JP2005510564A - アポリポタンパク質ｂ阻害剤としての複素環式アミド化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2005510564

［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールであり；Ｒ２は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり；環Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから誘導される２価の残基であり；Ｘは、それぞれ置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基であり；Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−であり；Ｚは、直接結合またはピペラジンである］
の化合物またはその塩に関する。本発明の化合物およびその塩は、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）分泌を阻害し、アポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態の予防および治療のための医薬として有用である。

Description

（技術分野）
本発明は、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）分泌を阻害し、医薬として有用な新規アミド化合物およびその塩に関する。
（背景技術）
アポＢは、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）、ＩＤＬ（中間密度リポタンパク質）およびＬＤＬ（低密度リポタンパク質）などのリポタンパク質の主要成分である。アポＢ分泌を阻害する化合物は、高脂血症(hyperlipemia)、高脂質血症(hyperlipidemia)、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、膵臓炎、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満および冠動脈性心疾患などのアポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態の治療に有用である。アポＢ分泌を阻害する化合物は、WO96/40640、 WO98/23593、WO98/56790およびWO00/32582に記載されている。また、アポＢ分泌を阻害する化合物は、既知の抗肥満剤と併用して、腸での脂肪吸収を減少させること、食物摂取を減少させること、および肥満を治療することにおいて有用である（EP 1 099 438、EP 1 099 439およびEP 1 099 441)。
（発明の開示）
本発明は、新規アミド化合物に関する。
本発明の目的の１つは、アポＢ分泌を阻害する新規で有用なアミド化合物およびその塩を提供することである。
本発明の更なる目的は、該アミド化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のなお更なる目的は、高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、膵臓炎、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄およびＸ症候群などのアポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態の予防的および治療的治療のための医薬としての、該アミド化合物またはその医薬として許容され得る塩の使用を提供することである。
本発明の別の目的は、哺乳動物におけるアポＢ分泌の阻害または減少の方法であって、該哺乳動物にアポＢ分泌阻害量もしくは減少量の該アミド化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む方法を提供することである。
本発明のなお更なる目的は、哺乳動物におけるアポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態（高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、膵臓炎、ＮＩＤＤＭ、肥満、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄およびＸ症候群など）の予防または治療の方法であって、該哺乳動物に有効量の該アミド化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む方法を提供することである。
本発明の目的アミド化合物は、新規であり、以下の一般式（Ｉ）で表され得る：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、置換基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は置換基で置換されていてもよく；
Figure 2005510564
は、アリールまたはヘテロアリールから誘導される２価の残基であり、各々は、ニトロ、オキソまたは保護されていてもよいアミノで置換されていてもよく；
Ｘは、それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基であり；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚは、直接結合またはピペラジンもしくは低級アルキルで置換されたピペラジンから誘導される２価の残基である；
ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニルまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は置換基で置換されていてもよい。］
またはその塩。
一般式（Ｉ）で表される本発明のアミド化合物の好ましい実施態様は以下の通りである。
（１）
Ｒ１が、置換基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Figure 2005510564
が、アリールまたはヘテロアリールから誘導される２価の残基であり、各々は、ニトロ、オキソまたは保護されていてもよいアミノで置換されていてもよく；
Ｘが、それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基であり；
Ｙが、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚが、直接結合またはピペラジンもしくは低級アルキルで置換されたピペラジンから誘導される２価の残基である；
ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニルまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。
（２）
Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニルまたは保護されたアミノであり、該フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシおよびフェニルスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいピロリル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Figure 2005510564
が、ニトロまたは保護されていてもよいアミノで置換されていてもよいフェニル、それぞれオキソまたはアミノで置換されていてもよいインダニル、ピリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリルまたはイソインドリニルから誘導される２価の残基であり；
Ｘが、それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基であり、置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルコキシ（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選択され；
Ｙが、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚが直接結合である、上記（１）の化合物またはその塩。
（３）
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アセチル、ジメチルアミノおよびメチルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチアゾリルであり、該ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルの各々は、メチル、アミノ、アセチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいピロリル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Figure 2005510564
が、フェニルまたはピリジニルから誘導される２価の残基であり；
Ｘが、
Figure 2005510564
（式中、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり、
ｎは、３、４、５または６である）であり；
Ｙが、直接結合または
Figure 2005510564
（式中、ｑは０〜３の整数であり、Ｒ６はアミノ保護基である）
からなる群から選択される２価の残基である、上記（２）の化合物またはその塩。
（４）
Ｘが、
Figure 2005510564
（式中、ｎは、３、４、５または６である）
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
（５）
Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Figure 2005510564
が、アリールまたはヘテロアリールから誘導される２価の残基であり、
Ｘが、
Figure 2005510564
（式中、ｎは、３、４、５または６である）
であり：
Ｙが、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚが、直接結合またはピペラジンもしくは低級アルキルで置換されたピペラジンから誘導される２価の残基である；
ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニルまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、上記（４）の化合物またはその塩。
（６）
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシおよびフェニルスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいピロリル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Figure 2005510564
が、フェニル、インダニル、ピリジニル、インドリニル、イソインドリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから誘導される２価の残基であり；
Ｙが、直接結合または
Figure 2005510564
（式中、ｑは０〜３の整数であり、Ｒ６はアミノ保護基である）
からなる群から選択される２価の残基である；
ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニルまたは保護されたアミノであり、該フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシおよびフェニルスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいピロリル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、上記（５）の化合物またはその塩。
（７）
以下の式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイルおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚは直接結合であり；
ｎは、３、４、５または６である］
を有する上記（４）の化合物またはその塩。
（８）
以下の式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、ピリジニルまたはチアゾリルであり、該ピリジニルおよびチアゾリルの各々は、保護されていてもよいアミノで置換されていてもよく；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚは直接結合であり；
ｎは４である］
を有する上記（７）の化合物またはその塩。
（９）
以下の式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたは保護されたアミノであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚは直接結合であり；
ｎは、３、４、５または６である］
を有する上記（４）の化合物またはその塩。
（１０）
以下の式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚは直接結合であり；
ｎは、３、４、５または６であり；
ｎ１は、１または２である］
を有する上記（４）の化合物またはその塩。
（１１）
以下の式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
ｎは、３、４、５または６である］
を有する上記（４）の化合物またはその塩。
（１２）
以下の式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、シアノで置換されていてもよいアリールであり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、−（Ａ２）ｍ２−
（式中、Ａ２は低級アルキレンであり、ｍ２は１である）
であり；
ｎは４である］
を有する上記（１１）の化合物またはその塩。
（１３）
以下の式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたは保護されたアミノであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚは直接結合であり；
Ｑは、Ｏまたは１対の水素原子であり；
ｎは、３、４、５または６であり；
ｎ２は、０または１である］
を有する上記（４）の化合物またはその塩。
（１４）
Ｘが、
Figure 2005510564
（式中、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ５は、水素または低級アルキルである）
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
（１５）
Ｒ１が、低級アルキルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２が、保護されていてもよいアミノで置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Figure 2005510564
が、アリールまたはピリジニルから誘導される２価の残基であり；
Ｘが、
Figure 2005510564
（式中、Ｒ４は低級アルキルであり、Ｒ５は水素である）
であり；
Ｙが、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
Ｚが直接結合である、上記（１４）の化合物またはその塩。
（１６）
４’，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例４３）、
５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例４４）、
Ｎ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例１０６）、
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（実施例１１５）、
Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（実施例１１６）、
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（実施例１４５）、
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（実施例１６９）、
Ｎ−｛４−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（実施例１９０）、
Ｎ−｛６−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（実施例２１２）、
Ｎ−（６−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（実施例３８８）、
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩。
（１７）
以下の式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ１は、
Figure 2005510564
（式中、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素また置換基である）
であり；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素または置換基であり；
Ｒ２は、１またはそれよりも多くの置換基で置換されていてもよい不飽和の５〜６員の複素単環基であり；
Ｘが、１またはそれよりも多くの置換基で置換されていてもよいシクロアルケニレンであり；
Ｙ１が、エチレン、トリメチレンおよびビニレンからなる群から選択される２価の基であり、ＣＨ２をＮＨまたはＯに換えてもよく、ＣＨをＮに換えてもよく、該２価の基は１またはそれよりも多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｓ−または−ＣＯ−ＮＨ−（式中、ｒは、１、２または３であり、ｓは１または２である）である］
の化合物またはその塩。
（１８）
式：
Figure 2005510564
［式中、
Ｒ２３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキルまたはジ（低級）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、
Figure 2005510564
（式中、Ｒ２５は、水素、アミノまたは
Figure 2005510564
である）
であり；
Ｘは、
Figure 2005510564
（式中、ｐは、１または２である）
であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＯ−ＣＨ２−である］
の化合物またはその塩。
Ｙで表される好ましい基の例として、以下が挙げられる。
Figure 2005510564
式中、ｑは、０〜３の整数であり、Ｒ６はアミノ保護基である。
式：−Ｚ−Ｙ−Ｒ２で表される好ましい基の例として、−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２、−Ｚ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２、−Ｚ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２、−Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２、−Ｚ−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２、−Ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２、−Ｚ−ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２、−Ｚ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２、−Ｚ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２および−Ｚ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚおよびｑは、上記に定義の通りである）が挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の適切な塩は、通常の非毒性塩などの医薬として許容され得る塩でよく、例えば、無機塩基との塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩］；有機塩基との塩［例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）］；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸もしくはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；および塩基性もしくは酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などの塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。
本明細書の上記および下記の説明において、本発明がその範囲内に含むことを意図する種々の定義の適切な例および例示を以下のように詳細に説明する。
用語「低級」は、他に言及しない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意図するように用いる。
適切な「低級アルキル」ならびに用語「トリハロ（低級）アルキル」、「ジ（低級）アルキルアミノ」、「低級アルキルチオ」、「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「低級アルコキシ（低級）アルキル」、「モノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキル」、「モノまたはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル」、「低級アルキルスルホニル」、「アリール（低級）アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「アリール（低級）アルキルスルホニルアミノ」、「ビス［（低級）アルキルスルホニル］アミノ」および「ビス［アリール（低級）アルキルスルホニル］アミノ」における適切な「低級アルキル」部分としては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルキルである。
適切な「低級アルコキシ」ならびに用語「トリハロ（低級）アルコキシ」、「低級アルコキシ（低級）アルキル」、「（低級）アルコキシカルボニル」、「モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル」および「（低級）アルコキシカルボニルアミノ」における適切な「低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
適切な「ハロゲン」ならびに用語「トリハロ（低級）アルキル」および「トリハロ（低級）アルコキシ」における適切な「ハロゲン」部分は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素であってもよい。
適切な「トリハロ（低級）アルキル」としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチルおよびトリブロモメチルなどのトリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが挙げられ、より好適なものはトリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、特に好適なものはトリフルオロメチルである。
適切な「トリハロ（低級）アルコキシ」としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシおよびトリブロモメトキシなどのトリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシが挙げられ、より好適なものはトリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、特に好適なものはトリフルオロメトキシである。
適切な「低級アルカノイル」としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイルおよびヘキサノイルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイルが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルカノイルであり、特に好適なものはアセチルである。
適切な「ジ（低級）アルキルアミノ」としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルプロピルアミノなどのジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノが挙げられ、より好適なものはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、特に好適なものはジメチルアミノである。
好適な「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり、特に好適なものはメチルチオである。
適切な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチリデンおよびプロピリデンなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ３アルキレンである。
適切な「低級アルキレンジオキシ」としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびプロピリデンジオキシなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンジオキシが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ３アルキレンジオキシであり、最も好適なものはメチレンジオキシである。
適切な「ヒドロキシ（低級）アルキル」としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピルおよび４−ヒドロキシブチルなどのヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが挙げられ、より好適なものはヒドロキシメチルである。
適切な「低級アルコキシ（低級）アルキル」としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メトキシ−１−メチルエチル、４−メトキシブチルおよびエトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピルおよび４−エトキシブチルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが挙げられ、より好適なものはメトキシメチルおよび１−メトキシ−１−メチルエチルである。
適切な「シクロアルケン」としては、３〜８個の炭素原子、好適には５〜８個の炭素原子、より好適には５または６個の炭素原子を有し、かつ、１または２個の二重結合、好適には１個の二重結合を環内に有するシクロアルケンが挙げられる。「シクロアルケン」の適切な例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジエン、シクロへプタジエンおよびシクロオクタジエンが挙げられ、より好適なものはシクロヘキセンである。
Ｘにおける「シクロアルケン」は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の適切な例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルおよびハロゲンが挙げられる。
適切な「不飽和の５または６員の複素単環基」としては、ピリジニル、Ｎ−オキシドピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、ピロリルおよびジヒドロフラニルなどの、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素単環基が挙げられ、より好適なものは、ピリミジニル、チアゾリル、チエニルおよびジヒドロフラニルである。
Ｘにおける「不飽和の５または６員の複素単環基」は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の適切な例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルおよびハロゲンが挙げられ、より好適なものは低級アルキルである。
Ｘにおける「ベンゼン」は１〜４個の置換基で置換される。このような置換基の適切な例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルおよびハロゲンが挙げられる。
「それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基」は、「それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼン」から選択される環から、２個の水素原子を除去することによって誘導される２価の残基を意味する。好適には、Ｘは、
Figure 2005510564
であり、式中、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり、
ｎは、３、４、５または６である。
「アミノ保護基」の適切な例としては、低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチルなど）などのアシル、低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ならびにモノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキル（例えば、モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、トリチルなど））、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルなど）、アリール（低級）アルキルスルホニル（例えば、ベンジルスルホニルなど）および
Figure 2005510564
などの通常の保護基が挙げられる。
「保護されていてもよいアミノ」としては、アミノおよび保護されたアミノが挙げられる。保護されたアミノの適切な例としては、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アリール（低級）アルキルスルホニルアミノ、（低級）アルコキシカルボニルアミノ、ビス［（低級）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［アリール（低級）アルキルスルホニル］アミノおよび
Figure 2005510564
が挙げられる。
適切な「低級アルカノイル」および用語「低級アルカノイルアミノ」における適切な「低級アルカノイル」部分としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルおよびヘキサノイルなどの１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルカノイルである。
適切な「（低級）アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが挙げられ、より好適なものはメトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
適切な「モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル」としては、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
適切な「アリール」ならびに用語「アリールオキシ」における適切な「アリール」部分としては、低級アルキルなどの適切な置換基で置換されていてもよい、６〜１０個の炭素原子を有するアリールが挙げられる。
「アリール」は、ベンゼン環が飽和または不飽和の炭素環と縮合した縮合炭素環基を含む。アリールの適切な例としては、フェニル、トリル、ナフチル、インデニルおよびインダニルが挙げられ、より好適なものはフェニル、トリルおよびナフチルである。
用語「モノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキル」、「アリール（低級）アルキルスルホニル」、「アリール（低級）アルキルスルホニルアミノ」、「ビス［アリール（低級）アルキルスルホニル］アミノ」および「アリールスルホニル」における適切な「アリール」部分としては、低級アルキルなどの適切な置換基で置換されていてもよい６〜１０個の炭素原子を有するアリールが挙げられる。アリール部分の適切な例としては、フェニル、トリルおよびナフチルが挙げられ、より好適なものはフェニルおよびトリルである。
適切な「モノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキル」としては、ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルなどのモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルが挙げられる。
適切な「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルが挙げられ、より好適なものはメチルスルホニルである。
適切な「アリール（低級）アルキルスルホニル」としては、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニルおよび１−フェニルエチルスルホニルなどのフェニル（低級）アルキルスルホニルが挙げられる。
適切な「低級アルカノイルアミノ」としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノおよびヘキサノイルアミノが挙げられ、より好適なものはホルミルアミノおよびアセチルアミノである。
適切な「低級アルキルスルホニルアミノ」としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノおよびヘキシルスルホニルアミノが挙げられ、より好適なものはメチルスルホニルアミノである。
適切な「アリール（低級）アルキルスルホニルアミノ」としては、ベンジルスルホニルアミノ、フェニルエチルスルホニルアミノおよびフェニルプロピルスルホニルアミノが挙げられ、より好適なものはベンジルスルホニルアミノである。
適切な「（低級）アルコキシカルボニルアミノ」としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルアミノおよびヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられ、より好適なものはメトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
適切な「ビス［（低級）アルキルスルホニル］アミノ」としては、ビス（メチルスルホニル）アミノ、ビス（エチルスルホニル）アミノ、ビス（プロピルスルホニル）アミノ、ビス（イソプロピルスルホニル）アミノ、ビス（ブチルスルホニル）アミノ、ビス（イソブチルスルホニル）アミノ、ビス（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）アミノ、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アミノ、ビス（ペンチルスルホニル）アミノおよびビス（ヘキシルスルホニル）アミノが挙げられ、より好適なものはビス（メチルスルホニル）アミノである。
適切な「ビス［アリール（低級）アルキルスルホニル］アミノ」としては、ビス（ベンジルスルホニル）アミノ、ビス（フェニルエチルスルホニル）アミノおよびビス（フェニルプロピルスルホニル）アミノが挙げられ、より好適なものはビス（ベンジルスルホニル）アミノである。
適切な「ヘテロアリール」としては、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素単環または縮合複素環基が挙げられる。「ヘテロアリール」は、ベンゼン環が飽和または不飽和の複素環式環と縮合した縮合複素環基を含む。
「ヘテロアリール」の適切な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリール」の適切な例としては、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリルおよびインドリルが挙げられ、より好適なものはピリジニルおよびチアゾリルであり、最も好適なものはピリジニルである。
適切な「アリールから誘導される２価の残基」としては、Ｃ６−Ｃ１０アリーレンが挙げられる。「アリールから誘導される２価の残基」は、ベンゼン環が飽和または不飽和の炭素環と縮合した２価の縮合炭素環基を含む。
「アリールから誘導される２価の残基」の適切な例としては、フェニレン、ナフチレン、インデンジイルおよびインダンジイルが挙げられ、より好適なものはフェニレンである。
適切な「ヘテロアリールから誘導される２価の残基」としては、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む２価の５〜１０員の芳香族複素単環または縮合複素環基が挙げられる。「ヘテロアリールから誘導される２価の残基」は、ベンゼン環が飽和または不飽和の複素環式環と縮合した２価の縮合複素環基を含む。
「ヘテロアリールから誘導される２価の残基」の適切な例としては、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピリダジンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアジアゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、フランジイル、チオフェンジイル、インドールジイル、イソインドールジイル、インドリジンジイル、インダゾールジイル、ベンズイミダゾールジイル、ベンゾトリアゾールジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、フタラジンジイル、キノキサリンジイル、キナゾリンジイル、シンノリンジイル、ベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンズオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、ベンズイミダゾールジイル、インドリンジイル、イソインドリンジイル、テトラヒドロキノリンジイルおよびテトラヒドロイソキノリンジイルが挙げられる。
環Ａにおける「ヘテロアリールから誘導される２価の残基」の適切な例としては、ピリジンジイル、インドリンジイル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジイルおよびイソインドリンジイルが挙げられる。
適切な「低級シクロアルキル」としては、３〜８個の炭素原子、好適には３〜６個の炭素原子、より好適には５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられる。「低級シクロアルキル」の適切な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられ、より好適なものはシクロペンチルおよびシクロへキシルである。
「ピペラジンから誘導される２価の残基」は、ピペラジンから２個の水素原子を除去することによって誘導される２価の残基（ピペラジン−１，４−ジイル、ピペラジン−１，３−ジイル、ピペラジン−１，２−ジイル、ピペラジン−２，３−ジイルおよびピペラジン−２，５−ジイルなど）を意味し、より好適なものはピペラジン−１，４−ジイルである。
適切な「低級アルキルで置換されたピペラジンから誘導される２価の残基」としては、３−メチルピペラジン−１，４−ジイルが挙げられる。
Ｒ２における置換基の適切な「置換されていてもよいヘテロアリール」としては、置換されていてもよいピロリル、好適には１〜３個の低級アルキルで置換されていてもよいピロリルが挙げられ、より好適なものは２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イルである。
「カルボキシ保護基」の適切な例としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）およびニトロによって置換されていてもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）が挙げられる。
「保護されていてもよいカルボキシ」としては、カルボキシおよび保護されたカルボキシが挙げられる。保護されたカルボキシの適切な例としては、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、およびニトロで置換されていてもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニルなど）が挙げられる。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、以下の方法によって製造することができる。
Figure 2005510564
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式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、Ａ２およびｍ２は、上記に定義の通りであり、
Ｒ１６は、アミノ保護基であり、
Ｒ２ａは、それぞれ保護されたアミノで置換されたアリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシまたはアリールスルホニルであり、
Ｒ２ｂは、それぞれアミノで置換されたアリール、へテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシまたはアリールスルホニルであり、
Ｒ２ｃは、それぞれ置換基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは低級シクロアルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、脱離基である。
出発化合物は、以下の方法によって、または以下に記載の製造方法によって、またはその構造が類似した化合物を製造するための当該分野で公知の方法によって製造することができる。
Figure 2005510564
Figure 2005510564
Figure 2005510564
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｚおよび環Ａは、上記に定義の通りであり、
Ｒ１７およびＲ１９は、それぞれ、カルボキシ保護基であり、
Ｒ１８は、アミノ保護基であり、
Ｘ３は、脱離基である。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３で表される脱離基の適切な例としては、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素）、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシ）およびアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）が挙げられる。
目的化合物および出発化合物の製造方法を以下に詳細に説明する。
方法（１）
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造できる。
化合物（ＩＩＩ）の適切な反応性誘導体には、化合物（ＩＩＩ）と、例えば、アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって形成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性のエナミン型異性体；化合物（ＩＩＩ）と、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドなどのシリル化合物との反応によって形成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）と、三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって形成される誘導体が挙げられる。
化合物（ＩＩ）の適切な反応性誘導体には、酸ハライド、酸無水物および活性エステルが挙げられる。適切な例には、酸クロリド；酸アジド；置換されたリン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）などの酸との混合酸無水物；芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸など）；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジニルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルであってもよい。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に基づき、それらから随意に選択することができる。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、もしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行う。
化合物（ＩＩ）が反応中、遊離酸形態またはその塩形態で使用される場合、反応は好ましくは、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；イソプロピルポリホスフェート；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によって製造されるいわゆるフィルスマイヤー試薬などの通常の縮合剤の存在下で行う。
反応は、また、例えば、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機または無機の塩基の存在下で行ってもよい。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加熱下で行う。
方法（２）
化合物（Ｉ）−１またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（Ｖ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（３）
化合物（Ｉ）−２またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＶＩＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（４）
化合物（Ｉ）−３またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＸ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（５）
化合物（Ｉ）−４またはその塩は、化合物（Ｘ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＸＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（６）
化合物（Ｉ）−５またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＸＩＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（７）
化合物（Ｉ）−６は、化合物（Ｉ）−５を接触水素化に供することにより製造することができる。
接触水素化で使用する適切な触媒は、例えば、白金触媒（例えば、白金板、スポンジ状白金、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（例えば、スポンジ状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、パラジウムコロイド、硫酸バリウム担持パラジウム、炭酸バリウム担持パラジウムなど）などの通常のものである。
水素化は通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行う。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加温下で行う。
方法（８）
化合物（Ｉ）−７は、化合物（Ｉ）−６を、適切な還元剤を用いた還元に供することにより製造することができる。
還元で使用する適切な還元剤は、水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなど）である。
還元は通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行う。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加温下で行う。
方法（９）
化合物（Ｉ）−８は、化合物（Ｉ）−７を、酸の存在下、接触水素化に供することにより製造することができる。
接触水素化で使用する適切な触媒は、例えば、白金触媒（例えば、白金板、スポンジ状白金、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（例えば、スポンジ状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、パラジウムコロイド、硫酸バリウム担持パラジウム、炭酸バリウム担持パラジウムなど）などの通常のものである。
接触水素化で使用する適切な酸は、塩酸、塩化水素などを含む。
水素化は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行う。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加温下で行う。
方法（１０）
化合物（Ｉ）−９は、化合物（Ｉ）−５を、適切な還元剤を用いた還元に供することにより製造することができる。
この反応は、上記方法（８）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（８）のものを参照することができる。
方法（１１）
化合物（Ｉ）−８は、化合物（Ｉ）−９を、酸の存在下で接触水素化に供することにより製造することができる。
この反応は、上記方法（９）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（９）のものを参照することができる。
方法（１２）
化合物（Ｉ）−１０またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＸＩＩＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（１３）
化合物（Ｉ）−１１は、化合物（Ｉ）−１０を接触水素化に供することにより製造することができる。
この反応は、上記方法（７）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（７）のものを参照することができる。
方法（１４）
化合物（Ｉ）−１２は、化合物（Ｉ）−１１を適切な還元剤を用いた還元に供することにより製造することができる。
この反応は、上記方法（８）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（８）のものを参照することができる。
方法（１５）
化合物（Ｉ）−８は、化合物（Ｉ）−１２を酸の存在下で接触水素化に供することにより製造することができる。
この反応は、上記方法（９）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（９）のものを参照することができる。
方法（１６）
化合物（Ｉ）−１３は、化合物（Ｉ）−１０を、適切な還元剤を用いた還元に供することにより製造することができる。
この反応は、上記方法（８）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（８）のものを参照することができる。
方法（１７）
化合物（Ｉ）−８は、化合物（Ｉ）−１３を酸の存在下で接触水素化に供することにより製造することができる。
この反応は、上記方法（９）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（９）のものを参照することができる。
方法（１８）
化合物（Ｉ）−５は、塩基または酸の存在下、化合物（ＸＩＶ）を、化合物（ＸＶ）と反応させることにより製造することができる。
反応で使用する適切な塩基には、例えば、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水酸化アルカリ土類金属（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなど）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）などの無機塩基および有機塩基が挙げられる。
反応で使用する適切な酸には、塩酸、臭化水素酸、塩化水素、臭化水素などが挙げられる。
この反応は通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルムもしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行う。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加熱下で行う。
方法（１９）
化合物（Ｉ）−１４またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＸＶＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（２０）
化合物（Ｉ）−１５またはその塩は、化合物（Ｉ）−１４またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に供することによって製造できる。
この脱離反応の適切な方法として、例えば、加水分解、還元などの通常の方法が挙げられる。
（ｉ）加水分解の場合：
加水分解は好ましくは、塩基、またはルイス酸を含む酸の存在下で行う。
適切な塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる。
適切な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）が挙げられる。
例えば、トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）などのルイス酸を用いる脱離は、好ましくは、カチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノールなど）の存在下で行う。この反応は通常無溶媒下で行う。
反応は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行ってもよい。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加温下で行う。
（ｉｉ）還元の場合：
還元は、化学的還元および接触還元を含む通常の方法で行う。
化学的還元で使用する適切な還元試薬は、水素化物（例えば、ヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）、または金属の組み合わせ（例えば、スズ、亜鉛、鉄など）、または金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど）、および有機酸または無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）である。
接触還元で使用する適切な触媒は、例えば、白金触媒（例えば、白金板、スポンジ状白金、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（例えば、スポンジ状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、パラジウムコロイド、硫酸バリウム担持パラジウム、炭酸バリウム担持パラジウムなど）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄、ウルマン鉄など）などの通常の触媒である。
還元は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行う。
また、化学的還元で使用する上記酸が液体状である場合、それらは、溶媒としても使用できる。
この還元の反応温度は重要ではなく、反応は、通常、冷却乃至加温下で行う。
方法（２１）
化合物（Ｉ）−１６またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＸＶＩＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（２２）
化合物（Ｉ）−１７またはその塩は、化合物（Ｉ）−１６またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に供することにより製造できる。
この反応は、上記方法（２０）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（２０）のものを参照することができる。
方法（２３）
化合物（Ｉ）−１８またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＸＶＩＩＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（２４）
化合物（Ｉ）−１９またはその塩は、化合物（Ｉ）−１８またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に供することによって製造できる。
この反応は、上記方法（２０）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（２０）のものを参照することができる。
方法（２５）
化合物（Ｉ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩＶ）を反応させることにより製造することができる。
この反応は、反応に有害な影響を与えないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行うことができる。反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加熱下で行う。
方法（２６）
化合物（Ｉ）−２０またはその塩は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩を、化合物（ＸＸＩＸ）と、還元剤の存在下で反応させることによって製造できる。この反応において使用される適切な還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
この反応は、通常、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行う。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加熱下で行う。
方法（２７）
化合物（Ｉ）−２１またはその塩は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩および化合物（ＸＸＸ）を塩基の存在下で反応させることによって製造できる。
この反応に使用される適切な塩基としては、無機塩基および有機塩基［例えば、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水酸化アルカリ土類金属（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなど）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）］などが挙げられる。
この反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルムもしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒またはそれらの混合物などの通常の溶媒中で行う。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加熱下で行う。
方法（Ａ）
化合物（ＸＸ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＸＩＸ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（Ｂ）
化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＸＸ）またはその塩を、カルボキシ保護基の脱離反応に供することにより製造することができる。
この脱離反応の適切な方法には、加水分解などの通常の方法が挙げられる。
加水分解は、上記方法（２０）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（２０）のものを参照することができる。
方法（Ｃ）
化合物（ＸＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＸＸＩ）またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
方法（Ｄ）
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＩ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に供することによって製造することができる。
この反応は、上記方法（２０）における反応と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（２０）のものを参照することができる。
方法（Ｅ）
化合物（ＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＶ）および化合物（ＸＸＶＩ）を塩化リチウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で反応させることによって製造することができる。
この反応は、トルエンおよび水の混合物などの溶媒中で行うことができる。反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却乃至加熱下で行う。
この反応は、下記の製造１８と同様の方法で行うことができる。
方法（Ｆ）
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＸＶＩＩ）をカルボキシ保護基の脱離反応に供することによって製造することができる。
この脱離反応の適切な方法としては、加水分解などの従来の方法が挙げられる。
加水分解は、上記方法（２０）と同様に行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（２０）のものを参照することができる。
方法（１）乃至（２７）および方法（Ａ）乃至（Ｆ）における出発化合物とそれらの反応性誘導体の適切な塩は、化合物（Ｉ）のために例示したものを参照できる。
上記方法によって得られた化合物は、例えば、粉末化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの通常の方法によって単離精製できる。
化合物（Ｉ）およびその他の化合物は、不斉炭素原子と二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１個以上含み得ることに注意すべきである。このような異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に包含される。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩には、溶媒和物[例えば、包接化合物（例えば、水和物など）]が挙げられる。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、アポＢの分泌に強力な阻害活性を有する。
従って、目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、アポＢ分泌阻害剤として有用である。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、膵臓炎、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄およびＸ症候群などのアポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態の予防または治療用の医薬として有用である。
従って、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるアポＢ分泌の阻害または減少の方法であって、該哺乳動物に、アポＢ分泌を阻害もしくは減少する量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は哺乳動物、特にヒトにおけるアポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態の予防または治療の方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、また、肥満の予防または治療のための、腸での脂肪吸収の減少および食物摂取の減少においても有用である。更に、目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）の脂質転移に対する阻害活性を有する。
目的化合物（Ｉ）の有用性を説明するために、化合物（Ｉ）の薬理試験結果を以下に示す。
試験化合物：
４’−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例３１）
５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例４４）
４’−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例４６）
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例５３）
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例５５）
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−フルオロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（実施例５６）
Ｎ−｛６−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（実施例２１２）
Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロへプテン−１−カルボキサミド（実施例２３２）
試験１：アポＢ分泌の阻害の測定
９６ウェルプレート中の１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むイーグル培地に、密度３００００細胞／ウェルでＨｅｐＧ２細胞を播種し、処理前に３日間増殖させた。この時点で、０．１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と指示濃度の試験化合物を含む新鮮培地で、培地を置き換えた。１５時間インキュベーション後、培地中に蓄積したアポＢおよびアポＡＩの量をＥＬＩＳＡで測定した。
アッセイは周囲温度で行った。ウェル当たり容積１００μｌで抗体溶液を加えることによって、平底のマイクロＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ製）を、抗アポＢモノクローナル抗体溶液（０．０５％炭酸緩衝液ｐＨ９．６中５ｍｇ／ｍｌ）で被覆した。プレートミキサー上で１時間インキュベーションした後、ウェルを洗浄緩衝液（０．１％のウシ血清アルブミンおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．２）で３回洗浄することによって、未結合物質を除去した。次いで、試験化合物の溶液（培養培地に溶解）２０μｌおよびペルオキシダーゼ結合抗アポＢ抗体の溶液１００μｌを加えた。プレートミキサー上で１時間のインキュベーション後、洗浄を３回行い、未結合物質を除去した。次いで、用時に調製した基質溶液（２．５ｍｇ／ｍｌオルト−フェニレンジアミンおよび０．１１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４−０．０４４ Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．４）中０．０１８％ Ｈ２Ｏ２）を容積２００μｌで各ウェルに加えた。２０分インキュベーション後、０．５Ｍ硫酸５０μｌを加えることによって酵素反応を終わらせた。マイクロプレートリーダーを用い、各ウェルの吸光度を４９０ｎｍで測定した。同じプレートで並行して行った精製アポＢ標準品から作成した標準曲線からアポＢ濃度を計算した。試験化合物によるアポＢ分泌の阻害は、対照として０．１％ＤＭＳＯで処理した細胞を採取して計算する。
アポＡＩの測定は、サンプルを希釈緩衝液（０．５％ウシ血清アルブミンと０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．２）で１１倍希釈したことを除いては、アポＢの測定と同様に行った。
アポＢ分泌阻害剤は、アポＡＩの分泌に影響することなくアポＢ分泌を減少させる化合物として同定する。
試験結果：
Figure 2005510564
試験２：ｄｄＹ−マウスにおける脂質低下効果
オスのｄｄＹ−マウスを、温度と湿度を制御した部屋で飼育し、実験室食餌を与えた。体重に基づき動物を無作為化し、実験直前には食餌を与えなかった。試験薬剤の投与前、眼窩後静脈叢から血液サンプル（ベースライン血液サンプル）を収集し、次いで、動物に、ベヒクル中の試験薬剤（０．５％メチルセルロース水溶液）を経口投与した。コレステロールおよびトリグリセリドの測定のために、薬剤投与の２時間後血液サンプルを採取した。
市販のキットを用い、通常の酵素法によって、血漿総コレステロールおよび血漿トリグリセリドを測定した。コレステロールの測定には、コレステロールＣＩＩ−テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用い、トリグリセリドの測定には、トリグリセリドＥ−テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いた。
脂質低下効果を、ベースラインレベル（０時間でのレベル）に対するパーセントで示した。
試験結果：
Figure 2005510564
試験３：ｄｄＹ−マウスにおける脂質低下効果
オスのｄｄＹ−マウスを、温度と湿度を制御した部屋で飼育し、実験室食餌を与えた。体重に基づき動物を無作為化し、実験前約１６時間は食餌を与えなかった。眼窩後静脈叢からベースライン血液サンプルを収集し、動物にオリーブオイル（１０ｍｌ／Ｋｇ）中の薬剤を経口投与した。コントロール群に１０ｍｌ／Ｋｇのオリーブオイルを経口で与えた。トリグリセリド（ＴＧ）上昇の測定用に血液サンプルを薬剤投与後２時間で採取した。血漿ＴＧを従来の酵素方法（トリグリセリドＥテストワコー）によって決定した。
脂質低下効果を、コントロール群におけるＴＧ上昇に対する、薬剤処置群のＴＧ上昇のパーセントで示した。
脂質低下効果（％）＝（薬剤処置群におけるＴＧ上昇／コントロール群におけるＴＧ上昇）×１００
Figure 2005510564
治療投与のために、本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、経口、非経口または外部投与に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの通常の医薬として許容され得る担体と混合された通常の医薬製剤の形態で使用される。医薬製剤は、注射、静脈内点滴、摂取、点眼、経皮投薬、吸入などのために、顆粒、カプセル、錠剤、糖剤、座剤もしくは軟膏などの固体形態、または溶液、懸濁液もしくはエマルションなどの液体形態に調合できる。必要ならば、上記製剤に、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤または任意の通常使用される他の添加剤などの補助物質を含ませてもよい。
有効成分は、通常、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの単位用量で、１日１〜４回投与され得る。しかし、上記投与量は、患者の年齢、体重および状態、または投与方法により、増加も減少もし得る。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩、または上記製剤を適用する適切な哺乳動物として、ヒト、イヌやネコなどの愛玩動物、ウシやブタなどの家畜などが挙げられる。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、所望ならば、１つ以上の治療剤と共に投与してもよく、そして、通常の方法で任意の好都合の経路による投与のために処方してよい。適切な用量は、当業者により容易に判断されよう。例えば、目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用して投与してもよい。目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され得る塩は、また、肥満の予防または治療のために、公知の抗肥満剤、例えば、β３−アドレナリンレセプターアゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経様作用剤、セロトニン作動性剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは擬似剤、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン擬似剤、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、毛葉体神経栄養性ファクター、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニストなどと併用して投与してもよい。
本発明を詳細に説明する目的で以下の製造および実施例を記載する。
製造１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の４−フルオロニトロベンゼン（１２．７１ｇ）および２−（２−ピリジニル）エチルアミン（１２．２２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（１０．１２ｇ）を周囲温度で添加し、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を５℃に冷却し、酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。分離した有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過によって回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して２−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］ピリジン（２１．２１ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.02 (2H, t, J=7.0Hz), 3.55 (2H, td, J=7.0Hz, 5.6Hz), 6.65 (2H, d, J=9.3Hz), 7.24 (1H, dd, J=7.8Hz, 4.9Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8Hz), 7.39 (1H, t, J=5.6Hz), 7.65-7.8 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=9.3Hz), 8.52 (1H, d, J=4.0Hz)
APCI-MS(m/z): 244(M++1)
製造２
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の２−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］ピリジン（１７．８７ｇ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１９．２５ｇ）およびトリエチルアミン（８．９２ｇ）を周囲温度で添加し、混合物を１６時間還流した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−ニトロフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（１８．２１ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.37 (9H, s), 2.95 (2H, t, J=8.0Hz), 4.09 (2H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=9.1Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.17 (2H, d, J=9.1Hz), 8.23 (1H, d, J=4.8Hz)
APCI-MS(m/z): 344(M++1)
製造３
エタノール（４００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ニトロフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（２０．０３ｇ）の懸濁液に塩化鉄（ＩＩＩ）（無水）（１８９ｍｇ）および活性炭（２０ｇ）を添加し、混合物を８０℃に加熱した。混合物にヒドラジン水和物（１１．６７ｇ）を滴下し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。活性炭をセライトで濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（１５．０３ｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.29 (9H, s), 2.86 (2H, t, J=7.0Hz), 3.78 (2H, t, J=7.0Hz), 5.04 (2H, br s), 6.52 (2H, d, J=8.5Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.3 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=4.2Hz)
APCI-MS(m/z): 314(M+H)+
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−イソプロピル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸（４９５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（４７０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２３ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３１５ｍｇ）の混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して２−イソプロピル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジンカルボキサミド（０．３６６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.36 (6H, d, J=6.88Hz), 2.97 (2H, d, J=7.42Hz), 3.21-3.41 (3H, m), 5.64 (1H, t, J=5.76Hz), 6.56 (2H, d, J=8.86Hz), 7.19-7.32 (4H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 7.88 (2H, d, J=8.20Hz), 7.98 (2H, d, J=8.20Hz), 8.51 (1H, d, J=4.80Hz), 8.97 (1H, s), 10.28 (1H, s)
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸（４２３ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（４７０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２３ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３１５ｍｇ）の混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（８：２→１０：０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル ４−［（｛２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝カルボニル）アミノ］フェニル-［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（０．６５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.32 (9H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.78Hz), 3.91 (2H, t, J=6.78Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.80Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 7.86-7.98 (4H, m), 8.44-8.47 (1H, m), 9.01 (1H, s), 10.71 (1H, s)
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（｛２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝カルボニル）アミノ］フェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（０．６５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して２−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）-フェニル］−５−ピリミジンカルボキサミド（０．５２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.76 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.44Hz), 3.31-3.42 (2H, m), 5.63 (1H, t, J=5.70Hz), 6.55 (2H, d, J=8.88Hz), 7.19-7.31 (4H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 7.85-7.97 (4H, m), 8.49-8.53 (1H, m), 8.93 (1H, s), 10.24 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 478(M+H)+
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−ピリミジニル］カルボニル｝アミノ）フェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートを４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−ピリミジンカルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.33 (9H, s), 2.73 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.87-3.95 (2H, m), 7.15-7.26 (4H, m), 7.52-7.81 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.61Hz), 8.46 (1H, d, J=3.98Hz), 8.94 (1H, s), 10.67 (1H, s)
実施例５
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−５−ピリミジンカルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−ピリミジニル］カルボニル｝アミノ）フェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.74 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=7.26Hz), 3.32-3.41 (2H, m), 5.60-5.66 (1H, m), 6.56 (2H, d, J=8.74Hz), 7.19-7.32 (2H, m), 7.28 (2H, d, J=8.74Hz), 7.56 (2H, d, J=8.44Hz), 7.70-7.74 (1H, m), 7.79 (2H, d, J=8.44Hz), 8.51 (1H, d, J=4.80Hz), 8.86 (1H, s), 10.21 (1H, s)
製造４
酢酸（１０ｍｌ）中のメチル ３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート（３．２ｇ）、２５％臭化水素−酢酸（２ｍｌ）およびピリジニウムトリブロミド（５．９ｇ）の混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。エタノール（１０ｍｌ）中の残渣およびチオアセタミド（１．７ｇ）の混合物を１．５時間攪拌下で還流した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートしてメチル ４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．３５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.73 (3H, s), 4.29 (3H, s), 7.21 (2H, d, J=7.56Hz), 7.95 (2H, d, J=7.56Hz)
製造５
４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．６ｍｌ）中のメチル ４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．２ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液を１．５時間攪拌下で還流した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解した。水層を１０％塩酸でｐＨ１．０に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.70 (3H, s), 7.49 (2H, d, J=8.58Hz), 7.77 (2H, d, J=8.58Hz)
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２５１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４９ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２１０ｍｇ）の混合物を周囲温度で１時間攪拌した。４−（２−ピリジニルメチル）フェニルアミン（１９３ｍｇ）を混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で８時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピリジニルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（０．２４１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.74 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.17-7.27 (4H, m), 7.45-7.57 (4H, m), 7.67-7.99 (3H, m), 8.41 (1H, d, J=3.96Hz), 10.45 (1H, s)
実施例７
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピリジニルメチル）-フェニル］−５−ピリミジンカルボキサミドを４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−ピリミジンカルボン酸および４−（２−ピリジニルメチル）フェニルアミンから実施例６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.74 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.17-7.27 (4H, m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.65-7.79 (3H, m), 8.41 (1H, d, J=4.82Hz), 8.89 (1H, s), 10.58 (1H, s)
実施例８
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−ピリジニルメチル）フェニル］−５−ピリミジンカルボキサミドを４−（４−クロロフェニル）−５−ピリミジンカルボン酸および４−（２−ピリジニルメチル）フェニルアミンから実施例６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.04 (2H, s), 7.17-7.24 (4H, m), 7.47-7.82 (7H, m), 8.46 (1H, d, J=3.97Hz), 9.02 (1H, s), 9.37 (1H, s), 10.65 (1H, s)
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（３７０ｍｇ）、４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］アニリン（３２１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１３ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３０１ｍｇ）の混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して４’−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（３５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.40 (3H, s), 3.16 (2H, t, J=6.64Hz), 4.30, (2H, t, J=6.64Hz), 6.84 (2H, d, J=9.00Hz), 7.22-7.48 (11H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=4.32Hz), 10.01 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例１０
４’，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］-アニリンから実施例９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=6.62Hz), 4.29 (2H, t, J=6.62Hz), 6.83 (2H, d, J=8.96Hz), 7.14-7.43 (11H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=4.30Hz), 9.95 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 423(M+H)+
実施例１１
４’−クロロ−４−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］アニリンから実施例９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.40 (3H, s), 3.16 (2H, t, J=6.62Hz), 4.31 (2H, t, J=6.62Hz), 6.85 (2H, d, J=8.94Hz), 7.20-7.45 (11H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=4.44Hz), 10.11 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例１２
４，４’−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］アニリンから実施例９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.16 (2H, t, J=6.66Hz), 4.30 (2H, t, J=6.66Hz), 6.84 (2H, d, J=8.98Hz), 7.13-7.44 (11H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=4.40Hz), 10.04 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 423(M+H)+
実施例１３
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］アニリンから実施例９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.16 (2H, t, J=6.62Hz), 3.87(3H, s), 4.31 (2H, t, J=6.62Hz), 6.85 (2H, d, J=8.94Hz), 7.15-7.45 (11H, m), 7.68-7.46 (3H, m), 7.59 (2H, d, J=8.18Hz), 8.51 (1H, d, J=4.26Hz), 10.19 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 493(M+H)+
製造６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．１３ｇ）、２−（２−アミノエチル）ピリジン（２．９３ｇ）およびトリエチルアミン（３．０３ｇ）の混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過によって回収した。沈殿物を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過によって回収して５−ニトロ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２−ピリジンアミン（４．４２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.04 (2H, t, J=7.39Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=9.38Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 8.09 (1H, d, J=7.55Hz), 8.20-8.25 (1H, m), 8.51-8.53 (1H, m), 8.93 (1H, d, J=2.72Hz)
製造７
メタノール（４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ニトロ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２−ピリジンアミン（７１０ｍｇ）の混合物を１０％炭素担持パラジウム（２３０ｍｇ）で３時間攪拌しながら周囲温度で大気圧の水素下で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートしてＮ２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，５−ピリジンジアミン（６２１ｍｇ）を得た。
実施例１４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（４４５ｍｇ）、Ｎ２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，５−ピリジンジアミン（３５４ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１３ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３０１ｍｇ）の混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：メタノール（９４：６）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して、４−メトキシ−Ｎ−（６−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（５０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.97 (2H, t, J=7.38Hz), 3.51-3.61 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.41 (1H, d, J=8.90Hz), 6.46 (1H, t, J=5.64Hz), 7.15-7.28 (4H, m), 7.42-7.76 (7H, m), 8.07 (1H, d, J=2.43Hz), 8.50 (1H, d, J=4.42Hz), 10.00 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 493(M+H)+
実施例１５
４’−クロロ−５−メチル−Ｎ−（６−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびＮ２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，５−ピリジンジアミンから実施例１４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.40 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.40Hz), 3.51-3.61 (2H, m), 6.40-6.47 (2H, m), 7.17-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (7H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=2.45Hz), 8.50 (1H, d, J=4.20Hz), 9.84 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例１６
