NO332822B1 - Pyridazinderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, og deres anvendelse som terapeutiske midler - Google Patents
Pyridazinderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, og deres anvendelse som terapeutiske midler Download PDFInfo
- Publication number
- NO332822B1 NO332822B1 NO20060981A NO20060981A NO332822B1 NO 332822 B1 NO332822 B1 NO 332822B1 NO 20060981 A NO20060981 A NO 20060981A NO 20060981 A NO20060981 A NO 20060981A NO 332822 B1 NO332822 B1 NO 332822B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- piperazin
- amide
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 6
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 511
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 276
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 203
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 194
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 174
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 173
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 173
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 162
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 157
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 119
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 68
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 50
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 19
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 16
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- FESRYVBBESMTNR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1CC1 FESRYVBBESMTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WCGBJDMVMJWYNK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WCGBJDMVMJWYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MGAPESYORZVKQD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylethanamine Chemical compound NCCC1CCC1 MGAPESYORZVKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZSPRIOXATHSHPO-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylpentyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ZSPRIOXATHSHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLKNHRXAUSSMSF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 NLKNHRXAUSSMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VAQINPUMKYPWCY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-[[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carbonyl]amino]pentanoate Chemical compound N1=NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)OC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VAQINPUMKYPWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISZBFPJCHSOENQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CC1C(O)CNC(=O)C(N=N1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ISZBFPJCHSOENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UPRHRDVCISBLNY-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,5-dichlorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 UPRHRDVCISBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOTQJOVHIMGILT-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCC(O)C(C)(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 JOTQJOVHIMGILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASQKCXTVHBOYJJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)(O)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ASQKCXTVHBOYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- AEIWIZFOXARVGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[6-[4-(2,6-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NCCC3CC3)=CC=2)CC1 AEIWIZFOXARVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWOYZPULAJQWBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[6-[4-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NCCC3CC3)=CC=2)CC1 SWOYZPULAJQWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONVKCEQQNGJCMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(NC(=O)NCCC3CC3)=CC=2)=C1 ONVKCEQQNGJCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZOURJGSBBBXJT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylcyclopropyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NC3C(C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 GZOURJGSBBBXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLHVYKYPIZBTHE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopropylpropyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NCCCC3CC3)=CC=2)CC1 MLHVYKYPIZBTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKIPWXCGCVTDEN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopropylpropyl)-3-[6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(NC(=O)NCCCC3CC3)=CC=2)=C1 IKIPWXCGCVTDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUQFZGJFMYCKLE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound N1=NC(NC(=O)NCCC(O)C(C)(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 DUQFZGJFMYCKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZEGSAHUKHZCEU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 WZEGSAHUKHZCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMGCWISEXXCQQW-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetramethyl-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1C(=O)NC1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 WMGCWISEXXCQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSDHHYWWADCKJG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclopropylethoxy)-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)COCCC3CC3)=CC=2)CC1 WSDHHYWWADCKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INYBUODGPQZYNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]acetamide Chemical compound N1=NC(NC(=O)COCCOC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 INYBUODGPQZYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFDBPMRIAMSUIO-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)COCC3CC3)=CC=2)CC1 VFDBPMRIAMSUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWQVLJFNMPFLFN-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]acetamide Chemical compound N1=NC(NC(=O)COCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 AWQVLJFNMPFLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLEYVHROXXDAGB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=NC(NC(=O)OCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 YLEYVHROXXDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZGFTCAIVPZOJO-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)COC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 VZGFTCAIVPZOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLAROSSQODWMPK-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)C3C(C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 HLAROSSQODWMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNWLGTKCHVHIMA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)COCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 GNWLGTKCHVHIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOHLTIJFXUHVQW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)NC1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 DOHLTIJFXUHVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJLVGILSJBLATF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]propanamide Chemical compound N1=NC(NC(=O)CCOC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 MJLVGILSJBLATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAQCWLFIJDECMO-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxy-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]propanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)CCOC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 ZAQCWLFIJDECMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XAAJLLUVJBJPAD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 XAAJLLUVJBJPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMFKLBIJEISLHV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]pentanamide Chemical group N1=NC(NC(=O)CCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 XMFKLBIJEISLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAWATIRLGNSNCM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]butanamide Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)CCCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 JAWATIRLGNSNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPZGCZYMJAVHKG-UHFFFAOYSA-N 5-(dithiolan-3-yl)-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]pentanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)CCCCC3SSCC3)=CC=2)CC1 LPZGCZYMJAVHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNMNUBZDSBYGPD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 HNMNUBZDSBYGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDRKEWFRQPAZPS-UHFFFAOYSA-N 6-[2,5-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-pentylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCCC)=CC=C1N1C(C)CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(C)C1 MDRKEWFRQPAZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCRZNYVQOKBABT-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2,4-dichlorobenzoyl)piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 QCRZNYVQOKBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMUDELZALXLCFC-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2,6-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)CC1 PMUDELZALXLCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFAZONDOQRPAAB-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-aminobenzoyl)piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)CC1 UFAZONDOQRPAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZMXANYJDOCVDJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-chlorobenzoyl)piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 PZMXANYJDOCVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDIGAZHGTYRSAG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-chloropyridine-3-carbonyl)piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 YDIGAZHGTYRSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCDOGMVCJDRQNC-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C#N)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 PCDOGMVCJDRQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FILCKKXRUNWIRP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(cyclobutanecarbonyl)piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)C2CCC2)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 FILCKKXRUNWIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLIIGGJKZOJZEO-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(cyclohexanecarbonyl)piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)C2CCCCC2)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 PLIIGGJKZOJZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMXAMDQTPSEJRG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1CN1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 XMXAMDQTPSEJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLKLPMJRLUEDSF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 MLKLPMJRLUEDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKRDSGDSMIVUKZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carbonyl]piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(Cl)=NC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 GKRDSGDSMIVUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUAHBTVDUIQVBP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-chloro-5-(dimethylamino)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 GUAHBTVDUIQVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKOVXDWQQGRLSZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2F)C(F)(F)F)CC1 RKOVXDWQQGRLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYBQEOITKRTFMP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ZYBQEOITKRTFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHDJRZIDYSPJIC-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(2-cyclobutylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CCC2)CC1 XHDJRZIDYSPJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYMVANRJYBOZAF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCC(O)C(C)(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 HYMVANRJYBOZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCPYUAKHQAWVKX-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(4-methylpentyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 CCPYUAKHQAWVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRKMAFACFUAQOA-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[6-(2-cyclopropylethylcarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazine-1-carbonyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 JRKMAFACFUAQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAFBQYULDBVECY-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-[[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carbonyl]amino]butan-2-yl] acetate Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)(C)OC(=O)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QAFBQYULDBVECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- VFLFJFVCZQFPQK-UHFFFAOYSA-N butyl n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=NC(NC(=O)OCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VFLFJFVCZQFPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRLFFAKOCYHUKL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound N1=NC(NC(=O)NCCC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 SRLFFAKOCYHUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSTCDNHBEXVAAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carbonyl]amino]butanoate Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WSTCDNHBEXVAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTZMZPPFWMGTDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=NC(NC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VTZMZPPFWMGTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GULUMXMVOXARSN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[6-(2-cyclopropylethylcarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 GULUMXMVOXARSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBKBJEMUKXOAQM-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoro-2-phenylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC(F)(F)C=2C=CC=CC=2)CC1 QBKBJEMUKXOAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMBUWWFDFXOIJB-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclobutylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CCC2)CC1 SMBUWWFDFXOIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIBJDJXZGQMEIJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC(=O)C2CC2)CC1 IIBJDJXZGQMEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDLYEEDNAPRFQU-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CCN1C(=O)C1(O)CC1 BDLYEEDNAPRFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBNDZYRZDNNAFS-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 FBNDZYRZDNNAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSGGYPPXORFBOQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 QSGGYPPXORFBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RENYYZLLNXEOMQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,2-dimethylbutanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C)CC)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 RENYYZLLNXEOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQVRTWNIEGALDY-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,2-dimethylpentanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 QQVRTWNIEGALDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOHKXELWQRPSBM-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,2-dimethylpropanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 YOHKXELWQRPSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTBDXEGRUZRAST-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,5-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 JTBDXEGRUZRAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOCLPXHENKOLAS-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,5-dimethylbenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 KOCLPXHENKOLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVYKUVLDUWWRTD-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,6-dichloropyridine-3-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 GVYKUVLDUWWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOWSHFRWLKCYFK-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2,6-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 QOWSHFRWLKCYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCYQQVNYEDXJQM-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2-ethylbutanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C(CC)CC)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 YCYQQVNYEDXJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZESEDNMYNFEEI-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 DZESEDNMYNFEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIKHYRIMBJOBEB-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2-methylcyclohexanecarbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1CCCCC1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 RIKHYRIMBJOBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKBZAFHZWNZSNQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(2-methylcyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1CC1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 CKBZAFHZWNZSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHNZOKFYIKXNFL-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 BHNZOKFYIKXNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBNZOEKUZWRTRC-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(3-methylcyclohexanecarbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)CCCC1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 HBNZOEKUZWRTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCQKWERVUSCEGP-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C=CC(F)(F)F)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 XCQKWERVUSCEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZFVOLOWFRKFIW-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(4-methylcyclohexanecarbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CC(C)CCC1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 GZFVOLOWFRKFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHZBLQTUNBWBJD-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(5-fluoro-2-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 AHZBLQTUNBWBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNOOCRLQUQJUST-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2N=CC=CC=2)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 CNOOCRLQUQJUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOVJCCOJHCRLJN-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)N2CCCC2)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 IOVJCCOJHCRLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANFCTEHHNKCDGM-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 ANFCTEHHNKCDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDGQDNDCPFNAQZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(CN2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 YDGQDNDCPFNAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIOLCQFUHDXWJC-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[2-(dimethylamino)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 YIOLCQFUHDXWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKVGXDPQQGMVEC-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzenecarbothioyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=S)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 QKVGXDPQQGMVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCXBYYNZEUUCEO-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 OCXBYYNZEUUCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCVPUPWQGZXUEJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)furan-3-carbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O1C=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1C(F)(F)F RCVPUPWQGZXUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHPITNKHMUCYLX-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1C(F)(F)F AHPITNKHMUCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDPZGLXWKPXODH-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluoromethyl)but-2-enoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C=C(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 WDPZGLXWKPXODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXBOSKCKGPDBKY-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 RXBOSKCKGPDBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWOCIALEPJTGBQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N2CCN(CCC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 YWOCIALEPJTGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMZSSLLJQUFMHM-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 QMZSSLLJQUFMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJMXCRFBUNSWBZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)furan-3-carbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1C(F)(F)F KJMXCRFBUNSWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHOYXBTVVSCEJI-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CN1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 LHOYXBTVVSCEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPGBKFUZHIMGAB-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1CN1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 KPGBKFUZHIMGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDVGDFZUSDPVMQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethoxyethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCOCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ZDVGDFZUSDPVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPOSGYPSFNOMQY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-3,3-dimethylbutyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCC(OC)C(C)(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 KPOSGYPSFNOMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXJYGGLVVOCLNI-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylpropyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)C(N=N1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AXJYGGLVVOCLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJBTUXOEIYAIL-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyridin-2-ylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC=2N=CC=CC=2)CC1 ATJBTUXOEIYAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEHMNCLJIXURAH-UHFFFAOYSA-N n-(2-thiophen-2-ylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC=2SC=CC=2)CC1 UEHMNCLJIXURAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXCXLYWZNSPKOF-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethylbutyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 MXCXLYWZNSPKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRINUHCMXYLNKR-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclobutylpropyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCC2CCC2)CC1 PRINUHCMXYLNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMROEJLVGZHHGX-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopropylpropyl)-6-[4-[[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(CN2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCC2CC2)=C1 QMROEJLVGZHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGNYKMPHEJXWLF-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(O)C(C)(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 PGNYKMPHEJXWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBPQWXISAKUWRS-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(2-nitrobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 MBPQWXISAKUWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMGVEGODOURNKT-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(2-sulfamoylbenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)CC1 SMGVEGODOURNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGGBGFKKADSXPM-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 NGGBGFKKADSXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWSWGFLZVRYNMI-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylpropyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 AWSWGFLZVRYNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROYPFGQMSMXLRB-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ROYPFGQMSMXLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSWOIVIXCCZNJP-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyclopropylbutyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCCC2CC2)CC1 ZSWOIVIXCCZNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEIDPMLPZBBHGB-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxybutyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCCO)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 YEIDPMLPZBBHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSNMWDLSJLVXIR-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropyridin-2-yl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC(Cl)=CC=2)CC1 DSNMWDLSJLVXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLBHSDGTCOEJDA-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyridazin-3-yl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NC=2N=NC(Cl)=CC=2)CC1 GLBHSDGTCOEJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZOIMDGOELMWNX-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC2CCC2)CC1 NZOIMDGOELMWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URPZPSJDBIORSO-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC2CC2)CC1 URPZPSJDBIORSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCEGHVPVYLQHLP-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC=2N=CC=CC=2)CC1 FCEGHVPVYLQHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNQOCOGXHLMBKB-UHFFFAOYSA-N n-[(2-phenylcyclopropyl)methyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC2C(C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 FNQOCOGXHLMBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COTQFOUJZXUUCG-NRFANRHFSA-N n-[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(N=N1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F COTQFOUJZXUUCG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- COTQFOUJZXUUCG-OAQYLSRUSA-N n-[(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(N=N1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F COTQFOUJZXUUCG-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- LMBHUUVILRXSIM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC1 LMBHUUVILRXSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXSTUVONHTURFI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 RXSTUVONHTURFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMIYLKVUTOIYTN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 GMIYLKVUTOIYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGPHZIHDGZBXEE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(O)CNC(=O)C(N=N1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZGPHZIHDGZBXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LECLQOKASFRFCY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(CCNC(=O)C=2N=NC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 LECLQOKASFRFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUORGZWDLMUFBM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCOC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MUORGZWDLMUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGKDREJPNQYAJM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 UGKDREJPNQYAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXPXZJDSRUFNKN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 BXPXZJDSRUFNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JANKIHNSSUTOOG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 JANKIHNSSUTOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPUANEQSUFKGBB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 UPUANEQSUFKGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNZFGEAAZTUXCD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XNZFGEAAZTUXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMECANJPJYNFFI-UHFFFAOYSA-N n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]hexanamide Chemical compound N1=NC(NC(=O)CCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QMECANJPJYNFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHZYPVIQTUBFJE-UHFFFAOYSA-N n-heptyl-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 KHZYPVIQTUBFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMWFXJOQYUAESO-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 BMWFXJOQYUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCJMWOVOUKBBEF-UHFFFAOYSA-N n-pentyl-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 NCJMWOVOUKBBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJDYQKWQIBEHBO-UHFFFAOYSA-N n-phenacyl-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 IJDYQKWQIBEHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKNHNSABBWIULS-UHFFFAOYSA-N n-pyridazin-3-yl-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NC=2N=NC=CC=2)CC1 LKNHNSABBWIULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- GEKAUYCAUDEOII-UHFFFAOYSA-N propyl n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=NC(NC(=O)OCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 GEKAUYCAUDEOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTTOHCHPIQGDAD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-(2-cyclopropylethylcarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 OTTOHCHPIQGDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLMDXGXUEQSEQU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-(3-methylbutylcarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KLMDXGXUEQSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFQCGXUMMUCOTQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 QFQCGXUMMUCOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SUJKQAFERDILBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NCCC3CC3)=CC=2)CC1 SUJKQAFERDILBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQALKTICWWQHJV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 VQALKTICWWQHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAYIDWBBAOWJEW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NCCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 JAYIDWBBAOWJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKOLIFCVWWWVJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propan-2-yloxyethyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound N1=NC(NC(=O)NCCOC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 XKOLIFCVWWWVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBAALUDFISAAJA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpentyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound N1=NC(NC(=O)NCCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 NBAALUDFISAAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQBIUUGGLLEKLB-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NCC3CC3)=CC=2)CC1 IQBIUUGGLLEKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIWODNXACLNNFT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 WIWODNXACLNNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHOUJILDLXWSRC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(2,6-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]-3-(3-methylbutyl)urea Chemical compound N1=NC(NC(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)CC1 HHOUJILDLXWSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHFQYUGIKZHXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound N1=NC(NC(=O)NCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 OHFQYUGIKZHXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKZCAEWGUUMUON-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NC3CCCCC3)=CC=2)CC1 PKZCAEWGUUMUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOOYQJSWCLYCCB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)NC3CCCC3)=CC=2)CC1 MOOYQJSWCLYCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGTBOEWVXTVNKE-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound N1=NC(NC(=O)NCCCCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 IGTBOEWVXTVNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFBJWYKEFMWPTF-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical compound N1=NC(NC(=O)NCCCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 XFBJWYKEFMWPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTHGKXXSAATIFL-UHFFFAOYSA-N 1-pentyl-3-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]urea Chemical group N1=NC(NC(=O)NCCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 YTHGKXXSAATIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYBRIYZPGSHRBZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]butanamide Chemical compound N1=NC(NC(=O)C(N)C(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 UYBRIYZPGSHRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLRUYFNKLLFTLR-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]butanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)CCCC3CCCCC3)=CC=2)CC1 NLRUYFNKLLFTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- LMLXNRYGWLSELC-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-chloro-5-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 LMLXNRYGWLSELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNVMNKRBPNWQCQ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 HNVMNKRBPNWQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCCYFWMYVUSZQE-UHFFFAOYSA-N [1-phenyl-2-[[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carbonyl]amino]ethyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C)CNC(=O)C(N=N1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JCCYFWMYVUSZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LJIOZNHUZJYFPZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoro-2-pyridin-2-ylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC(F)(F)C=2N=CC=CC=2)CC1 LJIOZNHUZJYFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COMNYBABLUFJDK-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(C)N(CC1)CCN1C(N=N1)=CC=C1C(=O)NCCC1CC1 COMNYBABLUFJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNDASIKFZXLPIW-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O1C(C)=NC(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1C(F)(F)F VNDASIKFZXLPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXYOAVSPJRYTSY-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(trifluoromethyl)propanoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 OXYOAVSPJRYTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALNBEEWFQUYNMP-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopropylpropyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCC2CC2)CC1 ALNBEEWFQUYNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSEQCDMSNVRPEC-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-4-(trifluoromethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)NCCC(C)C)=NN=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QSEQCDMSNVRPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLASEFFCSOFDIQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,2-dimethylcyclopropyl)methyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC1CNC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 HLASEFFCSOFDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLIPAVSLRGJIBP-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylcyclopropyl)methyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1CC1CNC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 LLIPAVSLRGJIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIBXIBUQTSMNSW-UHFFFAOYSA-N n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]-2-(3,3,3-trifluoropropoxy)acetamide Chemical compound N1=NC(NC(=O)COCCC(F)(F)F)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 JIBXIBUQTSMNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 224
- 102100028897 Stearoyl-CoA desaturase Human genes 0.000 abstract description 60
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 16
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 166
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 160
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 136
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 63
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 61
- 108010087894 Fatty acid desaturases Proteins 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- DCRBBFSMVSLOKM-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCNCC2)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 DCRBBFSMVSLOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 52
- LHEGONYQWRZUFV-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound N1=NC(N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 LHEGONYQWRZUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LHISOGUWFQLNLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CC1C(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 LHISOGUWFQLNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VDWDAGOWIJYIGH-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 VDWDAGOWIJYIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NO1 NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 27
- MUWNXFOPQGBORK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCNCC1 MUWNXFOPQGBORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 18
- GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N (benzyloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1=CC=CC=C1 GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 15
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- DYUXVJAFBUZREW-UHFFFAOYSA-N (2-isocyanatocyclopropyl)benzene Chemical compound O=C=NC1CC1C1=CC=CC=C1 DYUXVJAFBUZREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101710159293 Acyl-CoA desaturase 1 Proteins 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- BBXDMCQDLOCXRA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CCl BBXDMCQDLOCXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZNOCYNRWXAYNOU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCC1CC1 ZNOCYNRWXAYNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HHGZQZULOHYEOH-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 HHGZQZULOHYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- ZOGZOXRETBBBJI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethanamine Chemical compound NCCC1CC1 ZOGZOXRETBBBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(F)(F)F OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KQBDDYSEVSDDMV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 KQBDDYSEVSDDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 8
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSKPEPFDFCWQGY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O HSKPEPFDFCWQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHTVVTDYYXQDHS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(Cl)=O)=C1 VHTVVTDYYXQDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- HPSSZFFAYWBIPY-UHFFFAOYSA-N malvalic acid Chemical compound CCCCCCCCC1=C(CCCCCCC(O)=O)C1 HPSSZFFAYWBIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IGURRQIIIXYJND-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(CCl)=C1 IGURRQIIIXYJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSAFKVORIORDIQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-pentylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 FSAFKVORIORDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZCBVXKRERSHAA-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1h-pyridazine-3-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=1C=CC(=O)NN=1 DZCBVXKRERSHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- ZKHVSNDPPPJHTM-UHFFFAOYSA-N [5-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N2CCNCC2)=C1 ZKHVSNDPPPJHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- QBXNJBGGSWRASI-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopropylpropyl)-6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCNCC2)N=NC=1C(=O)NCCCC1CC1 QBXNJBGGSWRASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URJBKUCCCXVRAM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CN=N1 URJBKUCCCXVRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCAJMHONCHYTCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-cyclopropylethanol Chemical compound NCC(O)C1CC1 JCAJMHONCHYTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFHNCBSAQBJTLV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-cyclobutylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCC1CCC1 WFHNCBSAQBJTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical class CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- SIARJEKBADXQJG-LFZQUHGESA-N stearoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 SIARJEKBADXQJG-LFZQUHGESA-N 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- SKCBKBCACWDALV-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(F)(F)F)CC1 SKCBKBCACWDALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZRHNAFEYMSXRG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(O)=O)=C1 XZRHNAFEYMSXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNLYQDUCHEFFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C(F)(F)F GSNLYQDUCHEFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUNMJRJMSXZSLC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethanol Chemical compound OCCC1CC1 LUNMJRJMSXZSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVOCWIRGDNWGKH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1CC1 JVOCWIRGDNWGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHTVSMFUBWQOX-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-(2-phenylcyclopropanecarbonyl)-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)N(C(=O)C2C(C2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C2C(C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 PXHTVSMFUBWQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 3(S)-hydroxy-13-cis-eicosenoyl-CoA Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=N1 DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INDZKZONOLGFIL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylpropanenitrile Chemical compound N#CCCC1CC1 INDZKZONOLGFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYHURRIOWWRMD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(C(F)(F)F)=C1 OEYHURRIOWWRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDUIZNLWCUQOQN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 JDUIZNLWCUQOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAEIHVXPNQZPSP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(CCNC(=O)C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 RAEIHVXPNQZPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 2
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 101100041816 Homo sapiens SCD gene Proteins 0.000 description 2
- 101000639987 Homo sapiens Stearoyl-CoA desaturase 5 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- PQRKPYLNZGDCFH-UHFFFAOYSA-N Sterculic-saeure Natural products CCCCCCCCC1=C(CCCCCCCC(O)=O)C1 PQRKPYLNZGDCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 2
- ZJOMYCRHEFBNHK-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound N1=NC(N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 ZJOMYCRHEFBNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 102000050986 human SCD5 Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GEYJRAIMMCYSLF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound N1=NC(C(=O)OC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 GEYJRAIMMCYSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- BPUUVKXTQGGXGX-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclobutylethyl)-6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCNCC2)N=NC=1C(=O)NCCC1CCC1 BPUUVKXTQGGXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKOWJKRHWIOSFZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-(1,4-diazepan-1-yl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCNCCC2)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 IKOWJKRHWIOSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTEYIPWLHANVES-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(2-methylsulfonylbenzoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)CC1 GTEYIPWLHANVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAAZQDWNODTDSC-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-[5-(trifluoromethyl)-2h-triazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C2=C(N=NN2)C(F)(F)F)CC1 IAAZQDWNODTDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KNRWRZTXCIZWEE-UHFFFAOYSA-N n-pent-4-enyl-6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCC=C)=CC=C1N1CCNCC1 KNRWRZTXCIZWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N palmitoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N 0.000 description 2
- UVBBCQLPTZEDHT-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-amine Chemical compound NCCCC=C UVBBCQLPTZEDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- IJNKKLFZNYXODV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(trifluoromethyl)benzenecarbothioyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=S)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IJNKKLFZNYXODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WFDYOKBYDJIGLN-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)N1CCNCC1 WFDYOKBYDJIGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMLHLXHCIJUNJT-UHFFFAOYSA-N (2-methylcyclopropyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound CC1CC1C(=O)N1CCNCC1 SMLHLXHCIJUNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBAYURFHCTXOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4,4,4-trifluorobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(F)(F)F QZBAYURFHCTXOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLNAHQZFPSSVTP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=C=O)C=C1Cl WLNAHQZFPSSVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMZINLIPPVNUOG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=CC=C1Cl OMZINLIPPVNUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKESBLFBQANJHH-UHFFFAOYSA-N 1-(Tetrahydro-2-furoyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C(=O)C1CCCO1 UKESBLFBQANJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTZSNPJDFLZOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C(C(F)(F)F)=C1 FZTZSNPJDFLZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKICUAZNUHIDR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4,4-dimethylpentan-3-ol Chemical compound CC(C)(C)C(O)CCN IUKICUAZNUHIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDUPBPSVVIGNY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(trifluoromethyl)triazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)O)N=NN1CC1=CC=CC=C1 LVDUPBPSVVIGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZPNMNTVFKFOH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-nitroethanol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)C1CC1 IWZPNMNTVFKFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSIWJYERNCLKQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 HHSIWJYERNCLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC1 GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFXBSYPBSRSQDU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoheptane Chemical compound CCCCCCCN=C=O RFXBSYPBSRSQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVUKQWNRPNACD-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopentane Chemical compound CCCCCN=C=O VRVUKQWNRPNACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTGBMUGXIROPX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CN1N=CC(C(Cl)=O)=C1C(F)(F)F BPTGBMUGXIROPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC=C1C(O)=O ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- SFHVXKNMCGSLAR-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxylic acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)C1(C)C SFHVXKNMCGSLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUZAXBAUSXGAV-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-phenylethanamine Chemical compound NCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 FZUZAXBAUSXGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKNQWWXUIYRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound NCC(F)(F)C1=CC=CC=N1 TYKNQWWXUIYRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC1C(N)=O YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical class O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXHEDOCQVTEPT-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C(C(F)(F)F)=C1 TZXHEDOCQVTEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJNPOCQOZWIGR-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(Cl)=O)=C1 LRJNPOCQOZWIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)oxyacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)[O-])=NN1CC1=CC=CC=C1 OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- CLLLODNOQBVIMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)acetic acid Chemical compound COCCOCC(O)=O CLLLODNOQBVIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYXPXHVKYDUHCS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,3-trifluoropropoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC(F)(F)F TYXPXHVKYDUHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCVZEYHEFAWHO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(F)=C1 AUCVZEYHEFAWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWMURBOFGBWBO-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1CC1 IUWMURBOFGBWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVXXHVHGGWWPE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C(O)=O DVVXXHVHGGWWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPWYXAJJCUMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O KSHPWYXAJJCUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIKIZXFYAKIPK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)furan-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1C(F)(F)F HYIKIZXFYAKIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCBMGDCHIAROX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-cyclopropylethylcarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazine-1-carbonyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 TYCBMGDCHIAROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIPUNKCUPNMHM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(3-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC(F)=C1 KLIPUNKCUPNMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- HMIAXVWVTBIGON-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C(Cl)=C1 HMIAXVWVTBIGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIMLOPLLNXPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 WWIMLOPLLNXPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZSJPBASHYOHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(C(Cl)=O)=C1 SGZSJPBASHYOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTNSDCJFTHMDAK-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C#N DTNSDCJFTHMDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWFYLNLITXLIGS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylacetonitrile Chemical compound N#CCC1CCC1 BWFYLNLITXLIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTVFIKCPFOGRIQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylpropan-1-amine Chemical compound NCC(C)C1CCC1 HTVFIKCPFOGRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZWRBQRSDRIGC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1CCC1 NVZWRBQRSDRIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAUQRRGKJKMEIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetonitrile Chemical compound N#CCC1CC1 FAUQRRGKJKMEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CFQUWMWZQLULST-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]acetamide Chemical compound N1=NC(NC(=O)COCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 CFQUWMWZQLULST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUKODJVMQOSAB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C(Cl)=O SMUKODJVMQOSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJRDBNLRNFKFI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=C(C(F)(F)F)O1 CPJRDBNLRNFKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCVZJOTIVKNSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)triazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)=N1 JBCVZJOTIVKNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKXJRZPVDLHFY-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCCC1C(O)=O VSKXJRZPVDLHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- SODZBMGDYKEZJG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl isocyanate Chemical compound O=C=NCCC1=CC=CC=C1 HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USECIYVEPXUVHT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethanamine Chemical compound CC(C)OCCN USECIYVEPXUVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWMQVOHFPLVBY-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound FC(F)(F)CC(=O)C1=CC=CC=C1 LBWMQVOHFPLVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBPOECSUFWPZFS-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(trifluoromethyl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C(F)(F)F)C(F)(F)F SBPOECSUFWPZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCN GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCO DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPPBXJCQJTJJE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=NC(NC(=O)OCCC(C)(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 SZPPBXJCQJTJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKXWDPUXLPHCA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 ZMKXWDPUXLPHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUSOTUQRURCMCM-UHFFFAOYSA-N 3-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)CCOC1=CC=CC=C1 BUSOTUQRURCMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJWDXZJQMUREOZ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-(trifluoromethyl)triazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(F)(F)F)N=NN1CC1=CC=CC=C1 PJWDXZJQMUREOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)N=N1 PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNOPBAHANXEKY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1CCC1 SGNOPBAHANXEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHWMGBNKQOJFOJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1C(F)(F)F FHWMGBNKQOJFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFSKZDQGRCLBN-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCC(C(O)=O)C1 CIFSKZDQGRCLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBJCNVMTCMOBW-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-(trifluoromethyl)but-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C(C(F)(F)F)C(F)(F)F ZSBJCNVMTCMOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHJBOWARMTILE-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F NOHJBOWARMTILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJGOWYCFRASTM-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(O)(C)CC(O)=O JCJGOWYCFRASTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRCTLYMABZQCS-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)=CC(O)=O QRRCTLYMABZQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZMMBKGTNDVRX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)CC(O)=O FFZMMBKGTNDVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHMNCJMXQKSBY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCC(O)=O)C=C1 LZHMNCJMXQKSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAKJOWVEDTHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC(CCl)=CS1 NMAKJOWVEDTHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMRJHNFECNKDKH-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(F)(F)F LMRJHNFECNKDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCNZKAQHGFAEH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DDCNZKAQHGFAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWYAZQAEPRHIQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-1-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1CCl CVWYAZQAEPRHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDXSEZXAPHVBI-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCC(C(O)=O)CC1 QTDXSEZXAPHVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVIAMKXOQGCYCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-amine Chemical compound CC(C)CCCN QVIAMKXOQGCYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYBSERVIMALSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC=NC=1C(F)(F)F UNYBSERVIMALSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXFJBPJUGMYOD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O WPXFJBPJUGMYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NURNFMNHTHXTDS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(trifluoromethyl)furan-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(C(F)(F)F)O1 NURNFMNHTHXTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZOZARQZLMNJF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 GHZOZARQZLMNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKQXWAZMJVJSK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2,5-dichlorobenzoyl)piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)CC1 FCKQXWAZMJVJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMYALKVAVCTXBK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(6-chloropyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 VMYALKVAVCTXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEYOKFFYHBWFA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2,4-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 QGEYOKFFYHBWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOIWYZGTDRHBD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(Cl)=O)CC1 FDOIWYZGTDRHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXVDIRDXUURGO-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[3-benzyl-5-(trifluoromethyl)triazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N(N=NC=2C(F)(F)F)CC=2C=CC=CC=2)CC1 NQXVDIRDXUURGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRUGFRWMDURAFZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 XRUGFRWMDURAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQHQRRJWLFBOBJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(3-cyclopropylpropyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCC2CC2)CC1 LQHQRRJWLFBOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTXTWJUWZDYPM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)CC1 XGTXTWJUWZDYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEYGMVTTXMSMMD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-hexylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)CC1 PEYGMVTTXMSMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLLOYCDSITEOB-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 QCLLOYCDSITEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWDUCTIDCRVQQG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-pent-4-enylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCC=C)=C1 DWDUCTIDCRVQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKLKWZNAYLESQ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]-n-pentylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 HGKLKWZNAYLESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNEHAFRXUAXQFW-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[[5-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-n-(2-cyclopropylethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1CN1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 YNEHAFRXUAXQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTUCQWZWDNJPV-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-n-(3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(CC=2C(=CC=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 HBTUCQWZWDNJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRFLBYCBZEYGZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-ethoxyethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCOCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 PYRFLBYCBZEYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHPSBDBZPHYIO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-phenylpropyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 VJHPSBDBZPHYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXVFHPFGRUTLQM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3,3-dimethylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 TXVFHPFGRUTLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSKNFXEVGOMEG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-cyclobutylpropyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCCC1CCC1 IUSKNFXEVGOMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAQNUCKFSITDY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-cyclopropylpropyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCCC1CC1 XDAQNUCKFSITDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFUJMLBBXXQADB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-hydroxy-3-methylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(O)CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 HFUJMLBBXXQADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYBKSUBXVRKFF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C(O)CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 IBYBKSUBXVRKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBXMCMAECQILL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-phenylpropyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 HMBXMCMAECQILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDRKYSYZSCAKW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(4-cyclopropylbutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCCCC1CC1 FBDRKYSYZSCAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFVMOKKOVQFDG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(4-hydroxybutyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 OEFVMOKKOVQFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJLSLVCUKGBBY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(4-methylpentyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)CCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 MGJLSLVCUKGBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJQRXOXKYKQCS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(cyclopropylmethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1CC1 LAJQRXOXKYKQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AARWOVOQMCDAIE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(2-methylcyclopropyl)methyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1CC1CNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 AARWOVOQMCDAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVFRDLDMXZWCX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(2-phenylcyclopropyl)methyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1C(C=2C=CC=CC=2)C1 WGVFRDLDMXZWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTKLBQTAOECJY-NSHDSACASA-N 6-chloro-n-[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 YFTKLBQTAOECJY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YFTKLBQTAOECJY-LLVKDONJSA-N 6-chloro-n-[(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 YFTKLBQTAOECJY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DEZKPZZOAVOSCN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 DEZKPZZOAVOSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKKZYBWJHJOKB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 OJKKZYBWJHJOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXPEPOKIJDLDG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(CCNC(=O)C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 LPXPEPOKIJDLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTWZTWJFWRZMP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(4-chlorophenoxy)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 NDTWZTWJFWRZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDQINXEKVMIGG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 ADDQINXEKVMIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNTVOXTNLXJHP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 OWNTVOXTNLXJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVOZOMAUTKUGBG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 DVOZOMAUTKUGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMZNOJCCGEMEE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 YJMZNOJCCGEMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMJHZDUNORDHZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 FYMJHZDUNORDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMAMPJVSGDEHL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-heptylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCCCCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 IHMAMPJVSGDEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUPFSSRUQUCPS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-hexylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 ZEUPFSSRUQUCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJKDSZRWVUKCJH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-pent-4-enylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NCCCC=C)N=N1 KJKDSZRWVUKCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMXGTJPVXWZTIU-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CC=C1N1CCNCC1 BMXGTJPVXWZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDVFMFKIKZKEK-UHFFFAOYSA-N 8-nonylsulfanyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCSCCCCCCCC(O)=O IYDVFMFKIKZKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 101100009092 Arabidopsis thaliana DCD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135607 Arabidopsis thaliana PAO gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001533362 Astroviridae Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000711515 Berne virus Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000711443 Bovine coronavirus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000203231 Breda virus Species 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001533357 Bymovirus Species 0.000 description 1
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000711506 Canine coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010050215 Carnitine palmitoyltransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWKMFQFOJCLGN-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(C)N(CC1)CCN1C(N=N1)=CC=C1C(=O)NCCC1CC1 Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(C)N(CC1)CCN1C(N=N1)=CC=C1C(=O)NCCC1CC1 GAWKMFQFOJCLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000009114 Fatty acid desaturases Human genes 0.000 description 1
- 241000711475 Feline infectious peritonitis virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000033981 Hereditary haemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 101100309604 Homo sapiens SCD5 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 1
- 241001479210 Human astrovirus Species 0.000 description 1
- 241001428935 Human coronavirus OC43 Species 0.000 description 1
- 241000709701 Human poliovirus 1 Species 0.000 description 1
- 208000001021 Hyperlipoproteinemia Type I Diseases 0.000 description 1
- 241000609530 Ilheus virus Species 0.000 description 1
- 241000711450 Infectious bronchitis virus Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000710770 Langat virus Species 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710769 Louping ill virus Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000608292 Mayaro virus Species 0.000 description 1
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711466 Murine hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000639980 Mus musculus Acyl-CoA desaturase 3 Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725177 Omsk hemorrhagic fever virus Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 241000156302 Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus Species 0.000 description 1
- 241000710078 Potyvirus Species 0.000 description 1
- 241000710884 Powassan virus Species 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000903330 Rabbit coronavirus Species 0.000 description 1
- 241001428933 Rat coronavirus Species 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000538730 Rocio Species 0.000 description 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241001533356 Rymovirus Species 0.000 description 1
- 101150048395 SCD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100101423 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UBI4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150042597 Scd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710119798 Stearoyl-CoA desaturase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710119799 Stearoyl-CoA desaturase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033930 Stearoyl-CoA desaturase 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 241000711484 Transmissible gastroenteritis virus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711508 Turkey coronavirus Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZUCRYVIGILMG-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C(=O)N1CCNCC1 RRZUCRYVIGILMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWCAYDJOZHIEM-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-1-oxo-1-[[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]amino]butan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].N1=NC(NC(=O)C([NH3+])C(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 HWWCAYDJOZHIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTVNHVVVKQOAM-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]-(2,5-difluorophenyl)methanone Chemical compound N1=NC(N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)CC1 PFTVNHVVVKQOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFRUFDFOVZXSX-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]-(2,6-difluorophenyl)methanone Chemical compound N1=NC(N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)CC1 XXFRUFDFOVZXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQTZTMZMDXIQA-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound N1=NC(N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2F)C(F)(F)F)CC1 AWQTZTMZMDXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IELIBVHWBDASBD-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 IELIBVHWBDASBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- ZRYCZAWRXHAAPZ-UHFFFAOYSA-N alpha,alpha-dimethyl valeric acid Chemical compound CCCC(C)(C)C(O)=O ZRYCZAWRXHAAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- GGIMHJFVOMBCFX-UHFFFAOYSA-M cyanomethyl(trimethyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C[P+](C)(C)CC#N GGIMHJFVOMBCFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RNIHFEJHABJCID-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCC1 RNIHFEJHABJCID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940079920 digestives acid preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 201000008220 erythropoietic protoporphyria Diseases 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZKRJCMKLCDWROR-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(F)(F)F ZKRJCMKLCDWROR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ALHZYRDSGJMIDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-chloropyridazine-3-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 ALHZYRDSGJMIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBSGYVHOINMTIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanatopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN=C=O XBSGYVHOINMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- TZTFFIFDGZOKCS-UHFFFAOYSA-N heptadecanethioic s-acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=S TZTFFIFDGZOKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopentane Chemical compound O=C=NC1CCCC1 CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJWSXJLMFMWHJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(6-chloropyridazine-3-carbonyl)amino]-4-methylpentanoate Chemical compound COC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 GJWSXJLMFMWHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKXYXKLOWAIOX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=N1 FPKXYXKLOWAIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYKVZJYIFOXTI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1h-pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=O)NN=1 REYKVZJYIFOXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N methylenedioxyphenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=C2OCOC2=C1 RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DTJICJPQTIWVPU-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC1 DTJICJPQTIWVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIUGAZHBBCYCGZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 HIUGAZHBBCYCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUOTROCUSJZIK-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[3,5-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1CN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC(C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AKUOTROCUSJZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYGMDAVQFBXAX-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)CC(O)(C)C(F)(F)F)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 IZYGMDAVQFBXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFDMQAYBUNSQM-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-(oxolane-2-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)C2OCCC2)N=NC=1C(=O)NCCC1CC1 FLFDMQAYBUNSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXYLBNTDXQOKS-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[2-(trifluoromethyl)cyclopropanecarbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1CC1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)CC1 HQXYLBNTDXQOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGTXHQFUXCXRO-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)butanoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)CC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1C1=CC=C(C(=O)NCCC2CC2)N=N1 ZDGTXHQFUXCXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVOBAZRDCGHGKJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropylethyl)-6-[4-[[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(CN2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCC2CC2)=C1 FVOBAZRDCGHGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZKDKVMPKIZHT-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopropylpropyl)-6-[4-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCC2CC2)CC1 QFZKDKVMPKIZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEQKPHXLQZYMO-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyclopropylpropyl)-6-[4-[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NCCCC2CC2)=C1 WWEQKPHXLQZYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXQJZDFJCKDLL-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(1,2-oxazole-5-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2ON=CC=2)CC1 KXXQJZDFJCKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGAVYAFMODNHY-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C(C)CC(F)(F)F)CC1 XLGAVYAFMODNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCELPMSKGYBMJK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-methylbut-2-enoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=C(C)C(F)(F)F)CC1 MCELPMSKGYBMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVZCUGJYXPQFA-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)CC(C)C(F)(F)F)CC1 BYVZCUGJYXPQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJCQKXJQFBAQIF-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(4,4,4-trifluorobutanoyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)CCC(F)(F)F)CC1 WJCQKXJQFBAQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOJLGQPPAIHLI-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)N2CCN(C)CC2)CC1 OEOJLGQPPAIHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBUZEZRPZOMTMK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropanecarbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C2(CC2)C(F)(F)F)CC1 ZBUZEZRPZOMTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWAYMXUZSDMPKF-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-[1-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)C(F)(F)F)CC1 TWAYMXUZSDMPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZAGFWMFJNEDZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-[2-(trifluoromethoxy)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)CC1 BXZAGFWMFJNEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPJWSCOTFJMAJE-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)triazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NN(C)N=2)C(F)(F)F)CC1 BPJWSCOTFJMAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSGPOWYGAFZIJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-[4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=CC=NC=2)C(F)(F)F)CC1 MPSGPOWYGAFZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATFEPZZBAGMCQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-6-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 GATFEPZZBAGMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBEGCFFHJCQYKN-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylpentyl)-6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCC(C)C)=CC=C1N1CCNCC1 YBEGCFFHJCQYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYAZDIVGBMRHE-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCNCC2)N=NC=1C(=O)NCC1CCC1 LEYAZDIVGBMRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKZKTLKOYZIAX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=N1 WRKZKTLKOYZIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUASDFUAFXQRC-UHFFFAOYSA-N n-[6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)CC1 LNUASDFUAFXQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBQVORXQDFOIX-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)NCCCCCC)=CC=C1N1CCNCC1 QUBQVORXQDFOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XTANQZHSXMDLMO-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-6-[4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=NC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)CC1 XTANQZHSXMDLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N oleoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QBYOCCWNZAOZTL-MDMKAECGSA-N palmitoleoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 QBYOCCWNZAOZTL-MDMKAECGSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical compound OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N pinacolyl alcohol Chemical compound CC(O)C(C)(C)C DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPXEUQDMLJCQG-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methanone Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1C(=O)N1CCNCC1 GMPXEUQDMLJCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCUUPNXLEWJEKY-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanethione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=S)N1CCNCC1 XCUUPNXLEWJEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBZYQYTGZWCSF-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 UKBZYQYTGZWCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZYFYMYMKUAHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,4-dibenzylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1C(CC=2C=CC=CC=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 WEZYFYMYMKUAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOFYXAMQPVFHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LXOFYXAMQPVFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUAOVCUGSBIPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC=CN2C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)=NN=C21 YZUAOVCUGSBIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Det beskrives metoder for behandling av en SCD-mediert sykdom eller tilstand i et pattedyr, særlig et menneske, som omfatter administrering til et pattedyr som trenger det av en forbindelse med formel (I): der x, y, W, V, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9og R9a er som definert i beskrivelsen. Det beskrives videre farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene med formel (I).
