6-[ 1,4]二氮呼-1-基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（60%產率）。NMR(CDC13, 300 ΜΗζ)δ 8.07-7.85, 7.71-7.6, 7.23-7.08, 6.94-6.88, 6.34-6.31, 4.24-4.12, 3.98-3.73, 3.67-3.36, 3.29-3.25, 2.19-1.73, 1.53-1.46, 0.81-0.68, 0.48-0.4, 0.11-0.03 〇 13CNMR(CDC13, 75 ΜΗζ)δ 167.3, 167.2, 165.7, 163.1, 162.9, 162.3, 158.9, 158.4, 144.8, 144.6, 137.1, 129.7-129.2, 127.4, 127.2, 125.0, 121.4, 116.7, 116.6, 116.4, 116.3, 114.9, 114.8, 114.6, 114.5, 111.5, 111.3, 48.8, 48.6, 47.6, 47.5, 45.8, 45.7, 44.1，39.6，34.5，26.8，25.4, 8·6, 4.2。MS(ES+)m/z 149579.doc -114- 201038270 480.1(M+1) ° 實例4 6-(4-f基六酸（3_甲了基）醯胺之合 成作用
將在二噁烷（10毫升）中的6_氣基嗒畊_3_羧酸（3_曱丁基） 醯胺(0.113公克’ 0.5毫莫耳)、[节基六氫吡啡(9〇毫克，〇5 毫莫耳）、®丁基漠化銨（27毫a，0.084毫莫耳）與m 雜雙環[5.4.0]十-碳_7_烯（152毫克，1〇毫莫耳）之授拌混合 物在回流下加熱隔夜。將溶劑蒸發。將殘餘物以在水中的 2%甲醇（25毫升）處理。將沉澱之固體過濾及在真空中乾 燥，得到138毫克（0.376毫莫耳）標題化合物，75%產率。lH NMR(300 MHz，CDC13)5 7.98, 7.87，7.36-7.32, 6.94, 3.76-3.74, 3.57, 3.50-3.46, 2.60-2.58, 1.74-1.68, 1.52-1.48 0.94。MS(ES+)m/z368.2(M+l)。 實例5 1-(2-苯基環丙基）-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊_卜 基]嗒畊-3-基}尿素之合成作用 將（2-異氰酸根環丙基）苯（111毫克，〇·7毫莫耳）加入在 DMF(20.0毫升）中的[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫。比喷 基](2-三氟甲基苯基）甲酮（123毫克，0.35毫莫耳）之溶液 中。將混合物在60°C下攪拌隔夜。在冷卻之後，將混合物 倒入水（120毫升）中。將沉澱的白色固體過濾及在真空中乾 燥’得到成為白色固體之標題產物（162毫克），90%產率。 4 NMR(300 MHz，CDC13)5 8.01-7.97，7.73，7.60，7.55, 149579.doc -115- 201038270 ,3.87-3.86, 3.62-3.52, 2.14-2.10， 0.91-0.86 。 7.32, 7.22-7.10, 7.〇6, 4抓3 % 3.43-3.41, 3.25-3.22, 2.85-2.82, MS(ES+)m/z511.2(M+l)。 實例5.1 ({ [ (2—氟甲基苯醯基）六氫。比口井—卜基]嗒啩基 脲基）丙酸乙酯 依…只例5之步驟，只在若必要時變更使用3-異氰酸根丙 酸乙S曰取代（2-異t酸根環丙基）苯與[4(6_胺基塔基) 六氫吼啡-1-基](2-三氟甲基笨基）甲嗣反應，獲得成為白色 粉末之標題化合物（37%產率）。士 NMR(3〇〇 MHz, CDC丨 7.36, 7.11, 6.65, 3.95-3.90, 8.12, 7.92, 7.74, 7.62, 7.55, 2.36-2.33， 1.63-1.61， 0.94-0.93 。 3.59, 3.49-3.40, 3.28, 實例5.2 1戊基3 {6-[4-(2-二氟曱基苯醯基）六氫„比畊_丨_基]塔畊_3_ 基}尿素 依照實例5之步驟，只在若必要時變更使用異氰酸戊酯取 代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4_(6_胺基嗒啡-3_基）六氫吼 畊-1-基](2-三氟曱基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（45.5%產率）。NMR(400 MHz, CDC13)5 10.60, 7-82, 7.74, 7.13, 7.63, 7.56, 7·52, 7.36, 7.08, 4.29, 4.0-4.09, 3·85-3.95, 3.50-3.70, 3.40-3.47, 3.25-3.36, 1.50-1.60, 1.22-1.36, 0.80-0.92。MS(ES+)m/z465(M+l)。 實例5.3 节基3-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊基]塔畊_3_ 149579.doc -116- 201038270 基}尿素 依照實例5之步驟，只在若必要時變更使用異氰酸苄酯取 代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吼 井-1-基](2-二氟甲基苯基）曱酮反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（45·6%產率）。1HNMR(500 MHz，CDCl3)δl2·0, 8.28, 7.80, 7.67, 7.62, 7.32, 7.23, 7.02-7.14, 4.54, 3.85-3.91, 3.69-3.76, 3.28-3.40, 2.94-3.10 。 實例5.4 〇 1-(4-氟苯基）-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-丨_基] 嗒畊-3-基}尿素 依照貫例5之步驟’只在若必要時變更使用異氰酸4_氟苯 酯取代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫 π比畊-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體 之標題化合物（32.3%產率）。NMR(500 MHz，CDC13)5 12.0， 8.20， 7·53， 7.64， 7.59， 7.39， 7.33， 7.16， 6.91-6.98, Q 3.96-4.04， 3_83_3.90， 3.52-3.65， 3.37-3.45， 3.20-3.26 。 MS(ES+)m/z489(M+l)。 實例5.5 1-(2-氟苯基）-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫n比畊-丨_基] 嗒啡-3-基}尿素 依照實例5之步驟’只在若必要時變更使用異氰酸2_氟苯 酯取代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫 吡畊-1-基](2-三氟甲基笨基）甲酮反應，獲得成為白色固體 之標題化合物（32%產率NMR(500 MHz，CDC13)5 149579.doc •117· 201038270 7.90-8.30, 7.99, 7.75, 7·63, 7.57, 7.34, 7.10-7.17, 7.01-7.07 3.94-4,01， 3.85-3.92, 3.56-3.66, 3.41-3.49, 3.24-3.29 。 實例5.6 1-苯乙基-3-{6-[4-(2-二氟甲基苯醯基）六氫„比11井_1_基]。答 17井-3-基}尿素 依照實例5之步驟’只在若必要時變更使用異氰酸2_苯乙 酯取代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4-(6-胺基嗒啩基）六氮 吼11井-1-基](2-二氟甲基笨基）甲酮反應，獲得成為白色固體 之標題化合物（19%產率）。丨η NMR(500 MHz, CDC13)3 7.92, 7.60, 7.64, 7·58, 7.37, 7.13-7.24, 7·09, 3.96-4.03, 3.82-3.89, 3.40-3.56, 3.22-3.34, 2.86 。 實例5.7 1-(4-氟苄基）-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫„比畊基] 11 答11 井-3-基}尿素 依照實例5之步驟，只在若必要時變更使用異氰酸4_氟苄 酯取代（2_異氰酸根環丙基）苯與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫 吡畊-1-基](2-三氟曱基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體 之才示題化合物（56%產率）。hNMRQOO MHz, CDC13)S 8·13, 7.78, 7.66, 7.60, 7.33, 7.21, 7.09, 6.83, 4.50, 3.91-4.00, 3.73-3.80, 3.34-3.48, 3.05-3.22 〇 MS(ES+)m/z 503(Μ+1) « 實例5.8 1 丁基-3-{6_[4_(2_三氟甲基苯醯基）六氫吼畊_ι_基]嗒畊_3_ 基}尿素 依照實^歹丨I q …、、』之步驟，只在若必要時變更使用異氰酸丁酯取 149579.doc 201038270 代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4_(6_胺基嗒啩_3_基）六氫吼 畊-1-基](2-三氟甲基笨基）甲酮反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（92%產率）。iH NMR(500 MHz，CDci3)s 7 84 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.08, 4.00-4.07, 3.88-3.94j 3.54.3 66, 3.42-3.46, 3.27-3.36, 1.51-1.57, 1.30-1.40, 〇.89。ms(es+) m/z451(M+l) 〇 實例5.9 1-環戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡基]嗒 畊-3-基}尿素 依照實例5之步驟，只在若必要時變更使用異氰酸環戊酯 取代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4_(6_胺基嗒，井基）六氫吡 畊-1-基](2-三氟曱基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（91%產率）。！hnmr(5〇〇 MHz，DMS〇 d6)s 9 〇2, 7.82’ 7.75， 7.65， 7.58， 7.51， 7.34， 3.91-3.98, 3.67-3.80, 3.46-3.58, 3.36-3.44, 3.11-3.35, 1.80-1.88, 1.46-1.67, ❾ I.30-1·40。MS(ES+)m/z451(M+l)。 實例5.10 1-己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊-丨_基]嗒畊_3_ 基}尿素 依照實例5之步驟，只在若必要時變更使用異氰酸己酯取 代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫咕 11井-1-基](2-三I甲基苯基）曱酮反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（50%產率）。ijj NMR(300 MHz, CD3OD)S 7.83, 7.76, 7.69, 7.52, 7.44, 7.39, 3.87-4.00, 3.66, 3.50, 3.25-3.43, 149579.doc 201038270 1.53-1.67, 1.28-1.48, 0.84-0.98。MS(ES+)m/z479(M+l)。 實例5.11 1庚基-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-丨_基]嗒畊_3_ 基}尿素 依照實例5之步驟，只在若必要時變更使用異氰酸庚酯取 代（2_異氛酸根環丙基）苯與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡 11井-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（46%產率）。iH NMR(300 MHz, DMSO-d6% 9.12, 7.82, 7·75, 7.65, 7.50-7.57, 7.35, 3·69-3·80, 3.45-3.60, 3.38-3.43, 3.28-3.34, 3.20-3.26, 3.06-3.17, 1.45, 1.15-1.28, 0.85。 實例5.12 (’ 乳卞基）-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比ρ井-ΐ_ 基]嗒畊-3-基丨尿素 依照實例5之步驟，只在若必要時變更使用異氰酸3,4-二 氯苄自曰取代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4-(6-胺基嗒畊-3-基） '、氯°比"井小基](2-三氟〒基笨基）甲酮反應，獲得成為白色 私末之^題化合物（44%產率）。4 NMR(300 MHz
8.30, 7.85， 7.77， 7.67， 7.59， 7.52-7.57, 70-3.82, 3.50-3.62, 3.42-3.47, 3.34-3.38, 〇。MS(ES+)m/z553(M+l)。 實例5.13
畊-3-基}尿素 三氟甲基苯醯基）六氫咐啩-1_基]嗒 依照實例5之步驟 ’只在若必要時變更使用異氰酸環己酯 149579.doc -120- 201038270 取代（2-異氰酸根環丙基）苯與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吼 畊-1-基](2-三氟曱基苯基）甲酮反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（34%產率）。iH nmr(300 MHz，DMSO-d6)3 9.05, 7.82, 7.74, 7.65, 7.55, 7.52, 7.35, 3.69-3.79, 3.44-3.58, 3.35-3.42 3.20-3.26, 3.11-3.18, 1.75-1.84, 1.58-1.67, 1.47-1.55, 1.10-1.35 〇 實例6 2-苯氧基-N-{6-[4-(2-二氟甲基苯酿基）六氫D比畊_丨_基]塔 畊-3-基}乙醯胺之合成作用 ® 將苯氧基乙醯氯（56毫克，0.32毫莫耳）加入在二氯甲烷 (10毫升）中的[4-(6-胺基塔__3_基）六氫井_ι_基]_(2_三氟 曱基苯基）甲酮（105毫克，〇.300毫莫耳）之攪拌溶液中，接 著在0C下加入二乙胺（0.15毫升）。將混合物在室溫下授拌 隔夜。加入水’並將混合物以醋酸乙酯（2χ15毫升）萃取。將 合併的有機層依序以稀釋的HC卜碳酸氫鈉及食鹽水溶液清 洗，接著以NajO4乾燥，濃縮。將殘餘物再溶解在少量二 ◎ 氯甲烷中，並以管柱色層分離法純化。分離出成為白色固 體之標題化合物，34%產率（50毫克）。丨H NMR(3〇() MHz， CDC13)6 9.28, 8.38, 7.75, 7.64, 7.56, 7.35, 7.04, 4.65, 4.01, 3.68, 3.34 。 實例6.1 2_笨基環丙烷羧酸（2-苯基環丙烷羰基）{6_[4 (2_三氟曱基 苯醯基）六氫吨畊-1-基]嗒畊-3-基}醯胺及2_苯基環丙烷羧 酸{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊_丨_基]嗒畊_3_基）醯 胺 & m 149579.doc -121- 201038270 依照實例6之步驟，只在若必要時變更使用2-苯基環丙烷 幾醯氯取代笨氧基乙醯氣與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫。比 畊-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應，自反應獲得兩種化合 物。以EtOAc:己烷=40:60洗提之管柱色層分離法分離及獲 得成為白色粉末之2-苯基環丙烷羧酸（2-苯基環丙烷幾 基）{6-[4-(2-三氣曱基苯酿基）六氫η比p井_ι_基]塔^井_3_基》醯 胺（20%產率）。iH NMR(300 MHz, CDC13)S 7.73, 7.62, 7.54, 7.34, 7.22, 7.16, 7.04, 6.84, 3.99, 3.82, 3.63, 3.28, 2.62, 2.31，1.76, 1.38 °MS(ES + )m/z640.3(M+l)。以 EtOAc:己烧 = 50:50洗提之管柱色層分離法分離及獲得成為白色粉末之 2-苯基環丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊-^ 基]嗒畊-3-基}醯胺（16%產率）。NMR(3 00 MHz, CDC13)3 10.36, 8.39, 7.76, 7.64, 7.57, 7.34, 7.18, 7·12, 3.92, 3.52, 3.37, 3.18, 2.64, 2.30，1.34。MS(ES + )m/z496.3(M+l)。 實例6.2 己酸{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫η比VT井-1_基] 醯胺 依照實例6之步驟’只在若必要時變更使用己醯氯取代苯 氧基乙醯氯與[4-(6-胺基塔ρ井-3-基）六氫η比υ井-1 _基](2_三氟 甲基苯基）甲酮反應’獲得成為白色固體之標題化合物（30〇/〇 產率）。NMR(300 MHz，CDC13)3 11.65, 8.62, 7.75, 7.65, 7.58, 7.46-7.53, 7.37, 4.08, 3.88, 3.52-3.78, 3.30-3.40, 2.63, 1.72-1.79，1.24-1.40, 0.90。MS(ES + )m/z 449·7(Μ+1)。 實例6.3 149579.doc •122- 201038270 4-氟基-N-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼，井基]嗒 畊-3-基}苯醯胺 依照實例6之步驟，只在若必要時變更使用4_氟基苯醯氯 取代苯氧基乙醯氣與[4-(6-胺基嗒畊_3_基）六氫D比畊 基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為淺黃色固體之標 題化合物（62% 產率）。NMR(400 MHz, DMSO-d6)5 7.78-7.85, 7.77, 7.66, 7.52, 7.44, 7.25-7.35, 3.10-3.80 。 實例7 {6-[4-(2-二氟曱基苯醯基）六氫α比畊_丨_基]嗒畊_3_基丨胺基 甲酸丁酯之合成作用 將氣基甲酸正丁酯（0.285毫莫耳）在三乙胺（〇 313毫莫耳） 的存在下在ot下加入在二氯曱烷（5毫升）中的[4_(6_胺基嗒 畊-3-基）六氫〇比畊_丨_基](2_三氟曱基苯基）曱酮（1〇〇毫克， 0.285毫莫耳）之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌以 小時及接著以水（1〇毫升）中止。將有機相以水及飽*NaC1 清洗，經MgSCU乾燥及接著在真空中濃縮，供給成為白色 固體之預期產物（〇_〇95公克，Μ%產率）。lH NMR(5〇〇 MHz， CDC13)S 8.10，7.73，7.63，7.55，7.36，7.04，4.19，3.96-4.02, 3.89-3.95, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.64-1.70, 1.38-1.46, 0.95 ° 實例7.1 ”-[心^-二氟甲基苯醯基彡六氫吼畊-丨-基彳嗒畊^-基丨胺基 甲酸丙面旨 依照貫例7之步驟，只在若必要時變更使用氯基甲酸丙酯 取代氣基甲酸正丁酯與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吡畊_ j _ 149579.doc -123· 201038270 基](2 —氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之標題 化合物（72%產率）。NMR(500 MHz, CDC13)5 8.10, 7.73, 7.62, 7.55, 7.37, 7.04, 4.14, 3.96-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1,66-1.75, 0.98。MS(ES + )m/z 438(M+1)。 實例7.2 {6-[4-(2·三氟曱基苯醯基）六氫n比畊_丨_基]嗒畊_3_基）胺基 曱酸異丁酯 依照實例7之步驟，只在若必要時變更使用氯基曱酸2_曱 丙醋取代氯基甲酸正丁酯與[4-(6-胺基嗒哨：_3_基）六氫吡 井-1-基](2-三氟甲基苯基）曱酮反應’獲得成為白色固體之 標題化合物（47%產率）。NMR(500 MHz，CDC13)S 8.09, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.96, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3·6卜3.65, 3.52-3.56, 3.32，1.94-2.04, 0.96。MS(ES+)m/z 452(M+1)。 實例7.3 {6-[4-(2-三I甲基苯醯基）六氫。比，井+基]。荅畊_3_基》胺基 曱酸乙酯 依照實例7之步驟，只在若必要時變更使用氯基曱酸乙酯 取代氯基甲酸正丁酯與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吼__；[_ 基](2_二氟甲基苯基）曱酮反應’獲得成為淺黃色固體之標 題化合物（35%產率）。NMR(300 MHz，DMSO-d6)5 10.30, 7.82-7.85, 7.76, 7.67, 7.52, 7.37, 4.15, 3.15-3.85, 1.10 〇 MS(ES+)m/z424(M+l)。 實例8 149579.doc -124- 201038270 1-(3-環丙基丙基）_3_{6_[4_(2_三氟甲基苯醯基）六氫吼畊―卜 基]塔畊-3-基}尿素之合成作用 將[4-(6-胺基嗒畊_3_基）六氫吼畊-卜基](2_三氟曱基苯 基）甲酮（200毫克，〇.57毫莫耳）緩慢加入在無水二氯甲烷 (15毫升）中的丨，1’-羰基二咪唑（110毫克，0.683毫莫耳）之冰 冷溶液中。接著將溫度上升至室溫及將反應混合物再攪拌4 小時。接著將3-環丙基丙胺（48.5毫克，0.569毫莫耳）加入在 至/JBL下及氮氣下授拌隔夜的反應混合物中。將反應混合物 以飽和碳酸氫鈉及食鹽水溶液清洗，濃縮及以閃蒸管柱色 層分離法純化，產生成為白色固體之產物（23毫克，8.5%產 率）。巾 NMR(300 MHz，CDC13)S 10.2, 7.68-7.83, 7.72, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.95-4.02, 3.83-3.95, 3.50-3.68, 3.40-3.50, 3.26-3.38, 1.60-1.72, 1.17-1.30, 0.71-0.80, 0.44-0.50, -0.06-0.013。MS(ES+)m/z477(M+l)。 實例8.1 l-{6-[4-(2,6- 一氟基苯醯基）六氫„比p井丨-基]塔畊-3_ 基}-3-(3-甲丁基）尿素 依照貫例8之步驟，只在若必要時變更使用3_曱基丁胺取 代3-環丙基丙胺與[4-(6-胺基嗒畊_3_基）六氫D比畊·N 基](2,6-—氟笨基）曱酮反應，獲得成為白色固體之標題化 合物（27%產率）。A NMR(300 MHz, CDC13)S 9.75，7.68 7.32-7.43, 7.07, 6.89-7.00, 3.85-4.00, 3.25-3.75, 1.40-1.65, 0.89。MS(ES+)m/z432.8(M+l)。 實例8.2 I49579.doc -125- 201038270 環丙基曱基_3-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊_丨_基]嗒 畊-3-基}尿素 依知、實例8之步驟’只在若必要時變更使用環丙基曱胺取 代3-環丙基丙胺與[4·(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吨畊-卜基](2一 三氣甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (50/〇產率）。iH NMR(4〇〇 MHz，cdc13)3 7.80-7.54, 7.37, 7.09, 4.07-3.18, 1.12-0.98, 0.52-0.46, 0.27-0.22 〇 MS(ES+) m/z449.9(M+l)。 實例8.3 1-(3,3-二曱丁基）_3_{6_[4_(2三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-卜 基]°荅"井_3-基}尿素 依照貫例8之步驟，只在若必要時變更使用3,3-二曱基丁 胺取代3-環丙基丙胺與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吼畊 基](2-二氟曱基苯基）曱酮反應，獲得成為白色固體之標題 化合物（56%產率）。咕匪尺(400 MHz，CDC13)5 8.04-7.54, 7.37, 7·〇9, 4.08-3.16, 1.52-1.44, 0.88。MS(ES+)m/z 479_3(M+1)。 實例8.4 1-(2-環丙基乙基）_3_{6_[心（2_三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-基]。荅p井-3-基}尿素 依照貫例8之步驟’只在若必要時變更使用2_環丙基乙胺 取代3-環丙基丙胺與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫π比畊-^ 基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為黃色固體之標題 化合物（65%產率）。熔點 >3〇(rc。iH NMR(3〇〇 MHz, CDCl3)§ 7-73, 7.62, 7.55, 7.36, 7.07, 4.04-7.00, 3.94-3.89, 3.64-3.56, 149579.doc -126· 201038270 3.47-3.45, 3.40-3.32, 1.46, 0.69-0.66, 0.47-0.38, 0.06-0.00 ° MS(ES+)m/z463(M+l)。 實例8.5 1-(2-異丙氧基乙基）_3_{6_[4_(2_三氟甲基苯醯基）六氫〇比 畊-1-基]嗒畊_3_基丨尿素 依照實例8之步驟，只在若必要時變更使用2_異丙氧基乙 胺取代3-環丙基丙胺與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吡畊―卜 ❹ 基](2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為黃色固體之標題 化合物（15%產率）。熔點>30(rc。iHNMR(300 MHz，CDC13)3 7.69, 7.60-7.56, 7.51, 7.35, 3.98-3.92, 3.74-3.64, 3.45-3.44, 3-38-3.19, 3.09-2.97, 2.95-2.86, 2.84-2.77, 2.00-1.74, 1.77-1.74, 1.38 ° MS(ES+)m/z470(M+1) 〇 實例8.6 1-(3-羥基-4,4-二曱戊基）_3_{6_[4_(2_三氟甲基苯醯基）六氫 D比畊-1-基]嗒畊_3_基）尿素 〇 依照實例8之步驟’只在若必要時變更使用3-羥基-4,4- 一甲基戊胺取代3-環丙基丙胺與[4_(6_胺基嗒基）六氫 t井-1-基](2-三說曱基笨基）甲酮反應，獲得成為黃色固體 之標題化合物（32%產率）。熔點218_22代。 MS(ES+)m/z470(M+l)。 實例8.7 卜(2-¼丙基乙基）_3_{6_[4_(2_氣基冬三i曱基笨醯基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊_3_基}尿素 依照實例8之步驟，只在若必要時變更使用2·環丙基乙胺 149579.doc •127- 201038270 取代3_環丙基丙胺與[4-(6-胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊 基](2-氟基-6-三氟甲基苯基）曱酮反應’獲得成為白色粉末 之考示題化合物（48%產率）。iH nmR(400 MHz, CDC13)3 8.14, 7.58-7.54, 7.43, 7.38-7.34, 7·10·7.05, 4.01-3.94, 3.58-3.32, 1.46’ 0.72-0.67, G.45-0.39, 0.08-0.02 。 實例8.8 1-(2-¼丙基乙基）_3_{6_[4_(5•氟基_2_三氟曱基苯醯基）六氫 °比啡-1_基]嗒__3_基}尿素 依照實例8之步驟’只在若必要時變更使用2_環丙基乙胺 取代3-環丙基丙胺與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫吼畊-^ 基](5-氟基-2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得成為白色粉末 之標題化合物（30%產率）。iHNMR(400 MHz, CDC13)S 8.30, 7.76-7.71, 7.23, 7.10-7.06, 4.00-3.97, 3.91-3.87, 3.65-3.45, 3.88-3.40, 126_1.24, 0.74-0.68, 0.44-0.43, 0.05-0.04 。 實例8.9 1-(2-環丙基乙基）_3_{6_[4_(2,6_二氟基苯醯基）六氫吼畊-^ 基]嗒11 井-3-基}尿素 依照實例8之步驟，只在若必要時變更使用2_環丙基乙胺 取代3環丙基丙胺與[4-(6-胺基u荅*»井_3_基）六氫β比p井—1 _ 基](2,6-二氟苯基）曱酮反應，獲得成為白色粉末之標題化 5 物（14.1〇/〇產率）0 iH NMR(400 MHz, CDC13)3 9.16，7.89, 7·62-7.52， 7.26-7.21, 3.81-3.78， 3.58-3.52, 3.44-3.37, 3·32-3.28, 3.24-3.18, 1.36, 0.70-0.65, 0.42-0.37, 0.07-0.03 ° 實例8.10 149579.doc • 128· 201038270 1-(3-¼丙基丙基）_3_{6_[4_(5_氟基_2_三氟甲基苯醯基）六氫 Π比"井小基]嗒"井-3-基}尿素 依妝實例8之步驟，只在若必要時變更使用[4气6_胺基嗒 井3基）y、氫°比ρ井-1-基](2-三氟甲基苯基）甲酮取代[4_(6_ 胺基嗒畊-3-基）六氫吡畊_丨_基](5_氟基_2_三氟甲基苯基）甲 酮與3-環丙基丙胺反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (15/〇產率）。iH NMR(4〇〇 MHz，cdci3)S 8.32-8.31，7.76-7.73, 7.76-7.73, 7.25-7.22, 7.13-7.06, 4.41-3.98, 3.95-3.85, 3.68-3.52, 3.40-3.32, 1.70-1.60, 1.28-1.21，0.65-0.62, 0.40-0.36, 0.03-0,02。 實例8.11 1-(4-甲戊基）-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫D比畊_丨_基] ^合*1 井-3-基}展素 依照實例8之步驟，只在若必要時變更使用4_甲基戊胺取 代3-環丙基丙胺與[4_(6_胺基嗒畊_3_基）六氫ij比啡基](2_ 二氟甲基笨基）曱酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (0.039公克 ’ 29%產率）。hNMRpOOMHz’CDCl^ 10.7-10.2,
