KR20010022108A - 인자 ｘａ를 억제하는 헤테로사이클 유도체 - Google Patents

인자 ｘａ를 억제하는 헤테로사이클 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010022108A
KR20010022108A KR1020007000678A KR20007000678A KR20010022108A KR 20010022108 A KR20010022108 A KR 20010022108A KR 1020007000678 A KR1020007000678 A KR 1020007000678A KR 20007000678 A KR20007000678 A KR 20007000678A KR 20010022108 A KR20010022108 A KR 20010022108A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
ring
nitrogen
Prior art date
Application number
KR1020007000678A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스로거
노왁토스텐
와너피터
Original Assignee
돈 리사 로얄
제네카 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 돈 리사 로얄, 제네카 리미티드 filed Critical 돈 리사 로얄
Publication of KR20010022108A publication Critical patent/KR20010022108A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 헤테로사이클 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 이것은 항혈전 및 항응고 특성을 가지고, 따라서 인간 또는 동물의 치료방법에서 유용하다. 본 발명은 또한, 하기 화학식(I)의 헤테로사이클 유도체 제조방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 항혈전 또는 항응고 효과를 형성하는데 사용되는 약제의 제조에 이들 유도체를 사용하는 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

인자 ＸＡ를 억제하는 헤테로사이클 유도체{HETEROCYCLIC DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR XA}
본 발명의 화합물에 의해 제공되는 항혈전 및 항응고 효과는 인자 Xa로서 알려진 활성 응고 프로테아제에 대한 이들의 강한 억제효과에 기인하는 것으로 믿어진다. 인자 Xa는 혈액 응고의 복합 과정에 관여하는 다단계 경로 프로테아제중 하나이다. 트롬빈으로서 알려진 프로테아제는 다단계 경로중 최종 프로테아제이며, 인자 Xa는 프로트롬빈을 분할하여 트롬빈을 생성하는 선행 프로테아제이다.
특정 화합물은 인자 Xa 억제 특성을 가지는 것으로 알려져 있으며 그 분야는 알.비.왈리스[Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179]에 의해 검토되었다. 따라서, 하나는 안티스타틴으로 알려져 있으며, 다른 하나는 진드기(tick) 항응고 단백질(TAP)로서 알려져 있는 두가지 단백질은 혈전병의 다양한 동물 모델에서 항혈전 특성을 가지는 특이한 인자 Xa 억제제이다.
또한, 특정 비펩타이드성 화합물은 인자 Xa 억제 특성을 가지는 것으로 알려져 있다. 알.비.왈리스의 검토에서 언급된 저분자량의 억제제는 모두 아미디노페닐 또는 아미디노나프틸 기와 같은 강한 염기기를 가지고 있었다.
본 발명은 헤테로사이클 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 이것은 항혈전 및 항응고 특성을 가지고, 따라서 인간 또는 동물의 치료방법에서 유용하다. 본 발명은 또한, 헤테로사이클 유도체 제조방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 항혈전 또는 항응고 효과의 생성용 약제의 제조에 사용하는 이들 유도체의 용도에 관한 것이다.
이제 본원 발명자들은 특정의 헤테로사이클 유도체가 인자 Xa 억제활성을 가지는 것을 밝혀냈다. 본 발명의 화합물중 다수는 또한 선택적인 인자 Xa억제제라는 잇점을 가지고 있는데, 즉, 효소 인자 Xa는 또한 일종의 혈액 응고 효소 다단계 경로의 일원인 효소 트롬빈을 억제하지 않거나 보다 적은 정도로 억제하는 테스트 화합물의 농도에서 강하게 억제된다.
본 발명의 화합물은 항응고제 치료가 요구되는 다양한 의학적 질환의 치료 또는 예방, 예로서, 관상동맥 및 대뇌혈관병과 같은 혈전병의 치료 또는 방어에 있어 활성을 가진다. 그러한 의학적 질환의 추가적인 예로는 심근경색, 동맥경화 플라크의 형성, 정맥 또는 동맥 혈전증, 응고 증후군, 혈관 성형술 및 관상 동맥 우회 수술 이후의 재교합 및 재발협착증을 포함한 혈관 손상, 혈관 작용기술의 적용후 또는 힙 대체 수술과 같은 일반 외과 수술 후의 혈전형성, 인공 심장 밸브의 도입 또는 혈액의 재순환상에서, 뇌경색, 뇌혈전증, 발작, 뇌 색전증, 폐 색전증, 허혈 및 안지나(불안정 안지나를 포함함)과 같은 다양한 심혈관과 뇌혈관의 병을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 응고가 유해하고, 인자 Xa를 함유하는 것으로 추측되는 전체 혈액 또는 다른 생물학적 샘플의 저장과 같은 생체외 상황에서 혈액응고의 억제제로서 유용하다.
따라서, 한가지 측면에 있어, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약학적 허용염을 제공한다.
상기 화학식에서,
A는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 모노사이클 방향족 고리이며;
B1, B2, B3및 B4은 독립적으로 CH 또는 질소원자인데, 여기서 B1, B2, B3및 B4로부터 형성된 고리는 선택적으로 치환될 수 있고 B1, B2, B3및 B4중 하나 이상이 질소일 것을 조건으로 하며;
T1은 CH 또는 N이고;
T2는 CH 또는 N이며;
T1과 T2의 하나 이상이 N일 것을 조건으로 하고;
T1이 CH 또는 N일때, X1은 SO, SO2, C(R4)2또는 CO이거나; 또는 더불어 T1이 CH일때, X1은 O 또는 S이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
L1은 (1-4C)알킬렌 또는 (1-3C)알킬렌카르보닐이며;
R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
R3는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 R2와 R3는 결합하여 C1-4알킬렌 또는 -CH2CO- 기를 형성하며;
여기서, T1, R2, R3, T2및 L1에 의해 형성된 고리는 선택적으로 치환되고;
X2는 S(O)y(여기서, y는 1 또는 2임), C(R5)2또는 CO이며; 각각의 R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
Q는 페닐, 나프틸, 페닐(1-4C)알킬, 페닐(2-4C)알케닐, 페닐(2-4C)알키닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최고 4개의 고리 헤테로원소를 함유하는 헤테로사이클 부위이며 Q는 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 "알킬" 이란 용어는 직쇄와 분지쇄 알킬기 양자를 포함하지만 "프로필"과 같은 개개의 알킬기에 대한 언급은 직쇄형만에 특이한 것이다. 유사한 관행이 다른 일반적인 용어에 적용된다.
본 발명의 특정 헤테로사이클 유도체가 예로서, 수화 형태와 같은, 비용매화 형태 뿐만아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다는 것을 알아야 한다. 본 발명은 인자 Xa 억제 활성을 가지는 모든 그런 용매화된 형태를 포괄한다는 것을 알아야 한다.
상기 정의된 화학식의 특정 화합물이 일종 이상의 비대칭 탄소 원자라는 이유로 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는한, 본 발명은 인자 Xa 억제활성을 가지는 그러한 임의의 광학적 활성형 또는 라세미 형태를 포괄한다. 광학적으로 활성인 형태의 합성은 예로서, 광학적으로 활성인 출발물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분리에 의해서와 같은 당분야에 잘 알려진 유기화학의 표준기술에 의해 수행할 수 있다.
A로는 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐 고리(예, 4-피리딜, 2-피리딜, 4-피리다지닐, 3-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 3-피리딜이 바람직하다. 이 중에서 4-피리미디닐, 4-피라다지닐 및 4-피리딜이 가장 바람직하다.
한가지 측면에 있어, A는 치환되지 않는다. 다른 측면에 있어, A는 하나, 둘 또는 셋의 원자 또는 할로(예, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 옥소, 하이드록시, 니트로, (1-4C)알킬(예, 메틸 또는 에틸), C1-4알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시), (1-4C)알킬아미노(예, 메틸아미노 또는 에틸아미노) 또는 디-(1-4C)알킬아미노(예, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노)에 의해 치환된다. 모호함을 피하기 위해서, 치환체는 임의의 헤테로원자상에 있을 수도 있다.