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår generelt området inhibitorer av stearoyl-CoA-desaturase som pyridazinderivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser, og anvendelser for slike forbindelser ved terapi og/eller prevensjon av forskjellige humansykdommer, inkludert de som er mediert av stearoyl-CoA-desaturase (SCD) enzymer, fortrinnsvis SCD1, særlig sykdommer relatert til forhøyede lipidnivåer, kardiovaskulære sykdommer, diabetes, obesitet, metabolsk syndrom og lignende.
Oppfinnelsens bakgrunn
Acyl desaturaseenzymer katalyserer dannelsen av dobbeltbindinger i fettsyrer avledet fra enten diett kilder eller de novo-syntese i leveren. Pattedyr syntetiserer minst tre fettsyre desaturaser med varierende kjedelengdespesifisitet som katalysererer addisjonen av dobbeltbinding ved 8-9-, 8-6- og 8-5-posisjoner. Stearoyl-CoA-desaturaser (SCDer) innfører en dobbeltbinding i C9-C10-posisjonen av mettede fettsyrer. De foretrukne substrater er palmitoyl-CoA (16:0) og stearoyl-CoA (18:0) som konverteres til palmitoleoyl-CoA (16:1) og oleoyl-CoA (18:1). De resulterende, monoumettede fettsyrer er substrater for innarbeiding i fosfolipider, triglyserider og kolesterylestere.
Et antall mammal SCD-gener er klonet. For eksempel er to gener klonet fra rotte (ACD1, SCD2) og fire SCD-gener er isolert fra mus (SCD1, 2, 3 og 4). Mens den prinsipielle, biokjemiske rolle for SCD har vært kjent i mus og rotter siden 1970-årene (Jeffcoat, R. et al, Elsevier Science (1984), vol. 4, s. 85-112; de anteueno, RJ, Lipids
(1993), vol. 28, nr. 4, s. 285-290) er det først nå direkte implikert i humane sykdomsprosesser.
Et enkelt SCD-gen, SCD1, erkarakteriserti mennesker. SCD1 er beskrevet av Brownlie et al., WO 01/62954, hvis innehold anses som del av beskrivelsen. En andre human SCD-isoform er nylig identifisert og fordi den bærer liten sekvenshomologi til alternerende muse- eller rotteisoformer, er den kalt human SCD5 eller hSCD5 (WO 02/26944, ansett som del av beskrivelsen).
Til i dag er ingen små-molekylære, legemiddellignende forbindelser kjent som spesifikt inhiberer eller modulerer SCD-aktivitet. Visse langkjede hydrokarboner har vært benyttet historisk for å studere SCD-aktiviteten. Kjente eksempler inkluderer tia-fettsyrer, syklopropenoid fettsyrer og visse konjugerte linolsyreisomerer. Spesifikt er cis-12, trans-10 konjugert linolsyre antatt å inhibere SCD-enzymaktivitet og å redusere rikeligheten av SCD1 mRNA mens cis-9, trans-11 konjugert linolsyre ikke gjør det. Syklopropenoid fettsyrer som de som finnes i sterkula og bomullsfrø er også kjent for å inhibere SCD-aktivitet. For eksempel er sterkulinsyre (8-(2-oktylsyklopropenyl)oktansyre) og malvalinsyre (7-(2-oktylsyklopropenyl)heptansyre) Cl8- og C16-derivat av sterkuloyl- henholdsvis malvaloyl fettsyrer, mer syklopropenringer på C9-C10-posisjonen. Disse midler antas å inhibere SCD-enzymatisk aktivitet med direkte interaksjon med enzymet for derved å inhibere 5-9 metningen. Andre midler som kan inhibere SCD-aktiviteten inkluderer tia-fettsyrer som 9-tiastearinsyre (også kalt 8-nonyltiooktansyre) og andre fettsyrer med en sulfoksydel.
Disse kjente modulatorer av 8-9-desaturaseaktivitet er ikke brukbare for behandling av sykdommer og forstyrrelser forbundet med SCD1 biologisk aktivitet. Ingen av de kjente SCD-inhibitorforbindelser er selektive for SCD eller 8-9 desaturaser, da de også inhiberer andre desaturaser og enzymer. Tiafettsyrene, konjugerte linolsyrer og syklopropen fettsyrer (malvalinsyre og sterkulinsyre) er verken brukbare ved rimelige, fysiologiske doser, eller er spesifikke inhibitorer av SCD1 biologisk aktivitet, snarere viser de kryssinhibering av andre desaturaser og særlig 8-5- og 8-6-desaturasene ved syklopropen fettsyrene.
Fraværet av småmolekylinhibitorer av SCD-enzymaktivitet er en vesentlig vitenskapelig og medisinsk skuffelse fordi tegn nå klart viser at SCD-aktiviten er direkte implikert i vanlige humane sykdomsprosesser, se for eksempel Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), vol. 43, nr. 11, s. 1899-907; Cohen, P. et al. "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002), vol. 297, nr. 5579, s. 240-3, Ntambi, J.M. et al, "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proe. Nati. Acad. Sei. USA (2002), vol. 99, nr. 7, s. 11482-6.
Foreliggende oppfinnelse løser dette problem ved å tilveiebringe nye plasser av forbindelser som er brukbare ved modulering av SCD-aktivitet og å regulere lipidnivåer, særlig plasmalipidnivåer, og som er brukbare ved behandling av SCD-medierte sykdommer som sykdommer relatert til dyslipidemi og forstyrrelser av lipidmetabolismen, særlig sykdommer relatert for høyere lipidnivåer, kardiovaskulære sykdommer, diabetes, obesitet, metabolsk syndrom og lignende.
* Relatert litteratur
US patentnr. 6 677 452 omfatter nye pyridinkarboksamid- eller sulfonamidderivatforbindelser. WO 03/075929, WO 03/076400 og WO 03/076401 beskriver forbindelser med histondeacetylaseinhiberende, enzymatisk aktivitet.
Kort oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer pyridazinderivater som modulerer aktivitet av stearoyl-CoA-desaturase. Farmasøytiske preparater omfattende slike derivater er også omfattet av oppfinnelsen.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse i et aspekt forbindelser med formel
(I):
der:
x og y uavhengig hver er 1, 2 eller 3;
W er-CCOMR<1>)-, C(0)N[C(0)R<la>]-, -N(R<1>)C(0)N(R<1>)- eUer-N(R<!>)C(0)-;
V er -C(O)-, -C(S)- eller -C(R10)H-;
hver R<1>er hydrogen;
R<la>er hydrogen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino;
C2-Cgalkenyl;
Ci-Cgalkoksy;
fenyl-Ci-C4alkoksy- Ci-C6alkyl;
Ci-Cyalkoksy- Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl;
Ci-C7alkoksy Ci-C7alkoksyalkyl- Ci-C6alkyl;
C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl;
C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy;
fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy;
fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-Cealkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl;
furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3;
pyridazinyl eventuelt substituert med halogen;
pyridinyl eventuelt substituert med halogen;
tienyl-Ci-C4alkyl;
benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl;
fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen;
C1 -C6alkoksykarbonyl-C 1 -Cealkyl; og
Ci-C6alkoksykarbonyl;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen;
Ci-Cgalkoksy;
C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl;
fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, d-Cealkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3;
piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
tetrahydrofuranyl;
pyrrolidinyl;
isoksazolyl;
pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3;
oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3;
pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3;
[l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl;
imidazolyl eventuelt substituert med CF3;
pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Q-Cealkyl;
R<4>og R<5>er hydrogen;
R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>er hver uavhengig valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og
R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl;
som en stereoisomer, enantiomer eller tautomer derav, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
I nok et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (II):
der
x og y uavhengig hver er 1, 2 eller 3;
W er valgt fra -C(0)N(R<1>)- og -NCR^CCO)-;
hver R<1>er hydrogen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino;
C2-Cgalkenyl;
fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl;
Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halo; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl;
Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl;
C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7Sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-Cealkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl;
tienyl-Ci-C4alkyl;
benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og
fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; C1 -C6alkoksykarbonyl-C 1 -Cealkyl; og
Ci-C6alkoksykarbonyl;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl;
C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen;
Ci-Cgalkoksy;
C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl;
fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl;
fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3;
piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
tetrahydrofuranyl;
pyrrolidinyl;
isoksazolyl;
pyrazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6alkyl og CF3;
oksazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6alkyl og CF3;
pyridinyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen og CF3;
[l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl;
imidazolyl eventuelt substituert med CF3;
pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
pyrimidinyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fira halogen og CF3; og
furan eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra CF3og Ci-C6alkyl;
R<4>og R<5>er hydrogen^g
R<6>, R6a,R7,R7a,R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (III):
der:
x og y uavhengig hver er 1, 2 eller 3;
A er oksygen eller svovel;
W er valgt fra -C(0)N(R<1>)- og -NCR^CCO)-;
hver R<1>er hydrogen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino;
C2-Cgalkenyl;
Ci-Cgalkoksy;
fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl;
Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy;
C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl;
Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl;
C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl;
fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy;
fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl;
furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3;
pyridazinyl eventuelt substituert med halogen;
pyridinyl eventuelt substituert med halogen;
tienyl-Ci-C4alkyl;
benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl;
fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen;
Ci -C6alkoksykarbonyl-C i -Cealkyl; og
Ci-C6alkoksykarbonyl;
R<3>er fenyl eventuelt susbtituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl and Ci-Cgalkoksykarbonyl;
R<4>og R<5>er hver hydrogen; og
R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>er hver uavhengig valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (IV):
der:
x og y uavhengig hver er 1,2 eller 3;
hver R<1>er hydrogen;
R er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Q-Cealkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino;
C2-Cgalkenyl;
Ci-Cgalkoksy;
fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl;
Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen;
C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl;
Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl;
C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl;
C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl;
C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy;
fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy;
fenyl-Ci-Cyalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl;
furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3;
pyridazinyl eventuelt substituert med halogen;
pyridinyl eventuelt substituert med halogen;
tienyl-Ci-C4alkyl;
benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og
fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; C1 -C6alkoksykarbonyl-C 1 -Cealkyl; og
Ci-C6alkoksykarbonyl;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen;
Ci-Cgalkoksy;
C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl;
fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3;
piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
tetrahydrofuranyl;
pyrrolidinyl;
isoxazolyl;
pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3;
oxazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3;
pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3;
[l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; imidazolyl eventuelt substituert med CF3;
pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl;
R<4>og R<5>er hver hydrogen;
R<6>, R6a,R7,R7a,R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og
R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (Va):
der:
x og y uavhengig hver er 1, 2 eller 3;
W er-C(0)N(R<1>)-, -N(R<1>)C(0)N(R<1>)- eller -NCR^CCO)-;
hver R<1>er hydrogen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroxy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino;
C2-Cgalkenyl;
Ci-Cgalkoksy;
fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl;
Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen;
C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl;
Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl;
C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl;
C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl;
C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy;
fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy;
fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alky 1;
furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3;
pyridazinyl eventuelt substituert med halogen;
pyridinyl eventuelt substituert med halogen;
tienyl-Ci-C4alkyl;
benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og
fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen;
Ci -C6alkoksykarbonyl-C i -Cealkyl; og
Ci-C6alkoksykarbonyl;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen;
Ci-Cgalkoksy;
C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-Qalkyl;
fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3;
piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
tetrahydrofuranyl;
pyrrolidinyl;
isoksazolyl;
pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3;
oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3;
pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3;
[l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og
furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl;
R<4>og R<5>er hver hydrogen;
R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og
R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl.
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende forbindelser ifølge oppfinnelsen som angitt ovenfor, og farmasøytisk akseptable eksipienter. I en utførelsesform angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk akseptabel bærer og i en mengde som er effektiv for å modulere triglyseridnivåer, og å behandle sykdommer relatert til dyslipidemi og forstyrrelser i lipidmetabolismen, ved administrering til et dyr og fortrinnsvis et pattedyr, og særlig et menneske. I en utførelsesform av et slikt preparat har pasienten et forhøyet lipidnivå som forhøyet plasmatriglyserider eller kolesterol før administrering av forbindelsen og forbindelsen er tilstede i en effektiv mengde for å redusere lipidnivået.
I nok et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av type II diabetes, forringet glukosetoleranse, insulinresistens, obesitet, akne, fettlever, ikke-alkoholisk steatohepatitt, dyslipidemi og metabolsk syndrom og en hvilken som helst kombinasjon derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Definisjoner
Visse kjemiske grupper som nevnes her foregår av en kort angivelse som indikerer det totale antall karbonatomer som skal finnes i den antydede, kjemiske gruppe. For eksempel antyder Cy-Cnalkyl en alkylgruppe som definert nedenfor med til sammen 7 til 12 karbonatomer, og en C4-Ci2sykloalkylalkyl beskriver en sykloalkylalkylgruppe som definert nedenfor med til sammen 4 til 12 karbonatomer. Det totale antall karbonatomer i kortangivelsen inkluderer ikke karboner som kan eksistere i substituenter på de beskrevne grupper.
I henhold til dette, og som benyttet i beskrivelsen og de vedlagte krav, og hvis ikke annet er sagt, har de følgende uttrykk de angitte betydninger:
"Metoksy" henviser til -OCH3-resten.
"Cyano" henviser til -CN-resten.
"Trifluormetyl" henviser til -CF3-resten.
"Okso" henviser til =0-substituenten.
"Tiokso" henviser til =S-substituenten.
"Alkyl" henviser til en rett eller forgrenet hydrokarbonkjederest bestående kun av karbon- og hydrogenatomer, ikke inneholdende umettethet og med fra et til 12 karbonatomer, og særlig 1 til 8 karbonatomer eller 1 til 6 karbonatomer, og
som er festet til resten av molekylet ved en enkeltbinding, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetyletyl (t-butyl) og lignende. Hvis ikke annet er sagt i beskrivelsen kan en alkylgruppe eventuelt være substituert med en av de følgende grupper: alkyl, alkenyl, halo, haloalkenyl, cyano, nitro, aryl, sykloalkyl, heterosyklyl, heteroaryl, -OR<14>, - OC(0)-R<14>, -N(R<14>)2, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)N(R<14>)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R1<4>)C(0)R<16>, -N(R<14>)(S(0)tR<16>) (der t er 1 til 2), -S(0)tOR1<6>(der t er 1 til 2), - S(0)tR<16>(der t er 0 til 2) og -S(0)tN(R<14>)2(der t er 1 til 2), der hverR14
uavhengig er hydrogen, alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl (eventuelt substituert med en eller flere halogrupper), aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; og hver R<16>er alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, og der hver av de ovenfor angitte substituenter er usubstituert hvis ikke annet er sagt.
"Ci-C3alkyl" henviser til en alkylrest som angitt ovenfor inneholdende 1 til 3 karbonatomer. Ci-C3alkylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkylgruppe.
"Ci-C6alkyl" henviser til en alkylrest som angitt ovenfor inneholdende 1 til 6 karbonatomer. Ci-C6alkylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkylgruppe.
"Ci-Cgalkyl" henviser til en alkylrest som angitt ovenfor inneholdende 1 til 12 karbonatomer. Ci-Cnalkylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkylgruppe.
"C2-C6alkyl" henviser til en alkylrest som angitt ovenfor inneholdende 2 til 6 karbonatomer. C2-C6alkylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkylgruppe.
"C3-C6alkyl" henviser til en alkylrest som angitt ovenfor inneholdende 3 til 6 karbonatomer. C3-C6alkylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkylgruppe.
"C3-Ci2alkyl" henviser til en alkylrest som angitt ovenfor inneholdende 3 til 12 karbonatomer. C3-Ci2alkylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkylgruppe.
"C6-Ci2alkyl" henviser til en alkylrest som angitt ovenfor inneholdende 6 til 12 karbonatomer. Ce-Cnalkylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkylgruppe.
"C7-Ci2alkyl" henviser til en alkylrest som angitt ovenfor inneholdende 7 til 12 karbonatomer. Cy-Cnalkylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkylgruppe.
"Alkenyl" henviser til en rett eller forgrenet hydrokarbonkjederestgruppe bestående kun av karbon- og hydrogenatomer, inneholdende minst en dobbeltbinding, med fra 2 til 12 karbonatomer og fortrinnsvis 1 til 8 karbonatomer, og som er bundet til resten av molekylet ved en enkelt binding, for eksempel etenyl, prop-l-enyl, but-l-enyl, pent-l-enyl, penta-1,4-dienyl og lignende. Hvis ikke annet er sagt i beskrivelsen kan en alkenylgruppe eventuelt være substituert med en av de følgende grupper: alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, nitro, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl, hjeteroarylalkyl, -OR<14>, -OC(0)-R<14>, -N(R14)2, -
C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)N(R<14>)2, -N(R<14>)C(0)OR<16>, -N(R<14>)C(0)R<16>, - N(R<14>)(S(0)tR<16>) (der t er 1 til 2), -S(0)tOR1<6>(der t er 1 til 2), -S(0)tR<16>(der t er 0 til 2) og -S(0)tN(R<14>)2(der t er 1 til 2), der hver R<14>uavhengig er hydrogen, alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; og hver R<16>er alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, og der hver av de ovenfor angitte substituenter er usubstituert.
"C3-Ci2alkenyl" henviser til en alkenylrest som angitt ovenfor inneholdende 3 til 12 karboantomer. C3-Ci2alkenylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkenylgruppe.
"C2-Ci2alkenyl" henviser til en alkenylrest som angitt ovenfor inneholdende 2 til 12 karboantomer. C2-Ci2alkenylresten kan eventuelt være substituert som definert for en alkenylgruppe.
"Alkylen" og "alkylenkjede" henviser til en rett eller forgrenet, toverdig hydrokarbonkjede som forbinder resten av molekylet til en restgruppe bestående kun av karbon- og hydrogen, ikke inneholdende umettethet og med fra 1 til 12 karbonatomer, og særlig med fra 1 til 8 karbonatomer, for eksempel metylen, etylen, propylen, n-butylen og lignende. Alkylenkjeden kan være bundet til resten av molekylet og restgruppen via et karbon i kjeden eller via hvilke som helst to karboner i kjeden.
"Alkenylen" og "alkenylenkjede" henviser til en rett eller forgrenet, toverdig hydrokarbokjede som forbinder resten av molekylet til en radikal gruppe, bestående kun av karbon- og hydrogen, inneholdende minst en dobbeltbinding og med fra 2 til 12 karbonatomer, for eksempel etenylen, propenylen, n-butenylen og lignende. Alkenylenkjeden er festet til resten av molekylet via en enkeltbinding og til radikalgruppen via en dobbeltbinding eller en enkeltbinding. Festepunktene for alkenylenkjeden til resten av molekylet og til radikalgruppen kan skje gjennom et karbonatom eller hvilke som helst to karbonatomer i kjeden.
"Alkylenbro" henviser til en rett eller forgrenet, toverdig hydrokarbonbro som forbinder to forskjellige karbonatomer av samme ringstruktur, bestående kun av karbon og hydrogen, ikke inneholdende umettethet og med fra 1 til 12
karbonatomer, fortrinnsvis fra 1 til 8 karbonatomer, for eksempel metylen, etylen, propylen, n-butylen og lignende. Alkylenbroen kan forbinde hvilke som helst to karbonatomer i ringstrukturen.
"Alkoksy" henviser til en rest med formelen -ORader Ra er en alkylrest som definert ovenfor. Alkyldelen av alkoksyresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylrest.
"Ci-C6alkoksy" henviser til en alkoksyrest som definert ovenfor inneholdende 1 til 6 karbonatomer. Alkyldelen av Ci-C6alkoksyresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Ci-Cgalkoksy" henviser til en alkoksyrest som definert ovenfor inneholdende 1 til 12 karbonatomer. Alkyldelen av Ci-Cnalkoksyresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C3-Ci2alkoksy" henviser til en alkoksyrest som definert ovenfor inneholdende 3 til 12 karbonatomer. Alkyldelen av C3-Ci2alkoksyresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Alkoksyalkyl" henviser til en rest med formel -Ra-0-Ra der hver Ra uavhengig er en alkylrest som definert ovenfor. Oksygenatomet kan være bundet til et hvilket som helst karbon i hver alkylrest. Hver alkyldel av alkoksyalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C2-Ci2alkoksyalkyl" henviser til en alkoksyalkylrest som definert ovenfor inneholdende 2 til 12 karbonatomer. Hver alkyldel av C2-Ci2alkoksyalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C3alkoksyalkyl" henviser til en alkoksyalkylrest som definert ovenfor inneholdende 3 karbonatomer. Hver alkyldel av Csalkoksyalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C3-Ci2alkoksyalkyl" henviser til en alkoksyalkylrest som definert ovenfor inneholdende 3 til 12 karbonatomer. Hver alkyldel av C3-Ci2alkoksyalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Alkylsulfonyl" henviser til en rest med formelen -S(0)2Rader Ra er en alkylgruppe som definert ovenfor. Alkyldelen av alkylsulfonylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Ci-C6alkylsulfonyl" henviser til en alkylsulfonylrest som definert ovenfor med 1 til 6 karbonatomer. Ci-C6alkylsulfonylgruppen kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylsulfonylgruppe.
"Aryl" henviser til et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk hydrokarbon ringsystem bestående kun av hydrogen og karbon og inneholder fra 6 til 19 karbonatomer, fortrinnsvis 6 til 10 karbonatomer, der ringsystemet kan være partielt eller fult mettet. Arylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til grupper som fluorenyl, fenyl og naftyl. Hvis ikke annet er sagt spesifikt i beskrivelsen er uttrykket aryl eller prefiksen "ar-" (som i "aralkyl") ment å inkludere arylrester som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, nitro, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -R<15->OR<14>, -R<15->OC(0)-R<14>, -R<15->N(R<14>)2, -R<15->C(0)R<14>, -R<15->C(0)OR1<4>, -R<15->C(0)N(R<14>)2, -R15-N(R<14>)C(0)OR<16>, -R<15->N(R<14>)C(0)R<16>, -R<15->N(R<14>)(S(0)tR<16>) (der t er 1 til 2), - R<15>S(0)tOR<16>(der t er 1 til 2), -R<15->S(0)tR<16>(der t er 0 til 2) og -R<15->S(0)tN(R<14>)2(der t er 1 til 2) der hver R<14>uavhengig er hydrogen, alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; hver R<15>uavhengig er en direkte binding eller en rett eller forgrenet alkylen- eller alkenylenkjede; og hver R<16>er alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklyylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, og der hver av de ovenfor angitte substituenter er usubstituert.
"Aralkyl" henviser til en rest med formelen -RaRbder Rzer en alkylrest som definert ovenfor og Rber en eller flere arylrester som definert ovenfor, for eksempel benzyl, difenylmetyl og lignende. Aryldelen av aralkylresten kan eventuelt være substituert som beskrevet ovenfor for arylgruppen. Aryldelen av aralkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C7-Ci2aralkyl" henviser til en aralkylgruppe som definert ovenfor inneholdende 7 til 12 karbonatomer. Aryldelen av Cy-Cnaralkylresten kan eventuelt være substituert som beskrevet ovenfor for en arylgruppe. Alkyldelen av C7-Cnaralkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C7-Ci9aralkyl" henviser til en aralkylgruppe som definert ovenfor inneholdende 7 til 19 karbonatomer. Aryldelen av C7-C^aralkylresten kan eventuelt være substituert som beskrevet ovenfor for en arylgruppe. Alkyldelen av C7-Ci9aralkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Ci3-Ci9aralkyl" henviser til en aralkylgruppe som definert ovenfor inneholdende 13 til 19 karbonatomer. Aryldelen av Ci3-Ci9aralkylresten kan eventuelt være substituert som beskrevet ovenfor for en arylgruppe. Alkyldelen av Cn-Cigaralkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Aralkenyl" henviser til en rest med formel -RcRb der Rcer en alkenylrest som definert ovenfor og Rber en eller flere arylrester som definert ovenfor, som eventuelt kan være substituert som beskrevet ovenfor. Aryldelen av aralkenylresten kan eventuelt være substituert som beskrevet ovenfor for en arylgruppe. Alkenyldelen av aralkenylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkenylgruppe.
"Aryloksy" henviser til en rest med formel -ORb der Rber en arylgruppe som definert ovenfor. Aryldelen av aryloksyresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor.
"Aryl-Ci-C6alkyl" henviser til en rest med formel -Rh-Ri der Rh er en uforgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer og Ri er en arylgruppe bundet til terminalkarbonet av alkylresten.
"Sykloalkyl" henviser til en stabil, ikke-aromatisk, monosyklisk eller bisyklisk hydrokarbonrest bestående kun av karbon- og hydrogenatomer, med fra 3 til 15
karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 12 karbonatomer og som er mettet eller umettet og bundet til resten at molekylet via en enkeltbinding, for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, dekalinyl og lignende. Hvis ikke annet spesifikt er sagt i beskrivelsen, er uttrykket "sykloalkyl" ment å inkludere sykloalkylrester som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, nitro, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -R<15->OR14,-R<15->OC(0)-R<14>, -R<15->N(R<14>)2, -R<15->C(0)R<14>, -R<15->C(0)OR1<4>, -R<15->C(0)N(R<14>)2, -R15-N(R<14>)C(0)OR<16>, -NR<15->N(R<14>)C(0)R<16>, -R<15->N(R<14>)(S(0)tR<16>) (der t er 1 til 2), -R<15->S(0)tOR<16>(der t er 1 til 2), -R<15->S(0)tR<16>(der t er 0 til 2) og R<15->S(0)tN(R<14>)2(der t er 1 til 2) der hver R<14>uavhengig er hydrogen, alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; hver R<15>uavhengig er en direkte binding eller en rett eller forgrenet alkylen- eller alkenylenkjede; og hver R<16>er alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, og der hver av substituentene ovenfor er usubstituert.
"C3-C6sykloalkyl" henviser til en sykloalkylrest som definert ovenfor med 3 til 6 karbonatomer. C3-C6alkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en sykloalkylgruppe.
"C3-Ci2sykloalkyl" henviser til en sykloalkylrest som definert ovenfor med 3 til 12 karbonatomer. C3-Ci2alkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en sykloalkylgruppe.
"Sykloalkylalkyl" henviser til en rest med formel -RaRdder Ra er en alkylrest som definert ovenfor og Ra er en sykloalkylrest som definert ovenfor. Sykloalkyldelen av sykloalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en sykloalkylrest. Alkyldelen av sykloalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylrest.
"C4-Ci2sykloalkylalkyl" henviser til en sykloalkylalkylrest som definert ovenfor med 4 til 12 karbonatomer. C4-Ci2sykloalkylalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en sykloalkylalkylgruppe.
"Halo" henviser til brom, klor, fluor eller jod.
"Haloalkyl" henviser til en alkylrest som definert ovenfor, som er substituert med en eller flere halorester som definert ovenfor, for eksempel trifluormetyl, difluormetyl, triklormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, l-fluormetyl-2-fluoretyl, 3-brom-2-fluorpropyl, l-brommetyl-2-brometyl og lignende. Alkyldelen av haloalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Haloalkenyl" henviser til en alkenylrest som definert ovenfor, som er substituert med en eller flere halorester som definert ovenfor, for eksempel 2-brometenyl, 3-bromprop-l-enyl og lignende. Alkenyldelen av haloalkenylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Heterosyklyl" henviser til en stabil 3- til 18-leddet, ikke aromatisk ringrest som består av karbonatomer og fra 1 til 5 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. For oppfinnelsens formål kan heterosyklylresten være et monosyklisk, bisyklisk, trisyklisk eller tetrasyklisk ringsystem som kan inkludere fuserte eller broslåtte ringsystemer; og nitrogen-, karbon- eller svovelatomene i heterosyklylresten kan eventuelt være oksidert; nitrogenatomet kan eventuelt være kvarternisert; og heterosyklylresten kan være partielt eller fult mettet. Eksempler på slike heterosyklylrester inkluderer, men er ikke begrenset til dioksolanyl, dekanhydroisokinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isotiazolidinyl, isoksazolidinyl, morfolinyl, oktahydroindolyl, oktahydroisoindolyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, oksazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tiazolidinyl, tetrahydrofuryl, tritianyl, tetrahydropyranyl, tiomorfolinyl, tiamorfolinyl, 1-oksotiomorfolinyl og 1,1-dioksotiomorfolinyl. Hvis ikke annet spesifikt er sagt annet steds i beskrivelsen er uttrykket "heterosyklyl" ment å inkludere heterosyklylrester som definert ovenfor, som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, okso, tiokso, nitro, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -R<15->OR14,-R<15->OC(0)-R<14>, -R<15->N(R14)2,-R<15->C(0)R<14>, -R<15->C(0)OR<14>, -R<15->C(0)N(R<14>)2, -R<15->N(R<14>)C(0)OR<16>, -NR<15->
N(R<14>)C(0)R<16>, -R<15->N(R<14>)(S(0)tR<16>) (der t er 1 til 2), -R<15->S(0)tOR16(der t er 1 til 2), -R<15->S(0)tR<16>(der t er 0 til 2) og R<15->S(0)tN(R<14>)2(der t er 1 til 2) der hver R<14>uavhengig er hydrogen, alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; hver R<15>uavhengig er en direkte binding eller en rett eller forgrenet alkylen-eller alkenylenkjede; og hver R<16>er alkyl, alkenyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, og der hver av substituentene ovenfor er usubstituert.
"C3-Ci2heterosyklyl" henviser til en heterosyklylrest som definert ovenfor med 3 til 12 karbonatomer. C3-Ci3heterosyklyl kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heterosyklylgruppe.
"Heterosyklylalkyl" henviser til en rest med formel -RaRe der Ra er en alkylrest som definert ovenfor og Re er en heterosyklylrest som definert ovenfor, og hvis heterosyklyl er en nitrogenholdig heterosyklyl, kan heterosyklyl være bundet til alkylresten på nitrogenatomet. Alkyldelen av heterosyklylalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe. Heterosyklyldelen av heterosyklylalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heterosyklylgruppe.
"C3-Ci2heterosyklylalkyl" henviser til en heterosyklylalkylrest som definert ovenfor med 3 til 12 karbonatomer. C3-Ci2heterosyklylalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heterosyklylalkylgruppe.
"Heteroaryl" henviser til en 5- til 18-leddet, aromatisk ring som består av karbonatomer og fra 1 til 5 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. For oppfinnelsens formål kan heteroarylresten være et monosyklisk, bisyklisk, trisyklisk eller tetrasyklisk ringsystem som kan inkludere fuserte eller broslåtte ringsystemer; og nitrogen-, karbon- eller svovelatomene i heteroarylresten kan eventuelt være oksidert; nitrogenatomet kan eventuelt være kvaternisert. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til azepinyl, akridinyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzindolyl, benzotiadiazolyl, benzonaftofuranyl, benzoksazolyl, benzodioksolyl, benzodioksinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzotienyl (benzotiofenyl), benzotriazolyl, benzo[4,6]imidazo[l,2-a]pyridinyl, karbazolyl,
cinnolinyl, dibenzofuranyl, furanyl, furanonyl, isotiazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, indolizinyl, isokazolyl, naftyridinyl, oksadiazolyl, 2-oksoazepinyl, oksazolyl, oksiranyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrmidinyl, pyradazinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, kinolinyl, kinuklidinyl, isokinolinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl og tiofenyl. Hvis ikke annet spesifikt er sagt i beskrivelsen, er uttykket "heteroaryl" ment å inkludere heteroarylrester som definert ovenfor, som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkenyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, cyano, okso, tiokso, nitro, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -R<15->OR14,-R<15->OC(0)-R<14>, -R<15->N(R14)2,-R<15->C(0)R<14>, -R<15->C(0)OR<14>, -R<15->C(0)N(R<14>)2, -R<15->N(R<14>)C(0)OR<16>, -NR<15->N(R1<4>)C(0)R<16>, -R<15->N(R<14>)(S(0)tR<16>) (der t er 1 til 2), -R<15->S(0)tOR16(der t er 1 til 2), -R<15->S(0)tR<16>(der t er 0 til 2) og R<15->S(0)tN(R<14>)2(der t er 1 til 2) der hver R<14>uavhengig er hydrogen, alkyl, alkenyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl; hver R<15>uavhengig er en direkte binding eller en rett eller forgrenet alkylen- eller alkenylenkjede; og hver R<16>er alkyl, alkenyl, haloalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, og der hver av substituentene ovenfor er usubstituert.
"Ci-Ci2heteroaryl" henviser til en heteroarylrest som definert ovenfor med 1 til 12 karbonatomer. Ci-Ci2heteroarylgrupper kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heteroarylgruppe.
"C5-Ci2heteroaryl" henviser til en heteroarylrest som definert ovenfor med 5 til 12 karbonatomer. Cs-Cnheteorarylgrupper kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heteroarylgruppe.
"Heteroarylalkyl" henviser til en rest med formel -RaRfder Ra er en alkylrest som definert ovenfor og Rf er en heteroarylrest som definert ovenfor. Heteroaryldelen av heteroarylalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heteroarylgruppe. Alkyldelen av heteroarylalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C3-Ci2heteroarylalkyl" henviser til en heteroarylalkylrest som definert ovenfor med 3 til 12 karbonatomer. Ca-Cnheteroarylalkylgruppen kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heteroarylalkylgruppe.
"Heteroarylsykloalkyl" henviser til en rest med formel -RdRfder Rd er en sykloalkylrest som definert ovenfor og Rf er en heteroarylrest som definert ovenfor. Sykloalkyldelen av heteroarylsykloalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en sykloalkylgruppe. Heteroaryldelen av heteroarylsykloalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heteroarylgruppe.
"Heteroarylalkenyl" henviser til en rest med formel -RbRfder Rber en alkenylrest som definert ovenfor og Rf er en heteroarylrest som definert ovenfor. Heteroaryldelen av heteroarylalkenylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heteroarylgruppe. AlkenyIdelen av heteroarylalkenylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkenylgruppe.
"Hydroksyalkyl" henviser til en rest med formel -Ra-OH der Ra er en alkylrest som definert ovenfor. Hydroksygruppen kan være bundet til alkylresten på et hvilket som helst karbon i alkylresten. Alkyldelen av hydroksyalkylgruppen kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C2-Ci2hydroksyalkyl" henviser til en hydroksyalkylrest som definert ovenfor inneholdende 2 til 12 karbonatomer. Alkyldelen av C2-Ci2hydroksyalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C3-Ci2hydroksyalkyl" henviser til en hydroksyalkylrest som definert ovenfor inneholdende 3 til 12 karbonatomer. Alkyldelen av Ca-Cnhydroksyalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"C7-Ci2hydroksyalkyl" henviser til en hydroksyalkylrest som definert ovenfor inneholdende 7 til 12 karbonatomer. Alkyldelen av Cv-Cnhydroksyalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Hydroksyalkenyl" henviser til en rest med formel -Rc-OH der Rcer en alkenylrest som definert ovenfor. Hydroksygruppen kan være bundet til alkenylresten på et hvilket som helst karbon i alkenylresten. Alkenyldelen av hydroksyalkenylgruppen kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkenylgruppe.
"C2-Ci2hydroksyalkenyl" henviser til en hydroksyalkenylrest som definert ovenfor inneholdende 2 til 12 karbonatomer. Alkenyldelen av C2-Cnhydroksyalkenylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkenylgruppe.
"C3-Ci2hydroksyalkenyl" henviser til en hydroksyalkenylrest som definert ovenfor inneholdende 3 til 12 karbonatomer. Alkenyldelen av C3-Cnhydroksyalkenylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkenylgruppe.
"Hydroksy-Ci-C6-alkyl" henviser til en rest med formelen -Rh-OH der Rh er en uforgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer og hydroksyresten er bundet til det terminale karbonatom.
"Trihaloalkyl" henviser til en alkylrest som definert ovenfor og som er substituert med tre halorester som definert ovenfor, for eksempel trifluormetyl. Alkyldelen av trihaloalkylresten kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en alkylgruppe.