7.85-7.77, 7.73, 7.65-7.5, 7.35, 7.1-7.07, 4.08-3.95, 3.94-3.83, 3.64-3.52, 3.4B-3.38, 3.35-3.21, 1.6-1.45, 1.25-1.12, 0.83 ° ,3C >iMR(75 MHz, CDC13)S 167.5, 156.8，155.8, 151.7，134.4，132.3, 129.4, 127.2, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.3, 118.4, 46.4, 46.02, 45.8, 40.3, 36.1，28.3, 27.8, 22.5。MS(ES+)m/z479.4(M+l)。 實例9 6-[4-(2,5-二氯基苯醯基）六氫。比畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（3_曱 丁基）醯胺之合成作用 149579.doc -129· 201038270 將在DMF(2毫升）中的6-六氫吼〇井-1-基》荅味-3-缓酸（3_曱 丁基）酿胺（0.255毫莫耳）、2,5_二氯基笨曱酸（〇 31毫莫耳）、 1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十—礙_7_稀（〇·51毫莫耳__經基苯 并二唑水合物（0.3 1毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌丨5分 里接著力入1 (3-—甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醢亞胺 (0.3 1耄莫耳）。將混合物在室溫下攪拌隔夜，並接著以 EtOAc(50毫升）稀釋’並以水性飽和NaH(：〇3(2x2〇毫升）及食 鹽水（2x20毫升）清洗。將有機萃取物經無水Na2S〇4乾燥， 濃縮及以閃蒸色層分離法純化，得到成為白色固體之標題 化合物（102毫克，89%產率）。iH NMR(5〇〇 MHz，CDCl3)5 8.07, 7.85, 7.32-7.40, 7.01， 4.01-4.08, 3.77-3.93, 3.35-3.55, 1.65-1.75，1.52, 0.94。MS(ES+)m/z450(M)。 實例9.1 6-[4-(5-甲基-2-三氟曱基呋喃_3_羰基）六氫吡畊基]嗒 ρ井-3-叛酸（2-環丙基乙基）酿胺 依照貫例9之步驟，只在若必要時變更使用5_ ▼基三氟 甲基呋喃-3-羧酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊_丨_基 嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體 之標題化合物（53%產率）。熔點128-130。(：。NMR (500 MHz, CDC13)5 8.08, 7.99, 7.01, 6.15, 3.89-3.94, 3.77-3.82, 3.5 2 3 · 6 0，2.3 9，1 · 5 2，0.7 1 - 〇 · 8 0，G. 4 5 - 0 ‘ 4 9, Q · 〇 8 - 0.1 3。 MS(ES+)m/z452(M+l)= 實例9.2 6-[4-(2-氯基吡啶_3-幾基）六氫吡P井小基]嗒呀_3_叛酸（2_環 149579.doc •130· 201038270 丙基乙基）醯胺 依照貫例9之步驟，只在若必要時變更使用2_氯基吡啶_3_ 羧酸取代2,5_二氯基苯甲酸與6_六氫D比呼小基嗒啡_3_竣酸 (2裒丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (44%產率）。lH NMR(500 MHz，CDCl^ 8.50, 8.08, 7.99, 7.71，7.37，7.02，4.05-4.13，3.78-3.95，3.34-3.60，1.51， 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.12 〇 MS(ES+)m/z415 (M+l) 〇 實例9.3 6-[4-(2-甲基_5_三氟甲基噁唑_4_羰基）六氫吡畊基]嗒 啩-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照貫例9之步驟，只在若必要時變更使用2_曱基_5-三氟 曱基噁唑-4-羧酸取代2,5_二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊基 »合畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體 之標題化合物（58%產率）。1h NMR(300 MHz，CDC13)S 8.05, 7.98’ 6.99， 3.75-3.95， 3.50-3.59， 2.55， 1·51， 0.71-0.80, 〇.45-0·49, 0.06_〇·12。MS(ES+)m/z453(M+l)。 實例9.4 6-[4-(2,6-二氣基吡啶_3_羰基）六氫吡啡丨-基]嗒畊-羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 依如、貫例9之步驟，只在若必要時變更使用2,6-二氣基吡 啶-3-羧酸取代2,5·二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊_丨_基嗒畊_3_ 羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化 合物（19%產率）。4 NMR(300 MHz，CDC13)3 8.06, 7_97, 7·65, 7.37, 7.01, 3.70-4.10, 3.29-3.61, 1.52, 0.68-0.80, 149579.doc -131 - 201038270 〇·42-0.49, 0.06-0.13。MS(ES + )m/z449(M)。 實例9.5 [( >基二氟曱基-出-[1，2,3]三°坐-4-艘基）六氫。比 喷小基]塔呼·3-羧酸（3-甲丁基）酿胺 依照實例9之步驟’只在若必要時變更使用1-苄基-5-三氟 甲基-1Η-[1，2,3]三唑_4_羧酸取代2,5二氯基苯曱酸與6·六 虱吡畊-1-基嗒„井_3_羧酸（3_甲丁基）醯胺反應，獲得成為白 色私末之標題化合物（32%產率）。NMR(300 MHz, DMSO-d6)3 8.03，7.81, 7.33-7.27，6.86，5.92, 5.39，3.71, 3·47, 3·05’ 2·63’ 2.43, h65, 1.48, 0.92。MS(ES+)m/z531.2 (M+l)。 實例9.6 6·[4_(3_卞基_5·三l甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-幾基）六氫〇比 畊_1_基]0合"井羧酸（3-曱丁基）醯胺 依照實例9之步驟’只在若必要時變更使用3-苄基-5-三氟 甲基-3H-[1，2,3]三唑_4_羧酸取代2,5_二氯基苯曱酸與6_六 氮°比哨基。荅啡~3-羧酸（3-甲丁基）醯胺反應’獲得成為白 色私末之標題化合物（37%產率）。4 NMR(300 MHz, D M S Ο - d 6) δ 8 Ο 4 7 m δ·υ4， 7.83， 7.36, 7.28， 6.99， 5.69， 3.94， 3.84, 3 7〇, 3·46, HUl，1.49, 0.9卜 MS(ES+)m/z531.2(M+l)。 實例9.7 6 -「4 - ί 2 -甲其 < — 恭_5-三氟甲基-2Η-[1,2,3]三唑-4-羰基）六氫吡 井-1-基]嗒畊_3_綾酸（3_甲丁基）醯胺 依照貝例9之步驟，只在若必要時變更使用2-曱基-5-三氟 曱基-2Η-[1,2 Ή , ’d」二唑-4-羧酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6-六 149579.doc -132- 201038270 氫吡畊-1 -基嗒畊-3-羧酸（3 -甲丁基）醯胺反應，獲得成為白 色粉末之標題化合物（15%產率）。NMR(300 MHz， DMSO-d6)S 8.05，7.83，7.00，4.28，3.97-3.67，3.51-3.45, 1.75-1.68，1.49, 0.92。MS(ES+)m/z455.2(M+l)。 實例9.8 6-[4-(5_三氟甲基-3H-咪唑_4_羰基）六氳吡_小基]。荅p井_3_ 羧酸（3 -甲丁基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用5_三氟甲基 -3H-味°坐-4-缓酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吼p井-卜基 嗒畊-3-羧酸（3-甲丁基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標 題化合物（48%產率）。4 NMR(300 MHz, DMSO-d6)5 8.03, 7.86, 7.70, 6.99, 3.80, 3.46, 1.75-1.62, 1.48, 0.92 。 MS(ES+)m/z440.2(M+l)。 實例9.9 6-[4-(2-曱烧確酿基笨酿基）六氫D比畊_丨_基]塔畊_3_叛酸（3_ 甲丁基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用2_曱烷磺醯基 苯甲酸取代2,5-二氣基苯甲酸與6_六氫吡畊_丨_基嗒畊_3_羧 酸（3-甲丁基）醢胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (97%產率）。4 NMR(400 MHz, CDCl3)S 811, 8 〇3, 7 85, 7.74-7.62， 7.38， 4.32-3.33， 3.27， 1.73-1.62， 1.52-1.46, 0_94 〇 MS(ES+)m/z484.3(M+l) 〇 實例9.10 6-[4-(2,2-二曱基丁醯基）六氫吡啩_丨_基]嗒畊_3_羧酸（2•環 149579.doc -133- 201038270 丙基乙基）s篮胺 依實例9之步驟，只在若必要時變更使用2,2_二甲基丁 酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫」·基塔_缓酸（2_ 環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (46/〇產率）。NMR(3〇〇 MHz，CDci3)s 8 〇5, 8 ", 6別， 3.86-3.73， 3.57， 1.68， 1_52， 0.92， 0.80-0.72， 0.49-0.45, 0.14-0.08。MS(ES+)m/z374.3(M+l)。 實例9.11 6-[4-(2’2-二甲基戊醯基）六氫吡畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸環 丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用2,2_二甲基戊 酸取代2,5_二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊—丨_基嗒畊_3_羧酸（2_ 環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (61%產率）。iH NMR(300 MHz, CDCl3)s 8.05, 7.96, 6 98, 3.85-3.72, 3.56, 1.64-1.45, 1.23, 0.96, 0.82-0.62, 0.49-0.45, 0.12-0.07。MS(ES + )m/z388.2(M+l)。 實例9.12 6-[4-(5-氟基-2-甲氧基苯醯基）六氫D比畊基]嗒_ _3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟’只在若必要時變更使用5_氟基曱氧 苯甲酸取代2,5-二氯基苯曱酸與6-六氫吼啩基嗒畊_3_羧 S<l(2 -%丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合 物（61% 產率）。iH NMR(300 MHz, CDC13)5 8.03，7.96, 7.10-6.98, 6.86-6.84, 4.03-3.37, 1.51, 0.80-0.72, 0.49-0.44 149579.doc -134· 201038270 0.15-0.10。MS(ES + )m/z428.1(M+l)。 實例9.13 6-[4-(2-二甲基胺基苯醯基）六氫。比哨:_ι_基]塔_ _3_叛酸（2_ 環丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用2_二曱基胺基 苯曱酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6-六氫吡畊_1_基嗒畊_3_羧 酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合 ❹物（61%產率）。NMR(300 MHz, CDC13)S 8.04, 7.96, 7.36-7.25, 7.05-6.94, 4.17-3.40, 2.80, 1.51, 0.80-0.73, 0.47-0.42, 0.12-0.07 〇 實例9.14 6-[4-(2-氯基-5_二曱基胺基苯醢基）六氫。比_ 基]塔_ 羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用2_氯基_5_二甲 基胺基苯甲酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吼畊基嗒 啡-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 Q 標題化合物（53%產率）。咕 NMR(300 MHz，CDCl3)§ 8 〇4, 7.96, 7.39, 6.94, 6.66, 6.55, 4.14-3.32, 2.93, 1.52, 0.75-0.69, 0.48-0.42, 〇·ΐι_0.05。MS(ES+)m/z457 4(M+1)。 實例9.15 6-[4-(2,5-二曱基苯醯基）六氫吡畊_丨_基]嗒啼_3_羧酸（2-環 丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用2，,5_二曱基笨 甲酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫^井小基口答味_3_幾酸 (2-環丙基乙基)醯胺反應’獲得成為白色固體之標題化合物 149579.doc -135- 201038270 (56% 產率）。NMR(300 MHz，CDC13)3 8.05, 7.96, 7.16-7.11, 7.03-6.97, 4.12-3.67, 2.23, 2.22, 1.52, 0.82-0.69, 0.48-0.42, 〇.li_〇.〇5 ? MS(ES + )m/z4〇8 3(M+1)。 實例9.16 6-[4-(2,5-二氣基苯醯基）六氫D比呼小基]塔__3_竣酸（2•環 丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用2,5_二氯基苯 曱酸取代2,5-二氯基苯曱酸與6_六氫吡畊·^基嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (56。/。產率）。4 NMR(300 MHz，CDC13)S 8.05, 7.96, 7.38-7.30, 6.97, 4.12-3.23, 1.50, 0.80-0.67, 0.51-0.38, 0.16-0.06。MS(ES+)m/z448.2(M+l)。 實例9.17 6-[4-(l -甲基-1H-吡唑-2-羰基）六氫吡畊·卜基]嗒畊_3·羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用丨_甲基_1h_d比 唑-2-羧酸取代2,5-二氣基苯曱酸與6_六氫吡畊_丨_基嗒畊_3_ 羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化 合物（51.8¼產率）β1HNMR(500 MHZ，CDCl3)δ8·07,8.01 7.00, 6.75, 6.40, 6.12, 4.00-3.80, 3.58, 1.52, 0.76, 0.48 0.10。MS(ES+)m/z383(M+l)。 實例9.18 6-[4-(4,4,4-三氟基丁-2-浠醯基）六氫。比畊_1_基]嗒„井_3_叛 酸（2-環丙基乙基）醯胺 149579.doc •136- 201038270 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用4,4,4_三氟基 丁-2-烯酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吼基嗒畊_3_ 羧，酸（2-環丙基乙基）醯胺反應’獲得成為白色粉末之標題化 合物（19.6〇/。產率）。巾丽尺(5〇〇 MHz，CDCl3)§ 8 〇9, 8 〇〇, 7.00, 6.81, 3.96-3.88, 3.78, 3.57, 1.53, 0.76, 0.48, 0.10 〇 MS(ES+)m/z398(M+l)。 實例9.19 6-[4-(1-羥基環丙烧羰基）六氫11比畊_1_基]嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用卜羥基環丙烷 羧酸取代2,5_二氯基苯甲酸與6-六氫吡畊-1-基嗒畊-3-羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (53.4%產率）。4 NMR(5〇〇 MHz, CDC13)S 8.07, 8.03, 7.01, 3.98-3.73， 3.58， 1.53， 1.16， 1.02， 0.76， 0.48， 0.10 。 MS(ES+)m/z360(M+l)。 © 實例9.20 6-[4-(4,4,4-二氟基_3_經基-3-三氟曱基丁醯基）六氫„比畊 基]嗒畊-3_羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照貫例9之步驟，只在若必要時變更使用4,4,4_三氟基 -3-羥基-3-三氟曱基丁酸取代2,5_二氯基苯曱酸與6_六氫吡 井1-基合叫*-3-敌酸（2_環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白 色粉末之標題化合物（45.6%產率）。4 NMR(300 MHz， CDC13)5 8.08, 8.03, 7.98, 7.00, 3.95-3.71, 3.56, 2.89, 1.55, 0.75, 0.48, 0.10 〇 13C NMR(CDC13)5 168.5, 162.8, 159.3 149579.doc •137· 201038270 145.8, 127.3, 112.5, 45·5, 44.5, 44.1， 41.3, 39.7, 34.5, 27.2, 8.6, 4.2。MS(ES + )m/z484(M+i)。 實例9.21 6-[4-(4,4,4 -二氟基-3-經基-3-曱基丁酿基）六氫。比呼_1_基] 嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醢胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用4,4 二氣其 -3-羥基-3-甲基丁酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊 基嗒11 井-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉 末之標題化合物（50.1%產率）。1HNMR(3 00 MHz,CDCl3)δ 8.07, 7.96, 6.98, 6.23, 4.05-3.52, 2.90, 2.47, 1.53-1.43, 0.76, 0.46，0·09。MS(ES+)m/z430(M+l)。 實例9.22 6-(4-環丁烷羰基六氫吡畊_丨_基）嗒畊，3_羧酸（2_環丙基乙 基）酿胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用4_環丁烷羧酸 取代2,5-一氯基苯曱酸與6-六氫吼_ _1_基σ荅啡_3_叛酸（2_環 丙基乙基）酿胺反應’獲得成為白色粉末之標題化合物 (45.6o/o產率）。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ803,7.97,6.97, 3.82-3.64, 3.57-3.49, 3.26, 2.43-2.27, 2.22-2.05, 2.02-1.81, 1.50, 0.75, 0.46, 0.08。MS(ES+)m/z358(M+l)。 實例9.23 6-[4-(2-三氟甲基環丙烷幾基）六氫小基]塔，井_3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 依照貫例9之步驟，只在若必要時變更使用2 _三氟甲基環 149579.doc -138- 201038270 丙烧叛酸取代2,5-二氣基苯甲酸與6-六氫η比畊-卜基塔呼_3_ 叛酸（2 -ϊ衣丙基乙基）酿胺反應’獲得成為白色粉末之標題化 合物（30.9%產率）。lHNMR(300 MHz，CDCl3)δ8·03,7.98 7.00, 3.97-3.57， 2.20， 1.65， 1.50, 1.26， 0.75， 0.46， 0.09。 MS(ES+)m/z412(M+l) 〇 實例9.24 6-[4_(4,4,4-三氟基-3-三氟甲基丁 -2-烯醯基）六氫吡畊_卜 基]嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用4,4,4_三氟基 -3-三氟甲基丁 -2-烯酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6-六氫吡 畊-1-基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白 色粉末之標題化合物（45.4%產率）。4 NMR(CDC13)5 8.07, 7.97, 7.10, 7.01， 3.87-3.74, 3.58-3.50, 1.54-1.47, 0.78-0.68, 0.48-0.42, 0.10-0.05 〇 13C NMR(CDC13)6 162.8, 161.1, 159.8, 145.8, 135.2, 135.1, 127.3, 124.5, 112.7, 45.5, 44.4, 44.3, 40.9, 39.7, 34.5, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z466(M+l)。 實例9.25 6-[4-(2-三氣曱基苯醯基）六氫。比p井小基]嗒，井_3_羧酸環丁 基甲醯胺 依照實例9之步驟’只在若必要時變更使用2_三氟甲基苯 甲酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊-卜基嗒畊_3_羧酸 環丁基曱醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化合物 (45.0%產率）。hNMR^CDC^ 8.04, 7.83, 7.72, 7.64-7.51，7.32, 7.00, 4.10-4.01, 3.90-3.66, 3.49-3.66, 3.49-3.27, 2.63-2.47, 149579.doc -139- 201038270 2.11-1.67。13C NMR(CDC13)3 167.7, 162.9, 159.8, 145.4, 134.2, 132.4, 129.6, 127.4, 126.9, 126.8, 125.4, 121.8, 112.8, 46.4, 44.6, 41·2, 35.1，25.7, 18.3。MS(ES+)m/z448(M+l)。 實例9.26 6-{4-[2-(2-三氟甲基苯基）乙酿基]六氫π比p井_丨_基}塔 羧酸（2-環丙基乙基;)醯胺 依照實例9之步驟’只在若必要時變更使用（2_三氟曱基 苯基）醋酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6-六氫吼畊-i_基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標7ί|化合物（78.7❶/。產率）。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.03, 7.97, 7.67-7.64, 7.53-7.48, 7.39-7.35, 6.96, 3.91, 3.87-3.67, 3.66-3.6, 3.58-3.51, 1.53-1.46, 0.78-0.46, 0.48-42, 0.10-0.06 〇 13C NMR(75 MHz, CDC13)6 168.8, 162.9, 159.9, “5.3，133.2，132.0，131.5，128.5，128.2，127.2，127.0, 126.3, 126.2, 125.5, 1 12.3, 45.0, 44.7, 44.2, 41.2, 39.6, 37.13, 37.U，34.4, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z462.2(M+l)。 實例9.27 6-[4-(2-氰基笨醯基）六氫d比畊_丨_基]嗒啡_3_羧酸環丙基 乙基）醯胺 依照貫例9之步驟，只在若必要時變更使用2-氰基苯甲酸 取代2,5-_氣基笨甲酸與6_六氫^比畊_ι·基嗒畊羧酸（2_環 丙基。乙基）酿胺反應’獲得成為白色固體之標題化合物 (25.8%產率）。！HNMR(300 mhz，CDCl3)6 8.05,7.97,7·76_7 72, 7·58-7.55, 7.53-7.43, 6.99, 4.3-3.94, 3.88-3.85, 149579.doc •140· 201038270 3.58-3.51，1.49, 0.78-0.65, 0.48-0.37, 0.16-0.02 ° 13C NMR(75 MHz, CDC13)8 166.5, 162.8, 159.9, 145.3, 139.3, 133.3, 133.04, 129.9, 127.6, 127.03, 116.8, 112.4, 109.9, 46.4, 44.7, 44.6, 41.6, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1 〇 MS(ES+) m/z405.2(M+l) 〇 實例9.28 6-[4-(4-三氟甲基吡啶_3_羰基）六氫吡畊基]嗒畊_3_羧酸 (3-甲丁基）醯胺 依照貫例9之步驟’只在若必要時變更使用4_三氟曱基吡 啶-3-羧酸取代2,5-二氣基苯甲酸與6_六氫吡畊基嗒畊_3_ 羧酸（3-甲丁基）醯胺反應’獲得成為白色粉末之標題化合物 (69%產率）。