B1, B2, B3및 B4로 형성된 고리는 B1또는 B2가 질소원자인 피리딘디일, B1및 B2또는 B3및 B4가 질소원자인 피리미딘디일 및 B1, B3및 B4또는 B1, B2및 B3가 질소원자인 피리다진디일이 바람직하다. 이들 중에서 피리딘디일 및 피리미딘디일이 바람직하다.
한가지 측면에 있어서, B1, B2, B3및 B4를 함유하는 고리는 치환되지 않는다. 또 다른 측면에 있어 B1, B2, B3및 B4를 함유하는 고리는 히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 다음중 하나로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환된다:
-(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R 및 -(CH2)n-CO-NRR1;
여기서 n은 1 또는 2이며;
R 및 R1은 수소, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, 히드록시(1-4C)알킬, 카르복시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시카르보닐-(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 가능성있는 R 및 R1은 함께 5-원 또는 6-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 R 및 R1이 부착되는 질소원자에 더하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 추가적인 헤테로원소를 포함할 수 있다.
구체적인 측면에서, R 및 R1에 의해 형성된 헤테로사이클 고리는 피롤리딘-1-일, 이미다졸린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-모르포리노 및 4-티오모르포리노로부터 선택되는 것이 바람직하다. 구체적인 측면에 있어, R 및 R1으로 형성된 헤테로사이클 고리는 치환되지 않을 수도 있다. 한가지 대안적인 측면에서, R 및 R1에 의해 형성된 고리는 옥소, 히드록시 및 카르복시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
구체적인 측면에 있어, T1이 CH 또는 N일때, X1은 CO, SO2또는 CH2거나, 또는, T1이 CH일때, X1은 O 또는 S 일 수도 있다. 바람직하게는 X1은 CO이다.
T1과 T2의 하나 이상이 N일 것을 조건으로 T1은 CH 또는 N이고 T2는 CH 또는 N이다. 모호함을 피하기 위해, T1은 X1및 L1기들에 직접 부착되고, T2는 L1및 X2기에 직접 부착된다.
L1은 C1-4알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌) 또는 C1-3알킬렌카르보닐(예, 메틸렌카르보닐(-CH2CO-)이다.
한가지 측면에 있어, R2는 수소 또는 C1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)이다. 한가지 측면에 있어, R3는 수소 또는 C1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)이다.
한가지 바람직한 측면에 있어, R2및 R3는 결합하여 C1-4알킬렌기(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 기 또는 메틸렌카르보닐 (-CH2CO-)기를 형성한다.
한가지 바람직한 측면에 있어, R2및 R3는 결합하여, T1, T2및 L1과 함께, 헤테로사이클 고리를 형성하며, 이 고리에서, T1과 T2의 하나 이상은 N이다. 그러한 헤테로사이클 고리의 예는 피페라진(여기서, T1과 T2는 둘다 N), 피페리딘(여기서, T1또는 T2는 N이며 다른 것은 CH) 및 피롤리딘(여기서, T1또는 T2는 N이며 다른 것은 CH)이다.
한가지 측면에 있어서, T1, T2, L1, R2및 R3로 형성된 헤테로사이클 고리는 치환되지 않는다. 또 다른 측면에 있어 이 고리는 히드록시, 옥소, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 다음중 하나로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환된다:
-(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R 및 -(CH2)n-CO-NRR1;
여기서 n은 1 또는 2이며;
R 및 R1은 수소, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, 히드록시(1-4C)알킬, 카르복시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시카르보닐-(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 가능성있는 R 및 R1은 함께 5-원 또는 6-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 R 및 R1이 부착되는 질소원자에 더하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 추가적인 헤테로원소를 포함할 수 있다.
구체적인 측면에서, R 및 R1에 의해 형성된 헤테로사이클 고리는 피롤리딘-1-일, 이미다졸린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-모르포리노 및 4-티오모르포리노로부터 선택되는 것이 바람직하다. 구체적인 측면에 있어, R 및 R1으로 형성된 헤테로사이클 고리는 치환되지 않을 수도 있다. 한가지 대안적인 측면에서, R 및 R1에 의해 형성된 고리는 옥소, 히드록시, 카르복시 및 (1-4C)알킬, 바람직하게는 옥소, 히드록시 및 카르복시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
구체적인 측면에 있어, X2는 SO2, CH2또는 CO 이다. 바람직하게는 X2은 SO2이다.
한가지 측면에 있어, Q는 치환되지 않는다. 다른 측면에 있어, Q는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 트리플루오로메탄설포닐, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알키닐옥시, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-(1-4C)알킬카르바모일, (2-4C)알카노일, (2-4C)알카노일아미노, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐-(1-4C)알킬, 카르바모일-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬카르바모일-(1-4C)알킬, N,N-디-(1-4C)알킬카르바모일-(1-4C)알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 벤질, 벤조일, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐 및 헤테로아릴설포닐로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체로 치환되며, 여기서, 상기 헤테로아릴 치환체 또는 헤테로아릴을 보유하는 치환체중의 헤테로아릴 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최고 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 모노사이클 헤테로아릴 고리를 포함하며, 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 벤질 또는 벤조일 치환체는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-(1-4C)알킬카르바모일 및 (2-4C)알카노일아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 선택적으로 보유한다.
Q로 적당한 것은, 나프틸인 경우에는, 예로서, 1-나프틸 또는 2-나프틸; 페닐-(1-4C)알킬인 경우에는, 예로서, 벤질, 페닐에틸 및 3-페닐프로필, 페닐-(2-4C)알케닐인 경우에는, 예로서, 스티릴, 시나밀 또는 3-페닐프로프-2-에닐; 및 페닐-(2-4C)알키닐인 경우에는, 예로서, 2-페닐에티닐, 3-페닐프로프-2-이닐 및 3-페닐프로프-1-이닐이다.
Q로 적당한 것은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최고 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 부위인 경우에는, 예로서, 단일 고리이거나, 융합되어 하나 또는 두개의 벤조 고리(예, 푸릴, 벤조푸라닐, 테트라히드로푸릴, 크로마닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 피페리디닐, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 모포리닐, 4H-1,4-벤족사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 디벤조프라닐 및 디벤조티아닐)로 되는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클 부위이며, 이 고리는 예로서, SO2, C(R5)2또는 CO와 같은 적절한 X2기에 대해서, 임의의 질소원자를 통해서 부착되는 것을 비롯한 임의의 유효 위치를 통해 부착될 수 있다. Q는 임의의 유효한 질소원자 상의 치환체를 포함한 최고 3개의 치환체를 선택적으로 보유할 수 있다.
산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최고 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 모노사이클 헤테로아릴 고리를 포함하는 Q상의 헤테로아릴 치환체 또는 Q상에 헤테로아릴을 보유하는 치환체내의 헤테로아릴 기로 적당한 것은 예로서, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐 및 티아디아졸릴이며, 이것은 임의의 유효 질소원자를 통해서 부착되는 것을 포함하여 임의의 유효 위치를 통해 부착될 수 있다.