"Ci-C6trihaloalkyl" henviser til en trihaloalkylrest som definert ovenfor med 1 til 6 karbonatomer. Ci-C6trihaloalkyl kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en trihaloalkylgruppe.
"Trihaloalkoksy" henviser til en rest med formel -ORg der Rg er en trihaloalkylgruppe som definert ovenfor. Trihaloalkyldelen av trihaloalkoksygruppen kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en trihaloalkylgruppe.
"Ci-C6trihaloalkoksy" henviser til en trihaloalkoksyrest som definert ovenfor med 1 til 6 karbonatomer. Ci-C6trihaloalkoksygruppen kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en trihaloalkoksygruppe.
"En multiring struktur" eller tilsvarende henviser til et multisyklisk ringsystem bestående av 2 til 4 ringer der ringene uavhengig er valgt blant sykloalkyl, aryl, heterosyklyl eller heteroaryl som definert ovenfor. Hver sykloalkyl kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en sykloalkylgruppe. Hver aryl kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en arylgruppe. Hver heterosyklyl kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en arylgruppe. Hver heterosyklyl kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heterosyklylgruppe. Hver heteroaryl kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for en heteroarylgruppe. Ringene kan være bundet til andre via direktebindinger eller noen eller alle ringer kan være fusert til hverandre. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til en sykloalkylrest som er substituert med en arylgruppe; en sykloalkylgruppe som er substituert med en arylgruppe som i sin tur er substituert med en annen arylgruppe; osv.
"Prodrugs" er ment i indikere en forbindelse som under fysiologiske betingelser eller ved solvolyse kan konverteres til en biologisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen. Således henviser uttrykket "prodrug" til en metabolsk forløper av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er farmasøytisk akseptabel. En prodrug kan være inaktiv når den administreres til et individ som trenger det, men konverteres in vivo til en inaktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen. Prodrug transformeres typisk hurtig in vivo og gir opphavsforbindelsen ifølge oppfinnelsen, for eksempel ved hydrolyse i blodet. Prodrugforbindelser gir ofte fordeler med henblikk på oppløselighet, vevkompatibilitet eller forsinket frigivning i en pattedyrorganisme (se Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), s. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
En diskusjon av prodrugs er gitt av Higuchi, T. Et al. i "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, vol. 14 og i Bioreversible Carriers i Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association og Pergamon Press, 1987, begge ansett som deler av beskrivelsen. Uttrykket "prodrug" er også ment å inkludere hvilken som helst kovalent bundne bærere som frigir den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen in vivo når et slikt prodrug administreres til et pattedyrindivid. Prodrugs av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å modifisere funksjonelle grupper som er tilstede i forbindelsen ifølge oppfinnelsen på en slik måte at modifikasjonene spaltes av, enten ved rutinemanipulering eller in vivo, til oppfinnelsens opphavsforbindelser. Prodrugs inkluderer forbindelser ifølge oppfinnelsen der en hydroksy-, amino- eller merkaptogruppe er bundet til en hvilken som helst gruppe som, når det angjeldende prodrug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres til et pattedyrindivid, spaltes for å danne en fri hydroksy-, fri amino- henholdsvis fri merkaptogruppe. Eksempler på prodrugs inkluderer, men er ikke begrenset til acetat-, format- og benzoatderivater av alkohol- eller aminfunksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen og lignende.
"Stabil forbindelse" eller "stabil struktur" er ment å indikere en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en brukbar renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, og formulering til et effektivt, terapeutisk middel.
"Pattedyr" inkluderer mennesker og husdyr som katter, hunder, svin, kveg, sauer, geiter, hester, kaniner og lignende. Eventuelt "eller tilsvarende" betyr at det deretter beskrevne evenement av omstendigheter kan, men ikke må inntre og at beskrivelsen inkluderer de tilfeller der evenementer eller omstendigheten inntrer, og tilfeller der de ikke gjør det. For eksempel betyr "eventuelt substituert aryl" at arylresten kan, men ikke må være substituert og at beskrivelsen inkluderer både substituerte arylrester og arylrester uten substituering.
"Farmasøytisk akseptabel bærer, diluent eller eksipient" inkluderer, uten begrensning, enhver adjuvant, bærer, eksipient, glidemiddel, søtner, diluent, preserveringsmiddel, fargestoff, smaksforsterker, surfaktant, fuktemiddel, dispergeringsmiddel, suspenderingsmiddel, stabilisator, isotonisk middel, oppløsningsmiddel eller emulgator som er godkjent av for eksempel USFDA som akseptabel forbruk i mennesker og husdyr.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" inkluderer både syre- og baseaddisjonssalter.
"Farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" henviser til de salter som bibeholder den biologiske effektivitet og egenskapene til de frie baser, som ikke er biologisk eller ellers uønsket og som dannes med uorganiske syrer som, uten begrensning, salt-, hydrobrom-, svovel-, salpeter- eller fosforsyre og lignende, eller organiske syrer som, uten begrensning, eddik-, 2,2-dikloreddik-, adipin-, algin-, askorbin-, askortin-, benzensulfon-, benzo-, 4-acetamidobenzo-, kamfor-, kamfor-10-sulfon-, kaprin-, kapron-, kapryl-, karbon-, kanel-, sitron-, syklamin-, dodecylsvovel-, etan-l,2-disulfon-, etansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, maur-, fumar-, galaktarin-, gentisin-, glukohepton-, glukon-, glukuron-, glutamin-, glutar-, 2-oksoglutar-, glykofosfor-, glykol-, hippur-, isosmør-, melke-, laktobion-, laurin-, malein-, eple-, malon-, mandel-, metansulfon-, mukin-, naftalen-1,5-disulfon-, naftalen-2-sulfon-, l-hydroksy-2-nafto-, nikotin-, olje-, orotin-, oksal-, palmitin-, pamoin-, propion-, pyroglutamin-, pyruvin-, salisyl-, 4-aminosalisyl-, sebasin-, stearin-, rav-, vin-, tiocyanin-, p-toluensulfon-, trifluoreddik- eller undecylensyre og lignende.
"Farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt" henviser til de salter som bibeholder den biologiske effektivitet og egenskaper til de frie syrer, som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. Disse salter fremstilles fra addisjon av en uorganisk base eller en organisk base på den frie syre. Salter avledet fra uorganiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, jern-, sink-, kobber-, mangan- eller aluminiumsalter og lignende. Foretrukne, uorganiske salter er ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter. Salter avledet fra organiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inkludert naturlig forekommende, substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytteharpikser som ammoniakk, isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, dietanolamin, etanolamin, deanol, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, disykloheksylamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, benetamin, benzatin, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, trietanolamin, trometamin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Spesielt foretrukne organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trimetylamin, disykloheksylamin, kolin og kaffein.
Ofte gir krystallisering et solvat av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Som benyttet her henviser uttrykket "solvat" til et aggregat som omfatter et eller flere molekyler av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med et eller flere molekyle oppløsningsmidler. Oppløsningsmidler kan være vann, i hvilket tilfelle solvatet er et hydrat. Alternativt kan oppløsningsmiddelet være et organisk oppløsningsmiddel. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere som et hydrat inkludert et monohydrat, dihydrat, hemihydrat, seskikydrat, trihydrat, tetrahydra og lignende så vel som de tilsvarende solvatiserte former. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være sanne solvat, mens forbindelsene i andre tilfeller heller kan holde på vann eller være en blanding av vann pluss et vist fordelaktig oppløsningsmiddel.
Et "farmasøytisk preparat" henviser til en formulering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og et medium generelt akseptert i teknikken for avlevering av en biologisk aktiv forbindelse til pattedyr, for eksempel mennesker. Et slikt medium inkluderer alle farmasøytisk akseptable bærere, diluenter eller eksipienter derfor.
"Terapeutisk effektiv mengde" henviser til den mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som, når den administreres til et pattedyr, og fortrinnsvis et menneske, er tilstrekkelig til å bevirke behandling, som definert nedenfor, av en SCD-mediert sykdom eller tilstand i pattedyret, fortrinnsvis et menneske. Mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som utgjør en "terapeutisk effektiv mengde" vil variere avhengig av forbindelse, tilstand og dens alvor, alderen hos pattedyret som behandles, men kan bestemmes rutinemessig av fagfolk på området med tilgang til egen kunnskap og foreliggende beskrivelse.
"Terapi" eller "behandling" eller tilsvarende som benyttet her, dekker behandling av sykdommen eller tilstanden av interesse hos et pattedyr og særlig et menneske, som har sykdommen eller forstyrrelsen av interesse, og inkluderer:
(i) prevensjon av sykdommen eller tilstanden fra å opptre i et pattedyr, særlig når et slikt pattedyr er predisponert til tilstanden, men ikke er diagnostisert til å ha den; (ii) inhibering av tilstanden eller sykdommen, dvs. stans av utvikling; eller (iii) lindre sykdommen eller tilstanden, dvs. forårsake regresjon av
sykdommen eller tilstanden.
Som benyttet her kan uttrykket "sykdom" og "tilstand" benyttes om hverandre eller kan være forskjellige i den at den spesielle sykdom eller tilstand ikke nødvendigvis har noe kjent kausativt middel (slik at etiologien ikke ennå er utarbeidet) og er derfor ikke erkjent som en sykdom, men kun som en uønsket tilstand eller et syndrom, der et mer eller mindre spesifikt sett av symptomer er identifisert av legen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytisk akseptable salter kan inneholde et eller flere asymmetriske sentre og kan således gi opphav til enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomere former som kan defineres, utvikle absolutt stereokjemi som (R)- eller (S)- eller som (D)- eller (L)- for aminosyrer. Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle slike mulige isomerer så vel som deres racemiske og eventuelt optisk rene former. Optisk aktive (+) og (-) (R)- og (S)- eller (D)- og (L)- isomerer kan fremstilles ved bruk av kiral syntoner eller kiral reagens, eller oppløses ved bruk av konvensjonelle teknikker som HPLC ved bruk av en kiral kolonne. Når forbindelsene som beskrives her inneholder olifiniske dobbeltbindinger eller andre sentra med geometrisk symmetri, og hvis ikke annet er sagt annet steds, er det ment at forbindelsene inkluderer E- og Z-geometriske isomerer. På samme måte er alle tautomere former også ment å være inkludert.
En "stereoisomer" henviser til en forbindelse fremstilt av de samme atomer bundet ved de samme bindinger, men med forskjellig tre-dimensjonal struktur, som ikke er ubyttbare med hverandre. Foreliggende oppfinnelse tar sikte på forskjellige stereoisomerer og blandinger derav, og inkluderer "enantiomerer" som henviser til to stereoisomerer hvis molekyler er ikke på hverandre leggbare speilbilder av hverandre.
En "tautomer" henviser til et protonsjift fra et av to i et molekyl til et annet atom i det samme molekyl. Foreliggende oppfinnelse inkluderer tautomerer av enhver slik forbindelse.
Den kjemiske navngivningsprotokoll og strukturdiagrammene som benyttes her
benytter og er basert på de kjemiske navngivningstrekk slik det benyttes av Chemdraw versjon 7.0.1 (tilgjengelig fra Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA). For komplekse kjemiske navn som benyttes her, blir en substituentgruppe navngitt før gruppen hvortil den er festet. For eksempel omfatter syklopropyletyl et etylskjellett med en syklopropylsubstituent. I kjemiske strukturdiagrammer er alle bindinger definert bort sett fra noen karbonatomer som antas å være bundet til tilstrekkelige hydrogenatomer for å fullføre valensen.
For eksempel er en forbindelse med formel (III) som angitt ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen, der x og y hver er 1; A er oksygen; W er -N(R<!>)C(0)-; R1,R4,R5,R6, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>er hver hydrogen; R<2>er 2-syklopropyletyl og R3 er 2,5-diklorfenyl, dvs. en forbindelse med den følgende formel:
her navngitt som 6-[4-(2,5-diklorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid.
Visse radikalgruppper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er angitt her som bindinger mellom to deler av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. For eksempel er, i den følgende formel (I):
W beskrevet for eksempel til å være -N(R<1>)S(0)2-, -C(0)N(R<1>)- eller - N(R<1>)C(0)N(R<1>)-; og V er for eksempel beskrevet som -C(O)-, -C(S)- eller -C(R<10>)-. Denne beskrivelse er ment å beskrive en W-gruppe festet til R<2->gruppen som følger: R<2->NCR^CCO)-, R<2->C(0)N(R<1>) ellerR2-N(R<1>)C(0)N(R<1>); og er ment å beskrive en V-gruppe bundet til R<3->gruppen som følger: -C(0)-R<3>, -C(R<10>)-R<3>eller -C(S)-R3. Med andre ord er beskrivelsene av W- og V-linkergruppene ment å leses fra venstre mot høyre i lys av formel (I) som angitt ovenfor.
Utførelsesformer av oppfinnelsen
I en utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor, under oppsummeringen av oppfinnelsen, er en gruppe av forbindelser med formel (II) rettet på forbindelser der x og y hver er 1; W er valgt fra -C(0)N(R<1>)- og -NCR^CCO)-; hver R<1>er hydrogen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; fenyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl;Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7Sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; fenyl-Q^alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl; [l,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; Ci-C6alkoksykarbonyl-Ci-C6alkyl; og Ci -Cealkoksykarbonyl;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgcycloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoxycarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoksazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; imidazolyl eventuelt substituert med CF3; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hydrogen; og R<6>, R<6a>, R<7>, R<7a>,R8, R8a, R9 og R<9a>hver er uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-C3alkyl.
Av denne gruppen av forbindelser med formel (II) er en subgruppe av forbindelser rettet mot forbindelser der W er -NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen, R2 er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er C3-C8alkyl eller C3-C8alkenyl;R<4>ogR<5>er hydrogen; ogn R6,R6a,R7, R<7>a, R8, R8a, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
En ytterligere subgruppe av denne gruppen av forbindelser med formel (II) er rettet mot forbindelser der W er -NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R7a,R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
En ytterligere subgruppe av denne gruppen av forbindelser med formel (II) er rettet mot forbindelser der W er -NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy og halogen; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R<7>a, R8, R8a,R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
En ytterligere subgruppe av denne gruppen av forbindelser med formel (II) er rettet mot forbindelser der W er -NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er Ci-C8alkyl eller C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er Ci-Cgalkoksy; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R9ogR9a hver er hydrogen.
En ytterligere subgruppe av denne gruppen av forbindelser med formel (II) er rettet mot forbindelser der W er -NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>,R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
En ytterligere subgruppe av denne gruppen av forbindelser med formel (II) er rettet mot forbindelser der W er -NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3;pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl;
R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R7a,R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
I en utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor, under oppsummeringen av oppfinnelsen, er en gruppe av forbindelser av formel (III) rettet på forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen eller svovel; W er valgt fra -C(0)N(R<1>)- og -NCR^CCO)-; hver R<1>er uavhengig valgt fra hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoksy; fenyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl; [l,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; Ci-C6alkoksykarbonyl-Ci-Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl;
R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN; Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl;
R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R7a,R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>er hver uavhengig valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
Av denne gruppen av forbindelser med formel (III) er en subgruppe av forbindelser rettet mot forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen eller svovel; W er - NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R6a, R7, R7a,R8,R8a,R<9>og R<9a>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-C3alkyl.
Av denne subgruppen av forbindelser med formel (III) er et sett av forbindelser rettet mot forbindelser der R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN; Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl.
Et annet sett av disse subgruppene av forbindelser av formel (III) er rettet mot forbindelser der A er oksygen; R er valgt fra gruppen bestående av Q-Cgalkyl eventuelt substituert med halogen, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, og fenylkarbonyl; C2-Cgalkenyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; og R3 er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Q-Cgalkoksykarbonyl.
Et annet sett av disse subgruppene av forbindelser av formel (III) er rettet mot forbindelser der A er oksygen; R2 er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy og halogen; og C2-Cgalkenyl; og R er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN; Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl.
Et annet sett av disse subgruppene av forbindelser av formel (III) er rettet mot forbindelser der A er oksygen; R2 er fenyl-Ci-Cyalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN; Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Q-Cealkylkarbonyloksy, di-Ci-Cealkylamino, Q-Cealkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl.
Et annet sett av disse subgruppene av forbindelser av formel (III) er rettet mot forbindelser der A er oksygen; R2 er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkoksy; fenyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-Cyalkoksy-Ci-Cealkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN; Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-Cealkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci -Cgalkoksykarbonyl.
Et annet sett av disse subgruppene av forbindelser av formel (III) er rettet mot forbindelser der A er oksygen; R2 er fenyl eventuelt substituert med halogen; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
Et annet sett av disse subgruppene av forbindelser av formel (III) er rettet mot forbindelser der A er oksygen; R2 er valgt fra gruppen bestående av pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; og pyridinyl eventuelt substituert med halogen; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3eller OCF3.
Et annet sett av disse subgruppene av forbindelser av formel (III) er rettet mot forbindelser der A er oksygen; R2 er valgt fra en gruppe bestående av Ci-Cgalkyl substituert med pyridyl; Ci-Cgalkyl substituert med pyridyl og halogen; [l,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; tienyl-Ci-C4alkyl; og benzo[l,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
Av gruppen av forbindelser med formel (III) som angitt ovenfor, er en annen subgruppe av forbindelser med formel (III) rettet mot forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen; W er -C(0)N(R<!>)-; R<1>er hydrogen; R<4>ogR<5>er hver hydrogen; og R<6>, R6a,R7, R7a, R8, R8a,R<9>og R<9a>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-C3alkyl.
Av denne subgruppen av forbindelser er et sett av forbindelser med formel (III) rettet mot forbindelser der R er valgt blant en gruppe bestående av C3-C7cycloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; ogC3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
Et annet sett av denne subgruppen av forbindelser med formel (III) er rettet mot forbindelser der R<2>er valgt blant gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med amino; Q-Cgalkoksy; Ci-Cyalkoksy-Ci-Cealkyl eventuelt substituert med halogen; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; fenyl eventuelt substituert med halogen; fenyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; og fenoksy-Ci-Cyalkyl eventuelt substituert med halogen; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
Et ytterligere sett av denne subgruppe av forbindelser med formel (III) er rettet mot forbindelser der R<2>er fenyl-Ci-Cyalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy og halogen; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor under oppfinnelsens oppsummering er en ytterligere gruppe forbindelser med formel (III) rettet mot forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen; W er -N(R<1>)C(0)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R3 er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R<7>a,R8,R8a,R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen som angitt under oppfinnelsens oppsummering er en ytterligere gruppe forbindelser med formel (III) rettet mot forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen; W er -NtR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er valg fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med karboksy; og Ci-C6alkoksykarbonyl-Ci-C6alkyl; R er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R<7>a, R8, R8a,R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor under oppfinnelsens oppsummering er en ytterligere gruppe forbindelser med formel (III) rettet mot forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen; W er -NtR^CXO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy og halogen; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R6, R6a, R7,R7a,R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor under oppfinnelsens oppsummering er en ytterligere gruppe forbindelser med formel (III) rettet mot forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen; W er -Nt<R>^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R3 er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R7<a>, R<8>,R8a,R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor under oppfinnelsens oppsummering er en ytterligere gruppe forbindelser med formel (III) rettet mot forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen; W er -N(R<!>)C(0)-; R<1>er hydrogen; R<2>er Ci-C6alkyl; R<3>er fenyl som eventuelt er substituert med CF3; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R<7>a, R8, R8a,R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor under oppfinnelsens oppsummering er en ytterligere gruppe forbindelser med formel (III) rettet mot forbindelser der x og y hver er 1; A er oksygen; W er -N(R<1>)C(0)-; R<1>er hydrogen; R<2>er 3-fenylpropyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R<6>, R<6a>, R<7>, R<7a>, R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
I en utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor, under oppsummeringen av oppfinnelsen, er en gruppe av forbindelser av formel (IV) rettet på forbindelser der x og y hver er 1; hver R<1>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoxy; fenyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl; [l,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; Ci-C6alkoksykarbonyl-Ci-C6alkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl;
R er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Q-Cealkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN; Ci-Cealkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksyjarbonyl; fenyl-Ci-Cealkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoxazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; imidazolyl eventuelt substituert med CF3; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl;
R<4>og R<5>er hver hydrogen; R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R<8>, R8a,R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl.
En annen utførelsesform av denne utførelsesform er forbindelser med formel (IV) der R<2>er valgt fra gruppen bestående av C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med halogen og CF3.
En ytterligere utførelsesform av denne utførelsesform er forbindelser med formel (IV) der R<2>er fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; og R3 er fenyl eventuelt substituert med CF3.
En ytterligere utførelsesform av denne utførelsesform er forbindelser med formel (IV) der R<2>er fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; og R3 is fenyl eventuelt substituert med CF3.
En ytterligere utførelsesform av denne utførelsesform er forbindelser med formel (IV) der R<2>er valgt fra en gruppe bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og Ci-C6alkoksy; Ci-C6alkoksykarbonyl-Ci-C6alkyl; og R er fenyl eventuelt substituert med halogen og CF3.
En annen utførelsesform av denne utførelsesform er forbindelser med formel (IV) der x og y hver er 1; hver R er hydrogen; R er benzyl; R er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6>a,R7,R7a,R<8>, R8a,R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
En annen utførelsesform av denne utførelsesform er forbindelser med formel (IV) der x og y hver er 1; hver R<1>er hydrogen; R2 er pentyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3; R4 og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R6a,R7,R7<a>, R<8>, R8a,R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
I nok en utførelsesform av oppfinnelsen som angitt ovenfor, under oppsummeringen av oppfinnelsen, er en gruppe av forbindelser av formel (Va) rettet på forbindelser der x og y hver uavhengig er 1; W er -N(R<!>)C(0)-; hver R<1>er hydrogen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoksy; fenyl-Ci-C4alkoksy-Ci-Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-C i-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl; [l,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; Ci-C6alkoksykarbonyl-Ci-Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Q-Cealkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN; Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-Cealkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; fenyl-Ci-Cealkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoksazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl og CF3; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl;
R<4>og R<5>er hver hydrogen; R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R<8>, R8a,R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl.
En annen utførelsesform av denne utførelsesform er forbindelser med formel (Va) der R<2>er valgt fra gruppen bestående av C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl, CF3og fenyl; og C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med halogen og CF3.
Spesifikke utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet her i reaksjonsskjemaene og eksemplene.
I andre utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en sykdom eller tilstand mediert av stearoyl-CoA-desaturase (SCD) i et pattedyr, der forbindelsen ifølge oppfinnelsen er tilstede i en mengde som er effektiv for å redusere lipidnivået.
Brukbarhet og testing av forbindelsen ifølge oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser, farmasøytiske preparater og anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av type II diabetes, forringet glukosetoleranse, insulinresistens, obesitet, akne, fettlever, ikke-alkoholisk steatohepatitt, dyslipidemi og metabolsk syndrom og en hvilken som helst kombinasjon derav, i et pattedyr.
Den generelle verdi av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved modulering og særlig inhibering av aktiviteten av SCD kan bestemmes ved å bruke den analyse som er beskrevet nedenfor i Eksempel 7. Alternativt kan den generelle verdi av forbindelsene med henblikk på å behandle forstyrrelser eller sykdommer fastslås i industrielle standarddyremodeller for å påvise effektiviteten av forbindelsene ved behandling av obesitet, diabetes eller forhøyet triglyserid- eller kolesterolnivåer eller for å forbedre glukosetoleransen. Slike modeller inkluderer fetet Zucker fa/fa-rotter (tilgjenglig fra Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)), eller diabetiske fetet Zucker-rotter (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (tilgjengelig fra Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av 5-9-desaturaser og er brukbare for behandling av sykdommer eller forstyrrelser i mennesker og andre organismer inkludert alle de humane sykdommer og forstyrrelser som er resultatet av feilaktig 5-9-desaturase biologisk aktivitet eller som kan lindres eller forbedres ved modulering av den biologiske 5-9-desaturaseaktivitet.
Som definert her inkluderer en SCD-mediert sykdom eller tilstand, men er ikke begrenset til, en sykdom eller tilstand som er eller er relatert til kardiovaskulær sykdom, dyslipidemier (inkludert men ikke begrenset til forstyrrelser av serumnivåene av triglyserider, hypertriglyseridemi, VLDL, HDL, LDL, fettsyre desatureringsindeks (dvs. forholdet mellom 18:1/18:0 fettsyrer eller andre fettsyrer som definert annen steds), kolesterol og totalt kolesterol, hyperkolesterolemi, så vel som kolesterolforstyrrelser (inkludert forstyrrelser som erkarakterisert veddefektiv revers kolesteroltransport), arvelig kombinert hyperlipidemi, koronær arteriesykdom, arterosklerose, hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom (inkludert men ikke begrenset til slag, iskemisk slag og transient iskemisk angrep (TLA)), perifer vaskulær sykdom og iskemiske retinopati. I en foretrukket utførelsesform vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en pasient øke HDL-nivåene og/eller redusere triglyseridnivåene og/eller redusere LDL- eller ikke-HDL-kolesterolnivåene.
En SCD-mediert sykdom eller tilstand inkluderer også metabolsk syndrom (inkludert men ikke begrenset til dyslipidemi, obesitet og insulinresistens, hypertensjon, mikroalbuminemi, hyperurikemi og hyperkoagulabilitet), syndrom X, diabetes, insulinresistens, redusert glukosetoleranse, ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, type II diabetes, type I diabetes, diabetiske komplikasjoner, kroppsvektsforstyrrelser (inkludert men ikke begrenset til obesitet, overvekt, kakeksi og anoreksi), vekttap, kroppsmasseindeks og leptinrelaterte sykdommer. I en foretrukket utførelsesform vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes for å behandle diabetes mellitus og obesitet.
Som benyttet her er uttrykket "metabolsk syndrom" et erkjent klinisk uttrykk som benyttes for å beskrive en tilstand omfattende kombinasjoner av type II diabetes, forringet glukosetoleranse, insulinresistens, hypertensjon, obesitet, øket adbominal omfang, hypertriglyseridemi, lav HDL, hyperurikemi, hyperkoagulabilitet og/eller mikroalbuminemi.
En SCD-mediert forstyrrelse eller tilstand inkluderer også fettlever, hepatisk steatose, hepatitt, ikke-alkoholisk hepatitt, ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), alkoholisk hepatitt, akutt fettlever, fettlever ved graviditet, medikamentindusert hepatitt, erytrohepatiske protoporfyri, jernoverbelastningsforstyrrelser, hereditær hemokromatose, hepatisk fibrose, hepatitt cirrose, hepatom og tilstander relatert dertil.
En SCD-mediert sydom eller tilstand inkluderer også, men er ikke begrenset til en sykdom eller tilstand som er eller er relatert til primær hypertriglyseridemi eller hypertriglyseridemi sekundær til en annen forstyrrelse eller sykdom som hyperlipoproteinemier, arvelige histiocytiske retikulose, lipoprotein lipasedefektivitet, apolipoprotein defektivitet (som ApoCII-defektivitet eller ApoE-defektivitet) og lignende og hypertriglyseridemi av ukjent eller ikke-spesifisert etiologi.
En SCD-mediert sykdom eller tilstand inkluderer også en forstyrrelse av en polyumettet fettsyre (PUFA) forstyrrelse, eller en hudforstyrrelse, inkludert men ikke begrenset til eksem, akne, psoriasis, keloid arrdannelse eller -prevensjon, sykdommer relatert til produksjon eller utskilling fra mukøse membraner som monoumettede fettsyrer, voksestere og lignende.
En SCD-mediert sykdom eller tilstand inkluderer også inflammasjon, sinusitt, astma, pankreatitt, osteoartritt, reumatoid artritt, cystisk fibrose og premenstruelt syndrom.
En SCD-mediert sykdom eller tilstand inkluderer også, men er ikke begrenset til en sykdom eller tilstand som er, eller er relatert til cancer, neoplasi, malignans, metastaser, tumorer (benign eller malignant), karsinogenese, hepatomer og lignende.
En SCD-mediert sykdom eller tilstand inkluderer også en tilstand der en økning av den magre kroppsmasse eller mager muskelmasse er ønsket slik det er ønskelig ved å forsterke ytelser ved muskelbygging. Myopatier og lipidmyopatier som karnitin palmitoyltransferase defektivitet (CPTI og CTPII) er også inkludert her. Slike behandlinger er brukbare hos mennesker og dyr på husdyrområdet, inkludert for eksempel kveg, svin eller avian som husdyr eller andre dyr for å redusere triglyseriproduksjonen og/eller å gi magre kjøttprodukter og/eller friskere dyr.
En SCD-mediert sykdom eller tilstand inkluderer også en sykdom eller tilstand som er, eller er relatert til neurologiske sykdommer, psykiatriske forstyrrelser, multiple sklerose, øyesykdommer og immunforstyrrelser.
En SCD-mediert sykdom eller tilstand inkluderer også en sykdom eller tilstand som er, eller er relatert til, virale sykdommer eller infeksjoner inkludert, men ikke begrenset til alle positivtråd RNA-vimser, korona-viruser, SARS-virus, SARS-assosiert koronavirus, Togaviruser, Pikornaviruser, Coxsackiviruser, gulfeber virus, flaviviridae, ALPHA VIRUS (TOGAVLRIDAE) inkludert Rubella-virus, østlig ekvin encefalittvirus, vestlig ekvin encefalittvirus, Venezuelsk ekvin encefalittvirus, Sindbis virus, Semliki skogsvirus, Chikungunya virus, 0'nyong'nyong virus, Ross River virus, Mayaro virus, Alfaviruser; ASTROVIRIDAE inkludert astrovirus, human astroviruser; CALCIVIRIDAE inkludert vesikulær exantema av svinevirus, Norwalk virus, kalsivirus, bovin kalsivirus, svin kalsivirus, hepatitt E; CORONAVLRLDAE inkludert koronavirus, SARS-virus, avian infektiøst bronkittvirus, bovin koronavirus, canine koronavirus, felin-infeksiøse peritonittvirus, human koronavirus 299E, human koronavirus OC43, murin hepatittvirus, porcin epidermisk diarévirus, porcin hemagglutinerende encefalomyelittvirus, porcin-transmiterbar grastroenterittvirus, rotte koronavirus, kalkun koronavirus, kanin koronavirus, Berne virus, Breda virus; FLAVIVIRIDAE inkludert hepatitt C-virus, West Nile virus, gulfeber virus, St. Louis encefalittvirus, Dengue gruppen, hepatitt G virus, japansk B encefalittvirus, Murray Valley encefalittvirus, sentral europeisk flåttbåret encefalittvirus, fjern øst flåttbåret encefalittvirus, Kyasanur skogsvirus, Louping ill virus, Powassan virus, Omsk hemorragisk febervirus, Kumilinge virus, Absetarov anzalova hypr virus, Ilheus virus, Rocio encefalittvirus, Langat virus, pestvirus, bovin viral diaré, hog koleravirus, Rio Bravo gruppen, Tyuleniy gruppen, Ntaya gruppen, Uganda S gruppen, Modoc gruppen; PICORNAVIRIDAE inkludert Coxsackie A virus, Rhinovirus, hepatitt A virus, encefalomyokarditt virus, mengovirus, ME-virus, humant poliovirus 1, Coxsackie B; POTYVLRIDAE inkludert potyvirus, rymovirus, bymovirus. I tillegg kan det være en sykdom eller infeksjon forårsaket av eller forbundet med hepatittviruser, hepatitt B virus, hepatitt C virus, human immunodefekt virus (HIV) og lignende. Behandlbare, virale infeksjoner inkluderer de der virusen benytter et RNA-mellomprodukt som en del av den replikative syklus (hepatitt eller HIV); i tillegg kan det være en sykdom eller infeksjon forårsaket av eller forbundet med RNA-negativ trådvirus som influensa- og parainfluensaviruser.
Forbindelsene som er identifisert her inhiberer desatureringen av forskjellige fettsyrer (som C9-C10 desaturering av stearoyl-CoA) som gjennomføres ved 8-9-desaturaser som stearoyl-CoA-desaturase 1 (SCD1). Som sådanne inhiberer disse forbindelser dannelsen av forskjellige fettsyrer og nedstrøms metabolitter derav. Dette kan føre til en akkumulering av stearoyl CoA eller palmitoyl CoA og andre oppstrøms forløpere av forskjellige fettsyrer; som eventuelt kan resultere i en negativ feedback sløyfe som forårsaker en total forandring i fettsyremetabolismen. En hvilken som helst av disse konsekvenser kan til syvende og sist være ansvarlige for den totale, terapeutiske fordel som disse forbindelser gir.
Typisk vil et vellykket SCD-inhibitorisk, terapeutisk middel tilfredsstille noen eller alle av de følgende kriterier. Oral tilgjengelighet bør være ved eller over 20%. Dyremodelleffektivitet er mindre enn rundt 2 mg/kg, 1 mg/kg eller 0,5 mg/kg og mål-humandosen er mellom 50 og 200 mg/70 kg, selv om doser utenfor dette området kan være aksepterbart ("mg/kg" betyr milligram forbindelse per kilo kroppsmasse hos individer som får administreringen). Den terapeutiske indeks (eller forholdet mellom toksisk dose og terapeutisk dose) bør være over 100. Potensen (som uttrykt ved IC50-verdien) bør være mindre enn 10^M, fortrinnsvis under 1 og aller helst under 50 nM. IC50("inhibitorisk konsentrasjon - 50%") er et mål på den mengde forbindelse som er nødvendig for å oppnå 50% inhibering av SCD-aktivitet over en spesifisert tidsperiode, i en SCD-biologisk aktivitetsanalyse. En hvilken som helst prosess for å måle aktiviteten av SCD-enzymer, og fortrinnsvis muse- eller human SCD-enzymer, kan benyttes for å analysere aktiviteten av forbindelsene som er brukbare i metodene ifølge oppfinnelsen med henblikk på å inhibere SCD-aktiviteten. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en IC50i en 15 minutter mikrosomal analyse og fortrinnsvis mindre enn 10 \\ M, mindre enn 5^M, mindre enn 2,5^M, mindre enn 1^M, mindre enn 750 nM, mindre enn 500 nM, mindre enn 250 nM, mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM og helst mindre enn 20 nM. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan vise reversibel inhibering (dvs. kompetitiv inhibering) og inhiberer fortrinnsvis ikke andre jernbindende proteiner. Den kre vede dose bør fortrinnsvis ikke være mer enn rundt en eller to ganger per dag eller til måltider.
Identifiseringen av forbindelser ifølge oppfinnelsen som SCD-inhibitorer gjennomføres lett ved bruk av SCD-enzymet og mikrosomal analyseprosedyre som beskrevet av Bownlie et al., supra. Ved testing i denne analyse har forbindelser ifølge oppfinnelsen mindre enn 50% gjenværende SCD-aktivitet ved 10 konsentrasjon av testforbindelsen, fortrinnsvis mindre enn 40% gjenværende SCD-aktivitet ved 10 konsentrasjon av testforbindelsen, mer foretrukket mindre enn 30% gjenværende SCD-aktivitet ved 10 konsentrasjon av testforbindelsen, og aller helst mindre enn 20% gjenværende SCD-aktivitet ved 10^M konsentrasjon av testforbindelsen, for derved å vise at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er potente inhibitorer av SCD-aktiviteten.
Disse resultater gir basis for analyse av struktur-aktivitetsammenhengen (SAR) mellom testforbindelsen og SCD. Visse R-grupper har en tendens til å gi mer potente, inhibitoriske forbindelser. SAR-analyse er et av de verktøy som fagmannen nå kan benytte for å identifisere foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for bruk som terapeutiske midler.
Andre metoder for testing av forbindelsen som beskrevet her er også lett tilgjengelige for fagfolk på området. I tillegg kan således kontakten oppnås in vivo. I en slik utførelsesform blir kontakter i trinn (a) oppnådd ved å administrere det kjemiske middel til et dyr som er påvirket med et triglyserid (TG)-, eller meget lavdensitets lipoprotein (VLDL)-relatert forstyrrelse og deretter å detektere en forandring i plasmatriglyseridnivået i nevnte dyr for derved å identifisere et terapeutisk middel som er brukbart for behandling av en triglyserid (TG)- eller meget lavdensitets lipoprotein (VLDL)-relatert forstyrrelse.
I spesifikke utførelsesformer av slike in vivo prosesser er forandringen i SCD1-aktiviteten i dyr en reduksjon i aktivitet, fortrinnsvis der det SCD 1-modulerende middel ikke i vesentlig grad inhiberer den biologiske aktivitet for en 5-5-desaturase, 5-6-desaturase eller fettsyre syntetase.
Modellsystemene som er brukbare for forbindelsesevalueringer kan inkludere, men er ikke begrenset til bruken av leverkromosomer som fra mus som er holdt på en høykarbohydrat diett eller fra human donorer inkludert personer som lider av obesitet. Imortaliserte cellelinjer som HepG2 (fra human lever), MCF-7 (fra human brystcancer) og 3T3-L1 (fra muse adipocytter) kan også benyttes. Primærcellelinjer som muse-primære heterocytter er også brukbare ved testing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Der hele dyret benyttes, kan mus som benyttes som kilde for primærhepatocyttceller også benyttes der musen er holdt på en høykarbohydrat-diett for å løse SCD-aktivitet i mikrosomene og/eller å forhøye plasmatriglyseridnivåene (dvs. 18:1/18:0 forholdet); alternativt kan det benyttes mus på en normal diett eller mus med normal triglyseridnivåer. Musemodeller som benytter transgeniske mus som er konstruert for hypertriglyseridemi er også tilgjengelige som i musefenom databasen. Kaniner og hamstere er også brukbare som dyremodeller, særlig de som uttrykker CETP (kolesterylester transferaseprotein).
En annet egnet metode for å bestemme in vivo effektiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er indirekte å måle deres innvirkning på inhibering av SCD-enzym ved å måle et individs desatureringsindeks etter administrering av forbindelsen. "Desatureringsindeksen" benyttes i foreliggende beskrivelse som forholdet mellom produktet og substrater for SCD-enzym som målt for en gitt vevsprøve. Forholdet kan beregnes ved bruk av tre forskjellige ligninger 18:ln-9/18:0 (oljesyre over stearinsyre); 16:ln-7/16:0 (palmitoleinsyre overpalmitinsyre); og/eller 16:lln-7 + 18:ln-7/16:0 (måling av alle reaksjonsprodukter av 16:0-desatureringen over 16:0-substrat). Desatureringsindeksen måles primært i lever- eller plasmatriglyserider, men kan også måles i andre valgte lipidfraksjoner fra et antall vev. Desatureringsindeksen er, generelt sagt, et verktøy for plasmalipid profilering.
Et antall human sykdommer og forstyrrelser er resultatet av feilaktig SCD 1-biologisk aktivitet og kan lindres ved modulering av SCD 1-biologisk aktivitet ved bruk av de terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen.
Inhibering av SCD-ekspresjon kan også påvirke fettsyresammensetningen for membranfosfolipider så vel som produksjon eller nivåer av triglyserider og kolesterolestere. Fettsyrepreparater av fosfolipider bestemmer til syvende og sist membranfluiditet, mens effekten av preparatet av triglyserider og kolesterolester kan påvirke lipoproteinmetabolismen og adipositeten.
Ved gjennomføring av prosedyrene ifølge oppfinnelsen skal det selvfølgelig være klart at henvisninger til spesielle buffere, medier, reagenser, celler, kulturbetingelser og lignende ikke skal være begrenset, men skal lese til å inkludere alle relaterte materialer som fagmannen på området vil erkjenne til å være av interesse eller verdi for den spesielle kontekst der diskusjonen foregår. For eksempel er det ofte mulig å benytte et annet buffersystem eller et kulturmedium i stedet for det som er nevnt for å oppnå tilsvarende eller eventuelt identiske resultater. Fagmannen på området vil ha tilstrekkelig kunnskap om slike systemer og metoder til å kunne være i stand til, uten urimelig eksperimentering, å sikre at det han gjør optimalt tjener formålet ved bruk av metodene og prosedyrene som beskrevet her.
Farmasøytiske preparter ifølge oppfinnelsen og administrering
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrevet her. I en utførelsesform angår oppfinnelsen et preparat omfattende forbindelser ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk akseptabel bærer og i en mengde som er effektiv til å modulere triglyseridnivå eller å behandle sykdomsrelatert dyslipidemi og forstyrrelser av lipidmetabolisme ved administrering til et dyr og fortrinnsvis et pattedyr, helst en human pasient. I en utførelsesform av et slikt preparat har pasienten et forhøyet lipidnivå som forhøyede triglyserider eller kolesterol, før administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og forbindelsen ifølge oppfinnelsen er tilstede i en mengde som er effektiv for å redusere nevnte lipidnivå.