iH NMR(3〇〇 MHz, CDC13)S 8.87, 8·69, 8·05, 7.82, 7.62, 7.00, 4.10-3.69, 3.51-3.44, 3.38-3.35, 1.75-1.61, 1.52-1.45, 0.90。MS(ES+)m/z451.3(M+l)。 實例9.29 6 [4 (4,4,4-二乱基_3_甲基丁_2-烯醯基）六氫11比1»井_1_基]0荅 畊-3-羧酸（3-甲丁基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用4,4,4_三氟基 -3-甲基丁-2-烯酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊_丨_基 嗒畊_3-羧酸（3_甲丁基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標 題化合物（62°/。產率）。NMR(3 00 MHz，CDC13)5 8.05, 7.83, 7·〇〇, 6.55, 3.86-3.83, 3.80-3.73, 3.62-3.60, 3.48, 2.01, 1.75-1.62, 1.49, 0 92。MS(ES + )m/z414.4(M+l)。 實例9.30 6_[4_(1-二氟甲基環丙烷羰基）六氫吡畊-1-基]嗒畊_3_羧酸 149579.doc • 141 - 201038270 (3-甲丁基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用丨_三氟甲基環 丙烷羧酸取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊_丨_基嗒畊_3_ 羧酸（3-甲丁基）醯胺反應’獲得成為白色粉末之標題化合物 (72%產率）。NMR(300 MHz, CDC13)S 8.05，7.83，6.98, 3.90-3.80, 3.48, 1.66, 1.48, 1.39-1.35, 1.18-1.14, 0.92 ° MS(ES+)m/z414.2(M+l)。 實例9.31 6_[4-(吡啶-2-羰基）六氫吡_ _丨_基]嗒畊_3_羧酸（2_環丙基乙 基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用吡啶_2_羧酸 取代2,5-二氯基苯甲酸與6_六氫吡畊_丨·基嗒嗜_3_羧酸（2_環 丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（7〇% 產率）。4 NMR(300 MHZ，CDC13)S 8.60-8.58, 8.03, 7.98, 7.86-7.79, 7.73-7.71, 7.39-7.35, 6.98, 3.96-3.83, 3.54, 1.50, 0.78-0.69, 0.47-0.41，0.08-0.05。MS(ES+)m/z381.2 (M+1)。 實例9.32 6-[4-(2-二氟曱基呋喃_3_羰基）六氫吡畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 依照實例9之步驟，只在若必要時變更使用入三氟甲基呋 喃-3-羧酸取代2,5·二氯基苯甲酸與6·六氫吡唯_丨_基嗒畊_3_ 羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化 合物（71。/。產率iH NMR(3〇〇 MHz，CDCl3)s 8 〇4, 7 96, 7.56, 7.00, 6.54, 3.9-3.7, 3.6-3.5, 1.49, 0.79-0.66, 0.47-0.41, 149579.doc -142- 201038270 0.09-0.04。13C NMR(300 MHz, C〇Cl3)S 161.78，160.01， 145.60，145.05，138.14，137.57，127.15，121.74，120.54, 110.88, 46.33, 44.59, 41.43, 43.39, 39.67, 34.52, 8.64, 4.23。MS(ES+)m/z438.2(M+l)。 實例10 6-[4-(5-二氟曱基-3Η-[1,2,3]二唾-4-幾基）六氫吼口井_i_基] 嗒11 井-3-羧酸（3-甲丁基）醯胺之合成作用 將6-[4-(3-苄基-5-三氟甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-羰基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-甲丁基）醯胺（0.4公克，〇.75毫莫 耳）溶解在具有3滴醋酸之10毫升MeOH中，並加入〇.2公克 之10%Pd/C。將反應混合物維持在正常的壓力及室温下 隔夜。在過濾之後，將反應混合物在減壓下蒸發，並將殘 餘物自3毫升EtOH再結晶’得到成為白色粉末之12〇毫克 (36%產率）6-[4-(5-三氟甲基-3H-[1，2,3]三唾-4-幾基）六氫D比 畊-1-基]嗒'•井-3-羧酸（3-曱丁基）醯胺。〗HNMR(500 MHz,丙 酮 Οδ 8.18, 7.91, 7.32, 3.92-3-72, 3.45, 1.67, 1.52, 0.92。 實例11 6-[4-(2-三I曱基节基）六氫。比^•井基]塔叫:_3_緩酸（3_曱丁 基）醯胺之合成作用 將6-六氫吡畊-丨_基嗒畊_3_羧酸（3-甲丁基）醯胺（〇 255毫 莫耳）、2-三氟甲基苄基氯（〇 255毫莫耳）與1,8_二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯（0.77毫莫耳）之混合物在60°C下攪拌及 加熱隔夜。接著將反應混合物以Et〇Ac(1〇〇毫升）稀釋，並 以水性飽和NaHCO3(2x20毫升）及食鹽水（2x20毫升）清洗。 149579.doc -143· 201038270 將有機萃取物經無水Na2S〇4乾燥，濃縮及以閃蒸色層分離 法純化，得到成為白色固體之標題化合物（80毫克，72%產 率）。WNMRGOO MHz, CDC13)5 8.00, 7.86, 7.65, 7.55, 7.37, 6.95, 3.74-3.79, 3.73, 3.46-3.52, 2.62, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。MS(ES + )m/z436(M+l)。 實例11.1 6-[4-(2-二氟曱基苄基）六氫。比畊_1_基]嗒畊_3_羧酸（2_環丙 基乙基）醢胺 依照實例11之步驟’只在若必要時變更使用6_六氫吡 井1基命井-3-叛酸（2 -環丙基乙基）醯胺取代6_六氫π比〇井_1_ 基嗒畊-3-羧酸（3-甲丁基）醯胺與2_三氟甲基苄基氯反應，獲 得成為白色固體之標題化合物（32%產率）。熔點 106-108°C。NMR(500 MHz，CDC13)5 7.97-8.04，7.83, 7.65, 7.55, 7.37, 6.96, 3.77, 3.73, 3.56, 2.63, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13。MS(ES+)m/z434(M+l)。 實例11.2 6-[4-(5-氟基-2-三氟f基苄基）六氫吼畊基]嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 依照實例11之步驟’只在若必要時變更使用5_氟基_2_三 氟甲基卞基氯取代2 -三說尹基爷基氣與6 -六氫η比哨基塔 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（40% 產率）。NMR(300 MHz，CDC13)3 7.95-8.01, 7.57-7.68, 7.04, 6.95, 3.79, 3.71, 3.56, 2.64, 1.51, 0·68-0·82, 0.43-0.51，0.06-0.13。MS(ES + )m/z452(M+l)。 149579.doc -144· 201038270 實例11.3 6-[4-(4-氟基-2-三氟f基苄基）六氫吼畊基]嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 依照實例11之步驟，只在若必要時變更使用4•氟基_2_三 說甲基节基氣取代2-三氟甲基节基氯與^六氫㈣小基塔 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（38。/。產率）。〗H NMR(3〇〇 MHz，cDci3)s
7-96-8.04,7.81,7.36,7.20-7.29,6.96,3.76,3.68,3.56,2.61, 1.51，0.68-0.84，0.43-0.51，0.06_0.13。MS(ES+)m/z452 (M+l) 〇 實例11.4 6-[4-(5-氯基-2-二氟甲基苄基)六氫吡畊小基]嗒-羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺 友依照實例11之步驟，只在若必要時變更使用5-氯基-2-三 氟甲基节基氣取代2_三氟f基？基氯與6六氫㈣小基塔 環丙基乙基雍胺反應’獲得成為白色固體之 私題化 α 物（48 /〇產率）。iH NMR(3〇〇 7.96-8.05，7.87 7 η ^ 5 ·58, 7.34, 6.97, 3.80, 3.70, 3.56, 2.64, 1.51, 〇-70-〇.g35 〇.43_〇 51j 〇.〇7_〇 13 0 MS(ES + )m/z 468(M+1)。 實例11.5 [(2氯基4氟节基）六氫井_1-基]塔3井_3-叛酸（2-環丙 基乙基）醯胺 依照實例11之步驟， 只在若必要時變更使用2-氯基-4-氟 149579.doc •145- 201038270 苄基氯取代2-三氟甲基苄基氯與6_六氫吼畊_丨_基嗒畊_3·羧 酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合 物（26%產率）。NMR(300 MHz，CDC13)3 7.92-8 03 7.38-7.50, 7.06-7.14, 6.88-7.03, 3.68-3.78, 3.62, 3·46_3 58 2.55-2.69， 1.42-1.54, 0.68-0.80， 0.40-0.49, 0.02-0 13 。 MS(ES+)m/z418(M+l)。 實例11.6 6-[4-(2,5-二氯苄基）六氫吼畊—卜基]嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 乙基）醯胺 依照實例11之步驟，只在若必要時變更使用2,5-二氯基苄 基氣取代2-二氟甲基苄基氣與6_六氫π比畊基嗒•羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之標題化合物 (43%產率）。4 NMR(300 MHz，CDC13)S 7.96-8.04, 7.53 7.16-7.33, 6.96, 3.75-3.84, 3.64, 3.56, 2.62-2.70, 1.53, 1.51 0.70-0.83, 0.43-0.51，0.06-0.13。MS(ES+)m/z434(M)。 實例11.7 6- [4-(5-氟基-2-二氟甲基苄基）六氫π比畊―丨―基]嗒_ 綾酸 (3-甲丁基）醯胺 依照實例u之步驟，只在若必要時變更使用5氣基—2_三 氟甲基节基氯取代H曱基$基氯與6六氫_小基塔 呼·3·叛酸（3-甲丁基）醯胺反應’獲得成為白色固體之標題 化合物（34%產率）。》H NMR(3〇〇 MHz，CDci3)§ 8〇2, 7- 82-7.92, 7.57-7.68, 7.00-7.09, 6.96, 3.79, 3.71, 3.50, 2.64, 1-64-1.78, 1.51, 0.94 〇 MS(ES + )m/z454(M+1) 〇 149579.doc -146- 201038270 實例11.8 6-[4-(2,4-二氯节基）六氫^井小基井_3_竣酸（2_環丙基 乙基）醯胺 依照實例π之步驟，只在若必要時變更使用2,4-二氯基苄 基氯取代2-二氟甲基苄基氯與6_六氫ij比畊基嗒畊羧酸 (2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為淺黃色固體之標題化合 物（75%產率）。iH NMR(300 MHZ，CDCl3)S 7.95_8 〇2, 7 44, 〇 7·38^ 7·23, 6.93, 3.70-3.77, 3.60-3.63, 3.54, 2.60-2.65, 1.50, 0.74, 0.45, 0.08。MS(ES+)m/z434(M+l)。 實例11.9 6 [4 (5氣基-2-二乳曱基：y基）六氫基]塔敌酸 (3-環丙基丙基）醯胺 依照貫例11之步驟，只在若必要時變更使用5_氟基·2_三 氟曱基苄基氯取代2-三氟甲基苄基氣與6_六氫吼畊_丨_基嗒 畊-3-羧酸（3-環丙基丙基）醯胺反應，獲得成為淺黃色固體 ❹ 之標題化合物（34%產率）。NMR(300 MHz, CDC13)3 7.98, 7.88, 7.55-7.65, 7.2, 6.93, 3.68-3.85, 3.50, 2.60, 1.70, 1.25, 0.65, 0.40, 0.09。MS(ES+)m/z466(M+l)。 實例11.10 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苯醯基）六氫D比啡基]嗒畊_3_羧 酸戊-4-烯醯胺之合成作用 依照實例11之步驟’只在若必要時變更使用5_氟基_2_(三 氟曱基）苄基氯取代2-三氟甲基苄基氯與6-六氫吼畊-1-基 塔11 井-3-羧酸戊-4-埽醯胺反應，獲得成為白色粉末之標題化 149579.doc -147- 201038270 合物（17.3%產率）。hNMRpOOMHz^DClDS 7.99, 7.92, 7.77, 7.27, 7.11, 7.00, 5.91-5.78, 5.09-4.95, 4.08-3.65, 3.47-3.27, 2.18-2.11，1.75-1.65。13C NMR(300 MHz，CDC13)5 166.1，165.7, 162.9，162.7，160.2，145.5，138.0，129.3，129.6，116.7，114.9, 114.8， 114.6， 112,4, 46.3，44.4，41.2，38.7，31.1，28.9。 MS(ES+)m/z466.3(M+l)。 實例12 6-[4-(2-胺基苯醯基）六氫°比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3 -甲丁基） 醯胺之合成作用 將6-[4-(2-硝基苯醯基）六氳吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-曱 丁基）醯胺（100毫克，0.235毫莫耳）以作為觸媒之10毫克之 10°/〇Pd/C在室溫及1大氣壓下經24小時氫化。將混合物經由 C鹽塊過濾。將過濾物濃縮及以閃慕*色層分離法（醋酸乙醋） 純化’得到白色固體（83%產率NMR(500 MHz, CDC13)S 8.05, 7.86, 7.19-7.23, 7.10-7.13, 6.99, 4.40, 3.74-3.88, 3.50, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z397 (M+1)。 實例13 {6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比哨：-1_基]1：|答15井_3_基}胺基 曱酸3,3-二甲基丁酯之合成作用 將氣基甲酸三氯基曱自旨（112.7毫克，0.57毫莫耳）加入在 1〇毫升二°惡炫1中的[4-(6-胺基塔51井-3-基）六氫。比呼_1_基](2_ 三氟甲基苯基）甲酮（200毫克，〇_57毫莫耳）之溶液中及在室 溫下攪拌。在3〇分鐘之後，加入3,3-二甲基丁_丨_醇（175 5 毫克’ 1.71毫莫耳）及三乙胺（57.6毫克，〇.57毫莫耳），並將 H9579.doc •148· 201038270 溫度上升至80。(：。將混合物在n2下攪拌3小時及接著濃縮。 將殘餘物溶解在二氯甲烧（100毫升）中，並以IN HCl(2x20 毫升）、飽和NaHC〇3(2x20毫升）及最後以食鹽水（2x20毫升） 清洗。將合併的有機萃取物經無水Na2s〇4乾燥，濃縮及接 著以己炫：醋酸乙酯（1:2)洗提之管柱色層分離法純化。獲得 成為白色固體之產物（3〇毫克，11〇/0產率）。iH nmr(300 MHz， DMSO-d6)8 10.38, 7.89, 7.83, 7.77, 7.67, 7.54, 7.47, 4.14, 3.10-3.90, 1.55, 0.95。 實例13.1 {6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫0比，井小基]塔__3_基）胺基 曱酸2-環丙基乙酯 依照實例13之步驟，只在若必要時變更使用2_環丙基乙 醇取代3,3-二甲基丁_；!_醇與[4_(6_胺基嗒啡_3_基）六氫〇比 井-1-基](2-二鼠曱基苯基）曱酮反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（8.3%產率）。1HNMR(5 00 MHz，CDCl3)δ8·ll， 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.25, 3.95-4.02, 3.88-3 94 3.61-3.65， 3.52-3,56， 3.32， 1.58, 0.71-0.80, 0.44-0.50, 0.05-0.013 〇 MS(ES+)m/z464(M+l) 〇 實例14 6-[4-(4,4,4-三氟基-2-甲基丁醯基）六氫吡畔基]嗒_ _3_ 羧酸（3-甲丁基）醯胺之合成作用 將在DMF(2毫升）中的6-六氫吡畊-1-基嗒畊_3_叛酸（3_甲 丁基）醯胺之TFA鹽（1〇〇毫克，0.25毫莫耳）、4,4,4-三氟基_2_ 曱基丁酸（47.8宅克，〇·31毫莫耳）、1,8-二氮雜雙環[5 4 〇] 149579.doc -149- 201038270 十一碳-7-烯（77.8毫克’ 0.51毫莫耳）與ι_羥基苯并三唑水合 物（41.4毫克，0.31毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌15分鐘。 將1-(3-一甲基胺基丙基）_3 -乙基碳化二酿亞胺（47·6毫克， 0.3 1毫莫耳）加入該溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔 伙，並接著以醋酸乙酯（5 〇毫升）稀釋，並以水性飽和 NaHC〇3(2x20毫升）及最後以食鹽水（2x20毫升）清洗。將有 機萃取物經無水NaaSO4乾燥，濃縮及接著以己烷：醋酸乙酯 (1:2)洗提之管柱色層分離法純化。獲得成為白色片狀固體 之產物（80毫克，75%產率）。iH NMR(300 MHz, CDC13)3 8.07， 7.85， 7.01， 3.60-4.00, 3.50, 3.15， 2.80， 2.21， 1.7〇, 1.50, 1.25, 0.85 ° MS(ES+)m/z4 16(M+1) 〇 實例14.1 6-[4-(4,4,4-二氟基-3-甲基丁酿基）六氫。比p井-丨-基]。答_ 羧酸（3-甲丁基）醯胺 依照實例14之步驟，只在若必要時變更使用4,4,4_三氟基 -3-甲基丁酸取代4,4,4-三氟基-2-曱基丁酸與6_六氫吡畊 基塔井-3-叛酸（3-曱丁基）醯胺反應，獲得成為白色片狀固 體之標題化合物（63%產率）。1h NMR(300 MHz, CDC13)5 8.07, 7.85, 3.69-3.98, 3.67, 3.50, 3.00, 2.71, 2.35, 1.70, 1.50, 1.20, 0.95 ° MS(ES + )m/z41 5(M+1) ° 實例14.2 6-[4-(4,4,4-二氟基丁醯基）六氫α比畊_i_基]。荅畊_3_叛酸（3_ 曱丁基）醯胺 依照實例14之步驟，只在若必要時變更使用4,4,4_三氟基 149579.doc •150· 201038270 丁醯酸取代4,4,4·三氟基-2-甲基丁酸與6_六氫吡畊_丨_基嗒 畊-3-羧酸（3-甲丁基）醯胺反應，獲得成為白色片狀固體之 標題化合物（49。/。產率）。丨H NMR(300 MHz, CDC13)5 8.07, 7.85， 7.00， 3.91， 3,82， 3.72， 3.67， 3.50, 2.50-2.67, 1.70, 1.50, 0.95。MS(ES+)m/z402(M+l)。 實例14.3 6 [4-(6-虱基》比咬_2_幾基）六氫。比^井_ι_基]塔。井_3_缓酸（3_曱 丁基）醯胺 依照實例14之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基吡啶 -2-羧酸取代4,4,4-三氟基_2_甲基丁酸與6_六氫吡畊_丨_基嗒 畊-3-羧酸（3-甲丁基）醯胺反應，獲得成為白色片狀固體之 標題化合物（12%產率）。NMR(300 MHz，CDC13)S 8.05, 7.87, 7.82, 7.70, 3.80-4.00, 3.50, l.7〇, 1.53, Ο.95 〇 MS(ES+)m/z417(M+l)。 實例14.4 6-[4-(2-曱基環己烷羰基）六氫吡畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（2·環 丙基乙基）醮胺 依知、貝例14之步驟，只在若必要時變更使用2 _甲基環己 烷羧酸取代4,4,4-三氟基-2-甲基丁酸與6_六氫吡畊基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（60%產率）。iH NMR(300 MHz, CDC13)6 8.08, 8.00, 7.00, 3.50-4.00, 2.70, 2.05, 1.20-1.90, 〇.9〇, 0.75, 0.45, 0.10。MS(ES+)m/z400(M+l)。 實例14.5 149579.doc -151 - 201038270 6-[4-(3-曱基環己烷羰基）六氫吡畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基乙基）醯胺 依照實例14之步驟，只在若必要時變更使用3_甲基環己 烷羧酸取代4,4,4-三氟基_2_甲基丁酸與6_六氫吡p井_丨_基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（27%產率iH NMR(3〇〇 MHz，CDC13)3 8.06, 7.99, 6.99, 3.89, 3.79, 3.65-3.72, 3.56, 2.55, 1.20-1.86, 0.99, 0.92, 0.75, 0.47, 〇·ΐ〇。MS(ES+)m/z400(M+l)。 實例14.6 6-[4-(4-曱基環己烷羰基）六氫吡畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基乙基）醯胺 依照實例14之步驟，只在若必要時變更使用4_甲基環己 烷羧酸取代4,4,4-三氟基_2_甲基丁酸與6_六氫吡畊_丨_基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為白色固體之 標題化合物（43%產率）。iH NMR(3〇〇 MHz, CDCl3)§ 8 〇7, 7 〇9, 7.05, 3.89, 3.79, 3.64-3.70, 3.56, 2.40-2.60, 1.65-1.88, i.50-1.62, 〇·99, 0·91, 0.75, 0.48, 0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。 實例14.7 2-{4-[6-(2-環丙基乙基胺曱醯基）嗒畊_3_基]六氫吡畊基] 羰基}苯曱酸甲酯 依照實例14之步驟，只在若必要時變更使用酞酸單甲酯 取代4,4,4-二氟基_2_甲基丁酸與6_六氫吡畊」·基嗒畊-羧 酸（2-環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為淺黃色固體之標題化 合物（97%產率）。iH NMR(3〇〇 MHz，CDCl3)s 8 〇2 8 〇6 149579.doc -152- 201038270 7.96， 7.88， 7.60， 7.48， 7.30， 6.98， 3.72-4,02, 3.54， 3.33, 1.49, 0.74, 0.45, 0.08。MS(ES+)m/z438(M+l)。 實例14.8 6-[4-(3,3,3-三氟基_2_羥基_2_曱基丙醯基）六氫吼畊基] 嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺 依照實例14之步驟，只在若必要時變更使用3,3,3-三氟基 -2-羥基-2-曱基丙酸取代4,4,4_三氟基_2_甲基丁酸與6_六氫 ^ °比畊_1_基嗒畊羧酸（2_環丙基乙基）醯胺反應，獲得成為 白色固體之標題化合物（55%產率）。熔點l81183〇c。1h NMR(300 MHz, CDC13)6 8.07, 7.98, 7.01, 4.86, 3.92-3.81, 3.55, 1.74, , 1.51, 0.81-0.68, 0.46, 0.09 ° 13C NMR(75 MHz, CDC13)6 167.2, 163.1, 160.0, 145.4, 127.1, 126.3, 122.5, 112.5, 76.8-75.6(q, J=117Hz, C-19F), 44.6, 39.7, 35.3, 20.5, 8.5, 4.8 〇 MS(ES+)m/z416(M+l)。 實例15 q 6-[4_(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊-1-基]嗒》井-3-羧酸（2-環 丙基-2-經乙基）醯胺之合成作用 將1，8-二氮雜雙環[5_4.〇]十一碳_7_烯（0.109公克）、六氫 吼畊-1-基-(2-三氟甲基苯基）曱酮（86.7毫克，〇 33毫莫耳） 及Bu4NI(4毫克’ 〇.〇1毫莫耳）加入在1〇毫升DMF中的6-氯基 嗒畊-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺（58毫克，0.24毫莫耳） 之溶液中。將混合物在80。(：下加熱隔夜。加入水及將混合 物以醋酸乙酯（2x15毫升）萃取。將有機萃取物以稀釋的 HC1 ’接著以碳酸氫鹽溶液及食鹽水清洗，接著經Na2s〇4 149579.doc -153- 201038270 乾燥及濃縮。將殘餘物溶解在少量二氯甲烷中及以醋酸乙 酯洗提之管柱色層分離法純化，產生成為白色固體之產物 (35.5毫克，32%產率）。iH NMR(3〇〇 MHz, cdc130 8 24, 8.02, 7.73， 7.58， 7.34, 6·98, 4.04, 3.85, 3.52, 3.33, 3.10, 2.60-2.41，0.95, 0·52, 0.32。MS(ES+)m/z464.3(M+l)。 實例15.1 4-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊小基]嗒 畊-3-羰基}胺基）丙酸甲醋 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用2_[(6_氯基嗒 畊-3-羰基）胺基]_4_甲基戊酸曱酯取代6_氯基嗒啩_3_羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡__〗_基（2_三氟甲基苯 基）甲酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物產 率）。hNMRGOO MHz，CDCl3)S 8.16, 8.04, 7 85, 7 66_7 53, 7 28, 7.00, 4.82-4.77, 4.14-3.68, 3.58-3.51，1·83-1·60, 1.03-0.95。 實例15.2 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊_丨_基]嗒畊羧酸環丙 基甲醯胺 依知、貫例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基嗒 井3羧酸環丙基甲醯胺取代6-氣基塔畊-3-羧酸（2_環丙基 _2_羥乙基）醯胺與六氫吡畊-1-基（2-三氟曱基苯基）曱酮反 應，獲得成為白色固體之標題化合物（31%產率）。1]H NMR (500 MHz, CDC13)6 8.16-7.88, 7.75, 7.68-7.46, 7.18, 7.00, 4.17-3.64, 3.21-3.12, 1.07-1.00, 0.61-0.44, 0.26-0.20 。 實例15.3 149579.doc -154- 201038270 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫D比畊_丨_基]嗒畊_3•鲮酸(心 甲氧基苯基）乙基]醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基成 畊-3-羧酸[2-(4-曱氧基苯基）乙基]醯胺取代6_氯基嗒 羧酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡啩_丨_基（2_三氟甲 基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物（12%產 率）。WNMRGOO MHz，CDC13)S 8.04, 7.93, 7,74, 7.63, 7.56 7.36，7.12，6.92，6.81，4.08-3.46, 3.33，2.87。 