Q상에 형성된 고리에 대한 선택적 치환체로 적당한 것은
(1-4C)알킬의 경우 - 메틸, 에틸 및 프로필;
(1-4C)알콕시카르보닐의 경우 - 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 3차-부톡시카르보닐;
N-(1-4C)알킬카르바모일의 경우 - N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일의 경우 - N,N-디메틸카르바모일, N-에틸- N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
4-(1-4C)알킬피페라진-1-일카르보닐의 경우 -4-메틸피페라진-1-일카르보닐 및 4-에틸피페라진-1-일카르보닐;
히드록시-(1-4C)알킬의 경우 - 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-4C)알콕시-(1-4C)알킬의 경우 - 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
카르복시-(1-4C)알킬의 경우 - 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 및 3-카르복시프로필;
(1-4C)알콕시카르보닐-(1-4C)알킬의 경우 - 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 3차-부톡시-카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필 및 3-에톡시카르보닐프로필;
카르바모일-(1-4C)알킬의 경우 - 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
N-(1-4C)알킬카르바모일-(1-4C)알킬의 경우 - N-메틸카프바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일-(1-4C)알킬의 경우 - N,N-디메틸카르바모일메틸, N-에틸-N-메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 1-(N, N-디메틸카르바모일)에틸, 1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필;
피롤리딘-1-일카르보닐-(1-4C)알킬의 경우 - 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 1-(피롤리딘-1-일카르보닐)에틸 및 2-(피롤리딘-1-일카르보닐)에틸;
피페리디노카르보닐-(1-4C)알킬의 경우 - 피페리디노카르보닐메틸, 1-(피페리디노카르보닐)에틸 및 2-(피페리디노카르보닐)에틸;
모포리노카르보닐-(1-4C)알킬의 경우 - 모포리노카르보닐메틸, 1-(모포리노카르보닐)에틸 및 2-(모포리노카르보닐)에틸;
피페라진-1-일카르보닐-(1-4C)알킬의 경우 - 피페라진-1-일카르보닐메틸, 1-(피페라진-1-일카르보닐)에틸 및 2-(피페라진-1-일카르보닐)에틸;
4-(1-4C)알킬피페라진-1-일카르보닐-(1-4C)알킬의 경우 - 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-에틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)-에틸 및 2-(4-에틸피페라진-1-일카르보닐)에틸.
L1상의 치환체중의 헤테로사이클 기 상에 존재하거나, R2및 R3가 연결될 때 형성되는 고리상에 존재할 수 있는 (1-4C)알킬 기로 적당한 것은 메틸, 에틸 또는 프로필을 예로 들 수 있다.
A 또는 Q상의 치환체내 또는 Q상의 페닐 보유 또는 헤테로아릴 보유 치환체 내의 헤테로사이클 또는 페닐 기 상에 존재할 수 있는 치환체로 적당한 것(이용 가능할 경우)는 예로서, 다음과 같은 것이 있다:
할로의 경우 - 플루오로, 클로로, 브로모;
(1-4C)알킬의 경우 - 메틸, 에틸, 프로필, 부틸;
(1-4C)알콕시의 경우 - 메톡시, 에톡시;
(1-4C)알킬아미노의 경우 - 메틸아미노, 에틸아미노;
디-(1-4C)알킬아미노의 경우 - 디메틸아미노, 디에틸아미노;
(2-4C)알케닐의 경우 - 비닐 및 알릴;
(2-4C)알키닐의 경우 - 에티닐 및 프로프-2-이닐;
(2-4C)알케닐옥시의 경우 - 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-4C)알키닐옥시의 경우 - 에티닐옥시 및 프로프-2-이닐옥시;
4-(1-4C)알킬피페라진-1-일의 경우 - 4-메틸피페라진-1-일 및 4-에틸피페라진-1-일;
(1-4C)알킬티오의 경우 - 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-4C)알킬설피닐의 경우 - 메틸설피닐, 에틸설피닐 및 프로필설피닐;
(1-4C)알킬설포닐의 경우 - 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐;
(2-4C)알카노일아미노의 경우 - 아세트아미도, 프로피온아미도 및 부티르아미도;
(1-4C)알칸설폰아미도의 경우 - 메탄설폰아미도 및 에탄설폰아미도;
(1-4C)알콕시카르보닐의 경우 - 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 3차-부톡시카르보닐;
N-(1-4C)알킬카르바모일의 경우 -N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일의 경우 - N,N-디메틸카르바모일, N-에틸- N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
4-(1-4C)알킬피페라진-1-일카르보닐의 경우 - 4-메틸피페라진-1-일카르보닐 및 4-에틸피페라진-1-일카르보닐;
(1-4C)알칸설폰아미도카르보닐의 경우 - 메탄설폰아미도카르보닐 및 에탄설폰아미도카르보닐;
(2-4C)알카노일의 경우 - 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴;
히드록시-(1-4C)알킬의 경우 - 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-4C)알콕시-(1-4C)알킬의 경우 - 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
카르복시-(1-4C)알킬의 경우 - 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 및 3-카르복시프로필;
(1-4C)알콕시카르보닐-(1-4C)알킬의 경우 - 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 3차-부톡시-카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필 및 3-에톡시카르보닐프로필;
카르바모일-(1-4C)알킬의 경우 - 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
N-(1-4C)알킬카르바모일-(1-4C)알킬의 경우 - N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일-(1-4C)알킬의 경우 - N,N-디메틸카르바모일메틸, N-에틸-N-메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 1-(N, N-디메틸카르바모일)에틸, 1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필.
본 발명의 바람직한 부류의 화합물은, A가 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐; X1이 CO, SO2또는 CH2, 이상적으로는 CO; T1및 T2는 모두 N; L1은 에틸렌 또는 프로필렌; R2및 R3는 결합하여 에틸렌 또는 프로필렌 또는 메틸렌카르보닐 기를 형성하며; 여기서 T1, T2, L1, R2및 R3에 의해 형성되는 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나 치환되고;
X2는 SO2;
Q는 플루오로, 클로로 또는 브로모에 의해 선택적으로 치환되는 스티릴(바람직하게는 4-치환된), 나프틸(바람직하게는 6-치환된) 또는 페닐(바람직하게는 4-치환된)인 것인 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들이다.
본 발명의 구체적인 화합물은
1-(6-브로모나프트-2-일설포닐)-4-[6-(4-피리딜)-니코티노일]피페라진;
1-(6-브로모나프트-2-일설포닐)-4-[6-(4-피리딜)-피리다진-3-
일카르보닐]피페라진;
1-(6-브로모나프트-2-일설포닐)-4-[5-(4-피리딜)-2-피라딜카르보닐]피페라진; 또는
1-(6-클로로나프트-2-일설포닐)-4-[5-(4-피리딜)-2-피라딜카르보닐]피페라진이다.
화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 관련 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 추가적인 특성으로 제공되며, 다음의 대표적인 방법에 의해 설명된다. 이 공정에서, 다른 언급이 없다면, A, B1, B2, B3, B4, X1, T1, T2, L1, R2, R3, X2및 Q는 임의의 작용기, 예로서, 아미노, 알킬아미노, 카르복시 또는 히드록시가 필요시 제거될 수 있는 보호기에 의해 선택적으로 보호되는, 전술한 기정의중 어느 하나의 정의를 가진다.
필요한 출발물질은 유기화학의 표준 단계에 의해 얻을 수 있다.
또다른 측면에 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 (a) 내지 (i)의 방법을 포함한다:
(a) T1이 N, X1이 CO인 화학식(I)의 화합물의 제조의 경우에는 간편하게 적절한 염기의 존재하에, 하기 화학식(II)의 아민과 하기 화학식(III)의 산 또는 이것의 반응성 유도체를 반응시킨다.
HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q
화학식(III)의 산의 적절한 반응 유도체의 예로는, 아실 할라이드, 예컨대, 산과 무기산 클로라이드의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드(예, 티오닐 클로라이드); 혼합된 무수물, 예컨대, 산과 클로로포르메이트(예, 이소부틸 클로로포메이트) 또는 활성화 아미드(예, 1,1-카르보닐디이미다졸)의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예컨대, 산과 페놀(예, 펜타플루오로페놀), 에스테르(예, 펜타플루오로페닐 트리들풀루오로아세테이트) 또는 알코올(예, N-히드록시벤조트리아졸) 또는 N-히드록시석시미드의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예컨대, 산과 아지드(예, 디페닐포스포릴 아지드)의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아니드, 예컨대, 산과 시아니드(예, 디에틸포스포릴 시아니드)의 반응에 의해 형성된 시아니드; 또는 산과 카르보디이미드(예, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드의 반응 생성물이다.
