CN114423785A - 抗-cd154抗体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及具有经修饰的效应子功能的抗人CD154抗体。本公开内容还涉及这些抗人CD154抗体在治疗与CD154激活相关联的状况中的用途，所述与CD154激活相关联的状况例如为移植排斥、炎性状况和疾病、与病毒感染和疾病相关联的功能失调的免疫应答、自身免疫性状况和疾病、变应性状况、动脉粥样硬化状况或者神经变性状况和疾病。本公开内容还涉及这些抗人CD154抗体在移植患者中诱导中枢耐受和造血细胞嵌合中的用途。

Description

抗-CD154抗体及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月1日提交的美国临时申请号62/869,489和2020年4月30日提交的美国临时申请号63/018,123的优先权，这些申请的内容通过提及而以其整体合并入本文。
序列表
本申请包含序列表，其已经以ASCII格式通过电子方式提交并且通过提及而以其整体合并入本文。创建于2020年7月1日的所述ASCII副本被命名为104545-0037-WO1_SL.txt并且大小为753,090字节。
本公开内容的领域
本公开内容涉及与CD154相结合的具有经修饰的(例如，选择性地减小的)效应子功能的分离的抗体。本公开内容还涉及编码此类抗体的核酸分子，包含此类抗体的组合物，和使用此类抗体和组合物用于抑制免疫应答的方法，例如在治疗移植排斥，炎性应答，自身免疫性应答，与病毒感染和疾病相关联的功能失调的免疫应答，变应性、动脉粥样硬化性或者神经变性状况和疾病中。
本公开内容的背景
CD154(也称为CD40配体、CD40L、gp39、TNF相关激活蛋白(TRAP)、5c8抗原、T-BAM)是主要在激活的CD4+T细胞上表达的蛋白质并且被认为是关于T细胞辅助功能的分子基础(Lederman,S.等人,J.Exp.Med.175:1091-1101(1992))。CD154是TNF分子超家族的成员并且作为同三聚体功能性地进行表达。但是，CD154单元中的一些具有缩短的肽链，从而CD154三聚体可以被认为是都由CD154基因编码的元件的异三聚体(Karpusas M等人,Structure.3(10):1031-9(1995)；Hsu YM等人,J Biol Chem.272(2):911-5(1997))。CD154与抗原呈递细胞(APC)上的CD40相结合，这导致许多效应，依赖于靶细胞类型。CD154的主要结合伙伴是CD40，虽然已描述了其他结合伙伴αMβ2(Mac-1)、α5β1整联蛋白和αIIbβ3(ElFakhry Y等人,J Biol Chem.287:18055(2012)；Wolf D等人,Circ Res.109:1269(2011)；Michel NA等人,Front Cardiovasc Med.4:40(2017))。CD154作为关于B细胞的共刺激分子起作用并且影响CD4+T滤泡辅助细胞(TFH细胞)的功能。在TFH细胞上，CD154通过接合在B细胞表面上的CD40并由此有助于在体液免疫应答中的细胞-细胞通讯来促进B细胞成熟和功能。通过CD154的CD40触发刺激了在B细胞中的适应性免疫系统过程，包括免疫球蛋白类别转换重组和体细胞高变(Lederman S等人,Curr Opin Hematol.3(1):77-86(1996))。CD154的不存在(例如，在X-连锁高IgM综合征中)导致在生发中心形成、类别转换重组和抗体亲和力成熟方面的缺陷(Webster EA等人,Arthritis Rheum.42(6):1291-6(1999))。CD40-CD154相互作用参与正常的T-B细胞相互作用，包括增加的共刺激、T-细胞初敏、细胞因子产生、抗体类别转换和亲和力成熟，和抗体产生(Lederman,S.等人,J.Exp.Med.175:1091-1101(1992)；Lederman,S.等人,Journal of Immunol.149:3817-3826(1992)；Lederman,S.等人,Journal of Immunol.152:2163(1994)；Cleary,A.M.等人,Journal of Immunol.,155:3329-3337(1995)；Muramatsu,MK等人,Cell 102:553(2000)；Xu Y和Song G,J.BiomedSci.11(4):426-38(2004)；Quezada SA等人,Annu Rev Immunol.22:307-28(2004)；和美国专利号5,474,771、5,933,816、6,331,615、6,340,459、6,403,091、6,451,310、6,455,044、6,592,868、6,610,294、6,793,924、7,070,777和9,765,150)。
在激活的内皮细胞上(Yellin MJ等人,J.Exp.Med 182:1857-1864(1995))、在激活的成纤维细胞上(Yellin,MJ等人,J Leukoc Biol.58:209-216(1995))、在其他细胞类型中和在许多癌症中(Paulie,S等人,Cancer Immunol Immunother,20,23-8(1985))，CD154也与CD40相互作用。严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)的上清液感染人的肺上皮Calu-3细胞并且诱导树突细胞上的CD40(Yoshikawa T等人,J.Virol.83(7):3039-3048(2009))。在视网膜中，在炎症期间，CD40在内皮细胞、米勒神经胶质(视网膜中的大神经胶质)、小神经胶质、神经节细胞和视网膜色素上皮细胞上表达(Subauste,CS,Front Immunol10:2958(2019)；Portillo J-AC等人,J Immunol.181:8719-26(2008)；Portillo J-AC等人,Diabetologia.57:2222-31(2014)；Portillo J-AC等人,Mol Vis.15:1383-9(2009))。CD154在免疫应答中作用通常随时间在组织中被紧密地调节。功能失调的免疫应答可以与异常的CD154表达一起出现并且在某些组织中和在某些时刻发挥作用，从而有贡献于综合征例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、自身免疫性疾病、血管病和促进癌症。
由于膜结合的CD154的脱落而产生的CD154的可溶形式(sCD154)在促炎细胞因子的产生中起作用，并且已将其与各种自身免疫性和血管病症相联系(Yellin,MJ等人,J.Immunol.152:598(1994)；Yacoub D等人,J Biol Chem.288(50):36083-93(2013))。激活的血小板产生CD154，并且血小板衍生的CD154，特别是可溶性CD154，已经与病理学相联系(Henn V等人,Nature 391:591-594(1998)；Xu H等人,Transplantation.72(11):1858-61(2001)；Danese S等人,Gut.52(10):1435-41(2003)；和Charafeddine AH等人,Am JTransplant.12(11):3143-51(2012))。
单克隆抗体5c8是一种强有力地阻断CD154功能的鼠类抗人CD154(Lederman,S.等人,J.Exp.Med.175:1091-1101(1992)；Lederman,S.等人,Journal of Immunol.149:3817-3826(1992)；Lederman,S.等人,Journal of Immunol.152:2163(1994)；和Cleary,A.M.等人,Journal of Immunol.,155:3329-3337(1995))。产生了人源化的抗人CD154 IgG1抗体(hu5c8，鲁利珠单抗或
Figure BDA0003517895300000041
)，并且在非人灵长类和人中进行了测试。hu5c8的晶体结构显示了hu5c8与CD154三聚体的独特结合并且抗体与CD154单体相接触(Karpusas M等人,Structure.9(4):321-9(2001))。CD154阻断已经在自身免疫、体液免疫和同种异体移植的模型中证明了效力(Pierson RN 3rd等人,Transplantation.68(11):1800-5(1999)；Chang AC等人,Transplant Proc.31(1-2):95(1999)；Kenyon NS等人,Proc Natl AcadSci U S A.96(14):8132-7(1999)；Kenyon NS等人,Diabetes.48(7):1473-81(1999)；Elster EA等人,Transplantation.72(9):1473-8(2001)；Elster EA等人,TransplantProc.33(1-2):675-6(2001)；Cho CS等人,Transplantation.72(4):587-97(2001)；Pierson RN 3rd等人,Immunol Res.23(2-3):253-62(2001)；Pfeiffer S等人,J HeartLung Transplant.20(2):250(2001)；Xu H等人,Transplant Proc.33(1-2):223-4(2001)；Xu H,Transplantation.74(7):940-3(2002)；Crowe JE Jr等人,Am J Transplant.3(6):680-8(2003)；Ferrant JL等人,International Immunol October 5,11:1583(2004)；Kawai T等人,Am J Transplant.4(9):1391-8(2004)；Preston EH等人,Am JTransplant.5(5):1032-41(2005)；Xu H等人,J Immunol.170(5):2776-82(2003)；Wu G等人,Xenotransplantation.12(3):197-208(2005)；Smith RN,Am J Transplant.6(8):1790-8(2006)；Zhang T等人,Transplantation.102(3):e90-e100(2018))。但是，在系统性红斑狼疮(SLE)(Huang W等人,Arthritis Rheum.46(6):1554-62(2002)；Boumpas DT等人,Arthritis Rheum.48:719-27(2003)；Grammer AC等人,J Clin Invest.112:1506-20(2003))和移植(Kawai T等人,Nat Med.2000,6:114(2000)；Koyama I等人,Transplantation.77(3):460-2(2004))中hu5c8的临床试验由于增加的血小板激活和血栓栓塞事件的发生率被停止了(Law和Grewal Adv Exp Med Biol.647:8-36(2009))。关于血小板激活的一个机制可能涉及在血小板上的CD40和通过可溶性CD154的激活(Inwald DP等人,Circ Res.92(9):1041-8(2003))。几项观察暗示，在用抗-CD154进行治疗的患者中关于血栓形成的机制是由通过由抗-CD154抗体和可溶性CD154构成的免疫复合物(特别是高级别复合物)的FcγRIIa受体(FcγRIIA，FCGR2A，CD32A)依赖性血小板激活介导的(Robles-Carrillo L等人,J Immunol.185(3):1577-83(2010))。通过使Fc区突变以制备无糖基hu5c8(IgG1 N297Q)来消除Fc与Fc受体的结合已显示出强烈地降低或消除此类血栓栓塞(Shock,A等人,Arthritis Res Ther.17:234(2015)；和Xie等人,Journal of Immunol.192(9):4083(2014))，但是也减小了该抗体在恒河猴肾和胰岛同种异体移植模型中抑制或防止移植排斥方面的效力(Ferrant JL等人,International Immunol(11):1583(2004))。完全消除Fc区(例如，在抗-CD154的PEG化的Fab’抗体片段中)(培戈-达匹利珠单抗(Dapirolizumab pegol；DZP)，CDP7657，Biogen and UCB)也减小了血栓形成事件的风险，但是在IIb期临床试验中未能治疗系统性红斑狼疮(SLE)(Waters J,Biocentury,October26,(2018))。Kim等人通过将抗人CD154 dAb的可变结构域与来自CTLA4-Ig(阿巴西普，
Figure BDA0003517895300000051
)的Fc和具有氨基酸序列EPKSSDK(SEQ ID NO:325)的称为“CT Long Fc”的连接体相融合而产生了Fc沉默的抗人CD154单结构域抗体(dAb；BMS-986004；来利珠单抗(Letolizumab)，BMS2h-572-633-CT-L2)(Kim SC等人,Am J Transplant 17(5):1182-1192(2017)；和美国专利号9,765,150)。BMS-986004有效地防止了在非人灵长类中的肾排斥并且还避免了血小板激活、血栓形成或血栓栓塞(Kim SC等人,Am J Transplant 17(5):1182-1192(2017))。
美国专利号9,765,150也描述了BMS-986003(BMS-2h572-633-CT)，其与BMS-986004共享相同的氨基酸序列，除了在其氨基末端处的非天然甘氨酸残基。但是，BMS-986003在所治疗的猴中诱导了抗药物抗体(ADA)。所述ADA针对所述分子的dAb(非-Fc)部分，并且这些抗体显示出阻断BMS-986003与CD154的结合，这暗示所述ADA可能是中和性的。另外，这些ADA在几个猴子中导致增加的BMS-986003清除。相反地，嵌合的鼠类5c8人IgG1嵌合抗体具有预期的长的血浆半寿期(美国专利号9,765,150)。
虽然BMS-986004在免疫血小板减少性紫癜(ITP)临床试验中表现出效力，但是药物代谢动力学特性谱可以是未达最佳的(NCT02273960；“Study to Evaluate Safety andEfficacy in Adult Subjects With ITP(ITP)”；2019年7月1日评估的结果)。
移植排斥或自身免疫的抗-CD154治疗的机制还不完全了解。抗-CD154疗法看起来比抗-CD40疗法更有效，这暗示它们的相互作用的阻断不是对称的。单克隆抗体(mAb)hu5c8看起来比不同的人源化抗-CD154 mAb即IDEC-131更有效(O’Neill NA等人,Transplantation.101(9):2038-2047(2017))。进一步地，与抗-CD154疗法相关联的调节T细胞(特别是Foxp3+T细胞)的增加可能与效力有关(Ferrer IR等人,Proc Natl Acad SciU S A.108(51):20701-6(2011))。另一项支持调节T细胞的作用的观察是二聚体可溶性CD40，而不是单价的CD40，诱导了T调节细胞(CD4+CD25+T细胞)并且治疗了移植排斥(Masunaga T等人,Transplantation.80:1614-1622(2005))。那些实验还显示，在CD154连接或阻断中的效价可能与效力有关(Masunaga T等人,Transplantation.80:1614-1622(2005))。抗-CD154治疗显示出在促成用混合的同种异体嵌合的同种异体移植中(Kawai T等人,Am J Transplant.4(9):1391-8(2004))和在异种移植中(
Figure BDA0003517895300000061
M等人,Nature.564(7736):430-433(2018))是特别有效的。
抗体具有各种各样的由Fc介导的效应子功能，包括FcγR结合和补体C1q结合(补体激活的第一组分)，其涉及效应子功能和补体依赖性细胞毒性。改造补体可以导致增加或降低一种或多种效应子功能。在极端情况下，可以去除Fc，例如在F(ab)构建体中，但是对于治疗效果，此类构建体典型地需要其他改变以增加半寿期，例如用聚乙二醇进行修饰或PEG化。完全消除Fc区可以影响抗-CD154抗体的效力—抗-CD154的PEG化的Fab’抗体片段(培戈-达匹利珠单抗(DZP)，CDP7657，Biogen and UCB)在IIb期临床试验中未能治疗SLE(Waters J,Biocentury,October 26,(2018))。hu5c8的“沉默的”N297Q IgG1变体(无唾液酸的或无糖基的)缺乏FcγR结合，但是在非人灵长类中抑制体液免疫应答(而不是器官排斥)方面是有效的(Tao,M.H.和Morrison,S.L.J.Immunol.143:2595-2601(1989)；FerrantJ.L.等人,International Immunol(11):1583(2004))。因此，一种用于平衡抗-CD154抗体的效力和安全性的解决方案是用具有选择性地降低的效应子功能的经修饰的Fc来改造抗-CD154抗体。对于修饰效应子功能的先前努力集中于在IgG铰链/CH2区中的置换，这可以影响FcγR和C1q结合。在设计抗体中的一个考虑是保持Fc结构域的CH2/CH3区，其对于与FcRn(新生儿Fc受体，其赋予延长的血清半寿期)的相互作用来说是需要的。
在IgG1抗体之中，置换研究鉴定出几个影响Fc与C1q和与各种FcγR(FcγRI/CD64、FcγRIIa/CD32a、FcγRIIb/CD32b和FcγRIIIa/CD16a和FcγRIIIb/CD16b)的结合的残基。例如，在位置234和235处的Fc残基已显示出具有对于Fc-CD64结合(
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SM和Morrison,S L J.Exp.Med.173:1483-1491(1991)；Chappel,MS等人,Proc.NatlAcad.Sci.USA,88,9036-9040(1991)；Alegre,M-L等人,J.Immunol.148:3461-3468(1992)；Hezareh,M等人,J.Virol.75,12161-12168(2001))、Fc-CD32A结合(Hezareh,M等人,J.Virol.75,12161-12168(2001)；Armour,KL等人,Mol.Immunol.40,585-593(2003))、Fc-CD16结合(Hezareh,M等人,J.Virol.75,12161-12168(2001))和Fc-C1q结合(Xu,D等人,Cell.Immunol.200,16-26(2000)；Hezareh,M等人,J.Virol.75,12161-12168(2001))的调节效应。此外，CH2位置331显示出参与Fc-CD64结合(
Figure BDA0003517895300000072
SM和Morrison,SLJ.Exp.Med.173:1483-1491(1991))和Fc-C1q结合(Tao,MH等人,J.Exp.Med.178,661-667(1993)；Hezareh,M等人,J.Virol.75,12161-12168(2001)；Idusogie,EE等人,J.Immunol.164:4178-4184(2000))。作为例子，已通过L234F/L235E/P331S的在IgG1中的置换减小了对于FcγR(FcγI、FcγRIIa和FcγRIIIa)和C1q的亲和力(Oganesyan V等人,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr.64(Pt6):700-704(2008))。作为另一个例子，tepliczumab是一种具有由于置换(L234A，L235A)而有着减小的效应子功能的IgG1 Fc的人源化OKT3抗体，其正在用于治疗糖尿病的开发之中(Xu,D等人,Cell.Immunol.200,16-26(2000)；Herold KC等人,N Engl J Med.10.105(2019))。另一种具有置换C220S、C226S、C229S和P238S的经修饰的(称为“沉默的”)IgG1 Fc修饰被用于制备在CTL4-Ig(阿巴西普，
Figure BDA0003517895300000081
)中表达CTLA4的融合蛋白。所述半胱氨酸置换去除了在二聚体中在重链(HC)之间的二硫键(C226S和C229S)。使用该经修饰的Fc，Kim等人生成了一种Fc沉默的人源化抗人CD154抗体，其是包含与抗-CD154 dAb BMS-986004相同的经修饰的、非-Fc结合性的IgG1尾的hu5c8的突变形式(“hu5c8-mod”)(Kim SC等人,Am J Transplant 17(5):1182-1192(2017))。美国专利9,765,150也描述了一种通过将“5c8”的可变结构域的部分或全部与来自阿巴西普的Fc和具有氨基酸序列AST-EPKSSDK(SEQ ID NO:326)的“CT Long”或具有氨基酸序列AS(SEQ ID NO:214)的“CT Short”的连接体相融合而生成的抗人CD154“5c8”抗体(美国专利号9,765,150)。
在IgG2抗体之中，已通过在被称为“IgG2m4”的突变形式中的置换H268Q/309L/A330S/P331S而降低了对于FcγR的亲和力(An,Z.等人,MAbs 1:572-579(2009))。另一种经改造的Fc包括V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S置换，其消除了对于FcgR和C1q补体蛋白的亲和力(Vafa,O.等人,Methods.1,65(1):114-26(2014))。
在IgG4抗体之中，已通过F234A和L235A置换降低了对于FcγR的亲和力。已将这些置换与在核心铰链中的S228P置换(IgG1和IgG2在位置228处具有脯氨酸)一起相组合，这进一步稳定了IgG4分子以防止Fab臂交换(Silva,JP等人,J Biol Chem.290(9):5462-5469(2015))，在称为“IgG4 Pro-AlaAla”的IgG4的“突变”形式中(Tao,M.H.和Morrison,S.L.J.Immunol.143:2595-2601(1989)；和Alegre,M-L等人,J.Immunol.148:3461-3468(1992))。杜拉鲁肽(dulaglutide)是一种包括与“IgG4 Pro-AlaAla”类型的IgG4 Fc相融合的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂的融合蛋白，其以
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进行销售。其他具有有着与S228P置换一起的置换F234A和L235A的经修饰的IgG4 Fc(Xu,D等人,Cell.Immunol.200,16-26(2000))，或者采用与S228P置换一起的置换L235E，而不修饰F234(Reddy MP等人,JImmunol.164:1925-1933(2000)；和Li,X等人,Int J Clin Exp Med.8(3):3607-18(2015))。
抗体改造是一项具有不可预测的体内结果的复杂且昂贵的技术(Saeed AF等人,Frontiers in Microbiology,Article 495,March(2017))。抗体改造策略(包括对于一种抗体进行优化的结构变化或其他修饰)可能在体内累及另一种抗体(Yan B等人,TheJournal of Biol.Chem.287(8):5891-97(2012))。在特定抗体(例如，IgG1)中突变对于特定残基(例如，N297Q)的效应可以具有与在相同抗体中的另一种类的突变(例如，在IgG1中的N297A)非常不同的临床效果。此外，在一种抗体亚型内的分子内变化(例如，在IgG1中的L235突变)的临床效果可能是完全不可预测的，当相同的分子内变化出现在另一种抗体亚型之内(例如，在IgG4之内的L235突变)时。分子内变化还可能导致不同的临床效果，取决于各种突变可能在抗体内如何配对。物种特异性差异增加了Fc受体突变对于抗-CD154抗体的效力vs毒性的影响的不可预测性。在过去，为了在移植研究中使用而开发的抗-CD154抗体在临床前的啮齿类和某些非人灵长类中不引起血栓形成，但是许多人患者在用相同抗体(即鲁利珠单抗、托利珠单抗和ABI793)的临床试验中经历了血栓栓塞并发症(Pinelli DF和Ford M.L.Immunotherapy 7(4):399-410(2015))。
迄今为止，还不存在满足对于下述产品的需要的完全人的或人源化的抗-CD154抗体，所述产品可以在人中有效地防止移植排斥(包括移植物抗宿主病)、炎性状况和疾病、自身免疫性状况和疾病、与病毒感染和疾病相关联的功能失调的免疫应答、变应性状况、动脉粥样硬化状况或者神经变性状况和疾病，其中具有可接受水平的副作用，例如血栓栓塞副作用。这突出了对于这样的抗体及其变化形式的需要，其以高亲和力与CD154相结合，并且抑制CD154:CD40结合的下游效应，而不存在毒性副作用例如血栓形成。
发明概述
本公开内容的第一个方面提供了与哺乳动物CD154相结合的分离的抗-CD154抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体包含人的或人源化的可变结构域，其中所述可变结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中所述VH与具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域可操作地连接。任选地，减小了一种或多种效应子功能。任选地，消除了一种或多种效应子功能。在一些实施方案中，所述抗体是二价的。在其他实施方案中，所述抗-CD154抗体是在功能上单价的。
本公开内容的第二个方面提供了编码在本文中所公开的抗-CD154抗体的核酸分子。在一些实施方案中，分开的核酸分子编码抗-CD154免疫球蛋白的重链和轻链。在其他实施方案中，同一核酸分子编码抗-CD154免疫球蛋白的重链和轻链两者。
本公开内容的第三个方面提供了载体，其包含所公开的核酸分子。在一些实施方案中，所述载体包含编码所公开的抗-CD154抗体的重链的核苷酸序列。任选地，所述载体包含编码所公开的抗体的轻链的核苷酸序列。所述载体可以包含编码所公开的抗-CD154抗体的重链和轻链的核苷酸序列。
本公开内容的第四个方面提供了经转化的细胞，其包含所公开的核酸分子或所公开的载体。
本公开内容的第五个方面提供了药用组合物，其包含在本文中所公开的抗-CD154抗体和在药学上可接受的承载体。在一些实施方案中，所述药用组合物包含治疗有效量的在本文中所公开的抗-CD154抗体。
本公开内容的第六个方面提供了用于抑制CD154活性的方法。在一些实施方案中，通过使CD154与在本文中所公开的抗-CD154抗体相接触来抑制CD154活性。任选地，通过向有此需要的受试者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体来抑制CD154。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。
本公开内容的第七个方面提供了在受试者中抑制免疫应答的方法。在一些实施方案中，通过向有此需要的受试者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体来抑制所述免疫应答。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。所述免疫应答可以为体液应答，例如抗体介导的应答。所述免疫应答可以为细胞介导的应答，例如细胞毒性T-细胞介导的免疫应答、巨噬细胞介导的应答、天然杀伤(NK)细胞介导的免疫应答或细胞因子介导的应答中的一种或多种。所述免疫应答可以为混合型的体液的和细胞介导的应答。所述免疫应答可以为补体介导的应答。所述免疫应答可以为初次应答或再次应答。所述免疫应答可以为功能失调的免疫应答，例如，可能导致细胞因子释放综合征(CRS)、细胞因子风暴或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的对于病毒的免疫应答。所述免疫应答可以为组织特异性免疫应答，例如肺、心脏或肾的炎症，例如肺炎症。
本公开内容的第八个方面提供了在移植受者中诱导造血细胞嵌合的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体，并且将造血干细胞移植到所述受者中，由此在所述受者中诱导造血细胞嵌合。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。
本公开内容的第九个方面提供了在移植受者中诱导中枢耐受的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体，将造血干细胞移植到所述受者中，并且将供者组织移植到所述受者中，其中所移植的造血干细胞产生耐受所述供者组织的免疫细胞，由此在所述受者中诱导中枢耐受。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。
本公开内容的第十个方面提供了在受试者中抑制或防止异种移植排斥的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的在本文中所公开的抗-CD154抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。
在在下面的经编号的段落中阐述了本公开内容的具体的实施方案。
1.与CD154相结合的分离的抗体，其包含人的或人源化的可变结构域，其中所述可变结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中所述VH与具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域可操作地连接。
2.段落1的抗体，其中减小了一种或多种效应子功能。
3.段落1或2的抗体，其中消除了一种或多种效应子功能。
4.段落1-3中任一项的抗体，其中所述VH与人Fc区可操作地连接，其中所述人Fc区包含人铰链序列和所述人Fc结构域，其中所述人铰链序列在所述VH和所述人Fc结构域之间。
5.段落4的抗体，其中所述铰链包含SEQ ID NO:76-90中任一个的氨基酸序列。
6.段落1-5中任一项的抗体，其中所述Fc结构域源自IgG4 Fc(或可结晶片段)区。
7.段落6的抗体，其中所述Fc结构域包含一个或多个修饰效应子功能的氨基酸修饰。
8.段落7的抗体，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：S228、L235、G237、E318和N297或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。
9.段落8的抗体，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：S228P、F234A、L235A、L235E、G237A、E318A和N297Q或其组合。
10.段落1-5中任一项的抗体，其中所述Fc结构域源自IgG1 Fc(或可结晶片段)区并且包含一个或多个修饰效应子功能的氨基酸修饰。
11.段落10的抗体，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：E216、R217、K218、C219、C220、C226、C229、P230、E233、L234、L235、G236、G237、P238、S239、V240、F241、K246、L251、T260、D265、V266、H268、W277、N297、E318、K322、P329、A330、P331、Q347、N348、T350、L351、K360、T366、N390、K392、T394、D399、S400、F405、Y407、K409、T411或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。
12.段落11的抗体，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：C220S、C226S、C229S、P230S、E233P、L234A、L234F、L234V、L235A、L235E、L235V、G236E、G237A、P238S、D265S、D265A、H268Q、W277T、N297G、N297Q、N297D、N297A、E318A、K322A、P329G、P329A、A330S、P331S、Q347R、Q347E、Q347K、T350V、L351Y、K360D、K360E、T366A、T366I、T366L、T366M、T366V、N390R、N390K、N390D、K392V、K392M、K392R、K392L、K392F、K392E、T394W、D399R、D399W、D399K、S400E、S400D、S400R、S400K、F405A、F405I、F405M、F405T、F405S、F405V、F405W、Y407A、Y407I、Y407L、Y407V、K409F、K409I、K409S、K409W、T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E、T411W、ΔE216-E222、K246R/L251E/T260R、InR234/235、InV235/236、InR236/237、InR237/238、InV238/239、InN238/239、InL238/239、InE238/239、InG238/239、InS239/240、InG240/241、InE240/241、InG240/241、InL238/239/P238Q、InE238/239/N348A、InS239/240/V266A和InR237/238/G236A或其组合。
13.段落1-5中任一项的抗体，其中所述Fc结构域源自IgG2 Fc(或可结晶片段)区。
14.段落13的抗体，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：V234、G237、P238、H268、V309、A330和P331或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。
15.段落14的抗体，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：V234A、G237A、P238S、H268Q、H268A、V309L、A330S和P331S或其组合。
16.段落1-5中任一项的抗体，其中所述Fc结构域包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸序列：SEQ ID NO:3-9、12-18和238-241。
17.根据段落4的抗体，其中所述Fc区包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸序列：SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251。
18.段落1-17中任一项的抗体，
其中所述VH包含
(a)具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链CDR1，
(b)具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的重链CDR2，和
(c)具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链CDR3；并且
其中所述VL包含
(a)具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的轻链CDR1，
(b)具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链CDR2，和
(c)具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的轻链CDR3。
19.段落1-18中任一项的抗体，其中所述VH包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸序列：SEQ ID NO:63、64、252和253。
20.段落1-19中任一项的抗体，其中所述VL包含SEQ ID NO:65或66的氨基酸序列。
21.段落4-20中任一项的抗体，其中所述抗体进一步包含CH1结构域，其中所述CH1结构域与(a)所述VH的C-末端，和(b)所述铰链的N-末端可操作地连接。
22.段落21的抗体，其中所述CH1结构域包含与SEQ ID NO:67、70和73中任一个的氨基酸序列至少80％同一的氨基酸序列。
23.段落1-22中任一项的抗体，其中所述抗体在所述VH和所述Fc结构域之间包含连接体。
24.段落4-22中任一项的抗体，其中所述抗体在所述VH和所述铰链之间包含连接体。
25.段落21或22的抗体，其中所述抗体在所述VH和所述CH1结构域之间包含连接体。
26.段落23-25中任一项的抗体，其中所述连接体包含SEQ ID NO:199-223和327-330中任一个的氨基酸序列。
27.段落1-26中任一项的抗体，其中所述VH与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56和238-241和243-251中任一个的氨基酸序列可操作地连接。
28.段落1-27中任一项的抗体，其中所述重链包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列。
29.段落1-28中任一项的抗体，其中所述轻链包含SEQ ID NO:195或196的氨基酸序列。
30.段落1-29中任一项的抗体，其中所述抗体是单克隆的。
31.段落1-30中任一项的抗体，其中所述抗体是嵌合的。
32.段落1-31中任一项的抗体，其中所述抗体是人源化的。
33.段落1-17、21-27和30中任一项的抗体，其中所述抗体是人的。
34.段落1-33中任一项的抗体，其中所述抗体与人CD154的结合抑制人CD154与人CD40之间的相互作用。
35.段落1-34中任一项的抗体，其中所述抗体通过抑制CD154与CD40的结合来阻断B细胞、巨噬细胞、树突细胞或内皮细胞中的一种或多种的激活。
36.段落1-35中任一项的抗体，其中当施用给受试者时，所述抗体具有下列效应中的一种或多种：
(a)相比于hu5c8抗体而言降低的血栓形成或血栓栓塞事件的风险；
(b)降低的表达CD154的血小板的激活；
(c)CD154脱落的抑制；和
(d)CD154-CD40信号传导的下游靶标的表达或活性的改变。
37.段落1-36中任一项的抗体，其中所述抗体具有对于CD154的小于50pM，例如5-25pM或9.5-23pM的KD。
38.段落1-37中任一项的抗体，其中所述抗体不包含由SEQ ID NO:119、120、133、134、147、148、150、161、162、164、230、234和278中任一个组成的氨基酸序列。
39.分离的核酸分子，其编码段落1-38中任一项的抗-CD154抗体的轻链和重链。
40.分离的核酸分子，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、195、196、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列的抗-CD154抗体。
41.第一分离的核酸分子和第二分离的核酸分子，其中所述第一分离的核酸分子编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列的重链，和所述第二分离的核酸分子编码包含SEQ ID NO:195或196的氨基酸序列的轻链。
42.第一分离的核酸分子和第二分离的核酸分子，其中所述第一分离的核酸分子和所述第二分离的核酸分子分别编码段落1-38中任一项的抗-CD154抗体的重链和轻链。
43.载体，其包含根据段落39或40的分离的核酸分子。
44.第一载体和第二载体，其中所述第一载体包含根据段落41或42的第一分离的核酸分子，和所述第二载体包含根据段落41或42的第二分离的核酸分子。
45.经转化的细胞，其包含根据段落39或40的分离的核酸分子、根据段落41或42的第一和第二分离的核酸分子、根据段落43的载体或者根据段落44的第一和第二载体。
46.药用组合物，其包含段落1-38中任一项的抗-CD154抗体和在药学上可接受的承载体。
47.药用组合物，其包含根据段落39或40的分离的核酸分子、根据段落41或42的第一和第二分离的核酸分子、根据段落43的载体或者根据段落44的第一和第二载体，和在药学上可接受的赋形剂。
48.药用组合物，其包含根据段落45的经转化的细胞和在药学上可接受的赋形剂。
49.在受试者中抑制免疫应答的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的段落1-38中任一项的抗体或者段落46-48中任一项的药用组合物。
50.段落49的方法，其中所述免疫应答为体液应答。
51.段落50的方法，其中所述免疫应答为抗体介导的应答。
52.段落49的方法，其中所述免疫应答为细胞介导的应答。
53.段落52的方法，其中所述细胞介导的应答为细胞毒性T-细胞介导的免疫应答、巨噬细胞介导的应答、天然杀伤(NK)细胞介导的免疫应答或细胞因子介导的应答中的一种或多种。
54.段落49的方法，其中所述免疫应答为混合型的体液的和细胞介导的应答。
55.段落54的方法，其中所述混合型应答为抗体介导的应答、细胞毒性T-细胞介导的免疫应答、巨噬细胞介导的应答、天然杀伤(NK)细胞介导的免疫应答或细胞因子介导的应答中的一种或多种。
56.段落49-55中任一项的方法，其中所述受试者为人。
57.段落49-55中任一项的方法，其中所述受试者是非人的。
58.段落57的方法，其中所述受试者为猴。
59.段落49-58中任一项的方法，其中所述受试者已接受了或将会接受细胞、组织或器官移植。
60.段落59的方法，其中所述移植为同种异体移植、自体移植或异种移植。
61.段落59或60的方法，其中所述细胞为经改造的细胞或经离体扩增的细胞。
62.段落61的方法，其中在所述细胞中的一个或多个基因通过使用一种或多种从由下列各项组成的组中选择的技术来进行修饰：转导以表达cDNA、CRISPR/Cas9系统、RNAi技术和反转录病毒技术。
63.段落61或62的方法，其中所述细胞进行了修饰以在其表面上表达嵌合抗原受体(CAR)。
64.段落59-63中任一项的方法，其中所述细胞选自由下列各项组成的组：干细胞、调节T(Treg)细胞、CAR-T细胞、CAR-B细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
65.段落59-64中任一项的方法，其中所述方法包括在所述受试者中治疗或防止移植排斥。
66.段落65的方法，其中所述移植排斥为所移植的细胞、组织或器官的急性或慢性体液排斥。
67.段落65或66的方法，其中所述移植排斥为在同种异体移植或异种移植的移植物受者中的急性或慢性移植物排斥。
68.段落66或67的方法，其中所述方法促进所移植的细胞、组织或器官的长期移植物存活，其中所述长期移植物存活选自由下列各项组成的组：
(a)移植后至少6个月；
(b)移植后至少1年；和
(c)移植后至少5年。
69.段落65-68中任一项的方法，其中所述移植排斥与造血细胞或骨髓移植、胰岛细胞的同种异体移植、移植物抗宿主病或实体器官移植相关联，所述实体器官移植选自由下列各项组成的组：心脏移植、肾移植、肝移植、肺移植、胰腺移植、肾-胰腺移植、心脏-肺移植、肾-心脏移植、肾-心脏-胰腺移植、心脏-肝移植、心脏-肝-肾移植、心脏-肺-肾移植、心脏-肺-肝移植、肺-肾移植、肺-肝移植、肝-肠-胰腺移植、肠-胰腺移植、肝-肾-肠-胰腺移植和肾-肠移植。
70.段落56-58中任一项的方法，其中所述受试者具有免疫相关疾病、动脉粥样硬化病症或神经变性病症。
71.段落56-58和70中任一项的方法，其中所述受试者已经具有或者处于具有中风、短暂性脑缺血发作(TIA)、动脉瘤或壁间动脉瘤的风险中。