實例15.4 6-[4-(2-二氟曱基本酿基）六氫D比p井_ι_基]塔幾酸（3_苯 基丙基）醯胺 依照實例15之步驟’只在若必要時變更使用6_氣基塔 畊-3·•羧酸（3-苯基丙基）醯胺取代6_氣基嗒畊_3_羧酸（2_環丙 基-2-羥乙基）醯胺與六氫^比畊_丨_基（2_三氟甲基苯基）曱酮 反應’獲得成為白色固體之標題化合物（15%產率）eiH nmr (500 MHz，CDC13)S 8.05，7.93，7.74，7.63，7.56，7.39, 7.29-7.13, 6.92, 4.12-3.29, 2.68, 2.02-1.83 。 實例15.5 6-[4-(2-三氟曱基笨醯基）六氫。比畊-1_基]塔畊_3_羧酸[2_(4_ 氯基苯氧基）乙基]醯胺 依照實例1 5之步驟’只在若必要時變更使用6_氣基嗒 畊-3-羧酸[2-(4-氯基苯氧基）乙基]醯胺取代6-氯基嗒畊_3_ 羧酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡畊_ι·基（2-三氟曱 基苯基）甲酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物（13%產 149579.doc •155- 201038270 率）。4 NMR(400 MHz, CDC13)3 8.27, 8.05, 7.74, 7.64, 7.57, 7.37, 7.25-7.20, 7.00, 6.85-6.82, 4.02-3.32 。 實例15.6 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫η比呼-i_基]π荅畊_3_叛酸[2-(4-氟基苯氧基）乙基]醯胺 依照實例1 5之步驟，只在若必要時變更使用6-氯基嗒 p井-3-羧酸[2-(4-氟基苯氧基）乙基]醯胺取代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫π比畊_ 1 _基（2-三氟甲 基苯基）甲酮反應’獲得成為白色固體之標題化合物（49%產 率）。iNMRQOO MHz, CDC13)5 8.28, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.35， 7.03-6.92， 6.87-6.81， 4.02-3.30 。 實例15.7 6-[4_(2-三氟曱基苯酿基）六氫η比畊-i_基]„荅p井_3_缓酸 [2-(2,4-二氟苯基）乙基]醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6·氯基嗒 11井-3-羧酸[2-(2,4-二氟苯基）乙基]醯胺取代6_氯基嗒啩_3_ 叛酸（2-環丙基-2-經乙基）醢胺與六氫D比畊_ 1 _基（2_三氟甲 基苯基）曱酮反應’獲得成為白色固體之標題化合物（33〇/〇產 率）。熔點 179-181°C。4 NMR(400 MHz, CDC13)S 8.04, 7.91, 7.75, 7.61, 7.37, 7.30-6.89, 4.09-3.66, 3.38-3.32, 2.88 ° MS(ES+)m/z520(M+l)。 實例15.8 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（3,3_ 二曱丁基）醯胺 149579.doc -156- 201038270 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基嗒 畊-3-羧酸（3,3-二曱丁基）醯胺取代6_氣基嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡畊_ι_基（2-三氟甲基苯基）甲 酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物（丨7。/0產率）。ιΗ NMR(400 MHz, CDC13)8 8.05, 7.83-7.72, 7.64, 7.57, 7.38, 6.98, 4.09-3.66, 3.50-3.45, 3.37-3.34, 1.57-1.52, 0.96 〇 MS(ES+)m/z464.6(M+l)。 實例15.9 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫^比畊_i_基]嗒畊_3_羧酸（2_苯 基環丙基曱基）醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基嗒 4-3-羧酸（2-苯基環丙基甲基）醯胺取代6_氯基嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吼畊基（2_三氟甲基苯 基）曱酮反應’獲得成為白色固體之標題化合物（25〇/〇產 率）。NMR(400 MHz，CDC13)S 8.09-8.03, 7.76, 7.64, 7.57, 7.36, 7.28-7.21, 7.17-7.12, 7.07-6.96, 4.09-3.32, 1.92-1.86, 1.47-1.38, 1,01-0.96。MS(ES+)m/z510.4(M+l)。 實例15.10 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫D比畊基]嗒畊_3_羧酸（3_環 丙基丙基）醯胺 依照實例1 5之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基塔 呼-3-鲮酸（3-環丙基丙基）醯胺取代6_氯基嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫„比畊-卜基^·三氟曱基苯基）甲 嗣反應’獲得成為白色固體之標題化合物（28%產率）。ιΗ 149579.doc •157· 201038270 NMR(400 MHz, CDC13)5 8.04, 7.89, 7.73, 7.65, 7.58, 7.38, 6.99, 4.08-3.67, 3.54-3.46, 3.39-3.31, 1.77-1.66, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04。MS(ES + )m/z 462.2(M+1)。 實例15.11 6-[4-(2-環丙基乙基胺甲醯基）嗒畊_3_基]六氫α比畊_卜羧酸 特丁酯 依照貫例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基嗒 畊-3-叛酸（2-環丙基乙基）醯胺取代6_氣基塔畊_3_羧酸（2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡畊_丨_羧酸特丁酯反應，獲得 成為白色固體之標題化合物（47°/。產率）。NMR(400 MHz, CDC13)6 8.04-7.95, 6.97, 3.62-3.54, 1.59-1.44, 1.34-1.23, 0.72-1.62, 0,45_0.36, 0.06-0.04。MS(ES + )m/z376.3(M+l)。 實例15.12 6-[4-(四氫呋喃_2-羰基）六氫吡畊-1-基]嗒畊_3_羧酸（2-環丙 基乙基）醯胺 依照實例1 5之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺取代6-氣基嗒畊-3-羧酸（2-環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡畊-1-基_(四氫呋喃_2_基）甲酮 反應，獲得成為白色固體之標題化合物（47%產率）。 NMR(400 MHz, CDC13)5 8.12-7.88, 6.97, 4.64-4.60, 3.93-3.42, 2.56-2.35, 2.UM.93, 1.52-1.38, 0.84-0.62, 0.50-0.38, 0.17-0,05。 MS(ES+)m/z374.3(M+l)。 實例15.13 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒呼_3-羧酸[2_(3_ 149579.doc -158- 201038270 氟苯基）乙基]醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基嗒畊_3_ 羧酸[2-(3-氟苯基）乙基]醯胺取代6_氣基嗒_ _3_羧酸（2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫。比畊—1 _基（2-三氟甲基苯基）甲 酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物（71 %產率）。 NMR(400 MHz, CDC13)5 8.05, 7.93, 7.74, 7.64-7.56, 7.37-7.35, 7.26-7.24, 7·01_6.90, 4,10-4.03, 3.89-3.70, 3.36-3.33, 2.92。 實例15.14 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫π比畊_丨_基]塔畊_3_羧酸[2_(4_ 氟苯基）乙基]醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基嗒 畊-3-羧酸[2-(4-氟笨基）乙基]醯胺取代6-氯基嗒啩_3_羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氳D比畊基（2_三氟曱基苯 基）曱酮反應’獲得成為白色粉末之標題化合物（59 8%產 率）。NMR(400 MHz, CDC13)5 8.05, 7.92, 7.72-7.76, 7.66-7.54, 7.38-7.34，7.20-7.14，7.〇_6.94, 4.10-4.02，3.92-3.84，3.80-3.68, 3.37-3.36, 2.90。 實例15.15 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫„比畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸[2_(2_ 氟苯基）乙基]酿胺 依照實例15之步驟’只在若必要時變更使用6_氯基嗒 11井-3-缓酸[2-(2-氟笨基）乙基]醯胺取代6_氯基嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡畊_；μ基（2_三氟甲基苯 基）曱酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（7〇 7%產 149579.doc -159- 201038270 率）。^NMRMOO MHz, CDC130 8.04, 7·95, 7.75-7.72, 7.63, 7·55， 7.36, 7.22-7.15, 7.05-6.97, 4.07-4.02, 3.89-3.83, 3.79-3.67, 3.35-3.32, 2.96 。 實例15.16 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫η比啡_丨_基]嗒畊_3羧酸[2_(4_ 氯苯基）乙基]醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基嗒 "井-3-羧酸[2-(4-氯苯基）乙基]醯胺取代6_氣基嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基-2-經乙基）酸胺與六氫η比Ρ井_丨_基（2_三氟甲基苯 基）曱酿1反應，獲得成為淺黃色粉末之標題化合物（46· 5。產 率）。hNMRGOO MHz，CDC13)5 8.10, 7.95, 7.75, 7_65, 7.58, 7.35, 7.25, 7.15, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90 。 實例15.17 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫〇比11井-1_基]塔畊_3_緩酸[2_(3_ 氯笨基）乙基]醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基嗒 畊-3-羧酸[2-(3-氯苯基）乙基]醯胺取代6-氣基嗒哺-3-羧酸 (2-環丙基-2-經乙基）醯胺與六氫η比p井-1-基（2-三氟甲基苯 基）曱酮反應’獲得成為淺黃色粉末之標題化合物（59·6°/〇產 率）。屯 NMR(500 MHz，CDC13)S 8.05, 7.94, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.26, 7.24-7.19, 7.12, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90 〇 實例15.18 6-[4-(2-三氟曱基苯酿基）六氫。比井-1-基]。荅η井-3-叛酸（2-苯 基丙基）醯胺 149579.doc -160- 201038270 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6-氯基嗒 畊-3-羧酸（2-苯基丙基;)醯胺取代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙 基-2-羥乙基）醯胺與六氮0比畊-卜基（2-三氟曱基苯基）曱酮 反應’獲得成為白色粉末之標題化合物（63.2%產率）^咕 NMR(500 MHz, CDC13)5 7.97, 7.80, 7.68, 7.57, 7.50, 7.30, 7.24, 7.20-7.12, 6.92, 3.98, 3.80, 3.74-3.60, 3.53, 3.28, 3.00, 1.28 〇 實例15.19 6-[4-(2-二敗曱基苯酸基）六氫吼_ _i_基]塔_ _3_缓酸（2_聯 苯-4-基乙基）酿胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基嗒 p井-3 -缓酸（2-聯苯_4_基乙基）醯胺取代6·氯基塔。井_3_缓酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫^比畊-^基^—三氟甲基苯 基）甲酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（63,2%產 率）。lH NMR(5〇〇 MHz，CDC13)3 8.07, 7.98, 7.76, 7.64, 7.60-7.52, 7.44, 7.38-7.30, 7.00, 4.06, 3.88, 3.82-3.68, 3.36, 2.98 ° 實例15.20 6-[4-(2-一氟曱基苯醯基）六氫吼__卜基]塔p井_3_叛酸（3一曱 丁基）醯胺 依照貫例1 5之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基塔 畊-3-羧酸（3-曱丁基）醯胺取代6_氯基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺與六氫。比畊_丨_基（2_三氟曱基苯基）曱酮反 應，獲彳于成為白色粉末之標題化合物（63·2%產率）。 NMR(500 MHz, CDC13)6 8.05, 7.98, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.00, 4.06, 3.89, 3.82-3.64, 3.49, 3.36, 1.70, 1.50, Ο.95 〇 149579.doc 201038270 實例15.21 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（‘羥 丁基）醯胺
依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基塔 畊-3-羧酸（4-羥丁基）醯胺取代6_氯基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺與六氫吡畊-丨-基^ —三氟甲基苯基）甲酮反 應’獲得成為白色粉末之標題化合物（3〇%產率）。！h NMR (500 MHz, CDC13)6 8.05, 7.98, 7.75, 7.63, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.82-3.67, 3.52, 3.36, 1.70 ° 實例15.22 (R) -6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比，井小基]嗒__3_羧酸 (2_經基-2-苯基乙基）酿胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用（R)_6_氯基嗒 p井-3-叛酸（2-羥基_2-苯基乙基）醯胺取代6-氣基嗒啼-3-羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫D比畊-丨—基^-三氟甲基苯 基）曱酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（64.5%產 率）。NMR(500 MHz, CDC13)S 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36。 實例15.23 (S) _6-[4-(2-三氟甲基笨醯基）六氫吼畊-1-基]嗒p井-3-羧酸 (2-羥基-2-苯基乙基）醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用（S)-6-氣基嗒 _ -3-叛酸（2-經基-2-苯基乙基）醯胺取代6-氯基塔p井-3-緩酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫。比畊-卜基^-三氟曱基苯 149579.doc -162- 201038270 基）甲酮反應’獲得成為白色粉龙 ‘題化合物（64 5%吝 率）。hNMRGOO MHz，CDC13)S 8 μ · ·28, 8.05, 7.76, 7.64, 7 58 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.〇8 , .， ，3.92-3.68, 3·61，3.36。 MS(ES+)m/z500(M+l) 〇 實例15.24 4-({6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫 U 井-l-基]嗒畊-3-羰基} 胺基）丁酸乙酯 Ο
依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用2_[(6_氯基塔 口井-3-幾幻胺基]丁酸乙醋取代6_氯基塔併_3_㈣仏環丙 基-2-經乙基）醯胺與六氫❸井+基（2_三氟甲基笨基）甲嗣 反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（37 8%產率）。4 NMR(500 MHz, CDC13)5 8.05, 7.96, 7.75, 7.65, 7.57, 7 37 7.00, 4.16-4.04, 3.92-3.70, 3.56, 3.36, 2.40, 1.25 / MS(ES+)m/z494(M+l)。 實例15.25 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫IJ比畊_丨_基]嗒__3_羧酸（3•羥 基-4,4-二甲戍基）酿胺 依照實例15之步驟’只在若必要時變更使用6_氯基嗒 畊-3-緩酸（2-經基-4,4-二甲戊基）酿胺取代6-氯基塔p井_3_緩 酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡畊-1-基（2-三氟甲基 苯基）曱酮反應’獲得成為白色粉末之標題化合物（39%產 率）。'H NMR(500 MHz, CDC13)3 8.18, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36， 6.99， 4.05, 3.92-3.67， 3.45-3.32, 3.26, 1.76， 1.55, 0.88 〇 MS(ES+)m/z494(M+l)。 149579.doc •163- 201038270 實例15.26 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊_1_基]嗒畊_3_羧酸（3_羥 基-3-曱丁基）醯胺 依照貫例15之步驟’只在若必要時變更使用6 _氯基。荅 畊-3-羧酸（3-羥基-3-甲丁基）醯胺取代6_氣基嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫η比畊·丨_基（2_三氟甲基苯 基）曱酮反應’獲得成為白色粉末之標題化合物（46.4%產 率）。】H NMR(500 MHz，CDC13)S 8.3 0, 8.05, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.98, 4.06, 3.88, 3.81-3.69, 3.64, 3.40-3.32, 1.80, 1 64 1.30。MS(ES+)m/z466(M+l)。 實例15.27 6-[4-(2-二乱甲基本酿基）六氣π比p井_ι_基]塔啡_3-緩酸（2_乙 氧基乙基）醯胺 依照實例1 5之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基塔 畊-3-羧酸（2-乙氧基乙基）醯胺取代6_氣基嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫〇比畊-丨_基（2-三氟曱基笨基）曱 酮反應’獲得成為白色粉末之標題化合物（24.8%產率）。ιΗ NMR(500 MHz, CDC13)6 8.18, 8.07, 7.76, 7.65, 7.58, 7.38 7.00, 4.07, 3.90, 3.83-3.65, 3.60, 3.52, 3.36, 1.20。MS(ES+) m/z452(M+l)。 實例15.28 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸戊醯 胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基塔 149579. doc .164- 201038270 畊-3-叛酸戊醯胺取代6-氣基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙 基）醯胺與六氫。比畊-1-基（2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得 成為白色固體之標題化合物（94%產率）。熔點123-125°C。4 NMR(300 MHz, CDC13)5 8.03, 7.85, 7.62, 7.54, 7.35, 6.97, 4.06-3.99, 3.91-3.69, 3.44, 3.33, 1.62-1.55, 1.37-1.33, 0.95-0.81。 13C NMR(75 MHz, CDC13)6 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 132.4, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9-127.8, 112.5, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3，39.4，29·3，29.1，22.4，14.0。MS(ES+)m/z450.2(M+l), 472.2(M+Na) o 實例15.29 6-[4-(2-三氟甲基苯酿基）六氫。比P井_丨_基]塔畊_3_緩酸（2_經 基-3,3-二甲丁基）醯胺 依照實例1 5之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基嗒 畊-3-羧酸（2-羥基_3,3-二甲丁基）醯胺取代6_氯基嗒畊_3_羧 酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吡畊_丨_基（2_三氟甲基 苯基）曱酮反應，獲得成為棕色固體之標題化合物（75%產 率）。熔點 236-240°C。NMR(300 MHz, CDC13)5 7.90, 7.83-7.79, 7.75-7.73, 7.69-7.65, 7.54-7.52, 7.30, 4.29, 3.91-3.73, 3.43-3.32, 3.20-3.11, 2.81，2.77, 〇 μ。MS(ES+) m/z48〇(M+1)。 實例15.30 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-丨·基]嗒畊-3•羧 酸（2-羥基-3，3-二甲丁基）醯胺 依J、實例15之步驟，只在若必要時變更使用卜氯基塔呼冬 叛酸（2-經基-3,3_二曱丁基）酿胺取代卜氯基塔呼_3_缓酸（2_ 149579.doc -165- 201038270 環丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吼畊—卜基（5_氟基_2_三氟甲 基苯基）甲酮反應，獲得成為棕色固體之標題化合物（51%產 率）。熔點：186-189°C。NMR(300 MHz，CDC13)3 8.20, 8.04, 7.75, 7.22, 7.07, 6.98, 4.06-3.98, 3.91-3.71, 3.47-3.23, 2.45, 0.96。13CNMR(75MHZ，CDC13)S 166.3, 164.1，160.0, 130.1, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.4, 79.4, 46.4, 44.5, 44.3，41.9，41.3，34.4，25.7。MS(ES + ) m/z498(M+l)。 實例15.31 6-[4-(2-甲基環丙烷羰基）六氫吡畊-丨_基]嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基乙基）醯胺 依照實例1 5之步驟’只在若必要時變更使用6_氯基嗒 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺取代6_氣基嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫。比畊_1_基_(2_甲基環丙基）甲酮 反應’獲得成為白色固體之標題化合物（88%產率）。13C NMR(75 MHz, CDC13)5 177.1, 163.5, 159.5, 144.9, 131.3, 126.4, 115.1, 49.7, 45.2, 39.5, 37.5, 37.2, 35.3, 34.6, 29.9, 28.5，26.5, 23.4，8.6，4.2。MS(ES+)m/z360(M+3')。 實例15.32 6-[4-(5-氟基-2-三氟甲基苯醯基）六氫σ比畊基]嗒畊_3_羧 酸戊酸胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基嗒 呼-3-叛酸戊酿胺取代6 -氯基塔味-3-緩酸（2-環丙基-2-經乙 基）酿胺與/、氣。比喷-1-基_(5 -氟基-2-三氟曱基苯基）甲鋼反 應，獲得成為白色固體之標題化合物（31%產率）。熔點 149579.doc -166 - 201038270 162-164〇C 0 !H NMR(300 MHz, CDC13)6 8.05, 7.87, 7.24, 7.07, 6.99, 4.08-3.99, 3.90-3.66, 3.45, 3.35, 1.65-1.55, 1.37-1.30。13C NMR(75 MHz, CDC13)6 166.1, 162.9, 160.0, 145.7, 129.7, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0。 實例15.33 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-甲 戊基）醯胺 依照實例1 5之步驟，只在若必要時變更使用6-氯基嗒 畊-3-羧酸（4-甲戊基）醯胺取代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基 -2-羥乙基）醯胺與六氫》比p井-1-基（2-三氟甲基苯基）曱酮反 應，獲得成為白色固體之標題化合物（36%產率）。熔點 43-45〇C ° 1HNMR(300 MHz,CDC13)6 7.71, 7.66-7.52, 7.34, 6.96, 4.06-3.98, 3.87-3.68, 3.63, 3.53, 3.19, 3.25, 3.09, 1.65-1.58, 1.36-1.33，1.26-1.12，0.85。13C NMR(75 MHz, CDC13)S 167.6, 166.9，166.2，159.0，158.9，149.5，149.4，134.4，132.4，129.5, 129.2, 127.2, 126.9, 126.8, 112.6, 112.5, 51.4, 48.8, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3, 37.8, 34.8, 34.0, 29.7, 29.0, 28.7, 27.1，26.7, 22.5, 22.3, 14.0, 13.9。