반응은 통상 적절한 염기의 존재하에 용이하게 수행되는데, 그 적절한 염기의 예로서는, 알칼리 또는 알칼리 토금속의 카보네이트, 알콕사이드, 히드록사이드 또는 히드리드(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 히드리드 또는 칼륨 히드리드), 또는 디알킬아미노-리튬(예, 리튬 디-이소프로필아미드), 또는 유기 아민 염기(예, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르포린 또는 디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔이다. 반응은 또한, 적절한 불활성 용매 또는 희석제중에서 온도 178℃ - 150℃의 범위, 통상 실온 또는 부근 온도에서 수행하는 것이 바람직한데, 상기 용매 또는 희석제의 예로서는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭사이드 또는 아세톤이 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는 예로서, 아실기가 있는데, 그 예로는 알카노일기(예,아세틸), 알콕시카르보닐기(예,메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 3차-부톡시카르보닐기), 아릴메톡시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐) 또는 아로일기(예, 벤조일) 또는 아릴메틸기(예, 벤질)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예로서, 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 아로일 기와 같은 아실 기는 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로 3차-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예로서, 적절한 산(예, 염산, 황산, 인산 또는 트리풀루로아세트산)으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예로서, 탄소상팔라듐과 같은 촉매로 수소화반응으로 또는 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 벤질과 같은 아릴메틸은 탄소상팔라듐과 같은 촉매로 수소화반응으로 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 대한 적절한 대안적인 보호기는 예로서, 알킬아민으로 (예, 디메틸아미노프로필아민) 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기는 아실기를 예로 들 수 있는데, 그 예로는 알카노일기(예;아세틸), 아로일기(예;벤조일) 또는 아릴메틸기(예;벤질)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시, 보호기의 선택에 따라 변화된다. 따라서, 알카노일 또는 아로일기와 같은 아실기는 알칼리금속수산화물(예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안적으로 벤질기와 같은 아릴메틸기는 탄소상팔라듐과 같은 촉매로 수소화반응에 의해 제거할 수 있다.
카르복시기의 적절한 보호기는 예로서, 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있는 에스테르화기(예, 메틸 또는 에틸기), 산, 예컨대, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 3차-부틸기, 또는 탄소상팔라듐과 같은 촉매로 수소화반응에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
(b) T1이 CH, X1이 O인 화학식(I)의 화합물의 제조의 경우에는 간편하게 적절한 커플링제의 존재하에, 하기 화학식(IV) 화합물과 하기 화학식(V)의 화합물을 반응시키는 것이다.
Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q
상기 화학식(IV)에서, Z는 화학식(V) 화합물과 치환가능한 기이다.
치환가능한 기로 적당한 것은 예로서, 할로게노 또는 설포닐옥시기(예, 플로로, 클로로, 브로모, 메실옥시 또는 4-톨일설포닐옥시기)이다.
Z가 할로게노 또는 설포닐옥시기일 때, 커플링 반응의 적절한 시약은 예로서, 알칼리 또는 알칼리토금속의 카보네이트, 히드록사이드 또는 히드리드, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨이다. 알킬화반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로퓨란 중에서 -10℃ 내지 150℃, 편의상 실온 또는 실온 근처의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
유사한 방법을 T1이 CH이며 X1은 화학식 S의 기인 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 이용할 수 있다.
Z가 히드록시기이고, 히드록시기는 상기한 바와 같이 동일계에서 치환가능한 기로 전환되는 것인 화학식(V)의 알콜의 커플링반응에 적절한 시약은 예로서, 상기 알코올이 트리아릴포스파인 또는 트리-(1-4C)알킬포스파인의 존재하에, 디(1-4C)알킬 아조디카르복실레이트와 반응할 때, 예컨대, 트리페닐포스파인 또는 트리부틸포스파인의 존재하에, 디에틸 아조디카르복실레이트와 반응할때 얻어지는 시약이다. 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제(예, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로퓨란) 중에서 예로서, 10℃ 내지 80℃, 편의상 실온 또는 실온 근처의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
(c) T1이 N, X1이 CH(R4)인 화학식(I)의 화합물의 제조의 경우에는 하기 화학식(VI)의 케토 화합물을 상기 정의한 화학식(II)의 아민과 환원성 아민화시킨다:
환원성 아민화 반응을 촉진하기 위한 당해분야에 알려진 어떠한 환원제도 사용할 수 있다. 적절한 환원제는 예로서, 히드리드 환원제이며, 예를 들면, 알칼리 금속 알루미늄 히드리드(예, 리튬 알루미늄 히드리드) 또는 바람직하게는 알칼리 금속 보로히드리드(예, 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리에틸보로히드리드, 나트륨 트리메톡시보로히드리드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드이다. 반응은 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 더욱 강한 환원제에 대해서는 적절한 불활성 용매 또는 희석제(예, 테트라히드로퓨란 및 디에틸 에테르)중에서 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 덜 강한 환원제에 대해서는 메탄올 및 에탄올 같은 양성자성 용매 또는 염화메틸렌중에서 용이하게 수행한다. 반응은 예로서 10℃ 내지 80℃, 편의상 실온 또는 실온 근처의 온도 범위에서 수행한다.
(d) Z가 할로와 같은 치환가능한 기인 하기 화학식(VII)의 화합물을 헤테로사이클 고리A의 활성화된 유도체와 반응시킨다:
적절한 활성화 유도체로는 금속화 유도체(예, 아연 또는 주석보유) 및 붕소 유도체를 들 수 있다. Z는 할로기(예, 요오도, 브로모 또는 클로로 및 트리플레이트)인 경우에는 헤테로사이클 고리 A의 활성화된 유도체를 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 가교 커플링을 수행한다. 반응은 팔라듐과 같은 전이 상태 금속 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스파인) 팔라듐(0)을 촉매로 사용하는 것이 적합하다.
대안적으로, 상기 기술한 것처럼, 고리 A가 치환가능한 기 Z를 보유하고, B1내지 B4를 보유하는 고리가 활성화된 것도 가능하다.
상기 방법에 적합하지 않은 화학식(VII)의 화합물은 A, B 또는 L1상에 할로 치환체를 보유하는 것들이다.
(e) Z가 고리화할 수 있는 작용기인 화학식(VII)의 화합물에 A고리를 형성한다. 적절한 시약과 조건은 고리화에 의한 하기 화학식(X)의 화합물의 제조에서 후술한다.
(f) T2가 N인 화합물의 제조의 경우에는, 하기 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시킨다:
Z-X2-Q
여기서, Z는 상기 공정변수(a)의 것과 유사한 조건에서 치환가능한 기(예, 클로로)이다.
(g) T1은 N, X1은 SO 또는 SO2인 화학식(I)의 화합물의 제조의 경우에는, 상기 공정변수(a)의 것과 유사한 적당한 통상의 커플링 반응하에 상기 정의한 화학식(II)의 화합물과 하기 화학식(X)의 화합물을 반응시킨다:
여기서, X는 1 또는 2이며, Z는 치환가능한 기이다.
(h) T2를 Q에 커플링하여 T2-X2-Q 부위를 제조함으로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경우에는, B-X1-T1-부위를 제조함에 있어 공정변수 (a), (c) 및 (f)에서 기술된 공정에서 기술된 것과 유사한 방법.
(i) 화학식(I) 화합물의 제조의 경우에는, X1은 화학식 SO, SO2기이며, B1내지 B4를 함유하는 고리는 1-옥소티오모포리노 또는 1,1-디옥소티오모포리노 기 또는 (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, 1-옥소티오모포리노 또는 1,1-디옥소티오모포리노 기를 함유하는 치환체를 보유하며, X2는 화학식 SO 또는 SO2기이며, Q는 (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 헤테로아릴설피닐 또는 헤테로아릴설포닐 기를 보유하는 것인 화학식(I)의 화합물의 제조의 경우에는, X1, X2또는 X1과 X2둘다가 S인 화학식(I)의 상응하는 화합물의 산화.