72.段落70的方法，其中所述免疫相关疾病选自由下列各项组成的组：I型糖尿病、幼年型糖尿病、自身免疫性糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、多发性硬化、炎性肠病、艾迪生病、克罗恩病、格雷夫斯病、舍格伦综合征、桥本甲状腺炎、重症肌无力、脉管炎、恶性贫血、乳糜泻、吉-巴综合征、强直性脊椎炎、原发性胆汁性肝硬化、狼疮肾炎、古德帕斯丘病、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病、颞动脉炎、丘-斯综合征、横贯性脊髓炎、甲状腺炎、溃疡性结肠炎、结节病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎谱系病症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、白塞病、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、老年湿性黄斑变性(AMD)和视网膜静脉闭塞后黄斑水肿(MEfRVO)。
73.段落70的方法，其中所述免疫相关疾病选自由下列各项组成的组：严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、冠状病毒病2019(COVID-19)、细胞因子释放综合征(CRS)和细胞因子风暴综合征。
74.段落70的方法，其中所述免疫相关疾病选自由下列各项组成的组：急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺炎、支气管炎、肺组织炎症和慢性阻塞性肺病(COPD)。
75.段落70的方法，其中所述神经变性病症选自由下列各项组成的组：阿尔茨海默病、创伤性脑损伤(TBI)、慢性创伤性脑炎(CTE)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和帕金森病。
76.段落70的方法，其中所述动脉粥样硬化病症选自由下列各项组成的组：心绞痛、心肌梗死、颈动脉狭窄、短暂性脑缺血发作和脑血管意外(CVA)。
77.根据段落70的方法，其中所述免疫相关疾病为变应性状况。
78.根据段落77的方法，其中所述变应性状况选自由下列各项组成的组：变应性鼻炎、哮喘、特应性湿疹、过敏反应、昆虫毒液变应反应、药物变应反应和食物变应反应。
79.段落49的方法，其中所述免疫应答为初次应答或再次应答。
80.段落49-79中任一项的方法，其中全身施用所述抗体。
81.段落80的方法，其中所述抗-CD154抗体以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。
82.段落49-79中任一项的方法，其中局部地施用所述抗体。
83.段落49-82中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体与一种或多种从由下列各项组成的组中选择的另外的试剂相组合地进行施用：抗血栓药物、抗血小板药物、非甾类抗炎药物(NSAID)和抗变应反应药物。
84.段落83的方法，其中在所述一种或多种另外的试剂之前、在所述一种或多种另外的试剂之后或者与所述一种或多种另外的试剂同时地施用所述抗-CD154抗体。
85.段落83或84的方法，其中所述抗血栓药物选自由下列各项组成的组：糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、直接或间接凝血因子Xa抑制剂和抗凝血药。
86.段落85的方法，其中所述抗凝血药选自由下列各项组成的组：肝素、华法林、利伐沙班
Figure BDA0003517895300000201
希美加群
Figure BDA0003517895300000202
达比加群
Figure BDA0003517895300000203
阿哌沙班
Figure BDA0003517895300000204
依杜沙班(edoxaban)
Figure BDA0003517895300000211
依诺肝素
Figure BDA0003517895300000212
和磺达肝素
Figure BDA0003517895300000213
87.段落85的方法，其中所述糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂选自由下列各项组成的组：阿昔单抗
Figure BDA0003517895300000214
利伐沙班
Figure BDA0003517895300000215
阿哌沙班
Figure BDA0003517895300000216
依杜沙班
Figure BDA0003517895300000217
idrabiotaparinux、替罗非班
Figure BDA0003517895300000218
和依替巴肽
Figure BDA0003517895300000219
88.段落85的方法，其中所述直接或间接凝血因子Xa抑制剂选自由下列各项组成的组：阿哌沙班
Figure BDA00035178953000002110
idrabiotaparinux、磺达肝素
Figure BDA00035178953000002111
和利伐沙班
Figure BDA00035178953000002112
89.段落83或84的方法，其中所述抗血小板药物选自由下列各项组成的组：抑制TXA2途径的药物、腺苷二磷酸(ADP)途径抑制剂、凝血酶抑制剂、蛋白酶激活受体-1(PAR-1)抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。
90.段落89的方法，其中所述ADP途径抑制剂选自由下列各项组成的组：氯吡格雷
Figure BDA00035178953000002113
噻氯匹定
Figure BDA00035178953000002114
普拉格雷
Figure BDA00035178953000002115
替格雷洛
Figure BDA00035178953000002116
坎格雷洛
Figure BDA00035178953000002117
和elinogrel。
91.段落89的方法，其中所述PDE抑制剂选自由下列各项组成的组：双嘧达莫
Figure BDA00035178953000002118
和西洛他唑
Figure BDA00035178953000002119
92.段落83或84的方法，其中所述NSAID选自由下列各项组成的组：乙酰水杨酸(阿司匹林)、塞来考昔
Figure BDA00035178953000002120
双氯芬酸
Figure BDA00035178953000002121
Figure BDA00035178953000002122
二氟尼柳
Figure BDA00035178953000002123
依托度酸(
Figure BDA00035178953000002124
SR，
Figure BDA00035178953000002125
)、布洛芬
Figure BDA00035178953000002126
Figure BDA00035178953000002127
吲哚美辛
Figure BDA00035178953000002128
酮洛芬
Figure BDA00035178953000002129
酮咯酸
Figure BDA00035178953000002130
萘丁美酮
Figure BDA00035178953000002131
萘普生
Figure BDA00035178953000002132
Figure BDA00035178953000002133
奥沙普秦
Figure BDA00035178953000002134
吡罗昔康
Figure BDA0003517895300000221
双水杨酯
Figure BDA0003517895300000222
Figure BDA0003517895300000223
舒林酸
Figure BDA0003517895300000224
托美丁
Figure BDA0003517895300000225
和普拉格雷
Figure BDA0003517895300000226
93.段落49-92中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体与一种或多种从由下列各项组成的组中选择的补充试剂相组合地进行施用：免疫抑制药物、免疫调节药物、抗-CD2抗体、抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD28抗体、抗-CD52抗体、mTOR抑制剂、钙依赖磷酸酶抑制剂和抗病毒药物。
94.段落93的方法，其中在所述一种或多种补充试剂之前、在所述一种或多种补充试剂之后或者与所述一种或多种补充试剂同时地施用所述抗-CD154抗体。
95.段落93或94的方法，其中所述免疫抑制药物或免疫调节药物选自由下列各项组成的组：环孢菌素A、他克莫司(FK-506)、多柔比星
Figure BDA0003517895300000227
硫唑嘌呤
Figure BDA0003517895300000228
白消安
Figure BDA0003517895300000229
环磷酰胺
Figure BDA00035178953000002210
氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤
Figure BDA00035178953000002211
Figure BDA00035178953000002212
吗替麦考酚酯
Figure BDA00035178953000002213
咪唑立宾(BREDININTM)、来氟米特、非甾类抗炎药、肾上腺皮质类固醇、雷帕霉素
Figure BDA00035178953000002214
脱氧精胍菌素、FTY720、莫罗单抗-CD3(ORTHOCLONE
Figure BDA00035178953000002215
)、阿仑珠单抗
Figure BDA00035178953000002216
Figure BDA00035178953000002217
巴利昔单抗
Figure BDA00035178953000002218
达克珠单抗
Figure BDA00035178953000002219
依库珠单抗
Figure BDA00035178953000002220
利妥昔单抗
Figure BDA00035178953000002221
硼替佐米
Figure BDA00035178953000002222
西利珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白
Figure BDA00035178953000002223
leronlimab、siltuximbab
Figure BDA00035178953000002224
sarilumab
Figure BDA00035178953000002225
托珠单抗
Figure BDA00035178953000002226
贝伐珠单抗
Figure BDA00035178953000002227
雷珠单抗
Figure BDA00035178953000002228
阿柏西普(aflibercept)
Figure BDA00035178953000002229
和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，包括泽布替尼(zanubrutinib)
Figure BDA0003517895300000231
阿卡替尼(acalabrutinib)
Figure BDA0003517895300000232
和依鲁替尼(ibrutinib)
Figure BDA0003517895300000233
96.段落93或94的方法，其中所述mTOR抑制剂选自由下列各项组成的组：雷帕霉素
Figure BDA0003517895300000234
依维莫司
Figure BDA0003517895300000235
坦罗莫司
Figure BDA0003517895300000236
ridaforolimus和deforolimus。
97.段落93或94的方法，其中所述钙依赖磷酸酶抑制剂选自由下列各项组成的组：环孢菌素
Figure BDA0003517895300000237
Figure BDA0003517895300000238
他克莫司(FK506，
Figure BDA0003517895300000239
Figure BDA00035178953000002310
)和吡美莫司
Figure BDA00035178953000002311
98.段落93或94的方法，其中所述抗病毒药物选自由下列各项组成的组：利巴韦林、干扰素(alfacon-1)、氯喹、羟氯喹、EIDD-2801、EIDD-1931、GS-5734、GS-441524、伊维菌素、法匹拉韦(favipiravir)、吲哚美辛、氯丙嗪、喷昔洛韦、萘莫司他、硝唑沙奈和瑞德西韦(remdesivir)。
99.在移植受者中诱导造血细胞嵌合的方法，所述方法包括向所述受者施用一个或多个剂量的抗-CD154抗体，并且将造血干细胞移植到所述受者中，由此在所述受者中诱导造血细胞嵌合，其中所述抗-CD154抗体为根据段落1-38中任一项的抗-CD154抗体。
100.段落99的方法，其中在移植造血干细胞之前、在移植造血干细胞之后或者与移植造血干细胞同时地施用所述抗-CD154抗体。
101.段落99或100的方法，其中所述抗-CD154抗体以5-50mg/kg的剂量进行施用。
102.段落99-101中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。
103.段落99-102中任一项的方法，其中所述方法进一步包括在用干细胞进行移植之前对所述移植受者进行调适的步骤。
104.段落103的方法，其中在所述调适步骤之前、在所述调适步骤之后或者与所述调适步骤同时地施用所述抗-CD154抗体。
105.段落103或104的方法，其中所述调适步骤选自由下列各项组成的组：全身辐射，施用一种或多种BCL-2抑制剂，施用白消安，施用磷酸氟达拉滨，施用环磷酰胺，施用一种或多种免疫抑制性T细胞耗竭性抗体，施用环孢菌素A(CsA)，施用他克莫司(FK-506)，施用一种或多种白介素-2(IL-2)受体抑制剂，施用IL-15受体抑制剂，施用雷帕霉素，施用一种或多种抗-αβT细胞受体抗体，和施用一种或多种CD122拮抗剂，施用源自肾供者的CD34+造血干细胞和CD3+T-细胞(MDR-101细胞疗法)，或者其组合。
106.段落105的方法，其中所述一种或多种T细胞耗竭性抗体选自由下列各项组成的组：抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD45抗体、抗-CTLA4抗体、抗-CD20抗体和抗-CD33抗体或者其组合。
107.段落99-106中任一项的方法，其中所述移植受者具有癌症。
108.段落99-107中任一项的方法，其中所述移植为骨髓移植。
109.在移植受者中诱导中枢耐受的方法，所述方法包括向所述受者施用一个或多个剂量的抗-CD154抗体，将造血干细胞移植到所述受者中，并且将供者组织移植到所述受者中，其中所述造血干细胞产生耐受所述供者组织的免疫细胞，由此在所述受者中诱导中枢耐受，并且其中所述抗-CD154抗体为根据段落1-38中任一项的抗-CD154抗体。
110.段落109的方法，其中在移植造血干细胞之前、在移植造血干细胞之后或者与移植造血干细胞同时地施用所述抗-CD154抗体。
111.段落109或110的方法，其中所述抗-CD154抗体以5-50mg/kg的剂量进行施用。
112.段落109-111中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。
113.段落109-112中任一项的方法，其中所述方法进一步包括一种或多种为了对用于造血干细胞移植的受者进行调适的处理。
114.段落113的方法，其中所述一种或多种为了对用于造血干细胞移植的受者进行调适的处理选自由下列各项组成的组：全身辐射，施用阿巴西普，施用一种或多种BCL-2抑制剂，施用白消安，施用磷酸氟达拉滨，施用环磷酰胺，施用一种或多种免疫抑制性T细胞耗竭性抗体，施用环孢菌素A(CsA)，施用FK-506，施用一种或多种白介素-2(IL-2)抑制剂，施用雷帕霉素，施用一种或多种抗-αβT细胞受体抗体，和施用一种或多种CD122拮抗剂，或者其组合。
115.段落114的方法，其中所述一种或多种T细胞耗竭性抗体选自由下列各项组成的组：抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD45抗体、抗-CTLA4抗体、抗-CD20抗体和抗-CD33抗体或者其组合。
116.在受试者中抑制异种移植排斥的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗-CD154抗体，其中所述抗-CD154抗体为根据段落1-38中任一项的抗-CD154抗体。
117.段落116的方法，其中所述抗-CD154抗体以5-50mg/kg的剂量进行施用。
118.段落116或117的方法，其中所述异种移植来自从由下列各项组成的组中选择的非人供者：猪、小型猪和非人灵长类。
119.段落118的方法，其中所述非人供者为猪或小型猪，其已进行了改造以降低或消除一个或多个从由下列各项组成的组中选择的基因的表达：猪内源性反转录病毒(PERV)、α-1,3-半乳糖基转移酶(GGTA1)、胞苷一磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶(CMAH)、β1,4-N-乙酰半乳糖胺转移酶(β4GalNT2)和I类MHC。
120.段落119的方法，其中所述PERV为PERV A、PERV B或PERV C。
121.段落119或120的方法，其中已经在所述猪或小型猪中消除了所有PERV基因的表达。
122.段落119-121中任一项的方法，其中通过使用CRISPR/Cas9基因编辑来降低或消除所述一个或多个基因的表达。
123.段落118-122中任一项的方法，其中所述非人供者已进行了改造以表达一种或多种从由下列各项组成的组中选择的人蛋白质：补体调节蛋白、人α-半乳糖苷酶、凝血调节蛋白、人抗炎蛋白和人CTLA-4-Ig或者其组合。
124.段落123的方法，其中在所述非人供者的所有组织中表达所述一种或多种人蛋白质。
125.段落123的方法，其中在所述非人供者中以组织特异性方式表达所述一种或多种人蛋白质。
126.段落123-125中任一项的方法，其中所述补体调节蛋白选自由下列各项组成的组：人衰变加速因子(CD55)、膜辅因子蛋白(CD46)和CD59。
127.段落123-125中任一项的方法，其中所述凝血调节蛋白选自由下列各项组成的组：血栓调节蛋白、内皮蛋白C受体、组织因子途径抑制剂、CD39和CD73。
128.段落123-125中任一项的方法，其中所述人抗炎蛋白选自由下列各项组成的组：血红素加氧酶1(HO-1)和A20。
129.段落116-128中任一项的方法，其中所述异种移植排斥与从由下列各项组成的组中选择的实体器官移植相关联：心脏移植、肾移植、肝移植、肺移植、胰腺移植、肾-胰腺移植、心脏-肺移植、肾-心脏移植、肾-心脏-胰腺移植、心脏-肝移植、心脏-肝-肾移植、心脏-肺-肾移植、心脏-肺-肝移植、肺-肾移植、肺-肝移植、肝-肠-胰腺移植、肠-胰腺移植、肝-肾-肠-胰腺移植和肾-肠移植。
130.段落49的方法，其中所述免疫应答是补体介导的。
131.段落49-98中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体与一种或多种与CD28相结合并且阻断CD28的功能的融合肽相组合地进行施用，所述融合肽任选地选自由下列各项组成的组：阿巴西普和贝拉西普
Figure BDA0003517895300000261
附图简述
图1提供了在100mL补料分批生产中五个表达抗-CD154 mAb的CHO细胞的稳定集库(stable pool)(TNX01-TNX05)的滴度和生存力(％)。
图2提供了在蛋白质生成和纯化的过程期间获得的抗-CD154mAb(TNX01-TNX05)中的每一种的SDS-PAGE分析。MW为蛋白质标准，其指明了在非还原条件下在经Sypro Ruby染色的凝胶上获得的每个条带的分子量。TNX04抗体在非还原凝胶上作为两个分开的条带显现，因为它包含Cys-Ser置换，其打断了连接重链和轻链并且连接两条重链的二硫键。
图3(a)-3(e)分别提供了关于TNX01-TNX05与同族抗原CD154结合的代表性的CD154传感图(sensorgram)。经纯化的抗-CD154抗体的亲和性测量通过表面等离子体共振(SPR)来进行，其中使用
Figure BDA0003517895300000271
T200仪器和传感器芯片CM-5。通过使用BiacoreT200评价软件，将折射率的变化在传感图中绘制为相对于时间的以共振单位(RU)表示的响应。对于每个传感图，使用1:1结合模型来对CD154结合数据进行拟合。图3(f)总结了所得的Ka(1/Ms)、Kd(1/s)和KD(M)值。
图4(a)和4(b)提供了基于拟合至图3的传感图的1:1结合模型的动力学结果。对于TNX01-TNX05抗-CD154抗体中的每一个，将关于sCD40L(即，sCD154)结合亲和力KD(M)的平均值与标准偏差(n＝3)一起显示。
图5(a)-5(e)分别提供了关于TNX01-TNX05与FcγRIA(CD64)结合的代表性的CD154传感图。经纯化的抗-CD154抗体的亲和性测量通过表面等离子体共振(SPR)来进行，其中使用
Figure BDA0003517895300000272
T200仪器和传感器芯片CM-5。通过使用Biacore T200评价软件，将折射率的变化在传感图中绘制为相对于时间的以共振单位(RU)表示的响应。对于每个传感图，使用1:1结合模型来对CD154结合数据进行拟合。图5(f)总结了所得的Ka(1/Ms)、Kd(1/s)和KD(M)值。
图6(a)和6(b)提供了基于拟合至图5的传感图的1:1结合模型的动力学结果。将关于FcγRIA(CD64)结合亲和力KD(M)的平均值与标准偏差(n＝3)一起显示。更低的KD值表明了抗体和FcγRIA之间的更紧密的结合，从而TNX02结合FcγRIA是最紧密的，随后为(按次序)TNX04、TNX05、TNX01和TNX03。
图7(a)和7(b)提供了基于拟合至图3的传感图的1:1结合模型的动力学结果。将关于TNX02、TNX04和TNX05与低亲和力FcγR小组(CD16aF、CD16aV、CD32aH、CD32bF)的结合亲和力KD(M)的平均值与标准偏差(n＝3)一起显示。无法测定出关于TNX01和TNX03的KD值，因为这些变体显示出可忽略的结合活性。更低的KD值表明了抗体和FcγR之间的更紧密的结合。
图8(a)和8(b)提供了在每种抗体与(a)CD154阳性的Jurkat D1.1细胞或(b)CD154阴性的Jurkat细胞的表面的结合中作为浓度(nM)的函数的平均荧光强度(MFI)的图解表示，如通过流式细胞术所获得的。图8(c)提供了每种抗-CD154抗体(TNX01-TNX05)、阳性对照抗体(小鼠抗人CD40L或CD140)和阴性对照抗体
Figure BDA0003517895300000281
对于D1.1细胞(CD154阳性的)的结合特征(Bmax(结合位点的最大数目)、h(希尔斜率)和表观Kd(在平衡时与半数受体位点相结合的配体浓度))，如通过使用用各种抗体进行的高通量FACS细胞结合测定法所分析的。
图9(a)、9(b)和9(c)提供了可以修饰(例如，减小)FcR效应子功能的对于IgG1(图9(a))、IgG2(图9(b))和IgG4(图9(c))的Fc区的各种氨基酸修饰的图谱。
图10提供了在蛋白质生成和纯化的过程期间获得的抗-CD154mAb(TNX06-TNX13)中的每一种的SDS-PAGE分析。STD为蛋白质标准，其指明了在非还原(NR)或还原(R)条件下在经Sypro Ruby染色的凝胶上获得的每个条带的分子量。凝胶中的泳道从左至右如下：(1)STD；(2)TNX06(NR)；(3)TNX06(R)；(4)STD；(5)TNX07(NR)；(6)TNX07(R)；(7)STD；(8)TNX08(NR)；(9)TNX08(R)；(10)STD；(11)TNX09(NR)；(12)TNX09(R)；(13)STD；(14)TNX10(NR)；(15)TNX10(R)；(16)STD；(17)TNX11(NR)；(18)TNX11(R)；(19)STD；(20)TNX12(NR)；(21)TNX12(R)；(22)STD；(23)TNX13(NR)；(24)TNX13(R)；(25)STD；(26)STD。
图11提供了相比于TNX02而言由TNX06-13进行的sCD154结合的表面等离子体共振(SPR)可比较性得分。所述得分被表示为通过成对比较的相似性百分比。
图12(a)总结了从关于TNX06-13与FcγRIA(CD64)结合和TNX02的表面等离子体共振(SPR)分析和计算出的表观KD值(亲和力；kd与ka的比率)生成的数据。图12(b)和12(c)显示了关于FcγRIA(CD64)结合亲和力KD(M)的平均值以及标准偏差(n＝3)。更低的KD值表明了抗体和FcγRIA之间的更紧密的结合，从而TNX02结合FcγRIA是最紧密的，随后为(按次序)TNX13、TNX07、TNX12、TNX06、TNX10、TNX08和TNX09。
图13(a)提供了基于关于TNX02和TNX06-13与低亲和力FcγR结合而获得的传感图数据的平均KD值。图13(b)显示了关于TNX02、TNX06-10、TNX12和TNX13与低亲和力FcγR小组(CD16aF、CD16aV、CD32aH、CD32bF)的结合亲和力KD(M)的平均值以及标准偏差(n＝3)。无法测定出关于TNX11和关于TNX09、TNX10和TNX12(对于一些FcγR小组组分)的KD值，因为这些变体显示出可忽略的结合活性。更低的KD值表明了抗体和FcγR之间的更紧密的结合。
图14(a)提供了在每种抗体与CD154阳性的Jurkat D1.1细胞的表面的结合中作为浓度(nM)的函数的平均荧光强度(MFI)的图解表示。图14(b)提供了每种抗-CD154抗体(TNX06-TNX13)、阳性对照抗体(小鼠抗人CD40L或CD154)和阴性对照抗体
Figure BDA0003517895300000291
对于D1.1细胞(CD154阳性的)的结合特征(Bmax(结合位点的最大数目)、h(希尔斜率)和表观Kd(在平衡时与半数受体位点相结合的配体浓度))，如通过使用用各种抗体进行的高通量FACS细胞结合测定法所分析的。
发明详述
定义和一般技术
除非在本文中另外定义，否则在本申请中所使用的科学和技术术语将会具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。一般而言，在本文中所描述的与细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交相关地使用的专门用语以及这些方面的技术是本领域中众所周知且通常使用的那些。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。
本公开内容的方法和技术将会采用在本领域的技能范围之内的分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，除非另有说明。此类技术在文献中作了充分解释，例如Green MR&Sambrook J.Molecular Cloning:A LaboratoryManual,第四版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2012)；Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology:A Compendium ofMethods from Current Protocols in Molecular Biology,第5版.,Wiley,John&Sons,Inc.(2002)；Harlow和Lane Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1998)；和Coligan等人,ShortProtocols in Protein Science,Wiley,John&Sons,Inc.(2003)；OligonucleotideSynthesis(M.J.Gait,编者,1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；CellBiology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,编者,1998)Academic Press；Animal CellCulture(R.I.Freshney,编者,1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell andTissue Culture:LaboratoryProcedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,和D.G.Newell,编者,1993-1998)J.Wiley andSons；Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.)；Gene Transfer Vectors forMammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos,编者,1987)；Current Protocols inMolecular Biology(F.M.Ausubel等人,编者,John Wiley&Sons,Inc.,2003)；PCR:ThePolymerase Chain Reaction(Mullis等人,编者,1994)，其各自通过提及而合并入本文。
酶促反应和纯化技术按照制造商的说明书来进行，如在本领域中通常完成的那样或如在本文中所描述的那样。本文中所描述的与分析化学、合成有机化学以及医学和制药化学相关地使用的专门用语以及这些方面的实验室程序和技术是本领域中众所周知且通常使用的那些。
将标准技术用于化学合成和化学分析。
贯穿本说明书和实施方案的始终，词语“包含”或其变化形式将会被理解为暗示包括所叙述的整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。“包含”可以与“包括”或“含有”是同义的。
应当理解的是，在本文中用语言“包括”描述实施方案的任何地方，也提供了以“由......组成”和/或“基本上由......组成”来描述的另外类似的实施方案。如在本文中所使用的，“由......组成”是封闭式术语，其仅包括所记述的特定要素，而“基本上由......组成”包括所记述的特定要素并且可以包括另外的未记述的非重要要素。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在术语“例如”或“诸如”后面的任何例子并不意欲是详尽无遗漏的或限制性的。
除非上下文另有要求，否则单数术语将会包括复数，而复数术语将会包括单数。
在本文中使用冠词“a”、“an”和“the”来提及一个或多于一个(即至少一个)的该冠词的语法对象。作为例子，“要素”意指一个要素或多于一个要素。如在本文中所使用的，修饰在本公开内容的组合物中的或者在本公开内容的方法中所采用的成分、参数、计算或测量的量的术语“大约”是指这样的数字量的变化，其可以例如通过用于在真实世界中制备分离的多肽或药用组合物的典型的测量和液体操作程序；通过在这些程序中的非故意的错误；通过在为了制备所述组合物或施行所述方法而采用的成分的制造、来源或纯度方面的差异等等而出现，而对于本公开内容的组合物或方法的化学或物理属性没有实质性影响。这样的变化可以在一定的数量级之内，典型地在给定的值或范围的10％之内，更加典型地在5％之内。术语“大约”还涵盖由于对于产生自特定初始混合物的组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否用术语“大约”进行修饰，这些段落都包括所述数量的等价物。在本文中提及“大约”的值或参数包括(并且描述)针对那个值或参数本身的实施方案。例如，涉及“大约X”的描述包括“X”的描述。数字范围包括定义该范围的数字。
尽管阐述本公开内容的宽范围的数字范围和参数是近似值，但是在具体实例中所阐述的数值是尽可能精确地报告的。但是，任何数值都内在地包含由于在其各自的测试测量中发现的标准偏差而必然产生的某些误差。此外，在本文中所公开的所有范围都应当被理解为涵盖任何和所有在其中所包含的子范围。例如，所叙述的“1至10”的范围应当被认为包括任何和所有在1的最小值和10的最大值之间(并且包括端点)的子范围；即所有以1或更大的最小值开始(例如1至6.1)和以10或更小的最大值结束(例如5.5至10)的子范围。
在本文中描述了示例性的方法和材料，尽管在本申请的实践或测试中也可以使用与在本文中所描述的那些相似或等价的方法和材料。所述材料、方法和实例仅是举例说明性的而不意在是限制性的。
定义
下面的术语应当被理解为具有下面的含义，除非另有说明：
如在本文中所使用的，术语“抗体”或“Ab”是指免疫球蛋白分子(例如，完整抗体、抗体片段或经修饰的抗体)，其能够通过至少一个位于该免疫球蛋白分子的可变区中的抗原识别位点来识别并且结合特定靶标或抗原，例如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等。如在本文中所使用的，术语“抗体”可以涵盖与给定的抗原(例如，CD154)特异性地结合的任何类型的抗体，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、人抗体、经改造的抗体(包括人源化抗体、完全人的抗体、嵌合抗体、单链抗体、经人工选择的抗体、经CDR嫁接的抗体等)。进一步地，“抗体”和/或“免疫球蛋白”(Ig)是指这样的多肽，其包含至少两条重(H)链(大约50-70kDa)和两条轻(L)链(大约25kDa)，它们任选地通过二硫键相互连接。存在两种类型的轻链：λ和κ。在人类中，λ和κ轻链是相似的，但是在每个抗体中只存在一种类型。重链被分类为μ、δ、γ、α或ε，并且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。通常，参见Fundamental Immunology,第7章(Paul,W.,编者,第2版,Raven Press,N.Y.(1989))(其通过提及而以其整体合并)。在本文中所公开的抗体可以是“在功能上二价的”或“在功能上单价的”。换言之，在本文中所公开的抗体可以具有一个抗原结合位点(单价的)或者典型地通过二硫键连接的两个抗原结合位点(二价的)。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体为IgG1抗体。所述抗-CD154抗体可以为IgG2抗体。任选地，所述抗-CD154抗体为IgG4抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在其C-末端处不包含最后的赖氨酸残基以便改善抗体稳定性。参见例如Jiang G等人,J Pharm Sci.Jul,105(7):2066-72(2016)；和Hintersteiner B.MAbs.2016Nov/Dec,8(8):1548-1560(2016)。本领域中已知，表达在其N-末端处包含前导序列(也称为信号序列)的每条重链和轻链，所述前导序列用于将新合成的链转运到内质网中。在翻译后加工期间，所述前导序列被去除并因此不存在于最终的链或成熟的抗体中。
如在本文中所使用的，术语“单克隆抗体”或“mAb”是指由同一组免疫细胞(其是独特亲本细胞的克隆)产生的抗体。单克隆抗体具有单价亲和力(即，它们与相同的表位相结合)。
如在本文中所使用的，术语“嵌合(的)”抗体是指包含来自两个或多个不同物种(例如，小鼠和人)的部分的抗体及其抗原结合片段。嵌合抗体可以用被剪接到人恒定结构域基因区段上的具有所希望的特异性的小鼠可变区来产生(例如，美国专利号4,816,567)。以这种方式，可以修饰非人抗体以使它们更适合于人临床应用。术语“嵌合(的)”可以是指非天然序列，其已进行了操作以具有一个或多个相对于天然序列而言的变化。在本文中所使用的嵌合抗体意指包含来自两种或更多种不同抗体的区域的抗体。
如在本文中所使用的，术语“人源化(的)”抗体是指来自非人物种的嵌合抗体，其氨基酸序列进行了修饰以增加其与在人中产生的抗体的相似性。在一些实施方案中，人源化抗体为包含源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab')2或抗体的其他抗原结合子序列)。任选地，人源化抗体源自人免疫球蛋白(即，受者抗体)，其中来自该受者抗体的一个或多个互补性决定区(CDR)的残基被来自具有所希望的特异性、亲和力和能力的来自非人物种的抗体(供者抗体)的一个或多个CDR的残基替代。在一些实施方案中，所述非人物种为小鼠、大鼠或兔。人源化的或经CDR嫁接的mAb作为用于人的治疗性试剂是特别有用的，因为它们不像小鼠抗体那样快地被从循环中清除，并且典型地不引起不利的免疫反应。一般而言，人源化抗体具有一个或多个从非人来源引入其中的氨基酸残基。
在一些实施方案中，所述嵌合抗体为人源化抗体，例如人源化的抗-CD154抗体。人源化的抗-CD154抗体可以包含一个或多个人构架区的氨基酸序列和/或来自人恒定区的至少一部分的氨基酸序列，并且进一步包含源自非人抗体的序列，例如非人(例如，小鼠)CDR序列。在一些实施方案中，所述人源化抗体包含人恒定区。任选地，在所述人源化抗体中的所有构架区为人构架区。
人源化抗体可以通过用来自人Fv可变区的等价序列替代不直接参与抗原结合的Fv可变区的非人序列来生成。用于生成人源化抗体的一般方法由下列文献来提供：Morrison,S.L.,Science,229:1202-1207(1985)；Oi等人,BioTechniques,4:214(1986)；Jones等人,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature,332:323-327(1988)；Verhoeyen等人,Science,239:1534-1536(1988)；Staelens等人,2006Mol Immunol 43:1243-1257；以及美国专利号5,225,539；美国专利号5,585,089；美国专利号5,693,761；美国专利号5,693,762；美国专利号5,859,205；和美国专利号6,407,213(其各自通过提及而合并入本文)。那些方法包括分离、操作和表达编码来自重链或轻链中的至少一个的所有或部分免疫球蛋白Fv可变区的核酸序列。此类核酸的来源是本领域技术人员众所周知的，并且例如可以获得自产生针对预先确定的靶标的抗体的杂交瘤(如上面所描述的)、种系免疫球蛋白基因或者合成的构建体。然后，可以将编码该人源化抗体的重组DNA克隆到合适的表达载体中。人源化抗体典型地是这样的人抗体，其中一些CDR残基和可能地一些构架残基被置换为来自在啮齿类抗体中的类似位点的残基。参见例如，美国专利号5,225,539；5,585,089；5,693,761；5,693,762；5,859,205(其各自通过提及而合并入本文)。还可参见美国专利号6,180,370和PCT国际公开号WO 01/27160(其各自通过提及而合并入本文)，其中公开了人源化抗体和用于产生具有经改善的对于预先确定的抗原的亲和力的人源化抗体的技术。进一步地，可以修饰人源化的和嵌合的抗体以包含在受者抗体中或在供者抗体中未发现的残基，以便进一步改善抗体特性，例如亲和力或效应子功能。
如在本文中所使用的，术语“人抗体”是指具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或者通过体内体细胞突变而引入的突变)。但是，术语“人抗体”不包括这样的抗体，其中已将源自另一个哺乳动物物种(例如，小鼠)的种系的CDR序列嫁接到人构架序列上(即，人源化抗体)。该术语涵盖具有源自人基因但是已被改变(例如，以降低可能的免疫原性，增加亲和力，消除可能引起不希望的折叠的半胱氨酸，等等)的序列的抗体。该术语还涵盖在非人细胞中重组产生的此类抗体，所述非人细胞可以给予对于人细胞来说不典型的糖基化。对于人抗体的生成，参见Mendez等人,Nature Genetics15:146-156(1997)；Green和Jakobovits J.Exp.Med.188:483-495(1998)；Lonberg,NatureBiotechnology,Vol.23(5):1117-1125(2005)；Jackobovits,“Therapeutic Antibodiesfrom XenoMouse Transgenic Mice”,第7章,Recombinant Antibodies forImmunotherapy,Cambridge University Press,New York,2009；Murphy,“VelocImmune:Immunoglobulin Variable Region Humanized Mice”,第8章,Recombinant Antibodiesfor Immunotherapy,Cambridge University Press,New York,2009；Murphy等人,PNAS,2014,vol.111(14):5153-5158；Brüggemann等人,Arch.Immunol.Ther.Exp.,2015,vol.63:101-108(其公开内容通过提及而以其整体合并入本文)。人抗体和制备它们的方法进一步在下列文献中进行了讨论：美国专利5,939,598；6,673,986；6,114,598；6,075,181；6,162,963；6,150,584；6,713,610；6,657,103；6,586,251；以及美国专利申请出版物US 2006-0015957 A1；和国际专利公开号WO 98/24893；和WO 2007/117410。每一个上面所引用的专利、申请和参考文献的公开内容通过提及而以其整体合并入本文。
如在本文中所使用的，术语“氨基酸修饰”是指相比于野生型氨基酸序列而言在氨基酸序列中的至少一个氨基酸置换、插入、缺失或突变。此类修饰在技术人员的普通技能范围之内。Fc区的某些修饰(包括氨基酸缺失、置换和添加)已被证明改变Fc区与其配体和/或受体的结合，从而导致效应子功能的伴随变化(参见例如，Shields等人,JBiol Chem 276:6591-6604(2001)；Presta等人,Biochem Soc Trans30:487-490(2002)；Escobar-CabreraE等人Antibodies.6:7(2017)；Duncan AR等人,Nature.1988；332:738-740(1988)；DuncanAR等人,Nature.332:563-564(1988)；Hezareh M等人,J Virol.75:12161-12168(2001)；Oganesyan V等人,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr,64:700-704(2008)；Schlothauer T等人,Protein Eng Des Sel.Oct,29(10):457-466(2016)；Tao MH等人,J.Immunol.143:2595-2601(1989)；Von Kreudenstein TS等人,MAbs.5(5):646-654(2013)；Wang X等人,Protein Cell.9(1):63-73(2018)；美国专利出版物20040132101；20070111260；20110287032；20180194860；美国专利号US 8409568；国际公开号WO2017/177337)(其通过提及而以其整体合并)。氨基酸缺失以“Δ”进行标示，和插入以“In”进行标示。例如，E216至E222的氨基酸序列的缺失以ΔE216-E222进行标示。例如，在氨基酸残基234和235之间的精氨酸(R)的插入将会以InR234/235进行标示。