MS(ES+) m/z464.2 (M+l)，486.2(M+Na) 〇 實例15.34 6-[4-(5 -氟基-2-三氟曱基笨醯基）六氫e比畊_i_基]塔_ _3_缓 酸（3·曱丁基）醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基塔 149579.doc •167· 201038270 畊-3-羧酸（3-曱丁基）醯胺取代6_氣基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺與六氫吼畊_丨_基（5_氟基_2_三氟甲基苯基） 甲嗣反應’獲得成為白色粉末之標題化合物（28.3%產率）。 !H NMR(400 MHz, CDC13)5 8.05, 7.86, 7.78-7.75, 7.28-7.22, 7.12-7.08, 7.02, 4.08-4.01, 3.91-3.86, 3.82-3.68, 3.82-3.68, 3.55-3.46, 3.38, 1.73-1.65, 1.56-1.48, 0.94。 實例15.35 6-[4-(4-氟基-2-三氟曱基苯醯基）六氫α比畊-丨_基]嗒畊_3_缓 酸（3-曱丁基）醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基嗒 畊-3-羧酸（3-曱丁基）醯胺取代6-氣基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺與六氫。比畊_丨_基（4_氟基_2_三氟曱基苯基） 曱酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（63 ·8%產率）。 !H NMR(400 MHz, CDC13)8 8.08, 7.85, 7.48-7.46, 7.41-7.32, 7.02, 4.08-4.05, 3.95-3.88, 3.80-3.68, 3.52-3.45, 3.35, 1.73-1.68, 1.51, 0.94。 實例15.36 6-[4-(2-氟基-6-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊_丨_基]嗒畊_3_羧 酸（3-曱丁基）醯胺 依照貫例15之步驟’只在若必要時變更使用6_氯基。答 畊-3-羧酸（3-曱丁基）醯胺取代6-氯基嗒啡_3_羧酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醯胺與六氫吼畊-丨-基^·氟基_2_三氟曱基苯基） 曱酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（16.8%產率）。 JH NMR(400 MHz, CDC13)5 8.06, 7.85, 7.57-7.55, 7.39-7.36, 7.01 149579.doc -168 - 201038270 4.04-3.94, 3.86-3.79, 3.49, 3.44-3.36, 1.73-1.68, 1.52, 0.94。 實例15.37 6-[4-(2,6-二氟基苯醯基）六氫D比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-甲 丁基）醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6-氯基嗒 畊-3-羧酸（3-曱丁基）醯胺取代6-氯基嗒啡-3-羧酸（2-環丙基 -2-經乙基）醯胺與六氫η比p井-1-基-(2,6-二氟苯基）甲酮反 應，獲得成為白色粉末之標題化合物（42.2%產率）。 NMR(400 MHz, CDC13)6 8.07, 7.85, 7.44-7.38, 7.03-6.97, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.52-3.48, 1.73-1.67, 1.51， 0.94 。 實例15.38 6-[4-(2,2,3,3-四甲基環丙烷羰基）六氫吼畊-1-基]嗒畊_3_叛 酸（2-環丙基乙基）酿胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6-氯基塔 畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺取代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環 丙基-2-羥乙基）醢胺與六氫吡畊-i_基（2,2,3,3-四甲基環丙 基）曱酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物（35%產 率）。hNMRMOO MHz，CDC13)S 8.07, 8.01，7.01，3.91-3.89, 3.81-3.65, 3.57, 1.21, 1.19, 0.79-0.72, 0.49-0.46, 0.11-0.10 〇 MS(ES+)m/z400(M+l)。 實例15.39 6-[4-(2-二氟甲基苯醯基）六氫吼p井_ι_基]塔„井_3_竣酸（2_甲 基環丙基甲基）醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基嗒畊_3_ 149579.doc -169- 201038270 羧酸（2-曱基環丙基甲基）醯胺取代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吼畊-1-基-(2-三氟甲基苯基）甲 酮反應，獲得成為白色固體之標題化合物（26%產率）。 NMR(500 MHz, CDC13)8 8.06, 7.96, 7.75, 7.65, 7.58, 7.38, 7.01, 4.04-4.10, 3.86-3.93, 3.69-3.83, 3.25-3.42, 1.12, l.〇5, 0.71-0.80，0.64-0.72，0.39-0.45，0.25-0.30。MS(ES + )m/z 448(M+1)。 實例15.40 4-[6-(3-曱丁基胺曱醯基）°荅畊-3-基]六氫。比》井_i_羧酸特丁酉旨 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6_氯基嗒 畊-3-羧酸（3-曱丁基）醯胺取代6-氣基嗒畊_3_羧酸（2_環丙基 -2-羥乙基）醢胺與六氫吡畊-1 -羧酸特丁酯反應，獲得成為 白色固體之標題化合物（83%產率）。NMR(500 MHz， CDC13)5 8.03, 7·86, 6.97, 3.75, 3.56-3.63, 3.49, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z378(M+l)。 實例15.41 6-[4-(2-二氣曱基本酿基）六鼠。比1?井-1_基]。答1>井_3_竣酸（2_環 丁基乙基）醯胺 依照κ例15之步驟，只在若必要時變更使用6 _氣芙。又 畊-3-羧酸（2-環丁基乙基）醯胺取代6_氯基嗒，井_3_羧酸•環 丙基-2-經乙基）酿胺與六氫η比啡-1_基（2·三氣曱基苯美）甲 酿1反應’獲待成為白色粉末之標題化合物（47%產率）。1η 丽R(300 MHz，CDC13)5 8.02, 7.74, 7·73, 7.57, 7.35, 6.98, 4.03 3.89-3.66, 3.40-3.31, 2.36, 2.09-2.00, 1.92-1.57 〇 13C NMR(75 149579.doc -170- 201038270 MHz, CDC13)6 167.6, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 125.5, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6。MS(ES+)m/z 462.3(M+1)。 實例15.42 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸己醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6-氯基嗒 畊-3-羧酸己醯胺取代6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙 基）醯胺與六氫》比畊-1-基（2-三氟甲基苯基）甲酮反應，獲得 成為白色粉末之標題化合物（35%產率）。！ΗΝΜΙΙ(300 MHz, CDC13)8 8.02, 7.85, 7.72, 7.56, 7.34, 6.97, 4.00, 3.90-3.64, 3.48-3.28，1.58，1.29，0.85。13C NMR(75 MHz, CDC13)5 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.8, 129.5, 127.6, 127.2, 126.9, 125.4, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0。MS(ES+)m/z(%)464 (M+l)。 實例15.43 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比_ - i_基]。荅p井_3_敌酸（3_環 丁基丙基）醯胺
依照實例1 5之步驟，只在若必要時變更使用6_氣基塔 畊-3-羧酸（3-環丁基丙基）醯胺取代6-氯基嗒畊_3_羧酸（2_環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫〇比畊-1_基_(2_三氟甲基苯基）曱 酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（28%產率）。ιΗ NMR(300 MHz, CDC13)6 8.03, 7.85, 7.73, 7.57, 7.34, 6.99, 4.05, 3.89-3.65, 3.45, 3.33, 2.27, 1.99, 1.76, 1.58-1.39 〇 13C NMR(75 MHz, CDC13)6 167.6, 162.8, 159.9, 145.4, 134 2 149579.doc -171 - 201038270 132_4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.2, 39·4, 35·7, 34.1，28.3，27.2，18.4。MS(ES+)m/z475.9 (M+1)。 實例15.44 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸庚醯胺 依照實例15之步驟’只在若必要時變更使用6-氯基嗒 畊-3-羧酸庚醯胺取代6_氣基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基-2-羥乙 基）感胺與六氫基（2_三氟曱基苯基）甲酮反應’獲得 成為白色粉末之標題化合物（41%產率）。WNMRPOO MHz， CDC13)5 8.05, 7.85, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.03, 3.94-3.64, 3.47-3.28, 1.58, 1.3 2-1.25, 0.84。13C NMR(75 MHz, CDC13)3 167.6，162.9，160.0，145.5，134.3，132.4，129.5，126.9, 126.3, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.5, 41.3, 39.4, 31.7, 29.6, 29-0, 26.9, 22.6, 14.1。MS(ES + ) m/z478.2(M+l)。 實例15.45 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-環 丙基丁基）醯胺 依照實例15之步驟，只在若必要時變更使用6-氯基嗒 畊-3-羧酸（4-環丙基丁基）醯胺取代6-氣基嗒畊-3-羧酸（2-環 丙基-2-羥乙基）醯胺與六氫吼畊-1-基（2-三氟甲基苯基）曱 酮反應，獲得成為白色粉末之標題化合物（21 %產率）。1 η NMR(300 MHz, CDC13)5 8.03, 7.86, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.05, 3.89-3.62, 3.48-3.31, 1.64-1.41, 1.20, 0.60, 0.39-0.30, -0.04。13C NMR(75 MHz，CDC13)S 167.6, 162.9, 160.0, 145,4, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2，126.9, 126.7, 125.4, 121.8, 112.6, 149579.doc -172- 201038270 46.4, 44.6, 44.4, 41.2, 39.5, 34.4, 29.4, 27.0, 10.7, 4.4 〇 MS(ES+)m/z476.1(M+l)。 實例16 4-曱基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫D比畊基]嗒 畊-3-幾基}胺基）戊酸之合成作用 將氫氧化裡單水合物（25毫克，0.595毫莫耳）加入在四氫 呋喃（3毫升）及水（1.5毫升）中的4_甲基_2_({6_[4_(2_三氟甲 基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊_3_羰基）胺基）戊酸曱酯（13〇 毫克，0.256毫莫耳）之溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌 3小時。以蒸發移除THF ’將殘餘物以5%擰檬酸調整至約 pH6 ’並以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇4) 及浪縮，供給4-甲基-2_({6-[4_(2_三氟曱基苯醯基）六氫吡 畊-1-基]嗒_-3-羰基}胺基）戊酸（94毫克，74%)e ihnmr(4〇〇 MHz, CDC13)6 8.17, 8.02, 7.78, 7.66-7.53, 7.38, 6.99, 6.72, 4.88-4.73, 4.25-3.60, 3.44-3.21, 1.79-1.06, 1.33-1.19, 1.03, 0.99 〇 實例17 6 {4 [1-(2-二氟甲基苯基）乙基]六氫。比_ _丨_基）塔畊竣 酸（2-環丙基乙基）醯胺氫氣酸鹽之合成作用 將異丙醇鈦（0.6毫升，2.0毫莫耳）加入在THF(3亳升）中的 6-六氫吡畊基-嗒畊_3_羧酸（2_環丙基乙基）醯胺毫 克丨.02毫莫耳）及2_(三氟甲基）乙醯苯（0.23毫升，1.53毫莫 耳）之浴液中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。加入氰 土蝴氫化鈉（13G毫克’ 1.96毫莫耳）’並持續再授拌13小時。 加入水性氫氧化鈉（2.〇毫升’ UM)。在室溫τ_5分鐘之 149579.doc -173- 201038270 後，將反應混合物以醋酸乙酯（50亳升）稀釋，並接著以水及 食鹽水清洗。將有機層經無水NhSO4乾燥及濃縮。經由閃 蒸色層分離法純化，供給三氟曱基苯基）乙基]六 氫他畊-l-基}-嗒啡_3_羧酸（2_環丙基乙基）醯胺（126毫克）。 將該產物溶解在CH2C12(2毫升）中，並接著加入在醚中的 HC1(7M’ 0.2毫升，u毫莫耳)。將混合物在室溫下維持2 小時。以過濾收集白色沉澱物，並以醚清洗及在真空中乾 燥，產生成為白色固體之標題化合物（1〇4毫克，21%產率）。 熔點 158-163。(：。4 NMR(300 MHz，DMS〇_d6)§ 2 1〇, 8 81， 8.67, 7.90-7.81, 7.64, 7.40, 4.70-2.85, 1.69, 1.38, 0.72-0.58, 0.40-0.32, 0.023-0.02。MS(ES+)m/Z374.3 (M+1-HC1)。 實例18 6-[4-(2-二氟甲基笨醯基）六氫11比畊_1_基]嗒畔_3_羧酸（2_氧 基-2-苯基乙基）醯胺之合成作用 將ι，ι，ι-二乙醯氧基-丨，^二氫_丨，2•苯并碘醯_3(ih)-酮 (0.53么克）以一份加入在揽拌之冰水浴中的二氯曱院（1 〇毫 升）中的6-[4-(2-二氟甲基苯酿基）六氫„比_ _ 1 _基]塔p井-3_魏 酸（2-羥基-2-苯基乙基）醯胺（〇 517公克，丨〇3毫莫耳）之溶液 中。在冰水》合中攪拌1 5分鐘及接著在室溫下攪拌2小時之 後，將反應混合物以二乙醚（2〇毫升）稀釋。將混合物倒入在 飽和水性碳酸氫鈉（29毫升）中的硫代硫酸鈉（1176公克， 7.44毫莫耳）之溶液中。將混合物以醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃 取。將有機層以飽和水性1^此(：〇3(2乂15毫升）及水（2?(15毫 升）清洗。接著將合併的水性清洗液以醋酸乙酯（2χ8〇毫升） 149579.doc • 174- 201038270 萃取。將合併的有機相經NaAO4乾燥及過濾，接著在真空 中移除溶劑。將粗產物以己烷：醋酸乙酯（1:1)、己烷：醋酸乙 酯（1:2)及純醋酸乙酯依序洗提之管柱色層分離法純化。獲 得成為白色粉末之產物（0.261公克，5 1°/。產率）。溶點
196-198。(：。NMR(300 MHz，CDC13)3 8.72, 7.97-8.06, 7.74, 7.47-7.66, 7.36, 6.99, 4.96, 4.02-4.11，3.70-3.92, 3.27-3.42。13C NMR(CDC13)6 193.4, 167.7, 163.4, 160.0, 45.1, 134.6, 134.2, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 127.2, 126.9, 126.8, 112.3,46.4, 44.7, 44.4, 41.3。MS(ES+) m/z498(M+l)。 實例19 酉曰feel -本基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫η比p井_i_基]„荅 p井-3 -数基}胺基）乙酯之合成作用 將醋酸酐（0.25毫升）、三乙胺（0.25毫升）及4-二甲基胺基 °比咬（18毫克）加入在氣仿（2毫升）中的6_[4_(2_三氟甲基苯 醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3_羧酸（2_羥基苯基乙基）醯胺 (50毫克’ 0.1毫莫耳）之溶液中。在室溫下攪拌6小時之後， 將反應混合物以醋酸乙酯（丨00毫升）稀釋，以水（3χ1〇毫升） 清洗及經NaaSO4乾燥。將移除溶劑之後所獲得的粗產物以 己烧：醋酸乙酯=1:1及1:2依序洗提之管柱色層分離法純 化’得到白色粉末（49.6毫克，91.5%產率）。111>^11(50〇]^112, CDC13)5 8.10, 8.04, 7.75, 7.65, 7.57, 7.40-7.28, 7.00, 5.92, 4.07, 3.98, 3.90, 3.82-3.68, 3·36, 2.10。MS(ES+)m/z508(M+l)。 實例19.1 醋酸1,1-二甲基-3-({6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-149579.doc -175- 201038270 基]-嗒畊-3-羰基}胺基）丙酯 依貫例19之步驟，只在若必要時變更使用6_[4_(2_三氟 甲基苯醯基）六氫吼畊_ 1 _基]嗒畊_3 _缓酸（3_羥基_3 _甲丁基） 醯胺取代6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊基]嗒畊-3_ 羧酸（2-羥基-2-笨基乙基）醯胺與醋酸酐反應，獲得成為白 色粉末之標題化合物（80%產率）。〗H NMR(5〇〇 mHz, CDC13)5 8.05, 8.01，7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.81-3.67, 3.58, 3.3 6, 2.06，2.01，i.52〇MS(ES + )m/z5 08(M+l)。 實例20 6-[4-(2-二氟曱基笨醯基）六氫D比畊基]塔_ _3_竣酸（2_甲 氧基-3,3-二曱丁基）醯胺之合成作用 將氫化鈉（5.0毫克’ 〇.1 9毫莫耳）加入在THF(1〇毫升）中的 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比啡-丨―基]嗒畊_3_羧酸（2_羥 基-3,3-二甲丁基）醯胺（81.6毫克，0 17毫莫耳）之溶液中，接 著加入曱基碘（15毫升，〇.26毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌16小時及接著移除溶劑。將黏著性物質以二氣曱烷 (5毫升）稀釋，以水（2x2毫升）清洗，經MgS04乾燥及過濾固 體。在將溶劑漢縮乾燥之後’將粗物質進行以醋酸乙酯：己 烷（1:1)及醋酸乙酯依序洗提之管柱色層分離法，獲得成為 固體之25_3毫克（30%)產物。熔點65-68X：。〗HNMR(300 MHz， CDC13)8 7.73-7.69, 7.62, 7.53, 7.33, 6.98-6.93, 4.18-3.59, 3.48, 3,41，3.37-3.26, 3.18, 3.03-2.98, 1.76，0·98, 0.75。13C NMR(75 MHz, CDC13)6 167.6, 166.4, 158.9, 149.8, 149.3, 134.3, 132.4, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 127.2, 126.9, -126.7, 112.7, 88.1, 61.7, 149579.doc -176· 201038270 61.4, 52.7，52.0，46.4，44.7，44.6，44.5, 44.4, 41.3，41.2, 40.5, 35.8, 35.3, 35.0, 26.0, 25.9, 25.7。MS(ES+)m/z508(M+l)。 實例21 6-[3,5-—甲基-4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫π比p井-i_基]塔 -叛酸（2-環丙基乙基）醯胺之合成作用 將二異丙基乙胺（0.34公克’ 0.46毫升，2.66毫莫耳）加入 在二氯甲烷（15毫升）中的6-(3,5-二甲基六氫。比畊-1-基）嗒 ρ井-3-羧酸（2·環丙基乙基）醯胺（〇.4〇公克，1.33毫莫耳）之溶 液中’並接著在室溫下加入2-三氟曱基苯醯氯（0.31公克， 0.22毫升，1.46毫莫耳）。將反應溶液攪拌丨6小時及倒入冰 水（10毫升）中。將有機層以二氯甲烷（5〇毫升）萃取，並以 NaHC〇3飽和溶液（2x10毫升）清洗及經MgS〇4乾燥。在過濾 之後，將過濾物在真空中濃縮。將粗物質以醋酸乙酯（1 〇〇〇/〇) 洗提之管柱色層分離法純化’獲得〇. 1 8公克無色固體（28% 產率）。*H NMR(300 MHz, CDC13)5 8.03-7.91，7.70, 7.63-7.49, 7.32, 6.99-6.95, 5.00, 4.39-4.22, 3.64, 3.55-3.47, 3.39-3.17, 1.51-1.38, 1.24-1.14, 0.76-0.67, 0.42, 0.05 ° 13C NMR(75 MHz, CDC13)5 168.0, 163.0, 160.9, 144.9, 132.3, 131.9, 129.4, 129.3, 127.2, 127.0, 126.8, 111.5, 50.4, 49.1, 48.7, 48.5, 48.2, 45.5, 45.3, 39.6, 34.6, 20.2, 19.5, 8.6, 4.2。 實例22 6-[2,5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-丨_基]嗒 畊-3-羧酸戊醯胺之合成作用 將2,5-二甲基六氫°比畊（1.37公克，12.0毫莫耳）加入在2- 149579.doc -177- 201038270 異丙醇（12毫升）中的6-氯基嗒畊-3-羧酸戊醯胺（304毫克’ 1 ·〇〇毫莫耳）之混合物中。將反應混合物回流2天。將另外 0.25公克2,5-二曱基六氫吡畊及1〇毫升三乙胺加入反應混 合物中，並持續再加熱24小時。在將反應混合物冷卻至室 溫之後，以旋轉蒸發器移除溶劑。將在二氣甲烷（20毫升） 中的2-二氟甲基苯醯氯（〇 63公克，3 〇〇毫莫耳）之溶液加入 粗物質之二氯甲烷溶液（2〇毫升）中，並將反應混合物在室溫 下攪拌16小時。將有機層以二氣曱烷（5〇毫升）稀釋，並接著 以10%HC1清洗，經MgS〇4乾燥。在過濾之後，將過濾物在 真空中濃縮。將粗物質以醋酸乙酯（1〇〇%)洗提之管柱色層 分離法純化’供給成為無色固體之3〇〇毫克產物產 率）。H NMR(300 MHz，CDC13)5 7.74-7.43, 7.36-7.24, 5.17-5.04, 4.91-4.79, 4.52, 4.52, 3.68-3.57, 3.54-3.44, 3-39-3.11， 2.93, 2.85-2.71, 1.36-1.31， 1.27-1.15, 1.23-1.05 。 實例23 2-{4-[6-(2-環丙基乙基胺甲醯基）嗒畊_3_基]六氫吡(i井·丨_羰 基}苯曱酸之合成作用 將氫氧化鋰單水合物（0·066公克，丨57毫莫耳）加入在四 氫呋喃（10毫升）及水（5毫升）中的2_{4_[6_(2_環丙基乙基胺 甲醯基）嗒畊-3-基]六氫吡，井羰基}苯曱酸曱酯（〇 23〇公 克）之溶液中，在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除THF，將 殘餘物浴解在醋酸乙酯（1 00毫升）中，加入5 %HC1溶液中 和，以食鹽水清洗，經無ANadO4乾燥及濃縮。將殘餘物 自一氣曱烷及己烷再結晶，產生0 1〇7公克標題化合物（42〇/〇 149579.doc -178- 201038270 產率）。W NMR(300 MHz，CDC13)S 8.67, 9.07-7.87, 7.54, 7.41， 7.26-7.24, 6.95, 4.12-3.27, 1.55-1.40, 0.77-0.64, 0.50-0.34, 0.13-0.01 〇 13C NMR(75 MHz, CDC13)8 170.7, 168.2, 163.2, 159.9, 145.0, 137.7, 133.1, 131.2, 129.2, 127.9, 127.2, 126.6, 112.6, 46.2, 44.1，41.4, 39.7, 34.4, 8.6, 4.2 ; MS(ES+)m/z424.2(M+l)。 實例24 6-[4-(2 -三l曱基苯醯基）六氫《比vr井-基]塔哨__3_缓酸 2,2-(二甲基環丙基甲基）醯胺之合成作用 將二異丙基乙胺（0.8毫升，4.60毫莫耳）、1-羥基苯并三唑 水合物（0.203公克，1.50毫莫耳）與1-(3-二甲基胺基丙基）_3-乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽（0.384毫克，2.00毫莫耳）加入 在二氯甲烷（20毫升）中的6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼 畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（1.00毫莫耳）之溶液中。將所得混合物 攪拌15分鐘’接著加入2,2-(二曱基環丙基）曱胺（0.149毫 克’ 1.5毫莫耳）。持續再攪拌24小時。將反應混合物以二氯 曱烷（100毫升）稀釋，依序以水及食鹽水清洗，接著經無水 Na2S〇4乾燥及濃縮。以經矽膠之閃蒸色層分離法（醋酸乙 酯）的純化作用及自醋酸乙酯和己烷的再結晶作用供給標 題化合物（0.089公克，19%)。熔點 132-134°C。咕 NMR(300 MHz, CDC13)8 8.06-8.02, 1.90-7.80, 7.75, 7.64-7.52, 7.34, 6.98, 4-05-3.33, 1.11，1.04，0.89-0.79，0.50-0.46，0.16-0.13。13C NMR(75 MHz, CDC13)6 167.6, 162.7, 159.9, 145.4, 134.2, 132.2, 129.5, 127.2, 126.8, 125.4, 121.8, 112.5, 46.3, 44.6, 44.4, 40.5, 27.1，23,5, 19.9, 18.7, 15.9 ; MS(ES+)m/z462(M+l)。 149579.doc -179- 201038270 實例24.1 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫D比唯小基]塔喷小緩酸（2」塞 吩-2-基乙基）醯胺 依照貫例24之㈣，只在若必要時變更使用2-嗟吩_2-基 乙胺取代2,2-(二甲基環丙基）甲胺與6_[4_(2_三氣甲基苯酿 基）六氫吡畊-1-基]嗒畊_3_羧酸反應，獲得成為白色粉末之 標題化合物（40%產率）。iHNMR(3〇〇 MHz，CDCi3)§ 8 〇1，7 73, 7.58, 7.34, 7.12, 6.98, 6.90, 6.84, 4.03, 3.89-3.55, 3.33, 3.12 ° 13C NMR(75 MHz, CDC13)5 167.6, 163.1, 160.0, 145.2, 141.1, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 125.3, 123.9, 121.8, 112.5, 46.4, 44·6, 44.4, 41.3, 40.9, 30.9。MS(ES+)m/z 490.0(M+1)。 實例24.2 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸（6_氣 基塔p井-3 -基）酿胺