적절한 산화제는 백금의 존재 하에 티오를 설피닐 및/또는 설포닐로 산화시키는 용도로 당해 기술에 알려진 어떠한 제제도 가능한데 그 예로는, 과산화수소, 과산(예, 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 퍼옥시아세트산), 알칼리금속 퍼옥시설페이트(예, 칼륨 퍼옥시모노설페이트), 크로뮴 트리옥사이드 또는 기체 산소를 들 수 있다. 산화는 일반적으로, 가능한한 온화한 조건 하에서, 요구되는 화학양론적 양의 산화제로 수행하여 과산화 및 다른 작용기에의 손상의 위험을 감소시킨다. 대체로 반응은 적절한 용매 또는 희석제(염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 테트라히드로퓨란 또는 3차-부틸 메틸 에테르)에서, 온도범위 15℃ 내지 35℃에 있는 주위온도 또는 주위온도 근처에서 수행한다. 적절한 시약과 조건은 예로서, 문헌 [Page G. O. Synth. Commun. 23(1993)6, 765-769]에서 기재되어있다. 설피닐 기를 보유하는 화합물이 요구될 때, 더 온화한 산화제가 또한 사용될 수 있다(예, 용이하게는, 아세트산 또는 에탄올과 같은 극성 용매에서 나트륨 또는 칼륨 메타페리오데이트). 설포닐기를 함유하는 화학식(I) 화합물이 요구될 때, 상응하는 티오 화합물 뿐만아니라 상응하는 설피닐 화합물의 산화에 의해 얻어질 수 있다는 것이 평가된다. 산소에 불안정한 기를 함유하는 화학식(I) 화합물(A 고리가 피리딜인 것처럼)은 그러한 기의 산화가 요망되지 않는다면 아마도 이 공정 단계에 대해 적절한 중간체가 아니다.
T2가 N인 화학식(II)의 화합물은 화학식(XI) 화합물(P는 보호기)을 상기에 기술된 것처럼 상기 방법(e)에서 기술된 것과 유사한 방법으로 상기 정의한 화학식(IX) 화합물과 반응시키고 계속하여 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
PN(R2)-L1-NH(R3)
또한, 화학식(II) 화합물은 상기 방법(g) 및 (h)에서 기술된 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식(IV) 화합물은 화학식(II) 화합물의 제조에서 기술한것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식(III) 화합물은 하기 화학식(XII) 화합물(Z는 치환가능 기, 바람직하게는 할로)을 상기 방법(d)에서 기술한 것처럼 커플링 반응을 통해 헤테로사이클 고리 A의 활성 유도체와 커플링함으로써 제조할 수 있다.
반응은 촉매로 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 이상적이다. 적절한 시약과 조건은 논문 [하비 알.지. Organic Preparation and Procedures International Vol.29.(1997).139]에 기재되어 있다.
헤테로사이클 고리 A의 활성 유도체는 금속화된 유도체(아연 또는 주석 보란 유도체 및 스타닐 유도체)를 포함한다. 요망되는 활성형의 형성은 전형적으로 치환반응에 의해서 이루어진다. 활성화기는 적절한 이탈기 또는 원자(예, 할로 또는 트리플레이트) 대신에 고리에 첨가된다. 적절한 시약 및 조건은 문헌 [쉬카루 M. 등; Chem. Pharm. Bull; 33(11), 4755-4763(1985); 산도샴 J. 등; Heterocycles Vol.37, No.1, p501, (1994) 및 살라모토 T. 등; Tetrahedron; Vol.49, No.43, 9713-9720,(1993)]에 기재되어 있다.
대안적으로 화학식(III) 화합물은 고리화 반응에 의해 화학식(XII) 화합물 상에 A 고리를 형성함으로써 제조할 수 있다(Z는 고리화할 수 있는 작용기). 적절한 시약 및 조건은 문헌 [브레데렉 H. Chem. Ber.: 96, 1505,(1963): 푸치가미, 티, Bull.Chem.Soc. Jpn.,49,p3607,(1976); 후프만, 케이.알., J. Org. Chem., 28, p1812, (1963); 팔루쏘, 지., Gazz. Chim. Ital., 90, p1290,(1960) 및 아인즈워트 C.J., Heterocycl. Chem., 3,p470(1966). 그러한 고리화 반응에서 출발물질 합성에 적합한 공정은 장 엠.큐 등; J.Heterocyclic. Chem.; 28,673,(1991) 및 코수기, 엠 등., Bull, Chem. Soc. Jpn., 60, 767-768(1987)]에 기재되어 있다.
화학식(XII) 화합물은 고리 형성에 의해 제조할 수 있다. 이것에 대해서는 문헌 [쳐치 R. 등; J.Org.Chem., 60, 3750-3758(1995) 및 폴크-펜데르손 엠.엘 등., Acta Chem. Scand., 47, 63-67,(1993)]에 기재되어 있다. 그러한 반응에 의해 형성된 화합물은 또한 상기 기술한 것처럼, 헤테로사이클 고리 A의 활성화된 유도체를 제조하는 적절한 출발물질이다.
화학식 (V),(VI) 및 (X) 화합물은 화학식(III) 화합물을 제조하는 유사한 방법으로 제조될 수 있으며, 필요시, 적절한 보호기를 사용할 수 있다.
T2가 N인 화학식 (VII) 화합물은 하기 화학식(XIII) 화합물을 상기 기술한 것처럼, 방법(f)에서 기술한 유사한 방법으로 화학식(IX) 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
ZB-X1-T1(R2)-L1-NH(R3)
T1이 N, X1이 CO인 화학식(XIII) 화합물은 상기 (a) 방법에 기술된 유사한 방법으로 하기 화학식(XIV) 화합물(T2는 CH이면, P는 H이거나 또는 T2가 N이면, P는 보호기임)을 하기 화학식(XV) 화합물과 반응시키고, 계속해서 P가 보호기인 경우에는 보호기의 제거를 수행함으로써 제조할 수 있다.
HN(R2)-L1-T2(R3)P
T1이 CH, X1이 O인 화학식(XIII) 화합물은 상기 방법(b)에서 기술한 유사한 방법으로 하기 화학식(XVI) 화합물(Z는 치환가능 기)을 페놀과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Z-CH(R2)-L1-T2(R3)
화학식(X) 화합물(x는 1 또는 2)은 상기 방법(h)에서 기술한 유사한 방법으로 X2가 S인 화학식(X) 화합물의 산화에 의해 제조할 수 있다. 적절한 시약과 조건은 문헌 [뉴만, 엠.에스., 등., Organic Synthesis. Vol. 51. p139]에 기술되어 있다. Q의 티오 유사물의 제조방법은 문헌 [가라쉬, 엔. 등., J. Am. Chem. Soc., 73, p3240, (1951)]에 기재되어 있다.
화학식(I)의 화합물의 약학적-허용 염이 요구될 때, 예를 들면, 통상의 절차를 이용하여 상기 화합물을 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식(I) 화합물의 광학적 활성 형태가 요구될 때, 예를 들면, 광학적 활성 출발물질을 사용한 전술한 방법 중의 하나를 수행함으로써 또는 통상의 절차를 이용한 상기 화합물의 라세미 형태의 분리에 의해 수행될 수 있는데, 통상의 절차라 함은 부분입체이성질체 염의 형성, 크로마토그래피 기술의 이용, 키랄 특이성 효소 방법을 사용한 전환, 또는 일시적인 엑스트라 키랄 기를 첨가하여 분리를 돕는 것등이다.
전술한 바와 같이, 화학식(I) 화합물은 효소 인자 Xa의 억제제이다. 이러한 억제의 효과는 이하에서 제시된 일종 이상의 표준절차를 사용해 입증될 수 있다.
a) 인자 Xa 억제의 측정
체외 분석 시스템은 문헌 [케트너 등., J.Biol. Chem., 1990, 265, 18289-18297]의 방법을 기초하여 수행하였다. 여기에서는 다양한 농도의 시험 화합물을 0.5% 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000)을 함유하는 pH7.5 완충제에 용해시키고 37℃에서 15분 동안 휴먼 인자 Xa(0.001 단위/ml. 0.3ml)와 함께 항온처리한다. 색원체 기판 S-2765(카비비트룸 AB, 20㎛)가 첨가되며, 혼합물은 405nm에서의 흡광도를 측정하는 동안 37℃에서 20분 동안 항온처리한다. 최대 반응 속도(Vmax)를 측정하고, 시험 화합물이 들어있지 않은 대조군 샘플의 속도와 비교한다. 억제능은 IC50값으로 표현된다.
b) 트롬빈 억제의 측정
방법 a) 단계는 휴먼 트롬빈 (0.005 단위/ml)를 제외하고 반복되며 색원체 기판 S-2238(카비비트럼 AB, 7㎛)이 사용된다.