５−メチル−Ｎ−（６−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびＮ２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，５−ピリジンジアミンから実施例１４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.42 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.40Hz), 3.53-3.60 (2H, m), 6.39-6.47 (2H, m), 7.17-7.31 (4H, m), 7.44-7.78 (7H, m), 8.05 (1H, d, J=2.43Hz), 8.50 (1H, d, J=4.12Hz), 9.92 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 477(M+H)+
製造８
２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．７６ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の２−ヒドロキシエチルピリジン（４．４３ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０４ｇ）の溶液に滴下した。混合物を氷冷下、５〜２０℃の間の温度で攪拌した。得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過によって回収して５−ニトロ−２−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ピリジン（２．４２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.24 (2H, t, J=6.68Hz), 4.80 (2H, t, J=6.68Hz), 6.98 (1H, d, J=9.16Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=7.78Hz), 7.69-7.77 (1H, m), 8.42-8.52 (2H, m), 9.09 (1H, d, J=2.86Hz)
製造９
エタノール（４０ｍｌ）および水（８ｍｌ）中の５−ニトロ−２−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ピリジン（７３６ｍｇ）、鉄粉（９００ｍｇ）および塩化アンモニウム（１０１ｍｇ）の混合物を攪拌下で２．５時間還流した。濾過による不溶物の除去後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートして６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジンアミン（６６４ｍｇ）を得た。
実施例１７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（４２０ｍｇ）、６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジンアミン（３３９ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１３ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３０１ｍｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して５−メチル−Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（５６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.43 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=6.72Hz), 4.58 (2H, t, J=6.72Hz), 6.72 (1H, d, J=8.86Hz), 7.23-7.38 (4H, m), 7.55-7.74 (7H, m), 8.28 (1H, d, J=2.46Hz), 8.51 (1H, d, J=4.26Hz), 10.27 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 478(M+H)+
実施例１８
４’−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジンアミンから実施例１７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.41 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=6.84Hz), 4.58 (2H, t, J=6.84Hz), 6.72 (1H, d, J=8.84Hz), 7.20-7.67 (9H, m), 7.70-7.82 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=2.54Hz), 8.51 (1H, d, J=4.24Hz), 10.19 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 444(M+H)+
実施例１９
４−メトキシ−Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジンアミンから実施例１７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.17 (2H, t, J=6.78Hz), 4.58 (2H, t, J=6.78Hz), 6.73 (1H, d, J=8.80Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=7.84Hz), 7.46 (1H, d, J=8.20Hz), 7.59 (2H, d, J=8.16Hz), 7.68-7.83 (4H, m), 8.30 (1H, d, J=2.46Hz), 8.51 (1H, d, J=4.40Hz), 10.36 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 494(M+H)+
製造１０
トルエン（１４ｍｌ）中の５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１．４ｇ）、塩化チオニル（０．５５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｇ）の溶液を５５〜６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をトルエンに溶解し、減圧下でエバポレートして５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（１．５ｇ）を得た。
製造１１
４Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍｌ）の水溶液をエタノール（５０ｍｌ）中の４’−アミノアセトフェノン（５．４ｇ）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．５ｇ）の溶液に攪拌しながら周囲温度で添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ８．０に調整し、減圧下で約１／２容量に濃縮した。水（１５０ｍｌ）を上記で得られた混合物に添加し、混合物を周囲温度で０．５時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して（２Ｅ）−１−（４−アミノフェニル）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（７．０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.22 (2H, s), 6.47 (2H, d, J=8.64Hz), 7.32-7.48 (1H, m), 7.64 (1H, d, J=15.35Hz), 7.79-8.00 (4H, m), 8.15 (1H, d, J=15.35Hz), 8.68 (1H, d, J=4.67Hz)
製造１２
メタノール（１００ｍｌ）中の（２Ｅ）−１−（４−アミノフェニル）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（２．５２ｇ）の溶液を大気圧の水素下で２．５時間攪拌しながら周囲温度で１０％炭素担持パラジウム（１．２５ｇ）で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物で粉砕して１−（４−アミノフェニル）−３−（２−ピリジニル）−１−プロパノン（３．５２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.05 (2H, t, J=7.01Hz), 3.29 (2H, t, J=7.01Hz), 6.03(2H, s), 6.57 (2H, d, J=8.62Hz), 7.14 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=7.76Hz), 7.71 (2H, d, J=8.62Hz), 7.63-7.69 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=4.51Hz)
実施例２０
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（５９８ｍｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の１−（４−アミノフェニル）−３−（２−ピリジニル）−１−プロパノン（４５３ｍｇ）およびトリエチルアミン（４０５ｍｇ）の混合物に周囲温度で添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、エバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して５−メチル−Ｎ−｛４−［３−（２−ピリジニル）プロパノイル］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（７１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.43 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=6.88Hz), 3.43 (2H, t, J=6.88Hz), 7.15-7.18 (1H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.56-7.76 (8H, m), 7.93 (2H, d, J=8.76Hz), 8.44 (1H, d, J=4.20Hz), 10.61 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 530(M+H)+
実施例２１
水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）中の５−メチル−Ｎ−｛４−［３−（２−ピリジニル）プロパノイル］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（６００ｍｇ）の溶液に攪拌しながら周囲温度で滴下した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。得られた溶液を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートしてＮ−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジニル）プロピル］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（４７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.90-1.97 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.64-2.78 (2H, m), 4.47 (1H, m), 5.23 (1H, d, J=4.36Hz), 7.16-7.25 (4H, m), 7.35 (2H, d, J=9.02Hz), 7.44-7.65 (6H, m), 7.74 (2H, d, J=8.32Hz), 8.45 (1H, d, J=4.34Hz), 10.23 (1H, s)
実施例２２
メタノール（１５ｍｌ）中のＮ−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジニル）プロピル］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ）およびジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ 塩化水素の溶液を大気圧の水素下で１０％炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）で６時間攪拌しながら周囲温度で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水および酢酸エチルの混合物に溶解した。溶液を５％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（５：５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、エバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化して５−メチル−Ｎ−｛４−［３−（２−ピリジニル）プロピル］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.86-1.97 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.49-2.59 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.34Hz), 7.10 (1H, d, J=8.36Hz), 7.18-7.76 (13H, m), 8.47 (1H, d, J=4.16Hz), 10.20 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 475(M+H)+
製造１３
４−ニトロベンゾイルクロリド（３．７１ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の２−（２−アミノエチル）ピリジン（２．９３ｇ）およびトリエチルアミン（４．０４ｇ）の混合物に冷却下で添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して４−ニトロ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］ベンズアミド（４．７ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.04 (2H, t, J=7.56Hz), 3.66-3.73 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.04-8.99 (2H, m), 8.29-8.34 (2H, m), 8.52-8.54 (1H, m), 8.94 (1H, t, J=5.35Hz)
製造１４
メタノール（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−ニトロ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］ベンズアミド（１．０ｇ）の溶液を大気圧の水素下で５時間攪拌しながら周囲温度で１０％炭素担持パラジウム（５００ｍｇ）で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートして４−アミノ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］ベンズアミド（７５０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.78Hz), 3.50-3.60 (2H, m), 5.57 (2H, s), 6.50 (2H, d, J=8.60Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=8.60Hz), 7.65-7.74 (1H, m), 8.08 (1H, t, J=5.46Hz), 8.50 (1H, d, J=4.48Hz)
実施例２３
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（２９８ｍｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−アミノ−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］ベンズアミド（２４１ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ）の混合物に周囲温度で添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（５：５−７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、エバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して５−メチル−Ｎ−［４−（｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（４１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.43 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=7.72Hz), 3.51-3.65 (2H, m), 7.22-7.39 (3H, m), 7.76-7.78 (11H, m), 8.46-8.52 (2H, m), 10.49 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 504(M+H)+
製造１５
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の（４−ニトロフェニル）酢酸（３．６２ｇ）、２−ピリジンアミン（２．２６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．９７ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（４．２ｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた沈殿物を濾過によって回収して２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−ピリジニル）アセタミド（３．２３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.92 (2H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.63 (2H, d, J=8.76Hz), 7.76-7.81 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=8.39Hz), 8.18 (2H, d, J=8.76Hz), 8.31-8.34 (1H, m), 10.82 (1H, s)
製造１６
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ピリジニル）アセタミドを２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−ピリジニル）アセタミドから製造１４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.53 (2H, s), 5.09 (2H, br s), 6.51-6.65 (2H, m), 6.93-7.09 (3H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=8.36Hz), 8.28-8.31 (1H, m), 10.47 (1H, s)
実施例２４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（４２０ｍｇ）、２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ピリジニル）アセタミド（３５８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１３ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３０１ｍｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（５：５−７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、エバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して５−メチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.42 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.08-7.09 (1H, m), 7.24 (2H, d, J=8.44Hz), 7.35 (2H, d, J=8.52Hz), 7.44-7.76 (8H, m), 8.04 (1H, d, J=8.24Hz), 8.29-8.32 (1H, m), 10.26 (1H, s), 10.63 (1H, s)
製造１７
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボニルクロリド（５９８ｍｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の４’−アミノアセトフェノン（２７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４０５ｍｇ）の混合物に周囲温度で添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−アセチルフェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（６７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.44 (3H, s), 2.52 (3H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.57-7.76 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.70Hz), 10.62 (1H, s)
実施例２５
４Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）の水溶液をエタノール（１５ｍｌ）中のＮ−（４−アセチルフェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（６５０ｍｇ）および２−アセトアミノピリジン−６−カルボキシアルデヒド（２９２ｍｇ）の溶液に周囲温度で攪拌しながら添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を水および酢酸エチルの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートしてＮ−（４−｛（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−２−プロペノイル｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（９２０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.14 (3H, s), 2.44 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.57-7.81 (11H, m), 7.91-8.14 (3H, dm), 10.54 (1H, s), 10.71 (1H, s)
実施例２６
メタノール（３０ｍｌ）中のＮ−（４−｛（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−２−プロペノイル｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（９２０ｍｇ）の溶液を大気圧の水素下で５時間攪拌しながら周囲温度で１０％炭素担持パラジウム（３５０ｍｇ）で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（５：５−７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、エバポレートしてＮ−（４−｛３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ヒドロキシプロピル｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.87-1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.43 (3H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 4.50-4.52 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=4.28Hz), 6.91 (1H, d, J=7.44Hz), 7.23 (2H, d, J=8.46Hz), 7.33-7.67 (8H, m), 7.25 (2H, d, J=8.30Hz), 7.87 (1H, d, J=8.18Hz), 10.22 (1H, s), 10.33 (1H, s)
実施例２７
Ｎ−（４−｛３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］プロピル｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをＮ−（４−｛３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ヒドロキシプロピル｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドから実施例２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.83-1.94 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.42 (3H, m), 2.51-2.67 (4H, m), 6.93 (1H, d, J=7.26Hz), 7.10 (2H, d, J=8.38Hz), 7.33-7.76 (10H, m), 7.88 (1H, d, J=8.20Hz), 10.19 (1H, s), 10.35 (1H, s)
(-)APCI-MS(m/z): 530(M-H)-
実施例２８
メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−（４−｛３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］プロピル｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）および６Ｎ塩酸（５ｍｌ）の溶液を攪拌下で４時間還流した。得られた混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解した。混合物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９．０に調整し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（６：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、エバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［３−（６−アミノ−２−ピリジニル）プロピル］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.77-1.99 (2H, m), 2.42 (3H, m), 2.46-2.57 (4H, m), 5.75 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8.18Hz), 6.32 (1H, d, J=7.20Hz), 7.09 (2H, d, J=8.36Hz), 7.23 (1H, d J=7.50Hz), 7.29-7.45 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=7.64Hz), 7.62 (2H, d, J=8.20Hz), 10.19 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 490(M+H)+
製造１８
トルエン（１９２ｍｌ）中のメチル ５−メチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（１６．０ｇ）、塩化リチウム（６．８ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｇ）の混合物に水（７４ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１４．８ｇ）の溶液を攪拌しながら添加し、続いて４−メチルベンゼンボロン酸（８．０ｇ）を添加した。混合物を１００℃で６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、減圧下でエバポレートした。残渣に水（５３ｍｌ）およびエタノール（６４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（５．３ｇ）の混合物を添加し、混合物を８時間還流下で攪拌した。溶媒をエバポレートした。残渣に酢酸エチルおよび水の混合物を添加し、混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサンで粉砕し、濾過によって回収した。沈殿物をトルエンおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶して４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（７．８３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 7.19 (4H, s), 7.24 (1H, d, J=7.8Hz), 7.35 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.8Hz), 7.50 (1H, d, J=1.3Hz), 12.66 (1H, s)
実施例２９
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．１７ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（０．３１ｇ）、４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（０．２５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ）の溶液に氷冷下で添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物にメタノール（９ｍｌ）中の１０％塩化水素の溶液を添加し、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混合物に注ぎ、混合物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９に調整した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合物で粉砕して４，４’−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（０．１５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.28 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.1Hz), 3.30-3.39 (2H, m), 5.50 (1H, t, J=5.5Hz), 6.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12-7.32 (11H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.5Hz), 8.48-8.52 (1H, m), 9.78 (1H, s)
(+)APCI-MS: 422(M+H)+
製造１９
４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
実施例３０
４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.42(3H, s), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.28-3.40(2H, m), 5.53(1H, t, J=5.7 Hz), 6.51(2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.42(7H, m), 7.57-7.77(5H, m), 8.50(1H, dt, J=0.8Hz, 4.9 Hz), 9.91(1H, s)
(+)APCI-MS: 476(M+H)+
製造２０
４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.38 (3H, s), 7.22-7.47 (6H, m), 7.61 (1H, s), 12.78 (1H, s)
実施例３１
４’−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 5.53 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.38 (7H, m), 7.42 (4H, s), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, dd, J=0.8Hz, 4.8Hz), 9.84 (1H, s)
(+)APCI-MS: 442(M+H)+
製造２１
４’−フルオロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.15-7.41 (6H, m), 7.56 (1H, s), 12.74 (1H, s)
実施例３２
４’−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−フルオロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 5.51 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13-7.47 (11H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.1Hz), 9.79 (1H, s)
(+)ESI-MS: 426(M+H)+, 448(M+Na)+
製造２２
４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.38(3H, s), 7.23-7.45(7H, m), 7.53(1H, s), 12.69(1H, s)
実施例３３
４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.27-3.38 (2H, m), 5.50 (1H, t, J=5.6Hz), 6.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.45 (12H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.6Hz, 7.7Hz), 8.50 (1H, d, J=4.5Hz), 9.76 (1H, s)
(+)ESI-MS: 408(M+H)+, 430(M+Na)+
製造２３
４−エチル−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.33 (3H, s), 2.67 (2H, q, J=7.6Hz), 7.20 (4H, s), 7.26 (1H, d, J=7.8Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.8Hz), 7.52 (1H, d, J=1.7Hz), 12.67 (1H, s)
実施例３４
４−エチル−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−エチル−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J=7.5Hz), 2.29 (3H, s), 2.69 (2H, q, J=7.5Hz), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 2.28-3.44 (2H, m), 5.50 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13-7.38 (11H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.7Hz), 8.50 (1H, d, J=4.5 Hz), 9.76 (1H, s)
(+)ESI-MS: 436(M+H)+, 458(M+Na)+
製造２４
４−エチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J=7.6Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 7.32 (1H, d, J=7.9Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 7.52 (2H, d, J=8.2Hz), 7.66 (1H, d, J=1.6Hz), 7.75 (2H, d, J=8.2Hz), 12.82 (1H, s)
実施例３５
４−エチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−エチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J=7.5Hz), 2.72 (2H, q, J=7.5Hz), 2.96 (2H, t, J=7.4Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.45 (3H, m), 7.58-7.77 (5H, m), 8.49-8.53 (1H, m), 9.88 (1H, s)
(+)ESI-MS: 490(M+H)+, 512(M+Na)+
製造２５
４’−クロロ−４−エチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.22 (3H, t, J=7.5Hz), 2.69 (2H, q, J=7.5Hz), 7.25-7.41 (3H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 12.77 (1H, s)
実施例３６
４’−クロロ−４−エチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−クロロ−４−エチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, q, J=7.5Hz), 2.96 (2H, t, J=7.0Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.38 (7H, m), 7.42 (4H, s), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.49-8.53 (1H, m), 9.82 (1H, s)
(+)ESI-MS: 456(M+H)+, 478(M+Na)+
製造２６
４−エチル−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.68 (2H, q, J=7.6Hz), 7.16-7.45 (6H, m), 7.58 (1H, d, J=1.6Hz), 12.74 (1H, s)
実施例３７
４−エチル−４’−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−エチル−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, q, J=7.5Hz), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 5.51 (1H, t, J=5.8Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14-7.48 (11H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.45-8.52 (1H, m), 9.77 (1H, s)
(+)ESI-MS: 440(M+H)+, 462(M+Na)+
製造２７
４−エチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.68 (2H, q, J=7.6Hz), 7.26-7.58 (8H, m), 12.71 (1H, s)
実施例３８
４−エチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−エチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９に従って同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J=7.5Hz), 2.70 (2H, q, J=7.5Hz), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.44 (2H, m), 5.50 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.46 (12H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.48-8.52 (1H, m), 9.75 (1H, s)
(+)ESI-MS: 422(M+H)+, 444(M+Na)+
製造２８
４−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.34 (3H, s), 7.21 (4H, s), 7.37-7.43 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 13.01 (1H, s)
実施例３９
４−フルオロ−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.29 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 5.53 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14-7.49 (11H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.1Hz), 9.87 (1H, s)
(+)ESI-MS: 426(M+H)+, 448(M+Na)+
製造２９
４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
実施例４０
４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.30-3.39 (2H, m), 5.56 (1H, t, J=5.6Hz), 6.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 7.48-7.79 (8H, m), 8.50 (1H, d, J=4.5Hz), 9.99 (1H, s)
(+)ESI-MS: 480(M+H)+, 502(M+Na)+
製造３０
４’−クロロ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.29-7.63 (7H, m), 13.13 (1H, s)
実施例４１
４’−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−クロロ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.41 (2H, m), 5.55 (1H, t, J=5.7Hz), 6.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.36 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.53 (7H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.1Hz), 9.93 (1H, s)
(+)ESI-MS: 446(M+H)+, 468(M+Na)+
製造３１
４，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.17-7.46 (6H, m), 7.51-7.58 (1H, m), 13.09 (1H, m)
実施例４２
４，４’−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 5.54 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16-7.48 (11H, m), 7.68 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.7Hz), 8.51 (1H, d, J=4.1Hz), 9.88 (1H, s)
(+)ESI-MS: 430(M+H)+, 452(M+Na)+
製造３２
４−クロロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.22 (4H, s), 7.39 (2H, d, J=8.3Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.3Hz), 7.71 (1H, d, J=2.2Hz), 13.70 (1H, s)
製造３３
４，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.31-7.51 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.4Hz), 7.78 (1H, d, J=2.3Hz), 13.16 (1H, s)
製造３４
４−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.14-7.45 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.3Hz), 7.76 (1H, d, J=2.3Hz), 13.14 (1H, s)
製造３５
４−メトキシ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.33 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.15-7.22 (5H, m), 7.28 (1H, d, J=8.4Hz), 12.77 (1H, s)
製造３６
４’−クロロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J=2.7Hz, 8.5Hz), 7.25-7.34 (4H, m), 7.43 (2H, d, J=8.5Hz), 12.88 (1H, s)
製造３７
４’−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 7.07-7.36 (7H, m), 12.84 (1H, s)
実施例４３
４’，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.96(2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 5.49 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14-7.42 (11H, m), 7.69 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.50 (1H, d, J=4.8Hz), 9.69 (1H, s)
(+)APCI-MS: 422(M+H)+
実施例４４
５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.41 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.1Hz), 3.25-3.38 (2H, m), 5.54 (1H, s), 6.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.16-7.36 (6H, m), 7.49 (1H, d, J=7.6Hz), 7.58-7.78 (5H, m), 8.51 (1H, d, J=4.1Hz), 9.83 (1H, s)
(+)ESI-MS: 476(M+H)+, 498(M+Na)+
実施例４５
４’−クロロ−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.33 (6H, m), 7.40-7.47 (5H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.7Hz), 9.76 (1H, s)
(+)APCI-MS: 442(M+H)+
実施例４６
４’−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−フルオロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 5.51 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14-7.33 (8H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, dd, J=0.8Hz, 4.8Hz), 9.71 (1H, s)
(-)APCI-MS: 424(M+H)-
実施例４７
４’−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−メトキシ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.38 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.24-3.39 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.50 (1H, t, J=5.6Hz), 6.50 (2H, d, J=8.9Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.40 (9H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.9Hz, 7.6Hz), 8.50 (1H, d, J=4.8Hz), 9.67 (1H, s)
(-)APCI-MS: 438(M+H)-
製造３８
５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.38 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.23-7.43 (6H, m), 7.66 (1H, d, J=7.8Hz), 12.56 (1H, s)
実施例４８
５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.40 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7.1Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 5.49 (1H, t, J=5.7Hz), 6.49 (2H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.46 (12H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.50 (1H, d, J=4.1Hz), 9.66 (1H, s)
(+)ESI-MS: 408(M+H)+, 430(M+Na)+
実施例４９
５−（メトキシメチル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを５−（メトキシメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.38 (2H, m), 3.34 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.54 (1H, t, J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.32 (2H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.49 (2H, m), 7.55-7.79 (6H, m), 8.48-8.53 (1H, m), 9.90 (1H, s)
(+)APCI-MS: 506(M+H)+
実施例５０
５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを５−（アセトキシメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 4.61 (2H, d, J=5.6Hz), 5.36 (1H, t, J=5.6Hz), 5.53 (1H, t, J=5.6Hz), 6.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18-7.32 (2H, m), 7.20 (2H, d, J=8.7Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.53-7.79 (6H, m), 8.51 (1H, d, J=4.1Hz), 9.86 (1H, s)
(+)APCI-MS: 492(M+H)+
実施例５１
４’，６−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.08 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.942 (2H, t, J=7.2Hz), 3.25-3.44 (2H, m), 5.47 (1H, t, J=5.8Hz), 6.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15 (4H, s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 7.69 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.50 (1H, dd, J=0.8Hz, 4.8 Hz), 9.56 (1H, s)
(+)ESI-MS: 422(M+H)+, 444(M+Na)+
実施例５２
６−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.08 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=7.2Hz), 3.26-3.37 (2H, m), 5.50 (1H, t, J=5.7Hz), 6.46 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (1H, dd, J=5.0Hz, 7.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.51 (5H, m), 7.64-7.77 (3H, m), 8.50 (1H, d, J=4.1Hz), 9.71(1H, s)
(+)APCI-MS: 476(M+H)+
製造３９
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のエチル ｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝アセテート（０．８３５ｇ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（０．０９７ｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を４時間還流し、周囲温度に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．６２７ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51 (9H, s), 2.92 (2H, t, J=5.4Hz), 3.99(2H, t, J=5.4Hz), 6.80 (1H, d, J=6.9Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.2Hz, 6.9Hz), 7.79(1H, d, J=8.2Hz)
製造４０
１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．６０６ｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５８２ｇ）を周囲温度で滴下した。反応混合物を１５時間攪拌し、水でクエンチし、１，２−ジクロロエタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．７８５ｇ）を透明油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52 (9H, s), 2.43 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 4.37 (2H, t, J=6.6Hz), 6.76 (1H, d, J=7.2Hz), 7.00 (1H, br s), 7.26 (2H, d, J=7.9Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.2Hz, 7.2Hz), 7.65 (2H, d, J=7.9Hz), 7.73 (1H, d, J=8.2Hz)
製造４１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．３４２ｇ）およびアジ化ナトリウム（０．４４４ｇ）の混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−アジドエチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．８８０ｇ）を黄色油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52 (9H, s), 2.93 (2H, t, J=6.9Hz), 3.64 (2H, t, J=6.9Hz), 6.84 (1H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.2Hz, 6.6Hz), 7.78 (1H, d, J=8.2Hz)
製造４２
メタノール（３５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−アジドエチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．８８ｇ）の溶液を大気圧の水素下に１時間周囲温度で１０％炭素担持パラジウムで水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−アミノエチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．７７６ｇ）を黄色油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51 (9H, s), 2.79 (2H, t, J=6.3Hz), 3,05 (2H, t, J=6.3Hz), 6.81 (1H, d, J=7.3Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.2Hz, 7.3Hz)
製造４３
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−アミノエチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．７７６ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．４６２ｇ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍｌ）の混合物を３．５時間５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（０．６６６ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53 (9H, s), 2.99 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, dd, J=12.2Hz, 6.2Hz), 5.21 (1H, br s), 6.53 (2H, d, J=9.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=7.6Hz, 0.7Hz), 7.30 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.95 (1H, d, J=7.9Hz), 8.05 (2H, d, J=8.9Hz)
製造４４
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（０．６６６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６０８ｇ）を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル（４−ニトロフェニル）カルバメート（０．８５１ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
製造４５
メタノール（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル（４−ニトロフェニル）カルバメート（０．８５１ｇ）の溶液を大気圧の水素下、１時間、周囲温度で１０％炭素担持パラジウムで水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（０．７０１ｇ）を黄色油状物として得た。
実施例５３
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=7.2Hz), 3.18-3.33 (2H, m), 5.49 (1H, t, J=5.6Hz), 5.82 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8.1Hz), 6.39 (1H, d, J=7.1Hz), 6.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12-7.35 (10H, m), 9.77 (1H, s)
(+)ESI-MS: 437(M+H)+, 459(M+Na)+
実施例５４
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.41 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=7.2Hz), 3.22-3.32 (2H, m), 5.51 (1H, t, J=5.6Hz), 5.81 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8.1Hz), 6.39 (1H, d, J=7.2Hz), 6.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.37-7.41 (3H, m), 7.61 (2H, d, J=8.2Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2Hz), 9.89 (1H, s)
(+)ESI-MS: 491(M+H)+, 513(M+Na)+
実施例５５
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=7.2Hz), 3.19-3.31 (2H, m), 5.51 (1H, t, J=5.6Hz), 5.82 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8.1Hz), 6.39 (1H, d, J=7.1Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19-7.43 (10H, m), 9.83 (1H, s)
(+)ESI-MS: 457(M+H)+, 479(M+Na)+
実施例５６
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−フルオロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’−フルオロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=7.1Hz), 3.25 (2H, t, J=7.1Hz), 5.52 (1H, s), 5.81 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8.2Hz), 6.39 (1H, d, J=7.1Hz), 6.50 (2H, d, J=8.6Hz), 7.16-7.35 (8H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 9.77 (1H, s)
(+)ESI-MS: 441(M+H)+, 463(M+Na)+
実施例５７
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.71(2H, t, J=7.2 Hz), 3.18-3.30(2H, m), 5.49(1H, t, J=5.6 Hz), 5.81(2H, s), 6.27(1H, d, J=8.1 Hz), 6.39(1H, d, J=7.2 Hz), 6.49(2H, d, J=8.8 Hz), 7.20(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.46(9H, m), 9.75(1H, s)
(+)ESI-MS: 423(M+H)+, 445(M+Na)+
実施例５８
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.71 (2H, t, J=7.2Hz), 3.18-3.30 (2H, m), 5.55 (1H, t, J=5.6Hz), 5.82 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8.1Hz), 6.39 (1H, d, J=7.2Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.59-7.68 (4H, m), 7.77 (2H, d, J=8.4Hz), 10.04 (1H, s)
(+)ESI-MS: 511(M+H)+, 533(M+Na)+
実施例５９
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.71 (2H, t, J=7.2Hz), 3.18-3.30 (2H, m), 5.55 (1H, t, J=5.6Hz), 5.81 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8.0Hz), 6.38 (1H, d, J=6.9Hz), 6.50 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.42-7.59 (3H, m), 7.61 (2H, d, J=8.3Hz), 7.76 (2H, d, J=8.3Hz), 9.98 (1H, s)
(+)ESI-MS: 495(M+H)+, 517(M+Na)+
実施例６０
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−アミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.71 (2H, t, J=7.2Hz), 3.19-3.30 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.52 (1H, t, J=5.6Hz), 5.82 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8.1Hz), 6.39 (1H, d, J=7.1Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.11-7.31 (5H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=8.2Hz), 7.72 (2H, d, J=8.2Hz), 9.91 (1H, s)
(+)ESI-MS: 507(M+H)+, 529(M+Na)+
実施例６１
５−クロロ−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを５−クロロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.30 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.29-3.39 (2H, m), 5.53 (1H, t, J=5.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.52 (11H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.9Hz, 7.6Hz), 8.48-8.53 (1H, m), 9.84 (1H, s)
(+)APCI-MS: 442(M+H)+
実施例６２
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを５−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.95 (2H, t, J=7.4Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 5.56 (1H, t, J=5.6Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.32 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.98 (8H, m), 8.48-8.52 (1H, m), 9.95 (1H, s)
(+)APCI-MS: 496(M+H)+
実施例６３
４’，５−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’，５−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 5.55 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.25 (1H, m), 7.2 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (1H, d, J=7.8Hz), 7.52 (4H, s), 7.50-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.48-8.53 (1H, m), 9.89 (1H, s)
(+)APCI-MS: 463(M+H)+
実施例６４
６−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを６−メトキシ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.27 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=7.2Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 3.7 (3H, s), 5.47 (1H, t, J=5.7Hz), 6.46 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04-7.25 (9H, m), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.40 (1H, t, J=7.8Hz), 7.69 (1H, dt, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.50 (1H, d, J=4.6Hz), 9.57 (1H, s)
(+)APCI-MS: 438(M+H)+
実施例６５
６−メトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.95 (2H, t, J=7.2Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.60 (1H, s), 6.46 (2H, d, J=8.7Hz), 7.05-7.32 (4H, m), 7.08 (2H, d, J=8.7Hz), 7.44-7.53 (3H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 8.50 (1H, d, J=4.3Hz), 9.71 (1H, s)
(+)APCI-MS: 492(M+H)+
実施例６６
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．１７ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中のＮ−（４−アミノフェニル）−２−（２−ピリジニル）アセタミド（０．２３ｇ）、６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（０．３１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ）の溶液に氷冷下で添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物に注ぎ、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。溶離液（ｅｌｕａｎｔ）として酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物（１：１）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。所望の生成物を含む溶出画分を回収し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して６−メチル−Ｎ−｛４−［（２−ピリジニルアセチル）アミノ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（０．１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.09 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.22-7.50 (11H, m), 7.70-7.79 (3H, m), 8.47-8.51 (1H, m), 10.08 (1H, s), 10.16 (1H, s)
(+)APCI-MS: 490(M+H)+
実施例６７
６−メトキシ−Ｎ−｛４−［（２−ピリジニルアセチル）アミノ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびＮ−（４−アミノフェニル）−２−（２−ピリジニル）アセタミドから実施例６６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.75 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.16-7.56 (11H, m), 7.66-7.79 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.2Hz), 8.47-8.51 (1H, m), 10.09 (1H, s), 10.17 (1H, s)
(+)APCI-MS: 506(M+H)+
実施例６８
５−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］アニリンから実施例６６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.42 (3H, s), 3.16 (2H, t, J=6.5Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.77 (12H, m), 8.51 (1H, d, J=3.9Hz), 10.11 (1H, s)
(+)APCI-MS: 477(M+H)+
実施例６９
６−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］アニリンから実施例６６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.09 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.6Hz), 4.28 (2H, t, J=6.6Hz), 6.79 (2H, d, J=8.9Hz), 7.19-7.50 (9H, m), 7.66-7.75 (3H, m), 8.50 (1H, d, J=4.8Hz), 9.99 (1H, s)
(+)APCI-MS: 477(M+H)+
製造４６
テトラヒドロフラン（３７５ｍｌ）中の４−ニトロベンジルブロミド（２５．０ｇ）、２−ピリジンメタノール（１１．２ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１１６ｍｌ）の混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を濃縮によって除去し、残渣に酢酸エチルおよび水の混合物を添加した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。分離した水層を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして２−｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン（９．５５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.68 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.29-7.36 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=7.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, dt, J=1.7Hz, 7.8Hz), 8.24 (2H, d, J=8.8Hz), 8.52-8.55 (1H, m)
製造４７
４−［（２−ピリジニルメトキシ）メチル］アニリンを２−｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］メチル｝ピリジンから製造３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.39 (2H, s), 4.52 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.54 (2H, d, J=8.3Hz), 7.02 (2H, d, J=8.3Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=7.8Hz), 7.79 (1H, dt, J=1.7Hz, 7.8Hz), 8.48-8.53 (1H, m)
実施例７０
４’，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［（２−ピリジニルメトキシ）メチル］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸および４−［（２−ピリジニルメトキシ）メチル］アニリンから実施例６６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.57 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.35 (7H, m), 7.41-7.56 (4H, m), 7.80 (1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.1Hz), 10.16 (1H, s)
(-)APCI-MS: 421(M+H)-
実施例７１
４−メトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを白色結晶として４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.4Hz), 3.33 (2H, td, J=7.4, 5.8Hz), 3.86 (3H, s), 5.53 (1H, t, J=5.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.9Hz), 7.1-7.8 (8H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 9.91 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 514(M+Na)+, 492(M+H)+
実施例７２
４−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを白色結晶として４−メトキシ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートを実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.28 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.0Hz), 3.33 (2H, td, J=7.0, 5.7Hz), 3.83 (3H, s), 5.50 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.0-7.4 (12H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=4.1Hz), 9.78 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 460(M+Na)+, 438(M+H)+
実施例７３
４’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを白色結晶として４’−クロロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートを実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.1Hz), 3.34 (2H, td, J=7.1, 5.7Hz), 3.85 (3H, s), 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.1-7.4 (11H, m), 7.7-7.85 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.84 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 480(M+Na)+, 458(M+H)+
実施例７４
４’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを白色結晶として４’−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.0Hz), 3.33 (2H, td, J=7.0, 5.7Hz), 3.84 (3H, s), 5.52 (1H, t, J=5.7Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.0-7.5 (11H, m), 7.65-7.8 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=4.8Hz), 9.80 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 464(M+Na)+, 442(M+H)+
実施例７５
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（１．５６７ｇ）、２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（１．１ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７６６ｍｇ）の懸濁液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（７７６ｍｇ）を周囲温度で添加した。得られた溶液を周囲温度で２０時間攪拌し、水中に注いだ。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（１．５９ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.29 (9H, s), 1.7-1.9 (4H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.85 (2H, t, J=7.5Hz), 3.84 (2H, t, J=7.5Hz), 7.01 (2H, d, J=8.9Hz), 7.10 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15-7.35 (6H, m), 7.6-7.75 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=4.8Hz), 9.58 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 516(M+H)+
実施例７６
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（１．５８ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．８ｇ）を周囲温度で添加し、混合物を周囲温度で１９時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物を残渣に添加した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化して２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（７９６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.7-1.9 (4H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=7.4Hz), 3.34 (2H, td, J=7.4, 5.8Hz), 5.51 (1H, t, J=5.8Hz), 6.50 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2-7.6 (15H, m), 7.65-7.8 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=4.9Hz), 9.80 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 416(M+H)+
製造４８
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（０．８８２ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．５１１ｇ）およびトリエチルアミン（０．７６ｍｌ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（０．７６３ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.54 (9H, s), 2.97 (2H, t, J=6.3Hz), 3.47 (2H, q, J=6.3Hz), 5.04 (1H, br s), 6.48 (2H, d, J=9.2Hz), 6.59 (1H, s), 8.04 (2H, d, J=9.2Hz)
製造４９
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（０．７４９ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６７３ｇ）を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−ニトロフェニル）カルバメート（０．９５５ｇ）を黄色油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
製造５０
メタノール（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−ｙｌ｝エチル（４−ニトロフェニル）カルバメート（０．９５５ｇ）の溶液を、１時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウムで水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（０．７０９ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51 (18H, s), 2.94 (2H, t, J=6.6Hz), 3.38 (2H, t, J=6.6Hz), 6.52 (2H, d, J=8.6Hz), 6.60 (2H, d, J=8.9Hz), 6.76 (1H, s)
実施例７７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（０．３２９ｇ）、５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（０．２１２ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２３ｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．１７４ｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメート（０．３８７ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
実施例７８
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメート（０．３８７ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（０．１６３ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.41 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.3Hz), 3.19 (2H, q, J=6.9Hz), 5.46 (1H, t, J=5.7Hz), 6.20 (1H, s), 6.47 (2H, d, J=8.9Hz), 6.85 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=8.9Hz), 7.32 (2H, d, J=10.2Hz), 7.48 (1H, d, J=7.6Hz), 7.61 (2H, d, J=7.9Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2Hz), 9.84 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 497(M+H)+
実施例７９
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートから実施例７７と同様に淡黄色泡状物として得た。
実施例８０
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）-カルバメートから実施例７８と同様に橙色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.3Hz), 3.19 (2H, q, J=6.9Hz), 5.43 (1H, t, J=5.7Hz), 6.20 (1H, s), 6.47 (2H, d, J=8.9Hz), 6.85 (2H, s), 7.14-7.24 (6H, m), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2Hz), 9.69 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例８１
トルエン（５ｍｌ）中の６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２３２ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を１００℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。得られたテトラヒドロフラン中の酸クロリド溶液をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメート（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］-カルバメート（３８７ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
実施例８２
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメート（３８７ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１７９ｍｇ）を橙色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.08 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.1Hz), 3.16 (2H, t, J=7.1Hz), 5.41 (1H, t, J=5.6Hz), 6.18 (1H, s), 6.42 (2H, d, J=8.6Hz), 6.83 (2H, br s), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=8.2Hz), 9.68 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 497(M+H)+
実施例８３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメートから実施例８１と同様に淡黄色油状物として得た。
実施例８４
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートから実施例８２と同様に白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.41 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.1Hz), 3.21 (2H, t, J=7.1Hz), 5.47 (1H, br s), 6.20 (1H, s), 6.48 (2H, d, J=8.9Hz), 6.84 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=8.9Hz), 7.38 (1H, s), 7.39 (2H, d, J=7.9Hz), 7.60 (2H, d, J=7.9Hz), 7.73 (2H, d, J=8.9Hz), 9.90 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 497(M+H)+
実施例８５
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメートから実施例８１と同様に淡黄色油状物として得た。
実施例８６
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）-カルバメートから実施例８２と同様に黄色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.07 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.1Hz), 3.17 (2H, t, J=7.1Hz), 5.38 (1H, t, J=5.7Hz), 6.19 (1H, s), 6.42 (2H, d, J=8.9Hz), 6.83 (2H, s), 7.08-7.14 (6H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 9.54 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例８７
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメートから実施例８１と同様に淡黄色油状物として得た。
実施例８８
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートから実施例８２と同様に淡褐色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.07 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.1Hz), 3.17 (2H, t, J=7.1Hz), 5.38 (1H, t, J=5.7Hz), 6.19 (1H, s), 6.42 (2H, d, J=8.9Hz), 6.83 (2H, s), 7.08-7.14 (6H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 9.54 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例８９