依照實例24之步驟，只在若必要時變更使用3_胺基_6_氣 基α合p井取代2,2-(二甲基環丙基）甲胺與6-[4-(2-三氟甲基苯 醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸反應，獲得成為白色粉末 之標題化合物（8%產率）。4 NMR(300 MHz, CDC13)5 10.75, 8.62， 8.06, 7.75-7.50， 7.36， 7.03， 4.12-3.76， 3.36 〇 13C NMR(75 MHz, CDC13)6 167.7, 162.2, 160.1, 154.0, 152.3, 143.8, 134.1, 132.4, 129.7, 129.6, 127.3, 127.2, 126.94, 126.88， 126.7，120.7， 112.2，46.3, 44.6，44.3，41.3。 MS(ES + )m/z492.1(M+l)。 實例25 149579.doc -180· 201038270 6-[4-(2-二氟曱基苯酸基）六氫吼_ _ι_基]塔_ _3_叛酸（2_環 丙基-2-氧乙基）醯胺之合成作用 將迪斯-馬提（Dess-Martin)periodinane(0.55 公克，1.3 毫莫 耳）加入6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊-丨_基]嗒畊_3_叛 酸（2-環丙基-2-羥乙基）醯胺（0.50公克，丨.07毫莫耳）之溶液 中’將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著以醋酸乙 酯稀釋’依序以l〇%Na2S2〇3溶液、飽和NaHC03及食鹽水清 洗。將有機層經無水NkSO4乾燥及濃縮。將殘餘物以閃蒸 色層分離法及自醋酸乙酯-己烷再結晶作用純化，得到87〇/〇 產率之標題化合物（0,43公克）。NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.45-8.41， 8.02， 7.72， 7.63-7.51， 7.34， 7.00， 4,48, 4.47-3.28，2.00-1.94，1.18-1.11，1.10-0.82。13C NMR (75 MHz, CDC13)6 204.4, 167.6, 163.1, 159.8, 144.9, 134.2, 132.3， 129.5， 129.0， 127.5, 127.2， 126.9， 121.8， 118.1, 112.4, 49.5, 46.3, 44.6, 44.4, 41.2, 18.7, 11.4。MS(ES+)m/z 462.0(M+1)。 實例26 6-[4-(2-胺磺醯基苯醯基）六氫吡啩基]嗒畊_3_羧酸（弘曱 丁基）酿胺之合成作用 將曱基氯化鎂（0.071毫升，〇·212毫莫耳）加入在冷卻的5 宅升THF中的6-[4-(2-甲烷磺醯基苯醯基）六氫吡畊·丨_基]嗒 畊-3-羧酸（3-曱丁基）醯胺（〇 〇78公克，〇17毫莫耳）之冰冷溶 液中。將所得混合物在(TC下攪拌15分鐘及接著在室溫下攪 拌30分鐘。將反應混合物再冷卻至〇〇c，接著加入三丁基甲 149579.doc -181 - 201038270 硼烧（〇_255毫升’ 0.255毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3〇 分鐘’接著加熱回流1 8小時，在將混合物冷卻至〇°c之後， 加入醋酸納、水及羥基胺磺酸（〇〇67公克）。將混合物攪 拌3小時’並接著以醋酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉及食鹽 水清洗’乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物使用在醋酸乙酯 中的20%甲醇之閃蒸管柱色層分離法純化，產生標題產物 (0.033公克，42%產率）。4 NMR (300 MHz, CDC13)S 8.58, 7.98， 7.81， 7.75-7.68， 7.64-7.58， 7.43， 7.19, 4.03-3.88, 3.78-3.59, 3.21-3.20, 3.152-3.147, 1.65-1.50, 1.46-1.35, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDC13)S 170.1，165.5, 161.7, 146.3, 139.1, 137.3, 135.5, 131.3, 130.9，128.8，127.9, 114.4, 45.6, 45.2， 44.96， 42.6, 39.5, 38.8, 27.1, 22.9 。 MS(ES + )m/z460.1(M+l)。 實例27 6-[4-(2-三氟甲基笨醯基）六氫井小基卜荅，井_3_羧酸（4-氯 苯基）醯胺之合成作用 將2-氣基-4,6-二甲氧基-1，3,5_三畊（0.105公克，0.60毫莫 耳）加入在THF(10毫升）中的6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫 吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（0.190公克，0.50毫莫耳）及甲基嗎啉 (0.07毫升，0.63毫莫耳）之冷卻（〇°c )溶液中。將反應混合物 在〇°C下攪拌15分鐘及接著在室溫下攪拌1小時。接著加入 4-氯基苯胺（0.0765公克，0.60毫莫耳）。在室溫下攪拌20小 時之後，將反應混合物以醋酸乙酯（1 〇〇毫升）稀釋，以水及 食鹽水清洗，經無水Na2S04乾燥及濃縮。以閃蒸色層分離 149579.doc -182- 201038270 法的純化作用及自醋酸乙酯/己烷的再結晶作用供給67%產 率之標題化合物（0.164 公克）。NMR(300 MHz, CDC13)5 9-79, 8.08, 7.82-7.55, 7.36-7.28, 7.02, 4.10-4.00, 3.93-3.68, 3.35。13c NMR(75 MHz，CDC13)3 167.6, 160.7, 160.0, 144.8, 136.2，134.2，132.4，129.5，129.2，129.1, 127.2，126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 120.7, 112.6, 46.3, 44.5, 41.2。 MS(ES+)m/z490.1(M+l)。 實例27.1 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-基]嗒畊_3_羧酸（5_氯 基吡啶-2-基）醯胺 依照實例27之步驟’只在若必要時變更使用2-胺基-5-氯 基吼咬取代4-氣基苯胺，獲得成為白色粉末之標題化合物 (36%產率）。NMR(300 MHz, CDC13)5 10.32, 8.32, 8.27, 8.08, 7.83-7.47, 7·36, 7.02, 4.11-4.03, 3.92-3.71，3.36。13C NMR(75 MHz, CDC13)5 167.6, 161.4, 160.0, 149.4, 146.9, 144.4, 137.8, 134.1, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.8, 126·7’ 125·4，121.8，114.5，112.2, 46.3，44.5，44.3，41.2。 MS(ES+)m/z491.〇(M+l)。 實例27.2 6-[4-(2-二氟曱基苯醯基）六氫吡畊―丨·基]嗒畊_3_羧酸（2,2_ 一氣基吼咬-2-基乙基）酿胺 依照實例27之步驟，只在若必要時變更使用2,2_二氟基 -2-»比啶-2-基乙胺取代4_氯基苯胺，獲得成為白色粉末之標 題化合物（49%)。NMR(300 MHz，CDC130 8M，8J7, 149579.doc •183· 201038270 8.01, 7.81-7.46, 7.38-7.32, 6.96, 4.43-4.31, 4.12-3.64, 3.32。13C NMR(75 MHz, CDC13)5 167.6, 163.3, 159.9, 153.4, 153.1，149.4，144.8，137.2，134.2，132.3，129.5，127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 125.2, 121.95, 121.81, 120.6, 120.5, 118.7, 115.5, 112.4, 46.3, 44.5, 44.4, 43.4, 43.0, 42.6, 41.2 ； MS(ES+)m/z521,2(M+1) ° 實例27.3 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼p井_i_基]嗒畊_3-羧酸（2,2-二氣基-2 -苯基乙基）酿胺 依照實例27之步驟，只在若必要時變更使用2,2-二氟基 -2-苯基乙胺取代4-氯基苯胺，獲得成為白色粉末之標題化 合物（53%)。4 NMR(300 MHz, CDC13)5 8.17，8.00, 7.71， 7.64-7.50, 7.41-7.27， 6·97, 4.17-4.01， 3.89-3.66, 3.33 。 13C NMR(75 MHz, CDC13)5 167_6, 163.2, 159.9，144.6，134.6, 134.1，132.3，130.3，129.5，128.5，127.3，127.2，126,8, 125.3， 121.8, 120.3, 117.1， 112.4， 46.3, 45.3, 44.5， 44.3 ; MS(ES+)m/z520.2(M+l)。 實例27.4 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫n比畊_i_基]嗒„井_3_羧酸[2_(3_ 氟苯基）-2-經乙基]醯胺 依照實例27之步驟’只在若必要時變更使用2_胺基_ 1 _(3_ 氟笨基）乙醇取代4-氣基苯胺，獲得成為白色粉末之標題化 合物（34%)。熔點 117-119。(：。4 NMR(300 MHz, CDC13)3 8.25, 8.98, 7.72, 7.64-7.52, 7.35-7.23, 7.14-7.10, 6.97-6.78, 149579.doc -184· 201038270 4.93, 4.05-3.31。13c NMR(75 MHz，CDC13)5 167.6，164.5, 164.3, 161.3, 159.9, 144.8, 144.6, 144.5, 134.1，132.3, 130.0, 129.9, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.4, 114.7, 114.4, 113.0, 112.7, 112.4, 73.1, 47.5, 47.0, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2 ; MS(ES+)m/z518.3(M+l)。 實例28 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫D比p井_丨_基]。荅_ _3_羧酸D比啶 -2 -基酿胺之合成作用 將DMF(0.03毫升）及亞硫醯氯（〇 5毫升）加入6_[4_(2_三氟 甲基本酿基）六風吼!》井-1_基]σ荅(》井_3_竣酸（0.400公克’ 1.052 毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在7〇。(：下回流17.5小時。 將混合物蒸發及將殘餘物經隔夜乾燥。將乾燥之殘餘物溶 解在二氯甲烧（8毫升）中，成為用於下一個反應步驟之醯基 氣貯存溶液。 將以上的醯基氯貯存溶液（〇.1315M，2毫升，0.263毫莫 耳）在室溫下逐滴加入在二氯曱烷（2毫升）中的2-胺基吡啶 (0.038公克，0.395毫莫耳）及三乙胺（〇」毫升）之溶液中。將 反應混合物在室溫下攪拌4小時，並接著以醋酸乙酯（1 〇〇毫 升）稀釋’依序以水及食鹽水清洗。將有機層經Na2S04乾燥 及蒸發。將粗產物以管柱色層分離法純化，供給37°/❶產率 之標題化合物（0.044 公克）。NMR(300 MHz, CDC13)8 10.30, 8.35, 8.09, 7.75-6.69, 7.65-7.52, 7.35, 7.09-6.96, 4.10-4.02, 3.92-3.71, 3.35 〇 ,3C NMR(75 MHz, CDC13)6 167.7, 161.5, 160.1, 151.1, 148.3, 144.8, 138.2, 134.2, 132.4, 129.6, 149579.doc -185- 201038270 127.2， 126.9， 126_8， 125.5, 121.8， 119.9， 114.0， 112.2, 46.4, 44.6, 44.3, 41.3。MS(ES+)m/z457.3(；M+l；)。 實例28.1 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫„比_小基]。荅_ _3_羧酸塔 "井-3-基醯胺 依照實例28之步驟，只在若必要時變更使用嗒畊_3-胺取 代2-胺基吡啶與6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊_卜基]嗒 畊-3-羰醯基反應’獲得成為白色粉末之標題化合物（17.3〇/0 產率）。咕 NMR(300 MHz, CDC13)5 10.81，9.05, 8.70, 8，13, 7.87-7.57, 7.39, 6.95, 4.16-3.80, 3.40 〇 13C NMR(300 MHz, CDC13)5 167.7, 162.3, 160.1, 148.6, 144.1, 132.4, 129.6, 128.1，127.2，126.9，118.3，112.1, 43.4，44.6，44.3，41.3。 MS(ES+)m/z458.3(M+l)。 實例28.2 6-[4-(2-二氟甲基苯醯基）六氫^比p井_ 1 _基]塔。井叛酸（^-吼 σ定-2-基甲基）酿胺 依照實例28之步驟，只在若必要時變更使用2_π比咬_2_基 乙胺取代2-胺基吡啶與6_[4_(2_三氟甲基苯醯基）六氫吡 畊-1-基;μ合畊-3-羰醯基反應，獲得成為白色粉末之標題化 合物（30%)。熔點 151-154t：。iHNMR(3〇〇MHz,DMs〇d6)5 9.07, 8.78, 8.43, 7.99-7.61, 7.52, 7.34, 3.79-3.60, 3.35-3.14〇 MS(ES+)m/z485.3(M+l)。 實例29 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊·丨_基]嗒畊_3_羧酸（苯并 149579.doc -186, 201038270 [1，3]二氧雜戊烯_5_基甲基）醯胺之合成作用 A.將在二氯甲烷（12毫升）及THF(6毫升）中的6_[4_(2_三氟 甲基本酉&基）八鼠0比基]0荅11井-3-竣酸（〇·3〇〇公克，〇_789 毫莫耳）之溶液冷卻至〇°C。裝入N-甲基嗎啉（〇 8〇6公克， 〇,789毫莫耳），接著逐滴加入氯基甲酸異丁酯（〇」09公克， 〇.789毫莫耳）。在0°C下攪拌20分鐘及在室溫下攪拌15小時 之後，將混合物蒸發。將殘餘物溶解在二氯甲烷（60毫升） 中及將溶液冷卻至（TC。將水（5毫升）加入攪拌的溶液中。將 混合物快速轉移至100毫升分液漏斗中。在快速與水分開之 後，將有機層在l〇t下蒸發。接著將無水殘餘物溶解在無 水二氣甲烷（15毫升）中及準備用於下一個反應步驟。 B.將在二氯曱烷中的胡椒胺（〇 5M，0 52毫升，〇 26毫莫 耳）之溶液在室溫下以5分鐘逐滴加入以上的混合酐貯存溶 液（0.053M，5毫升，〇.263毫莫耳）中。將反應在室溫下攪拌 16小時。將混合物蒸發及在減壓下乾燥，得到93%產率之 標題化合物（0.136公克）。 實例30 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊基]嗒畊_3_羧酸比啶 -2-基甲基）醯胺之合成作用 將6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊_丨_基]嗒啡_3_羧酸 甲酯（0.099公克，0_25毫莫耳）、。比啶_2_基甲胺（〇7毫升）與 氰化鈉（0.245公克，0.5毫莫耳）之混合物在室溫下授拌隔 夜，並以管柱色層分離法純化，產生48%產率之標題化合 物（0.057公克）。熔點 179-181。(：。NMR(300 MHz，CDC13)3 149579.doc -187- 201038270 8.81， 8.59， 8.12， 7.78-7.50， 7.37， 7.21-7.13， 6.93， 4.83, 4.17-3.66, 3.37。13C NMR(75 MHz, CDC13)3 167.6, 163.3, 160.0，156.5，149.0，145.3, 137.0，134.2，132.4，129.5, 127.2, 122.5, 121.9， 112.3，46_4，44.6, 44.4, 41.3。 MS(ES+)m/z471(M+l) o 實例30.1 6-[4-(2-三氟曱基苯酿基）六氫吼畊-1-基]嗒畊_3-羧酸（2_苯 并[1，3]二氧雜戊烯-5-基乙基）醯胺 依照實例30之步驟，只在若必要時變更使用2-笨并[u] 二氧雜戊烯-5-基乙胺取代吡啶-2-基曱胺，獲得成為白色粉 末之標題化合物（99%)。溶點162-164°C。NMR (300 MHz CDC13)6 8.02, 7.89, 7.72, 7.64-7.51, 7.34, 6.97, 6.72-6.63, 5.89, 4.10-3.63, 3.34-3.31, 2.81 ° 13C NMR(75 MHz, CDC13)5 167.6, 163, 159.9, 147.7, 146.1, 145.2, 134.2, 132.4, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 121.6, 112.4, 109.0, 108.4, 100.8, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 40.8, 35.5 ° MS(ES+)m/z528.2(M+l)。 實例31 6-[4-(2-二氟甲基硫代苯醯基）六氫吡畊_丨_基]嗒畊_3_羧酸 (2-環丙基乙基）龜胺之合成作用 A.將在甲笨中的4-(2-二氟甲基苯醯基）六氫吼p井_ι_羧酸 特丁酯（3.58公克，1〇.〇毫莫耳）與勞森氏（Lawess〇n,s：m劑 (2.12公克’ 5.2毫莫耳）之混合物加熱回流4小時及接著濃 縮。將殘餘物以閃蒸管柱色層分離法純化，產生4_(2_三氟 149579.doc -188- 201038270 甲基硫代苯醯基）六氫吡畊-1-羧酸特丁酯（2.87公克， 76%)。NMR(300 MHz, CDC13)S 7.64，7.54，7.42，7.21, 4.53-4.45, 4.27-4.19, 3.71-3.25, 1.42 。 B. 將在二氯甲烷及三氟醋酸（30毫升，2:1)中的4_(2-三氟 甲基硫代苯醯基）六氫吡畊-卜羧酸特丁酯（2.丨公克，5.61毫 莫耳）之溶液在室溫下攪拌隔夜，以蒸發移除溶劑。將殘餘 物溶解在醋酸乙酯中，並以水性飽和NaHC03及食鹽水清 洗’經無水NadCU乾燥及濃縮’得到六氫吡畊-；[_基_(2-三 氟甲基苯基）甲硫醇（1.47公克，5.36毫莫耳），以未進一步純 化之該產物用於下一個步驟。 C. 將在二噁烷（1 〇毫升）中的六氫〇比畊_丨_基_(2•三氟曱基 笨基）曱硫醇（1.1公克，4.0毫莫耳）、6-氯基嗒畊-3-羧酸（2-環丙基乙基）醯胺（0.98公克，3.98毫莫耳）、1«：2(：〇3(0.83公 克，6.0¾莫耳）及h-Bu4N1(0.010公克）之混合物加熱回流21 小時及接著濃縮。將殘餘物以管柱色層分離法及自醋酸乙 酯和己烷的再結晶作用純化，供給76%產率之標題化合物 (1.42 公克）。熔點 117-120。(：。4 NMR(300 MHz, CDC13)5 8.05-7.93， 7.65， 7.55， 7·44, 7.24, 6.98, 4.61-4.40, 3.98-3.40, 1.51-1.47，0.73-0.64，0.44-0.35, 0.07-0.01。13c NMR(75 MHz, CDC13)6 197.0, 162.8, 159.6, 145.6, 140.2, 132.4, 128.8, 127.2, 127.0, 126.9, 125.5, 124.8, 124.4, 124.0, 121.8, 112.5, 50.4, 47.6, 44.2, 43.6, 40.0, 39.6, 34.4, 8.6, 4.2 o MS(ES+)m/z464.0 (M+l)。 實例32 149579.doc -189- 201038270 以如上述的方法合成以下的化合物： 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-苯氧基乙基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 [3-(4-氟苯基）丙基]醯胺； 1-[1-(4-氟苯基）乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯驢基）六氫 °比畊-1-基]嗒畊-3-基}尿素； 1-[3-(4-氟苯基）乙基]-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫 «比畊-1-基]嗒畊-3-基}尿素； 3-環戊基-N-{6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫°比畊-1-基]嗒 畊-3-基}丙醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸苯 乙基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-三氟曱基吡啶-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-胺甲醯基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-胺甲醯基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸間-甲苯醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸對-甲苯醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸鄰- 149579.doc -190- 201038270 曱苯醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比啩-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-丙基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼啩-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-丙基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-異丙基苯基）醯胺； 6-[4-(2_三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2- 〇 異丙基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氯苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫"比啩-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-鼠基-3-氣苯基）酿胺， 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,4-二甲基苯基）醯胺； ^ 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,5-二甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,6-二甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,3-二甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (3,5-二曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 149579.doc -191 - 201038270 (3,4-二甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫啦畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-乙基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-乙基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氳。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氟基-2-甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫》比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-敦基-4-曱基苯基）酸胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氣基-2-甲基苯基）酿胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氳。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氣基-5-甲基苯基）S&胺， 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比嗜-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氟基-5-曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氳吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫》比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,4-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 149579.doc •192· 201038270 (2,5-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (3,4-二氟笨基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,3-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫》比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,6-二氟苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 〇 (7H-嘌呤-6-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒啩-3-羧酸吼 畊-2-基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸茚 滿-1-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒啩-3-羧酸 (1H-四唾-5-基）醯胺； ^ 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畔-1-基]嗒畊-3-羧酸 Ό (2H-[1,2,4]三唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-甲基異噁唑-5-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-甲基異噁唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (1H-吡唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒哺-3-羧酸（5- 149579.doc -193· 201038270 甲基-1H-吡唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸嘧 啶-2-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸吼 畊-2-基醯胺； 6-[4-(2-三氣甲基苯酸基）六風吼11 井-1-基]。