如在本文中所使用的，术语“Fc结构域”是指在木瓜蛋白酶消化后抗体的可结晶片段。Fc结构域包含两个相同的源自IgA、IgD和IgG抗体同种型的铰链区以及第二和第三恒定结构域或者IgM和IgE抗体同种型的铰链区以及第二、第三和第四恒定结构域的蛋白质片段。Fc结构域是与细胞表面Fc受体和补体系统的某些蛋白质相结合的抗体的那一部分。术语“Fc区”是指与铰链区相组合的Fc结构域。铰链区典型地在可变结构域的C-末端和Fc结构域的N-末端之间。虽然Fc区的边界可以变化，但是在本文中所定义的人IgG重链Fc区包含残基E216至其CH3结构域(或者对于IgM和IgE抗体，CH4结构域)的羧基末端，其中所述编号以如在Edelman GM等人,(1969)Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85中的EU格式。“在Edelman中所阐述的EU格式”是指在Edelman GM等人(见上)中所描述的人IgG1 EU抗体的残基编号。人IgG2和人IgG4残基编号也是以EU格式(参见Dillon TM等人,J Biol Chem.Jun 6,283(23):16206-15(2008)；Aalberse RC和Schuurman J等人,Immunology 105:9-19(2002)；和Scholthauer T等人,Protein Engineering,Design and Selection,29(10):457-466,(2016))。术语“Fc结构域”和“Fc区”可以是指处于分离的这些序列，或者在抗体、抗体片段或Fc融合蛋白情景下的这些序列。Fc变体蛋白可以是抗体、Fc融合物或者任何包含Fc结构域或Fc区的蛋白质或蛋白质结构域。非天然出现的Fc结构域或Fc区(在本文中分别也称为“变体Fc结构域”或“变体Fc区”)的氨基酸序列可以包含氨基酸修饰。由于插入或置换而出现在变体Fc结构域或变体Fc区的序列中的任何新的氨基酸残基可以被称为非天然出现的氨基酸残基。已在许多Fc结构域位置(包括但不限于位置270、272、312、315、356和358)处观察到多态性，并因此在所呈现的序列和现有技术中的序列之间可以存在轻微差异。
如在本文中所使用的，术语“连接体”是指连接两个或更多个抗体结构域的多肽序列。连接体的特征以及其对于特定目的的适宜性是本领域中已知的。参见例如Chen等人,Adv Drug Deliv Rev.October15,65(10):1357-1369(2013)(其公开了各种类型的连接体、其特性以及相关的连接体设计工具和数据库)，其通过提及而合并入本文。连接体可以是柔性的、刚性的或在体内可切割的。优选地，连接体是柔性的。柔性连接体典型地包含小的非极性的(例如，Gly)或极性的(例如，Ser或Thr)氨基酸。最常使用的柔性连接体具有主要由Gly和Ser残基的链段组成的序列(“GS”连接体)。任选地，柔性连接体包含5个Gly和Ser残基的重复序列。柔性连接体的非限制性例子包括(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(SEQ ID NO:327)、(Ser-Ser-Ser-Ser-Gly)n(SEQ ID NO:328)、(Gly-Ser-Ser-Gly-Gly)n(SEQ ID NO:329)和(Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)n(SEQ ID NO:330)，其中n可以为1至5的任何整数。连接体的长度任选地为5至25个氨基酸残基。其他合适的连接体可以选自由下列各项组成的组：AS(SEQID NO:214)、AST(SEQ ID NO:215)、TVAAPS(SEQ ID NO:216)、TVA(SEQ ID NO:217)、ASTSGPS(SEQ ID NO:218)、KESGSVSSEQLAQFRSLD(SEQ ID NO:219)、EGKSSGSGSESKST(SEQID NO:220)、(Gly)6(SEQ ID NO:221)、(Gly)8(SEQ ID NO:222)和GSAGSAAGSGEF(SEQ IDNO:223)。一般而言，柔性连接体应当提供良好的柔韧性和可溶性，并且可以充当被动连接体以保持功能结构域之间的距离。可以调节柔性连接体的长度以允许正确的折叠，或者实现融合蛋白的最佳生物学活性。
如在本文中所使用的，二十种常规氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见Immunology--A Synthesis(第2版,E.S.Golub和D.R.Gren,编者,Sinauer Associates,Sunderland,Mass.(1991))，其通过提及而合并入本文。
“保守氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有相似生物化学特性(例如，电荷、疏水性或大小)的不同氨基酸残基替代的置换。典型地，保守氨基酸置换实质上不改变蛋白质的功能特性。当比较具有保守置换的蛋白质时，可以调整序列同一性百分比或相似性程度以解释所述置换的保守性质。此类调整是本领域技术人员众所周知的。参见例如Pearson,Methods Mol.Biol.243:307-31(1994)。
可以在保守置换中使用的具有相似生物化学特性的氨基酸的组包括：1)具有脂族侧链的氨基酸残基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)具有脂族羟基侧链的氨基酸残基：丝氨酸和苏氨酸；
3)具有含酰胺侧链的氨基酸残基：天冬酰胺和谷酰胺；4)具有芳侧链的氨基酸残基：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)具有碱性侧链的氨基酸残基：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；6)具有酸性侧链的氨基酸残基：天冬氨酸和谷氨酸；和7)具有含硫侧链的氨基酸残基：半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸置换组包括：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸，苯丙氨酸-酪氨酸，赖氨酸-精氨酸，丙氨酸-缬氨酸，谷氨酸-天冬氨酸，和谷氨酰胺-天冬酰胺。
每条重链由一个重链可变结构域(VH)和多个重链恒定结构域(CH)构成。对于IgA、IgD和IgG抗体，重链典型地包含三个结构域：CH1、CH2和CH3。对于IgM和IgE抗体，重链典型地包含四个结构域：CH1、CH2、CH3和CH4。在一些实施方案中，所述抗体包含两个结构域：CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变结构域(VL)和轻链恒定结构域。轻链典型地包含一个结构域：CL。轻链可变结构域由两个基因区段编码：可变(V)基因区段，其编码轻链的头95-101个氨基酸；和连接(J)基因区段，其编码大约12个或更多个氨基酸。重链可变结构域由三个基因区段编码，并且在V和J基因区段之间包括多样性(D)基因区段，其编码大约3个或更多个氨基酸。VH和VL结构域可以进一步细分为高变区，称为“互补性决定区(CDR)”，其被更保守的“构架区”(FR)分隔开。每个VH和VL由从氨基末端至羧基末端以下述次序安排的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
重链和轻链的可变结构域的配对(VH和VL)形成与抗原相互作用的抗体结合位点。因此，每个抗体典型地具有两个结合位点。除了多功能/多特异性(例如，双功能或双特异性)抗体，这两个结合位点是相同的。抗体的恒定区的Fc区典型地介导抗体与宿主组织和因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq))的结合。
可变结构域中的残基按照Edelman(也称为EU编号系统)进行编号，所述EU编号系统是用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。参见Edelman ProcNatl Acad Sci U S A.May,63(1):78-85(1969)；和Kabat,E.A.,Wu,T.T.,Perry,H.,Gottesman,K.,和Foeller,C.(1991)Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第5版,NIH出版号91-3242,Bethesda,MD。可以通过在抗体的序列的同源性区域处与“标准的”经EU编号的序列进行比对来对于给定的抗体决定残基的Eu编号。按照基于晶体结构的接触(如在Karpusas等人,Structure.Apr 4,9(4):321-9(2001)中所定义的)来鉴定可变区CDR(CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2、CDR H3)，并且按照Edelman进行编号。
如在本文中所使用的，术语“可操作地连接”是指已经以与第二结构处于功能关系进行放置的第一结构。在抗体的情景下，可以将靶向结构与赋予效应子功能的结构可操作地连接。例如，可以将抗体的抗原结合序列(例如，可变区或者VH或VL结构域)与Fc区可操作地连接。在多核苷酸的情景下，可以将编码序列与非编码调控序列(例如，启动子、增强子、信号序列、核糖体结合序列、剪接受体序列、剪接供体序列、终止序列等)可操作地连接。两个可操作地连接的结构可以是直接相连的。备选地，两个可操作地连接的结构可以是通过一个或多个中间结构相连的。例如，可以将抗体的抗原结合部分通过CH1结构域、铰链区和/或连接体序列与Fc区可操作地连接。相似地，可操作地连接的非编码调控序列包括与编码序列邻接的序列和以反式或在远距离处起作用从而控制编码序列的序列这两者。
如在本文中所使用的，术语“效应子功能”是指通过抗体和抗体-抗原复合物与免疫系统的细胞的相互作用而触发的应答。这些效应子功能典型地涉及三种主要机制之一：依赖抗体的细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和调理作用和吞噬作用。在ADCC中，细胞毒性T细胞、天然杀伤(NK)或巨噬细胞上的Fc受体与结合至靶细胞的抗体的Fc区相结合，从而导致介导靶细胞的破坏的物质(例如，裂解酶、穿孔蛋白、粒酶和肿瘤坏死因子)的分泌。在CDC中，细胞死亡通过补体级联的激活来诱导。参见Daeron,Annu.Rev.Immunol.,15:203-234(1997)；Ward和Ghetie,Therapeutic Immunol.,2:77-94(1995)；和Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991))。在调理作用和吞噬作用中，结合了病原体的抗体的Fc区与吞噬细胞表面上的Fc受体相结合，从而诱导吞噬作用。此类效应子功能通常需要Fc区与结合结构域(例如，抗体可变结构域)相组合，并且可以通过使用本领域中已知的标准测定法来进行评估(参见例如，WO 05/018572、WO 05/003175和美国专利号6,242,195)。抗体的Fc结构域介导免疫效应子机制。IgG抗体通过与细胞表面Fcγ受体家族的成员和与补体系统的Clq相结合来激活免疫系统的效应子途径。通过成簇抗体的效应子蛋白的连接触发了各种各样的应答，包括炎性细胞因子的释放、抗原产生的调节、胞吞作用和细胞杀伤。这些应答可以引起不想要的副作用例如炎症和血栓形成。因此，本公开内容进一步涉及具有经修饰的效应子功能的抗-CD154抗体，包括其中减小了或消除了一种或多种效应子功能的抗体。不受理论束缚，认为在本文中所公开的抗-CD154抗体不造成血小板激活或聚集，因为包含经突变的Fc区的抗体不结合血小板表面上的FcγRIIa(也称为CD32a)。
如在本文中所使用的，术语“经修饰的效应子功能”是指其效应子功能不同于野生型免疫球蛋白Fc结构域或Fc区的Fc结构域或Fc区。在一些实施方案中，减小了一种或多种效应子功能。任选地，消除了一种或多种效应子功能。经修饰或减小的效应子功能可以是在本文中所公开的抗体的Fc区与效应分子(例如，FcγR和/或C1q)的更低的结合亲和力的结果。例如，在本文中所公开的抗-CD154抗体具有相比于野生型抗-CD154抗体而言减小的Fc受体结合和补体激活。在一些实施方案中，变体Fc区具有减小的依赖抗体的细胞介导的细胞毒性(ADCC)。抗-CD154抗体的效应子功能可以通过使用许多已知的测定法之一来测定，包括CDC测定法、ADCC测定法和吞噬作用测定法(参见Xu-Rong Jiang等人,Nature ReviewsDrug Discovery 10:101-111(2011)；和Liu等人The Journal of BiologicalChemistry292:1876-1883(2017))。可以使抗-CD154抗体的效应子功能中的一种或多种相对于野生型抗-CD154抗体的效应子功能而言减小至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
如在本文中所使用的，术语“CD154”、“CD40配体”和“CD40L”可以互换使用，并且是指主要在激活的T细胞的表面上表达的哺乳动物蛋白质，CD154的可溶形式，其通过激活的T细胞进行切割和释放，是TNF超家族的成员，并且结合抗原呈递细胞上的CD40蛋白。术语CD154意在包括重组CD154和CD154的重组嵌合形式，其可以通过标准的重组表达方法来制备。在一些实施方案中，CD154是指人CD154。
如在本文中所使用的，术语“抑制”是指抗体或其他分子阻止CD154与CD40的相互作用的特性，或者抑制CD154与CD40的结合的特性，或者抑制CD154切割或脱落的特性。在一些实施方案中，所述抗体抑制CD154与CD40的结合至少大约20％，优选地40％，更优选地60％，更加优选地80％，或更加优选地85％。任选地，所述抗体抑制CD154切割或脱落至少大约20％，优选地40％，更优选地60％，更加优选地80％，或更加优选地85％。抗-CD154抗体的抑制潜力可以例如通过其抑制CD40的特异性下游靶基因的上调的能力来测定。例如，抗-CD154抗体可以改变响应于CD154-CD40信号传导的激酶和基因的表达、活性或激活。抗-CD154抗体可以抑制CD23表达的上调，抑制CD69表达的上调，抑制激活诱导的胞苷脱氨酶(AID)的上调和活性，抑制从凋亡的拯救，抑制NF-κB活性的上调，抑制免疫球蛋白同种型类别转换，抑制免疫球蛋白CDR体细胞高变，改变在TNF-受体相关因子(TRAF)家族内的分子例如TRAF-2、TRAF3(也称为CRAF1)、TRAF-5和TRAF-6的表达或活性，改变激酶激活，或者抑制响应于CD154-CD40信号传导的其他基因的表达。参见例如，Lederman,S.等人,J.Exp.Med.175:1091-1101(1992)；Lederman,S.等人,Journal of Immunol.149:3817-3826(1992)；Lederman,S.等人,Journal of Immunol.152:2163(1994)；Cleary,A.M.,等人,Journal of Immunol.,155:3329-3337(1995)；Cheng等人,Science.267(5203):1494-8(1995)；Bankert KC等人,Journal of Immunol.194:4319-4327(2015)；Ishida TK等人,Proc Natl Acad Sci U S A.93(18):9437-42(1996)；Muramatsu,MK等人,2000.Cell 102:553(2000)；Buchta CM和Bishop GA.,Journal of Immunol.192(1):145-50(2014)；Arcipowski KM等人,International Immunology.26(3):149-58(2014)；Mambetsariev N等人,Proc Natl Acad Sci U S A.113(4):1032-7(2016)；Arcipowski KM,Bishop GA.,PLoS One.7(7)(2012)；Bishop GA.Journal of Immunol.91(7):3483-5(2013)；Peters AL和Bishop GA.Journal of Immunol.185(11):6555-62(2010)；Rowland SL等人,Journalof Immunol.179(7):4645-53(2007)；Benson RJ等人,European Journal of Immunol.6(9):2535-43(2006)。
如在本文中所使用的，术语“免疫应答”是指身体的免疫系统对于不被识别为身体自身的组成成分的物质的存在作出的反应。免疫应答可以是体液免疫应答、细胞介导的免疫应答或者混合型的体液的和细胞介导的免疫应答。体液应答可以为抗体介导的应答。细胞介导的应答可以为细胞毒性T-细胞介导的免疫应答、巨噬细胞介导的应答、天然杀伤(NK)细胞介导的免疫应答或细胞因子介导的应答中的一种或多种。混合型的体液的和细胞介导的应答可以为抗体介导的应答、细胞毒性T-细胞介导的免疫应答、巨噬细胞介导的应答、天然杀伤(NK)细胞介导的免疫应答或细胞因子介导的应答中的一种或多种。免疫应答可以是指适应性和/或先天免疫应答。关于各种类型的免疫应答，参见David Chaplin JAllergy Clin Immunol February,125(2Suppl2):S3-23(2010)。
如在本文中所使用的，术语抗体的“亲和力”是指抗体的抗原结合位点与表位之间的相互作用的强度。典型地，将抗体对于抗原的亲和力表示为特定的抗体-抗原相互作用的结合亲和力平衡解离常数(KD)。当KD≤1mM，优选地≤100nM时，就说抗体特异地结合抗原。高亲和力抗体通常被认为具有在低的nM(10-9)范围中的KD，和非常高亲和力抗体通常被认为具有在pM(10-12)范围中的KD。KD结合亲和力常数可以通过表面等离子体共振来进行测量，例如使用
Figure BDA0003517895300000441
系统(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden andPiscataway,N.J.)，如在实施例3中所讨论的。还可参见Jonsson等人,Ann.Biol.Clin.51:19-26(1993)；Jonsson等人,Biotechniques11:620-627(1991)；Jonsson等人,J.Mol.Recognit.8:125-131(1995)；Johnsson等人,Anal.Biochem.198:268-277(1991)；Hearty S等人,Methods Mol Biol.907:411-42(2012)，其各自通过提及而合并入本文。KD也可以通过使用
Figure BDA0003517895300000442
系统(Sapidyne Instruments,Hanover,Germany andBoise,ID)来进行测量。
如在本文中所使用的，术语“ka”或“亲和力常数”和“kd”或“解离常数”是指在当达到抗体与抗原之间的平衡浓度时那个点处存在的抗体-抗原复合物的量。KD是kd与ka之比。
如在本文中所使用的，术语“亲和性”是指抗体-抗原复合物的总体强度。亲和性涉及三个主要参数：抗体对于表位的亲和力；抗体和抗原两者的效价；和相互作用的那些部分的结构安排。如在本文中所使用的，“亲和性”描述了由于在免疫球蛋白上的多个抗原结合位点而出现的增加的亲和力。
如在本文中所使用的，术语“移植”是指以外科手术方式从第一生物(供者)中移出细胞或组织并且将它放置到第二生物(受者)中的过程。所述供者可以为人或非人生物。在一些实施方案中，所述供者为灵长类。所述供者可以为非人灵长类。任选地，所述供者为人。在一些实施方案中，所述供者为猪或小型猪。所述受者可以为人或非人生物。优选地，所述受者为人。任选地，所述受者为非人灵长类。所转移的细胞、组织或器官被称为“移植物。“异种移植”是指将来自某个物种(例如，猴或猪)的供者的细胞或组织或器官转移到不同物种(例如，人)的受者中。
如在本文中所使用的，术语“经改造的细胞”是指从其天然状态进行了修饰的细胞。经改造的细胞可以通过使用一种或几种技术例如转导以表达cDNA、CRISPR/Cas9系统、RNAi技术和反转录病毒技术来进行修饰。例如，所述细胞可以进行修饰以在其表面上表达嵌合抗原受体(CAR)。可以进行移植的细胞的例子包括但不限于，干细胞、调节T(Treg)细胞、CAR-T细胞(参见Zhang,C等人,Biomarker Research(5)22(2017))、CAR-B细胞(Voss JE等人,Elife.Jan 17,8(2019))和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)(Zhang L等人,Clin CancerRes.May 15,21(10):2278-88.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2085(2015))。
如在本文中所使用的，术语“经离体扩增的细胞”是指这样的细胞，其以离体方法产生以提高待在临床应用(例如移植)中使用的那种细胞(例如造血干细胞(HSC))的产量。参见例如Xie J和Zhang C Sci China Life Sci.Sep,58(9):839-53(2015)，其综述了用于扩大HSC数目的方法，包括培养系统例如基质/HSC共培养、连续灌注和补料分批培养，和补充有外部配体、膜可转运的转录因子、补体组分、蛋白质修饰酶、代谢物或小分子化学品的那些。也可以通过施加内源Notch-信号传导激活剂来离体扩增待移植的所希望的细胞(参见例如，Ex vivo expansion of human hematopoietic stem and progenitor cells,Dahlberg A等人,Blood 117:6083-6090(2011))。
如在本文中所使用的，术语“移植排斥”是指当所移植的来自供者的细胞、组织或器官被受者的免疫系统排斥时出现的现象。受者的免疫系统可以发动由杀伤T细胞介导的适应性免疫应答(细胞免疫)，其诱导供者细胞的凋亡；由分泌抗体的激活的B细胞介导的体液免疫；和/或由吞噬细胞和可溶性免疫蛋白质介导的先天免疫应答(参见Ochanda J等人,Cell Mol Immunol.Apr,16(4):350-356(2019)；Koo J和Wang HL.Surg Pathol Clin.Jun,11(2):431-452(2018)；Wang H和Yang YG,Curr Opin Organ Transplant.Apr,17(2):162-7(2012)；和da Silva MB,World J Transplant.Feb 24,7(1):1-25(2017))。
如在本文中所使用的，术语“免疫相关疾病”是指其中宿主免疫系统在所介导的疾病中起着不可或缺的作用并且对于疾病的进展做出贡献的状况。该术语涵盖“自身免疫性疾病”，其是当针对自身抗原发动特异性的适应性免疫应答时出现的状况，作为其结果，免疫的效应子途径引起对组织的慢性炎性损伤。自身免疫性疾病包括但不限于，I型糖尿病、幼年型糖尿病、自身免疫性糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、多发性硬化、炎性肠病、艾迪生病、克罗恩病、格雷夫斯病、舍格伦综合征、桥本甲状腺炎、重症肌无力、脉管炎、恶性贫血、乳糜泻、吉-巴综合征、强直性脊椎炎、原发性胆汁性肝硬化、狼疮肾炎、古德帕斯丘病、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病、颞动脉炎、丘-斯综合征、横贯性脊髓炎、甲状腺炎、溃疡性结肠炎、结节病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎谱系病症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征和白塞病。免疫相关疾病也可以是指变应性疾病，其包括但不限于变应性鼻炎、哮喘、特应性湿疹、过敏反应、昆虫毒液变应反应、药物变应反应和食物变应反应。
免疫相关疾病也可以是指引起或有贡献于器官(包括但不限于肺、心脏和肾)的炎性状况的功能失调的免疫应答。例如，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种低血氧呼吸衰竭形式，其特征在于在气体交换和肺力学方面的严重损害，具有高的病例死亡率。当肺中的小血管渗漏流体(其进入并可能充满肺泡)时，ARDS出现。多种牵涉嗜中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞的免疫学过程参与介导在ARDS中的组织损伤。参见Han,S和MallampalliRK.Journal of immunology 194,3:855-60(2015)。肺的其他炎性状况包括但不限于，肺炎、支气管炎、肺组织炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)。参见Moldoveanu,B等人,Journal ofinflammation research(2):1-11(2009)。
进一步地，免疫相关疾病，例如引起或有贡献于器官的炎性状况的功能失调的免疫应答，可以是由于病毒感染。例如，ARDS、肺炎、支气管炎、肺组织炎症和COPD可以在被病毒感染中出现，所述病毒例如为巨细胞病毒、EB病毒、流感病毒、天花病毒、正痘病毒或冠状病毒，例如SARS冠状病毒(SARS-CoV)、SARS-CoV-2和MERS-CoV。此类病毒感染可以与炎性状况或功能失调的免疫应答例如细胞因子释放综合征(CRS)或“细胞因子风暴”(其是严重的免疫反应，其中宿主太快地将过多的细胞因子释放入血流中)相关联。例如，宿主可以将高数量的促炎细胞因子例如IP-10、MCP-1、MIP-1A、IL-6和TNF-α释放入血流中(参见Prompetchara E.等人,Asian Pac JAllergy Immunol,38(1):1-9(2020))。细胞因子风暴可以由于感染、自身免疫性状况或其他疾病而出现。例如，细胞因子风暴可以在被病毒感染中出现，所述病毒例如为巨细胞病毒、EB病毒、流感病毒、天花病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV。免疫相关疾病可以是指与宿主中的功能失调的免疫应答、细胞因子风暴或细胞因子风暴综合征相关联的状况。此类病毒介导的免疫相关疾病的例子包括但不限于，严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)和冠状病毒病2019(COVID-19)。还已将从肺炎至ARDS的转变描述为“细胞因子风暴”。许多具有严重COVID-19肺疾病的患者表现出典型的ARDS，但是另一些表现出非典型形式的ARDS(具有相对高的顺应性和良好地保存的肺气体体积)，这可能与肺灌注调节的丧失、缺氧性血管收缩(Gattinoni L等人,AmJ.Respir Crit Care Med.(2020))和/或微血管血栓形成和潜在弥散性血管内凝血(PhendC.MedPage Today,Infectious Disease.2020年4月8日)有关。
如在本文中所使用的，术语“初次应答”是指在第一次遭遇抗原时出现的身体对于抗原的免疫应答。术语“再次应答”是指这样的免疫应答，其在后来遭遇相同的抗原之后牵涉B细胞和T细胞两者并且更快地导致以前生成的记忆细胞的激活。再次应答与初次应答具有一些量和质的差异，如在Ademokun和Dunn-Walters,Immune Responses:Primary andSecondary,John Wiley&Sons(2010)和Kuby Immunology Macmillan,第8版(2018)中所综述的。在初次免疫应答中，应答细胞是幼稚B-细胞和T-细胞，而在再次应答中，应答细胞是记忆细胞。
如在本文中所使用的，术语“造血细胞嵌合”是指由于供者多能造血干细胞移入宿主中而出现的宿主和供者造血细胞两者的共存。所述宿主和供者细胞可以是相互耐受的。造血细胞嵌合的机制是本领域中已知的。参见Pasquet L等人,Front Immunol.2:80(2011)和Nikolic B和Sykes M,Immunol Res.16(3):217-28(1997)，其通过提及而合并入本文。在一些实施方案中，此类造血细胞嵌合导致“中枢耐受”。在此类嵌合体中的“中枢耐受”的机制可以牵涉中枢的、胸腺内的克隆缺失，调节T细胞的选择，和/或其他相关的免疫机制。参见例如Nikolic B和Sykes M,Immunol Res.16(3):217-28(1997)和Hogquist KA等人,Nature Reviews Immunology 5:772-782(2005)，其通过提及而合并入本文。在一些实施方案中，所述造血干细胞是分离的或经纯化的。任选地，所述造血干细胞为与器官(例如肾或肝移植物)一起移植的过客细胞。干细胞可以源自供者的骨髓或脂肪细胞/脂肪组织。
如在本文中所使用的，术语“调适”或“经调适的”是指使受者准备好用于进行干细胞移植，例如造血干细胞移植。Gyurkocza B和Sandmaier BM Blood 124:344-353(2014)提供了关于高剂量、低强度和非重度骨髓抑制性调适制度以及最常使用的试剂例如全身辐射、磷酸氟达拉滨、环磷酰胺、T-细胞耗竭性抗体、环孢菌素A(CsA)的综述。单克隆抗体例如抗-CD20 Ab、抗-CD33 Ab和抗-CD45 Ab也可以单独地或者与常规疗法相组合地作为调适制度的一部分进行使用以防止移植排斥。参见例如Topcuoglu P等人,Progress in StemCell Transplantation,December(2015)。可以在调适制度中使用的其他试剂包括但不限于，BCL-2抑制剂(Perini GF等人,Journal of Hematology&Oncology 11:65(2018))和抗-CTLA4 Ab(Pree I等人,Transplantation.Mar 15,83(5):663-667(2007))。调适制度可以包括化学疗法试剂，包括但不限于阿仑珠单抗(CAMPATHTM)、白消安、卡铂、卡莫司汀、环磷酰胺、阿糖胞苷(Ara-C)、柔红霉素、依托泊苷(VP-16)、氟达拉滨、美法仑、利妥昔单抗和长春新碱。
术语“分离的抗体”是指这样的抗体，其至少部分地没有在用于产生它们的细胞中存在的其他生物分子。分离的抗体所不含的其他生物分子包括核酸分子、蛋白质、脂质、碳水化合物、细胞碎片和培养基。术语“分离的抗体”不要求但是涵盖完全不存在此类其他生物分子。术语“分离的抗体”也不是指完全不存在其他分子，例如水、缓冲液、盐或药用制剂的组分。因此，化学合成的或在无细胞系统中合成的分子将会是与其天然地相关联的组分相“分离的”。通过使用本领域中众所周知的纯化技术，也可以“分离”分子。
如在本文中所使用的，术语“核酸”、“核酸分子”和“多核苷酸”可互换使用，并且是指长度为至少10个碱基的核苷酸的聚合形式。多核苷酸可以包含核糖核苷酸，脱氧核苷酸，核苷酸的任一种类型的经修饰的形式，或者其组合。多核苷酸可以是单链的或双链的。
如在本文中所使用的，术语“分离的多核苷酸”或“分离的核酸分子”意指基因组、mRNA、cDNA或合成起源或者一些其组合的多核苷酸，其(1)不与所述“分离的核酸”在自然界中与之相关联的多核苷酸的全部或部分相关联，(2)与它在自然界中不与之相连接的多核苷酸可操作地连接，或者(3)在自然界中不作为更大序列的一部分而出现。“包含”特定序列的分离的多核苷酸也可以包括关于其他蛋白质或免疫球蛋白链的编码序列、表达调控序列或载体序列。
分子纯度或同质性可以通过许多本领域中众所周知的手段来进行检定。例如，抗体样品的纯度可以通过下述方式来进行检定：使用聚丙烯酰胺凝胶电泳，并且使用本领域中众所周知的技术对凝胶进行染色以使抗体可视化。为了某些目的，可以通过使用HPLC或用于纯化的本领域中众所周知的其他手段来提供更高的分辨率。核酸样品的纯度可以通过使用本领域中众所周知的技术使用260nm至280nm的样品的分光光度测定法吸光度来进行检定。为了某些目的，可以通过使用用于纯化的本领域中众所周知的手段来提供更高的分辨率。
分离的抗体的例子包括但不限于，已经通过使用CD154进行了亲和力纯化的抗-CD154抗体，和已经在体外通过细胞系来合成的抗-CD154抗体。
如在本文中所使用的，术语“载体”是指构建体，其能够递送和优选地在宿主细胞中表达一个或多个目的多核苷酸序列。载体的非限制性例子包括，病毒载体、裸DNA或RNA表达载体、细菌载体、哺乳动物载体、质粒、粘粒、噬菌体载体、与阳离子凝聚试剂相关联的DNA或RNA表达载体、包囊在脂质体中的DNA或RNA表达载体和某些真核细胞(例如生产细胞)。在一些实施方案中，所述载体在其中引入了它们的宿主细胞中自主复制。任选地，所述载体整合到宿主细胞的基因组中并且随同宿主基因组一起进行复制。载体可以能够指导它们与之可操作地连接的编码序列的表达。此类载体在本文中被称为“重组表达载体”或“表达载体”。
如在本文中所使用的，术语“宿主细胞”是指其中引入了载体或多核苷酸的细胞。应当理解，“宿主细胞”不仅包括特定的受试细胞，而且还包括此类细胞的后代。因为某些修饰可以由于突变或环境影响而出现在后继世代中，所以此类后代可能事实上与亲本细胞并不相同，但是仍然被包括在如在本文中所使用的术语“宿主细胞”的范围之内，条件是它们仍然包含所述载体、多核苷酸或其一部分，无论是以附加型形式还是整合到宿主细胞基因组中。
在多核苷酸(或多肽)序列的情景下，术语“序列同一性百分比”被定义为在对序列进行比对并且引入缺口(如果需要)以取得最大序列同一性百分比之后，并且不考虑任何保守置换作为序列同一性的一部分，与在参考核苷酸(或多肽)序列中的核酸(或氨基酸)残基相同的在候选序列中的核酸(或氨基酸)残基的百分比。在计算两个序列的“序列相似性百分比”中考虑此类保守置换(除了相同的残基外)。不相同但相似的残基位置因保守氨基酸置换而不同。
出于测定氨基酸序列同一性、序列相似性或序列同源性百分比(例如，在野生型蛋白质和其突变蛋白之间)的目的的比对可以以在本领域的技能之内的各种方式来实现，例如通过使用公众可得的序列分析计算机软件，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign(DNASTAR)、Gap、
Figure BDA0003517895300000511
和在Wisconsin Package版本10.0或Genetics ComputerGroup(GCG),Madison,Wisconsin.software中的其他程序。本领域技术人员可以确定用于比对序列的合适参数，包括对于在所比较的序列的全长上取得最大比对来说所需要的任何算法。也可以使用FASTA采用默认或推荐的参数来比较多肽序列。在多肽序列的情景下，FASTA抓取查询氨基酸序列并且使用局部序列比对来搜索数据库以鉴定在该数据库内的相似序列(Pearson,Methods Enzymol.183:63-98(1990)；Pearson,Methods Mol.Biol.132:185-219(2000)；Pearson Curr Protoc Bioinformatics.Mar 24,53:3.9.1-25(2016)；其各自通过提及而合并入本文)。采用默认参数的BLAST(尤其是blastp或tblastn)可以用于将查询序列与包含来自不同生物的序列的数据库进行比较。参见例如Altschul等人,J.Mol.Biol.215:403-410(1990)；Altschul等人,Nucleic Acids Res.25:3389-402(1997)；Eser等人,PLoS One.22,9(12):e115445(2014)，其各自通过提及而合并入本文。
在本文中提及核苷酸序列涵盖其互补序列，除非另有规定。因此，提及具有特定序列的核酸应当被理解为涵盖具有其互补序列的其互补链。
术语“患者”、“受试者”和“个体”在本文中可互换使用，并且是指需要治疗的人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，例如人和灵长类(例如，猴)。任选地，所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者需要免疫应答的抑制或减弱。
术语“灵长类”是指灵长目的哺乳动物，其包括类人猿和原猴类，其以手和脚的精巧的发育，缩短的鼻口部和大的脑为特征。灵长目的哺乳动物包括人、猿类、猴类和原猴类，或更低等的灵长类。
如在本文中所使用的，“治疗有效量”是指将会在一定程度上缓解所治疗的状况的症状中的一个或多个的所施用的治疗性试剂的量。关于移植排斥的治疗，治疗有效量是指具有下列效应中的至少一个的量：减轻、抑制或防止所移植的细胞、组织或器官的急性或慢性排斥以及一个或多个与排斥相关联的症状；延长移植物存活；减轻血栓形成；减少威胁生命的感染、癌症或其他并发症例如心血管疾病和肾衰竭的风险。关于在移植中细胞排斥的机制，参见例如Romano等人,Front Immunol.10:43(2019)和Ingulli E.PediatrNephrol.25(1):61-74(2010)。关于自身免疫性疾病和抗体介导的炎性疾病的治疗，治疗有效量是指具有下列效应中的至少一个的量：减轻一个或多个与自身免疫性疾病相关联的症状，例如疲劳、肌痛、低烧、炎症、皮疹等。
所述药用组合物可以包括治疗有效量的或预防有效量的在本文中所公开的抗体。所述抗体的治疗有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及所述抗体或抗体部分在所述个体中引发所希望的应答的能力的因素而变化。治疗有效量也是其中所述抗体的任何毒性或有害效应被在治疗上有益的效应超越的量。在本领域中对于技术人员来说常规的是，基于这些因素来确定在本文中所公开的抗体的治疗有效量。“预防有效量”是指在必需的剂量下和时间段内对于取得所希望的预防结果来说有效的量。典型地，由于在移植之前或在移植排斥的早期阶段在受试者中使用预防剂量，因而预防有效量可以低于治疗有效量。
如在本文中所使用的，术语“治疗”是指以内部方式或以外部方式向具有一个或多个疾病症状或者被怀疑具有疾病的受试者或患者施用治疗性试剂，例如包含任何在本文中所公开的抗体的组合物，对于所述疾病来说，所述试剂具有治疗活性。“治疗”是指治疗性治疗和/或预防性治疗。治疗性治疗包括例如缓和或减轻状况的严重度或者取消状况的方法，并且包括缓和或减轻所述状况的一个或多个症状的严重度。如果在状况的临床表现之前施行治疗，那么该治疗被认为是预防性的。疾病症状的缓和或减轻可以通过由医师或其他技术人员典型地用于评估那个症状的严重度或进展的任何临床测量来进行评估。该术语进一步是指一个或多个疾病症状的发展的延缓和/或一个或多个疾病症状的严重度的减轻。该术语进一步包括改善现有的不受控或不想要的疾病症状，防止另外的疾病症状，和改善或防止此类疾病症状的根本原因。因此，该术语意味着，已经给予受试者有益的结果。
关于移植排斥的治疗，治疗可以是指缓和、减轻或延迟所移植的细胞、组织或器官的排斥或者一个或多个与排斥相关联的症状。治疗也可以导致延长移植物存活，减轻血栓形成，和/或减少威胁生命的感染、癌症和其他并发症例如心血管疾病和肾衰竭的风险。关于自身免疫性疾病的治疗，治疗可以是指减缓身体的免疫应答和控制自身免疫反应。关于抗体介导的炎性疾病的治疗，治疗可以是指减轻一个或多个与自身免疫性疾病相关联的症状，例如疲劳、肌痛、低烧、炎症、皮疹等。关于用在本文中所公开的抗体进行的治疗，所述术语可以仅仅意指，接受了移植物的个体或者罹患自身免疫性或炎性疾病的个体的预期寿命和生活质量将会增加，或者与移植排斥或者自身免疫性或炎性疾病相关联的症状中的一个或多个将会减轻。
如在本文中所使用的，术语“预防”是指由于施用本公开内容的抗-CD154抗体，在受试者中状况的复发或发作的防止或延迟，或者状况的一个或多个症状的减轻。例如，在向受试者施行疗法的情景下，“预防”是指抑制、减小或延迟那个移植物的排斥或相关联的血栓形成的发展或发作，或者防止或延迟一个或多个与在受试者中的移植(例如，实体器官移植)或者施行疗法组合(例如，实体器官移植和免疫抑制剂的组合)相关联的症状的复发、发作或发展。
如在本文中所使用的，术语向受试者“施用”本公开内容的抗体或组合物是指使所述抗体或组合物与所述受试者或者所述受试者的细胞、组织、器官或生物学流体相接触。此类施用可以通过使用本领域技术人员已知的各种各样的方法之一来进行。例如，可以全身地或局部地施用本公开内容的抗体或组合物。在一些实施方案中，所述组合物可以以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行施用。在一些实施方案中，所述施用包括直接施用(包括自我施用)和间接施用，包括开药的行为。
如在本文中所使用的，术语“高严紧条件”是指在65℃下在0.1x氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中与滤器结合的DNA杂交，随后为在50-65℃下在0.1x SSC、0.1％SDS中进行一次或多次洗涤(Ausubel等人,编者,1989,Current Protocols in Molecular Biology,第I卷,Green Publishing Associates,Inc.和John Wiley&Sons,Inc.,N.Y.,在p.2.10.3)。
抗-CD154抗体
本公开内容的第一个方面提供了具有经修饰的效应子功能的分离的抗-CD154抗体，其与哺乳动物CD154，更优选地人CD154相结合。在一些实施方案中，减小了一种或多种效应子功能。任选地，消除了一种或多种效应子功能。在一些实施方案中，具有一种或多种减小的效应子功能的抗体表现出相对于具有野生型IgG1重链的抗体而言减小的与Fc受体的结合。任选地，所述减小的与Fc受体的结合比由野生型IgG重链所表现出的结合弱10至3200倍。在一些实施方案中，关于FcγR1A结合具有减小的效应子功能的抗体的Fc结构域的KD为0.1-100nM，例如0.3-92nM。任选地，关于CD16aF结合具有一种或多种减小的效应子功能的抗体的Fc结构域的KD大于2μM。在一些实施方案中，关于CD16aV结合具有一种或多种减小的效应子功能的抗体的Fc结构域的KD大于0.4μM。任选地，关于CD32aH结合具有一种或多种减小的效应子功能的抗体的Fc结构域的KD大于0.5μM。在一些实施方案中，关于CD32bF结合具有一种或多种减小的效应子功能的抗体的Fc结构域的KD大于1μM。
在一些实施方案中，所述分离的抗体为完全人的单克隆抗体。在一些实施方案中，所述分离的抗体为嵌合抗体。在一些实施方案中，所述分离的抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，人的抗-CD154抗体通过下述方式来产生：免疫接种其基因组包含人免疫球蛋白基因的非人转基因动物，例如啮齿类，从而所述转基因动物产生人抗体。
在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体包含人的或人源化的可变区，其中所述可变区包含重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，并且其中所述VH与具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域可操作地连接。在一些实施方案中，减小了所述人Fc结构域的一种或多种效应子功能。任选地，消除了所述人Fc结构域的一种或多种效应子功能。任选地，所述VH与人Fc区可操作地连接，其中所述人Fc区包含人铰链序列和所述人Fc结构域，其中所述人铰链序列在所述VH和所述人Fc结构域之间。在一些实施方案中，减小了所述人Fc区的一种或多种效应子功能。任选地，消除了所述人Fc区的一种或多种效应子功能。所述铰链可以包含SEQ ID NO:76-90中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述铰链包含SEQ IDNO:76的氨基酸序列。任选地，所述铰链包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列。所述铰链可以包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述铰链包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列。任选地，所述铰链包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列。所述铰链可以包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述铰链包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。任选地，所述铰链包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列。所述铰链可以包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述铰链包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列。任选地，所述铰链包含SEQID NO:86的氨基酸序列。所述铰链可以包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述铰链包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列。任选地，所述铰链包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列。所述铰链可以包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述人Fc结构域源自IgG1 Fc(或可结晶片段)区。任选地，所述人Fc结构域源自IgG1恒定区。所述人Fc结构域可以源自IgG2 Fc(或可结晶片段)区。在一些实施方案中，所述Fc结构域源自IgG2恒定区。所述人Fc结构域可以源自IgG4 Fc(或可结晶片段)区。在一些实施方案中，所述Fc结构域源自IgG4恒定区。在一些实施方案中，所述人Fc区源自IgG1 Fc(或可结晶片段)区。任选地，所述人Fc区源自IgG1恒定区。在一些实施方案中，所述人Fc区源自IgG2 Fc(或可结晶片段)区。在一些实施方案中，所述Fc区源自IgG2恒定区。任选地，所述人Fc区源自IgG4 Fc(或可结晶片段)区。所述人Fc区可以源自IgG4恒定区。