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメートから実施例８１と同様に淡黄色油状物として得た。
実施例９０
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートから実施例８２と同様に褐色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.40 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.2Hz), 3.19 (2H, dd, J=12.8, 6.9Hz), 5.44 (1H, t, J=5.7Hz), 6.20 (1H, s), 6.48 (2H, d, J=8.9Hz), 6.84 (2H, s), 7.18-7.29 (4H, m), 7.42-7.44 (5H, m), 9.75 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 485(M+Na)+
実施例９１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメートから実施例８１と同様に淡黄色油状物として得た。
実施例９２
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（４−｛［（４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートから実施例８２と同様に淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.39 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.2Hz), 3.20 (2H, t, J=7.Hz), 5.46 (1H, br s), 6.20 (1H, s), 6.48 (2H, d, J=8.6Hz), 6.84 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.9Hz), 7.30-7.41 (8H, m), 9.83 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 485(M+Na)+
実施例９３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメートから実施例８１と同様に淡黄色油状物として得た。
実施例９４
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートから実施例８２と同様に黄色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 3.17 (2H, q, J=6.7Hz), 3.75 (3H, s), 5.43 (1H, t, J=5.6Hz), 6.18 (1H, s), 6.43 (2H, d, J=8.9Hz), 6.83 (2H, br s), 7.06 (2H, d, J=8.9Hz), 7.14 (1H, d, J=6.9Hz), 7.23 (1H, d, J=7.9Hz), 7.45-7.50 (3H, m), 7.68 (2H, d, J=8.2Hz), 9.70 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 513(M+H)+
製造５１
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍｌ）中の２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチルアミン（６．８２３ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８．１２３ｇ）およびトリエチルアミン（５．８２９ｇ）の混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−４−ニトロアニリン（７．７６４ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 2.78 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=6.3Hz), 3.54 (2H, t, J=6.3Hz), 6.54 (2H, d, J=8.9Hz), 6.83 (1H, s), 8.09 (2H, d, J=9.2Hz)
製造５２
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＮ−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−４−ニトロアニリン（７．７６４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０８１ｇ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．３６６ｇ）を添加し、混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル（４−ニトロフェニル）カルバメート（１０．６２ｇ）を暗橙色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.47 (9H, s), 2.60 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=7.0Hz), 4.08 (2H, t, J=7.0Hz), 6.76 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=9.2Hz), 8.14 (2H, d, J=9.2Hz)
製造５３
メタノール（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル（４−ニトロフェニル）カルバメート（１０．６３ｇ）の溶液を、４．５時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（５．０ｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム：メタノール（１９：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（９．２９５ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.39 (9H, s), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.6Hz), 3.63 (2H, br s), 3.90 (2H, t, J=7.6Hz), 6.67 (2H, d, J=7.9Hz), 6.78 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=7.9Hz)
実施例９５
トルエン（２ｍｌ）中の６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１７８ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（１５１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。得られたテトラヒドロフラン中の酸クロリド溶液をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（１７６．５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０７．１ｍｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル［４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメート（３５０．４ｍｇ）を橙色泡状物として得た。
実施例９６
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル［４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメート（３１５．１ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．１３ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して６−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２１５．６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 2.16 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.6Hz), 3.40 (2H, t, J=6.6Hz), 6.47 (2H, d, J=8.6Hz), 6.67 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.38-7.40 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, t, J=5.3Hz), 7.70 (2H, d, J=8.0Hz)
ESI-MS(m/z): 496(M+H)+
実施例９７
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートから実施例９５と同様に淡黄色泡状物として得た。
実施例９８
５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートから実施例９６と同様に淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 2.45 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.6Hz), 3.42 (2H, t, J=6.6Hz), 6.50 (2H, d, J=8.6Hz), 6.68 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.57-7.72 (5H, m)
ESI-MS(m/z): 496(M+H)+
製造５４
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−アミノエチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．７７６ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．４６２ｇ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍｌ）の混合物を５０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（０．６６６ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53 (9H, s), 2.99 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, dd, J=12.2, 6.2Hz), 5.21 (1H, br s), 6.53 (2H, d, J=9.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=7.6, 0.7Hz), 7.30 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.95 (1H, d, J=7.9Hz), 8.05 (2H, d, J=8.9Hz)
製造５５
メタノール（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（５５３ｍｇ）の溶液を、２時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（２００ｍｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（４−アミノフェニル）アミノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（４２６ｍｇ）を褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52 (9H, s), 3.07 (2H, br s), 3.55 (2H, br s), 6.64 (2H, brd, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J=6.9Hz), 7.07 (2H, brd, J=8.6Hz), 7.57 (1H, t, J=7.7Hz), 7.67 (1H, d, J=7.9Hz)
ESI-MS(m/z): 329(M+H)+
実施例９９
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（４−アミノフェニル）アミノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（２１３ｍｇ）、５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１８１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２９ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（１６２ｍｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（９２ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム：メタノール（３９：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−｛［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−ピリジニルカルバメート（３３９ｍｇ）を褐色泡状物として得た。
ESI-MS(m/z): 613(M+Na)+
実施例１００
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−｛［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］-アミノ｝エチル）−２−ピリジニルカルバメート（３３９ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．９９ｇ）をシリンジで０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に昇温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチした。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１９３ｍｇ）を緑色を帯びた黄色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.41 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=7.3Hz), 3.23 (2H, t, J=7.3Hz), 5.85 (2H, br s), 6.26 (1H, d, J=7.6Hz), 6.38 (1H, d, J=6.6Hz), 6.49 (2H, d, J=8.9Hz), 7.17-7.34 (5H, m), 7.48 (1H, d, J=7.6Hz), 7.61 (1H, d, J=7.9Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2Hz), 9.84 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 491(M+H)+
実施例１０１
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートを４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（４−アミノフェニル）アミノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例９９と同様に暗褐色油状物として得た。
ESI-MS (m/z): 559(M+Na)+
実施例１０２
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝-フェニル）アミノ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例１００と同様に淡褐色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.6Hz), 3.41 (2H, t, J=6.6Hz), 4.45 (2H, br s), 6.35 (1H, d, J=7.9Hz), 6.47-6.51 (3H, m), 6.70 (1H, br s), 6.90 (2H, d, J=8.9Hz), 7.18-7.37 (7H, m), 7.78 (1H, d, J=7.9Hz)
ESI-MS(m/z): 437(M+H)+
製造５６
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニルカルバメート（３．９２ｇ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．８５ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．７９ｇ）を添加し、混合物を７５℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（４：１→１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（３．８６ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51 (9H, s), 3.16 (2H, t, J=6.7Hz), 4.41 (2H, t, J=6.7Hz), 6.90 (1H, d, J=7.2Hz), 6.94 (2H, d, J=9.5Hz), 7.26 (1H, br s), 7.60 (1H, t, J=7.7Hz), 8.17 (2H, d, J=9.2Hz)
製造５７
メタノール（１５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（３．８５８ｇ）の溶液を、１時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（１．５４３ｇ）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（３．４２ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 3.09 (2H, t, J=6.7Hz), 4.20 (2H, t, J=6.7Hz), 6.71 (2H, d, J=8.6Hz), 6.84 (2H, d, J=8.6Hz), 6.89 (1H, d, J=7.2Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.2, 7.2Hz), 7.78 (1H, d, J=8.2Hz)
実施例１０３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（０．５０４ｇ）、６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（０．４２９ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４８ｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（０．３５２ｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．３２ｍｌ）を周囲温度で添加し、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（０．７５６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.45 (9H, s), 2.09 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=6.7Hz), 4.24 (2H, t, J=6.7Hz), 6.79 (2H, d, J=8.9Hz), 6.97 (1H, dd, J=5.3, 2.6Hz), 7.28 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40-7.49 (5H, m), 7.63-7.65 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=7.9Hz), 9.61 (1H, s), 9.99 (1H, s)
実施例１０４
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（０．７５６ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（０．４１６ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.09 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.7Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7Hz), 5.87 (2H, br s), 6.29 (1H, d, J=8.2Hz), 6.43 (1H, d, J=7.2Hz), 6.79 (2H, d, J=8.9Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.40-7.49 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=8.2Hz), 9.98 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 492(M+H)+
実施例１０５
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートを５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメートから実施例１０３と同様にかすかに橙色の泡状固体として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=6.7Hz), 4.25 (2H, t, J=6.7Hz), 6.77 (2H, d, J=8.9Hz), 6.80 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03 (2H, d, J=8.9Hz), 7.22 (2H, br s), 7.31 (1H, d, J=7.3Hz), 7.54-7.78 (7H, m)
実施例１０６
Ｎ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートから実施例１０４と同様に無色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.42 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=6.8Hz), 3.32 (2H, s), 4.20 (2H, t, J=6.8Hz), 5.83 (1H, br s), 6.29 (1H, d, J=8.2Hz), 6.43 (1H, d, J=7.3Hz), 6.83 (2H, d, J=9.2Hz), 7.26-7.41 (5H, m), 7.52 (1H, d, J=7.6Hz), 7.61 (2H, d, J=8.2Hz), 7.74 (2H, d, J=7.9Hz), 10.09 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 492(M+H)+
実施例１０７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（０．５０６ｇ）、４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（０．３４８ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４９ｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（０．３５３ｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．３２ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛［（４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（０．７１２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.45 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=6.7Hz), 4.24 (2H, t, J=6.7Hz), 6.79 (2H, d, J=8.9Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.14-7.64 (11H, m), 9.61 (1H, s), 9,83 (1H, s)
実施例１０８
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛［（４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（０．７１２ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５３ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（０．４８４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.08 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=6.7Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7Hz), 5.82 (2H, br s), 6.27 (1H, d, J=8.2Hz), 6.42 (1H, d, J=7.2Hz), 6.78 (2H, d, J=9.2Hz), 7.14 (4H, br s), 7.25-7.38 (6H, m), 9.83 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 438(M+H)+
実施例１０９
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２６６ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（３８７ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１６ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（２７０ｍｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１５５ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（４６６ｍｇ）を淡褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=6.7Hz), 4.25 (2H, t, J=6.7Hz), 6.75 (2H, d, J=8.9Hz), 6.79 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J=7.6Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.16-7.27 (5H, m), 7.35 (2H, d, J=7.9Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8Hz), 7.78 (2H, t, J=8.4Hz)
実施例１１０
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（５２７ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５９ｇ）をシリンジで０°Ｃで添加した。反応混合物を周囲温度に昇温させて１６時間攪拌した。反応を１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチした。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム：メタノール（１９：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（３８８ｍｇ）を淡褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=6.9Hz), 3.32 (2H, br s), 4.20 (2H, t, J=6.9Hz), 5.82 (1H, br s), 6.27 (1H, d, J=8.2Hz), 6.43 (1H, d, J=6.6Hz), 6.83 (2H, d, J=8.9Hz), 7.16 (2H, d, J=7.9Hz), 7.23-7.42 (8H, m), 9.95 (1H, br s)
ESI-MS(m/z): 438(M+H)+
実施例１１１
４−クロロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.32Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 5.57 (1H, t, J=5.68Hz), 6.52 (2H, d, J=8.74Hz), 7.19-7.32 (4H, m), 7.50-7.79 (9H, m), 8.51 (1H, d, J=4.30Hz), 10.04 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 496(M+H)+
実施例１１２
４，４’−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.36Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 5.56 (1H, t, J=5.76Hz), 6.52 (2H, d, J=8.78Hz), 7.19-7.32 (4H, m), 7.44-7.70 (8H, m), 8.51 (1H, d, J=4.56Hz), 9.98 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 462(M+H)+
実施例１１３
４−クロロ−４’−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.96 (2H, t, J=7.34Hz), 3.39-3.39 (2H, m), 5.55 (1H, t, J=5.74Hz), 6.52 (2H, d, J=8.80Hz), 7.18-7.32 (6H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.58-7.70 (3H, m), 8.51 (1H, d, J=4.44Hz), 9.94 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 446(M+H)+
実施例１１４
４−クロロ−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを４−クロロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例２９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.29 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.32Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 5.57 (1H, t, J=5.68Hz), 6.52 (2H, d, J=8.74Hz), 7.19-7.32 (4H, m), 7.50-7.79 (9H, m), 8.51 (1H, d, J=4.30Hz), 10.04 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 442(M+H)+
実施例１１５
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（３２５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（４９４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２４２ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３０１ｍｇ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解し、溶液を炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.70 (4H, br s), 2.22 (3H, s), 2.33 (4H, br s), 2.93 (2H, t, J=7.33Hz), 3.26-3.34 (2H, m), 5.45 (1H, s), 6.43 (2H, d, J=8.80Hz), 7.03-7.07 (4H, m), 7.16-7.30 (4H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 8.48-8.51 (1H, m), 9.06 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 412(M+H)+
実施例１１６
Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例１１５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.72 (4H, br s), 2.38 (4H, br s), 2.93 (2H, t, J=7.38Hz), 3.26-3.34 (2H, m), 5.52 (1H, s), 6.43 (2H, d, J=8.80Hz), 7.00 (2H, d, J=8.80Hz), 7.17-7.30 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=8.16Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 8.48-8.51 (1H, m), 9.20 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 466(M+H)+
実施例１１７
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを２−（４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例１１５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.69 (4H, br s), 2.33 (4H, br s), 2.93 (2H, t, J=7.39Hz), 3.29-3.33 (2H, m), 3.63 (3H, s), 5.44 (1H, br s), 6.43 (2H, d, J=8.80Hz), 6.80 (2H, d, J=8.80Hz), 7.05 (2H, d, J=8.80Hz), 7.17-7.30 (4H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 8.48-8.51 (1H, m), 9.54 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 428(M+H)+
実施例１１８
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメートから実施例１１５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.71 (4H, br s), 2.34 (4H, br s), 2.94 (2H, t, J=7.34Hz), 3.27-3.33 (2H, m), 5.50 (1H, br s), 6.44 (2H, d, J=8.76Hz), 7.04 (2H, d, J=8.76Hz), 7.18-7.36 (6H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 8.48-8.51 (1H, m), 9.16(1H, s)
ESI-MS(m/z): 432(M+H)+
実施例１１９
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（３６７ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（４９４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２４２ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（３０１ｍｇ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、混合物を炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）の混合物に溶解した。得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解し、溶液を炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.68 (4H, br s), 2.32 (4H, br s), 2.83 (6H, s), 2.94 (2H, t, J=7.39Hz), 3.27-3.33 (2H, m), 5.44 (1H, br s), 6.44 (2H, d, J=8.80Hz), 6.59 (2H, d, J=8.76Hz), 7.07-7.30 (6H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 8.48-8.51 (1H, m), 8.98 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 441(M+H)+
製造５８
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−ニトロインドリン（３．２８ｇ）、２−ピリジル酢酸 塩酸塩（３．８２ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（４．２２ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．３７ｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（４．４５ｇ）を周囲温度で滴下し、得られた溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して５−ニトロ−１−（２−ピリジニルアセチル）インドリン（３．５８ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.26(2H, t, J=8.5Hz), 4.10(2H, s), 4.33(2H, t, J=8.5Hz), 7.25-7.35(1H, m), 7.38(1H, d, J=7.8Hz), 7.75-7.9(1H, m), 8.1-8.2(3H, m), 8.50-8.55(1H, m)
APCI-MS(m/z): 284(M+H)+
製造５９
メタノール（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中の５−ニトロ−１−（２−ピリジニルアセチル）インドリン（３．５４ｇ）の溶液に１０％炭素担持パラジウム（５０％含水、３．５ｇ）を添加し、混合物を５時間、大気圧、水素下で水素化した。濾過による炭素担持パラジウムの除去後、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル：メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して１−（２−ピリジニルアセチル）−５−インドリンアミン（２．１６ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.01(2H, t, J=8.4Hz), 3.92(2H, s), 4.11(2H, t, J=8.4Hz), 4.84(2H, br s), 6.32(1H, d, J=8.4Hz), 6.45(1H, s), 7.1-7.2(1H, m), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.7-7.85(2H, m), 8.48(1H, d, J=4.0Hz)
APCI-MS(m/z): 254(M+H)+
実施例１２０
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の１−（２−ピリジニルアセチル）−５−インドリンアミン（５０６ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（４４０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３７ｍｇ）の懸濁液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（３４１ｍｇ）を周囲温度で滴下し、得られた溶液を同温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（６２０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.25-2.45(4H, m), 3.06(2H, t, J=8.2Hz), 3.96(2H, s), 4.15(2H, t, J=8.2Hz), 7.0-7.4(8H, m), 7.7-7.95(2H, m), 8.45-8.55(1H, m), 9.49(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 454(M-H)-
製造６０
１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−５−ニトロインドリンを５−ニトロインドリンおよび［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］酢酸から薄黄色結晶として製造５８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.02(6H, s), 3.25(2H, t, J=8.6Hz), 4.16(2H, s), 4.30(2H, t, J=8.6Hz), 5.77(2H, s), 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, dd, J=8.6Hz, 8.6Hz), 8.00-8.15(3H, m)
APCI-MS(m/z): 377(M+H)+
製造６１
１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−５−インドリンアミンを薄黄色結晶として製造５９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.22(6H, s), 2.99(2H, t, J=8.4Hz), 3.98(2H, s), 4.08(2H, t, J=8.4Hz), 4.84(2H, br s), 5.77(2H, s), 6.32(1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz), 6.45(1H, d, J=2.2Hz), 7.27(1H, d, J=7.7Hz), 7.39(1H, d, J=7.3Hz), 7.73(1H, d, J=8.5Hz), 7.94(1H, dd, J=7.7Hz, 7.3Hz)
ESI-MS(m/z): 369(M+Na)+, 347(M+H)+
実施例１２１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−５−インドリンアミン（１．０４ｇ）、２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（６６１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０５ｍｇ）の懸濁液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５１２ｍｇ）を周囲温度で滴下し、得られた溶液を同温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−（１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１．２４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.01(6H, s), 2.3-2.45(4H, m), 3.05(2H, t, J=8.3Hz), 4.02(2H, s), 4.12(2H, t, J=8.3Hz), 5.77(2H, s), 7.0-7.15(3H, m), 7.25-7.4(5H, m), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, dd, J=7.7Hz, 7.7Hz), 9.48(1H, s)
ESI-MS(m/z): 571(M+Na)+, 549(M+H)+
実施例１２２
エタノール（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中のＮ−（１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１．２３ｇ）の懸濁液にヒドロキシルアミン 塩酸塩（１．５６ｇ）およびトリエチルアミン（４５４ｍｇ）を周囲温度で添加した。混合物を８時間還流し、乾固するまでエバポレートした。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をアセトニトリルから再結晶し、濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄してＮ−｛１−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（６３０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.25-2.45(4H, m), 3.04(2H, t, J=8.3Hz), 3.67(2H, s), 4.13(2H, t, J=8.3Hz), 5.85(2H, br s), 6.29(1H, d, J=8.0Hz), 6.90(1H, d, J=7.0Hz), 7.0-7.2(3H, m), 7.25-7.4(4H, m), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 9.47(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 469(M-H)-
実施例１２３
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.01(6H, s), 2.3-2.5(4H, m), 3.06(2H, t, J=8.3Hz), 4.03(2H, s), 4.13(2H, t, J=8.3Hz), 5.77(2H, s), 7.05(1H, dd, J=8.7Hz, 2.0Hz), 7.25-7.45(7H, m), 7.84(1H, d, J=8.7Hz), 7.85-7.95(1H, m), 9.53(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 563(M-H)-
実施例１２４
Ｎ−｛１−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.25-2.4(4H, m), 3.05(2H, t, J=8.3Hz), 3.67(2H, s), 4.14(2H, t, J=8.3Hz), 5.85(2H, br s), 6.29(1H, d, J=8.0Hz), 6.40(1H, d, J=7.0Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5Hz, 1.8Hz), 7.25-7.4(6H, m), 7.85(1H, d, J=8.5 Hz), 9.52(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 485(M-H)-
実施例１２５
Ｎ−（１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.21(3H, s), 2.25-2.4(4H, m), 3.05(2H, d, J=8.4Hz), 4.02(2H, s), 4.12(2H, d, J=8.4Hz), 5.77(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.1Hz), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.28(1H, d, J=7.7Hz), 7.35-7.45(2H, m), 7.82(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, dd, J=7.7Hz, 7.7Hz), 9.44(1H, s)
ESI-MS(m/z): 567(M+Na)+, 545(M+H)+
実施例１２６
Ｎ−｛１−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.21(3H, s), 2.25-2.4(4H, m), 3.04(2H, t, J=8.3Hz), 3.67(2H, s), 4.13(2H, t, J=8.3Hz), 5.85(2H, br s), 6.29(1H, d, J=8.1Hz), 6.40(1H, d, J=7.0Hz), 7.03(2H, d, J=8.1Hz), 7.05(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.25-7.35(2H, m), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 9.43(1H, s)
ESI-MS(m/z): 489(M+Na)+, 467(M+H)+
実施例１２７
Ｎ−（１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.01(6H, s), 2.25-2.4(4H, m), 3.05(2H, t, J=8.3 Hz), 3.67(3H, s), 4.01(2H, s), 4.13(2H, t, J=8.3Hz), 5.77(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(1H, dd, J=8.7Hz, 1.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.7Hz), 7.28(1H, d, J=7.9Hz), 7.39(2H, d, J=7.5Hz), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, dd, J=7.8Hz, 7.8Hz), 9.43(1H, s)
ESI-MS(m/z): 583(M+Na)+, 561(M+H)+
実施例１２８
Ｎ−｛１−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−（４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.25-2.4(4H, m), 3.04(2H, t, J=8.5Hz), 3.67(3H, s), 4.13(2H, t, J=8.5Hz), 5.84(2H, br s), 6.29(1H, d, J=8.2Hz), 6.40(1H, d, J=7.4Hz), 6.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.00(1H, dd, J=7.4Hz, 2.1Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.28(1H, d, J=7.4Hz), 7.34(1H, d, J=2.1Hz), 7.84(1H, d, J=8.7Hz), 9.40(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 481(M-H)-
実施例１２９
Ｎ−（１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.01(6H, s), 2.25-2.4(4H, m), 3.04(2H, t, J=8.4Hz), 4.02(2H, s), 4.12(2H, t, J=8.4Hz), 5.76(2H, s), 7.00(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 7.28(2H, d, J=7.8Hz), 7.38(1H, d, J=7.5Hz), 7.47(2H, d, J=8.2Hz), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.85(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, dd, J=8.6Hz, 7.5Hz), 9.56(1H, s)
ESI-MS(m/z): 621(M+Na)+, 599(M+H)+
実施例１３０
Ｎ−｛１−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.65-1.85(4H, m), 2.3-2.5(4H, m), 3.03(2H, t, J=8.1Hz), 3.67(2H, s), 4.13(2H, t, J=8.1Hz), 5.85(2H, br s), 6.29(1H, d, J=8.0Hz), 6.40(1H, d, J=7.2Hz), 6.99(1H, dd, J=8.7Hz, 1.8Hz), 7.30(1H, dd, J=8.0Hz, 7.2Hz), 7.31(1H, d, J=1.8Hz), 7.47(2H, d, J=8.3Hz), 7.62(2H, d, J=8.3Hz), 7.84(1H, d, J=8.7Hz), 9.56(1H, s)
ESI-MS(m/z): 543(M+Na)+, 521(M+H)+
製造６２
トルエン（２００ｍｌ）中の４−メチル−２−ピリミジンアミン（１０．０ｇ）の溶液に２，５−ヘキサンジオン（１１．５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．７４ｇ）を周囲温度で添加し、混合物を２０時間還流した。反応混合物を約５０ｍｌに濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルピリミジン（１４．１０ｇ）を赤色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.23(6H, s), 2.52(3H, s), 5.81(2H, s), 7.35(1H, d, J=5.1Hz), 8.73(1H, d, J=5.1Hz)
ESI-MS(m/z): 210(M+Na)+, 188(M+H)+
製造６３
テトラヒドロフラン（８２．２ｍｌ）中のナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの１ｍｏｌ／Ｌ溶液にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルピリミジン（１４．０ｇ）の溶液を窒素雰囲気下５℃で滴下し、混合物を５℃で１．５時間攪拌した。混合物に砕いたドライアイス（約１０ｇ）を注意深く添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで粉砕して［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリミジニル］酢酸（８．８６ｇ）を薄褐色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.23(6H, s), 3.85(2H, s), 5.82(2H, s), 7.43(1H, d, J=5.1Hz), 8.83(1H, d, J=5.1Hz), 12.72(1H, br)
製造６４
１−｛［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリミジニル］アセチル｝−５−ニトロインドリンを薄黄色結晶として製造５８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.21(6H, s), 3.27(2H, t, J=8.5Hz), 4.21(2H, s), 4.31(2H, t, J=8.5Hz), 5.80(2H, s), 7.47(1H, d, J=5.1Hz), 8.1-8.2(3H, m), 8.85(1H, d, J=5.1Hz)
ESI-MS(m/z): 400(M+Na)+, 378(M+H)+
製造６５
１−｛［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリミジニル］アセチル｝−５−インドリンアミンを薄黄色結晶として製造５９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.02(2H, t, J=8.2Hz), 4.04(2H, s), 4.10(2H, t, J=8.2Hz), 4.88(2H, br s), 5.80(2H, s), 6.33(1H, dd, J=8.5Hz, 1.8Hz), 6.46(1H, d, J=1.8Hz), 7.43(1H, d, J=5.1Hz), 7.73(1H, d, J=8.5Hz), 8.81(1H, d, J=5.1Hz)
ESI-MS(m/z): 370(M+Na)+, 348(M+H)+
実施例１３１
Ｎ−（１−｛［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリミジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを薄褐色固体として実施例１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.20(6H, s), 2.25-2.4(4H, m), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 4.08(2H, s), 4.14(2H, t, J=7.6Hz), 5.80(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7.2-7.35(3H, m), 7.43(1H, d, J=5.0Hz), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 8.82(1H, d, J=5.0Hz), 9.50(1H, s)
実施例１３２
Ｎ−｛１−［（２−アミノ−４−ピリミジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.65-1.9(4H, m), 2.3-2.5(4H, m), 3.06(2H, t, J=8.5Hz), 3.71(2H, s), 4.12(2H, t, J=8.5Hz), 6.51(1H, d, J=5.0Hz), 6.56(2H, br s), 7.0-7.15(3H, m), 7.25-7.4(3H, m), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 8.14(1H, d, J=5.0Hz), 9.49(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 470(M-H)-
実施例１３３
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを薄褐色固体として実施例１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.01(6H, s), 2.3-2.55(4H, m), 2.82(6H, s), 3.05(2H, t, J=8.3Hz), 4.02(2H, s), 4.13(2H, t, J=8.3Hz), 5.76(2H, s), 6.58(2H, d, J=8.9Hz), 7.07(1H, d, J=7.2Hz), 7.13(2H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, d, J=7.8Hz), 7.37(1H, s), 7.39(1H, d, J=7.2Hz), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, dd, J=8.7Hz, 7.8Hz), 9.66(1H, s)
ESI-MS(m/z): 596(M+Na)+, 574(M+H)+
実施例１３４
Ｎ−｛１−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.2-2.35(4H, m), 2.82(6H, s), 3.05(2H, t, J=8.4Hz), 3.67(2H, s), 4.13(2H, t, J=8.4Hz), 5.84(2H, br s), 6.29(1H, d, J=8.1Hz), 6.40(1H, d, J=7.0Hz), 6.58(2H, d, J=8.9Hz), 7.07(1H, d, J=8.7Hz), 7.13(2H, d, J=8.9Hz), 7.30(1H, dd, J=8.1Hz, 7.0Hz), 7.84(1H, d, J=8.7Hz), 9.35(1H, s)
ESI-MS(m/z): 518(M+Na)+, 496(M+H)+
実施例１３５
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.11(3H, t, J=7.6Hz), 1.6-1.8(4H, m), 2.25-2.4(4H, m), 2.53(2H, q, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=8.3Hz), 3.96(2H, s), 4.15(2H, t, J=8.3Hz), 6.9-7.35(7H, m), 7.7-7.9(2H, m), 8.49(1H, d, J=5.0Hz), 9.37(1H, s)
ESI-MS(m/z):488(M+Na)+, 466(M+H)+
実施例１３６
Ｎ−（１−｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを薄褐色固体として実施例１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.11(3H, t, J=7.6Hz), 1.6-1.8(4H, m), 2.01(6H, s), 2.3-2.45(4H, m), 2.54(2H, q, J=7.6Hz), 3.04(2H, t, J=7.8Hz), 4.02(2H, s), 4.12(2H, t, J=7.8Hz), 5.76(2H, s), 6.9-7.4(8H, m), 7.8-8.0(2H, m), 9.38(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 557(M-H)-
実施例１３７
Ｎ−｛１−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.11(3H, t, J=7.6Hz), 1.6-1.8(4H, m), 2.25-2.4(4H, m), 2.51(2H, q, J=7.6Hz), 3.12(2H, t, J=8.4Hz), 4.04(2H, s), 4.15(2H, t, J=8.4 Hz), 6.75(1H, d, J=7.1Hz), 6.87(1H, d, J=8.7Hz), 7.04(1H, dd, J=8.7Hz, 1.6Hz), 7.07(2H, d, J=8.1Hz), 7.20(2H, d, J=8.1Hz), 7.35(1H, d, J=1.6Hz), 7.78(2H, br s), 7.75-7.9(2H, m), 9.45(1H, s)
ESI-MS(m/z): 503(M+Na)+, 481(M+H)+
実施例１３８
Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.64-1.84(4H, m), 2.33-2.48(4H, m), 3.05(2H, t, J=8.4Hz), 3.96(2H, s), 4.15(2H, t, J=8.4Hz), 6.96-7.06(1H, m), 7.22-7.38(3H, m), 7.47(2H, d, J=8.2Hz), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.75(1H, dt, J=1.8Hz, 7.7Hz), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 8.45-8.52(1H, m), 9.56(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 504(M-H)-
実施例１３９
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.60-1.81(4H, m), 2.20(3H, s), 2.28-2.42(4H, m), 3.06(2H, t, J=8.3Hz), 3.96(2H, s), 4.15(2H, t, J=8.3Hz), 7.00-7.09(3H, m), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.22-7.40(3H, m), 7.75(1H, dt, J=1.8Hz, 7.7Hz), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 8.44-8.52(1H, m), 9.44(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 450(M-H)-
実施例１４０
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.62-1.80(4H, m), 2.39-2.43(4H, m), 3.07(2H, t, J=8.3Hz), 3.97(2H, s), 4.16(2H, t, J=8.3Hz), 7.05(1H, dd, J=1.8Hz, 8.6Hz), 7.22-7.38(7H, m), 7.75(1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 8.46-8.52(1H, m), 9.53(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 470(M-H)-
実施例１４１
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.60-1.80(4H, m), 2.27-2.40(4H, m), 3.06(2H, t, J=8.3Hz), 3.67(3H, s), 3.96(2H, s), 4.15(2H, t, J=8.3Hz), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.01-7.09(1H, m), 7.17-7.40(5H, m), 7.75(1H, dt, J=1.9Hz, 7.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.7Hz), 8.45-8.52(1H, m), 9.42(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 466(M-H)-
製造６６
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸を製造１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.53-1.75(4H, m), 2.20-2.37(4H, m), 2.87(6H, s), 6.57-6.68(2H, m), 6.98-7.07(2H, m), 11.84(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 244(M-H)-
実施例１４２
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.58-1.80(4H, m), 2.26-2.40(4H, m), 2.81(6H, s), 3.06(2H, t, J=8.3Hz), 3.96(2H, s), 4.14(2H, t, J=8.3Hz), 6.58(2H, d, J=8.7Hz), 7.04-7.19(3H, m), 7.21-7.42(3H, m), 7.74(1H, dt, J=1.8Hz, 7.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.7Hz), 8.44-8.52(1H, m), 9.38(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 479(M-H)-
製造６７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）（５．１６ｇ）の懸濁液にメチル ２−オキソシクロヘプタンカルボキシレート（２０．０ｇ）の溶液を１０℃、窒素雰囲気下で滴下し、混合物を周囲温度に加温し、１時間攪拌した。この混合物に１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（３９．０ｇ）を周囲温度で滴下し、混合物を３５℃に加温し、３５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび氷水の混合物に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ約２に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：トルエン（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロへプテン−１−カルボキシレート（２９．８２ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6):d 1.6-1.9(6H, m), 2.6-2.9(4H, m), 3.70(3H, s)
ESI-MS(m/z): 475(M+Na)+
製造６８
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の塩化亜鉛（１７．９１ｇ）の懸濁液にテトラヒドロフラン（９８．６ｍｌ）中の１ｍｏｌ／Ｌ トリルマグネシウムブロミド溶液を０℃、窒素雰囲気下で滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。この懸濁液にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．１３ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．０９ｇ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のメチル ２−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロへプテン−１−カルボキシレート（２９．７２ｇ）を滴下した。混合物を１６時間、窒素雰囲気下で還流した。反応混合物を酢酸エチルおよび氷水の混合物に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ約２に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：トルエン（１：３）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−（４−メチルフェニル）−１−シクロへプテン−１−カルボキシレート（１３．７７ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.28(3H, s), 2.5-2.8(4H, m), 3.70(3H, s), 6.95-7.0(2H, m), 7.1-7.15(2H, m)
ESI-MS(m/z): 267(M+Na)+
製造６９
エタノール（１３０ｍｌ）中のメチル ２−（４−メチルフェニル）−１−シクロへプテン−１−カルボキシレート（１３．７６ｇ）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．６ｍｌ）を周囲温度で添加し、混合物を４時間還流した。反応混合物を５℃に冷却し、氷水（６０ｍｌ）を添加した。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ約７に調整し、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水の混合物を添加し、混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ約２に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサンで粉砕して２−（４−メチルフェニル）−１−シクロへプテン−１−カルボン酸（３．５８ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.45-1.6(4H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.27(3H, s), 2.4-2.55(4H, m), 7.0-7.15(4H, m), 11.90(1H, br s)
ESI-MS(m/z): 253(M+Na)+
実施例１４３
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロへプテン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.21(3H, s), 2.4-2.5(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.7Hz), 3.99(2H, t, J=7.7Hz), 7.0-7.3(8H, m), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.6-7.7(1H, m), 8.25(1H, s), 8.45(1H, d, J=3.9Hz), 9.42(1H, s)
ESI-MS(m/z): 488(M+Na)+, 466(M+H)+
実施例１４４
トルエン（５ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（４９９ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．２７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解した。得られたテトラヒドロフラン中の酸クロリドをテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル）カルバメート（７２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加した。混合物を同温度で３０分間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（３：１→２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（１．１２３ｇ）を黄色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36(18H, br s), 1.74(4H, br s), 2.40(4H, br s), 2.83(2H, t, J=7.4 Hz), 3.79(2H, t, J=7.4 Hz), 7.02(2H, d, J=8.6 Hz), 7.13(2H, d, J=7.2 Hz), 7.18(2H, d, J=7.9 Hz), 7.31(2H, d, J=8.9 Hz), 7.49(2H, d, J=8.2 Hz), 7.61(2H, d, J=8.6 Hz), 7.73(1H, t, J=7.8 Hz), 9.45(1H, s), 9.69(1H, s)
ESI-MS(m/z): 703(M+Na)+
実施例１４５
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（１．１１６ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．６４６ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.72(4H, br s), 2.37(4H, br s), 2.68(2H, t, J=7.2 Hz), 3.21(2H, q, J=7.0 Hz), 5.67(1H, br s), 5.87(2H, br s), 6.27(1H, d, J=8.2 Hz), 6.37(1H, d, J=7.2 Hz), 6.42(2H, d, J=8.6 Hz), 6.99(2H, d, J=8.2 Hz), 7.27(1H, t, J=7.8 Hz), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 9.19(1H, s)
ESI-MS(m/z): 480(M+H)+
実施例１４６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル）カルバメート（７７２ｍｇ）、２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（４０９ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９２ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（４１４ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（０．３８ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１→２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル［４−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメート（０．５５７ｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例１４７
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル［４−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメート（１．１１６ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．２５３ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.69(4H, br s), 2.21(3H, s), 2.33(4H, br s), 2.68(2H, t, J=7.3 Hz), 3.20(2H, q, J=6.9 Hz), 5.43(1H, t, J=5.6 Hz), 5.82(2H, br s), 6.26(1H, d, J=7.9 Hz), 6.36(1H, d, J=7.2 Hz), 6.42(2H, d, J=8.6 Hz), 7.04(4H, d, J=8.6 Hz), 7.17(2H, d, J=7.9 Hz), 7.25(1H, t, J=7.7 Hz), 9.05(1H, s)
ESI-MS(m/z): 426(M+H)+
実施例１４８
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル［４−（｛［２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを淡黄色泡状物として実施例１４６と同様に得た。
実施例１４９
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１４７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.12(3H, t, J=7.6 Hz), 1.69(4H, br s), 2.52(2H, q, J=7.6 Hz), 2.68(2H, t, J=7.3 Hz), 3.20(2H, q, J=6.9 Hz), 5.43(1H, t, J=5.6 Hz), 5.82(2H, br s), 6.26(1H, d, J=8.2 Hz), 6.36(1H, d, J=7.2 Hz), 6.41(2H, d, J=8.6 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.07(2H, d, J=8.2 Hz), 7.20(2H, d, J=8.2 Hz), 7.25(1H, dd, J=7.9, 7.2 Hz), 8.98(1H, s)
ESI-MS(m/z): 440(M+H)+
実施例１５０
トルエン（３ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（４９．５ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．０３３ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドをテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−２−ピリジニル（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル）カルバメート（８２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同一温度で３０分間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（３：１→２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル［５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］カルバメート（０．１１７ｇ）を黄色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.34-1.45(18H, m), 1.72(4H, br s), 2.21(3H, s), 2.37(4H, br s), 2.81(2H, t, J=7.3 Hz), 4.02(2H, t, J=7.4 Hz), 6.80(1H, t, J=4.1 Hz), 7.06(2H, d, J=8.2 Hz), 7.18(2H, d, J=8.2 Hz), 7.35(1H, d, J=8.9 Hz), 7.59(2H, d, J=4.0 Hz), 7.75(1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 8.32(1H, d, J=2.3 Hz), 9.55(1H, s), 9.72(1H, s)
ESI-MS(m/z): 628(M+H)+
実施例１５１
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル［５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］カルバメート（１０７ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５２ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（６−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．０４３ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70(4H, br s), 2.23(3H, s), 2.34(4H, br s), 2.68(2H, t, J=7.3 Hz), 3.41(2H, q, J=7.3 Hz), 5.85(2H, br s), 6.26(1H, d, J=8.2 Hz), 6.32(1H, d, J=3.6 Hz), 6.35(1H, d, J=1.3 Hz), 7.05(2H, d, J=8.2 Hz), 7.17(2H, d, J=8.2 Hz), 7.25(1H, t, J=8.2 Hz), 7.30(1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.83(1H, d, J=2.6 Hz), 9.12(1H, s)
ESI-MS(m/z): 428(M+H)+
実施例１５２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル［５−（｛［２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］カルバメートを淡黄色泡状物として実施例１５０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.09(3H, t, J=7.6 Hz), 1.34(9H, s), 1.45(9H, s), 1.72(4H, br s), 2.37(4H, br s), 2.52(2H, q, J=7.6 Hz), 2.80(2H, t, J=7.1 Hz), 4.01(2H, t, J=7.1 Hz), 6.78(2H, t, J=4.1 Hz), 7.08(2H, d, J=8.2 Hz), 7.20(2H, d, J=7.9 Hz), 7.35(1H, d, J=8.9 Hz), 7.58-7.60(2H, m), 7.72(1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 8.29(1H, d, J=2.3 Hz), 9.55(1H, s), 9.67(1H, s)
ESI-MS(m/z): 664(M+Na)+
実施例１５３
Ｎ−（６−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１５１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.12(3H, t, J=7.6 Hz), 1.69(4H, br s), 2.34(4H, br s), 2.53(2H, q, J=7.6 Hz), 2.67(2H, t, J=7.3 Hz), 3.37(2H, t, J=7.3 Hz), 5.82(2H, br s), 6.25(1H, d, J=8.2 Hz), 6.30-6.35(3H, m), 7.09(2H, d, J=8.2 Hz), 7.19(1H, d, J=7.9 Hz), 7.21-7.28(3H, m), 7.79(1H, d, J=2.6 Hz), 9.06(1H, s)
ESI-MS(m/z): 442(M+H)+
実施例１５４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（６０９ｍｇ）、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（５００ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４０ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（４２５．６ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（０．３８７ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（６：１→２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝エチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．７１２ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51(9H, s), 1.80(4H, br s), 2.43(2H, br s), 2.54(2H, br s), 3.07(2H, t, J=6.5 Hz), 4.22(2H, t, J=6.8 Hz), 6.42(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.9 Hz), 6.85-6.88(3H, m), 7.14(1H, s), 7.41(2H, d, J=7.8 Hz), 7.53-7.60(3H, m), 7.74(1H, d, J=8.4 Hz)
ESI-MS(m/z): 604(M+Na)+
実施例１５５
ジクロロメタン（７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝エチル）−２−ピリジニルカルバメート（７００ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．３９ｍｌ）を添加した。反応混合物を７時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．４７３ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.74(4H, br s), 2.39(4H, br s), 2.88(2H, t, J=7.0 Hz), 4.16(2H, t, J=7.0 Hz), 5.87(2H, br s), 6.28(1H, d, J=8.4 Hz), 6.42(1H, d, J=7.3 Hz), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 7.21(2H, d, J=8.9 Hz), 7.28(1H, t, J=7.8 Hz), 7.48(2H, d, J=8.1 Hz), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 9.48(1H, s)
ESI-MS(m/z): 482(M+H)+
実施例１５６
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例１５４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.46(9H, s), 1.70(4H, br s), 2.21(3H, s), 2.34(4H, br s), 3.02(2H, t), 4.22(2H, t), 6.76(2H, d, J=9.2 Hz), 6.96(1H, dd, J=5.9, 2.7 Hz), 7.03(2H, d, J=7.8 Hz), 7.17(2H, d, J=7.8 Hz), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz), 7.58-7.69(2H, m), 9.33(1H, s), 9.60(1H, s)
ESI-MS(m/z): 550(M+Na)+
実施例１５７
Ｎ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例１５５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71(4H, br s), 2.34(4H, br s), 2.90(2H, t, J=6.8 Hz), 4.17(2H, t, J=6.8 Hz), 6.07(2H, br s), 6.34(1H, d, J=8.4 Hz), 6.46(1H, d, J=7.8 Hz), 6.76(2H, d, J=8.9 Hz), 7.04(2H, d, J=8.4 Hz), 7.17(2H, d, J=8.4 Hz), 7.24(2H, d, J=8.6 Hz), 7.34(1H, t, J=7.3 Hz), 9.34(1H, s)
ESI-MS(m/z): 428(M+H)+
実施例１５８
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−（｛［２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例１５４と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21(3H, t, J=7.6 Hz), 1.51(9H, s), 1.77(4H, br s), 2.42(2H, br s), 2.52(2H, br s), 2.62(2H, q, J=7.6 Hz), 3.06(2H, t, J=6.6 Hz), 4.21(2H, t, J=6.6 Hz), 6.74(1H, s), 6.67(2H, d, J=8.9 Hz), 6.78(2H, d, J=8.9 Hz), 6.86(1H, d, J=7.0 Hz), 7.14-7.18(5H, m), 7.56(1H, t, J=7.6 Hz), 7.74(1H, d, J=8.1 Hz)
ESI-MS(m/z): 564(M+Na)+
実施例１５９
Ｎ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡桃色粉末として実施例１５５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.11(3H, t, J=7.6 Hz), 1.71(4H, br s), 2.35(4H, br s), 2.50(2H, q, J=7.6 Hz), 2.87(2H, t, J=7.0 Hz), 4.16(2H, t, J=7.0 Hz), 5.84(2H, br s), 6.28(1H, d, J=7.8 Hz), 6.41(1H, d, J=7.3 Hz), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 7.07(2H, d, J=8.1 Hz), 7.18-7.22(4H, m), 7.28(1H, t, J=7.8 Hz), 9.29(1H, s)
ESI-MS(m/z): 442(M+H)+
実施例１６０
トルエン（１０ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（３６３ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．１９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドをテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（４６２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同一温度で３０分間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（３：１→２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−｛［５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−２−ピリジニルカルバメート（０．７３１ｇ）を黄色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.45(9H, s), 1.70(4H, br s), 2.21(3H, s), 2.35(4H, br s), 3.02(2H, t, J=6.6 Hz), 4.49(2H, t, J=6.6 Hz), 6.63(1H, d, J=8.9 Hz), 6.93(1H, dd, J=5.3, 3.0 Hz), 7.05(2H, d, J=7.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.2 Hz), 7.57-7.63(3H, m), 8.08(1H, d, J=2.6 Hz), 9.49(1H, s), 9.62(1H, s)
ESI-MS(m/z): 551(M+Na)+
実施例１６１
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−｛［５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−２−ピリジニルカルバメート（７２０ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛６−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．５０５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71(4H, br s), 2.21(3H, s), 2.35(4H, br s), 2.89(2H, t, J=6.9 Hz), 4.44(2H, t, J=6.9 Hz), 6.03(2H, br s), 6.32(1H, d, J=7.9 Hz), 6.42(1H, d, J=7.2 Hz), 6.64(1H, d, J=8.9 Hz), 7.05(2H, d, J=7.9 Hz), 7.17(2H, d, J=7.9 Hz), 7.32(1H, dd, J=8.2, 7.2 Hz), 7.60(1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 8.07(1H, d, J=2.6 Hz), 9.49(1H, s)
ESI-MS(m/z): 429(M+H)+
実施例１６２
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメートを白色固体として実施例１６０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51(9H, s), 1.72-1.90(4H, m), 2.40-2.50(2H, m), 2.50-2.62(2H, m), 3.06(2H, t, J=6.5 Hz), 4.53(2H, t, J=6.5 Hz), 6.44(1H, s), 6.55(1H, d, J=8.6 Hz), 6.85(1H, d, J=7.0 Hz), 7.17(1H, s), 7.34-7.43(3H, m), 7.51-7.63(4H, m), 7.73(1H, d, J=8.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 583(M+H)+
実施例１６３
Ｎ−｛６−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１６１と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.78-1.81(4H, m), 2.40-2.46(2H, m), 2.49-2.57(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.0 Hz), 4.34(2H, s), 4.53(2H, t, J=7.0 Hz), 6.33(1H, d, J=8.4 Hz), 6.43(1H, s), 6.54-6.59(2H, m), 7.26-7.43(4H, m), 7.58-7.63(3H, m).