c) 항응고제 효과의 측정
체외 분석에 의해 인간, 래트 및 토끼의 정맥혈을 수집하고, 직접적으로 초산 나트륨 용액(3.2g/100ml, 9부 혈액/1부 초산용액)에 첨가하였다. 혈액장을 원심분리에 의해 준비하고(1000g, 15분), 2-4℃에 보관하였다. 통상의 프로트롬빈 시간(PT) 시험을 다양한 농도의 시험 화합물 존재 하에 수행하며, 이하에서 CT2로 언급하는 응고 시간의 두배로 요구되는 시험 화합물의 농도를 측정한다. PT 시험에서 시험 화합물 및 혈액장은 37℃에서 10분 동안 항온처리한다. 칼슘을 보유한 조직 트롬보플라스틴(시그마 리미티드, 잉글랜드 풀소재)을 첨가하며, 섬유소 형성과 응혈에 요구되는 시간을 측정하였다.
d) 항응고 활성의 생체외 분석
시험 화합물을 알덜리 파크 위스타(Alderley Park Wistar) 래트의 그룹에 정맥내 또는 구강 투여하였다. 그 때부터 다양한 시기에 동물을 마취하고, 혈액을 수집하고, 전 것들과 유사한 PT 응고 분석을 수행한다.
e) 항혈전 활성의 생체내 측정
혈전 형성은 문헌 [보겔 등., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410]에 의해 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 유도한다. 일군의 알덜리 파크 위스타 래트를 마취하고, 수술을 시행하여 대정맥을 노출시킨다. 측부 정맥을 결찰시키고, 두개의 느슨한 봉합사를 하위의 대정맥 둘레에서 0.7cm 떨어져 위치시켰다. 시험 화합물을 정맥내 또는 경구 투여한다. 그 이후, 적정시간에 조직 트롬보플라스틴(30㎕/kg)은 경정맥을 경유하여 투여하고, 10초 후, 두개의 봉합사를 당겨서 결찰된 대정맥부 내에 정지를 유도한다. 10분 후, 결찰된 조직을 절개하여 그 안의 혈전을 분리하고, 물기를 없애고 무게를 측정한다.
(f) 생체내 활성 시험에서 래트에 전파선 혈관내 응고
단식시킨 웅성 알덜리 파크 래트(300-450g)에 경구 위관(5ml/kg)에 의해 여러번에 걸쳐 화합물 또는 비이클(5% DMSO/PEG200)을 사전 투여하며, 인트라발R(IntravalR)로 마취시켰다(120mg/kg, 복강내 투여). 왼쪽 경정맥 및 오른쪽 경동맥을 노출시켜 케뉼라를 삽입한다. 1ml의 혈액 샘플을 경동맥 캐뉼러로부터 3.2% 트리나트륨 시트레이트내로 채혈하였다. 그 다음 0.5ml의 전체 혈액을 EDTA로 처리하며 혈소판 계수 측정용으로 사용하며, 그 동안에 나머지는 원심분리(5분, 20000g)하여 생성된 혈장은 계속적인 드러그 레벨, 피브리노겐 또는 트롬빈 안티트롬빈(TAT) 복합체 측정용으로 동결시킨다. 제조자의 명세로 재구성된 재조합 인체조직인자(Dade Innovin Cat.B4212-50)는 60분동안 정맥 케뉼러내로 주입한다(2ml/kg/hr). 주입을 중지한 직후, 2ml 혈액 샘플을 취해서 혈소판 카운트, 드러그 레벨, 혈장 피브리노겐 농도 및 TAT 복합체를 상기와 같이 측정한다. 혈소판 계수는 쿨터 T540 혈액 분석기를 사용하여 수행한다. 혈장 피브리노겐 및 TAT 레벨은 응고 분석(시그마 켓. 880-B) 및 TAT ELISA(베링) 각각을 사용하여 측정한다. 화합물의 플라즈마 농도는 휴먼 인자 Xa와 색원체 기판 S2765(Kabi)를 사용하여 생분석하고, 표준 곡선(Fragmin)으로부터 외삽하고, 안티-인자 Xa 단위로 표현한다. 데이타는 다음과 같이 분석한다: 비이클 처리 동물과 비교하여 조직 인자 유도 혈소판감소증의 억제제율로서 표현되는 약제 활성과 사전 투여 혈소판 계수와 관련하여 정상화한다. TF-유도 혈소판감소증의 통계적으로 유의수준(p<0.05)의 억제가 있다면 화합물은 활성이 있다.
일반적으로 화학식(I)의 화합물은 다음의 농도 또는 상기 시험 a)-c)의 하나 이상의 투여량에서 활성을 가진다:-
시험 a): IC50(인자 Xa), 예로서 0.001-25㎛;
시험 b): IC50(트롬빈), 예로서 40㎛ 이상;
시험 c): CT2(PT), 예로서 0.1-50㎛.
본 발명의 추가적인 특징에 따라서, 약학적-허용 희석제 또는 캐리어와 관련하여 화학식(I)의 헤테로사이클 유도체 또는 이들의 약학적-허용가능 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 구강용으로는 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소용으로는 크림, 연고, 젤 또는 수성 또는 유성용액 또는 현탁액: 비강용으로는 스너프, 비강 스프레이 또는 비강 드롭스; 질 또는 직장용으로는 좌약; 흡입에 의한 투여용으로는 미세하게 분할된 산제(예, 건조 산제, 마이크로결정질 형태 또는 액체 에어로졸; 설하 또는 협측용으로는 정제 또는 캡슐; 또는 비경구적 용도(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)로는 살균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 대체로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용한 편리한 방법으로 제조할 수 있다.
하나 이상의 부형제와 배합하여 단일 투여 제형을 생성시키는 활성 성분(화학식(I)의 헤테로사이클 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)의 양은 반드시, 처리되는 숙주 및 특정 투여제제는 경로에 따라 변화된다. 예로서, 사람에게 경구 투여용으로 기대되는 제제는 일반적으로 전체 조성물의 약 5중량% 내지 약 98중량%까지 변화할 수 있는 부형제의 적당하고 편리한 양으로 혼합된 활성제제를 0.5mg 내지 2g 함유한다. 투여 단위 제형은 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 활성성분을 함유한다.
본 발명의 추가적인 특징에 따라서, 사람 또는 동물을 치료에 의해 처리하는 방법에서 사용하기 위해, 화학식(I)의 헤테로사이클 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명은 또한, 다음 용도의 약제의 생산에 상기 활성성분의 용도를 포함한다.
(i) 인자 Xa 억제 효과를 제공;
(ii) 항응고제 효과를 제공;
(iii) 항혈전 효과를 제공;
(iv) 인자 Xa 매개 병 또는 의학적 상태를 치료;
(v) 혈전증 매개 병 또는 의학적 상태를 치료;
(vi) 응고 장애 치료; 및/또는
(vii) 인자 Xa 매개 응고를 포함하는 혈전증 또는 색전증을 치료.
본 발명은 전술한 효과를 제공하는 방법 또는 병 또는 장애를 치료하는 방법(이것은 그러한 치료가 요구되는 온혈동물에게 유효량의 활성성분을 투여하는 단계를 포함)을 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투여용량 크기는 잘 알려진 의학의 원리에 따르면 자연히, 치료받는 동물 또는 환자의 의학적 상태의 성질 및 심도, 나이 및 성별과 투여의 경로에 따라 달라진다. 상기 언급한 것처럼, 화학식(I)의 화합물은 항응고 치료가 요구되는 다양한 의학적 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 용도로 화학식(I) 화합물을 사용할 때에, 분할 투여가 요구된다면, 일반적으로 예로서, 0.5 내지 500 mg/체중kg의 범위에서 일일 투여용량이 얻어지도록 투여된다. 비경구적 경로가 사용될 때, 대체로 더 낮은 투여용량이 투여된다. 예로서, 0.5 내지 50 mg/체중kg의 범위에서 정맥 투여용의 투여량이 일반적으로 이용된다. 본 발명의 바람직한 및 특히 바람직한 화합물에 대해서, 대체로, 더 낮은 투여용량, 예를 들면, 일일 투여용량으로 0.5 내지 10 mg/체중kg이 사용된다.