De farmasøytiske prepater som er brukbare her inneholder også en farmasøytisk akseptabel bærer, inkludert en hvilken som helst egnet diluent eller eksipient som inkluderer hvilke som helst farmasøytiske midler som ikke i seg selv induserer produksjon av antistoffer som er skadelige for individet som mottar preparatet, og som kan administreres uten urimelig toksisitet. Farmasøytisk akseptable bærere inkluderer, men er ikke begrenset til væsker som vann, saltoppløsning, glyserol og etanol og lignende. En grundig diskusjon av farmasøytisk akseptable bærere, diluenter og andre eksipienter er gitt i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. nåværende utgave).
Fagmannen på området vet hvordan man skal bestemme egnede doser av forbindelsene for bruk ved behandling av sykdommer eller forstyrrelser slik som det her tas sikte på. Terapeutiske doser identifiseres generelt via et doseområdestudie i mennesket, basert på preliminære tegn avledet fra dyrestudier. Dose må være tilstrekkelige til å resultere i en ønsket terapeutisk fordel, uten å forårsake uønskede bivirkninger for pasienten. Det foretrukne doseområdet for et dyr er 0,001 mg/kg til 10 000 mg/kg inkludert 0,5,1,0, 2,0 mg/kg, selv om doser utenfor dette området også kan være aksepterbare. Doseoppsettet kan være en eller to ganger per dag, selv om ofte både flere og færre kan være tilfredsstillende.
Fagmannen på området er også familiær med å bestemme administrasjonsmetoder (oral, intravenøs, inhalering, subkutan osv.), doseringsformer, egnede farmasøytiske eksipienter og andre faktorer som er relevante for avlevering av forbindelsene til et individ som trenger det.
I en alternativ anvendelse av oppfinnelsen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes i in vitro-, eller in vivo-studier som eksempelmidler for komparative formål for å finne andre forbindelser som også er brukbare ved behandling av, eller beskyttelse mot de forskjellige, her beskrevne sykdommer.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Det skal være klart at i de følgende eksempler er kombinasjonen av substituenter og/eller variabler i de angitte formler kun tillatt hvis slike bidrar til stabile forbindelser.
Det vil også erkjennes av fagmannen på området at i prosessene som beskrives nedenfor kan funksjonelle grupper på mellomprodukt måtte beskyttes ved egnede beskyttende grupper. Slike funksjonelle grupper inkluderer hydroksy, amino, merkapto og karboksylsyre. Egnede, beskyttende grupper for hydroksy inkluderer trialkylsilyl eller diarylalkylsilyl (for eksempel t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl eller trimetylsilyi), tetrahydropyranyl, benzyl og lignende. Egnede, beskyttende grupper for amino, amidono og guanidino inkluderer t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og lignende. Egnede, beskyttende grupper for merkapto inkluderer -C(0)-R" (der R" er alkyl, aryl eller arylalkyl), p-metoksybenzyl, trityl og lignende. Egnede, beskyttende grupper for karboksylsyrer inkluderer alkyl-, aryl- eller arylalkylestere.
Beskyttende grupper kan tilsettes eller fjernes i henhold til standardteknikker som er velkjente for fagfolk på området og er beskrevet her.
Bruken av beskyttende grupper er beskrevet i detalj av Green, T.W. og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3. utg., Wiley. Den beskyttende gruppe kan også være en polymerharpiks som en Wang-harpiks, eller en 2-klortritylkloridharpiks.
Fagmannen vil erkjenne at selv om slike beskyttede derivater av forbindelse ifølge oppfinnelsen ikke behøver å ha farmakologisk aktivitet som sådan, kan de administreres til et pattedyr og deretter metaboliseres i kroppen for å danne forbindelser ifølge oppfinnelsen som er farmasøytisk aktive. Slike derivater kan derfor angis som "prodrugs". Alle prodrugs av forbindelser ifølge oppfinnelsen ligger innenfor oppfinnelsens rammer.
I følgende reaksjonsskjemaer illustrerer metoder for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Det skal være klart at fagmannen på området vil være i stand til å fremstille disse forbindelser ved tilsvarende metoder eller ved metoder som er velkjente for fagmannen. Generelt kan utgangsforbindelser oppnås fra kilder som Sigma aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TC1 og Fluorchem USA, osv. eller syntetiseres i henhold til kilder som er velkjent for fagfolk på området (se for eksempel Advanced Organic chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5. utgave (Wiley, desember 2000)) eller fremstilles som beskrevet her.
Generelt kan forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen der W er -N(R<!>)C(0)-syntetiseres i henhold til den generelle prosedyre som beskrevet i Reaksjonsskjema 1. Utgangsmaterialene for reaksjonen ovenfor er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til metoder som er velkjente for fagmannen på området eller ved metoder som beskrevet her. Generelt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles i reaksjonsskjema ovenfor som følger: Forbindelse 101. En karboksylsyre med formel (100) kan lett konverteres til en ester med formel (101) ved å følge en standardprosedyre i litteraturen, velkjent for fagmannen.
Forbindelse 102. En blanding av en forbindelse med formel (101) som oppnådd ovenfor og fosforoksyklorid blir forsiktig oppvarmet til tilbakeløp i 2-8 timer. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt og overskytende fosforoksyklorid fjernet. Resten helles så i isvann. Det oppnådde presipitat samlet ved filtrering, vaskes med mettet NaHCC>3 og vann og tørkes så for å gi forbindelsen med formel (102).
Forbindelse 104. En blanding av 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (102) og 3 ekvivalenter av forbindelsen med formel (103) i et oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid eller acetonitril, men ikke begrenset til disse, bringes til tilbakeløp i 1-4 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes deretter under vakuum. Resten oppløses i et oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan eller etylacetat. Den resulterende oppløsning vaskes med vann, brine og tørkes. Den organiske fase konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen med formel (104).
Forbindelse 106. Til en omrørt oppløsning av 1 ekvivalent av forbindelsen med formel
(104) i et oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan, toluen eller THF, settes en oppløsning av 1 ekvivalent av et klorid eller bromid med formel (105) i nærvær av en base som trietylamin eller Hunigs base ved 0°C. Den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i 6-18 timer og reaksjonen kvensjet så med vann. Den organiske fase vaskes med vann, brine, tørkes og konsentreres under vakuum for å gi produktet med formel (106) som renses ytterligere ved kromatografi eller krystallisering.
Forbindelse 107. En oppløsning av en forbindelse med formel (106) som oppnådd ovenfor oppløses i et egnet oppløsningsmiddel og esteren konverteres til en karboksylsyre under standardbetingelser som velkjent for fagfolk på området for å oppnå karboksylsyren med formel (107).
Forbindelse med formel (I). Til en oppløsning av 1 ekvivalent av en forbindelse med formel (107) i et oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan, toluen eller THF settes 2,5 ekvivalenter av en base som trietylamin eller Hunigs base, fulgt av tilsetning av 1,1 ekvivalent av et koblingsmiddel som N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid. Den resulterende blanding omrøres i 15 minutter til 1 time og 1,1 ekvivalenter av et amin med formel (108) tilsettes. Blandingen omrøres i 8-24 timer, vaskes så med vann, tørkes og konsentreres under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi eller krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel ga tittelforbindelsen med formel (I).
Alternative forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen der W er -N(R<1>)C(0)- kan syntetiseres ved å følge generelle prosedyrer som beskrevet i Reaksjonsskjema 2. Utgangsmaterialene for reaksjonsskjemaet ovenfor er koi formel (?) ;ner kan fremstilles til i og for seg kjente metoder eller ved metoder som beskrevet her. Generelt fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen i det ovenfor angitte reaksjonsskjema som følger: Forbindelse 111. Til en oppløsning av 1 ekvivalent substituert 6-klorpyridazinyl-3-karboksylsyre med formel (109) i et oppløsningsmiddel som diklormetan, toluen eller THF, settes 2,5 ekvivalenter av en base som trietylamin eller Hunigs base, fulgt av tilsetning av 1,1 ekvivalent av et koblingsmiddel som N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid. Den resulterende blanding omrøres i 15 minutter til 1 time og 1,1 ekvivalent av et amin med formel (110) tilsettes. Blandingen omrøres i 8-24 timer, vaskes med vann, tørkes og konsentreres under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi eller krystallisering fra et egnet oppløsningmiddel gir forbindelsen med formel (111).
Forbindelse 113. En blanding av 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (111) og 3 ekvivalenter av forbindelsen med formel (112) i et oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid eller acetonitril, bringes til tilbakeløp i 1-4 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes deretter under vakuum. Resten oppløses i et oppløsningsmiddel som diklormetan eller etylacetat. Den resulterende oppløsning vaskes med vann, brine og tørkes. Den organiske fase konsentreres under vakuum og man oppnår forbindelsen med formel (113).
Forbindelse med formel (I). Til en omrørt oppløsning av 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (113) i et oppløsningsmiddel som diklormetan, toluen eller THF, settes en oppløsning av 1 ekvivalent av et klorid til bromid av formel (114) i nærvær av en base som trietylamin eller Hunigs base ved 0°C. Den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i 6-18 timer og kvensjes deretter med vann. Den organiske fase vaskes med vann, brine, tørkes og konsentreres over vakuum for å gi forbindelsen med formel (I) som ytterligere renses ved kromatografi eller krystallisering.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen der W er -C(0)N(R<1>)-syntetiseres ved å følge den generelle prosedyre som beskrevet i Reaksjonsskjema 3. Utgangsmaterialer for det ovenfor angitte reaksjonsskjema er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente metoder eller ved metoder som beskrevet her. Generelt blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilt i det ovenfor angitte reaksjonsskjema som følger: Forbindelse 117. Til en omrørt oppløsning av 1 ekvivalent av aminet med formel (115) i et oppløsningsmiddel som diklormetan eller toluen settes en oppløsning av 1 ekvivalent av et klorid eller bromid med formel (116) i et oppløsningsmiddel som diklormetan eller toluen i nærvær av en base som trietylamin eller Hunigs base. Den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i et tilstrekkelig tidsrom og reaksjonen kvensjes så med vann. Den organiske fase vaskes med vann, brine, tørkes og konsentreres så under vakuum for å gi produkter med formel (117).
Forbindelse 118. En oppløsning av forbindelsen med formel (117) som oppnådd ovenfor oppløses i et egnet oppløsningsmiddel og den beskyttende gruppe R' fjernes under standard avbeskyttelsesbetingelser som hydrolysen eller hydrogenering for å oppnå aminet med formel (118).
Forbindelse 120. En blanding av 1 ekvivalent av et korpyridazin med formel (119) og 1,5 ekvivalenter av aminet med formel (118) som oppnådd ovenfor i et egnet oppløsningsmiddel oppvarmes til tilbakeløp i 4-24 timer. Til reaksjonsblandingen settes den basiske oppløsning som NaOH-oppløsning. Det vandige sjikt ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel som diklormetan eller etylacetat. Den kombinerte, organiske fase tørkes og fordampes så til tørr tilstand. Den urene forbindelse renses ved kolonnekromatografi eller krystallisering for å gi forbindelsen med formel (120).
Forbindelse med formel (I).
Metode A. Til en omrørt oppløsning av 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (120) i et oppløsningsmiddel som diklormetan, acetonitril eller toluen, settes oppløsningen av 1 ekvivalent av en forbindelse med formel (121) i nærvær av 1 ekvivalent av en base som trietylamin eller Hunigs base, ved 0°C. Den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i 8-24 timer og kvensjes så med vann. Den organiske fase vaskes med vann, brine, tørkes og konsentreres så under vakuum. Ytterligere rensing ved kolonnekromatografi eller krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel gir forbindelsen med formel (I).
Metode B. Til en oppløsning av 1 ekvivalent av en karboksylsyre med formel (122) i et oppløsningsmiddel som diklormetan, toluen eller THF, settes 2,5 ekvivalenter av en base som trietylamin eller Hunigs base fulgt av tilsetning av 1,1 ekvivalenter av et koblingsmiddel som (3-dimetylaminopropyl)etylkarbodiimid. Den resulterende blanding omrøres i 15 minutter til 1 time, og 1,1 ekvivalent av et amin med formel
(120) tilsettes. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 8-24 timer, vaskes så med vann, tørkes og konsentreres under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi eller krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel gir forbindelsen med formel (I).
Alternativt kan forbindelser med formel (IV) ifølge oppfinnelsen syntetiseres ved å følge den generelle prosedyre som beskrevet i Reaksjonsskjema 4.
Utgangsmaterialene for reaksjonene ovenfor er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente metoder på områder, eller ved metoder som beskrevet her. Generelt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles i det ovenfor angitte reaksjonsskjema som følger:
Forbindelse med formel (IV):
Metode C. Til en omrørt oppløsning av 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (120) i et vannfritt oppløsningsmiddel som DMF, settes 3 ekvivalenter av et isocyanat med formel (123), og blandingen oppvarmes så til 60-80°C i 4-24 timer. Blandingen konsentreres under vakuum. Rensing av råproduktet ved kolonnekromatografi eller krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel gir forbindelsen med formel (IV).
Metode D. En ekvivalent av en forbindelse med formel (120) settes langsomt til en iskald oppløsning av 1,5-2,5 ekvivalenter l,l'-karbonyldiimidazol i et vannfritt oppløsningsmiddel som diklormetan. Temperaturen heves så til omgivelsestemperatur og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2-8 timer. 1 ekvivalent av et amin med formel (124) settes så til reaksjonsblandingen som omrøres ved omgivelsestemperatur over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen vaskes så med mettet natriumbikarbonat og brine, konsentreres og renses ved flashkromatografi for å gi forbindelsen med formel (IV).
Selv om fagmannen på området er i stand til å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen i henhold til de generelle teknikker som er beskrevet ovenfor, skal mer spesifikke detaljer på synteseteknikken for forbindelsen ifølge oppfinnelsen gis annen steds i beskrivelsen. Nok en gang er alle reagenser og reaksjonsbetingelser som benyttes ved syntese velkjente for fagfolk på området, eller er tilgjengelige fra vanlige, kjemiske kilder.
Fremstilling 1
Syntese av 2-syklopropyletylamin
20,66 ml konsentrert svovelsyre ble dråpevis satt til en heftig omrørt suspensjon av 764,4 mmol litiumaluminiumhydrid i 800 ml vannfri etyleter (40 ml) ved 0°C i minst 2 timer. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time og en oppløsning av 246,5 mmol syklopropylacetonitril i 100 ml vannfri etyleter ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og så avkjølt til 0°C og så forsiktig kvensjet med knust is. En oppløsning av 38 g NaOH i 350 ml vann ble tilsatt og det organiske sjikt ble dekantert fira det resulterende aluminiumhydroksid presipitat. Presipitatet ble vasket grundig med 3 x 600 ml etyleter. Alle eterekstrakter ble kombinert, tørket over vannfri Na2SC«4 og oppløsningsmiddelet destillert av for å gi 172,5 mmol 2-syklopropyletylamin som en fargeløs væske med kokepunkt rundt 100-108°C og i et utbytte på 70%.
Fremstilling 2
Syntese av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre
Til en mekanisk omrørt oppløsning av 155,6 mmol 3-klor-6-metylpyridazin i 140 ml konsentrert svovelsyre ble det langsomt tilsatt 55,40 g finpulverisert kaliumdikromat, hvor temperaturen ble holdt godt under 50°C. Etter at tilsetningen var ferdig ble omrøringen fortsatt i ytterligere 4 timer ved 50°C. Den viskøse, mørkegrønne væske ble så avkjølt og knust is ble tilsatt forsiktig. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 6 x 400 ml etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, tørket over vannfri Na2S04. Oppløsningsmiddelet ble konsentrert under vakuum for å gi en lett rødfarget 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre i en mengde på 106,6 mmol. Dette materialet ble benyttet i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing. Utbytte var 69% og smeltepunktet var 145°C under dekomponering.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,1, 8,20, 8,05.
Fremstilling 3
Syntese av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Til en oppløsning av 15,8 mmol 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre i 95 ml diklormetan ble det satt 46,7 mmol diisopropyletylamin, 23,7 mmol 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat og 23,7 mmol l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid under nitrogen og ved omgivelsestemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og 20,2 g 2-syklopropyletylamin ble tilsatt. Etter omrøring i 36 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml diklormetan og så vasket med vann og tørket over vannfri Na2SC>4. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Rensing via kolonnekromatografi med 30% etylacetat i heksaner ga tittelforbindelsen i en mengde av 8,70 mmol tilsvarende et utbytte på 55%.
Fremstilling 4
Syntese av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
En blanding av 6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyremonohydrat (3,16 g, 20,0 mmol), 0,5 ml dimetylformamid og 5-7 ml tionylklorid i 70 ml kloroform ble holdt ved 50-60°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakuum til tørr tilstand. Den faste rest ble oppløst i 70 ml diklormetan og dråpevis satt til en blanding av 3-metylbutylamin (30 mmol, 2,7 ml) og 5 ml trietylamin i 150 ml diklormetan ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, vasket etter hverandre med 10% HCl-oppløsning, mettet NaHCC>3 og vann, og ble så tørket over MgSC«4. Den endelige forbindelse ble isolert ved omkrystallisering fra etenheksaner 5:1 og man oppnådde 19,76 mmol tilsvarende et utbytte på 98%.
Fremstilling 5
Syntese av [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon
A.
Til en omrørt oppløsning av 1-Boc-piperazin (1,96 g, 10,5 mmol) i 50 ml diklormetan ble det satt 2-trifluormetylbenzoylklorid (2,09 g, 10,0 mmol) som en diklormetanoppløsning i nærvær av 3 ml trietylamin ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og så kvensjet med 25 ml vann. Den organiske fase ble vasket med vann, mettet NaCl, tørket over MgSC>4 og så konsentrert under vakuum for å gi det ønskede produkt som et blekgult faststoff som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
B.
En oppløsning av 10 mmol av forbindelsen som oppnådd ovenfor i 50 ml trifluoreddiksyre:diklormetan 1:4 ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter konsentrering under vakuum ble resten oppløst i 100 ml diklormetan og vasket etter hverandre med 10 ml IN NaOH, vann, mettet NaCl og så tørket over MgSC«4, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)metanon som en lysegul olje. Oljen ble konvertert til HCl-salt ved tilsetning av 10 ml 2N HC1 i eter og 100 ml vannfri eter til oppløsningen av forbindelsen i 10 ml diklormetan. Det dannede, hvite faststoff ble filtrert og tørket for å gi HCl-saltet.
C.
En blanding av 3-amino-6-klorpyridazin (0,648 g, 5,00 mmol) og 7,5 mmol av HCl-saltet oppnådd ovenfor ble oppvarmet til 150°C i 24 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 10 ml IN NaOH og 100 ml diklormetan hvoretter det vandige sjikt ble ekstrahert 2 ganger med 100 ml diklormetan. Den kombinerte, organiske fase ble tørket over Na2S04og fordampet til tørr tilstand. Den urene forbindelse ble renset ved flashkromatografi og man oppnådde tittelforbindelsen som et gult faststoff.
Fremstilling 6
Syntese av (5-fluor-2-trifluormetylfenyl)piperazin-l-ylmetanon
A.
Til en oppløsning av 1-benzylpiperazin (4,65 g, 4,58 ml, 26,4 mmol) i 200 ml diklormetan ble det satt diisopropyletylamin (4,65 g, 6,2 ml, 36,0 mmol) fulgt av 5-fluor-2-(trifluormetyl)benzoylklorid (5,43 g, 3,63 ml, 23,9 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer og så fortynnet med 100 ml diklormetan og vasket med 3 x 100 ml vann. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet under vakuum ble produktet oppnådd i en mengde av 9,81 g tilsvarende et kvantitativt utbytte, som en viskøs olje som så ble benyttet for det neste trinn uten ytterligere rensing.
B.
Den viskøse olje ble fortynnet i 100 ml metanol og 981 mg Pd/C ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under H2i 16 timer. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under vakuum og man oppnådde 9,68 g tilsvarende 94% av produktet.
Fremstilling 7
Syntese av 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid En blanding av piperazin (1,48 g, 17,2 mmol) og 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid (1,29 g, 5,73 mmol) i 60 ml acetonitril ble varmet opp til tilbakeløp i 16 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble det gummiaktige materialet fortynnet med 50 ml diklormetan, vasket med 2 x 20 ml vann og så tørket over MgSCv Etter filtrering ble filtratet konsentrert under vakuum. Det urene materialet ble renset ved kolonnekromatografi og eluert med 100% diklormetan, så med metanol:diklormetan 1:9 for å oppnå 1,18 g tilsvarende 75% av et produkt som et faststoff.
Fremstilling 8
Syntees av 2-amino-l-syklopropyletanol
A.
Til en omrørt blanding av syklopropankarboksyaldehyd (1,00 g, 14,3 mmol) og nitrometan (0,765 g, 14,3 mmol) i MeOH ved 0°C ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,57 g NaOH i vann. Reaksjonsblandingen ble holdt omrørt i 1 time og et hvitt faststoff presipiterte. 0,807 ml iseddik ble så dråpevis satt til blandingen. Det organiske sjikt ble ekstrahert med 3 x 7 ml eter og tørket over MgSC«4 for å gi 2-nitro-l-syklopropyletanol som ble benyttet for det neste trinn uten ytterligere rensing.
B.
Nitroforbindelsen som oppnådd ovenfor ble oppløst i 4 ml tørr eter og så dråpevis satt til en omrørt oppslemming av litiumaluminiumhydrid (0,997 g, 26,3 mmol) i 30 ml tørr eter under tilbakeløp i 1 time. Tilbakeløpet ble opprettholdt i ytterligere 2 timer og deretter ble 9 ml 2-propanol tilsatt og fulgt av tilsetning av 3 ml mettet NaCl-oppløsning. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter og så ekstrahert med 2-propanol:eter 1:3. 2-Amino-l-syklopropyletanol ble oppnådd etter fjerning av oppløsningsmidlene og så benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Fremstilling 9
Syntese av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid Til en oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre (375 mg, 2,37 mmol) i 5 ml dioksan ble det dråpevis satt tionylklorid (420 mg, 3,56 mmol). Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 4 timer og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. 2-Amino-l-syklopropyletanol (479 mg, 4,73 mmol) i 5 ml dioksan ble satt til resten fulgt av tilsetning av 0,2 ml trietylamin. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Vann ble satt til blandingen og det hele så ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble separert, vasket med vann og brine og tørket over Na2SC«4. Resten ble etter fjerning av oppløsningsmiddelet renset med kolonnekromatografi og eluert med etylacetat:heksan 70:30 for å gi 58 mg av det hvite, ønskede produkt.
Fremstilling 10
Syntese av piperazin-l-yl-(2-trilfuormetylfenyl)metanon
A.
2-Trifluormetylbenzoylklorid ble dråpevis satt til en til 0°C avkjølt og omrørt
oppløsning av 0,100 mol 1-Boc-piperazin og 0,12 mol trietylamin i 250 ml diklormetan i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur 1 6 timer. 100 ml vann ble så satt til blandingen og den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan hvoretter de kombinerte, organiske faser ble vasket med vann og brine, tørket over Na2SC>4og så konsentrert under vakuum for å gi produktet i kvantitativt utbytte.
B.
En oppløsning av 10 mmol 4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-karboksylsyre-t-butylesteren som oppnådd ovenfor i en blanding av 50 ml trifluoreddiksyre:dikloraietan 1:4 ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Etter konsentrering under vakuum ble resten oppløst i 100 ml diklormetan og vasket sekvensielt med mettet natriumbikarbonat, vann og brine; tørket over vannfri Na2S04og konsentrert for å gi piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon i et 97% utbytte.
Fremstilling 11
Syntese av 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
En oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid (2,52 g, 11,0 mmol) og piperazin (2,83 g, 32,8 mmol) i 30 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning og resten oppløst i 50 ml vann og ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. Det organiske ekstrakt ble tørket over vannfri Na2S04og så fordampet. Resten ble ført gjennom en pute av silikagel og konsentrert for å gi 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid (2,68 g, 88% utbytte).
MS(ES+)m/z278(M+l).
Fremstilling 12
Syntese av 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
En oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid (7,8 g, 34 mmol) og piperazin (8,93 g, 103 mmol) i 100 ml acetonitril ble brakt til bakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordamping og resten ble oppløst i 100 ml vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 5 x 100 ml diklormetan og den organiske ekstrakt tørket over vannfri Na2S04, filtrert gjennom en pute av silikagel og konsentrert for å gi 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid (8,2 g, 88%).
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,90-7,87, 6,89, 3,78-3,50, 3,12-2,90, 1,77-1,49, 0,83-0,60, 0,51-0,36, 0,15-0,01.
Fremstilling 13
Syntese av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre- [2-(3-fluorfenyl)etyl] amid
Til en oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre (0,31 g, 1,94 mmol) i 15,5 ml diklormetan ble det dråpevis satt diisopropyletylamin (0,73 ml, 4,19 mmol), fulgt av 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (0,28 g, 2,1 mmol) og l-(3-dimetylamino)propyl-3-etylkarbodiimid (0,37 ml, 2,1 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter fulgt av tilsetning av 3-fluorfenetylamin (0,28 ml, 2,1 mmol). Etter omrøring i 27 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml diklormetan, vasket med 4 x 25 ml vann, tørket over Na2SC«4 og konsentrert under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi og eluering med diklormetan:etylacetat 2:1 ga produktet som 0,205 g hvitt pulver.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,26, 8,12, 7,67, 7,28-7,23, 6,95-6,89, 3,80-3,75, 2,95.
Fremstilling 14
Syntese av (E)-2-trifluormetylsyklopropankarboksylsyre
A.
Til en omrørt oppløsning av trimetylsulfoksoniumjodid (4,85 g, 22,0 mmol) i 20 ml DMSO ble det under nitrogen og ved 25-30°C satt en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (0,88 g, 22 mmol) i porsjoner. Etter ferdig hydrogenutvikling (ca. 30 minutter) ble en oppløsning av etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (3,36 g, 3 ml, 20 mmol) i 10 ml DMSO dråpevis tilsatt på en slik måte at temperaturen ikke oversteg 35°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 25-30°C i 30 minutter og så 55-60°C i 1 time. Blandingen ble helt i 150 ml vandig oppløsning av 4 g ammoinumklorid. Oppløsningen ble ekstrahert med eter og eterekstrakten tørket over Na2S04og konsentrert for å gi et urent produkt.
B.
Til en oppløsning av det urene produkt som oppnådd ovenfor ble det satt 75 ml tetrahydrofuran, 38 ml vann og litiumhydroksid (3,36 g, 80 mmol). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 5,5 timer og så fordampet for å fjerne tetrahydrofuran. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 30 ml heksaner, surgjort med konsentrert HC1 og så ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 2-trifluormetylsyklopropankarboksylsyre i en mengde av 1,53 g.
Fremstilling 15
Syntese av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyrepentylamid
Til en kolbe inneholdende 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre (375 mg, 2,37 mmol) i 5 ml dioksan ble det satt tionylklorid (420 mg, 0,26 ml, 3,56 mmol). Den brune blanding ble brakt til tilbakeløp i 6 timer under nitrogen under omrøring. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet på en rotasjonsfordamper. Det gummiaktige, sorte materialet ble fortynnet med 5 ml dioksan og den resulterende oppløsning avkjølt i et is-vannbad. Til den avkjølte oppløsning ble det satt amylamin (410 mg, 0,55 ml, 4,74 mmol). Den resulterende, sorte reaksjonsoppløsning ble omrørt i omgivelsestemperatur i 16 timer under nitrogen. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i 25 ml diklormetan. Oppløsningen ble vasket med 2 x 10 ml vann og det organiske sjikt tørket over MgS04, faststoffet filtrert av og det hele konsentrert for å gi et gummiaktig materiale som ble renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan for å gi 310 mg tilsvarende 57% av produktet som et fargeløst faststoff ved smeltepunkt 98-101°C.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,28, 8,05, 7,68, 3,51, 1,69-1,63, 0,90. MS (ES+) m/z 228 (M+l).
Fremstilling 16
Syntese av 3-syklopropoylpropylamin
A.
p-Toluensulfonylklorid (7,20 g, 37,8 mmol) ble satt til en til 0°C avkjølt oppløsning av 2-syklopropyletanol (4,00 g, 46,4 mmol) i 10 ml pyridin og 60 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og så fortynnet med 200 ml eter og vasket sekvensielt med vann, 10% HC1, vann og brine og så tørket over vannfri Na2S04. Toluen-4-sulfonsyre-2-syklopropyletylester (8,1 g, 89%) ble oppnådd etter fjerning av oppløsningsmiddelet og ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
B.
En blanding av toluen-4-sulfonsyre-2-syklopropyletylester (8,1 g, 33,7 mmol), natriumcyanid (5,0 g, 102 mmol) og 0,5 g tetrabutylammoniumjodid i 30 ml DMF ble oppvarmet til 90°C over natten. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med 200 ml eter, vasket med vann og brine og tørket over vannfri Na2SC«4. Man oppnådde 3-syklopropylpropionitril (3,2 g, 99%) etter fjerning av oppløsningsmiddelet.
C.
2,73 ml konsentrert svovelsyre ble dråpevis satt til en heftig omrørt eteroppløsning av litiumaluminiumhydrid (3,792 g, 99,43 mmol) i 40 ml eter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble så varmet opp til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. En oppløsning av 3-syklopropylpropionitril (3,085 g, 3247 mmol) i 10 ml eter ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble varmet opp til tilbakeløp i 2 timer og så avkjølt til 0°C og deretter langsomt kvensjet med vann. En oppløsning av 2 g NaOH i 18 ml H20 ble tilsatt og den organiske fase dekantert fra det resulterende aluminumhydroksid i presipitat som ble vasket med 3 x 20 ml eter. Alle eterporsjoner ble kombinert og oppløsningsmiddelet destillert fra og 3-syklopropylpropylamin oppnådd som en lysegul væske (2,01 g, 62,5%).
Fremstilling 17
Syntese av 6-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Til en oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid (0,57 g, 2,52 mmol) og Bu4NBr (0,16 g, 0,50 mmol) i 20 ml dioksan ble det satt 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) (0,75 ml, 0,77 g, 5,04 mmol). Den brune reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer og så avkjølt til omgivelsestemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Det urene materialet ble fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble vasket med 3 x 50 ml vann, tørket over MgS04. Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet i filtratet fjernet under vakuum. Produktet ble isolert som et brunt, gulaktig materiale (0,72 g, 74%) som ble benyttet direkte videre i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Fremstilling 18
Syntese av 6-[l,4]diazepan-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
A.
En blanding av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid (0,15 g, 0,665 mmol), [l,4]diazepan-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,133 g, 0,665 mmol) og trietylamin (0,093 ml, 0,665 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i toluen i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten renset ved flashkolonnekromatografi for å gi produktet (0,226 g, 87%) som ble benyttet for det neste trinn uten ytterligere rensing.
B.
Produktet som oppnådd ovenfor ble oppløst i diklormetan:tirfluoreddiksyre 2:1 og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Oppløsningsmiddelet ble så fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet med diklormetan og den resulterende oppløsning vasket i 10% vandig natriumhydroksidoppløsning, tørket og konsentrert for å gi 6-[l,4]diazepan-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid.
Fremstilling 19
Syntese av 6-kloipyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklobutyletyl)amid
A.
Til en oppløsning av syklobutanmetanol (4,00 g, 46,4 mmol) i 60 ml diklormetan ble det satt 10 ml pyridin fulgt av tilsetning av p-toluensulfurylklorid (7,20 g, 37,8 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 23 timer ved omgivelsestemperatur og så fortynnet med 350 ml dietylter, vasket sekvensielt i vann, 1% vandig HCl-oppløsning, vann og brine. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04og konsentrert under vakuum for å gi produktet (9,00 g, 80,7%).
B.
Til en oppløsning av toluen-4-sulfonsyresyklobutylmetylester (9,00 g, 37,5 mmol) i 34 ml DMF ble det satt natriumcyanid (5,62 g, 114,6 mmol) og tetra-n-butylammoniumjodid (0,56 g, 1,41 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90-95°c i 6,5 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 450 ml dietyleter, vasket med vann og brine. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04og konsentrert ved atmosfærisk trykk for å gi 3,50 g produkt.
C.
Konsentrert svovelsyre (1,71 ml, 32,6 mmol) ble dråpevis satt til en heftig omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid (2,47 g, 65,1 mmol) i 65 ml eter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time, og en oppløsning av syklobutylacetonitril (2 g, 21,03 mmol) i 9 ml eter ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,5 time og så omrørt ved omgivelsestemperatur i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og langsomt kvensjet med 16 ml vann. En oppløsning av 7,85 g natriumhydroksid i 69 ml vann ble tilsatt og den organiske fase ble dekantert fra det resulterende aluminiumhydroksid presipitat som ble skyllet med tre 50-ml porsjoner eter. Alle eterporsjoner ble slått sammen og oppløsningsmiddelet destillert av for å oppnå 2-syklobutyletylamin som en fargeløs væske (1,9 g, 91%).
D.
Til en 100 ml rundkolbe ble det satt 6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyremonohydrat (0,64 g, 3,6 mmol), 14 ml kloroform, 0,1 ml dimetylformamid og 1,2 ml tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakuum til tørr tilstand. Den faste rest ble oppløst i 13 ml diklormetan og dråpevis satt til en blanding av syklobutyletylamin (0,47 g, 4,74 mmol) og 0,8 ml trietylamin i 25 ml diklormetan ved omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml diklormetan og vasket sekvensielt med 10% vandig HCl-oppløsning, mettet NaHCC>3 og vann. De organiske sjikt ble tørket over Na2SC«4 og fordampet under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi over silikagel med heksan:EtOAc 2:1 ga produktet som et hvitt pulver (0,572 g, 59%).
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,25, 7,97, 7,65, 3,42, 2,36, 2,08, 1,91-1,59.
Fremstilling 20
Syntese av 3-syklobytylpropylamin
A.
En oppløsning av trimetylfosfin i toluen (IM, 60 ml, 60 mmol) ble ved 0°C under nitrogen fortynnet med 30 ml toluen og 30 ml tetrahydrofuran. Jodacetonitril (4,2 ml, 9,69 g, 58 mmol) ble så dråpevis tilsatt under heftig omrøring, hvorved det presipiterte et fargeløst faststoff. Etter at tilsetningen var ferdig ble isbadet fjernet og omrøringen fortsatt ved omgivelsestemperatur i 51 timer. Blandingen ble filtrert og faststoffet vasket med toluen og tørket under redusert trykk. Omkrystallisering ble gjennomført fra 37,5 ml acetonitril for å gi forbindelsen som fargeløse krystaller i en mengde av 9,89 g tilsvarende et utbytte på 70%.
B.
Til en blanding av syklobutanmetanol (0,861 g, 10 mmol) og (cyanometyl)-trimetylfosfoniumjodid (6,20 g, 25,5 mmol) ble det satt 20 ml propionnitril og diisopropyletylamin (5,5 ml, 32 mmol) hvoretter blandingen ble omrørt ved 97°C i 48 timer. Vann (1 ml, 55,5 mmol) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt ved 97°C i ytterligere 18 timer. 125 ml vann og konsentrert saltsyre (5 ml, 60 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket 1 gang med brine, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved atmosfærisk trykk og man oppnådde 1,09 g av produktet.
C.
Konsentrert svovelsyre (3,15 ml, 60,05 mmol) ble dråpevis satt til en heftig omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid (4,35 g, 113,8 mmol) i 114 ml etyleter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time hvoretter en oppløsning av syklobutylpropionitril (1,09 g, 10 mmol) i 15 ml eter dråpevis ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og så omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og langsomt kvensjet med 12 ml vann. En oppløsning av 5,89 g natriumhydroksid i 52 ml vann ble tilsatt og den organiske fase dekantert fra det resulterende aluminiumhydroksidpresipitat som ble skyllet med 3 x 50 ml eter. Alle eterporsjoner ble slått sammen og oppløsningsmiddelet destillert fra og man oppnådde 0,36 g (32%) av 2-syklobutylpropylamin som en fargeløs væske.
Fremstilling 21
Syntese av 6-piperazin-l-ylpiperazin-3-karboksylsyre-(2-syklobutyletyl)amid
Til en oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklobutyletyl)-amid (1,2 g, 5,00 mmol) i 40 ml acetonitril ble det satt piperazin (1,29 g, 15,00 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten. Blandingen ble fordampet og den faste rest tatt opp i 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte etylacetater ble tørket over Na2SC«4 og så konsentrert under vakuum og man oppnådde tittelforbindelsen som et gult faststoff (1,14 g, 78,4% utbytte).
Fremstilling 22
Syntese av 2,2-(dimetylsyklopropyl)metylamin
Litiumaluminiumhydrid (7,77 g, 0,194 mmol) ble satt til en oppløsning av 2,2-dimetylsyklopropankarboksamid (10,0 g, 88,3 mmol) i 200 ml THF ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer og så avkjølt til 0°C, kvensjet med vann og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte etersjikt ble tørket over vannfri Na2S04og destillert for å gi tittelforbindelsen i et utbytte på 36%, en mengde på 3,2 g, med kokepunkt 94-96°C.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 2,68-2,53, 1,13, 1,03,1,00, 0,70-0,61, 0,38-0,34, -0,02- - 0,05.
Fremstilling 23
Syntese av 6- [4-(2-trifuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre
A.
Til en metanoloppløsning av 6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyremonohydrat (5,00 g, 31,6 mmol) ble det satt tionylklorid (0,36 ml, 0,59 g, 4,94 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp til 80°C i 16 timer. Produktet krystalliserte etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til omgivelsestemperatur. Krystallene ble samlet og vasket med metanol og moderluten konsentrert og krystallisert igjen. Den totale mengde isolert produkt var 4,954 g tilsvarende et utbytte på 100%.
B.
En blanding av 6-hydroksypyridazin-3-karboksylsyremetylester oppnådd ovenfor og fosforoksyklorid ble forsiktig varmet opp til tilbakeløpstemperatur og holdt der i 2,5 time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og fordampet under vakuum for å fjerne overskytende fosforylklorid og resten ble så helt i isvann. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med mettet NaHCC«3 og vann og tørket under vakuum for å gi produktet som et gult faststoff (4,359 g, 79% utbytte).
C.
Til en oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyremetylester som oppnådd ovenfor (4,359 g, 25,3 mmol) i 145 ml dioksan ble det satt l-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazinhydrokloridsalt (7,80 g, 26,5 mmol) i nærvær av K2CO3
(10,14 g, 73,4 mmol) og tetra-n-butylammoniumjodid (0,071 g, 0,192 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp i 24 timer og fordampet for å fjerne dioksan. Resten ble renset ved kolonnekromatografi for å gi det ønskede produkt (8,666 g, 87% utbytte).
D.
Til en oppløsning av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyremetylester (4,436 g, 11,25 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran og 25 ml vann
ble det satt litiumhydroksidmonohydrat (2,30 g, 54,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 23 timer og pH-verdien for oppløsningen ble justert til rundt 3 med 5,3 ml konsentrert saltsyre ved 0°C. Blandingen ble konsentrert. 100 ml etylacetat ble satt til resten og produktet presipitert. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket under vakuum og man oppnådde 3,60 g av tittelforbindelsen. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat, tørket over Na2SC«4 og konsentrert og man oppnådde den andre del av tittelforbindelsen i en mengde av 0,463 g. Den totale mengde produkt var 4,063 g (95% utbytte).
Fremstilling 24
Syntese av 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre-pent-4-enylamid
A.
Til en oppløsning av 4-penten-l-ol (4,8 ml, 4,00 g, 46,4 mmol) i 60 ml diklormetan ble det satt 10 ml pyridin fulgt av tilsetning av p-toluensulfurylklorid (7,2 g, 37,8 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 21 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 350 ml dietyleter, vasket sekvensielt med vann, 1% HC1, vann og brine. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC>4og konsentrert for å gi produktet i et utbytte på 93%, i en mengde av 8,48 g, som ble benyttet for den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
B.