ESI-MS(m/z): 483(M+H)+
実施例１６４
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−｛［５−（｛［２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］オキシ］エチル）−２−ピリジニルカルバメートを白色固体として実施例１６０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.22(3H, t, J=7.6 Hz), 1.51(9H, s), 1.73-1.83(4H, m), 2.40-2.50(2H, m), 2.50-2.58(2H, m), 2.63(2H, q, J=7.6 Hz), 3.06(2H, t, J=7.0 Hz), 4.52(2H, t, J=7.0 Hz), 6.45(1H, s), 6.53(1H, d, J=8.6 Hz), 6.85(1H, d, J=7.6 Hz), 7.15-7.20(5H, m), 7.38(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 7.47(1H, d, J=2.7 Hz), 7.55(1H, t, J=7.8 Hz), 7.73(1H, d, J=8.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 543(M+H)+
実施例１６５
Ｎ−｛６−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１６１と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.22(3H, t, J=7.6 Hz), 1.70-1.82(4H, m), 2.40-2.47(2H, m), 2.47-2.56(2H, m), 2.64(2H, q, J=7.6 Hz), 3.02(2H, t, J=6.8 Hz), 4.36(2H, s), 4.51(2H, t, J=6.8 Hz), 6.34(1H, d, J=8.1 Hz), 6.46(1H, s), 6.53-6.58(2H, m), 7.15-7.23(4H, m), 7.34(1H, t, J=8.4 Hz), 7.40(1H, dd, J=8.9, 3.0 Hz), 7.45(1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例１６６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメート（５３１ｍｇ）、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（３２９ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２３．７ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（２７９．５ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（０．２５５ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（９：１→４：１→２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（０．６０９ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38(9H, s), 1.48(9H, s), 1.80(4H, br s), 2.44(2H, br s), 2.55(2H, br s), 2.88(2H, t, J=7.0 Hz), 3.84(2H, t, J=7.0 Hz), 6.52(1H, s), 6.74(1H, s), 6.95-7.02(4H, m), 7.42(2H, d, J=8.5 Hz), 7.59(2H, t, J=8.5 Hz)
ESI-MS(m/z): 709(M+Na)+
実施例１６７
ジクロロメタン（７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（６９４．５ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．９５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．３５９ｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.61(2H, t, J=7.2 Hz), 3.16(2H, q, J=7.0 Hz), 5.40(1H, s), 6.18(2H, s), 6.40(1H, d, J=8.8 Hz), 6.84(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 9.19(1H, s)
ESI-MS(m/z): 509(M+Na)+
実施例１６８
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを淡黄色泡状物として実施例１６６と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51(9H, s), 1.75(4H, br s), 2.32(3H, s), 2.40(4H, br s), 2.51(4H, br s), 2.91(2H, t, J=6.8 Hz), 3.36(2H, t, J=6.8 Hz), 6.43(2H, d, J=8.6 Hz), 6.45(1H, s), 6.73(1H, s), 6.75(2H, d, J=8.6 Hz), 7.11-7.19(4H, m)
ESI-MS(m/z): 655(M+Na)+
実施例１６９
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡褐色粉末として実施例１６７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70(4H, br s), 2.22(3H, s), 2.34(4H, br s), 2.61(2H, t, J=7.0 Hz), 3.16(2H, t, J=7.0 Hz), 6.19(1H, s), 6.40(2H, d, J=8.9 Hz), 6.87(2H, s), 7.04(4H, d, J=8.4 Hz), 7.18(2H, d, J=8.1 Hz), 9.05(1H, s)
ESI-MS(m/z): 455(M+Na)+
実施例１７０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［４−（｛［２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを淡黄色泡状物として実施例１６６と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21(3H, t, J=7.6 Hz), 1.29(9H, s), 1.48(9H, s), 1.77(4H, br s), 2.43(2H, br s), 2.53(2H, br s), 2.63(2H, q, J=7.6 Hz), 2.88(2H, t, J=7.9 Hz), 3.83(2H, t, J=7.9 Hz), 6.60(1H, s), 6.74(1H, s), 6.86-6.96(4H, m), 7.12-7.24(4H, m)
ESI-MS(m/z): 669(M+Na)+
実施例１７１
Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡褐色粉末として実施例１６７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.13(3H, t, J=7.3 Hz), 1.70(4H, br s), 2.33(4H, br s), 2.54(2H, t, J=7.3 Hz), 2.61(2H, t, J=7.3 Hz), 3.16(2H, dd, J=7.3, 5.7 Hz), 5.36(1H, t, J=5.7 Hz), 6.18(1H, s), 6.39(2H, d, J=8.6 Hz), 6.83(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.6 Hz), 7.08(2H, d, J=8.2 Hz), 7.20(2H, d, J=8.2 Hz), 8.98(1H, s)
ESI-MS(m/z): 447(M+H)+
実施例１７２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（５７８ｍｇ）、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（５１０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３１５ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（３９５ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１→３：２）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．０１１ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.46(3H, t, J=7.6 Hz), 1.73(94H, sbr s), 2.39(4H, br s), 2.95(2H, t, J=6.6 Hz), 4.13(2H, t, J=6.6 Hz), 6.76(2H, d, J=9.2 Hz), 6.82(1H, s), 7.21(2H, d, J=9.2 Hz), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 9.48(1H, s), 11.36(1H, s)
ESI-MS(m/z): 610(M+Na)+
実施例１７３
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．０１１ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１３時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．７９１ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.39(4H, br s), 2.91(2H, t, J=6.3 Hz), 4.11(2H, t, J=6.4 Hz), 6.56(1H, s), 6.78(2H, d, J=8.9 Hz), 7.22(2H, d, J=8.9 Hz), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 9.51(1H, s)
ESI-MS(m/z): 487(M+H)+
実施例１７４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［４−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．２１３ｇ）を淡黄色泡状物として実施例１７２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.46(9H, s), 1.69(4H, br s), 2.21(3H, s), 2.34(4H, br s), 2.98(2H, t, J=6.6 Hz), 4.13(2H, t, J=6.6 Hz), 6.76(2H, d, J=8.9 Hz), 6.82(1H, s), 7.04(2H, d, J=7.9 Hz), 7.17(2H, d, J=7.9 Hz), 7.25(2H, d, J=8.9 Hz), 9.33(1H, s)
ESI-MS (m/z) : 534(M+H)+
実施例１７５
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１７３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70(4H, br s), 2.21(3H, s), 2.34(4H, br s), 2.80(2H, t, J=6.9 Hz), 4.09(2H, t, J=6.9 Hz), 6.23(1H, s), 6.84(2H, br s), 7.04(2H, d, J=8.2 Hz), 7.17(2H, d, J=7.9 Hz), 7.25(2H, d, J=8.9 Hz), 9.33(1H, s)
ESI-MS(m/z): 434(M+H)+
実施例１７６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［４−（｛［２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例１７２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.11(3H, t, J=7.6 Hz), 1.46(9H, s), 1.70(4H, br s), 2.35(4H, br s), 2.51(2H, q, J=7.6 Hz), 2.95(2H, t, J=6.7 Hz), 4.13(2H, t, J=6.7 Hz), 6.75(2H, d, J=8.2 Hz), 6.82(1H, s), 7.07(2H, d, J=8.2 Hz), 7.18(2H, d, J=4.6 Hz), 7.21(2H, d, J=5.3 Hz), 9.29(1H, s), 11.36(1H, s)
ESI-MS(m/z): 548(M+H)+
実施例１７７
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例１７３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.11(3H, t, J=7.6 Hz), 1.70(4H, br s), 2.35(4H, br s), 2.50(2H, q, J=7.6 Hz), 2.80(2H, t, J=6.7 Hz), 4.09(2H, t, J=6.7 Hz), 6.22(1H, s), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 6.85(2H, s), 7.07(2H, d, J=7.9 Hz), 7.21(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19(2H, d, J=7.6 Hz), 9.29(1H, s)
ESI-MS(m/z): 448(M+H)+
製造７０
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２．４４ｇ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．３８ｇ）およびトリエチルアミン（２．８ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（３．５９６ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47(9H, s), 2.83(2H, t, J=6.8 Hz), 3.66(2H, br s), 6.55(1H, d, J=9.5 Hz), 6.79(1H, s), 8.09(1H, br d, J=8.6 Hz), 8.18(1H, br s, J=3.0 Hz), 8.92(1H, d, J=2.7 Hz), 11.4(1H, s)
ESI-MS(m/z): 388(M+Na)+
製造７１
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２．０ｇ）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．４３ｇ）を添加し、混合物を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（５−ニトロ−２−ピリジニル）カルバメート（２．０５９ｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57(18H, s), 3.04(2H, t, J=7.6 Hz), 4.37(2H, t, J=7.6 Hz), 6.74(1H, s), 8.03(1H, d, J=9.5 Hz), 8.34(1H, dd, J=9.2, 3.0 Hz), 9.17(1H, d, J=3.0 Hz)
ESI-MS(m/z): 488(M+Na)+
製造７２
メタノール（１９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル（５−ニトロ−２−ピリジニル）カルバメート（１．９３７ｇ）の溶液を２時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（０．９６９ｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：２）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−２−ピリジニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメート（１．６７３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50(18H, s), 2.97(2H, t), 2.63(2H, s), 4.07(2H, t), 6.75(1H, s), 6.95(1H, dd, J=8.6, 3.0 Hz), 7.10(1H, br d, J=8.1 Hz), 7.86(1H, d, J=3.0 Hz)
ESI-MS(m/z): 458(M+Na)+
実施例１７８
トルエン（３．３ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（３３２ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．１７９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（５．７６ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−２−ピリジニル（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）カルバメート（４１１．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１９７ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝カルバメート（５３２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.39(9H, s), 1.47(9H, s), 1.75(4H, br s), 2.41(4H, br s), 2.80(2H, br t, J=7.3 Hz), 3.97(2H, br t, J=6.5 Hz), 7.06(1H, s), 7.33(1H, d, J=8.9 Hz), 7.48(2H, d, J=8.3 Hz), 7.63(2H, d, J=8.6 Hz), 7.70(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 8.29(1H, d, J=2.2 Hz)
ESI-MS(m/z): 710(M+Na)+
実施例１７９
ジクロロメタン（４．９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝カルバメート（４９０．５ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８２４ｍｌ）を添加した。反応混合物を１９時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−（６−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２９６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.60(2H, t, J=7.3 Hz), 3.38(2H, br t, J=7.3 Hz), 6.15(1H, s, J=7.3 Hz), 6.32(1H, d, J=8.9 Hz), 6.85(2H, br s), 7.24(1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.48(2H, d, J=8.4 Hz), 7.64(2H, d, J=8.1 Hz), 7.80(1H, dd, J=2.2 Hz), 9.27(1H, s)
ESI-MS(m/z): 488(M+H)+
実施例１８０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］カルバメートを淡黄色泡状物として実施例１７８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.39(9H, s), 1.47(9H, s), 1.73(4H, br s), 1.99(3H, s), 2.37(4H, br s), 2.81(2H, br t, J=7.8 Hz), 3.97(2H, br t, J=8.6 Hz), 7.05(2H, d, J=7.8 Hz), 7.07(1H, s), 7.18(2H, d, J=7.8 Hz), 7.75(1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 8.31(1H, d, J=2.4 Hz), 9.71(1H, s)
ESI-MS(m/z): 656(M+Na)+
実施例１８１
Ｎ−（６−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例１７９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71(4H, br s), 2.23(3H, s), 2.34(4H, br s), 2.60(2H, t, J=7.3 Hz), 3.36(2H, t, J=8.1 Hz), 6.15(1H, s), 6.25-6.33(2H, m), 6.81(2H, br s), 7.06(2H, d, J=7.8 Hz), 7.17(2H, d, J=7.8 Hz), 7.30(1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.82(1H, d, J=2.2 Hz), 9.11(1H, s)
ESI-MS(m/z): 456(M+Na)+
実施例１８２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル［５−（｛［２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］カルバメートを淡黄色泡状物として実施例１７８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.09(3H, t, J=7.6 Hz), 1.39(9H, s), 1.47(9H, s), 1.72(4H, br s), 2.37(4H, br s), 2.80(2H, t, J=7.8 Hz), 3.96(2H, t, J=8.1 Hz), 7.06(1H, s), 7.08(2H, d), 7.19(2H, d, J=7.8 Hz), 7.32(1H, d, J=8.6 Hz), 7.72(1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 8.27(1H, d, J=2.4 Hz), 9.65(1H, s)
ESI-MS(m/z): 670(M+Na)+
実施例１８３
Ｎ−（６−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例１７９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.13(3H, t, J=7.8 Hz), 1.70(4H, br s), 2.34(4H, br s), 2.50-2.62(4H, m), 3.36(2H, q, J=7.8 Hz), 6.14(1H, s), 6.27-6.32(mH, m), 6.81(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.1 Hz), 7.19(2H, d, J=8.4 Hz), 7.24(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 7.79(1H, d, J=2.2 Hz), 9.05(1H, s)
ESI-MS(m/z): 470(M+Na)+
製造７３
テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％オイル）（０．２４５ｇ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．０ｇ）を０℃で添加した。３０分後、２−ブロモ−５−ニトロピリジンを反応混合物に０℃で添加し、混合物を５５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（８：１→６：１）で抽出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して黄色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（０．６２３ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53(9H, s), 3.16(2H, t, J=6.9 Hz), 4.71(2H, t, J=6.9 Hz), 6.60(1H, s), 6.77(1H, d, J=9.5 Hz), 8.31(1H, dd, J=9.5, 3.0 Hz), 9.05(1H, d, J=3.0 Hz)
ESI-MS(m/z): 389(M+Na)+
製造７４
酢酸エチル（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（０．６７２ｇ）の溶液を１時間、大気圧の水素下、周囲温度で１０％炭素担持パラジウム（０．３３６ｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１→１：２→１：３）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（０．５６１ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52(9H, s), 3.13(2H, t, J=6.6 Hz), 4.48(2H, t, J=6.6 Hz), 6.55(1H, d, J=8.9 Hz), 6.59(1H, s), 6.99(1H, dd, J=8.9, 3.2 Hz), 7.63(1H, d, J=3.2 Hz)
ESI-MS(m/z): 359(M+Na)+
実施例１８４
トルエン（４ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２７５ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．１５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２６３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１１時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（６：１→４：１→２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（３２９ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52(9H, s), 1.80(4H, br s), 2.43(2H, br s), 2.53(2H, br s), 3.07(2H, t, J=7.0 Hz), 4.47(2H, t, J=7.0 Hz), 6.44(1H, s), 6.55(1H, d, J=8.6 Hz), 6.56(1H, s), 7.36(1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.41(2H, d, J=7.8 Hz), 7.59(2H, d, J=8.1 Hz), 7.61(1H, d, J=2.4 Hz)
ESI-MS(m/z): 611(M+Na)+
実施例１８５
ジクロロメタン（３．３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（３２９ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．６４７ｍｌ）を添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−｛６−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２５７ｍｇ）を淡橙色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.75(4H, m), 2.40(4H, br s), 2.79(2H, t, J=7.0 Hz), 4.37(2H, t, J=7.0 Hz), 6.20(1H, s), 6.66(1H, d, J=8.6 Hz), 6.84(2H, s), 7.48(2H, d, J=8.1 Hz), 7.58(1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.64(2H, d, J=8.3 Hz), 8.05(1H, d, J=2.7 Hz), 9.63(1H, s)
ESI-MS(m/z): 511(M+Na)+
実施例１８６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛［５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例１８４と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52(9H, s), 1.77(4H, br s), 2.33(3H, s), 2.42(2H, br s), 2.51(2H, br s), 3.07(2H, t, J=7.0 Hz), 4.47(2H, t, J=6.8 Hz), 6.50(1H, s), 6.55(1H, d, J=8.6 Hz), 6.56(1H, s), 7.16(4H, s), 7.44(1H, d, J=2.2 Hz), 7.48(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz)
ESI-MS(m/z): 557(M+Na)+
実施例１８７
Ｎ−｛６−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例１８５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.72(4H, s), 2.22(3H, s), 2.34(4H, s), 2.80(2H, t, J=6.8 Hz), 4.37(2H, t, J=6.8 Hz), 6.20(1H, s), 6.66(1H, d, J=8.9 Hz), 6.85(2H, s), 7.06(2H, d, J=7.8 Hz), 7.18(2H, d, J=8.1 Hz), 7.61(1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 8.07(1H, d, J=2.2 Hz), 9.48(1H, s)
ESI-MS(m/z): 457(M+Na)+
実施例１８８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛［５−（｛［２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例１８４と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21(3H, t, J=7.6 Hz), 1.52(9H, s), 1.77(4H, br s), 2.43(2H, br s), 2.52(2H, br s), 2.61(2H, q, J=7.6 Hz), 3.08(2H, t, J=6.8 Hz), 4.46(2H, t, J=7.0 Hz), 6.47(1H, s), 6.53(1H, d, J=8.9 Hz), 6.56(1H, s), 7.18(4H, s), 7.37(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 7.45(1H, d, J=2.2 Hz), 9.26(1H, br s)
ESI-MS(m/z): 571(M+Na)+
実施例１８９
Ｎ−｛６−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例１８５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.10(3H, t, J=7.6 Hz), 1.72(4H, br s), 2.36(4H, br s), 2.37(2H, q, J=7.6 Hz), 2.79(2H, t, J=6.8 Hz), 4.37(2H, t, J=6.8 Hz), 6.20(1H, s), 6.64(1H, d, J=8.9 Hz), 6.86(2H, s), 7.08(2H, d, J=7.8 Hz), 7.19(2H, d, J=7.8 Hz), 7.56(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 8.03(1H, d, J=2.4 Hz), 9.42(1H, s)
ESI-MS(m/z): 471(M+Na)+
製造７５
メタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（２０７ｍｇ）の溶液を４時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）で水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１８６ｍｇ）を暗赤色タールとして得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
製造７６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１８２ｍｇ）、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（１８７ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１３４ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（１６８ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（１００ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を３日間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（３２１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.58(2H, d, J=8.6 Hz), 7.42(2H, d, J=8.2 Hz), 6.85(2H, d, J=8.9 Hz), 6.74(2H, d, J=8.9 Hz), 6.41(1H, brs), 3.54(4H, brt, J=5.1 Hz), 3.02(4H, brt, J=4.9 Hz), 2.54(2H, brs), 2.43(2H, brs), 1.80(4H, brs), 1.47(9H, s)
(+)ESI-MS(m/z): 552(M+Na)+
製造７７
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（３１３ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．０３３ｇ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２４５ｍｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.58(2H, d, J=8.6 Hz), 7.41(2H, d, J=7.9 Hz), 6.84(2H, d, J=8.9 Hz), 6.73(2H, d, J=8.9 Hz), 6.41(1H, brs), 3.04(4H, brs), 3.02(4H, brs), 2.54(2H, brs), 2.43(2H, brs), 1.84(4H, brs)
(+)ESI-MS(m/z): 430(M+H)+
実施例１９０
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３６０ｍｇ）および３−ホルミルベンゾニトリル（２２０ｍｇ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を３時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３５５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.39-7.67(8H, m), 6.83(2H, d, J=8.9 Hz), 6.73(2H, d, J=9.2 Hz), 6.41(1H, brs), 3.57(2H, s), 3.11(4H, brs), 2.57(6H, brs), 2.43(2H, brs), 1.80(4H, brs)
(+)ESI-MS(m/z): 545(M+H)+
実施例１９１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１２６ｍｇ）、｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝酢酸（７５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（７３ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（３９ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：３）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−オキソ−２−（４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（１５５ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.79(1H, d, J=8.2 Hz), 7.55-7.63(3H, m), 7.41(2H, d, J=7.9 Hz), 7.20(1H, brs), 6.94(1H, d, J=7.6 Hz), 6.84(2H, d, J=8.9 Hz), 6.70(2H, d, J=8.9 Hz), 6.46(1H, s), 3.81(2H, s), 3.74(2H, brs), 3.64(2H, brs), 3.02(2H, brs), 2.94(2H, brs), 2.53(2H, brs), 2.43(2H, brs), 1.79(4H, brs), 1.51(9H, s)
(+)ESI-MS(m/z): 664(M+H)+, 686(M+Na)+
実施例１９２
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−オキソ−２−（４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（１５５ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物を３６時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−｛４−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（８３ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.41(1H, s), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 7.47(2H, d, J=8.2 Hz), 7.28(1H, t, J=7.7 Hz), 7.17(2H, d, J=8.9 Hz), 6.78(2H, d, J=8.9 Hz), 6.35(1H, d, J=7.3 Hz), 6.27(1H, d, J=8.2 Hz), 5.81(2H, brs), 3.62(2H, s), 3.61(4H, brs), 2.96(4H, brs), 2.38(4H, brs), 1.73(4H, brs)
(+)ESI-MS(m/z): 564(M+H)+, 586(M+Na)+
実施例１９３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２０３ｍｇ）、２−ピリジニル酢酸 塩酸塩（９０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（１０９ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１２時間４０℃で攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：メタノール（１０：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してＮ−｛４−［４−（２−ピリジニルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.96(4H, br s), 3.57(2H, br s), 3.64(2H, br s), 3.90(2H, s), 7.15-7.30(4H, m), 7.47(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 7.72(1H, td, J=7.6, 1,6 Hz), 8.46(1H, d, J=4.0 Hz), 9.42(1H, s),
ESI-MS(m/z): 549(M+H)+
実施例１９４
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）および１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（１０５ｍｇ）の懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９６ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を２０時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１７８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.60(4H, br t, J=4.7 Hz), 3.05(4H, br t, J=4.7 Hz), 3.87(2H, s), 6.77(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 7.47(2H, d, J=7.9 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 7.66(1H, d, J=3.3 Hz), 7.72(1H, d, J=3.3 Hz), 9.39(1H, s)
ESI-MS(m/z): 527(M+H)+
実施例１９５
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例１９４と同様に淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.72(4H, br s), 2.37(4H, br s), 2.44(4H, br s), 3.00(4H, br s), 3.42(2H, s), 5.88(1H, s), 5.91(1H, q, J=2.6 Hz), 6.62(1H, q, J=2.6 Hz), 6.75(2H, d, J=9.2 Hz), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 7.47(2H, d, J=7.9 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 9.39(1H, s), 10.68(1H, s)
ESI-MS(m/z): 509(M+H)+
実施例１９６
アセトン（３０ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）および３−クロロ−１−プロペン（７１．３ｍｇ）の懸濁液に炭酸セシウム（２２８ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を７０℃で１４時間攪拌した。冷却後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−［４−（４−アリル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（８２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.45(4H, br t, J=4.7 Hz), 2.98(2H, d, J=6.2 Hz), 3.01(4H, br t, J=5.7 Hz), 5.11-5.22(2H, m), 5.74-5.89(1H, m), 6.75(2H, d, J=9.2 Hz), 7.16(2H, d, J=8.9 Hz), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 9.40(1H, s)
ESI-MS(m/z): 470(M+H)+
実施例１９７
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１９４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.37(4H, br s), 2.50(4H, br s), 3.01(4H, br t, J=4.6 Hz), 3.45(2H, s), 6.75(2H, d, J=9.2 Hz), 6,89(1H, s), 7.15(2H, d, J=9.2 Hz), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.55(1H, d, J=1.0 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 9.38(1H, s),
ESI-MS(m/z): 510(M+H)+
実施例１９８
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）および２−ブロモアセタミド（７７ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（７８μｌ）を周囲温度で添加し、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で濃縮し、濃縮液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［４−（２−アミノ−２−オキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１６８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.54(4H, br s), 2.89(2H, s), 3.05(4H, br t, J=4.6 Hz), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 7.14(2H, br s), 7.16(2H, d, J=8.9 Hz), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 9.39(1H, s),
ESI-MS(m/z): 487(M+H)+
実施例１９９
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）、（２−（ホルミルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（９１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（１０７ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１２時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してＮ−［４−（４−｛［２−（ホルミルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２３２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.98(4H, br s), 3.55-3.64(4H, m), 3.76(2H, s), 6.79(2H, d, J=8.9 Hz), 6.95(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.9 Hz), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 8.44(1H, s), 9.42(1H, s), 12.18(1H, s),
ESI-MS(m/z): 598(M+H)+
実施例２００
メタノール（５ｍｌ）中のＮ−［４−（４−｛［２−（ホルミルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）の懸濁液に濃塩酸（０．１６ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−｛４−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１６７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.72(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.97(4H, br s), 3.52(2H, s), 3.56-3.60(4H, m), 6.22(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.9 Hz), 6.84(1H, s), 7.17(2H, d, J=9.2 Hz), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 9.42(1H, s)
ESI-MS(m/z): 570(M+H)+
実施例２０１
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）および２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１９２ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（７８ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を７０℃で３０時間攪拌した。冷却後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（１２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.45(9H, s), 1.74(4H, br s), 2.39(4H, br s), 2.51(4H, br s), 2.65(2H, m), 2.79(2H, m), 3.01(4H, br s), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 6.91(1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.15(2H, d, J=9.2 Hz), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.59-7.63(4H, m), 9.40(1H, s), 9.58(1H, s)
ESI-MS(m/z): 650(M+H)+
実施例２０２
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（１１２ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２７ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１４時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（６８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.72(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.54(2H, br s), 2.63(4H, br s), 3.01(4H, br s), 3.34(2H, br s), 5.79(2H, br s), 6.24(1H, d, J=8.2 Hz), 6.37(1H, d, J=7.2 Hz), 6.76(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 7.25(1H, t, J=7.9 Hz), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 9.40(1H, s)
ESI-MS(m/z): 550(M+H)+
実施例２０３
Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色固体として実施例１９４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.50(4H, br s), 3.01(4H, br t, J=4.6 Hz), 3.51(2H, s), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 6.91(1H, s), 7.14(2H, d, J=9.2 Hz), 7.47(2H, d, J=8.2 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 9.40(1H, s)
ESI-MS(m/z): 510(M+H)+
実施例２０４
Ｎ−｛４−［４−（３−クロロベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１９４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.47(4H, br s), 3.02(4H, br t, J=4.6 Hz), 3.51(2H, s), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.6 Hz), 7.26-7.39(4H, m), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.60(2H, d, J=8.2 Hz), 9.39(1H, s)
ESI-MS(m/z): 555(M+H)+
実施例２０５
Ｎ−｛４−［４−（３−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１９４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.29(3H, s), 2.37(4H, br s), 2.45(4H, br s), 3.01(4H, br s), 3.44(2H, s), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 7.04-7.23(6H, m), 7.47(2H, d, J=8.2 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 9.38(1H, s)
ESI-MS(m/z): 534(M+H)+
実施例２０６
Ｎ−｛４−［４−（３−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１９４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.37(4H, br s), 2.46(4H, br s), 3.02(4H, br s), 3.46(2H, s), 3.73(3H, s), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 6.79-6.83(1H, m), 6.87(2H, d, J=7.9 Hz), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2, 7.9 Hz), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 9.38(1H, s)
ESI-MS(m/z): 550(M+H)+
実施例２０７
アセトン（１０ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）およびエチルブロモアセテート（１１７ｍｇ）の溶液に炭酸カリウム（１９３ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。冷却後、アセトンをエバポレートし、濃縮液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してエチル （４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジニル）アセテート（１４１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.19(3H, t, J=7.1 Hz), 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.60(4H, br t, J=4.7 Hz), 3.01(4H, br t, J=4.9 Hz), 3.24(2H, s), 4.08(2H, q, J=7.1 Hz), 6.76(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=9.2 Hz), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 9.40(1H, s)
ESI-MS(m/z): 516(M+H)+
実施例２０８
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の懸濁液に３−シアノベンゾイルクロリド（９３ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間周囲温度で攪拌し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［４−（３−シアノベンゾイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２０３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.72(4H, br s), 2.38(4H, br s), 3.06(4H, br s), 3.42(2H, br s), 3.73(2H, br s), 6.80(2H, d, J=9.2 Hz), 7.18(2H, d, J=9.2 Hz), 7.48(2H, d, J=7.9 Hz), 7.61(2H, d, J=8.9 Hz), 7.68(1H, d, J=8.2 Hz), 7.76(1H, dt, J=7.9, 1,3 Hz), 7.91-7.95(2H, m), 9.43(1H, s)
ESI-MS(m/z): 581(M+Na)+
実施例２０９
Ｎ−｛４−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色固体として実施例１９４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.45(4H, br s), 3.01(4H, br s), 3.42(2H, s), 3.72(3H, s), 3.73(3H, s), 6.77-6.90(5H, m), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 9.40(1H, s)
ESI-MS(m/z): 580(M+H)+
実施例２１０
Ｎ−［４−（４−アリル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡褐色固体として実施例１９６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70(4H, br s), 2.21(3H, s), 2.33(4H, br s), 2.45(4H, br t, J=4.6 Hz), 2.96(2H, d, J=6.2 Hz), 2.99(4H, br s), 5.11-5.23(2H, m), 5.74-5.89(1H, m), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 7.04(2H, d, J=8.2 Hz), 7.17(2H, d, J=7.9 Hz), 7.19(2H, d, J=8.9 Hz), 9.25(1H, s)
ESI-MS(m/z): 416(M+H)+
実施例２１１
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛４−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを褐色泡状物として実施例１９４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70(4H, br s), 2.20(3H, s), 2.33(4H, br s), 2.43(4H, br s), 3.00(4H, br s), 3.42(2H, s), 5.88(1H, br s), 5.91-5.93(1H, m), 6.63(1H, d, J=1.6 Hz), 6.74(2H, d, J=9.2 Hz), 7.03(2H, d, J=7.9 Hz), 7.16-7.20(4H, m), 9.25(1H, s), 10.68(1H, s)
ESI-MS(m/z): 477(M+Na)+
製造７８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレートを暗紫色油状物として製造７５と同様に得た。
製造７９
トルエン（１０ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（５５５ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（３６６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドをテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（５７１ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５０ｍｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（１．０８８ｇ）を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.63(1H, d, J=2.6 Hz), 7.59(2H, d, J=8.2 Hz), 7.41(2H, d, J=8.2 Hz), 7.36(1H, dd, J=8.9 and 2.6 Hz), 6.51(1H, d, J=8.9 Hz), 6.38(1H, brs), 3.47-3.51(4H, m), 3.39-3.44(4H, m), 2.53(2H, brs), 2.42(2H, brs), 1.80(4H, brs), 1.47(9H, s)
(+)ESI-MS(m/z): 531(M+H)+, 553(M+Na)+
製造８０
Ｎ−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを暗紫色油状物として製造７７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.43(1H, s), 7.98(1H, d, J=2.6 Hz), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 7.48(2H, d, J=8.3 Hz), 7.42(1H, d, J=2.3 Hz), 6.67(1H, d, J=9.2 Hz), 3.29(4H, t, J=4.9 Hz), 2.76(4H, t, J=4.9 Hz), 2.39(4H, brs), 1.73(4H, brs)
(+)ESI-MS(m/z): 431(M+H)+
実施例２１２
Ｎ−｛６−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを暗紫色油状物として実施例２１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.44(1H, s), 7.98(1H, d, J=2.3 Hz), 7.43-7.75(9H, m), 6.68(1H, d, J=9.2 Hz), 3.56(2H, s), 3.37(4H, brs), 2.39-2.43(8H, m), 1.74(4H, brs)
(+)ESI-MS(m/z) :546(M+H)+, 568(M+Na)+
実施例２１３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２５０ｍｇ）、２−ピリジニル酢酸 塩酸塩（１０１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１６ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（１４５ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（１５３ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してＮ−｛６−［４−（２−ピリジニルアセチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２３２ｍｇ）を無色粘着性油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.47(1H, s), 8.47(1H, d, J=3.0 Hz), 8.01(1H, d, J=2.6 Hz), 7.72(1H, dt, J=7.6 and 1.7 Hz), 7.63(2H, d, J=8.2 Hz), 7.46-7.50(3H, m), 7.29(1H, d, J=7.9 Hz), 7.23(1H, dd, J=7.6 and 4.9 Hz), 6.73(1H, d, J=9.2 Hz), 3.91(2H, s), 3.61(2H, brs), 3.54(2H, brs), 3.33(4H, brs), 2.39(4H, brs), 1.74(4H, brs)
(+)ESI-MS(m/z): 572(M+Na)+
実施例２１４
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−オキソ−２−（４−｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝−１−ピペラジニル）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（４７８ｍｇ）を淡黄色泡状物として実施例１９１と同様に得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.78(1H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=2.3 Hz), 7.58(2H, d, J=8.2 Hz), 7.41(2H, d, J=8.2 Hz), 7.36(1H, dd, J=8.9 and 2.6 Hz), 7.13(1H, brs), 6.95(1H, d, J=7.6 Hz), 6.48(1H, d, J=8.9 Hz), 6.40(1H, brs), 3.81(2H, s), 3.71(2H, brt, J=5.3 Hz), 3.61(2H, brt, J=5.3 Hz), 3.39(4H, brt, J=5.3 Hz), 2.53(2H, brs), 2.42(2H, brs), 1.79(4H, brs), 1.51(9H, s)
(+)ESI-MS(m/z): 687(M+Na)+
実施例２１５
Ｎ−（６−｛４−［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを無色結晶として実施例１９２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.46(1H, s), 8.00(1H, d, J=2.3 Hz), 7.63(2H, d, J=8.6 Hz), 7.47(3H, d, J=8.6 Hz), 7.28(1H, t, J=7.7 Hz), 6.72(1H, d, J=9.2 Hz), 6.36(1H, d, J=7.3 Hz), 6.27(1H, d, J=8.2 Hz), 5.83(2H, brs), 3.62(2H, s), 3.52-3.60(4H, m), 3.32(4H, brs), 2.39(4H, brs), 1.73(4H, brs)
(+)ESI-MS(m/z): 565(M+H)+
製造８１
ジメチルマロネート（９０ｍｌ）中の２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（７．５ｇ）の溶液を１５分間アルゴンで脱気した。臭化銅（Ｉ）（０．５４ｇ）を一度に添加した。ナトリウムメトキシド（４．８３ｇ）を攪拌しながら一度に添加した。１５分間攪拌した後、反応混合物を２４時間７０℃に加熱した。水（９０ｍｌ）、続いてヘキサン（９０ｍｌ）を、冷却した反応混合物に添加した。水層を分離した。トルエン（９０ｍｌ）を水層に添加し、２相混合物をセライトを通して濾過し、不溶物を除去した。水層を分離し、６Ｎ塩酸で酸性化した。形成した淡褐色沈殿物、混合物を１８時間攪拌した。得られた生成物を濾過によって回収し、乾燥して２−［２−メトキシ−１−（メトキシカルボニル）−２−オキソエチル］−４−ニトロ安息香酸（８．３ｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.70(6H, s), 5.82(1H, s), 8.17(1H, d, J=8.6 Hz), 8.22(1H, d, J=2.2 Hz), 8.31(1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz)
製造８２
メタノール（２４ｍｌ）中の２−［２−メトキシ−１−（メトキシカルボニル）−２−オキソエチル］−４−ニトロ安息香酸（３．０ｇ）の溶液に、水（２４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．０２ｇ）を周囲温度で８５分間かけて添加した。３時間後、メタノールを減圧下で除去し、濃縮液を周囲温度において濃塩酸（４．４８ｍｌ）で酸性化した。得られた白色水性懸濁液を２回酢酸エチル（３０ｍｌおよび１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、１１ｍｌに濃縮した。得られた酢酸エチルのスラリーを６時間６５℃に加熱し、室温で濾別し、乾燥して２−（カルボキシメチル）−４−ニトロ安息香酸（１．９３ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.10(2H, s), 8.09(1H, d, J=8.6 Hz), 8.21(1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 8.27(1H, d, J=2.2 Hz)
製造８３
テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）中の２−（カルボキシメチル）−４−ニトロ安息香酸（１．９２ｇ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．９６８ｇ）を分けて添加した。内容物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素 ジエチルエーテラート（３．６３ｇ）を１時間かけて滴下し、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（３４ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を３時間攪拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。得られた水性懸濁液を０℃に冷却し、生成物を濾別し、乾燥して２−［２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル］エタノール（１．４４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.82(2H, t, J=6.0 Hz), 3.62-3.69(2H, m), 4.66(2H, d, J=3.8 Hz), 4.76(1H, t, J=5.0 Hz), 5.45(1H, s), 7.68(1H, d, J=9.2 Hz), 8.05-8.09(2H, m)
製造８４
塩化メチレン（５５．５ｍｌ）中の２−［２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル］エタノール（１．９４１ｇ）およびトリエチルアミン（３．４３ｍｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１．７５ｍｌ）を０℃で３０分間添加した。反応混合物を１０％水性塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを減圧下で除去した。クロロホルムで溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４−ニトロベンジル メタンスルホネート（２．９２２ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 3.00(3H, s), 3.15(3H, s), 3.30(2H, t, J=6.5 Hz), 4.56(2H, t, J=6.5 Hz), 4.69(2H, s), 7.58(1H, d, J=8.1 Hz), 8.10-8.17(2H, m)
製造８５
テトラヒドロフラン（１０．６ｍｌ）中の２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４−ニトロベンジル メタンスルホネート（２．１２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（４．１８ｍｌ）およびＮ−アセチルエチレンジアミン（３．０６ｇ）を添加した。１時間攪拌後、反応混合物を１６時間６０℃に加熱した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶してＮ−［２−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］アセタミド（１．２４ｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.98(3H, s), 2.69(2H, t, J=5.9 Hz), 2.80(2H, t, J=5.9 Hz), 3.00(2H, t, J=5.1 Hz), 3.46(2H, q, J=5.1 Hz), 3.72(2H, s), 6.01(1H, br s), 7.18(1H, d, J=8.9 Hz), 7.95-8.00(2H, m)
ESI-MS(m/z): 264(M+H)+
製造８６
酢酸エチル（１２ｍｌ）中のＮ−［２−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］アセタミド（１．２３ｇ）の溶液を３時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（０．６１ｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してＮ−［２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］アセタミド（１．０９ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.93(3H, s), 2.60(2H, t, J=6.5 Hz), 2.69(2H, t, J=5.7 Hz), 2.75-2.82(2H, m), 3.39(2H, q, J=5.7 Hz), 3.45-3.70(4H, m), 6.43(1H, d, J=2.3 Hz), 6.48(1H, dd, J=7.8, 2.3 Hz), 6.81(1H, d, J=7.8 Hz)
ESI-MS(m/z): 234(M+H)+
実施例２１６
トルエン（４．６ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２２９ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．０８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（３．６ｍｌ）中のＮ−［２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］アセタミド（１．０９ｇ）およびトリエチルアミン（０．１３６ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で２時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶してＮ−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．２５１ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.74(4H, br s), 1.78(3H, s), 2.39(4H, br s), 2.46(2H, t, J=7.0 Hz), 2.64(4H, dd, J=14.6, 4.1 Hz), 3.21(2H, q, J=12.4, 5.9 Hz), 3.45(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.4 Hz), 7.01(1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.10(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.1 Hz), 7.62(2H, d, J=8.1 Hz), 7.78(1H, t, J=5.4 Hz), 9.50(1H, s)