在一些实施方案中，在本文中所公开的抗体的Fc结构域包含一个或多个修饰效应子功能(包括减小或消除一种或多种效应子功能)的氨基酸修饰。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含与SEQ ID NO:3-9、12-18和238-241中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含与SEQ ID NO:3-9、12-18和238-241中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述Fc结构域可以包含从由SEQ ID NO:3-9、12-18和238-241组成的组中选择的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含与SEQ ID NO:3-9、12-18和236-241中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含与SEQ ID NO:3-9、12-18和236-241中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQID NO:17的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQID NO:237的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域不包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域不包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域不包含SEQ ID NO:236和237的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在本文中所公开的抗体的Fc区包含一个或多个修饰效应子功能(包括减小或消除一种或多种效应子功能)的氨基酸修饰。在一些实施方案中，所述Fc区包含与SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含与SEQ IDNO:21-37、40-56和243-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述Fc区可以包含从由SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251组成的组中选择的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含与SEQ ID NO:21-37、40-56和242-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含与SEQ ID NO:21-37、40-56和242-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述Fc区可以包含从由SEQ ID NO:21-37、40-56和242-251组成的组中选择的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ IDNO:34的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ IDNO:37的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ IDNO:42的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ IDNO:244的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:245的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:248的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:249的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc区包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列。任选地，所述Fc区包含SEQ ID NO:251的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域不包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域不包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述Fc结构域不包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列。任选地，所述Fc结构域不包含SEQ ID NO:236、237和242的氨基酸序列。
在一些实施方案中，包含源自IgG4的Fc结构域或Fc区的抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：S228、L235、L236、G237、E318和N297或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman GM等人,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85(1969)中所阐述的EU索引。在优选的实施方案中，包含源自IgG4的Fc结构域或Fc区的抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：S228P、L235A、L235E、L236E、G237A、E318A和N297Q或其组合。参见例如图9c。
在一些实施方案中，包含源自IgG1的Fc结构域或Fc区的抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：E216、R217、K218、C219、C220、C226、C229、P230、E233、L234、L235、G236、G237、P238、S239、V240、F241、K246、L251、T260、D265、V266、H268、W277、N297、E318、K322、P329、A330、P331、Q347、N348、T350、L351、K360、T366、N390、K392、T394、D399、S400、F405、Y407、K409、T411或此类氨基酸修饰的组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman GM等人,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85(1969)中所阐述的EU索引。在优选的实施方案中，包含源自IgG1的Fc结构域或Fc区的抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：C220S、C226S、C229S、P230S、E233P、L234A、L234F、L234V、L235A、L235E、L235V、G236E、G237A、P238S、D265S、D265A、H268Q、W277T、N297G、N297Q、N297D、N297A、E318A、K322A、P329G、P329A、A330S、P331S、Q347R、Q347E、Q347K、T350V、L351Y、K360D、K360E、T366A、T366I、T366L、T366M、T366V、N390R、N390K、N390D、K392V、K392M、K392R、K392L、K392F、K392E、T394W、D399R、D399W、D399K、S400E、S400D、S400R、S400K、F405A、F405I、F405M、F405T、F405S、F405V、F405W、Y407A、Y407I、Y407L、Y407V、K409F、K409I、K409S、K409W、T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E、T411W、ΔE216-E222、K246R/L251E/T260R、InR234/235、InV235/236、InR236/237、InR237/238、InV238/239、InN238/239、InL238/239、InE238/239、InG238/239、InS239/240、InG240/241、InE240/241、InG240/241、InL238/239/P238Q、InE238/239/N348A、InS239/240/V266A和InR237/238/G236A或其组合。参见例如图9a。
在一些实施方案中，包含源自IgG2的Fc结构域或Fc区的抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：V234、G237、P238、H268、V309、A330和P331或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU编号。在优选的实施方案中，包含源自IgG2的Fc结构域或Fc区的抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：V234A、G237A、P238S、H268Q、H268A、V309L、A330S、P331S或其组合。参见例如图9b。
在一些实施方案中，所述VH包含(a)具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链CDR1，(b)具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的重链CDR2，和(c)具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链CDR3；并且所述VL包含(a)具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的轻链CDR1，(b)具有SEQID NO:61的氨基酸序列的轻链CDR2，和(c)具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的轻链CDR3。
在一些实施方案中，所述VH包含与SEQ ID NO:63、64、252或253的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述VH包含与SEQ ID NO:63、64、252或253的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述VH可以包含SEQ ID NO:63、64、252或253的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列。任选地，所述VH包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH包含SEQ ID NO:252的氨基酸序列。任选地，所述VH包含SEQ ID NO:253的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH不包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述VL包含与SEQ ID NO:65或66的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述VL包含与SEQ ID NO:65或66的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述VL可以包含SEQ ID NO:65或66的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VL包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列。任选地，所述VL包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体进一步包含CH1结构域，其中所述CH1结构域与(a)所述VH的C-末端，和(b)所述铰链的N-末端可操作地连接。任选地，所述CH1结构域包含与SEQID NO:67、70和73中任一个的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。所述CH1结构域可以包含与SEQ ID NO:67、70和73中任一个的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述CH1结构域包含SEQ ID NO:67、70和73中任一个的氨基酸序列。所述CH1结构域可以包含SEQID NO:67的氨基酸序列。任选地，所述CH1结构域包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述CH1结构域包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体在所述VH和所述Fc结构域之间包含连接体。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:199-223和327-330中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:199-223中任一个的氨基酸序列。所述连接体可以包含SEQID NO:327-330中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:200的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:203的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:204的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ IDNO:205的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ IDNO:208的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:209的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:210的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:218的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:219的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:221的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:222的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:327的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ ID NO:328的氨基酸序列。任选地，所述连接体包含SEQ ID NO:329的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述连接体包含SEQ IDNO:330的氨基酸序列。所述连接体可以在所述VH和所述铰链之间。在一些实施方案中，所述连接体在所述VH和所述CH1结构域之间。
在一些实施方案中，所述VH可操作地连接至与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述VH可操作地连接至与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述VH可以与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:3的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:4的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:5的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQID NO:6的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:7的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:8的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:9的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:12的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:13的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:14的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:15的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:16的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:17的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:18的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:21的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:22的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:23的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:24的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:25的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:26的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ IDNO:27的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:28的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:29的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:30的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:31的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:32的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:33的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQID NO:34的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:35的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:36的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:37的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:40的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:41的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:42的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ IDNO:43的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:44的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:45的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:46的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:47的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:48的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:49的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:50的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:51的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:52的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQID NO:53的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:54的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:55的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:56的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:236的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:237的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:238的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:239的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:240的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:241的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH与SEQ ID NO:242的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:243的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:244的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:245的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:246的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:247的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:248的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:249的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH与SEQ ID NO:250的氨基酸序列可操作地连接。所述VH可以与SEQ ID NO:251的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH不与SEQ ID NO:236的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH不与SEQ ID NO:237的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH不与SEQ ID NO:242的氨基酸序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述VH不与SEQ ID NO:236和237的氨基酸序列可操作地连接。任选地，所述VH不与SEQ ID NO:236、237和242的氨基酸序列可操作地连接。
在一些实施方案中，所述重链包含与SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174和266-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述重链包含与SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174和266-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174和266-288中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含与SEQ IDNO:121-132、135-146、149-160、163-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述重链包含与SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述重链包含可以包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174和266-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述重链包含与SEQ IDNO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174和266-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174和266-288中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述重链包含与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、267-271、273-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述重链包含与SEQ IDNO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、267-271、273-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、267-271、273-277和279-288中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ IDNO:136的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ IDNO:144的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ IDNO:151的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQID NO:159的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ IDNO:169的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ IDNO:174的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:268的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:269的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:270的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:271的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:272的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ IDNO:273的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:274的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:275的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:277的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ IDNO:278的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:279的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:280的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:281的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:282的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:284的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:285的氨基酸序列。任选地，所述重链包含SEQID NO:286的氨基酸序列。所述重链可以包含SEQ ID NO:287的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:288的氨基酸序列。任选地，所述重链不包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链不包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列。任选地，所述重链不包含SEQ ID NO:150和164的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链不包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列。任选地，所述重链不包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链不包含SEQ ID NO:272的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链不包含SEQ ID NO:278的氨基酸序列。任选地，所述重链不包含SEQ ID NO:234和278的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链不包含234、266、272和278的氨基酸序列。任选地，所述重链不包含SEQ ID NO:150、164、234和278的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链不包含150、164、234、266、272和278的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述轻链包含与SEQ ID NO:195和196中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述轻链包含与SEQ ID NO:195和196中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。所述轻链可以包含SEQ ID NO:195或196的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链包含SEQ ID NO:195的氨基酸序列。任选地，所述轻链包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体是单克隆的。任选地，所述抗体为嵌合抗体。所述抗体可以为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体为人抗体。
在一些实施方案中，所述抗体与人CD154的结合抑制人CD154与人CD40之间的相互作用。任选地，所述抗体通过抑制CD154与CD40的结合来阻断B细胞、巨噬细胞、树突细胞或内皮细胞中的一种或多种的激活。在一些实施方案中，相比于在施用5c8或hu5c8抗体后的血栓形成水平而言，在施用所述抗体后观察到降低的血栓形成水平。任选地，当施用给受试者时，所述抗体不引起血栓形成。
在一些实施方案中，当施用给受试者时，所述抗体具有下列效应中的一种或多种：(a)相比于hu5c8抗体而言降低的血栓形成或血栓栓塞事件的风险；(b)降低的表达CD154的血小板的激活；(c)CD154脱落的抑制；和(d)CD154-CD40信号传导的下游靶标的表达或活性的改变。任选地，所述抗体的施用导致相比于其中施用了5c8或hu5c8抗体的受试者而言降低的关于血栓形成或血栓栓塞事件的风险。在一些实施方案中，所述抗体的施用导致降低的表达CD154的血小板的激活。任选地，所述抗体的施用导致CD154脱落的抑制。在一些实施方案中，所述抗体的施用导致CD154-CD40信号传导的下游靶标的表达或活性的改变。
在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域不包含由SEQ IDNO:1、2、10、11、231和236中任一个组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域不包含由SEQ ID NO:1组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域不包含由SEQ ID NO:2组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域不包含由SEQ ID NO:10组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域不包含由SEQ ID NO:11组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域不包含由SEQ ID NO:231组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域不包含由SEQ ID NO:236组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:1、2、10、11、231和236中任一个组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:1组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:2组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:10组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:11组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:231组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:236组成的氨基酸序列。
任选地，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc区不包含由SEQ ID NO:19、20、38、39、232和235中任一个组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc区不包含由SEQ ID NO:19组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc区不包含由SEQ ID NO:20组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc区不包含由SEQ ID NO:20组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc区不包含由SEQ ID NO:38组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc区不包含由SEQ ID NO:39组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc区不包含由SEQ ID NO:232组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的人Fc区不包含由SEQ ID NO:235组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:19、20、38、39、232和235中任一个组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:19组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:20组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:20组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:38组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:39组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:232组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:235组成的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:119、120、133、134、147、148、150、161、162、164、230、234和278中任一个组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:119组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:120组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:133组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ IDNO:134组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ IDNO:147组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:148组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:150组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:161组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:162组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:164组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:230组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:234组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:278组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:119、120、133、134、147、148、150、161、162、164、230、234和278中任一个组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:119组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:120组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:133组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:134组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:147组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:148组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:161组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:162组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:164组成的氨基酸序列。任选地，所述抗体不包含由SEQ ID NO:230组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:234组成的氨基酸序列。任选地，所述具有经修饰的效应子功能的重链不包含由SEQ ID NO:278组成的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体不包含由SEQ ID NO:1、2、10、11、19、20、38、39、119、120、133、134、147、148、150、161、162、164、230、231、232、234、235、236和278中任一个组成的氨基酸序列。
所述抗-CD154抗体的特性
抗-CD154抗体与CD154的结合亲和力
抗-CD154抗体与CD154的结合亲和力(KD)和解离速率(koff)可以通过本领域中已知的方法来测定。所述结合亲和力可以通过ELISA、RIA、流式细胞术或表面等离子体共振(SPR)(例如用
Figure BDA0003517895300000731
系统)来进行测量。所述解离速率可以通过SPR来进行测量。任选地，所述结合亲和力和解离速率通过SPR来进行测量。在一些实施方案中，所述结合亲和力和解离速率通过使用