Til en oppløsning av toluen-4-sulfonsyre-pent-4-enylester som oppnådd ovenfor (3,42 g, 14,3 mmol) i 55 ml THF ble det satt ammoniumhydroksid (ammoniakkinnhold 28,0-30,0%) (100 ml, 1532,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den kombinerte eteroppløsning ble tørket over Na2SC«4 og destillert under en atmosfære ved 50°C for å gi en THF-oppløsning av pent-4-enylamin som ble benyttet for det neste trinn uten ytterligere rensing.
C.
6-Okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyremonohydrat (1,60 g, 10,1 mmol), 36 ml kloroform, 0,25 ml dimetylformamid og 3,05 ml tionylklorid ble satt til en 100-ml rundkolbe. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 69°C i 43 timer og deretter fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i diklormetan og oppløsningen dråpevis satt til en blanding av pent-4-enylamin i THF som fremstilt ovenfor og trietylamin, ved omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og vasket med 10% HC1, mettet NaHCC>3 og vann. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC>4og fordampet under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi ga produktet som et hvitt pulver (1,08 g, 61,6% utbytte).
D.
Til en oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-pent-4-enylamid som syntetisert ovenfor (1,08 g, 4,79 mmol i 39 ml acetonitril ble det satt piperazin (1,25 g, 14,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp over natten, TLC antydet at reaksjonen var ferdig. Blandingen ble fordampet og den faste rest oppløst i en blanding av 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatsjikt ble tørket over Na2SC>4og konsentrert og man oppnådde tittelforbindelsen som et gult faststoff (1,169 g, 88,6% utbytte).
Syntesen av forbindelser ifølge oppfinnelsen skal illustreres ved, men ikke begrenses av de følgende eksempler.
Eksempel 1
Syntese av 4-metylpentansyre-{6-[4-(2-trilfuormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} amid
Til en omrørt oppløsning av [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon (0,226 g, 0,645 mmol) i 10,0 ml tetrahydrofran settes 4-metylpentansyre (0,500 g, 4,30 mmol) fulgt av 1,0 ml (3-dimetylaminopropyl)-etylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske sjikt ble tørket over Na2SC>4, konsentrert og resten oppløst igjen i en liten mengde etylacetat. Faststoffet som presipiterte ved dråpevis tilsetning av heksan, ble filtrert fra og tørket under vakuum og man oppnådde 0,070 g tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i et utbytte på 24%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,15, 8,36, 7,74, 7,63, 7,56, 7,36, 7,05, 4,03-3,98, 3,93-3,89, 3,69-3,62, 3,55-3,53, 3,33-3,31,2,51,1,63-1,61,0,91.
Eksempel 1.1
4-Fenyl-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}butyramid Ved å følge prosedyren i Eksempel 1, men med variasjoner kun som krevet for å benytte 4-fenylsmørsyre i stedet for 4-metylpentansyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 9%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 9,13, 8,36, 7,74, 7,62, 7,56, 7,36, 7,28-7,25, 7,19-7,16, 7,05, 4,03-3,98, 3,93-3,88, 3,69-3,60, 3,54-3,52, 3,33-3,31,2,70, 2,52, 2,06.
Eksempel 1.2
4-(4-Metoksyfenyl)-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yljbutyramid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 1, men med variasjoner kun som krevet for å benytte 4-(4-metoksyfenyl)smørsyre i stedet for 4-metylpentansyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 22%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,14, 8,29, 7,67, 7,55, 7,49, 7,30, 7,01, 6,98, 6,73, 3,95-3,91, 3,86-3,81, 3,70, 3,61-3,55,3,48-3,45, 3,26-3,24,2,57,2,45,1,96.
Eksempel 2
Syntese av 2-benzyloksy-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-py ridazin-3-yl} acetamid
Til en omrørt oppløsning av [4-(6-aminopyridazin-3-yi)piperazin-l-yi]-(2-trifluormetylfenyl)metanon (1,30 g, 3,7 mmol) i 60 ml diklormetan ble det satt 1,5 g diisopropyletylamin fulgt av 1,1 g 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat og 2 ml N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og deretter ble 1,2 ml benzyloksyeddiksyre tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen vasket med 10% HC1,1 N NaOH og vann, tørket over vannfri Na2S04og konsentrert under vakuum for å gi det endelige amid som en mørkegul olje. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi med diklormetan:MeOH 98:2 og man oppnådde 1,64 g av ren sluttforbindelse som et hvitt faststoff i et utbytte på 89%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,12, 8,29, 7,72, 7,63-7,49, 7,35-7,33, 6,99,4,65,4,10, 4,05-3,83, 3,66-3,54, 3,33-3,29. MS (ES+) m/z 500,2 (M+l).
Eksempel 2.1
4-Sykloheksyl-N-{6-[4-(2-tirfluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yljbutyramid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av 4-sykloheksylsmørsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 18%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,04, 8,32, 7,68, 7,56, 7,49, 7,30, 7,04-7,00, 3,99-3,23, 2,40,1,89-1,83,1,69-0,84.
Eksempel 2.2
2-Etoksy-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}-acetamid Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av etoksyeddiksyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et gult faststoff i et utbytte på 67%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,18, 8,35, 7,75,7,63, 7,56, 7,04,4,08,4,04-3,88,3,70-3,64, 3,60-3,58, 3,35-3,33, 1,31. MS (ES+) m/z 438,4 (M+l).
Eksempel 2.3
2- Syklopropylmetoksy-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3- yl}acetamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av syklopropylmetoksyeddiksyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin- l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 41%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,17, 8,32, 7,72, 7,61, 7,54, 7,35, 4,10, 4,01-3,88, 3,69-3,61, 3,57-3,55, 3,43, 3,33-3,30,1,14-1,08, 0,61-0,57, 0,27-0,24. MS (ES+) m/z 464,5 (M+l).
Eksempel 2.4
2-(2-Metoksyetoksy)-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yl}acetamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av (2-metoksyetoksy)eddiksyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin- l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 72%.
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,53, 8,34, 7,74, 7,63, 7,56, 7,34, 7,02, 4,16,4,04-3,89, 3,80-3,77,3,69-3,65, 3,63-3,61, 3,59-3,56, 3,46,3,34-3,32. MS (ES+) m/z 468,3 (M+l).
Eksempel 2.5
2,2,3,3-Tetrametylsyklopropankarboksylsyre-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av 2,2,3,3-tetrametylsyklopropankarboksylsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 48%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,77, 8,28, 7,72, 7,60, 7,53, 7,34, 6,99, 4,01-3,85, 3,63-3,60, 3,52,-3,45, 3,31-3,27,1,78-1,74,1,28,1,20. MS (ES+) m/z 476,3 (M+l).
Eksempel 2.6
Syklopropankarboksylsyre-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av syklopropankarboksylsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 32%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10,07, 8,400, 7,72, 7,61, 7,53, 7,34, 7,7,03, 4,02-3,82, 3,67-3,55, 3,49-3,46, 3,30-3,27, 2,09-2,01,1,09-1,04, 0,88-0,82. MS (ES+) m/z 420,2 (M+l).
Eksempel 2.7
l-Trifluormetylsyklopropankarboksylsyre-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av 1-trifluormetylsyklopropankarboksylsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 16%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,62, 8,18, 7,74, 7,63, 7,56, 7,34, 7,01, 4,03-3,89, 3,71-3,62, 3,60-3,58, 3,34-3,32, 1,54-1,52, 1,39-1,36. MS (ES+) m/z 487,9 (M+l).
Eksempel 2.8
N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}-2-(3,353-trifluorpropoksy)acetamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av (3,3,3-trifluorpropoksy)eddiksyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 50%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,03, 8,2, 7,75, 7,63, 7,56, 7,37, 7,03, 4,13, 4,03-3,98, 3,94-3,89, 3,84, 3,71-3,63, 3,60-3,58, 3,35-3,32,2,56-2,48. MS (ES+) m/z 506,5 (M+l).
Eksempel 2.9
3-Metoksy-N-{6-[4-(2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}propionamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av 3-metoksypropionsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 11%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,44, 8,31, 7,74, 7,63, 7,55, 7,36, 7,02, 4,02-3,98, 3,94-3,89, 3,73, 3,70-3,61, 3,57-3,54, 3,43, 3,33-3,31, 2,73. MS (ES+) m/z 438,1 (M+l).
Eksempel 2.10
3-Fenoksy-N-{6-[4-(2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}propionamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av 3-fenoksypropionsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 52%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 10,08, 8,40, 7,74, 7,61, 7,55, 7,34, 7,26-7,22, 7,05, 6,93, 6,88, 4,34,4,01-3,96, 3,92-3,86, 3,68-3,60, 3,55-3,53, 3,29-3,27, 3,08. MS (ES+) m/z 500,3 (M+l).
Eksempel 2.11
3-(4-Fluorfenyl)-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}propionamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av 3-(4-fluorfenyl)propionsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 58,5%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 10,33, 8,40, 7,78, 7,67, 7,60, 7,36, 7,14, 7,08, 6,85, 3,90, 3,51, 3,20, 3,02, 2,92. MS (ES+) m/z 502,7 (M+l).
Eksempel 2.12
2-Butoksy-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}acetamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av butoksyeddiksyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 40,8%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,19, 8,35, 7,72, 7,55, 7,33, 7,03, 4,05, 3,94, 3,60, 3,31, 1,64, 1,43, 0,93. MS (ES+) m/z 465,6 (M+l).
Eksempel 2.13
2-Metyl-l-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-ylkarbamoyl}propylammoniumklorid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-amino-3-metylsmørsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin- l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon og deretter behandle med HC1, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver av HC1-satet i et utbytte på 48%.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,53, 8,50, 8,12, 7,84, 7,76, 7,68, 7,62, 7,54, 3,90, 3,36, 3,25,2,20, 0,98. MS (ES+) m/z 451,2 (M+l).
Eksempel 2.14
5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentansyre-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av liponsyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 8%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 10,11, 8,37, 7,72, 7,61, 7,53, 7,35, 7,04, 4,08-3,84, 3,70-3,57, 3,56-3,46, 3,33-3,30, 3,17-3,02, 2,59, 2,39,1,84, 1,78-1,56, 1,51-1,37.
<13>C NMR (300 MHz, CDC13): 172,52, 167,57,157,94, 150,00, 134,42, 132,38,129,45, 127,79, 127,29,127,14,126,93, 126,88, 126,82, 121,92, 116,27, 56,34,46,47,45,65, 45,33, 41,25, 40,26, 38,49, 37,05, 34,74, 28,85, 25,14. MS (ES+) m/e 540,1 (M+l).
Eksempel 2.15
2-(2-Sykloproopyletoksy)-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} acetamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å foreta variasjoner kun hva angår bruken av 5-(2-syklopropyletoksy)eddiksyre i stedet for benzyloksyeddiksyre for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 0,056g, 41%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,15, 8,32, 7,73-7,7, 7,61-7,53, 7,35-7,33, 7,0, 4,07, 3,97-3,89, 3,64, 3,57-3,54, 3,32-3,29,1,57-1,51, 0,85-0,75, 0,52-0,48, 0,09-0,07.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 5 168,8, 167,5,158,3,148,3,134,4,132,3,129,3,127,7, 127,5, 127,2, 127,1, 126,8, 126,7, 126,3,125,4,121,8,10,9, 115,5, 72,2, 70,2, 46,4, 45,5, 45,1,41,2, 34,5, 7,8,4,2. MS (ES+) m/z 478,3 (M+l).
Eksempel 3
Syntese av 6-[4-(isoksazol-5-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Til en omrørt oppløsning av 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid (277 mg, 1 mmol) i 15 ml diklormetan ble det satt 1,0 mmol isoksazol-5-karbonylklorid som en diklormetanoppløsning i nærvær av 0,4 ml trietylamin ved omgivelsestemperatur. Etter 1 time ble blandingen fordampet og resten underkastet kolonnekromatografi. Sluttproduktet ble isolert som et faststoff (0,107 g, 29% utbytte).
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,34, 8,05, 7,83,7,00, 6,86, 3,90-3,84, 3,51-3,45,1,75-1,62, 1,53-1,46, 0,92. MS (ES+) m/z 373,3 (M+l).
Eksempel 3.1
6-[4-(l-Metyl-5-trilfuormetyl-lH-pyrazol-4-karbonyl)piperazin-l-yl]-pyirdazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte l-metyl-5-trifluormetyl-lH-pyrazol-4-karbonylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyi)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 47%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,82, 7,54,6,99, 3,97, 3,90-3,54, 3,51-3,44,1,75-1,62, 1,53-1,46, 0,92. MS (ES+) m/z 454,3 (M+l).
Eksempel 3.2
6-[4-(4-Metylpiperazin-l-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-metylpiperazin-l-karbonylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 79%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,01, 7,83, 6,96, 3,77-3,73, 3,51-3,44, 3,42-3,38, 3,36-3,33, 2,44-2,41,2,31, 175-1,62, 1,48, 0,92. MS (ES+) m/z 404,4 (M+l).
Eksempel 3.3
6-(4-Benzoylpiperazin-l-yl)pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte benzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 92%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,97, 7,44, 6,98, 3,99-3,62, 3,55, 1,50, 0,80-0,66, 0,48-0,42, 0,11-0,06. MS (ES+) m/z 380,2 (M+l).
Eksempel 3.4
6-[4-(2-Etylbutyryl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-etylbutyrylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 71%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07, 8,00, 7,00,3,86-3,90, 3,76,3,68, 3,57,2,57,1,70, 1,50-1,55, 0,90, 0,45, 0,10. MS (ES+) m/z 374 (M+l).
Eksempel 3.5
6-(4-Sykloheksankarbonylpiperazin-l-yl)pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte sykloheksankarbonylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 58%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,06, 7,99, 6,99, 3,88, 3,79, 3,68, 3,56, 2,50,1,67-1,84, 1,48-1,60,1,24-1,34, 0,76, 0,47,0,10. MS (ES+) m/z 386 (M+l).
Eksempel 3.6
6-[4-(2-Trifluormetoksybenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-trifluormetoksybenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 83%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,06, 7,85, 7,53-7,32, 7,01, 4,12-3,36,1,75-1,66, 1,54-1,48, 0,98. MS (ES+) m/z 466,2 (M+l).
Eksempel 3.7
6-[4-(5-Klor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-klor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 80% med smeltepunkt 148-151°C.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,85, 7,67, 7,54-7,50, 7,35, 7,01, 4,05-3,34, 1,73-1,46, 0,98. MS (ES+) m/z 484,3 (M+l).
Eksempel 3.8
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 92% med et smeltepunkt på 95-98°C.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,9, 7,74, 7,65-7,52, 7,35, 6,99,4,08-3,22, 1,55-1,46, 0,80-0,67, 0,48-0,42, 0,10-0,07.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 162,9, 160,0, 145,4, 134,2, 132,3,129,5, 127,2, 127,1, 126,9, 121,8, 118,2, 112,5, 46,3, 44,5, 44,4, 41,2, 39,6, 34,5, 8,6, 4,2. MS (ES+) m/z 448,2 (M+l).
Eksempel 3.9
6-[4-(2-Klor-5-fluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropoyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-klor-5-fluorbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 94% med et smeltepunkt på 194-196°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,96, 7,41-7,37, 7,11-7,03, 7,00,4,07-3,34, 1,55-1,46, 0,79-0,68, 0,48-0,42, 0,11-0,06.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 165,7, 163,0, 160,0, 159,7, 145,5, 136,7,131,5, 127,1, 125,3, 117,8, 115,2, 112,5, 46,0, 44,8, 44,6,41,2, 39,6, 34,5, 8,6, 4,2. MS (ES+) m/z 432,2 (M+l).
Eksempel 3.10
6-[4-(3,353-Trifluor-2-metyl-2-trifluormetylpropionyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte (3,3,3-trifluor-2-metyl-2-trifluormetylpropionylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyi)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 35%.
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,02, 7,96, 6,80, 3,91-3,75, 3,58,1,58-1,48, 0,78-0,63, 0,48-0,43, 0,11-0,04. MS (ES+) m/z 468,2 (M+l).
Eksempel 3.11
6-[4-(2,2-dimetylpropionyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,2-dimetylpropionylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 64%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,05, 8,01, 6,98, 3,86-3,73, 3,57,1,57-1,48, 0,79-0,70, 0,52-0,45, 0,16-0,12. MS (ES+) m/z 360,0 (M+l).
Eksempel 3.12
6-[4-(5-Klor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-klor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 58% med et smeltepunkt på 164-166°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,96, 7,69, 7,54, 7,02, 4,07-3,35, 1,52, 0,79-0,68, 0,48-0,43, 0,14-0,08. MS (ES+) m/z 482,1 (M+l).
Eksempel 3.13
6-[4-(5-Fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 65%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,05, 7,98, 7,74, 7,27-7,24, 7,09-7,06, 7,00, 4,08-3,96, 3,94-3,68, 3,55, 3,36, 1,50, 0,79-0,69, 0,48-0,42, 0,11-0,09.
Eksempel 3.14
6-[4-(2,6-Difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,6-difluorbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 44%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,07, 8,07-7,99, 7,44-7,38, 7,02-6,96,4,0-3,99, 3,86-3,83, 3,58-3,50, 3,39-3,38, 1,52,1,15-1,10, 0,77-0,74, 0,49-0,45, 0,11-0,08.
Eksempel 3.15
6-[4-(Pyrrolidin-l-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte pyrrolidin-l-karbonylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 54%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,98, 6,99, 3,79, 3,56, 3,47-3,45, 3,40, 1,87-1,85, 1,52, 0,80-0,72, 0,48-0,46, 0,10-0,09.
Eksempel 3.16
6-[4-(2,5-Bis-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,5-bis-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 50%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,08, 7,99, 7,92-7,9, 7,85-7,84, 7,65, 7,02, 4,13-4,08, 3,95-3,71, 3,57-3,55, 3,38-3,36, 1,57-1,44, 0,8-0,7, 0,48-0,46, 0,16-0,08.
Eksempel 3.17
6-[4-(2,4-Bis-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,4-bis-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 29%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,08, 8,02-7,98, 7,91, 7,54, 7,03, 3,97-3,86, 3,85, 3,72, 3,57, 3,36,1,52, 0,77-0,74, 0,49-0,46, 0,12-0,09.
Eksempel 3.18
6-[4-(2,5-difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,5-difluorbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 53%.
<J>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 8,08, 8,0,7,17-7,11, 7,03, 4,02-3,92, 3,85-3,83, 3,59-3,5, 1,52, 0,74-0,69, 0,46-0,40, 0,09-0,04.
Eksempel 3.19
6-[4-(5-Fluor-2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3syklopropylpropyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-syklopropylpropyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 28%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,07, 7,89, 7,76, 7,28-7,24, 7,10-7,08, 7,02, 4,06-4,03, 3,90-3,86, 3,82-3,72, 3,51, 3,37,1,76-1,70, 1,30, 0,70-0,67, 0,44-0,40, 0,03-0,003.
Eksempel 3.20
6-[4-(2-Klor-4-trilfuormetylpyrimidin-5-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-klor-4-trifiuoraietylpyrimidin-5-karbonylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 35%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,77, 8,08, 7,97, 7,01, 4,06-3,68, 3,55, 3,39, 1,50, 0,76-0,71, 0,48-0,42, 0,10-0,05.
Eksempel 3.21
6-[4-(2-Fluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-fluorbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 20,3%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,98, 7,47-7,40, 7,26-7,21, 7,15-7,09, 6,99, 3,95-3,78, 3,58-3,5, 1,54-1,47, 0,78-0,69, 0,48-0,42, 0,11-0,05.
Eksempel 3.22
6-[4-(3-Fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3-fluor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 31%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,97, 7,65-7,59, 7,29, 7,12, 6,99, 4,05-3,99, 3,89-3,72, 3,54, 3,35, 1,50, 0,76-0,71, 0,48-0,42, 0,10-0,05.
Eksempel 3.23
6-[4-(4-Fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-syklopropylpropyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-fluor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-syklopropylpropyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 49%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,87, 7,45-7,3, 6,99, 4,09-3,98, 3,89-3,67, 3,49, 3,33, 1,75-1,66, 1,28, 0,69-0,62, 0,43-0,37, 0,04-0,03.
Eksempel 3.24
6-[4-(5-Klor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-syklopropylpropyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-syklopropylpropyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 73%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,05, 7,86, 7,68-7,65, 7,53-7,5, 7,35, 6,99, 4,05-3,99, 3,89-3,67, 3,52-3,46, 3,37-3,34, 1,75-1,6, 1,31-1,24, 0,71-0,62, 0,43-0,37, 0,02-0,03.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 165,9, 162,9, 159,9, 145,4, 138,8, 135,93, 135,9,129,7, 128.6, 121,4, 112,6, 46,3,44,5, 44,3, 41,3, 39,2, 29,5,10,5, 4,4. MS (ES+) m/z 496,3 (M+l).
Eksempel 3.25
6-[4-(5-Fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karobksylsyre(4-metylpentyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(4-metylpentyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 10%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,86, 7,75-7,71, 7,26-7,22, 7,08-7,04, 6,98, 4,10-3,98, 3,90-3,70, 3,46-3,40, 3,36-3,33, 1,61-1,50, 1,28-1,20, 0,85.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 166,0, 162,9, 162,6, 159,9, 145,5, 136,8,129,7, 127,6, 127.7, 127,2, 125,1, 123,3, 121,4, 116,8,116,5,114,9,114,6, 113,9, 112,5,46,3, 44,5, 44,3, 41,3, 39,7, 36,0, 27,8,27,4, 22,5. MS (ES+) m/z 482,4 (M+l).
Eksempel 3.26
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(4-metylpentyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(4-metylpenyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 65,5%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,03, 7,86, 7,74-7,72, 7,62-7,54, 7,36-7,34, 6,98, 4,08-3,98, 3,92-3,65, 3,47-3,4, 3,35-3,31, 1,62-1,53, 1,28-1,21, 0,86.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 5 167,5, 162,9,159,9,145,3,134,2,132,3,129,4,127,0, 126,7, 126,2, 125,4, 121,7, 112,5, 46,3, 44,5, 44,3, 41,2, 39,6, 35,9, 27,7, 27,4, 22,4. MS (ES+) m/z 464,5 (M+l).
Eksempel 3.27
6-[4-(4-Fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-fluor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropylpropyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 83,5%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,97, 7,46-7,42, 7,39-7,29, 6,97,4,07-4,01, 3,89-3,67, 3,58-3,51, 3,36-3,32, 1,53-1,47,0,76-0,69, 0,48-0,42,0,10-0,06.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 166,7, 163,9, 162,8, 160,6, 159,9, 145,4,129,6, 129,5, 127,0, 119,7, 119,4, 114,8, 114,7, 114,4, 114,38, 112,5, 44,4, 44,5, 44,3, 41,3, 39,6, 34,4, 8,6,4,1. MS (ES+) m/z 466,1 (M+l).
Eksempel 3.28
6-[4-(2-Nitrobenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-nitrobenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 72%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,24, 8,07, 7,84, 7,76, 7,63, 7,44, 7,01, 4,12-4,26, 3,75-3,95, 3,50, 3,41, 1,65-1,76, 1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 427 (M+l).
Eksempel 3.29
6-[4-(2-Klorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-klorbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 94%.
<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,85, 7,43-7,46, 7,31-7,40, 7,00,4,04-4,10, 3,75-3,94, 3,34-3,52,165-1,75,1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 416 (M+l).
Eksempel 3.30
6-[4-(2,4-Diklorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,4-diklorbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 90%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,85, 7,47, 7,35, 7,28, 7,01,4,02-4,09, 3,75-3,93, 3,33-3,52, 1,65-1,75, 1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 450 (M).
Eksempel 3.31
Eddiksyre-2-{4-[6-(2-syklopropyletylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]-piperazin-l-karbonyl} fenylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte acetylsalisyloylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropylmetyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 39%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,06, 8,00, 7,00, 7,47, 7,34-7,29, 7,18, 6,98, 4,00-3,72, 3,60-3,48, 2,28, 1,52, 0,76, 0,48, 0,10. MS (ES+) m/z 438 (M+l).
Eksempel 3.32
6-[4-(5-Klor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklobutyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-klor-2-(trifluormetyl)benzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklobutyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 71%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,81, 7,66,7,51, 7,34, 3,86-3,66, 3,40-3,34,2,33, 2,03, 1,86-1,57.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 166,0, 162,8, 159,8, 145,5, 138,9, 135,9,129,8,128,5, 127,5, 127,3,125,6,125,2, 112,7,46,4,44,6,44,5,41,3, 37,6, 36,5, 33,7,28,3,18,6. MS (ES+) m/z 496,5 (M+l).
Eksempel 3.33
6-[4-(5-riuor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklobutyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-(trifluoarietyl)benzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklobutyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 71%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,03, 7,83-7,71, 7,20, 7,06, 6,95, 4,01, 3,88-3,67, 3,40-3,28,2,35,1,89-1,57.
<13>C NMR (300 MHz, CDC13) 5 166,0,162,8, 162,2, 159,9, 145,5, 137,0, 19,7, 127,2, 125,1, 121,5, 116,9, 116,6, 115,0, 114,7,112,6,46,4,44,6, 44,4,41,3,37,6,36,5,33,7, 28,3,18,6. MS (ES+) m/z 480,5 (M+l).
Eksempel 3.34
6- [4-(5-Klor-2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-karboksylsyreheksylamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-klor-2-(trifluormetyl)benzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyreheksylamid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 55%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,86, 7,66, 7,51, 7,34, 7,00, 4,00, 3,88-3,66, 3,47-3,33, 1,62-1,53, 1,38-1,27, 0,85.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 166,0, 162,9, 159,9, 145,5, 138,9, 135,9,129,8, 128,5, 127,5, 127,2, 125,6, 125,1, 121,5, 112,7,46,4, 44,6, 41,3, 39,5, 31,5, 29,5,26,6, 22,6, 14,0. MS (ES+) m/z 498,2 (M+l).
Eksempel 3.35
6- [4-(5-Fluor-2-trifluormetylbenzoyl)- [1,4] diazepan-l-yl] pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 3 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-klor-2-trifluormetylbenzoylklorid i stedet for isoksazol-5-karbonylklorid for å reagere med 6-[l,4]diazepan-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklobutyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 60%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07-7,85, 7,71-7,6, 7,23-7,08, 6,94-6,88, 6,34-6,31, 4,24-4,12, 3,98-3,73, 3,67-3,36, 3,29-3,25,2,19-1,73,1,53-1,46,0,81-0,68, 0,48-0,4, 0,11-0,03.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,3, 167,2,165,7,163,1,162,9,162,3,158,9,158,4, 144.8, 144,6,137,1,129,7-129,2,127,4,127,2, 125,0,121,4,116,7,116,6,116,4,116,3, 114.9, 114,8, 114,6, 114,5, 111,5, 111,3,48,8, 48,6, 47,6,47,5, 45,8, 45,7,44,1, 39,6, 34,5, 26,8,25,4, 8,6,4,2. MS (ES+) m/z 480,1 (M+l).
Eksempel 4
Syntese av 6-(4-Benzylpiperazin-l-yl)pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
En omrørt blanding av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid (0,113 g, 0,5 mmol), 1-benzylpiperazin (90 mg, 0,5 mmol), tetrabutylammoniumbromid (27 mg, 0,084 mmol) og l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (152 mg, 1,0 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 ml dioksan over natten. Oppløsningsmiddelet ble fordampet. Resten ble behandlet med 25 ml 2% metanol i vann. Faststoffet som presipiterte ble filtrert av og tørket under vakuum og man oppnådde 138 mg (0,376 mmol) av tittelforbindelsen i et utbytte på 75%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,98,1,87, 7,36-7,32,6,94, 3,76-3,74, 3,57, 3,50-3,46, 2,60-2,58,1,74-1,68, 1,52-1,48, 0,94. M S(ES+) m/z 368,2 (M+l).
Eksempel 5
Syntese av l-(2-Fenylsyklopropyl)-3-{6- [4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} urea
Til en oppløsning av [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon (123 mg, 0,35 mmol) i 20,0 ml DMF ble det satt (2-isocyanatosyklopropyl)benzen (111 mg, 0,7 mmol). Blandingen ble omrørt ved 60°C over natten. Etter avkjøling ble blandingen helt i 120 ml vann. Det hvite faststoff som presipiterte ble filtrert av og tørket under vakuum for å gi tittelproduktet i en mengde av 162 mg som et hvitt faststoff, i et utbytte på 90%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,01-7,97, 7,73, 7,60, 7,55, 7,32, 7,22-7,10, 7,06, 4,00-3,95, 3,87-3,86, 3,62-3,52, 3,43-3,41, 3,25-3,22,2,85-2,82, 2,14-2,10, 0,91-0,86. MS (ES+) m/z 511,2 (M+l).
Eksempel 5.1
3-(3-{6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yl}-ureido)propionsyreetylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3-isocyanatopropionsyreetylester i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 37%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,12, 7,92, 7,74, 7,62, 7,55, 7,36, 7,11, 6,65, 3,95-3,90, 3,59, 3,49-3,40, 3,28, 2,36-2,33,1,63-1,61, 0,94-0,93.
Eksempel 5.2 l-Pentyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl]urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte pentylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 45,5%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 10,60, 7,82, 7,74, 7,13, 7,63, 7,56, 7,52, 7,36, 7,08, 4,29, 4,0-4,09, 3,85-3,95, 3,50-3,70, 3,40-3,47, 3,25-3,36, 1,50-1,60, 1,22-1,36, 0,80-0,92. MS (ES+) m/z 465 (M+l).
Eksempel 5.3
l-Benzyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte benzylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 45,6%
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 12,0, 8,28, 7,80,7,67, 7,62, 7,32, 7,23, 7,02-7,14,4,54, 3,85-3,91, 3,69-3,76, 3,8-3,40,2,94-3,10.
Eksempel 5.4
l-(4-fluorfenyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenozyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yl}urea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-fluorfenylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 32,3%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 10,0, 8,20, 7,53, 7,64, 7,59, 7,39, 7,33, 7,16, 6,91-6,98, 3,96-4,04, 3,83-3,90, 3,52-3,65, 3,37-3,45, 3,20-3,26. MS (ES+) m/z 489 (M+l).
Eksempel 5.5
l-(2-Fluorfenyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yljurea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-fluorfenylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1-<y>l](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 32%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7,90-8,30, 7,99, 7,75, 7,63, 7,57, 7,34, 7,10-7,17, 7,01-7,07, 3,94-4,01, 3,85-3,92, 3,56-3,66, 3,41-3,49, 3,24-3,29.
Eksempel 5.6 l-Fenetyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yl}urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-fenyletylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 19%.
<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7,92, 7,60, 7,64, 7,58, 7,37, 7,13-7,24, 7,09-3,96-4,03, 3,82-3,89, 3,40-3,56, 3,22-3,34, 2,86.
Eksempel 5.7
l-(4-fluorbenzyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yljurea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-fluorbenzylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 56%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,13, 7,78, 7,66, 7,60, 7,33, 7,21, 7,09, 6,83, 4,50, 3,91-4,00, 3,73-3,80, 3,34-3,48, 3,05-3,22. MS (ES+) m/z 503 (M+l).
Eksempel 5.8 l-Butyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte butylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 92%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,84, 7,74, 7,63, 7,56, 7,36, 7,08,4,00-4,07, 3,88-3,94, 3,54-3,66, 3,42-3,46, 3,27-3,36, 1,51-1,57,1,30-1,40, 0,89. MS (ES+) m/z 451 (M+l).
Eksempel 5.9
l-Syklopentyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte syklopentylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 91%.<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,02, 7,82, 7,75, 7,65, 7,58, 7,51, 7,34, 3,91-3,98, 3,67-3,80, 3,46-3,58, 3,36-3,44, 3,11-3,35,1,80-1,88,1,46-1,67,1,30-1,40. MS (ES+) m/z 451 (M+l). Eksempel 5.10 l-Heksyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte heksylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 50%.
<J>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,83, 7,76, 7,69, 7,52, 7,44, 7,39, 3,87-4,00, 3,66, 3,50, 3,25-3,43, 1,53-1,67, 1,28-1,48, 0,84-0,98. MS (ES+) m/z 479 (M+l).
Eksempel 5.11 l-Heptyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte heptylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin- l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 46%.
<!>H NMR (300 MHz, DNSO-d6) 5 9,12, 7,82,7,75, 7,65, 7,50-7,57, 7,35, 3,69-3,80, 3,45-3,60, 3,38-3,43, 3,28-3,34, 3,20-3,26, 3,06-3,17, 1,45,1,15-1,28, 0,85.
Eksempel 5.12
l-(3,4-Diklorbenzyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yljurea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3,4-diklorbenzylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 44%.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,38, 8,30, 7,85, 7,77, 7,67, 7,59, 7,52-5,57, 7,39, 7,29,4,38,3,70-3,82, 3,50-3,62,3,42-3,47, 3,34-3,38, 3,23-3,29, 3,15-3,20. MS (ES+) m/z 553 (M+l).
Eksempel 5.13 l-Sykloheksyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yl}urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 5 og ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte sykloheksylisocyanat i stedet for (2-isocyanatosyklopropyl)benzen for å reagere med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 34%.
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,05, 7,82, 7,74, 7,65, 7,55, 7,52, 7,35, 3,69-3,79, 3,44-3,58, 3,35-3,42, 3,20-3,26, 3,11-3,18,1,75-1,84, 1,58-1,67,1,47-1,55, 1,10-1,35.
Eksempel 6
Syntese av 2-Fenoksy-N-{6-[4-(2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}acetamid
Til en omrørt oppløsning av [4-(6-aminopyridazin-3-yl)-piperazin-l-yl]-(2-trifluormetylfenyl)metanon (105 mg, 0,300 mmol) i 10 ml diklormetan ble det satt fenoksyacetylklorid (56 mg, 0,32 mmol) fulgt av tilsetning av 0,15 ml trietylamin ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 2 x 15 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket etter hverandre med fortynnet HC1, natriumbikarbonat og brineoppløsning, så tørket over Na2SC>4og konsentrert. Resten ble gjenoppløst i en liten mengde diklormetan og renset ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt faststoff i et utbytte på 34% tilsvarende en mengde på 50 mg.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,28, 8,38, 7,75, 7,64, 7,56, 7,35, 7,04, 4,65,4,01, 3,68, 3,34.
Eksempel 6.1
2-Fenylsyklopropankarboksylsyre(2-fenylsyklopropankarbonyl){6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} amid og 2-fenylsyklopropankarboksylsyre{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 6, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-fenylsyklopropankarbonylklorid i stedet for fenoksyacetylklorid for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)-metanon ble begge forbindelser oppnådd fra reaksjonen. 2-Fenylsyklopropankarboksylsyre(2-fenylsyklopropankarbonyl){6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}amid ble isolert ved kolonnekromatografi og eluert med EtOAc:heksan 40:60 og oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 20%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,73, 7,62, 7,54, 7,34, 7,22,7,16, 7,04, 6,84, 3,99, 3,82, 3,63, 3,28,2,62, 2,31, 1,76, 1,38. MS (ES+) m/z 640,3 (M+l).
2-Fenylsyklopropankarboksylsyre {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 - yl]pyridazin-3-yl}amid ble isolert ved kolonnekromatografi og eluert med EtOAc:heksan 50:50 og ble oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 16%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10,36, 8,39, 7,76, 7,64, 7,57, 7,34, 7,18, 7,12, 3,92, 3,52, 3,37, 3,18,2,64,2,30, 1,34. MS (ES+) m/z 496,3 (M+l).
Eksempel 6.2
Heksansyre-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}amid Ved å følge prosedyren i Eksempel 6, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte heksanoylklorid i stedet for fenoksyacetylklorid for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 30%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 11,65, 8,62, 7,75, 7,65, 7,58, 7,46-7,53, 7,37, 4,08, 3,88, 3,52-3,78, 3,30-3,40, 2,63, 1,72-1,79,1,24-1,40, 0,90. MS (ES+) m/z 449,7 (M+l).
Eksempel 6.3
4-Fluor-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yl}benzamid Ved å følge prosedyren i Eksempel 6, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-fluorbenzoylklorid i stedet for fenoksyacetylklorid for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluoraietylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysegult faststoff i et utbytte på 62%.
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,78-7,85, 7,77, 7,66, 7,52, 7,44, 7,25-7,35, 3,10-3,80.
Eksempel 7
Syntese av {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} karbaminsyrebutylester
Til en omrørt oppløsning av [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon (100 mg, 0,285 mmol) i 5 ml diklormetan ble det satt 0,285 mmol n-butylklorformat i nærvær av 0,313 mmol trietylamin ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer og så kvensjet med 10 ml vann. Den organiske fase ble vasket med vann, mettet NaCl, tørket over MgSCUog så konsentrert under vakuum for å gi det ønskede produkt som et hvitt faststoff (0,095 g, 74% utbytte).
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,10, 7,73, 7,63, 7,55, 7,36, 7,04, 4,19, 3,96-4,02, 3,89-3,95, 3,61-3,66, 3,52-3,56, 3,32, 1,64-1,70, 1,38-1,46, 0,95.
Eksempel 7.1
{6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} karbaminsyrepropylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 7, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte propylklorformat i stedet for n-butylklorformat for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 72%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,10, 7,73, 7,62, 7,55, 7,37, 7,04, 4,14, 3,96-4,02, 3,88-3,94, 3,61-3,66, 3,52-3,56, 3,32,1,66-1,75, 0,98. MS (ES+) m/z 438 (M+l).
Eksempel 7.2
{6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} karbaminsyreisobutylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 7, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-metylpropylklorformat i stedet for n-butylklorformat for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 47%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,09, 7,73, 7,65, 7,63, 7,55, 7,36, 7,04, 3,96, 3,95-4,02, 3,88-3,94, 3,61-3,65, 3,52-3,56, 3,32, 1,94-2,04, 0,96. MS (ES+) m/z 452 (M+l).
Eksempel 7.3
{6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} karbaminsyreetylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 7, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte etylklorformat i stedet for n-butylklorformat for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysegult faststoff i et utbytte på 35%.
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,30, 7,82-7,85, 7,76, 7,67,7,52, 7,37,4,15, 3,15-3,85, 1,10. MS (ES+) m/z 424 (M+l).
Eksempel 8
Syntese av l-(3-syklopropylpropyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} urea
[4-(6-Aminopyridazm-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metan (200 mg, 0,57 mmol) ble langsomt satt til en iskald oppløsning av 1,1 '-karbonyldiimidazol (110 mg, 0,683 mmol) i 15 ml vannfri diklormetan. Temperaturen ble så hevet til omgivelsestemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer. 3-Syklopropylpropylamin (48,5 mg, 0,569 mmol) ble så satt til reaksjonsblandingen som ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natriumbikarbonat og brine, konsentrert og renset ved flashkolonnekromatografi og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff (23 mg, 8,5% utbytte)..
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10,2, 7,68-7,83, 7,72, 7,65, 7,63, 7,55, 7,36, 7,04, 3,95-4,02, 3,83-3,95, 3,50-3,68, 3,40-3,50, 3,26-3,38,1,60-1,72,1,17-1,30, 0,71-0,80, 0,44-0,50, -0,06-0,013. MS (ES+) m/z 477 (M+l).
Eksempel 8.1 l-{6-[4-(2-Difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}-3-(3-metylbutyl)urea Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3-metylbutylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2,5-difluorfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 27%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,75, 7,68, 7,32-7,43, 7,07, 6,89-7,00, 3,85-4,00, 3,25-3,75, 1,40-1,65, 0,89. MS (ES+) m/z 432,8 (M+l).
Eksempel 8.2
l-Syklopropylmetyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yljurea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte syklopropylmetylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 50%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,80-7,54, 7,37, 7,09, 4,07-3,18, 1,12-0,98, 0,52-0,46, 0,27-0,22. MS (ES+) m/z 449,9 (M+l).
Eksempel 8.3
l-(3,3-dimetylbutyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yljurea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3,3-dimetylbutylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin- l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 56%.
!H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04-7,54, 7,37, 7,09,4,08-3,16,1,52-1,44, 0,88. MS (ES+) m/z 479,3 (M+l).