ESI-MS(m/z): 486(M+H)+
実施例２１７
Ｎ−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例２１６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71(4H, br s), 1.78(3H, s), 2.21 (3H, s), 2.34(6H, br s), 2.51-2.69(4H, m), 3.22(2H, dd, J=12.2, 6.2 Hz), 3.47(2H, br s), 6.58(2H, d, J=8.1 Hz), 7.02-7.05(3H, m), 7.15-7.18(3H, m), 7.79(1H, br s), 9.37(1H, s)
ESI-MS(m/z): 432(M+H)+
実施例２１８
Ｎ−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例２１６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.11(3H, t, J=7.6 Hz), 1.70(4H, br s), 1.78(3H, s), 2.35(4H, br s), 2.43-2.55(4H, m), 2.64(4H, dd, J=15.0, 4.3 Hz), 3.21(2H, dd, J=13.0, 6.8 Hz), 3.45(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.4 Hz), 6.99-7.20(6H, m), 7.78(1H, br t, J=5.1 Hz), 9.32(1H, s)
ESI-MS(m/z): 445(M+H)+
製造87
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４−ニトロベンジル メタンスルホネート（５００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．４９３ｍｌ）および２−フェニルエタンアミン（２０６ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で１３時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して６−ニトロ−２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２８ｍｇ）を褐色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.80-3.10(8H, m), 3.79(2H, s), 7.15-7.39(6H, m), 2.95-8.05(2H, m)
ESI-MS(m/z): 283(M+H)+
製造８８
メタノール（３．３ｍｌ）中の６−ニトロ−２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２０ｍｇ）の溶液を、１時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（１１０ｍｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（１９６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.87-3.98(1H, m), 3.09-3.35(3H, m), 3.68(1H, br s), 3.20-3.55(2H, m), 3.68(1H, m), 4.16(1H, m), 4.42(1H, m), 6.44(1H, s), 6.53(1H, dd, J=6.5, 2.4 Hz), 6.87(1H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.39(5H, m)
ESI-MS(m/z): 253(M+H)+
実施例２１９
トルエン（１．３７ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２７４ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．１４７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（１９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１６３ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で２時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶してＮ−［２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１０７ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.39(4H, br s), 2.60-2.85(8H, m), 3.52(2H, s), 6.87(1H, d, J=8.1 Hz), 7.02(1H, d, J=8.3 Hz), 7.10(1H, s), 7.14-7.30(5H, m), 7.47(2H, d, J=8.1 Hz), 7.62(2H, d, J=7.8 Hz), 9.51(1H, s)
ESI-MS(m/z): 505(M+H)+
製造８９
６−ニトロ−２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを淡黄色泡状物として製造８７と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.86(2H, t, J=5.7 Hz), 2.95-3.05(4H, m), 3.07-3.13(2H, m), 3.82(2H, s), 7.10-7.24(3H, m), 7.61(1H, td, J=7.6, 1.9 Hz), 7.93-7.99(2H, m), 8.52-8.56(1H, m)
ESI-MS(m/z): 284(M+H)+
製造９０
２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミンを淡黄色泡状物として製造８８と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.75-2.85(4H, m), 2.88-2.95(2H, m), 3.06-3.13(2H, m), 3.52(2H, br s), 3.64(2H, s), 6.44-6.51(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.8 Hz), 7.08-7.14(1H, m), 7.22(1H, d, J=8.1 Hz), 7.59(1H, td, J=7.6, 1.9 Hz), 8.51-8.55(1H, m)
ESI-MS(m/z): 254(M+H)+
実施例２２０
Ｎ−｛２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例２１９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.74(4H, br s), 1.99(4H, br s), 4.66(4H, br s), 2.75-2.79(2H, m), 2.96(2H, t, J=14.6 Hz), 3.52(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.1 Hz), 7.01(1H, dd, J=8.4, 1.9 Hz), 7.10(1H, br s), 7.15-7.21(1H, m), 7.30(1H, d, J=8.1 Hz), 7.47(2H, d, J=8.4 Hz), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz), 7.67(1H, td, J=7.6, 1.9 Hz), 8.46(1H, br d, J=4.1 Hz), 9.50(1H, s)
ESI-MS(m/z): 506(M+H)+
製造９１
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（３２９ｍｇ）を淡褐色泡状物として製造８７と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52(9H, s), 2.83(2H, t, J=5.9 Hz), 2.93(4H, br s), 2.30(2H, t, J=5.9 Hz), 3.78(2H, s), 6.86(1H, dd, J=7.6, 1.1 Hz), 7.15-7.20(2H, m), 7.57(1H, t, J=5.4 Hz), 7.75(1H, d, J=8.1 Hz), 7.94-7.99(2H, m)
ESI-MS(m/z): 399(M+H)+
製造９２
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］−２−ピリジニルカルバメートを淡黄色粉末として製造８８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.75-2.85(4H, m), 2.88-2.95(2H, m), 3.06-3.13(2H, m), 3.52(2H, br s), 3.64(2H, s), 6.44-6.51(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.8 Hz), 7.08-7.14(1H, m), 7.22(1H, d, J=8.1 Hz), 7.59(1H, td, J=7.6, 1.9 Hz), 8.51-8.55(1H, m)
ESI-MS(m/z): 369(M+H)+
実施例２２１
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［６−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートを淡黄色粉末として実施例２１９と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50(9H, s), 1.70-1.81(4H, m), 2.32-2.54(5H, m), 2.83(2H, br s), 3.01(5H, br s), 3.86(1H, br s), 6.55(1H, br s), 6.81(1H, d, J=8.1 Hz), 6.82(2H, d, J=7.8 Hz), 7.24(2H, d, J=8.0 Hz), 7.43(2H, t, J=8.3 Hz), 7.50-7.65(3H, m), 7.75(1H, d, J=7.8 Hz)
ESI-MS(m/z): 621(M+H)+
実施例２２２
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［６−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（１０５ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．１３ｍｌ）を添加した。反応混合物を１２時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−｛２−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（５４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.39(4H, br s), 2.67(4H, br s), 2.72(4H, br s), 3.52(2H, s), 5.79(2H, s), 6.24(1H, d, J=8.1 Hz), 6.38(1H, d, J=7.3 Hz), 6.87(1H, d, J=8.4 Hz), 7.02(1H, dd, J=8.1, 1.9 Hz), 7.10(1H, d, J=1.6 Hz), 7.25(1H, t, J=7.0 Hz), 7.47(2H, d, J=7.8 Hz), 7.62(2H, d, J=7.8 Hz), 9.51(1H, s)
ESI-MS(m/z): 521(M+H)+
製造９３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）（３．６６ｇ）の懸濁液に窒素下１０℃でメチル ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１１．８４ｇ）の溶液を滴下し、混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。この溶液に１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（２７．７ｇ）を２時間かけて滴下した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル、水および６Ｎ塩酸の混合物に注いだ。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：トルエン（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してメチル ２−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート（１４．２０ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.9-2.1(2H, m), 2.65-2.85(4H, m), 3.71(3H, s)
ESI-MS(m/z): 462(M+Na)+, 440(M+H)+
製造９４
テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の塩化亜鉛（９．０５ｇ）の懸濁液に、１．０ｍｏｌ／Ｌ ｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（４９．９ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、混合物を同温度で３０分間強く攪拌した。懸濁液にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５７３ｍｇ）および１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５５３ｍｇ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のメチル ２−｛［（ノナフルオロブチル）-スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート（１４．１０ｇ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を窒素下で４時間還流し、酢酸エチル、水および６Ｎ塩酸の混合物に注いだ。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：トルエン（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−（４−メチルフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート（６．７４ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.8-2.0(2H, m), 2.30(3H, s), 2.6-2.9(4H, m), 3.54(3H, s), 7.14(2H, d, J=8.2 Hz), 7.24(2H, d, J=8.2 Hz)
ESI-MS(m/z): 239(M+Na)+
製造９５
エタノール（６７ｍｌ）中のメチル ２−（４−メチルフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート（６．７３ｇ）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．４ｍｌ）を添加し、混合物を４時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、６Ｎ塩酸の添加によって中和した。混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残渣を６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ約２に調整した。残渣を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサンで粉砕し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して２−（４−メチルフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸（４．４８ｇ）を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.8-2.0(2H, m), 2.29(3H, s), 2.7-2.9(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.2 Hz), 7.25(2H, d, J=8.2 Hz)
ESI-MS(m/z): 225(M+Na)+
実施例２２３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の４−アミノフェニル（２−（２−ピリジニル）エチル）ホルムアミド（１．９５ｇ）、２−（４−メチルフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸（１．８０ｇ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（５．０５ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｇ）を周囲温度で添加し、混合物を同温度で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル、水および６Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキサミド（２．７８ｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.9-2.1(2H, m), 2.26(3H, s), 2.7-2.9(6H, m), 4.0-4.1(2H, m), 7.1-7.4(8H, m), 7.55-7.75(3H, m), 8.30(1H, s), 8.46(1H, d, J=5.0 Hz), 10.01(1H, s)
ESI-MS(m/z): 448(M+Na)+, 426(M+H)+
実施例２２４
メタノール（１５ｍｌ）中のＮ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキサミド（２．７５ｇ）の溶液に濃塩酸（２．７ｍｌ）を添加し、混合物を３０℃で１６時間攪拌した。混合物に酢酸エチルおよび水の混合物を添加し、５０％炭酸カリウム水溶液の添加によってｐＨ８に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル：メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化して２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキサミド（１．６９ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.9-2.1(2H, m), 2.26(3H, s), 2.7-2.85(4H, m), 3.00(2H, t, J=7.4 Hz), 3.34(2H, td, J=7.4 and 5.8 Hz), 5.52(1H, t, J=5.8 Hz), 6.52(2H, d, J=8.8 Hz), 7.11(2H, d, J=8.8 Hz), 7.15-7.35(6H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8.45-8.5(1H, m), 9.49(1H, s)
ESI-MS(m/z): 420(M+Na)+, 398(M+H)+
製造９６
トルエン（８０ｍｌ）中のメチル ２−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート（３．０８ｇ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１９ｍｇ）および塩化リチウム（９２３ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。混合物に、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．６５ｇ）ならびに水（２０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２．０ｇ）の溶液を添加し、混合物を１６時間１００℃で強く攪拌した。混合物を酢酸エチル、水および活性炭（１０ｇ）の混合物に注ぎ、６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ２に調整した。活性炭を濾過によって除去し、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：トルエン（１：２）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−カルボキシレート（１．６８ｇ）を淡緑色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.9-2.05(2H, m), 2.75-3.0(4H, m), 3.56(3H, s), 7.54(2H, d, J=8.2 Hz), 7.70(2H, d, J=8.2 Hz)
ESI-MS(m/z): 293(M+Na)+
製造９７
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸を白色結晶として製造９５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.85-2.05(2H, m), 2.7-2.95(4H, m), 7.54(2H, d, J=8.2 Hz), 7.74(2H, d, J=8.2 Hz), 12.55(1H, br)
ネガティブESI-MS(m/z): 255(M-H)-
実施例２２５
Ｎ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−カルボキサミドを褐色アモルファス固体として実施例２２３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.9-2.15(2H, m), 2.85-3.1(6H, m), 4.08(2H, t, J=7.6 Hz), 7.1-7.3(6H, m), 7.55-7.8(5H, m), 8.31(1H, s), 8.46(1H, d, J=4.7 Hz), 10.09(1H, s)
ESI-MS(m/z): 502(M+Na)+, 480(M+H)+
実施例２２６
Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−カルボキサミドを黄色結晶として実施例２２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.95-2.1(2H, m), 2.75-2.95(4H, m), 2.96(2H, t, J=7.4 Hz), 3.34(2H, td, J=7.4 and 5.8 Hz), 5.54(1H, t, J=5.8 Hz), 6.52(2H, d, J=8.8 Hz), 7.26(2H, d, J=8.8 Hz), 7.15-7.3(2H, m), 7.58(2H, d, J=8.4 Hz), 7.68(2H, d, J=8.4 Hz), 7.7-7.8(1H, m), 8.5-8.55(1H, m), 9.58(1H, s)
ESI-MS(m/z): 474(M+Na)+, 452(M+H)+
製造９８
エチル ２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシレートを淡緑色油状物として製造９６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.76(3H, t, J=7.1 Hz), 1.14(3H, t, J=7.6 Hz), 1.6-1.8(4H, m), 2.25-2.4(4H, m), 2.58(2H, q, J=7.1 Hz), 3.78(2H, q, J=7.6 Hz), 7.02(2H, d, J=8.1 Hz), 7.13(2H, d, J=8.1 Hz)
ESI-MS(m/z): 281(M+Na)+
製造９９
２−（４−エチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸を白色結晶として製造９５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.17(3H, t, J=7.6 Hz), 1.55-1.75(4H, m), 2.25-2.4(4H, m), 2.57(2H, q, J=7.6 Hz), 7.0-7.2(4H, m), 119.4(1H, br)
ネガティブESI-MS(m/z): 229(M-H)-
実施例２２７
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを褐色粉末として実施例２２３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.10(3H, t, J=7.5 Hz), 1.6-1.8(4H, m), 2.3-2.45(4H, m), 2.53(2H, q, J=7.5 Hz), 2.85(2H, t, J=7.3 Hz), 4.03(2H, t, J=7.3 Hz), 7.1-7.25(9H, m), 7.39(2H, d, J=8.8 Hz), 8.07(1H, s), 8.4-8.5(1H, m), 9.60(1H, s)
ESI-MS(m/z): 476(M+Na)+, 454(M+H)+
実施例２２８
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例２２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.12(3H, t, J=7.6 Hz), 1.6-1.8(4H, m), 2.3-2.45(4H, m), 2.52(2H, q, J=7.6 Hz), 2.93(2H, t, J=7.4 Hz), 3.29(2H, td, J=7.4 and 5.7 Hz), 5.44(1H, t, J=5.7 Hz), 6.42(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.08(2H, d, J=8.1 Hz), 7.20(2H, d, J=8.1 Hz), 7.2-7.3(2H, m), 7.75-7.85(1H, m), 9.00(1H, s)
ESI-MS(m/z): 448(M+Na)+, 426(M+H)+
製造１００
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）（５．１６ｇ）の懸濁液にメチル ２−オキソシクロヘプタンカルボキシレート（２０．０ｇ）の溶液を窒素下、１０℃で滴下した。混合物を周囲温度に昇温し、１時間攪拌した。この混合物に１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（３９．０ｇ）を周囲温度で滴下し、混合物を３５℃に昇温し、同温度で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび氷水の混合物に注ぎ、６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ約２に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：トルエン（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロへプテン−１−カルボキシレート（２９．８２ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.6-2.9(4H, m), 3.70(3H, s)
ESI-MS(m/z): 475(M+Na)+
製造１０１
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の塩化亜鉛（１７．９１ｇ）の懸濁液に１ｍｏｌ／Ｌ ｐ−トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（９８．６ｍｌ）溶液を窒素下０℃で滴下し、混合物を同温度で３０分間攪拌した。この懸濁液にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．１３ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．０９ｇ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のメチル ２−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロへプテン−１−カルボキシレート（２９．７２ｇ）を滴下し、混合物を窒素下で１６時間還流した。混合物を酢酸エチルおよび氷水の混合物に注ぎ、６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ約２に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：トルエン（１：３）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−（４−メチルフェニル）−１−シクロへプテン−１−カルボキシレート（１３．７７ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.28(3H, s), 2.5-2.5(4H, m), 3.70(3H, s), 6.95-7.0(2H, m), 7.1-7.15(2H, m)
ESI-MS(m/z): 267(M+Na)+
製造１０２
エタノール（１３０ｍｌ）中のメチル ２−（４−メチルフェニル）−１−シクロへプテン−１−カルボキシレート（１３．７６ｇ）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．６ｍｌ）を周囲温度で添加し、混合物を４時間還流した。混合物を５℃に冷却し、氷水（６０ｍｌ）を添加した。混合物を６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ約７に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ約２に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサンで粉砕し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して２−（４−メチルフェニル）−１−シクロへプテン−１−カルボン酸（３．５８ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.45-1.6(4H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.27(3H, s), 2.4-2.55(4H, m), 7.0-7.15(4H, m), 11.90(1H, brs)
ESI-MS(m/z):253(M+Na)+
実施例２２９
Ｎ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロへプテン−１−カルボキサミドを褐色粉末として実施例２２３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.21(3H, s), 2.4-2.5(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.7 Hz), 3.99(2H, t, J=7.7 Hz), 7.0-7.3(8H, m), 7.37(2H, d, J=8.7 Hz), 7.6-7.7(1H, m), 8.25(1H, s), 8.45(1H, d, J=3.9 Hz), 9.42(1H, s)
ESI-MS(m/z): 448(M+Na)+, 426(M+H)+
実施例２３０
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−１−シクロへプテン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例２２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.55-1.9(6H, m), 2.22(3H, s), 2.4-2.5(4H, m), 2.93(2H, t, J=7.1 Hz), 3.29(2H, t, J=7.1 and 5.8 Hz), 5.44(1H, t, J=5.8 Hz), 6.42(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.03(2H, d, J=8.2 Hz), 7.15(2H, d, J=8.2 Hz), 7.2-7.35(2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8.50(1H, d, J=5.1 Hz), 8.86(1H, s)
ESI-MS(m/z): 448(M+Na)+, 426(M+H)+
製造１０３
メチル ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロへプテン−１−カルボキシレートを淡緑色油状物として製造９６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.5-1.7(4H, m), 1.75-1.9(2H, s), 2.5-2.65(4H, m), 3.34(3H, s), 7.30(2H, d, J=8.2 Hz), 7.67(2H, d, J=8.2 Hz)
ESI-MS(m/z): 321(M+Na)+, 299(M+H)+
製造１０４
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロへプテン−１−カルボン酸を白色結晶として製造９５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.5-1.9(6H, m), 2.4-2.5(4H, m), 7.34(2H, d, J=8.2 Hz), 7.65(2H, d, J=8.2 Hz), 12.12(1H, brs)
ネガティブESI-MS(m/z): 283(M-H)-
実施例２３１
Ｎ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロへプテン−１−カルボキサミドを褐色粉末として実施例２２３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.4-2.6(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.0 Hz), 4.06(2H, t, J=7.0 Hz), 7.1-7.7(11H, m), 8.25(1H, s), 8.4-8.5(1H, m), 9.56(1H, s)
ESI-MS(m/z): 530(M+Na)+, 508(M+H)+
実施例２３２
Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロへプテン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例２２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.4-2.6(4H, m), 2.93(2H, t, J=7.0 Hz), 3.27(2H, td, J=7.0 and 5.7 Hz), 5.47(1H, t, J=5.7 Hz), 6.41(2H, d, J=8.7 Hz), 6.91(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15-7.3(3H, m), 7.44(2H, d, J=8.1 Hz), 7.62(2H, d, J=8.1 Hz), 8.45-8.5(1H, m), 8.99(1H, s)
ESI-MS(m/z): 502(M+Na)+, 480(M+H)+
製造１０５
エチル ２−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロオクテン−１−カルボキシレートを無色油状物として製造９３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):d 1.23(3H, t, J=7.1 Hz), 1.4-1.8(8H, m), 2.45-2.65(4H, m), 4.18(2H, q, J=7.1 Hz)
ESI-MS(m/z): 503(M+Na)+, 481(M+H)+
製造１０６
エチル ２−（４−メチルフェニル）−１−シクロオクテン−１−カルボキシレートを無色油状物として製造９６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.28(3H, s), 2.5-2.5(4H, m), 3.70(3H, s), 6.95-7.0(2H, m), 7.1-7.15(2H, m)
ESI-MS(m/z): 267(M+Na)+
製造１０７
２−（４−メチルフェニル）−１−シクロオクテン−１−カルボン酸を白色結晶として製造９５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.4-1.8(8H, m), 2.28(3H, s), 2.4-2.6(4H, m), 7.0-7.15(4H, m), 11.82(1H, brs)
ネガティブESI-MS(m/z): 243(M-H)-
実施例２３３
Ｎ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロオクテン−１−カルボキサミドを褐色粉末として実施例２２３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.4-1.9(8H, m), 2.21(3H, s), 2.3-2.5(4H, m), 2.84(2H, t, J=8.3 Hz), 3.35(2H, t, J=8.3 Hz), 6.9-7.4(9H, m), 7.6-7.8(2H, m), 8.24(1H, s), 8.4-8.5(1H, m), 9.34(1H, s)
ESI-MS(m/z): 490(M+Na)+
実施例２３４
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−１−シクロオクテン−１−カルボキサミドを褐色粉末として実施例２２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.4-1.8(8H, m), 2.32(3H, s), 2.35-2.6(4H, m), 2.93(2H, t, J=7.2 Hz), 3.27(2H, td, J=7.2 and 5.7 Hz), 5.41(1H, t, J=5.7 Hz), 6.40(2H, d, J=8.8 Hz), 6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.05(2H, d, J=8.1 Hz), 7.19(2H, d, J=8.1 Hz), 7.15-7.3(2H, m), 7.6-7.7(1H, m), 8.49(1H, d, J=4.8 Hz), 8.73(1H, s)
ESI-MS(m/z): 462(M+Na)+, 440(M+H)+
製造１０８
エチル ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロオクテン−１−カルボキシレートを無色油状物として製造９６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.28(3H, s), 2.5-2.5(4H, m), 3.70(3H, s), 6.95-7.0(2H, m), 7.1-7.15(2H, m)
ESI-MS(m/z): 267(M+Na)+
製造１０９
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロオクテン−１−カルボン酸を白色結晶として製造９５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.4-1.8(8H, m), 2.4-2.6(4H, m), 7.36(2H, d, J=8.0 Hz), 7.67(2H, d, J=8.0 Hz), 12.05(1H, brs)
ESI-MS(m/z): 321(M+Na)+
実施例２３５
Ｎ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロオクテン−１−カルボキサミドを褐色粉末として実施例２２３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.4-1.9(8H, m), 2.4-2.6(4H, m), 2.8-2.9(2H, m), 4.0-4.1(2H, m), 7.0-7.7(15H, m), 8.22(1H, s), 8.4-8.45(1H, m), 9.56(1H, s), 9.49(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 520(M-H)-
実施例２３６
Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロオクテン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例２２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.5-1.9(8H, m), 2.35-2.6(4H, m), 2.93(2H, t, J=7.1 Hz), 3.29(2H, t, J=7.1 Hz), 5.62(1H, br), 6.39(2H, d, J=8.7 Hz), 6.88(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15-7.3(2H, m), 7.48(2H, d, J=8.1 Hz), 7.64(2H, d, J=8.1 Hz), 7.65-7.75(1H, m), 8.45-8.55(1H, m), 8.90(1H, s)
ESI-MS(m/z): 516(M+Na)+, 494(M+H)+
実施例２３７
トルエン（３０ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（６４８ｍｇ）の懸濁液に塩化チオニル（５３５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を添加し、混合物を４時間７０℃で攪拌した。得られた溶液を減圧下でエバポレートして酸クロリドを橙色油状物として得た。ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］アニリン（６４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（４５５ｍｇ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の酸クロリドの溶液を周囲温度で滴下し、混合物を窒素下同温度で１６時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（９４４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.21(3H, s), 2.25-2.4(4H, m), 3.13(2H, t, J=6.6 Hz), 4.26(2H, t, J=6.6 Hz), 6.75(2H, d, J=9.0 Hz), 7.04(2H, d, J=8.0 Hz), 7.18(2H, d, J=8.0 Hz), 7.24(2H, d, J=9.0 Hz), 7.25-7.35(2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8.49(1H, d, J=4.0 Hz), 9.34(1H, s)
APCI-MS(m/z): 413(M+H)+
実施例２３８
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例２３７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.21(3H, s), 2.3-2.45(4H, m), 3.13(2H, t, J=6.8 Hz), 4.52(2H, t, J=6.8 Hz), 6.63(1H, d, J=8.8 Hz), 7.05(2H, d, J=8.1 Hz), 7.20(2H, d, J=8.1 Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.3(1H, d, J=7.8 Hz), 7.6-7.8(2H, m), 8.07(1H, d, J=2.5 Hz), 8.49(1H, d, J=4.1 Hz), 9.49(1H, s)
ESI-MS(m/z): 436(M+Na)+, 414(M+H)+
製造１１０
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の４−ニトロアニリン（６．９１ｇ）、［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］酢酸（１１．５０ｇ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（３１．２ｇ）の溶液にジイソプロピルアミン（１２．９０ｇ）を周囲温度で滴下し、混合物を同温度で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル、水および６Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセタミド（５．２９ｇ）を褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.02(6H, s), 4.01(2H, s), 5.77(2H, s), 7.31(1H, d, J=7.6 Hz), 7.45(1H, d, J=7.4 Hz), 7.8-7.9(2H, m), 7.97(1H, dd, J=7.6 and 7.4 Hz), 8.15-8.25(2H, m), 10.87(1H, s)
ESI-MS(m/z): 373(M+Na)+
製造１１１
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中の２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセタミド（５．９０ｇ）の溶液に５％炭素担持パラジウム（３ｇ、５０％含水）を添加し、６時間、大気圧の水素下、周囲温度において混合物を水素化した。炭素担持パラジウムを濾過によって除去し、濾液を減圧下でエバポレートしてＮ−（４−アミノフェニル）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセタミド（４．２５ｇ）を褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.04(6H, s), 3.79(2H, s), 4.84(2H, brs), 5.78(2H, s), 6.45-6.55(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.27(1H, d, J=7.7 Hz), 7.41(1H, d, J=7.6 Hz), 7.93(1H, d, J=7.7 and 7.6 Hz), 9.80(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 319(M-H)-
実施例２３９
Ｎ−［４−（｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝アミノ）フェニル］−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを褐色粉末として製造１１０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.65-1.8(4H, m), 2.02(6H, s), 2.21(3H, s), 2.3-2.4(4H, m), 3.83(2H, s), 5.77(2H, s), 7.03(2H, d, J=8.0 Hz), 7.17(2H, d, J=8.0 Hz), 7.15-7.25(1H, m), 7.28(2H, d, J=8.8 Hz), 7.39(2H, d, J=8.8 Hz), 7.93(1H, dd, J=7.7 and 7.6 Hz), 9.44(1H, s), 10.11(1H, s)
ESI-MS(m/z): 541(M+Na)+
実施例２４０
エタノール（３２ｍｌ）および水（８ｍｌ）中のＮ−［４−（｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝アミノ）フェニル］−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１．６２ｇ）の懸濁液にヒドロキシルアミン 塩酸塩（２．１７ｇ）およびトリエチルアミン（６３２ｍｇ）を添加し、混合物を６時間還流した。混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、５０％炭酸カリウム水溶液の添加によってｐＨ８に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリルから結晶化してＮ−（４−｛［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（８２７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.20(3H, s), 2.3-2.4(4H, m), 3.51(2H, s), 5.89(2H, brs), 6.29(1H, d, J=8.2 Hz), 6.44(1H, d, J=7.1 Hz), 7.03(2H, d, J=8.1 Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz), 7.42(2H, d, J=8.9 Hz), 9.42(1H, s), 10.08(1H, s)
ESI-MS(m/z): 463(M+Na)+, 441(M+H)+
実施例２４１
Ｎ−［４−（｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝アミノ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを褐色粉末として製造１１０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.7-1.85(4H, m), 2.02(6H, s), 2.35-2.5(4H, m), 3.83(2H, s), 5.76(2H, s), 7.2-7.35(4H, m), 7.40(2H, d, J=9.0 Hz), 7.47(2H, d, J=8.3 Hz), 7.62(2H, d, J=8.3 Hz), 7.93(1H, dd, J=7.8 and 7.8 Hz), 9.56(1H, s), 10.13(1H, s)
ESI-MS(m/z): 595(M+Na)+
実施例２４２
Ｎ−（４−｛［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例２４０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.65-1.9(4H, m), 2.35-2.5(4H, m), 3.51(2H, s), 5.88(2H, brs), 6.29(1H, d, J=8.0 Hz), 6.43(1H, d, J=7.0 Hz), 7.23(2H, d, J=9.1 Hz), 7.30(1H, dd, J=8.0 and 7.0 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz), 7.47(2H, d, J=9.1 Hz), 7.62(2H, d, J=8.0 Hz), 9.55(1H, s), 10.08(1H, s)
ESI-MS(m/z): 495(M+H)+
製造１１２
トルエン（６０ｍｌ）中のメチル ５−エトキシ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（５．０ｇ）、塩化リチウム（１．９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９ｇ）の混合物に、水（２１ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（４．２ｇ）の溶液、続いて４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．２ｇ）を攪拌下で添加した。混合物を１００℃で８時間攪拌した。反応混合物に活性炭およびトルエン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。不溶物をセライトパッドの濾過によって除去し、分離した有機層を水で洗浄し、減圧下でエバポレートした。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．５ｇ）の溶液で処理した。混合物を９０℃で１０時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水の混合物を添加し、混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：トルエン（５：１）で粉砕し、濾過によって回収して４−エトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２．８８ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36(3H, t, J=7.0 Hz), 4.12(2H, q, J=7.0 Hz), 7.17(1H, dd, J=2.7Hz,8.5 Hz), 7.30(1H, d, J=2.7 Hz), 7.33(1H, d, J=8.5 Hz), 7.50(2H, d, J=8.1 Hz), 7.74(2H, d, J=8.1 Hz), 12.93(1H, s)
実施例２４３
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．１７ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバメート（０．３１ｇ）、４−エトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（０．２５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ）の溶液に氷冷下で添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物にメタノール（９ｍｌ）中の１０％塩化水素の溶液を添加し、混合物を２４時間、同温度で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混合物に注ぎ、混合物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９に調整した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合物で粉砕して４−エトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（０．２６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.37(3H, t, J=6.9 Hz), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.28-3.41(2H, m), 4.14(2H, q, J=6.9 Hz), 5.54(1H, t, J=5.6 Hz), 6.52(2H, d, J=8.7 Hz), 7.09-7.33(6H, m), 7.41(1H, d, J=8.8 Hz), 7.59(2H, d, J=8.1 Hz), 7.64-7.75(3H, m), 8.48-8.53(1H, m), 9.92(1H, s)
(+)ESI-MS: 506(M+H)+, 528(M+Na)+
製造１１３
４−エトキシ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.35(3H, t, J=6.9 Hz), 2.32(3H, s), 4.09(2H, q, J=6.9 Hz), 7.09(1H, dd, J=2.8Hz, 8.4 Hz), 7.16-7.21(5H, m), 7.26(1H, d, J=8.4 Hz), 12.73(1H, br-s)
実施例２４４
４−エトキシ−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.35(3H, t, J=6.9 Hz), 2.28(3H, s), 2.96(2H, t, J=7.1 Hz), 3.28-3.44(2H, m), 4.11(2H, q, J=6.9 Hz), 5.51(1H, t, J=5.6 Hz), 6.51(2H, d, J=8.7 Hz), 6.92-7.35(11H, m), 7.69(1H, dt, J=1.5Hz,7.6 Hz), 8.48-8.53(1H, m), 9.79(1H, s)
(+)ESI-MS: 452(M+H)+, 474(M+Na)+
製造１１４
４’−クロロ−４−エトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 4.10(2H, q, J=7.0 Hz), 7.13(1H, dd, J=2.8Hz,8.5 Hz), 7.21-7.33(4H, m), 7.43(2H, d, J=8.5 Hz), 12.86(1H, s)
実施例２４５
４’−クロロ−４−エトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36(3H, t, J=6.9 Hz), 2.97(2H, t, J=7.2 Hz), 3.29-3.40(2H, m), 4.12(2H, q, J=6.9 Hz), 5.53(1H, t, J=5.7 Hz), 6.52(2H, d, J=8.8 Hz), 7.05-7.12(2H, m), 7.17-7.44(5H, m), 7.40(4H, s), 7.70(1H, dt, J=1.7Hz,7.6 Hz), 8.48-8.53(1H, m), 9.85(1H, s)
(+)ESI-MS: 472(M+H)+, 494(M+Na)+
製造１１５
４−エトキシ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.35(3H, t, J=6.9 Hz), 4.10(2H, q, J=6.9 Hz), 7.08-7.35(7H, m), 12.83(1H, s)
実施例２４６
４−エトキシ−４’−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36(3H, t, J=6.9 Hz), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.28-3.40(2H, m), 4.12(2H, q, J=6.9 Hz), 5.52(1H, t, J=5.7 Hz), 6.51(2H, d, J=8.7 Hz), 7.03-7.45(11H, m), 7.70(1H, dt, J=1.6Hz,7.6 Hz), 8.48-8.53(1H, m), 9.80(1H, s)
(+)ESI-MS: 456(M+H)+, 478(M+Na)+
製造１１６
４−イソプロポキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.21(6H, d, J=6.0 Hz), 4.65-4.78(1H, m), 7.16(1H, dd, J=2.6Hz, 8.5 Hz), 7.28(1H, d, J=2.6 Hz), 7.32(1H, d, J=8.5 Hz), 7.50(2H, d, J=8.0 Hz), 7.73(2H, d, J=8.0 Hz), 12.88(1H, s)
実施例２４７
４−イソプロポキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.32(6H, d, J=6.0 Hz), 2.96(2H, t, J=7.3 Hz), 3.28-3.40(2H, m), 4.68-4.81(1H, m), 5.54(1H, t, J=5.7 Hz), 6.51(2H, d, J=8.8 Hz), 7.06-7.32(6H, m), 7.40(1H, d, J=8.3 Hz), 7.59(2H, d, J=8.1 Hz), 7.64-7.74(3H, m), 8.48-8.52(1H, m), 9.92(1H, s)
(-)ESI-MS: 518(M-H)-
製造１１７
４−イソプロポキシ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.29(6H, d, J=6.0 Hz), 2.32(3H, s), 4.61-4.74(1H, m), 7.09(1H, dd, J=2.8Hz,8.4 Hz), 7.14-7.23(5H, m), 7.25(1H, d, J=8.4 Hz), 12.73(1H, s)
実施例２４８
４−イソプロポキシ−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30(6H, d, J=6.0 Hz), 2.28(3H, s), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.28-3.40(2H, m), 4.63-4.76(1H, m), 5.51(1H, t, J=5.7 Hz), 6.51(2H, d, J=8.7 Hz), 6.96-7.33(11H, m), 7.70(1H, dt, J=1.6Hz,7.6 Hz), 8.48-8.53(1H, m), 9.79(1H, s)
(-)ESI-MS: 464(M-H)-
製造１１８
４’−クロロ−４−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30(6H, d, J=6.0 Hz), 4.62-4.76(1H, m), 7.12(1H, dd, J=2.7Hz, 8.5 Hz), 7.21-7.33(4H, m), 7.43(2H, d, J=8.5 Hz), 12.85(1H, s)
実施例２４９
４’−クロロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］-アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.31(6H, d, J=6.0 Hz), 2.97(2H, d, J=7.2 Hz), 3.28-3.41(2H, m), 4.64-4.79(1H, m), 5.53(1H, t, J=5.7 Hz), 6.52(2H, d, J=8.8 Hz), 7.01-7.11(2H, m), 7.17-7.44(5H, m), 7.40(4H, s), 7.70(1H, dt, J=1.8Hz,7.6 Hz), 8.48-8.53(1H, m), 9.86(1H, s)
製造１１９
４’−フルオロ−４−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30(6H, d, J=6.0 Hz), 4.62-4.75(1H, m), 7.07-7.16(1H, m), 7.18-7.36(6H, m), 12.82(1H, s)
実施例２５０
４’−フルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］-アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.31(6H, d, J=6.0 Hz), 2.97(2H, t, J=7.2 Hz), 3.28-3.40(2H, m), 4.63-4.78(1H, m), 5.52(1H, t, J=5.6 Hz), 6.52(2H, d, J=8.7 Hz), 7.00-7.46(11H, m), 7.64-7.75(1H, m), 8.48-8.53(1H, m), 9.82(1H, s)
(+)ESI-MS: 470(M+H)+, 492(M+Na)+
製造１２０
トルエン（１０８ｍｌ）中のメチル ５−アセチル−２−｛［（トリフルオロメチル）-スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（９．０ｇ）、塩化リチウム（３．５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｇ）の混合物に、水（３８ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（７．６ｇ）の溶液、続いて４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．８ｇ）を攪拌下で添加した。混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、減圧下でエバポレートした。溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（４：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。所望の生成物を含む溶出画分を回収し、減圧下でエバポレートしてメチル ４−アセチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート（８．３８ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.67(3H, s), 3.67(3H, s), 7.56(2H, d, J=8.2 Hz), 7.64(1H, d, J=8.0 Hz), 7.82(2H, d, J=8.2 Hz), 8.22(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0 Hz), 8.35(1H, d, J=1.8 Hz)
製造１２１
水（５．０ｍｌ）およびエタノール（１０．０ｍｌ）の混合物中のメチル ４−アセチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート（１．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．４７ｇ）の混合物を８時間還流下で攪拌した。溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を水に溶解し、溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサンで粉砕して４−アセチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１．３３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.67(3H, s), 7.50-7.67(3H, m), 7.84(2H, d, J=8.2 Hz), 8.17(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0 Hz), 8.34(1H, d, J=1.8 Hz), 13.14(1H, s)
実施例２５１
４−アセチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.68(3H, s), 2.97(2H, t, J=7.3 Hz), 3.31-3.38(2H, m), 5.58(1H, t, J=5.7 Hz), 6.53(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.24(3H, m), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.64-7.73(4H, m), 7.80(2H, d, J=8.3 Hz), 8.11-8.15(2H, m), 8.49-8.52(1H, m), 10.07(1H, s)
(+)ESI-MS: 504(M+H)+, 526(M+Na)+
製造１２２
メチル ４−アセチル−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレートを製造１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.36(3H, s), 2.64(3H, s), 3.65(3H, s), 7.19-7.30(4H, m), 7.58(1H, d, J=8.1 Hz), 8.15(1H, dd, J=1.8Hz, 8.1 Hz), 8.23(1H, d, J=1.8 Hz)
製造１２３
４−アセチル−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.36(3H, s), 2.64(3H, s), 7.20-7.31(4H, m), 7.52(1H, d, J=8.0 Hz), 8.05-8.13(1H, m), 8.22(1H, d, J=1.8 Hz), 12.99(1H, s)
実施例２５２
４−アセチル−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.31(3H, s), 2.65(3H, s), 2.97(2H, t, J=7.3 Hz), 3.31-3.38(2H, m), 5.55(1H, t, J=5.8 Hz), 6.53(2H, d, J=8.9 Hz), 7.20-7.26(1H, m), 7.22(2H, d, J=8.1 Hz), 7.25(2H, d, J=8.9 Hz), 7.31(1H, d, J=7.8 Hz), 7.39(2H, d, J=8.1 Hz), 7.58(1H, d, J=8.0 Hz), 7.67-7.73(1H, m), 8.04(1H, d, J=1.8 Hz), 8.07(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0 Hz), 8.49-8.52(1H, m), 9.96(1H, s)
(+)ESI-MS: 450(M+H)+, 472(M+Na)+
製造１２４
テトラヒドロフラン（６３ｍｌ）中のメチル ４−アセチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート（６．３ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（２１６ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１．６ｇ）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６ｇ）の混合物に添加し、混合物を５時間還流下で攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。所望の生成物を含む溶出画分を回収し、減圧下でエバポレートしてメチル ４−イソプロペニル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート（３．２５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.17(3H, s), 3.63(3H, s), 5.24(1H, s), 5.58(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.1 Hz), 7.52(1H, d, J=8.1 Hz), 7.76-7.83(3H, m), 7.91(1H, d, J=1.9 Hz)
製造１２５
４−イソプロペニル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.17(3H, s), 5.22(1H, s), 5.56(1H, s), 7.41(1H, d, J=8.1 Hz), 7.55(2H, d, J=8.0 Hz), 7.72-7.80(3H, m), 7.90(1H, d, J=1.9 Hz), 12.96(1H, s)
実施例２５３
４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.53(6H, s), 2.97(2H, t, J=7.3 Hz), 3.09(3H, s), 3.31-3.37(2H, m), 5.55(1H, t, J=5.7 Hz), 6.52(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.23(3H, m), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.48(1H, d, J=8.1 Hz), 7.55(1H, d, J=1.8 Hz), 7.59(1H, dd, J=1.8Hz, 8.1 Hz), 7.65(2H, d, J=8.2 Hz), 7.66-7.72(1H, m), 7.75(2H, d, J=8.2 Hz), 8.49-8.52(1H, m), 9.89(1H, s)
(+)ESI-MS: 534(M+H)+, 556(M+Na)+
製造１２６
メチル ４−イソプロペニル−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレートを製造１２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.15(3H, s), 2.35(3H, s), 3.61(3H, s), 5.20(1H, s), 5.53(1H, s), 7.15-7.22(4H, m), 7.40(1H, d, J=8.0 Hz), 7.73(1H, dd, J=1.9Hz, 8.0 Hz), 7.78(1H, d, J=1.9 Hz)
製造１２７
４−イソプロペニル−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.15(3H, s), 2.34(3H, s), 5.18(1H, s), 5.52(1H, s), 7.17-7.27(4H, m), 7.35(1H, d, J=8.0 Hz), 7.68(1H, dd, J=2.0Hz, 8.0 Hz), 7.76(1H, d, J=2.0 Hz), 12.77(1H, s)
実施例２５４
４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.51(6H, s), 2.29(3H, s), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.07(3H, s), 3.27-3.40(2H, m), 5.51(1H, t, J=5.7 Hz), 6.51(2H, d, J=8.8 Hz), 7.13-7.29(5H, m), 7.30-7.47(5H, m), 7.52(1H, dd, J=1.9Hz, 8.0 Hz), 7.70(1H, dt, J=1.9Hz, 7.6 Hz), 8.48-8.53(1H, m), 9.76(1H, s)
(-)ESI-MS: 478(M-H)-
製造１２８
メタノール（２０ｍｌ）中の４−イソプロペニル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２．０ｇ）の溶液に１０％炭素担持パラジウム（０．５ｇ、５０％含水）を添加した。混合物を水素雰囲気下、６時間、周囲温度で攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮で除去することによって４−イソプロピル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２．００ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.26(6H, d, J=6.9 Hz), 2.89-3.11(1H, m), 7.33(1H, d, J=7.9 Hz), 7.47-7.56(3H, m), 7.68(1H, d, J=1.7 Hz), 7.75(2H, d, J=8.2 Hz), 12.84(1H, s)
実施例２５５
４−イソプロピル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.28(6H, d, J=6.9 Hz), 2.94-3.04(3H, m), 3.30-3.37(2H, m), 5.55(1H, t, J=5.8 Hz), 6.51(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.23(3H, m), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.39-7.48(3H, m), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 7.70(1H, dt, J=1.8Hz, 7.6 Hz), 7.74(2H, d, J=8.2 Hz), 8.49-8.52(1H, m), 9.89(1H, s)
(+)ESI-MS: 504(M+H)+, 526(M+Na)+
製造１２９
４−イソプロピル−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１２８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.24(6H, d, J=6.8 Hz), 2.33(3H, s), 2.87-3.07(1H, m), 7.20(4H, s), 7.27(1H, d, J=7.9 Hz), 7.43(1H, dd, J=1.8Hz, 7.9 Hz), 7.54(1H, d, J=1.8 Hz), 12.67(1H, s)
実施例２５６