Figure BDA0003517895300000732
来进行测量。技术人员可以通过使用本领域中已知的方法来测定在本文中所公开的抗体是否具有与另一种抗-CD154抗体实质上相同的KD。测定KD和koff的此类方法可以在初始筛选阶段期间以及在随后的优化阶段期间进行使用。在一些实施方案中，所述抗体具有小于50pM的对于CD154的KD。任选地，所述抗体具有小于25pM的对于CD154的KD。一些实施方案中，所述抗体具有5-25pM的对于CD154的KD。任选地，所述抗体具有9.5-23pM的对于CD154的KD。
CD154活性被抗-CD154抗体抑制
抑制CD154与CD40结合的抗-CD154抗体可以通过使用许多测定法中的任一种来鉴定，所述测定法例如为竞争结合测定法、FACS分析、B细胞激活测定法、B细胞增殖测定法、T激活测定法、T增殖测定法。参见例如，Barr等人,Immunology,102(1):39-43(2001)；和Blair等人,J.Exp.Med.,191(4):651-660(2001)。例如，中和性抗-CD154抗体可以通过它们对于CD154的特异性下游靶基因(例如，CD23、CD44H、CD54、TRAF-3和NFκB)的上调的抑制来鉴定。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体具有不大于500nM、300nM、200nM、150nM、100nM、50nM、20nM、10nM或1nM的IC50。
效应子功能–血小板测定法
所述抗-CD154抗体的效应子功能可以通过使用许多测定法中的任一种来鉴定，所述测定法例如为体外血小板激活和/或聚集测定法。参见例如，美国专利号9,765,150；Langer等人,Thromb Haemost.Jun,93(6):1137-46(2005)；McKenzie,S.E.等人,J Immunol162(7)4311-4318(1999)；和Scholthauer T等人,Protein Engineering,Design andSelection,29(10):457-466(2016)。来自在血小板上表达FcγRIIA(CD32a)的人供者或小鼠的血液可以用于检定血小板功能。血小板激活可以通过使用针对血小板激活标志物P-选择蛋白(CD62P)和PAC-1(激活的GPIIb/IIIa)的抗体的流式细胞术来进行检测。血小板聚集分析可以通过使用小细胞阻抗装置并且定量曲线下面积作为血小板聚集阻抗曲线的量度来进行分析。
核酸、载体、宿主细胞和制备抗体的重组方法
核酸
本公开内容的第二个方面提供了编码在本文中所公开的抗-CD154抗体的核酸分子。在一些实施方案中，分开的核酸分子编码抗-CD154免疫球蛋白的重链和轻链。在其他实施方案中，同一核酸分子编码抗-CD154免疫球蛋白的重链和轻链两者。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含编码在本文中所公开的抗-CD154抗体的VL的序列。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ IDNO:65和66中任一个的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:65和66中任一个的氨基酸序列的VL，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸编码所述抗体的一个、两个或所有三个轻链CDR的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述部分编码来自抗-CD154抗体的轻链的CDR1-CDR3的邻接区域。
在一些实施方案中，所述核酸分子编码这样的VL，其包含与SEQ ID NO:65或66的VL氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码这样的VL，其包含与SEQ ID NO:65或66的VL氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:65或66的VL区的氨基酸序列的核酸的互补序列杂交。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含编码在本文中所公开的抗-CD154抗体的VH的序列。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ IDNO:63、64、252和253中任一个的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:63、64、252和253中任一个的氨基酸序列的VH，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸编码所述抗体的一个、两个或所有三个重链CDR的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述部分编码来自抗-CD154抗体的重链的CDR1-CDR3的邻接区域。
在一些实施方案中，所述核酸分子编码这样的VH，其包含与SEQ ID NO:63、64、252或253的VH氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码这样的VH，其包含与SEQ ID NO:63、64、252或253的VH氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:63、64、252或253的VH区的氨基酸序列的核酸的互补序列杂交。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含编码在本文中所公开的抗-CD154抗体的Fc结构域的序列。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ IDNO:3-9、12-18和236-241之一的氨基酸序列的Fc结构域。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:3-9、12-18和236-241中任一个的氨基酸序列的Fc结构域，或者其部分。
在一些实施方案中，所述核酸分子编码这样的Fc结构域，其包含与SEQ ID NO:3-9、12-18和238-241中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码这样的Fc结构域，其包含与SEQID NO:3-9、12-18和238-241中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:3-9、12-18和238-241中任一个的氨基酸序列的核酸的互补序列或者与包含SEQ ID NO:177-179、192-194、289、291-297、316和318-324中任一个的重链核苷酸序列的Fc区部分的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子编码这样的Fc结构域，其包含与SEQ ID NO:3-9、12-18和236-241中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码这样的Fc结构域，其包含与SEQ ID NO:3-9、12-18和236-241中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:3-9、12-18和236-241中任一个的氨基酸序列的核酸的互补序列或者与包含SEQ ID NO:177-179、192-194、289-297和316-324中任一个的重链核苷酸序列的Fc区部分的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述编码Fc区的核酸分子包含与SEQ ID NO:177-179、192-194、289-297和316-324中任一个的Fc区部分至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。任选地，所述编码Fc结构域的核酸分子包含与SEQ ID NO:177-179、192-194、289-297和316-324中任一个的Fc区部分至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述编码Fc结构域的核酸分子包含SEQ ID NO:177-179、192-194、289-297和316-324中任一个的Fc区部分的核苷酸序列。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含编码在本文中所公开的抗-CD154抗体的Fc区的序列。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ IDNO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列的Fc区。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列的Fc区，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56和236-251中任一个的氨基酸序列的Fc区。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56和236-251中任一个的氨基酸序列的Fc区，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251任一个的氨基酸序列的Fc区。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251中任一个的氨基酸序列的Fc区，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:21-37、40-56和242-251中任一个的氨基酸序列的Fc区。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:21-37、40-56和242-251中任一个的氨基酸序列的Fc区，或者其部分。
在一些实施方案中，所述核酸分子编码这样的Fc区，其包含与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码这样的Fc区，其包含与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子编码这样的Fc区，其包含与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56和236-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码这样的Fc区，其包含与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56和236-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56和236-251中任一个的氨基酸序列的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子编码这样的Fc区，其包含与SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码这样的Fc区，其包含与SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251中任一个的氨基酸序列的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子编码这样的Fc区，其包含与SEQ ID NO:21-37、40-56和242-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码这样的Fc区，其包含与SEQ ID NO:21-37、40-56和242-251中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:21-37、40-56和242-251中任一个的氨基酸序列的核酸的互补序列杂交。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含编码在本文中所公开的抗-CD154抗体的轻链的序列。任选地，所述编码轻链的核酸分子包含从由SEQ ID NO:197和198组成的组中选择的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述编码轻链的核酸分子包含与从由SEQ ID NO:197和198组成的组中选择的核苷酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述编码轻链的核酸分子包含在高严紧条件下与从由SEQ ID NO:197和198组成的组中选择的核苷酸序列的互补序列杂交的核苷酸序列。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ IDNO:195和196中任一个的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:195和196中任一个的氨基酸序列的轻链，或者其部分。
在一些实施方案中，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:195和196中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的轻链氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:195和196中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的轻链氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:195和196中任一个的轻链氨基酸序列的核酸的互补序列或者与包含SEQ ID NO:197和198中任一个的轻链核苷酸序列的核酸的互补序列杂交。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含编码在本文中所公开的抗-CD154抗体的重链的序列。任选地，所述编码重链的核酸分子包含从由SEQ ID NO:177-179、182-184、187-189和192-194组成的组中选择的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述编码重链的核酸分子包含与从由SEQ ID NO:177-179、182-184、187-189和192-194组成的组中选择的核苷酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述编码重链的核酸分子包含在高严紧条件下与从由SEQ ID NO:177-179、182-184、187-189和192-194组成的组中选择的核苷酸序列的互补序列杂交的核苷酸序列。
在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ IDNO:121-132、135-146、149-160、163-174和266-288中任一个的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174和266-288中任一个的氨基酸序列的重链，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列的重链，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174和266-288中任一个的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174和266-288中任一个的氨基酸序列的重链，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列的重链，或者其部分。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、267-271、273-277和279-288中任一个的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述核酸分子包含这样的核苷酸序列，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、267-271、273-277和279-288中任一个的氨基酸序列的重链，或者其部分。
在一些实施方案中，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174和266-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的重链氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174和266-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的重链氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174和266-288中任一个的重链氨基酸序列的核酸的互补序列或者与包含SEQ ID NO:177-179、182-184、187-189、192-194和289-324中任一个的重链核苷酸序列的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的重链氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的重链氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:121-132、135-146、149-160、163-174、266-277和279-288中任一个的重链氨基酸序列的核酸的互补序列或者与包含SEQ ID NO:177-179、182-184、187-189、192-194和289-324中任一个的重链核苷酸序列的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的重链氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的重链氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的重链氨基酸序列的核酸的互补序列或者与包含SEQ ID NO:177-179、182-184、187-189、192-194和289-324中任一个的重链核苷酸序列的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子编码与SEQ IDNO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的重链氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的重链氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的重链氨基酸序列的核酸的互补序列或者与包含SEQ ID NO:177-179、182-184、187-189、192-194和289-324中任一个的重链核苷酸序列的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、267-271和273-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的重链氨基酸序列。任选地，所述核酸分子编码与SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、267-271和273-288中任一个的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的重链氨基酸序列。核酸分子可以包括这样的核苷酸序列，其在高严紧条件下与编码SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、267-271和273-288中任一个的重链氨基酸序列的核酸的互补序列或者与包含SEQID NO:177-179、182-184、187-189、192-194和289-324中任一个的重链核苷酸序列的核酸的互补序列杂交。在一些实施方案中，所述核酸分子不编码包含SEQ ID NO:164或SEQ IDNO:150的氨基酸序列的重链。任选地，所述核酸分子不包含SEQ ID NO:188或SEQ ID NO:183的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述核酸分子不编码包含SEQ ID NO:278或SEQ IDNO:234的氨基酸序列的重链。任选地，所述核酸分子不包含SEQ ID NO:299或SEQ ID NO:308的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述编码重链的核酸分子包含与SEQ ID NO:177-179、192-194、289-297和316-324中任一个至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。任选地，所述编码重链的核酸分子包含与SEQ ID NO:177-179、192-194、289-297和316-324中任一个至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％相似的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述编码重链的核酸分子包含SEQ IDNO:177-179、192-194、289-297和316-324中任一个的核苷酸序列。
编码抗-CD154抗体的重链或轻链的核酸分子可以分离自任何产生此类抗体的来源。在各种实施方案中，所述核酸分子分离自从用CD154进行免疫接种的动物中分离的表达抗-CD154抗体的B细胞或者分离自源自此类B细胞的无限增殖化细胞。分离编码抗体的核酸的方法是本领域中众所周知的。参见例如，Sambrook J.&Russell D.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,N.Y.(2000)。在另一个实施方案中，所述核酸分离自非人的非转基因动物。分离自非人的非转基因动物的核酸分子可以用于例如人源化抗体，其包含一个或多个来自在本文中所公开的人的抗-CD154抗体的氨基酸序列。
载体
本公开内容的第三个方面提供了载体，其包含所公开的核酸分子。在一些实施方案中，所述载体包含编码所公开的抗-CD154抗体的重链的核苷酸序列。任选地，所述载体包含编码所公开的抗体的轻链的核苷酸序列。所述载体可以包含编码所公开的抗-CD154抗体的重链和轻链的核苷酸序列。
在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体通过下述方式来进行表达：将如上面所描述的那样获得的编码部分或全长轻链和/或重链的DNA插入到表达载体中，从而将所述基因与表达控制序列例如转录和翻译控制序列可操作地连接。在一些实施方案中，所述编码部分轻链和/或重链的DNA可以包含VH和/或VL序列。表达载体包括质粒，反转录病毒，腺病毒，腺伴随病毒(AAV)，植物病毒例如花椰菜花叶病毒、烟草花叶病毒，粘粒，YAC，EBV衍生的附加体，等等。可以将编码重链和/或轻链的多核苷酸连接到载体中，从而在所述载体内的转录和翻译控制序列发挥它们的所预期的调控所述多核苷酸的转录和翻译的功能。可以选择表达载体和表达控制序列以与所使用的表达宿主细胞相容。可以将抗体轻链基因和抗体重链基因插入到分开的载体中。在一些实施方案中，将这两者基因插入到同一表达载体中。在一些实施方案中，将编码VH和/或VL序列的多核苷酸插入到包含CH和/或CL核苷酸序列的表达载体中。任选地，将编码VH序列的多核苷酸插入到包含Fc结构域核苷酸序列的表达载体中。在一些实施方案中，将编码VH序列的多核苷酸插入到包含Fc区核苷酸序列的表达载体中。通过标准方法(例如，在抗体基因片段和载体上的互补的限制位点的连接，或者平端连接，如果不存在限制位点)将编码重链和/或轻链的多核苷酸插入到表达载体中。
方便的载体可以是编码在功能上完整的CH或CL免疫球蛋白序列的载体，其具有合适的经改造的限制位点，从而任何VH或VL核苷酸序列可以容易地插入到CH或CL核苷酸序列的5’处并且进行表达，如上面所描述的那样。在此类载体中，剪接通常发生在处于所插入的J区中的剪接供体位点和处于C结构域前面的剪接受体位点之间，并且也发生在CH外显子内出现的剪接区处。任选地，所述载体编码具有经修饰的效应子功能的Fc结构域，具有合适的经改造的限制位点，从而VH核苷酸序列可以容易地插入到Fc结构域核苷酸序列的5’处并且进行表达。在一些实施方案中，所述载体包含处于编码Fc结构域的序列的5’处的编码连接体的序列，具有合适的经改造的限制位点，从而VH核苷酸序列可以容易地插入到连接体序列的5’处并且进行表达。任选地，所述载体编码具有经修饰的效应子功能的Fc区，具有合适的经改造的限制位点，从而VH核苷酸序列可以容易地插入到Fc区核苷酸序列的5’处并且进行表达。在一些实施方案中，所述载体包含处于编码Fc区的序列的5’处的编码连接体的序列，具有合适的经改造的限制位点，从而VH核苷酸序列可以容易地插入到连接体多核苷酸序列的5’处并且进行表达。在一些实施方案中，所述载体包含处于编码Fc区的序列的5’处的编码CH1结构域的序列，具有合适的经改造的限制位点，从而VH核苷酸序列可以容易地插入到CH1结构域多核苷酸序列的5’处并且进行表达。
在一些实施方案中，所述载体在编码区下游包含多腺苷酸化和/或转录终止序列。所述重组表达载体也可以编码信号肽，其有助于抗体链从宿主细胞中的分泌。可以将抗体链基因克隆到所述载体中，从而将信号肽以符合读框的方式连接至免疫球蛋白链的氨基末端。任选地，所述信号肽为免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即，来自非免疫球蛋白蛋白质的信号肽)。
除了抗体链编码序列外，所述重组表达载体还可以任选地携带调控序列，其控制所述抗体链编码序列在宿主细胞中的表达。本领域技术人员将会意识到，表达载体的设计(包括调控序列的选择)可以取决于诸如待转化的宿主细胞的选择、所希望的蛋白质表达水平等的因素。优选的用于哺乳动物宿主细胞表达的调控序列包括指导在哺乳动物细胞中的高蛋白质表达水平的病毒元件，例如源自反转录病毒长末端重复序列(LTR)、巨细胞病毒(CMV)(例如，CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(例如，SV40启动子/增强子)、腺病毒(例如，腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))、多瘤病毒的启动子和/或增强子，和强的哺乳动物启动子，例如天然免疫球蛋白和肌动蛋白启动子。关于病毒调控元件及其序列的进一步描述，参见例如美国专利号5,168,062、美国专利号4,510,245和美国专利号4,968,615。用于在植物中表达抗体的方法(包括启动子和载体的描述，以及植物的转化)是本领域中已知的。参见例如美国专利6,517,529，其通过提及而合并入本文。在细菌细胞或真菌细胞(例如酵母细胞)中表达多肽的方法也是本领域中众所周知的。
除了抗体链编码序列和调控序列外，在本文中所公开的重组表达载体还可以携带额外的序列，例如调控所述载体在宿主细胞中的复制的序列(例如，复制起点)和选择标记基因。任选地，所述载体包含有助于选择其中已引入了所述载体的宿主细胞的选择标记基因(参见例如，美国专利号4,399,216、4,634,665和5,179,017，其通过提及而合并入本文)。例如，所述选择标记基因可以将对于药物(例如，遗传霉素(G418)、潮霉素或氨甲蝶呤)的抗性赋予其中已引入了所述载体的宿主细胞。例如，选择标记基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因(用于在采用氨甲蝶呤选择/扩增的DHFR-缺陷型宿主细胞中使用)、新霉素抗性(neo)基因(用于G418选择)和谷氨酸合成酶基因。
宿主细胞和重组产生蛋白质的方法
任何在本文中所公开的编码抗-CD154抗体的核酸分子和包含这些核酸分子的载体可以用于转染合适的哺乳动物、植物或酵母宿主细胞或者转化细菌宿主细胞。用于用多核苷酸转染/转化宿主细胞的方法是本领域中众所周知的。例如，用于将异源多核苷酸引入到哺乳动物细胞中的方法是本领域中众所周知的，并且包括但不限于葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀、Polybrene介导的转染、原生质体融合、电穿孔、将多核苷酸包囊在脂质体中和将DNA直接显微注射到细胞核中。另外，可以通过病毒载体将核酸分子引入到哺乳动物细胞中。转化细胞的方法是本领域中众所周知的。参见例如美国专利号4,399,216、4,912,040、4,740,461和4,959,455，其各自通过提及而合并入本文。转化植物细胞的方法是本领域中众所周知的，包括例如土壤杆菌介导的转化、生物弹射转化、直接注射、电穿孔和病毒转化。转化细菌和酵母细胞的方法也是本领域中众所周知的。
作为用于表达的宿主可得的哺乳动物细胞系是本领域中众所周知的，并且包括许多从美国典型培养物保藏中心(ATCC)可得的无限增殖化细胞系。非限制性的例子尤其包括：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0细胞、SP2细胞、HEK-293T细胞、293Freestyle细胞(Invitrogen)、NIH-3T3细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、非洲绿猴肾细胞(COS)、人肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)、A549细胞和许多其他细胞系。可以使用的其他细胞系为昆虫细胞系，例如Sf9或Sf21细胞。植物宿主细胞包括例如烟草、拟南芥、浮萍、玉米、小麦、马铃薯等。细菌宿主细胞包括大肠杆菌(E.coli)和链霉菌属(Streptomyces)物种。酵母宿主细胞包括粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)和巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)。基于特定的特征(例如，表达水平和糖基化模式)来选择细胞系在本领域的技能范围之内。当将编码抗体链的重组表达载体引入到哺乳动物宿主细胞中时，通过下述方式来产生所述抗体，即将所述宿主细胞培养一段时间，所述时间足以允许所述抗体在所述宿主细胞中表达，或者更优选地所述抗体分泌入其中生长着所述宿主细胞的培养基中。可以通过使用标准的蛋白质纯化方法来从所述培养基或所述宿主细胞中回收抗体。
进一步地，可以通过使用许多已知的技术来增强所公开的抗体从生产细胞系中的表达。例如，谷氨酰胺合成酶基因表达系统(GS系统)是一种用于在某些条件下增强表达的常见方法。参见例如，欧洲专利号0216846、0256055、0323997和0338841，其各自通过提及而合并入本文。
由不同细胞系或在转基因动物中表达的抗体可以具有不同的糖基化模式。在本文中所公开的抗体可以由任何合适的宿主细胞系进行表达，并且因此可以具有任何糖基化模式。
药用组合物和施用
本公开内容的第四个方面提供了药用组合物，其包含在本文中所描述的抗-CD154抗体和在药学上可接受的承载体。在一些实施方案中，所述药用组合物包含治疗有效量的在本文中所描述的抗-CD154抗体。
可以将在本文中所公开的抗体掺入到适合于施用给受试者的药用组合物中。典型地，所述药用组合物包含在本文中所公开的抗体和在药学上可接受的承载体。如在本文中所使用的，“在药学上可接受的承载体”和“在药学上可接受的赋形剂”可互换使用，并且是指在生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌试剂、等渗和吸收延迟试剂等。在药学上可接受的承载体是本领域中众所周知的。参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences和美国药典:National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)，其通过提及而合并入本文。在药学上可接受的承载体的一些例子为水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其组合。在许多情况下，优选的将会是在组合物中包括等渗试剂，例如糖，多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇，或氯化钠。在药学上可接受的物质的另外例子为润湿剂或少量的辅助物质例如润湿或乳化剂，防腐剂，或者缓冲剂，其提高所述抗体的贮存期限或有效性。药用组合物可以通过将在本文中所公开的抗体与可接受的承载体、赋形剂或稳定剂以例如冻干的粉末、浆液、水溶液或悬浮液的形式相混合来制备(参见例如Hardman等人,(2001)Goodman和Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics,McGraw-Hill,New York,NY；Gennaro(2000)Remington:The Science和Practice of Pharmacy,Lippincott,Williams,and Wilkins,New York,NY；Avis等人,(编者)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Marcel Dekker,NY；Lieberman等人,(编者)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Marcel Dekker,NY；Lieberman等人,(编者)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,Marcel Dekker,NY；Weiner和Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety,MarcelDekker,Inc.,New York,NY；其各自通过提及而合并入本文)。
所述药用组合物可以处于各种各样的形式，例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注溶液)、分散体或悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的形式取决于所意欲的施用方式和治疗性应用。在一些实施方案中，所述药用组合物处于可注射或可输注溶液的形式，例如与用于人的被动免疫接种的那些相似的组合物。任选地，施用方式为胃肠外的(例如，静脉内的、皮下的、腹膜内的、肌内的)。在一些实施方案中，所述施用方式为玻璃体内注射。所述药用组合物可以通过静脉内输注或注射来施用。在一些实施方案中，所述抗体通过肌内或皮下注射来施用。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿、预装药注射器或多剂量容器中，具有或不具有添加的防腐剂。所述药用组合物可以采取诸如悬浮液、溶液或乳状液(在油性或水性载料中)的形式，并且可以包含配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以制备为用于在使用前用合适的载料(例如，无菌的无致热原的水)进行重构的粉末形式。
典型地，治疗性组合物必须是无菌的并且是在制备和储存的条件下稳定的。所述组合物可以配制为溶液、微乳状液、分散体、脂质体或其他适合于高药物浓度的有序结构。无菌可注射溶液可以通过下述方式来制备：将所述抗-CD154抗体以所需要的量掺入到合适的溶剂(具有上面所列举的成分之一或其组合，如所需要的)中，随后进行过滤灭菌。分散体可以通过下述方式来制备：将所述抗-CD154抗体掺入到包含碱性分散介质和所需要的来自上面所列举的那些的其他成分的无菌载料中。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，其从预先经无菌过滤的它们的溶液产生所述抗-CD154抗体和任何另外的所希望的成分的粉末。溶液的适当的流动性可以例如通过使用包衣例如卵磷脂，通过保持所需要的颗粒大小(在分散体的情况下)，和/或通过表面活性剂来保持。可注射组合物的延长的吸收可以通过在所述组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸盐和明胶)来引起。
所述药用组合物可以通过本领域中已知的各种各样的方法来进行施用。在一些实施方案中，优选的施用途径/方式为皮下、肌内或静脉内输注。在一些实施方案中，所述施用方式为玻璃体内。如技术人员将会意识到的，所述施用途径和/或方式将会取决于所希望的结果而变化。
在一些实施方案中，所述药用组合物可以用将会保护抗体免于快速释放的承载体来制备，例如受控释放制剂，包括植入物、透皮贴剂和微包囊的递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法是本领域技术人员通常已知的。参见例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems J.R.Robinson,编者,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978，其通过提及而合并入本文。
也可以将另外的活性化合物掺入到所述组合物中。在某些实施方案中，将在本文中所公开的抗-CD154抗体与一种或多种另外的治疗性试剂共配制和/或共施用。这些试剂包括但不限于，结合其他靶标的抗体、抗血栓药物、抗血小板药物、非甾类抗炎药物(NSAID)和抗变应反应药物。此类联合疗法可以要求更低剂量的所述抗-CD154抗体以及所共施用的试剂，因而避免与各种单一疗法相关联的可能毒性或并发症。
可以调整给药制度以提供最佳的所希望的应答(例如，治疗性或预防性应答)。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用几个分开的剂量，或者可以如由治疗情况的紧急性所指示的来按比例减小或增加剂量。可以有利的是，以剂量单位形式配制胃肠外组合物，为了容易施用和剂量一致。如在本文中所使用的，术语“剂量单位形式”是指适合作为用于待治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的在物理上分散的单位；每个单位包含经计算以与所需要的药学承载体量相联合地产生所希望的治疗效果的预先确定量的活性化合物。关于剂量单位形式的规范说明可以由下述方面来规定并且直接取决于下述方面：(a)所述抗-CD154抗体的独特特征和待取得的具体的治疗或预防效果；和(b)在将此类抗体进行复合以用于在个体中治疗敏感性的的技术中固有的限制。
关于在本文中所公开的抗体的治疗或预防有效量的示例性的、非限制性的范围为5至50mg/kg。在本文中所公开的抗体的治疗或预防有效量可以为大约5至大约50mg/kg。在一些实施方案中，在本文中所公开的抗体的治疗或预防有效量5至30mg/kg。在本文中所公开的抗体的治疗或预防有效量可以为大约5至大约30mg/kg。任选地，在本文中所公开的抗体的治疗或预防有效量为5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg。在一些实施方案中，在本文中所公开的抗体的治疗或预防有效量为大约5mg/kg、大约10mg/kg、大约15mg/kg、大约20mg/kg、大约25mg/kg、大约30mg/kg、大约35mg/kg、大约40mg/kg、大约45mg/kg或大约50mg/kg。剂量值可以随待缓和的状况的类型和严重度而变化。对于任何特定的受试者，具体的给药制度可以根据个体需要和施用或监督所述组合物的施用的个人的专业判断而随时间进行调整，并且在本文中所阐述的剂量范围仅是示例性的而并不意欲限制所分段的组合物的范围或实践。
治疗性使用方法
本公开内容的第五个方面提供了用于抑制CD154活性的方法。在一些实施方案中，通过使CD154与在本文中所公开的抗-CD154抗体相接触来抑制CD154活性。任选地，通过向有此需要的受试者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体来抑制CD154。在一些实施方案中，施用治疗有效量的所述抗-CD154抗体。任选地，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。
本公开内容的第六个方面提供了在受试者中抑制免疫应答的方法。在一些实施方案中，通过向有此需要的受试者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体来抑制所述免疫应答。任选地，施用治疗有效量的所述抗-CD154抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。所述免疫应答可以为体液应答，例如抗体介导的应答。所述免疫应答可以为细胞介导的应答，例如细胞毒性T-细胞介导的免疫应答、巨噬细胞介导的应答、天然杀伤(NK)细胞介导的免疫应答或细胞因子介导的应答中的一种或多种。所述免疫应答可以为混合型的体液的和细胞介导的应答。所述免疫应答可以为初次应答或再次应答。
可以在治疗上使用任何在本文中所公开的抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体为人的、嵌合的或人源化的抗体。任选地，所述受试者为人。所述受试者可以是非人的，例如猴。任选地，所述抗-CD154抗体为人抗体，并且所述受试者为人。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体为人源化抗体，并且所述受试者为人。备选地，所述受试者可以为表达CD154(所述抗-CD154抗体与之交叉反应)的哺乳动物(例如，猴)。可以将所述抗体施用给表达CD154(所述抗体与之交叉反应)的非人哺乳动物(例如，食蟹猴)，其是为了兽医学目的或者作为人移植或疾病的动物模型。此类动物模型对于评价在本文中所公开的抗体的治疗效力来说可以是有用的。
所述抗体可以施用一次。任选地，所述抗体可以施用多次。所述抗体可以以每日三次至每六个月或更长时间一次进行施用。所述施用可以按时间表，例如每日三次、每日两次、每日一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次、每周两次、每周三次、每周四次、每两周两次、每两周三次和每两周四次。所述抗体也可以通过微型泵连续地进行施用。所述抗体可以通过粘膜、颊、鼻内、可吸入、静脉内、玻璃体内、皮下、肌内、胃肠外或肿瘤内途径进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体全身性地进行施用，例如以皮下方式、以静脉内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式。任选地，所述抗-CD154抗体局部地进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以玻璃体内方式进行施用。所述抗体可以施用一次、至少两次或至少一段时间，直至所述状况得到治疗、缓和或治愈。通常，只要所述状况存在，就会施用所述抗体。通常，所述抗体将会作为在上面所描述的药用组合物的一部分来进行施用。抗体的剂量通常将会在5至50mg/kg的范围内。抗体的剂量可以为大约5至大约50mg/kg。在一些实施方案中，抗体的剂量为5至30mg/kg。抗体的剂量可以为大约5至大约30mg/kg。任选地，抗体的剂量为5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg。在一些实施方案中，抗体的剂量为大约5mg/kg、大约10mg/kg、大约15mg/kg、大约20mg/kg、大约25mg/kg、大约30mg/kg、大约35mg/kg、大约40mg/kg、大约45mg/kg或大约50mg/kg。