화학식(I)의 화합물이 주로 사람을 포함한 온혈동물에 사용되는 치료용 또는 예방용 제제로서 유용하지만, 이들은 또한, 항응고 효과를 제공하도록 요구되는 경우에는 언제나, 예컨대, 전체 혈액의 생체외 저장중에 또는 항응고성을 갖는 화합물에 대한 생물학적 시험의 개발에 있어서 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독의 치료로서 투여될 수 있거나 혈전융해성 제제와 같은 다른 약리학적 활성제제(예, 조직 플라스미노겐 활성화인자 또는 이들의 유도체 또는 스트렙토키나제)와 함께 투여될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예로서, 알려진 혈소판 응집 억제제(예, 아스피린, 트롬복산 길항물질 또는 트롬복산 신타제 억제제), 알려진 저지질혈증 제제 또는 알려진 항고혈압제제로서 투여할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예들에서 예증된다. 실시예들에 있어 다른 언급이 없다면:-
(i)증발은 진공에서 회전증발로 수행하였으며 워크업(work-up) 절차는 여과에 의해 잔여분의 고체를 제거한 후, 수행하였다;
(ii)조작은 실온에서, 즉, 18-25℃의 범위에서, 아르곤과 같은 불활성 가스 분위기에서 수행하였다;
(iii)칼럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의해)와 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 대체로, 독일 담스타트 이. 머크사로 부터 구입한 머크 키셀젤 실리카(Art.9385) 또는 머크 리크로프렙 RP-18(Art. 9303) 역상 실리카상에서 수행하였으며; 대안적으로 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 다이나맥스 C-18 60Å 제조용 역상 칼럼상에서 수행하였다;
(iv)산출량은 단지 예시로 주어진 것이며 반드시 도달할 수 있는 최대치는 아니다;
(v)화학식(I)의 최종 생성물은 만족적인 미세분석 결과를 가지며, 이들의 구조는 핵자기공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인하였다; 다른 언급이 없다면, 화학식(I)의 최종생성물의 CD3SOCD3용액은 NMR 스펙트럼 데이타를 측정하는데 사용하였으며 화학적 전이값은 델타스케일로 측정하였다; 다음 축약어가 사용되었다; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선;
(vi)중간체는 일반적으로, 충분히 규명되지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피, 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(vii)융점은 메틀러 SP62 자동 융점 장치 또는 오일-베쓰 장치를 사용하여 측정하였다; 화학식(I)의 최종 생성물에 대한 융점은 일반적으로 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산과 같은 통상의 유기용매의 단독용매 또는 혼합물로부터 결정화 후에 측정하였다; 및
(viii) 다음 축약어를 사용하였다;-
DMF N,N-디메틸포름아미드
EToAc 에틸 아세테이트
DMSO 디메틸설폭사이드
실시예1
1)1-(6-브로모나프트-2-일설포닐)-4-[6-(4-피리딜)-니코티노일]피페라진
실온에서 10ml 트리플루오로아세트산을 10ml 건조 CH2Cl2내의 6-(4-피리딜)-니코틴-[4-(1-3차-부틸옥시카르보닐)-피페라진]아미드 450mg (1.38mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서, 더이상의 가스가 발생하지 않을 때까지 교반하였다. 이 지점에서, 모든 휘발성분을 진공하에서 제거하였으며, 생성된 유성검을 고진공펌프로 1시간 동안 건조하였다. 그 다음 중간체를 건조 디클로로메탄(15ml)에 다시 용해시켰다. 용액 위의 가스상이 습한 지시약 종이와 알칼리 반응을 보일 때까지, 트리에틸아민을 첨가하였다. 추가 당량의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 6-브로모나프트-2-일설포닐클로라이드 425mg(1.38mmol)을 건조 디클로로메탄(2ml)중의 용액으로서 첨가하였다. 생성된 균일한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 10ml 포화 수성 염화 암모늄을 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고 수성상은 디클로로메탄(5ml)으로 3번 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시켜 실리카상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(5%MeOH/95%CH2Cl2)로 정제하였다. 정제된 화합물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 미세한 담황색 결정질 고체로서 1-(6-브로모나프트-2-일설포닐)-4-[6-(4-피리딜)-니코티노일]피페라진 440mg을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCL3)δ=3.00-3.40(브로드, 4H), δ=3.48-4.00(브로드, 4H), δ=7.70-7.78(m,2H), δ=7.80-7.86(m,6H), δ=7.87-7.96(m,1H), δ=8.16-8.17(m,1H), δ=8.29-8.32(m, 1H), δ=8.62-8.66(m,1H), δ=8.72-8.80(m,2H).용매 피이크 에틸 아세테이트 1.25(t), 2.04(s), 4.12(q)∼6몰%; 디클로로메탄 5.3(s) ∼3몰%, 물 1.60(s) 미지 양. MS(ES+)=537/539(M+H)+, 267,190,183,106,78. 원소분석: C25H21BrN4O3S는 C=55.9, H=3.9, N=10.4, Br=14.9, S=6.0을 필요로 하였으며, 실측치는 C=55.3, H=4.0, N=10.1, Br=14.2, S=5.9, H2O = 0.1
융점 193.5℃(방법 DSC)
2) 6-(4-피리딜)-니코티닉-[4-(1-3차-부틸옥시카르보닐)-피페라진]아미
드
실온, 불활성 가스 분위기에서, 637mg(11.3mmol) 수산화칼륨, 1.01g(2.73mmol) Bu4NI 및 1.85g(5.67mmol) 6-클로로-니코티닉-[4-(1-3차-부틸옥시카르보닐)-피페라진]아미드를 834mg(5.67mmol) 디에틸-피리딜-보란 현탁액에 첨가하고, 그 후, 656mg(0.56mmol) 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃로 2-3시간동안 가열시켰다. 생성된 암갈색 현탁액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통한 여과로 촉매를 제거하였다. 그리고 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고 수성상은 에틸 아세테이트로 3번 추출했다. 배합된 유기 추출물을 목탄으로 처리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 실리카젤(6%MeOH/94%CH2Cl2)로부터 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제후, 1.68g의 생성물을 얻었으며 그 형태는 최소의 불순물을 함유하는 담갈색 폼이었으며, 때때로 정치시 매우 천천히 결정화되어 담갈색 고체를 얻었다.
1H NMR(CDCL3)δ=1.44(s,9H), δ=3.38-3.82(브로드, 8H), δ=7.88(m,4H), δ=8.75(m,3H), MS(ES+)=369.4(M+H)-.
3) 6-클로로-니코티닉-[4-(1-3차-부틸옥시카르보닐)-피페라진]아미드
실온에서, 25g(130mmol) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 36ml (236mmol) 건조 트리에틸아민을 건조 디클로로메탄 500ml중의 18.7g(118mmol)의 6-클로로 니코틴산 및 22.1g(118mmol)의 (1-3차-부틸옥시카르보닐)-피페라진의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 염갈색 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고 50ml 포화 염화암모늄 수용액을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상은 디클로로메탄으로 3번 추출했다. 배합된 유기 추출물을 무수성 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 실리카젤로부터 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 30.5g의 무색 결정의 목적한 6-클로로-니코티닉-[4-(1-3차-부틸옥시카르보닐)-피페라진]아미드 및 미반응 6-클로로-니코틴산으로 오염된 약 3.5g의 생성물을 얻었다.
1H NMR(CDCL3) δ=1.44(s,9H),δ=2.37-2.56(브로드 s, 7H), δ=2.56-2.81(브로드 s, 1H), δ=2.40(m,1H), δ=2.70(m,1H), δ=8.45(m,1H), MS(ES+)=651.4(2M-), 326.4 및 328.4(M+H).