４−イソプロピル−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］-アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.26(6H, d, J=6.9 Hz), 2.28(3H, s), 2.92-3.02(3H, m), 3.30-3.39(2H, m), 5.52(1H, t, J=5.8 Hz), 6.51(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.0 Hz), 7.19-7.22(1H, m), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz), 7.28-7.35(5H, m), 7.37-7.41(1H, m), 7.70(1H, dt, J=1.8Hz, 7.6 Hz), 8.49-8.52(1H, m), 9.77(1H, s)
(+)ESI-MS: 450(M+H)+, 472(M+Na)+
製造１３０
メチル ４−アセチル−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレートを製造１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.65(3H, s), 3.65(3H, s), 7.24-7.43(4H, m), 7.60(1H, d, J=8.0 Hz), 8.17(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0 Hz), 8.28(1H, d, J=1.8 Hz)
製造１３１
メチル ４’−フルオロ−４−イソプロペニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレートを製造１２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.16(3H, s), 3.62(3H, s), 5.21(1H, s), 5.55(1H, s), 7.20-7.38(4H, m), 7.41(1H, d, J=8.1 Hz), 7.75(1H, dd, J=2.0Hz, 8.1 Hz), 7.83(1H, d, J=2.0 Hz)
製造１３２
４’−フルオロ−４−イソプロペニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.16(3H, s), 5.20(1H, s), 5.53(1H, s), 7.18-7.41(5H, m), 7.70(1H, dd, J=2.0Hz, 8.1 Hz), 7.82(1H, d, J=2.0 Hz), 12.88(1H, s)
製造１３３
４’−フルオロ−４−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１２８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.24(6H, d, J=6.9 Hz), 2.88-3.10(1H, m), 7.16-7.38(5H, m), 7.45(1H, dd, J=1.8Hz, 7.9 Hz), 7.60(1H, d, J=1.8 Hz), 12.76(1H, s)
実施例２５７
４’−フルオロ−４−イソプロピル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］-アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27(6H, d, J=6.9 Hz), 2.94-3.03(3H, m), 3.30-3.37(2H, m), 5.53(1H, t, J=5.8 Hz), 6.51(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16-7.24(5H, m), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-7.38(2H, m), 7.39-7.47(3H, m), 7.70(1H, dt, J=1.8Hz, 7.6 Hz), 8.49-8.52(1H, m), 9.78(1H, s)
(+)ESI-MS: 454(M+H)+, 476(M+Na)+
製造１３４
メチル ４−アセチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレートを製造１２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.65(3H, s), 3.63(3H, s), 7.31-7.37(2H, m), 7.40-7.50(3H, m), 7.60(1H, d, J=8.0 Hz), 8.17(1H, dd, J=1.8Hz, 8.0 Hz), 8.27(1H, d, J=1.8 Hz)
製造１３５
メチル ４−イソプロペニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート カルボキシレートを製造１２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.16(3H, s), 3.59(3H, s), 5.21(1H, s), 5.55(1H, s), 7.26-7.32(2H, m), 7.36-7.45(4H, m), 7.75(1H, dd, J=2.0Hz, 8.1 Hz), 7.81(1H, d, J=2.0 Hz)
製造１３６
４−イソプロペニル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.16(3H, s), 5.20(1H, s), 5.54(1H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7.70(1H, dd, J=2.0Hz, 8.0 Hz), 7.80(1H, d, J=2.0 Hz), 12.84(1H, s)
製造１３７
４−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１２８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.25(6H, d, J=6.9 Hz), 2.88-3.08(1H, m), 7.27-7.47(7H, m), 7.58(1H, d, J=1.8 Hz), 12.71(1H, br-s)
実施例２５８
４−イソプロピル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27(6H, d, J=6.9 Hz), 2.93-3.04(3H, m), 3.29-3.37(2H, m), 5.51(1H, t, J=5.8 Hz), 6.50(2H, d, J=8.9 Hz), 7.18-7.23(3H, m), 7.24-7.32(2H, m), 7.33-7.38(4H, m), 7.39-7.45(3H, m), 7.70(1H, dt, J=1.9Hz, 7.6 Hz), 8.49-8.52(1H, m), 9.75(1H, s)
(+)ESI-MS: 436(M+H)+, 458(M+Na)+
実施例２５９
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−エチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.26(3H, t, J=7.5 Hz), 2.65-2.79(4H, m), 3.08-3.34(2H, m), 5.52(1H, t, J=5.5 Hz), 5.82(2H, s), 6.27(1H, d, J=8.2 Hz), 6.39(1H, d, J=7.1 Hz), 6.50(2H, d, J=8.7 Hz), 7.18-7.31(3H, m), 7.37-7.48(3H, m), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 7.74(2H, d, J=8.2 Hz), 9.89(1H, s)
(+)ESI-MS: 505(M+H)+, 527(M+Na)+
実施例２６０
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４−イソプロピル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.28(6H, d, J=6.9 Hz), 2.71(2H, t, J=7.3 Hz), 2.97-3.07(1H, m), 3.21-3.27(2H, m), 5.53(1H, t, J=5.6 Hz), 5.83(2H, s), 6.27(1H, d, J=8.2 Hz), 6.39(1H, d, J=7.2 Hz), 6.50(2H, d, J=8.8 Hz), 7.20(2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.29(1H, m), 7.39-7.48(3H, m), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 7.74(2H, d, J=8.2 Hz), 9.88(1H, s)
(+)ESI-MS: 519(M+H)+, 541(M+Na)+
実施例２６１
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.40(3H, s), 2.70(2H, t, J=7.2 Hz), 3.18-3.32(2H, m), 5.48(1H, t, J=5.4 Hz), 5.82(2H, s), 6.27(1H, d, J=8.1 Hz), 6.38(1H, d, J=7.1 Hz), 6.48(2H, d, J=8.8 Hz), 7.18(2H, d, J=8.8 Hz), 7.21-7.46(9H, m), 9.66(1H, s)
(+)ESI-MS: 423(M+H)+, 445(M+Na)+
実施例２６２
Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−５−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.71(2H, t, J=7.2 Hz), 3.19-3.30(2H, m), 5.55(1H, t, J=5.6 Hz), 5.82(2H, s), 6.27(1H, d, J=8.1 Hz), 6.38(1H, d, J=7.0 Hz), 6.50(2H, d, J=8.8 Hz), 7.18(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.29(1H, m), 7.56-7.68(5H, m), 7.78(2H, d, J=8.3 Hz), 9.95(1H, s)
(+)ESI-MS: 511(M+H)+, 533(M+Na)+
実施例２６３
４，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.32(6H, s), 2.96(2H, t, J=7.3 Hz), 3.30-3.36(2H, m), 5.53(1H, t, J=5.7 Hz), 6.51(2H, d, J=8.7 Hz), 7.19-7.24(3H, m), 7.26(1H, s), 7.30(1H, d, J=7.5 Hz), 7.37(1H, s), 7.59(2H, d, J=8.1 Hz), 7.67-7.74(3H, m), 8.49-8.52(1H, m), 9.84(1H, s)
(+)ESI-MS: 490(M+H)+, 512(M+Na)+
実施例２６４
４，４’，５−トリメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.29(9H, s), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.28-3.39(2H, m), 5.49(1H, t, J=5.7 Hz), 6.50(2H, d, J=8.8 Hz), 7.11-7.33(10H, m), 7.70(1H, dt, J=1.9Hz, 7.7 Hz), 8.48-8.53(1H, m), 9.68(1H, s)
(+)ESI-MS: 436(M+H)+, 458(M+Na)+
製造１３８
４’−クロロ−４，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.29(6H, s), 7.13(1H, s), 7.26-7.31(2H, m), 7.40-7.45(2H, m), 7.58(1H, s), 12.59(1H, s)
実施例２６５
４’−クロロ−４，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.30(6H, s), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.31-3.39(2H, m), 5.51(1H, t, J=5.7 Hz), 6.51(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.34(6H, m), 7.41(4H, s), 7.70(1H, dt, J=1.9Hz,7.6 Hz), 8.48-8.52(1H, m), 9.75(1H, s)
(+)ESI-MS: 456(M+H)+, 478(M+Na)+
製造１３９
４’−フルオロ−４，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.28(6H, s), 7.12(1H, s), 7.17-7.23(2H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.56(1H, s), 12.54(1H, s)
実施例２６６
４’−フルオロ−４，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］-アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.22(6H, s), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.29-3.37(2H, m), 5.51(1H, t, J=5.7 Hz), 6.50(2H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.23(6H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.39-7.44(2H, m), 7.67-7.73(1H, m), 8.51(1H, dd, J=0.7Hz,4.7 Hz), 9.72(1H, s)
(+)ESI-MS: 440(M+H)+, 462(M+Na)+
製造１４０
４，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.29(6H, s), 7.14(1H, s), 7.25-7.41(5H, m), 7.53(1H, s), 12.48(1H, s)
実施例２６７
４，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.30(6H, s), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.27-3.38(2H, m), 5.49(1H, t, J=5.7 Hz), 6.50(2H, d, J=8.8 Hz), 7.15-7.45(11H, m), 7.70(1H, dt, J=1.8Hz, 7.6 Hz), 8.48-8.52(1H, m), 9.67(1H, s)
(+)ESI-MS: 422(M+H)+, 444(M+Na)+
製造１４１
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトエ酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.62-7.69(4H, m), 7.80(2H, d, J=8.1 Hz), 7.98(1H, s), 8.04(1H, d, J=8.0 Hz), 8.13(1H, d, J=7.8 Hz), 8.51(1H, s), 12.99(1H, s)
実施例２６８
Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ナフトアミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.98(2H, t, J=7.2 Hz), 3.33-3.39(2H, m), 5.57(1H, t, J=5.8 Hz), 6.55(2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.23(1H, m), 7.28-7.33(3H, m), 7.62-7.66(2H, m), 7.69-7.75(3H, m), 7.77-7.81(2H, m), 8.02-8.12(3H, m), 8.22(1H, s), 8.50-8.53(1H, m), 10.20(1H, s)
(+)ESI-MS: 512(M+H)+, 534(M+Na)+
実施例２６９
４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.96(2H, t, J=7.1 Hz), 3.27-3.44(2H, m), 3.86(3H, s), 3.87(3H, s), 5.52(1H, t, J=5.6 Hz), 6.51(2H, d, J=8.7 Hz), 7.03(1H, s), 7.16-7.25(4H, m), 7.30(1H, d, J=7.7 Hz), 7.58-7.75(5H, m), 8.48-8.53(1H, m), 9.74(1H, s)
(+)ESI-MS: 522(M+H)+, 544(M+Na)+
実施例２７０
４，５−ジメトキシ−４’−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］-アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.29(3H, s), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 3.27-3.35(2H, m), 3.83(6H, s), 5.49(1H, t, J=5.7 Hz), 6.50(2H, d, J=8.8 Hz), 6.93(1H, s), 7.05-7.36(9H, m), 7.69(1H, dt, J=1.6Hz, 7.6 Hz), 8.48-8.53(1H, m), 9.58(1H, s)
(+)ESI-MS: 468(M+H)+, 490(M+Na)+
製造１４２
３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸を製造１１２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.37(3H, s), 7.26(1H, d, J=7.4 Hz), 7.31-7.48(2H, m), 7.60(2H, d, J=8.2 Hz), 7.80(2H, d, J=8.2 Hz), 13.14(1H, s)
(-)ESI-MS: 279(M-H)-
実施例２７１
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．３１ｇ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４ｍｌ）中の４−アミノフェニル（２−（２−ピリジニル）エチル）ホルムアミド（０．４ｇ）、３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（０．５６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を１２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。所望の生成物を含む溶出画分を回収し、減圧下でエバポレートしてＮ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（７０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.38(3H, s), 2.87(2H, t, J=7.5 Hz), 4.06(2H, t, J=7.5 Hz), 7.13-7.26(4H, m), 7.31(1H, d, J=7.0 Hz), 7.37-7.56(4H, m), 7.60-7.80(5H, m), 8.29(1H, s), 8.42-8.48(1H, m), 10.45(1H, s)
実施例２７２
メタノール（１．５ｍｌ）中のＮ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（０．３ｇ）および濃塩酸（０．３ｍｌ）の溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、混合物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。溶離液として酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物（２：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。所望の生成物を含む溶出画分を回収し、減圧下でエバポレートして３−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（４５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.37(3H, s), 2.95(2H, t, J=7.2 Hz), 3.26-3.39(2H, m), 5.53(1H, t, J=5.6 Hz), 6.49(2H, d, J=8.7 Hz), 7.13(2H, d, J=8.7 Hz), 7.16-7.50(5H, m), 7.63-7.79(5H, m), 8.48-8.54(1H, m), 9.89(1H, s)
(-)ESI-MS: 474(M-H)-
実施例２７３
４’−（ジメチルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.37(3H, s), 2.88(6H, s), 2.97(2H, t, J=7.3 Hz), 3.30-3.40(2H, m), 5.49(1H, t, J=5.8 Hz), 6.52(2H, d, J=8.8 Hz), 6.70(2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.34(9H, m), 7.67-7.73(1H, m), 8.49-8.54(1H, m), 9.73(1H, s)
(+)ESI-MS: 451(M+H)+, 473(M+Na)+
実施例２７４
４’−（ジメチルアミノ）−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.37(3H, s), 2.88(6H, s), 2.96(2H, t, J=7.3 Hz), 3.29-3.40(2H, m), 5.48(1H, t, J=5.8 Hz), 6.51(2H, d, J=8.8 Hz), 6.70(2H, d, J=8.8 Hz), 7.14-7.37(9H, m), 7.67-7.73(1H, m), 8.49-8.53(1H, m), 9.63(1H, s)
(+)ESI-MS: 451(M+H)+, 473(M+Na)+
実施例２７５
５−クロロ−４’−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.90(6H, s), 2.96(2H, t, J=7.3 Hz), 3.27-3.42(2H, m), 5.54(1H, t, J=5.6 Hz), 6.52(2H, d, J=8.8 Hz), 6.71(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.52(9H, m), 7.70(1H, dt, J=1.8Hz, 7.6 Hz), 8.47-8.54(1H, m), 9.83(1H, s)
(+)ESI-MS: 471(M+H)+, 493(M+Na)+
実施例２７６
トルエン（５ｍｌ）中の４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２２１ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（１８８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（２３６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６０ｍｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］-エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（３８６ｍｇ）を無色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51(9H, s), 2.45(3H, s), 3.08(2H, t, J=6.6 Hz), 4.25(2H, t, J=6.6 Hz), 6.77(2H, d, J=8.9 Hz), 6.78(1H, s), 6.88(1H, d, J=7.6 Hz), 7.03(2H, d, J=8.9 Hz), 7.33(2H, t, J=6.9 Hz), 7.55-7.68(6H, m), 7.76(1H, d, J=8.3 Hz)
実施例２７７
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（３７８ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．００ｍｌ）を添加した。反応混合物を１９時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２４６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(3H, s), 3.04(2H, t, J=6.9 Hz), 4.25(2H, t, J=6.9 Hz), 4.38(2H, brs), 6.35(1H, d, J=8.2 Hz), 6.59(1H, d, J=7.3 Hz), 6.79(2H, d, J=8.9 Hz), 6.80(1H, s), 7.03(2H, d, J=8.2 Hz), 7.29-7.38(3H, m), 7.55-7.68(5H, m)
ESI-MS(m/z): 492(M+H)+
実施例２７８
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（３７５ｍｇ）を実施例２７６と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52(9H, s), 2.38(3H, s), 2.43(3H, s), 3.08(2H, t, J=6.7 Hz), 4.24(2H, t, J=6.7 Hz), 6.74-6.77(3H, m), 6.88(1H, d, J=7.3 Hz), 6.99(2H, d, J=9.2 Hz), 7.21-7.35(6H, m), 7.57(1H, t, J=7.8 Hz), 7.68(1H, s), 7.76(1H, d, J=7.9 Hz)
実施例２７９
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメート（３７９ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．００ｍｌ）を添加した。反応混合物を４０時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロロホルム：メタノール（１９：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してＮ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２４６ｍｇ）を無色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.38(3H, s), 2.43(3H, s), 3.05(2H, t, J=6.7 Hz), 4.24(2H, t, J=6.7 Hz), 4.58(2H, brs), 6.37(1H, d, J=8.2 Hz), 6.59(1H, d, J=7.3 Hz), 6.77(2H, d, J=8.9 Hz), 6.78(1H, s), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.21-7.40(7H, m), 7.68(1H, s)
ESI-MS(m/z): 438(M+H)+
実施例２８０
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［２−（４−｛［（４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−２−ピリジニルカルバメートを黄色泡状物として実施例２７６と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52(9H, s), 2.43(3H, s), 3.09(2H, t, J=6.7 Hz), 4.26(2H, t, J=6.7 Hz), 6.78(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.9 Hz), 6.89(1H, d, J=7.3 Hz), 7.07(2H, d, J=8.9 Hz), 7.24-7.38(8H, m), 7.54-7.60(2H, m), 7.76(1H, d, J=7.9 Hz)
実施例２８１
Ｎ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを無色結晶として実施例２７７と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.43(3H, s), 3.05(2H, t, J=6.9 Hz), 4.26(2H, t, J=6.9 Hz), 4.38(2H, brs), 6.35(1H, d, J=7.9 Hz), 6.59(1H, d, J=7.3 Hz), 6.79(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.9 Hz), 7.06(2H, d, J=8.9 Hz), 7.25-7.38(6H, m), 7.60(1H, s)
ESI-MS(m/z): 458, 460(M+H)+
製造１４３
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍｌ）中の２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エタンアミン（６．８２３ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８．１２３ｇ）およびトリエチルアミン（５．８２９ｇ）の混合物を１６時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してＮ−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−４−ニトロアニリン（７．７６４ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.71 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.50-3.59 (2H, m), 5.20-5.31 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.83 (1H, s), 8.09 (2H, d, J = 9.2 Hz)
製造１４４
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＮ−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−４−ニトロアニリン（７．７６４ｇ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．０８１ｍｇ）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（８．３６６ｇ）を添加し、１２時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル（４−ニトロフェニル）カルバメート（１０．６２ｇ）を暗橙色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.47 (9H, s), 2.60 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, t, J=7.0Hz), 6.76 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.14 (2H, d, J=9.2 Hz)
製造１４５
メタノール（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル（４−ニトロフェニル）カルバメート（１０．６３ｇ）の溶液を、４．５時間、大気圧の水素下、周囲温度において、１０％炭素担持パラジウム（５．００ｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロロホルム：メタノール（１９：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（９．２９５ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.39 (9H, s), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.51-3.76 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=7.6 Hz), 6.67 (2H, d, J=7.9 Hz), 6.78 (1H, s), 6.90 (2H, brd, J=7.9 Hz)
実施例２８２
トルエン（２ｍｌ）中の４’，６−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２２６．２７ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（１４５．６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（１７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０３．２ｍｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を３０分間同温度で攪拌した。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（２７６．２ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
実施例２８３
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（２７６．２ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．９８２ｍｌ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して４’，６−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１８６．８ｍｇ）を淡褐色泡状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.16 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.40 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.46 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.18-7.38 (6H, m), 7.74 (1H, dd, J=6.6, 2.3 Hz)
ESI-MS(m/z): 442(M+H)+
製造１４６
４−［２−（４−ニトロアニリノ）エチル］−１，３−チアゾールを褐色油状物として製造１４３と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 3.17 (2H, t, J=6.4Hz), 3.60 (2H, q, J=6.1Hz), 6.53-8.09 (4H, AaBb), 7.08 (1H, d, J=2.0Hz), 8.80 (1H, s)
製造１４７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ニトロフェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを黄色油状物として製造１４４と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.46 (9H, s), 3.14 (2H, t, J=6.8Hz), 4.11 (2H, t, J=7.1Hz), 7.01(1H, d, J=2.0Hz), 7.26-8.16 (4H, AaBb), 8.69 (1H, d, J=2.0Hz)
製造１４８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを橙色油状物として製造１４５と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.39 (9H, s), 3.07 (2H, t, J=7.4Hz), 3.93 (2H, t, J=7.4Hz), 6.11 (2H, d, J=8.6Hz), 6.9 (2H, br s), 7.00 (1H, br s), 8.7 (1H, d, J=2.0Hz)
実施例２８４
トルエン（５ｍｌ）中の５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２１２ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．１１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（２０１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で２時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（２９１ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
実施例２８５
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（２９１ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．７７ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１６１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.41 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.31 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.51 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.50 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.03 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.82 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 482(M+H)+
実施例２８６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを黄色泡状物として実施例２８４と同様に得た。
実施例２８７
４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡黄色固体として実施例２８５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.41 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.31 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.55 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.50 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38-7.41 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.03 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.54 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 482(M+H)+
実施例２８８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを黄色泡状物として実施例２８４と同様に得た。
実施例２８９
４’，６−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを黄色固体として実施例２８５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.07 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.28 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.45 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.45 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.08-7.14 (6H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 9.02 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.54 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 428(M+H)+
実施例２９０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを黄色泡状物として実施例２８４と同様に得た。
実施例２９１
４’，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを黄色固体として実施例２８５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.31 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.47 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.49 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.16 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.21-7.23 (4H, m), 7.30-7.41 (4H, m), 9.03 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.68 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 428(M+H)+
実施例２９２
トルエン（５ｍｌ）中の４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１６７ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（１６１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を１００℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（１９６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３７ｍｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。酢酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（３３２ｍｇ）を黄色タールとして得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.40(9H, s), 2.44(3H, s), 3.06(2H, t, J=6.6 Hz), 3.97(2H, t, J=6.6 Hz), 6.94-7.02(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 7.27-7.38(6H, m), 7.62(1H, s), 8.69(1H, s)
実施例２９３
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（２９４ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．６５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１７時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して４’−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.43(3H, s), 3.11(2H, t, J=6.6 Hz), 3.47(2H, t, J=6.6 Hz), 4.04(1H, brs), 6.52(2H, d, J=8.9 Hz), 6.71(1H, brs), 6.97(2H, d, J=8.9 Hz), 7.02(1H, s), 7.28-7.42(6H, m), 7.60(1H, s), 8.77(1H, s)
ESI-MS(m/z): 448, 450(M+H)+
実施例２９４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを黄色タールとして実施例２９２と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.39(9H, s), 2.39(3H, s), 2.44(3H, s), 3.05(2H, t, J=7.3 Hz), 3.95(2H, t, J=7.3 Hz), 6.91-6.99(4H, m), 7.06(2H, d, J=8.6 Hz), 7.22-7.35(6H, m), 7.70(1H, s), 8.68(1H, s)
実施例２９５
４，４’−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡黄色結晶として実施例２９３と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.38(3H, s), 2.42(3H, s), 3.10(2H, t, J=6.6 Hz), 3.46(2H, t, J=6.6 Hz), 3.99(1H, brs), 6.50(2H, d, J=8.6 Hz), 6.71(1H, brs), 6.91(2H, d, J=8.9 Hz), 7.01(1H, s), 7.20-7.36(6H, m), 7.67(1H, s), 8.77(1H, s)
ESI-MS(m/z): 428(M+H)+
実施例２９６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを淡黄色油状物として実施例２８２と同様に得た。
実施例２９７
４’，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色泡状物として実施例２８３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.41 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.49 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.26 (4H, m), 7.35 (2H, d, J=7.9), 7.78 (1H, d, J=7.9 Hz)
ESI-MS(m/z): 442(M+H)+
実施例２９８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを淡黄色油状物として実施例２８２と同様に得た。
実施例２９９
４，４’−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色泡状物として実施例２８３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.39 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.42 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.50 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.21-7.36 (6H, m), 7.67 (1H, s)
ESI-MS(m/z): 442(M+H)+
実施例３００
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを淡黄色油状物として実施例２８２と同様に得た。
実施例３０１
６−メトキシ−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色泡状物として実施例２８３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.69(3H, s), 2.98(2H, t, J=6.6 Hz), 3.40(2H, t, J=6.6 Hz), 3.79(3H, s), 6.47(2H, d, J=8.7 Hz), 6.57(1H, s), 6.76(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.7 Hz), 7.09(1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.38-7.49(2H, m), 7.53(2H, d, J=8.2 Hz), 7.67(2H, d, J=8.2 Hz)
ESI-MS(m/z): 512(M+H)+
実施例３０２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル［４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを淡黄色油状物として実施例２８２と同様に得た。
実施例３０３
４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色泡状物として実施例２８３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.45(3H, s), 2.69(3H, s), 2.99(2H, t, J=6.6 Hz), 3.42(2H, t, J=6.6 Hz), 6.51(2H, d, J=8.9 Hz), 6.71(1H, s), 6.77(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.9 Hz), 7.29-7.37(2H, m), 7.56-7.68(5H, m)
ESI-MS(m/z): 496(M+H)+
実施例３０４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを淡黄色油状物として実施例２８２と同様に得た。
実施例３０５
４’−クロロ−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色泡状物として実施例２８３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.43(3H, s), 2.70(3H, s), 3.00(2H, t, J=6.6 Hz), 3.42(2H, t, J=6.6 Hz), 6.52(2H, d, J=8.9 Hz), 6.70(1H, s), 6.77(1H, s), 6.97(2H, d, J=8.9 Hz), 7.18-7.40(6H, m), 7.70(1H, d, J=7.6 Hz)
ESI-MS(m/z): 462(M+H)+
実施例３０６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］カルバメートを淡黄色油状物として実施例２８２と同様に得た。
実施例３０７
４’−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色泡状物として実施例２８３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.43(3H, s), 2.69(3H, s), 2.70(2H, t, J=6.6 Hz), 3.42(2H, t, J=6.6 Hz), 6.52(2H, d, J=8.9 Hz), 6.71(1H, s), 6.77(1H, s), 6.96(2H, d, J=8.9 Hz), 7.25-7.48(6H, m), 7.60(1H, d, J=0.7 Hz)
ESI-MS(m/z): 462(M+H)+
製造１４９
テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（４．３６ｇ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．００ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．０２ｇ）を添加し、２４時間７５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１→２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（４．７５ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.54(9H, s), 3.21(2H, t, J=6.6 Hz), 4.33(2H, t, J=6.6 Hz), 6.63(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.2 Hz), 8.16(2H, d, J=9.2 Hz), 9.57(1H, br s)
製造１５０
メタノール（８０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２．００ｇ）の溶液を、１時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（０．８ｇ）で水素化した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．４３ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53(9H, s), 3.12(2H, t, J=6.9 Hz), 4.16(2H, t, J=6.9 Hz), 6.60(2H, d, J=8.9 Hz), 6.61(1H, s), 6.73(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３０８
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（３２９ｍｇ）、５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２．２１２ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１２３ｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ．ＨＣｌ）（１７４ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（３８７ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
実施例３０９
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］-エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（４７６ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（３２０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.42(3H, s), 2.94(2H, t, J=6.3 Hz), 4.15(2H, t, J=6.3 Hz), 6.56(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.9 Hz), 7.31-7.42(4H, m), 7.50(1H, d, J=7.6 Hz), 7.60(2H, d, J=7.6 Hz), 7.72(2H, d, J=8.2 Hz), 10.10(1H, s)
ESI-MS(m/z): 498(M+H)+
実施例３１０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例３０８と同様に得た。
実施例３１１
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを白色結晶として実施例３０９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.42(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.9 Hz), 4.14(2H, t, J=6.9 Hz), 6.24(1H, s), 6.84(2H, d, J=9.2 Hz), 6.85(2H, s), 7.39-7.43(5H, m), 7.59(2H, d, J=7.9 Hz), 7.73(2H, d, J=8.2 Hz), 10.17(1H, s)
ESI-MS(m/z): 498(M+H)+
実施例３１２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［（４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例３０８と同様に得た。
実施例３１３
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを白色結晶として実施例３０９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.28(3H, s), 2.39(3H, s), 2.82(2H, t, J=6.7 Hz), 4.13(2H, t, J=6.7 Hz), 6.24(1H, s), 6.82(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.9 Hz), 7.30(2H, d, J=7.9 Hz), 7.38-7.42(3H, m), 9.95(1H, s)
ESI-MS(m/z): 444(M+H)+
実施例３１４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例３０８と同様に得た。
実施例３１５
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを白色結晶として実施例３０９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.28(3H, s), 2.39(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.9 Hz), 4.14(2H, t, J=6.9 Hz), 6.24(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.9 Hz), 6.85(2H, s), 7.14(2H, d, J=7.9 Hz), 7.28-7.32(5H, m), 7.42(2H, d, J=8.9 Hz), 10.04(1H, s)
ESI-MS(m/z): 444(M+H)+
実施例３１６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［（４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例３０８と同様に得た。
実施例３１７
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色結晶として実施例３０９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.40(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.9 Hz), 4.13(2H, t, J=6.9 Hz), 6.24(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.9 Hz), 6.85(2H, s), 7.26-7.30(2H, m), 7.38-7.47(7H, m), 10.01(1H, s)
ESI-MS(m/z): 464(M+H)+
実施例３１８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［（４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例３０８と同様に得た。
実施例３１９
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡黄色結晶として実施例３０９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.40(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.9 Hz), 4.14(2H, t, J=6.9 Hz), 6.25(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.9 Hz), 6.84(2H, s), 7.31-7.43(9H, m), 10.09(1H, s)
ESI-MS(m/z): 464(M+H)+
実施例３２０
トルエン（４ｍｌ）中の４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１２３ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．０８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドをテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（５−アミノ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１２７ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（５−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（２４４ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51(9H, s), 2.40(3H, s), 2.44(3H, s), 3.09(2H, t, J=6.8 Hz), 4.56(1H, t, J=7.0 Hz), 6.61(1H, d, J=10.0 Hz), 6.77(1H, br s), 6.87(1H, d, J=7.0 Hz), 7.16-7.35(7H, m), 7.55(1H, d, J=8.1 Hz), 7.59-7.64(2H, m), 7.69(1H, br s), 7.74(1H, d, J=8.1 Hz)
ESI-MS(m/z): 539(M+H)+
実施例３２１
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（５−｛［（４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメート（２４４ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８７３ｍｌ）を添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛６−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.40(3H, s), 2.44(3H, s), 3.04(2H, t, J=7.0 Hz), 4.40(2H, br s), 4.55(2H, t, J=6.8 Hz), 6.34(1H, d, J=7.8 Hz), 6.58(1H, d, J=7.3 Hz), 6.63(1H, d, J=8.6 Hz), 6.78(1H, s), 7.22-7.37(7H, m), 7.59-7.69(3H, m)
ESI-MS(m/z): 439(M+H)+
実施例３２２
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（２−｛［５−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］オキシ｝エチル）−２−ピリジニルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例３２０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51(9H, s), 2.46(3H, s), 3.08(2H, t, J=6.8 Hz), 4.56(2H, t, J=7.0 Hz), 6.62(1H, d, J=8.9 Hz), 6.81(1H, s), 6.87(1H, d, J=7.3 Hz), 7.30-7.37(3H, m), 7.45-7.63(5H, m), 7.67(2H, d, J=8.4 Hz), 7.75(1H, d, J=8.4 Hz), 7.81(1H, 7.81, J=2.7 Hz)
ESI-MS(m/z): 593(M+H)+
実施例３２３
Ｎ−｛６−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例３２１と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.46(3H, s), 3.05(2H, t, J=6.8 Hz), 4.45(2H, br s), 4.57(2H, t, J=7.0 Hz), 6.35(1H, d, J=8.1 Hz), 6.58(1H, d, J=7.6 Hz), 6.65(1H, d, J=8.6 Hz), 6.78(1H, br s), 7.30-7.40(3H, m), 7.55-7.61(4H, m), 7.68(2H, d, J=7.8 Hz), 7.81(1H, d, J=2.4 Hz)
ESI-MS(m/z): 493(M+H)+
実施例３２４
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛２−［（５−｛［（４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−２−ピリジニルカルバメートを淡黄色泡状物として実施例３２０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51(9H, s), 2.45(3H, s), 3.09(2H, t, J=7.0 Hz), 4.58(2H, t, J=6.8 Hz), 6.64(1H, d, J=8.9 Hz), 6.76(1H, s), 6.88(1H, d, J=7.3 Hz), 7.15-7.37(4H, m), 7.39(4H, s), 7.54-7.68(2H, m), 7.72-7.77(2H, m)
ESI-MS(m/z): 560(M+H)+
実施例３２５
Ｎ−｛６−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例３２１と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(3H, s), 3.05(2H, t, J=6.8 Hz), 4.42(2H, br s), 4.57(2H, t, J=6.8 Hz), 6.35(1H, d, J=8.4 Hz), 6.59(1H, d, J=7.0 Hz), 6.66(1H, d, J=8.9 Hz), 6.77(1H, br s), 7.30-7.40(7H, m), 7.63(1H, d, J=2.2 Hz), 7.66(1H, d, J=3.0 Hz), 7.77(1H, d, J=3.0 Hz)
ESI-MS(m/z): 459(M+H)+
実施例３２６
トルエン（４ｍｌ）中の４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１１７ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．０６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−２−ピリジニル（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル）カルバメート（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０９７ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル （２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル）［５−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］カルバメート（２４１ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.44(9H, s), 1.51(9H, s), 2.47(3H, s), 2.93(2H, t, J=7.6 Hz), 4.19(2H, t, J=7.6 Hz), 6.78(1H, d, J=6.5 Hz), 7.02(1H, s), 7.16(1H, s), 7.23-7.71(11H, m), 8.11(1H, d, J=2.7 Hz)
ESI-MS(m/z): 692(M+H)+
実施例３２７
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル）［５−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］カルバメート（２４１ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．６７１ｍｌ）を添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（６−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１２７ｍｇ）を淡灰色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.46(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.5 Hz), 3.60(2H, t, J=6.5 Hz), 4.85(2H, br s), 6.33-6.38(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.0 Hz), 6.69(1H, br s), 7.29-7.43(4H, m), 7.56-7.60(3H, m), 7.66-7.71(3H, m)
ESI-MS(m/z): 492(M+H)+
実施例３２８
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル）［５−（｛［４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］カルバメートを淡黄色泡状物として実施例３２６と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.45(9H, s), 1.51(9H, s), 2.46(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.6 Hz), 4.20(2H, t, J=7.3 Hz), 6.79(1H, d, J=6.5 Hz), 6.94(1H, br s), 7.13-7.55(9H, m), 7.64(1H, br s), 7.70(2H, d, J=8.6 Hz), 8.06(1H, d, J=2.4 Hz)
ESI-MS(m/z): 659(M+H)+
実施例３２９
Ｎ−（６−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４’−クロロ−４−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例３２７と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.43(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.5 Hz), 3.59(2H, t, J=6.6 Hz), 4.48(2H, br s), 6.34(2H, d, J=8.4 Hz), 6.51(1H, d, J=7.3 Hz), 6.72(1H, br s), 7.26-7.39(7H, m), 7.50(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 7.60(1H, br s), 7.64(1H, d, J=2.7 Hz)
ESI-MS(m/z): 458(M+H)+
製造１５１
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エタノール（５．００ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．９１ｇ）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７ｇ）の混合物を１．５時間７０℃に加熱した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して２−メチル−４−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール（３．５７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.70(3H, s), 3.24(2H, t, J=6.5 Hz), 4.39(2H, t, J=6.5 Hz), 6.89(1H, s), 6.95(2H, d, J=9.2 Hz), 8.18(2H, d, J=9.2 Hz)
ESI-MS(m/z): 265(M+H)+
製造１５２
メタノール（１５ｍｌ）中の２−メチル−４−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−１，３−チアゾール（３．５７ｇ）の溶液を、２．０時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（１．７９ｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１→１：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して４−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］アニリン（３．０６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):d 2.69(3H, s), 3.17(2H, t, J=6.5 Hz), 3.42(2H, br s), 4.21(2H, t, J=6.5 Hz), 6.62(2H, d, J=8.9 Hz), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 6.87(1H, s)
ESI-MS(m/z): 235(M+H)+
実施例３３０
トルエン（４ｍｌ）中の４，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２０９ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．１３４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の４−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］アニリン（１８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２１４ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して４，４’−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１７２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.38(3H, s), 2.43(3H, s), 2.68(3H, s), 3.17(2H, t, J=6.6 Hz), 4.23(2H, t, J=6.6 Hz), 6.75-6.79(3H, m), 6.85(1H, s), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.20-7.36(6H, m), 7.67(1H, s)
ESI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例３３１
４−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色粉末として実施例３３０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.46(3H, s), 2.69(3H, s), 3.18(2H, t, J=6.6 Hz), 4.23(2H, t, J=6.6 Hz), 6.75-6.81(3H, m), 6.85(1H, s), 7.03(2H, d, J=9.2 Hz), 7.22(2H, m), 7.56-7.73(5H, m)
ESI-MS(m/z): 497(M+H)+
実施例３３２