在一些实施方案中，向表达不适当地高水平的CD154的受试者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体。任选地，所述受试者已接受或将会接受细胞、组织或器官移植。所述移植可以为细胞、组织或器官的同种异体移植、自体移植或异种移植。所述细胞可以为经改造的细胞或经离体扩增的细胞。例如，所述细胞可以通过使用一种或多种技术例如转导以表达cDNA、CRISPR/Cas9系统、RNAi技术和反转录病毒技术来进行修饰。任选地，所述细胞进行了修饰以在其表面上表达嵌合抗原受体(CAR)。可以进行移植的细胞的例子包括但不限于，干细胞、调节T(Treg)细胞、CAR-T细胞、CAR-B细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
在一些实施方案中，可以向受试者施用任何在本文中所公开的抗-CD154抗体以便在所述受试者中防止移植排斥。例如，可以施用所述抗-CD154抗体以防止所移植的细胞、组织或器官的急性或慢性体液排斥。所述排斥可以为在同种异体移植或异种移植的移植物受者中的急性或慢性移植物排斥。在本文中所公开的方法可以促进所移植的细胞、组织或器官的长期移植物存活。任选地，所述长期移植物存活为移植后至少6个月、移植后至少1年或移植后至少5年。
所述移植排斥可以与造血细胞或骨髓的移植、胰岛细胞的同种异体移植、移植物抗宿主病或实体器官移植相关联，所述实体器官移植选自由下列各项组成的组：心脏移植、肾移植、肝移植、肺移植、胰腺移植、肾-胰腺移植、心脏-肺移植、肾-心脏移植、肾-心脏-胰腺移植、心脏-肝移植、心脏-肝-肾移植、心脏-肺-肾移植、心脏-肺-肝移植、肺-肾移植、肺-肝移植、肝-肠-胰腺移植、肠-胰腺移植、肝-肾-肠-胰腺移植和肾-肠移植。
在一些实施方案中，可以向具有免疫相关疾病、动脉粥样硬化病症或神经变性病症中的一种或多种的受试者施用任何在本文中所公开的抗-CD154抗体。受试者也可以已经具有或者处于具有中风、短暂性脑缺血发作(TIA)、动脉瘤或壁间动脉瘤中的一种或多种的风险中。
可以通过在本文中所公开的组合物/方法进行治疗/预防的免疫相关疾病的例子包括但不限于：I型糖尿病、幼年型糖尿病、自身免疫性糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、多发性硬化、炎性肠病、艾迪生病、克罗恩病、格雷夫斯病、舍格伦综合征、桥本甲状腺炎、重症肌无力、脉管炎、恶性贫血、乳糜泻、吉-巴综合征、强直性脊椎炎、原发性胆汁性肝硬化、狼疮肾炎、古德帕斯丘病、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病、颞动脉炎、丘-斯综合征、横贯性脊髓炎、甲状腺炎、溃疡性结肠炎、结节病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎谱系病症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、与病毒介导的疾病相关联的功能失调的免疫应答、细胞因子释放综合征(CRS)、细胞因子风暴综合征、白塞病、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、老年湿性黄斑变性(AMD)和视网膜静脉闭塞后黄斑水肿(MEfRVO)。免疫相关疾病也可以包括变应性状况，其包括但不限于变应性鼻炎、哮喘、特应性湿疹、过敏反应、昆虫毒液变应反应、药物变应反应和食物变应反应。任选地，所述免疫相关疾病为器官的炎性状况。在一些实施方案中，所述器官选自由下列各项组成的组：肺、心脏和肾。任选地，所述器官为肺。在一些实施方案中，所述免疫相关疾病为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺炎、支气管炎、肺组织炎症和慢性阻塞性肺病(COPD)。所述免疫相关疾病可以选自由下列各项组成的组：ARDS、肺炎和肺组织炎症。任选地，所述免疫相关疾病为ARDS。在一些实施方案中，所述免疫相关疾病为与宿主中的细胞因子风暴相关联的状况，细胞因子释放综合征(CRS)，或细胞因子风暴综合征。
在一些实施方案中，所述免疫相关疾病为与病毒感染相关联的功能失调的免疫应答。任选地，所述病毒选自由下列各项组成的组：巨细胞病毒、EB病毒、流感病毒、天花病毒、正痘病毒、冠状病毒，例如SARS冠状病毒(SARS-CoV)、SARS-CoV-2和MERS-CoV。在一些实施方案中，所述病毒选自由下列各项组成的组：SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV。所述病毒可以为SARS-CoV-2。在一些实施方案中，所述免疫相关疾病选自由下列各项组成的组：严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、冠状病毒病2019(COVID-19)、细胞因子释放综合征(CRS)和细胞因子风暴综合征。所述免疫相关疾病可以选自由下列各项组成的组：严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、冠状病毒病2019(COVID-19)和流感。任选地，所述免疫相关疾病为COVID-19。
可以通过在本文中所公开的组合物/方法进行治疗/预防的神经变性病症的例子包括但不限于：阿尔茨海默病、创伤性脑损伤(TBI)、慢性创伤性脑炎(CTE)和帕金森病。
可以通过在本文中所公开的组合物/方法进行治疗/预防的动脉粥样硬化病症的例子包括但不限于：心绞痛、心肌梗死、颈动脉狭窄、短暂性脑缺血发作和脑血管意外(CVA)。
在一些实施方案中，所述方法包括与一种或多种另外的试剂相组合地向所述哺乳动物施用治疗有效量的在本文中所公开的抗-CD154抗体。任选地，所述一种或多种另外的试剂选自由下列各项组成的组：抗血栓药物、抗血小板药物和非甾类抗炎药物(NSAID)。所述抗-CD154抗体可以与所述一种或多种另外的试剂同时地进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体与所述一种或多种另外的试剂顺次地进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体在所述一种或多种另外的试剂之前进行施用。所述抗-CD154抗体可以在所述一种或多种另外的试剂之后进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在与所述一种或多种另外的试剂相同的组合物中进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体和所述一种或多种另外的试剂在分开的组合物中进行施用。
抗血栓药物的例子包括但不限于：糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、直接或间接凝血因子Xa抑制剂和抗凝血药。抗凝血药的例子包括但不限于：肝素、华法林、利伐沙班
Figure BDA0003517895300000961
希美加群
Figure BDA0003517895300000962
达比加群
Figure BDA0003517895300000963
阿哌沙班
Figure BDA0003517895300000964
依杜沙班
Figure BDA0003517895300000965
依诺肝素
Figure BDA0003517895300000966
和磺达肝素
Figure BDA0003517895300000967
抗血栓药物的例子包括但不限于在美国专利号4,782,069；5,332,822；5,492,895；5,612,363；5,691,364；5,693,641；5,721,214；5,726,173；5,753,635；5,846,970；5,849,759；5,889,005；6,107,280；6,140,351；6,150,329；6,180,627；6,200,976；6,242,432；6,248,770；6,271,215；6,280,731；6,287,794；6,300,330；6,300,342；6,333,338；6,395,731；6,417,203；6,432,955；6,444,672；6,451,832；6,458,793；6,486,129；6,500,803；6,583,173；6,599,881；6,723,723；6,730,672；6,753,331；6,774,110；6,797,710；和6,924,296(它们以其整体合并以用于所有目的)中所公开的那些。糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的例子包括但不限于：阿昔单抗
Figure BDA0003517895300000971
利伐沙班
Figure BDA0003517895300000972
阿哌沙班
Figure BDA0003517895300000973
依杜沙班
Figure BDA0003517895300000974
idrabiotaparinux、替罗非班
Figure BDA0003517895300000975
和依替巴肽
Figure BDA0003517895300000976
所述直接或间接凝血因子Xa抑制剂包括但不限于：阿哌沙班
Figure BDA0003517895300000977
idrabiotaparinux、磺达肝素
Figure BDA0003517895300000978
和利伐沙班
Figure BDA0003517895300000979
抗血小板药物的例子包括但不限于：TXA2途径抑制剂、腺苷二磷酸(ADP)途径抑制剂、凝血酶抑制剂、蛋白酶激活受体-1(PAR-1)抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。ADP途径抑制剂的例子包括但不限于：氯吡格雷
Figure BDA00035178953000009710
噻氯匹定
Figure BDA00035178953000009711
普拉格雷
Figure BDA00035178953000009712
替格雷洛
Figure BDA00035178953000009713
坎格雷洛
Figure BDA00035178953000009714
和elinogrel。PDE抑制剂的非限制性例子包括双嘧达莫
Figure BDA00035178953000009715
和西洛他唑
Figure BDA00035178953000009716
NSAID的例子包括但不限于：乙酰水杨酸、塞来考昔
Figure BDA00035178953000009717
双氯芬酸
Figure BDA00035178953000009718
Figure BDA00035178953000009719
二氟尼柳
Figure BDA00035178953000009720
依托度酸(LODINE
Figure BDA00035178953000009721
)、布洛芬
Figure BDA00035178953000009722
吲哚美辛
Figure BDA00035178953000009723
酮洛芬
Figure BDA00035178953000009724
酮咯酸
Figure BDA00035178953000009725
萘丁美酮
Figure BDA00035178953000009726
萘普生
Figure BDA00035178953000009727
Figure BDA00035178953000009728
奥沙普秦
Figure BDA00035178953000009729
Figure BDA00035178953000009730
吡罗昔康
Figure BDA00035178953000009731
双水杨酯
Figure BDA00035178953000009732
舒林酸
Figure BDA00035178953000009733
托美丁
Figure BDA00035178953000009734
普拉格雷
Figure BDA00035178953000009735
替格雷洛
Figure BDA00035178953000009736
和坎格雷洛
Figure BDA00035178953000009737
在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体可以与一种或多种补充试剂(包括但不限于，免疫抑制药物、免疫调节药物和单克隆和/或多克隆抗体)相组合地进行施用。所述抗-CD154抗体可以与所述一种或多种补充试剂同时地进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体与所述一种或多种补充试剂顺次地进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体在所述一种或多种补充试剂之前进行施用。所述抗-CD154抗体可以在所述一种或多种补充试剂之后进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在与所述一种或多种补充试剂相同的组合物中进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体和所述一种或多种补充试剂在分开的组合物中进行施用。这样的一种或多种补充试剂的例子包括但不限于：抗-CD2抗体、抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD28抗体、抗-CD52抗体、抗-C5抗体、mTOR抑制剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗病毒药物和与CD28相结合并且阻断CD28的功能的融合肽。与CD28相结合并且阻断CD28的功能的融合肽的非限制性例子包括阿巴西普和贝拉西普
Figure BDA0003517895300000981
例如，所述抗-CD52抗体可以为阿仑珠单抗
Figure BDA0003517895300000982
任选地，所述抗-C5抗体为依库珠单抗
Figure BDA0003517895300000983
免疫抑制药物或免疫调节药物的非限制性例子包括：环孢菌素A、他克莫司(FK-506)、多柔比星
Figure BDA0003517895300000984
硫唑嘌呤
Figure BDA0003517895300000985
白消安
Figure BDA0003517895300000986
环磷酰胺
Figure BDA0003517895300000987
氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤(
Figure BDA0003517895300000988
Figure BDA0003517895300000989
TREXALLTM)、吗替麦考酚酯
Figure BDA00035178953000009810
咪唑立宾(BREDININTM)、来氟米特、非甾类抗炎药、肾上腺皮质类固醇、雷帕霉素
Figure BDA00035178953000009811
脱氧精胍菌素、FTY720、莫罗单抗-CD3(ORTHOCLONE
Figure BDA00035178953000009812
)、阿仑珠单抗
Figure BDA00035178953000009813
Figure BDA00035178953000009814
巴利昔单抗
Figure BDA00035178953000009815
达克珠单抗
Figure BDA00035178953000009816
依库珠单抗
Figure BDA00035178953000009817
利妥昔单抗
Figure BDA00035178953000009818
硼替佐米
Figure BDA00035178953000009819
西利珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白
Figure BDA0003517895300000991
leronlimab、siltuximbab
Figure BDA0003517895300000992
sarilumab
Figure BDA0003517895300000993
托珠单抗
Figure BDA0003517895300000994
贝伐珠单抗
Figure BDA0003517895300000995
雷珠单抗
Figure BDA0003517895300000996
阿柏西普
Figure BDA0003517895300000997
和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，包括泽布替尼
Figure BDA0003517895300000998
阿卡替尼
Figure BDA0003517895300000999
和依鲁替尼
Figure BDA00035178953000009910
mTOR抑制剂的例子包括但不限于：雷帕霉素
Figure BDA00035178953000009911
依维莫司
Figure BDA00035178953000009912
坦罗莫司
Figure BDA00035178953000009913
ridaforolimus和deforolimus。钙依赖磷酸酶抑制剂的例子包括但不限于：环孢菌素
Figure BDA00035178953000009914
他克莫司(FK506，
Figure BDA00035178953000009915
Figure BDA00035178953000009916
)和吡美莫司
Figure BDA00035178953000009917
抗变应反应药物的例子包括但不限于：抗组胺药、解充血药、皮质类固醇、肥大细胞稳定剂、白三烯抑制剂、肾上腺素注射剂、氮
Figure BDA00035178953000009950
斯汀滴眼液
Figure BDA00035178953000009918
氮
Figure BDA00035178953000009951
斯汀鼻腔喷雾剂
Figure BDA00035178953000009919
Figure BDA00035178953000009920
倍氯米松(
Figure BDA00035178953000009921
和
Figure BDA00035178953000009922
)、倍他米松
Figure BDA00035178953000009923
溴苯那敏
Figure BDA00035178953000009924
布地奈德(
Figure BDA00035178953000009925
和
Figure BDA00035178953000009926
)、卡比沙明
Figure BDA00035178953000009927
西替利嗪
Figure BDA00035178953000009928
环索奈德
Figure BDA00035178953000009929
Figure BDA00035178953000009930
赛庚啶、氯苯那敏
Figure BDA00035178953000009931
氯马斯汀
Figure BDA00035178953000009932
色甘酸二钠
Figure BDA00035178953000009933
地洛他定
Figure BDA00035178953000009934
地奈德
Figure BDA00035178953000009935
苯海拉明
Figure BDA00035178953000009936
依美斯汀滴眼液
Figure BDA00035178953000009937
依匹斯汀眼药
Figure BDA00035178953000009938
非索非那定
Figure BDA00035178953000009939
氟米龙
Figure BDA00035178953000009940
糠酸氟替卡松(FLONASE
Figure BDA00035178953000009941
Figure BDA00035178953000009942
)、丙酸氟替卡松(FLONASE ALLERGY
Figure BDA00035178953000009943
)、氢化可的松
Figure BDA00035178953000009944
羟嗪
Figure BDA00035178953000009945
Figure BDA00035178953000009946
酮替芬
Figure BDA00035178953000009947
左卡巴斯汀滴眼液
Figure BDA00035178953000009948
左卡巴斯汀口服药
Figure BDA00035178953000009949
洛度沙胺
Figure BDA0003517895300001001
氯雷他定
Figure BDA0003517895300001002
氯替泼诺
Figure BDA0003517895300001003
甲泼尼龙
Figure BDA0003517895300001004
莫米松(ASMANEX
Figure BDA0003517895300001005
)、萘甲唑啉和非尼拉敏复合眼药
Figure BDA0003517895300001006
奈多罗米
Figure BDA0003517895300001007
奥洛他定眼药
Figure BDA0003517895300001008
羟甲唑啉
Figure BDA0003517895300001009
吡嘧司特
Figure BDA00035178953000010010
泼尼松龙(
Figure BDA00035178953000010011
PRED
Figure BDA00035178953000010012
)、泼尼松(PREDNISONE
Figure BDA00035178953000010013
)、四氢唑啉
Figure BDA00035178953000010014
和曲安西龙(NASACORTALLERGY 24
Figure BDA00035178953000010015
)。
抗病毒药物的例子包括但不限于：利巴韦林、干扰素(alfacon-1)、氯喹、羟氯喹、EIDD-2801、EIDD-1931、GS-5734、GS-441524、伊维菌素、法匹拉韦、吲哚美辛、氯丙嗪、喷昔洛韦、萘莫司他、硝唑沙奈和瑞德西韦。
诱导嵌合的方法
本公开内容的第七个方面提供了在移植受者中诱导造血细胞嵌合的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体，并且将造血干细胞移植到所述受者中，由此在所述受者中诱导造血细胞嵌合。任选地，施用治疗有效量的所述抗-CD154抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。所述抗-CD154抗体可以与移植造血干细胞同时地进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体与移植造血干细胞顺次地进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体在移植造血干细胞之前进行施用。所述抗-CD154抗体可以在移植造血干细胞之后进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以单个剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体以多个剂量进行施用。
在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以5-50mg/kg的剂量进行施用。所述抗-CD154抗体可以以大约5至大约50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以5-30mg/kg的剂量进行施用。所述抗-CD154抗体可以以大约5至大约30mg/kg的剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体以5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以大约5mg/kg、大约10mg/kg、大约15mg/kg、大约20mg/kg、大约25mg/kg、大约30mg/kg、大约35mg/kg、大约40mg/kg、大约45mg/kg或大约50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，全身施用所述抗-CD154抗体。所述抗-CD154抗体可以以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。任选地，局部地施用所述抗-CD154抗体。
在一些实施方案中，在用干细胞进行移植之前对移植受者进行调适。所述抗-CD154抗体可以与所述调适步骤同时地进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体与所述调适步骤顺次地进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在所述调适步骤之前进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体在所述调适步骤之后进行施用。
用于对受者进行调适的方法包括但不限于：全身辐射，施用一种或多种BCL-2抑制剂，施用白消安，施用磷酸氟达拉滨，施用环磷酰胺，施用一种或多种免疫抑制性T细胞耗竭性抗体，施用环孢菌素A(CsA)，施用FK-506，施用一种或多种白介素-2(IL-2)受体抑制剂，施用IL-15受体抑制剂，施用雷帕霉素，施用一种或多种抗-αβT细胞受体抗体，和施用一种或多种CD122拮抗剂(其阻断IL2和IL15信号传导两者)，施用源自肾供者的CD34+造血干细胞和CD3+T-细胞(MDR-101细胞疗法)，或者其组合。一种或多种T细胞耗竭性抗体的非限制性例子包括：抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD45抗体、抗-CTLA4抗体、抗-CD20抗体和抗-CD33抗体或者其组合。在一些实施方案中，所述移植受者具有癌症。在一些实施方案中，所述移植为骨髓移植。
诱导中枢耐受的方法
本公开内容的第八个方面提供了在移植受者中诱导中枢耐受的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受者施用在本文中所公开的抗-CD154抗体，将造血干细胞移植到所述受者中，并且将供者组织移植到所述受者中，其中所移植的造血干细胞产生耐受所述供者组织的免疫细胞，由此在所述受者中诱导中枢耐受。任选地，施用治疗有效量的所述抗-CD154抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。所述抗-CD154抗体可以与移植造血干细胞同时地进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体与移植造血干细胞顺次地进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体在移植造血干细胞之前进行施用。所述抗-CD154抗体可以在移植造血干细胞之后进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以单个剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体以多个剂量进行施用。
在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以5-50mg/kg的剂量进行施用。所述抗-CD154抗体可以以大约5至大约50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以5-30mg/kg的剂量进行施用。所述抗-CD154抗体可以以大约5至大约30mg/kg的剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体以5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以大约5mg/kg、大约10mg/kg、大约15mg/kg、大约20mg/kg、大约25mg/kg、大约30mg/kg、大约35mg/kg、大约40mg/kg、大约45mg/kg或大约50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，全身施用所述抗-CD154抗体。所述抗-CD154抗体可以以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。任选地，局部地施用所述抗-CD154抗体。
在一些实施方案中，在用干细胞进行移植之前对移植受者进行调适。所述抗-CD154抗体可以与所述调适步骤同时地进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体与所述调适步骤顺次地进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在所述调适步骤之前进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体在所述调适步骤之后进行施用。
用于对受者进行调适的方法包括但不限于：全身辐射，施用一种或多种BCL-2抑制剂，施用白消安，施用磷酸氟达拉滨，施用环磷酰胺，施用一种或多种免疫抑制性T细胞耗竭性抗体，施用环孢菌素A(CsA)，施用FK-506，施用一种或多种白介素-2(IL-2)抑制剂，施用雷帕霉素，施用一种或多种抗-αβT细胞受体抗体，和施用一种或多种CD122拮抗剂，或者其组合。一种或多种T细胞耗竭性抗体的非限制性例子包括：抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD45抗体、抗-CTLA4抗体、抗-CD20抗体和抗-CD33抗体或者其组合。
防止异种移植排斥的方法
本公开内容的第九个方面提供了在移植受者中防止异种移植排斥的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的在本文中所公开的抗-CD154抗体。任选地，施用治疗有效量的所述抗-CD154抗体。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体在本文中所公开的药用组合物之中进行施用。所述抗-CD154抗体可以与所述异种移植同时地进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体与所述异种移植顺次地进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体在所述异种移植之前进行施用。所述抗-CD154抗体可以在所述异种移植之后进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以单个剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体以多个剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体以四个剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体以四个30mg/kg的剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体在两周内以四个剂量进行施用。任选地，以两次施用第一个剂量的抗-CD154抗体，其中在移植物再血管化之前施用前半个剂量，和一旦确证异种移植程序已成功就施用后半个剂量。
所述抗-CD154抗体可以以5-50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以大约5至大约50mg/kg的剂量进行施用。所述抗-CD154抗体可以以5-30mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以大约5至大约30mg/kg的剂量进行施用。任选地，所述抗-CD154抗体以5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，所述抗-CD154抗体以大约5mg/kg、大约10mg/kg、大约15mg/kg、大约20mg/kg、大约25mg/kg、大约30mg/kg、大约35mg/kg、大约40mg/kg、大约45mg/kg或大约50mg/kg的剂量进行施用。在一些实施方案中，全身施用所述抗-CD154抗体。所述抗-CD154抗体可以以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。任选地，局部地施用所述抗-CD154抗体。
所述移植受者可以是人，并且所述异种移植物可以来自非人供者。在一些实施方案中，所述非人供者选自由下列各项组成的组：猪、小型猪和非人灵长类。任选地，所述非人供者为已进行了改造以降低或消除一个或多个基因的表达的猪或小型猪。在一些实施方案中，所述一个或多个降低或消除的基因包括但不限于：猪内源性反转录病毒(PERV)、α-1,3-半乳糖基转移酶(GGTA1)、胞苷一磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶(CMAH)、β1,4-N-乙酰半乳糖胺转移酶(β4GalNT2)和I类MHC。任选地，所述一个或多个降低或消除的基因包含PERV。所述PERV可以为PERV A、PERV B或PERV C。可以在所述猪或小型猪中消除所有PERV基因的表达。可以通过使用CRISPR/Cas9基因编辑来降低或消除所述一个或多个基因的表达。
在一些实施方案中，所述非人供者可以进行改造以表达一种或多种人蛋白质。所述一种或多种人蛋白质的例子包括但不限于：补体调节蛋白、人α-半乳糖苷酶、凝血调节蛋白、人抗炎蛋白和人CTLA-4-Ig或者其组合。可以在所述非人供者的所有组织中表达所述一种或多种人蛋白质。在一些实施方案中，在所述非人供者中以组织特异性方式表达所述一种或多种人蛋白质。所述补体调节蛋白的例子包括但不限于：人衰变加速因子(CD55)、膜辅因子蛋白(CD46)和CD59。所述凝血调节蛋白的例子包括但不限于：血栓调节蛋白、内皮蛋白C受体、组织因子途径抑制剂、CD39和CD73。所述人抗炎蛋白的例子包括但不限于：血红素加氧酶1(HO-1)和A20。
所述异种移植排斥可以与从由下列各项组成的组中选择的实体器官移植相关联：心脏移植、肾移植、肝移植、肺移植、胰腺移植、肾-胰腺移植、心脏-肺移植、肾-心脏移植、肾-心脏-胰腺移植、心脏-肝移植、心脏-肝-肾移植、心脏-肺-肾移植、心脏-肺-肝移植、肺-肾移植、肺-肝移植、肝-肠-胰腺移植、肠-胰腺移植、肝-肾-肠-胰腺移植和肾-肠移植。
实施例
下面的实施例仅为了举例说明的目的而提供，并且不以任何方式限制本公开内容或段落的范围。实际上，除了在本文中所显示和描述的那些之外，本公开内容的各种修改对于本领域技术人员来说从上面的描述中将会变得明显并且落在所述段落的范围之内。下面的实施例和制备使用下列缩写：“MSX”表示甲硫氨酸砜亚胺(Methionine Sulphoximine)，“RU”表示比率单位；“FACS”表示荧光激活细胞分选；“MW”表示分子量；“His-Tag”表示C-末端聚组氨酸(6xHis)(SEQ ID NO:331)标签，其用于用镍螯合树脂进行的快速纯化和用抗-His(C-末端)抗体进行的检测；“BSA”表示牛血清白蛋白；“EDTA”表示乙二胺四乙酸；“DMSO”表示二甲基亚砜；“MOPS”表示3-(N-吗啉基)丙磺酸；“MES”表示2-(N-吗啉基)乙磺酸；“PBS”表示磷酸盐缓冲盐水；“dPBS”表示Dulbecco磷酸盐缓冲盐水；“HEMA”表示甲基丙烯酸2-羟基乙酯；“DMEM”表示Dulbecco改良的Eagle培养基；“FBS”表示胎牛血清；“NEAA”表示非必需氨基酸；“HEPES”表示N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸；和“DMF”表示二甲基甲酰胺。
实施例1.表达抗-CD154抗体的CHO稳定集库的生成
将编码关于TNX01-TNX05即具有各种Fc结构域的抗-CD154抗体(SEQ ID NO:175-178和194)的序列的DNA分子为了CHO细胞进行密码子优化(其中去除了内在的EcoR1和BamH1)，并且由两个销售商之一来进行合成：GeneScript(GS)和ATUM(AT)。将SEQ ID NO:228(5’-GAATTCGGCCGGCCACC)和SEQ ID NO:229(3’-TAATGAACGCGTGGATCC)分别作为EcoRI和BamH1限制位点包括在最终的序列中。通过使用EcoR1和BamH1将DNA分子克隆到pTT109TM(National Research Council,Canada)质粒中，并且稳定地转染到CHO55E1TM细胞(National Research Council,Canada)中。对于所有五种构建体，制备在ddH2O中的100μg工业级质粒。使用50μM的MSX作为选择试剂来生成稳定集库。通过使用50μM MSX的稳定集库生成以一式二份来进行。在6个超深孔平板中生成稳定集库，用Feed 4(FUJIFILM IRVINE
Figure BDA0003517895300001061
)进行补料分批生产。然后，用Feed 12.7(FUJIFILM IRVINE
Figure BDA0003517895300001062
)以小规模100ml体积在摇瓶中生成稳定集库。图1总结了在100mL补料分批生产中五个表达抗-CD154 mAb的CHO细胞的稳定集库的滴度和可用性。表1总结了从作为起始材料的经稳定转染的CHO细胞的上清液开始的抗-CD154 mAb(TNX01-05；轻链包含SEQ ID NO:196；重链分别包含SEQ ID NOs:147-150和165)产生。相似的过程用于生成TNX06-TNX13，即具有各种Fc结构域的抗-CD154抗体(SEQ ID NO:316-319和293-296)。表2总结了从作为起始材料的经稳定转染的CHO细胞的上清液开始的抗-CD154mAb(TNX06-13；轻链包含SEQ ID NO:196；重链分别包含SEQ ID NO:166、234、284、285、159、160、281和282)产生。
表1.从稳定的CHO细胞开始的抗体产生(100mL补料分批生产)
Figure BDA0003517895300001063
表2.从稳定的CHO细胞开始的抗体产生(100mL补料分批生产)
Figure BDA0003517895300001071
实施例2.抗-CD154单克隆抗体的纯化
使用4x1 mL HiTrap MabSelect SuRe柱，通过A蛋白亲和纯化来纯化来自实施例1的抗-CD154单克隆抗体(TNX01-TNX13)。按照制造商的说明书进行下列步骤：(1)使用DPBS进行平衡/洗涤；(2)以设定在大约45cm/小时(0.3mL/分钟)的用于结合的线性流速加载4x10 mL的样品，以得到大约3.3分钟的停留时间；(3)使用处于3.0的pH的0.1M柠檬酸盐进行洗脱；(4)使用10％(v/v)1MHEPES缓冲液进行中和。使用5mL Zeba Spin脱盐柱(ThermoFisher Scientific,Waltham MA)在DPBS中对样品进行缓冲液更换，并且在0.22μm上进行无菌过滤。在洗脱和中和期间未观察到沉淀。下面的表3总结了在A蛋白纯化和脱盐后获得的抗体特性，和从CHO55E1稳定集库获得的十三个经纯化的抗-CD154单克隆抗体样品的产量。注意：TNX04和TNX05需要使用制备型大小排阻色谱法(prep-SEC)来进行进一步纯化以去除聚集体。
表3.在纯化后的抗体回收
Figure BDA0003517895300001081
在非还原条件下使用经Sypro Ruby染色的凝胶的纯化过程的每个步骤期间，通过SDS PAGE来分析样品。一旦获得最终产物，也分析样品。如在图2中所显示的，在非还原条件下，估计mAb TNX01-TNX05具有160-170kDa的分子量，除了TNX04，其以游离的重链(HC)和游离的轻链(LC)存在。在TNX04中，重链和轻链在非还原条件下在变性SDS-PAGE中分开地走样，鉴于形成二硫键的半胱氨酸(C220、C226和C229)是经突变的。UPLC-SEC结果暗示，在生理条件下非共价相互作用形成完整的mAb。较低分子量(LMW)条带可能归因于在SDS-PAGE样品制备期间mAb的人为片段化。如在图10中所显示的，估计mAb TNX06-TNX13具有160-170kDa的分子量，除了TNX11，其表现得像是半抗体并且据推测形成非共价的2HC-2LC结构。
还按照制造商的说明书通过使用大小排阻超高效液相色谱法(UPLC-SEC)来分析最终产物。
结果：这些结果证明，获得了本公开内容的抗-CD154抗体的高度纯的样品。
实施例3.使用
Figure BDA0003517895300001091
通过表面等离子体共振(SPR)来测定抗-CD154单克 隆抗体与CD40L的结合
按照制造商的说明书，使用
Figure BDA0003517895300001092
T200仪器和传感器芯片CM-5，通过表面等离子体共振来测量来自实施例2的经纯化的抗-CD154抗体与CD40L的结合。
特别地，将商业CD40L(SINO
Figure BDA0003517895300001093
Cat#LC12AP2301)注射到被捕获在A蛋白表面(2,000Rus；Cat#Z02201
Figure BDA0003517895300001094
Piscataway,NJ)上的抗-CD154抗体集库(TNX01-05)之上，其中使用PBST pH 7.4(具有0.05％Tween 20的PBS)作为走样缓冲液。使用A蛋白(Cat#Z02201
Figure BDA0003517895300001095
Piscataway,NJ),2000Rus来制备SPR抗体捕获表面。配体为1.25-2.5μg/mL mAb(TNX01-TNX05)，其以10μL/分钟的流速被捕获10秒，以生成大约50RU抗体表面。分析物为CD40L(SINO
Figure BDA0003517895300001096
10239-H08E)，其按照制造商的建议进行重悬浮。单循环动力学以4个浓度来进行(6.0/1.5/0.38/nM 3-倍稀释，流速75μL/分钟，秒缔合，1800秒解离。用1x 60s 10mM甘氨酸pH 1.5来进行再生，流速30μL/分钟。
使用
Figure BDA0003517895300001097
T200评价软件来处理原始数据(n＝3)。图3提供了关于TNX01-TNX05的代表性的CD40L传感图，并且显示了1:1结合模型。由于CD40L是三聚体，因而所述传感图由于经由该三聚体抗原的亲和结合(多个结合位点)的可能性而稍微有点偏离了理想的结合行为。所有的拟合都应当被认为是“表观”KD值，因为所述传感图正在偏离1:1结合行为。CD40L结合基于所述传感图的经计算的拟合。
图4总结了从SPR分析和计算出的表观KD值(亲和力；kd与ka的比率)生成的数据。TNX05不像TNX01-TNX04那样有效地与A蛋白表面相结合。该较弱的结合可能代表了在这些传感图中的较小的亲和力组分。较低的表面密度表明，TNX05分子相距更远，这可能等同于在任何一个时间更少的sCD40L分子接合多个抗体互补位。TNX01-TNX05在KD方面是相当的，并且在所测量的结合速率(on-rate)方面接近关于该仪器平台的亲和力测量的下限。
对于TNX06-TNX13，所述传感图使用
Figure BDA0003517895300001101
T200评价软件来生成并且使用传感图可比较性方法来进行比较。该方法仅是传感图形状的统计学比较，不依赖于动力学分析，由GEHealthcare为Biacore T200平台而开发。对于作为参考的一个批次(TNX02)生成以传感图散点的变化的平均3SD窗口，然后将其与其他变体进行成对比较。基于在变化窗口内的点数目以及在参考窗口外的点的距离，对每个成对比较评估了相似性得分。使用该方法，将所有样品与以一式三份收集的TNX02散点窗口进行比较。所有所测试的变体(TNX06-TNX13)就sCD40L结合都显示出与TNX02传感图的大约80％相似性，其中在结合速率(on-rate)或解离速率(off-rate)方面没有明显的大偏离，这表明它们都以相似的方式结合。参见图11。
结果：这些结果证明，本公开内容的抗-CD154抗体中的每一种都与CD40L相结合。TNX01-TNX04(经纯化的抗-CD154抗体)以大约10pM的结合的亲和力与CD40L相结合(参见图4)。TNX05具有稍微较弱的结合，在20pM左右(参见图4)。TNX06-13在它们与CD40L相结合所采取的方式方面与TNX02大约80％相似，没有明显的大偏离。
实施例4.使用
Figure BDA0003517895300001102
通过表面等离子体共振(SPR)来测定抗-CD154单克 隆抗体与FcγRIA的结合
按照制造商的说明书，使用