荅11井-3-缓酸（4_ 曱基嘧啶-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氧基-2,3-二氫嘧啶-4-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫"比畊-l-基]嗒畊-3-羧酸（6- 氧基-l,6-二氫嘧啶-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-卜基]嗒畊-3-羧酸（2-氧基-1,3-二氮雜雙環[3 ·1·0]己-3-烯-4-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-氧基-4,5-二氫-1Η-吡唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫°比畊-卜基]嗒畊-3-羧酸 [1，3,4]噻二哇-2-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸噻 嗤-2 -基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸茚 滿-5-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸吼 啶-2-基醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸吼 149579.doc -194- 201038270 啶-3-基醯胺； 6-[4-(2-二氣曱基苯酿基）六氮°比。井-1 -基]α荅11井-3-竣酸。比 啶-4-基醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（6-氧基-1,6-二氫[1,3,5]三畊-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒_-3-羧酸（5-氟基吡啶-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4- 〇 氰苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氰苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氰苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒啼-3-羧酸（5-氰基吡啶-2-基）醯胺； ^ 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吡畊-1-基]嗒啩-3-羧酸 (4,6-二曱基嘧啶-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-鼠基α比咬-4 -基）酸胺， 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (1Η-吲哚-6-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼_-1-基]嗒畊-3-羧酸 (1Η-吲哚-4-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 149579.doc •195· 201038270 (1H-吲唑-5-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (1H-吲唑-6-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-卜基]嗒畊-3-羧酸（4-甲基噻唑-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-甲基噻唑-2-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-硫基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (1H-苯并咪唑-2-基）醯胺； 6-[4-(2-二氣甲基苯酸基）六鼠°比p井-1-基]π荅11井-3 -竣酸（6 _ 甲基嗒畊-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（6-甲氧基嗒啡-3-基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吨η井-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氣苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼》井-1-基]嗒畊-3-羧酸（3-氯基-2-曱基苯基）酸胺， 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氯基-3-曱基苯基）酿胺， 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,5-二氯苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2_ 149579.doc -196- 201038270 氣基-5-甲基苯基）酿胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-氯基-6-甲基苯基）酿胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氯基-2-甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-氯基-3 -甲基苯基）酿胺， 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3- 〇 鼠基-4 -甲基苯基）酸胺， 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-鼠基-4 -甲基苯基）酸胺， 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-鼠基-5-氣苯基）酿胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-.氯基_ 2 -說苯基）酸胺； q 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,5-二氟苯基）酸胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吡畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,6-二氯苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-三氟甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（4-三氟曱基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（3- 149579.doc -197- 201038270 三氟甲基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸苯 醯胺； 6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（5-氯基-2-曱氧基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 (2,5-二曱氧基苯基）醯胺； 6-[4-(2-二氣曱基苯酿基）六鼠°比p井-1 -基]°荅p井-3-竣酸（2_ 氯基-4-曱氧基苯基）醯胺； 6-[4-(2-二氣甲基苯酿基）六氮α比p井-1 -基]°荅p井-3-竣酸（4_ 曱氧基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羧酸（2-甲氧基苯基）醯胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫》比畊-1-基]嗒啩-3-羧酸（3-甲氧基苯基）醯胺； 4-({6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒井-3-羰 基}胺基）苯曱酸曱酯； 4-({6-[4-(2-二氣甲基苯酸基）六風π比ρ井-1 -基]σ备11井-3-祿 基}胺基）苯曱酸； 2-({6-[4-(2-三氟曱基苯醯基）六氫吼畊-1-基]嗒畊-3-羰 基}胺基）苯曱酸曱酯； 2-({6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫°比畊-1-基]嗒畊-3-羰 基}胺基）苯曱酸； 6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫。比畊-1-基]嗒畊-3-羧酸 149579.doc -198- 201038270 (3,4-二氯苯基）醯胺； l-[l-(4-氟苯基）乙基]-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯醯基）六氫 °比ρ井-1 -基]β荅p井-3 ·基}尿素。 實例33 使用鼷鼠肝微粒體測量試驗化合物的硬脂醯基_c〇A去飽和 酶抑制活性 使用布朗利等人之PCT發表之專利申請案w〇 01/62954 所述之SCD酵素及微粒體檢定法可輕易完成作為scd抑制 劑之本發明化合物的認證。 鼷鼠肝微粒體的製備作用 在咼酵素活性期間，以放jk殺死在輕鹵烧（在丨5%礦物油 中）麻醉下的高碳水化合物低脂飲食之ICR雄鼠。將肝立即 以〇.9%NaCl冷溶液沖洗，稱重及以剪刀剪碎。所有的步驟 在下進行，除非有其它另外的說明。將肝在包括〇25 %
蔗糖、62 mM 磷酸鉀缓衝液（ΡΗ7.0)、0.15 M KC1、1.5 mM Ν·乙醯基半胱胺酸、5 mM ]^§(：12及〇.1 mM edTA之溶液中 使用4行程pottei>ElvehjenK&織均化器均化。將均化液以 1 〇,400 X g離心2〇分鐘，消除粒線體及細胞屑。將上層清液 經3-層棉布過濾及以1〇5,〇〇〇 χ g離心6〇分鐘。將微粒體粒 以小的玻璃/鐵弗龍（teflon)均化器溫和地再懸浮在相同的 均化溶液巾謂存在_赃下。㈣素法檢枝有粒線體污 染的存在。 以試驗化合物培育鼷鼠肝微粒體 以2毫克微粒體蛋白質加入包括在15毫升均化溶液中最 149579.doc -199- 201038270 終33.3 μΜ濃度之0.20 μ(：ί基質脂肪酸（1-14C棕櫚酸）、包括
42 mM NaF、0.33 mM菸鹼醯胺、1.6 mM ATP、l.o mM NADH、h0 辅酶A及10 μΜ試驗化合物濃度之預培育試 嘗中’開始反應。將試管劇烈渦動，並在搖動的水浴（3 7。匸） 中培育15分鐘之後，終止反應及分析脂肪酸。 分析脂肪酸如下：將反應混合物以1〇%k〇h皂化，獲得 自由脂肪酸，將其使用在甲醇中的BF3進一步甲基化。以使 用Hewlett Packard 1 090, Series II色層管柱的高性能色層分 離法（HPLC)分析脂肪酸甲酯，該管柱配備設定在2〇5毫微米 之二極管陣列偵測器、具有固體閃爍匣之放射同位素偵測 器（97%之14C偵測效率）（加州貝克曼（Beckman)之171型）及 附著於具有pBondapak C-18(貝克曼）插入物之預管柱上的 反相ODS(C-18)貝克曼管柱（25〇毫米χ46毫米直徑；5微米 粒子尺寸）。將脂肪酸甲酯以乙腈/水（95:5之體積：體積）以i 毫升/分鐘流速平均分開，並與可信的標準品比較認證。或 者可以毛細管氣相色層分離法（GC)或薄層色層分離法 (TLC)分析脂肪酸甲基酷。 那些熟悉本技藝的人知道可用於測量以試驗化合物抑制 在微粒體中的硬脂醯基_CoA去飽和酶的該檢定法的各種修 改。 ’ 在以該檢定法測試時，本發明的代表性化合物展示作為 SCD抑制劑的活性。以在預期的試驗化合物濃度下保留的 SCD酵素活性％的角度定義活性。 將在本說明中所提及及/或在申請資料表中所陳列的所 有的美國專利、美國專利申請發表案、美國專利申請案、 149579.doc •200- 201038270 利、相專射請案及非專利發表案
入本文以供參考。 议心王乂 W 例雖::::上已：例證為目的說明本發明特殊的具體實 的精神及範圍的修改。因此，除了=各：不迷背本發明 外，本發明不受限制。 之H專利範圍之
149579.doc -201 -

Claims (1)

  1. 201038270 七、申請專利範圍· 1. -種式⑴化合物、纟立體異構物、肖映異構物或互變體 或其醫藥上τ接受之鹽於製造用於㈣人類硬脂醯基 -CoA去飽和酶（hSCD)活性之藥劑之用途：
    X及y係各自獨立為1、2或3’其條件為X及y非同時為i ; W係-(Γ(Ο)Ν(ΙΙ1)-、-NCRbCCCONCR1)-或; V係-C(O)-、-C(S)-或-C(R1())H ;
    母一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由 鹵基、甲基或三氟甲基所組成的組群之取代基取代之 Cj-Ce烷基及視需要以一或多個選自由甲氧基及羥基所組 成的組群之取代基取代之C2-C6烷基所組成的組群； Rla係選自由氫、Ci-Ce烷基及C3-C12環烷基所組成的組 群； R2係選自烷基、C2-C12烯基、（：2-(：12羥烷基、 匸2-(：12羥烯基、Cl_Ci2烷氧基、C2_Cl2烷氧基烷基、c3-C12 環院基、C4-C12環烷基烷基、C6-C19芳基、c7-c12#烷基、 匸3-(：12雜環基、c3_Ci2雜環基烷基、Cl_Cl2雜芳基及c3_Cl2 雜芳烧基所組成的組群； 149579.doc 201038270 或R2係具有2至4個環之多環結構’其中環係獨立選自 ^C3-c12ii^m，c3.c12#if&>c6.c19^^^Ci_Ci2#^ 基所組成的組群，以及其中可將—些或全部的環彼此稠 合， R3係選自*Cl-Cl2烧基、c2_Ci2烯基、C2_Ci2經烧基、 C2_Cl2經稀基、Cl_Cl2烷氧基、c2-c12燒氧基院基、⑽ 環烷基、c4-Cl2環烧基燒基、C6_Ci9芳基、\ cvu環基、C3-Cl2雜環基芳基及H 雜芳烷基所組成的組群； 或R3係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自 由c3-C4院基、C3_Ci2雜環基、C6—Ci9芳基及雜芳 基所組成的組群，以及其中可將一些或全部的環彼此稠 合； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧 基、三氟曱基、氰基、硝基或_N(Ri2)2 ; ^、^、^、^及炉係各自獨立選自 氫或CVC3烧基； 或R6及R6a—起，或R7&R7a一起，或R8&R8a一起，或 R及R —起係氧基，其先決條件係當V係_c(〇)_時，則 及R7a-起或R8及R8a-起;^形成氧基，但是其餘的r6、 Rba、R7、R7a、R8、r 烷基； 或R、R a、R7及R7a的其中之一與r8、R8a、r9及尺〜 八中之 起形成伸燒基橋’但是其餘的R6、、r7 R及R係各自獨立選自氫或匸广丨 149579.doc 201038270 R7a、R8、R“、R9及R9a係各自獨立選自氫或Ci-C3烧基； R1G係氫或cvc3烷基；及 每一個R12係獨立選自氫或c丨-c6烷基。 2. —種式（I)化合物、其立體異構物、對映異構物或互變體 或其j藥上可接受之鹽於製造用於治療在哺乳類中以硬 脂醯基-CoA去飽和酶（SCD)介入之疾病或症狀之藥劑之 用途：
    X及y係各自獨立為1、2或3，其條件為X及y非同時為i ; W係-CCCOISKR1)-、-^RbCXC^l^R1)-或氺(11丨)(：(0)-; V係-C(O)-、-C(S)-或-C(R10)H ; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由 鹵基、曱基或三氟曱基所組成的組群之取代基取代之 CrC6烧基及視需要以一或多個選自由曱氧基及經基所組 成的組群之取代基取代之c2-c6烷基所組成的組群； Rla係選自由氫、烷基及C3-C12環烷基所組成的組 群； R係選自由Ci_Ci2烧基、C2-C12稀基、C2-C12經烧基、 C2-C12經烯基、Ci-Ci2烧氧基、C2-C12烧氧基燒基、C3-C12 149579.doc 201038270 環烧基、C4-C!2環烧基烧基、C6-C19芳基、C7-C12芳烧基、 匸3-(：12雜環基、c3_Cl2雜環基烷基、Cl_Ci2雜芳基及c3_Ci2 雜芳烷基所組成的組群； 或R2係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自 由C3-C12環烧基、C3-C12雜環基、C6-C19芳基及雜芳 基所組成的組群，以及其中可將一些或全部的環彼此稠 合； R3係選自由(^<12烷基、C2-C12烯基' c2_Cijf烷基、 C2-C12羥烯基、Cl-Ci2烷氧基、c2_Ci2烷氧基烷基、 環烧基、c4-c12環烷基烷基、c6_c19芳基、c7_Ci2芳烷基、 C3-C_環基、c3_Ci2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及 雜芳院基所組成的組群； 或R係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自 由c3 c12環烷基、c3-C]2雜環基、c6-c19芳基及Ci_Ci2雜芳 基所組成的組群，以及其中可將一些或全部的環彼此稠 合； R及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、曱基、曱氧 基、三氟甲基、氰基、硝基或_N(R12)2 ; R6、R6a、R7、R7a ' r8、R8a、R9 p9a尨办人 K 尺及11係各自獨立選自 氫或（VC3烷基； 一起’或R8及R8a 一起，或 6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、 丨-C3烧基，其先決條件係當 或r6及R6a 一起，或R7及R7a r9及R9a一起係氧基，其餘的 R9及R9a係各自獨立選自氫或C 一起不形成氧基； V係-C(0)-時，則R7及R7a—起或R8及R8a 149579.doc 201038270 或R R 、R7及R7a的其中之一與R8、R8a、R9及1^的 其中之 起幵> 成伸院基橋，其餘的R6、R6a、R7、R7a、 R R 、R及尺93係各自獨立選自氫或CVC3烷基； R10係氫或CVC3烷基；及 每一個R12係獨立選自氫或Ci_C6烷基。 3·根據請求項2之用途，其中哺乳類係人類。 4. 根據凊求項3之用途，其中疾病或症狀係選自由π型糖尿 0 病、文損的葡萄糖耐受性、胰島素阻抗症、肥胖症、青 春痘、血脂異常和代謝徵候群及這些任何的組合疾病所 組成的組群。 5. 根據請求項4之用途，其中疾病或症狀係„型糖尿病。 6. 根據請求項4之用途，其中疾病或症狀係肥胖症。 7. 根據清求項4之用途，其中疾病或症狀係代謝徵候群。 8. —種式（II)化合物：
    X及y係各自獨立為1、2或3,其條件為x&y非同時為1 ; W係-(^CONCR1)-及-叫尺1)。…)·; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由 鹵基、曱基或二乱曱基所組成的組群之取代基取代之 149579.doc 201038270 CrC6烷基及視需要以一或多個選自由曱氧基及羥基所組 成的組組之取代基取代之CrC6烷基所組成的組群； R係遠自烧基、C3-C12烯基、匸7-(]12經烧基、 C2-C12烷氧基烷基、C3-Cl2羥烯基、c3_Ci2環烷基、C4_Ci2 環烧基烧基、Cu-C!9芳烷基、C^-C,2雜環基燒基及C3_CU 雜芳烷基所組成的組群，· 或R2係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自 由03-(：12環烷基、c3_Ci2雜環基、c6_Ci9芳基及Ci_c〗2雜芳 基所組成的組群’以及其巾可m全部的環彼此稠 合； 12 R係選自由C3-C12烧基、c3_c12稀基、C3_Ci2㈣基、 C3_C,2羥烯基、（vCi2烷氧基、C3_Cu烷氧基烷基、 環烷基、cvc,2環烷基烷基、c0_Ci9芳基、C7_Ci2芳烷基 C3-C』環基、c3_Ci2雜環基烧基、芳基及 雜芳烷基所組成的組群； 或R3係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自 由c3-cw烧基、c3_Ci2雜環基、c6_Ci9芳基及雜芳 基所組成的組群，以及其中可將一4 合； -次王相備稍 R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、 基或三氟曱基；及 R6 ' R6a、R7、R7' R8、R8a 氫或CrCs烷基； R9及R9a係各 甲基 自獨 、甲氧 立選自 或R6及R6a—起或r9及R9a 一起係氧基，但是其餘的R6、 149579.doc -6 - 201038270 獨立選自氫或Ci-Cs R6a、R7、R7a、R8、R8a、R、R9a係各自 R “ 、R7及Ρ的其中之，、〜及心 其中之--起形成伸炫基橋，但是其餘的r6、r6'r7、 系各自獨立選自氫或Ci_C3院基； 包括其立體異構物、對映異構物或互變體或其醫藥上 可接受之鹽。 〇 9·根據請求項8之化合物，其中： w係選自 _c(0)N(R〗）_A_N(R,)c(〇)_; 每一個R1係獨立選自氫4Ci_C6烷基； R2係選自由Cl-C12烷基、c3_Ci2烯基、c7_Ci2羥烷基、 c2-c12烷氧基烷基、C3_Ci2羥烯基、C3_Ci2環烷基、C4_Ci2 %烷基烷基、Cu-Cb芳烷基、c3-C12雜環基烷基及C3-Cl2 雜芳烷基所組成的組群； 將每一個R2視需要以一或多個選自由函基、C丨_c3烷 ❹ 基、_orU、-CWOR11、c丨-<:6三 _ 烷基、（：3-〇:12環烷基、 匸3-〇12雜環基、c6_Ci9芳基、Ci_Ci2雜芳基及Ci_Ci2雜芳基 Cs-Cu環烷基所組成的組群之取代基取代； R3係選自由c3-c12烷基、c3-c12稀基、（：3-(：12羥烷基、 匚3-(：12經烯基、c3_Cl2烷氧基、c3_Ci2烷氧基烷基、c3_Ci2 環院基、C4-C12環烷基烷基、c7-C12芳烷基、c3-c12雜環 基、CrC]2雜環基烷基、（^-(:^雜芳基及(：3-(：12雜芳烷基 所組成的組群； 將每一個R3視需要以一或多個選自由Ci-C6烷基、Ci-C6 149579.doc 201038270 二鹵院基、C丨-C6三鹵烧氧基、Ci-C6烧氧基、CVC6烧基 磺醯基 '鹵基、氰基、硝基、羥基、-N(R12)2、-C(0)0Rn、 -S(0)2N(R12)2、C3-C12環烷基、(：3-(：12雜環基、c6-c19芳基、 c6-c19芳基CVCu烷基、C!-C12雜芳基及（^-(：12雜芳基 C3-Ci2環烧基所組成的組群之取代基取代； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、曱氧 基或三氟曱基；及 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及 R9、各自獨立選自 氫或CVC3烷基； 每一個R11係獨立選自氫、C「C6烷基、C6-C19芳基或 C6-C19芳基Ci-Cp烧基；及 每一個R12係獨立選自氫或(^-(：6烷基。 10 ·根據清求項9之化合物，其中. W係; R1係氫； R2係C4-C12環烷基烷基； R3係分別視需要以一或多個鹵基取代之Cs-C^2烷基或 C3-C 1 2稀基； R4及R5係各自為氫；及 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9 及 R91各自為氫。 11 ·根據清求項9之化合物，其中. W係-Να1)^)-; R1係氫； R2係C4-C12環燒基烧基； 149579.doc 201038270 R3係視需要以一或多個選自羥基、〇1-〇6三函烷基或 CVC6烷基取代之c3-Cn環烷基； R4及R5係各自為氫；及 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及 R9a係各自為氫。 12.根據請求項9之化合物，其中： W係; R2係C4-C12環烷基烷基； R係視需要以一或多個鹵基取代之c 3 - C 1 2經烧基； R4及R5係各自為氫；及 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及 R9a係各自為氫。 1 3 ·根據請求項9之化合物，其中： W係-Ν(Ι^)(：(0)-; R1係氫； R2係CVC12烷基或c4-C12環烷基烷基； R3係(：3-(：12烷氧基； R4及R5係各自為氫；及 R6、R63、R7、R7a、R8、R8a、"及以係各自為氫。 14.根據請求項9之化合物，其中： W係-戰1)。^-; R1係氫； R2係C4-C12環烷基烷基； R3係視需要以一或多個獨立選自鹵基或Ci_C6S鹵烷基 之取代基取代之(：7-(：12芳烷基； R4及R5係各自為氫；及 149579.doc 201038270 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及 R9% 各自為氫。 1 5 _根據請求項9之化合物，其中： W係; R1係氫； R2係C4-C12環烷基烷基； R3係分別視需要以一或多個獨立選自鹵基、 基、Ci-C6二鹵烧基或c^-Co芳基Ci-Cu烧基之取代基取代 之CVCu雜環基或c5_c12雜芳基； R4及R5係各自為氫；及 R6 ' R6a、R7、R7a、r8、R8a、R9AR9a係各自為氫。 16. —種根據請求項8之化合物於製造用於治療在哺乳類中 以硬脂醯基-CoA去飽和酶（SCD)介入之疾病或症狀之藥 劑之用途。 ’' 17. —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接 又 < 賦形劑及治療 有效量之根據請求項8之化合物。 、 18. —種式（III)化合物：
    其條件為 (III) x及y非同時為i X及y係各自獨立為1、2或3, A係氧或疏； 149579.doc •10· 201038270 W係選自-(^(COISKR1)-及-IsKRbCXO)-; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由 鹵基、甲基或三氟甲基所組成的組群之取代基取代之 C〗-C6烷基及視需要以一或多個選自由曱氧基及羥基所組 成的組群之取代基取代之C2-C6烷基所組成的組群； R2係選自由CVCu烷基、C2-C12烯基、（：2-(：12羥烷基、 c2-c12羥烯基、（^-(^烷氧基、c3_c12烷氧基烷基、c3_Cl2 環烷基、C4-C12環烷基烷基、C6-C19芳基、（：7-(：12芳烷基、 〇 <^3-(：12雜環基、c3_Cl2雜環基烷基、Cl_Cl2雜芳基及c3_c12 雜芳烷基所組成的組群； 或R2係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自 由〇3-(：12環烷基、C3_Ci2雜環基、C6_Cl9芳基及Ci_Ci2雜芳 基所組成的組群’以及其中可將一些或全部的環彼此稠 合； R3係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、硝基、經 ❹ 基、Cl-C6烧基、<:〗-(：6三i烷基、cvg三_烷氧基、Cl_C6 烷基磺醯基、_N(R11)2、_oc(0)R"、-c(〇)〇Rll、 -s(o)2n(r")2、c3_Ci2環烷基、c3_Ci2雜環基、Ci_Ci2雜芳 基及Ci-C!2雜芳基環烷基所組成的組群之取代基取 代之苯基’其先決條件係R3不是以視需要取代之噻嗯基 取代之苯基； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、曱氧 基或三氟甲基； R6、R6a、R7、Rh、R8、R8a、R9及R9a係各自獨立選自 149579.doc -11 _ 201038270 氫或Ci-C3烧基； 9或R9及R 一起’或R7及R7a 一起或尺8及^—起，或 R及R —起係氧基，其先決條件係當A係氧時，則R7及 R7a-起或R8及R起不形成氧基，但是其餘的r6、r“、 R7、R7a、R8、R8a、r9及 R9a係各 你备自獨立選自虱或（^(^烷 基； R 6a R7及1173的其中之 與 R8、R8a、R9及 R9a 的 或R6 其中之一一起形成伸烷基橋，但是其餘的R6、 R7a、R8、W及R、各自獨立選自氫或Ci_c3院基；及 每一似"係獨立選自氫、Cl_c6烧基、C3_c6it院基、 C6-Ci9^r 基或 C6-C19 芳基 C^-Cu 院基； 其立體異構物、對映異構物或互變體或其醫藥上可接 受之鹽。 19 ·根據清求項1 8之化合物，其中： A係氧或硫； W係選自-CCCONCR1)-及-N(R丨）C(O)-; 每一個R1係獨立選自由氫或Cl-C6烷基； R2係選自由CVC12烧基、C2-C12烯基、C2_Ci2經烷基、 (VC,2經稀基、CVC6烧氧基、C3_Ci2燒氧基院基、c3_Ci2 ί衣烧基、C4-C12%烧基烧基、C6-Ci9芳基、c7_c12#烧基、 〇:3-〇:12雜環基、c3_c12雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及C3_C12 雜芳烧基所組成的組群； 將每一個R2視需要以一或多個選自由南基、氰基、氧 基、硫基、cvc3烷基、-OR"、-C(〇)Ru、_〇c(〇)R"、 149579.doc -12- 201038270 -c(0)0Rn、-c(0)n(r12)2、-N(R12)2、（：】-(：6三 i 烷基、 C3_Cl2環烷基、匸3-(：12雜環基、c6-c19芳基、c,-c12雜芳基 及C^C!2雜芳基c3-c12環烷基所組成的組群之取代基取 代； R係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、硝基、經 基、CVC6烷基、q-Ce三鹵烷基、C丨-C6三鹵烷氧基、CrQ 烷基磺醯基、_N(R")2、-0C(0)Rn、-C(〇)〇Rn、 〇 -s(o)2n(r12)2、c3_Cl2環烷基、c3_Ci2雜環基及Ci_Ci2雜芳 基Cs-Ci2環烷基所組成的組群之取代基取代之苯基，其先 決條件為R不為視需要經取代之p塞吩基取代之苯基； R及R係各自獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧 基或三氟甲基； R6、R6a、R7、Rh、R8、R8a、R9及 R9a係各自獨立選自 氮或C1-C3烧基； 或R及R6a—起或R9及R9a一起係氧基，但是其餘的R6、 〇 R6a' R7、R7a、R8、R8a、R9及R9a係各自獨立選自氫或Ci_C3 烷基； 每一個R11係獨立選自氫、Cl_C6烷基、C3_c〇f烷基、 C6-C19芳基或C6-C19芳基Ci-Cu烷基；及 每一個R12係獨立選自氫或(^-(：6烷基。 20.根據請求項19之化合物，其中： A係氧或硫； W係; R1係氫、曱基或乙基； 149579.doc -13- 201038270 R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、甲氧 基或三氟甲基；及 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及 R9a係各自獨立選自 氫或C1-C3燒基。 21 _根據請求項2〇之化合物，其中 R2係視需要以一或多個選自由-OR11、CVc3：)^基或 (VCb芳基所組成的組群之取代基取代之CirCi2環院基烧 基； R3係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、硝基、声 基、C 1 - C 6烧基、C 1 - C 6三鹵烧基、C丨-C 6三鹵燒氧基、C丨_ C 6 烷基磺醯基、-NCR11)!、-0C(0)Rn、_c⑴）〇Rll、 -S(0)2N(R12)2及C3-Ci2環烧基所組成的組群之取代基取 代之苯基； 每一個R11係獨立選自氫、Cl_C6烷基、C3_C6環烷基、 C6-C19芳基或c6-c19芳基CrCu烧基；及 每一個R12係獨立選自氫或C丨_c6烷基。 22·根據請求項21之化合物，即為6_[4_[5_氟基_2_三氟曱基_ 苯醯基]-[1，4]二氮呼-1-基μ嗒畊_3_羧酸（2_環丙基_乙基）_ 醯胺。 2 3 .根據請求項2 0之化合物，其中： Α係氧； R2係分別視需要以一或多個選自由_基、芳氧 基、-C(0)R1】' -oc^dc^oRU所組成的組群9之取 代基取代之CVCi2烷基或C2-Ci2烯基； 149579.doc -14 - 201038270 R3係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、硝基、羥 基、CVC6烷基、cvc6s鹵烷基、c「c6三鹵烷氧基、 烧基續醯基、_ n W )2、-0C(0)R"、-C(〇)〇r"、 -S(0)2N(R12)2&C3-Cl2i,p|0“ # 12 %燒基所組成的組群之取代基取 代之苯基； 、（VC6炫基、（：3-(：6環烷基、 6_C丨9芳基（視需要以—或多個 每一個R11係獨立選自氯 Ce-Ci9方基Ci-012烧基或C 鹵基取代）；及