４’−クロロ−４−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色粉末として実施例３３０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.44(3H, s), 2.69(3H, s), 3.18(2H, t, J=6.6 Hz), 4.24(2H, t, J=6.6 Hz), 6.78-6.86(4H, m), 7.07(2H, d, J=9.2 Hz), 7.29-7.39(6H, m), 7.60(1H, s)
ESI-MS(m/z): 463(M+H)+
実施例３３３
４’，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色粉末として実施例３３０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.39(3H, s), 2.43(3H, s), 2.69(3H, s), 3.17(2H, t, J=6.6 Hz), 4.23(2H, t, J=6.6 Hz), 6.74-6.79(3H, m), 6.85(1H, s), 6.99(2H, d, J=9.2 Hz), 7.19-7.36(5H, m), 7.79(1H, d, J=7.9 Hz)
ESI-MS(m/z): 443(M+H)+
実施例３３４
５−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色粉末として実施例３３０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.45(3H, s), 2.69(3H, s), 3.18(2H, t, J=7.0 Hz), 4.23(2H, t, J=6.5 Hz), 6.75-6.80(3H, m), 6.85(1H, s), 7.03(2H, d, J=9.2 Hz), 7.22(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.8 Hz), 7.58(2H, d, J=8.1 Hz), 7.65-7.23(3H, m)
ESI-MS(m/z): 497(M+H)+
実施例３３５
４’−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを淡褐色粉末として実施例３３０と同様に得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.44(3H, s), 2.69(3H, s), 3.18(2H, t, J=7.0 Hz), 4.24(2H, t, J=6.8 Hz), 6.78-6.82(4H, m), 6.86(1H, s), 7.07(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19(1H, s), 7.28(1H, d, J=8.9 Hz), 7.39(4H, s), 7.47(2H, d, J=7.8 Hz)
ESI-MS(m/z): 463(M+H)+
製造１５３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（２．０ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．５８ｇ）およびトリエチルアミン（３．３３ｇ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６３ｍｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１４．７ｍｌ）を窒素下周囲温度で添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンから結晶化して３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオフェンカルバルデヒド（１．６９ｇ）を白色結晶として得た。第２収集物（０．６７ｇ）を濾液から得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.50(1H, d, J=5.0 Hz), 7.88(4H, s), 8.23(1H, dd, J=5.0 and 1.2 Hz), 9.83(1H, d, J=1.2 Hz)
APCI-MS(m/z): 257(M+H)+
製造１５４
アセトン（７ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（７ｍｌ）中の３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオフェンカルバルデヒド（６９０ｍｇ）の溶液に２−ペンテン（９４７ｍｇ）およびリン酸二水素ナトリウム２水和物（４２０ｍｇ）を周囲温度で添加した。この混合物に亜塩素酸ナトリウム（７３０ｍｇ）を周囲温度で滴下し、混合物を同温度で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、６Ｎ塩酸の添加によってｐＨ２に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：ジイソプロピルエーテル（１：１）で粉砕し、濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオフェンカルボン酸（６７０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.24(1H, d, J=5.1 Hz), 7.68(2H, d, J=8.4 Hz), 7.76(2H, d, J=8.4 Hz), 8.23(1H, d, J=8.1 Hz)
APCI-MS(m/z): 273(M+H)+
実施例３３６
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のＮ−（４−アミノベンジル）−２−ピリジンカルボキサミド（２２７ｍｇ）、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオフェンカルボン酸（２１２ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５８ｍｇ）の懸濁液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１５５ｍｇ）を周囲温度で添加した。得られた溶液を同温度で２０時間攪拌し、水中に注いだ。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（１：２）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してＮ−｛４−［（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］２−チエニル｝カルボニル］アミノ）ベンジル］−２−ピリジンカルボキサミド（１９８ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.44(2H, d, J=6.4 Hz), 7.26(2H, d, J=8.4 Hz), 7.38(1H, d, J=5.0 Hz), 7.46(2H, d, J=8.4 Hz), 7.6-8.1(8H, m), 8.65(1H, d, J=4.8 Hz), 9.30(1H, d, J=6.3 Hz), 10.23(1H, s)
APCI-MS(m/z): 482(M+H)+
製造１５５
テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（６．０７ｇ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍヘキサン溶液）（３８．２ｍｌ）を窒素下−６０℃で滴下し、混合物を同温度で３０分間攪拌した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリジン（９．３１ｇ）の溶液を窒素下−６０℃で滴下し、混合物を同温度で１．５時間攪拌した。混合物にオキシラン（約５Ｍトルエン溶液）（２０ｍｌ）の溶液を−６０℃で添加し、得られた黄色溶液を徐々に周囲温度に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ、分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：３）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−プロパノール（８．６６ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.8-1.95(2H, m), 2.06(6H, s), 2.80(2H, t, J=7.9 Hz), 3.45(2H, td, J=6.5 and 5.2 Hz), 4.49(1H, t, J=5.2 Hz), 5.79(2H, s), 7.18(1H, d, J=7.7 Hz), 7.29(1H, d, J=7.7 Hz), 7.87(1H, dd, J=7.7 and 7.7 Hz)
ESI-MS(m/z): 253(M+Na)+, 231(M+H)+
製造１５６
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１５ｇ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−プロパノール（８．５１ｇ）の溶液を添加し、続いて１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．２１ｇ）を周囲温度で添加した。混合物を窒素下で５時間還流した。混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ、分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピリジン（７．７０ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.04(6H, s), 2.15-2.3(2H, m), 2.96(2H, t, J=7.2 Hz), 4.17(2H, t, J=7.0 Hz), 5.79(2H, s), 7.05-7.15(2H, m), 7.22(1H, d, J=7.9 Hz), 7.34(1H, d, J=7.4 Hz), 7.89(1H, dd, J=7.9 and 7.4 Hz), 8.15-8.25(2H, m)
ESI-MS(m/z): 374(M+Na)+, 352(M+H)+
製造１５７
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）中の２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピリジン（７．５２ｇ）の溶液に、４時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（３ｇ、５０％含水）を添加して水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して４−｛３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］プロポキシ｝アニリン（５．４４ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.04(6H, s), 2.0-2.15(2H, m), 2.91(2H, t, J=7.9 Hz), 3.84(2H, t, J=6.9 Hz), 4.56(2H, brs), 5.79(2H, s), 6.45-6.65(4H, m), 7.20(1H, d, J=7.8 Hz), 7.33(1H, d, J=7.1 Hz), 7.88(1H, dd, J=7.8 and 7.1 Hz)
ESI-MS(m/z): 344(M+Na)+, 322(M+H)+
実施例３３７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−｛３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］プロポキシ｝アニリン（６４２ｍｇ）、５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（５６０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３６ｍｇ）の溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（３４１ｍｇ）を周囲温度で添加し、混合物を同温度で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ、分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：３）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−（４−｛３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］プロポキシ｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（９５０ｍｇ）を褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.04(6H, s), 2.1-2.25(2H, m), 2.42(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.8 Hz), 3.96(2H, t, J=6.3 Hz), 5.78(2H, s), 6.81(2H, d, J=9.0 Hz), 7.21(1H, d, J=7.4 Hz), 7.35-7.5(6H, m), 7.52(1H, d, J=7.6 Hz), 7.61(2H, d, J=8.4 Hz), 7.74(2H, d, J=8.4 Hz), 7.88(1H, dd, J=7.6 and 7.4 Hz), 10.07(1H, s)
ESI-MS(m/z): 606(M+Na)+, 584(M+H)+
実施例３３８
エタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物中のＮ−（４−｛３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］プロポキシ｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（９２０ｍｇ）の懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ）およびトリエチルアミン（３１９ｍｇ）を周囲温度で添加した。混合物を６時間還流し、乾固するまでエバポレートした。残渣を酢酸エチルから抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−｛４−［３−（６−アミノ−２−ピリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（４９７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.9-2.1(2H, m), 2.42(3H, s), 2.61(2H, t, J=7.1 Hz), 3.92(2H, t, J=6.3 Hz), 5.77(1H, brs), 6.24(1H, d, J=7.7 Hz), 6.34(1H, d, J=7.7 Hz), 6.55(1H, s), 6.83(2H, d, J=9.0 Hz), 7.25(1H, dd, J=7.7 and 7.1 Hz), 7.3-7.45(6H, m), 7.52(1H, d, J=7.6 Hz), 7.61(2H, d, J=8.3 Hz), 7.74(2H, d, J=8.3 Hz), 10.08(1H, s)
ESI-MS(m/z): 528(M+Na)+, 506(M+H)+
実施例３３９
５−メチル−Ｎ−［４−（２−ピリジニルメチル）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.42 (3H, s), 4.01 (2H, s), 7.15-7.68 (13H, m), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), 8.46 (1H, d, J=5.2Hz), 10.23 (1H, s)
実施例３４０
Ｎ−（４−｛２−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］エチル｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.09 (3H, s), 2.42(3H, s), 2.90 (4H, s), 6.93 (1H, d, J=7.4Hz), 7.10 (2H, d , J=8.4Hz), 7.33-7.67 (8H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz), 10.19 (1H, s), 10.41 (1H, s)
実施例３４１
メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−（４−｛２−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］エチル｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（４８５ｍｇ）および６Ｎ塩酸（５ｍｌ）の溶液を攪拌下で４時間還流した。得られた混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解した。混合物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９．０に調整し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（３２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.48 (3H, s), 2.68-2.88 (4H, m), 5.79 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8.2Hz), 6.32 (1H, d, J=7.1Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.43 (5H, m), 7.52 (1H, d, J=7.6Hz), 7.61 (2H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d, J=8.3Hz), 10.18 (1H, s)
APCI-MS(m/z): 490(M+H)+
実施例３４２
５−メチル−Ｎ−｛４−［２−（４−ピリミジニル）エチル］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.42 (3H, s), 2.98-3.06 (4H, m), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32-7.54 (6H, m), 7.61 (2H, d, J=8.2Hz), 7.74 (2H, d, J=8.3Hz), 8.64 (1H, d, J=5.1Hz), 9.08 (1H, d, J=1.0Hz), 10.19 (1H, s)
実施例３４３
Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−４−ピリミジニル］エチル｝フェニル）−４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.19 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.73-2.77 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 6.44 (1H, d, J=5.1Hz), 6.49 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=5.1Hz), 7.12 (2H, d, J=8.3Hz), 7.27-7.49 (6H, m), 8.47 (1H, d, J=5.0Hz), 10.12 (1H, s), 10.42 (1H, s)
実施例３４４
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−４−ピリミジニル）エチル］フェニル｝−４’−クロロ−５−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例３４１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.40 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 6.43-6.49 (3H, m), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29 (2H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.49 (5H, m), 8.10 (1H, d, J=5.0Hz), 10.12 (1H, s)
製造１５８
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−ピリジニル酢酸二塩酸塩（３．４７ｇ）、１，４−フェニレンジアミン（４．３２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．８４ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２１ｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（８：２）、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮し、得られた沈殿物を濾過によって回収してＮ−（４−アミノフェニル）−２−（２−ピリジニル）アセタミド（５０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.75 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.47-6.51 (2H, m), 7.22-7.27 (3H, m), 7.38 (1H, d, J=7.8Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 8.48-8.50 (1H, m), 9.80 (1H, s)
実施例３４５
４’−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛４−［（２−ピリジニルアセチル）アミノ］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.40 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.25-7.33 (3H, m), 7.40-7.75 (10H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 8.49-8.50 (1H, m), 10.13 (1H, s), 10.19 (1H, s)
製造１５９
４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボニルクロリドを製造１０と同様に得た。
実施例３４６
４’，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−ピリジニル）プロパノイル］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２０と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=6.8Hz), 3.43 (2H, t, J=6.8Hz), 6.56 (2H, d, J=8.7Hz), 6.50-7.14 (1H, m), 7.14-7.34 (5H, m), 7.63-7.72 (3H, m), 7.92 (2H, d, J=8.7Hz), 8.43-8.45 (1H, m), 10.48 (1H, s)
実施例３４７
Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジニル）プロピル］フェニル｝−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.90-1.99 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.49-2.51 (2H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=4.4Hz), 7.14-7.48 (11H, m), 7.47 (2H, d, J=8.6Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=4.6Hz), 10.08 (1H, s)
実施例３４８
４’，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−ピリジニル）プロピル］フェニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.85-1.97 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.50-2.55 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 7.07-7.46 (13H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=4.3Hz), 10.05 (1H, s)
(+)ESI-MS(m/z): 421(M+H), 443(M+Na)+
製造１６０
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを製造１７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.48 (3H, s), 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.27-7.33 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=8.2Hz), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 7.88 (2H, d, J=8.7Hz), 10.49 (1H, s)
実施例３４９
Ｎ−（４−｛（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−２−プロペノイル｝フェニル）−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.07 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.2Hz), 3.41 (2H, t, J=7.2Hz), 7.01 (1H, d, J=7.3Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.22-7.32 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz), 7.61-7.63 (3H, m), 7.86-7.94 (3H, m), 10.32 (1H,s), 10.48 (1H, s)
実施例３５０
メタノール（３０ｍｌ）中のＮ−（４−｛（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−２−プロペノイル｝フェニル）−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（９８０ｍｇ）の溶液を、７時間、攪拌下、周囲温度、大気圧の水素下、１０％炭素担持パラジウム（４００ｍｇ）で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（６：４−７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートしてＮ−（４−｛３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］プロパノイル｝フェニル）−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（６００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.07 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.2Hz), 3.41 (2H, t, J=7.2Hz), 7.01 (1H, d, J=7.3Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1Hz), 7.22-7.32 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz), 7.61-7.67 (3H, m), 7.86-7.94 (3H, m), 10.32 (1H, s), 10.48 (1H, s)
実施例３５１
Ｎ−（４−｛３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ヒドロキシプロピル｝フェニル）−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.87-2.08 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58-2.70 (2H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=4.3Hz), 6.92 (1H, d, J=7.3Hz), 7.08-7.30 (8H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=8.2Hz), 10.09 (1H, s), 10.34 (1H, s)
実施例３５２
Ｎ−（４−｛３−［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］プロピル｝フェニル）−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.83-1.94 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.49-2.67 (4H, m ), 6.94 (1H, d, J=7.3Hz), 7.08-7.60 (11H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz), 10.07 (1H, s), 10.36 (1H, s)
実施例３５３
Ｎ−｛４−［３−（６−アミノ−２−ピリジニル）プロピル］フェニル｝−４’，５−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例２８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.77-1.92 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.46-2.56 (4H, m), 5.75 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8.0Hz), 6.32 (1H, d, J=7.1Hz), 7.06-7.34 (10H, m), 7.42 (2H, dd, J=1.6 and 8.3Hz), 10.05 (1H, s)
実施例３５４
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−ピリジルエタノール（５６０ｍｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０６ｍｇ）の混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１．２６ｇ）を上記混合物に添加し、混合物を攪拌下で６時間還流した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（５：５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して５−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（５２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.43 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6.6Hz), 4.49 (2H, t, J=6.6Hz), 7.10-7.39 (5H, m), 7.56-7.77 (7H, m), 8.11 (1H, d, J=2.5Hz), 8.48-8.51 (1H, m), 10.51 (1H, s)
実施例３５５
メタノール（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の５−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（５９０ｍｇ）の混合物を、８時間、攪拌下、周囲温度、大気圧の水素下、１０％炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ）で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートしてＮ−｛３−アミノ−４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.41 (3H, s), 3.16 (2H, t, J=6.5Hz), 4.23 (2H, t, J=6.5Hz), 4.63 (2H, s), 6.60-6.71 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21-7.41 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=7.6Hz), 7.60 (2H, d, J=8.1Hz), 7.68-7.76 (3H, m), 8.49-8.51 (1H, m), 9.91 (1H, s)
実施例３５６
酢酸エチル（２０ｍｌ）中のＮ−｛３−アミノ−４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ）および無水酢酸（１９１ｍｇ）の溶液を攪拌下で９時間還流した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛３−（アセチルアミノ）−４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.03 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=6.6Hz), 4.33 (2H, t, J=6.6Hz), 6.97 (1H, d, J=8.9Hz), 7.23-7.42 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=7.6Hz), 7.60 (2H, d, J=8.2Hz), 7.70-7.78 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=4.1Hz), 8.83 (1H, s), 10.16 (1H, s)
製造１６１
５−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを製造１７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.44 (3H, s), 7.39 (2H, d, J=10.0Hz), 7.58-7.64 (3H, m), 7.72-7.82 (4H, m), 8.16-8.23 (2H, m), 10.92 (1H, s)
製造１６２
メタノール（３０ｍｌ）中の５−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（８００ｍｇ）の溶液を、５時間、攪拌下、周囲温度、大気圧の水素下、１０％炭素担持パラジウム（４００ｍｇ）で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートしてＮ−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（７４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.41 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.45 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15 (2H, d , J=8.5Hz), 7.21-7.34 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=7.6Hz), 7.61 (2H, d, J=8.2Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2Hz), 9.78 (1H, s)
実施例３５７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のＮ−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（３７１ｍｇ）、２−ピリジニル酢酸二塩酸塩（１８３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４２ｍｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６３ｍｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を５％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して５−メチル−Ｎ−｛４−［（２−ピリジニルアセチル）アミノ］フェニル｝−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（２８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.42 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.24-7.59 (11H, m), 7.63-7.95 (3H, m), 8.50 (1H, d, J=4.5Hz), 10.20 (2H, s)
(+)ESI-MS(m/z): 490(M+H)+, 512(M+Na)+
実施例３５８
Ｎ−［４−（｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝アミノ）フェニル］−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドを実施例３５７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.03 (6H, s), 2.42 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.77 (2H, s), 7.27-7.63 (9H, m), 7.61 (2H, d, J=8.2Hz), 7.94 (2H, d, J=8.3Hz), 7.90-7.98 (1H, m), 10.19 (2H, s)
実施例３５９
水（１０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）中のＮ−［４−（｛［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピリジニル］アセチル｝アミノ）フェニル］−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（４２０ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４６ｍｇ）の混合物を攪拌下で９．５時間還流した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を水および酢酸エチルの混合物に溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮し、得られた沈殿物を濾過によって回収してＮ−（４−｛［（６−アミノ−２−ピリジニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（１５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.42 (3H, s), 3.54 (2H, s), 5.89 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=8.0Hz), 6.46 (1H, d , J=7.1Hz), 7.29-7.36 (3H, m), 7.44 (2H, d, J=9.0Hz), 7.61 (2H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2Hz), 10.14 (1H, s), 10.17 (1H, s)
(-)ESI-MS(m/z): 503(M-H)-
製造１６３
Ｎ−（４−アミノベンジル）−２−ピリジンカルボキサミドを製造１４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.31-4.35 (2H, m), 4.95 (2H, s), 6.50 (2H, d, J=8.3Hz), 7.00 (2H, d, J=8.3Hz), 7.57-7.60 (1H, m), 7.97-8.06 (2H, m), 8.61-8.63 (1H, m), 8.98-9.00 (1H, m)
実施例３６０
Ｎ−［４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］−２−ピリジンカルボキサミドを実施例２４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.42 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=6.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.3Hz), 7.46 (1H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.63 (5H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3Hz), 7.99-8.07 (2H, m), 8.64-8.66 (1H, m), 9.27 (1H, t, J=6.4Hz), 10.25 (1H, s)
実施例３６１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（４０５ｍｇ）およびＮ２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，５−ピリジンジアミン（３５５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２４１ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２４４ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４ｍｇ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびメタノール（９６：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（６−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（４９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73 (4H, br.s), 2.40 (4H, br.s), 2.95 (2H, t, J=7.3Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 6.23-6.37 (2H, m), 7.08-7.30 (3H, m), 7.50 (2H, d, J=8.1Hz), 7.63-7.72 (3H, m), 7.86 (1H, d J=2.2Hz), 8.49 (1H, d, J=4.3Hz), 8.49 (1H, d, J=4.3Hz), 9.30 (1H, s)
(+)ESI-MS: 467(M+H)+, 489(M+Na)+
実施例３６２
Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３６１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.74 (4H, br.s), 2.41(4H, br.s), 3.14 (2H, t, J=6.7Hz), 6.70(2H, t, J=6.7Hz), 6.64 (1H, d, J=8.9Hz), 7.19-7.33 (2H, m), 7.47-7.80 (6H, m), 8.08 (1H, d, J=2.4Hz), 8.50 (1H, d, J=4.3Hz), 9.65 (1H, s)
(+)ESI-MS: 468(M+H)+, 490(M+Na)+
実施例３６３
Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３６１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73 (4H, br.s ), 2.39 (4H, br.s), 3.14 (2H, t, J=6.6Hz), 4.27 (2H, t, J=6.6Hz), 6.77 (2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.33 (1H, d J=7.7Hz), 7.49 (2H, d, J=8.2Hz), 7.61-7.75 (3H, m), 8.49-8.51 (1H, m), 9.49 (1H, s)
(+)ESI-MS: 467(M+H)+, 489(M+Na)+
実施例３６４
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（６−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３６１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.23 (3H, s), 2.34 (4H, br.s), 2.93 (2H, t, J=7.4Hz), 3.49-3.56 (2H, m), 6.23-6.38 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=8.1Hz), 7.16-7.34 (5H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=2.5Hz), 8.47-8.51 (1H, m), 9.13 (1H, s)
(+)ESI-MS: 413(M+H)+, 435(M+Na)+
実施例３６５
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（６−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３６１と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 1.70 (4H, br.s), 2.35 (4H, br.s), 2.53 (2H, q, J=7.5Hz), 2.94 (2H, t, J=7.4Hz), 3.46-3.56 (2H, m), 6.13-6.38 (2H, m), 7.10 (2H, d, J=8.1Hz), 7.17-7.29 (5H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=2.4Hz), 8.47-8.50 (1H, m), 9.08 (1H, s)
実施例３６６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（１．０８ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．３９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０３ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（８１４ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２ｍｇ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（５：５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（２．２４ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.41 (9H, s), 1.71 (4H, br,s), 2.21 (3H, s), 2.34 (4H, br,s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.39-3.44 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=9.0Hz), 7.04 (2H. d, J=8.0Hz), 7.16-7.43 (4H, m), 9.29 (1H, s)
製造１６４
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（２．２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１０．７ｍｌ）の混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解し、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化して２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.21 (3H, s), 2.34 (4H, br.s), 2.78-2.81 (4H, m), 2.89-2.94 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=9.0Hz), 7.03 (2H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.22 (4H, m), 9.25 (1H, s)
実施例３６７
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２９８ｍｇ）、３−シアノベンズアルデヒド（２１０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１０ｍｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．５に調整し、混合物を３０分間攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（７：３−９：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.21 (3H, s), 2.34 (4H, br.s), 2.49-2.50 (4H, m), 3.03 (4H, m), 3.57 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=9.0Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.23 (4H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.66-7.76 (3H, m), 9.26 (1H, s)
(+)ESI-MS: 491(M+H)+, 513(M+Na)+
実施例３６８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジンカルボキシレートを実施例３６６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.41 (9H, s), 1.70 (4H, br.s), 2.22 (3H, s), 2.35 (4H, br.s), 3.36 (8H, m), 6.72 (1H, d, J=9.1Hz), 7.05 (2H, d, J=8.1Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 8.03 (1H, m), 9.32 (1H, s)
製造１６５
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを製造１６４と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71 (4H, br.s), 2.22 (3H, s), 2.35 (4H, br.s), 2.71-2.75 (4H, m), 3.25-3.28 (4H, m), 6.66 (1H, d, J=9.1Hz), 7.05 (2H, d, J=8.1Hz), 7.18 (2H, d, J=8.1Hz), 7.48 (1H, dd, J=2.5 and 9.1Hz), 8.00 (1H, d, J=2.5Hz), 9.28 (1H, s)
実施例３６９
Ｎ−｛６−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３６７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.22 (3H, s), 2.35 (4H, br.s), 2.43-2.50 (4H, m), 3.34-3.39 (4H, m), 3.56 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=9.1Hz), 7.05 (2H, d, J=8.1Hz), 7.18 (2H, d, J=8.1Hz), 7.47-7.59 (2H, m), 7.67-7.76 (3H, m), 8.00 (1H, d, J=2.5Hz), 9.30 (1H, s)
実施例３７０
Ｎ−［４−（４−｛［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３６７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.34 (4H, br.s), 2.50-2.52 (4H, m), 3.03 (4H, s), 3.53 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=9.0Hz), 7.04 (2H, d, J=8.1Hz), 7.12-7.22 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=8.0Hz), 7.96 (1H, d, J=8.0Hz), 9.25 (1H, s), 10.51 (1H, s)
(+)ESI-MS: 524(M+H)+, 546(M+Na)+
実施例３７１
メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−［４−（４−｛［６−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２９５ｍｇ）および６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）の混合物を攪拌下で５時間還流した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解し、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（４−｛４−［（６−アミノ−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.21 (3H, s), 2.34 (4H, br.s), 2.50-2.51 (4H, m), 3.35-3.36 (4H, m), 3.36 (2H, s), 5.85 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=8.1Hz), 6.55 (1H, d, J=7.2Hz), 6.76 (2H, d, J=9.0Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.36 (5H, m), 9.25 (1H, s)
(+)ESI-MS: 482(M+H)+, 504(M+Na)+
実施例３７２
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛６−［４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３６７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.22 (3H, s), 2.35(4H, br.s), 2.47-2.51 (4H, m), 3.36-3.39 (4H, m), 3.62 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=9.1Hz), 7.06 (2H, d, J=8.0Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.01 (1H, d J=2.6Hz), 8.50 (1H, m), 9.27 (1H, s)
(+)ESI-MS: 468(M+H)+, 490(M+Na)+
実施例３７３
アセトン（３０ｍｌ）中の４−シアノベンジルクロリド（１５０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１８０ｍｇ）の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３３４ｍｇ）および粉末炭酸カリウム（２７３ｍｇ）を上記混合物に添加し、得られた混合物を攪拌下で３時間還流した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［４−（４−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.21 (3H, s), 2.34 (4H, br.s), 2.49-2.50 (4H, m), 3.03 (4H, m), 3.60 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.04 (2H, d, J=8.1Hz), 7.16-7.23 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.1Hz), 7.80 (2H, d, J=8.1Hz), 9.26 (1H, s)
実施例３７４
アセトン（３０ｍｌ）中の２−シアノベンジルクロリド（１４９ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１３０ｍｇ）の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３３３ｍｇ）および粉末炭酸カリウム（２７３ｍｇ）を上記混合物に添加し、得られた混合物を攪拌下で３時間還流した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（６：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛４−［４−（２−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.21 (3H, s), 2.34 (4H, br.s), 2.50-2.56 (4H, m), 3.00-3.02 (4H, m), 3.69 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=9.0Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.22 (4H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.58-7.80 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=6.9Hz), 9.26 (1H, s)
(+)ESI-MS: 491(M+H)+, 513(M+Na)+
実施例３７５
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２７０ｍｇ）および４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニルアミン（２８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６１ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１６３ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．４ｍｇ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−［４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, s), 2.21 (3H, s), 2.45 (4H, br.s), 2.47-2.51 (4H, m), 2.99-3.04 (4H, m), 3.50 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9.0Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.38 (9H, m), 9.25 (1H, s)
(+)ESI-MS: 466(M+H)+, 488(M+Na)+
実施例３７６
Ｎ−［４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３７５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73 (4H, s), 2.38 (4H, br.s), 2.45-2.51 (4H, m), 3.00-3.02 (2H, m), 3.50 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=8.0Hz), 7.16 (2H, d, J=8.9Hz), 7.22-7.38 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.2Hz), 7.62 (2H, d, J=8.2Hz), 9.40 (1H, s)
(+)ESI-MS: 520(M+H)+, 542(M+Na)+
製造１６６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミン塩酸塩（１．７ｇ）およびピコリン酸（１．３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６９ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１．７１ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４．５ｍｇ）の混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートしてＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（２．９９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.00-3.11 (2H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 4.69-4.87 (1H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.60-7.61 (2H, m), 8.01-8.08 (2H, m), 8.63 (1H, d, J=4.7Hz), 8.91 (1H, d, J=7.8Hz), 13.67 (1H, br.s)
製造１６７
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（２．９５ｇ）を発煙硝酸（ｄ＝１．５２）（５０ｍｌ）に−３０℃から−１０℃で滴下し、得られた混合物を−１０℃から−５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（６：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（１．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.09-3.40 (4H, m), 4.74-4.93 (1H, m), 7.50 (1H, d J=8.1Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 7.96-8.09 (3H, m), 8.61-8.69 (1H, m), 9.05 (1H, d, J=7.7Hz)
製造１６８
メタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のＮ−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（６２３ｍｇ）の混合物を、７時間、攪拌下、周囲温度、大気圧の水素下において１０％炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートしてＮ−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（５５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.79-3.11 (4H, m), 4.58-4.77 (1H, m), 4.85 (2H, s), 5.73-5.76 (1H, m), 6.36-6.45 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=7.9Hz), 7.56-7.63 (1H, m), 7.95-8.08 (2H, m), 8.62 (1H, d, J=5.8Hz), 8.77 (1H, d, J=8.0Hz)
実施例３７７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２７０ｍｇ）およびＮ−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド（２６６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２４２ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１６３ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．５ｍｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（９：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−２−ピリジンカルボキサミド（２０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.74 (4H, br.s), 2.40 (4H, br.s), 2.86-3.16 (4H, m), 4.62-4.80 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.28 (1H, s), 8.50 (2H, d, J=8.1Hz), 7.56-7.66 (3H, m), 7.95-8.07 (2H, m),
8.62 (1H, d, J=4.6Hz), 8.86 (1H, d J=8.0Hz), 9.57 (1H, s)
実施例３７８
メチル ５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを実施例３７７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73 (4H, br.s), 2.49 (4H, br.s), 2.61-2.82 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.52 (3H, s), 4.11-4.25 (1H, m), 6.96-7.06 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.3Hz), 7.63 (2H, d J=8.3Hz), 9.53 (1H, s)
(+)ESI-MS: 459(M+H)+, 481(M+Na)+
実施例３７９
メチル ５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを実施例３７７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71 (4H, br.s), 2.21 (3H, s), 2.49 (4H, br.s), 2.60-2.91 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.14-4.25 (1H, m), 6.96-7.09 (4H, m), 7.18 (2H, d J=8.0Hz), 7.29 (1H, s), 7.40-7.43 (1H, m), 9.39 (1H, s)
(+)ESI-MS: 405(M+H)+, 427(M+Na)+
実施例３８０
Ｎ−［５−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−ピリジンカルボキサミドを実施例３７７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71 (4H, br.s), 2.22 (3H, s), 2.49 (4H, br.s), 2.85-3.16 (4H, m), 7.01-7.12 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.0Hz), 7.34 (1H, s), 7.56-7.62 (1H, m), 7.95-8.07 (2H, m), 8.62 (1H, d, J=4.6Hz), 8.85 (1H, d, J=8.0Hz), 9.43 (1H, s)
(+)ESI-MS: 452(M+H)+, 474(M+Na)+
製造１６９
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ピリジニル）アセタミドを製造１６６と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.73-2.89 (2H, m), 3.12-3.36 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.38-4.55 (1H, m), 7.12-7.26 (4H, m), 7.33 (1H, d, J=7.8Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 8.45-8.47 (2H, m)
製造１７０
Ｎ−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ピリジニル）アセタミドを製造１６７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.84-3.00 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.45-4.61 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=7.9Hz), 7.51 (1H, d, J=8.2Hz), 7.68-7.73 (1H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 8.41-8.68 (2H, m)
製造１７１
Ｎ−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（２−ピリジニル）アセタミドを製造１６８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.79-3.11 (4H, m), 3.61 (2H, s), 4.58-4.77 (1H, m), 4.85 (2H, s), 5.73-5.76 (1H, m), 6.36-6.45 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=7.9Hz), 7.56-7.63 (1H, m), 7.95-8.08 (2H, m), 8.62 (1H, d, J=5.8Hz), 8.77 (1H, d, J=8.0Hz)
実施例３８１
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛２−［（２−ピリジニルアセチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３７７と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71 (4H, br.s), 2.24 (3H, s), 2.49 (4H, br.s), 2.49-2.72 (2H, m), 2.96-3.13 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.36-4.46 (1H, m), 6.99-7.33 (9H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 8.40-8.46 (2H, m), 9.41 (1H, s)
(+)ESI-MS: 466(M+H)+, 488(M+Na)+
製造１７２
メチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（１．７ｇ）を発煙硝酸（ｄ＝１．５２）（２０ｍｌ）に−３０℃から−１０℃で滴下し、得られた混合物を−１０℃から−５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（６：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートしてメチル ４，６−ジニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（１．２１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.30-3.48 (2H, m), 3.50-3.75 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.50-5.70 (1H, m), 8.09 (2H, s)
製造１７３
メチル ４，６−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを製造１６８と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.50-2.59 (2H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.33 (3H, s), 4.04-4.58 (3H, m), 6.34-6.39 (2H, m), 7.31-7.42 (1H, m)
実施例３８２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２７０ｍｇ）およびメチル ４，６−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（２３２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６１ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１６３ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．５ｍｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（９：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してメチル ６−アミノ−４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメート（１５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73 (4H, br.s), 2.49 (4H, br.s), 2.50-2.73 (2H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 3.33 (3H, s), 4.04-4.18 (1H, m), 4.29 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=6.8Hz), 7.51 (2H, d, J=8.2Hz), 7.67 (2H, d, J=8.2Hz), 8.78 (1H, s)
実施例３８３
メチル ６−アミノ−４−（｛［２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバメートを実施例３８２と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70 (4H, br.s), 2.22 (3H, s), 2.49 (4H, br.s), 2.56-2.63 (2H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 3.3.4 (3H, s), 4.05-4.17 (3H, m), 6.43 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.1Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 7.39 (1H, d, J=6.9Hz), 8.52 (1H, s)
製造１７４