4) 디에틸-피리딜 보란
이 시약을 문헌 [Chem. Pharm. Bull.(1985), 33(11),p,4755]에 기술된 절차를 변형하여 얻었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염;
    화학식 I
    상기 화학식에서:
    A는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 모노사이클 방향족 고리이며;
    B1, B2, B3및 B4은 독립적으로 CH 또는 질소원자인데, 여기서 B1, B2, B3및 B4로부터 형성된 고리는 선택적으로 치환될 수 있고 B1, B2, B3및 B4중 하나 이상이 질소일 것을 조건으로 하며;
    T1은 CH 또는 N이고;
    T2는 CH 또는 N이며;
    T1과 T2의 하나 이상이 N일 것을 조건으로 하고;
    T1이 CH 또는 N일때, X1은 SO, SO2, C(R4)2또는 CO이거나; 또는 더불어 T1이 CH일때, X1은 O 또는 S이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    L1은 (1-4C)알킬렌 또는 (1-3C)알킬렌카르보닐이며;
    R2는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    R3는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
    또는 R2와 R3는 결합하여 C1-4알킬렌 또는 -CH2CO- 기를 형성하며;
    여기서, T1, R2, R3, T2및 L1에 의해 형성된 고리는 선택적으로 치환되고;
    X2는 S(O)y(여기서, y는 1 또는 2임), C(R5)2또는 CO이며; 각각의 R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    Q는 페닐, 나프틸, 페닐(1-4C)알킬, 페닐(2-4C)알케닐, 페닐(2-4C)알키닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최고 4개의 고리 헤테로원소를 함유하는 헤테로사이클 부위이며 Q는 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 치환되지 않거나, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 트리플루오로메탄설포닐, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알키닐옥시, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알킬설피닐, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-(1-4C)알킬카르바모일, (2-4C)알카노일, (2-4C)알카노일아미노, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 카르복시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시카르보닐-(1-4C)알킬, 카르바모일-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬카르바모일-(1-4C)알킬, N,N-디-(1-4C)알킬카르바모일-(1-4C)알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 벤질, 벤조일, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐 및 헤테로아릴설포닐로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환되며, 여기서, 상기 헤테로아릴 치환체 또는 헤테로아릴을 보유하는 치환체내 헤테로아릴 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최고 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 모노사이클 헤테로아릴 고리를 포함하며, 상기 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 벤질 또는 벤조일 치환체는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시카르보닐, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-(1-4C)알킬카르바모일 및 (2-4C)알카노일아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유할 수도 있는 것인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, T1, R2, R3, T2에 의해 형성된 임의의 고리가 히드록시, 옥소, 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 다음 치환체중 하나로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되지 않거나 치환되는 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염:
    -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R 및 -(CH2)n-CO-NRR1;
    여기서, n은 1 또는 2이며;
    R 및 R1은 수소, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, 히드록시(1-4C)알킬, 카르복시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시카르보닐-(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R 및 R1은 함께 5-원 또는 6-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 R 및 R1이 부착되는 질소원자 외에도, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는 것이다.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, X1가 CO인 것인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, X2가 SO2인 것인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 의학적 치료에 사용하는 것인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 인자 Xa 매개질병 또는 의학적 상태를 치료하는 약제를 생산하는 데 사용하는 용도.
  8. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  9. 인자 Xa 매개질병 또는 의학적 상태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 요하는 온혈동물에게 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
KR1020007000678A 1997-07-29 1998-07-23 인자 ｘａ를 억제하는 헤테로사이클 유도체 KR20010022108A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9715894.3 1997-07-29
GBGB9715894.3A GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-07-29 Heterocyclic derivatives
PCT/GB1998/002210 WO1999006371A1 (en) 1997-07-29 1998-07-23 Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010022108A true KR20010022108A (ko) 2001-03-15

Family

ID=10816578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000678A KR20010022108A (ko) 1997-07-29 1998-07-23 인자 ｘａ를 억제하는 헤테로사이클 유도체

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6458793B1 (ko)
EP (2) EP1367054A1 (ko)
JP (1) JP2001512103A (ko)
KR (1) KR20010022108A (ko)
CN (1) CN1265098A (ko)
AT (1) ATE266007T1 (ko)
AU (1) AU754747B2 (ko)
BR (1) BR9811055A (ko)
CA (1) CA2295945A1 (ko)
DE (1) DE69823665T2 (ko)
DK (1) DK1000033T3 (ko)
ES (1) ES2219894T3 (ko)
GB (1) GB9715894D0 (ko)
HU (1) HUP0002528A3 (ko)
IL (1) IL133516A0 (ko)
NO (2) NO317419B1 (ko)
NZ (1) NZ501778A (ko)
PL (1) PL338355A1 (ko)
PT (1) PT1000033E (ko)
RU (1) RU2225404C2 (ko)
SK (1) SK1272000A3 (ko)
TR (1) TR200000223T2 (ko)
WO (1) WO1999006371A1 (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
UA59433C2 (uk) 1998-01-27 2003-09-15 Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
BR9910179A (pt) * 1998-05-02 2001-01-09 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para tratar uma doença ou condição mediada por fator xa em um animal de sangue quente
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134482A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
DE10137163A1 (de) 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
WO2004050637A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
AU2006299126B2 (en) 2005-10-04 2012-06-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN114423785A (zh) 2019-07-01 2022-04-29 通尼克斯制药有限公司 抗-cd154抗体及其用途
MX2023008055A (es) 2021-01-06 2023-08-22 Tonix Pharma Ltd Métodos para inducir tolerancia inmune con anticuerpos anti-cd154 modificados.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8905526D0 (en) * 1989-03-10 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co N-containing heterocyclic compounds,processes for the preparation thereof and composition comprising the same
US5541330A (en) * 1991-12-10 1996-07-30 Eastman Kodak Company Ion-sensitive compounds
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
UA56197C2 (uk) * 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні

Also Published As

Publication number Publication date
GB9715894D0 (en) 1997-10-01
NO317419B1 (no) 2004-10-25
JP2001512103A (ja) 2001-08-21
NO20000448L (no) 2000-03-16
AU754747B2 (en) 2002-11-21
US20020193375A1 (en) 2002-12-19
CN1265098A (zh) 2000-08-30
DE69823665D1 (de) 2004-06-09
US6458793B1 (en) 2002-10-01
NZ501778A (en) 2001-09-28
SK1272000A3 (en) 2000-06-12
EP1000033A1 (en) 2000-05-17
NO20040520L (no) 2004-02-05
PT1000033E (pt) 2004-08-31
RU2225404C2 (ru) 2004-03-10
ATE266007T1 (de) 2004-05-15
AU8455798A (en) 1999-02-22
IL133516A0 (en) 2001-04-30
TR200000223T2 (tr) 2000-07-21
DK1000033T3 (da) 2004-08-02
EP1367054A1 (en) 2003-12-03
PL338355A1 (en) 2000-10-23
NO20000448D0 (no) 2000-01-28
WO1999006371A1 (en) 1999-02-11
ES2219894T3 (es) 2004-12-01
EP1000033B1 (en) 2004-05-06
HUP0002528A2 (hu) 2001-06-28
DE69823665T2 (de) 2005-04-28
CA2295945A1 (en) 1999-02-11
HUP0002528A3 (en) 2002-09-30
BR9811055A (pt) 2000-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010022108A (ko) 인자 ｘａ를 억제하는 헤테로사이클 유도체
EP0880502B1 (en) Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
KR20000053128A (ko) 인자 엑스에이를 억제하는 헤테로시클릭 유도체
EP1957460A1 (en) Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
JP2002513790A (ja) Ｘａ因子を阻害する複素環誘導体
JP2002513782A (ja) Ｘａ因子を阻害する複素環誘導体
EP1015449B1 (en) (hetero)aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor xa inhibitors
EP1150974B1 (en) Heterocyclic derivatives as inhibitors of factor xa
MXPA00000505A (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
CZ2000293A3 (cs) Heterocyklické deriváty, které inhibují faktor Xa
MXPA01008067A (es) Derivados heterociclicos como inhibidores del factor xa
MXPA99003712A (en) HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20051201

Effective date: 20061228

Free format text: TRIAL NUMBER: 2005101008232; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20051201

Effective date: 20061228