Figure BDA0003517895300001103
T200仪器和传感器芯片CM-5，通过表面等离子体共振(SPR)来测量来自实施例2的经纯化的抗-CD154抗体与高亲和力FcγRIA(CD64)的结合。
特别地，将FcγRIA注射到被固定化在A蛋白表面(2,000Rus；Cat#Z02201
Figure BDA0003517895300001111
Piscataway,NJ)上的抗-CD154抗体集库之上，其中使用PBST pH 7.4(具有0.05％Tween 20的PBS)作为走样缓冲液。配体为1.25-2.5μg/mL mAb(TNX01-TNX05)，其以10μL/分钟的流速被捕获10秒，以生成大约250-400RU抗体表面。将分析物FcγRIA(CD64；National Research Council,Canada)重悬浮在包含3.4mM EDTA和0.05％Tween20的PBST中，并且以300至0.14nM的浓度范围进行使用，以100μL/分钟的流速，90秒缔合时间，1200秒解离时间。用1x 60s 10mM甘氨酸pH 1.5来进行再生，流速30μL/分钟。
使用
Figure BDA0003517895300001112
T200评价软件来处理原始数据(n＝3)。图5提供了关于TNX01-TNX05的代表性的FcγRIA传感图，并且显示了1:1结合模型。
图6总结了从关于TNX01-05的SPR分析和计算出的表观KD值(亲和力；kd与ka的比率)生成的数据。由于配体CD64的高亲和力(TNX02 KD～30pM)，因而可以对于所有的功能丧失变体测定准确的KD值。TNX04显示出11倍活性丧失，随后为TNX05，其具有300倍丧失。TNX01和TNX03都具有3000倍活性丧失(快速结合和快速解离)，这需要稳态终点分析而不是动力学分析。
图12a-12c总结了从关于TNX06-13与FcγRIA结合的SPR分析和计算出的表观KD值(亲和力；kd与ka的比率)生成的数据。对于与FcgRIa的结合，TNX06至TNX13都成功地进行了检定。由于配体CD64的高亲和力(TNX02 KD～40pM)，因而可以对于所有的功能丧失变体测定准确的KD值。TNX06、07、11、12和13显示出比TNX02弱6-12倍的结合。TNX08、09和10分别具有弱2600、3800和1800倍的结合(快速结合和快速解离)。
结果：这些结果证明，如所希望的，本公开内容的抗-CD154抗体表现出减小的与FcγRIA的结合。
实施例5.使用
Figure BDA0003517895300001113
通过表面等离子体共振(SPR)来测定抗-CD154单克 隆抗体与低亲和力FcγR的结合
按照制造商的说明书，使用
Figure BDA0003517895300001121
T200仪器和传感器芯片CM-5，通过表面等离子体共振(SPR)来测量来自实施例2的经纯化的抗-CD154抗体与低亲和力FcγR小组(CD16aF、CD16aV、CD32aH、CD32bF)的结合。该低亲和力FcγR抗原小组代表了已被用于评估目的抗体的效应子功能的不同受体的最常见的同种异型。参见例如，Geuijen等人,FEBSOpen Bio 7(2017)1557-1574(2017)；Hanson和Barb,Biochemistry,54,2931-2942(2015)；Smith和Clatworthy Nature Reviews Immunol(10):328-344(2010)；Weiner等人,NatureReviews Immunol(10):317-327(2010)。
特别地，将FcγR小组(CD16aF、CD16aV、CD32aH、CD32bF)中的抗原各自注射到在A蛋白表面(2,000Rus；Cat#Z02201
Figure BDA0003517895300001122
Piscataway,NJ)上的抗-CD154抗体集库(TNX01-05)之上，其中使用PBST pH 7.4(具有0.05％Tween 20的PBS)作为走样缓冲液。配体为1.25-2.5μg/mL mAb(TNX01-TNX05)，其以10μL/分钟的流速被捕获10秒，以生成大约200-500RU抗体表面(表面依赖性)。分析物为在FcγR小组(CD16aF、CD16aV、CD32aH、CD32bF；National Research Council,Canada)中的抗原，将其重悬浮在包含3.4mM EDTA和0.05％Tween20的PBST中。单循环动力学以从12μM至0.062μM变动的浓度来进行，流速25μL/分钟，15秒缔合(CD32aH和CD32bF)和40秒缔合(CD16aF和CD16aV)，解离时间120秒。用1x60s 10mM甘氨酸pH 1.5来进行再生，流速30μL/分钟(SPR数据未显示)。因此，通过测量稳态亲和力就与National Research Council Canada,Human Health Therapeutics ResearchCentre低亲和力FcγR小组(CD16aF、CD16aV、CD32aH、CD32bF)的结合来检定TNX01-TNX05。
图7总结了从关于TNX01-05的SPR分析和计算出的表观KD值(亲和力；kd与ka的比率)生成的数据。特别地，TNX02展示出预期的野生型结合，而其他变体显示出显著地减小的结合。特别地，TNX01和TNX03表现出在所测试的FcγR浓度下几乎没有结合活性。TNX05显示出与各种受体的结合的～5至20倍丧失。TNX04显示出与CD16aV、CD32aH、CD32bF的结合的20至60倍丧失，和不可检测的与CD16aF(FcγRIIIaF)的结合。
图13a-13b总结了从关于TNX06-13与低亲和力FcγR结合的SPR分析和计算出的表观KD值(亲和力；kd与ka的比率)生成的数据。特别地，TNX02展示出预期的野生型结合，而其他变体显示出显著的功能丧失。特别地，TNX11在所测试的FcγR浓度下对于该低亲和力FcγR小组的任何成员几乎不显示结合活性。TNX06和07显示出针对各种低亲和力受体的活性的～2至10倍丧失。TNX08显示出针对各种低亲和力受体的活性的2至17倍丧失。TNX09和10显示出不可检测的针对所有低亲和力受体的活性，除了CD16aV(FcγRIIIaV)外，对于其它们都具有～12倍丧失。TNX12显示出不可检测的针对所有低亲和力受体的活性，除了CD32bF(FcγRIIbF)外，对于其它具有8倍丧失。TNX13显示出不可检测的针对CD16aV(FcγRIIIaV)和CD16aF(FcγRIIIaF)两者的性活，并且分别具有针对CD32bF(FcγRIIbF)和CD32aH(FcγRIIaH)的结合活性的6和17倍丧失。
结果：这些结果证明，本公开内容的抗-CD154抗体不与各种FcγR低亲和力受体相结合或者表现出减小的与各种FcγR低亲和力受体的结合。
实施例6.在Jurkat D1.1和Jurkat细胞中的抗-CD154单克隆抗体结合
评价了来自实施例2的经纯化的抗-CD154抗体与Jurkat D1.1细胞(CD40L阳性)和Jurkat细胞(CD40L阴性)的结合。Yellin,MJ等人,J.Immunol.147:3389-3395(1991)；Lederman,S等人,J.Exp.Med.175:1091-1101(1992)；美国专利号6,331,433。使用受试抗体(TNX01-TNX05)和对照抗体(来自(R&D MAB617)的小鼠抗人CD40L)来进行高通量FACS细胞结合测定法。使用
Figure BDA0003517895300001141
作为人IgG1同种型阴性对照抗体。检测试剂为AF488 F(ab’)2驴抗人IgG，Fcγ片段特异性的(Jackson ImmunoResearch,Westgrove,PA)，和山羊抗小鼠IgG，Fcγ片段特异性的(Jackson ImmunoResearch,Westgrove,PA)。简而言之，将105个Jurkat或D1.1细胞与0-200nM一抗一起在4℃下温育2小时，和与检测二抗一起在4℃下温育1小时，随后为用碘化丙锭(1％溶液)进行的生存力染色。样品中的信号的流式细胞术获取在同一天在LSR FORTESSATM(BD Biosciences)中进行。洗涤细胞，并且使用488nm激光作为激发光源和使用530/30nm带通滤波器来测量AlexaFluor488荧光。对于5000个活的单细胞/样品测定中值荧光强度(MFI)。对于受试抗体TNX06-TNX13类似地进行FACS细胞结合测定法。
如在图8(a)中所显示的，抗-CD154抗体(TNX01-TNX05)都以高亲和力与D1.1细胞相结合，而阴性对照抗体
Figure BDA0003517895300001142
不具有可检测的与D1.1细胞的结合。通过使用特定结合参数用希尔斜率拟合来计算KD值。与图8(a)相反，图8(b)证明，所有抗-CD154抗体和阴性对照抗体
Figure BDA0003517895300001143
都未能与在其表面上不表达CD40L的Jurkat细胞相结合。如在14(a)中所显示的，抗-CD154抗体(TNX06-TNX13)都以高亲和力与D1.1细胞相结合，而阴性对照抗体
Figure BDA0003517895300001144
不具有可检测的与D1.1细胞的结合。通过使用特定结合参数用希尔斜率拟合来计算KD值。
结果：这些结果证明，本公开内容的经纯化的抗-CD154抗体以高亲和力与表达CD40L的D1.1细胞相结合。
实施例7.抗-CD154单克隆抗体血小板激活研究
评价了来自实施例2的经纯化的抗-CD154抗体激活血小板的能力。CD40L(CD154)是在血小板中核因子кB(NF-кB)的强激活剂，该核因子响应于血栓形成刺激而引发和增强血小板激活。进一步地，抗-CD40L mAb(例如，hu5c8)的Fc结构域与血小板上的激活性FcgRIIa(CD32a)受体的结合导致血小板的激活和聚集。Kojok K等人,J Am HeartAssoc.7:e009636(2018)；Shock等人,Arthritis Res Ther.Sep 3,17:234(2015)；Xie等人,The Journal of Immunology,192:4083-4092(2014)。
将来自健康人血液捐献者(18岁或以上)的血液样品采集在无菌真空血液采集管(黄盖BD Vacutainer B364606,Canada)中，通过颠倒来轻轻地混合四次，并且在60分钟内进行测试。将一部分血液用抗-CD32a(FcgRIIa)抗体进行预处理，并且在室温(RT)下温育30分钟。还测试来自每位捐献者的一部分未处理的血液(即，未与抗-CD32a抗体一起进行温育)。测试条件包括：(1)单独的可溶性重组人CD40L(sCD40L)；(2)与人IgG1抗-CD40L相复合的sCD40L；(3)直接血小板激动剂即腺苷-5′-二磷酸钠盐；连同检测抗体，其针对血小板表型分析细胞表面标志物CD41a和CD61，和血小板激活标志物P-选择蛋白(CD62P)和激活的GPIIb/IIIa(PAC1)。对于激活血小板，测试了1:1、1:2、1:3.5、1:4、1:5和1:6的HuIgG1抗-CD40L:sCD40L的IC比率。为了测定每种细胞类型的绝对计数，向孔中添加50μL的123counteBeads(Invitrogen,NJ)。所有条件均以一式三份进行测试。通过流式细胞术就激活来分析血小板。
下面的表4总结了在血小板测定法中所使用的分子的最终浓度。
Figure BDA0003517895300001151
Figure BDA0003517895300001161
一但经染色和经固定，就通过使用Cytexpert 1.2版软件(Beckman Coulter,MN)在Cytoflex流式细胞仪上获取样品，并且通过使用FlowJo 10.1版软件(FlowJo LLC,OR)来进行分析。基于前向散射(FSC；大小的指示)和侧向散射(SSC；颗粒性的指示)特性谱来定义血小板细胞。进一步地，记录基于门控而鉴定出的血小板的激活和未激活状态。通过使用下面的公式来计算使用123count eBeads的绝对计数：(细胞/μL)＝(细胞计数/eBead计数)XeBead浓度。
从所记录的数据，将来自相同样品的所有孔进行分类群，求平均值，并且使用LibreOfficeTM Calc软件在重复之间计算标准偏差以及％变异系数(CV)。从所生成的Calc文件，生成包括每个细胞群的百分比的表格。
接下来，在以最佳的关于每种受试抗体:sCD40L的摩尔比进行的血小板测定法中，对于每个处理组计算相对于对照的诱导倍数。相对于对照的诱导倍数是对于每个参数(CD62P或PAC-1)每个处理组的中值荧光强度(MFI)相对于对照血液组的MFI而言的比率。预期选择性地阻断5c8-IgG1/sCD40L IC-诱导的血小板激活的抗-CD32a抗体对于由ADP(直接血小板激动剂)诱导的血小板激活不显示效应。预期5c8-IgG1(阳性对照)显示出血小板激活。预期本公开内容的受试抗体(TNX01-TNX13)在血小板激活测定法中显示出变小的活性或不显示活性。
结果：预期这些结果证明，与阳性对照hu5c8-IgG1不同，本公开内容的经纯化的抗-CD154抗体具有变小的激活或聚集血小板的能力。
实施例8.用于治疗心脏移植排斥的抗-CD154单克隆抗体
在食蟹猴中进行异位心脏移植。将心脏移植到腹部中并且与降主动脉和腔静脉相连。以静脉内方式向猴子施用抗-CD154抗体TNX05(hu5c8经突变的-IgG4(IgG4 S228P/L235A))。在头两周内以30mg/kg剂量向猴子施用四次。在移植物再血管化之前给予抗-CD154抗体TNX05的第一个剂量的一半，和当确认该程序成功后，给予另一半。在头两周后，每周一次以10mg/kg剂量向猴子进行施用，持续四周。然后，每四周一次向猴子施用20mg/kg。在第84天，将剂量从20mg/kg减至15mg/kg。
在第70、77和84天采集血液，并且进行全血细胞计数。所有所测试的参数都在正常范围内，如在下面表5中对于30mg/kg剂量的猴子所看到的。通过触诊，猴子的所移植的心脏强烈跳动，并且还保持了收缩性，如通过超声所观察到的。整个第84天未检测到移植心脏的排斥迹象。整个第84天未检测到血栓形成或血栓栓塞事件的迹象。
表5
Figure BDA0003517895300001171
Figure BDA0003517895300001181
*WBC：白细胞；LYM：淋巴细胞(％：总细胞的百分比)；MONO：单核细胞(％：总细胞的百分比)；GRAN：粒细胞(％：总细胞的百分比)；HCT：血细胞比容；MCV：平均红细胞容积；RDW：红细胞分布宽度(a：绝对值和％百分比)；HGB：血红蛋白；MCHC：平均红细胞血红蛋白浓度；MCH：平均红细胞血红蛋白；RBC：红细胞计数；PLT：血小板计数；MPV：平均血小板容积。
在第91天进行活组织检查。在活组织检查后两天，遥测设备显示正在下降的心脏移植物功能。超声证明，移植物收缩性减小。腹部探查确证，移植物在微弱地跳动。移除移植物并且对猴子进行安乐死。
尸体解剖未显示在心脏移植物之外血栓栓塞的任何证据，在所述心脏移植物中发现了限制于心室腔的新鲜血栓，如在移植物停止跳动和在心脏中的血液变得静止后所预期的。肺没有梗死，并且脑和肠道完全正常。那些是在用现有技术抗体进行施用后主要观察到血栓的部位。移植物吻合处是广泛开放的，没有任何凝块。
结果：这些结果证明，本发明的抗体能够防止移植排斥，同时避免关于由现有技术抗体所引起的血栓形成的问题。
表6.人源化的抗-CD154抗体的序列
Figure BDA0003517895300001182
Figure BDA0003517895300001191
Figure BDA0003517895300001201
Figure BDA0003517895300001211
Figure BDA0003517895300001221
Figure BDA0003517895300001231
Figure BDA0003517895300001241
Figure BDA0003517895300001251
Figure BDA0003517895300001261
Figure BDA0003517895300001271
Figure BDA0003517895300001281
Figure BDA0003517895300001291
Figure BDA0003517895300001301
Figure BDA0003517895300001311
Figure BDA0003517895300001321
Figure BDA0003517895300001331
Figure BDA0003517895300001341
Figure BDA0003517895300001351
Figure BDA0003517895300001361
Figure BDA0003517895300001371
Figure BDA0003517895300001381
Figure BDA0003517895300001391
Figure BDA0003517895300001401
Figure BDA0003517895300001411
Figure BDA0003517895300001421
Figure BDA0003517895300001431
Figure BDA0003517895300001441
Figure BDA0003517895300001451
Figure BDA0003517895300001461
Figure BDA0003517895300001471
Figure BDA0003517895300001481
Figure BDA0003517895300001491
Figure BDA0003517895300001501
Figure BDA0003517895300001511
Figure BDA0003517895300001521
Figure BDA0003517895300001531
Figure BDA0003517895300001541
Figure BDA0003517895300001551
Figure BDA0003517895300001561
Figure BDA0003517895300001571
Figure BDA0003517895300001581
Figure BDA0003517895300001591
Figure BDA0003517895300001601
Figure BDA0003517895300001611
Figure BDA0003517895300001621
Figure BDA0003517895300001631
Figure BDA0003517895300001641
Figure BDA0003517895300001651
Figure BDA0003517895300001661
Figure BDA0003517895300001671
Figure BDA0003517895300001681
Figure BDA0003517895300001691
Figure BDA0003517895300001701
Figure BDA0003517895300001711
Figure BDA0003517895300001721
Figure BDA0003517895300001731
Figure BDA0003517895300001741
Figure BDA0003517895300001751
Figure BDA0003517895300001761
Figure BDA0003517895300001771
Figure BDA0003517895300001781
Figure BDA0003517895300001791
Figure BDA0003517895300001801
Figure BDA0003517895300001811
序列表
<110> TONIX PHARMA HOLDINGS LIMITED
<120> 抗-CD154抗体及其用途
<130> 104545-0037-WO1
<140>
<141>
<150> 63/018,123
<151> 2020-04-30
<150> 62/869,489
<151> 2019-07-01
<160> 331
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的多肽"
<400> 1
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
210 215
<210> 2
<211> 216
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
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100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
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195 200 205
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<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的多肽"
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<211> 216
<212> PRT
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Lys
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Lys
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Lys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
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gtgagcaata agggcctgcc ttcttccatc gagaagacaa tctctaaggc taagggccag 1020
cctcgggagc cacaggtgta caccctgccc cctagccagg aggagatgac aaagaaccag 1080
gtgtctctga cctgtctggt gaagggcttc tatccctccg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatggcc agcctgagaa caattacaag accacaccac ccgtgctgga ctctgatggc 1200
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<211> 1392
<212> DNA
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Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
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Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg
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Val Ser Ser Ser Thr Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
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Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
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Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
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Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
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Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
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Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<220>
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Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<220>
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser
20
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Ser Ser Gly Gly
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<220>
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Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly
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<220>
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Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly
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<220>
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Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
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Ser Ser Gly Gly
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Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
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Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10
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<211> 15
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<400> 211
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 212
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly
20
<210> 213
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 213
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25
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<213> 人工序列
<220>
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Ala Ser
1
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Ala Ser Thr
1
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Thr Val Ala Ala Pro Ser
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Thr Val Ala
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<220>
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Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser
1 5
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<220>
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Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
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Leu Asp
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<220>
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Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
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<220>
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Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe
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Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala
1 5 10 15
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Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly
20
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atgaggctgc cagctcagct gctgggactg ctgatgctgt gggtgtccgg ctccagcggc 60
ga 62
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<213> 未知
<220>
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taatgaacgc gtggatcc 18
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<220>
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Trp Glu
20 25 30
Leu Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Glu Gly Pro Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Lys Val Gly Lys Asp Ala Lys Ser Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys
115 120 125
Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser
130 135 140
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
145 150 155 160
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
165 170 175
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
180 185 190
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
195 200 205
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
210 215 220
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
225 230 235 240
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
245 250 255
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
260 265 270
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
275 280 285
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
290 295 300
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
305 310 315 320
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
325 330 335
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
340 345 350
Lys
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<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 231
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 232
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 233
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Trp Glu
20 25 30
Leu Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Glu Gly Pro Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Val Gly Lys Asp Ala Lys Ser Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 234
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 234
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Asp Gly Arg Asn Asp Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 235
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的多肽"
<400> 235
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 236
<211> 217
<212> PRT
<213> 智人
<400> 236
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215
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<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的多肽"
<400> 237
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
210 215
<210> 238
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
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<400> 238
Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
210 215
<210> 239
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 239
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
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180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
210 215
<210> 240
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 240
Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<210> 241
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<223> /note="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<400> 320
atgcctctgc tgctgctgct gcctctgctg tgggccggtg ccctggctca ggtccagctg 60
gtccagtcag gtgccgaagt ggtcaagccc ggcgcctctg tgaagctgtc ctgcaaggct 120
agcggctaca tcttcacctc ctactatatg tattgggtga agcaggctcc tggacagggc 180
ctggagtgga tcggcgagat caacccatct aatggcgaca ccaacttcaa tgagaagttt 240
aagtccaagg ccaccctgac agtggataag agcgcctcta cagcttacat ggagctgtcc 300
agcctgagga gcgaggacac cgccgtgtac tattgcacaa ggtctgatgg ccggaacgac 360
atggattcct ggggccaggg caccctggtg acagtgtctt ccgcctctac caagggccct 420
tccgtgtttc cactggctcc cagctctaag tccaccagcg gaggaacagc cgctctgggc 480
tgtctggtga aggactactt cccagagccc gtgacagtga gctggaactc tggcgccctg 540
accagcggag tgcacacatt tcctgctgtg ctgcagtcca gcggcctgta ctctctgtct 600
tccgtggtga ccgtgccaag ctcttccctg ggcacccaga catatatctg caacgtgaat 660
cacaagccaa gcaatacaaa ggtggacaag aaggtggagc ccaagtcttg tgataagacc 720
catacatgcc ccccttgtcc tgctccagag gctgctggag gaccatccgt gttcctgttt 780
ccacccaagc ctaaggacac cctgatgatc tccagaaccc cagaggtgac atgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgagga ccccgaggtg aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 900
gtgcataatg ctaagaccaa gccaagagag gagcagtaca acagcaccta tcgcgtggtg 960
tctgtgctga cagtgctgca tcaggactgg ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg 1020
tctaataagg ccctgcccgc tcctatcgag aagaccatct ccaaggccaa gggccagcct 1080
agggagccac aggtgtacac actgcctcca tcccgggacg agctgaccaa gaaccaggtg 1140
agcctgacat gtctggtgaa gggcttctat cccagcgata tcgctgtgga gtgggagtct 1200
aatggccagc ctgagaacaa ttacaagacc acaccccctg tgctggactc cgatggcagc 1260
ttctttctgt attccaagct gaccgtggat aagagccgct ggcagcaggg caacgtgttc 1320
tcctgttccg tcatgcacga ggcactgcac aatcattaca cccagaagtc actgtcactg 1380
tcaccaggaa ar 1392
<210> 321
<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<400> 321
atgcctctgc tgctgctgct gcctctgctg tgggccggtg ccctggctca ggtccagctg 60
gtccagtcag gtgccgaagt ggtcaagccc ggcgcctctg tgaagctgtc ctgcaaggct 120
agcggctaca tcttcacctc ctactatatg tattgggtga agcaggctcc tggacagggc 180
ctggagtgga tcggcgagat caacccatct aatggcgaca ccaacttcaa tgagaagttt 240
aagtccaagg ccaccctgac agtggataag agcgcctcta cagcttacat ggagctgtcc 300
agcctgagga gcgaggacac cgccgtgtac tattgcacaa ggtctgatgg ccggaacgac 360
atggattcct ggggccaggg caccctggtg acagtgtctt ccgcctctac caagggccct 420
tccgtgtttc cactggctcc cagctctaag tccaccagcg gaggaacagc cgctctgggc 480
tgtctggtga aggactactt cccagagccc gtgacagtga gctggaactc tggcgccctg 540
accagcggag tgcacacatt tcctgctgtg ctgcagtcca gcggcctgta ctctctgtct 600
tccgtggtga ccgtgccaag ctcttccctg ggcacccaga catatatctg caacgtgaat 660
cacaagccaa gcaatacaaa ggtggacaag aaggtggagc ccaagtcttg tgataagacc 720
catacatccc ccccttcccc tgctccagag ctgctgggag gaagctccgt gttcctgttt 780
ccacccaagc ctaaggacac cctgatgatc tccagaaccc cagaggtgac atgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgagga ccccgaggtg aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 900
gtgcataatg ctaagaccaa gccaagagag gagcagtaca acagcaccta tcgcgtggtg 960
tctgtgctga cagtgctgca tcaggactgg ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg 1020
tctaataagg ccctgcccgc tcctatcgag aagaccatct ccaaggccaa gggccagcct 1080
agggagccac aggtgtacac actgcctcca tcccgggacg agctgaccaa gaaccaggtg 1140
agcctgacat gtctggtgaa gggcttctat cccagcgata tcgctgtgga gtgggagtct 1200
aatggccagc ctgagaacaa ttacaagacc acaccccctg tgctggactc cgatggcagc 1260
ttctttctgt attccaagct gaccgtggat aagagccgct ggcagcaggg caacgtgttc 1320
tcctgttccg tcatgcacga ggcactgcac aatcattaca cccagaagtc actgtcactg 1380
tcaccaggaa ar 1392
<210> 322
<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<400> 322
atgcctctgc tgctgctgct gcctctgctg tgggccggtg ccctggctca ggtccagctg 60
gtccagtcag gtgccgaagt ggtcaagccc ggcgcctctg tgaagctgtc ctgcaaggct 120
agcggctaca tcttcacctc ctactatatg tattgggtga agcaggctcc tggacagggc 180
ctggagtgga tcggcgagat caacccatct aatggcgaca ccaacttcaa tgagaagttt 240
aagtccaagg ccaccctgac agtggataag agcgcctcta cagcttacat ggagctgtcc 300
agcctgagga gcgaggacac cgccgtgtac tattgcacaa ggtctgatgg ccggaacgac 360
atggattcct ggggccaggg caccctggtg acagtgtctt ccgcctctac caagggccct 420
tccgtgtttc cactggctcc cagctctaag tccaccagcg gaggaacagc cgctctgggc 480
tgtctggtga aggactactt cccagagccc gtgacagtga gctggaactc tggcgccctg 540
accagcggag tgcacacatt tcctgctgtg ctgcagtcca gcggcctgta ctctctgtct 600
tccgtggtga ccgtgccaag ctcttccctg ggcacccaga catatatctg caacgtgaat 660
cacaagccaa gcaatacaaa ggtggacaag aaggtggagc ccaagtcttg tgataagacc 720
catacatgcc ccccttcccc tgctccagag ctgctgggag gaagctccgt gttcctgttt 780
ccacccaagc ctaaggacac cctgatgatc tccagaaccc cagaggtgac atgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgagga ccccgaggtg aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 900
gtgcataatg ctaagaccaa gccaagagag gagcagtaca acagcaccta tcgcgtggtg 960
tctgtgctga cagtgctgca tcaggactgg ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg 1020
tctaataagg ccctgcccgc tcctatcgag aagaccatct ccaaggccaa gggccagcct 1080
agggagccac aggtgtacac actgcctcca tcccgggacg agctgaccaa gaaccaggtg 1140
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tcctgttccg tcatgcacga ggcactgcac aatcattaca cccagaagtc actgtcactg 1380
tcaccaggaa ar 1392
<210> 323
<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<400> 323
atgcctctgc tgctgctgct gcctctgctg tgggccggtg ccctggctca ggtccagctg 60
gtccagtcag gtgccgaagt ggtcaagccc ggcgcctctg tgaagctgtc ctgcaaggct 120
agcggctaca tcttcacctc ctactatatg tattgggtga agcaggctcc tggacagggc 180
ctggagtgga tcggcgagat caacccatct aatggcgaca ccaacttcaa tgagaagttt 240
aagtccaagg ccaccctgac agtggataag agcgcctcta cagcttacat ggagctgtcc 300
agcctgagga gcgaggacac cgccgtgtac tattgcacaa ggtctgatgg ccggaacgac 360
atggattcct ggggccaggg caccctggtg acagtgtctt ccgcctctac caagggccct 420
tccgtgtttc cactggctcc cagctctaag tccaccagcg gaggaacagc cgctctgggc 480
tgtctggtga aggactactt cccagagccc gtgacagtga gctggaactc tggcgccctg 540
accagcggag tgcacacatt tcctgctgtg ctgcagtcca gcggcctgta ctctctgtct 600
tccgtggtga ccgtgccaag ctcttccctg ggcacccaga catatatctg caacgtgaat 660
cacaagccaa gcaatacaaa ggtggacaag aaggtggagc ccaagtcttg tgataagacc 720
catacatccc ccccttgccc tgctccagag ctgctgggag gaagctccgt gttcctgttt 780
ccacccaagc ctaaggacac cctgatgatc tccagaaccc cagaggtgac atgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgagga ccccgaggtg aagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 900
gtgcataatg ctaagaccaa gccaagagag gagcagtaca acagcaccta tcgcgtggtg 960
tctgtgctga cagtgctgca tcaggactgg ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg 1020
tctaataagg ccctgcccgc tcctatcgag aagaccatct ccaaggccaa gggccagcct 1080
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tcaccaggaa ar 1392
<210> 324
<211> 1383
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<400> 324
atgcctctgc tgctgctgct gcctctgctg tgggccggtg ctctggctca ggtccagctg 60
gtccagtcag gggctgaagt ggtcaaaccc ggcgccagcg tgaagctgtc ttgcaaggct 120
tccggctaca tcttcaccag ctactatatg tattgggtga agcaggctcc aggacagggc 180
ctggagtgga tcggcgagat caacccttcc aatggcgaca caaacttcaa tgagaagttt 240
aagagcaagg ccaccctgac agtggataag agcgcctcta ccgcttacat ggagctgtcc 300
agcctgaggt ctgaggacac agccgtgtac tattgtacca ggagcgatgg ccggaacgac 360
atggattctt ggggccaggg cacaacagtg accgtgtctt ccgccagcac aaagggccct 420
tccgtgttcc ccctggctcc ttgctccagg agcacatctg agtccaccgc cgctctgggc 480
tgtctggtga aggactactt cccagagccc gtgaccgtgt cctggaatag cggcgccctg 540
acatccggag tgcacacctt tccagctgtg ctgcagagct ctggcctgta cagcctgtcc 600
agcgtggtga cagtgccctc ttccagcctg ggcaccaaga catatacctg caacgtggac 660
cataagcctt ctaataccaa ggtggataag agagtggagt ccaagtacgg accaccttgc 720
cctccttgtc ctgctccaga gttcgccgga ggaccttccg tgttcctgtt tccacccaag 780
ccaaaggaca cactgatgat ctctcgcaca cctgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg 840
tcccaggagg accccgaggt gcagttcaac tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcacaat 900
gctaagacca agccaaggga ggagcagttt aactccacat accgggtggt gagcgtgctg 960
accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaggagtata agtgcaaggt gagcaataag 1020
ggcctgccct cttccatcga gaagacaatc tctaaggcta agggacagcc aagggagcca 1080
caggtgtaca ccctgcctcc aagccaggag gagatgacaa agaaccaggt gtctctgacc 1140
tgtctggtga agggcttcta tccatctgac atcgctgtgg agtgggagtc caatggccag 1200
cccgagaaca attacaagac cacaccccct gtgctggact ctgatggctc cttctttctg 1260
tattctagac tgaccgtgga taagtcccgc tggcaggagg gcaacgtgtt ctcctgctct 1320
gtgatgcacg aagcactgca caatcattac actcagaaga gcctgtcact gtccctgggc 1380
aaa 1383
<210> 325
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 325
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys
1 5
<210> 326
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 326
Ala Ser Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys
1 5 10
<210> 327
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(25)
<223> 该序列可以包含1-5个"Gly Gly Gly Gly Ser"重复单元
<400> 327
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 328
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(25)
<223> 该序列可以包含1-5个"Ser Ser Ser Ser Gly"重复单元
<400> 328
Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly
20 25
<210> 329
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(25)
<223> 该序列可以包含1-5个"Gly Ser Ser Gly Gly"重复单元
<400> 329
Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly
20 25
<210> 330
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(25)
<223> 该序列可以包含1-5个"Gly Gly Ser Gly Gly"重复单元
<400> 330
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25
<210> 331
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /note="人工序列的描述：合成的6xHis标签"
<400> 331
His His His His His His
1 5

Claims (131)

1.与CD154相结合的分离的抗体，其包含人的或人源化的可变结构域，其中所述可变结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，并且其中所述VH与具有经修饰的效应子功能的人Fc结构域可操作地连接。
2.权利要求1的抗体，其中减小了一种或多种效应子功能。
3.权利要求1或2的抗体，其中消除了一种或多种效应子功能。
4.权利要求1-3中任一项的抗体，其中所述VH与人Fc区可操作地连接，其中所述人Fc区包含人铰链序列和所述人Fc结构域，其中所述人铰链序列在所述VH和所述人Fc结构域之间。
5.权利要求4的抗体，其中所述铰链包含SEQ ID NO:76-90中任一个的氨基酸序列。
6.权利要求1-5中任一项的抗体，其中所述Fc结构域源自IgG4Fc(或可结晶片段)区。
7.权利要求6的抗体，其中所述Fc结构域包含一个或多个修饰效应子功能的氨基酸修饰。
8.权利要求7的抗体，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：S228、L235、G237、E318和N297或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。
9.权利要求8的抗体，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：S228P、F234A、L235A、L235E、G237A、E318A和N297Q或其组合。
10.权利要求1-5中任一项的抗体，其中所述Fc结构域源自IgG1Fc(或可结晶片段)区并且包含一个或多个修饰效应子功能的氨基酸修饰。
11.权利要求10的抗体，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：E216、R217、K218、C219、C220、C226、C229、P230、E233、L234、L235、G236、G237、P238、S239、V240、F241、K246、L251、T260、D265、V266、H268、W277、N297、E318、K322、P329、A330、P331、Q347、N348、T350、L351、K360、T366、N390、K392、T394、D399、S400、F405、Y407、K409、T411或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。
12.权利要求11的抗体，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：C220S、C226S、C229S、P230S、E233P、L234A、L234F、L234V、L235A、L235E、L235V、G236E、G237A、P238S、D265S、D265A、H268Q、W277T、N297G、N297Q、N297D、N297A、E318A、K322A、P329G、P329A、A330S、P331S、Q347R、Q347E、Q347K、T350V、L351Y、K360D、K360E、T366A、T366I、T366L、T366M、T366V、N390R、N390K、N390D、K392V、K392M、K392R、K392L、K392F、K392E、T394W、D399R、D399W、D399K、S400E、S400D、S400R、S400K、F405A、F405I、F405M、F405T、F405S、F405V、F405W、Y407A、Y407I、Y407L、Y407V、K409F、K409I、K409S、K409W、T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E、T411W、ΔE216-E222、K246R/L251E/T260R、InR234/235、InV235/236、InR236/237、InR237/238、InV238/239、InN238/239、InL238/239、InE238/239、InG238/239、InS239/240、InG240/241、InE240/241、InG240/241、InL238/239/P238Q、InE238/239/N348A、InS239/240/V266A和InR237/238/G236A或其组合。
13.权利要求1-5中任一项的抗体，其中所述Fc结构域源自IgG2Fc(或可结晶片段)区。
14.权利要求13的抗体，其中所述抗体在从由下列各项组成的组中选择的位置中的任一个处包含氨基酸修饰：V234、G237、P238、H268、V309、A330和P331或其组合，其中氨基酸残基的编号按照在Edelman中所阐述的EU索引。
15.权利要求14的抗体，其中所述抗体包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸修饰：V234A、G237A、P238S、H268Q、H268A、V309L、A330S和P331S或其组合。
16.权利要求1-5中任一项的抗体，其中所述Fc结构域包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸序列：SEQ ID NO:3-9、12-18和238-241。
17.根据权利要求4的抗体，其中所述Fc区包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸序列：SEQ ID NO:21-37、40-56和243-251。
18.权利要求1-17中任一项的抗体，
其中所述VH包含
(a)具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链CDR1，
(b)具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的重链CDR2，和
(c)具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链CDR3；并且
其中所述VL包含
(a)具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的轻链CDR1，
(b)具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链CDR2，和
(c)具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的轻链CDR3。
19.权利要求1-18中任一项的抗体，其中所述VH包含从由下列各项组成的组中选择的氨基酸序列：SEQ ID NO:63、64、252和253。
20.权利要求1-19中任一项的抗体，其中所述VL包含SEQ ID NO:65或66的氨基酸序列。
21.权利要求4-20中任一项的抗体，其中所述抗体进一步包含CH1结构域，其中所述CH1结构域与(a)所述VH的C-末端，和(b)所述铰链的N-末端可操作地连接。
22.权利要求21的抗体，其中所述CH1结构域包含与SEQ ID NO:67、70和73中任一个的氨基酸序列至少80％同一的氨基酸序列。
23.权利要求1-22中任一项的抗体，其中所述抗体在所述VH和所述Fc结构域之间包含连接体。
24.权利要求4-22中任一项的抗体，其中所述抗体在所述VH和所述铰链之间包含连接体。
25.权利要求21或22的抗体，其中所述抗体在所述VH和所述CH1结构域之间包含连接体。
26.权利要求23-25中任一项的抗体，其中所述连接体包含SEQ ID NO:199-223和327-330中任一个的氨基酸序列。
27.权利要求1-26中任一项的抗体，其中所述VH与SEQ ID NO:3-9、12-18、21-37、40-56、238-241和243-251中任一个的氨基酸序列可操作地连接。
28.权利要求1-27中任一项的抗体，其中所述重链包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列。
29.权利要求1-28中任一项的抗体，其中所述轻链包含SEQ ID NO:195或196的氨基酸序列。
30.权利要求1-29中任一项的抗体，其中所述抗体是单克隆的。
31.权利要求1-30中任一项的抗体，其中所述抗体是嵌合的。
32.权利要求1-31中任一项的抗体，其中所述抗体是人源化的。
33.权利要求1-17、21-27和30中任一项的抗体，其中所述抗体是人的。
34.权利要求1-33中任一项的抗体，其中所述抗体与人CD154的结合抑制人CD154与人CD40之间的相互作用。
35.权利要求1-34中任一项的抗体，其中所述抗体通过抑制CD154与CD40的结合来阻断B细胞、巨噬细胞、树突细胞或内皮细胞中的一种或多种的激活。
36.权利要求1-35中任一项的抗体，其中当施用给受试者时，所述抗体具有下列效应中的一种或多种：
(a)相比于hu5c8抗体而言降低的血栓形成或血栓栓塞事件的风险；
(b)降低的表达CD154的血小板的激活；
(c)CD154脱落的抑制；和
(d)CD154-CD40信号传导的下游靶标的表达或活性的改变。
37.权利要求1-36中任一项的抗体，其中所述抗体具有对于CD154的小于50pM，例如5-25pM或9.5-23pM的KD。
38.权利要求1-37中任一项的抗体，其中所述抗体不包含由SEQ ID NO:119、120、133、134、147、148、150、161、162、164、230、234和278中任一个组成的氨基酸序列。
39.分离的核酸分子，其编码权利要求1-38中任一项的抗-CD154抗体的轻链和重链。
40.分离的核酸分子，其编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、195、196、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列的抗-CD154抗体。
41.第一分离的核酸分子和第二分离的核酸分子，其中所述第一分离的核酸分子编码包含SEQ ID NO:121-132、135-146、149、151-160、163、165-174、266-277和279-288中任一个的氨基酸序列的重链，和所述第二分离的核酸分子编码包含SEQ ID NO:195或196的氨基酸序列的轻链。
42.第一分离的核酸分子和第二分离的核酸分子，其中所述第一分离的核酸分子和所述第二分离的核酸分子分别编码权利要求1-38中任一项的抗-CD154抗体的重链和轻链。
43.载体，其包含根据权利要求39或40的分离的核酸分子。
44.第一载体和第二载体，其中所述第一载体包含根据权利要求41或42的第一分离的核酸分子，和所述第二载体包含根据权利要求41或42的第二分离的核酸分子。
45.经转化的细胞，其包含根据权利要求39或40的分离的核酸分子、根据权利要求41或42的第一和第二分离的核酸分子、根据权利要求43的载体或者根据权利要求44的第一和第二载体。
46.药用组合物，其包含权利要求1-38中任一项的抗-CD154抗体和在药学上可接受的承载体。
47.药用组合物，其包含根据权利要求39或40的分离的核酸分子、根据权利要求41或42的第一和第二分离的核酸分子、根据权利要求43的载体或者根据权利要求44的第一和第二载体，和在药学上可接受的赋形剂。
48.药用组合物，其包含根据权利要求45的经转化的细胞和在药学上可接受的赋形剂。
49.在受试者中抑制免疫应答的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-38中任一项的抗体或者权利要求46-48中任一项的药用组合物。
50.权利要求49的方法，其中所述免疫应答为体液应答。
51.权利要求50的方法，其中所述免疫应答为抗体介导的应答。
52.权利要求49的方法，其中所述免疫应答为细胞介导的应答。
53.权利要求52的方法，其中所述细胞介导的应答为细胞毒性T-细胞介导的免疫应答、巨噬细胞介导的应答、天然杀伤(NK)细胞介导的免疫应答或细胞因子介导的应答中的一种或多种。
54.权利要求49的方法，其中所述免疫应答为混合型的体液的和细胞介导的应答。
55.权利要求54的方法，其中所述混合型应答为抗体介导的应答、细胞毒性T-细胞介导的免疫应答、巨噬细胞介导的应答、天然杀伤(NK)细胞介导的免疫应答或细胞因子介导的应答中的一种或多种。
56.权利要求49-55中任一项的方法，其中所述受试者为人。
57.权利要求49-55中任一项的方法，其中所述受试者是非人的。
58.权利要求57的方法，其中所述受试者为猴。
59.权利要求49-58中任一项的方法，其中所述受试者已接受了或将会接受细胞、组织或器官移植。
60.权利要求59的方法，其中所述移植为同种异体移植、自体移植或异种移植。
61.权利要求59或60的方法，其中所述细胞为经改造的细胞或经离体扩增的细胞。
62.权利要求61的方法，其中在所述细胞中的一个或多个基因通过使用一种或多种从由下列各项组成的组中选择的技术来进行修饰：转导以表达cDNA、CRISPR/Cas9系统、RNAi技术和反转录病毒技术。
63.权利要求61或62的方法，其中所述细胞进行了修饰以在其表面上表达嵌合抗原受体(CAR)。
64.权利要求59-63中任一项的方法，其中所述细胞选自由下列各项组成的组：干细胞、调节T细胞、CAR-T细胞、CAR-B细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
65.权利要求59-64中任一项的方法，其中所述方法包括在所述受试者中治疗或防止移植排斥。
66.权利要求65的方法，其中所述移植排斥为所移植的细胞、组织或器官的急性或慢性体液排斥。
67.权利要求65或66的方法，其中所述移植排斥为在同种异体移植或异种移植的移植物受者中的急性或慢性移植物排斥。
68.权利要求66或67的方法，其中所述方法促进所移植的细胞、组织或器官的长期移植物存活，其中所述长期移植物存活选自由下列各项组成的组：
(a)移植后至少6个月；
(b)移植后至少1年；和
(c)移植后至少5年。
69.权利要求65-68中任一项的方法，其中所述移植排斥与造血细胞或骨髓移植、胰岛细胞的同种异体移植、移植物抗宿主病或实体器官移植相关联，所述实体器官移植选自由下列各项组成的组：心脏移植、肾移植、肝移植、肺移植、胰腺移植、肾-胰腺移植、心脏-肺移植、肾-心脏移植、肾-心脏-胰腺移植、心脏-肝移植、心脏-肝-肾移植、心脏-肺-肾移植、心脏-肺-肝移植、肺-肾移植、肺-肝移植、肝-肠-胰腺移植、肠-胰腺移植、肝-肾-肠-胰腺移植和肾-肠移植。
70.权利要求56-58中任一项的方法，其中所述受试者具有免疫相关疾病、动脉粥样硬化病症或神经变性病症。
71.权利要求56-58和70中任一项的方法，其中所述受试者已经具有或者处于具有中风、短暂性脑缺血发作(TIA)、动脉瘤或壁间动脉瘤的风险中。
72.权利要求70的方法，其中所述免疫相关疾病选自由下列各项组成的组：I型糖尿病、幼年型糖尿病、自身免疫性糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、多发性硬化、炎性肠病、艾迪生病、克罗恩病、格雷夫斯病、舍格伦综合征、桥本甲状腺炎、重症肌无力、脉管炎、恶性贫血、乳糜泻、吉-巴综合征、强直性脊椎炎、原发性胆汁性肝硬化、狼疮肾炎、古德帕斯丘病、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病、颞动脉炎、丘-斯综合征、横贯性脊髓炎、甲状腺炎、溃疡性结肠炎、结节病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎谱系病症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、白塞病、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、老年湿性黄斑变性(AMD)和视网膜静脉闭塞后黄斑水肿(MEfRVO)。
73.权利要求70的方法，其中所述免疫相关疾病选自由下列各项组成的组：严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、冠状病毒病2019(COVID-19)、细胞因子释放综合征(CRS)和细胞因子风暴综合征。
74.权利要求70的方法，其中所述免疫相关疾病选自由下列各项组成的组：急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺炎、支气管炎、肺组织炎症和慢性阻塞性肺病(COPD)。
75.权利要求70的方法，其中所述神经变性病症选自由下列各项组成的组：阿尔茨海默病、创伤性脑损伤(TBI)、慢性创伤性脑炎(CTE)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和帕金森病。
76.权利要求70的方法，其中所述动脉粥样硬化病症选自由下列各项组成的组：心绞痛、心肌梗死、颈动脉狭窄、短暂性脑缺血发作和脑血管意外(CVA)。
77.根据权利要求70的方法，其中所述免疫相关疾病为变应性状况。
78.根据权利要求77的方法，其中所述变应性状况选自由下列各项组成的组：变应性鼻炎、哮喘、特应性湿疹、过敏反应、昆虫毒液变应反应、药物变应反应和食物变应反应。
79.权利要求49的方法，其中所述免疫应答为初次应答或再次应答。
80.权利要求49-79中任一项的方法，其中全身施用所述抗体。
81.权利要求80的方法，其中所述抗-CD154抗体以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。
82.权利要求49-79中任一项的方法，其中局部地施用所述抗体。
83.权利要求49-82中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体与一种或多种从由下列各项组成的组中选择的另外的试剂相组合地进行施用：抗血栓药物、抗血小板药物、非甾类抗炎药物(NSAID)和抗变应反应药物。
84.权利要求83的方法，其中在所述一种或多种另外的试剂之前、在所述一种或多种另外的试剂之后或者与所述一种或多种另外的试剂同时地施用所述抗-CD154抗体。
85.权利要求83或84的方法，其中所述抗血栓药物选自由下列各项组成的组：糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、直接或间接凝血因子Xa抑制剂和抗凝血药。
86.权利要求85的方法，其中所述抗凝血药选自由下列各项组成的组：肝素、华法林、利伐沙班、希美加群、达比加群、阿哌沙班、依杜沙班、依诺肝素和磺达肝素。
87.权利要求85的方法，其中所述糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂选自由下列各项组成的组：阿昔单抗、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、idrabiotaparinux、替罗非班和依替巴肽。
88.权利要求85的方法，其中所述直接或间接凝血因子Xa抑制剂选自由下列各项组成的组：阿哌沙班、idrabiotaparinux、磺达肝素和利伐沙班。
89.权利要求83或84的方法，其中所述抗血小板药物选自由下列各项组成的组：抑制TXA2途径的药物、腺苷二磷酸(ADP)途径抑制剂、凝血酶抑制剂、蛋白酶激活受体-1(PAR-1)抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。
90.权利要求89的方法，其中所述ADP途径抑制剂选自由下列各项组成的组：氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替格雷洛、坎格雷洛和elinogrel。
91.权利要求89的方法，其中所述PDE抑制剂选自由下列各项组成的组：双嘧达莫和西洛他唑。
92.权利要求83或84的方法，其中所述NSAID选自由下列各项组成的组：乙酰水杨酸(阿司匹林)、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁和普拉格雷。
93.权利要求49-92中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体与一种或多种从由下列各项组成的组中选择的补充试剂相组合地进行施用：免疫抑制药物、免疫调节药物、抗-CD2抗体、抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD28抗体、抗-CD52抗体、mTOR抑制剂、钙依赖磷酸酶抑制剂和抗病毒药物。
94.权利要求93的方法，其中在所述一种或多种补充试剂之前、在所述一种或多种补充试剂之后或者与所述一种或多种补充试剂同时地施用所述抗-CD154抗体。
95.权利要求93或94的方法，其中所述免疫抑制药物或免疫调节药物选自由下列各项组成的组：环孢菌素A、他克莫司(FK-506)、多柔比星、硫唑嘌呤、白消安、环磷酰胺、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、吗替麦考酚酯、咪唑立宾、来氟米特、非甾类抗炎药、肾上腺皮质类固醇、雷帕霉素、脱氧精胍菌素、FTY720、莫罗单抗-CD3、阿仑珠单抗、巴利昔单抗、达克珠单抗、依库珠单抗、利妥昔单抗、硼替佐米、西利珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白、leronlimab、siltuximbab、sarilumab、托珠单抗、贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，包括泽布替尼、阿卡替尼和依鲁替尼和阿柏西普。
96.权利要求93或94的方法，其中所述mTOR抑制剂选自由下列各项组成的组：雷帕霉素、依维莫司、坦罗莫司、ridaforolimus和deforolimus。
97.权利要求93或94的方法，其中所述钙依赖磷酸酶抑制剂选自由下列各项组成的组：环孢菌素、他克莫司(FK506)和吡美莫司。
98.权利要求93或94的方法，其中所述抗病毒药物选自由下列各项组成的组：利巴韦林、干扰素(alfacon-1)、氯喹、羟氯喹、EIDD-2801、EIDD-1931、GS-5734、伊维菌素、法匹拉韦、吲哚美辛、氯丙嗪、喷昔洛韦、萘莫司他、硝唑沙奈、GS-44-524和瑞德西韦。
99.在移植受者中诱导造血细胞嵌合的方法，所述方法包括向所述受者施用一个或多个剂量的抗-CD154抗体，并且将造血干细胞移植到所述受者中，由此在所述受者中诱导造血细胞嵌合，其中所述抗-CD154抗体为根据权利要求1-38中任一项的抗-CD154抗体。
100.权利要求99的方法，其中在移植造血干细胞之前、在移植造血干细胞之后或者与移植造血干细胞同时地施用所述抗-CD154抗体。
101.权利要求99或100的方法，其中所述抗-CD154抗体以5-50mg/kg的剂量进行施用。
102.权利要求99-101中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。
103.权利要求99-102中任一项的方法，其中所述方法进一步包括在用干细胞进行移植之前对所述移植受者进行调适的步骤。
104.权利要求103的方法，其中在所述调适步骤之前、在所述调适步骤之后或者与所述调适步骤同时地施用所述抗-CD154抗体。
105.权利要求103或104的方法，其中所述调适步骤选自由下列各项组成的组：全身辐射，施用一种或多种BCL-2抑制剂，施用白消安，施用磷酸氟达拉滨，施用环磷酰胺，施用一种或多种免疫抑制性T细胞耗竭性抗体，施用环孢菌素A(CsA)，施用他克莫司(FK-506)，施用一种或多种白介素-2(IL-2)受体抑制剂，施用IL-15受体抑制剂，施用雷帕霉素，施用一种或多种抗-αβT细胞受体抗体，和施用一种或多种CD122拮抗剂，施用源自肾供者的CD34+造血干细胞和CD3+T-细胞(MDR-101细胞疗法)，或者其组合。
106.权利要求105的方法，其中所述一种或多种T细胞耗竭性抗体选自由下列各项组成的组：抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD45抗体、抗-CTLA4抗体、抗-CD20抗体和抗-CD33抗体或者其组合。
107.权利要求99-106中任一项的方法，其中所述移植受者具有癌症。
108.权利要求99-107中任一项的方法，其中所述移植为骨髓移植。
109.在移植受者中诱导中枢耐受的方法，所述方法包括向所述受者施用一个或多个剂量的抗-CD154抗体，将造血干细胞移植到所述受者中，并且将供者组织移植到所述受者中，其中所述造血干细胞产生耐受所述供者组织的免疫细胞，由此在所述受者中诱导中枢耐受，并且其中所述抗-CD154抗体为根据权利要求1-38中任一项的抗-CD154抗体。
110.权利要求109的方法，其中在移植造血干细胞之前、在移植造血干细胞之后或者与移植造血干细胞同时地施用所述抗-CD154抗体。
111.权利要求109或110的方法，其中所述抗-CD154抗体以5-50mg/kg的剂量进行施用。
112.权利要求109-111中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体以皮下方式、以静脉内方式、以玻璃体内方式、以口服方式、经由吸入、以透皮方式或以直肠方式进行施用。
113.权利要求109-112中任一项的方法，其中所述方法进一步包括一种或多种为了对用于造血干细胞移植的受者进行调适的处理。
114.权利要求113的方法，其中所述一种或多种为了对用于造血干细胞移植的受者进行调适的处理选自由下列各项组成的组：全身辐射，施用阿巴西普，施用一种或多种BCL-2抑制剂，施用白消安，施用磷酸氟达拉滨，施用环磷酰胺，施用一种或多种免疫抑制性T细胞耗竭性抗体，施用环孢菌素A(CsA)，施用FK-506，施用一种或多种白介素-2(IL-2)抑制剂，施用雷帕霉素，施用一种或多种抗-αβT细胞受体抗体，和施用一种或多种CD122拮抗剂，或者其组合。
115.权利要求114的方法，其中所述一种或多种T细胞耗竭性抗体选自由下列各项组成的组：抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD45抗体、抗-CTLA4抗体、抗-CD20抗体和抗-CD33抗体或者其组合。
116.在受试者中抑制异种移植排斥的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗-CD154抗体，其中所述抗-CD154抗体为根据权利要求1-38中任一项的抗-CD154抗体。
117.权利要求116的方法，其中所述抗-CD154抗体以5-50mg/kg的剂量进行施用。
118.权利要求116或117的方法，其中所述异种移植来自从由下列各项组成的组中选择的非人供者：猪、小型猪和非人灵长类。
119.权利要求118的方法，其中所述非人供者为猪或小型猪，其已进行了改造以降低或消除一个或多个从由下列各项组成的组中选择的基因的表达：猪内源性反转录病毒(PERV)、α-1,3-半乳糖基转移酶(GGTA1)、胞苷一磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶(CMAH)、β1,4-N-乙酰半乳糖胺转移酶(β4GalNT2)和I类MHC。
120.权利要求119的方法，其中所述PERV为PERV A、PERV B或PERV C。
121.权利要求119或120的方法，其中已经在所述猪或小型猪中消除了所有PERV基因的表达。
122.权利要求119-121中任一项的方法，其中通过使用CRISPR/Cas9基因编辑来降低或消除所述一个或多个基因的表达。
123.权利要求118-122中任一项的方法，其中所述非人供者已进行了改造以表达一种或多种从由下列各项组成的组中选择的人蛋白质：补体调节蛋白、人α-半乳糖苷酶、凝血调节蛋白、人抗炎蛋白和人CTLA-4-Ig或者其组合。
124.权利要求123的方法，其中在所述非人供者的所有组织中表达所述一种或多种人蛋白质。
125.权利要求123的方法，其中在所述非人供者中以组织特异性方式表达所述一种或多种人蛋白质。
126.权利要求123-125中任一项的方法，其中所述补体调节蛋白选自由下列各项组成的组：人衰变加速因子(CD55)、膜辅因子蛋白(CD46)和CD59。
127.权利要求123-125中任一项的方法，其中所述凝血调节蛋白选自由下列各项组成的组：血栓调节蛋白、内皮蛋白C受体、组织因子途径抑制剂、CD39和CD73。
128.权利要求123-125中任一项的方法，其中所述人抗炎蛋白选自由下列各项组成的组：血红素加氧酶1(HO-1)和A20。
129.权利要求116-128中任一项的方法，其中所述异种移植排斥与从由下列各项组成的组中选择的实体器官移植相关联：心脏移植、肾移植、肝移植、肺移植、胰腺移植、肾-胰腺移植、心脏-肺移植、肾-心脏移植、肾-心脏-胰腺移植、心脏-肝移植、心脏-肝-肾移植、心脏-肺-肾移植、心脏-肺-肝移植、肺-肾移植、肺-肝移植、肝-肠-胰腺移植、肠-胰腺移植、肝-肾-肠-胰腺移植和肾-肠移植。
130.权利要求49的方法，其中所述免疫应答是补体介导的。
131.权利要求49-98中任一项的方法，其中所述抗-CD154抗体与一种或多种与CD28相结合并且阻断CD28的功能的融合肽相组合地进行施用，所述融合肽任选地选自由下列各项组成的组：阿巴西普和贝拉西普。
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