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−ホルミル安息香酸（３．０ｇ）、２−（２−アミノエチル）ピリジン（３．６６ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．７ｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．５に調整し、３０分間攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１−イソインドリノン（４．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.13 (2H, t, J=7.1Hz), 3.92 (2H, t, J=7.1Hz), 4.43 (2H, s), 7.22-7.29 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=7.8Hz), 7.50-7.70 (5H, m), 8.48-8.51 (1H, m)
製造１７５
２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１−イソインドリノン（１．７１ｇ）を発煙硝酸（ｄ＝１．５２）（１５ｍｌ）に−３０℃から−１０℃で滴下し、得られた混合物を−１０℃から−５℃で２０分間攪拌し、反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８．０に調整し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過によって回収して６−ニトロ−２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１−イソインドリノン（１．７６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.11 (2H, t, J=7.0Hz), 3.94 (2H, t, J=7.0Hz), 4.61 (2H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=7.8Hz), 7.66-7.70 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=8.0Hz), 8.30 (1H, d, J=2.1Hz), 8.41-8.49 (2H, m)
製造１７６
メタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の６−ニトロ−２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１−イソインドリノン（７６０ｍｇ）の混合物を、６時間、攪拌下、周囲温度、大気圧の水素下において１０％炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）で水素化した。触媒除去後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して６−アミノ−２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１−イソインドリノン（５４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.04 (2H, t, J=7.5Hz), 3.84 (2H, t, J=7.5Hz), 4.20 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.13-7.30 (3H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 8.48-8.50 (1H, m)
実施例３８４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２７０ｍｇ）および６−アミノ−２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１−イソインドリノン（２７０ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１６３ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．５ｍｇ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびメタノール（９６：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−｛３−オキソ−２−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.75 (4H, br.s), 2.50 (4H, br.s), 3.04 (2H, t, J=7.2Hz), 3.85 (2H, t, J=7.2Hz), 4.30 (2H, s), 7.18-7.30 (2H, m), 7.38-7.72 (7H, m), 7.78 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=4.2Hz), 9.87 (1H, s)
(+)ESI-MS: 506(M+H)+, 528(M+Na)+
実施例３８５
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．１７ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の４−（２−ピリジニルメチル）アニリン（０．１８ｇ）、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（０．３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）の溶液に氷冷下で添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化してＮ−［４−（２−ピリジニルメチル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（０．１５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.63-1.81(4H, m), 2.34-2.47(4H, m), 3.97(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.4 Hz), 7.14-7.23(2H, m), 7.25(2H, d, J=8.4 Hz), 7.48(2H, d, J=8.1 Hz), 7.61(2H, d, J=8.1 Hz), 7.63-7.70(1H, m), 8.45(1H, dd, J=0.7Hz,4.7 Hz), 9.59(1H, s)
(+)ESI-MS: 437(M+H)+, 459(M+Na)+
実施例３８６
Ｎ−｛４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを実施例３８５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.68-1.80(4H, m), 2.36-2.44(4H, m), 3.08-3.16(4H, m), 3.56-3.64(4H, m), 6.63-6.69(1H, m), 6.81-6.90(3H, m), 7.20(2H, d, J=9.0 Hz), 7.49(2H, d, J=8.1 Hz), 7.52-7.57(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.1 Hz), 8.11-8.16(1H, m), 9.41(1H, s)
(+)ESI-MS: 507(M+H)+, 529(M+Na)+
実施例３８７
トルエン（８ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（６９８ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（０．３８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−２−ピリジニル（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル）カルバメート（１．１１ｇ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（２：１→１：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝カルバメート（１．４５８ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.43(9H, s), 1.48(9H, s), 1.75-1.85(4H, m), 2.40-2.50(2H, m), 2.50-2.60(2H, m), 3.05(2H, dd, J=8.9, 6.5 Hz), 6.52(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.45(4H, m), 7.55-7.62(3H, m), 7.89(1H, d, J=2.4 Hz)
ESI-MS(m/z): 704(M+Na)+
実施例３８８
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝エチル｛５−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ピリジニル｝カルバメート（１．４６５ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．４８ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２２時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶してＮ−（６−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（６８０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.70-1.90(4H, m), 2.40-2.48(2H, m), 2.48-2.5(2H, m), 2.85(2H, t, J=6.5 Hz), 3.54(2H, t, J=6.5 Hz), 4.43(2H, s), 4.98(1H, s), 6.26(2H, d, J=8.9 Hz), 6.31-6.36(2H, m), 6.49(1H, d, J=7.3 Hz), 7.22(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 7.41(2H, d, J=8.1 Hz), 7.52(1H, d, J=2.7 Hz), 7.59(2H, d, J=8.4 Hz)
ESI-MS(m/z): 482(M+H)+
実施例３８９
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ）および（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル メタンスルホネート（３８１ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（９２ｍｇ）を周囲温度で添加した。混合物を同温度で９時間攪拌し、水中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。クロロホルム：メタノール（９：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３３７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.79(4H, brs), 2.42(2H, brs), 2.54(2H, brs), 2.64(4H, brs), 3.10(4H, brs), 3.76(2H, s), 6.40(1H, s), 6.72(2H, d, J=8.9 Hz), 6.82(2H, d, J=9.2 Hz), 7.11-7.17(5H, m), 7.25-7.35(10H, m), 7.41(2H, d, J=7.9 Hz), 7.58(2H, d, J=7.9 Hz), 7.92(1H, s)
ESI-MS(m/z): 775(M+Na)+
実施例３９０
メタノール（３ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（４−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３１２ｍｇ）の溶液に３５％塩酸（２３０ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。酢酸エチルおよび１０％炭酸カリウム水溶液を添加し、次いで分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。クロロホルム：メタノール（１９：１〜９：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してＮ−｛４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, brs), 2.50(8H, brs), 3.02(4H, brs), 3.67(2H, brs), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 7.47(2H, d, J=7.9 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 7.86(0.55H, brs), 8.48(0.45H, brs), 9.39(1H, s), 13.86(1H, brs)
ESI-MS(m/z): 533(M+Na)+
実施例３９１
２−プロパノール中のＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ）および２−ビニルピリジン（８８ｍｇ）の溶液に酢酸（０．０４ｍｌ）を添加した。反応混合物を２０時間還流し、冷却し、 減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化してＮ−（４−｛４−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２３０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 3.21(4H, br s), 3.24(6H, m), 3.53(2H, br s), 6.85(2H, d, J=8.9 Hz), 7.22(2H, d, J=8.6 Hz), 7.30(1H, dd, J=7.6, 4.9 Hz), 7.36(2H, d, J=7.9 Hz), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz), 7.78(1H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 8.53(1H, d, J=4.6 Hz), 9.49(1H, s)
ESI-MS(m/z): 535(M+H)+
製造１７７
Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（２０ｍｌ）中の２−メチルピペラジン（５．０２ｇ）の溶液に１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．３６ｇ）を周囲温度で添加した。反応系を５０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（３．３５ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.16(3H, d, J=6.3 Hz), 2.58(1H, dd, J=10.2 and 12.2 Hz), 2.86-3.04(3H, m), 3.10-3.19(1H, m), 3.70-3.83(2H, m), 6.82(2H, d, J=9.6 Hz), 8.12(2H, d, J=9.2 Hz)
(+)ESI-MS(m/z): 222(M+H)+
製造１７８
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．０９ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２０ｇ）の溶液に固体の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（３０ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．５５ｇ）を橙色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 1.49(9H, s), 3.13(1H, dt, J=4.0 and 10.6 Hz), 3.36(1H, dt, J=3.3 and 10.2 Hz), 3.61(1H, d, J=12.9 Hz), 3.74(1H, brd, J=12.2 Hz), 3.94(1H, dt, J=3.9 and 7.6 Hz), 4.34(1H, brs), 6.76(2H, d, J=9.6 Hz), 8.13(2H, d, J=9.3 Hz)
(+)ESI-MS(m/z): 344(M+Na)+
製造１７９
メタノール（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１６６ｍｇ）の溶液を４０分間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（３３ｍｇ）で水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１５１ｍｇ）を暗赤色タールとして得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
製造１８０
トルエン（１０ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（１４０ｍｇ）の溶液に塩化チオニル（９２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を添加し、混合物を４０分間５０℃で攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１５１ｍｇ）およびトリエチルアミン（５８ｍｇ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で３０分間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートしてｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］-フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（２５８ｍｇ）をかすかに紫色の結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 1.49(9H, s), 3.13(1H, dt, J=4.0 and 10.6 Hz), 3.36(1H, dt, J=3.3 and 10.2 Hz), 3.61(1H, d, J=12.9 Hz), 3.74(1H, brd, J=12.2 Hz), 3.94(1H, dt, J=3.9 and 7.6 Hz), 4.34(1H, brs), 6.76(2H, d, J=9.6 Hz), 8.13(2H, d, J=9.3 Hz)
(+)ESI-MS(m/z): 566(M+Na)+
製造１８１
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−４−｛４−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（２３８ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．１１ｇ）を添加した。反応混合物を１３時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−［４−（３−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１８７ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.49(3H, d, J=6.3 Hz), 1.80(4H, brs), 2.44(2H, brs), 2.54(2H, brs), 2.96(1H, brt, J=10.2 Hz), 3.10-3.28(2H, m), 3.35-3.52(4H, m), 6.46(1H, s), 6.73(2H, d, J=8.9 Hz), 6.87(2H, d, J=8.9 Hz), 7.41(2H, d, J=8.3 Hz), 7.59(2H, d, J=8.2 Hz)
(+)ESI-MS(m/z): 444(M+H)+
実施例３９２
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−［４−（３−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１８１ｍｇ）および３−ホルミルベンゾニトリル（１１１ｍｇ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１７時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してＮ−｛４−［４−（３−シアノベンジル）−３−メチル−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１０７ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.17(3H, d, J=4.6 Hz), 1.80(4H, brs), 2.22-2.38(1H, m), 2.43(2H, brs), 2.54(2H, brs), 2.60-2.89(4H, m), 3.15-3.38(3H, m), 4.07(1H, d, J=14.2 Hz), 6.41(1H, brs), 6.73(2H, d, J=9.2 Hz), 6.83(2H, d, J=9.2 Hz), 7.35-7.46(3H, m), 7.51-7.62(4H, m), 7.68(1H, s)
(+)ESI-MS(m/z) :559(M+H)+
製造１８２
グラスオートクレーブ中、２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４−ニトロベンジル メタンスルホネート（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にアンモニア（１３．１ｍｌ）を−７８℃で添加した。混合物を２８時間（１２０ｐｓｉ）、２４℃で加温した。アンモニアを留去し、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７５６ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.90(2H, t, J=5.7 Hz), 3.17(2H, t, J=5.9 Hz), 4.09(2H, s), 7.15(1H, d, J=9.2 Hz), 7.94-7.98(2H, m)
ESI-MS(m/z): 179(M+H)+
製造１８３
テトラヒドロフラン（１３．４ｍｌ）中の６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７５６ｍｇ）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．０２ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製してｔｅｒｔ−ブチル ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（９０６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50(9H, s), 2.94(2H, t, J=5.7 Hz), 3.69(2H, t, J=5.9 Hz), 4.66(2H, s), 7.26(1H, d, J=8.9 Hz), 8.02-8.06(2H, m)
製造１８４
メタノール（９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（９０６ｍｇ）の溶液を、２時間、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素担持パラジウム（４５３ｍｇ、５０％含水）で水素化した。反応混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（８０８ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48(9H, s), 2.73(2H, t, J=5.4 Hz), 3.40-3.80(4H, m), 4.54(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.2 Hz), 6.54(1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 6.89(1H, d, J=7.8 Hz)
ESI-MS(m/z): 271(M+Na)+
製造１８５
トルエン（１１．４ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（１．１４ｇ）の溶液に塩化チオニル（０．６１７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の酸クロリドを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（８０８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍｌ）の溶液に周囲温度で添加し、混合物を同温度で２時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶してｔｅｒｔ−ブチル ６−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１．３８２ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.47(9H, s), 1.80(4H, br s), 2.44(2H, br s), 2.55(2H, br s), 2.69(2H, t, J=5.9 Hz), 3.56(2H, t, J=5.9 Hz), 4.59(2H, s), 6.45(1H, s), 6.67-6.80(1H, m), 6.90(1H, d, J=8.1 Hz), 7.41(2H, d, J=8.1 Hz), 7.59(2H, d, J=8.4 Hz)
ESI-MS(m/z): 523(M+Na)+
製造１８６
ジクロロメタン（６．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−［（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−イル｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１．３ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２２．５時間周囲温度で攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１．０１６ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.75(4H, br s), 2.39(4H, br s), 2.67(2H, t, J=5.8 Hz), 3.03(2H, t, J=5.4 Hz), 3.88(2H, s), 6.89(1H, d, J=8.6 Hz), 7.04(1H, d, J=8.4 Hz), 7.14(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.4 Hz), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz), 9.54(1H, s)
ESI-MS(m/z): 401(M+H)+
実施例３９３
ジクロロメタン（２．３２ｍｌ）中のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１６５．６ｍｇ）の溶液に３−ホルミルベンゾニトリル（１０８ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−［２−（３−シアノベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１９４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.74(4H, br s), 2.39(4H, br s), 2.61-2.70(4H, m), 3.43(2H, s), 3.66(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.4 Hz), 7.00(1H, dd, J=8.1, 1.9 Hz), 7.12(1H, d, J=2.2 Hz), 7.47(2H, d, J=8.4 Hz), 7.55(1H, t, J=7.6 Hz), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz), 7.67-7.77(3H, m), 9.51(1H, s)
ESI-MS(m/z): 516(M+H)+
実施例３９４
Ｎ−［２−（２−シアノベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例３９３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.74(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.68(4H, br s), 3.49(2H, s), 3.78(2H, s), 6.83(1H, d, J=8.4 Hz), 7.00(1H, dd, J=8.4, 1.9 Hz), 7.13(1H, d, J=1.6 Hz), 7.45-7.50(3H, m), 7.60-7.71(4H, m), 7.82(1H, d, J=7.6 Hz), 9.52(1H, s)
ESI-MS(m/z): 516(M+H)+
実施例３９５
Ｎ−［２−（４−シアノベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色粉末として実施例３９３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.74(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.61-2.70(4H, m), 3.43(2H, s), 3.69(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.6 Hz), 7.00(1H, br d, J=8.4 Hz), 7.13(1H, br s), 7.47(2H, d, J=8.4 Hz), 7.54(2H, d, J=8.4 Hz), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz), 7.79(2H, d, J=8.1 Hz), 9.51(1H, s)
ESI-MS(m/z): 516(M+H)+
実施例３９６
Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例３９３と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.39(4H, br s), 2.72(4H, br s), 3.59(2H, s), 3.96(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.1 Hz), 7.02(1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.14(1H, d, J=1.9 Hz), 7.47(2H, d, J=8.4 Hz), 7.62(2H, d, J=8.1 Hz), 7.66(1H, d, J=3.2 Hz), 7.73(1H, d, J=3.2 Hz), 9.54(1H, s)
ESI-MS(m/z): 498(M+H)+
実施例３９７
テトラヒドロフラン（３．８７ｍｌ）中のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１９３．３ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（８０．７μｌ）および（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル メタンスルホネート（２４３ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で４．５時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン：酢酸エチル（１：２）で溶出することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２７４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.80(4H, br s), 2.43-2.54(4H, m), 2.74(4H, s), 3.57(2H, s), 3.85(2H, s), 6.41(1H, s), 6.61-6.76(3H, m), 7.12-7.16(6H, m), 7.28-7.34(9H, m), 7.40(2H, d, J=8.1 Hz), 7.59(2H, d, J=8.1 Hz), 7.92(1H, s)
ESI-MS(m/z): 746(M+Na)+
実施例３９８
メタノール（２．６ｍｌ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２６２．５ｍｇ）の溶液に３５％塩酸（０．１５ｍｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１４３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.67(4H, br s), 3.49(2H, s), 3.74(2H, s), 6.83(1H, d, J=8.6 Hz), 7.01(1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.11(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.1 Hz), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz), 7.87(1/2H, br s), 8.46(1/2H, br s), 9.51(1H, s), 13.86(1H, s)
ESI-MS(m/z): 482(M+Na)+
実施例３９９
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ）のジクロロメタン（１．３ｍｌ）溶液に３−メチルベンズアルデヒド（５４ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で３．５時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−［２−（３−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（９０．２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.29(3H, s), 2.38(4H, br s), 2.59-2.68(4H, m), 3.38(2H, s), 3.55(2H, s), 6.81(1H, d, J=8.1 Hz), 6.97-7.23(6H, m), 7.47(2H, d, J=7.8 Hz), 7.61(2H, d, J=8.4 Hz), 9.48(1H, s)
ESI-MS(m/z): 505(M+H)+
実施例４００
Ｎ−［２−（３−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例３９９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.23(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.59-2.68(4H, m), 3.42(2H, s), 3.60(2H, s), 3.73(3H, s), 6.82(1H, d, J=8.1 Hz), 6.88(1H, s), 6.90(1H, d, J=7.3 Hz), 7.00(1H, d, J=8.1 Hz), 7.11(1H, s), 7.23(1H, t, J=7.8 Hz), 7.31-7.38(1H, m), 7.47(2H, d, J=7.8 Hz), 7.61(2H, d, J=7.8 Hz), 9.49(1H, s)
ESI-MS(m/z): 521(M+H)+
実施例４０１
Ｎ−［２−（３−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを白色粉末として実施例３９９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.61-2.69(4H, m), 3.42(2H, s), 3.61(2H, s), 6.81(1H, d, J=8.1 Hz), 7.00(1H, d, J=8.4 Hz), 7.12(1H, s), 7.25-7.38(4H, m), 7.47(2H, d, J=7.8 Hz), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz), 9.49(1H, s)
ESI-MS(m/z): 526(M+H)+
実施例４０２
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例３９９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.24(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.62-2.65(4H, m), 3.42(2H, s), 3.54(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.6 Hz), 6.87(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.4 Hz), 7.09(1H, s), 7.46(2H, d, J=8.4 Hz), 7.54(1H, s), 7.61(2H, d, J=8.1 Hz), 9.48(1H, s)
ESI-MS(m/z): 481(M+H)+
実施例４０３
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡黄色粉末として実施例３９９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.60-2.68(4H, m), 3.44(2H, s), 3.63(2H, s), 6.53(1H, s), 6.83(1H, d, J=8.4 Hz), 6.91(2H, s), 7.01(1H, d, J=8.1 Hz), 7.11(1H, s), 7.46(2H, d, J=8.4 Hz), 7.60(2H, d, J=8.4 Hz), 9.49(1H, s)
ESI-MS(m/z): 516(M+H)+
実施例４０４
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを淡褐色粉末として実施例３９９と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.73(4H, br s), 2.38(4H, br s), 2.56-2.66(4H, m), 3.38(2H, s), 3.52(2H, s), 5.91(2H, m), 6.23(1H, s), 6.81(1H, d, J=8.4 Hz), 7.00(1H, d, J=8.4 Hz), 7.10(1H, s), 7.46(2H, d, J=8.4 Hz), 7.61(2H, d, J=8.4 Hz), 9.48(1H, s), 10.67(1H, s)
ESI-MS(m/z): 480(M+H)+
実施例４０５
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の１−（２−ピリジニルアセチル）−５−インドリンアミン（７６０ｍｇ）、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸（８４６ｍｇ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（２．９２ｇ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（７７６ｍｇ）を周囲温度で滴下し、混合物を同温度で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル、水および６Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化してＮ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−カルボキサミド（７５４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.9-2.1(2H, m), 2.8-2.95(4H, m), 3.12(2H, t, J=8.3 Hz), 3.99(2H, s), 4.19(2H, t, J=8.3 Hz), 7.2-7.4(3H, m), 7.5-7.8(6H, m), 7.2-7.4(5H, m), 7.92(1H, d, J=8.7 Hz), 8.45-8.5(1H, m), 9.91(1H, s)
ESI-MS(m/z): 514(M+Na)+, 492(M+H)+
実施例４０６
Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロへプテン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例４０５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.21(3H, s), 2.4-2.5(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.7 Hz), 3.99(2H, t, J=7.7 Hz), 7.0-7.3(8H, m), 7.37(2H, d, J=8.7 Hz), 7.6-7.7(1H, m), 8.25(1H, s), 8.45(1H, d, J=3.9 Hz), 9.42(1H, s)
ESI-MS(m/z): 488(M+Na)+, 466(M+H)+
実施例４０７
Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロオクテン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例４０５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.21(3H, s), 2.4-2.5(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.7 Hz), 3.99(2H, t, J=7.7 Hz), 7.0-7.3(8H, m), 7.37(2H, d, J=8.7 Hz), 7.6-7.7(1H, m), 8.25(1H, s), 8.45(1H, d, J=3.9 Hz), 9.42(1H, s)
ESI-MS(m/z): 488(M+Na)+, 466(M+H)+
実施例４０８
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロオクテン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例４０５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.9(6H, m), 2.21(3H, s), 2.4-2.5(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.7 Hz), 3.99(2H, t, J=7.7 Hz), 7.0-7.3(8H, m), 7.37(2H, d, J=8.7 Hz), 7.6-7.7(1H, m), 8.25(1H, s), 8.45(1H, d, J=3.9 Hz), 9.42(1H, s)
ESI-MS(m/z): 488(M+Na)+, 466(M+H)+
実施例４０９
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロペンテン−１−カルボキサミドを白色結晶として実施例４０５と同様に得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.85-2.05(2H, m), 2.25(3H, s), 2.7-2.9(4H, m), 3.12(2H, t, J=8.5 Hz), 3.99(2H, s), 4.19(2H, t, J=8.5 Hz), 7.10(2H, d, J=8.0 Hz), 7.2-7.4(5H, m), 7.56(1H, s), 7.65-7.8(1H, m), 7.92(1H, d, J=8.7 Hz), 8.49(1H, d, J=4.1 Hz), 9.85(1H, s)
ネガティブESI-MS(m/z): 436(M-H)-
実施例４１０
トルエン（２３ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（２．３８ｇ）の懸濁液に塩化チオニル（１．７８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を添加し、混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を乾固するまでエバポレートして粗酸クロリドをテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．０２ｇ）中の４−アミノフェニル（２−（２−ピリジニル）エチル）ホルムアミド（２．４１３ｇ）の溶液に上記酸クロリド溶液を周囲温度で滴下し、混合物を同温度で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル、水および６Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３．５８ｇ）を褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.3-2.45(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.2 Hz), 4.04(2H, t, J=7.2 Hz), 7.0-7.25(8H, m), 7.42(2H, d, J=8.8 Hz), 7.6-7.75(1H, m), 8.25(1H, s), 8.45-8.5(1H, m), 9.65(1H, s)
ESI-MS(m/z): 462(M+Na)+, 440(M+H)+
実施例４１１
メタノール（２０ｍｌ）中のＮ−（４−｛ホルミル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（３．５６ｇ）の懸濁液に濃塩酸（３．８ｍｌ）を周囲温度で滴下し、混合物を３５℃で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ、５０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（１．２９ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.5-2.0(4H, m), 2.2-2.35(4H, m), 2.94(2H, t, J=7.0 Hz), 3.32(2H, td, J=7.0 and 5.7 Hz), 5.46(1H, t, J=5.7 Hz), 6.48(2H, d, J=8.8 Hz), 7.07(2H, d, J=8.0 Hz), 7.15-7.35(6H, m), 7.65-7.8(1H, m), 8.50(1H, d, J=4.4 Hz), 9.55(1H, s)
ESI-MS(m/z): 434(M+Na)+, 412(M+H)+
製造１８７
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の１，４−ベンゼンジアミン（１．２９８ｇ）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ）の溶液に、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸クロリド（３．５２ｇ）の溶液を窒素雰囲気下、５℃で滴下し、混合物を同温度で４時間攪拌した。メタノール（４ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解し、この溶液にメタンスルホン酸（１．１５ｇ）を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄してＮ−（４−アミノフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド メタンスルホネート（４．２８ｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.6-1.8(4H, m), 2.20(3H, s), 2.31(3H, s), 2.25-2.4(4H, m), 6.95-7.3(6H, m), 7.4-7.5(2H, m), 9.66(1H, s)
ESI-MS(m/z): 329(M+Na)+, 307(M+H)+
実施例４１２
２−プロパノール（３０ｍｌ）中のＮ−（４−アミノフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド メタンスルホネート（３．０６ｇ）の懸濁液に２−ビニルピリジン（９６１ｍｇ）を添加し、混合物を１６時間還流した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：ジイソプロピルエーテル（１：１）から再結晶して２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝-フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド（２．１５ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.7-1.9(4H, m), 2.22(3H, s), 2.25-2.4(4H, m), 2.94(2H, t, J=7.0 Hz), 3.30(2H, td, J=7.0 and 5.6 Hz), 5.43(1H, t, J=5.6 Hz), 6.43(2H, d, J=8.9 Hz), 6.95-7.3(10H, m), 7.6-7.75(1H, m), 8.45-8.5(1H, m), 9.05(1H, s)
ESI-MS(m/z): 434(M+Na)+, 412(M+H)+
実施例４１３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｏｌ／Ｌ、２０μｌ）中の２−（フェニルアセチル）−５−イソインドリンアミンの溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１５μｌ）および２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、１５０μｌ）を周囲温度で添加した。混合物に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１ｍｏｌ／Ｌ、１５μｌ）の溶液を添加し、混合物を５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、減圧下でエバポレートしてＮ−［２−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロペンテン−１−カルボキサミドを固体として得た。
(+)ESI-MS(m/z): 513(M+Na)+
実施例４１４〜４１９
表４に示す実施例４１４〜４１９の化合物を固体として実施例４１３と同様に得た。
実施例４２０
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、２０μｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１５μｌ）および２−フェノキシプロパン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、１５０μｌ）を周囲温度で添加した。混合物に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１５μｌ）を添加し、混合物を５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、減圧下でエバポレートして２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［２−（２−フェノキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミドを固体として得た。
(+)ESI-MS(m/z): 568(M+Na)+
実施例４２１〜４４９
表４に示す実施例４２１〜４４９の化合物を固体として実施例４２０と同様に得た。
Figure 2005510564
Figure 2005510564
Figure 2005510564
本願は、オーストラリアで出願された出願番号ＰＲ ９１６４、オーストラリアで出願された出願番号ＰＳ ０４４３、中華民国（台湾）で出願された出願番号９１１０６８５５およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０２／０３５２９を基礎とし、その内容は本願明細書中に参考として援用される。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、置換基で置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は置換基で置換されていてもよく；
    Figure 2005510564
    は、アリールまたはヘテロアリールから誘導される２価の残基であり、各々は、ニトロ、オキソまたは保護されていてもよいアミノで置換されていてもよく；
    Ｘは、それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基であり；
    Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚは、直接結合またはピペラジンもしくは低級アルキルで置換されたピペラジンから誘導される２価の残基である；
    ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニルまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は置換基で置換されていてもよい。］
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、置換基で置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Figure 2005510564
    が、アリールまたはヘテロアリールから誘導される２価の残基であり、各々は、ニトロ、オキソまたは保護されていてもよいアミノで置換されていてもよく；
    Ｘが、それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基であり；
    Ｙが、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚが、直接結合またはピペラジンもしくは低級アルキルで置換されたピペラジンから誘導される２価の残基である；
    ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニルまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２が、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニルまたは保護されたアミノであり、該フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシおよびフェニルスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいピロリル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Figure 2005510564
    が、ニトロまたは保護されていてもよいアミノで置換されていてもよいフェニル、それぞれオキソまたはアミノで置換されていてもよいインダニル、ピリジニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリルまたはイソインドリニルから誘導される２価の残基であり；
    Ｘが、それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基であり、置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルコキシ（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選択され；
    Ｙが、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚが直接結合である、請求項２の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アセチル、ジメチルアミノおよびメチルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチアゾリルであり、該ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチアゾリルの各々は、メチル、アミノ、アセチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいピロリル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Figure 2005510564
    が、フェニルまたはピリジニルから誘導される２価の残基であり；
    Ｘが、
    Figure 2005510564
    （式中、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルまたはハロゲンであり、
    Ｒ５は、水素または低級アルキルであり、
    ｎは、３、４、５または６である）であり；
    Ｙが、直接結合または
    Figure 2005510564
    （式中、ｑは０〜３の整数であり、Ｒ６はアミノ保護基である）
    からなる群から選択される２価の残基である、請求項３の化合物またはその塩。
  5. Ｘが、
    Figure 2005510564
    （式中、ｎは、３、４、５または６である）
    である、請求項１の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Figure 2005510564
    が、アリールまたはヘテロアリールから誘導される２価の残基であり、
    Ｘが、
    Figure 2005510564
    （式中、ｎは、３、４、５または６である）
    であり：
    Ｙが、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚが、直接結合またはピペラジンもしくは低級アルキルで置換されたピペラジンから誘導される２価の残基である；
    ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニルまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項５の化合物またはその塩。
  7. Ｒ２が、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシおよびフェニルスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいピロリル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Figure 2005510564
    が、フェニル、インダニル、ピリジニル、インドリニル、イソインドリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから誘導される２価の残基であり；
    Ｙが、直接結合または
    Figure 2005510564
    （式中、ｑは０〜３の整数であり、Ｒ６はアミノ保護基である）
    からなる群から選択される２価の残基である；
    ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニルまたは保護されたアミノであり、該フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、インドリル、低級シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルオキシおよびフェニルスルホニルの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいピロリル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項６の化合物またはその塩。
  8. 以下の式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイルおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚは直接結合であり；
    ｎは、３、４、５または６である］
    を有する請求項５の化合物またはその塩。
  9. 以下の式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２は、ピリジニルまたはチアゾリルであり、該ピリジニルおよびチアゾリルの各々は、保護されていてもよいアミノで置換されていてもよく；
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚは直接結合であり；
    ｎは４である］
    を有する請求項８の化合物またはその塩。
  10. 以下の式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたは保護されたアミノであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚは直接結合であり；
    ｎは、３、４、５または６である］
    を有する請求項５の化合物またはその塩。
  11. 以下の式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚは直接結合であり；
    ｎは、３、４、５または６であり；
    ｎ１は、１または２である］
    を有する請求項５の化合物またはその塩。
  12. 以下の式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    ｎは、３、４、５または６である］
    を有する請求項５の化合物またはその塩。
  13. 以下の式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２は、シアノで置換されていてもよいアリールであり；
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙは、−（Ａ２）ｍ２−
    （式中、Ａ２は低級アルキレンであり、ｍ２は１である）
    であり；
    ｎは４である］
    を有する請求項１２の化合物またはその塩。
  14. 以下の式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルコキシ、低級アルカノイル、ジ（低級）アルキルアミノおよび低級アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたは保護されたアミノであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、低級アルキル、トリハロ（低級）アルキル、保護されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、オキソ、低級アルカノイルアミノおよびアミノ保護基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚは直接結合であり；
    Ｑは、Ｏまたは１対の水素原子であり；
    ｎは、３、４、５または６であり；
    ｎ２は、０または１である］
    を有する請求項５の化合物またはその塩。
  15. Ｘが、
    Figure 2005510564
    （式中、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ５は、水素または低級アルキルである）
    である、請求項１の化合物またはその塩。
  16. Ｒ１が、低級アルキルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２が、保護されていてもよいアミノで置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Figure 2005510564
    が、アリールまたはピリジニルから誘導される２価の残基であり；
    Ｘが、
    Figure 2005510564
    （式中、Ｒ４は低級アルキルであり、Ｒ５は水素である）
    であり；
    Ｙが、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚが直接結合である、請求項１５の化合物またはその塩。
  17. ４’，５−ジメチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド、
    ５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル｝−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド、
    ２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−｛６−［４−（３−シアノベンジル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−｛［２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキサミド、
    からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその塩。
  18. 以下の式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2005510564
    （式中、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素また置換基である）
    であり；
    Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素または置換基であり；
    Ｒ２は、１またはそれよりも多くの置換基で置換されていてもよい不飽和の５〜６員の複素単環基であり；
    Ｘが、１またはそれよりも多くの置換基で置換されていてもよいシクロアルケニレンであり；
    Ｙ１が、エチレン、トリメチレンおよびビニレンからなる群から選択される２価の基であり、ＣＨ２をＮＨまたはＯに換えてもよく、ＣＨをＮに換えてもよく、該２価の基は１またはそれよりも多くの置換基で置換されていてもよく；
    Ｙは、−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｓ−または−ＣＯ−ＮＨ−（式中、ｒは、１、２または３であり、ｓは１または２である）である］
    の化合物またはその塩。
  19. 式：
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ２３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロ（低級）アルキルまたはジ（低級）アルキルアミノであり；
    Ｒ２は、
    Figure 2005510564
    （式中、Ｒ２５は、水素、アミノまたは
    Figure 2005510564
    である）
    であり；
    Ｘは、
    Figure 2005510564
    （式中、ｐは、１または２である）
    であり；
    Ｙ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
    Ｙは、−ＣＯ−ＣＨ２−である］
    の化合物またはその塩。
  20. 医薬としての使用のための請求項１の化合物またはその医薬として許容され得る塩。
  21. 式（Ｉ）
    Figure 2005510564
    ［式中、
    Ｒ１は、置換基で置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ビニル、カルバモイル、保護されたカルボキシまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は置換基で置換されていてもよく；
    Figure 2005510564
    は、アリールまたはヘテロアリールから誘導される２価の残基であり、各々は、ニトロ、オキソまたは保護されていてもよいアミノで置換されていてもよく；
    Ｘは、それぞれ置換基で置換されていてもよいシクロアルケン、ナフタレン、不飽和の５または６員の複素単環基および置換基で置換されたベンゼンからなる群から誘導される２価の残基であり；
    Ｙは、−（Ａ１）ｍ１−（Ａ２）ｍ２−
    ［式中、Ａ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は、アミノ保護基である）であり、
    Ａ２は、アリールで置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    ｍ１およびｍ２は独立して０または１である］であり；
    Ｚは、直接結合またはピペラジンもしくは低級アルキルで置換されたピペラジンから誘導される２価の残基である；
    ただし、Ｚが直接結合である場合、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシ、アリールスルホニルまたは保護されたアミノであり、該アリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシおよびアリールスルホニルの各々は置換基で置換されていてもよい。］
    の化合物またはその塩の製造方法であって、
    （ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１およびＸは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、
    式（ＩＩＩ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ２、Ｙ、Ｚおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させて、
    式（Ｉ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物を得る工程、または
    （ｂ）式（ＩＩ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１およびＸは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、
    式（ＸＶＩ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ２ａは、それぞれ保護されたアミノで置換されたアリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシまたはアリールスルホニルであり、Ｙ、Ｚおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させて、
    式（Ｉ）−１４
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を得る工程、または
    （ｃ）式（Ｉ）−１４
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付して、
    式（Ｉ）−１５
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ２ｂは、それぞれアミノで置換されたアリール、ヘテロアリール、低級シクロアルキル、アリールオキシまたはアリールスルホニルであり、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を得る工程、または
    （ｄ）式（ＩＩ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１およびＸは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはそのカルボキシ基での反応性誘導体またはその塩を、
    式（ＸＶＩＩＩ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、環Ａ、Ａ２およびｍ２は、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはそのアミノ基での反応性誘導体またはその塩と反応させて、
    式（Ｉ）−１８
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｚ、環Ａ、Ａ２およびｍ２は、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を得る工程、または
    （ｅ）式（Ｉ）−１８
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｚ、環Ａ、Ａ２およびｍ２は、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付して、
    式（Ｉ）−１９
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、環Ａ、Ａ２およびｍ２は、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を得る工程、または
    （ｆ）式（ＸＸＶＩＩＩ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｘおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を、
    式（ＸＸＩＸ）
    ＯＨＣ−Ｒ２ｃ （ＸＸＩＸ）
    ［式中、Ｒ２ｃは、それぞれ置換基で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは低級シクロアルキルである］
    の化合物と、還元剤の存在下で反応させて、
    式（Ｉ）−２０
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２ｃ、Ｘおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を得る工程、または
    （ｇ）式（ＸＸＶＩＩＩ）
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｘおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を、
    式（ＸＸＸ）
    Ｘ２−Ｙ−Ｒ２ （ＸＸＸ）
    ［式中、Ｒ２およびＹは、それぞれ、上記に定義の通りであり、Ｘ２は脱離基である］
    の化合物と、塩基の存在下で反応させて、
    式（Ｉ）−２１
    Figure 2005510564
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよび環Ａは、それぞれ、上記に定義の通りである］
    の化合物またはその塩を得る工程、
    を包含する製造方法。
  22. 請求項１の化合物またはその医薬として許容され得る塩を、医薬として許容され得る担体との混合物として含む医薬組成物。
  23. アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）分泌阻害剤としての医薬を製造するための請求項１の化合物またはその医薬として許容され得る塩の使用。
  24. アポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１の化合物またはその医薬として許容され得る塩の使用。
  25. 高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、膵臓炎、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄またはＸ症候群の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１の化合物またはその医薬として許容され得る塩の使用。
  26. 哺乳動物におけるアポＢ分泌の阻害または減少の方法であって、該哺乳動物にアポＢ分泌阻害量もしくは減少量の請求項１の化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む方法。
  27. 哺乳動物におけるアポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態の予防または治療の方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む方法。
  28. アポＢの循環レベルの上昇から生じる疾患または状態が、高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、膵臓炎、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄およびＸ症候群からなる群から選択される疾患または状態である請求項２７の方法。
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