Eksempel 8.4
l-(2-Syklopropyletyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridaziii-3-yljurea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-syklopropyletylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin- l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et gult faststoff i et utbytte på 65% med smepltepunkt
>300°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,73, 7,62, 7,55,7,36, 7,07,4,04-7,00, 3,94-3,89,3,64-3,56, 3,47-3,45, 3,40-3,32, 1,46, 0,69-0,66, 0,47-0,38, 0,06-0,00. MS (ES+) m/z 463 (M+l).
Eksempel 8.5
l-(2-Isopropoksyetyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yljurea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-isopropoksyetylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et gult faststoff i et utbytte på 15% med et smeltepunkt på >300°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,69, 7,60-7,56, 7,51, 7,35, 3,98-3,92, 3,74-3,64, 3,45-3,44, 3,38-3,19, 3,09-2,97, 2,95-2,86, 2,84-2,77, 2,00-1,74,1,77-1,74, 1,38. MS (ES+) m/z 470 (M+l).
Eksempel 8.6
l-(3-Hydroksy-4,4-dimetylpentyl)-3-{6-[4-(2-trilfuormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} urea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3-hydroksy-4,4-dimetylpentylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et gult faststoff i et utbytte på 32% med et smeltepunkt på 218-221°C.
MS (ES+) m/z 470 (M+l).
Eksempel 8.7
l-(2-Syklopropyletyl)-3-{6-[4-(2-fluor-6-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} urea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-syklopropyletylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](2-fluor-6-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 48%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,14, 7,58-7,54, 7,43, 7,38-7,34, 7,10-7,05, 4,01-3,94, 3,58-3,32, 1,46, 0,72-0,67, 0,45-0,39, 0,08-0,02.
Eksempel 8.8
l-(2-Syklopropyletyl)-3-{6-[4-(5-fluor-2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} urea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-syklopropyletylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-1 -yl](5-fluor-2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 30%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,30, 7,76-7,71, 7,23, 7,10-7,06,4,00-3,97, 3,91-3,87, 3,65-3,45, 3,88-3,40, 1,26-1,24, 0,74-0,68, 0,44-0,43, 0,05-0,04.
Eksempel 8.9
l-(2-Syklopropyletyl)-3-{6-[4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-yl}urea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-syklopropyletylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin- l-yl](2,6-difluorfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 14,1%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,16, 7,89, 7,62-7,52, 7,37, 7,26-7,21, 3,81-3,78, 3,58-3,52, 3,44-3,37, 3,32-3,28, 3,24-3,18,1,36, 0,70-0,65, 0,42-0,37, 0,07-0,03.
Eksempel 8.10
l-(3-Syklopropylpropyl)-3-{6-[4-(5-fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl] pyridazin-3-yl} urea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon i stedet for [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](5-fluor-2-trifluormetylfenyl)metanon for omsetning med 3-syklopropylpropylamin ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 15%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,32-8,31, 7,76-7,73, 7,76-7,73, 7,25-7,22, 7,13-7,06, 4,14-3,98, 3,95-3,85, 3,68-3,52, 3,40-3,32,1,70-1,60, 1,28-1,21, 0,65-0,62, 0,40-0,36, 0,03-0,02.
Eksempel 8.11
l-(4-Metylpentyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yljurea
Ved å følge prosedyren i Eksempel 8, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-metylpentylamin i stedet for 3-syklopropylpropylamin for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin- l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 0,0039 g og 29%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 10,7-10,2, 7,85-7,77, 7,73, 7,65-7,5, 7,35, 7,1-7,07, 4,08-3,95, 3,94-3,83, 3,64-3,52, 3,48-3,38, 3,35-3,21, 1,6-1,45, 1,25-1,12, 0,83.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 167,5, 156,8, 155,8, 151,7, 134,4, 132,3,129,4,127,2, 126,8, 126,7, 125,4, 121,8, 121,3, 118,4,46,4, 46,02, 45,8, 40,3, 36,1, 28,3, 27,8,22,5. MS (ES+) m/z 479,4 (M+l).
Eksempel 9
Syntese av 6-[4-(2,5-diklorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
En blanding av 0,255 mmol 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid, 0,31 mmol 2,5-diklorbenzosyre, 0,51 mmol 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en og 0,31 mmol 1-hydroksybenzotriazol i 2 ml DMF ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. 0,31 mmol l-(3-dimetylaminopropyi)-3-etylkarbodiimid ble så tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt og så fortynnet med 50 ml EtOAc og vasket med 2 x 20 ml vandig, mettet NaHCC«3 og 2 x 20 ml brine. Det organiske ekstrakt ble tørket over vannfri Na2SC>4, konsentrert og renset ved flasnkromatografi for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (102 mg, 89% utbytte).
<!>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,07, 7,85, 7,32-7,40, 7,01, 4,01-4,08, 3,77-3,93, 3,35-3,55,1,65-1,75,1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 450 (M).
Eksempel 9.1
6-[4-(5-Metyl-2-trifluormetylfuran-3-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-metyl-2-trifluormetylfuran-3-karboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyi)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 53% med smeltepunkt på 128-130°C.
<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,08, 7,99, 7,01, 6,15, 3,89-3,94, 3,77-3,82, 3,52-3,60, 2,39,1,52,0,71-0,80, 0,45-0,49,0,80-0,13. MS (ES+) m/z 452 (M+l).
Eksempel 9.2
6-[4-(2-Klorpyridin-3-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-klorpyridin-3-karboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 44%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,50, 8,08, 7,99, 7,71, 7,37, 7,02,4,05-4,13, 3,78-3,95, 3,34-3,60,1,51, 0,71-0,80, 0,45-0,49,0,08-0,12. MS (ES+) m/z 415 (M+l).
Eksempel 9.3
6-4-(2-metyl-5-trilfuormetyloksazol-4-karbonyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-metyl-5-trifluormetyloksazol-4-karboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyi)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 58%.
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,05, 7,98, 6,99, 3,75-3,95, 3,50-3,59, 2,55, 1,51, 0,71-0,80, 0,45-0,49, 0,06-0,12. MS (ES+) m/z 453 (M+l).
Eksempel 9.4
6-[4-(2,6-Diklorpyridin-3-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,6-diklorpyridin-3-karboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 19%.
<J>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5 8,06, 7,97, 7,65, 7,37, 7,01, 3,70-4,10, 3,29-3,61,1,52, 0,68-0,80, 0,42-0,49, 0,06-0,13. MS (ES+) m/z 449 (M).
Eksempel 9.5
6-4-(l-Benzyl-5-trifluormetyl-lH-[l,2,3]triazol-4-karbonyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte l-benzyl-5-trifluormetyl-lH-[l,2,3]triazol-4-karboksylsyre i stedet for 2,5- diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin- l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 32%.
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,03, 7,81,7,33-7,27, 6,86, 5,92, 5,39, 3,71,3,47, 3,05, 2,63,2,43, 1,65, 1,48, 0,92. MS (ES+) m/z 531,2 (M+l).
Eksempel 9.6
6-[4-(3-Benzyl-5-trifluormetyl-3H-[l,2,3]triazol-4-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3-benzyl-5-trifluormetyl-3H-[l,2,3]triazol-4-karboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyi)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 37%.
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,04, 7,83,7,36, 7,28, 6,99, 5,69, 3,94,3,84, 3,70, 3,46, 1,75-1,61,1,49, 0,91. MS (ES+) m/z 531,2 (M+l).
Eksempel 9.7
6- [4-(2-metyl-5-trifluormetyl-2H- [1,2,3] triazol-4-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-metyl-5-trifluormetyl-2H-[l,2,3]triazol-4-karboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyi)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 15%.
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,05, 7,83, 7,00, 4,28, 3,97-3,67, 3,51-3,45, 1,75-1,68,1,49,0,92. MS (ES+) m/z 455,2 (M+l).
Eksempel 9.8
6-[4-(5-Tirfluormetyl-3H-imidazol-4-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-trifluormetyl-3H-imidazol-4-karbokylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 15%.<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,03, 7,86, 7,70, 6,99, 3,80, 3,46, 1,75-1,62,1,48, 0,92. MS (ES+) m/z 440,2 (M+l).
Eksempel 9.9
6-[4-(2-Metansulfonylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-metansulfonylbenzosyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 97%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,11, 8,03, 7,85, 7,74-7,62, 7,38, 4,32-3,33, 3,27, 1,73-1,62, 1,52-1,46, 0,94. MS (ES+) m/z 484,3 (M+l).
Eksempel 9.10
6-[4-(2,2-Dimetylbutyryl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,2-dimetylsmørsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 46%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 8,01, 6,98,3,86-3,73,1,68,1,52, 0,92, 0,80-0,72, 0,49-0,45, 0,14-0,08. MS (ES+) m/z 374,3 (M+l).
Eksempel 9.11
6-[4-(2,2-Dimetylpentanoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,2-dimetylpentansyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 61%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,96, 6,98, 3,85-3,72, 3,56, 1,64-1,45, 1,23, 0,96, 0,82-0,62, 0,49-0,45, 0,12-0,07. MS (ES+) m/z 388,2 (M+l).
Eksempel 9.12
6-[4-(5-Fluor-2-metoksybenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-metoksybenzosyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 61%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,03, 7,96, 7,10-6,98, 6,86-6,84, 4,03-3,37, 1,51, 0,80-0,72, 0,49-0,44, 0,15-0,10. MS (ES+) m/z 428,1 (M+l).
Eksempel 9.13
6-[4-(2-Dimetylaminobenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-dimetylaminobenzosyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 61%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,04, 7,96, 7,36-7,25, 7,05-6,94, 4,17-3,40, 2,80, 1,51, 0,80-0,73, 0,47-0,42, 0,12-0,07.
Eksempel 9.14
6-[4-(2-Klor-5-dimetylaminobenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-klor-5-dimetylaminobenzosyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 53%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,96, 7,39,6,94, 6,66, 6,55,4,14-3,32,2,93,1,52, 0,75-0,69, 0,48-0,42, 0,11-0,05. MS (ES+) m/z 457,4 (M+l).
Eksempel 9.15
6-[4-(2,5-Dimetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,5-dimetylbenzosyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amidble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 56%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,96, 7,16-7,11, 7,03-6,97, 4,12-3,67, 2,23, 2,22, 1,52, 0,82-0,69, 0,48-0,42, 0,11-0,05. MS (ES+) m/z 408,3 (M+l).
Eksempel 9.16
6-[4-(2,5-Diklorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,5-diklorbenzosyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 56%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,05, 7,96, 7,38-7,30, 6,97, 4,12-3,23, 1,50, 0,80-0,67, 0,51-0,38, 0,16-0,06. MS (ES+) m/z 448,2 (M+l).
Eksempel 9.17
6-[4-(l-Metyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 1-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 51,8%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,07, 8,01, 7,00,6,75, 6,40, 6,12,4,00-3,80, 3,58,1,52, 0,76, 0,48, 0,10. MS (ES+) m/z 383 (M+l).
Eksempel 9.18
6-[4-(4,4,4-Trifluorbut-2-enoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4,4,4-trifluorbut-2-ensyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 19,6%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,09, 8,00, 7,00, 6,81, 3,96-3,88, 3,78, 3,57, 1,53, 0,76, 0,48,0,10. MS (ES+) m/z 398 (M+l).
Eksempel 9.19
6-[4-(l-Hydroksysyklopropankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 1-hydroksysyklopropankarboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 53,4%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,07, 8,03, 7,01, 3,98-3,73, 3,58,1,53, 1,16, 1,02, 0,76, 0,48,0,10. MS (ES+) m/z 360 (M+l).
Eksempel 9.20
6-[4-(4,4,4-Trifluor-3-hydroksy-3-trifluormetylbutyryl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4,4,4-trifluor-3-hydroksy-3-trifluormetylsmørsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin- l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 45,6%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,08, 8,03, 7,98, 7,00, 3,95-3,71, 3,56, 2,89, 1,55, 0,75, 0,48, 0,10.
<13>C NMR (CDCI3) 5 168,5,162,8,159,8,145,8,127,3,112,5,45,5, 44,5,44,1,41,3, 39,7, 34,5,27,2, 8,6,4,2. MS (ES+) m/z 484 (M+l).
Eksempel 9.21
6-[4-(4,4,4-Trifluor-3-hydroksy-3-metylbutyryl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4,4,4-trifluor-3-hydroksy-3-metylsmørsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 50,1%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,96, 6,98, 6,23, 4,05-3,52,2,90, 2,47, 1,53-1,43, 0,76, 0,46, 0,09. MS (ES+) m/z 430 (M+l).
Eksempel 9.22
6-(4-Syklobutankarbonylpiperazin-l-yl)pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-syklobutankarboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l -yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 45,6%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,03, 7,97, 3,82-3,64, 3,57-3,49, 3,26,2,43-2,27, 2,22-2,05, 2,02-1,81, 1,50, 0,75, 0,46, 0,08. MS (ES+) m/z 358 (M+l).
Eksempel 9.23
6-[4-(2-Trifluormetylsyklopropankarbonyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-trifluormetylsyklopropankarboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 30,9%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,03, 7,98, 7,00, 3,97-3,57, 2,20,1,65, 1,50, 1,26, 0,75, 0,46, 0,09. MS (ES+) m/z 412 (M+l).
Eksempel 9.24
6-[4-(4,4,4-Trifluor-3-trilfuormetylbut-2-enoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4,4,4-trifluor-3-trifluormetylbut-2-ensyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 45,4%.
<J>H NMR (CDC13) 5 8,07, 7,97, 7,10, 7,01, 3,87-3,74, 3,58-3,50, 1,54-1,47, 0,78-0,68, 0,48-0,42, 0,10-0,05.
<13>C NMR (CDCI3) 8 162,8, 161,1, 1,59,8, 145,8, 135,2, 135,1, 127,3, 124,5, 112,7, 45,5, 44,4,44,3, 40,9, 39,7, 34,5, 8,6,4,2. MS (ES+) m/z 466 (M+l).
Eksempel 9.25
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyresyklobutylmetylamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-trifluormetylbenzosyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyresyklobutylmetylamid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 45,0%.
<J>H NMR (CDCI3) 5 8,04,7,83, 7,72, 7,64-7,51, 7,32, 7,00,4,10-4,01, 3,90-3,66, 3,49-3,27,2,63-2,47, 2,11-1,67.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 168,8, 162,9, 159,9, 145,3, 133,2, 132,0,131,5, 128,5, 128,2, 127,2,127,0,126,3, 126,2,125,5,112,3,45,0,44,7,44,2,41,2, 39,6, 37,13, 37,11, 34,4, 8,6, 4,2. MS (ES+) m/z 462,2 (M+l).
Eksempel 9.27
6-[4-(2-Cyanobenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklpropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-cyanobenzosyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 25,8%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,97, 7,76-7,72, 7,69-7,66, 7,58-7,55, 7,53-7,43, 6,99,4,3-3,94, 3,88-3,85, 3,58-3,51,1,49, 0,78-0,65,0,48-0,37, 0,16-0,02.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 166,5, 162,8, 159,9, 145,3, 139,3, 133,3,133,04,129,9, 127,6, 127,03, 116,8, 112,4, 109,9, 46,4,44,7, 44,6, 41,6, 39,6, 34,4, 8,6, 4,1. MS (ES+) m/z 405,2 (M+l).
Eksempel 9.28
6-[4-(4-Trifluormetylpyridin-3-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-trifluormetylpyridin-3-karboksylsyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 69%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,87, 8,69, 8,05, 7,82, 7,62, 7,00, 4,10-3,69, 3,51-3,44, 3,38-3,35, 1,75-1,61, 152-1,45, 0,90. MS (ES+) m/z 451,3 (M+l).
Eksempel 9.29
6-[4-(4,4,4-Trifluor-3-metylbut-2-enoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4,4,4-trifluor-3-metylbut-2-ensyre i stedet for 2,5-diklorbenzosyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 62%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,05, 7,83, 7,00, 6,55, 3,86-3,83, 3,80-3,73, 3,62-3,60, 3,48, 2,01,1,75-1,62, 1,49, 0,92. MS (ES+) m/z 414,4 (M+l).
Eksempel 9.30
6-[4-(l-Trifluormetylsyklopropankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 1-trifluormetylsyklopropankarboksylsyre for omsetning med 6-piperazin- l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 72%.
<*>HNMR (300 MHz, CDCb) 5 8,05, 7,83, 6,98,3,90-3,80, 3,8,1,66,1,48,1,39-1,35, 1,18-1,14, 0,92. MS (ES+) m/z 414,2 (M+l).
Eksempel 9.31
6-[4-(Pyridin-2-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte pyridin-2-karboksylsyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 70%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,60-8,58, 80,00, 6,55,3,86-3,83, 3,80-3,73,3,62-3,60, 3,48, 2,01,1,75-1,62, 1,49, 0,92. MS (ES+) ,03, 7,98, 7,86-7,79, 7,73-7,71, 7,39-7,35, 6,98, 3,96-3,83, 3,54, 1,50, 0,78-0,69, 0,47-0,41, 0,08-0,05. MS (ES+) m/z 381,2 (M+l).
Eksempel 9.32
6-[4-(2-Trifluormetylfuran-3-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 9, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-trifluormetylfuran-3-karboksylsyre for omsetning med 6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 71%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,04, 7,96, 7,56, 7,00, 6,54, 3,9-3,7, 3,6-3,5,1,49, 0,79-0,66, 0,47-0,41,0,09-0,04.
<13>C NMR (300 MHz, CDC13) 5 161,78,1,60,01,145,60,145,05,138,14, 137,57, 127,15, 121,74,120,54,112,54, 110,88, 46,33, 44,59, 41,43, 39,67, 34,52, 8,64, 4,23. MS (ES+) m/z 438,2 (M+l).
Eksempel 10
Syntese av 6-[4-(5-Trifluormetyl-3H-[l,2,3]triazol-4-karbonyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
6-[4-(3-Benzyl-5-trifluorme1yl-3H-[l,2,3]triazol-4-karbon^ karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid (0,4 g, 0,75 mmol) ble oppløst i 10 ml MeOH med 3 dråper eddiksyre og 0,2 g 10% Pd/C ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt under normalt trykk av H2ved omgivelsestemperatur over natten. Etter filtrering ble reaksjonsblandingen fordampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra 3 ml EtOH for å gi 120 mg tilsvarende 36% utbytte av 6-[4-(5-trifluormetyl-3H-[l,2,3]triazol-4-karbonyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid som et hvitt pulver.
<J>H NMR (500 MHz, Aceton-d6) 8 8,18, 7,91, 7,32, 3,92-3,72, 3,45, 1,67, 1,52, 0,92.
Eksempel 11
Syntese av 6-[4-(2-trifluormetylbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
En blanding av 0,255 mmol 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid, 0,255 mmol 2-trifluormetylbenzylklorid og 0,77 mmol 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en ble omrørt og oppvarmet til 60°C over natten. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 100 ml EtOAc og vasket med 2 x 20 ml vandig mettet NaHCC>3 og 2 x 20 ml brine. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2SC«4, konsentrert og renset ved flashkromatografi for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (80 mg, 72% utbytte).
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,00, 7,86, 7,82, 7,65, 7,55, 7,37, 6,95, 3,74-3,79, 3,73, 3,46-3,52, 2,62, 1,65-1,76, 1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 436 (M+l).
Eksempel 11.1
6-[4-(2-Trifluormetylbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid i stedet for 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid for omsetning med 2-trifluormetylbenzylklorid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 32% med smeltepunkt på 106-108°C.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7,97-8,04, 7,83, 7,65, 7,55, 7,37, 6,96, 3,77, 3,73, 3,56, 2,63, 1,52, 0,71-0,80, 0,45-0,49, 0,08-0,13. MS (ES+) m/z 434 (M+l).
Eksempel 11.2
6-[4-(5-Fluor-2-trilfuormetylbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-trifluormetylbenzylklorid stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 40%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,95-8,01, 7,57-7,68, 7,04, 6,95, 3,79, 3,71, 3,56, 2,64, 1,51, 0,68-0,82, 0,43-0,51, 0,06-0,13. MS (ES+) m/z 452 (M+l).
Eksempel 11.3
6-[4-(4-Fluor-2-trilfuormetylbenzyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-fluor-2-trifluormetylbenzylklorid i stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 38%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,96-8,04, 7,81, 7,36, 7,20-7,29, 6,96, 3,76, 3,68, 3,56, 2,61, 1,51, 0,68-0,84, 0,43-0,51, 0,06-0,13. MS (ES+) m/z 452 (M+l).
Eksempel 11.4
6-[4-(5-Klor-2-trilfuormetylbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-klor-2-trifluormetylbenzylklorid i stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 48%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,96-8,05, 7,87, 7,58, 7,34, 6,97,3,80, 3,70, 3,56,2,64, 1,53, 1,51, 0,70-0,83, 0,43-0,51, 0,07-0,13. MS (ES+) m/z 468 (M+l).
Eksempel 11.5
6-[4-(2-Klor-4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-klor-4-fluorbenzylklorid i stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin- l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 26%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,92-8,03, 7,38-7,50, 7,06-7,14, 6,88-7,03, 3,68-3,78, 3,62, 3,46-3,58, 2,55-2,69, 1,42-1,54, 0,68-0,80, 0,40-0,49, 0,02-0,13. MS (ES+) m/z 418 (M+l).
Eksempel 11.6
6-[4-(2,5-Diklorbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,5-diklorbenzylklorid i stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 43%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,96-8,04, 7,53, 7,16-7,33, 6,96, 3,75-3,84, 3,64, 3,56, 2,62-2,70, 1,53, 1,51, 0,70-0,83, 0,43-0,51, 0,06-0,13. MS (ES+) m/z 434 (M).
Eksempel 11.7
6-[4-(5-Fluor-2-trilfuormetylbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-trifluormetylbenzylklorid i stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 34%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,02, 7,82-7,92, 7,57-7,68, 7,00-7,09, 6,96, 3,79, 3,71, 3,50, 2,64,1,64-1,78, 1,51, 0,94. MS (ES+) m/z 454 (M+l).
Eksempel 11.8
6-[4-(2,4-Diklorbenzyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,4-diklorbenzylklorid i stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysegult faststoff i et utbytte på 75%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,95-8,02, 7,44, 7,38, 7,23, 6,93, 3,70-3,77, 3,60-3,63, 3,54, 2,60-2,65,1,50, 0,74, 0,45, 0,08. MS (ES+) m/z 434 (M+l).
Eksempel 11.9
6-[4-(5-Fluor-2-trilfuormetylbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-syklopropylpropyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-trifluormetylbenzylklorid i stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre(3-syklopropylpropyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysegult faststoff i et utbytte på 34%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,98, 7,88, 7,55-7,65, 7,2, 6,93, 3,68-3,85, 3,50,2,60, 1,70, 1,25, 0,65, 0,40, 0,09. MS (ES+) m/z 466 (M+l).
Eksempel 11.10
Syntese av 6-[4-(5-fluor-2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-pent-4-enylamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 11, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 5-fluor-2-(trifluormetyl)benzylklorid i stedet for 2-trifluormetylbenzylklorid for omsetning med 6-piperazin-l-ylpyridazin-3-karboksylsyre-pent-4-enylamid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 17,3%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,99, 7,92, 7,77, 7,27, 7,11, 7,00, 5,91-5,78, 5,09-4,95, 4,08-3,65, 3,47-3,27, 2,18-2,11,1,75-1,65.
<13>C NMR (300 MHz, CDC13) 5 166,1,165,7, 162,9, 162,7, 160,2, 145,5, 138,0, 129,3, 129,6, 129,5, 116,7, 114,9, 114,8, 114,6,112,4,46,3, 44,4, 41,2, 38,7, 31,1, 28,9. MS (ES+) m/z 466,3 (M+l).
Eksempel 12
Syntese av 6-[4-(2-aminobenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
6-[4-(2-Nitrobenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazm-3-karboks<y>ls<y>re(3-met<y>lbut<y>l)amid (100 mg, 0,235 mmol) ble hydrogenert med 10 mg 10% Pc/C som katalysator ved omgivelsestemperatur under 1 atm i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en celitekake. Filtratet ble konsentrert og renset ved flashkromatografi (etylacetat) for å gi et hvitt faststoff (83% utbytte).
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,05, 7,86, 7,19-7,23, 7,10-7,13, 6,99, 4,40, 3,74-3,88, 3,50,1,65-1,75,1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 397 (M+l).
Eksempel 13
Syntese av {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}karbaminsyre-3,3-dimetylbutylester
Til en oppløsning av [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon (200 mg, 0,57 mmol) i 10 ml dioksan ble det satt triklormetylklorformat (112,7 mg, 0,57 mmol) og det hele ble omrørt ved omgivelsestemperatur. Etter 30 minutter ble 3,3-dimetylbutan-l-ol (175,5 mg, 1,71 mmol) og trietylamin (57,6 mg, 0,57 mmol) tilsatt og temperaturen hevet til 80°C. Blandingen ble omrørt i 3 timer under N2og så konsentrert. Resten ble oppløst i 100 ml diklormetan og vasket med 2 x 210 ml IN HC1,2 x 20 ml mettet NaHC03og 2 x 20 ml brine. Det kombinerte, organiske ekstrakt ble tørket over vannfri Na2SC*4, konsentrert og så renset ved kolonnekromatografi og eluert med hensan:etylacetat 1:2. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff (30 mg, 11% utbytte).
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,38,1,89, 7,83, 7,77, 7,67,7,54, 7,47,4,14, 3,10-3,90, 1,55,0,95.
Eksempel 13.1
{6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}karbaminsyre-2-syklopropylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 13, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-syklopropyletanol i stedet for 3,3-dimetylbutan-2-ol for omsetning med [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazin-l-yl](2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 8,3%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,11, 7,73, 7,65, 7,63, 7,55, 7,36, 7,04, 4,25, 3,95-4,02, 3,88-3,94, 3,61-3,65, 3,52-3,56, 3,32,1,58, 0,71-0,80, 0,44-0,50, 0,05-0,013. MS (ES+) m/z 464 (M+l).
Eksempel 14
Syntese av 6-[4-(4,4,4-trilfuor-2-metylbutyryl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid
En blanding av TFA-salt av 6-piperazin- l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyi)amid (100 mg, 0,25 mmol), 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre (47,8 mg, 0,31 mmol), l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (77,8 mg, 0,51 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (41,4 mg, 0,31 mmol) i 2 ml DMF ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. l-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (47,6 mg, 0,31 mmol) ble satt til denne oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og så fortynnet med 50 ml etylacetat og vasket med 2 x 20 ml vandig mettet NaHCC*3 og til slutt med 2 x 20 ml brine. Den organiske ekstrakt ble tørket over vannfri Na2SC>4, konsentrert og så renset ved kolonnekromatografi og eluert med heksaner:etylacetat 1:2. Produktet ble oppndd som et hvitt, flaket faststoff (80 mg, 75% utbytte).
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,07, 7,85, 7,01, 3,60-4,00, 3,50, 3,15, 2,80, 2,21,1,70, 1,50, 1,25, 0,95. MS (ES+) m/z 416 (M+l).
Eksempel 14.1
6-[4-(4,4,4-Trifluor-3-metylbutyryl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 14, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4,4,4-trifluor-3-metylsmørsyre i stedet for 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, flaket faststoff i et utbytte på 63%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,85, 7,00,3,69-3,98, 3,67,3,50, 3,00,2,71,2,35, 1,70,1,50,1,20, 0,95 MS (ES+) m/z 415 (M+l).
Eksempel 14.2
6-[4-(4,4,4-Trifluorbutyryl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 14, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4,4,4-trifluorsmørsyre i stedet for 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, flaket faststoff i et utbytte på 49%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,07, 7,85, 7,00, 3,91, 3,82, 3,72, 3,67, 3,50,2,50-2,67, 1,70,1,50,0,95. MS (ES+) m/z 402 (M+l).
Eksempel 14.3
6-[4-(6-Klorpyridin-2-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 14, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-kloryridin-2-karboksylsyre i stedet for 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, flaket faststoff i et utbytte på 12%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,87, 7,82, 7,70, 7,43, 7,00, 3,80-4,00, 3,50,1,70, 1,53, 0,95. MS (ES+) m/z 417 (M+l).
Eksempel 14.4
6-[4-(2-Metylsykloheksankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 14, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-metylsykloheksankarboksylsyre i stedet for 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 60%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,08, 8,00, 7,00, 3,50-4,00, 2,70,2,05, 1,20-1,90, 0,90, 0,75, 0,45, 0,10. MS (ES+) m/z 400 (M+l).
Eksempel 14.5
6-[4-(3-Metylsykloheksankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 14, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3-metylsykloheksankarboksylsyre i stedet for 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 27%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,06, 7,99, 6,99, 3,89, 3,79, 3,65-3,72, 3,56, 2,55,1,20-1,86, 0,99,0,92, 0,75, 0,47, 0,10. MS (ES+) m/z 400 (M+l).
Eksempel 14.6
6-[4-(4-Metylsykloheksankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 14, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 4-metylsykloheksankarboksylsyre i stedet for 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyi)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 43%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,09, 7,05, 3,89, 3,79, 3,64-3,70, 3,56, 2,40-2,60, 1,65-1,88,1,50-1,62, 0,99, 0,91,0,75, 0,48, 0,10. MS (ES+) m/z 400 (M+l).
Eksempel 14.7
2-{4-[6-(2-Syklopropylerylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazin-l-karbonyl}benzosyremetylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 14, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte ftalsyremonometylester i stedet for 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre for omsetning med 6-piperazin- l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyletyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysegult faststoff i et utbytte på 97%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,02-8,06, 7,96, 7,88, 7,60, 7,48, 7,30, 6,98, 2,72-4,02, 3,54, 3,33,1,49, 0,74, 0,45, 0,08. MS (ES+) m/z 438 (M+l).
Eksempel 14.8
6-[4-(3,3,3-Trifluor-2-hydroksy-2-metylpropionyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 14, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropionsyre i stedet for 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre for omsetning med 6-piperazin-l-yl-pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 55% med et smeltepunkt på 181-183°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,98, 7,01,4,86, 3,92-3,81, 3,55, 1,74, 1,51, 0,81-0,68, 0,46,0,09.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,2, 163,1, 160,0, 145,4, 127,1, 126,3,122,5, 112,5, 76,8-75,6 (q, J=l 17 Hz, C-<19>F), 44,6, 39,7, 35,3, 20,5, 8,5, 4,8. MS (ES+) m/z 416 (M+l).
Eksempel 15
Syntese av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid
Til en oppløsning av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid (58 mg, 0,24 mmol) i 10 ml DMF ble det satt 0,109 g 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en, piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)metanon (86,7 mg, 0,33 mmol) og BU4NI (4 mg, 0,01 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 2 x 15 ml etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med fortynnet HC1 fulgt av bikarbonatoppløsning og brine, så tørket over Na2SC>4og konsentrert. Resten ble oppløst i en liten mengde diklormetan og renset ved kolonnekromatografi og eluert med etylacetat for å gi et produkt som et hvitt faststoff (35,5 mg, 32% utbytte).
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,24, 8,02, 7,73, 7,58, 7,34, 6,98, 4,04, 3,85, 3,52, 3,33, 3,10,2,60-2,41,0,95, 0,52, 0,32. MS (ES+) m/z 464,3 (M+l).
Eksempel 15.1
4-Metyl-2-({6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karbonyl}amino)pentansyremetylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-[(6-klorpyridazin-3-karbonyl)amino]-4-metylpentansyremetylester i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifiuormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 36%.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,16, 8,04, 7,85,7,66-7,53, 7,25,7,00,4,82-4,77,4,14-3,68,3,58-3,51,1,83-1,60, 103-0,95.
Eksempel 15.2
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyresyklo-propylmetylamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyresyklpropylmetylamid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 31%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,16-7,88, 7,75, 7,68-7,46, 7,18, 7,00,4,17-3,64, 3,21-3,12, 1,07-1,00, 0,61-0,44, 0,26-0,20.
Eksempel 15.3
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)pipearzm-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-metoksyfenyl)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin- l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 12%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,93, 7,74,7,63, 7,56, 7,36, 7,12, 6,92,6,81,4,08-3,46, 3,33,2,87.
Eksempel 15.4
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]pyridaziii-3-karboksylsyre-(3-fenylpropyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-fenylpropyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 15%.
<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,93, 7,74,7,63, 7,56, 7,39, 7,29-7,13, 6,92,4,12-3,29,2,68,2,02-1,83.
Eksempel 15.5
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre[2-(4-klorfenoksy)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-klorfenoksy)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin- l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 13%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,27, 8,05, 7,74,7,64, 7,57, 7,37, 7,25-7,20, 7,00,6,85-6,82, 4,02-3,32.
Eksempel 15.6
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-fluorfenoksy)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin- l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 49%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,28, 8,05, 7,74,7,63, 7,56, 7,35,7,03-6,92, 6,87-6,81, 4,02-3,30.
Eksempel 15.7
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(2,4-difluorfenyl)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(2,4-difluorfenyl)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 33%.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,91, 7,75,7,61, 7,37, 7,30-6,89,4,09-3,66,3,38-3,32,2,88. MS (ES+) m/z 520 (M+l).
Eksempel 15.8
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3,3-dimetylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3,3-dimetylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 17%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,83-7,72, 7,64,7,57, 7,38, 6,98,4,09-3,66, 3,50-3,45, 3,37-3,34,1,57-1,52, 0,96. MS (ES+) m/z 464,6 (M+l).
Eksempel 15.9
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-fenylsyklopropylmetyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-fenylsyklopropylmetyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin- l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 25%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,09-8,03, 7,76, 7,64,7,57, 7,36, 7,28-7,21, 7,17-7,12, 7,07-6,96, 4,09-3,32, 1,92-1,86, 1,47-1,38,1,01-0,96. MS (ES+) m/z 510,4 (M+l).
Eksempel 15.10
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazm-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-syklopropylpropyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-syklopropylpropyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 28%.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04, 7,89, 7,73,7,65, 7,58, 7,38, 6,99,4,08-3,67,3,54-3,46, 3,39-3,31,1,77-1,66, 1,34-1,23, 0,72-0,62,0,45-0,36, 0,06-0,04. MS (ES+) m/z 462,2 (M+l).
Eksempel 15.11
4-[6-(2-Syklopropyletylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazin-l-karboksylsyre-T-butylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-1-karboksylsyre-t-butylester ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 47%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,04-7,95, 6,97, 3,62-3,54, 1,59-1,44, 1,34-1,23, 0,72-0,62, 0,45-0,36, 0,06-0,04. MS (ES+) m/z 376,3 (M+l).
Eksempel 15.12
6-[4-(Tetrahydrofuran-2-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(tetrahydrofuran-2-yl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 47%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,12-7,88, 6,97, 4,64-4,60, 3,93-3,42, 2,56-2,35, 2,10-1,93, 1,52-1,38, 0,84-0,62, 0,50-0,38, 0,17-0,05. MS (ES+) m/z 374,3 (M+l).
Eksempel 15.13 6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(3-fluorfenyl)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(3-fluorfenyl)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 71%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,93, 7,74, 7,64-7,56, 7,37-7,35, 7,26-7,24, 7,01-6,90, 4,10-4,03, 3,89-3,70, 3,36-3,33,2,92.
Eksempel 5.14
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-fluorfenyl)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-fluorfenyl)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 59,8%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,92, 7,72-7,76, 7,66-7,54, 7,38-7,34, 7,20-7,14, 7,0-6,94,4,10-4,02, 3,92-3,84, 3,80-3,68, 3,37-3,36, 2,90.
Eksempel 15.15
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(2-fluorfenyl)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(2-fluorfenyl)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 70,7%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,04, 7,95, 7,75-7,75, 7,63, 7,55, 7,36, 7,22-7,15, 7,05-6,97, 4,07-4,02, 3,89-3,83, 3,79-3,67, 3,35-3,32,2,96.
Eksempel 15.16 6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-klorfenyl)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-klorfenyl)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysegult pulver i et utbytte på 46,5%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,10, 7,95, 7,75, 7,65, 7,58, 7,35, 7,25, 7,15, 7,00, 4,10, 3,95-3,66, 3,38,2,90.
Eksempel 15.17
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(3-klorfenyl)etyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-[2-(3-klorfenyl)etyl]amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysegult pulver i et utbytte på 59,6%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,94, 7,75, 7,64, 7,57, 7,37, 7,26, 7,24-7,19, 7,12, 7,00, 4,10, 3,95-3,66, 3,38, 2,90.
Eksempel 15.18
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-fenylpropyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-fenylpropyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 63,2%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7,97, 7,80, 7,68, 7,57, 7,50, 7,30, 7,24, 7,20-7,12, 6,92, 3,98, 3,80, 3,74-3,60, 3,53, 3,28, 3,00, 1,28.
Eksempel 15.19 6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-bifenyl-4-yl-etyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-bifenyl-4-yl-etyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 63,2%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,07, 7,98, 7,76, 7,64, 7,60-7,52, 7,44, 7,38-7,30, 7,00, 4,06, 3,88, 3,82-3,68, 3,36, 2,98.
Eksempel 15.20
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 63,2%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,98, 7,75, 7,64, 7,57, 7,37, 7,00, 4,06, 3,89, 3,82-3,64, 3,49, 3,36, 1,70, 1,50, 0,95.
Eksempel 15.21
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(4-hydroksybutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(4-hydroksybutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 30%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,05, 7,98, 7,75, 7,63, 7,57, 7,37, 6,99, 4,06, 3,88, 3,82-3,67,3,52,3,36, 1,70.
Eksempel 15.22
(R)-6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte (R)-6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin- l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 64,5%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,28, 8,05, 7,76, 7,64, 7,58, 7,44-7,32, 7,29, 7,00,4,96, 4,08,3,92-3,68,3,61,3,36.
Eksempel 15.23
(S)-6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte (S)-6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin- l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 64,5%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,28, 8,05, 7,76, 7,64, 7,58, 7,44-7,32, 7,29, 7,00,4,96, 4,08, 3,92-3,68, 3,61, 3,36. MS (ES+) m/z 500 (M+l).
Eksempel 15.24
4-({6-[4-(2-Trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karbonyl} amino)smørsyreetylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-[(6-klorpyridazin-3-karbonyl)amino]smørsyreetylester i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 37,8%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,05, 7,96, 7,75, 7,65, 7,57, 7,37, 7,00, 4,16-4,04, 3,92-3,70, 3,56, 3,36, 2,40, 1,25. MS (ES+) m/z 494 (M+l).
Eksempel 15.25 6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-hydroksy-4,4-dimetylpentyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-hydroksy-4,4-dimetylpentyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 39%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,18, 8,05, 7,74, 7,63, 7,56, 7,36, 6,99, 4,05, 3,92-3,67, 3,45-3,32, 3,26,1,76, 1,55, 0,88. MS (ES+) m/z 494 (M+l).
Eksempel 15.26
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-hydroksy-3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-hydroksy-3-metylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 46,4%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,30, 8,05, 7,75, 7,65, 7,57, 7,37, 6,98, 4,06, 3,88, 3,81-3,69, 3,64, 3,40-3,32, 1,80, 1,64, 1,30. MS (ES+) m/z 466 (M+l).
Eksempel 15.27
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-etoksyetyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-etoksyetyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 24,8%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,18, 8,07, 7,76, 7,65, 7,58, 7,38, 7,00, 4,07, 3,90, 3,83-3,65, 3,60, 3,52, 3,36, 1,20. MS (ES+) m/z 452 (M+l).
Eksempel 15.28 6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyrepentylamid Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyrepentylamid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-1-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 94% med smeltepunkt på 123-125°C.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,03, 7,85, 7,62,7,54, 7,35, 6,97,4,06-3,99, 3,91-3,69, 3,44, 3,33,1,62-1,55, 1,37-1,33, 0,95-0,81.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 167,6, 162,9, 160,0, 145,5, 132,4, 129,5,127,2, 127,1, 126,9-127,8, 112,5, 77,2, 46,4,44,6, 44,4, 41,3, 39,4, 29,3, 29,1,22,4, 14,0. MS (ES+) m/z 450,2 (M+l), 472,2 (M+Na).
Eksempel 15.29
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-3,3-dimetylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-3,3-dimetylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et brunt faststoff i et utbytte på 75% med smeltepunkt 236-240°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,90, 7,83-7,79, 7,75-7,73, 7,69-7,65, 7,54-7,52, 7,30, 4,29, 3,91-3,73, 3,43-3,32, 3,20-3,11, 2,81,2,77, 0,95. MS (ES+) m/z 480 (M+l).