    每一個R12係獨立選自氫或Ci_C6烷基。 24.根據請求項20之化合物，其中·· A係氧， 或多個鹵基取代之c2_Ci2羥烷基 R2係分別視需要以 或〇2-(：12羥烯基； R3係視需要以—或多個選自由齒基、氰基、石肖基、經 基、㈣烷基、Cl_C6三函烷基、Ci_C6三齒烷氧基、Cl·。 ❹ 烷基磺醯基、_N(R]2)2、-〇C(0)Rn、_c(〇)〇Rll ' -S(0)2N(R12)j C3_Ci2環烧基所组成的組群《取代基取 代之苯基； 每一個R係獨立選自氫、C匚p a ^ 曰级匕6烷基、<：3-(：6環烷基、 (VC19芳基Cl-C12烷基或C6_Ci9芳基(視需要以一或多個 鹵基取代）；及 每一個R12係獨立選自氫4Ci_C6烷基。 25·根據請求項20之化合物，其中： A係乳， 149579.doc •15- 201038270 R2係CVCu芳烷基，其中將（：7-(：12芳烷基的C6-C19芳基 部份視需要以一或多個獨立選自鹵基、Cl-C3烷基、 -OR11、-(:(0)0111 丨、CVC6三 i 烷基、c3-c12環炫:基及 CVC19 ^基之取代基取代’並將C^-C!2芳烧基的院基部份視需要 以一或多個獨立選自鹵基、-OR1!及_OC(〇)Rii之取代基取 代； R3係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、硝基、經 基、CVC6烧基' CVC6三鹵烷基、C丨-C6三鹵烷氧基、cVCe 烷基磺醯基、-N(R12)2、-〇C(0)Rn、-C(0)〇R"、 -S(0)2N(R12)2及C^-Cu環烧基所組成的組群之取代基取 代之苯基； 每一個R11係獨立選自氫、Cl_C6烷基、C3_C6環烷基、 CVC丨9芳基CVC丨2烷基或cVCn芳基（視需要以一或多個 鹵基取代）；及 每一個R12係獨立選自氫或(：1-(：6烷基。 26.根據請求項20之化合物，其中： A係氧； R2係分別視需要以一或多個獨立選自鹵基或C3_C6環烷 基之取代基取代之C^-C：6烷氧基或C3_Cl2烷氧基烷基； R3係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基 '硝基、羥 基、（VC6烷基、CVC6三鹵烷基、C丨-C6三鹵烷氧基、 1 ^ 6 烷基磺醯基、_N(R12)2、-0C(0)Rn、-C(〇)〇R"、 -S(0)2N(R )2及CVCn環烧基所組成的組群之取代基取 代之苯基； 149579.doc -16- 201038270 每一個R11係獨立選自氫、（^-(：6烷基、（：3-(：6環烷基、 (VC〗9芳基CVCu烷基或CVCw芳基（視需要以—或多個 鹵基取代）；及 每一個R12係獨立選自氫或匸!-^烷基。 27.根據請求項20之化合物，其中： A係氧； R2係視需要以一或多個獨立選自鹵基、氰基、Cl_c3燒
    基、-OR"、-C(0)Rn、-〇C(〇)R"、-C(〇)OR"、 -C(0)N(R12)2、C「C6三鹵烷基、c3-C丨2環烷基 ' (：3-(：12雜 環基、C6-C19芳基、CrCu雜芳基及(^-(：12雜芳基c3-cl2 環烷基之取代基取代之C6-Cb芳基； R3係視需要以Ci-C6三鹵烧基或c^-C6三鹵烧氧基取代 之苯基； 每一個R"係獨立選自氫、CVC6烷基、C3-C6環烷基、 G-C!9芳基CVC丨2烧基或C0-C丨9芳基（視需要以一或多個 鹵基取代）；及 每一個R12係獨立選自氫或(^-(：6烷基。 28.根據請求項20之化合物，其中： A係氧； R2係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、氧基、硫 基、（：「(：3烷基、-OR"、-C(0)Ru、-0(3(0)1111、-C(〇)〇rh、 -(^(0)1^(尺12)2及CVC6三鹵烧基所組成的組群之取代基取 代之Ci-Ci2雜芳基； R3係視需要以Ci-C6三鹵烷基或C!-C6三鹵烷氧基取代 149579.doc -17· 201038270 之苯基； 每一個R11係獨立選自氫、Cl_C6烷基、C3_c^f烷基、 CVC!9芳基c丨-Ci2烧基或C6_C丨9芳基（視需要以一或多個 鹵基取代）；及 每一個R12係獨立選自氫或(^-(：6烷基。 29.根據請求項28之化合物，其中Ci_Ci2雜芳基係選自由。比啶 基、嘌呤基、吡畊基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪 唑基、四唑基、三唑基、異噁唑基、吡唑基、嘧啶基、 嗟二嗤基、噻唑基及嗒畊基所組成的組群。 3 〇 ·根據請求項20之化合物，其中： A係氧； R2係分別視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、氧基、 硫基、CVC3 烷基、-OR"、_c(〇)Rll、_〇c(〇)Rn、 C(0)〇R 、-C(〇)N(R] )2及（：丨-(：6三鹵烧基所組成的組群 之取代基取代之（VC”芳基、（：3_(：12雜環基、C3-C12雜環 基烷基或C3-C12雜芳烷基； R3係視需要以鹵基、Ci-c：6三鹵烷基或Ci_C6三鹵烷氧基 取代之苯基； 母一個R11係獨立選自氫、Ci_C6烷基、C3_C6環烷基、 C6_Cb芳基CVCp烷基或CVc,9芳基（視需要以一或多個 鹵基取代）；及 每一個R12係獨立選自氫或<:1-(:6烷基。 3 1.根據請求項19之化合物，其中： A係氧； 149579d〇C -,8- 201038270 W係-C^COISKR1)-; R1係氫、甲基或乙基； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、曱基、曱氧 基或三氟曱基；及 R6、R6a、R7、R7a、r8、R8a、R9及 R9a係各自獨立選自 氫或c〗-c3烷基。 32. Ο 33. ❹ 根據請求項3 1之化合物，其中： R2係分別視需要以一或多個選自由_0R"、Cl-C3烷基、 Cl_C6三鹵烷基或Ce-C!9芳基所組成的組群之取代基取代 之Cs-c〗2環烷基或C4_Ci2環烷基烷基； R係視需要一或多個選自由鹵基、三鹵烧基或 Cl_C6三鹵烷氧基所組成的組群之取代基取代之苯基；及 每一個R11係獨立選自氫、Cl_c6烷基、C3-C6環烷基、 C6-C19芳基或c6_c19芳基Ci-Cu烷基。 根據請求項3 1之化合物，其中： R係分別視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、氧基、 硫基、CVC3 烷基、_〇RU、_C(〇)R"、_〇C(〇)R"、 -C(〇)〇rh、_c(〇)n(r12)2、_N(Rl2)2 ' Ci_C6三函烷基、 C3-C]2環烧基及c6_c19芳基所組成的组群之取代基取代之 Ci-C12院基、c2-c12烯基、Ci-C6烧氧基或c3-C12；)^氧基烧 基； R3係視需要以_基、Cl-C6三画烷基或Ci_C65 _烷氧基 取代之苯基； 每一個Rn係獨立選自氫、cvc6烷基、（：3_(：6環烷基、 149579.doc -19· 201038270 c6-c19芳基CVC12燒基或cvCi9芳基（視需要以一或多個 鹵基取代）；及 每一個R係獨立選自氫或Ci_C6烷基 3 4.根據請求項3 1之化合物，其中： R2係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、氧基、硫 基、CVC3烷基、-OR"、_C(〇)R"、_〇c(〇)Rll、_c(〇)〇Rll、 -c⑼N(R%、_N(Rl2)2、Ci_k m C3_Ci2環烧基 及C6_c〗9芳基所組成的組群之取代基取代之c7_Ci2芳烷 基； 二鹵炫基或C]-C6三鹵烧氧基 R3係視需要以_基、CVc6 取代之苯基； 每一個R1丨係獨立選自氫、Ci_C6烷基、C3_C6環烷基、 CVC,9芳基CrCu烷基或cvc】9芳基（視需要以一或多個 鹵基取代）；及 每一個R12係獨立選自氫或C丨_C6烷基。 35.根據清求項21之化合物，其中： A係氧； W係-NCR’CCO)-; R1係氫、甲基或乙基； R2係環丙基乙基或環丙基甲基； R3係視需要以一或多個選自由氟基、氯基及三氣 所組成的組群之取代基取代之苯基； R4及R5係各自為氫；及 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及 R9a係各自為氫 149579.doc -20· 201038270 36·根據請求項23之化合物，其中： Α係氧； W係-唧丨)(：(〇)-; R1係氫、曱基或乙基； R2係視需要以-C(0)〇R"取代之C丨-C6烷基； R係視需要以一或多個選自由氟基、氯基及三氟甲義 所組成的組群之取代基取代之苯基； R4及R5係各自為氫； R6、R6a、R7、、R8、R8a、R9及 R9a係各自為氫；及 R11係氫、曱基、乙基或1,1-二曱乙基。 3 7.根據請求項25之化合物，其中： A係氧； W係; R1係氫、曱基或乙基；
    R係2-笨基乙基或3 -苯基丙基，其中將苯基視需要以 或多個獨立選自氯基、氟基或_ OR11之取代基取代； R3係視需要以一或多個選自由氟基、氯基及三氣甲 所組成的組群之取代基取代之苯基； R4及R5係各自為氫； 6a R R7a、R8、R8a、R9及 R9a係各自 為氫 R11係氫、曱基、乙基或1，1-二甲乙基。 3 8.根據請求項32之化合物，其中： A係氧； 及 149579.doc 21 201038270 R1係氫、甲基或乙基； R2係環丙基乙基、環丙基曱基或環戊基乙基； R3係視需要以一或多個選自由氟基、氯基及三氟甲基 所組成的組群之取代基取代之苯基； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氣基、曱基、甲氧 基或三氟甲基；及 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9及 R9a係各自為氫。 3 9.根據請求項3 3之化合物，其中： A係氧； W係-CCCONCR1)-; W係氬、曱基或乙基； R2係烷基； R3係視需要以一或多個選自由氟基、氯基及三氟甲基 所組成的組群之取代基取代之苯基； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氣基、甲基、甲氧 基或三氟甲基；及 R6、R6a、R7、R7a、R8、R“、R9 及 R9a係各自為氫。 40.根據請求項34之化合物，其中： A係氧； W係-CCCONCR1)-; R1係氫、甲基或乙基； R2係3-苯基丙基； R3係視需要以一或多個選自由氟基、氣基及三氟甲基 所組成的組群之取代基取代之苯基； 149579.doc -22- 201038270 R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、 τ基、甲氡 基或三氟曱基；及 ^、^、^、^^^及^係各自為氫。 41. 一種根據請求項18之化合物於製造用於 /α療在哺乳類中 以硬脂醯基-CoA去飽和酶（SCD)介入之疾病或症狀之藥 劑之用途。 ’' 42. —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及治療 有效量之根據請求項18之化合物。 ’、 〇 43. —種式（IV)化合物：
    其中： X及y係各自獨立為1、2或3，其條件為\及y非同時為J ; 母一個R係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由 鹵基、曱基或三氟甲基所組成的組群之取代基取代之 Ci-C6烷基及視需要以一或多個選自由曱氧基及羥基所組 成的組群之取代基取代之C2_C6烷基所組成的組群； R係選自由CVCu烷基' c2-C12烯基、（：2-(：12羥烷基、 〇2-(：12羥烯基、C2-Cl2烷氧基烷基、c3_Ci2環烷基、c4_Ci2 壞烧基烧基、CVC!2雜環基、c3_ci2雜環基烷基、c6_Ci9 芳基、CVCu芳烧基、（^-(：12雜芳基及c3-c12雜芳烷基所 149579.doc -23- 201038270 組成的組群； 或R2係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自 由c3-c12環炫基、c3-Cl2雜環基、C6_Ci9芳基及雜芳 基所組成的組群’以及其中可將—些或全部的環彼此稠 合； R3係選自W-Cl2燒基、c2_c12烯基、c2_Ci2經烷基、 c2-Cl2經烯基、Cl_Cl2烷氧基、C2_Ci2烷氧基烷基、 環烧基、C4-Cl2環烧基烧基、C6_Ci9芳基、can芳烷基、 c3-Cl2雜環基、c3_Cl2雜環基烧基、Ci_Ci2雜芳基及d 雜芳烷基所組成的組群； 或R3係具有2至4個環之多環結構，其中環係獨立選自 由C3-Cl2我基' c3_Cl·環基、C6_Ci4基及以12雜芳 :所組成的組群’以及其中可將—些或全部的環彼此稠 » R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯 基或三氟曱基； 土 T乳 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、r9 9 #々^ ^ 及R係各自獨立選自 虱或(：丨-(：3烷基； 或R6及R6a—起，式只D9a . v 起或κ及R 一起係氧基，里餘&r6、 R6a'R7^R7a，R3.R8a .9;5R9a^. ^ 〃餘的 R R 係各自獨立選自氫或Cl-C3 規1悬· f 或 R6、R6a 其3中之厂—起形成伸烷基橋，但是其餘的R6、R6a、 R、R、R8a、R9m各自獨立選自氫或Ci C成基 R及R7a的其中之一與r8 RJ R9及W 149579.doc -24- 201038270 體異構物、對映異構物或互變體或其醫藥上可接 受之鹽。 44.根據請求項43之化合物，其中： 每一個R1係氫或Cl_c6烷基； R2係選自由Γ 3-C12燒基、c3-C12烯基、C3-C12經烧基、 C3 Cl2羥烯基、C3-C12烷氧基烷基、（：3-<：12環烷基、C4-C12 基燒基、C3_C12雜環基、cvc：12雜環基烧基、C6-C19 0 芳基、C7-Cl2芳烷基、Ci-C!2雜芳基及c3-C12雜芳烷基所 組成的組群； 將每個R視需要以一或多個選自由函基、氧基、硫 基、（VC3烷基、_〇Rn、_c(〇)〇Rll、Ci C6三鹵烷基、c3_Ci2 環烧基、C3_Cl2雜環基、C6-C19芳基、Cl_Cl2雜芳基及Cl_Cl2 雜芳基CyC^2環烷基所組成的組群之取代基取代； R3係選自由C3-C12烷基、c3_c12烯基、c3_Ci2羥烷基、 C3_Cl2羥烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、c3-C12 ❹ 環烷基、c4-c12環烷基烷基、C6-Cl9芳基、c7_Ci2芳烷基、 C3-C】2雜環基、c3_Ci2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及C3_Ci2 雜芳烧基所組成的組群； 其中將以上每一個R3視需要以一或多個選自由(^匕烷 基、（^-(：6三鹵烷基、evc6三鹵烷氧基、Ci_C6烷氧基、 Ci-C6烷基磺醯基、鹵基、氰基、硝基、羥基、_N(R]2)2、 •c(o)〇Rii、_s(0)2 N(R12)2、c3_Ci^f 烷基、c3_Ci2雜環基、 CrC!9芳基、Ci-C】2雜芳基及匸〗々2雜芳基c3-c12環烷基所 組成的組群之取代基取代； 149579.doc •25- 201038270 R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧 基或三氟甲基； R6、R6a、R7、R7a、r8 8 9 尺及尺係各自獨立選自 氫或CVC3烷基； 或R6及R起或Μ及R9a一起係氧基，其餘的r6、R“、 心^^^^及心系各自獨立選自氫或^㈣ 基； 或R6、R6a、R7及R7a的其中之一與R8、R8a、r9及R9a的 其中之 起形成伸烧基橋，但是其餘的R6、R6a、R7、 R R、R 、尺及尺係各自獨立選自氫或C〗-C3烷基； 每一個R11係獨立選自氫、C,_C6烷基、C3_c^t烷基、 C6-C19芳基或C6-C19芳基c]-c12烧基；及 每一個R12係獨立選自氫或CrC6烷基。 45. 根據請求項44之化合物，其令·· R係分別視需要以一或多個選自由_〇Ri 1、Ci_C3烷基或 G-C!9芳基所組成的組群之取代基取代之eye”環烷基或 C4-C12環烷基烷基； R係視需要以一或多個選自由鹵基、Cl_c6三鹵烷基及 Ci-C6二鹵烧氧基所組成的組群之取代基取代之苯基；及 每一個R11係獨立選自氫、CrQ烷基、C3_C^烷基、 C6-C19芳基或c6-c19芳基CVCn烧基。 46. 根據請求項44之化合物，其中： R係視需要以一或多個選自由鹵基、_〇ru或C!-C3烧基 所組成的組群之取代基取代之(：7-(：12芳烷基； 149579.doc -26- 201038270 R3係視需要以一或多個選自由鹵基、CrC6三南烧基及 Ci-C：6三鹵烷氧基所組成的組群之取代基取代之笨基；及 每一個R11係獨立選自氫、（：丨-(：6烷基、（：3-(：6環炫基、 C6_C]9方基或C6_C!9芳基Ci-Ci2烧基。 47.根據請求項44之化合物，其中： R2係視需要以一或多個選自由鹵基、_〇Rll或Ci_C3炫基 所組成的組群之取代基取代之C6_C19芳基； 〇 r3係視需要以一或多個選自由鹵基、Ci-C6三齒烷基及 C〗-C6三鹵烷氧基所組成的組群之取代基取代之苯基；及 每一個R"係獨立選自氫、Cl-C6烷基、C3-C6環烧基、 C6-Ci9^基或 C6-C19芳基 C1-C12烧基。 48·根據請求項44之化合物，其中： R係分別視需要以一或多個選自由鹵基、_〇r11或 -C(0)0Ru所組成的組群之取代基取代之c3_Ci2烧基、 eve”羥烷基或c3-C12烷氧基烷基； Q R3係視需要以一或多個選自由鹵基、C丨-C6三鹵烷基及 Cj-C6三鹵烷氧基所組成的組群之取代基取代之苯基；及 每一個R11係獨立選自氫、Cl_C6烷基、C3-c6環烷基、 C6-C19芳基或C6-C19芳基CVCu烷基。 49.根據請求項46之化合物，其中： 每一個R1係氳、甲基或乙基； R2係苄基； R係視需要以一或多個選自由氟基、氯基及三氟甲基 所組成的組群之取代基取代之苯基； 149579.doc -27- 201038270 R及R係各自獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧 基或三氟甲基；及 R、R ' R7、R7a、r8、、r9 及 R9a係各自為氫。 50. 根據請求項48之化合物，其中： 每一個R1係氫、曱基或乙基； R2係戊基； R3係視需要以一或多個選自由氟基、氯基及三氟甲基 所組成的組群之取代基取代之苯基； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、 基或三氟曱基；及 ^、^、…、^、…、^、…及^係各自為氫。 51. —種根據請求項43之化合物於製造用於治療在哺乳類中 以硬脂81基-CoAS飽和酶（SCD)介人之疾病或症狀之藥 劑之用途。 μ 52. -種醫藥組合物’其包含醫藥上可接受之賦形劑及治療 有效量之根據請求項43之化合物。 53. —種式（Va)化合物：
    X及y係各自獨立為卜2或3，其條件為x&y非同時為i ; 149579.doc -28 - 201038270 W係-C(0)N(R1)-、-^[(R^C^CONCR1)-或; 每一個R1係獨立選自由氫、視需要以一或多個選自由 鹵基、曱基或三氟曱基所組成的組群之取代基取代之 q-C6烷基及視需要以一或多個選自由曱氧基及羥基所組 成的組群之取代基取代之C2-C6烷基所組成的組群； R係％自由C7-C12烧基、C2-C12稀基、C7-C12經烧基、 C2-C12羥烯基、（^-(^烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、c3-C12
    Ο 王衣烧基、¢4-(^2¾烧基烧基、Ci3-C19$烧基、C3-Ci2雜環 基、G-Ct2雜環基烧基、Ci-Cu雜芳基及匸3-(：12雜芳院基 所組成的組群； R係選自由匚!/^烧基、C2-CU稀基、C2-C12經烧基、 C2-C12^烯基、氧基、c2-c12烧氧基烧基、匚3_匸12 王衣烧基、C4-Ci2環烧基烧基、C6-C19芳基、c7_c12芳燒灵、 <33-(：12雜環基、c3_Cl2雜環基烷基、Ci_Ci2雜芳基及c 3 C 1 2 雜芳烧基所組成的組群； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、曱基、曱氧 基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2 ; R8a、R9及R9a係各自獨立選自 R6、R6a、R7、R7a、R8 氫或烷基； 9或R6及R6a 一起，或R7&R7a 一起，或R8&R8a—起，或 R9及 C—起係氧基，其餘的 R6、R6a、R_7、R7a、r8、 R9及R9a係各自獨立選自氫或Cl-C3烷基； 或R6、R“、R7及R7a的其中之一與r8、R8a、R9及心、 其中之——起形成伸烧基橋，但是其餘的R6、R6a、r7 ^ 149579.doc -29- 201038270
    氫或（VC3烷基； 但是，其先決條件係R2不可為。比 1 -Cs院基； 為°比p井基、。比咬酮基、Π比 對映異構物或互變體或其醫藥上可接 咯烷酮基或咪唑基； 其立體異構物、| 受之鹽。 54.根據凊求項53之化合物，其中： X及y係各自獨立為i ; W係; 每一個R1係氫或Cl-C6烷基；
    基、雜環基烷基、Cl-Ci2雜芳基及C3_Ci2雜芳烷基 所組成的組群； 將每一個R2視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、氧 基、硫基、Ci-Cs烷基、-OR11、-(:(0)1111、-〇C(0)R"、 -C(0)0Ru、-C(0)N(Ri2)2、_N(Rl2)2、Ci C6三鹵烷基、 C3-C12%烧基、C3-C12雜環基、C6-C19芳基、C1-C12雜芳基 及Ci-Cu雜芳基c3-C12環烧基所組成的組群之取代基取 代； R係選自由C!-Ci2院基、C2-C12稀基、C2-C12經烧基、 C2-C12·烯基、〇^_〇：12烷氧基、c2_c12烷氧基烷基、c3_Ci2 149579.doc •30· 201038270 壞烧基、C4_C12環烧基烧基、C6-Ci9芳基、C7-C12芳烧某、 匸3-(：12雜環基、c3-c12雜環基烷基、（VCi·芳基及C3_Ci2 雜芳烷基所組成的組群； 將每一個R3視需要以一或多個選自由鹵基、氛基、石肖 基、輕基、Ci_C6烧基、Ci_C6三鹵烧基、齒烧氧 基、CVC6烷基磺醯基、-N(R12)2、-OC(〇)Ru、_c(〇)〇Rll、 -s(o)2N(R12)2、C3_Cl2環烷基、C3_Cl2雜環基及Ci_Ci2雜芳 基Cs-Cu環燒基所組成的組群之取代基取代； R4及R5係各自獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、曱氧 基、三氟甲基、氰基、硝基或_n(r12)2 ; R6、R6a、R7、Rh、r8、R8a、r9及R9a係各自獨立選自 氫或(^-(：3烷基； R10係氫或CVC3烷基； 每一個R11係獨立選自氫、C丨-C6烷基、〇：3<6環烷基、 C6-C!9方基或C6-Ci9芳基C!-C12烧基；及 每一個R12係獨立選自氫4Cl_c6烷基。 55.根據請求項54之化合物，其中： R2係分別視需要以一或多個選自由鹵基、Ci_C6三鹵烷 基、-OR11、CrC：3烷基或C^-Ch芳基所組成的組群之取代 基取代之C^C!2環烷基或c4-C12環烷基烷基； R係視需要以一或多個選自由鹵基、氰基、硝基、羥 基、c丨-C6烧基、Cl_Cf -烷基、c丨_c6三鹵烧氧基、C1_C6 烷基磺醯基、_N(R12)2、-〇C(〇)Rn、-C(0)〇Ru、 -S(0)2N(R12)2及C3_C]2環烷基所組成的組群之取代基取 149579.doc •31 · 201038270 代之苯基； 每一個R11係獨立選自氫、Ci_C6燒基 c6-c19芳基或c6_Cl9芳基Ci_Ci2烧基；及 6衣坑基、 每一個R12係獨立選自氫*Ci_C6烷基。 56. -種根據請求項53之化合物於製造用於治療 以硬脂醯基-C〇A去飽和酶（SCD)介入 广、^ 劑之用途。 々庄狀之柰 57. 58. -種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受 有效量之根據請求項S3之化合物。 一種式（Vb)化合物： 之賦形劑及治療
    其中： X及y係各自獨立為卜2或3,其條件為x&y非同時為1 ; w係-C^O^iR1)-、_N(Ri)C(0)n(r1)_或 _N(Rl)c(〇)_ ; 每一個R1係獨立選自由氳、視需要以一或多個選自由 鹵基、甲基或二氟甲基所組成的組群之取代基取代之 CrC6烷基及視需要以一或多個選自由甲氧基及羥基所組 成的組群之取代基取代之CrC：6烷基所組成的組群； R係選自由CVCu烧基、C2-C12烯基、C2-C12羥炫《基、 C2-C12起烯基、Ci-Cu烷氧基、c2-c12烷氧基烷基、c3-c12 環垸基、C4-C12環烷基烷基、C6-C19芳基、（：7-(：12芳烷基、 149579.doc -32- 201038270 〇3-(^12雜環基、c3_c12雜環基烧基、芳基及C3-C12 雜芳烧基所組成的組群； R係選自由Cy-Cu院基、C2-C12烯基、c2-C12經烧基、 CVC!2备烯基、CVC!2烧氧基或C^-C!2烧氧基院基所組成 的組群， R及R係各自獨立選自氫、氟基、氯基'甲基、曱氧 基、二氟甲基、氰基、石肖基或_N(r12)2 ; Ο Ο R6 ma、R8 ' R8a、R9及R9a係各自獨立選自 氫或Ci-C^烧基； 9或尺:及R6a-起’或R7及R7a-起，或R8及R8a一起，或 R9及 R9a一起係氧基，其餘的 R6、R6a、R7、R7a、r8、R8a、 R9及R9a係各自獨立選自氫或Ci_C3烷基； 或R R 、R及汉73的其中之一與R8、R8a、R9及R9a的 其中之一一起形成伸烷基橋，但是其餘的R6、R6a、r7 d R“、r9及R、各自獨立選、 f係氫或Cl_c3烧基；及 3坑基’ 每一個Rl2係獨立選自氫燒基； 醫藥上 成：其立體異構物、對映異構物或互變體或其 59. —種根據 以硬脂酸 劑之用途 =求項58之化合物於製造用於治療在哺乳類中 。土偏去飽和酶（SCD)介人之疾病或症狀之藥 60. 種，藥組合物，其包含醫藥上可接受 有效量之根據請求項58之化合物。 之賦形劑及治療 149579.doc -33· 201038270 四、指定代表圖： t (一)本案指定代表圖為：（無） ' (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    149579.doc
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