Eksempel 15.30
6-[4-(5-Fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-3,3-dimetylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-3,3-dimetylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(5-fluor-2-trifluormetylfenyl)metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et brunt faststoff i et utbytte på 51% med smeltepunkt 186-189°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,20, 8,04, 7,75, 7,22, 7,07, 6,98,4,06-3,98, 3,91-3,71, 3,47-3,23, 2,45, 0,96.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 166,3, 164,1,160,1,160,0,130,1,127,2,116,9,116,6, 115,0, 114,7, 112,4, 79,4, 46,4, 44,5, 44,3, 41,9, 41,3, 34,4, 25,7. MS (ES+) m/z 498 (M+l).
Eksempel 15.31
6-[4-(2-Metylsyklopropankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-metylsyklopropyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 88%.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 5 177,1, 163,5, 159,5, 144,9, 131,3, 126,4,115,1,49,7, 45,2, 39,5, 37,5, 37,2, 35,3, 34,6,29,9,28,5,26,5,23,4, 8,6,4,2. MS (ES+) m/z 360 (M+3).
Eksempel 15.32
6-[4-(5-Fluor-2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyrepentylamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyrepentylamid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-1-yl-(5-fluor-2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 31% med smeltepunkt på 162-164°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,87, 7,24,7,07, 6,99,4,08-3,99, 3,90-3,66, 3,45, 3,35, 1,65-1,55, 1,37-1,30.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 166,1, 162,9, 160,0, 145,7, 129,7, 127,2,116,9, 116,6, 115,0, 114,7, 112,6, 77,2,46,4, 44,6, 44,4,41,3, 39,4, 29,3,29,1, 22,4, 14,0.
Eksempel 15.33
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(4-metylpentyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(4-metylpentyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(4-metylpentyl)amid for omsetning med piperazin-1-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 36% med smeltepunkt på 43-45°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,71, 7,66-7,52, 7,34, 6,96, 4,06-3,98, 3,87-3,68, 3,63, 3,53, 3,19,3,25, 3,09, 1,65-1,58,1,36-1,33,1,26-1,12,0,85.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 166,9, 166,2, 159,0, 158,9, 149,5,149,4, 134,4, 132,4, 129,5, 129,2, 127,2, 126,9, 126,8, 112,6, 112,5,51,4, 48,8, 46,4,44,7, 44,4,41,3, 37,8, 34,8, 34,0,29,7,29,0,28,7,27,1,26,7,22,5,22,3,14,0,13,9. MS (ES+) m/z 464,2 (M+l), 486,2 (M+Na).
Eksempel 15.34
6-[4-(5-Fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid i tedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(5-fluor-2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 28,3%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,05, 7,86, 7,78-7,75, 7,28-7,22, 7,12-7,08, 7,20,4,08-4,01, 3,91-3,86, 3,82-3,68, 3,55-3,46, 3,38, 1,73-1,65,1,56-1,48, 0,94.
Eksempel 15.35
6-[4-(4-Fluor-2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin- l-yl-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 63,8%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,08, 7,85, 7,48-7,46, 7,41-7,32, 7,02,4,08-4,05, 3,95-3,88, 3,80-3,68, 3,52-3,45, 3,35,1,73-1,68, 1,51, 0,94.
Eksempel 15.36
6-[4-(2-Fluor-6-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridzin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(6-fluor-2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 16,8%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,06, 7,85, 7,57-7,55, 7,39-7,36, 7,01,4,04-3,94, 3,86-3,79, 3,49, 3,44-3,36, 1,73-1,68, 1,52, 0,94.
Eksempel 15.37
6-[4-(2,6-Difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2,6-difluorfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 42,2%.
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,07, 7,85, 7,44-7,38, 7,03-6,97, 4,0-3,99, 3,86-3,83, 3,52-3,48,1,73-1,67, 1,51, 0,94.
Eksempel 15.38
6-[4-(2,2,3,3-Tetrametylsyklopropankarbonyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2,2,3,3-tetarmetylsyklopropyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 35%.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,07, 8,01, 7,01, 3,91-3,89, 3,81-3,65, 3,57,1,21,1,19, 0,79-0,72, 0,49-0,46, 0,11-0,10. MS (ES+) m/z 400 (M+l).
Eksempel 15.39
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazm-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-metylsyklopropylmetyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-metylsyklopropylmetyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin- l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 26%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 8,06, 7,96, 7,75, 7,65, 7,58, 7,38, 7,01, 4,04-4,10, 3,86-3,93, 3,69-3,83, 3,25-3,42, 1,12,1,05, 0,71-0,80, 0,64-0,72, 0,39-0,45, 0,25-0,30. MS (ES+) m/z 448 (M+l).
Eksempel 15.40
4-[6-(3-Metylbutylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazin-l-karboksylsyre-T-butylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-1-karboksylsyre-t-butylester ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 83%.
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,03, 7,86, 6,97, 3,75, 3,56-3,63, 3,49, 1,65-1,76,1,52, 0,94. MS (ES+) m/z 378 (M+l).
Eksempel 15.41
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklobutyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklobutyletyl)amid i stedet for 6- klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 47%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,02, 7,74, 7,73, 7,57, 7,35, 6,98, 4,03, 3,89-3,66, 3,40-3,31,2,36,2,09-2,00, 1,92-1,57.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 134,3,132,4,129,5,127,2,127,0,126,9,126,8, 126,7, 125,5, 121,8, 112,6, 46,4,44,6, 44,5, 41,3, 37,6, 36,5, 33,7,28,3, 18,6. MS (ES+) m/z 462,3 (M+l).
Eksempel 15.42
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyreheksylamid Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyreheksylamid i stedet for 6-klorpyirdazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-1-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 35%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,02, 7,85, 7,72, 7,56, 7,34, 6,97, 4,00, 3,90-3,64, 3,48-3,28, 1,58,1,29, 0,85.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 8 167,6, 162,9, 160,0, 145,5, 134,3, 132,8 129,5, 127,6, 127,2, 126,9, 125,4, 46,4, 44,6, 44,4, 41,3, 39,4, 31,5, 29,5, 26,6, 22,6, 14,0. MS (ES+) m/z (%) 464 (M+l).
Eksempel 15.43
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-syklobutylpropyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(3-syklobutylpropyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 28%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,03, 7,85, 7,73, 7,57, 7,34, 6,99, 4,05, 3,89-3,65, 3,45, 3,33,2,27,1,99, 1,76, 1,58-1,39.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 167,6, 162,8, 159,9, 145,4, 134,2, 132,4,129,5, 127,2, 126,9, 126,7, 112,7, 46,4,44,6, 44,5, 41,2, 39,4, 35,7, 34,1,28,3, 27,2, 18,4. MS (ES+) m/z 475,9 (M+l).
Eksempel 15.44
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyreheptylamid Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyreheptylamid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid for omsetning med piperazin-1-yl-
(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 41%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,05, 7,85, 7,72,7,58, 7,34, 6,98,4,03, 3,94-3,64,3,47-3,28, 1,58,1,32-1,25,0,84.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 162,9,160,0,145,5,134,3,132,4,129,5,126,9, 126,3, 125,4,121,8,112,6, 46,4,44,5,41,3, 39,4,31,7,29,6,29,0,26,9, 22,6, 14,1. MS (ES+) m/z 478,2 (M+l).
Eksempel 15.45
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(4-syklopropylbutyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 15, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(4-syklopropylbutyl)amid i stedet for 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre(3-syklobutylpropyl)amid for omsetning med piperazin-1- yl-(2-trifluormetylfenyl)-metanon ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 21%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,03, 7,86, 7,72, 7,58, 7,34, 6,98, 4,05, 3,89-3,62, 3,48-3,31, 1,64-1,41,1,20, 0,60, 0,39-0,30, -0,04.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 162,9,160,0,145,4,134,3,132,4,129,5,127,2, 126,9, 126,7, 125,4, 121,8, 112,6, 46,4, 44,6, 44,4, 41,2, 39,5, 34,4, 29,4, 27,0, 10,7, 4,4. MS (ES+) m/z 476,1 (M+l).
Eksempel 16
Syntese av 4-metyl-2-({6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karbonyl} amino)pentansyre
Litiumhydroksidmonohydrid (25 mg, 0,256 mmol) ble satt til en oppløsning av 4-metyl-2- ( {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l -yl]pyridazin-3-karbonyl} - amino)pentansyremetylester (130 mg, 0,256 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml vann, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, THF fjernet ved fordamping, resten så justert med 5% sitronsyre til pH rundt 6 og deretter fortynnet med etylacetat, vasket med vann og brine, tørket over Na2SC*4og konsentrert og man oppnådde 4-metyl-2-({6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karbonyl}amino)pentansyre (94 mg, 74%).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,17, 8,02, 7,78,7,66-7,53, 7,38,6,99, 6,72,4,88-4,73, 4,25-3,60,3,44-3,21,1,79-1,06,1,33-1,19,1,03,0,99.
Eksempel 17
Syntese av 6-{4-[l-(2-trilfuormetylfenyl)etyl]piperazin-l-yl}-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amidhydroklorid
Titanisopropoksid (0,6 ml, 2,0 mmol) ble satt til en oppløsning av 6-piperazin-1-yl-pyridzin-3-karboksylsyre-2-(syklopropyletyl)amid (282 mg, 1,02 mmol) og 2-(trifluormetyl)acetofenon (0,23 ml, 1,53 mmol) i 3 ml THF. Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Natriumcyanoborhydrid (130 mg, 1,96 mmol) ble tilsatt og omrøringen fortsatte i ytterligere 13 timer. 2,0 ml 1,0 M vandig natriumhydroksid ble tilsatt. Etter omrøring i 5 minutter ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml etylacetat og så vasket med vann og brine. Det uorganiske sjikt ble tørket over vannfri Na2SC>4og konsentrert. Rensing ved flashkromatografi ga 6-{4-[l-(2-trifluoraietylfenyl)etyl]piperazin-1 -yl} -pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyi)amid i en mengde av 126 mg. Dette produkt ble oppløst i 2 ml CH2CI2og HC1 i eter (7 M, 0,2 ml, 1,4 mmol) ble så tilsatt. Blandingen ble holdt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det hvite presipitatet ble samlet ved filtrering og vasket med eter og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (104 mg, 21% utbytte) med smeltepunkt 158-163°C.
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,10, 8,81, 8,67, 7,90-7,81, 7,64, 7,40, 4,70-2,85, 1,69, 1,38, 0,72-0,58, 0,40-0,32, 0,023-0,02. MS (ES+) m/z 374,3 (M+1-HC1).
Eksempel 18
Syntese av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-okso-2-fenyletyl)amid
Til en oppløsning av 6-[4-(2-trifluoraietylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amid (0,517 g, 1,03 mmol) i 10 ml diklormetan blir 0,53 g l,l,l-triacetoksy-l,l-dihydro-l,2-benzoindoksol-3(lH)-on tilsatt i en porsjon under omrøring i et kaldt vannbad. Etter omrøring i et kaldt vannbad i 15 minutter og så ved omgivelsestemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml dietyleter. Blandingen ble helt i en oppløsning av natriumtiosulfat (1,176 g, 7,44 mmol) i 29 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 15 ml mettet vandig NaHCC>3 og 2 x 15 ml vann. De kombinerte, vandige væsker ble så ekstrahert med 2 x 80 ml etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket over Na2SC*4og filtrert hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi som så sekvensielt med eluert med heksan:etylacetat 1:1, heksan: etylacetat 1:2 og ren etylacetat. Produktet ble oppnådd som et hvitt pulver (0,261 g, 51% utbytte med smeltepunkt 196-198°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,72, 7,97-8,06, 7,74, 7,47-7,66, 7,36, 6,99, 4,96, 4,02-4,11,3,70-3,92, 3,27-3,42.
<13>C NMR (CDCI3) 5 193,4, 167,7, 163,4,160,0,145,1, 134,6, 134,2, 134,0, 132,4, 129,6, 128,9, 128,0, 127,2, 126,9, 126,8, 112,3, 46,4, 44,7, 44,4, 41,3. MS (ES+) m/z 498 (M+l).
Eksempel 19
Syntese av eddiksyre-l-fenyl-2-({6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-karbonyl} amino)etylester
Til en oppløsning av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]yridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenyletyl)amid (50 mg, 0,1 mmol) i 2 ml kloroform ble det satt 0,25 ml eddiksyreanhydrid, 0,25 ml trietylamin og 18 mg 4-dimetylaminopyridin. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 6 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml etylacetat, vasket med 3 x 10 ml vann og tørket over Na2SC>4. Det oppnådde, urene produkt etter fjerning av oppløsningsmiddel ble renset ved kolonnekromatografi og eluert sekvensielt med heksan:etylacetat 1:1 og så 1:2 for å gi et hvitt pulver (49,6 mg, 91,5% Utbytte).
<J>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,10, 8,04, 7,75, 7,65, 7,40-7,28, 7,00, 5,92, 4,07, 3,98, 3,90, 3,82-3,68, 3,36, 2,10. MS (ES+) m/z 508 (M+l).
Eksempel 19.1
Eddiksyre-l,l-dimetyl-3-({6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karbonyl}amino)propylester
Ved å følge prosedyren i Eksempel 19, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3- hydroksy-3-metylbutyl)amid i stedet for 6-4-(2-trifluormetylbenzoyi)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenetyl)amid for omsetning med eddiksyreanhydrid, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 80%.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,05, 8,01, 7,75, 7,65, 7,57, 7,37, 6,99, 4,06, 3,88, 3,81-3,67, 3,58, 3,36, 2,06, 2,01, 1,52. MS (ES+) m/z 508 (M+l).
Eksempel 20
Syntese av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-3,3-dimetylbutyl)amid
Til en oppløsning av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-3,3-dimetylbutyl)amid (81,6 mg, 0,17 mmol) i 1,0 ml THF ble det satt natriumhydrid (5,0 mg, 0,19 mmol), fulgt av metyljodid (15 ml, 0,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer og deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet. Det gummiaktige materialet ble fortynnet med 5 ml diklormetan, vasket med 2 x 2 ml vann, tørket over MgSC>4 og faststoffet filtrert av. Etter at oppløsningsmiddelet var konsentrert til tørr tilstand ble det urene materialet underkastet kolonnekromatografi og eluert sekvensielt med etylacetat:heksan 1:1 og etylacetat for å oppnå 25,3 mg tilsvarende 30% av produktet som et faststoff, med smeltepunkt 65-68°C.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,73-7,69, 7,62, 7,53, 7,33, 6,98-6,93,4,18-3,59, 3,48, 3,41, 3,37-3,26,3,18, 3,03-2,98,1,76,0,98, 0,75.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 166,4, 158,9, 149,8, 149,3, 134,3,132,4, 129,5, 129,4, 129,3, 129,1, 127,2, 126,9-126,7, 112,7, 88,1, 61,7, 61,4, 52,7, 52,0, 46,4, 44,7, 44,6,44,5,44,4,41,3, 41,2,40,5, 35,8,35,3, 35,0,26,0,25,9,25,7. MS (ES+) m/z 508 (M+l).
Eksempel 21
Syntese av 6-[3,5-dimetyl-4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
Til en oppløsning av 6-(3,5-dimetylpiperazin-l-yl)pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid (0,40 g, 1,33 mmol) i 15 ml diklormetan ble det satt diisopropyletylamin (0,34 g, 0,46 ml, 2,66 mmol) fulgt av 2-trifluormetylbenzoylklorid (0,31 g, 0,22 ml, 1,46 mmol) ved omgivelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsoppløsningen omrørt i 16 timer og helt i 10 ml kaldt vann. Det organiske sjikt ble ekstrahert med 50 ml dilkormetan og vasket med 2 x 10 ml mettet NaHCCv oppløsning og tørket over MgSCv Etter filtrering ble filtratet konsentrert under vakuum. Det urene materialet ble renset med kolonnekromatografi og eluert med 100% etylacetat og man oppnådde 0,18 g av et fargeløst faststoff tilsvarende 28% utbytte.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,03-7,91, 7,70, 7,63-7,49, 7,32, 6,99-6,95, 5,00, 4,39-4,22, 3,64,3,55-3,47, 3,39-3,17,1,51-1,38,1,24-1,14, 0,76-0,67,0,42, 0,05.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 168,0, 163,0, 160,9, 144,9, 132,3, 131,9,129,4, 129,3, 127,2, 127,0, 126,8, 111,5, 50,4,49,1, 48,7, 48,5,48,2, 45,5, 45,3, 39,6, 34,6, 20,2, 19,5, 8,6, 4,2.
Eksempel 22
Syntese av 6-[2,5-dimetyl-4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyrepentylamid
Til en blanding av 6-klorpyridazin-3-karboksylsyrepentylamid (304 mg, 1,00 mmol) i 12 ml 2-propanol ble det satt 2,5-dimetylpiperazin (1,37 g, 12,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 dager. Ytterligere 0,25 g 2,5-dimetylpiperazin og 1,0 ml trietylamin ble satt til reaksjonsblandingen og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet på en rotasjonsfordamper. Til 20 ml av diklormetanoppløsningen av det urene materialet ble det satt en oppløsning av 2-trifluormetylbenzoylklorid (0,63 g, 3,00 mmol) i 20 ml diklormetan hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Det organiske sjikt ble fortynnet med 50 ml diklormetan og så vasket med 10% HC1, tørket over MgSCv Etter filtrering ble filtratet konsentrert under vakuum. Det urene materialet ble renset ved kolonnekromatografi og eluert med 100% etylacetat for å gi 300 mg tilsvrende 31% utbytte av produktet som et fargeløst faststoff.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,74-7,43, 7,36-7,24, 5,17-5,04, 4,91-4,79,4,52, 4,52, 3,68-3,57, 3,54-3,44, 3,39-3,11, 2,93,2,85-2,71,1,36-1,31,1,27-1,15,1,23-1,05.
Eksempel 23
Syntese av 2-{4-[6-(2-syklopropyletylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazin-l-karbonyl}benzosyre
Litiumhydroksidmonohydrat (0,066 g, 1,57 mmol) ble satt til en oppløsning av 0,230 g 2- {4-[6-(2-syklopropyletylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazin-l-karbonyl}benzosyremetylester i 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann, omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. THF ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i 100 ml etylactat, nøytralisert ved tilsetning av 5% HCl-oppløsning og vasket med brine, tørket over vannfri Na2SC>4og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra diklormetan og heksaner for å gi 0,107 g av tittelforbindelsen i et utbytte på 42%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,67, 9,07-7,87, 7,54, 7,41, 7,26-7,24,6,95,4,12-3,27, 1,55-1,40, 0,77-0,64, 0,50-0,34, 0,13-0,01.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 170,7, 168,2,163,2,159,9,145,0,137,7,133,1,131,2, 129,2, 127,9, 127,2, 126,6, 112,6, 46,2, 44,1, 41,4, 39,7, 34,4, 8,6, 4,2. MS (ES+) m/z 424,2 (M+l).
Eksempel 24
Syntese av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-2,2-(dimetylsyklopropylmetyl)amid
Til en oppløsning av 1,00 mmol 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3- karboksylsyre i 20 ml diklormetan ble det satt diisopropyletylamin (0,8 ml, 4,60 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,203 g, 1,50 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,384 mg, 2,00 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og deretter ble 2,2-(dimetylsyklopropyl)emetylamin (0,149 mg, 1,5 mmol) tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml diklormetan, vasket etter hverandre med vann og brine, så tørket over vannfri Na2S04og konsentrert. Rensing ved flashkromatografi over silikagel (etylacetat) og omkrystallisering fra etylacetat og heksaner ga tittelforbindelsen (0,089 g, 19%) med smeltepunkt 132-134°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,06-8,02, 1,90-7,80, 7,75, 7,64-7,52, 7,34, 6,98, 4,05-3,33, 1,11,1,04, 0,89-0,79, 0,50-0,46, 0,16-0,13.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 167,6, 162,7, 159,9, 145,4, 134,2, 132,3,129,5, 127,2, 126,8, 125,4, 121,8, 112,5, 46,3,44,6, 44,4, 40,5,27,1, 23,5, 19,9,18,7, 15,9. MS (ES+) m/z 462 (M+l).
Eksempel 24.1 6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-tiofen-2-yl-etyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 24, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-tiofen-2-yl-etylamin i stedet for 2,2-(dimetylsyklopropyl)metylamin for omsetning med 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 40%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,01, 7,73, 7,58, 7,34, 7,12,6,98, 6,90, 6,84,4,03, 3,89-3,55,3,33,3,12.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 163,1,160,0,145,2,141,1,134,2,132,4,129,5, 127,2, 127,0, 126,9, 125,3, 123,9, 121,8,112,5,46,4, 44,6, 44,4,41,3, 40,9, 30,9. MS (ES+) m/z 490,0 (M+l).
Eksempel 24.2
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(6-klorpyridazin-3-yl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 24, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 3-amino-6-klorpyridazin i stedet for 2,2-(dimetylsyklopropyl)metylamin for omsetning med 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 8%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10,75, 8,62, 8,06, 7,75-7,50, 7,36, 7,03,4,12-3,76, 3,36.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,7, 162,2, 160,1, 154,0, 152,3, 143,8,134,1, 132,4, 129,7, 129,6, 127,3, 127,2, 126,94, 126,88, 126,7, 120,7, 112,2, 46,3,44,6,44,3,41,3. MS (ES+) m/z 492,1 (M+l).
Eksempel 25
Syntese av 6- [4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyl-2-oksoetyl)amid
Dess-Martin perjodinan (0,55 g, 1,3 mmol) ble satt til en oppløsning av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid (0,50 g, 1,07 moml) og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og så fortynnet med etylacetat, deretter vasket med 10% Na2S2C«3-oppløsning, mettet NaHCC«3 og brine. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2SC«4 og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi og omkrystallisert fra etylacetat-heksaner for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 0,43 g tilsvarende 87%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,45-8,41, 80,2, 7,72, 7,63-7,51, 7,34, 7,00, 4,48, 4,47-3,28,2,00-1,94, 1,18-1,11, 1,10-0,82.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 204,4, 167,6,163,1,159,8,144,9,134,2,132,3,129,5, 129,0, 127,5, 127,2, 126,9, 121,8, 118,1, 112,4,49,5,46,3, 44,6,44,4,41,2, 18,7, 11,4. MS (ES+) m/z 462,0 (M+l).
Eksempel 26
Syntese av 6-[4-(2-sulfamoylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid
Til en iskald oppløsning av 6-[4-(2-metansulfonylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(3-metylbutyl)amid (0,078 g, 0,17 mmol) i 5 ml avkjølt THF ble det satt metylmagnesiumklorid (0,071 ml, 0,212 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og deretter 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C igjen og deretter ble tributylboran (0,255 ml, 0,255 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og så oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Etter at blandingen var avkjølt til 0°C ble natriumacetat, vann og 0,067 g hydroksylamin-o-sulfonsyre tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter fortynnet med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat, brine, tørket og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi ved bruk av 20% metanol i etylacetat for å gi tittelproduktet (0,033 g, 42% utbytte).
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,58, 7,98, 7,81, 7,75-7,68, 7,64-7,58, 7,43, 7,19,4,03-3,88, 3,78-3,59, 3,21-3,20, 3,152-3,147, 1,65-1,50, 1,46-1,35, 0,85.
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 170,1, 165,5,161,7,146,3,139,1,137,3,135,5,131,3, 130,9, 128,8, 127,9, 114,4, 45,6,45,2, 44,96, 42,6, 39,5, 38,8, 27,1, 22,9. MS (ES+) m/z 460,1 (M+l).
Eksempel 27
Syntese av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(4-klorfenyl)amid
2-Klor-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazin (0,105 g, 0,60 mmol) ble satt til en til 0°C avkjølt oppløsning av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre (0,190 g, 0,50 mmol) og metylmorfolin (0,07 ml, 0,63 mmol) i 10 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og så ved omgivelsestemperatur 11 time. 4-kloranilin (0,0765 g, 0,60 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml etylacetat, vasket med vann, brine, tørket over vannfri NazSCU og konsentrert. Rensing ved flashkromatografi og omkrystallisering fra etylacetatrheksaner ga tittelforbindelsen i et utbytte på 67%, i en mengde på 0,164 g.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,79, 8,08, 7,82-7,55, 7,36-7,28, 7,02,4,10-4,00, 3,93-3,68, 3,35.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 8 167,6, 160,7, 160,0, 144,8, 136,2, 134,2,132,4,129,5, 129,2, 129,1, 127,2, 126,9, 126,8, 126,7, 125,4, 121,8, 120,7, 112,6, 46,3,44,5,44,3, 41,2. MS (ES+) m/z 490,1 (M+l).
Eksempel 27.1
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(5-klorpyridin-2-yl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 27, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-amino-5-klorpyridin i stedet for 4-kloranilin ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 36%.
<J>HNMR (300 MHz, CDC13) 5 10,32, 8,32, 8,27, 8,08, 7,83-7,47, 7,36,7,02,4,11-4,03, 3,92-3,71, 3,36.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 161,4, 160,0, 149,4, 146,9, 144,4,137,8, 134,1, 132,4, 129,5, 127,2, 126,9, 126,8, 126,7,125,4,121,8,114,5, 112,2,46,3,44,5,44,3, 41,2. MS (ES+) m/z 491,0 (M+l).
Eksempel 27.2
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)pipeazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2,2-difluor-2-pyridin-2-yletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 27, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,2-difluor-2-pyridin-2-yletylamin i stedet for 4-kloranilin ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 49%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,65, 8,27, 8,01, 7,81-7,46, 7,38-7,32, 6,96, 4,43-4,31, 4,12-3,64, 3,32.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 163,3,159,9,153,4,153,1,149,4,144,8,137,2, 134,2, 132,3, 129,5, 127,4, 127,2, 126,9,126,8,126,7,126,3, 125,4, 125,2, 121,95, 121,81, 120,6, 120,5, 118,7, 115,5, 112,4,46,36,44,5,44,4,43,4,43,0,42,6,41,2. MS (ES+) m/z 521,2 (M+l).
Eksempel 27.3
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2,2-difluor-2-fenyletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 27, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2,2-difluor-2-fenyletylamin i stedet for 4-kloranilin ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 53%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,17, 8,00, 7,71, 7,64-7,50, 7,41-7,27, 6,97, 4,17-4,01, 3,89-3,66, 3,33.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 163,2,159,9,144,6,134,6,134,1,132,3,130,3, 129,5, 128,5, 127,3, 127,2, 126,8, 125,3,121,8,120,3,117,1, 112,4, 46,3,45,3,44,5, 44,3. MS (ES+) m/z 520,2 (M+l).
Eksempel 27.4
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl] amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 27, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-amino-l-(3-fluorfenyl)etanol i stedet for 4-kloranilin ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 34% med smeltepunkt på 117-119°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,25, 8,98, 7,72,7,64-7,52, 7,35-7,23,7,14-7,10, 6,97-6,78, 4,93,4,05-3,31,3,31.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 167,6, 164,5, 164,3, 161,3, 159,9, 144,8,144,6,144,5, 134,1, 132,3,130,0,129,9, 129,5,127,5,127,2,127,1,126,9,126,8,126,7,125,4, 121,8, 121,4, 114,7, 114,4, 113,0, 112,7,112,4, 73,1,47,5,47,0,46,3,44,5, 44,3,41,2. MS (ES+) m/z 518,3 (M+l).
Eksempel 28
Syntese av 6- [4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-karboksylsyrepyridin-2-ylamid
Til en oppløsning av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre (0,400 g, 1,052 mmol) ble det satt 0,03 ml DMF og 0,5 ml tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp ved 70°C i 17,5 time. Blandingen ble fordampet og resten tørket over natten. Den tørkede rest ble oppløst i 8 ml diklormetan som en syreklorid forrådsoppløsning for den neste reaksjon.
Til en oppløsning av 2-aminopyridin (0,038 g, 0,395 mmol) og trietylamin (0,1 ml) i 2 ml diklormetan ble den ovenfor angitte syreklorid forrådsoppløsning (0,1315 M, 2 ml, 0,263 mmol) dråpevis satt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og så fortynnet med 100 ml etylacetat, vasket sekvensielt med vann og brine. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC>4og fordampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen i et utbytte på 0,044 g tilsvarende 37%.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10,30, 8,35, 8,09, 7,75-6,69, 7,65-7,52, 7,35, 7,09-6,96, 4,10-4,02,3,92-3,71,3,35.
<13>CNMR(5 MHz, CDC13) 5 167,7,161,5, 160,1, 151,1, 148,3, 144,8, 138,2, 134,2, 132,4, 129,6, 127,2, 126,9, 126,8, 125,5, 121,8, 119,9, 114,0, 112,2,46,4, 44,6,44,3, 41,3. MS (ES+) m/z 457,3 (M+l).
Eksempel 28.1
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyrepyridazin-3-ylamid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 28, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte pyridazin-3-ylamin i stedet for 2-aminopyridin for omsetning med 6-[4-(2-trifluoraietylbenzoyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karbonylklorid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 17,3%.
<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 10,81, 9,05, 8,70, 8,13, 7,87-7,57, 7,39, 6,95, 4,16-3,80, 3,40.
<13>C NMR (300 MHz, CDC13) 5 167,7,162,3,160,1, 148,6, 144,1, 132,4, 129,6, 128,1, 127,2, 126,9, 118,3, 112,1, 43,4,44,6, 44,3, 41,3. MS (ES+) m/z 458,3 (M+l). Eksempel 28.2
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-pyridin-2-yletyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 28, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-pyridin-2-yletylamin i stedet for 2-aminopyridin for omsetning med 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karbonylklorid ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 30% med smeltepunkt på 151-154°C.
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,07, 8,78, 8,43, 7,99-7,61, 7,52, 7,34, 3,79-3,60, 3,35-3,14. MS (ES+) m/z 485,3 (M+l).
Eksempel 29
Syntese av 6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(benzo[l,3]dioksol-5-yl-metyl)amid
A.
En oppløsning av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre (0,300 g, 0,789 mmol) i 12 ml diklormetan og 6 ml THF ble avkjølt til 0°C. N-metylmorfolin (0,806 g, 0,789 mmol) ble chargert fulgt av dråpevis tilsetning av isobutylklorformat (0,109 g, 0,789 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 20 minutter og omgivelsestemperatur i 1,5 time ble blandingen fordampet. Resten ble oppløst i 6 ml diklormetan og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. 5 ml vann ble satt til oppløsningen under omrøring. Blandingen ble hurtig overført til en 100 ml separasjonstrakt. Etter hurtig separering fra vann ble det organiske sjikt fordampet ved 10°C. Den tørre rest ble så oppløst i 15 ml tørr diklormetan og var klar for den neste reaksjon.
B.
Til den ovenfor nevnte blandede aldehyd forrådsoppløsning (0,053 M, 5 ml, 0,263 mmol) ble det satt en oppløsning av piperonylamin i diklormetan (0,5 M, 0,52 ml, 0,26 mmol), dråpevis og ved omgivelsestemperatur, i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordampet og tørket under redusert trykk og man oppnådde tittelforbindelsen i et utbytte på 0,136 g tilsvarende 93%.
Eksempel 30
Syntese av 6- [4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl] pyridazin-3-karboksylsyre(pyridin-2-yl-metyl)amid
En blanding av 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyremetylester (0,099 g, 0,25 mmol), 0,7 ml pyridin-2-yl-metylamin og natriumcyanid (0,245 g, 0,5 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og renset ved kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 0,057 g tilsvarende et utbytte på 48%. Smeltepunktet var 179-181°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,81, 8,59, 8,12, 7,78-7,50, 7,37, 7,21-7,13, 6,93, 4,83, 4,17-3,66, 3,37.
<13>CNMR(75 MHz, CDC13) 5 167,6, 163,3, 160,0, 156,5, 149,0, 145,3,137,0, 134,2, 132,4, 129,5, 127,2, 122,5, 121,9, 112,3, 46,4, 44,6, 44,4, 41,3. MS (ES+) m/z 471 (M+l).
Eksempel 30.1
6-[4-(2-Trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)amid
Ved å følge prosedyren i Eksempel 30, men ved å foreta variasjoner kun som nødvendig for å benytte 2-benzo[l,3]dioksol-5-yletylamin i stedet for pyridin-2-ylmetylamin ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver i et utbytte på 99% med et smeltepunkt på 162-164°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,02, 7,89, 7,72, 7,64-7,51, 7,34, 6,97, 6,72-6,63, 5,89, 4,10-3,63,3,34-3,31,2,81.
<13>C NMR (300 MHz, CDCI3) 5 167,6,163,159,9, 147,7, 146,1, 145,2, 134,2, 132,4, 132,3, 129,5, 127,2, 127,1, 126,9, 126,8,126,7,121,6,112,4, 109,0, 108,4, 100,8, 46,3, 44,5, 44,4, 41,2, 40,8, 35,5. MS (ES+) m/z 528,2 (M+l).
Eksempel 31
Syntese av 6-[4-(2-trifluormetyltiobenzoyl)piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid
A.
En blanding av 4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (3,58 g, 10,0 mmol) og Lawessons reagens (2,12 g, 5,2 mmol) i toluen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer og så konsentrert. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi og man oppnådde 4-(2-trifluormetyltiobenzoyl)piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,87 g, 76%).
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,64, 7,54, 7,42, 7,21, 4,53-4,45,4,27-4,19, 3,71-3,25, 1,42.
B.
En oppløsning av 4-(2-trifluormetyltiobenzoyl)piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,1 g, 5,61 mmol) i 30 ml diklormetan:trifluoreddiksyre 2:1 ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved fordamping. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket med vandig, mettet NaHC03og brine, tørket over vannfri Na2SC«4 og konsentrert for å gi piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)metantion (1,47 g, 5,36 mmol) som ble benyttet direkte for det neste trinn uten ytterligere rensing.
C.
En blanding av piperazin-l-yl-(2-trifluormetylfenyl)metantion (1,1 g, 4,0 mmol), 6-klorpyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid (0,98 g, 3,98 mmol), K2C03(0,83 g, 6,0 mmol) og 0,010 g n-Bu4NI i 10 ml dioksan ble oppvarmet til tilbakeløp i 21 timer og så konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi og omkrystallisert fra etylacetat og heksaner for å gi tittelforbindelsen i en mengde av 1,42 g tilsvarende et utbytte på 76%, og med smeltepunkt 117-120°C.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,05-7,93, 7,65, 7,55, 7,44, 7,24, 6,98, 4,61-4,40, 3,98-3,40, 1,51-1,47, 0,73-0,64, 0,44-0,35, 0,07-0,01.
<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 8 197,0, 162,8, 159,6, 145,6, 140,2, 132,4,128,8, 127,2, 127,0, 126,9, 125,5, 124,8, 124,4, 124,0, 121,8, 112,5, 50,4, 47,6, 44,2, 43,6, 40,0, 39,6, 34,4, 8,6, 4,2. MS (ES+) m/z 464,0 (M+l).
Eksempel 32
Måling av stearoyl-CoA-desaturase inhiberingsaktivitet for en testforbindelse ved bruk av muselever mikrosomer
Identifiseringen av forbindelser ifølge oppfinnelsen som SCD-inhibitorer ble lett gjennomført ved å benytte SCD-enzymer og mikrosomale analyseprosedyrer som beskrevet av Brownlie et al., i WO 01/62954.
Preparering av muselever mikrosomer:
ICR-hannmus på høy-karbohydrat - lav fettdiett ble under lett halotan (15% i mineralolje) anestesi avlivet ved exsanguinering under perioder med høy enzymaktivitet. Leverene ble umiddelbart skyllet med kald 0,9% NaCl-oppløsning, veiet og malt opp med sakser. Alle prosedyrer gjennomføres ved 4°C hvis ikke annet er sagt. Leverene ble homogenisert i en oppløsning 1:3 vekt/volum inneholdende 0,25 M sukkrose, 62 mM kaliumfosfatbuffer (pH 7,0), 0,15 M KC1, 1,5 mM N-acetylcystein, 5 niM MgCb og 0,1 mM EDTA ved bruk av 4 slag av en Potter-Elvehjem vevhomogenisør. Homogenatet sentrifugeres ved 10 400 x g i 20 minutter for å eliminere mitokondria og cellulær debris. Supernatanten filtreres gjennom et 3-sjikts osteklede og sentrifugeres ved 105 000 x g i 60 min. Den mikrosomale pellet resuspenderes forsiktig i den samme homogeniseringsoppløsning med en liten glass/teflon homogenisør og lagres ved -70°C. Fraværet av mitokondrial kontaminering bedømmes enzymatisk. Proteinkonsentrasjonen måles ved bruk av bovint serumalbumin som standard.
Innkubering av muselever mikrosomer med testforbindelser:
Reaksjoner startes ved å tilsette 2 mg mikrosomal protein til på forhånd innkuberte rør inneholdende 0,20^Ci av substratfettsyren (1-<14>C palmitinsyre) til en sluttkonsentrasjon på 33,3^M i 1,5 ml homogeniseringsoppløsning inneholdende 42 mM NaF, 0,33 mM niacinamid, 1,6 mM ATP, 1,0 mM NADH, 0,1 mM koenzym A og en 10^M konsentrasjon av testforbindelsen. Rørene ble vorteksert heftig og etter 15 minutters innkubering i et rystevannbad ved 37°C stanses reaksjonen og fettsyrene analyseres. Fettsyrene analyseres som følger: Reaksjonsblandingen forsepes med 10% KOH for å oppnå frie fettsyrer som metyleres videre ved bruk av BF3i metanol. Fettsyremetylestrene analyseres ved HPLC ved bruk av en Hewlett Packard 1090, Serie II kromatograf utstyrt med en diodearray detektor innstil til 205 nm, en radioisotop detekter (Modell 171, Beckman, CA) med en fast scintillasjonspatron (97% effektivitet for<14>C-detekterin) og en reversfase ODS (C-18) Beckman-kolonne (250 mm x 4,6 mm i.d.; 5 partikkelstørrelse), festet til en forkolonne med et^Bondapak C-18 Beckman-innskudd. Fettsyremetylestere separeres isokratisk med acetonitrikvann i volumforholdet 95:5 ved en strømningshastighet på 1 ml/min og identifiseres ved sammenligning med autentiske standarder. Alternativt kan fettsyremetylesterene analyseres ved kapillærkolonne gasskromatografi (GC) eller tynnsjiktskromatografi
(TLC).
Fagfolk på området vil være klar over et antall modifikasjoner i denne analyse som kan være brukbare for å måle inhibering av stearoyl-CoA-desaturaseaktivitet i mikrosomer ved hjelp av testforbindelser.
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen viste aktivitet som inhibitorer av SCD ved testing i denne analyse. Aktiviteten ble definert uttrykt ved %SCD-enzym som aktivt var tilbake ved den ønskede konsentrasjon av testforbindelsen.
Alle US patenter, -søknader, -patentpublikasjoner, fremmedpatenter osv. som er nevnt eller oppsummert ovenfor anses som del av beskrivelsen. Ut fra de foregående vil det være klart at selv om spesifikke utførelsesform er beskrevet for illustrasjon, kan tallrike modifikasjoner foretas uten å gå utenfor oppfinnelsens ånd og ramme.
I henhold til dette er oppfinnelsen ikke begrenset utover det som fremgår av de vedlagte krav og disse ekvivalenter.
Claims (81)
1.
Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
der: x og y uavhengig hver er 1,2 eller 3; W er-CCOMR<1>)-, C(0)N[C(0)R<la>]-, -N(R<1>)C(0)N(R<1>)- eller-NCR^CCO)-; V er -C(O)-, -C(S)- eller -C(R10)H-;hver R<1>er hydrogen; R<la>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoksy; fenyl-C i-C4alkoksy- Ci-C6alkyl; Ci-Cyalkoksy- Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy Ci-C7alkoksyalkyl- Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alky 1; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; Ci -C6alkoksykarbonyl-C i -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-Qalkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoksazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; imidazolyl eventuelt substituert med CF3; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hydrogen; R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>er hver uavhengig valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl; som en stereoisomer, enantiomer eller tautomer derav, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel (II):
der
x og y uavhengig hver er 1,2 eller 3;
W er valgt fra -C(0)N(R<1>)- og -NCR^CCO)-;
hver R<1>er hydrogen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halo; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; C1 -C6alkoksykarbonyl-C 1 -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av:
Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl;
C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen;
Ci-Cgalkoksy;
C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl;
fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl;
fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3;
piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
tetrahydrofuranyl;
pyrrolidinyl;
isoksazolyl;
pyrazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6alkyl og CF3;
oksazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6alkyl og CF3;
pyridinyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen og CF3;
[l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl;
imidazolyl eventuelt substituert med CF3;
pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl;
pyrimidinyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen og CF3; og
furan eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra CF3og Ci-C6alkyl;
R<4>og R<5>er hydrogen^g
R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
3.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat: x og y hver er 1; W er valgt fra -C(0)N(R<1>)- og -NCR^CCO)-; hver R<1>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alky 1; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-Cyalkyl eventuelt substituert med halogen; Ci -C6alkoksykarbonyl-C i -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgcycloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoxycarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoksazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; imidazolyl eventuelt substituert med CF3; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hydrogen; og R<6>, R6a,R7,R7a,R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
4.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat: Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er C3-C8alkyl eller C3-C8alkenyl; R<4>og R<5>er hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
5.
Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: 6- [4-(2-etylbtyryl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 -karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6- [4-(3,3,3 -trifluor-2 -metyl-2-trifluormetylpropionyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 - karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2,2-dimetylpropionyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2,2-dimetylbutyryl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2,2-dimetylpentanoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(4,4,4-trifluorbut-2-enoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; og 6-[4-(4,4,4-trifluor-3-trifluometylbut-2-enoyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid.
6.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat: Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-Qalkyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
7.
Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: 6- [4-( 1 -hydroksysyklopropankarbonyl)piperazin-1 -yl ]pyridazin-3 - karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-(4-syklobutankarbonylpiperazin-1 -yl)pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2-trifluormet<y>ls<y>klo<p>ro<p>ankarbon<y>l)pi<p>erazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-(4-sykloheksankarbonylpiperazin-1 -yl)pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2-metylsykloheksankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(3-me1ylsykloheksankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(4-me1ylsykloheksankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2-me1ylsyklopropankarbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; og 6- [4-(2,2,3,3 -tetrametylsyklopropankarbonyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid.
8.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat: Wer-NCR^CCO)-; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy og halogen; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R6, R6a,R7,R7<a>, R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
9.
Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat den er valgt blant de følgende: 6-[4-(4,4,4-trifluor-3-hydroksy-3-fr^ 3- karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(4,4,4-trifluor-3-hydroksy-3-metylbutyryl)piperazin-l-yl]pyridazm^ karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; og 6-[4-(3,3,3-trifluor-2-hydroksy-2-metylpropionyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid.
10.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat: Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er Ci-C8alkyl eller C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er Ci-Cgalkoksy; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
11.
Forbindelse ifølge krav 10,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 4- [6-(3-metylbutylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazin-l-karboksylsyre-t-butylester; og 4-[6-(2-syklopropyletylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazin-l-karboksylsyre-t-butylester.
12.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat: Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
13.
Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat den er 6- {4- [2 -(2-trifluormetylfenyl)acetyl]piperazin-1 -yl} pyridazin- 3-karboksylsyre -(2 - syklopropyletyl)amid.
14.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat: Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3;pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
15.
Forbindelse ifølge krav 14,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: 6- [4-(pyridin-2 -karbonyl)piperazin-1 -yl ]pyridazin-3 -karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2-tirfluorme1ylfuran-3-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2-klor-4-trifluormetylpyrimidin-5-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6- [4-(5 -metyl-2 -trifluormetylfuran-3 -karbony l)piperazin-1 -y l]pyridazin-3 - karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2-klorpyridin-3-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6- [4-(2-metyl-5 -trifluormetyloksazol-4-karbonyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 - karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(2,6-diklorpyridin-3-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid;
6-[4-(pyrrolidin-1 -karbonyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-( 1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karbony l)piperazin-1 -y 1 ]pyridazin-3 -karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; og
6-[4-(tetarhydromran-2-karbonyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid.
16.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel eksipient og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 2.
17.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel (III):
der: x og y uavhengig hver er 1, 2 eller 3; A er oksygen eller svovel; W er valgt fra -C(0)N(R<1>)- og -NCR^CCO)-; hver R<1>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoksy; fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-Cealkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; C1 -C6alkoksykarbonyl-C 1 -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er fenyl eventuelt susbtituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl and Ci-Cgalkoksykarbonyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>er hver uavhengig valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
18.
Forbindelse ifølge krav 17,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen eller svovel; W er valgt blant -C(0)N(R<1>)- og -NCR^CCO)-; hver R<1>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoksy; fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl; Ci-Cyalkoksy-Ci-Cealkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; Ci -C6alkoksykarbonyl-C i -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>er hver uavhengig valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
19.
Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen eller svovel; Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
20.
Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat: R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Q-Cealkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl.
21.
Forbindelse ifølge krav 20,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-(4-benzoylpiperazin-l-yl)pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6- [4-(2-klor-5 -fluorbenzoyl)piperazin-1 -yl ]pyridazin-3 -karboksylsyre-(2 - syklopropyletyl)amid; 6-[4-(5-ldor-2-trifluorme1ylbenzoyl)piperø (2-syklopropyletyl)amid; 6- [4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyirdazin-3 -karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2,5-bis-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2,5-difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(5-fluor-2-tirfluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karbolcs (3-syklopropylpropyl)amid; 6-[4-(2-fluorbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(3-fluor-2-trilfuorme1ylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(4-fluor-2-trilfuorme1ylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-syklopropypropyl)amid; 6-[4-(2-tirfluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-metylsyklopropylmetyl)amid; 6-[4-(5-fluor-2-metoksybenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2-dime1ylaminobenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2-klor-5-dimetylaminobenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2,5-dimetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2,5-diklorbenozyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyresyklobutylmetylamid; eddiksyre-2- {4-[6-(2-syklopropyletylkarbamoyl)-pyridazin-3-yl]piperazin-1 - karbonyl} fenylester; 6-[4-(2-tirfluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyl-2-hydroksyetyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-fenylsyklopropylmetyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-syklopropylpropyl)amid; 6-[4-(2-cyanobenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-{4-[2-(2-trifluormetylfenyl)acetyl]piperazin-l-yl}pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6- [4-(4-fluor-2 -trifluormetylbenzoy l)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 -karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(5-klor-2-tirfluorme1ylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboks (3-syklopropylpropyl)amid; 6-[3,5-dimetyl-4-(24rifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 2-{4-[6-(2-syklopropyletylkarbamoyl)pyridazin-3-yl]piperazin-l-karbonyl}benzosyremetylester; 6-[4-(2-tirfluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklobutyletyl)-amid; 2- {4-[6-(2-syklopropoyletylkarbamoyl)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -karbonyl} - benzosyre; 6-[4-(5-klor-2-trilfuormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklobutyletyl)-amid; 6-[4-(5-fluor-2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]-pyridazm-3-karbolcsylsyre (2-syklobutyletyl)-amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-1 -yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(3 - syklobutylpropyl)-amid; 6-[4-(5-fluor-2-trifluormetylbenzoyl)-[ 1,4]diazepan-1 -yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)-amid; 6-[4-(2-trifluormetyltiobenzoyl)-piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2-tirfluormetylbenzoyl)-piperazm-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(4-syklopropylbutyl)-amid; og 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]-pyridazin-3-karboksylsyre-(2,2-dimetylsyklopropylmetyl)-amid.
22.
Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat: A er oksygen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med halogen, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, og fenylkarbonyl; C2-Cgalkenyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, d-Cealkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl.
23.
Forbindelse ifølge krav 22,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-[4-(2-nitrobenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyi)amid; 6-[4-(2-klorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyi)amid; 6-[4-(2,4-diklorbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid; 6-[4-(2-aminobenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-klorfenoksy)etyl]amid; 6- [4- [2-trifluormety lbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 -karboksylsyre- [2-(4-fluorfenoksy)etyl]amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(3,3-dimetylbutyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyrepentylamid; 4-( {6- [4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 - karbonyl} amino)smørsyreetylester; 6-[4-(5-fluor-2-trifluormet<y>lbenzo<y>l)pi<p>erazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyrepentylamid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(4-metylpentyl)amid; 6-[4-(2-fluor-6-trilfuorme1ylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid; 6-[4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-okso-2-fenyletyl)amid; eddiksyre-1,1 -dimetyl-3-( {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 - yl]pyridazin-3-karbonyl}amino)propylester; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyreheksylamid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(4-metylpentyl)amid; 6-[4-(5-fluor-2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karbolcsylsyre-(4-metylpentyl)amid; 6-[2,5-dirnetyl-4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yi]pyridazin-3-karboksylsyrepentylamid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyreheptylamid; 6-[4-(2-sulfamoylbenozyl)-piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid; 6-[4-(5-klor-24rifluorme1ylbenzoyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyreheksylamid; 6-[4-(2-tirfluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyl-2-oksoetyl)amid; 4-trifluormetyl-6-[4-(2-trilfuorme1ylbenzoyl)-piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid; og 6-[4-(5-fluor-2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyrepentyl-4-enylamid.
24.
Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat: A er oksygen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy og halogen; og C2-Cgalkenyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl.
25.
Forbindelse ifølge krav 24,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(4-hydroksybutyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-hydroksy-4,4-dimetylpentyi)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-hydroksy-3-metylbutyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-3,3-dimetylbutyl)amid; og 6-[4-(5-fluor-2-trilfuorme1ylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-3,3-dimetylbutyl)amid.
26.
Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat: A er oksygen; R<2>er fenyl-C i-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl.
27.
Forbindelse ifølge krav 26,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(2,4-fluorfenyl)etyl] amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-[2-(2-fluorfenyl)etyl] amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-[2-(4-klorfenyl)etyl]amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-[2-(3-klorfenyl)etyl]amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-fenylpropyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-bifenyl-4-yletyl)amid; (R)-6- [4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 -karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amid; (S)-6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-amid; Eddiksyre- l-fenyl-2-( {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karbonyl} amino)etylester; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(2,2-difluor-2-fenyletyl)amid; og 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]amid.
28.
Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat: A er oksygen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkoksy; fenyl-C i-C4alkoksy-C i-Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl.
29.
Forbindelse ifølge krav 28,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-etoksyetyl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-metoksy-3,3-dimetylbutyl)amid; og 2-(2-syklopropyletoksy)-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} -acetamid.
30.
Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat: A er oksygen; R<2>er fenyl eventuelt substituert med halogen; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
31.
Forbindelse ifølge krav 30,karakterisert vedat den er: 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(4-klorfenyl)amid.
32.
Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat: A er oksygen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; og pyridinyl eventuelt substituert med halogen; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3eller OCF3.
33.
Forbindelse ifølge krav 32,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(5-klorpyridin-2 -yl)amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyrepyridazin-3-ylamid; og 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(6-klorpyridazin-3 -yl)-amid.
34.
Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat: A er oksygen; R<2>er valgt fra en gruppe bestående av: Ci-C8alkyl substituert med pyridyl; Ci-Cgalkyl substituert med pyridyl og halogen;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; tienyl-Ci-C4alkyl; og benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
35.
Forbindelse ifølge krav 34,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 5- [l ,2]ditiolan-3-yl-pentansyre- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 - yl]pyridazin-3-yl} -amid; 6- [4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-tiofen-2-yl-etyl)-amid;
6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-benzo[l ,3]dioksol-5-yl-etyl)amid;
6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(2,2-difluor-2-pyridin-2-yletyl)amid;
6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-pyridin-2-yletyl)amid; og 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(pyridin-2-yl-metyl)amid.
36.
Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen; Wer-CCOMR<1>)-; R<1>er hydrogen; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl.
37.
Forbindelse ifølge krav 36,karakterisert vedat: R er valgt blant en gruppe bestående av: C3-C7cycloalkyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl, CF3og fenyl; og C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
38.
Forbindelse ifølge krav 37,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 4-sykloheksyl-N- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}butyramid; 2,2,3,3 -tetrametylsyklopropankarboksylsyre {6- [4-(2- trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl} amid; syklopropankarboksylsyre- {6-[4-(2-trifiuoraietylbenzoyl)piperazin-1 - yl]pyridazin-3-yl}amid; og 2-fenylsyklopropankarboksylsyre {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 - yl]pyridazin-3-yl} amid.
39.
Forbindelse ifølge krav 36,karakterisert vedat: R<2>er valgt blant gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med amino; Ci-Cgalkoksy; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; fenyl eventuelt substituert med halogen; fenyl-C i-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; og R er fenyl eventuelt substituert med CF3.
40.
Forbindelse ifølge krav 39,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: 2-benzyloksy-N- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}acetamid; 2-etoksy-N- {6-[4-(2-trifluormet<y>lbenzo<y>l)pi<p>erazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}acetamid; 2-syklopropylmetoksy-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} acetamid; 2- (2-metoksyetoksy)-N- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin- 3- yl} acetamid; N- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l -yl]pyridazin-3-yl} -2-(3,3,3-trifluorpropoksy)acetamid; 3-metoksy-N- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}propionamid; 3-fenoksy-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-yl}propionamid; 2-butoksy-N-{6-[4-(2-trilfuormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-yl} acetamid; 2-metyl-1 - {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-ylkarbamoyl} propylamin; 2-fenoksy-N- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin- l-yl]pyridazin-3-yl} acetamid; {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyi)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl} karbaminsyrebutylester; {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyi)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl} karbaminsyrepropylester; {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyi)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl} karbaminsyreisobutylester; {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yi]pyridazin-3-yl} karbaminsyreetylester; heksansyre {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl} amid; 4-fluor-N- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}benzamid; {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazm-l-yl]pyridazin-3-yl}karbaminsyre-3,3-dimetylbutylester; og {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl} karbaminsyre-2-syklopropyletylester.
41.
Forbindelse ifølge krav 36,karakterisert vedat: R<2>er fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy og halogen; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
42.
Forbindelse ifølge krav 41,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 4-(4-metoksyfenyl)-N- {6-[4-(2-trifluoraietylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}butyramid; og 3-(4-fluorfenyl)-N-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}propionamid.
43.
Forbindelse ifølge krav 20,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen; Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
44.
Forbindelse ifølge krav 43,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-[4-(2-tirfluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(5-fluor-2-trilfuorme1ylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre^(2-syklopropyletyl)amid; og 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyresyklopropylmetylamid.
45.
Forbindelse ifølge krav 17,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen; Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er valg fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med karboksy; og Ci-C6alkoksykarbonyl-Ci-C6alkyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R6, R6a,R7,R7<a>, R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
46.
Forbindelse ifølge krav 45,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 4-metyl-2-( {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karbonyl}amino)pentansyremetylester; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-metylbutyl)amid; 6-[4-(5-fluor-2-1xifluorme1ylbenzoyl)piperø (3-metylbutyl)amid; 6-[4-(4-fluor-2-trilfuorme1ylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre^(3-metylbutyl)amid; og 4-metyl-2-( {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karbonyl} amino)pentansyre.
47.
Forbindelse ifølge krav 28,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen; Wer-NCR^CCO)-; R<1>er hydrogen; R<2>er fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy og halogen; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
48.
Forbindelse ifølge krav 47,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-[4-(2-tirfluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-metoksyfenyi)etyl]amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(3-fluorfenyl)etyl] amid; 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3-fenylpropyl)amid; og 6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-[2-(4-fluorfenyl)etyl] amid.
49.
Forbindelse ifølge krav 36,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen; Wer-CCOMR<1>)-; R<1>er hydrogen; R<2>er C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
50.
Forbindelse ifølge krav 39,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen; Wer-CCOMR<1>)-; R<1>er hydrogen; R<2>er Ci-C6alkyl; R<3>er fenyl som eventuelt er substituert med CF3; R<4>og R<5>er hver hydrogen; og R6, R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
51.
Forbindelse ifølge krav 50,karakterisert vedat den er 4-metylpentansyre-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} amid.
52.
Forbindelse ifølge krav 41,karakterisert vedat: x og y hver er 1; A er oksygen; Wer-CCOMR<1>)-; R<1>er hydrogen; R<2>er 3-fenylpropyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>hver er hydrogen; og R6, R6a,R7,R7<a>, R<8>, R<8a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
53.
Forbindelse ifølge krav 52,karakterisert vedat den er 4-fenyl-N-{6-[4-(2-trifluorrnetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}butyramid.
54.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel eksipient og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 17.
55.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel (IV):
der: x og y uavhengig hver er 1, 2 eller 3; hver R<1>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoksy; fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; C1 -C6alkoksykarbonyl-C 1 -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoxazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; oxazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; imidazolyl eventuelt substituert med CF3; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen;R<6>,R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-Caalkyl; og R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl.
56.
Forbindelse ifølge krav 55,karakterisert vedat: x og y hver er 1; hver R<1>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoxy; fenyl-C 1 -C4alkoksy-C 1 -Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-Cyalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-Cyalkyl eventuelt substituert med halogen; C1 -C6alkoksykarbonyl-C 1 -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksyjarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoxazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; imidazolyl eventuelt substituert med CF3; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen; R6, R6a, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl.
57.
Forbindelse ifølge krav 56,karakterisert vedat: R er valgt fra gruppen bestående av: C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med halogen og CF3.
58.
Forbindelse ifølge krav 57,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 1 -(2-fenylsyklopropyl)-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 - yl ]pyridazin-3 -yl} urea; 1 -syklopentyl-3 - {6- [4-(2 -trifluormetylbenzoy l)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 - yl} urea; 1 -(3-syklopropylpropyl)-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 - yl]pyridazin-3 -yl} urea; 1 -syklopropylmetyl-3 - {6- [4-(2 -trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl ]pyirdazin-3-yl}urea; 1 -(2-syklopropyletyl)-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl} urea; l-(2-syklopropyletyl)-3-{6-[4-(2-fluor-6-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3 -yl} urea; l-(2-syklopropyletyl)-3-{6-[4-(5-fluor-2-trifiuorrnetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3 -yl} urea; 1 -sykloheksyl-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}urea; l-(2-syklopropyletyl)-3-{6-[4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea; og 1 -(3-syklopropylpropyl)-3- {6-[4-(5 -fluor-2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 - yl]pyridazin-3 -yl} urea.
59.
Forbindelse ifølge krav 56,karakterisert vedat: R<2>er fenyl-Ci-Cyalkyl eventuelt substituert med halogen; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3.
60.
Forbindelse ifølge krav 59,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: l-fenetyl-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}urea; 1 -(4-fluorbenzyl)-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}urea; og l-(3,4-diklorbenzyl)-3-{6-[4-(2-trifluoarietylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea.
61.
Forbindelse ifølge krav 56,karakterisert vedat: R<2>er fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; R<3>is fenyl eventuelt substituert med CF3.
62.
Forbindelse ifølge krav 61,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 1 -(4-fluorfenyl)-3 - {6- [4-(2-trifluormety lbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 - yl} urea; og 1 -(2-fluorfenyl)-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin- l-yl]pyridazin-3-yl}urea.
63.
Forbindelse ifølge krav 56,karakterisert vedat: R<2>er valgt fra en gruppe bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og Ci-C6alkoksy; Ci -C6alkoksykarbonyl-C i -Cealkyl; og R<3>er fenyl eventuelt substituert med halogen og CF3.
64.
Forbindelse ifølge krav 63,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 3-(3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} ureido)propionsyreety lester; 1 -butyl-3 - {6- [4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 -yl} urea; 1 -(2-sykloetyl)-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}urea; l-{6-[4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}-3-(3-metylbutyl)urea; 1 -(3,3 -dimetylbutyl)-3 - {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yljpyridazin-3-yl} urea; l-(2-isopropoksyetyl)-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl} urea; 1 -(3-hydroksy-4,4-dimetylpentyl)-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 - yl ]pyridazin-3 -yl} urea; 1 -heksyl-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}urea; l-heptyl-3-{6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea; og 1 -(4-metylpentyl)-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-yl}urea.
65.
Forbindelse ifølge krav 59,karakterisert vedat: x og y hver er 1; hver R<1>er hydrogen; R<2>er benzyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>er hver hydrogen; ogR6,R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
66.
Forbindelse ifølge krav 65,karakterisert vedat den er l-benzyl-3-{6-[4-(2-1rifluormetylbenzoyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-yl}urea.
67.
Forbindelse ifølge krav 63,karakterisert vedat: x og y hver er 1; hver R<1>er hydrogen; R<2>er pentyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med CF3; R<4>og R<5>er hver hydrogen; ogR6,R6a,R7,R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver er hydrogen.
68.
Forbindelse ifølge krav 67,karakterisert vedat den er 1 -pentyl-3- {6-[4-(2-trifluormetylbenzoyl)piperazin- l-yl]pyridazin-3-yl}urea.
69.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel eksipient og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 55.
70.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel (Va):
der: x og y uavhengig hver er 1,2 eller 3; W er-CCOMR<1>)-, -NCR^CCOMR<1>)- eller-NCR^CCO)-; hver R<1>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroxy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoksy; fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alky 1; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; Ci -C6alkoksykarbonyl-C i -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoksazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-C6alkyl; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen;R<6>,R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl.
71.
Forbindelse ifølge krav 70,karakterisert vedat: x og y hver uavhengig er 1; Wer-NCR^CCO)-; hver R<1>er hydrogen; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, Ci-C6alkoksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyloksy, C3-C7sykloalkylkarbonyl, fenylkarbonyl, pyridyl og amino; C2-Cgalkenyl; Ci-Cgalkoksy; fenyl-C i -C4alkoksy-C i -Cealkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med halogen; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy-Ci-C6alkyl; Ci-C7alkoksy-Ci-C7alkoksy-Ci-C6alkyl; C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; C3-C7sykloalkyl-Ci-C4alkoksy; fenyl eventuelt substituert med halogen og hydroksy; fenyl-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, halogen, fenyl, hydroksy og Ci-C6alkoksykarbonyl;
[ 1,2]ditiolanyl-C4-C6alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen og CF3; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; pyridinyl eventuelt substituert med halogen; tienyl-Ci-C4alkyl; benzo[l ,3]dioksolyl-Ci-C4alkyl; og fenoksy-Ci-C7alkyl eventuelt substituert med halogen; C1 -C6alkoksykarbonyl-C 1 -Cealkyl; og Ci-C6alkoksykarbonyl; R<3>er valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cgalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen og C3-Cgsykloalkyl; C2-Cgalkenyl eventuelt substituert med halogen; Ci-Cgalkoksy; C3-Cgsykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, CF3og Ci-C6alkyl; fenyl eventuelt substituert med CF3, OCF3, halogen, NO2, CN, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoksy, amino, Ci-C6alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6alkylamino, Ci-C6alkyl, karboksy, sulfamoyl og Ci-Cgalkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CF3; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; tetrahydrofuranyl; pyrrolidinyl; isoksazolyl; pyrazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; oksazolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl og CF3; pyridinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; [l,2,3]-triazolyl eventuelt substituert med CF3, fenyl-Ci-C4alkyl og Ci-Cealkyl; pyrrolyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl; pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen og CF3; og furan eventuelt substituert med CF3og Ci-C6alkyl; R<4>og R<5>er hver hydrogen; R<6>, R<6a>, R<7>, R7a,R8,R8<a>, R<9>og R<9a>hver uavhengig er valgt blant hydrogen eller Ci-C3alkyl; og R<10>er hydrogen eller Ci-C3alkyl.
72.
Forbindelse ifølge krav 71,karakterisert vedat: R<2>er valgt fra gruppen bestående av: C3-C7sykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, CF3og fenyl; og C3-C7sykloalkyl-Ci-C6alkyl eventuelt substituert med Ci-C3alkyl, hydroksy eller fenyl; R<3>er fenyl eventuelt substituert med halogen og CF3.
73.
Forbindelse ifølge krav 72,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av de følgende: 6-[4-(2-trifluormetylbenzyl)piperazin-l-yl]pyirdazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(5-fluor-2-1xifluorme1ylbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6- [4-(4-fluor-2 -trifluormetylbenzyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3 -karboksylsy re-(2 - syklopropyletyl)amid; 6-[4-(5-ldor-2-trilfuorme1ylbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2-klor-4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6- [4-(2,5 -diklorbenzyl)piperazin-1 -yl ]pyirdazin-3 -karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(2,4-diklorbenzyl)piperazin-l-yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid; 6-[4-(5-fluor-2-trifluormetylbenzyl)piperazin-1 -yl]pyridazin-3-karboksylsyre-(3 - syklopropylpropyl)amid; og 6- {4-[l-(2-trifluormetylfenyl)etyl]piperazin-l-yl}pyridazin-3-karboksylsyre-(2-syklopropyletyl)amid.
74.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel eksipient og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 70.
75.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1, 2,17, 55 eller 70, til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av type II diabetes, forringet glukosetoleranse, insulinresistens, obesitet, akne, fettlever, ikke-alkoholisk steatohepatitt, dyslipidemi og metabolsk syndrom og en hvilken som helst kombinasjon derav, i et pattedyr.
76.
Anvendelse ifølge krav 75, der pattedyret er et menneske.
77.
Anvendelse ifølge krav 75, der sykdommen eller tilstanden er type II diabetes.
78.
Anvendelse ifølge krav 75, der sykdommen eller tilstanden er obesitet.
79.
Anvendelse ifølge krav 75, der sykdommen eller tilstanden er metabolsk syndrom.
80.
Anvendlse ifølge krav 75, der sykdommen eller tilstanden er fettlever.
81.
Anvendelse ifølge krav 75, der sykdommen eller tilstanden er ikke-alkoholisk steatohepatitt.
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49109503P | 2003-07-30 | 2003-07-30 | |
US54689804P | 2004-02-23 | 2004-02-23 | |
US54678604P | 2004-02-23 | 2004-02-23 | |
US54681504P | 2004-02-23 | 2004-02-23 | |
US54682004P | 2004-02-23 | 2004-02-23 | |
US54693404P | 2004-02-23 | 2004-02-23 | |
US55340304P | 2004-03-16 | 2004-03-16 | |
US55349104P | 2004-03-16 | 2004-03-16 | |
US55341604P | 2004-03-16 | 2004-03-16 | |
US55344604P | 2004-03-16 | 2004-03-16 | |
US55340404P | 2004-03-16 | 2004-03-16 | |
PCT/US2004/024548 WO2005011655A2 (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20060981L NO20060981L (no) | 2006-05-02 |
NO332822B1 true NO332822B1 (no) | 2013-01-21 |
Family
ID=34120234
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20060981A NO332822B1 (no) | 2003-07-30 | 2006-02-28 | Pyridazinderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, og deres anvendelse som terapeutiske midler |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7335658B2 (no) |
EP (3) | EP1648874B1 (no) |
JP (1) | JP4808616B2 (no) |
KR (1) | KR100934554B1 (no) |
AR (1) | AR047557A1 (no) |
AT (1) | ATE527242T1 (no) |
AU (2) | AU2004261252C1 (no) |
CA (1) | CA2533899C (no) |
CY (1) | CY1112178T1 (no) |
DK (1) | DK1648874T3 (no) |
EC (1) | ECSP066313A (no) |
ES (2) | ES2568769T3 (no) |
HK (2) | HK1097256A1 (no) |
HR (1) | HRP20110974T1 (no) |
IL (1) | IL173395A (no) |
MA (1) | MA28011A1 (no) |
NO (1) | NO332822B1 (no) |
NZ (1) | NZ545265A (no) |
PL (1) | PL1648874T3 (no) |
PT (1) | PT1648874E (no) |
TN (1) | TNSN06034A1 (no) |
TW (2) | TW201038270A (no) |
WO (1) | WO2005011655A2 (no) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040226056A1 (en) * | 1998-12-22 | 2004-11-11 | Myriad Genetics, Incorporated | Compositions and methods for treating neurological disorders and diseases |
US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
US7390813B1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
EP2316826A1 (en) * | 2003-07-30 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutics agents |
NZ545265A (en) | 2003-07-30 | 2009-11-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes |
US7759348B2 (en) * | 2003-07-30 | 2010-07-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
SG145701A1 (en) * | 2003-07-30 | 2008-09-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents |
US7754711B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
JP2007518816A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンド及び炎症性及び神経因性疼痛の治療におけるこれらの使用 |
US7592343B2 (en) * | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
CN101084212A (zh) * | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
MX2007003321A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
EP2316458A1 (en) * | 2004-09-20 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
EP2289510A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-03-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
WO2006034440A2 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
US20080167321A1 (en) * | 2004-09-20 | 2008-07-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
BRPI0515477A (pt) * | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd) |
GT200600046A (es) * | 2005-02-09 | 2006-09-25 | Terapia de combinacion | |
WO2007044085A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-04-19 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents |
WO2006125180A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperazine derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2006125179A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
CN101208089A (zh) * | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
WO2007005763A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Novartis Ag | Combination of a renin inhibitor and an insulin secretion enhancer or an insulin sensitizer |
JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
AU2006326815A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase |
US7989461B2 (en) * | 2005-12-23 | 2011-08-02 | Amgen Inc. | Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer |
WO2007136746A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Macrocyclic compounds and their uses as stearoyl-coa desaturase |
CN101460476B (zh) | 2006-06-05 | 2013-12-04 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
US8314138B2 (en) | 2006-08-24 | 2012-11-20 | Novartis Ag | Pyrazole derivative as SCD1 inhibitors for the treatment of diabetes |
US8246433B2 (en) * | 2006-08-25 | 2012-08-21 | Alma Mater Sports, Llc | Team based fantasy sport contest |
WO2008056687A1 (fr) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Nouveau dérivé de spiropipéridine |
EP2099755A2 (en) * | 2006-11-20 | 2009-09-16 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors |
US8575167B2 (en) | 2007-02-06 | 2013-11-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action |
JO2849B1 (en) * | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
WO2008104524A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Thiadiazole derivatives, inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
JP5431305B2 (ja) | 2007-04-23 | 2014-03-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 高速解離性ドパミン2受容体アンタゴニストとしての4−アルコキシピリダジン誘導体 |
AU2008240729B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
CA2833209C (en) * | 2007-04-27 | 2016-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists |
EP2581081A3 (en) | 2007-06-01 | 2013-07-31 | The Trustees Of Princeton University | Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways |
WO2008157844A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Forest Laboratories Holdings Limited | Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
CN101821234B (zh) | 2007-08-08 | 2014-06-25 | 格里斯威医药有限责任公司 | 苯氧基吡咯烷衍生物及其应用和组合物 |
WO2009037542A2 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors |
BRPI0817211A2 (pt) | 2007-09-20 | 2017-05-16 | Irm Llc | composto composições como moduladores da atividade de gpr119 |
BRPI0820972A2 (pt) * | 2007-12-11 | 2018-08-14 | Hoffmann La Roche | compostos inibidores de estearoil-coa dessaturase 1, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que compreende, uso dos mesmos e método para o tratamento e profilaxia de obesidade. |
DK2307374T3 (en) | 2008-07-31 | 2017-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS |
EP2398809B1 (en) | 2009-02-17 | 2015-07-08 | Merck Canada Inc. | Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
EP2459568A4 (en) | 2009-07-28 | 2013-02-27 | Merck Frosst Canada Ltd | NOVEL SPIRO COMPOUNDS USEFUL AS DELTA-9 DEATURASE STEAROYL COENZYME INHIBITORS |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
US20130012709A1 (en) | 2009-09-10 | 2013-01-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | NOVEL INHIBITORS OF STEAROYL-CoA-DESATURASE-1 AND THEIR USES |
KR20120092629A (ko) | 2009-10-09 | 2012-08-21 | 아이알엠 엘엘씨 | Gpr119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
UA113288C2 (xx) | 2011-06-22 | 2017-01-10 | Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування | |
CA2850836A1 (en) | 2011-10-15 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Methods of using scd1 antagonists |
US9260441B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-02-16 | Intervet Inc. | Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit |
RU2014149559A (ru) | 2012-05-22 | 2016-06-27 | Ийсум Рисёч Девелопмент Кампани Оф Зэ Хибру Юниверсити Оф Иерусалим Лтд. | Селективные ингибиторы недифференцированных клеток |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
EP3350165B1 (en) | 2015-09-16 | 2023-07-26 | Organovo, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
US11970486B2 (en) | 2016-10-24 | 2024-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and uses thereof |
AU2018205275B2 (en) | 2017-01-06 | 2024-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods for the treatment of neurological disorders |
US10961198B2 (en) | 2017-03-15 | 2021-03-30 | Metacrine, Inc. | Farnesoid X receptor agonists and uses thereof |
IL269065B (en) | 2017-03-15 | 2022-09-01 | Metacrine Inc | Paranoid x receptor agonists and uses thereof |
WO2019084157A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Yumanity Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS AND USES THEREOF |
PE20211496A1 (es) * | 2018-05-09 | 2021-08-11 | Lg Chemical Ltd | Nuevo compuesto que presenta actividad inhibidora de enteropeptidasa |
MA53665A (fr) | 2018-09-18 | 2021-07-28 | Metacrine Inc | Agonistes du récepteur farnésoïde x et leurs utilisations |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US667452A (en) * | 1900-09-08 | 1901-02-05 | John A Hendrickson | Computing attachment for pumps. |
US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
DE2341925A1 (de) | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
AT340933B (de) * | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
US5001125A (en) | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
ES8802151A1 (es) | 1985-07-31 | 1988-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas. |
KR890700581A (ko) | 1987-04-03 | 1989-04-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 아미노 -9,10-세코스테로이드 |
CA1338012C (en) | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
MY104343A (en) | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
US4994456A (en) | 1989-03-01 | 1991-02-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
IL96891A0 (en) | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5166147A (en) * | 1990-07-09 | 1992-11-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 4-heteroaryl-and 4-aryl-1,4-dihydropyridine, derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
GB9019143D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Bp Chem Int Ltd | Thixotropic compositions |
EP0520292A1 (de) | 1991-06-19 | 1992-12-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Chirale Azetidinon-Derivate und ihre Verwendung als Dotierstoffe in Flüssigkristallmischungen |
DE4302051A1 (de) | 1993-01-26 | 1994-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
AU717744B2 (en) * | 1996-01-15 | 2000-03-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Angiogenesis inhibiting pyridazinamines |
DE19614204A1 (de) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH107572A (ja) | 1996-06-17 | 1998-01-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
WO1999000386A1 (en) | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Resolution Pharmaceuticals Inc. | Dopamine d4 receptor ligands |
DK1064273T3 (da) | 1998-03-19 | 2003-03-31 | Upjohn Co | 1,3,4-Thiadiazoler, som er nyttige til behandling af CMV-infektioner |
CA2348022A1 (en) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
EP1126833A4 (en) | 1998-10-29 | 2004-09-08 | Trega Biosciences Inc | OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES |
WO2000044743A1 (fr) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives d'amides et compositions de medicaments |
JP4676062B2 (ja) | 1999-01-29 | 2011-04-27 | アボット・ラボラトリーズ | ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ2環式誘導体 |
DK1394150T3 (da) | 1999-02-24 | 2011-03-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister |
KR20020005662A (ko) | 1999-04-09 | 2002-01-17 | 기따자또 이찌로 | 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약 |
JP3637961B2 (ja) * | 1999-09-16 | 2005-04-13 | 田辺製薬株式会社 | 芳香族含窒素六員環化合物 |
US6677452B1 (en) | 1999-09-30 | 2004-01-13 | Lion Bioscience Ag | Pyridine carboxamide or sulfonamide derivatives and combinatorial libraries thereof |
AU1887401A (en) | 1999-12-14 | 2001-06-25 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Medicinal composition |
EP2172560A3 (en) * | 2000-02-24 | 2010-09-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | stearoyl-coa desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents |
CA2403017A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Warner-Lambert Company | 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors |
US20020045613A1 (en) * | 2000-04-27 | 2002-04-18 | Heinz Pauls | 1-aroyl-piperidinyl benzamidines |
GB0013383D0 (en) | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
ATE374765T1 (de) * | 2000-07-27 | 2007-10-15 | Lilly Co Eli | Substituierte heterocyclische amide |
WO2002026944A2 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Xenon Genetics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS EMPLOYING A NOVEL STEAROYL-CoA DESATURASE-hSCD5 |
DE10060412A1 (de) * | 2000-12-05 | 2002-06-06 | Bayer Ag | DELTA1-Pyrroline |
US20020169166A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-11-14 | Cowart Marlon D. | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
FR2823209B1 (fr) | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Fournier Lab Sa | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
MXPA03010612A (es) * | 2001-05-22 | 2004-04-02 | Neurogen Corp | Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos. |
KR20040010713A (ko) * | 2001-06-15 | 2004-01-31 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체 |
JP4186518B2 (ja) * | 2001-06-15 | 2008-11-26 | アステラス製薬株式会社 | フェニルピリジン誘導体 |
JPWO2003037862A1 (ja) | 2001-10-30 | 2005-02-17 | 日本新薬株式会社 | アミド誘導体及び医薬 |
US6620811B2 (en) | 2001-11-19 | 2003-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles |
JP2005510564A (ja) | 2001-11-28 | 2005-04-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | アポリポタンパク質b阻害剤としての複素環式アミド化合物 |
WO2003050088A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity |
IL162859A0 (en) | 2002-02-05 | 2005-11-20 | Novo Nordisk As | Novel aryl-and heteroarylpiperazines |
CN101450934B (zh) | 2002-03-13 | 2012-10-10 | 詹森药业有限公司 | 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物 |
OA12790A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | New inhibitors of histone deacetylase. |
MXPA04007776A (es) | 2002-03-13 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
US7119203B2 (en) | 2002-04-25 | 2006-10-10 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
CA2493584A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibition of stearoyl-coa desaturase 1 (scd1) increases insulin sensitivity and treats diabetes |
CA2501539A1 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
JP2004203871A (ja) | 2002-12-13 | 2004-07-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2006516561A (ja) | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての2−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
SG145701A1 (en) | 2003-07-30 | 2008-09-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents |
EP2316826A1 (en) | 2003-07-30 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutics agents |
NZ545265A (en) | 2003-07-30 | 2009-11-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes |
-
2004
- 2004-07-29 NZ NZ545265A patent/NZ545265A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 AT AT04779562T patent/ATE527242T1/de active
- 2004-07-29 KR KR1020067002017A patent/KR100934554B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 PT PT04779562T patent/PT1648874E/pt unknown
- 2004-07-29 AU AU2004261252A patent/AU2004261252C1/en not_active Ceased
- 2004-07-29 US US10/901,563 patent/US7335658B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 CA CA2533899A patent/CA2533899C/en active Active
- 2004-07-29 TW TW099123172A patent/TW201038270A/zh unknown
- 2004-07-29 ES ES10184939.6T patent/ES2568769T3/es active Active
- 2004-07-29 EP EP04779562A patent/EP1648874B1/en active Active
- 2004-07-29 TW TW093122736A patent/TWI345974B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 JP JP2006522075A patent/JP4808616B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 ES ES04779562T patent/ES2375134T3/es active Active
- 2004-07-29 AR ARP040102690A patent/AR047557A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 EP EP16000190.5A patent/EP3042895A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-29 PL PL04779562T patent/PL1648874T3/pl unknown
- 2004-07-29 EP EP10184939.6A patent/EP2316827B1/en active Active
- 2004-07-29 DK DK04779562.0T patent/DK1648874T3/da active
- 2004-07-29 WO PCT/US2004/024548 patent/WO2005011655A2/en active Application Filing
-
2006
- 2006-01-25 EC EC2006006313A patent/ECSP066313A/es unknown
- 2006-01-26 IL IL173395A patent/IL173395A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-27 TN TNP2006000034A patent/TNSN06034A1/en unknown
- 2006-02-27 MA MA28839A patent/MA28011A1/fr unknown
- 2006-02-28 NO NO20060981A patent/NO332822B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101166.9A patent/HK1097256A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-05 AU AU2009201788A patent/AU2009201788B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-12-28 HR HR20110974T patent/HRP20110974T1/hr unknown
- 2011-12-29 CY CY20111101290T patent/CY1112178T1/el unknown
-
2016
- 2016-12-23 HK HK16114675A patent/HK1226399A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332822B1 (no) | Pyridazinderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, og deres anvendelse som terapeutiske midler | |
CA2597069C (en) | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents | |
US7919496B2 (en) | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes | |
EP1651616B1 (en) | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents | |
AU2004261268A1 (en) | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents | |
MXPA06001205A (en) | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents | |
MXPA06001206A (en) | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents | |
MXPA06001204A (en) | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |