KR20230033719A

KR20230033719A - 항-ctla-4 결합 단백질 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20230033719A
Application number: KR1020237003801A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 스콧 존슨; 아담 슐츠 아들러; 레나 아비바 미즈라히; 웅 웨언 임; 미카엘 아센시오; 에리카 린 스톤
Original assignee: 기가젠, 인코포레이티드
Priority date: 2020-07-02
Filing date: 2021-07-02
Publication date: 2023-03-08
Also published as: US20230265192A1; AU2021299338A1; IL298825A; MX2022015948A; WO2022006557A3; CA3184082A1; EP4175981A2; JP2023532136A; WO2022006557A2; CN116234821A; WO2022006557A8

Abstract

본원에서는 CTLA-4 및 이의 동형 및 동족체에 선택적으로 결합하는 항원-결합 단백질(antigen-binding protein, ABP) 및 ABP를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, 치료 및 진단 방법들과 같은 ABP를 사용하는 방법들이 제공된다.

Description

항-CTLA-4 결합 단백질 및 이의 사용 방법

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2020년 7월 2일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/047,785 및 2020년 10월 29일에 출원된 63/107,376에 대한 우선권 이익을 주장하며, 이들 출원은 전문이 본원에 원용된다.

서열 목록

본 출원은 EFS-Web을 통해 제출되고 전문이 본원에 원용되는 12088개의 서열이 포함된 서열 목록을 포함한다. 2021년 7월 2일에 생성된 상기의 ASCII 사본의 이름은 "49228WO Sequence_Listing"이고, 크기는 1.86 메가바이트이다.

기술분야

CTLA-4에 대한 결합 특이성을 갖는 항원-결합 단백질(antigen-binding protein, ABP) 및 이러한 ABP를 포함하는 조성물(약제학적 조성물, 진단 조성물, 및 키트 포함)이 본원에서 제공된다. 또한, CTLA-4 ABP를 만드는 방법, 및 예를 들어, 치료 목적, 진단 목적, 및 연구 목적으로 CTLA-4 ABP를 사용하는 방법이 제공된다.

세포독성 T-림프구 관련 단백질 4 및 CD152(분화 클러스터 152)로도 알려진 CTLA-4는 T 세포 염증 활성을 억제하는 세포 표면 수용체이다. CTLA-4는 조절 T 세포(Treg)에 의해 구성적으로 발현되고 자극 T 세포에서 상향 조절된다. 수지상 세포(dendritic cell, DC)와 같은 항원 제시 세포(antigen presenting cell, APC)에서도 발현되는 CD80 및 CD86은 CTLA-4의 일차 리간드이다. CTLA-4와 이의 리간드 사이의 상호작용은 면역 반응을 하향 조절하고, T 세포 염증 활성을 억제하여 자가 내성을 촉진하는 데 매우 중요하다. 이 활성은 자가면역 질병을 방지할 뿐만 아니라, 면역 체계가 암세포를 사멸시키는 것도 막는다.

CTLA-4는 활성화된 T 세포에 의해 발현되고 T 세포에 억제 신호를 전달하는 면역글로불린 상과의 구성원이다. CTLA-4는 CD28보다 더 큰 친화도 및 결합활성으로 CD80 및 CD86에 결합함에 따라, 자신의 리간드에 대해 CD28을 능가할 수 있다. CTLA-4는 억제 신호를 T 세포에 전달하는 반면, CD28은 자극 신호를 전달한다. CTLA-4는 또한 조절 T 세포(Treg)에서도 발견되고, 이의 억제 기능에 기여한다. T 세포 수용체와 CD28을 통한 T 세포 활성화는 CTLA-4의 발현을 증가시킨다. CTLA-4가 T 세포에서 작용하는 메커니즘은 다소 논란의 여지가 있다. 생화학적 증거에 따르면, CTLA-4는 포스파타제를 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR)에 동원함에 따라, 신호를 약화시킨다. 이 작용은 최초 발행 이후 문헌에서 확인되지 않은 상태로 남아 있다. 보다 최근의 연구에서는 CTLA-4가 항원 제시 세포의 막으로부터 B7-1 및 B7-2를 캡처 및 제거함에 따라, 이들을 CD28의 유발에 사용할 수 없게 함으로써 생체 내에서 기능할 수 있다고 제안했다.

CTLA-4의 변형은 인슐린 의존성 당뇨병, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 셀리악병, 전신성 홍반성 루푸스, 갑상샘 눈병증, 원발성 담즙성 간경변증및 기타자가면역 질병과 연관되어져왔다. CD80 및 CD86에 대한 CTLA-4의 비교적 높은 결합 친화도로 인해자가면역 질병에 대한 가능한 요법이 되었다. CTLA-4 및 항체(CTLA-4-Ig)의 가용성 융합 단백질은 류마티스 관절염에 대한 임상 시험에 사용되어져왔다.

최근, CTLA-4 항체는 일부 유형의 암을 치료하는 데 다양한 성공을 거두며 사용되어져왔다. CTLA-4 억제제는 CTLA-4와 이의 리간드의 결합을 길항하며, 이에 의해 면역 체계를 활성화하여 종양을 공격하는 것으로 나타났다. 알려진 항-CTLA-4 요법의 현재 작용 메커니즘은 체크포인트 억제를 위해 CTLA-4와 이의 리간드 사이의 상호작용을 차단하는 것이다. 예를 들어, 이필리무맙과 같은 CTLA-4 단클론 항체(mAbs)는 원래 CTLA-4와 이의 리간드인 B7 단백질 CD80 및 CD86에 대한 결합을 차단, 즉 "체크포인트 억제"를 위한 것이었다. CTLA-4가 B7 단백질에 결합하는 것을 차단하면 B7 단백질을 자유롭게 하여 CD28에 결합하여, T 세포 공동 자극 및 활성화를 유도한다. CTLA-4 항체는 또한, 종양 미세환경에 특이적인 Treg의 항체 의존적 세포 매개 세포 독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 유도하여 종양에 대한 면역 내성을 감소시키는 데 사용되어져왔다. 따라서, CTLA-4와 이의 B7 리간드의 상호작용을 차단하는 것 외에도, 항-CTLA-4 mAb는 또한, 비교적 높은 수준의 표면 CTLA-4를 발현하는, 종양내 FOXP3+ 조적 T 세포(Treg)의 항체 의존적 세포 매개 세포 독성(ADCC) 및 항체 의존적 세포 식균작용(antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP)을 유도할 수 있다.

따라서, CTLA-4 기능의 억제는 현재 다양한 질병에 대한 가장 유망한 전신 치료 접근법 중 하나이다. 암 및 자가면역 질병을 비롯한 다양한 질병의 치료, 진단, 및 연구에 사용될 수 있는 CTLA-4 ABP의 개발이 요구되고 있다.

2019년 12월 27일에 출원되고 공개 번호WO2020140084A1로 공개된 PCT 출원 PCT/US2019/068820은 CTLA-4 ABP를 설명하며, 이 출원은 그 전문이 본원에 원용된다.

본원에서는 CTLA-4에 대한 결합 특이성을 갖는 신규 ABP 및 이러한 ABP를 사용하는 방법들이 제공된다. ABP는 인간 CTLA-4(SEQ ID: 7001) 또는 인간 CTLA-4의 단편에 특이적으로 결합한다.

특히, 일 양태에서, 본 개시내용은 CD80/CD86 리간드에 대한 CTLA-4 결합을 차단하는 능력이 최소이지만 독성이 감소된 우수한 항-종양 활성을 갖는 신규 CTLA-4 단클론 항체를 제공한다. 항-CTLA4 항체는 인간 CTLA-4를 발현하는 뮤린 모델에서, 더 적은 말초 Treg 증식, 및 더 효율적인 종양내 Treg 탈진을 유도하는 것으로 입증되었다.

본 개시내용은 또한, 항-CTLA-4 단클론 항체가 다른 공지된 항-CTLA-4 항체(예를 들어, 이필리무맙)와 상이하고, 제한된 체크포인트 억제 활성을 가짐에 따라 약한 체크 포인트 억제제인 에피토프에서 CTLA-4에 결합한다. 놀랍게도, 본원에 제시된 항-CTLA-4 항체의 효능은 종양 미세환경에서 FcR-매개 Treg 탈진과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 항-CTLA-4 항체는 또한, Treg 증식을 덜 유도하고, 종양내 Treg의 체외 FcR 신호전달 및 체내 탈진을 유도하는 능력을 증가시켰다. 본원에서 설명되는 실험 결과는 약한 체크포인트 억제제의 강화된 FcR 활성이 이의 향상된 항-종양 활성에 기여할 가능성이 있음을 시사한다. 그들은 또한 약한 체크포인트 억제가 쥐 모델에서 낮은 독성과 관련이 있음을 보여준다.

일부 실시형태에서, CTLA-4에 결합될 때, ABP는 CTLA-4의 아미노산 R70과 접촉하지 않지만, 아미노산 K130, Y139, L141, I143과 접촉하거나, 또는 R70은 CTLA-4와 ABP 사이의 상호작용에 에너지적으로 주요 기여자가 아니고/거나; CTLA-4는 ABP에 결합될 때 CD80/CD86과 연관될 수 있고/거나; ABP와 CTLA-4의 아미노산 L74A 및/또는 E68 사이의 상호작용은 이필리무맙과 CTLA-4의 아미노산 L74A 사이의 상호작용보다 크다.

일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12078 또는 서열 번호: 1014로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12079 또는 서열 번호: 2014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12080 또는 서열 번호: 3014로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12075 또는 서열 번호: 4014로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12076 또는 서열 번호: 5014로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12077 또는 서열 번호: 6014로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12006로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063로 이루어진 CDR3-H를 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 14와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 114와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 scFv 또는 전장 단클론 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 면역글로불린 불변 영역을 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 500nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는 ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 200nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는 ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 25nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는 ABP는 25nM 미만의 KD로 세포 표면 상에서 인간 CTLA-4에 결합한다.

일부 실시형태에서, ABP는 IgG1 ABP이다. 일부 실시형태에서, ABP는 IGHG1*01 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 IMGT 엑손 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R97)에 리신을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R214)에 리신을 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 비푸코실화된 Fc 영역을 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소) 또는 이의 변형을 포함하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 세포는 푸코스의 부재 하에 배양된다.

일부 실시형태에서, ABP는 Fut8의 발현이 결여되거나 감소된 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 이의 푸코실화 상태에 기초하여 단리되었다.

일부 실시형태에서, ABP는 Fc 부분의 N-글리칸의 코어 푸코실화가 결여된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 비푸코실화된 단클론 항체이다.

본 개시내용의 양태들은 또한 본 개시내용의 ABP 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP의 50% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 40% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 30% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 20% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 10% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 30% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 40% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 50% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 60% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 70% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 80% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, ABP의 90% 초과가 푸코실화된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5.0 내지 6.5의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 20 mM의 히스티딘 또는 시트레이트 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 50 mM의 NaCl을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 170 mM 내지 270 mM 농도의 수크로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 170 mM 내지 270 mM의 수크로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5 mg/mL 내지 20 mg/mL의 ABP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 20 mg/mL의 ABP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5 mg/mL의 ABP를 포함한다.

본 개시내용의 양태는 질병을 치료하는 방법으로서, 본 개시내용의 ABP 중 어느 하나의 ABP 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 질병은 암, AIDS, 알츠하이머병 및 바이러스 또는 세균 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 항-PD-L1, 항-PD1, LAG-3 억제제, CD47 억제제, TIGIT 억제제, 화학요법제, 면역자극제, 방사선, BRAF 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, 사이토카인, 사이토카인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드, 사이토카인을 부호화하는 종양용해 바이러스, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

본 개시내용의 양태는 ABP를 부호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 본 개시내용의 양태는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함한다. 본 개시내용의 양태는 본 개시내용의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시형태에서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 푸코스의 부재 하에 배양된다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 Fut8의 발현이 결여되거나 감소되어 있다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하고 있다.

본 개시내용의 양태는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)을 생성하는 방법으로서, 본 개시내용의 숙주 세포에서 ABP의 발현을 유도하는 단계, 및 ABP를 단리하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 ABP를 단리하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 푸코실화 억제제를 포함하는 배양 배지에서 배양된다. 일부 실시형태에서, 푸코실화 억제제는 2-플루오푸코스(2FF)이다.

잔여 Treg의 증식이 제한된 대상체에서 CTLA-4HI Treg를 감소시키는 방법은 본 개시내용에서 설명된 ABP 또는 약제학적 조성물의 유효 용량을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 인간 대상체, 선택사항으로서, RCC(신장 세포암), NSCLC(비소세포 폐암), 메르켈 세포 암종, cSCC, 중피종, MSI 결장직장암, 난소암, 또는 자궁경부암에 걸린 인간 대상체이다.

일부 실시형태에서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 항-PD-L1 또는 항-PD1 또는 이들의 조합이다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 인간 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 분리 항원 결합 단백질(ABP)로서,(a) 서열 번호: 12078로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12079로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12080으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12075로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12076으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12077로 이루어진 CDR3-H;(b) 서열 번호: 1014로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 2014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 3014로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 4014로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 5014로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 6014로 이루어진 CDR3-H;(c) 서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059로 이루어진 CDR3-H;(d) 서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060으로 이루어진 CDR3-H;(e) 서열 번호: 12006으로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016으로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061로 이루어진 CDR3-H;(f) 서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H; 또는(g) 서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063으로 이루어진 CDR3-H를 포함하는, ABP를 제공한다.

일부 실시형태에서, ABP는 비푸코실화된 Fc 영역을 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소) 또는 이의 변형을 포함하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 세포는 푸코스의 부재 하에 배양된다. 일부 실시형태에서, ABP는 Fut8의 발현이 결여되거나 감소된 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 이의 푸코실화 상태에 기초하여 단리되었다.

일부 실시형태에서, ABP는 Fc 부분의 N-글리칸의 코어 푸코실화가 결여된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 비푸코실화된 단클론 항체이다. 일부 실시형태에서, 비푸코실화된 Fc 영역은 30% 미만 푸코실화되고, 30% 미만 푸코실화는 FcgRIII(Fc 감마 수용체 III) 신호전달을 증진시킨다. 일부 실시형태에서, 비푸코실화된 Fc 영역은 30% 미만 푸코실화되고, 30% 미만 푸코실화는 FcgRIIIa(Fc 감마 수용체 IIIa) 신호전달을 증진시킨다. 일부 실시형태에서, 비푸코실화된 Fc 영역은 30% 미만 푸코실화되고, 30% 미만 푸코실화는 FcgR3a에 의해 부호화된 단백질에 의해 부호화된 단백질을 증진시킨다.

본 개시내용의 양태들은 본 개시내용의 ABP 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 개시내용의 양태는 암을 치료하는 방법으로서, 본 개시내용의 ABP 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 악성 종양이 있다. 일부 실시형태에서, ABP는 투여될 때, 이필리무맙과 비교하여 증가된 Fc 수용체(FcR) 신호전달을 포함하고, 투여는 대상체에서 CTLA-4HI Treg의 양을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 투여는 이필리무맙과 비교하여 대상체에서 말초 Treg의 증식을 감소시킨다.

일부 실시형태에서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 항-PD-L1, 항-PD1, TIGIT 억제제, LAG-3 억제제, CD47 억제제, BRAF 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, 화학요법제, 면역 자극제, 방사선, 사이토카인, 사이토카인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드, 사이토카인을 부호화하는 종양용해 바이러스, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, ABP는 30% 미만 푸코실화된 비푸코실화된 Fc 영역을 포함하고, 30% 미만 푸코실화는 FcgRIII 신호전달을 증진시킨다. 일부 실시형태에서, ABP는 30% 미만 푸코실화된 비푸코실화된 Fc 영역을 포함하고, 30% 미만 푸코실화는 FcgRIIIa 신호전달을 증진시킨다. 일부 실시형태에서, ABP는 70% 초과 푸코실화된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비푸코실화된 Fc 영역은 30% 미만 푸코실화되고, 30% 미만 푸코실화는 FcgR3a에 의해 부호화된 단백질에 의해 부호화된 단백질을 증진시킨다.

본 개시내용의 양태는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)을 생성하는 방법으로서, 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 숙주 세포에서 ABP의 발현을 유도하는 단계, 및 ABP를 단리하는 단계를 포함하며, ABP는 비푸코실화된 Fc를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 IGHG1*01 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 포함하는, 인간 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)을 제공한다.

일부 실시형태에서, ABP는: (a) 서열 번호: 12078로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12079로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12080으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12075로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12076으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12077로 이루어진 CDR3-H;(b) 서열 번호: 1014로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 2014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 3014로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 4014로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 5014로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 6014로 이루어진 CDR3-H;(c) 서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059로 이루어진 CDR3-H;(d) 서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060으로 이루어진 CDR3-H;(e) 서열 번호: 12006으로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016으로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061로 이루어진 CDR3-H;(f) 서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H; 또는(g) 서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063으로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 14와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 114와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는: (a) 서열 번호: 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 1001-1028 중 어느 하나로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 2001-2028 중 어느 하나로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 3001-3028 중 어느 하나로 이루어진 CDR2-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 1-28 중 어느 하나와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 1-128과 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 IMGT 엑손 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R97)에 리신을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R214)에 리신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비푸코실화된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소) 또는 이의 변형을 포함하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 세포는 푸코스의 부재 하에 배양된다. 일부 실시형태에서, Fut8의 발현이 결여되거나 감소된 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 단리되었다. 일부 실시형태에서, Fc 부분의 N-글리칸의 코어 푸코실화가 결여된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 비푸코실화된 단클론 항체이다.

본 개시내용의 양태는 질병을 치료하는 방법으로서, ABP 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

본 개시내용의 양태는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)을 생성하는 방법으로서, 숙주 세포에서 ABP의 발현을 유도하는 단계, 및 ABP를 단리하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

본 개시내용의 양태는 잔여 Treg의 증식이 제한된 대상체에서 CTLA-4HI Treg를 감소시키는 방법으로서, ABP 또는 약제학적 조성물의 유효 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 인간 대상체, 선택사항으로서, 흑색종, RCC(신장 세포암), NSCLC(비소세포 폐암), 메르켈 세포 암종, cSCC, 중피종, MSI 결장직장암, 난소암, 또는 자궁경부암에 걸린 인간 대상체이다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 항-PD-L1 또는 항-PD1 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 높은 수준의 Treg, 높은 수준의 CTLA-4, 높은 수준의 NK 세포, 또는 높은 수준의 활성화 FcR을 갖는 종양이 있다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 IGHG1*01 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 포함하는, 항원에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)을 제공한다.

일부 실시형태에서, ABP는 IMGT 엑손 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R97)에 리신을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R214)에 리신을 포함한다.

일부 실시형태에서, 비푸코실화된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소) 또는 이의 변형을 포함하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 세포는 푸코스의 부재 하에 배양된다. 일부 실시형태에서, Fut8의 발현이 결여되거나 감소된 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된 세포로부터 생성된다.

일부 실시형태에서, 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 단리되었다. 일부 실시형태에서, Fc 부분의 N-글리칸의 코어 푸코실화가 결여된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 비푸코실화된 단클론 항체이다.

일부 실시형태에서, ABP는 항-CTLA-4 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항-PD1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, TIGIT 항체 또는 이의 항원-결합 단편, LAG-3 항체 또는 이의 항원-결합 단편, CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편, BRAF 항체 또는 이의 항원-결합 단편, MEK 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 PI3K 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, ABP는: (a) 서열 번호: 12078로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12079로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12080으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12075로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12076으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12077로 이루어진 CDR3-H;(b) 서열 번호: 1014로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 2014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 3014로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 4014로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 5014로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 6014로 이루어진 CDR3-H;(c) 서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059로 이루어진 CDR3-H;(d) 서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060으로 이루어진 CDR3-H;(e) 서열 번호: 12006으로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016으로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061로 이루어진 CDR3-H;(f) 서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H; 또는(g) 서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063으로 이루어진 CDR3-H를 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는: (a) 서열 번호: 12081 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12082로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12083로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12084로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12085로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12086로 이루어진 CDR3-H를 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12088와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 12087와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함한다.

본 개시내용의 양태는 질병을 치료하는 방법으로서, ABP 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다.

일부 실시형태에서, 질병은 암, AIDS, 알츠하이머병 및 바이러스 또는 세균 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제는 화학요법제, 면역 자극제, 방사선, 사이토카인, 사이토카인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드, 사이토카인을 부호화하는 종양용해 바이러스, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 대상체는 인간 대상체, 선택사항으로서, 흑색종, RCC(신장 세포암), NSCLC(비소세포 폐암), 메르켈 세포 암종, cSCC, 중피종, MSI 결장직장암, 난소암, 또는 자궁경부암에 걸린 인간 대상체이다.

일부 실시형태에서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 높은 수준의 Treg, 높은 수준의 CTLA-4, 높은 수준의 NK 세포, 또는 높은 수준의 활성화 FcR을 갖는 종양이 있다.

본 개시내용의 양태는 잔여 Treg의 증식이 제한된 대상체에서 CTLA-4 Treg를 감소시키는 방법으로서, 인간 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질(ABP)의 유효 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는: (a) 서열 번호: 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 1001-1028 중 어느 하나로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 3001-3028 중 어느 하나로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 3001-3028 중 어느 하나로 이루어진 CDR2-H를 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 1-28 중 어느 하나와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 101-128과 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함한다.

도 1은 완전 인간형 마우스로부터 단리된 B 세포로부터 scFv 라이브러리를 생성하고 항원에 친화도를 갖는 항체를 발현하는 B 세포로부터 유래된 항원에 친화도을 갖는 scFv를 발현하는 효모를 선택하는 방법을 요약한다. 도 1은 출현 순서대로 각각 서열 번호: 11971-11998을 개시한다.
도 2는 scFv 증폭 절차를 예시한다. 첫째, IgK C 영역, IgG C 영역, 및 모든 V 영역에 대한 프라이머의 혼합물을 사용하여 IgK 및 IgH를 개별적으로 증폭한다. 둘째, V-H 및 C-K 프라이머는 Ig와 IgH 사이의 융합 생성물인 중첩 확장 앰플리콘을 형성하는 상보성 영역을 포함한다. 상보성 영역은 Gly-Ser 풍부 scFv 링커 서열을 부호화하는 DNA 서열을 포함한다. 셋째, Illumina 서열분석 또는 효모 디스플레이를 위한 어댑터를 추가하기 위해 세미-네스티드 PCR이 수행된다.
도 3은 그들의 에피토프 빈에서 분류된 단일클론 항체에 대한 개략도를 포함한다.
도 4a-4e는 PBS 또는 항-CTLA-1 ABP로 처치된 MC38 종양을 지닌 hCTLA-4 KI 마우스의 조직병리학적 스테이닝으로부터의 플롯을 포함한다. 플롯은 우측 신장으로부터의 H&E(도 4a), 면역글로불린(Ig)(도 4b 및 도 4c) 및 C3 스테인(도 4d 및 도 4e)의 점수 매기기를 보여준다. ipi는 이필리무맙이고, CTLA4.A14.2a는 마우스 IgG2a 백본에 클로닝된 항체 A14이다.
도 5는 MC38 종양을 지닌 처치된 hCTLA4 KI 마우스에서 알칼린 포스파타제 수준을 보여주는 플롯을 포함한다. IPI는 이필리무맙이고, CTLA4.A14.2a는 마우스 IgG2a 백본에 클로닝된 항체 A14이다. U/L은 리터당 단위이다.
도 6은 표시된 처치 후 종양내 조절 T 세포(Treg) 세포 및 종양내 자연살(NK) 세포의 백분율에 대한 플롯을 포함한다.
도 7은 표시된 처치를 받은 hCTLA4 마우스의 체중 변화를 보여주는 플롯을 포함한다. Ipi는 이필리무맙이고, CTLA4.A14.2a는 마우스 IgG2a 백본에 클로닝된 항체 A14이다. 오차 막대는 평균의 +/- 표준 오차를 나타낸다.
도 8a-8f는 CD3+ 세포(도 8a), CD4+ 세포(도 8b), CD69+ 세포(도 8c), ICOS+ 세포(도 8d), PD1+ 세포(도 8e), 및 FOXP3+ 세포(도 8f)를 포함하는 표시된 세포 집단의 백분율에 대한 대조군, Ipi 및 항-CTLA4 처치의 영향을 보여주는 플롯을 포함한다. Ipi는 이필리무맙이고, CTLA4.A14.2a는 마우스 IgG2a 백본에 클로닝된 항체 A14이다.
도 9a-9d는 CD8+ 세포(도 9a), CD69+ 세포(도 9b), ICOS+ 세포(도 9c), 및 PD1+ 세포(도 9d)를 포함하는 표시된 세포 집단의 백분율에 대한 대조군, Ipi 및 항-CTLA4 처치의 영향을 보여주는 플롯을 포함한다. Ipi는 이필리무맙이고, CTLA4.A14.2a는 마우스 IgG2a 백본에 클로닝된 항체 A14이다.
도 10은 수지상 세포(DC) 및 활성화된 수지상 세포(CD86+)의 백분율에 대한 대조군, Ipi 및 항-CTLA4 처치의 영향을 보여주는 플롯을 포함한다. Ipi는 이필리무맙이고, CTLA4.A14.2a는 마우스 IgG2a 백본에 클로닝된 항체 A14이다.
도 11은 0.3 mg/kg의 표시된 항-CTLA4로 처치한 후 평균 종양 부피를 보여주는 플롯을 포함한다.
도 12a-12b는 뮤린 모델에서 이필리무맙의 항-종양 효능에 FcR 이펙터 기능이 필요함을 보여준다. 도 12a. 플롯은 유세포 분석(평균 +/- SEM)에 의해 결정된 CD44LoCD62L+인 hCTLA4-KI 마우스 또는 개별 대조군(C57BL/6)의 LN으로부터의 CD4+FOXP3- T 세포의 빈도를 보여준다. 도 12b. MC38 종양을 지닌 hCTLA-4 KI 마우스는 종양이 50-151 mM3(0일)일 때 무작위 배정하고, 5 mg/kg의 표시된 항체를 격주로 5회 투여했다. 플롯은 표시된 항체로 처치된 시간 경과에 따른 MC38 종양의 종양 부피(평균 ± SEM)를 보여준다. 3000 mM3 초과의 종양 부담으로 인해 안락사시킨 마우스로부터의 종양 부피는 이월했다. 얇은 수직선은 중도절단 데이터를 나타낸다: 얇은 회색 수직선은 동물이 항-약물 항체(anti-drug antibody, ADA) 유발 과민증으로 인해 투여 후 손실될 가능성이 있음을 나타내고, 얇은 흑색 수직선은 동물이 종양 부담로 인해 안락사되고 데이터가 이월된 것을 나타낸다. Ipi 유사체는 본 출원인이 생성 및 정제한 이필리무맙 mAb를 나타낸다; N297Q는 항체가 항체의 Fc 도메인에 N297Q 돌연변이를 포함하여 Fc 이펙터 기능을 제거함을 나타낸다. 동형, aCTLA-4.28, Ipi-N297Q의 경우 n = 8; ipi 유사체 및 aCTLA-4.28의 경우 n=7이다. 그룹 간 종양 부피의 변화에 대해 Ipi 유사체를 동형과 비교할 때 p = 0.0004이고 aCTLA-4.28을 동형과 비교할 때 p = 0.0006이다(선형 혼합 효과 모델).
도 13a-13d는 GIGA-564가 체외에서 CTLA-4와 CD80/CD86의 상호작용을 차단하는 능력이 거의 없음을 보여준다. 도 13a. CD80 또는 CD86의 결합을 차단하는 CTLA-4 mAb의 능력을 플레이트 기반 ELISA 방법을 사용하여 측정했다. CTLA-4를 이용하여 플레이트를 코팅한 다음, 항체 샘플을 인큐베이션한 후 His-tagged CD80 또는 CD86을 첨가하고, CTLA-4에 결합할 수 있는 리간드의 양을 측정했다. CD80 또는 CD86이 CTLA-4에 결합하는 것을 방지하는 차단 mAb는 CTLA-4에 결합하는 CD80 또는 CD86의 결여로 인해 흡광 신호를 감소시킨다. 약-차단 mAb는 여전히 CD80 또는 CD86이 결합하도록 허용하여, 모든 흡광 신호의 손실을 방지한다. 도 13b. 플롯은(도 13a)에 설명된 바와 같이 ELISA에 의해 평가된 바와 같이, 이필리무맙 및 CTLA-4.28과 비교하여 CTLA-4와 B7 리간드 CD80 및 CD86 사이의 상호작용을 차단하는 GIGA-564의 능력을 보여준다. 흡광도 값은 항-PD-1 대조군(펨브로리주맙)에 대해 정규화되었고, 2개의 기술 복제의 평균으로 디스플레이되었다. 도 13c-13d. CTLA-4 결합을 매개하는 주요 잔기는 CTLA-4의 샷건 돌연변이유발에 의해 GIGA-564 및 이필리무맙에 대해 확인되었고, 뒤이어 결합의 스테이닝 및 유세포 분석 평가를 행했다. 도 13c. 이필리무맙과 GIGA-564 사이에 공유된 CTLA-4 에피토프 잔기가 주황색으로 착색되고 잔기 R70이 적색으로 착색된(Pymol로 가시화됨) CD80(청색)과 CTLA-4(회색) 사이의 복합체의 결정 구조(Protein Database [PDB] 1I8L)가 제시되어 있다. 추가로, G142는 GIGA-564가 아닌 이필리무맙의 에피토프에 대한 이차 잔기로서 확인되었다. 도 13b. 이들 에피토프에 대한 관심 CTLA-4 상의 주요 아미노산을 보여주는 표; 세포 기반 분석에서 CTLA-4와 CD80 또는 CD86의 결합에 중요한 것으로 돌연변이 분석에 의해 발견된 것들은 해당 단백질에 대한 에피토프 잔기를 나타내기 위해 회색으로 마킹된다.
도 14a-14c는 GIGA-564가 뮤린 모델에서 종양 성장을 억제함을 보여준다. 도 14a. MC38 종양을 지닌 hCTLA-4 KI 마우스는 종양이 50-150 mM3(0일)일 때 무작위 배정하고, 5 mg/kg의 표시된 항체를 격주로 5회 투여했다. 플롯은 표시된 항체로 처치된 시간 경과에 따른 MC38 종양의 종양 부피(평균 ± SEM)를 보여준다. 3000 mM3 초과의 종양 부담으로 인해 안락사시킨 마우스로부터의 종양 부피는 이월했다. 얇은 회색 수직선은 중도절단 데이터(동물이 ADA 유발 과민증으로 인해 투약 후 손실되었을 가능성이 있음)를 나타낸다. 이 실험은 또한 도 12b에서도 설명된다. GIGA-564의 경우 n = 7이고, 비히클 및 상용 이필리무맙의 경우 n = 6이다. 도 14b. RM-1 종양을 지닌 hCTLA-4 KI 마우스는 종양이 40-125 mM3(0일)일 때 무작위 배정하고, 5 mg/kg의 표시된 항체를 0, 3, 및 6일에 투여했다. 플롯은 표시된 항체로 처치된 시간 경과에 따른 RM-1 종양의 종양 부피(평균 ± SEM)를 보여준다. 3000 mM 3 초과의 종양 부담으로 인해 안락사시킨 마우스의 종양 부피는 해당 그룹으로부터의 어떤 마우스도 살아 있지 않을 때까지 이월했다(얇은 흑색 수직선). 얇은 수직선은 중도절단 데이터를 나타낸다. 얇은 회색 수직선은 이필리무맙 처치 그룹으로부터의 한 마리의 마우스가 종양 궤양으로 인해 안락사되었음을 나타낸다. 이필리무맙 및 GIGA-564 처치의 경우 n = 11이고, 동형 처치의 경우 n = 7이다. 도 14C(도 11에서도 제시됨). MC38 종양을 지닌 hCTLA-4 KI 마우스는 종양이 65-125 mM3(0일)일 때 무작위 배정하고, 0.3 mg/kg의 표시된 항체를 0, 3, 및 6일에 투여했다. 플롯은 표시된 항체로 처치된 시간 경과에 따른 MC38 종양의 종양 부피(평균 ± SEM)를 보여준다. 3000 mM 3 초과의 종양 부담으로 인해 안락사시킨 마우스의 종양 부피는 해당 그룹으로부터의 어떤 마우스도 살아 있지 않을 때까지 이월했다(얇은 흑색 수직선). 이필리무맙 및 GIGA-564의 경우 n = 13이고, 동형 처치 동물의 경우 n = 8이다. P-값은 통계적으로 길이방향으로 측정된 종양 부피의 변화의 유의미한 차이에 대해 제시된다(선형 혼합 효과 모델).
도 15a-15e는 GIGA-564가 말초 Treg 증식을 덜 유도하지만, 종양내 Treg의 탈진을 강력하게 매개함을 보여준다. 도 15a. hCTLA-4 KI 마우스(n = 12)를 0, 3, 및 6일에 5 mg/kg hIgG1 동형 대조군, 이필리무맙, 또는 GIGA-564로 처치하고, 7일에 유세포 분석을 위해 안락사시켰다. GIGA-564 그룹 내의 두 샘플은 낮은 세포 카운트로 인해 분석에서 제외했다. Ki67을 발현하는 비체액진입(좌측 전액와) 림프절(lymph node, LN) 내의 CD8 T 세포(생, CD45+TCRb+CD8+), CD4 Tconv(생, CD45+TCRb+CD4+FOXP3-), 및 Treg(생, CD45+TCRb+CD4+FOXP3+)를 유세포 분석에 의해 결정했다(처음 3개 패널). 우측 패널은 동형 대조군 처치 그룹에서 발현하는 세포 유형의 평균 빈도에 대한 이필리무맙 또는 GIGA-564 처치 마우스에서 Ki67을 발현하는 각 하위 유형의 세포 백분율의 배수 변화를 보여준다. 이 우측 패널에서, p-값은 다중 쌍별 비교를 위한 조정 없이 Mann-Whitney(Wilcoxon) 테스트를 사용하여 계산했다. 더 적은 Treg 증식은 환자에서 이필리무맙과 비교하여 효능을 추가로 향상시킬 수 있다. 도 15b-15e. 확립된 MC38 종양을 지니는 hCTLA-4 KI 마우스를 무작위 배정(n = 6)하고, 5 mg/kg hIgG1 동형 대조군, 이필리무맙, 또는 GIGA-564로 1회 처치하고, 비체액진입 LN 및 종양으로부터의 세포를 다음 날 유세포 분석에 의해 분석했다. 도 15b. 각 처치 그룹에서 LN(좌측) 및 종양(우측)에서 Treg의 빈도(CD45+ 세포의 백분율). 도 15c. LN(좌측) 및 종양(우측)에서 Treg의 CTLA-4 기하 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity, MFI). 도 15d. 각 처치 그룹에서 CD4 T 세포의 대표적인 윤곽 플롯. X축 및 Y축은 각각 FOXP3 및 CTLA-4에 대응한다. 도 15e. LN(좌측) 및 종양(우측)에서 Treg에 대한 CD8 T 세포의 비. 달리 표시하지 않는 한, p-값은 윌콕슨 순위 합 검정(Wilcoxon rank sum test)을 사용하여 계산했고, 수평선은 평균을 나타낸다. 유세포 분석은 GIGA-564가 종양 미세환경에서 CTLA-4+ Treg를 탈진시키는 데 있어서 이필리무맙보다 더 효율적이라는 것을 보여주었다. 도 15d로부터의 데이터는 도 32에서 다시 보여진다.
도 16a-16d는 GIGA-564가 이필리무맙보다 더 많은 FcR 신호전달을 유도함을 보여준다.도 16a-16d. 표면 발현을 향상시키기 위해 Y201G 돌연변이가 있는 인간 CTLA-4를 발현하는 표적 CHO 세포는 일련의 이필리무맙(흑색 사각형), GIGA-564(흑색 별), 또는 LALA-PG 돌연변이가 있는 GIGA-564의 변이체로 인큐베이션되어 FcγR 결합을 방해한다(GIGA-564_LALA-PG, 회색 원). 이어서, Jurkat/NFAT-Luc 이펙터 세포에(도 16a) 마우스 FcγRIV 또는 FcγRIII,(도 16b) 인간 FcγRIIIa(고친화도 V158 또는 저친화도 F158 변이체),(도 16c) 인간 FcγRIIa(고친화도 H131 또는 저친화도 R131 변이체), 또는(도 16d) 인간 FcγRIIb를 첨가했다. 세포를 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션한 다음, 루시페라제 활성을 측정했다. 제시되는 데이터는 이펙터 세포로부터 방출되는 상대 발광 단위(relative luminescence unit, RLU)이고, 두 기술 복제의 평균으로서 플롯된다.
도 17a-17b는 GIGA-564가 뮤린 종양 재주입 모델에서 보호를 제공함을 보여준다.도 17a. MC38 종양을 지닌 hCTLA-4 KI 마우스는 종양이 60-120 mM3(8일)일 때 무작위 배정하고, 표시된 항체 1 mg/kg으로 3회 3일마다 투여했다. 플롯은 표시된 항체로 처치된 시간 경과에 따른 MC38 종양의 종양 부피(평균 ± SEM)를 보여준다. 3000 mM3 초과의 종양 부담로 인해 안락사시킨 마우스로부터의 종양 부피를 이월했다(얇은 흑색 수직선). 동형 및 상용 이필리무맙의 경우 n = 8이며, GIGA-564의 경우 n = 9이다. 도 17b. MC38 세포를 미감작 C57BL/6 마우스, 및 이전에 이필리무맙 또는 GIGA-564로 처치하고 43일에 지속성 완전 반응을 보인(0 mM3 종양 부피) 마우스(도 17a)의 반대쪽 옆구리에 주사했다. 플롯은 미감작 마우스(n = 5) 또는 이전에 표시된 항체로 처치된 시간 경과에 따른 MC38 종양의 종양 부피(평균 ± SEM)를 보여준다. 종양 부피( mM3)는 고정 효과로서 처치 그룹 및 날짜를 포함하는 선형 혼합 효과 모델 및 반복 측정을 설명하기 위한 무작위 효과로서 동물 식별자(ID)를 사용하여 분석했다. 통계적 비교는 초기 공격 모델에서 동형 대조군에 대해 그리고 재공격 모델에서 미감작 대조군에 대해 왈드 검정(Wald test)을 사용하여 행했다. 미감작 그룹에 비해, 이필리무맙(p = 0.0089) 또는 GIGA-564(p = 0.0088)를 사용한 이전 치료가 종양 성장을 제한했다.
도 18a-18c 는 GIGA-564 + 펨브로리주맙이 뮤린 모델에서 이필리무맙 + 펨브로리주맙보다 독성을 덜유도함을 보여준다. 4-5주 사이 연령의 BALB/c 배경에서 hCTLA-4/hPD-1 이중 KI 마우스를 비히클, 펨브로리주맙, 펨브로리주맙 + 이필리무맙(Ipi), 또는 펨브로리주맙 + GIGA-564를 3일마다 9회 투여했다. 마지막 투여 1주 후 마우스를 안락사시키고, 병리학적 분석을 위해 조직을 수집했다. 도 18a. 플롯은 표시된 요법으로 처치된 마우스에서 시간 경과에 따른 체중의 백분율 변화를 보여준다(평균 ± SEM, n = 10). 펨브로리주맙 + 이필리무맙 그룹으로부터의 4마리의 마우스가 12일에 사망했고, 펨브로리주맙 + GIGA-564 치료 그룹으로부터 3마리의 마우스가 12일에 사망했고, 1마리의 마우스가 15일에 사망했으며, 모두 투약 후 ADA 유발 과민증으로 인했을 가능성이 높다. 혼합 효과 모델은 그룹 간의 체중 변화 백분율에서 통계적 차이를 발견하지 못했다. 도 18b-18c. 플롯은 각 치료 요법에 의해 유도되는 피부 염증(도 18b) 또는 결장 상피 손상(결장염; 도 18c) 점수를 보여준다(평균 +/- SEM). 수평선은 중앙값을 나타낸다. 조정된 p-값은 다중 비교를 설명하기 위해 Benjamini-Hochberg 스텝-다운 절차를 사용하여 계산했다.
도 19는 이필리무맙 및 GIGA-564 작용 메커니즘을 묘사하는 모델을 보여준다. 상단 패널: 이필리무맙은 CTLA-4와 CD80/CD86의 상호작용을 차단하여, 항원 제시 세포(APC)가 말초 Treg를 공동 자극하여 증식을 향상시킬 수 있게 한다. GIGA-564는 CTLA-4와 CD80/CD86의 상호작용을 약하게 차단함에 따라, Treg 증식을 덜 유도한다. 하단 패널: 이필리무맙 및 GIGA-564는 종양내 Treg에서 CTLA-4에 결합하여 이펙터 세포에서 Fc 수용체(FcR)와의 상호작용을 통해 Treg 사멸을 유도한다. GIGA-564는 더 강력한 FcR 신호전달을 유도하므로, 이필리무맙보다 종양내 Treg를 더 효율적으로 탈진시킨다.
도 20a-20e 는 전장 항체로서 다시 정형화된 scFv의 체외 특성화를 보여준다. 도 20a. FACS-풍부화 항-CTLA-4 scFv 클론에 대한 클론 클러스터 분석. 각 노드는 scFv 클론(전장 IgK+IgH)을 나타낸다. 아미노산 차이의 총 수는 scFv 서열의 각 쌍별 정렬 사이에서 계산했다. 에지는 아미노산 차이가 <9인 쌍별 정렬을 나타낸다(Asensio 외, 2019)의 도 7로부터 변형된 Clustergram). 비교를 위해 이필리무맙(ipi)에 대한 scFv 서열을 포함시켰다. 본 연구에서 설명되는 전장 항체에 대한 scFv 클론은 ID 번호로 라벨링된다. 도 20b. 가용성 CTLA-4에 대한 표시된 항체의 친화도는 SPR(Carterra)에 의해 결정했다. 플롯은 500 nM에서 시작하는 항원의 일련의 5배 희석액과의 결합 및 해리 신호를 보여준다. 도 20c. CTLA-4+와 CD27+(CTLA-4-) CHO 세포의 50:50 혼합물을 표시된 항체의 10 μg/mL로 스테이닝했다. PE에 접합된 항-인간 IgG 이차 항체를 표시된 항-CTLA-4 항체로 라벨링된 세포를 검출하는 데 사용했며, 항-CD27-FITC는 CD27+ CHO 세포를 확인했다. 히스토그램은 유세포 분석에 의해 결정된 바와 같이 표시된 항체에 의한 CTLA-4+(CD27-FITC-) 또는 CTLA-4-(CD27-FITC+) 세포의 스테이닝을 보여준다. 도 20d. 세포 기반 CTLA-4 Blockade Bioassay(Promega)는 표시된 mAb의 존재 하에, CD80 및 CD86을 자연적으로 발현하는 Raji 세포와 CTLA-4-발현 Jurkat 세포를 공동 배양하는 것을 수반했다. CTLA-4에 결합하고 CD80/CD86과 상호작용하는 CTLA-4의 능력을 차단하는 mAb는 CD28 경로 활성화 루시퍼라제 발현을 초래한다. 플롯은 세포가 표시된 항체의 일련의 적정으로 배양되었을 때 유도된 루시퍼라제 발현의 양(상대 루시퍼라제 단위; RLU)을 보여준다. 각 Promega 생물분석 키트의 샘플 크기에 대한 제약으로 인해, 이 aCTLA-4 mAb의 세트는 다수의 플레이트를 사용하여 분석했다. 최대 신호의 플레이트간 가변성을 제어하기 위해, 이필리무맙 유사체를 각 플레이트에서 실행했고, 대표 샘플을 사용하여 표 23에 이필리무맙에 대한 EC50 및 최대 신호를 계산했다. 각 항체가 테스트된 플레이트는 표 23에 표시되어 있다. 플레이트 A와 B는 동시에 실행한 한편, 플레이트 C와 플레이트 D는 나중에 별도로 실행했다. E. 항체 친화도와 세포 기반 분석 활성 간의 상관관계. CTLA-4에 대한 항체 친화도(KD)를 차단 EC50 및 RLU 최대 신호와 비교했다; 데이터가 선형 회귀에 의해 적합했을 때 상관관계는 발견되지 않았다. 각 데이터 포인트는 단일 항체를 나타내고, 다음 항체는 이필리무맙 유사체(적색 사각형), GIGA-564(역삼각형), 및 aCTLA-4.28(별)로서 구별된다. 데이터는(도 20d) 및 표 23로부터 나온 것이다.
도 21은 N297Q 돌연변이가 세포 표면 CTLA-4에 결합하는 것의 검증을 제공한다. 인간 CTLA-4 발현되고 발현되지 않는 CHO 세포를 10 μg/mL의 표시된 항체로 인큐베이션했고, 이어서, FITC에 접합된 항-인간 IgG 이차 항체를 사용하여 표시된 CTLA-4 항체에 의해 결합된 세포를 검출했다. 히스토그램은 유세포 분석에 의해 결정된 바와 같이 표시된 항체에 의한 CTLA-4+ 또는 CTLA-4- 세포의 스테이닝을 보여준다.
도 22a-22d는 공동 자극이 Treg 증식을 향상시킨다는 것을 보여준다. 히스토그램은 도 22a의 CellTrace Violet 신호(생, CD3+CD4+ 세포에서 게이팅됨)를 보여준다. Treg 또는 도 22b. CD80을 갖거나 갖지 않는 항-CD3 항체로 코팅된 M-450 Tosyl 활성화 비드의 존재 하에 배양된 Tconv 세포, 또는 도 22c. Treg 또는 도 22d. rhCTLA-4(아바타셉트) 및/또는 항-CTLA-4 mAb(aCTLA-4.28)의 존재 하에 항-CD3 항체 + CD80으로 코팅된 M-450 Tosyl 활성화 비드로 활성화된 Tconv 세포.
도 23a-23d 는 항-CTLA-4가 hCTLA-4 KI 마우스에서 종양내 Treg를 탈진시킨다는 것을 보여준다. CTLA-4 mAb를 받은 hCTLA-4 KI 마우스가 지닌 MC38 종양 세포의 유세포 분석. 도 23a 및 23c. 그룹당 6마리의 마우스를 0일 및 3일에 5 mg/kg hIgG1 동형 대조군, 이필리무맙, 또는 GIGA-564로 처치하고, 세포를 4일에 분석했다. 도 23b 및 23d. 그룹당 12마리의 마우스를 0, 3, 및 6일에 5 mg/kg hIgG1 동형 대조군, 이필리무맙, 또는 GIGA-564로 처치하고, 세포를 7일에 분석했다. GIGA-564 그룹 내의 두 림프절 샘플은 낮은 세포 카운트로 인해 분석에서 제외했다. 도 23a-23b. 각 처치 그룹에서 림프절(좌측) 및 종양(우측)에서 Treg의 빈도(생, CD45+TCRb+CD4+FOXP3+, CD45+ 세포의 백분율). 도 23c-23d. LN(좌측) 및 종양(우측)에서 Treg의 세포내 CTLA-4의 기하 평균 형광 강도(MFI). P-값은 윌콕슨 순위 합 검정을 사용하여 계산했다. 선은 평균 +/- SEM을 나타낸다.
도 24는 GIGA-564가 이필리무맙보다 더 많은 FcR 신호전달을 유도함을 보여준다. 도 24a. 정제된 CTLA-4 항체를 상이한 pH 완충액에서 8포인트, 5배 일련의 적정을 위해 5 μg/mL의 시작 농도로 희석한 다음, rhCTLA-4-Fc로 코팅된 웰에 첨가했다. 결합된 항체가 항-상수 카파-HRP로 검출되었고, 450 nm에서 흡광도에 대해 측정되었다. 도 24b. 내재화를 가능하게 하기 위해 37℃에서 이필리무맙 또는 GIGA-564의 적정으로 인큐베이션된 야생형 hCTLA-4를 발현하는 CHO 세포. 이어서, 표면에 남아있는 항체의 양을 항-인간 IgG Fc로 스테이닝하여 결정했다. 도 24c-24d. 3개의 상이한 생성물로부터의 GIGA-564를 푸코실화 수준(막대 그래프는 각각 단일 데이터 포인트를 나타냄)(도 24c) 및 인간 FcyRIIIA 신호전달(도 24d)에 대해 테스트했다. PN-2758.01 및 PN-4088.01은 ExpiCHO 세포의 일시적 형질감염으로부터 생성된 한편, PN-4261.01은 안정적으로 발현되는 CHOZN 클론 풀(EP-1, 풍부화 풀 1)로부터 생성했다. 도 24c. UPLC 분석에 의해 결정된 푸코실화 수준이 각 샘플에 대해 제시된다. 도 24d-24e. 그래프는 GIGA-564(도 24d) 또는 GIGA-564 및 표시된 양이 푸코실화된 이필리무맙(도 24e)의 표시된 3개의 제제에 대한 세포 기반 검정에서 결정된 바와 같은 인간 FcyRIIIA(V 변이체) 신호전달을 보여준다. Fc 수용체 결합을 방해하는 돌연변이가 있는 음성 대조군 단백질(GIGA-564_LALAPG)도 리포터 생물검정으로 테스트했다. 제시된 데이터는 이펙터 세포로부터 방출된 RLU이다.
도 25a-25e는 뮤린 모델에서 GIGA-564가 이필리무맙보다 독성이 적다는 것을 보여준다. 도 25a-25d. 4-5주 사이 연령의 BALB/c 배경에서 hCTLA-4/hPD-1 이중 KI 마우스를 비히클, 펨브로리주맙, 펨브로리주맙 + 이필리무맙, 또는 펨브로리주맙 + GIGA-564를 3일마다 9회 투여했다. 마지막 투여 1주 후 마우스를 안락사시키고, 병리학적 분석을 위해 조직을 수집했다. 그래프는 안락사 시, 각 그룹의 마우스로부터의 결장 길이(도 25a) 또는 비장 중량(도 25b)을 보여준다. 병리학자에 의해 결정된 무작위로 선택된 CD45 스테이닝된 심장 FFPE 절편(도 25c) 또는 심장 병리 점수(도 25d)에서 카운팅된 CD45+ 세포/mM2의 수 가 제시된다. 도 25e. MC38 종양을 지니는 hCTLA-4 KI 마우스를 비히클(PBS) 또는 5 mg/kg 이필리무맙 또는 GIGA-564로 매주 2회씩 5회 투여했다(도 14a). 치료 개시 후 20일째에 마우스를 안락사시키고 신장을 포르말린 고정 파라핀 포매(formalin fixed paraffin embedded, FFPE) 블록으로 처치했다. FFPE 절편은 항-마우스 면역글로빈 또는 C3에 대해 스테이닝했고 연구를 알지 못하는 위원회 인증 수의 병리학자에 의해 점수를 매겼다. 사구체의 양성 스테이닝은 모세혈관 기저막을 따라 행했다. 그래프는 항-뮤린 IgG 또는 C3에 대해 양성인 사구체의 백분율 및 양성 사구체의 상대 강도를 보여준다; 적어도 5개의 사구체를 각 절편에서 40x/고배율로 검사했다. 도 25e로부터의 데이터는 또한 도 4a-4e에 제시되어 있다. 선은 평균 +/- SEM을 나타낸다. 조정된 p-값은 다중 비교를 설명하기 위해 Benjamini-Hochberg 스텝-다운 절차를 사용하여 계산했다.
도 26은 체크포인트 억제제 이필리무맙이 인간 CTLA-4를 발현하는 마우스에서 증식하는 Treg의 백분율을 증가시킨다는 것을 보여준다. 도 26으로부터의 데이터는 도 15a와 동일한 실험으로부터 나온 것이다.
도 27은 종양내 Treg 탈진이 체크포인트 억제가 아니라, 항-CTLA-4에 대한 작용 메커니즘임을 보여준다. 도 27(좌측)은 항-CTLA-4에서 Fc 이펙터 기능이 강력한 항-종양 반응에 필수적임을 보여준다. 보여진 바와 같이, ADCC-결핍 이필리무맙 및 ADCC-결핍 GIGA-577과 비교하여 이필리무맙 및 GIGA-577로 종양 부피가 감소했다. 도 27로부터의 데이터는도 12b 및 도 14a에 제시된 바와 같은 데이터를 포함한다.
도 28은 GIGA-564 항-CTLA-4 항체가 약한 체크포인트 억제제 활성을 갖지만, CTLA-4에 대해 강한 친화도를 갖는다는 것을 보여준다. 종래의 메커니즘 대 본 출원에 설명된 바와 같은 본 작용 메커니즘을 보여주는 개략도가 비교된다. GIGA-564로 치료한 후 종양에서 Treg의 탈진은 CTLA-4와 이의 리간드의 상호작용이 아니라, ADCC/ADCP 결합을 통해 이루어진다.
도 29는 GIGA-564가 이필리무맙과 비교하여 CTLA-4에 대한 CD80/CD86 결합 상호작용을 약하게 차단함을 보여준다. 도 29는 도 20d에 제시된 데이터를 다시 보여줄 수 있다(플레이트 A).
도 30은 GIGA-564가 이필리무맙에 비해 우수한 항-종양 활성을 가짐을 보여준다. MC38 종양이 지니는 인간 CTLA-4 녹-인(knock-in) 마우스(n = 8-13)에 연구 0, 3, 및 6일에 0.3 mpk로 GIGA-564 또는 이필리무맙을 투여했다. GIGA-564를 투여한 다음, MC38 종양이 있는 CTLA-4 녹-인 마우스는 이필리무맙 및 동형과 비교하여, 감소된 종양 부피 및 증가된 생존 확률을 나타냈다. GIGA-564의 우수한 효능은 GIGA-564의 약점이 체크포인트 억제가 불가능한 것이라는 점을 확인시켜준다. 도 30에서 설명된 실험은 또한 도 11 및 14c에서도 설명된다. 도 30으로부터의 종양 성장 데이터는 도 11 및 14c에서 제시된 바와 같은 데이터를 포함한다.
도 31은 GIGA-564가 이필리무맙보다 Treg 증식을 덜 유도함을 보여준다. MC38 종양이 지닌 인간 CTLA-4 녹-인 마우스를 0, 3, 및 6일에 5 mpk의 이필리무맙 또는 GIGA-564로 처치하고, 7일에 희생시켰다. GIGA-564 처치는 말초에서 증식하는 Treg의 감소를 가져왔다. 여기서 설명된 실험은 또한 도 15a에서 설명되었다. 도 31은 이전에 도 15a에서 제[시된 데이터를 포함한다.
도 32는 각 처치 그룹에서 CD4 T 세포의 대표적인 윤곽 플롯을 보여준다. X축 및 Y축은 각각 FOXP3 및 CTLA-4에 대응한다. 도 32는 도 15d로부터의 결과를 다시 보여준다.
도 33은 GIGA-564가 hCTLA-4+ 세포와 공동배양될 때 이필리무맙보다 더 많은 FcR 신호전달을 유도함을 보여준다. CtLA-4-Fc-FcR 상호작용을 통한 세포 신호전달은 인간 CTLA-4+ 세포로 체외에서 평가했다. GIGA-564는 이필리무맙보다 증가된 FcR 신호전달을 보였다. 추가 실험에서 차이가 Fc-FcR 친화도 또는 CTLA-4 세포 표면 순환으로 인한 것임을 배제했다. 도 33은 도 16b로부터의 일부 데이터를 다시 보여줄 수 있다.
도 34는 세포 표면에서 시노몰구스(시노) CTLA-4를 발현하는 CHO 세포의 발달 및 검증을 제공한다. 흐름 히스토그램은 시노 CTLA-4 및 hCTLA-4 CHO 세포주가 항-CTLA-4 클론 L3D10 또는 BNI3에 의해 결합된 세포 표면에서 항원을 발현함을 보여주며, 이는 각각 이들 세포주 표면에서 시노 또는 인간 CTLA-4의 발현을 검증한다.
도 35는 GIGA-564가 이필리무맙에 비해 표면 발현된 시노 CTLA-4에 결합하는 능력이 감소되었음을 보여준다. 도 35는 시노 또는 인간 CTLA-4+ CHO 세포에 대한 mAb의 결합의 유세포 분석을 보여준다. 데이터는 GIGA-564 및 Ipi가 hCTLA-4에 결합하는 비교적 유사한 능력을 갖는 한편; Ipi에 비해, GIGA-564는 세포 표면에 발현된 시노 CTLA-4에 결합하는 능력이 크게 감소했음을 보여준다. atezo 결합(음성 대조군)으로부터의 데이터는 참조를 위해 다수의 플롯에 다시 보여진다.
도 36a-36e는 GIGA-564가 ELISA 검정을 사용하여 테스트된 이필리무맙과 비교하여 시노 CTLA-4의 일부 제시에 대해 결합이 감소됨을 보여준다. 이러한 ELISA에서, Fc 키메라 및 his-tagged 형식을 포함하여 여러 제조업체로부터의 다양한 CTLA-4 단백질에 대한 GIGA-564의 결합을 테스트했다. Fc 키메라 CTLA-4 단백질에 대한 GIGA-564의 결합을 테스트하기 위해, R&D 시스템(9336-CT-200, 도 36a), Sino Biological(90213-C02H, 도 36b), 또는 ACROBiosystems(CT4-C5256, 도 36c)의 rcmCTLA-4-Fc를 별도의 ELISA 플레이트의 절반에 1 μg/mL로 코팅했다. R&D Systems의 재조합 인간 CTLA-4-Fc(rhCTLA-4)(7268-CT-100, 도 36a-36c)를 각 플레이트의 나머지 절반에 1 μg/mL로 코팅했다. 유사하게, his-tagged CTLA-4에 대한 GIGA-564의 결합을 테스트하기 위해, Sino Biological의 rcmCTLA-4-His(90213-C08H, 도 36d) 또는 ACROBiosystems(CT4-C5227, 도 36e)를 별도의 ELISA 플레이트의 절반에 1 μg/mL로 코팅했다. RhCTLA-4-Fc(ACROBiosystems, CT4-H5229, 도 36d-e)를 이들 플레이트들 각각의 나머지 절반에 1 μg/mL로 코팅했다. 코팅 후, 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션했다. 다음날, 실온에서 플레이트 진탕기 상에서 1시간 동안 PBST 중의 5% 밀크로 플레이트를 차단했다. 이필리무맙, 아테졸리주맙(음성 대조군), 및 GG-564의 일련의 적정(5 μg/mL에서 시작함)을 플레이트에 첨가하고, mAb 결합을 가능하게 하기 위해 실온에서 1시간 동안 플레이트 진탕기에서 인큐베이션했다. 과량의 결합되지 않은 mAb는 PBST로 세척하여 제거했다. 이어서, 결합된 mAb는 HRP-접합된 항-카파 경쇄 항체(0.5 μg/mL, Southern Biotech 2060-50)로 검출했다. 실온에서 1시간 동안 플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션하고 세척한 후, 플레이트를 TMB 기질로 현상했다. 충분한 신호가 도달한 후, 1 N 염산을 첨가하여 현상을 중지했다. Spectramax i3x 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 판독했다. Prism(GraphPad)을 사용하여 흡광도 대 농도 로그를 플로팅함으로써 EC50 값을 계산했다. Ipi는 인간 및 시노 CTLA-4와 유사한 결합을 갖지만, 대부분의 경우 GIGA-564는 인간 CTLA-4에 비해 시노 CTLA-4에 결합하는 능력이 감소하므로, 결과는 Ipi 및 GIGA-564 에피토프가 실제로 상이하다는 것을 시사한다.
도 37은 GIGA-564에 대한 최적화된 제형을 결정하기 위해 생성된 반응 플롯을 제공한다. 반응 플롯은 NaCl과 완충액 농도가 각각 100 mM과 30 mM로 고정되었을 때 pH와 수크로스 농도의 영향을 보여주었다.
도 38은 보여진 바와 같이 GIGA-564 항체의 제제에 대해 가장 높은 Tm을 야기할 것으로 예상되는 완충액 농도 및 NaCl 양을 결정하기 위해 생성된 이론적 반응 플롯을 보여준다.
도 39는 어떤 변수가 GIGA-564의 제제에 가장 큰 영향을 미쳤는지를 제공한 파레토 분석을 보여준다.
도 40은 GIGA-564에 대한 제제의 형태적 분석을 제공한다. 플롯은 높은 NaCl이 형태에 가장 중요하고, pH가 약간의 영향을 미치며, pH가 낮을수록 더 좋고, 수크로스가 약간의 영향을 미치며 높을수록 더 좋다는 것을 보여준다.
도 41은 GIGA-2328이 FcγRIIIa 신호전달을 향상시키기 위해 낮은 푸코실화를 갖도록 설계됨을 보여준다. Promega Corporation의 인간 FcγRIIIa, V 변이체(G7011)에 대한 ADCC 리포터 생물검정을 제조업체의 지침에 따라 수행했다. 간략하게, 세포 표면 발현을 향상시키기 위해 Y201G 돌연변이가 있는 인간 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 표적 세포를 표시된 항체와 함께 RPMI 1640 + 4% FBS 배지에 현탁시키고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. 인간 FcγRIIIa, V 변이체를 발현하는 Jurkat/NFAT-Luc 이펙터 세포를 이펙터: 표적 비 5: 1로 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션했다. 포함된 Bio-Glo Luciferase Assay Reagent와 SpectraMax i3x 판독기를 사용하여 Luciferase 활성을 측정했다. RLU(상대 발광 단위)로 측정된 루시퍼라제 활성을 항체 농도에 대해 플롯팅했다.
도 42a-42b는 GIGA-564가 CTLA-4를 발현하는 표적 세포주에 대한 인간 PBMC에 의한 항체 의존적 세포 독성(ADCC) 및/또는 항체 의존적 세포 식균작용(ADCP)을 유도함을 보여준다. 2명의 공여자로부터의 냉동보존된 인간 PBMC를 해동하고, 100 U/mL IL-2 및 10% FBS를 함유하는 RMPI 배지에서 밤새 회수했다. 세포 표면 발현을 향상시키기 위해 Y201G 돌연변이가 있는 인간 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 표적 세포를 CellTrace Violet(Thermo Fisher)으로 스테이닝한 다음, 표시된 농도에서 GIGA-564 또는 인간 IgG1 동형 대조군 중 어느 하나로 37℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. 이어서, PMBC 이펙터 세포를 20: 1 이펙터 대 표적 비로 첨가하고, ADCC를 가능하게 하기 위해 샘플을 37℃에서 4시간 동안 배양했다. 이어서, 샘플을 MACS 완충액으로 세척하고, 생존 염료 7-Aminoactinomycin D(7-AAD)로 스테이닝하여 사멸 세포에 라벨링하고, 유세포 분석에 의해 분석했다.(도 42a) ADCC를 결정하기 위한 대표적인 게이팅 전략. 샘플은 먼저 표적 세포(CellTrace Violet+), 이어서 단일 세포, 이어서 사멸(7-AAD+) 세포에 대해 게이팅되었다.(도 42b) GIGA-564 및 인간 IgG1 동형의 각 농도에서 사멸 세포 백분율의 플롯. GIGA-564는 동형 대조군보다 사멸 CTLA-4+ 표적 세포 백분율이 더 높다.
도 43a-43b는 IgG1 동종이인자형이 FcγRIIIa 수용체를 통한 신호전달에 영향을 미칠 수 있음을 보여준다. 도 43a는 CH1 도메인에서 아미노산마다 상이한 IgG1 동종이인자형 IGHG1*08 및 IGHG1*01의 서열 정보를 보여준다. 이들 두 동종이인자형 사이의 상이한 잔기가 강조 표시되고, 주변 잔기가 참조용으로 제공된다. 위치는 IMGT 및 EU 넘버링으로 주어진다. 도 43b는 임상적 이필리무맙(Yervoy)이 IGHG1*08 동종이인자형을 사용하고, IGHG1*01을 사용하는 GigaGen에 의해 생성된 이필리무맙 및 GIGA-564보다 더 낮은 FcγRIIIa 신호전달을 초래함을 보여준다. 이러한 결과는 동종이인자형이 FcγRIIIa 신호전달에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 인간 FcγRIIIa, V 변이체(G7011)에 대한 ADCC 리포터 생물검정은 Promega Corporation에서 구입했다. 검정은 제조업체의 지침에 따라 수행했다. 간략하게, 세포 표면 발현을 향상시키기 위해 Y201G 돌연변이가 있는 인간 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 표적 세포를 표시된 항체와 함께 RPMI 1640 + 4% FBS 배지에 현탁시키고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. 인간 FcγRIIIa, V 변이체를 발현하는 Jurkat/NFAT-Luc 이펙터 세포를 이펙터: 표적 비 5: 1로 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션했다. 포함된 Bio-Glo Luciferase Assay Reagent와 SpectraMax i3x 판독기를 사용하여 Luciferase 활성을 측정했다. RLU(상대 발광 단위)로 측정된 루시퍼라제 활성을 항체 농도에 대해 플롯팅했다.
표 23. 전장 항체로서 다시 정형화된 scFv의 체외 특성화. 가용성 인간 CTLA-4에 대해 표시된 CTLA-4 mAb의 kon, koff, 및 KD는 SPR(Carterra)에 의해 결정했다. CTLA-4+ 또는 CD27+ CHO 세포에 결합된 표시된 CTLA-4 mAb의 기하 MFI는 이차 인간 IgG 항체 및 유세포 분석에 의해 검출했다. 가용성 시노몰구스 CTLA-4에 대한 표시된 CTLA-4 mAb의 친화도(KD)는 단일 항원 농도 BLI 측정(Octet)에 의해 결정했다. CD80/CD86에 대한 CTLA-4 결합을 차단하는 각 aCTLA-4 mAb의 능력은 세포 기반 분석(Promega)에 의해 결정했다. 각 Promega 생물분석 키트의 샘플 크기에 대한 제약으로 인해, 이 aCTLA-4 mAb의 세트는 다수의 플레이트를 사용하여 분석했다(플레이트 문자는 도 20d의 플레이트 AD에 대응함). 최대 신호의 플레이트간 가변성을 제어하기 위해, 이필리무맙 유사체를 각 플레이트에서 실행했고; 대표 샘플을 이
표 24. GIGA-564는 CD80 또는 CD86이 CTLA-4 결합을 최소한으로 차단하는 능력을 갖는다. 도 13b로부터의 차단 ELISA 데이터의 요약. 검출된 CD80 또는 CD86의 흡광도 값은 펨브로리주맙으로 배양된 ELISA 플레이트로부터의 신호로 정규화했다. 이어서, 데이터는 분석했고, 이는 비선형 회귀에 의해 적합했다. 정규화된 최대 및 최소 신호와 차단을 위한 IC50이 제공된다.
표 25. GIGA-564 및 이필리무맙의 Fc 수용체 신호전달. 도 16으로부터의 FcR 생물검정 결과의 요약. 생물검정으로부터의 발광(RLU) 데이터는 비선형 회귀에 의해 적합했다. FcR 신호전달에 대한 최대 신호 및 EC50이 제공된다.
표 26. CTLA-4 항체 서열.14개의 특성화된 전장 CTLA-4 항체에 대한 IgK 및 IgG 가변 영역의 아미노산 서열이 제공된다.
표 27. 면역 표현형 분석을 위한 시약 항체. 면역 표현형 분석에 사용되는 항체 클론 세부사항이 나열된다.
표 32-33. 상이한 알고리즘에 의해 확인된 GIGA-564에 대한 A14 경쇄 CDR 서열 및 A14 중쇄 CDR 서열(항체 A14):

정의

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다. 일반적으로, 본원에서 설명되는 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법 및 그 기술은 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 본 개시내용의 방법 및 기술은 달리 나타내지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1989) 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates(1992), and Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1990)를 참조하며, 이는 본원에 원용된다. 효소 반응 및 정제 기술은 당업계에서 일반적으로 달성되거나 본원에 기재된 바와 같이 제조자의 사양에 따라 수행된다. 본원에서 설명된 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 약제학적 화학과 관련하여 사용되는 용어, 실험실 절차 및 기술은 당업계에서 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약제 준비, 제형화, 전달 및 환자 치료에 사용될 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 다음 용어는 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:

용어 "CTLA-4," "CTLA-4 단백질", 및 "CTLA-4 항원"은 본원에서 인간 CTLA-4, 또는 자연적으로 발현되거나 ctla4 유전자로 형질감염된 세포에 의해 발현되는 임의의 변이체(예를 들어, 스플라이스 변이체 및 대립형질 변이체), 동형, 및 인간 CTLA-4의 동족체 를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일부 실시예에서, CTLA-4 단백질은 영장류(예를 들어, 원숭이 또는 인간), 설치류(예를 들어, 쥐 또는 생쥐), 개, 낙타, 고양이, 소, 염소, 말 또는 양에 의해 자연적으로 발현되는 CTLA-4 단백질이다. 일부 실시예에서, CTLA-4 단백질은 인간 CTLA-4(hCTLA-4; 서열 번호: 7001)이다.

용어 "면역글로불린"은 일반적으로 두 쌍의 폴리펩티드 사슬, 즉 한 쌍의 경(L)쇄와 한 쌍의 중(H)쇄를 포함하는 구조적으로 관련된 단백질 부류를 의미한다. "온전한 면역글로불린"에서는 이 4개의 사슬이 모두 이황화 결합으로 상호연결되어 있다. 면역글로불린의 구조는 잘 규명되어 있다. 예를 들어, 참조: 문헌[Paul, Fundamental I mMunology 7th ed., Ch. 5(2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]. 간략하게, 각 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 CH1, CH2, 및 CH3로 약칭되는 3개의 도메인을 포함한다. 각 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 CL로 약칭되는 하나의 도메인을 포함한다.

용어 "항원-결합 단백질"(ABP)은 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질을 의미한다. 일부 실시형태에서, 항원-결합 도메인은 자연적으로 발생하는 항체와 유사한 특이성 및 친화도로 항원 또는 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, ABP는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 항체로 구성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 본질적으로 항체로 구성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 대체 스캐폴드를 포함한다. 일부 실시예에서, ABP는 대체 스캐폴드로 구성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 본질적으로 대체 스캐폴드로 구성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 항체 단편으로 구성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 본질적으로 항체 단편으로 구성된다. “CTLA-4 ABP,” “항- CTLA-4 ABP,” 또는 “CTLA-4-특이적 ABP”는 본원에서 제공된 바와 같이, 항원 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 ABP이다. 일부 실시예에서, ABP는CTLA-4의 세포외 도메인에 결합한다. 특정 실시예에서, 본원에서 제공되는 CTLA-4 ABP는 상이한 종으로부터의 CTLA-4 단백질 사이 또는 중에 보존되는 CTLA-4의 에피토프에 결합된다.

용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는 특정 유형의 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 구체적으로 온전한 항체(예를 들어, 온전한 면역글로불린), 항체 단편 및 다중-특이적 항체를 포함한다. 항원 결합 도메인의 일례는 VH -VL 이량체에 의해 형성되는 항원 결합 도메인이다. 항체는 ABP의 일 유형이다.

Fc와 관련하여 용어 "비푸코실화" 또는 "비푸코실화된"은 N-글리코실화 부위, 예를 들어, EU 인덱스에 따라 넘버링된 인간 IgG1 Fc 영역의 아미노산 잔기 위치 297(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of I mMunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991)), 또는 비IgG1 또는 비인간 IgG1 면역글로불린의 상응하는 잔기에 직접 또는 간접적으로 공유 결합되는 N-글리칸의 코어 푸코실화의 실질적인 결여를 의미한다.

푸코실화율이 항체를 포함하는 조성물과 관련하여 표시될 때, 푸코실화율은 조성물 내의 전체 항체 중에서 푸코실화화된 항체의 비율을 나타낸다. 예를 들어, 70% 푸코실화는 조성물 중 항체의 70%가 푸코실화되고 조성물 중 항체의 30%가 비푸코실화됨을 나타낸다.

용어 "대체 스캐폴드"는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 생성하기 위해 하나 이상의 영역이 다양화될 수 있는 분자를 의미한다. 일부 실시형태에서, 항원-결합 도메인은 자연적으로 발생하는 항체와 유사한 특이성 및 친화도로 항원 또는 에피토프에 결합한다. 예시적인 대체 스캐폴드는 피브로넥틴(예를 들어, Adnectins TM), β-샌드위치(예를 들어, iMab), 리포칼린(예를 들어, Anticalins®), EETI-II/AGRP, BPTI/LACI-D1/ITI-D2(예를 들어,, Kunitz 도메인), 티오레독신 펩티드 앱타머, 단백질 A(예를 들어, Affibody®), 안키린 반복부(예를 들어, DARPins), 감마-B-크리스탈린/유비퀴틴(예를 들어, Affilins), CTLD 3(예를 들어, Tetranectins), 피노머, 및(LDLR-A 모듈)(예를 들어, Avimers)으로부터 유래되는 것들을 포함한다. 대체 스캐폴드에 대한 추가 정보는 문헌[Binz et al., Nat. Biotechnol., 2005 23: 1257-1268; Skerra, Current Opin. in Biotech., 2007 18: 295-304; and Silacci et al., J. Biol. Chem., 2014, 289: 14392-14398](각각의 전문이 본원에 원용됨)에 제공된다. 대체 스캐폴드는 ABP의 일 유형이다.

용어 "항원-결합 도메인"은 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 ABP의 부분을 의미한다.

용어 "전장 항체", "온전한 항체" 및 "전체 항체"는 본원에서 자연적으로 발생하는 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖고 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.

용어 "Fc 영역"은 자연적으로 발생하는 항체에서, Fc 수용체 및 보체계의 특정 단백질과 상호작용하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 의미한다. 다양한 면역글로불린의 Fc 영역 구조 및 그 안에 함유된 글리코실화 부위는 당업계에 공지되어 있다. 참조: 문헌[Schroeder and Cavacini, J. Allergy Clin. I mMunol., 2010, 125: S41-52](전문이 본원에 원용됨). Fc 영역은 자연적으로 발생하는 Fc 영역이거나 본 개시내용의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 변형된 Fc 영역일 수 있다.

VH 및 VL 영역은 보다 보존적인 영역이 산재된 초가변 영역들("초가변 영역들(HVR)"; "상보성 결정 영역"(CDR)이라고도 함)으로 추가로 세분될 수 있다. 보다 보존적인 영역을 프레임워크 영역(FR)이라고 한다. 각 VH and VL은 일반적으로 다음 순서(N-말단에서 C-말단까지)로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. CDR은 항원 결합에 관여하며 항체의 항원 특이성과 결합 친화도에 영향을 미친다. 참조: 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of I mMunological Interest 5th ed.(1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD](전문이 본원에 원용됨).

모든 척추동물 종의 경쇄는 불변 도메인의 순서에 따라 카파(κ)와 람다(λ)라는 두 가지 유형 중 하나로 지정될 수 있다.

모든 척추동물 종의 중쇄는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 다섯 가지 클래스(또는 동형) 중 하나로 지정될 수 있다. 이러한 클래스는 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된다. IgG 및 IgA 클래스는 서열 및 기능의 차이에 따라 하위 클래스로 더 세분된다. 인간은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2 하위 클래스를 발현한다.

CDR의 아미노산 서열 경계는 다수의 알려진 넘버링 체계를 중 어느 하나를 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 이 넘버링 체계는 문헌[Kabat et al., supra(“Kabat” 넘버링 체계); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273: 927-948(“Chothia” numbering scheme); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262: 732-745(“Contact” 넘버링 체계); Lefranc et al., Dev. Comp. I mMunol., 2003, 27: 55-77(“IMGT” numbering scheme); and Honegge and Pluckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309: 657-70(“AHo” numbering scheme)](각각의 전문이 본원에 원용됨)을 포함한다.

표 1은 Kabat 및 Chothia 체계에 의해 확인된 바와 같은 CDR1-L(VL의 CDR1), CDR2-L(CDR2 of VL), CDR3-L(CDR3 of VL), CDR1-H(CDR1 of VH), CDR2-H(CDR2 of VH), 및 CDR3-H(CDR3 of VH)의 위치를 제공한다. CDR1-H의 경우, Kabat 및 Chothia 넘버링 체계 양자를 사용하여 잔기 넘버링이 제공된다.

CDR은 예를 들어, www.bioinf.org.uk/abs/abnum/에서 이용가능하고 문헌[Abhinandan and Martin, I mMunology, 2008, 45: 3832-3839(전문이 본원에 원용됨)]에서 설명된 Abnum과 같은 항체 넘버링 소프트웨어를 사용하여, 지정될 수 있다.

CDR1-H의 C-말단은 Kabat 넘버링 규칙을 사용하여 넘버링될 때, CDR의 길이에 따라, 32 내지 34 사이에서 라진다.

"EU 넘버링 체계"는 일반적으로 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 언급할 때 사용된다(예를 들어, Kabat et al., supra에서 보고된 바와 같음).

"항체 단편"은 온전한 항체의 항원-결합 또는 가변 영역과 같은 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편은, 예를 들어, Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv(sFv) 단편, 및 scFv-Fc 단편을 포함한다.

"Fv" 단편은 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 비공유적으로 연결된 이량체를 포함한다.

"Fab" 단편은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인에 더하여, 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫 번째 불변 도메인(C H1)을 포함한다. Fab 단편은 예를 들어, 재조합 방법 또는 전장 항체의 파파인 분해에 의해 생성될 수 있다.

"F(ab')2" 단편은 힌지 영역 근처에서 이황화 결합에 의해 결합된 2개의 Fab' 단편을 포함한다. F(ab')2 단편은 예를 들어, 재조합 방법에 의해 또는 온전한 항체의 펩신 분해에 의해 생성될 수 있다. F(ab') 단편은 예를 들어, ß-메르캅토에탄올로 처치하여 해리할 수 있다.

"단쇄 Fv" 또는 "sFv" 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 폴리펩티드 사슬에 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. VH and VL은 일반적으로 펩티드 링커에 의해 연결된다. 참조: Pluckthun A.(1994). 일부 실시형태에서, 링커는(GGGGS)n(서열 번호: 11968)이다. 일부 실시예에서, n = 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 참조: Antibodies from Escherichia coli. In Rosenberg M. & Moore G.P.(Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol. 113(pp. 269-315). Springer-Verlag, New York(전문이 본원에 원용됨).

"scFv-Fc" 단편은 Fc 도메인에 부착된 scFv를 포함한다. 예를 들어, Fc 도메인은 scFv의 C-말단에 부착될 수 있다. Fc 도메인은 scFv에서 가변 도메인의 배향에 따라, VH or VL을 따를 수 있다(즉, VH -VL 또는 VL -VH). 당업계에 공지되거나 본원에서 설명되는 임의의 적합한 Fc 도메인이 사용될 수 있다. 일부 경우에, Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인을 포함한다.

용어 "단일 도메인 항체"는 항체의 하나의 가변 도메인이 다른 가변 도메인 없이 항원에 특이적으로 결합하는 분자를 의미한다. 단일 도메인 항체 및 이의 단편은 문헌[Arabi Ghahroudi et al., FEBS Letters, 1998, 414: 521-526 and Muyldermans et al., Trends in Biochem. Sci., 2001, 26: 230-245]에서 설명된다(각각의 전문이 본원에 원용됨).

"단일특이적 ABP"는 단일 에피토프에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는 ABP이다. 단일특이적 ABP의 예는 2가이지만, 각 항원 결합 도메인에서 동일한 에피토프를 인식하는 자연적으로 발생하는 IgG 분자이다. 결합 특이성은 임의의 적합한 원자가에 존재할 수 있다.

용어 "단클론 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터의 항체를 의미한다. 실질적으로 동종인 항체의 집단은 단클론 항체 생성 중에 통상적으로 발생할 수 있는 변이체를 제외하고는 실질적으로 유사하고 동일한 에피토프(들)에 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 변이체는 일반적으로 소량만 존재한다. 단클론 항체는 전형적으로 복수의 항체로부터 단일 항체의 선택을 포함하는 과정에 의해 수득된다. 예를 들어, 선택 과정은 하이브리도마 클론, 파지 클론, 효모 클론, 박테리아 클론, 또는 다른 재조합 DNA 클론의 풀과 같은 복수의 클론으로부터의 고유한 클론의 선택일 수 있다. 선택된 항체는 예를 들어, 표적에 대한 친화도를 개선하기 위해("친화성 성숙"), 항체를 인간화하기 위해, 세포 배양 시 이의 생성을 개선하기 위해, 그리고/또는 대상체에서 이의 면역원성을 감소시키기 위해 추가로 변경될 수 있다.

용어 "키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되는 한편, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 의미한다.

비인간 항체의 "인간화" 형태는 비인간 항체로부터 유래된 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 인간화 항체는 일반적으로 하나 이상의 CDR로부터의 잔기가 비인간 항체(공여자 항체)의 하나 이상의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 항체(수용자 항체)이다. 공여자 항체는 원하는 특이성, 친화도, 또는 생물학적 효과를 갖는 쥐, 생쥐, 토끼, 닭, 또는 비인간 영장류 항체와 같은 임의의 적합한 비인간 항체일 수 있다. 일부 예에서, 수용자 항체의 선택된 프레임워크 영역 잔기는 공여자 항체로부터의 상응하는 프레임워크 영역 잔기로 대체된다. 인간화 항체는 또한, 수용자 항체 또는 공여자 항체 중 어느 하나에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 기능을 추가로 정제하기 위해 이루어질 수 있다. 더 자세한 내용은, 다음 문헌을 참조한다: 문헌[Jones et al., Nature, 1986, 321: 522-525; Riechmann et al., Nature, 1988, 332: 323-329; and Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2: 593-596(각각의 전문이 본원에 원용됨).

"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생성되거나(예를 들어, 인적 자원으로부터 수득되거나 새로 설계되는) 인간 항체 레퍼토리 또는 인간 항체 부호화 서열을 이용하는 비인간 공급원으로부터 유래되는 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다. 인간 항체는 특히 인간화 항체를 제외한다. 일부 실시형태에서, 설치류는 이들의 설치류 항체 서열을 인간 항체로 대체하도록 유전자 조작된다.

"단리된 ABP" 또는 "단리된 핵산"은 이의 자연 환경의 구성성분으로부터 단리되고/되거나 회수된 ABP 또는 핵산이다. 자연 환경의 구성성분에는 효소, 호르몬, 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 물질이 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단리된 ABP는 예를 들어, 스피닝 컵 서열분석기를 사용하여, N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로 정제된다. 일부 실시형태에서, 단리된 ABP는 쿠마시 블루 또는 실버 스테인에 의한 검출과 함께, 환원 또는 비환원 조건 하에서 겔 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE)에 의해 동질로 정제된다. 단리된 ABP는 ABP의 자연 환경의 적어도 하나의 구성성분이 존재하지 않기 때문에, 재조합 세포 내 자연위에 ABP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 ABP 또는 단리된 핵산은 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 단리된 ABP 또는 단리된 핵산은 중량 기준으로 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%로 정제된다. 일부 실시형태에서, 단리된 ABP 또는 단리된 핵산은 부피 기준으로 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%로 정제된다. 일부 실시형태에서, 단리된 ABP 또는 단리된 핵산은 중량 기준으로 적어도 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 내지 100% ABP 또는 핵산을 포함하는 용액으로서 제공된다. 일부 실시형태에서, 단리된 ABP 또는 단리된 핵산은 부피 기준으로 적어도 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 내지 100% ABP 또는 핵산을 포함하는 용액으로서 제공된다.

"친화도"는 분자의 단일 결합 부위(예를 들어, ABP)와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원 또는 에피토프) 간의 총 비공유 상호작용의 강도를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용될 때, "친화도"는 결합 쌍(예를 들어, ABP 및 항원 또는 에피토프)의 구성원 간의 1: 1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 분자 X의 파트너 Y에 대한 친화도는 해리 평형 상수(K D)로 나타낼 수 있다. 해리 평형 상수에 기여하는 동역학 성분은 아래에 더 자세히 설명되어 있다. 친화도는 본원에서 설명되는 것들을 포함하여, 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 친화도는 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술(예를 들어, BIACORE®) 또는 생물층 간섭계(예를 들어, FORTEBIO®)를 사용하여 결정될 수 있다.

표적 분자에 대한 ABP의 결합과 관련하여, 용어 특정 항원(예를 들어, 폴리펩티드 표적) 또는 특정 항원 상의 에피토프"를 결합한다", "를 특이적 결합", "에 특이적으로 결합한다", "에 특이적인", "를 선택적으로 결합한다" 및 "에 선택적인"은 비특이적 또는 비선택적 상호작용(예를 들어, 비표적 분자와의 상호작용)과 측정할 수 있게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들어, 표적 분자에 대한 결합을 측정하고 이를 비표적 분자에 대한 결합과 비교하여 측정할 수 있다. 특이적 결합은 또한 표적 분자에서 인식되는 에피토프를 모방하는 대조 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이 경우, 표적 분자에 대한 ABP의 결합이 대조 분자에 의해 경쟁적으로 억제된다면 특이적 결합이 나타난다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 CTLA-4 ABP의 친화도는 CTLA-4에 대한 친화도의 약 50% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 CTLA-4 ABP의 친화도는 CTLA-4에 대한 친화도의 약 40% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 CTLA-4 ABP의 친화도는 CTLA-4에 대한 친화도의 약 30% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 CTLA-4 ABP의 친화도는 CTLA-4에 대한 친화도의 약 20% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 CTLA-4 ABP의 친화도는 CTLA-4에 대한 친화도의 약 10% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 CTLA-4 ABP의 친화도는 CTLA-4에 대한 친화도의 약 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 비표적 분자에 대한 CTLA-4 ABP의 친화도는 CTLA-4에 대한 친화도의 약 0.1% 미만이다.

용어 "kd"(sec-1)는 본원에서 사용될 때, 특정 ABP-항원 상호작용의 해리 속도 상수를 의미한다. 이 값은 koff 값이라고도 한다.

용어 "ka"(M-1×sec-1)는 본원에서 사용될 때, 특정 ABP-항원 상호작용의 결합 속도 상수를 의미한다. 이 값은 kon 값이라고도 한다.

용어 "KD"(M)는 본원에서 사용될 때, 특정 ABP-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 의미한다. KD = kd/ka.

용어 "KA"(M-1)는 본원에서 사용될 때, 특정 ABP-항원 상호작용의 결합 평형 상수를 의미한다. KA = ka/kd.

"친화성 성숙" ABP는 변경(들)을 보유하지 않는 부모 ABP와 비교하여, ABP의 항원에 대한 친화도를 개선시키는 하나 이상의(예를 들어, 하나 이상의 CDR 또는 FR의) 변경을 갖는 것이다. 일 실시형태에서, 친화성 성숙 ABP는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 피코몰 친화도를 갖는다. 친화성 성숙 ABP는 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Marks et al.(Bio/Technology, 1992, 10: 779-783)](전문이 본원에 원용됨)은 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의해 친화성 성숙을 설명한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은 예를 들어, 문전 [Barbas et al.(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91: 3809-3813); Schier et al., Gene, 1995, 169: 147-155; Yelton et al., J. I mMunol., 1995, 155: 1994-2004; Jackson et al., J. I mMunol., 1995, 154: 3310-33199; and Hawkins et al, J. Mol. Biol., 1992, 226: 889-896(각각의 전문이 본원에 원용됨))에 의해 설명된다.

"면역접합체"는 ABP가 하나 이상의 이종 분자(들)에 접합된 것이다.

"이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역에 의해 매개되는 생물학적 활성을 의미하며, 이 활성은 항체 동형에 따라 달라질 수 있다. 항체 이펙터 기능의 예로는 보체 의존적 세포독성(CDC)을 활성화하기 위한 C1q 결합, 항체 의존적 세포독성(ADCC)을 활성화하기 위한 Fc 수용체 결합, 및 항체 의존적 세포식세포작용(ADCP)이 있다.

2개 이상의 ABP와 관련하여 본원에서 사용될 때, 용어 "~와 경쟁하다" 또는 "~와 상호 경쟁하다"는 2개 이상의 ABP가 항원(예를 들어, CTLA-4)에 결합하기 위해 경쟁하는 것을 나타낸다. 하나의 예시적인 검정에서, CTLA-4가 표면에 코팅되고 첫 번째 CTLA-4 ABP와 접촉되며, 이 후 두 번째 CTLA-4 ABP가 첨가된다. 다른 예시적인 검정에서, 첫 번째 CTLA-4 ABP가 표면에 코팅되고, CTLA-4와 접촉되며, 이어서 두 번째 CTLA-4 ABP가 첨가된다. 어느 검정에서든, 첫 번째 CTLA-4 ABP의 존재가 두 번째 CTLA-4 ABP의 결합을 감소시킨다면, ABP는 경쟁한다. 용어 "~와 경쟁하다"는 또한, 하나의 ABP가 다른 ABP의 결합을 감소시키지만, ABP가 역순으로 추가될 때 경쟁이 관찰되지 않는 ABP의 조합을 포함한다. 그러나, 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 ABP는 첨가 순서에 관계없이, 서로의 결합을 억제한다. 일부 실시형태에서, 하나의 ABP는 다른 ABP의 항원에 대한 결합을 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 감소시킨다. 숙련된 기술자는 CTLA-4에 대한 ABP의 친화도 및 ABP의 원자가에 기초하여 경쟁 검정에 사용되는 항체의 농도를 선택할 수 있다. 이 정의에서 설명되는 검정은 예시적이고, 숙련된 기술자는 항체가 서로 경쟁하는지를 결정하기 위해 임의의 적합한 검정을 활용할 수 있다. 적합한 검정은 예를 들어, 문헌[Cox et al., “I mMunoassay Methods,” in Assay Guidance Manual [Internet], Updated December 24, 2014(www(dot)ncbi(dot)nlm(dot)nih(dot)gov/books/NBK92434/; accessed September 29, 2015)]; 문헌[Silman et al., Cytometry, 2001, 44: 30-37; and Finco et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 2011, 54: 351-358]에서 설명된다(각각의 전문이 본원에 원용됨).

용어 "에피토프"는 ABP에 특이적으로 결합하는 항원의 일부를 의미한다. 에피토프는 빈번하게 표면 접근가능한 아미노산 잔기 및/또는 당 측쇄로 이루어지고, 특정 전하 특성뿐만 아니라 특정 3차원 구조적 특성을 가질 수 있다. 형태적 및 비형태적 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재 하에 손실될 수 있지만, 후자는 그렇지 않다는 점에서 구별된다. 에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기 및 결합에 직접 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. ABP가 결합하는 에피토프는 예를 들어, 상이한 점돌연변이가 있는 CTLA-4 변이체, 또는 키메라 CTLA-4 변이체에 대한 ABP 결합에 대한 테스트와 같은, 에피토프 결정을 위한 공지된 기술을 사용하여 결정될 수 있다.

폴리펩티드 서열과 참조 서열 사이의 퍼센트 "동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해.서열을 정렬하고 필요하다면, 갭을 도입한 후, 참조 서열의 아미노산 잔기와 동일한 폴리펩티드 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 목적을 위한 정렬은 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN(DNASTAR), CLUSTALW, CLUSTAL OMEGA, 또는 MUSCLE 소프트웨어와 같은 공중이 이용가능한 소프트웨어를 사용하여, 당업계 기술 내의 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열 정렬을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다.

"보존적 치환" 또는 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산을 화학적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산으로 치환하는 것을 의미한다. 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환표는 당업계에 주지되어 있다. 예로서, 표 2-4에 제공된 아미노산 기는 일부 실시형태에서, 서로에 대한 보존적 치환으로 고려된다.

추가적인 보존적 치환은 예를 들어, 문헌[Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed.(1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY]에서 찾아볼 수 있다. 부모 ABP에서 아미노산 잔기의 하나 이상의 보존적 치환을 행하여 생성된 ABP는 "보존적으로 변형된 변이체"라고 한다.

용어 "처치하는"(및 "처치하다" 또는 "처치"와 같은 이의 변형)은 이를 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 병태의 자연 경과를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 의미한다. 처치는 예방 및 임상 병리 과정 중 양자에 수행할 수 있다. 처치의 바람직한 효과에는 질병의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질병의 직간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 예방, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 완화 또는 경감, 차도 또는 예후 개선이 포함된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에게 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 본원에서 제공된 ABP 또는 약제학적 조성물의 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유류 대상체를 의미한다. 예시적인 대상체는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 소, 말, 낙타, 염소, 토끼, 및 양을 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상은 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에서 제공되는 ABP로 치료될 수 있는 질병 또는 병태를 갖는다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 병태는 암이다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 병태는 바이러스 감염이다.

"패키지 삽입물"이라는 용어는 치료용 또는 진단용 제품의 사용에 관한 지시, 사용법, 정량, 투여, 조합 치료, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료용 또는 진단용 제품(예를 들어, 키트)의 상용 패키지에 관습적으로 포함된 지침을 지칭하기 위해 사용된다.

용어 "세포독성제"는 본원에서 사용될 때, 세포 기능을 억제하거나 막고/막거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 의미한다.

"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물을 의미한다. 화학요법제는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단, 또는 억제하는 작용을 하는 "항호르몬제" 또는 "내분비계 치료제"를 포함한다.

용어 "세포정지제"는 체외 또는 체내 중 어느 하나에서 세포의 성장을 정지시키는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 일부 실시형태에서, 세포정지제는 S기에 있는 세포의 백분율을 감소시키는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 세포정지제는 S기에 있는 세포의 백분율을 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80%만큼 감소시킨다.

용어 "종양"은 악성이든 양성이든, 모든 신생 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 의미한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식 장애", "증식 장애" 및 "종양"은 본원에서 언급될 때 상호 배타적이지 않다. 용어 "세포 증식 장애" 및 "증식 장애"는 어느 정도의 비정상적인 세포 증식과 관련된 장애를 의미한다. 일부 실시형태에서, 세포 증식 장애는 암이다.

용어 "약제학적 조성물"은 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 대상체를 치료하는 데 효과적이도록 하는 형태이고, 대상체에게 허용할 수 없을 정도로 독성인 추가 구성성분을 함유하지 않는 조제물을 의미한다.

용어 "조절하다" 및 "조절"은 언급된 변수를 감소시키거나 억제하거나, 또는 대안적으로 활성화시키거나 증가시키는 것을 의미한다.

"증가" 및 "활성화"라는 용어는 언급된 변수에서의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 이상의 증가를 의미한다.

"감소" 및 "억제"라는 용어는 언급된 변수에서의 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 이상의 감소를 의미한다.

용어 "작동하다"는 수용체의 활성화와 관련된 생물학적 반응을 유도하기 위한 수용체 신호전달의 활성화를 의미한다. "작동제"는 수용체에 결합하고 수용체를 작동시키는 개체이다.

용어 "길항하다"는 수용체의 활성화와 관련된 생물학적 반응을 억제하기 위한 수용체 신호전달의 억제를 의미한다. "길항제"는 수용체에 결합하고 수용체에 길항하는 개체이다.

"이펙터 T 세포"라는 용어는 도움 T(즉, CD4+) 세포 및 세포독성(즉, CD8+) T 세포를 포함한다. CD4+ 이펙터 T 세포는 B 세포의 형질 세포 및 기억 B 세포로의 성숙 및 세포독성 T 세포 및 대식세포의 활성화를 포함하du, 여러 면역학적 과정의 발달에 기여한다. CD8+ 이펙터 T 세포는 바이러스 감염 세포 및 종양 세포를 파괴한다. 이펙터 T 세포에 관한 추가가 정보는 다음을 참조한다: 문헌[Seder and Ahmed, Nature I mMunol., 2003, 4: 835-842](전문이 본원에 원용됨).

용어 "조절 T 세포"는 예를 들어, 이펙터 T 세포를 억제함으로써, 면역 내성을 조절하는 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조절 T 세포는 CD4+CD25+Foxp3+ 표현형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 조절 T 세포는 CD8+CD25+ 표현형을 갖는다. 조절 T 세포에 관한 추가가 정보는 다음을 참조한다: 문헌[Nocentini et al., Br. J. Pharmacol., 2012, 165: 2089-2099](전문이 본원에 원용됨).

용어 "수지상 세포"는 미감작 T 세포를 활성화하고 B 세포의 성장 및 분화를 자극할 수 있는 전문적인 항원 제시 세포를 의미한다.

폴리펩티드(예를 들어, 항체)의 "변이체"는 천연 폴리펩티드 서열에 비해 아미노산 서열에 하나 이상의 아미노산 잔기가 삽입, 결실 및/또는 치환된 아미노산 서열을 포함하고, 본질적으로 천연 폴리펩티드와 동일한 생물학적 활성을 유지한다. 폴리펩티드의 생물학적 활성은 당업계의 표준 기술을 사용하여 측정될 수 있다(예를 들어, 변이체가 항체라면, 이의 활성은 본원에서 설명된 바와 같은 결합 검정에 의해 테스트될 수 있다). 본 개시내용의 변이체는 단편, 유사체, 재조합 폴리펩티드, 합성 폴리펩티드, 및/또는 융합 단백질을 포함한다.

폴리펩티드의 "유도체"는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민), 인산화 및 글리코실화와 같은 다른 화학 모이어티와의 접합을 통해, 화학적으로 변형된 폴리펩티드(예를 들어, 항체)이다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함하는 항체에 더하여, 이의 유도체, 변이체, 단편, 및 뮤테인을 포함하며, 이의 예는 아래에 설명되어 있다.

뉴클레오티드 서열은 조절 서열이 뉴클레오티드 서열의 발현(예를 들어, 발현 수준, 타이밍 또는 위치)에 영향을 미치는 경우 조절 서열에 "작동가능하게 연결된"다. "조절 서열"은 작동가능하게 연결된 핵산의 발현(예를 들어, 발현 수준, 타이밍 또는 위치)에 영향을 미치는 핵산이다. 조절 서열은 예를 들어, 조절된 핵산에 직접적으로, 또는 하나 이상의 다른 분자(예를 들어, 조절 서열 및/또는 핵산에 결합하는 폴리펩티드)의 작용을 통해 그 효과를 발휘할 수 있다. 조절 서열의 예는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 조절 서열의 추가 예는 예를 들어, 문헌[Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA and Baron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23: 3605-06]에 설명되어 있다.

"숙주 세포"는 핵산, 예를 들어, 본 개시내용의 핵산을 발현하기 위해 사용될 수 있는 세포이다. 숙주 세포는 원핵생물, 예를 들어, E. coli, 일 수 있거나, 진핵생물, 예를 들어, 단세포 진핵생물(예를 들어, 효모 또는 기타 진균), 식물 세포(예를 들어, 토바코 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예를 들어, 인간 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 생쥐 세포, 쥐 세포, 또는 곤충 세포) 또는 하이브리도마일 수 있다. 숙주 세포의 예는 CS-9 세포, 원숭이 신장 세포의 COS-7 계통(ATCC CRL 1651)(참조: Gluzman et al., 1981, Cell 23: 175), L 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL 163), 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 무혈청 배지에서 성장하는 Veggie CHO 및 관련 세포주와 같은 이들의 유도체(참조: Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28: 31), HeLa 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1(ATCC CCL 70)에서 유래된 CV1/EBNA 세포주(참조: McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821), 293, 293 EBNA 또는 MSR 293과 같은 인간 배아 신장 세포, 인간 표피 A431 세포, 인간 Colo205 세포, 기타 형질전환된 영장류 세포주, 정상 2배체 세포, 일차 조직의 체외 배양으로부터 유래된 세포주, 일차 외식편, HL-60, U937, HaK 또는 Jurkat 세포를 포함한다. 전형적으로, 숙주 세포는 이어서 숙주 세포에서 발현될 수 있는 폴리펩티드-부호화 핵산으로 형질전환 또는 형질감염될 수 있는 배양된 세포이다.

"재조합 숙주 세포"라는 어구는 발현될 핵산으로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 숙주 세포는 또한, 핵산을 포함하지만 조절 서열이 숙주 세포에 도입되어 핵산과 작동가능하게 연결되지 않는 한 원하는 수준으로 핵산을 발현하지 않는 세포일 수 있다. 용어 숙주 세포는 특정 대상 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손 또는 잠재적인 자손을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 특정 변형이 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 사실상 부모 세포와 동일하지 않을 수 있지만 여전히 본원에서 사용되는 용어의 범위 내에 포함된다.

일부 실시형태에서, 숙주 세포는 대상체에게 ABP를 전달하기 위한 입양 세포 요법에 사용된다.

기타 해석 규칙

본원에 언급되는 범위는 언급된 종점을 포괄하여, 범위 내의 모든 값에 대한 속기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 및 50으로 이루어진 군으로부터의 임의의 숫자, 숫자의 조합, 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.

달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 입체중심을 갖는 화합물에 대한 언급은 이들 각각의 입체이성질체 및 입체이성질체의 모든 조합을 의미한다.

항원 결합 단백질

일 양태에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체, 항체 단편, 항체 유도체, 항체 뮤테인 및 항체 변이체)을 제공한다. 일부 실시형태에서, ABP는 CTLA-4에 결합한다. 특히, 본 개시내용은 이필리무맙과 상이한 CTLA-4의 에피토프에 결합하는 ABP를 제공한다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 K130, Y139, L141 및 I143을 포함하지만 R70은 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, ABP는 아미노산 K130, Y139, L141, I143과 접촉하지만 CTLA-4의 아미노산 R70과는 접촉하지 않는다. 일부 실시형태에서, ABP는 CTPA-4가 CD80/CD86과 상호작용하는 동안에도 CTLA-4에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, ABP와 CTLA-4의 아미노산 L74A 및/또는 E68 사이의 상호작용은 이필리무맙과 CTLA-4의 아미노산 L74A 사이의 상호작용보다 크다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 A1LC-A28LC로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역 또는 A1HC-A28HC로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질, 및 이의 단편, 유도체, 뮤테인, 및 변이체를 제공한다. 이러한 항원 결합 단백질은 명명법 "LxHy"를 사용하여 표기될 수 있으며, 여기서 아래 서열에서 라벨링될 때 "x"는 경쇄 가변 영역의 수에 해당하고 "y"는 중쇄 가변 영역의 수에 해당한다. 즉, 예를 들어, "A1HC"는 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 나타내고; "A1LC"는 서열 번호: 1 등의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 나타낸다. 보다 일반적으로 말해서, "L2H1"은 L2의 아미노산 서열(서열 번호: 2)을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 H1의 아미노산 서열(서열 번호: 101)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는 항원 결합 단백질을 의미한다. 명확성을 위해, 군의 적어도 2개의 구성원이 나타내는 모든 범위에는 끝 범위 구성원을 포함하여 그 사이에 있는 군의 모든 구성원이 포함된다. 따라서, 군 범위 A1-A28에는 A1과 A28 사이의 모든 구성원과 A1과 A28 구성원 자체가 포함된다. 군 범위 A4-A6은 구성원 A4, A5 및 A6 등을 포함한다. 특정 실시형태에서, ABP는 A14이다.

일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나와 동일한 중쇄와 경쇄 양자 서열의 가변(V(D)J) 영역을 포함한다: PTA-125512. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나와 동일한 중쇄 또는 경쇄 중 어느 하나의 서열의 가변(V(D)J) 영역을 포함한다: PTA-125512. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나의 발현 벡터로부터 발현된다: PTA-125512.

또한, 아래에는 항원 결합 부위의 일부를 생성하는 CDR(밑줄)의 위치가 제시되는 한편, 프레임워크 영역(FR)은 이러한 가변 도메인 서열의 중간 절편이다. 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역 둘 모두에는 3개의 CDR(CDR1-3)과 4개의 FR(FR 1-4)이 있다. 각 경쇄 및 중쇄의 CDR 영역은 또한 항체 유형(A1, A2, A3 등)에 따라 그룹화된다. 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 예를 들어, L1H1(항체 A1; 본원에서 "aCTLA-4.9"로 상호교환적으로 사용됨), L2H2(항체 A2; 본원에서 "aCTLA-4.4"로 상호교환적으로 사용됨), L3H3(항체 A3; 본원에서 "aCTLA-4.2"로 상호교환적으로 사용됨), L4H4(항체 A4; 본원에서 "aCTLA-4.29"로 상호교환적으로 사용됨), L5H5(항체 A5; 본원에서 "aCTLA-4.28"로 상호교환적으로 사용됨), L6H6(항체 A6; 본원에서 "aCTLA-4.26"으로 상호교환적으로 사용됨), L7H7(항체 A7; 본원에서 "aCTLA-4.3"으로 상호교환적으로 사용됨), L8H8(항체 A8; 본원에서 "aCTLA-4.1"로 상호교환적으로 사용됨), L9H9(항체 A9; 본원에서 "aCTLA-4.24"로 상호교환적으로 사용됨), L10H10(항체 A10; 본원에서 "aCTLA-4.22"로 상호교환적으로 사용됨), L11H11(항체 A11; 사용됨 본원에서 "aCTLA-4.31로 상호교환적으로 사용됨), L12H12(항체 A12; 본원에서 "aCTLA-4.12"로 상호교환적으로 사용됨), L13H13(항체 A13; 본원에서 "aCTLA-4.14"로 상호교환적으로 사용됨), L13H13(항체 A13; 본원에서 "aCTLA-4.14"로 상호교환적으로 사용됨)... 및 L28H28(항체 A28)로 이루어진 조합군으로부터 선택되는 경쇄와 중쇄 가변 도메인의 조합을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다. 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 예를 들어, L18H18(항체 A18; 본원에서 "aCTLA-4.11"로 상호교환적으로 사용됨), L15H15(항체 A15; 본원에서 "aCTLA-4.18"로 상호교환적으로 사용됨), L16H16(항체 A16; 본원에서 "aCTLA-4.5"로 상호교환적으로 사용됨) 및 L17H17(항체 A17; 본원에서 "aCTLA-4.17"로 상호교환적으로 사용됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄와 중쇄 가변 도메인을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 ABP는 L14H14(항체 A14; 본원에서 "aCTLA-4.15" 또는GIGA-564)를 포함한다.

본 발명의 항원 결합 단백질은 예를 들어, L19H19(항체 A19; 본원에서 "aCTLA-4.7"로 상호교환적으로 사용됨), L20H20(항체 A20; 본원에서 "aCTLA-4.25"로 상호교환적으로 사용됨), L21H21(항체 A21; 본원에서 "aCTLA-4.10"으로 상호교환적으로 사용됨), L22H22(항체 A22; 본원에서 "aCTLA-4.21"로 상호교환적으로 사용됨), L23H23(항체 A23; 사용됨 본원에서 "aCTLA-4.23"으로 상호교환적으로 사용됨), L24H24(항체 A24; 본원에서 "aCTLA-4.27"로 상호교환적으로 사용됨), L25H25(항체 A25; 본원에서 "aCTLA-4.32"로 상호교환적으로 사용됨), L26H26(항체 A26; 본원에서 "aCTLA-4.20"로 상호교환적으로 사용됨) 및 L27H27(항체 A27; 본원에서 "aCTLA-4.8"로 상호교환적으로 사용됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄와 중쇄 가변 도메인을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 ABP는 L14H14(항체 A14; 본원에서 "aCTLA-4.15" 또는GIGA-564)의 경쇄와 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나와 동일한 6개의 CDR 서열(경쇄의 CDR 3개 및 중쇄의 CDR 3개)를 모두 포함한다: PTA-125512. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나와 동일한 6개 중 3개의 CDR 서열(경쇄의 CDR 3개 또는 중쇄의 CDR 3개)를 모두 포함한다: PTA-125512. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나와 동일한 6개의 CDR 서열 중 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개를 포함한다: PTA-125512.

일 양태에서, 본 개시내용은 L1 내지 L28로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인의 서열과 단지 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 잔기가 상이한 ― 여기서 이러한 각 서열 차이는 독립적으로 하나의 아미노산 잔기의 결실, 삽입 또는 치환이다 ― 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 L1-L28로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인의 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 L1-L28(이는 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11, L12, L13, L14, … 및 L28을 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인을 부호화하는 뉴클레오티드 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 부호화되는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 L1-L28로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드의 보체에 적정하게 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 부호화되는 아미노산의 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 L1-L28로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드의 보체에 적정하게 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 부호화되는 아미노산의 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 L1-L28의 경쇄 폴리뉴클레오티드의 보체에 적정하게 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 부호화되는 아미노산의 서열을 포함한다.

일 실시형태에서, 본 개시내용은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나에 의해 부호화된 경쇄 가변 도메인의 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공한다: PTA-125512(단지 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 잔기가 상이함 ― 여기서 이러한 각 서열 차이는 독립적으로 하나의 아미노산 잔기의 결실, 삽입 또는 치환이다). 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나에 의해 부호화된 경쇄 가변 도메인의 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: PTA-125512. 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 부호화되는 아미노산 서열을 포함한다: PTA-125512.

다른 양태에서, 본 개시내용은 H1-H28로 이루어진 군으로부터 선택되는 wnd쇄 가변 도메인의 서열과 단지 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 잔기(들)이 상이한 ― 여기서 이러한 각 서열 차이는 독립적으로 하나의 아미노산 잔기의 결실, 삽입 또는 치환이다 ― 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 H1-H28로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인의 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 H1-H28로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인을 부호화하는 뉴클레오티드 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 부호화되는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 H1-H28로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드의 보체에 적정하게 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 부호화되는 아미노산의 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 H1-H28로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드의 보체에 적정하게 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 부호화되는 아미노산의 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 본원에서 개시된 중쇄 폴리뉴클레오티드의 보체에 적정하게 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 부호화되는 아미노산의 서열을 포함한다.

일 실시형태에서, 본 개시내용은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나에 의해 부호화된 중쇄 가변 도메인의 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공한다: PTA-125512(단지 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 잔기가 상이함 ― 여기서 이러한 각 서열 차이는 독립적으로 하나의 아미노산 잔기의 결실, 삽입 또는 치환이다). 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나에 의해 부호화된 중쇄 가변 도메인의 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다: PTA-125512. 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 다음 ATCC 수탁 번호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 부호화되는 아미노산 서열을 포함한다: PTA-125512.

본 개시내용의 항원 결합 단백질의 특정 실시형태는 본원에서 언급된 하나 이상의 CDR 및/또는 FR의 아미노산 서열과 동일한 하나 이상의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 위에서 예시된 경쇄 CDR1 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 위에서 예시된 경쇄 CDR2 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 위에서 예시된 경쇄 CDR3 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 위에서 예시된 중쇄 CDR1 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 위에서 예시된 중쇄 CDR2 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 위에서 예시된 중쇄 CDR3 서열을 포함한다.

일 실시형태에서, 본 개시내용은 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기에 의해 위에서 제시된 CDR 서열과 상이한 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공한다.

일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR1 서열 중 적어도 하나는 표 5에 나타낸 바와 같이 A1-A28, CDR1-L1 내지 28, 또는 CDR1-H1 내지 28로부터의 CDR1 서열이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR2 서열 중 적어도 하나는 표 5에 나타낸 바와 같이 A1-A28, CDR2-L1 내지 28, 또는 CDR2-H1 내지 28로부터의 CDR2 서열이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR3 서열 중 적어도 하나는 표 5에 나타낸 바와 같이 A1-A28, CDR3-L1 내지 28, 또는 CDR3-H1 내지 28로부터의 CDR3 서열이다.

다른 양태에서, 항원 결합 단백질의 경쇄 CDR3 서열은 표 5에 제시된 바와 같은 A1-A28 또는 CDR3-L1 내지 28로부터의 경쇄 CDR3 서열이고, 항원 결합 단백질의 중쇄 CDR3 서열은 표 5에 제시된 바와 같은 A1-A28 또는 CDR-H1 내지 28로부터의 중쇄 CDR3 서열이다.

일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR1 서열 중 적어도 하나는 QSVSSSYLA의 경쇄 CDR1 서열(서열 번호: 12078 또는 1014)이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR2 서열 중 적어도 하나는 GASSRAT의 경쇄 CDR2 서열(서열 번호: 12079 또는 2014)이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR3 서열 중 적어도 하나는 QQYGSSPWT의 경쇄 CDR3 서열(서열 번호: 12080 또는 3014)이다.

일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR1 서열 중 적어도 하나는 GFTFSSY의 중쇄 CDR1 서열(서열 번호: 12075 또는 4014)이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR2 서열 중 적어도 하나는 WYEGRN의 중쇄 CDR2 서열(서열 번호: 12076 또는 5014)이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 CDR3 서열 중 적어도 하나는 AGDLGAFDI의 중쇄 CDR3 서열(서열 번호: 12077 또는 6014)이다.

일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12006로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063로 이루어진 CDR3-H를 포함한다.

다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 A1-A23의 CDR 서열로부터의 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 단일 아미노산 부가, 치환, 및/또는 결실에 의해 각각 독립적으로 상이한 1, 2, 3, 4 또는 5개의 CDR 서열(들)을 포함하고, 항원 결합 단백질은 CDR 서열로부터의 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0개의 단일 아미노산 부가, 치환, 및/또는 결실에 의해 각각 독립적으로 상이한 1, 2, 3, 4 또는 5개의 CDR 서열(들)을 다 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 A1-A28의 CDR 서열과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 각각 갖는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 CDR 서열(들)을 포함한다.

A1-A28의 뉴클레오티드 서열, 또는 A1-A28의 아미노산 서열은 예를 들어, 무작위 돌연변이유발 또는 부위 지정 돌연변이유발(예를 들어, 올리고뉴클레오티드 지정 부위-특이적 돌연변이유발)에 의해 변경되어 비돌연변이 폴리뉴클레오티드와 비교하여 하나 이상의 특정 뉴클레오티드 치환, 결실, 또는 삽입을 포함하는 변경된 폴리뉴클레오티드를 생성할 수 있다. 이러한 변경을 만드는 기술의 예는 문헌[Walder et al., 1986, Gene 42: 133; Bauer et al. 1985, Gene 37: 73; Craik, BioTechniques, January 1985, 12-19; Smith et al., 1981, Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press; 및 미국 특허 번호 4,518,584 및 4,737,462]에서 설명된다. 이들 방법 및 다른 방법은 예를 들어, 원하는 속성, 예를 들어, 유도체화되지 않은 항체와 비교하여, CTLA-4에 대한 증가된 친화도, 결합활성 또는 특이성, 체내 또는 체외에서 증가된 활성 또는 안정성 또는 체내에서 감소된 부작용을 갖는 항-CTLA-4 항체의 유도체를 만들기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 범위 내의 항-CTLA-4 항체의 다른 유도체는 이를테면, 항-CTLA-4 항체 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 융합되는 이종 폴리펩티드를 포함하는 재조합 융합 단백질의 발현에 의해, 항-CTLA-4 항체 또는 이의 단편과 다른 단백질 또는 폴리펩티드의 공유 결합 또는 응집 접합체를 포함한다. 예를 들어, 접합된 펩티드는 이종 신호(또는 리더) 폴리펩티드, 예를 들어, 효모 알파-인자 리더, 또는 에피토프 태그와 같은 펩티드일 수 있다. 항원 결합 단백질 함유 융합 단백질은 항원 결합 단백질의 정제 또는 확인을 가능하게 하기 위해 첨가되는 펩티드를 포함할 수 있다(예를 들어, 폴리-His). 항원 결합 단백질은 또한 문헌[Hopp et al., Bio/Technology 6: 1204, 1988], 및 미국 특허 5,011,912에서 설명된 바와 같은 FLAG 펩티드 Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys(DYKDDDDK)(서열 번호: 7002)에 연결될 수 있다. FLAG 펩티드는 항원성이 강하고, 특정 단클론 항체(mAb)에 의해 가역적으로 결합되는 에피토프를 제공하여, 발현된 재조합 단백질의 신속한 검정 및 손쉬운 정제를 가능하게 한다. FLAG 펩티드가 주어진 폴리펩티드에 융합되는 융합 단백질을 제조하는데 유용한 시약은 시중에서 입수가능하다(Sigma, St. Louis, MO).

PCT 출원 WO 93/10151(본원에 원용됨)에 기재된 하나의 적합한 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG1 항체의 Fc 영역의 N-말단 힌지 영역에서 천연 C-말단까지 연장되는 단쇄 폴리펩티드이다. 다른 유용한 Fc 폴리펩티드는 미국 특허 5,457,035 및 문헌[Baum et al., 1994, EMBO J. 13: 3992-4001]에서 논의된다. 이 뮤테인의 아미노산 서열은 아미노산 19가 Leu에서 Ala로, 아미노산 20이 Leu에서 Glu로, 그리고 아미노산 22가 Gly에서 Ala로 변경된 것을 제외하고는, WO 93/10151에서 제시된 천연 Fc 서열과 동일하다. 뮤테인은 Fc 수용체에 대해 감소된 친화도를 보인다.

다른 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 부분은 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 부분을 대체할 수 있다.

하나 이상의 항원 결합 단백질을 함유하는 올리고머는 CTLA-4 길항제 또는 작용제로서 채용될 수 있다. 올리고머는 공유 결합 또는 비공유 결합 이량체, 삼량체 이상의 올리고머의 형태일 수 있다. 2개 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머가 사용을 위해 고려되며, 일례는 동종이량체이다. 다른 올리고머는 이종이량체, 동종삼량체, 이종삼량체, 동종사량체, 이종사량체 등을 포함한다.

일 실시형태는 항원 결합 단백질에 융합되는 펩티드 모이어티들 사이의 공유 또는 비공유 상호작용을 통해 결합된 다수의 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머에 관한 것이다. 이러한 펩티드는 펩티드 링커(스페이서), 또는 올리고머화를 촉진하는 속성을 갖는 펩티드일 수 있다. 류신 지퍼 및 항체로부터 유도된 특정 폴리펩티드는 아래에 보다 상세히 설명되어 있는 바와 같이 이에 부착된 항원 결합 단백질의 올리고머화를 촉진할 수 있는 펩티드 중 하나이다.

특정 실시형태에서, 올리고머는 2개 내지 4개의 항원 결합 단백질을 포함한다. 올리고머의 항원 결합 단백질은 임의의 형태, 이를테면, 상술된 형태 중 임의형태, 예를 들어, 변이체 또는 단편의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 올리고머는 CTLA-4 결합 활성을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다.

일 실시형태에서, 올리고머는 면역글로불린으로부터 유래되는 폴리펩티드를 사용하여 제조된다.(Fc 도메인 포함하는) 항체 유래 폴리펩티드의 다양한 부분에 융합되는 특정 이종 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질의 제조는 예를 들어, 문헌[Ashkenazi et al., 1991, PNAS USA 88: 10535; Byrn et al., 1990, Nature 344: 677; and Hollenbaugh et al., 1992 Curr. Prots in I mMunol., Suppl. 4, pages 10.19.1 - 10.19.11]에 의해 설명되었다.

본 개시내용의 일 실시형태는 항-CTLA-4 항체의 CTLA-4 결합 단편을 항체의 Fc 영역에 융합시킴으로써 생성된 2개의 융합 단백질을 포함하는 이량체에 관한 것이다. 이량체는 예를 들어, 융합 단백질을 부호화하는 유전자 융합을 적절한 발현 벡터에 삽입하고, 재조합 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포에서 유전자 융합을 발현하고, 발현된 융합 단백질이 항체 분자와 매우 유사하게 조립되도록 함으로써 만들어질 수 있으며, 이때 Fc 모이어티들 사이에 쇄간 이황화 결합이 형성되어 이량체를 생성한다.

대안적으로, 올리고머는 펩티드 링커(스페이서 펩티드)가 있거나 없는 다중 항원 결합 단백질을 포함하는 융합 단백질이다. 적합한 펩티드 링커 중에는 미국 특허 4,751,180 및 4,935,233에 기술된 것들이 있다.

올리고머 항원 결합 단백질을 제조하는 다른 방법은 류신 지퍼의 사용을 수반한다. 류신 지퍼 도메인은 발견되는 단백질의 올리고머화를 촉진하는 펩티드이다. 류신 지퍼는 원래 여러 DNA-결합 단백질에서 확인되었고(Landschulz et al., 1988, Science 240: 1759), 그 이후로 다양한 상이한 단백질에서 발견되었다. 공지된 류신 지퍼 중에는 이량체화 또는 삼량체화하는 자연적으로 발생하는 펩티드 및 이의 유도체가 있다. 가용성 올리고머 단백질을 생성하기에 적합한 류신 지퍼 도메인의 예는 PCT 출원 WO 94/10308에 기재되어 있고, 폐 표면활성 단백질 D(SPD)로부터 유도된 류신 지퍼는 Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344: 191에 설명된다(본원에 원용됨). 변형된 류신 지퍼의 ― 융합되는 이종 단백질의 안정한 삼량체화를 가능하게 하는 ― 사용은 문헌[Fanslow et al., 1994, Semin. I mMunol. 6: 267-78]에서 논의된다. 하나의 접근법에서, 류신 지퍼 펩티드에 융합된 항-CTLA-4 항체 단편 또는 유도체를 포함하는 재조합 융합 단백질은 적합한 숙주 세포에서 발현되고, 형성하는 가용성 올리고머 항-CTLA-4 항체 단편 또는 유도체는 배양 상등액으로부터 회수된다.

일 양태에서, 본 개시내용은 CTLA-4와 이의 리간드의 결합을 방해하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 이러한 항원 결합 단백질은 CTLA-4, 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체에 대해 만들어질 수 있으며, CTLA-4와 이의 리간드의 결합을 방해하는 능력에 대해 통상적인 검정으로 스크리닝된다. 적합한 검정의 예는 CTLA-4 리간드와 CTLA-4를 발현하는 세포의 결합을 억제하는 능력에 대해 항원 결합 단백질을 테스트거나, CTLA-4 리간드와 세포 표면 CTLA-4의 결합으로부터 기인하는 생물학적 또는 세포 반응을 감소시키는 능력에 대해 항원 결합 단백질을 테스트하는 검정이다. 예를 들어, 항체는 고정된 항체 표면(CTLA-4)에 결합하는 능력에 따라 스크리닝될 수 있다. CTLA-4와 이의 리간드의 결합을 차단하는 항원 결합 단백질은 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 CTLA-4-관련 병태를 처치하는 데 채용될 수 있다. 일 실시형태에서, 유전자이식 마우스의 면역화를 수반하는 절차에 의해 생성된 인간 항- CTLA-4단클론 항체는 이러한 병태를 처치하는 데 채용된다.

본 개시내용의 항원 결합 단백질의 항원-결합 단편은 통상적인 기술에 의해 생성될 수 있다. 이러한 단편의 예는 Fab 및 F(ab')2 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유전 공학 기술에 의해 생성된 항체 단편 및 유도체가 또한 고려된다.

추가적인 실시예는 키메라 항체, 예를 들어, 비인간(예를 들어, 뮤린) 단클론 항체의 인간화 버전을 포함한다. 이러한 인간화 항체는 공지된 기술에 의해 제조될 수 있으며, 항체가 인간에게 투여될 때 감소된 면역원성의 이점을 제공한다. 일 실시형태에서, 인간화 단클론 항체는 뮤린 항체의 가변 도메인(또는 이의 항원 결합 부위의 전부 또는 일부) 및 인간 항체로부터 유래된 불변 도메인을 포함한다. 대안적으로, 인간화 항체 단편은 뮤린 단클론 항체의 항원 결합 부위 및 인간 항체로부터 유래되는 가변 도메인 단편(항원 결합 부위 결여)을 포함할 수 있다. 키메라 및 추가 조작된 단일클론 항체의 생성을 위한 절차는 문헌[Riechmann et al., 1988, Nature 332: 323, Liu et al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 84: 3439, Larrick et al., 1989, Bio/Technology 7: 934, 및 Winter et al., 1993, TIPS 14: 139]에서 설명된 것들을 포함한다. 일 실시형태에서, 키메라 항체는 CDR 이식 항체이다. 인간화 항체를 위한 기술은 예를 들어, 미국특허 번호 5,869,619, 5,225,539, 5,821,337, 5,859,205, 6,881,557, 문헌[Padlan et al., 1995, FASEB J. 9: 133-39, and Tamura et al., 2000, J. I mMunol. 164: 1432-41]에서 논의된다.

비인간 동물에서 인간 항체 또는 부분 인간 항체를 생성하기 위한 절차가 개발되었다. 예를 들어, 하나 이상의 내인성 면역글로불린 유전자가 다양한 수단에 의해 불활성화된 마우스가 준비되었다. 불활성화된 마우스 유전자를 대체하기 위해 인간 면역글로불린 유전자가 마우스에 도입되었다. 동물에서 생성된 항체는 동물에 도입된 인간 유전 물질에 의해 부호화된 인간 면역글로불린 폴리펩티드 사슬을 통합한다. 일 실시예에서, 유전자이식 마우스와 같은 비인간 동물은 CTLA-4 폴리펩티드로 면역화되어, CTLA-4 폴리펩티드가 동물에서 생성된다.

적합한 면역원의 일례는 서열 번호: 7001 또는 단백질의 다른 면역원성 단편의 서열을 갖는 단백질의 세포외 도메인을 포함하는 폴리펩티드와 같은 가용성 인간 CTLA-4이다. 인간 항체 또는 부분 인간 항체의 생성을 위한 유전자이식 동물의 생성 및 사용 기술의 예는 미국 특허 5,814,318, 5,569,825 및 5,545,806, 문헌[Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice in Lo, ed. Antibody Engineering: Methods and Protocols, Humana Press, NJ: 191-200, Kellermann et al., 2002, Curr Opin Biotechnol. 13: 593-97, Russel et al., 2000, Infect I mMun. 68: 1820-26, Gallo et al., 2000, Eur J I mMun. 30: 534-40, Davis et al., 1999, Cancer Metastasis Rev. 18: 421-25, Green, 1999, J I mMunol Methods. 231: 11-23, Jakobovits, 1998, Advanced Drug Delivery Reviews 31: 33-42, Green et al., 1998, J Exp Med. 188: 483-95, Jakobovits A, 1998, Exp. Opin. Invest. Drugs. 7: 607-14, Tsuda et al., 1997, Genomics. 42: 413-21, Mendez et al., 1997, Nat Genet. 15: 146-56, Jakobovits, 1994, Curr Biol. 4: 761-63, Arbones et al., 1994, I mMunity. 1: 247-60, Green et al., 1994, Nat Genet. 7: 13-21, Jakobovits et al., 1993, Nature. 362: 255-58, Jakobovits et al., 1993, Proc Natl Acad Sci U S A. 90: 2551-55]에서 논의된다. Chen, J., M. Trounstine, F. W. Alt, F. Young, C. Kurahara, J. Loring, D. Huszar. Inter’l I mMunol. 5(1993): 647-656, Choi et al., 1993, Nature Genetics 4: 117-23, Fishwild et al., 1996, Nature Biotech. 14: 845-51, Harding et al., 1995, Annals of the New York Academy of Sciences, Lonberg et al., 1994, Nature 368: 856-59, Lonberg, 1994, Transgenic Approaches to Human Monoclonal Antibodies in Handbook of Experimental Pharmacology 113: 49-101, Lonberg et al., 1995, Internal Review of I mMunology 13: 65-93, Neuberger, 1996, Nature Biotechnology 14: 826, Taylor et al., 1992, Nucleic Acids Res. 20: 6287-95, Taylor et al., 1994, Inter’l I mMunol. 6: 579-91, Tomizuka et al., 1997, Nature Genetics 16: 133-43, Tomizuka et al., 2000, Pro. Nat’lAcad. Sci. USA 97: 722-27, Tuaillon et al., 1993, Pro.Nat’lAcad.Sci. USA 90: 3720-24, and Tuaillon et al., 1994, J.I mMunol. 152: 2912-20]에서 설명된다.

본 개시내용의 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체, 항체 단편 및 항체 유도체)은 당업계에 공지된 임의의 불변 영역을 포함할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 예를 들어, 카파- 또는 람다-형 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 카파- 또는 람다-형 경쇄 불변 영역일 수 있다. 중쇄 불변 영역은 예를 들어, 알파-, 델타-, 엡실론-, 감마-, 또는 뮤-형 중쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 알파-, 델타-, 엡실론-, 감마-. 또는 뮤-형 중쇄 불변 영역일 수 있다. 일 실시형태에서, 경쇄 또는 중쇄 불변 영역은 자연적으로 발생하는 불변 영역의 단편, 유도체, 변이체 또는 뮤테인이다.

관심 항체로부터 상이한 하위 클래스 또는 동형의 항체를 유도하기 위한 기술, 즉, 하위 클래스 전환이 공지되어 있다. 따라서, IgG 항체는 예를 들어, IgM 항체로부터 유래될 수 있으며, 그 반대도 마찬가지이다. 이러한 기술은 주어진 항체(부모 항체)의 항원-결합 속성을 보유하지만 부모 항체와 상이한 항체 동형 또는 하위 클래스와 연관된 생물학적 속성을 나타내는 새로운 항체의 제조를 가능하게 한다. 재조합 DNA 기술이 채용될 수 있다. 특정 항체 폴리펩티드를 부호화하는 클로닝된 DNA, 예를 들어, 원하는 동형의 항체의 불변 도메인을 부호화하는 DNA가 이러한 절차에 채용될 수 있다. 또한, 다음 문헌을 참조한다: 문헌[Lantto et al., 2002, Methods Mol. Biol. 178: 303-16].

일 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 A1-A28(H1-H28) 중 임의의 것의 IgG1 중쇄 도메인, 또는 A1-A28(H1-H28) 중 임의의 것의 IgG1 중쇄 도메인의 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 A1-A28(L1-L28)의 카파 경쇄 불변 영역, 또는 A1-A28(L1-L28)의 카파 경쇄 불변 영역의 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 A1-A28(H1-H28)의 IgG1 중쇄 도메인, 또는 이의 단편 및 A1-A28(L1-L28)의 카파 경쇄 도메인, 또는 이의 단편 양자를 포함한다.

다른 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 A1-A28(H1-H28)의 IgG1 중쇄 도메인 또는 이의 단편 양자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IgG1 중쇄 도메인는 IMGT 엑손 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(K97)에 리신을 시스템 포함한다. 다른 실시형태에서, IgG1 중쇄 도메인은 EU 넘버링 시스템에 따른 아미노산 위치 214(K214)에 리신을 포함한다. 일부 실시형태에서, IgG1 중쇄 도메인은 IMGT 엑손 넘버링 시스템에 따른 아미노산 위치 97(R97)에 아르기닌을 포함한다. 다른 실시형태에서, IgG1 중쇄 도메인은 EU 넘버링 시스템에 따른 아미노산 위치 214(R214)에 아르기닌을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 A14(H14)(서열 번호: 114)의 IgG1 중쇄 도메인 또는 IgG1 중쇄 도메인의 단편, 및 A14(H14)(서열 번호: 14)의 IgG1 경쇄 도메인 또는 IgG1 경쇄 도메인의 단편을 포함한다.

따라서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 예를 들어, 원하는 동형(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgE 및 IgD)뿐만 아니라 이의 Fab 또는 F(ab')2 단편을 갖는, 가변 도메인 조합 L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, L7H7, L8H8, L9H9, L10H10, L11H11, L12H12, L13H13, … 및 L28H28을 포함하는 것들을 포함한다. 더욱이, IgG4가 요구된다면, IgG4 항체에서 이질성을 초래할 수 있는 H 사슬내 이황화 결합을 형성하는 경향을 완화하기 위해 문헌[Bloom et al., 1997, Protein Science 6: 407](본원에 원용됨)에서 설명된 바와 같은 힌지 영역에 점돌연변이(CPSCP(서열 번호: 11969) -> CPPCP(서열 번호: 11970))을 도입하는 것이 또한 바람직할 수 있다.

일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 1x10-4 s-1 이하의 Koff를 갖는다. 다른 실시형태에서,Koff는 5x10-5 s-1 이하이다. 다른 실시형태에서, Koff는 L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, … 및 L28H28로 이루어진 조합의 군으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열의 조합을 갖는 항체와 실질적으로 동일하다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, … 및 L23H28로 이루어진 조합의 군으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열의 조합을 갖는 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 Koff로 CTLA-4에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 위에서 예시된 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 Koff로 CTLA-4에 결합한다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 위에서 예시된 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 Koff로 CTLA-4에 결합한다.

일 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 항-CTLA-4 항체의 항원-결합 단편을 제공한다. 이러한 단편은 전적으로 항체 유래 서열로 이루어질 수 있거나 추가 서열을 포함할 수 있다. 항원-결합 단편의 예는 Fab, F(ab')2, 단쇄 항체, 이량체, 삼량체, 사량체 및 도메인 항체를 포함한다. 다른 예는 문헌[Lunde et al., 2002, Biochem. Soc. Trans. 30: 500-06]에서 제공된다.

단쇄 항체(scFv)는 아미노산 브리지(짧은 펩티드 링커, 예를 들어, 아미노산 잔기의 합성 서열)를 통해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인(Fv 영역) 단편을 연결하여, 단일 폴리펩티드 사슬을 생성함으로써 형성될 수 있다. 이러한 단쇄 Fvs(scFvs)는 2개의 가변 도메인 폴리펩티드(VL 및 VH)를 부호화하는 DNA들 사이의 펩티드 링커를 부호화하는 DNA를 융합함으로써 제조되었다. 생성된 폴리펩티드는 자체적으로 되접혀 항원 결합 단량체를 형성하거나, 2개의 가변 도메인들 사이의 유연한 링커의 길이에 따라, 다량체(예를 들어, 이량체, 삼량체, 또는 사량체)를 형성할 수 있다(문헌[Kortt et al., 1997, Prot. Eng. 10: 423; Kortt et al., 2001, Biomol. Eng. 18: 95-108, Bird et al., 1988, Science 242: 423-26 and Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-83]). 상이한 VL and VH-포함 폴리펩티드를 조합함으로써, 상이한 에피토프에 결합하는 다량체 scFv를 형성할 수 있다(문헌[Kriangkum et al., 2001, Biomol. Eng. 18: 31-40]). 단쇄 항체 생성을 위해 개발된 기술에는 미국 특허 번호 4,946,778; 문헌[Bird, 1988, Science 242: 423; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879; Ward et al., 1989, Nature 334: 544, de Graaf et al., 2002, Methods Mol Biol. 178: 379-87]에서 설명된 것들을 포함한다. 가변 도메인 조합 L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, … 및 L28H28을 포함하는 ScFv는 본 개시내용에 의해 포괄된다.

본원에서 제공되는 ABP는 염 구배를 사용하여, 헤파린 HP 컬럼을 사용하여 숙주 세포 배양액의 여과된 상청액을 용출하여 항체를 부호화하는 유전자에 의해 형질감염된 숙주 세포로부터 정제된 항-CTLA-4 항체일 수 있다.

일부 실시형태에서, 숙주 세포는 대상체에게 ABP를 전달하기 위한 입양 세포 요법에 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 항-CTLA-4 항체를 부호화하는 유전자에 의해 형질감염된 숙주 세포를 투여할 수 있다.

항원 결합 단백질은 예를 들어, 자연적으로 발생하는 면역글로불린의 구조를 가질 수 있다. "면역글로불린"은 사량체 분자이다. 자연적으로 발생하는 면역글로불린에서 각 사량체는 각 쌍이 하나의 "경쇄"(약 25 kDa)와 하나의 "중쇄"(약 50-70 kDa)를 갖는, 두 개의 동일한 폴리펩티드 사슬 쌍으로 구성된다. 각 사슬의 아미노 말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각 사슬의 카르복시 말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의한다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로서 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로서 분류되고, 항체의 동형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로서 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 결합되며, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 다음 문헌을 참조한다: Fundamental I mMunology Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y.(1989))(모든 목적을 위해 전문이 본원에 원용됨). 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 온전한 면역글로불린이 2개의 결합 부위를 갖도록 항체 결합 부위를 형성한다.

일 양태에서, 본 개시내용은 IGHG1*01의 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 포함하는 ABP를 제공한다. 일부 실시형태에서, IGHG1*01 Fc 항체는 scFv를 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, CD47, TIGIT 또는 기타 항원에 특이적이다. 일부 실시형태에서, ABP는 CTLA-4에 특이적이다. 일부 실시형태에서, ABP는 승인되었거나 규제기관 검토 중인 항체 치료제의 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, ABP는 이필리무맙, 토리팔리맙, 아미반타맙, 도스타리맙, 세미플리맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 또는 펨브로리주맙의 항원 결합 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편 IGHG1*01을 포함함으로써 향상된 FcR 신호전달 또는 Fc 이펙터 기능을 갖는다. 따라서, 본 개시내용은 IGHG1*01의 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 포함하는 ABP를 투여하는 단계를 포함하는, 종양 미세환경에서 FcR-매개 Treg 탈진을 유도하는 방법을 또한 제공한다. 본 개시내용은 ABP에 IGHG1*01의 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 도입함으로써 ABP의 FcR 신호전달 또는 Fc 이펙터 기능을 개선하는 방법을 또한 제공한다.

일 양태에서, 본 개시내용에 따른 항원 결합 단백질은 CTLA-4의 생물학적 활성을 억제하는 항원 결합 단백질을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 항원 결합 단백질은 FcR 신호전달 또는 Fc 이펙터 기능을 향상시키는 IGHG1*01 Fc 항-CTLA-4 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IGHG1*01 Fc 항-CTLA-4 항체는 scFv를 포함한다.

상이한 항원 결합 단백질은 CTLA-4의 상이한 도메인에 결합할 수 있거나 상이한 작용 메커니즘에 의해 작용할 수 있다. 특히 본원에서 나타내어진 바와 같이, 도메인 영역은 달리 나타내지 않는 한, 군을 포함하도록 지정된다. 예를 들어, 아미노산 4-12는 서열에서 위치 4, 및 12에 9개의 아미노산뿐만 아니라, 7개의 중간 아미노산을 의미한다. 다른 예는 CTLA-4와 이의 리간드의 결합을 억제하는 항원 결합 단백질을 포함한다. 항원 결합 단백질은 본 개시내용에서 용도를 찾기 위한 CTLA-4-유도 활성을 완전히 억제할 필요는 없고; 오히려, CTLA-4의 특정 활성을 감소시키는 항원 결합 단백질이 또한 사용을 위해 고려된다.(특정 질병을 치료하는 데 있어서 CTLA-4-결합 항원 결합 단백질에 대한 특정 작용 메커니즘에 대한 논의는 단지 예시적인 것이며, 본원에 제시된 방법은 이에 구속되지 않는다.)

Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가 단편이고; F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 이황화 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가 단편이고; Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인을 갖고; Fv 단편은 항체의 단일 아암의 VL and VH 도메인을 가지며; dAb 단편은 VH 도메인, VL 도메인, 또는 VH 또는 VL 도메인의 항원-결합 단편을 갖는다(미국 특허 번호 6,846,634, 6,696,245, 미국 출원 공보 번호 05/0202512, 04/0202995, 04/0038291, 04/0009507, 03/0039958, 문헌[Ward et al., Nature 341: 544-546, 1989]).

특정 경쇄 및 중쇄 가변 도메인의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열은 아래에 설명되어 있다. 경쇄 및 중쇄를 포함하는 항체는 경쇄의 이름과 중쇄 가변 도메인의 이름을 조합하여 지정된다. 예를 들어, "L4H7"은 L4의 경쇄 가변 도메인(서열 번호: 4의 서열 포함) 및 H7의 중쇄 가변 도메인(서열 번호: 107의 서열 포함)을 포함하는 항체를 나타낸다. 경쇄 가변 서열은 서열 번호: 1-28에서 제공되고, 중쇄 가변 서열은 서열 번호: 101-128에서 제공된다.

다른 실시형태에서, 항체는 특정 중쇄 또는 경쇄를 포함할 수 있는 한편, 상보적인 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인은 지정되지 않은 상태로 남아 있다. 특히, 본원의 특정 실시형태는 특정 경쇄 또는 중쇄에 의해 특정 항원(이를테면, CTLA-4)에 결합되는 항체를 포함하여, 상보적인 중쇄 또는 경쇄가 불규칙하거나 심지어 무관할 수 있지만, 예를 들어, 조합 라이브러리를 스크리닝하여 결정할 수 있다. 문헌[Portolano et al., J. I mMunol. V. 150(3), pp. 880-887(1993); Clackson et al., Nature v. 352 pp. 624-628(1991); Adler et al., A natively paired antibody library yields drug leads with higher sensitivity and specificity than a rando mLy paired antibody library, MAbs(2018)); Adler et al., Rare, high-affinity mouse anti-CTLA-4 antibodies that function in checkpoint blockade, discovered using microfluidics and molecular genomics, MAbs(2017)].

자연적으로 발생하는 면역글로불린 사슬은 상보성 결정 영역 또는 CDR이라고도 하는 3개의 초가변 영역에 의해 결합되는 비교적 보존성인 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. N-말단에서 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 양자는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각 도메인에 대한 아미노산의 지정은 문헌[Kabat et al. in Sequences of Proteins of I mMunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991]의 정의에 따른다.

"완전 인간형 항체"로도 지칭되는 용어 "인간 항체"는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된 하나 이상의 가변 및 불변 영역을 갖는 모든 항체를 포함한다. 일 실시형태에서, 모든 가변 및 불변 도메인은 인간 면역글로불린 서열(완전 인간형 항체)로부터 유래된다. 이들 항체는 인간 중쇄 및/또는 경쇄-부호화 유전자로부터 유래되는 항체를 발현하도록 유전적으로 변형된 마우스의 관심 항원으로의 면역화를 통한 것을 포함하여, 하기에 기술된 다양한 방식으로 제조될 수 있다.

인간화 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 및/또는 부가에 의해 비인간 종으로부터 유래되는 항체의 서열과 상이한 서열을 가져서, 인간화 항체가 인간 대상체에게 투여될 때 비인간 종 항체와 비교하여, 면역 반응을 유도할 가능성이 낮거나 덜 심각한 면역 반응을 유도한다. 일 실시형태에서, 비인간 종 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 프레임워크 및 불변 도메인 내의 특정 아미노산이 돌연변이되어 인간화 항체를 생성한다. 다른 실시형태에서, 인간 항체로부터의 불변 도메인(들)은 비인간 종의 가변 도메인(들)에 융합된다. 다른 실시형태에서, 비인간 항체의 하나 이상의 CDR 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 비인간 항체가 인간 대상체에게 투여될 때 비인간 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 변경되며, 여기서 변경된 아미노산 잔기는 항원에 대한 항체의 면역특이적 결합에 중요하지 않거나, 또는 아미노산 서열에 대한 변화가 보존적 변화이므로, 항원에 대한 인간화 항체의 결합이 항원에 대한 비인간화 항체의 결합보다 유의하게 나쁘지 않다. 인간화 항체를 만드는 방법의 예는 US 특허 번호 6,054,297, 5,886,152 및 5,877,293에서 찾아볼 수 있다.

용어 "키메라 항체"는 하나의 항체로부터의 하나 이상의 영역 및 하나 이상의 다른 항체로부터의 하나 이상의 영역을 함유하는 항체를 의미한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상은 인간 항-CTLA-4 항체로부터 유래된다. 또 다른 실시형태에서, 모든 CDR이 인간 항-CTLA-4 항체로부터 유래된다. 또 다른 실시형태에서, 하나보다 많은 인간 항-CTLA-4 항체로부터의 CDR은 키메라 항체에서 혼합 및 매칭된다. 예를 들어, 키메라 항체는 제1 인간 항-CTLA-4 항체의 경쇄로부터의 CDR1, 제2 인간 항-CTLA-4 항체의 경쇄로부터의 CDR2 및 CDR3, 및 제3 인간 항-CTLA-4 항체의 중쇄로부터의 CDR을 포함할 수 있다. 또한, 프레임워크 영역은 동일한 항-CTLA-4 항체 중 하나로부터, 하나 이상의 상이한 항체, 이를테면 인간 항체로부터, 또는 인간화 항체로부터 유래될 수 있다. 키메라 항체의 일례에서, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 항체 클래스 또는 하위 클래스에 속하거나 특정 종으로부터의 항체와 동일하거나, 동종이거나, 또는 이로부터 유래되는 한편, 사슬(들)의 나머지는 다른 항체 클래스 또는 하위 클래스에 속하거나 다른 종으로부터의 항체(들)와 동일하거나, 동종이거나, 또는 이로부터 유래된다. 또한, 원하는 생물학적 활성(즉, CTLA-4에 특이적으로 결합하는 능력)을 나타내는 이러한 항체의 단편도 포함된다.

항체의 단편 또는 유사체는 본 명세서의 교시에 따라 당업계에 주지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편 또는 유사체의 바람직한 아미노- 및 카르복시-말단은 기능적 도메인의 경계 근처에서 발생한다. 구조적 및 기능적 도메인은 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열 데이터를 공개 또는 독점 서열 데이터베이스와 비교하여 확인될 수 있다. 공지된 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에서 발생하는 서열 모티프 또는 예측 단백질 형태 도메인을 확인하기 위해 컴퓨터 비교 방법을 사용할 수 있다. 공지된 3차원 구조로 접히는 단백질 서열을 확인하는 방법이 공지되어 있다. 다음을 참조한다; 예를 들어, 문헌[Bowie et al., 1991, Science 253: 164].

항체로부터 유래된 항원 결합 단편은 예를 들어, 항체의 단백질분해 가수분해, 예를 들어, 통상적인 방법에 따른 전체 항체의 펩신 또는 파파인 분해에 의해 수득될 수 있다. 예로서, 항체 단편은 항체를 펩신으로 효소 절단하여 F(ab')2로 명명된 5S 단편을 제공함으로써 생성될 수 있다. 이 단편은 티올 환원제를 사용하여 추가로 절단되어 3.5S Fab' 1가 단편을 생성할 수 있다. 선택사항으로서, 절단 반응은 이황화 결합의 절단으로부터 생성되는 설프히드릴기에 대한 차단기를 사용하여 수행될 수 있다. 대안으로서, 파파인을 사용한 효소 절단은 2개의 1가 Fab 단편과 하나의 Fc 단편을 직접 생성한다. 이러한 방법은 예를 들어, 문헌[Goldenberg, 미국 특허 번호 4,331,647, Nisonoff et al., Arch. Biochem. Biophys. 89: 230, 1960; Porter, Biochem. J. 73: 119, 1959; Edelman et al., in Methods in Enzymology 1: 422(Academic Press 1967); and by Andrews, S.M. and Titus, J.A. in Current Protocols in I mMunology(Coligan J.E., et al., eds), John Wiley & Sons, New York(2003), pages 2.8.1 2.8.10 and 2.10A.1 2.10A.5]에 의해 설명된다. 단편이 온전한 항체에 의해 인식되는 항원에 결합하는 한, 중쇄를 단리하여 1가 경쇄 단편(Fd)을 형성하는 것과 같은 항체 절단, 단편의 추가 절단, 또는 기타 효소적, 화학적 또는 유전적 기술을 위한 다른 방법이 또한 사용될 수 있다.

항체 단편은 또한 임의의 합성 또는 유전자 조작된 단백질일 수 있다. 예를 들어, 항체 단편은 경쇄 가변 영역으로 이루어진 단리된 단편, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 이루어진 "Fv" 단편, 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 펩티드 링커에 의해 연결되는 재조합 단쇄 폴리펩티드 분자(scFv 단백질)를 포함한다.

항체 단편의 다른 형태는 항체의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 펩티드이다. CDR("최소 인식 단위" 또는 "초가변 영역"이라고도 함)은 공유 또는 비공유중 어느 하나로 분자에 혼입되어 항원 결합 단백질이 될 수 있다. CDR은 관심 CDR을 부호화하는 폴리뉴클레오티드를 구성하여 수득될 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 항체 생성 세포의 mRNA를 주형으로서 사용하여 가변 영역을 합성하기 위해 중합효소 연쇄 반응을 사용하여 제조된다(참조: 예를 들어, 문헌[Larrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology 2: 106, 1991; Courtenay Luck, “Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies,” in Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al.(eds.), page 166(Cambridge University Press 1995); and Ward et al., “Genetic Manipulation and Expression of Antibodies,” in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al.,(eds.), page 137(Wiley Liss, Inc. 1995]).

따라서, 일 실시형태에서, 결합제는 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 결합제는 본원에 기재된 바와 같이 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 포함할 수 있다. 결합제는 본원에 기술된 항체의 적어도 하나의 가변 영역 도메인을 더 포함할 수 있다. 가변 영역 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로, 본원에서 구체적으로 설명되고 하나 이상의 프레임워크 서열을 갖는 프레임에 인접하거나 프레임 내에 있는, 인간 CTLA-4에 대한 결합을 담당하는 적어도 하나의 CDR 서열, 예를 들어, CDR1-H, CDR2-H, CDR3-H, CDR1-L, CDR2-L, 및 CDR3-L를 포함할 것이다. 일반적으로, 가변(V) 영역 도메인은 면역글로불린 중쇄(VH) 및/또는 경쇄(VL) 가변 도메인의 임의의 적합한 배열일 수 있다. 따라서, 예를 들어, V 영역 도메인은 모노머일 수 있고, VH or VL 도메인일 수 있으며, 이는 아래에 설명된 바와 같이 적어도 1 x 107M 이하의 친화도로 인간 CTLA-4에 독립적으로 결합할 수 있다. 대안적으로, V 영역 도메인은 이량체일 수 있고, VH VH, VH VL, 또는 VL VL, 이량체를 함유할 수 있다. V 영역 이량체는 비공유 결합될 수 있는 적어도 하나의 VH 및 적어도 하나의 VL 사슬을 포함한다(이하, FV로서 지칭됨). 원한다면, 사슬은 예를 들어, 2개의 가변 도메인 사이의 이황화 결합을 통해 직접적으로 또는 링커, 예를 들어, 펩티드 링커를 통해 공유 결합되어, 단쇄 Fv(scFV)를 형성할 수 있다.

가변 영역 도메인은 임의의 자연적으로 발생하는 가변 도메인 또는 이의 조작된 버전일 수 있다. 조작된 버전은 재조합 DNA 공학 기술을 사용하여 생성된 가변 영역 도메인을 의미한다. 이러한 조작된 버전은 예를 들어, 특정 항체의 아미노산 서열의 또는 이에 대한 삽입, 결실 또는 변화에 의해 특정 항체 가변 영역으로부터 생성된 것들을 포함한다. 특정 예는 제1 항체로부터의 적어도 하나의 CDR 및 선택사항으로서 하나 이상의 프레임워크 아미노산 및 제2 항체로부터의 가변 영역 도메인의 나머지를 함유하는 조작된 가변 영역 도메인을 포함한다.

가변 영역 도메인은 C 말단 아미노산에서 적어도 하나의 다른 항체 도메인 또는 이의 단편에 공유 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 가변 영역 도메인에 존재하는 VH 도메인은 면역글로불린 CH1 도메인 또는 이의 단편에 연결될 수 있다. 유사하게, VL 도메인은 CK 도메인 또는 이의 단편에 연결될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어, 항체는 항원 결합 도메인이 이의 C 말단에서 CH1 및 CK 도메인에 각각 공유 결합된 결합 VH 및 VL 도메인을 함유하는 Fab 단편일 수 있다. CH1 도메인은 예를 들어, Fab' 단편에서 발견되는 힌지 영역 또는 힌지 영역 도메인의 일부를 제공하거나, 항체 CH2 및 CH3 도메인과 같은 추가 도메인을 제공하기 위해 추가 아미노산으로 확장될 수 있다.

일부 실시형태에서, ABP는 N 글리칸 상에 푸코스 당 단위가 결여된 Fc 영역을 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 아미노산 위치 201에 글리신을 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소) 또는 이의 변형을 포함하는 세포로부터 생성된다. 특정 실시형태에서, 세포는 푸코스의 부재 하에 배양된다. 일부 실시형태에서, ABP는 Fut8의 발현이 결여되거나 감소된 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된 세포로부터 생성된다.

일부 실시형태에서, ABP는 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, ABP는 이의 푸코실화 상태에 기초하여 단리된다.

일부 실시형태에서, ABP는 비푸코실화된 단클론 항체이다.

본원에서 설명된 바와 같이, 항체는 이들 CDR 중 적어도 하나를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 CDR은 공지된 항체 프레임워크 영역(IgG1, IgG2 등)에 혼입되거나, 반감기를 향상시키기 위해 적합한 비히클에 접합될 수 있다. 적합한 비히클은 Fc, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알부민, 트랜스페린 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 및 다른 적합한 비히클은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 접합된 CDR 펩티드는 단량체, 이량체, 사량체 또는 다른 형태일 수 있다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 수용성 폴리머는 결합제의 하나 이상의 특정 위치, 예를 들어, 아미노 말단에 결합된다.

다른 예에서, 항체(즉, CTLA-4 항체)로부터의 개별 VL 또는 VH 사슬은 동일한 특이성을 가진, 항원-결합 단편(또는 Fab)을 형성할 수 있는 다른 VL 또는 VH 사슬을 탐색하는 데 사용할 수 있다. 따라서, VL 및 VH 사슬 Ig 유전자의 무작위 조합은 박테리오파지 라이브러리(예를 들어, fd 또는 람다 파지)에서 항원-결합 단편으로서 발현될 수 있다. 예를 들어, 조합 라이브러리는 각각 항원-결합 특이적 VL 또는 VH 사슬 라이브러리와 조합된 부모 VL 또는 VH 사슬 라이브러리를 이용함으로써 생성될 수 있다. 이어서, 조합 라이브러리는 예를 들어, 방사성 표지된 프로브(예를 들어, 방사성 표지된 CTLA-4)를 사용하여, 통상적인 기술에 의해 스크리닝될 수 있다. 참조: 예를 들어, 문헌[Portolano et al., J. I mMunol. V. 150(3) pp. 880-887(1993)].

이량체는 2개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 2가 항체이며, 각 폴리펩티드 사슬은 너무 짧아서 동일한 사슬에 있는 두 도메인 사이의 페어링을 가능하게 하지 않음에 따라, 각 도메인이 다른 폴리펩티드 사슬 상의 상보적 도메인과 페어링되도록 하는 링커에 의해 결합되는 VH 및 VL 도메인을 포함한다(참조: 예를 들어, 문헌[Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-48, and Poljak et al., 1994, Structure 2: 1121-23]). 이량체의 2개의 폴리펩티드 사슬이 동일하다면, 쌍을 이룬 이량체는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 상이한 서열을 갖는 폴리펩티드 사슬을 사용하여 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 이량체를 만들 수 있다. 유사하게, 삼량체 및 사량체는 각각 3개 및 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하고, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 3개 및 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 항체이다.

피브로넥틴 폴리펩티드 단량체를 포함하는 항체 폴리펩티드가 또한 미국 특허 번호 6,703,199에 개시되어 있다. 단쇄 폴리펩티드인 다른 항체 폴리펩티드가 미국 특허 공개 2005/0238646에 개시되어 있다.

특정 실시형태에서, 항체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 또는 폴리프로파일렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 수용성 폴리머 부착물을 포함한다. 참조: 예를 들어, 미국 특허 4,640,835, 4,496,689, 4,301,144, 4,670,417, 4,791,192 및 4,179,337. 특정 실시형태에서, 유도체 결합제는 하나 이상의 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 셀룰로스, 또는 기타 탄수화물 기반 중합체, 폴리-(N-비닐 피롤리돈)-폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올(예를 들어, 글리세롤) 및 폴리비닐 알코올, 뿐만 아니라 이러한 중합체의 혼합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 수용성 중합체는 하나 이상의 측쇄에 무작위로 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG는 항체와 같은 결합제에 대한 치료 능력을 개선시키는 작용을 할 수 있다. 이러한 특정 방법을 예를 들어, 미국 특허 번호 6,133,426(임의의 목적을 위해 본원에 원용됨)에서 논의된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 ABP는 CTLA-4에 결합하는 단클론 항체이다. 본 개시내용의 단클론 항체는 다양한 공지 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 일반적으로, 특정 항원에 결합하는 단클론 항체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다(예를 들어, 문헌[Kohler et al., Nature 256: 495, 1975; Coligan et al.(eds.), Current Protocols in I mMunology, 1: 2.5.12.6.7(John Wiley & Sons 1991); U.S. Patent Nos. RE 32,011, 4,902,614, 4,543,439, and 4,411,993; Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Plenum Press, Kennett, McKearn, and Bechtol(eds.)(1980); and Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane(eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press(1988); Picksley et al., “Production of monoclonal antibodies against proteins expressed in E. coli,” in DNA Cloning 2: Expression Systems, 2nd Edition, Glover et al.(eds.), page 93(Oxford University Press 1995] 참조). 항체 단편은 단백질분해 분해와 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하거나, 선택사항으로서 단백질분해 분해(예를 들어, 파파인 또는 펩신 사용)에 이은 이황화 결합 및 알킬화의 약간의 환원을 사용하여 이로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 이러한 단편은 또한 본원에서 설명된 바와 같은 재조합 유전 공학 기술에 의해 생성될 수 있다.

단클론 항체는 당업계에 공지된 바와 같은 유전자이식 또는 녹-아웃을 포함하는 동물, 예를 들어, 생쥐, 햄스터, 토끼, 또는 바람직하게는 쥐에 당업계에 공지되고 본원에 기술된 방법에 따라 인간 CTLA-4[서열 번호: 7001] 또는 이의 단편를 포함하는 면역원을 주사함으로써 수득될 수 있다. 특이적 항체 생성의 존재는 당업계에 알려지고 본원에서 설명된 여러 면역검출 방법 중 어느 하나를 사용하여 혈청 샘플을 수득하고 인간 CTLA-4 또는 펩티드에 결합하는 항체의 존재를 검출함으로써 초기 주사 후 그리고/또는 부스터 주사 후 모니터링될 수 있다. 원하는 항체를 생성하는 동물로부터, B-림프구를 수득하기 위해 가장 일반적으로 비장 또는 림프절로부터의 세포인 림프구 세포가 제거된다. 이어서, B 림프구는 약물 민감성 골수종 세포 융합 파트너, 바람직하게는 면역화된 동물과 동계이고 선택사항으로서 다른 바람직한 속성(예를 들어, 내인성 Ig 유전자 생성물을 발현할 수 없음, 예를 들어, P3X63 Ag 8.653(ATCC No. CRL 1580); NSO, SP20)을 갖는 파트너와 융합되어, 불멸의 진핵 세포주인 하이브리도마를 생성한다.

림프구(예를 들어, 비장) 세포와 골수종 세포는 수 분 동안 폴리에틸렌 글리콜 또는 비이온성 세제와 같은 막 융합 촉진제와 조합된 다음, 융합되지 않은 골수종 세포가 아닌 하이브리도마 세포의 성장을 지원하는 선택적 배지 상에 저밀도로 플레이팅될 수 있다. 바람직한 선택 배지는 HAT(하이포잔틴, 아미노프테린, 티미딘)이다. 충분한 시간이 지난 후, 보통 약 1 내지 2주 후에 세포 콜로니가 관찰된다. 단일 콜로니를 단리하고, 당업계에 공지되고 본원에 기술된 다양한 면역검정 중 임의의 하나를 사용하여, 세포에 의해 생성된 항체를 인간 CTLA-4에 대한 결합 활성에 대해 테스트할 수 있다. 하이브리도마는 클로닝되고(예를 들어, 제한된 희석 클로닝 또는 연성 한천 플라크 단리에 의해) CTLA-4에 특이적인 항체를 생성하는 양성 클론이 선택되고 배양된다. 하이브리도마 배양물로부터의 단클론 항체는 하이브리도마 배양물의 상청액으로부터 단리될 수 있다.

뮤린 단일클론 항체 생성을 위한 대안적인 방법은 하이브리도마 세포를 동계 마우스, 예를 들어, 단일클론 항체를 함유하는 복수액의 형성을 촉진하기 위해 처치(예를 들어, 프리스탄-프라이밍)된 마우스의 복강에 주사하는 것이다. 단클론 항체는 잘 정립된 다양한 기술로 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 단리 기술에는 Protein A Sepharose를 사용한 친화도 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피가 포함된다(참조: 예를 들어, 문헌[Coligan at pages 2.7.1 2.7.12 and pages 2.9.1 2.9.3; Baines et al., “Purification of I mMunoglobulin G(IgG),” in Methods in Molecular Biology, Vol. 10, pages 79 104(The Humana Press, Inc. 1992)]). 단클론 항체는 항체의 특정 속성(예를 들어, 중쇄 또는 경쇄 동형, 결합 특이성 등)에 기초하여 선택되는 적절한 리간드를 사용하는 친화도 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 고체 지지체에 고정된 적합한 리간드의 예에는 단백질 A, 단백질 G, 항불변 영역(경쇄 또는 중쇄) 항체, 항-동형 항체 및 TGF-베타 결합 단백질 또는 이의 단편 또는 변이체가 포함된다.

단클론 항체는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 예를 들어, 면역화 일정의 완료 후 유전자이식 동물로부터 채취된 비장 세포를 불멸화시킴으로써 생성될 수 있다. 비장 세포는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 예를 들어, 비장 세포를 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마를 생성함으로써 불멸화시킬 수 있다. CTLA-4 폴리펩티드에 결합하는 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주가 확인된다. 이러한 하이브리도마 세포주, 및 이들에 의해 생성된 항-CTLA-4 단클론 항체는 본 개시내용에 의해 포괄된다. 하이브리도마 생성 융합 절차에 사용하기 위한 골수종 세포는 바람직하게는, 비항체 생성이고, 높은 융합 효율을 가지며, 원하는 융합 세포(하이브리도마)의 성장만을 지원하는 특정 선택 배지에서 성장할 수 없도록 하는 효소 결핍을 갖는다. 쥐 융합에 사용하기에 적합한 세포주의 예는 Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag 4 1, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 및 S194/5XX0 Bul을 포함한다; 생쥐 융합에 사용되는 세포주의 예는 R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F 및 4B210을 포함한다. 세포 융합에 유용한 다른 세포주는 U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 및 UC729-6이다. 하이브리도마 또는 mAb는 CTLA-4 유도 활성을 차단하는 능력과 같은 특정 속성을 가진 mAb를 식별하기 위해 추가로 스크리닝될 수 있다.

본 개시내용의 항체는 또한 완전 인간 단클론 항체일 수 있다. CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 완전 인간 항체가 제공되며, 여기서 항원 결합 단백질은 인간 항-CTLA-4 항체의 적어도 하나의 체내 생물학적 활성을 보유한다.

핵산

일 양태에서, 본 개시내용은 단리된 핵산 분자를 제공한다. 핵산은 예를 들어, 항원 결합 단백질의 전부 또는 일부를 부호화하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, 본 개시내용의 항체의 하나 또는 둘 모두의 사슬, 또는 이의 단편, 유도체, 뮤테인 또는 변이체를 부호화하는, 폴리뉴클레오티드를 부호화하는 폴리뉴클레오티드를 식별, 분석, 돌연변이 또는 증폭하기 위한 혼성화 프로브, PCR 프라이머 또는 서열분석 프라이머, 폴리뉴클레오티드의 발현을 억제하기 위한 안티센스 핵산, 및 이들의 상보적 서열로서 사용하기에 충분한 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 핵산은 임의의 길이일 수 있다. 이는 예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1,000, 1,500, 3,000, 5,000개 이상의 뉴클레오티드 길이일 수 있고/있거나, 하나 이상의 추가 서열, 예를 들어, 조절 서열을 포함할 수 있고/있거나, 더 큰 핵산, 예를 들어, 벡터의 일부일 수 있다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으며 RNA 및/또는 DNA 뉴클레오티드, 및 이의 인공 변이체(예를 들어, 펩티드 핵산)를 포함할 수 있다.

항체 폴리펩티드(예를 들어, 중쇄 또는 경쇄, 가변 도메인만, 또는 전장)를 부호화하는 핵산은 CTLA-4로 면역화된 마우스의 B 세포로부터 단리될 수 있다. 핵산은 PCR(polymerase chain reaction)과 같은 통상적인 절차에 의해 단리될 수 있다.

중쇄 및 경쇄 가변 영역의 가변 영역을 부호화하는 핵산 서열이 본원에 제시되어 있다. 숙련된 기술자는 유전자 코드의 축퇴로 인해 본원에 개시된 각 폴리펩티드 서열이 다수의 다른 핵산 서열에 의해 부호화된다는 것을 이해할 것이다. 본 개시내용은 본 개시내용의 각 항원 결합 단백질을 부호화하는 각 축퇴 뉴클레오티드 서열을 제공한다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 코돈 최적화되었다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 포유류 세포에서의 발현에 코돈 최적화되었다.

본 개시내용은 특정 혼성화 조건 하에서 다른 핵산(예를 들어, CTLA-4 유전자의 임의의 것의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산)으로 혼성화되는 핵산을 제공한다. 핵산 혼성화 방법은 당업계에 주지되어 있다. 참조: 예를 들어, 문헌[Curr. Prot. in Mol. Biol., John Wiley & Sons, N.Y.(1989), 6.3.1-6.3.6. 본원에서 정의된 바와 같이, 적당히 엄격한 혼성화 조건은 5x 염화나트륨/구연산나트륨(SSC)을 함유하는 사전 세척 용액, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA(pH 8.0), 약 50% 포름아미드의 혼성화 완충제, 6X SSC, 및 55° C의 혼성화 온도(또는 다른 유사한 혼성화 용액, 이를테면 약 50% 포름아미드를 함유하는 것, 42° C의 혼성화 온도), 및 0.5X SSC, 0.1% SDS에서, 60° C의 세척 조건을 사용한다. 엄격한 혼성화 조건은 45℃의 6X SSC에서 혼성화한 후, 68° C에서 0.1x SSC, 0.2% SDS에서 1회 이상 세척한다. 또한, 당업자는 혼성화 및/또는 세척 조건을 조작하여 서로 적어도 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 전형적으로 서로 혼성화된 상태를 유지하도록 혼성화의 엄격성을 증가 또는 감소시킨다. 혼성화 조건의 선택에 영향을 미치는 기본 매개변수 및 적합한 조건을 고안하기 위한 지침은 예를 들어, 문헌[Sambrook, Fritsch, and Maniatis(1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., chapters 9 and 11; and Curr. Prot. in Mol. Biol. 1995, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3-6.4)]에서 제시되고, 예를 들어, DNA의 길이 및/또는 염기 조성에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

변화는 핵산으로의 돌연변이에 의해 도입될 수 있으며, 이에 의해 그것이 부호화하는 폴리펩티드(예를 들어, 항원 결합 단백질)의 아미노산 서열의 변화를 초래한다. 돌연변이는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 도입될 수 있다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 특정 아미노산 잔기는 예를 들어, 부위 지정 돌연변이유발 프로토콜을 사용하여 변화된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 무작위로 선택된 잔기는 예를 들어, 무작위 돌연변이유발 프로토콜을 사용하여 변화된다. 어떻게 만들어지든, 돌연변이 폴리펩티드는 발현될 수 있고 원하는 속성(예를 들어, CTLA-4에 대한 결합)에 대해 스크리닝될 수 있다.

돌연변이는 그것이 부호화하는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 유의하게 변경하지 않고 핵산에 도입될 수 있다. 예를 들어, 비필수 아미노산 잔기에서 아미노산 치환을 유도하는 뉴클레오티드 치환을 만들 수 있다. 일 실시형태에서, 본원에 제공된 뉴클레오티드 서열은 CTLA-4, 또는 이의 원하는 단편, 변이체 또는 유도체는 본원에서 CTLA-4에 대해 제시되는 아미노산 잔기의 하나 이상의 결실 또는 치환을 포함하는 아미노산 서열을 부호화하며 여기서 2개 이상의 서열이 상이하도록 돌연변이된다. 대안적으로, 그것이 부호화하는 폴리펩티드의.생물학적 활성(예를 들어, CTLA-4의 결합)을 선택적으로 변화시키는 하나 이상의 돌연변이가 핵산에 도입될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 생물학적 활성을 양적 또는 질적으로 변화시킬 수 있다. 양적 변화의 예에는 활동의 증가, 감소 또는 제거가 포함된다. 질적 변화의 예에는 항원 결합 단백질의 항원 특이성 변화가 포함된다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 핵산 서열의 검출을 위한 프라이머 또는 혼성화 프로브로서 사용하기에 적합한 핵산 분자를 제공한다. 본 개시내용의 핵산 분자는 본 개시내용의 전장 폴리펩티드를 부호화하는 핵산 서열의 단지 일부, 예를 들어, 프로브 또는 프라이머로서 사용될 수 있는 단편 또는 본 개시내용의 폴리펩티드의 활성 부분(예를 들어, CTLA-4의 결합 부분)을 부호화하는 단편을 포함할 수 있다.

본 개시내용의 핵산의 서열에 기초한 프로브는 핵산 또는 유사한 핵산, 예를 들어, 본 개시내용의 폴리펩티드를 부호화하는 전사체를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 프로브는 라벨 그룹, 예를 들어, 방사성동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 보조인자를 포함할 수 있다. 이러한 프로브는 폴리펩티드를 발현하는 세포를 식별하기 위해 사용될 수 있다.

발현 벡터

본 개시내용은 본 개시내용의 폴리펩티드 또는 이의 일부를 부호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 벡터의 예는 플라스미드, 바이러스 벡터, 비에피솜 포유류 벡터 및 발현 벡터, 예를 들어, 재조합 발현 벡터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 개시내용의 다른 양태에서, 본 개시내용의 핵산 분자 및 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터가 또한 제공되며, 이러한 벡터로 형질전환된 숙주 세포, 및 폴리펩티드를 생성하는 방법이 또한 제공된다. 용어 "발현 벡터"는 폴리뉴클레오티드 서열로부터 폴리펩티드를 발현(예를 들어, 또는 이의 발현을 유도)하기 위한 플라스미드, 파지, 바이러스 또는 벡터를 의미한다. 폴리펩티드의 발현을 위한 벡터는 벡터 증식 및 클로닝된 삽입체의 발현에 필요한 최소한의 서열을 포함한다. 발현 벡터는(1) 유전자 발현에서 조절 역할을 하는 유전적 요소 또는 요소들, 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서,(2) mRNA로 전사되고 단백질로 번역될 폴리펩티드 및 단백질을 부호화하는 서열, 및(3) 적절한 전사 개시 및 종결 서열을 포함한다. 이들 서열은 선택 마커를 더 포함할 수 있다. 숙주 세포에서 발현하기에 적합한 벡터는 쉽게 입수가능하고, 핵산 분자는 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 벡터에 삽입된다. 이러한 벡터는 특정 조직에서 기능하는 프로모터, 및 표적 인간 또는 동물 세포에서 폴리펩티드 발현을 위한 바이러스 벡터를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 핵산의 발현에 적합한 형태로 본 개시내용의 핵산을 포함할 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 ABP를 부호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 체외에서 ABP를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 체내에서 ABP의발현을 유도하기 위해 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 질병 치료를 위한 치료제로 사용된다.

재조합 발현 벡터는 발현에 사용되는 숙주 세포에 기초하여 선택되는 하나 이상의 조절 서열을 포함하며, 이는 발현될 핵산 서열에 작동가능하게 연결된다. 조절 서열은 많은 유형의 숙주 세포에서 뉴클레오티드 서열의 구성적 발현을 지시하는 것(예를 들어, SV40 초기 유전자 인핸서, Rous 육종 바이러스 프로모터 및 사이토메갈로바이러스 프로모터), 특정 숙주 세포에서만 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시하는 것(예를 들어, 조직 특이적 조절 서열, 참조: 문헌[Voss et al., 1986, Trends Biochem. Sci. 11: 287, Maniatis et al., 1987, Science 236: 1237(전문이 본원에 원용됨)), 특정 치료 또는 조건에 반응하여 뉴클레오티드 서열의 유도성 발현을 지시하는 것(예를 들어, 포유류 세포에서 메탈로티오닌 프로모터 및 원핵계 및 진핵계 양자에서 tet-반응성 및/또는 스트렙토마이신 반응성 프로모터(참조: id.))을 포함한다. 발현 벡터의 설계는 형질전환될 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 본 개시내용의 발현 벡터는 본 발명의 발현 벡터 숙주 세포 내로 도입되어 본원에 기술된 핵산에 의해 부호화되는 융합 단백질 또는 펩티드를 포함하는 단백질 또는 펩티드를 생성할 수 있다.

일부 실시형태에서, 발현 벡터는 ATCC 수탁 번호 PTA-125512로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나로부터 정제된 발현 벡터이다. 일부 실시형태에서, 발현 벡터는 ATCC 수탁 번호 PTA-125512로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리로부터 정제된 클론 중 하나에서 발현 벡터 중 하나의 유전적 변형에 의해 생성된다. 일부 실시형태에서, 발현 벡터는 ATCC 수탁번호 제PTA-125512호로 기탁된 CTLA-4 결합 클론 라이브러리의 클론 중 하나의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 서열을 사용하여 생성된다.

본 개시내용은 폴리펩티드를 제조하는 방법을 또한 제공한다. 다양한 기타 발현/숙주 시스템이 활용될 수 있다. 벡터 DNA는 기존의 형질전환 또는 형질감염 기술을 통해 원핵 또는 진핵 시스템에 도입될 수 있다. 이들 시스템은 재조합 박테리오파지, 플라스미드 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아(예를 들어, E. coli)와 같은 미생물; 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모; 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 배큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 콜리플라워 모자익 바이러스, CaMV; 토바코 모자익 바이러스, TMV)로 형질감염되거나 박테리아 발현 벡터(예를 들어, Ti 또는 pBR322 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포계; 또는 동물 세포계를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 재조합 단백질 생성에 유용한 포유류 세포는 이에 제한되지는 않지만, VERO 세포, HeLa 세포, 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포주 또는 Veggie CHO와 같은 유도체 및 무혈청 배지에서 성장하는 관련 세포주(참조: Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28: 31) 또는 DHFR이 결핍된 CHO 계통 DX-B11(참조: Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216-20), 원숭이 신장 세포의 COS-7 계열과 같은 COS 세포(ATCC CRL 1651)(참조: Gluzman et al., 1981, Cell 23: 175), W138, BHK, HepG2, 3T3(ATCC CCL 163), RIN, MDCK, A549, PC12, K562, L 세포, C127 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1(ATCC CCL 70)에서 유래된 CV1/EBNA 세포주(참조: McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821), 293, 293 EBNA 또는 MSR 293과 같은 인간 배아 신장 세포, 인간 표피 A431 세포, 인간 Colo205 세포, 기타 형질전환된 영장류 세포주, 정상 2배체 세포, 일차 조직의 체외 배양으로부터 유래된 세포주, 일차 외식편, HL-60, U937, HaK 또는 Jurkat 세포를 포함한다. 포유류 발현은 성장 배지로부터 회수될 수 있는 분비된 또는 가용성 폴리펩티드의 생성을 가능하게 한다.

일부 실시형태에서, 재조합 단백질 생성에 사용되는 포유류 세포는(예를 들어, 조작되지 않은 세포의 코어 푸코실화의 양에 비해) 감소된 양의 코어 푸코실화를 생성하는 조작된 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 재조합 단백질 생성에 사용되는 포유류 세포는(예를 들어, 조작되지 않은 세포의 푸코스의 양에 비해) 감소된 양의 푸코스를 생성하는 조작된 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 재조합 단백질 생성에 사용되는 포유류 세포는 CHO 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 포유류 세포는 GlymaxX® 세포주이다. 특정 실시형태에서, 세포주는 비푸코실화 재조합 단백질을 생성한다. 특정 실시형태에서, 포유류 세포는 예를 들어, 포유류 세포가 감소된 양의 푸코스를 생성하는 경우, 푸코실화가 덜하거나 감소된다. 특정 실시형태에서, 세포 배양 동안, 본 방법은 세포가 성장된 배지에 푸코실화 억제제를 첨가하는 것을 포함한다. 푸코실화 억제제의 비제한적인 예에는 플루오로푸코스(SGN-2FF), 푸코실 전이 효소(FUT) 억제제, 2-플루오로페르아세틸화 푸코스(2FF), 2-플루오로푸코스(SGN-2FF), 푸코트림 I(P-D-Rha6F2-1P), 푸코트림 II(P-D-Rha6F3-1P), A2FF1P 및 B2FF1이 포함된다. 일부 실시형태에서, 재조합 단백질 생성에 사용되는 포유류 세포는 글리코실 전이 효소를 과발현하도록 조작된다. 특정 실시형태에서, 글리코실 전이 효소는 베타-1,4-만노실-당단백질 4-베타-N-아세틸글루코사미닐 전이 효소이다.

일부 실시형태에서, ABP는 비푸코실화된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 비푸코실화된다(예를 들어, 항체의 Fc 영역의 N-글리칸은 코어 푸코스 당 단위를 갖지 않는다).

특정 실시형태에서, 글리코실 전이 효소는 FuT8과 경쟁한다. 일부 실시형태에서, 재조합 단백질 생성에 사용되는 포유류 세포주는 감소된 푸코실화(예를 들어, 70% 미만 푸코실화, 65% 미만 푸코실화, 60% 미만 푸코실화, 55% 미만 푸코실화, 50% 미만 푸코실화, 45% 미만 푸코실화, 40% 미만 푸코실화, 35% 미만 푸코실화, 30% 미만 푸코실화, 25% 미만 푸코실화, 20% 미만 푸코실화, 15% 미만 푸코실화, 10% 미만 푸코실화, 5% 미만 푸코실화, 또는 2.5% 미만 푸코실화)를 갖는 ABP를 생성한다.

일부 실시형태에서, 재조합 단백질 생성에 사용되는 포유류 세포주는 증가된 푸코실화(예를 들어, 99% 초과 푸코실화, 95% 초과 푸코실화, 90% 초과 푸코실화, 85% 초과 푸코실화, 80% 초과 푸코실화, 75% 초과 푸코실화, 70% 초과 푸코실화, 65% 초과 푸코실화, 60% 초과 푸코실화, 55% 초과 푸코실화, 50% 초과 푸코실화, 45% 초과 푸코실화, 40% 초과 푸코실화, 35% 초과 푸코실화, 30% 초과 푸코실화, 25% 초과 푸코실화, 20% 초과 푸코실화, 15% 초과 푸코실화, 10% 초과 푸코실화, 5% 초과 푸코실화, 또는 2.5% 초과 푸코실화)를 갖는 ABP를 생성한다.

포유류 세포의 안정적인 형질주입을 위해, 사용된 발현 벡터 및 형질감염 기술에 따라 세포의 소단편만이 외래 DNA를 이의 게놈에 통합할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 통합체를 식별하고 선택하기 위해,(예를 들어, 항생제에 대한 내성에) 선택가능한 마커를 부호화하는 유전자가 일반적으로 관심 유전자와 함께 숙주 세포에 도입된다. 이러한 세포가 원하는 발현 카세트뿐만 아니라 선택가능한 마커를 포함하는 벡터로 형질전환되면, 세포는 예를 들어, 선택 배지로 전환되기 전에 농축 배지에서 성장할 수 있게 될 수 있다. 선택가능한 마커는 도입된 서열을 성공적으로 발현하는 세포의 성장 및 회수를 가능하게 하도록 설계된다. 안정적으로 형질전환된 세포의 저항성 군집은 채용된 세포주에 적절한 조직 배양 기술을 사용하여 증식될 수 있다. 재조합 단백질 발현의 개요는 문헌[Methods of Enzymology, v. 185, Goeddell, D.V., ed., Academic Press(1990)]에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 선별가능한 마커는 G418, 히그로마이신 및 메토트렉세이트와 같은, 약물에 대한 내성을 부여하는 마커를 포함한다. 도입된 핵산으로 안정적으로 형질주입된 세포는 다른 방법 중에서도, 약물 선택에 의해 식별될 수 있다(예를 들어, 선택가능한 마커 유전자가 통합된 세포는 생존할 것이지만, 다른 세포는 사멸할 것이다).

형질전환된 세포는(위에서 정의된 바와 같은) 통상적인 단백질 정제 절차에 의해 회수된 폴리펩티드의 발현을 촉진하는 조건 하에서 배양될 수 있다. 이러한 정제 절차 중 하나는 예를 들어, CTLA-4의 전부 또는 일부(예를 들어, 세포외 도메인)가 결합된 매트릭스에 대한 친화성 크로마토그래피의 사용을 포함한다. 본원에서 사용하기 위해 고려되는 폴리펩티드는 오염된 내인성 물질이 실질적으로 없는, 실질적으로 동질한 재조합 포유류 항-CTLA-4 항체 폴리펩티드를 포함한다.

원핵 시스템을 사용하는 발현에서와 같은 일부 경우에, 본 개시내용의 발현된 폴리펩티드는 생물학적으로 활성이 되기 위해 생성된 이황화 결합 및 적절한 3차 구조로 "재접힘"되고 산화될 필요가 있을 수 있다. 재접힘은 당업계에 잘 알려진 여러 절차를 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어, 카오트로픽제의 존재 하에서 가용성 폴리펩티드를 보통 pH 7 이상에 노출시키는 것을 포함한다. 카오트로프의 선택은 봉입체 가용화에 사용되는 선택과 유사하나; 카오트로프는 전형적으로 보다 저농도에서 사용된다. 예시적인 카오트로픽제는 구아니딘 및 우레아이다. 대부분의 경우, 재접힘/산화 용액은 시스테인 브리지 형성을 위해 발생하는 이황화 셔플링을 가능하게 하는 특정 산화환원 전위를 발생시키기 위해 특정 비로 환원제에 이의 산화된 형태를 더한 것을 포함할 것이다. 일부 통상적으로 사용되는 산화환원 쌍에는 시스테인/시스타민, 글루타티온/디티오비스GSH, 염화구리, 디티오트레이톨 DTT/디티안 DTT, 및 2-메르캅토에탄올(bME)/디티오-bME가 포함된다. 많은 경우에, 재접힘의 효율을 증가시키기 위해 공용매가 사용될 수 있다. 통상적으로 사용되는 공용매에는 글리세롤, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 아르기닌이 포함된다.

또한, 폴리펩티드는 통상적인 기술에 따라 용액에서 또는 고체 지지체 상에서 합성될 수 있다. 다양한 자동 합성자를 시중에서 입수가능하고, 공지된 프로토콜에 따라 사용될 수 있다. 참조: 예를 들어, Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d.Ed., Pierce Chemical Co.(1984); Tam et al., J Am Chem Soc, 105: 6442,(1983); Merrifield, Science 232: 341-347(1986); Barany and Merrifield, The Peptides, Gross and Meienhofer, eds, Academic Press, New York, 1-284; Barany et al., Int J Pep Protein Res, 30: 705-739(1987).

본 개시내용의 폴리펩티드 및 단백질은 당업자에게 잘 알려진 단백질 정제 기술에 따라 정제될 수 있다. 이러한 기술은 한 수준에서, 단백질성 및 비단백질성 분획의 조(crude) 분획화를 수반한다. 다른 단백질로부터 펩티드 폴리펩티드를 단리한 후, 크로마토그래피 및 전기영동 기술을 사용하여 관심 펩티드 또는 폴리펩티드를 추가로 정제하여 부분적 또는 완전한 정제(또는 동질로 정제)를 달성할 수 있다. 용어 "정제된 폴리펩티드"는 본원에서 사용될 때, 다른 성분으로부터 격리가능한 조성물을 지칭하는 것으로 의도되며, 여기서 폴리펩티드는 자연적으로 얻을 수 있는 상태에 비해 임의의 정도로 정제되는 것이다. 따라서, 정제된 폴리펩티드는 또한, 그것이 자연적으로 발생할 수 있는 환경으로부터 벗어난 폴리펩티드를 의미한다. 일반적으로, "정제된"은 다양한 기타 성분을 제거하기 위해 분획화되고 발현된 생물학적 활성을 실질적으로 유지하는 폴리펩티드 조성물을 지칭할 것이다. 용어 "실질적으로 정제된"이 사용되는 경우, 이 지정은 폴리펩티드 또는 펩티드가 조성물의 주요 구성성분, 이를테면 조성물 내 단백질의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% 이상을 형성하는 펩티드 또는 폴리펩티드 조성물을 의미할 것이다.

정제에 사용하기에 적합한 다양한 기술은 당업자에게 주지되어 있을 것이다. 이들은 예를 들어, 황산암모늄, PEG, 항체(면역침전) 등에 의한 침전 또는 열 변성 후 원심분리에 의한 침전; 친화도 크로마토그래피(Protein-A 컬럼)과 같은 크로마토그래피, 이온 교환, 겔 여과, 역상, 하이드록실아파타이트, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 등전 포커싱, 겔 전기영동, 및 이들 기술의 조합을 포함한다. 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이, 다양한 정제 단계를 수행하는 순서가 변경될 수 있거나, 특정 단계가 생략될 수 있고, 여전히, 실질적으로 정제된 폴리펩티드의 제조에 적합한 방법이 될 수 있다고 여겨진다. 예시적인 정제 단계는 하기 실시예에서 제공된다.

폴리펩티드의 정제도를 정량화하는 다양한 방법은 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지될 것이다. 이들에는 예를 들어, 활성 분획의 특이적 결합 활성을 결정하는 것, 또는 SDS/PAGE 분석을 통해 분획 내 펩티드 또는 폴리펩티드의 양을 평가하는 것이 포함된다. 폴리펩티드 분획의 순도를 평가하기 위한 바람직한 방법은 분획의 결합 활성을 계산하고, 이를 초기 추출물의 결합 활성과 비교하며, 본원에서 "-배 정제"에 의해 평가되는 정제도를 계산하는 것이다. 결합 활성의 양을 나타내기 위해 사용되는 실제 단위는 물론 정제를 따르는 것으로 선택된 특정 검정 기술 및 폴리펩티드 또는 펩티드가 검출가능한 결합 활성을 나타내는지 여부에 따라 달라질 것이다.

항체 생성 방법

완전 인간 단클론 항체는 당업자에게 친숙할 임의의 다수의 기술에 의해 생성될 수 있다. 이러한 방법은 인간 말초 혈액 세포(예를 들어, B 림프구 함유)의 엡스타인 바 바이러스(EBV) 형질전환, 인간 B 세포의 체외 면역화, 삽입된 인간 면역글로불린 유전자를 운반하는 면역화된 유전자이식 마우스로부터의 비장 세포의 융합, 인간 면역글로불린 V 영역 파지 라이브러리로부터의 격리, 또는 당업계에 공지되고 본원의 개시내용에 기초한 기타 절차를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 완전 인간 단클론 항체는 항원 공격에 반응하여 특정 인간 항체를 생성하도록 조작된 유전자이식 마우스로부터 수득될 수 있다. 유전자이식 마우스로부터 완전 인간 항체를 수득하기 위한 방법은 예를 들어, 문헌[Green et al., Nature Genet. 7: 13, 1994; Lonberg et al., Nature 368: 856, 1994; Taylor et al., Int. I mMun. 6: 579, 1994]; 미국 특허 번호 5,877,397; 문헌[Bruggemann et al., 1997 Curr. Opin. Biotechnol. 8: 455 58; Jakobovits et al., 1995 Ann. N. Y. Acad. Sci. 764: 525 35]에 의해 설명된다. 이 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 요소는 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 표적 파괴를 포함하는 배아 줄기 세포주로부터 유래된 마우스 계통으로 도입된다(또한 참조: 문헌[Bruggemann et al., Curr. Opin. Biotechnol. 8: 455 58(1997)]). 예를 들어, 인간 면역글로불린 전이유전자는 소형 유전자 구성이거나, 효모 인공 염색체 상의 전좌일 수 있으며, 이들은 마우스 림프 조직에서 B 세포 특이적 DNA 재배열 및 과돌연변이를 겪는다. 완전 인간 단클론 항체는 유전자이식 마우스를 면역화하여 얻을 수 있으며, 이는 CTLA-4에 특이적인 인간 항체를 생성할 수 있다. 면역화된 유전자이식 마우스의 림프계 세포는 본원에 기술된 방법에 따라 인간 항체-분비 하이브리도마를 생성하는 데 사용될 수 있다. 완전 인간 항체를 포함하는 다클론 혈청은 또한 면역화된 동물의 혈액으로부터 얻을 수 있다.

본 개시내용의 인간 항체를 생성하는 다른 방법은 EBV 형질전환에 의해 인간 말초 혈액 세포를 불멸화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, U.S. 특허 제4,464,456호 참조. CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단클론 항체를 생성하는 이러한 불멸화된 B 세포주(또는 림프모구양 세포주)는 본원에 제공된 바와 같은 면역검출 방법, 예를 들어, ELISA에 의해 확인된 다음, 표준 클로닝 기술에 의해 격리될 수 있다. 항-CTLA-4 항체를 생성하는 림프모구양 세포주의 안정성은 당업계에 공지된 방법에 따라 마우스-인간 잡종 세포주를 생성하기 위해 형질전환된 세포주를 뮤린 골수종과 융합함으로써 개선될 수 있다(참조: 예를 들어, Glasky et al., Hybridoma 8: 377 89(1989)]). 인간 단클론 항체를 생성하는 또 다른 방법은 체외 면역화이며, 이는 인간 비장 B 세포를 인간 CTLA-4로 프라이밍한 후, 프라이밍된 B 세포를 헤테로하이브리드 융합 파트너와 융합시키는 것을 포함한다. 참조: 예를 들어, 문헌[Boerner et al., 1991 J. I mMunol. 147: 86 95].

특정 실시형태에서, 당업계에 공지되고(WO 92/02551; 미국 특허 5,627,052; 문헌[Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7843 48(1996)]) 본원에서 설명되는 분자 생물학 기술에 따라 항-인간 CTLA-4 항체를 생성하는 B 세포가 선택되고, 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 B 세포로부터 클로닝된다. 면역화된 동물로부터의 B 세포는 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체를 생성하는 세포를 선택하여 비장, 림프절, 또는 말초 혈액 샘플로부터 격리될 수 있다. B 세포는 또한, 인간으로부터, 예를 들어, 말초 혈액 샘플로부터 격리될 수 있다.

원하는 특이성을 가진 항체를 생성하는 단일 B 세포를 검출하는 방법은 예를 들어, 플라크 형성, 형광 활성 세포 분류, 체외 자극 후 특정 항체 검출 등에 의해 당업계에 주지되어 있다. 특정 항체 생성 B 세포를 선택하는 방법에는 예를 들어, 인간 CTLA-4를 포함하는 부드러운 한천에 B 세포의 단일 세포 현탁액을 준비하는 것이 포함된다. B 세포에 의해 생성된 특정 항체가 항원에 결합하면 복합체가 형성되며 이는 면역침전물로서 보일 수 있다.

일부 실시형태에서, 특정 항체-생성 B 세포는 천연적으로 쌍을 이루는 항체를 식별할 수 있는 방법을 사용하여 선택된다. 예를 들어, 문헌[Adler et al., A natively paired antibody library yields drug leads with higher sensitivity and specificity than a rando mLy paired antibody library, MAbs(2018)](전문이 본원에 원용됨)에서 설명된 방법이 채용될 수 있다. 본 방법은 미세유체 기술, 분자 유전체학, 효모 단쇄 가변 단편(scFv) 디스플레이, 형광 활성 세포 분류(FACS) 및 문헌[Adler et al.]으로부터 채택된 도 1에 요약된 심층 서열분석을 조합한다.요컨대, B 세포는 면역화된 동물로부터 격리된 다음 풀링될 수 있다. B 세포는 oligo-dT 비드 및 용해 용액으로 액적에 캡슐화되고, mRNA 결합 비드는 액적으로부터 정제된 다음, 중쇄 및 경쇄 Ig의 천연 쌍을 갖는 scFv를 부호화하는 DNA 앰플리콘을 생성하는 OE-RT-PCR 증폭 혼합으로 두 번째 에멀젼에 주사된다. 천연적으로 쌍을 이룬 앰플리콘의 라이브러리는 scFv 디스플레이를 위해 효모에 전기천공된다. FACS는 고친화도 scFv를 확인하는 데 사용된다. 마지막으로, 심층 항체 서열분석을 사용하여 분류 전 및 분류 후 scFv 라이브러리에서 모든 클론을 식별할 수 있다.

원하는 항체를 생성하는 B 세포가 선택된 후, 당업계에 공지되고 본원에 기술된 방법에 따라 DNA 또는 mRNA를 격리 및 증폭함으로써 특정 항체 유전자를 클로닝할 수 있다.

본 개시내용의 항체를 얻는 방법은 또한 당업계에 공지된 다양한 파지 디스플레이 기술을 채택할 수 있다. 참조: 예를 들어, 문헌[Winter et al., 1994 Annu. Rev. I mMunol. 12: 433 55; Burton et al., 1994 Adv. I mMunol. 57: 191 280]. 인간 또는 뮤린 면역글로불린 가변 영역 유전자 조합 라이브러리는 CTLA-4 결합 단백질 또는 이의 변이체 또는 단편에 특이적으로 결합하는 Ig 단편(Fab, Fv, sFv 또는 이의 다량체)을 선택하기 위해 스크리닝될 수 있는 파지 벡터에서 생성될 수 있다. 참조: 예를 들어, 미국 특허 번호 5,223,409; 문헌[Huse et al., 1989 Science 246: 1275 81; Sastry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5728 32(1989); Alting Mees et al., Strategies in Molecular Biology 3: 1 9(1990); Kang et al., 1991 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 4363 66; Hoogenboom et al., 1992 J. Molec. Biol. 227: 381 388; Schlebusch et al., 1997 Hybridoma 16: 47 52] 및 문헌에서 인용되는 참조 문헌. 예를 들어, Ig 가변 영역 단편을 부호화하는 복수의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 라이브러리는 파지 외피 단백질을 부호화하는 서열과 함께, 프레임에, M13 또는 이의 변이체와 같은 사상형 박테리오파지의 게놈으로 삽입될 수 있다. 융합 단백질은 외피 단백질과 경쇄 가변 영역 도메인 및/또는 중쇄 가변 영역 도메인의 융합일 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 면역글로불린 Fab 단편은 또한 파지 입자 상에 디스플레이될 수 있다(참조: 예를 들어, 미국 특허 번호 5,698,426).

마이너 외피 단백질과 같은 다른 단백질에 융합된 항체 단편이 또한 항원으로 파지를 풍부화하기 위해 사용될 수 있다. 이어서, 항원(예를 들어, CTLA-4)에 면역이 있는 마우스의 재배열된 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 무작위 조합 라이브러리를 사용하여, 항체 단편의 다양한 라이브러리가 파지 표면 상에 디스플레이된다. 이들 라이브러리는 상보적 가변 도메인, 및 예를 들어, 친화도 컬럼에 의해 정제된 도메인에 대해 스크리닝될 수 있다. 참조: 문헌[Clackson et al., Nature, V. 352 pp. 624-628(1991)].

중쇄 및 경쇄 면역글로불린 cDNA 발현 라이브러리는 또한 예를 들어, λl mMunoZapTM(H) 및 λI mMunoZapTM(L) 벡터(Stratagene, La Jolla, California)를 사용하여 람다 파지에서 제조될 수 있다. 간략하게, mRNA는 B 세포 집단으로부터 격리되고, λI mMunoZap(H) 및 λI mMunoZap(L) 벡터에서 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 cDNA 발현 라이브러리를 생성하기 위해 사용된다. 이들 벡터는 개별적으로 스크리닝되거나 공동-발현되어, Fab 단편 또는 항체를 형성할 수 있다(참조 문헌[Huse et al., supra; see also Sastry et al., supra]) 후속해서, 양성 플라크가 E. coli으로부터 단일클론 항체 조각을 높은 수준으로 발현할 수 있는 비용해성 플라스미드로 전환될 수 있다.

일 실시형태에서, 하이브리도마에서, 관심 단클론 항체를 발현하는 유전자의 가변 영역은 뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 증폭된다. 이들 프라이머는 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 시중에서 입수가능한 공급원으로부터 구입될 수 있다.(참조: 예를 들어, Stratagene(La Jolla, California)(이는 특히, VHa, VHb, VHc, VHd, CH1, VL 및 CL 영역에 대한 프라이머를 포함하는 마우스 및 인간 가변 영역에 대한 프라이머를 판매함)). 이들 프라이머는 이어서 I mMunoZAPTMH 또는 I mMunoZAPT mL(Stratagene)과 같은 벡터에 각각 삽입될 수 있는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 증폭하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 이들 벡터는 발현을 위해 E. coli, 효모 또는 포유류 기반 시스템에 도입될 수 있다. VH 및 VL 도메인의 융합을 포함하는 다량의 단쇄 단백질은 이들 방법을 사용하여 생성될 수 있다(참조: 문헌[Bird et al., Science 242: 423 426, 1988]).

본 개시내용에 따른 항체를 생성하는 세포가 상술한 면역화 및 기타 기술 중 임의의 것을 사용하여 수득되면, 특정 항체 유전자는 본원에 기재된 바와 같은 표준 절차에 따라 DNA 또는 mRNA를 격리 및 증폭함으로써 클로닝될 수 있다. 이로부터 생성되는 항체는 서열화될 수 있고, 확인된 CDR 및 CDR을 부호화하는 DNA가 본 개시내용에 따른 다른 항체를 생성하기 위해 전술된 바와 같이 조작될 수 있다.

본 개시내용의 CTLA-4 결합제는 바람직하게는, 본원에 기술된 세포 기반 검정 및/또는 본원에 기술된 체내 분석에서 CTLA-4 기능을 조절하고/하거나, 본원에 기술된 도메인 중 하나 이상에 결합하고/하거나 본 출원에 기재된 항체 중 하나의 결합을 교차 차단하고/하거나, 본 출원에 기재된 항체 중 하나에 의해 CTLA-4 결합이 교차 차단된다. 따라서, 이러한 결합제는 본원에 기재된 검정을 사용하여 확인될 수 있다.

특정 실시형태에서, 항체는 먼저, 본원에 제공된 도메인 중 하나 이상에 결합하고/하거나 본원에 기재된 세포 기반 및/또는 체내 검정에서 중화하고/하거나 본 출원에 기재된 항체를 교차 차단하고/하거나 본 출원에 기재된 항체 중 하나에 의해 CTLA-4 결합으로부터 교차차단되는 항체를 확인함으로써 생성된다. 이어서, 이들 항체의 CDR 영역을 사용하여 적절한 생체적합 프레임워크에 삽입하여 CTLA-4 결합제를 생성한다. 결합제의 비CDR 부분은 아미노산으로 구성될 수도 있거나, 비단백질 분자일 수 있다.본원에 기술된 검정은 결합제의 특성화를 가능하게 한다. 바람직하게는, 본 개시내용의 결합제는 본원에서 정의된 바와 같은 항체이다.

본 개시내용에 따른 다른 항체는 본원에 기술되고 당업계에 공지된 통상적인 면역화 및 세포 융합 절차에 의해 수득될 수 있다.

항체 결합 부위의 중심에 있는 상보성 결정 영역(CDR)의 분자 진화를 또한, 문헌[Schier et al., 1996, J. Mol. Biol. 263: 551]에 의해 설명된 바와 같이, 친화성이 증가한 항체, 예를 들어 c-erbB-2에 대한 친화성이 증가한 항체를 격리하는 데 사용했다. 따라서, 이러한 기술은 CTLA-4에 대한 항체를 제조하는 데 유용하다. CTLA-4에 대한 항원 결합 단백질은 예를 들어, 체외 또는 체내 중 어느 하나에서, CTLA-4 폴리펩티드의 존재를 검출하기 위한 검정에서 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질은 또한, 면역친화도 크로마토그래피에 의해 CTLA-4 단백질을 정제하기 위해 채용될 수 있다.

인간, 부분적 인간, 또는 인간화 항체가 많은 적용예, 특히 인간 대상체에게 항체를 투여하는 것을 수반하는 적용예에 적합할 것이지만, 다른 유형의 항원 결합 단백질이 특정 적용예에 적합할 것이다. 본 개시내용의 비인간 항체는 예를 들어, 임의의 항체-생성 동물, 이를테면 쥐, 생쥐, 토끼, 염소, 당나귀, 또는 비인간 영장류(이를테면 원숭이(예를 들어, 시노몰구스 또는 레서스 원숭이) 또는 유인원(예를 들어, 침팬지))로부터 유래될 수 있다. 특정 종으로부터의 항체는 예를 들어, 해당 종의 동물을 원하는 면역원(예를 들어, CTLA-4 폴리펩티드)으로 면역화하거나 해당 종의 항체를 생성하기 위한 인공 시스템(예를 들어, 특정 종의 항체를 생성하기 위한 박테리아 또는 파지 디스플레이 기반 시스템), 또는 예를 들어, 항체의 불변 영역을 다른 종으로부터의 불변 영역으로 교체하거나 항체의 하나 이상의 아미노산 잔기를 교체함으로써 하나의 종의 항체를 다른 종의 항체로 전환하여서, 이를 다른 종으로부터의 항체의 서열과 더욱 유사하게 만든다. 일 실시형태에서, 항체는 2개 이상의 상이한 종으로부터의 항체로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항체이다.

항원 결합 단백질은 임의의 다수의 통상적인 기술에 의해, 제조되고, 원하는 속성에 대해 스크리닝될 수 있다. 특정 기술은 관심 항원 결합 단백질(예를 들어, 항-CTLA-4 항체)의 폴리펩티드 사슬(또는 이의 일부)을 부호화하는 핵산을 격리하고, 재조합 DNA 기술을 통해 핵산을 조작하는 것을 수반한다. 핵산은 다른 관심 핵산에 융합되거나, 예를 들어, 하나 이상의 아미노산 잔기를 부가, 삭제, 또는 대체하기 위해(예를 들어, 돌연변이유발 또는 기타 통상적인 기술에 의해) 변경될 수 있다. 또한, 항원 결합 단백질은 이를 자연적으로 발현하는 세포로부터 정제되거나(예를 들어, 항체는 이를 생성하는 하이브리도마로부터 정제될 수 있음), 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 재조합 발현 시스템에서 생성될 수 있다. 참조: 예를 들어, 문헌[Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al.(eds.), Plenum Press, New York(1980); and Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Land(eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY,(1988)].

당업계에 공지된 임의의 발현 시스템을 사용하여 본 개시내용의 재조합 폴리펩티드를 만들 수 있다. 발현 시스템은 위에서 포괄적으로 자세히 설명되었다. 일반적으로, 숙주 세포는 원하는 폴리펩티드를 부호화하는 DNA를 포함하는 재조합 발현 벡터로 형질전환된다. 채용될 수 있는 숙주 세포 중에는 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵 세포가 있다. 원핵생물은 그람음성 또는 그람양성 유기체, 예를 들어, E. coli 또는 Bacilli 를 포함한다. 고등 진핵 세포에는 곤충 세포, 및 포유류 기원의 주화 세포주가 포함된다. 적합한 포유류 숙주 세포주의 예는 원숭이 신장 세포(ATCC CRL 1651)의 COS-7 계통을 포함한다(Gluzman et al., 1981, Cell 23: 175), L 세포, 293 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL 163), 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 및 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CVI(ATCC CCL 70)로부터 유래되는 CVI/EBNA 세포주(McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821에 의해 설명됨)를 포함한다. 박테리아, 진균, 효모, 및 포유류 세포 숙주와 함께 사용하기 위한 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌[Pouwels et al.(Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, New York, 1985)]에 의해 설명된다.

항체가 결합 특이성을 유지한다면, 본 개시내용의 항체는 적어도 하나의 아미노산 치환을 가질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 항체 구조에 대한 변형은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 여기에는 항체의 CTLA-4 결합 능력을 파괴하지 않는 보존적이거나 비보존적일 수 있는 아미노산 치환이 포함될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 통상적으로 생물학적 시스템에서 합성보다는 화학적 펩티드 합성에 의해 혼입되는 비자연적으로 발생하는 아미노산 잔기를 포괄할 수 있다. 여기에는 펩토이즈 모사체, 및 기타 역전 또는 반전 형태의 아미노산 모이어티가 포함된다. 보존적 아미노산 치환은 또한, 해당 위치에서 아미노산 잔기의 극성 또는 전하에 거의 또는 전혀 영향이 없도록 천연 아미노산 잔기를 표준 잔기로 치환하는 것을 수반할 수 있다.

비보존적 치환은 다른 물리적 속성(예를 들어, 크기, 극성, 소수성, 전하)을 가진 다른 클래스로부터의 구성원에 대한 아미노산 또는 아미노산 모방체의 한 클래스의 구성원의 교환을 수반할 수 있다. 이러한 치환된 잔기는 비인간 항체와 상동인 인간 항체의 영역으로, 또는 분자의 비상동 영역으로 도입될 수 있다.

또한, 당업자는 각각의 원하는 아미노산 잔기에 단일 아미노산 치환을 함유하는 테스트 변이체를 생성할 수 있다. 이어서, 변이체는 당업자에게 공지된 활성 검정을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 이러한 변형은 적합한 변형에 대한 정보를 수집하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 아미노산 잔기에 대한 변화가 파괴되거나, 바람직하지 않게 감소되거나, 부적합한 활성을 초래한다는 것을 발견한다면, 그러한 변화를 갖는 변이체는 피할 수 있다. 즉, 이러한 정례적인 실험으로부터 수집된 정보에 기초하여, 당업자는 단독으로 또는 다른 돌연변이와 함께 추가 치환을 피해야 하는 아미노산을 쉽게 결정할 수 있다.

숙련된 기술자는 주지된 기술을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드의 적합한 변이체를 결정할 수 있을 것이다. 특정 실시형태에서, 당업자는 활성에 중요하지 않은 것으로 여겨지는 영역을 표적화함으로써 활성을 파괴하지 않고 변경될 수 있는 분자의 적합한 영역을 확인할 수 있다. 특정 실시형태에서, 유사한 폴리펩티드 사이에 보존된 분자의 잔기 및 부분을 확인할 수 있다. 특정 실시형태에서, 생물학적 활성 또는 구조에 중요할 수 있는 영역도 생물학적 활성을 파괴하지 않거나 폴리펩티드 구조에 악영향을 미치지 않으면서 보존적 아미노산 치환될 수 있다.

또한, 당업자는 활성 또는 구조에 중요한 유사한 폴리펩티드 내의 잔기를 확인하는 구조-기능 연구를 검토할 수 있다. 이러한 비교를 통해, 유사한 단백질의 활성이나 구조에 중요한 아미노산 잔기에 해당하는 단백질 내의 아미노산 잔기의 중요성을 예측할 수 있다. 당업자는 이러한 예측되는 중요한 아미노산 잔기에 대해 화학적으로 유사한 아미노산 치환을 선택할 수 있다.

당업자는 또한, 3차원 구조 및 아미노산 서열을 유사한 폴리펩티드의 구조와 관련하여 분석할 수 있다. 이러한 정보를 고려하여, 당업자는 항체의 3차원 구조에 대한 항체의 아미노산 잔기의 정렬을 예측할 수 있다. 특정 실시예에서, 당업자는 단백질의 표면 상에 있을 것으로 예상되는 아미노산 잔기에 급진적인 변화를 가하지 않도록 선택할 수 있는데, 이러한 잔기가 다른 분자와의 중요한 상호작용에 관여할 수 있기 때문이다.

다수의 과학 간행물이 이차 구조의 예측에 전념해왔다. Moult J., Curr. Op. in Biotech., 7(4): 422-427(1996), Chou et al., Biochem., 13(2): 222-245(1974); Chou et al., Biochem., 113(2): 211-222(1974); Chou et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 47: 45-148(1978); Chou et al., Ann. Rev. Biochem., 47: 251-276 and Chou et al., Biophys. J., 26: 367-384(1979) 참조. 또한, 컴퓨터 프로그램이 현재, 이차 구조 예측을 지원하기 위해 사용할 수 있다. 이차 구조를 예측하는 한 가지 방법은 상동성 모델링을 기반으로 한다. 예를 들어, 30% 초과의 서열 동일성 또는 40% 초과의 유사성을 갖는 2개의 폴리펩티드 또는 단백질은 보통 유사한 구조적 토폴로지를 갖는다. 단백질 구조 데이터베이스(PDB)의 최근 성장은 폴리펩티드 또는 단백질 구조 내의 잠재적 접힘 횟수를 포함하여, 이차 구조의 향상된 예측 가능성을 제공했다. 참조: 문헌[Holm et al., Nucl. Acid. Res., 27(1): 244-247(1999)]. 이는(Brenner et al., Curr. Op. Struct. Biol., 7(3): 369-376(1997)) 주어진 폴리펩티드 또는 단백질에는 제한된 수의 접힘이 있으며 구조의 임계적인 수를 해상하면, 구조 예측이 극적으로 더 정확해질 것이라고 시사했다.

이차 구조를 예측하는 추가 방법에는 "스레딩"(문헌[Jones, D., Curr. Opin. Struct. Biol., 7(3): 377-87(1997); Sippl et al., Structure, 4(1): 15-19(1996)), “profile analysis”(Bowie et al., Science, 253: 164-170(1991); Gribskov et al., Meth. Enzym., 183: 146-159(1990); Gribskov et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84(13): 4355-4358(1987)]), 및 "진화 연관"(참조: 문헌[Holm, supra(1999), and Brenner, supra(1997)])이 포함된다.

특정 실시형태에서, 항체의 변이체는 글리코실화 부위의 수 및/또는 유형이 부모 폴리펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 변경된 글리코실화 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 변이체는 천연 단백질보다 더 많거나 더 적은 수의 N-연결 글리코실화 부위를 포함한다. N-연결 글리코실화 부위는 서열: Asn-X-Ser 또는 Asn-X-Thr을 특징으로 하며, 여기서 X로서 지정된 아미노산 잔기는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 이 서열을 생성하기 위한 아미노산 잔기의 치환은 N-연결 탄수화물 사슬의 추가를 위한 잠재적인 새로운 부위를 제공한다. 대안적으로, 이 서열을 제거하는 치환은 기존의 N-연결 탄수화물 사슬을 제거할 것이다. 또한, 하나 이상의 N-연결 글리코실화 부위(통상적으로 자연적으로 발생하는 것)가 제거되고, 하나 이상의 새로운 N-연결 부위가 생성되는 N-연결 탄수화물 사슬의 재배열이 제공된다. 추가의 바람직한 항체 변이체는 부모 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 시스테인 잔기가 다른 아미노산(예를 들어, 세린)으로부터 결실되거나 치환된 시스테인 변이체를 포함한다. 시스테인 변이체는 항체가 불용성 봉입체를 격리한 후와 같이 생물학적 활성 형태로 재접힘되어야 할 때 유용할 수 있다. 시스테인 변이체는 일반적으로 천연 단백질보다 적은 수의 시스테인 잔기를 가지며, 통상적으로 쌍을 이루지 않은 시스테인으로 인한 상호작용을 최소화하기 위해 짝수를 가진다.

원하는 아미노산 치환(보존적이든 비보존적이든)은 그러한 치환이 필요한 시점에 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 아미노산 치환을 사용하여, CTLA-4에 대한 항체의 중요한 잔기를 확인하거나, 본원에 기재된 CTLA-4에 대한 항체의 친화도를 증가 또는 감소시킬 수 있다.

특정 실시형태에 따르면, 바람직한 아미노산 치환은(1) 단백질 분해에 대한 민감성을 감소시키고/거나,(2) 산화에 대한 민감성을 감소시키고/거나,(3) 단백질 복합체 형성을 위한 결합 친화도를 변경하고/거나,(4) 결합 친화도를 변경하고/하거나,(4) 그러한 폴리펩티드에 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변형시킨다. 특정 실시형태에 따르면, 단일 또는 다중 아미노산 치환(특정 실시형태에서, 보존적 아미노산 치환)은 자연적으로 발생하는 서열에서(특정 실시형태에서, 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 외부의 폴리펩티드 부분에서) 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, 보존적 아미노산 치환은 통상적으로 부모 서열의 구조적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 수 있다(예를 들어, 대체 아미노산은 부모 서열에서 발생하는 나선을 깨뜨리거나 부모 서열을 특징짓는 다른 유형의 이차 구조를 파괴하는 경향이 없어야 한다). 당업계에 알려진 폴리펩티드 이차 및 삼차 구조의 예는 문헌[Proteins, Structures and Molecular Principles(Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York(1984)); Introduction to Protein Structure(C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y.(1991)); and Thornton et al. Nature 354: 105(1991)](각각 본원에 원용됨)에서 설명된다.

특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 중합체, 지질 또는 다른 모이어티와 화학적으로 결합될 수 있다.

결합제는 생체적합 프레임워크 구조에 혼입되는 본원에 기재된 CDR 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일례에서, 생체적합 프레임워크 구조는 형태적으로 안정한 구조적 지지체, 프레임워크, 또는 스캐폴드를 형성하기에 충분한 폴리펩티드 또는 이의 일부를 포함하며, 이는 국부적인 표면 영역에서 항원에 결합하는 아미노산의 하나 이상의 서열(예를 들어, CDR, 가변 영역 등)을 디스플레이할 수 있다. 이러한 구조는 자연적으로 발생하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 "접힘"(구조 모티프)일 수 있거나, 자연 발생 폴리펩티드 또는 접힘에 대한, 아미노산의 추가, 결실 또는 치환과 같은 하나 이상의 변형을 가질 수 있다. 이들 스캐폴드는 인간, 다른 포유류, 다른 척추동물, 무척추동물, 식물, 박테리아 또는 바이러스와 같은 임의의 종(또는 하나 초과의 종)의 폴리펩티드로부터 유래될 수 있다.

통상적으로, 생체적합 프레임워크 구조는 단백질 스캐폴드 또는 면역글로불린 도메인 이외의 골격을 기반으로 한다. 예를 들어, 피브로넥틴, 안키린, 리포칼린, 네오카르지노스테인, 사이토크롬 b, CP1 징크 핑거, PST1, 코일드 코일, LACI-D1, Z 도메인 및 텐다미스타트 도메인에 기초한 것들이 사용될 수 있다(참조: 예를 들어, Nygren and Uhlen, 1997, Curr. Opin. in Struct. Biol., 7, 463-469]).

인간화 항체는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 생성될 수 있다(문헌[Zhang, W., et al., Molecular I mMunology. 42(12): 1445-1451, 2005; Hwang W. et al., Methods. 36(1): 35-42, 2005; Dall’Acqua WF, et al., Methods 36(1): 43-60, 2005; and Clark, M., I mMunology Today. 21(8): 397-402, 2000]).

또한, 당업자는 적합한 결합제가 이들 항체의 일부, 이를테면 본원에 구체적으로 개시된 바와 같은 CDR1-L1 내지 28(서열 번호: 1001-1028); CDR2-L1 내지28(서열 번호: 2001-2028); CDR3-L1 내지 28(서열 번호: 3001-3028); CDR1-H1to 28(서열 번호: 4001-4028); CDR2-H1내지 28(서열 번호: 5001-5028); 및 CDR3-H1 내지 28(서열 번호: 6001-6028) 중 하나나 이상을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 항체가 치환되지 않은 CDR의 결합 특이성을 유지한다면, CDR 영역의 적어도 하나의 영역은 여기에 제공된 서열로부터 적어도 하나의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 항체의 비CDR 부분은 비단백질 분자일 수 있으며, 여기서 결합제는 CTLA-4에 대한 본원에 개시된 항체의 결합을 교차 차단하고/하거나 CTLA-4를 중화시킨다. 항체의 비CDR 부분은 항체가 항체 A1-A28 중 적어도 하나에 의해 나타나는 것과 경쟁 결합 검정에서 인간 CTLA-4 펩티드에 대한 유사한 결합 패턴을 나타내고/거나 CTLA-4를 중화시키는 비단백질 분자일 수 있다. 항체의 비CDR 부분은 아미노산으로 구성될 수 있으며, 여기서 항체는 재조합 결합 단백질 또는 합성 펩티드이고, 재조합 결합 단백질은 본원에 개시된 항체의 CTLA-4에 대한 결합을 교차 차단하고/하거나 CTLA-4를 중화시킨다. 항체의 비CDR 부분은 아미노산으로 구성될 수 있으며, 여기서 항체는 재조합 항체이고, 재조합 항체는 항체 A1-A28 중 적어도 하나에 의해 나타나는 것으로서 인간 CTLA-4 펩티드 에피토프 경쟁 결합 검정(이하에서 설명됨)에서 인간 CTLA-4 펩티드와 유사한 결합 패턴을 나타내고/거나 CTLA-4를 중화시킨다.

항체가 위에서 설명한 바와 같이 CDR1-H, CDR2-H, CDR3-H, CDR1-L, CDR2-L 및 CDR3-L 중 하나 이상을 포함하는 경우, 항체는 이들 서열을 부호화하는 DNA를 포함하는 숙주 세포로부터의 발현에 의해 얻어질 수 있다, 각 CDR 서열에 대한 DNA 부호화는 DNA는 CDR의 아미노산 서열에 기초하여 결정될 수 있으며, 올리고뉴클레오티드 합성 기술, 부위 지정 돌연변이유발 및 중합효소 연쇄 반응 기술을 적절하게 사용하여 임의의 원하는 항체 가변 영역 프레임워크 및 불변 영역 DNA 서열과 함께 합성될 수 있다. 가변 영역 프레임워크 및 불변 영역에 대한 DNA 부호화는 GenBank®와 같은 유전자 서열 데이터베이스로부터 당업자가 널리 이용가능하다.

합성되면, 본 개시내용의 항체 또는 이의 단편을 부호화하는 DNA는 임의의 수의 공지된 발현 벡터를 사용하여 핵산 절제, 라이게이션, 형질전환 및 형질감염을 위한 임의의 다양한 주지된 절차에 따라 증식 및 발현될 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 항체 단편의 발현은 Escherichia coli과 같은 원핵 숙주에서 바람직할 수 있다(참조: 예를 들어, Pluckthun et al., 1989 Methods Enzymol. 178: 497 515]). 특정 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편의 발현은 효모(예를 들어, Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, 및 Pichia pastoris), 동물 세포(포유류 세포 포함) 또는 식물 세포를 포함하는 진핵 숙주 세포에서 바람직할 수 있다. 적합한 동물 세포의 예는 골수종(이를테면 마우스 NSO 계통), COS, CHO, 또는 하이브리도마 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 식물 세포의 예로는 토바코, 옥수수, 대두 및 벼 세포가 있다.

항체 가변 및/또는 불변 영역을 부호화하는 DNA를 포함하는 하나 이상의 복제 가능한 발현 벡터를 준비하고, 항체의 생성이 일어날 적절한 세포주, 예를 들어, 마우스 NSO 세포주와 같은 비생성 골수종 세포주 또는 E. coli 과 같은 박테리아를 형질전환하는 데 사용할 수 있다. 효율적인 전사 및 번역을 달성하기 위해, 각 벡터 내의 DNA 서열은 적절한 조절 서열, 특히 가변 도메인 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터 및 리더 서열을 포함해야 한다. 이러한 방식으로 항체를 생성하는 특정 방법은 일반적으로 주지되어 있고 정례적으로 사용된다. 예를 들어, 염기성 분자 생물학 절차는 문헌[Maniatis et al.(Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1989; see also Maniatis et al, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York,(2001))]에 의해 설명된다. DNA 서열분석은 문헌[Sanger et al.(PNAS 74: 5463,(1977)) and the Amersham International plc sequencing handbook, and site directed mutagenesis can be carried out according to methods known in the art(Kramer et al., Nucleic Acids Res. 12: 9441,(1984); Kunkel Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488 92(1985); Kunkel et al., Methods in Enzymol. 154: 367 82(1987); the Anglian Biotechnology Ltd. handbook)]에서 설명된 바와 같이 수행될 수 있다. 또한, 많은 간행물에는 DNA 조작, 발현 벡터 생성, 적절한 세포의 형질전환 및 배양에 의한 항체 준비에 적합한 기술이 설명되어 있다(문헌[Mountain A and Adair, J R in Biotechnology and Genetic Engineering Reviews(ed. Tombs, M P, 10, Chapter 1, 1992, Intercept, Andover, UK); “Current Protocols in Molecular Biology”, 1999, F.M. Ausubel(ed.), Wiley Interscience, New York]).

상술된 CDR 중 하나 이상을 함유하는 본 개시내용에 따른 항체의 친화도를 개선시키는 것이 바람직한 경우, CDR 유지를 포함하는 다수의 친화성 성숙 프로토콜에 의해 수득될 수 있다(문헌[Yang et al., J. Mol. Biol., 254, 392 403, 1995), chain shuffling(Marks et al., Bio/Technology, 10, 779 783, 1992), use of mutation strains of E. coli.(Low et al., J. Mol. Biol., 250, 350 368, 1996), DNA shuffling(Patten et al., Curr. Opin. Biotechnol., 8, 724 733, 1997), phage display(Thompson et al., J. Mol. Biol., 256, 7 88, 1996) and sexual PCR(Crameri, et al., Nature, 391, 288 291, 1998]). 친화성 성숙의 이들 방법은 모두 문헌[Vaughan et al.(Nature Biotech., 16, 535 539, 1998)]에 의해 논의된다.

항체와 같은 일부 단백질은 다양한 번역 후 변형을 겪을 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 이러한 변형의 유형과 범위는 보통 단백질을 발현하는 데 사용되는 숙주 세포주와 배양 조건에 따라 다르다. 이러한 변형은 글리코실화, 메티오닌 산화, 디케토피페리진 형성, 아스파르테이트 이성체화 및 아스파라긴 탈아미드화에서의 변화를 포함할 수 있다. 빈번한 변형은 카르복시펩티다제의 작용으로 인한 카르복시-말단 염기성 잔기(예를 들어, 리신 또는 아르기닌)의 손실이다(문헌[Harris, R.J. Journal of Chromatography 705: 129-134, 1995]에서 설명됨).

서열

항체 A1-A28은 중쇄 및 경쇄 V(J)D 폴리뉴클레오티드(각각 L1-L28 및 H1-H28로도 지칭됨)를 포함한다. 항체 A1-A28은 표 5에 열거된 서열을 포함한다. 예를 들어, 항체 A1은 경쇄 L1(서열 번호: 1) 및 중쇄 H1(서열 번호: 101)을 포함한다. 경쇄(L1-L28) 및 중쇄(H1-H28)의 CDR 서열이 또한 특정 서열 번호와 함께 제공된다. 예를 들어, L1에 대한 3개의 CDR 서열(CDR1, CDR 2 및 CDR3)은 각각 CDR1-L1(서열 번호: 1001), CDR2-L1(서열 번호: 2001) 및 CDR3-L1(서열 번호: 3001)이고, H1에 대한 3개의 CDR 서열(CDR1, CDR 2 및 CDR3)은 CDR1-H1(서열 번호: 4001), CDR2-H1(서열 번호: 5001) 및 CDR3-H1(서열 번호: 6001)이다.

약제학적 조성물

본 개시내용의 단백질 및 폴리펩티드를 함유하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 구체적으로, 본 개시내용은 항-CTLA ABP를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 GIGA-564를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 GIGA-2328를 포함한다. 이러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 물질 및 생리학적으로 허용되는 제형 물질과의 혼합물로 치료학적 또는 예방학적 유효량의 폴리펩티드 또는 단백질을 포함한다.

약제학적 조성물은 예를 들어, 조성물의 pH, 삼투압농도, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변경, 유지 또는 보존하기 위한 제형 물질을 함유할 수 있다.

적합한 제형 물질은 아미노산(이를테면 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신); 항균제; 항산화제(이를테면 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충제(이를테면 붕산염, 중탄산염, Tris-HCl, 구연산염, 인산염, 기타 유기산); 증량제(이를테면 만니톨 또는 글리신), 킬레이트제(이를테면 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(이를테면 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류 및 기타 탄수화물(이를테면 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(이를테면 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색; 향료 및 희석제; 유화제; 친수성 폴리머(이를테면 폴리비닐피롤리돈 등); 저분자량 폴리펩티드; 염 형성 반대이온(이를테면 나트륨); 방부제(이를테면 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용제(이를테면 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올(예를 들어, 만니톨 또는 소르비톨); 현탁제; 표면활성제 또는 습윤제(이를테면 플루로닉, PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트,이를테면 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 향상제(수크로스 또는 소르비톨); 장성 강화제(이를테면 알칼리 금속 할로겐화물(바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약제학적 보조제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 중성 완충 식염수 또는 동종 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 적절한 희석제의 예이다. 적절한 산업 표준에 따라, 벤질 알코올과 같은 방부제가 첨가될 수도 있다. 조성물은 희석제로서 적절한 부형제 용액(예를 들어, 수크로스)을 사용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다. 적합한 구성성분은 채용되는 정량 및 농도에서 수용체에 무독성이다. 약제학적 제제에 채용될 수 있는 구성성분의 추가 예는 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed.(1980) and 20th Ed.(2000), Mack Publishing Company, Easton, PA]에 제시되어 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 50% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 40% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 30% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 20% 미만이 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 10% 미만이 푸코실화된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 99% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 95% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 90% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 85% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 80% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 75% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 70% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 65% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 60% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 50% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 40% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 30% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 20% 초과가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 10% 초과가 푸코실화된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 30-70%가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 20-50%가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 10-40%가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 10-30%가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 5-20%가 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중 ABP의 1-10%가 푸코실화된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 제형 물질은 히스티딘 완충액, 시트레이트 완충액, 수크로스, 염화나트륨, 숙시네이트, 폴리소르베이트 20, 및 폴리소르베이트-80 하나 이상을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제는 1-20 mM의 히스티딘 또는 시트레이트 완충액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제는 100-350 mM의 수크로스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제는 0-75 mM의 수크로스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제는 0.002 내지 0.1 중량%의 폴리소르베이트-20을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제는 0.002 내지 0.1 중량%의 폴리소르베이트-80을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제 물질은 20 mM의 시트레이트 또는 히스티딘, 170 내지 270 mM의 수크로스, 0 내지 50 mM의 염화나트륨, 및 0.02 중량%의 폴리소르베이트-20을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제 물질은 20 mM의 시트레이트 또는 히스티딘, 170 내지 270 mM의 수크로스, 0 내지 50 mM의 염화나트륨, 및 0.02 중량%의 폴리소르베이트-80을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5.0 내지 6.5의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5.5 내지 6.5의 pH를 갖는다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 20 mM의 히스티딘 또는 시트레이트 완충제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 50 mM의 NaCl을 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 170 mM 내지 270 mM 농도의 수크로스를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 170 mM 내지 270 mM의 수크로스를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 20 mg/mL의 ABP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5 mg/mL의 ABP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5 mg/mL 내지 20 mg/mL의 ABP를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 트레할로스를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.04 내지 30 mg/mL의 ABP, 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP를 포함한다.

일부 실시형태에서, ABP는 1 mg/mL 내지 80 mg/mL의 농도로 제형화된다. 특정 실시형태에서, ABP는 5 mg/mL 내지 20 mg/mL의 농도로 제형화된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 5 내지 7의 pH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제제는 약 5.0 내지 6.5의 pH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제제는 약 5.0, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7의 pH를 포함한다.

선택사항으로서, 조성물은 하나 이상의 생리학적 활성제, 예를 들어, 항-혈신생 물질, 화학요법 물질(이를테면 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 또는 독소루비신), 진통제 물질 등을 추가로 포함하며, 이들의 비배타적 예가 본원에서 제공된다. 다양한 특정 실시형태에서, 조성물은 CTLA-4-결합 단백질에 더하여 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 생리학적 활성제를 포함한다.

본 개시내용의 다른 실시형태에서, 본원에서 개시되는 조성물은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 예시적인 약제학적으로 허용가능한 염에는 산부가염(단백질의 유리 아미노기로형성됨)이 포함되고, 이는 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성된다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 또한, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물과 같은 무기 염기, 및 이소프로파일아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 제형화 시, 용액은 투약 제제와 융화가능한 방식으로 그리고 치료학적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다.

담체는 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅제, 희석제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 완충제, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 더 포함할 수 있다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 주지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 융화불가능한 경우를 제외하고, 치료 조성물에의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물로 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 어구는 인간에게 투여될 때 알레르기 또는 이와 유사한 원치 않는 반응을 일으키지 않는 분자 개체 및 조성물을 의미한다.

최적의 약제학적 조성물은 예를 들어, 의도된 투여 경로, 전달 형식, 및 바람직한 정량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 참조: 예를 들어, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, supra]. 이러한 조성은 폴리펩티드의 물리적상태, 안정성, 체내 방출 속도, 및 체내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 적합한 조성물은 주사용 수, 비경구 투여용 생리 식염수일 수 있다.

약제학적 활성 성분의 함량

전형적인 실시예에서, 활성 성분(i.e., 내용본 개시내용의 단백질 및 폴리펩티드, ABP)은 약제학적 조성물에 적어도 0.01 mg/mL, 적어도 0.005 mg/mL, 적어도 0.004 mg/mL, 적어도 0.05 mg/mL, 0.04 mg/mL, 0.1 mg/mL, 적어도 0.5 mg/mL, 또는 적어도 1 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물에 적어도 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 30 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물에 적어도 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL, 85 mg/mL, 90 mg/mL, 95 mg/mL, 또는 100 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물에 1 mg/mL 내지 80 mg/mL 범위의 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물에 5 mg/mL 내지 20 mg/mL 범위의 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물에 0.04 mg/mL 내지 30 mg/mL 범위의 농도로 존재한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 개시내용의 단백질 또는 폴리펩티드에 더하여 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함한다. 하나 이상의 추가 활성 성분은 PD-1 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체), PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, CD47 억제제, 또는 TIGIT 억제제(예를 들어, 항-TIGIT 항체)와 같은 체크포인트 수용체를 표적으로 하는 약물일 수 있다.

일반적인 제형

약제학적 조성물은 액체, 오일, 에멀젼, 겔, 콜로이드, 에어로졸 또는 고체를 포함하여, 인간 또는 수의학에 적절한 임의의 형태일 수 있다.

약제학적 조성물은 경장 및 비경구 투여 경로를 포함하여, 인간 또는 수의학에 적절한 임의의 투여 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다.

다양한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다. 이들 중 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 기화기에 의한 투여용으로 제형화된다. 이들 중 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 네뷸라이저에 의한 투여용으로 제형화된다. 이들 중 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 에어로졸기에 의한 투여용으로 제형화된다.

다양한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여, 협측 투여, 또는 설하 투여용으로 제형화된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내, 근육내, 또는 피하 투여용으로 제형화된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 척수강내 또는 뇌실내 투여용으로 제형화된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 주입용으로 제형화된다.

주사에 적합한 약리학적 조성물

정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 병소 부위에의 주사의 경우, 활성 성분은 발열원을 함유하지 않고, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태일 것이다. 당업자는 예를 들어, 등장성 비히클, 예컨대 소듐 클로라이드 주사, 링거 주사, 락테이트화된 링거 주사를 사용하여 적합한 용액을 양호하게 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다.

다양한 실시형태에서, 단위 투약 형태는 바이알, 앰플, 병 또는 프리필드 시린지이다. 일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 약제학적 조성물의 0.005 mg, 0.05 mg, 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg을 함유한다. 일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 약제학적 조성물의 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg을 함유한다. 일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 약제학적 조성물의 250 mg을 함유한다.

전형적인 실시형태에서, 단위 투약 형태의 약제학적 조성물은 액체 형태이다. 다양한 실시형태에서, 단위 투약 형태는 0.1 mL 내지 50 mL의 약제학적 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 1 mL, 2.5 mL, 5 mL, 7.5 mL, 10 mL, 25 mL, 또는 50 mL의 약제학적 조성물을 함유한다.

특정 실시형태에서, 단위 투약 형태는 0.01 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.5 mg/mL, 또는 1 mg/mL의 농도로 1 mL의 약제학적 조성물을 함유하는 바이알이다. 일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 0.01 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.5 mg/mL, 또는 1 mg/mL의 농도로 2 mL의 약제학적 조성물을 함유하는 바이알이다. 일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 0.01 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL, 85 mg/mL, 90 mg/mL, 95 mg/mL, 또는 100 mg/mL의 농도로 1 내지 150 mL의 약제학적 조성물을 함유하는 바이알이다. 일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 0.01-0.1 mg/mL, 0.1-0.5 mg/mL, 0.5-1 mg/mL, 1-10 mg/mL, 1-50 mg/mL, 10-50 mg/mL, 10-100 mg/mL, 50-100 mg/mL, 또는 50-200 mg/mL의 농도로 1 내지 150 mL의 약제학적 조성물을 함유하는 바이알이다.

일부 실시형태에서, 단위 투약 형태의 약제학적 조성물은 가용화에 적합한 동결건조물과 같은 고체 형태이다.

피하, 진피내 또는 근육내 투여에 적합한 단위 투약 형태 실시예는 미리 결정된 양의 전술된 약제학적 조성물을 각각 함유하는 프리로드 시린지, 자가 주사기 및 자가 주사 펜을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 단위 투약 형태는 시린지 및 미리 결정된 양의 약제학적 조성물을 포함하는 프리로드 시린지이다. 특정 프리로드 시린지 실시예에서, 시린지는 피하 투여에 적합하다. 특정 실시형태에서, 시린지는 자가 투여에 적합하다. 특정 실시형태에서, 프리로드 시린지는 일회용 시린지이다.

다양한 실시형태에서, 프리로드 시린지는 약 0.1 mL 내지 약 0.5 mL의 약제학적 조성물을 함유한다. 특정 실시형태에서, 시린지는 약 0.5 mL의 약제학적 조성물을 함유한다. 특정 실시형태에서, 시린지는 약 1.0 mL의 약제학적 조성물을 함유한다. 특정 실시형태에서, 시린지는 약 2.0 mL의 약제학적 조성물을 함유한다.

특정 실시형태에서, 단위 투약 형태는 자가 주사 펜이다. 자가 주사 펜은 본원에서 설명된 바와 같은 약제학적 조성물을 함유하는 자가 주사 펜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 자가 주사 펜은 미리 결정된 부피의 약제학적 조성물을 전달한다. 다른 실시형태에서, 자가 주사 펜은 사용자에 의해 설정된 부피의 약제학적 조성물을 전달하도록 구성된다.

다양한 실시형태에서, 자가 주사 펜은 약 0.1 mL 내지 약 5.0 mL의 약제학적 조성물을 함유한다. 특정 실시형태에서, 자가 주사 펜은 약 0.5 mL의 약제학적 조성물을 함유한다. 특정 실시형태에서, 자가 주사 펜은 약 1.0 mL의 약제학적 조성물을 함유한다. 다른 실시형태에서, 자가 주사 펜은 약 5.0 mL의 약제학적 조성물을 함유한다.

정량 요법

일부 실시형태에서, ABP는 치료 효과를 내기에 충분한 용량으로 투여된다.

다양한 실시형태에서, ABP는 체중 기반 용량을 사용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, ABP는 적어도 0.05 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, ABP는 적어도 0.01 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, ABP는 적어도 0.1 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, ABP는 적어도 0.5 mg/kg의 양으로 투여된다. 특정 실시형태에서, ABP는 적어도 1 mg/kg의 양으로 경구 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 적어도 2 mg/kg, 적어도 3 mg/kg, 적어도 4 mg/kg, 적어도 5 mg/kg, 적어도 6 mg/kg, 적어도 7 mg/kg, 적어도 8 mg/kg, 적어도 9 mg/kg, 또는 적어도 10 mg/kg이다.

다양한 실시형태에서, ABP의 용량은 적어도 10 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 적어도 15 mg/kg, 적어도 20 mg/kg, 적어도 25 mg/kg, 30 mg/kg, 적어도 35 mg/kg, 적어도 40 mg/kg, 적어도 45 mg/kg, 적어도 50 mg/kg, 적어도 55 mg/kg, 적어도 60 mg/kg, 적어도 65 mg/kg, 적어도 70 mg/kg, 적어도 75 mg/kg, 적어도 80 mg/kg, 적어도 85 mg/kg, 적어도 90 mg/kg, 적어도 95 mg/kg, 적어도 100 mg/kg, 적어도 150 mg/kg, 적어도 175 mg/kg, 또는 적어도 200 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 또는 1000 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 1일 0.5 mg/kg 내지 100 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 1일 2 mg/kg 내지 100 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 1일 25 mg/kg 내지 1000 mg/kg이다.

단위 투약 형태

약제학적 조성물은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있다.

단위 투약 형태는 전형적으로 약제학적 조성물의 하나 이상의 특정 투여 경로에 적합할 것이다.

다양한 실시형태에서, 단위 투약 형태는 흡입에 의한 투여에 적합하다. 이들 중 특정 실시형태에서, 단위 투약 형태는 기화기에 의한 투여에 적합하다. 이들 중 특정 실시형태에서, 단위 투약 형태는 네뷸라이저에 의한 투여에 적합하다. 이들 중 특정 실시형태에서, 단위 투약 형태는 에어로졸기에 의한 투여에 적합하다.

다양한 실시형태에서, 단위 투약 형태는 경구 투여, 협측 투여, 또는 설하 투여에 적합하다.

일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 정맥내, 근육내, 또는 피하 투여에 적합하다.

일부 실시형태에서, 단위 투약 형태는 척수강내 또는 뇌실내 투여에 적합하다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다.

단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다.

사용 방법

일 양태에서, 온전한 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 치료용 항체가 사용될 수 있다.

체내 및/또는 체외 검정이 최적의 정량 범위를 확인하는 데 도움이 되도록 선택사항으로서 사용될 수 있다. 제제에 사용되는 정확한 용량은 또한, 투여 경로 및 병태의 중증도에 따라 달라질 것이고, 의사의 판단 및 각 대상체의 상황에 따라 결정되어야 한다. 유효 용량은 체외 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

올리고펩티드 또는 폴리펩티드는, 본원에서 제공되는 CDR 중 하나; 및/또는 항체 A1-A28 중 적어도 하나가 CTLA-4에 결합하는 것을 교차 차단하고/하거나 A1-A28 중 적어도 하나에 의해 CTLA-4에 결합하는 것이 교차 차단되는 CTLA-4 결합제의 CDR 및/또는 결합제가 CTLA-4와 이의 리간드의 결합을 차단할 수 있는 CTLA-4의 CDR과 적어도 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다면, 본 개시내용의 범위 내이다.

CTLA-4 결합제 폴리펩티드 및 항체는 항체 A1-A28 중 적어도 하나의 가변 영역과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하고, 항체 A1-A28 중 적어도 하나가 CTLA-4에 결합하는 것을 교차 차단하고/하거나 항체 A1-A28 중 적어도 하나에 의해 CTLA-4에 결합하는 것이 교차 차단되고/되거나; CTLA-4가 이의 리간드에 미치는 억제 효과를 차단할 수 있다면, 본 개시내용의 범위 내이다.

본 개시내용에 따른 항체는 5 x 10 7M 이하, 1 x 10 7M 이하, 0.5 x 10-7M 이하, 1 x 10 8M 이하, 1 x 10 9M 이하, 1 x 10 10M 이하, 1 x 10 11M 이하, 또는 1 x 10 12 M 이하의 인간 CTLA-4에 대한 결합 친화도를 가질 수 있다.

항체 또는 결합 파트너의 친화도뿐만 아니라, 항체가 결합을 억제하는 정도도 당업자에 의해, 예를 들어, 문헌[Scatchard et al.(Ann. N.Y. Acad. Sci. 51: 660 672(1949)) or by surface plasmon resonance(SPR; BIAcore, Biosensor, Piscataway, NJ)에 의해 설명된 통상의 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 표면 플라즈몬 공명에 대해, 표적 분자는 고체상으로 고정되고, 유동 세포를 따라 이어지는 이동상에서 리간드에 노출된다. 고정된 표적에 대한 리간드 결합이 일어나면 국부 굴절률이 변화하여 SPR 각도의 변화로 이어지며, 이는 반사광의 강도 변화를 검출하여 실시간으로 모니터링할 수 있다. SPR 신호의 변화율을 분석하여 결합 반응의 결합 및 해리 단계에 대한 겉보기 속도 상수를 산출할 수 있다. 이들 값의 비는 겉보기 평형 상수(친화도)를 제공한다(예를 들어, Wolff et al., Cancer Res. 53: 2560 65(1993) 참조).

본 개시내용에 따른 항체는 임의의 면역글로빈 클래스, 예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 또는 IgA에 속할 수 있다. 이는 쥐, 생쥐, 햄스터, 토끼, 또는 기타 설치류, 소, 말, 양, 염소, 낙타, 인간, 또는 기타 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 동물, 예를 들어, 가금류(예를 들어, 닭) 및 포유류로부터 수득되거나 유래될 수 있다. 항체는 내재화 항체일 수 있다. 항체 생성은 일반적으로 미국 특허 공개 번호 2004/0146888 A1에 개시되어 있다.

특정 A1-A28 CDR을 새로운 프레임워크 및/또는 불변 영역으로 조작하는 것을 포함하는 본 개시내용에 따른 항체를 생성하기 위한 상술된 방법에서, 원하는 항체를 선택하기 위해 적절한 검정(즉, CTLA-4에 대한 결합 친화도를 결정하기 위한검정; 교차 차단 검정, Biacore 기반 경쟁 결합 검정; 체내 검정)이 이용가능하다.

CTLA-4 억제제 또는 활성제에 반응하는 질병을 치료하는 방법

다른 양태에서, CTLA-4 억제제 또는 활성화제에 반응하는 질병이 있는 대상체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 질병은 암, 자가면역 질병 또는 바이러스 또는 세균 감염일 수 있다.

"처치", 처치하는" 등의 용어는 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 효과는 질병, 병태 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적일 수 있고/있거나 질병 또는 병태 및/또는 질병이나 상태에 기인한 증상과 같은 역효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유라는 점에서 치료적일 수 있다. "처치"는 본원에서 사용될 때, 포유류, 특히 인간의 질병 또는 병태의 임의의 처치를 포괄하고,(a) 질병 또는 병태에 걸리기 쉬울 수 있지만 질병 또는 병태에 걸리지 않은 대상체에서 질병 또는 병태가 발생하는 것을 방지하는 것;(b) 질병 또는 병태의 억제(예를 들어, 그 발달의 저지); 또는(c) 질병 또는 병태의 경감(예를 들어, 질병 또는 병태의 퇴행 유발, 하나 이상의 증상의 개선 제공)을 포함한다. 임의의 병태의 개선은 당업계에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다. 질병의 방법에 의해 처치되는 대상체의 집단은 바람직하지 않은 병태 또는 질병을 앓고 있는 대상체 뿐만 아니라 병태 또는 질병의 발병 위험이 있는 대상체를 포함한다.

"치료적 유효 용량" 또는 "유효량"이라는 용어는 그것이 투여되는 원하는 효과를 내는 용량 또는 양을 의미한다. 정확한 용량 또는 양은 치료 목적에 따라 달라질 것이고, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(참조: 예를 들어, 문헌[Lloyd(1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding]).

용어 "충분한 양"이란 원하는 효과를 내기에 충분한 양을 의미한다.

용어 "치료적 유효량"은 질병의 증상을 완화하는 데 효과적인 양이다. 치료적 유효량은 예방이 요법으로 고려될 수 있으므로 "예방적 유효량"일 수 있다.

용어 "완화"는 질병 상태, 예를 들어, 신경퇴행성 질병 상태의 처치에서 예방, 이의 중증도 또는 진행의 감소, 차도 또는 치유를 포함하는 치료적으로 유익한 결과를 의미한다.

투여되는 실제 양, 투여 속도 및 시간 경과는 치료되는 단백질 응집 질병의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료 처방, 예를 들어, 정량 등의 결정은 일반의 및 기타 의사의 책임이며 전형적으로 치료할 장애, 개별 환자의 병태, 전달 부위, 투여 방법 및 의사에게 알려진 기타 요인을 고려한다. 상술된 기술 및 프로토콜의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A.(ed), 1980]에서 찾아볼 수 있다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 흡입, 경구, 협측 투여, 설하 투여, 주사 또는 국소 도포에 의해 투여된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 뉴런의 생존 또는 도파민 방출을 조절하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 주요 칸나비노이드는 용량당 1g 미만, 500mg 미만, 100mg 미만, 10mg 미만의 양으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 1회, 1일 2-4회, 1주 2-4회, 1주 1회 또는 2주마다 1회 투여된다.

조성물은 치료하고자 하는 병태에 따라, 단독으로 또는 다른 치료와 조합으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 PD-1 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체), PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, CD47 억제제 또는 TIGIT 억제제(예를 들어, 항-TIGIT 항체)와 같은 상이한 체크포인트 수용체를 표적으로 하는 하나 이상의 약물과 함께 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 질병은 암, AIDS, 알츠하이머병 및 바이러스 또는 세균 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 질병은 암이다.

특정 실시형태에서, 질병은 암이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 종양을 갖는다. 치료될 수 있는 암은 혈관성이 아닌 종양, 또는 아직 실질적으로 혈관성이 아닌 종양뿐만 아니라, 혈관성 종양을 포함한다. 본원에 기재된 약제학적 조성물로 치료될 암의 유형은 암종, 모세포종 및 육종, 및 특정 백혈병 또는 림프성 악성종양, 양성 및 악성 종양, 및 악성, 예를 들어, 육종, 암종 및 흑색종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 성인 종양/암 및 소아 종양/암도 포함된다. 일부 실시형태에서, 암은 RCC(신장 세포암), NSCLC(비소세포 폐암), 메르켈 세포 암종, cSCC, 중피종, MSI 결장직장암, 난소암, 또는 자궁경부암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 높은 수준의 Treg, 높은 수준의 CTLA-4, 높은 수준의 NK 세포, 또는 높은 수준의 활성화 FcR을 갖는 종양이 있다.

고형 종양은 일반적으로 낭종이나 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적인 조직 군집이다. 고형 종양은 양성일 수도 있고 악성일 수도 있다. 다양한 유형의 고형 종양은 이를 형성하는 세포 유형(예를 들어, 육종, 암종 및 림프종)에 따라 명명된다. 육종 및 암종과 같은 고형 종양의 예는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종 및 기타 육종, 시노비오마, 중피종, 유윙 종양, 레이오미육종, 횡문근육종, 대장암/대장암, 림프성 악성종양, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간세포암, 편평세포암, 기저세포암, 선암, 땀샘암, 수질갑상선암, 유두갑상선암, 혈색소세포종 피지선암, 유두암, 유두선암, 수질암, 기관지원성암, 신장세포암, 간종, 담관암, 척색암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환종양, 반종, 방광암, 흑색종, 및 CNS 종양(이를테면, 신경교종(이를테면, 뇌간 신경교종 및 혼합 신경교종), 교모세포종(교모세포종 다형성으로도 알려짐), 성상세포종, CNS 림프종, 게르마늄족, 메두라블라스종, 슈완노마 크라이오파르요기아종, 펜디엄족, 피네랄족, 헤마니오블라스종, 아쿠스토틱 신경종, 올리고덴드로글리오마, 메니뇨마, 신경세포종, 망막세포종, 뇌전증를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 높은 수준의 Treg, 높은 수준의 CTLA-4, 높은 수준의 NK 세포, 또는 높은 수준의 활성화 FcR을 갖는 종양이 있다.

일부 실시형태에서, 대상체는 대장암, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성육종, 척색종, 혈관육종, 혈관육종, 내피육종, 림프혈관육종, 림프혈관육종, 신경세포종, 유잉종양, 뇌척수종, 횡문근육종, 편평세포종, 기저세포암, 선암, 땀샘암, 피지선암, 유두암, 유두암, 유두선암, 시스타데노암, 수질암, 기관지암, 신세포암, 간종, 담관암, 맥락막암, 세미노마, 배아암, 윌름스종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암, 소세포폐암, 방광암, 상피암, 교모종, 성세포종, 수질모세포종, 메르켈세포암, 두개인두종, 송과모종, 혈관모세포종, 음향신경모종, 올리고당종, 수막모종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 급성림프성백혈병, 급성골수모세포성백혈병증, 만성 백혈병, 다세포증 베라, 림프종, 다발성 골수종, 월든스트롬 매크로글로불린혈증, 중쇄 질환 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 앓고 있다.

일부 실시형태에서, 대상체는 높은 수준의 Treg, 높은 수준의 CTLA-4, 높은 수준의 NK 세포, 또는 높은 수준의 활성화 FcR을 갖는 종양이 있다.

추가 실시형태에서, 암은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종 및 기타 육종, 시노비오마, 중피종, 유윙 종양, 레이오미육종, 횡문근육종, 대장암/대장암, 림프성 악성종양, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간세포암, 편평세포암, 기저세포암, 선암, 땀샘암, 수질갑상선암, 유두갑상선암, 혈색소세포종 피지선암, 유두암, 유두선암, 수질암, 기관지원성암, 신장세포암, 간종, 담관암, 척색암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환종양, 반종, 방광암, 흑색종, 및 CNS 종양(이를테면, 신경교종(이를테면, 뇌간 신경교종 및 혼합 신경교종), 교모세포종(교모세포종 다형성으로도 알려짐), 성상세포종, CNS 림프종, 게르마늄족, 메두라블라스종, 슈완노마 크라이오파르요기아종, 펜디엄족, 피네랄족, 헤마니오블라스종, 아쿠스토틱 신경종, 올리고덴드로글리오마, 메니뇨마, 신경세포종, 망막세포종, 뇌전증으로이루어진 군으로부터 선택되는 고형 종양이다.

특정 실시형태에서, 암은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종 및 기타 육종, 시노비오마, 중피종, 유윙 종양, 레이오미육종, 횡문근육종, 대장암/대장암, 림프성 악성종양, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간세포암, 편평세포암, 기저세포암, 선암, 땀샘암, 수질갑상선암, 유두갑상선암, 혈색소세포종 피지선암, 유두암, 유두선암, 수질암, 기관지원성암, 신장세포암, 간종, 담관암, 척색암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환종양, 반종, 방광암, 흑색종, 및 CNS 종양(이를테면, 신경교종(이를테면, 뇌간 신경교종 및 혼합 신경교종), 교모세포종(교모세포종 다형성으로도 알려짐), 성상세포종, CNS 림프종, 게르마늄족, 메두라블라스종, 슈완노마 크라이오파르요기아종, 펜디엄족, 피네랄족, 헤마니오블라스종, 아쿠스토틱 신경종, 올리고덴드로글리오마, 메니뇨마, 신경세포종, 망막세포종, 뇌전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 종양이다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 잔여 Treg의 증식이 제한된 대상체에서 CTLA-4 Treg를 감소시키는 방법으로서, 결합 단백질의 유효 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 인간 대상체, 임의로 암을 앓는 인간 대상체이다.

일부 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

일부 실시예에서, ABP는 CTLA-4, PD-L1, PD1 TIGIT, LAG-3 a CD47, BRAF, MEK, PI3K 및 기타 항원으로부터 선택되는 항원에 결합한다. 일부 실시예에서, ABP는 CTLA-4 또는 다른 항원에 특이적이다.

실시예

본 개시를 수행하기 위한 특정 실시형태의 실시예가 하기에 제시된다. 이러한 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 어느 정도의 실험 오차 및 편차는 당연히 허용되어야 한다.

본 개시내용의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술에 속하는 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties(W.H. Freeman and Company, 1993)]; 문헌[A.L. Lehninger, Biochemistry(Worth Publishers, Inc., current addition)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2nd Edition, 1989)]; 문헌[Methods In Enzymology(S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.)]; 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]; 문헌[Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.(Plenum Press) Vols A and B(1992)] 참조.(Plenum Press) Vols A and B(1992). 또한, 문헌, Adler et al., A natively paired antibody library yields drug leads with higher sensitivity and specificity than a rando mLy paired antibody library, MAbs(2018), and Adler et al., Rare, high-affinity mouse anti-CTLA-4 antibodies that function in checkpoint blockade, discovered using microfluidics and molecular genomics, MAbs(2017)](전문이 본원에 원용됨)에서 설명된 항체를 생성하고 선택하는 방법이 채용될 수 있다.

실시예 1: 항원 결합 단백질의 생성

마우스 면역화 및 샘플 준비:

먼저, 인간 면역글로불린 유전자가 삽입된 유전자이식 마우스를, 보조제로서 TiterMax를 사용하여 서열 번호: 7001의 가용성 CTLA-4 면역원(즉, His-tagged CTLA-4 단백질(R&D Systems))으로 면역화했다. 1 μg의 면역원을 각 비절에 주사하고, 3 μg의 면역원을 15일 동안 3일마다 복강내 투여했다. 역가는 1: 200 희석에서 시작하여, 각 동물 혈청의 1: 2 일련의 희석에 대한 효소 연결 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 평가했다. 2.5 μg/비절의 최종 정맥 주사 부스트를 채취 전에 각 동물에게 보조제 없이 제공했다. 림프절(슬와, 서혜부, 액와, 및 장간막)을 희생시킨 후 수술로 제거했다. 각 동물에 대한 단일 세포 현탁물은 수동 파쇄 후 70 μm 필터에 통과시켜 만들었다. 다음으로, EasySepTM Mouse Pan-B Cell Isolation Kit(Stemcell Technologies) 음성 선택 키트를 사용하여 각 샘플로부터 B 세포를 격리했다. C-Chip 혈구계산기(Incyto)로 카운팅하여 림프절 B 세포 집단을 정량화하고, 트리판 블루를 사용하여 생존력을 평가했다. 이어서, 세포를 12% OptiPrepTM Density Gradient Medium(Sigma)을 갖는 인산염 완충 식염수(PBS)에서 5,000-6,000 세포/mL로 희석했다. 이 세포 혼합물은 미세유체 캡슐화에 사용했다. 에멀젼 액적 미세유체 플랫폼을 통해 6마리의 동물 각각으로부터 대략 100만 개의 B 세포를 실행했다.

쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄 라이브러리 생성:

온전한 천연 중량-경량 Ig 쌍을 갖는, 단일 세포의 RNA로부터의 scFv를 부호화하는 DNA 라이브러리를 에멀젼 액적 미세유체 플랫폼 또는 와류 에멀젼을 사용하여 생성했다. DNA 라이브러리를 생성하는 방법은 1) 폴리(A) + mRNA 캡처, 2) OE-RT-PCR(multiplexed overlap extension reverse transcriptase polymerase chain reaction), 및 3) 인공물을 제거하고 심층 서열분석 또는 효모 디스플레이 라이브러리에 대한 어댑터를 추가하기 위한 네스티드 PCR로 나눴다. scFv 라이브러리는 양성 ELISA 역가를 달성한 각 동물의 약 100만 B 세포로부터 생성했다.

폴리(A) + mRNA 캡처를 위해, 유리로 제작된 맞춤형 공동 흐름 에멀젼 액적 미세유체 칩(Dolomite)을 사용했다. 미세유체 칩은 플루오로카본 오일용 입력 채널(Dolomite) 2개, 위에서 설명한 세포 현탁물 혼합용 입력 채널 1개, 및 세포 용해 완충액(20 mM Tris pH 7.5, 0.5 M NaCl, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 0.5% Tween-20, 및 20 mM 디티오트레이톨) 1.25 mg/mL 올리고-dT 비드(NEB)용 입력 채널 1개를 갖는다. 입력 채널은 칩 길이 대부분에 대해 50 μm x 150 μm로 에칭했고, 액적 접합부에서 55 μm로 좁혀졌으며, 소수성 Pico-Glide(Dolomite)로 코팅했다. 3개의 Mitos P-Pump 압력 펌프(Dolomite)를 사용하여 칩을 통해 액체를 펌핑했다. 액적 크기는 압력에 따라 다르지만, 통상적으로 ~45 mM 직경의 액적이 최적으로 안정적이다. 에멀젼을 냉각된 2 mL 마이크로원심분리 튜브에 수집하고, mRNA 캡처를 위해 40℃에서 15분 동안 인큐베이션했다. Pico-Break(Dolomite)를 사용하여 액적으로부터 비드를 추출했다. 일부 실시형태에서, 유사한 단일 세포 분할 에멀젼을 와류를 사용하여 만들었다.

다중 OE-RT-PCR을 위해, 유리 Telos 액적 에멀젼 미세유체 칩(Dolomite)을 사용했다. mRNA 결합 비드를 OE-RT-PCR 혼합물에 재현탁했고, 27 μm 액적을 생성하는 압력으로 미네랄 오일 기반 표면활성 혼합물(GigaGen에서 시판됨)과 미세유체 칩에 주사했다. OE-RT-PCR 혼합물에는 2x 1단계 RT-PCR 완충제, 2.0 mM MgSO4, SuperScript III 역전사효소, 및 Platinum Taq(Thermo Fisher Scientific)에, IgK C 영역, IgG, 및 모든 V 영역에 대한 프라이머 혼합물을 더한 것이 함유되어 있다(도 2). 중첩 영역은 Gly-Ser 풍부 scFv 링커 서열을 부호화하는 DNA 서열을 포함한다. 액적 분해 용액(GigaGen에서 시판됨)을 사용하여 액적으로부터 DNA 단편을 회수한 다음, QIAquick PCR Purification Kit(Qiagen)를 사용하여 정제했다. 일부 실시형태에서, 유사한 OE-RT-PCR 에멀젼을 와류를 사용하여 만들었다.

네스티드 PCR(도 2)을 위해, 정제된 OE-RT-PCR 생성물을 먼저 150V에서 80분 동안 1.7% 아가로스 겔에서 실행했다. 연결된 생성물에 해당하는 1200-1500 염기쌍(bp)의 밴드는 NucleoSpin Gel and PCR Clean-up Kit(Macherey Nagel)를 사용하여 절제하고 정제했다. 이어서, Illumina 서열분석 또는 효모 디스플레이를 위한 어댑터를 추가하기 위해 PCR을 수행했다; 서열분석에 대해, 후속하는 차세대 서열분석 단계에서 염기 검출 정확도를 증가시키기 위해 7개 뉴클레오티드의 랜더머를 추가했다. 네스티드 PCR은 효모 발현 벡터에 클로닝하기 위한 프라이머 또는 프라이머를 함유하는 Illumina 어댑터 중 어느 하나와 2x NEBNext High-Fidelity 증폭 혼합물(NEB)로 수행했다. 네스티드 PCR 생성물은 150V에서 50분 동안 1.2% 아가로스 겔에서 실행했다. 800-1100 bp의 밴드를 NucleoSpin Gel and PCR Clean-up Kit(Macherey Nagel)를 사용하여 절제하고 정제했다.

일부 실시형태에서, scFv 라이브러리는 천연적으로 쌍을 이루지 않았으며, 예를 들어, B 세포로부터 격리된 RNA로부터 직접 scFv를 증폭함으로써 무작위로 쌍을 이뤘다.

실시예 2: 효모 디스플레이에 의한 CTLA-4 결합체의 단리

라이브러리 스크리닝:

인간 IgG1-Fc(Thermo Fisher Scientific) 및 CTLA-4(R&D Systems) 단백질을 EZ-Link Micro Sulfo-NHS-LC-Biotinylation 키트(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 비오티닐화했다. 비오티닐화 시약을 9 mM로 재현탁하고, 50배 몰 과량으로 단백질에 첨가했다. 반응물을 얼음 위에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음, 비오티닐화 시약을 Zeba 탈염 컬럼(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 제거했다. 최종 단백질 농도는 Bradford 검정으로 계산했다.

다음으로, 6개의 DNA 라이브러리가 효모에서의 표면 scFv로서 발현되었다. GAL1/10 프로모터, Aga2 세포벽 테더, 및 C-말단 c-Myc 태그를 함유하는 효모 표면 디스플레이 벡터(pYD)를 구축했다. GAL1/10 프로모터는 갈락토스를 함유하는 배지에서 scFv 단백질의 발현을 유도한다. Aga2 세포벽 테더는 scFv를 효모 세포 표면으로 셔틀링하고 scFv를 세포외 공간에 테더링하는 데 필요했다. c-Myc 태그는 프레임내 scFv 단백질을 발현하는 효모 세포를 스테이닝하기 위해 흐름 분류 동안 사용했다. Saccharomyces cerevisiae 세포(ATCC)는 체내 상동 재조합을 위해 겔-정제된 네스티드 PCR 생성물 및 선형화된 pYD 벡터로 전기천공했다(Bio-Rad Gene Pulser II; 0.54 kV, 25 uF, 저항은 무한대로 설정됨). 형질전환된 세포를 확장하고, 갈락토스로 유도하여, 효모 scFv 디스플레이 라이브러리를 생성했다.

확장된 scFv 라이브러리의 2백만 효모 세포를 항-c-Myc(Thermo Fisher Scientific A21281) 및 AF488-접합 이차 항체(Thermo Fisher Scientific A11039)로 스테이닝했다. CTLA-4에 결합하는 scFv-발현 세포를 선택하기 위해, 비오티닐화 CTLA-4 항원을 일차 항체 배양 동안 효모 배양물(최종 7 nM)에 첨가한 다음, PE-스트렙타비딘(Thermo Fisher Scientific)으로 스테이닝했다. 효모 세포는 이중 양성 세포(AF488C/PEC)에 대해 BD Influx(Stanford Shared FACS Facility)에서 흐름 분류하고, 회수된 클론은 확장을 위해 카나마이신, 스트렙토마이신, 및 페니실린(Teknova)이 있는 SD-CAA 플레이트에 플레이팅했다. 이어서, 확장된 일차 라운드 FACS 클론을 동일한 몰농도(최종 7 nM)에서 동일한 항원으로 FACS의 이차 라운드에 적용했다. 최종 FACS 분류로부터 회수한 효모로부터 플라스미드 미니프렙(Zymo Research)을 준비했다. 심층 서열분석을 위해 플라스미드 라이브러리에 Illumina 어댑터를 추가하기 위해 Tailed-end PCR을 사용했다.

전형적인 FACS 도트 플롯에서, 우측 상단 사분면에는 항원 결합 및 scFv 발현(C-말단 c-Myc 태그에 의해 식별됨) 둘 모두에 대해 스테이닝되는 효모가 포함된다. 좌측 하단 사분면에는 항원 또는 scFv 발현 중 어느 하나에 대해 스테이닝되지 않는 효모가 포함된다. 우측 하단 사분면에는 scFv를 발현하지만 항원에 결합하지 않는 효모가 포함된다. 항원 및 scFv 발현을 이중으로 스테이닝하는 효모의 수를, scFv를 발현하는 효모의 수로 나누어 각 레퍼토리에서의 결합제의 빈도를 추정했다. 면역화된 마우스로부터 생성된 라이브러리는 7 nM 최종 항원 농도에서 분류될 때 scFv 결합제의 낮은 백분율(0.08%-1.28% 범위)을 산출했다. 레퍼토리에서의 결합제 빈도놔 혈청 역가 사이에는 명확한 연관성이 없었다. 이들 분류된 세포의 확장 후, 7 nM 최종 항원 농도에서 FACS의 두 번째 라운드를 사용하여 스크린의 특이성을 증가시켰다. 두 번째 FACS에서의 결합제의 빈도는 항상 첫 번째 FACS보다 유의하게 높았으며 범위는 8.39%-84.4%였다. 일반적으로, 첫 번째 분류에서의 결합제의 빈도가 낮으면 두 번째 분류에서의 결합제의 빈도도 낮아졌다. 아마도, 이는 원래 레퍼토리에서 진정한(bona fide) 결합제가 적은 샘플에 대한 게이팅 특이성이 낮기 때문일 것이다.

심층 레퍼토리 서열분석:

CTLA-4 결합 클론을 라이브러리("CTLA-4 결합 클론의 라이브러리")로 회수하고, 심층 레퍼토리 서열분석을 적용했다. 심층 레퍼토리 서열분석은 중쇄 및 경쇄 서열 둘 모두의 모든 쌍을 이룬 가변(V(D)J) 영역의 서열을 결정한다. CTLA-4 결합 클론의 라이브러리는 ATCC 수탁 번호 197361(American Type Culture Collection(ATCC), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110 USA)로 2018년 11월 20일에 부다페스트 조약에 따라 ATCC 수탁 번호 PTA-125512로 기탁되었다. 라이브러리에서의 각 클론은 단일 세포로부터 발원한 중쇄 및 경쇄 서열 둘 모두의 쌍을 이룬 가변(V(D)J) 영역을 포함하는 scFv를 포함한다. 심층 레퍼토리 서열분석은 중쇄 및 경쇄 서열 둘 모두의 모든 쌍을 이룬 가변(V(D)J) 영역의 서열을 결정한다. 효모 scFv 라이브러리를 서열분석하여 얻은 중쇄 및 경쇄 서열의 일부는 서열 번호: 1-28 및 서열 번호: 101-128에 제공된다. 효모 scFv 라이브러리를 서열분석하여 얻은 추가 서열은 서열 번호: 8000-8991에 제공된다. 구체적으로, 이들의 가변 경쇄(VL) 서열은 서열 번호: 8000-8495를 포함한다. 이들의 중쇄(VL) 서열은 서열 번호: 8496-8991을 포함한다.

정량적 PCR Illumina Library Quantification Kit(KAPA)를 사용하여 심층 항체 서열분석 라이브러리를 정량화하고, 17.5 pM으로 희석했다. 제조업체의 지침에 따라, 500 사이클 MiSeq Reagent Kit v2를 사용하여 MiSeq(Illumina)에서 라이브러리를 서열분석했다. 유지된 중쇄 및 경쇄 연결로 고품질 서열 판독을 얻기 위해, 서열분석을 두 번의 개별 실행으로 수행했다. 첫 번째 실행("연결된 실행")에서, scFv 라이브러리는 경쇄 V-유전자 및 CDR3에 대한 340 사이클의 순방향 판독과 중쇄 V-유전자의 일부 및 CDR3를 포함하는 162 사이클의 역방향 판독을 얻기 위해 직접 서열분석했다. 두 번째 실행("연결되지 않은 실행")에서, 먼저 scFv 라이브러리를, 중쇄 및 경쇄 V-유전자를 별도로 증폭하기 위해 PCR용 주형으로서 사용했다. 이어서, 중쇄 및 경쇄 Ig에 대해 340 사이클의 순방향 판독과 162 사이클의 역방향 판독을 별도로 얻었다. 이는 V-유전자의 일부와 CDR3에서 중첩되는 순방향 및 역방향 판독을 생성하여, 뉴클레오티드 검출의 신뢰도를 증가시킨다.

염기 검출 오류를 제거하기 위해, 판독에 대한 예상 오류 수(E)를 이의 Phred 점수로부터 계산했다. 디폴트로, E >1인 판독은 폐기했으며, 염기 검출 오류의 가능성이 가장 높은 수가 제로인 판독은 남겼다. 추가 품질 필터로서, 2회 이상 발견된 서열이 정확할 확률이 높기 때문에 싱글톤 뉴클레오티드 판독은 폐기했다. 마지막으로, 필터링된 서열을 병합하여 고품질의 연결된 항체 서열을 연결된 실행과 연결되지 않은 실행으로부터 생성했다. 간단하게, 연결되지 않은 실행으로부터 순방향 판독과 역방향 판독를 처음 병합한 일련의 스크립트를 Python으로 작성했다. 미스매치를 포함한 순방향 및 역방향 서열의 임의의 쌍은 모두 폐기했다. 다음으로, 연결된 실행으로부터의 뉴클레오티드 서열을 사용하여 연결되지 않은 실행에서 병합된 서열을 쿼리했다. 스크립트로부터의 최종 출력은 천연 중쇄 및 경쇄 Ig 쌍이 있는 일련의 전장 고품질 가변(V(D)J) 서열이다.

판독 프레임과 FR/CDR 접합부를 식별하기 위해, 잘 정리된 면역글로불린 서열의 데이터베이스를 먼저 처리하여, 각 FR/CDR 접합부에 대한 위치 특이적 서열 매트릭스(PSSM)를 생성했다. 이러한 PSSM은 상술한 공정을 사용하여 생성된 병합된 뉴클레오티드 서열 각각에 대한 FR/CDR 접합부를 식별하기 위해 사용했다. 이는 뉴클레오티드 서열 각각에 대한 단백질 판독 프레임을 식별했다. PSSM에 대한 식별 점수가 낮은 CDR 서열은 느낌표로 표시된다. 이어서, Python 스크립트를 사용하여 서열을 번역했다. 유효한 예측 CDR3 서열을 갖기 위해 판독이 필요했기 때문에, 예를 들어, V와 J 절편 사이에 프레임 시프트가 있는 판독은 폐기했다. 다음으로, UBLAST는 scFv 뉴클레오티드 서열을 쿼리로서 사용하고 IMGT 데이터베이스의 V 및 J 유전자 서열을 참조 서열로서 사용하여 실행했다. E-값이 가장 낮은 UBLAST 정렬을 사용하여, V 및 J 유전자족을 지정하고, 생식계열에 대한%ID를 계산했다.

각 동물은 두 번째 FACS 선택 후 0.1% 이상의 빈도로 존재하는 38-50개의 고유한 scFv 서열을 생성했으며, 여기에는 총 28개의 고유한 scFv 후보 결합제(경쇄에 대해 서열 번호: 1-28; 중쇄에 대해 서열 번호: 101-128)가 포함된다. 서열 번호: [n]의 서열을 갖는 경쇄 및 서열 번호: [100+n]의 서열을 갖는 중쇄는 단일 세포로부터의 동족쌍이고, 단일 scFv를 형성한다. 예를 들어, 서열 번호: 1의 경쇄와 서열 번호: 101의 중쇄가 동족쌍이고, 서열 번호: 28의 경쇄와 서열 번호: 128의 중쇄가 동족쌍인 등이다.

이 방법에서, FACS의 두 번째 라운드는 CTLA-4-결합 scFv를 풍부화시켰다. 또한, 면역화된 마우스로부터의 B 세포의 초기 집단으로부터의 서열분석 데이터에서 많은 scFv가 검출되지 않았고, 분류 전 마우스 레퍼토리에 존재하는 scFv의 대부분은 FACS 후에 제거했다. 따라서, 이 작업은 면역화된 마우스의 레퍼토리에 존재하는 항체의 대부분이 면역원에 대한 강한 결합제가 아니고, 이 방법이 면역화된 마우스로부터의 B 세포의 초기 집단으로부터 희귀한 nM-친화성 결합제를 풍부화할 수 있음을 시사한다.

실시예 3: 항원 결합 단백질의 생물학적 특성

분류 전 라이브러리에서 낮은 빈도로 존재하고 분류 후 라이브러리에서 높은 빈도가 된 scFv 서열을 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포에서 전장 mAb로서 합성했다. 이 mAb는 각 동물에 대한 FACS의 두 번째 라운드에서 2-3개의 가장 풍부한 서열을 포함한다.

CTLA-4 표적 결합 프로파일

CTLA-4에 대한 각 전장 항체의 결합 특이성 및 친화성은 생물층 간섭계(BLI) 및/또는 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 결정했다. 항-시노 CTLA-4 및 항-마우스 CTLA-4 친화성은 ForteBio(BLI)를 사용하여 테스트했다. 항-인간 CTLA-4 친화성은 Carterra(SPR)를 사용하여 측정했다.

BLI의 경우, 항체는 Octet Red96 시스템(ForteBio)을 사용하여 Anti-Human IgG Fc(AHC) 바이오센서로 로딩했다. 로딩된 바이오센서를 300 nM에서 시작하여 1: 3의 6 연속 희석으로 항원 희석액에 분해했다. 동역학 분석을 1: 1 결합 모델과 글로벌 피팅을 사용하여 수행했다.

SPR의 경우, 적정 밀도(≫1,000 반응 단위)의 항인간 IgG-Fc 시약(Southern Biotech 2047-01)을 100 mM MES pH 5.5에서 133 mM EDC(Sigma) and 33.3 mM S-NHS(ThermoFisher)로 활성화된 Xantec CMD-50M 칩(작용기의 50nm 카르복시메틸덱스트란 중간 밀도)에 아민 결합시켰다. 이어서, 염소 항-인간 IgG Fc(Southern Biotech 2047-01)를 10 mM Sodim Acetate pH 4.5(Carterra Inc.)에서 25 mg/mL로 10분 동안 결합시켰다. 이어서, 표면을 1 M 에탄올아민 pH 8.5(Carterra Inc.)로 비활성화시켰다. 론 고정화에 사용한 러닝 완충제는 HBS-EPC(10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% Tween 20, pH 7.4; Teknova)였다.

이어서, 센서 칩을 어레이 캡처를 위해 연속 흐름 마이크로스포터(CFM; Carterra Inc.)로 옮겼다. mAb 상청액을 1 mg/mL BSA가 있는 HBS-EPC로 50배(3-10 mg/mL 최종 농도) 희석했다. 샘플은 65 mL/분의 유속을 사용하여, 다중 밀도를 생성하기 위해, 첫 번째 및 두 번째 프린트에서 각각 15분 및 4분 캡처 단계로 두 번 캡처했다. CFM의 러닝 완충제도 HBS-EPC였다.

다음으로, 센서 칩을 SPR 판독기(MX-96 시스템; Ibis Technologies)에 로딩하여 동역학 분석을 수행했다. CTLA-4를 러닝 완충액(1.0 mg/mL BSA가 있는 HBS-EPC)에서 1.95, 7.8, 31.25, 125, 및 500 nM의 농도로 4배 일련의 희석으로 5개의 증가하는 농도로 주사했다. CTLA-4 주사는 5분이었으며, 일련의 비재생 동역학에서 8 mL/초로 15분 해리시켰다. 75 mg/mL의 염소 항-인간 IgG Fc 캡처 항체의 주사는 각 mAb의 캡처 수준을 확인하기 위해 일련의 마지막에 주사했다. 결합 데이터는 인터스폿 표면과 블랭크 주사를 빼서 이중 참조했고, Kinetic Interaction Tool 소프트웨어(Carterra Inc.)를 사용하여 ka(온율), kd(오프율) 및 KD(친화성)에 대해 분석했다.

세포 표면 결합 연구를 위해, Flp-In CHO(Thermo Fisher Scientific) 세포를 발현하는 안정한 CTLA-4를 생성하고, 50: 50 비로 혼합했다. 4℃에서 30분 동안 MACS 완충액(0.5% 소 혈청 알부민 및 2 mM EDTA가 있는 DPBS) 200㎕ 중 개시된 항-CTLA-4 재조합 항체 1㎍으로 100만개의 세포를 스테이닝했다. 이어서, 세포를 4℃에서 30분 동안 항-인간 무관 표적 APC 및 항-인간 IgG Fc-PE [M1310G05](BioLegend 41070) 항체로 공동 스테이닝했다. 항-인간 CTLA-4-FITC 항체를 이들 혼합 실험을 위한 대조군으로 사용했고, 세포 생존력을 DAPI로 평가했다. 유세포 분석은 Stanford Shared FACS Facility의 BD Influx에서 수행했고, 데이터는 FlowJo를 사용하여 분석했다.

CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체가 식별되었다. 각 항체의 CTLA-4에 대한 친화성(K D)은 표 6에서 제공된다. Promega 검정% 억제는 항체 A5인 가장 강력한 억제제에 관해 계산했다. 인간 CTLA-4에 대한 각 항체의 친화도, 온율, 오프율, 및 KD를 표 7에 나타냈다.

CTLA-4 리간드 차단 검정:

CTLA-4/리간드 상호작용을 차단하는 항체의 능력을 분석하기 위해, 제조업체의 지침에 따라 CTLA-4 Blockade Bioassay(Promega)를 사용했다. 검정 전날, CTLA-4 리간드 CD80 및 CD86을 발현하는 aAPC/Raji 세포를 90% Ham's F-12/10% 소 태아 혈청(FBS)으로 해동하고, 2개의 96-웰 플레이트의 안쪽 60개 웰로 플레이팅했다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션했다. 분석 당일 항체를 99% RPMI/1% FBS로 희석했다. 항체 희석물을 aAPC/Raji 세포를 발현하는 CTLA-4 리간드를 함유하는 웰에 첨가한 후,(99% RPMI/1% FBS로 해동된) CTLA-4 이펙터 세포를 첨가했다. 세포/항체 혼합물을 37℃, 5% CO2에서 6시간 동안 인큐베이션했으며, 이 후 Bio-Glo 시약을 첨가하고 Spectramax i3x 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 발광을 판독했다. 접힘-유도를 [항체가 있는 신호]/[항체가 없는 신호]의 비를 계산하여 플로팅하고, SoftMax Pro(Molecular Devices)를 사용하여 EC50을 계산하는 데 플롯을 사용했다. 자체 생성한 이필리무맙을 양성대조군으로서 사용했고, 음성대조군으로서 무관한 항원에 결합하는 항체를 사용했다.

CTLA-4와 이의 리간드의 결합은 T 세포 신호전달을 억제시킨다. 따라서, CTLA-4에 결합하고 CTLA-4/리간드 상호작용을 길항하는 항체는 이러한 억제를 제거하여, T 세포가 활성화되도록 할 수 있다. CTLA-4/리간드 체크포인트 차단을 체외 세포의 활성화된 T 세포의 핵 인자(NFAT) 루시퍼라제 리포터 검정을 통해 테스트했다. 이 검정에서, 항-CTLA-4 에피토프가 리간드 결합 도메인에 속하는 항체는 CTLA-4/리간드 상호작용을 길항하여, NFAT-루시퍼라제 리포터를 증가시킨다. CHO 세포에서 발현된 CTLA-4에 결합할 수 있는 전장 mAb 후보를 검정했다. 각 mAb에 대한 EC50 값을 생성하기 위해, 여러 농도에 걸쳐 측정을 행했다. 일부 전장 mAb는 표 6에 요약된 바와 같이 용량 의존적 방식으로 체크포인트 차단에서 기능하는 것으로 밝혀졌다.

CD80 또는 CD86와 플레이트-결합 CTLA4의 결합을 방지하는(표 8에 표시된) CTLA4 항체의 능력을 ELISA를 사용하여 평가했다. EC50 및 각 상호작용의 퍼센트 억제가 표 8에 제시되어 있다. 플레이트를 rhCTLA4-Fc로 코팅한 다음, 5% w/v 무지방 분유가 있는 1x PBST로 차단됐다. 차단 후, 표시된 항체의 일련의 희석액을 플레이트에 첨가했다. 이어서, 얼마나 많은 CD80 또는 CD86이 플레이트 결합 CTLA4에 여전히 결합할 수 있는지 결정하기 위해, 플레이트를 세척한 후, 각각 rhCD80-His 또는 rhCD86-His를 플레이트에 첨가했다. 결합되지 않은 CD80-His/CD86-His를 세척하고, 마우스 항-His-HRP를 첨가했다. 각 항체의 존재 하에 얼마나 많은 CD80-His/CD86-His가 플레이트 결합 CTLA4에 결합되는지를 결정하기 위해 TMB를 사용했다.

본 개시내용의 일부 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)에 의해 약리학적으로 기능한다. 본 개시내용의 일부 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체 요법과 관련된 면역 관련 독성은 ADCC에서 기능하지만 체크포인트 차단에는 기능하지 않는 항체로 제거된다.

에피토프 비닝:

에피토프 비닝은 변형된 고전적 샌드위치 접근법에서 고처리량 Array SPR을 사용하여 수행했다. CMD-200M 칩 유형을(200nm 카르복시메틸 덱스트란, Xantec) 사용하고 mAb를 50 mg/mL 결합하여 결합 용량이 더 높은 표면을 생성한다는 점(~3,000개의 반응 단위가 고정됨)을 제외하고 Carterra CFM 및 SPR 친화성 연구와 유사한 방법을 사용하여 센서 칩을 기능화했다. mAb 상층액은 상층액 내의 mAb의 농도에 따라, 러닝 완충액에서 1: 1 또는 1: 10으로 희석했다.

센서 칩을 MX-96 기기에 넣고, 캡처된 mAb("리간드")를 2가 아민 반응성 링커 비스(설포숙신이미딜) 수베레이트(BS3, ThermoFisher)를 사용하여 표면에 가교 결합시켰으며, 이를 수중 0.87 mM로 10분 동안 주사했다. 과량의 활성화된 BS3를 1 M 에탄올아민 pH 8.5로 중화시켰다. 각 비닝 사이클에 대해, 250 mg/mL 인간 IgG(Jackson I mMunoResearch 009-000-003)의 7분 주사를 사용하여, 기준 표면과 표적 스폿의 나머지 용량을 차단했다.

다음으로, 250 nM CTLA-4 단백질을 센서 칩에 주사한 후, 희석된 mAb 상청액("분석물") 또는 완충액 블랭크를 음성 대조군으로 주사했다. 이에 따라, 분석물 mAb는 리간드 mAb와 경쟁적이지 않은 경우에만 항원에 결합한다. 각 사이클의 끝에서, Pierce IgG Elution Buffer(ThermoFisher #21004) 4부, 5 M NaCl(최종 0.83 M) 1부, 0.85% H3PO4(최종 0.17%) 1.25부의 용액을 사용하여 1분 재생 주사를 수행했다.

이어서, SPR 에피토프 데이터 분석 소프트웨어 패키지(Carterra Inc.)에서 네트워크 커뮤니티 플롯 알고리즘을 사용하여 에피토프 빈을 결정했다. 클러스터링 알고리즘은 리간드와 분석물 둘 모두의 데이터가 이용가능한 mAb와 별도로 분석물 데이터만 이용가능한 mAb를 그룹화한다. 이 현상은 불완전한 경쟁 매트릭스의 인공물이다. 리간드와 분석물 둘 모두의 데이터가 있는 mAb에는 mAb-mAb 측정치가 더 많았으며, 그 결과 mAb-mAb 연결이 더 많아, 커뮤니티 플롯에서 더 긴밀한 관계로 이어졌다.

에피토프 비닝은 모든 mAb가 이필리무맙과는 별개의 빈에 있었음을 보여주었다(도 3).

실시예 4: 종양 성장에 미치는 CTLA-4 ABP의 영향

인간 CTLA-4를 발현하는 유전자이식 마우스(hCTLA-4 KI 마우스)의 우측 옆구리에 MC38 종양 세포를 피하 이식했다. 이식 후 8, 11, 및 14일에 hCTLA-4 KI 마우스를 표시된 CTLA-4 항체 1 mg/kg으로 처치했다. 구체적으로, 마우스를 대조군 항체(n =8), 이필루무맙(n=8), CTLA4.A2 항체(n=8), CTLA4.A14 항체(n=9), CTLA4.A14.2a 항체(n=8), CTLA4.A7 항체(n=9), CTLA4.A7 항체(n=9), 및 CTLA4.A12 항체(n=8)로 처치했다. CTLA-4.A14.2a 항체는 마우스 IgG2a 배경에 클로닝된 A14 항체로서, 항체-의존적 세포 독성(ADCC) 활성을 향상시킨다. 종양 부피를 측정하고, 종양 성장 억제를 하기 식을 사용하여 계산했다:

평균% 억제 =(평균(C)-평균(T))/평균(C) * 100%

T - 현재 군 값

C - 대조군 값

종양 발달을 위해 0.1 mL의 PBS에 MC38 종양 세포(1x106)를 갖는 종양을 우측 옆구리 부위에 피하 이식했다. 기하급수적 성장기의 세포를 채취하고, 종양 이식 전에 세포 카운터로 정량화했다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 이차원에서 주당 2회 측정했고, 부피는 식: "V =(L x W x W)/2(여기서 V는 종양 부피, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수) 그리고 W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)임)을 사용하여 mM3로 표현될 것이다. 투여뿐만 아니라 종양 및 체중 측정을 Laminar Flow Cabinet에서 수행했다. 체중 및 종양 부피는 StudyDirectorTM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정했다. 동물에 0.1 mg/mL의 표시된 단백질을 포함하는 멸균 식염수 용액 중의 표시된 단백질을 i.p.(복강 내) 투여했다. 각 마우스는 체중 1그램당 10 마이크로리터의 표시된 용액을 받았다(이는 1 mg/kg의 투여로 이어짐). 무작위화 후 0, 3, 및 6일에 동물에게 투여했다.

표 9는 종양이 치료에 대해 완전 반응(CR)을 갖는 마우스의 백분율을 보여준다. 치료 개시 후 0 mM3의 최소 2회 연속 종양 측정은 CR로서 정량화된다.

표 10은 CR을 가졌지만 나중에 56일까지 재발한 종양이 있는 마우스의 백분율을 보여준다. 이전에 CR을 보였던 CTLA4.A14.2a로 처치한 그룹은 56일까지 0% 재발을 보였으며, 이는 ADCC를 향상시키면 항-종양 면역을 연장할 수 있음을 나타낸다.

표 11은 MC38 종양 세포가 이식된 hCTLA-4 KI 마우스를 1 mg/kg의 대조군 또는 1 mg/kg의 표시된 CTLA-4 항체로 처치했을 때 시간 경과에 따른 종양 부피의 평균 억제를 보여준다.

이 데이터는 또한 도 17a에도 제시되어 있다.

실시예 5: 전신 항-종양 면역에 미치는 CTLA4 ABP의 영향

위에서 설명한 바와 같이, 종양 세포 이식 후 8, 11, 및 14에, MC38 종양을 지니는 hCTLA4 KI 마우스를 표시된 항-CTLA4로 처치했다. 종양이 CR을 디스플레이한 마우스는 반대쪽 옆구리에 MC38 세포를 이식하여 재공격했다. 표 12는 연구 마지막 날(원래 종양 세포 이식 후 73일 및 재공격 이식 후 30일)에 원래 또는 재공격 종양의 개별 마우스 종양 부피( mM3)를 보여준다. 원래 종양이 CR을 유지한 마우스에서 재공격 종양의 성장은 없었다. 재공격 종양에서 관찰된 3가지 성장 사례는 원래 종양이 재성장하기 시작한 마우스에서 일어났다(참조: 도 12). 결과는 또한 CTLA4.A2가 원발성 종양(원래 종양)이 재발할 때에도 보호 전신 항-종양 면역을 유도할 수 있음을 나타냈다(참조: 표 13).

이 실험으로부터의 데이터는 또한 도 17b에 제시되어 있다.

실시예 6: CLTA-4 ABP의 정량 증가의 영향

항-CTLA-4로 처치한 MC38 종양

인간 CTLA-4를 발현하는 유전자이식 마우스(hCTLA-4 KI 마우스)의 우측 옆구리에 MC38 종양 세포를 이식했다. 평균 종양 크기가 98.5 mM 2에 도달했을 때 무작위화를 시작했다. hCTLA-4 KI 마우스를 무작위화 후 0일에 시작하여 5 mg/kg의 표시된 항-CTLA4를 격주로 5회 투여하여 처치했다. 투여된 항체는 표 14에 제시되어 있다. CTLA4.A14.2a는 마우스 IgG2a 백본에 클로닝된 항체 A14로서, ADCC 활성을 향상시킨다. 297 서픽스는 hIgG1 Fc가 N297 아미노산에서 돌연변이되어 글리코실화를 제거하고 이에 따라 ADCC를 포함하는 Fc 이펙터 기능을 제거했음을 나타낸다.

종양 성장 억제

연구 과정에 걸쳐, 종양 성장 억제는 하기 식을 사용하여 결정했다:

평균% 억제 =(평균(C)-평균(T))/평균(C) * 100%

T - 현재 군 값

C - 대조군 값

결과는 Fc 활성이 결여된 항체가 전반적으로 효능이 감소되었음을 보여주었다. 이들 항체는 일부 동물에서 여전히 종양 퇴화를 유도할 수 있었는데, 이는 항-CTLA4가 Fc-의존적 및 Fc-독립적 작용 메커니즘 둘 모두에 의해 작용함을 나타내고, ADCC 및 ADCP를 포함하여 Fc 활성이 결여된 항-CTLA4가 항-종양 반응을 유도할 수 있음을 나타낸다(표 14 및 15).

이 실험으로부터의 데이터는 또한 도 12b, 14a 및 27에 제시되어 있다.

조직병리학적 분석:

hCTLA-4 마우스를 안락사시키고, 조직병리학적 분석을 위해 우측 신장을 채취했다. 조직을 포르말린 고정 및 파라핀 포매하고, 표준 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 스테이닝뿐만 아니라 항-IgG 및 항-C3 면역조직화학(IHC) 스테이닝을 위해 유리 슬라이드에 배치한 5 μm 절편으로 절단했다. 스테인드 슬라이드를 디지털 이미지로서 준비했다. 실험실 동물 및 독성 병리학 경험이 있는 위원회 인증 수의 병리학자가 H&E 이미지에서 모든 결과를 평가하고, 항-IgG 및 C3 슬라이드에서 양성 스테이닝의 위치, 강도, 및 백분율을 평가했다. H&E 이미지에서의 결과는 0에서 5까지의 스케일로 점수를 매겼다(0=정상 범위 이내, 1= 최소한의 결과 또는 분간할 수 있는 최소한의 변화, 2= 가벼운 결과, 3= 보통, 4= 현저, 및 5= 심각 또는 가능한 최대 범위). IHC 이미지에서의 결과는 강도에 대해 1에서 4까지의 스케일로 점수를 매기고(0=음성, 1=최소 또는 약간 양성, 및 4=매우 어두움),(적어도 5개의 사구체를 검토한 후) 사구체에서 양성 세포의 백분율로서 점수를 매겼다.

H&E, 면역글로불린 또는 C3 스테인 이미지는 알지 못하는 병리학자에 의해 점수를 매겼고, 그 결과는 도 4a-4c에 제시되어 있다. 주요 H&E 결과는 신장 간질에서의 백혈구가 일반적으로 사구체에 수반되지 않는다는 것이었다. 사구체 점수에서의 Ig 및 C3 침착이 또한 도 4a-4c에 도시되어 있다.

알칼린 포스파타제:

hCTLA-4 마우스는 또한 알칼린 포스파타제 수준의 변화에 대해 분석했다. ABAXIS VetScan VS2에 대해 포괄적인 진단 로터를 사용하여 혈청 내 알칼린 포스파타아제 수준을 결정했다.

이 연구는 이필리무맙(IPI)이 면역 매개 간염의 징후일 수 있는 알칼린 포스파타제 수준을 상승시킨다는 것을 발견했다. CTLA4 항체(예를 들어, CTLA4.A14.2A)는 알칼린 포스파타제 수준의 상승의 감소를 나타냈다(도 5). 본원에서 개시된 CTLA4 항체에 의해 유도된 알칼린 포스파타제의 이러한 감소된 상승은 이들이 이필리무맙과 같은 처치보다 면역 매개 간염을 유발할 가능성이 적다는 것을 나타낼 수 있다.

실시예 7: 두 번째 종양 모델에 미치는 CTLA-4 ABP의 영향

항-CTLA-4로 처치한 RM1 종양

인간 CTLA-4를 발현하는 유전자이식 마우스(hCTLA-4 KI 마우스)의 우측 옆구리에 RM1 종양 세포를 이식했다.(인간 IgG1 동형 음성 대조군 n=7, 아테졸리무맙 n=8, 기타 모든 군의 경우 n=11). hCTLA4 KI 마우스를 표 16에 표시된 항체로 처치했다. CTLA4 항체는 무작위화 후 0, 3 및 6일에 5 mg/kg으로 투여했고, 아테졸리주맙은 무작위화 후 0일에 시작하여 3주 동안 격주로 5 mg/kg으로 투여했다. 인간 IgG1 동형 음성 대조군은 무작위화 후 0, 3, 및 6일에 5 mg/kg으로 투약했다.종양 성장의 평균 억제는 다음 식을 사용하여 0, 4, 7, 11, 14, 및 18일에 결정했다.

평균% 억제 =(평균(C)-평균(T))/평균(C) * 100%

T - 현재 군 값

C - 대조군 값

표 16은 연구 과정에 걸쳐 대조군, CTLA4 항체, 및 아테졸리주맙 처치에 대한 평균 억제 값을 보여준다.

이 실험으로부터의 데이터는 또한 도 14b에 제시되어 있다.

실시예 8: 조합 처치(??브롤리주맙과 항-CTLA4s)

인간 CTLA-4 및 PD-1을 발현하는 유전자이식 마우스(hCTLA4-hPD1 녹-인(KI) 마우스, 처치 그룹당 n= 8)의 우측 옆구리에 1x 106 MC38 종양 세포를 피하 이식했다. hCTLA4-hPD1 KI 마우스를 대조군(1x 인산염 완충 식염수, 또는 PBS)으로 처치하고; 2 mg/kg 펨브로리주맙(펨브로) 또는 2 mg/kg 펨브로 + 5 mg/kg 항-CTLA4, 표 17에 표시된 대로 동물당 10 mL/kg의 투여량을 무작위화 후 1일에 시작하여 3주 동안 매주 2회 i.p. 투여했다. 대조군 처치와 비교하여 각 처치에 의해 유도된 종양 성장의 평균(%) 델타 억제를 하기 식을 사용하여 계산하고, 그 결과를 표 17에 나타내었다.

평균% Δ억제 =((평균(C)-평균(C0))-(평균(T)-평균(T0)))/(평균(C)-평균(C0))*100%

T - 현재 군 값

T0 - 현재 군 초기값

C - 대조군 값

C 0 - 대조군 초기값

이 연구는 펨브로 단독으로 처치된 마우스가 24일째에 종양 성장 억제를 나타내지 않았지만, 표시된 CTLA4 항체의 추가가 연구 과정에 걸쳐 종양 성장 억제를 증가시켰다는 것을 보여주었다.

실험의 끝에, 선택 종양을 채취하고, 종양내 면역 세포 집단을 조사하기 위해 유세포 분석을 수행했다. 데이터는 항-CTLA4가 종양내 Treg 집단을 감소시키면서 종양내 NK 세포 집단을 증가시킨다는 것을 나타낸다(도 6).

실시예 9: 면역 관련 부작용

인간 CTLA-4를 발현하는 유전자이식 마우스(hCTLA-4 KI 마우스)의 우측 옆구리에 MC38 종양 세포를 이식했다. 이식 후 8, 11, 및 14일에 hCTLA-4 KI 마우스를 표시된 CTLA-4 항체 1 mg/kg으로 처치했다. 이식 후 8, 11, 14, 및 17일에 마우스를 칭량했다. 동물 수는 이필리무맙의 경우 n=8, A7의 경우 n=9, A2의 경우 n=8, A14의 경우 n=9, 그리고 A14.2의 경우 n=8이었다. 표시된 항-CTLA4 처치를 받은 마우스의 체중의 퍼센트 변화는 도 7에 제시되어 있다.

CTLA4.A7, CTLA4.A14 및 CTLA4.A14.2a로 처치된 마우스는 항-CTLA4의 최종 투여 후 체중 감소를 보이지 않은 것으로 나타났다(도 7). ADCC가 강화된 항-CTLA4(예를 들어, CTLA.A14.2a)가 투여될 때 면역 관련 부작용(irAE)이 더 큰 것으로 보고되었기 때문에 이러한 결과는 예상치 못한 것이었다. 이 데이터는 차단 활성이 감소된 항-CTLA4가 ADCC가 강화되는 때에도 irAE의 유도를 제한할 수 있음을 시사한다.

실시예 10: 말초 유세포 분석

인간 CTLA-4를 발현하는 유전자이식 마우스(hCTLA-4 KI 마우스)의 우측 옆구리에 MC38 종양 세포를 이식했다. 이식 후 8, 11, 및 14일에 hCTLA-4 KI 마우스를 표시된 CTLA-4 항체 1 mg/kg으로 처치했다. 말초 유세포 분석은 27일에 수행했다. 100uL의 혈액을 스테이닝에 사용했다. 말초 혈액 유세포 분석으로부터의 결과는 도 8a-8f, 9a-9d 및 10에 제시되어 있다.

도 8a에서 제공되는 결과는 CTLA4.A2 및 CTLA4.A14가 말초 T 세포(CD3+)의 상승을 감소시킨다는 것을 나타냈다. CTLA4.A14.2a로 ADCC를 강화하면 새로 활성화된 T 세포(CD69+)가 증가했다. CTLA4.A2 및 CTLA4.A14는 비통상적인 조절 세포(CD4+PD1+, CD4+ICOS+)를 줄였다.(참조: 도 8d 및 8e).

결과는 또한 CTLA4.A2 및 CTLA4.A14가 CD8+ T 세포를 더 강화시킨다는 것을 나타냈다(도 9a). CTLA4.A2는 새롭게 활성화된 T 세포(CD8+CD69+)를 더 강화시켰고, 이필리무맙에 비해 T 세포 탈진(CD8+PD1+)을 감소시켰다. ICOS는 항-CTLA4에 대한 약력학 마커로서 설명되었다. CTLA4.A14.2a로 ADCC를 강화하면 CD8+ICOS+ 세포가 추가로 상승하는 것으로 나타났다(도 9a-9d). 그 결과는 또한 CTLA4.A2 및 CTLA4.A14.2a가 수지상 세포(DC) 및 활성화된 DC(CD86+)의 빈도에 의해 판단되는 바와 같이, 이필리무맙에 비해 말초 면역 활성화를 감소시키는 것으로 나타났다.(참조: 도 10).

실시예 11: 저용량 CTLA-4 연구를 통한 처치

인간 CTLA-4를 발현하는 유전자이식 마우스(hCTLA-4 KI 마우스)에 종양 발달을 위해 0.1 mL의 PBS에 MC38 종양 세포(1E6)를 갖는 종양을 우측 옆구리 부위에 피하 이식했다. 기하급수적 성장기의 세포를 채취하고, 종양 이식 전에 세포 카운터로 정량화했다. hCTLA-4 KI 마우스는 평균 종양 부피가 96.15 mM3일 때 무작위화했고, 무작위화 후 0, 3 및 6일에 0.3 mg/kg의 표시된 항-CTLA4, 이필리무맙, 또는 인간 IgG1 동형 대조군(동형)으로 처치했다. 종양 부피 및 억제의 평균%는 실시예 4에서 설명한 바와 같이 결정했다. CTLA4.A2 및 CTLA4.A14는 연구 18일 동안 유의하게 높은 종양 억제 결과를 가져왔다. 연구 결과는 표 18 및 도 11에 제시되어 있다.

이 실험으로부터의 데이터는 또한 도 11, 14c 및 30에 제시되어 있다.

실시예 12: CTLA-4의 에피토프 맵핑

시중에서 입수가능한 항 CTLA-4 단클론 항체 이필리무맙과 항 CTLA-4 단클론 항체 GIGA-564(또한 본원에서 클론 A14 및 CTLA4.A14로도 기술됨)의 에피토프 맵핑을 수행했다. CDR 서열은 하기 표 21에 기재되어 있다:

표 21: 이필리무맙 및 GIGA-564의 CDR 서열

간략하게, 포괄적인 알라닌 스캐닝 돌연변이유발이 CTLA-4 단백질에 걸쳐 수행되었다. 돌연변이 단백질은 인간 세포에서 발현되었고, 두 항체에 의한 결합을 결정했다. 돌연변이 단백질의 단백질 발현 및 접힘을 검증했고, 야생형 CTLA-4에 대한 결합을 데이터를 정규화하기 위해 사용했다. 가장 중요한 잔기만을 결정하기 위해, 예를 들어, pH 또는 염 변형을 사용하여 엄격도를 증가시켰다. 결과는 표 22에 제시되어 있다.

표 22: CTLA-4에 대한 이필리무맙 및 GIGA-564의 결합에 대한 중요 잔기

이 데이터는 또한 도 13c-d에 기술되어 있다.

결과는 항체가 공통 에피토프를 공유한다는 것을 보여준다. 그러나, CTLA-4의 R70은 이필리무맙에 중요한 잔기이지만, GIGA-564 결합에는 중요한 자기가 아니다. R70은 또한 CTLA-4에 결합하는 CD80 및 CD86에도 수반되는 것으로 알려져 있다.(참조: 예를 들어, 문헌[Li, Dong et al. “A functional antibody cross-reactive to both human and murine cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 via binding to an N-glycosylation epitope.” mAbs vol. 12,1(2020): 1725365 and Udupi A. et al. “Structural basis for cancer i mMunotherapy by the first-in-class checkpoint inhibitor ipilimumab.” PNAS May 2017, 114(21) E4223-E4232)]. 또한, R70은 CTLA-4에 결합된 이필리무맙의 결정 구조에서 중쇄 CDR2에 의해 접촉되는 것으로 알려져 있다; 두 항체의 중쇄 CDR2 서열은 비유사하다.

또한, 데이터는 L74A가 두 가지 모두에 대한 이차 잔기이고, 이필리무맙보다 GIGA 564 결합에 더 많은 영향을 미친다는 것을 보여준다.

공유된 에피토프 잔기는 결정 구조에서 중쇄 CDR3 및 경쇄 CDR3에 의해 접촉되는 것으로 알려져 있다. 두 항체의 경쇄 CDR3 서열은 동일하다.

실험은 각 항체의 Fab 버전으로도 수행했다. 데이터는 E68이 GIGA-564 결합에 중요한 잔기이기도 함을 보여준다.

결론적으로, 이필리무맙과 GIGA-564는 중첩되지만 뚜렷한 에피토프를 갖고 있다. R70은 이필리무맙의 결합에 중요하지만, GIGA-564에는 중요하지 않다. GIGA-564가 결합될 때, R70은 CD80/CD86과 결합하는 데 이용가능할 가능성이 높다. E68 및 L74는 단클론 항체 이필리무맙과 단클론 항체 GIGA-564 간의 가능한 차별화 요소이다.

실시예 13: 뮤린 모델에서 이필리무맙과 비교한 GIGA-564의 작용 메커니즘

본 개시내용의 발명자들은 인간 CTLA-4를 발현하는 뮤린 모델에서 이필리무맙에 비해 CD80/CD86 리간드에 대한 CTLA-4 결합을 차단하는 능력이 최소이지만 독성이 감소된 우수한 항-종양 활성을 갖는 신규 CTLA-4 단클론 항체를 개발했다.

본원에서 설명된 연구는 뮤린 모델에서 이필리무맙에 비해 GIGA-564 CTLA-4 항체의 작용 메커니즘을 평가하고 특성화한다. 또한, 이필리무맙을 포함한 기존 항-CTLA-4 mAb의 항-종양 효과를 Fc 이펙터 기능의 존재 및 부재에서 조사했다.

물질 및 방법

전술한 방법 중 일부가 아래에서 반복된다. .

항체 서열

전장 항체로서 발현되고 체외 차단 활성에 대해 테스트된 본원에서 설명된 14개 항체에 대한 IgK 및 IgG 가변 영역에 대한 아미노산 서열이 표 26에 열거되어 있다.

표 26: CTLA-4 항체 서열

전장 항체의 생성 및 CHO 세포에서의 발현

완전 인간 가변 영역을 가진 항체를 발현하는 5마리의 Trianni Mouse® 마우스를 다른 곳에서 기술된 바와 같이 Antibody Solutions(Sunnyvale, CA, USA)에서 면역화했다(41). 간략하게, 마우스를 가용성 His-tagged CTLA-4(CT4-H5229; Acro Biosystems, Newark, DE, USA) 및 알렌드로네이트(ALD)/무라밀 디펩티드(MDP) 보조제로 4주 동안 매주 2회 면역화했다. 마우스를 안락사시키고, 서혜부 및 슬와 림프절 및 비장을 채취하여 단일 세포 현탁액으로 처리했다. 모든 마우스의 세포를 조직 유형별로 모으고, 마우스 Pan-B 음성 선택 키트(Stemcell Technologies, Vancouver, BC, Canada)를 사용하여 림프절과 비장으로부터 B 세포를 선택했다. 천연적으로 쌍을 이루는 중쇄 및 경쇄 라이브러리의 생성, scFvs 및 FACS 분류의 효모 표면 디스플레이 및 항체 레퍼토리 분석은 다른 곳에서 설명했다.

이 분석으로부터, 분류 후 농축을 기반으로 전장 항체 발현을 위해 scFv 서열을 선택했다. 발현 구성물은 CHO 세포에서 일시적인 발현에 적절한 벡터로 서열을 혼입하기 위해 GeneBlocks(Integrated DNA Technologies, Coralvile, IA, USA) 및 NEBuilder HiFi DNA Assembly Master Mix(NEB, Ipswich, MA, USA)를 사용하여 조립된 Gibson이었다. 사용한 벡터는 pCDNA5/FRT 포유류 발현 벡터(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)의 변이체였다. 벡터는 경쇄를 발현하기 위한 신장 인자 1 알파(EF1α) 프로모터에 이어, 중쇄를 발현하기 위한 소 성장 호르몬(BGH) 폴리A 서열 및 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터에 이어, 제2 BGH 폴리A 서열을 갖는다. 원래 레퍼토리에서 주어진 항체의 IgG 동형에 관계없이 모든 구성물은 인간 IgG1 동형으로서 합성했다. 구성물은 증폭을 위해 NEB 10-beta E. coli로 형질전환하고, ZymoPURE Plasmid Maxiprep Kit(Zymo Research, Irvine, CA, USA)로 정제했다. 이어서, 정제된 플라스미드를 ExpiCHO 시스템(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)에서 일시적 형질감염에 사용했다. 형질감염된 세포는 ExpiCHO 배지에서 7-9일 동안 배양한 다음, 항체를 단백질 A 컬럼(MilliporeSigma, St. Louis, MO, USA)을 사용하여 여과된 상청액에서 정제했다. 항체 순도 및 적절한 크기는 Coomassie 스테이닝된 SDS-PAGE(sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis)(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)에 의해 확인했다.

일시적인 형질감염 및 mAb 단백질 생성

대규모 발현을 위해, GIGA-564(A14; "aCTLA-4.15")의 전장 카파 사슬을 CMV 프로모터에 의해 별도의 pSF 발현 벡터(MilliporeSigma, St. Louis, MO, USA)로 클로닝했다. 면역글로불린 카파 단독 및 이중 유전자(면역글로불린 카파 및 면역글로불린 감마) 플라스미드를 ExpiFectamine(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 사용하여 ExpiCHO 세포에 2: 1 몰비로 형질감염시켰다. 간단히 말해서, 총 플라스미드의 배양액 100 μg 중의 모든 100 mL를 OptiPro 무혈청 배지(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) 4 mL에서 ExpiFectamine 320 μl와 혼합하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 다음, 6 x 10⁶ cells/mL로 새로 계대된 세포에 추가했다. 16 mL의 ExpiCHO 피드로 형질감염 후 1일과 5일에 세포를 공급한 다음, 8일 또는 생존율이 75% 미만으로 떨어졌을 때 세포를 채취했다.

채취된 세포 배양액(HCCF)을 고속 단백질 액체 크로마토그래피(FPLC) 장비(AKTA pure 25, Cytiva, Marlborough, MA, USA)를 사용하여 PBS pH 7.0-7.4로 평형화시키며, 100 mM 구연산염 pH 3으로 용출했다. 분획을 모아 >90%의 용출된 물질을 모아 수집하고, 1 M tris pH 9를 사용하여 pH 6.2로 중화켰다. 중화된 용출물을 40 mM 히스티딘 + 240 mM 수크로스(pH 6.2로 투석하고, 0.2% tween-20으로 제형화했다. 농도는 흡광도(NanoDrop 8000, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)에 의해 결정했고, 내독소는 limulus amebocyte lysate assay(NexGen PTS, Charles River, Wilmington, MA, USA)에 의해 정량화했다. 정례적인 생물물리학적 특성화에는 크기 배제 크로마토그래피 고성능 액체 크로마토그래피(SEC-HPLC; 7.8 x 300 mM, 2.7 μM, 300A 컬럼, Agilent, Santa Clara, CA, USA), SDS-PAGE(12% tris-glycine, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), capillary electrophoresis sodium dodecyl sulphate(CE-SDS; protein 230, BioAnalyzer 2100, Agilent, Santa Clara, CA, USA)가 포함된다.

클론 클러스터 분석 및 시각화

FAUSEARCH를 사용하여 CS-분류된 scFv 서열의 각 쌍별 정렬 간의 전체 아미노산 차이를 계산했다. 이어서, R package igraph(버전 1.2.6)를 사용하여 쌍별 정렬에 대한 클러스터링 플롯을 생성했다. 서열은 "노드"로서 나타내는 한편, "에지"는 노드 간의 연결이었다. 에지는 <9의 아미노산 차이로 쌍별 정렬을 나타낸다. layout_with_graphopt(charge = 0.03, niter = 1000) 옵션을 사용하여 출력 형식을 지정했다.

친화성 측정

CHO 발현으로부터의 CTLA-4 mAb HCCF의 동역학 분석은 Carterra(Dublin, CA, USA)의 MX-96 기기(IBIS Technologies, Enschede, Netherlands)에서 수행했다. 표면 밀도가 925-1200 RU인 항-인간 IgG Fc(SouthernBiotech, Birmingham, AL, USA)로 중간 밀도 캡처 칩을 생성했다. CFM 프린터(IBIS Technologies, Enschede, Netherlands)로 각 샘플에 대해 mAb HCCF의 프린트를 10분에 하나씩 프린트했다. 동역학 분석을 위한 His-tagged 인간 CTLA-4 항원(CT4-H5229; Acro Biosystems, Newark, DE, USA) 주사는 5분이었고, 해리는 10분이었다. 동역학 분석은 500 nM 항원에서 시작하여 1: 1 1가 모델에 적합한 5번의 일련의 5배 적정으로 수행했다.

His-tagged 시노몰구스 CTLA-4(CT4-C5227; Acro Biosystems, Newark, DE, USA)에 대한 CHO 발현으로부터의 mAb HCCF의 친화도를 결정하기 위한 결합/해리 실험을 CRO(Bionova Scientific, Fremont, CA, USA)의 Octet Red96 기기(ForteBio, Fremont, CA)로 30℃에서 수행했다. 항체를 80 nM 항원에 분해한 단백질 A 바이오센서에 5 μg/mL로 로드했고, 동역학 상수는 1가 모델을 사용하여 계산했다.

mAb의 체외 특성화를 위한 유세포 분석

CTLA-4 mAb가 포유류 세포의 표면에 발현된 적절한 항원에 결합하는지를 결정하기 위해, 인간 CTLA-4 또는 무관한 항원(CD27)을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주를 생성했다. 세포(0.5 x 10⁶ 각 세포주)를 조합하고, MACS 완충액(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline[DPBS], w/0.5% 소 혈청 알부민BSA] 및 2 mM 에틸렌디아민테트라아세트산[EDTA])으로 세척했다. 세포를 4℃에서 30분 동안 10 μg/mL 항-CTLA-4와 인큐베이션한 다음, 결합되지 않은 과량의 mAb를 MACS 완충액으로 2회 세척하여 제거했다. 이어서, 세포는 결합된 항-CTLA-4를 검출하기 위해 PE-접합 항-인간 IgG Fc 항체(클론 M1310G05, BioLegend 410720, San Diego, CA, USA)로, 그리고 무관한 항원을 발현하는 세포를 구별하기 위해 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)-접합 항-CD27(클론 O323, BioLegend 302806, San Diego, CA, USA)로 스테이닝했다. 세포를 MACS 완충액으로 2회 세척하고, 실온에서 20분 동안 4% 파라포름알데히드 고정 완충액(BioLegend 420801, San Diego, CA, USA)으로 고정하며, MACS 완충액으로 2회 더 세척했다. aCTLA-4.28 및 이필리무맙 유사체의 N297Q 변이의 검증을 위해, CD27-발현 세포 대신에 인간 CTLA-4 발현이 결여된 CHO 세포를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 절차를 따랐고, 2개의 세포주는 별도로 스테이닝했고, FITC-접합된 항-인간 IgG Fc 항체(클론 M1310G05, BioLegend 410719, San Diego, CA, USA)를 사용하여 결합된 항-CTLA-4를 검출하고, 세포를 고정 완충액으로 처치하지 않고, 대신 세포를 4′,6-diamidino-2-phenylindole(DAPI; BioLegend, San Diego, CA, USA)로 스테이닝하고 세포 분석기에서 생(DAPI -) 세포에 대해 게이팅했다. 세포 표면에서 CTLA-4에 대한 mAb의 결합은 LSR II(BD Biosciences, San Jose, CA, USA) 또는 CytoFLEX LX(Beckman Coulter, Brea, CA, USA) 유세포 분석기를 사용하여 측정하고, FlowJo(v10.6.1, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 사용하여 분석했다.

세포 표면에서 항-CTLA-4의 축적을 결정하기 위해, 야생형 인간 CTLA-4를 발현하는 현탁 CHO 세포를 0.5 M EDTA(MilliporeSigma, St. Louis, MO, USA) 및 0.5% BSA(MilliporeSigma, St. Louis, MO, USA)를 함유하는 DPBS(Lonza, Basel, Switzerland)에 1 x 10⁶ 세포/웰로 플레이팅했다. 0-50 μg/mL로부터 GIGA-564 또는 이필리무맙의 적정을 세포에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하여, 내재화가 일어나도록 했다. 항-인간 IgG Fc 알로피코시아닌(APC)(BioLegend, San Diego, CA, USA)을 이차 항체로서 10 μg/mL 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. DAPI(BioLegend, San Diego, CA, USA)로 생존 스테이닝 후, CytoFLEX LX(Beckman Coulter, Brea, CA, USA)에서 데이터를 획득하고, FlowJo(v10.6.1, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 사용하여 분석했다.

세포 기반 CTLA-4 차단 검정

Promega(JA3001; Madison, WI, USA)에서 CTLA-4 Blockade Bioassay을 구입하여 제조업체의 권장 사항에 따라 수행했다. 간략하게, 멸균 96-웰 플레이트 내의 검정 완충액(90% RPMI 1640/10% FBS, 키트에 공급됨)으로 각 항체의 연속 희석액을 생성했다. CTLA-4 이펙터 세포(키트와 함께 제공됨)를 해동하며 3.2 mL의 분석 완충액에 희석하고, 25 μL의 세포 현탁액을 96-웰, 흰색 편평 바닥 플레이트의 안쪽 60개 웰 각각에 첨가했다. 25 μL 적절한 항체 희석액을 CTLA-4 이펙터 세포를 함유하는 웰에 첨가했다. 인공 항원 제시(aAPC)/Raji 세포(키트와 함께 제공됨)를 해동하며 분석 완충액 7.2 mL에 희석하고, 25 μL의 세포 현탁액을 희석된 항체 및 CTLA-4 이펙터 세포를 함유하는 웰에 첨가했다. 플레이트는 75 μL의 Bio-Glo 시약을 세포 및 항체 혼합물을 함유하는 웰에 첨가하기 전에 5% CO₂가 있는 조직 배양 인큐베이터에서 37℃로 6시간 동안 인큐베이션했다. 플레이트를 실온에서 5-15분 동안 인큐베이션하고 Spectramax i3x 플레이트 판독기(Molecular Devices, San Jose, CA, USA)에서 발광을 측정했다. 데이터 분석은 Softmax Pro(Molecular Devices, San Jose, CA, USA) 또는 Prism(GraphPad, San Diego, CA, USA) 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행했다.

CD80/CD86 차단 ELISA

ELISA 플레이트(Nunc, MaxiSorp ELISA 플레이트, 평평한 바닥, 코팅되지 않음, BioLegend, San Diego, CA, USA)를 4℃에서 밤새 1 μg/mL의 재조합 인간 CTLA-4-Fc(7268-CT, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)로 코팅했다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 tween 20(PBST)이 있는 인산염 완충 식염수 중의 5% 우유로 플레이트를 차단했다. 표시된 mAb의 일련의 적정을 플레이트에 부가한 다음 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 mAb 결합을 하도록 했다. 과량의 결합되지 않은 mAb는 PBST로 세척하여 제거했다. 재조합 인간 His-tagged CD80(R&D Systems 9050-B1, Minneapolis, MN, USA) 또는 CD86(R&D Systems 9090-B2, Minneapolis, MN, USA)을 플레이트에 1 μg/mL 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거했다. 결합된 리간드는 HRP(horseradish peroxidase)-접합 항-His 항체(652504, BioLegend, San Diego, CA, USA)로 검출했다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고 세척한 후, 플레이트를 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine(TMB) 기질(34028, Pierce, Waltham, MA, USA)로 현상했다. 충분한 신호가 도달한 후, 1N 염산을 첨가하여 현상을 중단했다. Spectramax i3x 플레이트 판독기(Molecular Devices, San Jose, CA, USA)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 판독했다. 최대 억제 농도의 절반(IC50) 값은 Prism(GraphPad, San Diego, CA, USA)을 사용하여 흡광도 대 농도 로그를 플로팅하여 계산했다.

뮤린 모델

뮤린 실험은 모든 관련 윤리 규정을 준수하여 수행되었으며, Institutional Animal Care and Use Co mMittee of Crown Bioscience의 승인을 받았다. 전장 hCTLA-4 녹-인 HuGE MMTM 마우스(Shanghai Model Organisms Center, Inc.)를 사용한 실험을 Crown Bioscience(Taicang Jiangsu Province, China)에서 수행했다. 전장 hCTLA-4 녹-인 HuGE MMTM 마우스는 뮤린 Ctla4 유전자좌의 엑손 1에서 폴리A 서열을 갖는 인간 CTLA4 cDNA를 녹인하여 뮤린 Ctla4 발현을 인간 CTLA4 발현으로 대체함으로써 생성했다. Crown Bioscience는 FDCC(The Institutes of Biomedical Sciences(IBS), Fudan University, China)로부터의 MC38 및 SIBS(Shanghai Institutes for Biological Sciences, China)로부터의 RM-1 세포 및 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism) 분석에 의한 연구용 세포 은행의 인증 세포주 식별정보를 획득했다. 세포주는 마이코플라스마 음성이었다. 8-12주령, 암컷, 정장 hCTLA-4 녹-인 HuGE MMTM 마우스에 종양 발달을 위해 나타내어진 바와 같이 MC38 또는 RM-1 세포(100 μL의 PBS에 현탁된 106 세포)를 우측 아래 옆구리에 피하 주사했다. 종양 부피가 표시된 크기에 도달할 때까지 종양이 확립되도록 했다. 이어서, 마우스를 무작위화하고, 각 실험에 대해 설명된 바와 같은 투여를 무작위화와 같은 날에 개시했다. 종양 부피 및 체중을 1주 적어도 2번 블라인드 방식으로 측정했다. 종양 부피는 식: "V =(L x W x W)/2(여기서 V는 종양 부피, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수) 그리고 W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)임)을 사용하여 계산했다. 개별 동물은 종양 부피가 3000 mM3 초과로 측정되었기 때문에 연구에서 제외했다. 무작위화 후 35일에 완전한 반응을 나타내는 표시된 마우스를 43일에 재공격했다. 재공격 실험을 위해, MC38 종양 세포(100 μL PBS 중의 106)를 좌측 아래쪽(반대쪽) 옆구리 부위에 피하 이식했다. 종양 세포는 또한, 재공격 시점에 종양 성장에 대한 양성 대조군으로서 6-8주령 미감작, WT C57BL/6 마우스(Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd.(Shanghai, China))에 이식했다. 마우스와 모든 종양 진행을 추가 30일 동안 관찰했다. 이들 실험 중 몇몇은 실시예 4, 5, 6, 7, 및 11에서 전술되었다.

종양으로부터의 단일 세포 현탁액은 뮤린 종양 해리 키트(Miltenyi, Bergisch Gladbach, Germany) 및 해리 프로그램(37_c_m_TDK_1)으로 설정된 Heater를 갖는 GentleMACSTM Octo Dissociator를 사용하여 준비했다. 림프절로부터의 단일 세포 현탁액을 5 mL 시린지의 플런저를 사용하여 70 μm 세포 스트레이너를 통해 밀어 넣었다. 이어서, 단일 세포 현탁액을 실온에서 90초 동안 1 x RBC 용해 완충액과 인큐베이션했다. 이어서, RBC 용해물을 켄칭하고, 세척하고, 70 μm 세포 스트레이너를 스트레이닝하며, 카운팅했다. 세포 스테이닝을 위해, 세포를 먼저 1로 4℃에서 15분 동안 1 μg/mL Fc-Block(마우스 Fc Block, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)으로 차단했다. 이어서, 세포를 어두운 곳에서 얼음 위에서 30분 동안 표시된 표면 항체로 스테이닝했다(표 27). 이어서, 세포를 두 번 세척하고 Fixation/Permeabilization 작업 용액(eBioscience, San Diego, CA, USA)으로 고정한 다음, 1 x Permeabilization 완충액(eBioscience, San Diego, CA, USA)으로 2회 세척하며, 이 후 1 x Permeabilization 완충액이 세포내 스테이닝을 수행했다. 세포내 스테이닝 후, 세포를 1 x Permeabilization 완충액으로 2회 세척하고, 유세포 분석기(LSRFortessa X-20, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 사용하여 데이터를 수집했다. Kaluza 또는 FlowJo 10을 사용하여 데이터를 분석했다.

표 27: 면역표현형 분석을 위한 시약 항체.

BALB/c 백그라운드(GemPharmatech Co., Ltd)에서 hCTLA-4/hPD-1 더블 녹-인 HuGE MMTM 마우스를 사용한 실험은 뮤린 Ctla4의 엑속 2를 인간 CTLA4로부터의 엑손 2로 대체한 마우스와 뮤린 Pdcd1 의 엑손 2 및 3이 인간 PDCD1의 엑손 2 및 3으로 대체한 마우스를 교차함으로써 진행했다. 이들 마우스를 사용한 뮤린 독성 연구는 Crown Bioscience(Taicang Jiangsu Province, China)에서 수행했다. 암컷 마우스는 투여 시작 시점에 4-5주령이었고, PBS, 펨브로리주맙(15 mg/kg), 이필리무맙(10 mg/kg) + 펨브로리주맙, 또는 GIGA-564(10 mg/kg) + 펨브로리주맙으로 3일마다 9회 처치했으며, 투여 완료 10일 후 마우스를 안락사시키고 조직병리학적 분석을 위해 조직을 수집했다.

에피토프 맵핑

결합에 관여하는 주요 에너지 잔기의 식별은 Integral Molecular(Philadelphia, PA, USA)에 의해 수행했다. 내재화를 감소시키는 돌연변이(Y201G)가 있는 전장 인간 CTLA-4를 일시적인 발현 벡터에 클로닝했으며, 각 세포외 위치(36-161)는 개별적으로 알라닌으로 돌연변이(또는 알라닌은 세린으로 돌연변이)되었다. 돌연변이 라이브러리를 384-웰 마이크로플레이트에 배열하고, HEK-293T 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 야생형 CTLA-4를 사용하여 이필리무맙, GIGA-564, 및 L3D10 대조군(BioLegend, San Diego, CA, USA)의 최적 스테이닝 농도를 결정한 다음, CTLA-4 돌연변이 라이브러리에 적용했다. 항체 결합은 염소-항-인간 IgG-Alexa fluor-488 또는 항-인간 IgG F(ab')2-Alexa fluor-488(Jackson I mMunoResearch, West Grove, PA, USA)을 사용하여 검출하고, 평균 세포 형광은 유세포 분석기(Intellicyt iQue, Ann Arbor, MI, USA)를 사용하여 결정했다. 돌연변이된 잔기는 돌연변이가 대조군 항체와 비교하여 테스트 항체에 대한 결합의 현저한 손실을 야기하는 경우 중요한 것으로 간주했다. 이 에피토프 맵핑 실험은 또한 실시예 12에서도 설명되었다.

체외 Treg 활성화 검정

CD80(R&D Systems rhCD80-Fc, 10107-B1-100, Minneapolis, MN, USA)이 있거나 없는 Anti-CD3(OKT3, Ultra-LEAF 정제됨, BioLegend, San Diego, CA, USA)를 제조업체의 지침에 따라 M-450 Tosyl 비드(Dynabead M-450, 140130, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)의 표면에 공유 결합시켰다. 각 비드 유형의 표면이 적절하게 코팅되었는지 확인하기 위해, 형광 항체를 사용하여 유세포 분석을 통해 비드 표면에서 마우스 Fc(항-CD3) 또는 CD80을 검출했다.

기증자 일치 인간 Treg 및 Tconv 세포(Stemcell Technologies, 70096, Vancouver, BC, Canada)를 제조업체의 프로토콜에 따라 해동하고, CellTrace Violet(C34571, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)으로 스테이닝했다. 105 세포를 96-웰 U-바닥 플레이트(Falcon-Corning U-bottom 조직 배양 플레이트, VWR, Radnor, PA, USA), 37℃, 5% CO2에서 비필수 아미노산, 피루브산나트륨, 글루타맥스, 및 5% 인간 항체 혈청이 있는 Complete Iscove's Modified Dulbecco's Medium(IMDM, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)에서 지시된 바와 같이 105 비드와 함께 배양했다. rhCD80-Fc(Abatacept, BMS, Princeton, NJ, USA) 또는 aCTLA-4.28이 사용된 조건에서, 이들은 세포에 첨가되기 전에 먼저 비드와 혼합했다. rhCD80-Fc 및 aCTLA-4.28 둘 모두를 포함하는 테스트 샘플들은 비드와 혼합한 다음 세포와 혼합하기 전에 함께 혼합하고 인큐베이션했다. 4일 배양 후, 세포를 세척하고, 스테이닝하고, CytoFLEX LX(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 사용하여 분석했다. 유세포 분석 데이터는 FlowJo v10.7.1(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)에서 분석했다.

FcR 이펙터 활성 생물검정

mFcγRIIIa(CS1779B08), mFcγRIV(M1151), hFcγRIIb(CS1781E02), hFcγRIIa-H 변이체(G9981), hFcγRIIa-R 변이체(CS1781B08), hFcγRIIIa-V 변이체(G7011) 및 hFcγRIIIa-F 변이체(G9791)에 대한 Fc 이펙터 활성 생물검정은 Promega Corporation(미국 위스콘신주 매디슨 소재)에서 구입했다. 검정은 제조업체의 지침에 따라 수행했다. 간략하게, 세포 표면 발현을 향상시키기 위해 Y201G 돌연변이가 있는 인간 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 표적 세포를 GIGA-564, 이필리무맙 또는 LALA-PG 돌연변이가 있는 GIGA-564 중 어느 하나가 있는 RPMI 1640 + 4% FBS 배지에 현탁시켜 제거하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. 다음 시작 농도 및 희석 계수를 각 분석에 사용했다: 1 μg/mL, 일련의 2.5배 희석(mFcγRIIIa, hFcγRIIIa-V 변형), 500 μg/mL, 2.5배(mFcγRIV), 3 μg/mL, 3배(hFcγRIIb, hFcγRIIa-H 및 R 변이체), 또는 10㎍/mL, 2.5배(hFcγRIIIa-F 변이체). 일 유형의 FcγR만을 발현하는 Jurkat/NFAT-Luc 이펙터 세포를 각 웰에 첨가하고(이펙터: 표적 비율은 5: 1이었다) 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션했다. 포함된 Bio-Glo Luciferase Assay Reagent와 SpectraMax i3x 또는 iD3 플레이트 판독기(Molecular Devices, San Jose, CA, USA)를 사용하여 Luciferase 활성을 측정했다. RLU(상대 발광 단위)로 측정된 루시퍼라제 활성을 CTLA-4 mAbs 농도에 대해 플롯팅했다. 각 mAb의 IC50 값은 Prism(GraphPad, San Diego, CA, USA)을 사용하여 로지스틱 회귀에 의해 계산했다.

항체의 pH 민감도 결정

96-웰 플레이트(Nunc, MaxiSorp, 평평한 바닥, 코팅되지 않음, BioLegend, San Diego, CA, USA, 423501)를 1 x PBS pH 7.0으로 희석된 0.5 μg/mL rhCTLA-4-Fc 키메라(7268-CT, R&D Systems, Minneapolis, MN, 미국)로 코팅하고, 2-8℃에서 밤새 인큐베이션했다. 플레이트를 1 x PBS로 세척하고, PBST + 1% BSA(PBSTB)로 차단했다. 정제된 CTLA-4 mAb를 pH 4.0, 5.0, 6.0 또는 7.0으로 조정된 10 mM 인산나트륨 + 150 mM NaCl에 희석한 다음, 1시간 동안 플레이트에 첨가했다. 미결합 항체를 PBST로 세척하고, 결합 항체를 PBSTB에 희석된 0.5 μg/mL HRP-접합 염소 항-인간 불변 카파(2060-05, Southern Biotech, Birmingham, AL, USA)로 검출했다. 플레이트를 PBST로 한 번 더 세척한 다음, TMB 기질(1-Step™ Ultra TMB-ELISA 기판 솔루션, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)를 첨가하고, 대략 1분간 현상한 후 1N HCl로 반응을 중단시켰다. 450 nm에서의 흡광도를 분광광도계(i3x, Molecular Devices, San Jose, CA, USA)를 사용하여 측정하고, Prism(GraphPad, San Diego, CA, USA)을 사용하여 플로팅했다.

GIGA-564를 안정적으로 발현하는 세포 풀 생성

GIGA-564는 pCDNA5/FRT 포유류 발현 벡터(Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA, USA)의 변이체로부터 발현시켰다. 벡터는 글루타민 신테타제 선택을 위한 프로모터를 갖고, 경쇄 발현을 유도하기 위해 EF1α 프로모터를 사용한 다음, 중쇄 발현을 유도하기 위해 BGH polyA 서열 및 CMV 프로모터를 사용한 다음, 제2 BGH 폴리A 서열을 사용한다. 항체 발현 구성은 GeneBlocks(Integrated DNA Technologies, Coralville, IA, USA) 및 NEBuilder® HiFi DNA Assembly Master Mix(New England BioLabs, Ipswich, MA, USA)를 사용하여 제작했다. 구성물을 NEB 10-베타 E. coli 에서 증폭하고, ZymoPURE™ Plasmid Maxiprep Kit(Zymo Research, Irvine, CA, USA)로 정제했다. 이어서, 150 μg의 DNA를 3,000 단위 PvuI-HF 제한 효소(New England Biolabs, Ipswich, MA, USA)로 분해하여 형질감염을 위해 선형화하고, 침전시키고, 세척했다.

Sigma Aldrich의 CHOZN 세포를 6 mM GlutaMAX(Gibco, Waltham, MA, USA)가 보충된 EX-CELL CD CHO 융합 배지(MilliporeSigma, Burlington, MA, USA)에서 배양하며, 전기 천공 전 7일 동안 37℃, 5% CO2, 125 RPM(25 mM 투척)으로 진탕했다. 전기천공 전날, 현탁액 세포를 0.5 x 10⁶ 생존 세포/mL(vc/mL)로 시딩했다. Amaxa 4D Nucleofector(Lonza, Basel, Switzerland) 및 SE Cell Line 4D Nucleofector X 키트(Lonza, Basel, Switzerland)에서 CM-150을 사용하여 선형화된 플라스미드를 형질감염시키고 펄스화했다. 각 큐벳은 SE 세포 용액에 농축된 4 μg의 DNA 및 10⁷ CHOZN 세포를 갖는다. 전기천공 후, 형질감염된 세포를 6 mM GlutaMAX(Gibco; Waltham, MA, USA)가 있는 EX-CELL CD CHO Fusion medium(MilliporeSigma, Burlington, MA, USA)에서 1일 회수를 위해 2 x 10⁶ vc/mL 밀도의 T-75 플라스크로 옮겼다. 1일 회수 후, 형질감염된 세포를 펠릿화하고, 80% EX-CELL CD CHO 클로닝 배지(MilliporeSigma, Burlington, MA, USA) 및 20% EX-CELL CD CHO Fusion 배지(MilliporeSigma, Burlington, MA, USA)에 재현탁하고, 96-웰 플레이트(비TC 처치, 평평한 바닥, Greiner One-Bio, Kremsmunster, Austria)에 웰당 5,000개 세포로 플레이팅하고, 습도가 있는 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션했다.

4-5주 후, Gator 바이오층 간섭계 시스템 및 Protein-A 바이오센서(GatorBio, Palo Alto, CA, USA)를 사용하여 융합성의 형질전환된 웰(미니풀)을 항체 농도에 대해 스크리닝했다. 항체 역가가 가장 높은 미니풀은 습도가 있는 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션된 정적 24-웰 TC-처치 플레이트에서 EX-CELL CD CHO 융합 배지를 사용하여 스케일-업시켰다. 미니풀은 계속해서 확장되었고, 진탕기는 습도가 있는 145 RPM, 37℃, 5% CO2로 설정된 19 mM 진탕 플랫폼에서 6-웰 플레이트(비TC 처치, 평평한 바닥, Greiner One-Bio, Kremsmunster, 오스트리아)를 진탕하기에 적합했다. 24-웰 플레이트 내의 8일 종말 회분으로부터의 물질(TC 처치, 평평한 바닥, Corning, Corning, NY, USA)은 높은 생성자를 식별하기 위해, 미니풀을 스크리닝하는 두 번째 방법으로서 Gator 시스템을 사용하여 스크리닝했다. 배양물을 37℃, 5% CO2, 80% 습도에서 인큐베이션된 진탕 50 mL 원추형 관(Midsci, St. Louis, MO, USA)으로 확장하여, 225 RPM에서 25 mM 투척으로 진탕시켰다. 최상위 미니풀을 조합하여 풍부화 풀(EP)을 생성했다.

EP는 125 RPM, 25 mM 투척의 진탕 플라스크에서 배양하며, 3-4일 동안 0.2-0.4 x 10⁶ 생존 세포 밀도(VCD)/mL에서 시딩했다. 이어서, EP를 벤트 캡이 있고 작업 부피가 200 mL인 1L 진탕 플라스크(Corning, Corning, NY, USA)에서 0.4 x 10⁶ VCD/mL의 EX-CELL Advanced Fed Batch 배지에서 인큐베이션했다. 인큐베이터 조건은 37℃, 5% CO2, 80% 습도, 및 125 RPM(25 mM 투척)에서 진탕에서 유가식(fed-batch) 내내 일정하게 유지했다. 채취하기 위한 유가식의 시작 3일째에, 성장, 생존율, 및 대사산물 농도를 오프라인으로 측정했다. 클루코스는 45% 글루코스 스톡(Corning, Corning, NY, USA)을 사용하여 농도가 4 g/L, 최대 6 g/L 미만으로 떨어졌을 때 보충했다. 배양물은 3, 5, 7, 9, 및 11일에, EX-CELL Advanced CHO Feed 1(MilliporeSigma, Burlington, MA, USA)(작업 배양 부피의 4%) 및 CellVento 4Feed COMP(MilliporeSigma, Burlington, MA, USA)(작업 배양 부피의 2%)를 공급했다. 배양물은 생존율이 80% 미만으로 떨어졌을 때 채취하고, 세포 배양 상청액을 원심분리로 정화하고 여과했다. 100 mM 아세테이트 pH 3으로 용출된 단백질 A를 사용하여 단백질을 정제했다. 하나의 EP를 후속 분석(EP-1)에 사용했다.

글리칸 분석

이 분석은 CRO Bionova Scientific(Fremont, CA, USA)에 의해 수행했다. 150 μg의 항체를 PNGase F(Prozyme, Hayward, CA, USA)로 분해하여 글리칸을 유리시켰다. 글리칸은 GlykoPrep InstantAB 라벨링 키트(Prozyme, Hayward, CA, USA)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 격리하고 형광 분자로 라벨링했다. 라벨링된 글리칸을 형광 검출기가 있는 UPLC(Dionex Ultimate 3000, Waters, Milford, MA, USA)의 3.5 μm, 2.1 x 150 mM XBridge Amide 컬럼(Waters, Milford, MA, USA)을 통해 주사했다. 피크는 Glyko InstantAB 바이안테너리 및 고-만노스 분할 라이브러리 표준(Prozyme, Hayward, CA, USA)의 공지된 글리칸을 기반으로 식별했으며, 각 글리코포름의 총 백분율은 모든 피크에 대해, 식별된 피크 아래의 적분 영역을 AUC(곡선 아래 면적)의 합으로 나눈 값으로서 보고된다.

피부 염증, 결장 상피 및 심장 독성 점수

헤마톡실린 및 에오신(H&E)-스테이닝된 수염 부위 근처의 피부 절편을 다음과 같이 점수를 매겼다: 1: 절당 림프구 응집체의 작은 병소 1-3개, 2: 4-10개의 작은 병소 또는 1-3개의 중간 병소, 3: 4 이상의 중간 또는 큰 병소의 존재, 4: 실질의 현저한 간질 섬유증 및 림프구 응집체의 큰 병소.

결장 상피 점수는 H&E-스테이닝된 결장 롤을 평가하여 결정했다. 이 점수를 결정하기 위해, 전체 슬라이드를 검토한 후, 손상이 가장 심한 4개 부위를 선택하여 점수를 매기고, 4개 영역의 점수를 모두 합산하여 누적 점수를 결정했다. 개별 영역에 대한 점수를 결정하기 위해, 영향을 받는 상피 구조와 손상의 일관성을 모두 고려했다. 이를 위해, 상피 구조 손상을, 0: 병변 없음, 1: 점막 손상, 2: 점막하 손상, 3: 근층/장막 손상으로서 점수를 매겼다. 각 영역의 손상 정도는 1: 국소적, 2: 반점, 3: 미만성으로서 점수를 매겼다. 이어서, 두 점수를 곱하여 영역 점수를 결정했다.

심장 병리 점수는 심낭, 우심방 또는 좌심방, 대동맥 기저부, 및 좌심실 또는 우심실에서 H&E-스테이닝된 심장 절편의 림프구 침윤을 각각 1점으로 계산했다. CD45+ 세포의 수는 CD45로 스테이닝된 심장 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 절편에서 카운팅했다. 염증 세포 침윤 분석을 위한 시야는 무작위로 선택했고, 각 샘플에 대한 3개 시야의 평균 점수를 결정했다.

신장 병리학 스테이닝 및 점수

조직을 수집하고, 10% 완충 중성 포르말린에 넣은 다음 파라핀 포매했다. 절편화, 스테이닝 및 점수 매기기는 Allele(San Diego, CA, USA)에 의해 수행했다. 간략하게, 항-IgG(UltraPolymer Goat anti-Mouse heavy and light chain IgG-HRP, Cell IDx, San Diego, CA, USA) 또는 항-C3(EPR19394, Abcam, Cambridge, UK) 면역조직화학(IHC) 스테이닝을 위해 블록을 5 μm 절편으로 절단하여 유리 슬라이드에 배치했다. 스테인드 슬라이드를 디지털 이미지로서 준비했다.

연구에 대해 알지 못하는 실험실 동물 및 독성병리학 경험이 있는 이사회 인증 수의 병리학자가 항-IgG 슬라이드의 위치, 강도 및 양성 스테이닝 비율을 평가했다. IHC 이미지에서의 결과는 강도에 대해 1에서 4까지의 스케일로 점수를 매기고(0: 음성, 1: 최소 또는 약간 양성, 4: 매우 어두움),(적어도 5개의 사구체를 검토한 후) 사구체에서 양성 세포의 백분율로서 점수를 매겼다. 이 실험은 또한 실시예 6에서도 설명되었다.

통계 분석

여러 그룹에서 길이방향으로 측정된 종양 부피의 변화 비교는 고정 효과로서 처치 그룹 및 날짜이 있는 선형 혼합 효과 모델 및 반복 측정의 종속성을 설명하기 위한 무작위 효과로서 동물 식별자를 사용하여 분석했다. 모든 테스트는 유형 I 오류율을 조정하지 않고 양면 테스트였다. 이러한 분석은 R 버전 3.6.2를 사용하여 수행했다.

재공격 연구의 경우, 종양 부피( mM3)는 고정 효과로서 처치 그룹 및 날짜를 포함하는 선형 혼합 효과 모델 및 반복 측정을 설명하기 위한 무작위 효과로서 동물 식별자(ID)를 사용하여 분석했다. 통계적 비교는 초기 공격의 경우 동형 대조군에 대해 그리고 연구의 재공격 부분의 경우 미감작 대조군에 대해 왈드 검정을 사용하여 행했다. 모든 테스트는 알파 수준이 0.05인 양면 테스트였다.

피부 염증, 결장 상피 손상, 심장으로의 CD45+ 세포 침윤, 심장 병리학 점수, 결장 길이, 비장 무게, 및 신장 Ig 또는 C3 침착의 비교를 위한 조정된 p-값을 다중 비교를 설명하기 위해 Benjamini-Hochberg 스텝다운 절차를 사용하여 계산했다. 분석은 R 버전 3.6.2를 사용하여 수행했다. 대조군과 비교하여 펨브로리주맙 또는 펨브로리주맙 + CTLA-4 mAb에 의해 유도된 체중 백분율에 통계적 차이가 있는지 결정하기 위해, 동물 내에서 반복된 측정을 설명하기 위해, 고정 효과로서 일수 및 처치 그룹을 그리고 무작위 효과로서 동물 식별자를 포함하는 체중 변화에 대한 혼합 효과 모델을 사용했다.

유세포 분석 데이터의 경우, 윌콕슨 순위 합 검정을 사용하여 통계적 유의성을 결정했으며 알파 수준은 0.05이다.

결과

이 연구는 체크포인트 억제가 항-CTLA-4 항체의 효능에 대한 주요 작용 메커니즘이 아니라는 증거를 제시했다. 대신, 효능의 주요 메커니즘은 종양 미세환경에서 FcR 매개 Treg 탈진이다. 이 연구는 단클론 항체(mAb)(GIGA-564)가 이필리무맙의 몇 개의 아미노산만 다른 에피토프에서 CTLA-4에 결합하지만, 체크포인트 억제제 활성이 제한적임을 확인했다. 놀랍게도 약한 체크포인트 억제제는 뮤린 모델에서 이필리무맙에 비해 우수한 항-종양 활성을 보였다. 약한 체크포인트 억제제는 또한, Treg 증식을 덜 유도하고, 종양내 Treg의 체외 FcR 신호전달 및 체내 탈진을 유도하는 능력을 증가시켰다. 추가 실험에서는 약한 체크포인트 억제제의 강화된 FcR 활성이 이의 향상된 항-종양 활성에 기여할 가능성이 있음을 보였다. 본 연구의 결과는 약한 체크포인트 억제가 쥐 모델에서 낮은 독성과 관련이 있음을 보여주었다.

본원의 결과는 이필리무맙과 비교하여, 약한 B7 리간드 차단 항-CTLA-4 항체 GIGA-564가 말초 Treg 증식을 덜 유도하고, 보다 효율적인 종양내 Treg 탈진, 우수한 항-종양 효능, 및 인간 CTLA4 녹-인 마우스 모델에서 독성을 덜 유도함을 보여주었다. 이 작업은 암 환자의 결과를 개선하기 위한 중개 경로를 제안한다.

연구 결과는 항-CTLA-4 약물의 효능이 종양 미세환경에서 Treg의 탈진에 기인한다는 것을 보여주었다. 항-CTLA-4에 의한 체크포인트 억제는 필요하지 않으며 독성을 유발할 수 있다.

발명자들은 놀랍게도 GIGA-564가 다음과 같다는 것을 발견했다:

제한된 체크포인트 억제제 활성을 갖는 항-CTLA-4인 GIGA-564는 마우스 모델에서 이필리무맙보다 우수한 효능을 갖는다;

종양을 지닌 마우스에서 이필리무맙보다 Treg 증식을 덜 유도했다;

종양 미세환경에서 우수한 Treg 탈진이 있었고 종양내 CTLA-4Hi를 보다 효율적으로 탈진했다;

CTLA-4-결합 GIGA-564와 FcR 사이의 상호작용을 통해 세포 신호전달을 개선시켰다; 그리고

인간 CTLA-4를 발현하는 뮤린 모델에서 이필리무맙보다 적은 독성을 유도했다.

다양한 항-CTLA-4 항체 패널의 체외 특성화

완전 인간형 가변 도메인과 마우스 불변 영역을 가진 항체를 생성하는 Trianni Mouse® 동물을 면역화하여 CTLA-4에 특이적인 천연적으로 쌍을 이룬 단쇄 가변 단편(scFvs) 라이브러리를 생성했다; 이어서, CTLA-4 결합제를 선택하기 위해 독점적인 미세유체 플랫폼 및 효모 scFv 디스플레이를 사용했다. 항체 중 14개는 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포에서 생성된 전장 인간 IgG1 항체로서 클로닝했고, 이필리무맙과 유사하게낮은 나노몰 친화도(평균 평형 해리 상수, KD: 8.7 nM))로 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 재조합 인간 CTLA-4에 결합하는 것으로 나타났다(도 20a-20b 및 표 23).

표 23: 전장 항체로서 다시 정형화된 scFv의 체외 특성화를 보여준다.

모든 14개의 mAb는 무관한 표적 CD27을 발현하는 CHO 세포에 대한 비표적 결합 없이 인간 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 세포에 결합했다(도 20c 및 표 23). 다음으로, CTLA-4와 이의 내인성 리간드(B7 단백질 CD80 및 CD86)의 상호작용을 차단하는 이들 mAb의 능력을 세포 기반 검정으로 평가했다. mAb는 다양한 최대 유효 농도의 절반(EC50, μg/mL; 평균: 0.34; 범위: 0.1-2.17)과 광범위한 최대 신호(평균: 240; 범위: 13-548)를 나타냈으며, 여기서 더 낮은 값은 더 적은 차단을 나타냈다(도 20d 및 표 23). 친화도 KD와 차단 EC50 사이 또는 친화도 KD와 차단 최대 신호 사이의 상관관계는 유의하지 않았다(선형 회귀; 각각 R2=0.06 및 R2=0.16; p>0.05, 도 20e). 이 14개의 항체 세트에 대해, B7 리간드 차단은 CTLA-4 결합 친화도이 아니라 항-CTLA-4 결합 에피토프의 기능인 것으로 추측되었다. 흥미롭게, aCTLA-4.15(이후 GIGA-564로 재명명됨)는 높은 친화도와 낮은 차단 최대 신호의 조합을 보여주었다.

뮤린 모델에서 이필리무맙의 항-종양 효능에는 FcR 이펙터 기능이 필요하다

CTLA-4 mAb의 효능에서 Treg 탈진의 역할은 논란의 여지가 남아있다. 또한, 이필리무맙의 항-종양 효능에 있어서 Fc 이펙터 기능의 역할은 보고된 바 없다. 이에 따라, 이필리무맙을 포함한 기존 항-CTLA-4 mAb의 항-종양 효과를 Fc 이펙터 기능의 존재 및 부재에서 조사했다.

먼저, 이필리무맙의 야생형 인간 IgG1 및 인간 IgG1 N297Q 돌연변이 Fc 변이체 및 다른 강력한 차단제인 aCTLA-4.28(도 20 및 표 23)을 생성했다. N297Q 돌연변이는 Fc 글리코실화 및 FcR에 결합하는 능력을 제거함에 따라, ADCC와 같은 Fc 이펙터 기능을 제거한다. N297Q 돌연변이가 있는 CTLA-4 mAb는 여전히 CTLA-4+ CHO 세포에 결합할 수 있었다(도 21). 이필리무맙은 뮤린 CTLA-4에 결합하지 않기 때문에, 인간 CTLA4 부호화 영역이 뮤린 Ctla4 유전자좌에 녹-인된 인간 CTLA4 녹-인(hCTLA-4 KI) 마우스 모델을 체내 효능 연구에 사용했다. hCTLA-4 KI 및 야생형 마우스의 림프절에서 CD4 통상적인 T 세포(CD4+FOXP3-)의 대부분(각각 89.9% 및 91.5%)은 미감작(CD44LoCD62L+)(도 12a)였으며, 이는 CTLA-4가 hCTLA-4 KI 마우스에서 기능적이라는 것을 시사한다. 야생형 인간 IgG1 Fc를 갖는 aCTLA-4.28과 이필리무맙 유사체 둘 모두는 hCTLA-4 KI 마우스에서 MC38 종양(결장암 모델)의 강력한 퇴행을 초래했다(도 12b). 그러나, 이필리무맙_N297Q 또는 aCTLA-4.28_N297로 처치된 마우스에서, 종양 성장은 동형 대조군 처치 마우스와 유의하게 상이하지 않았다(도 12b). 이들 데이터는 이필리무맙을 포함한 항-CTLA-4 mAb가 항-종양 활성에 FcR 결합을 필요로 하고, CTLA-4에 대한 B7 리간드의 결합을 차단하는 것이 항-CTLA-4 mAb의 항-종양 활성에 충분하지 않음을 나타냈다.

GIGA-564는 CTLA-4가 CD80/CD86에 결합하는 것을 차단하는 약한 능력을 갖는다.

GIGA-564의 더 약한 차단 능력을 확인하기 위해, ELISA를 수행하여 CTLA-4 mAb의 존재 하에 CTLA-4에 결합하는 CD80 또는 CD86의 능력을 개별적으로 결정했다(도 13a). CTLA-4에 대한 mAb의 결합이 CTLA-4가 리간드에 결합하는 것을 차단한다면, 검출된 리간드의 양은 mAb 농도가 증가함에 따라 감소할 것이다. GIGA-564는 곡선이 우측으로 강하게 이동했기 때문에, 이필리무맙 또는 aCTLA-4.28보다 CD80와 CD86 둘 모두에 대해 차단 효율이 훨씬 더 약했다(도 13b 및 표 24). 또한, GIGA-564는 가장 높은 농도에서도 리간드를 완전히 차단할 수 없었다(도 13b). 이는 세포 기반 신호전달 검정(도 20d)에서 전체 CD28 신호전달을 유도할 수 없는 것과 일치하며, 이는 CD80 및 CD86에 대한 CTLA-4의 결합을 강력하게 차단하기 위해 mAb가 필요했다.

표 24: GIGA-564는 CD80 또는 CD86이 CTLA-4에 결합하는 것을 차단하는 최소한의 능력을 갖는다.

최대: 450 nm에서 최대 흡광도, 펨브로리주맙으로 정규화됨

최소: 450 nm에서 최소 흡광도, 펨브로리주맙으로 정규화됨

GIGA-564 및 이필리무맙에 대한 CTLA-4 에피토프에서의 주요 아미노산은 샷건 돌연변이유발 에피토프 맵핑 방법을 사용하여 결정했다. 에피토프 맵핑은 GIGA-564와 이필리무맙이 중첩되지만 별개의 에피토프를 가지고 있음을 보여주었다. 특히, K130, Y139, L141, 및 I143은 GIGA-564와 이필리무맙 둘 모두에 대한 에피토프의 일부인 핵심 아미노산이다(도 13c-13d). 그러나, R70은 GIGA-564가 아닌 이필리무맙의 에피토프에 대한 핵심 아미노산이다(도 13c-13d). 중요한 것은, R70은 또한 CD80 및 CD86이 CTLA-4에 결합하는 데 중요하다는 것이다(도 13d). 이필리무맙과 비교하여 CTLA-4가 GIGA-564에 의해 결합될 때 CTLA-4 상의 R70이 CD80 및 CD86에 결합하는 데 더 유용할 수 있으며, 이는 GIGA-564가 CTLA-4에 대한 CD80/CD86 결합을 최소한으로만 차단하는 이유를 설명한다.

GIGA-564 처치는 마우스 모델에서 항-종양 반응을 유도한다

GIGA-564의 항-종양 효능을 시험했다. GIGA-564와 상용 이필리무맙 둘 모두 hCTLA-4 KI 마우스에서 주 2회 5 mg/kg으로 투약했을 때 MC38 종양의 거의 완전한 제어로 이어졌다(도 14a). 유사하게, 항-CTLA-4에 더 내성이 있는 RM-1 종양(전립선암 모델)을 지닌 hCTLA-4 KI 마우스에서, GIGA-564는 0, 3, 및 6일에 5 mg/kg을 투여했을 때 상용 이필리무맙과 유사한 종양 성장 억제를 유도했다(도 14b). 따라서, 항-CTLA-4 항-종양 활성은 다수의 종양 모델에서 CTLA-4 차단을 통한 체크포인트 억제와 독립적인 것으로 밝혀졌다.

5 mg/kg에서의 항-CTLA-4 mAb의 매우 효과적인 투약은 이필리무맙과 GIGA-564의 항-종양 효능에서 어떤 잠재적인 차이를 식별하기 어렵게 만들었다. 따라서, hCTLA-4 KI 마우스에서 MC38 종양의 진행을 제어하는 0.3 mg/kg의 이필리무맙 또는 GIGA-564의 능력을 평가했다. GIGA-564는 이러한 저용량에서 상용 이필리무맙보다 종양 진행을 제한하는 데 더 효과적이었다(도 14c).

GIGA-564는 말초 Treg 증식을 덜 유도하고, 종양내 Treg를 효율적으로 탈진시킨다.

CD3/CD80을 통해 자극된 Treg는 CD3 단독을 통해 자극된 Treg보다 더 많이 증식하고, CTLA-4 차단은 외인성 CTLA-4-Fc에 의한 억제를 극복한다(도 22). 이와 일치하여, CTLA-4의 차단 또는 급성 손실은 체내 Treg 증식을 향상시킨다. 따라서, GIGA-564가 이필리무맙보다 Treg 증식을 덜 유도할 것이라는 가설을 세웠다. 이 가능성을 테스트하기 위해, 확립된 MC38 종양을 지니는 hCTLA-4 KI 마우스를 0, 3, 및 6일에 mAb 5 mg/kg으로 처치하고, 7일에 비체액진입 림프절에서 말초 T 세포 서브세트의 증식 상황을 분석했다(도 15a). 이 분석은 이필리무맙이 통상적인 T 세포(Tconv) 또는 CD8 T 세포의 증식을 증가시킨 것보다 더 많이 Treg의 증식을 증가시킨다는 것을 보여주었다(도 15a). 또한, GIGA-564는 이필리무맙보다 말초 Treg 증식을 훨씬 덜 유도했다(도 15a; 윌콕슨 순위 합 검정, p = <0.05). 이들 데이터는 GIGA-564가 CTLA-4와 이의 B7 리간드의 상호작용을 약하게만 차단한다는 것을 보여준 체외 데이터와 일치한다(도 13b, 도 20d, 및 표 23).

종양내 Treg는 이펙터 T 세포보다 또는 말초 Treg보다도 더 많은 표면 CTLA-4를 발현한다. 따라서, 항체의 FcR 이펙터 기능 활성은 세포 표면에 결합하는 항체의 양에 따라 달라지므로, CTLA-4 mAb는 종양 내 Treg를 선택적으로 탈진시킨다. 또한, 종양 미세환경(TME)에서 CTLA-4Hi Treg의 항체 매개 탈진은 항체 투여 후 처음 24시간 이내에 시작되는 것으로 나타났다. 따라서, 종양내 Treg를 탈진시키는 GIGA-564의 능력을 결정하기 위해, 확립된 MC38 종양을 지니는 hCTLA-4 KI 마우스를 5 mg/kg의 동형, 이필리무맙, 또는 GIGA-564로 처치한 다음, 1일 후 유세포분석에 의해 말초 및 종양에서 Treg 집단을 다음과 같이 분석했다. 두 항-CTLA-4 항체 모두 종양내 Treg를 탈진시켰으나(윌콕슨 순위 합 검정, p<0.05), 말초 Treg는 탈진시키지 않았다(도 15b; 윌콕슨 순위 합 검정, p>0.05). GIGA-564를 투여한 동물의 경우, 남아있는 종양내 Treg 집단이 이필리무맙을 투여한 동물로부터의 유사 집단보다 낮은 CTLA-4 평균 형광 강도(MFI)를 갖는 것으로 또한 밝혀졌다(도 15c-15d; 윌콕슨 순위 합 검정, p <0.05). 또한, GIGA-564는 이필리무맙과 비교하여 종양내 CD8/Treg 비율을 약하게 향상시켰다(도 15e). GIGA-564는 CTLA-4Hi 종양내 Treg를 탈진시키는 데 더 효과적이었으며, 이는 GIGA-564에 의해 유도된 감소된 Treg 증식 외에, GIGA-564가 이필리무맙보다 낮은 용량에서 종양 성장을 제어하는 데 더 우수한 이유를 설명할 수 있다. 결과들은 GIGA-564가 종양내 Treg를 제거함을 보여준다. MC38 종양이 지닌 인간 CTLA-4 녹-인 마우스를 0일, 3일, 및 6일에 5 mpk의 이필리무맙 또는 GIGA-564로 처리하고, 1일 후에 희생시켰다. 유세포 분석은 GIGA-564가 종양 미세환경에서 CTLA-4+ Treg를 탈진시키는 데 있어서 이필리무맙보다 더 효율적이라는 것을 보여주었다.

2회 또는 3회의 GIGA-564 또는 이필리무맙 투약으로 처치된 확립된 MC38 종양이 있는 hCTLA-4 KI 마우스의 TME 또는 말초 림프절의 추가 흐름 분석을 수행했다(각각 4일 또는 7일에 채취함). 추가 처치에도 불구하고, GIGA-564와 이필리무맙 둘 모두 종양내 Treg를 특이적으로 탈진시킬 수 있었지만, 말초 Treg는 그렇지 않았다(도 23).

GIGA-564는 이필리무맙보다 더 많은 FcR 신호전달을 유도한다.

이필리무맙에 비해 저용량 GIGA-564의 효능 증가(도 14c)는 부분적으로 GIGA-564가 CTLA-4Hi 종양내 Treg를 탈진시키는 능력 향상에 기인할 수 있다(도 15c-15e). 이를 조사하기 위해, 마우스 FcR 신호 전달을 유도하는 GIGA-564와 이필리무맙의 능력을 비교했다. GIGA-564는 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 세포와 함께 공동 배양할 때, 뮤린 FcγRIV를 발현하지만 FcγRIII를 발현하지 않는 Jurkat 이펙터 세포에서 이필리무맙보다 더 많은 FcR 신호전달을 초래하는 것으로 밝혀졌다(도 16a 및 표 25). GIGA-564에 의해 유도되는 이러한 FcγRIV 신호전달 증가는 GIGA-564가 이필리무맙보다 종양내 Treg를 더 효율적으로 탈진시키는 이유를 설명할 수 있다.

표 25: GIGA-564 및 이필리무맙의 Fc 수용체 신호전달

GIGA-564에 의해 유도된 뮤린 FcγRIV 신호전달 증가가 종양내 Treg의 탈진 향상 및 hCTLA-4 KI MC38 종양 보유 마우스에서 GIGA-564에 의해 유도된 효능에 기여할 수 있기 때문에, GIGA-564가 더 많은 인간 FcR 신호 전달을 유도하는지 결정하는 것이 중요했다. GIGA-564는 이필리무맙보다 더 많은 인간 FcγRIIIa 신호전달을 유도하는 것으로 밝혀졌다(도 16b 및 표 25). 그러나, GIGA-564에 의해 유도된 증가된 FcR 신호전달은 FcR-특이적이었다(도 16c-16d 및 표 25). 중개 관점에서, GIGA-564는 특히 FcγRIIIa의 발현이 바이오마커로서 사용되는 경우, FcR 신호전달을 유도하는 능력 그리고 이에 따라 이에 따라 환자의 FcR 이펙터 기능을 증가시켰을 수 있다.

더 낮은 pH에서 결합이 감소된 CTLA-4 mAb는 초기 엔도솜에서 CTLA-4로부터 해리되기 때문에 Treg의 표면에 축적하는 능력이 향상되었다고 이전에 시사되었다. 가설은 낮은 pH에서 감소된 결합이 더 많은 CTLA-4 재활용을 허용하고, 이에 따라 더 많은 전체 CTLA-4 표면 발현을 허용한다는 것이다. 낮은 pH에서 결합이 감소된 CTLA-4 mAb는 TME에서 CTLA-4보다 주변부에서 CTLA-4에 선택적으로 결합할 것이다. 이 연구의 목적은 종양내 Treg를 표적으로 하는 CTLA-4 mAb를 생성하는 것이었기 때문에, 여러 CTLA-4 mAb의 pH 민감성을 결정했고, GIGA-564가 TME에 보통 존재하는 더 낮은 pH에서를 포함하여, 모든 테스트된 pH에서 CTLA-4에 유사하게 결합한다는 것을 발견했다(도 24a).

FcR 신호전달은 또한 세포 표면에 축적되는 항체의 양과 FcR에 대한 mAb의 Fc 부분의 친화도를 비롯한 여러 다른 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이필리무맙보다 더 많은 GIGA-564가 CTLA-4+ 세포의 표면에 축적된다는 어떠한 증거도 발견되지 않았다(도 24b). FcγRIIIa에 대한 Fc의 친화도는 부분적으로 Fc 글리코실화, 특히 Fc 푸코실화에 의해 제어되는데, 이는 비푸코실화가 FcγRIIIa에 대한 Fc의 친화도 그리고 이에 따라 ADCC를 향상시키기 때문이다. ExpiCHO 세포에서 일시적으로 발현된 GIGA-564는 이필리무맙보다 덜 푸코실화된 한편, GIGA-564를 안정하게 발현하는 CHO 세포 풀은 95% 푸코실화된 물질을 생성한 것으로 밝혀졌다(도 24c). 인간 FcγRIIIa 검정은 각 제제에서 GIGA-564 비푸코실화의 양이 FcγRIIIa 신호전달과 상관관계가 있음을 보여주었다(도 24d). 따라서, 실시예 17에서 설명된 바와 같이 GIGA-2328의 비푸코실화된 형태를 생성했다.

추가 조사는 GIGA-564가 비푸코실화가 감소된 상황에서도, 여전히 이필리무맙보다 더 높은 FcR 활성을 나타낸다는 것을 보여주었다(도 24e). GIGA-564의 증가된 FcR 활성은 향상된 항-종양 효능에 기여할 가능성이 높고, 이는 GIGA-564가 또한 향상된 인간 FcγRIIIa 신호전달도 유도하므로 환자에게 잘 중개될 수 있다.

GIGA-564는 지속적인 항-종양 면역 반응을 유도한다

1세대 항-CTLA-4는 지속적인 항-종양 면역을 유도했지만, 최소한의 차단 활성을 가진 항-CTLA-4가 지속적인 항-종양 면역 반응을 유도하는 능력에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 중개에 중요한 이 질문을 조사하기 위해, 확립된 MC38 종양을 지니는 hCTLA-4 KI 마우스에 0, 3, 및 6일에 대조군(동형), 이필리무맙, 또는 GIGA-564를, 50%의 동물(5/8 이필리무맙 처치 동물 및 5/9 GIGA-564 처치 동물)에서 지속적인 완전 반응을 유도한이필리무맙의 FDA 승인 정량인 1 mg/kg로 처치했다(도 6a). 이어서, 43일째에 완전 반응을 보인 동물을 원래 종양 부위의 반대쪽 옆구리에 MC38 종양 세포를 재공격했다. 이전에 상용 이필리무맙으로 처치한 그룹 내의 모든 지속적인 완전 반응자 및 이전에 GIGA-564로 치치한 그룹 내의 지속적인 완전 응답자의 4/5는 재공격 부위에서 종양이 발달하지 않았다(도 17b). 따라서, 최소한의 차단 활성을 갖는 항-CTLA-4인 GIGA-564는 먼 부위에서 종양 발생을 방지함으로써 지속적인 항-종양 면역을 유도한다.

GIGA-564는 뮤린 모델에서 이필리무맙보다 독성을 덜 유도한다

임상에서는, CTLA-4 항체는 PD-1 항체와 조합하여 가장 빈번하게 사용되지만, 이 병용은 상대적으로 높은 빈도의 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 효능이 향상되고 독성이 감소된 CTLA-4 mAb가 환자에게 유익할 것이다. 기존의 CTLA-4 mAb에 의해 유도된 독성의 상당 부분이 CTLA-4가 CD80 및 CD86에 결합하는 것을 차단함으로써 발생할 가능성이 높다는 몇 가지 증거가 있다.이것은 차단 활성이 최소인 CTLA-4 mAb가 향상된 항-종양 효능을 가질 뿐만 아니라, 독성도 덜 할 수 있음을 시사한다. 따라서, 항-PD-1의 존재 하에, 이필리무맙과 GIGA-564에 의해 유도된 독성을 비교했다.

CTLA-4 mAb로 처치한 hCTLA-4 KI 마우스는 환자에서 CTLA-4 mAb에 의해 유도된 독성 중 일부를 재현하는 것으로 나타났고, 항-마우스 CTLA-4 항체로 BALB/c 마우스를 반복적으로 처치하면 장 염증을 유도하는 것으로 나타났다.

이에 따라, 본 연구에서, BALB/c 백그라운드 상의 hCTLA-4/hPD-1 이중 녹-인 마우스에 비히클, 펨브로리주맙, 펨브로리주맙 + 이필리무맙, 또는 펨브로리주맙 + GIGA-564를 3일마다 9회 투약했다(도 18a). 마지막 투약 1주 후, 마우스를 안락사시키고, 병리학 분석을 위해 조직을 수집했다(도 18b-18c 및 도 25a-25b). 조직병리학적 분석은 펨브로리주맙 + GIGA-564가 아닌 펨브로리주맙 + 이필리무맙이 비히클 처치된 마우스 또는 펨브로리주맙만 처치된 마우스보다 결장 상피 손상 및 피부 염증을 더 많이 유도한 한편(도 18b-18c), 두 병용 처치는 심장에 대한 면역 세포 침윤의 경미한 증가로 이어졌다(도 25c-25d). CTLA-4 mAb가 C57BL/6 백그라운드에서 hCTLA-4 KI 마우스에서 신장 침착을 유도하는 것으로 나타났기 때문에 비히클, 5 mg/kg 이필리무맙, 또는 5 mg/kg GIGA-564를 매주 2회씩 5회 투약한 MC38 종양을 지니는 hCTLA-4 KI 마우스로부터 처치 개시 후 20일째에 신장을 수집했다(도 14a). 신장은 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 블록으로 처리했다. FFPE 절편은 항-마우스 면역글로빈에 대해 스테이닝했고 연구에 대해 알지 못하는 위원회 인증 수의 병리학자에 의해 점수를 매겼다. GIGA-564가 아닌 이필리무맙은 뮤린 Ig 침착과 함께 사구체의 백분율을 상당히 증가시켰으며(도 25e), 이는 이필리무맙이 hCTLA-4 KI 마우스에서 GIGA-564보다 더 많은 신장 손상을 유도함을 시사한다. 따라서, GIGA-564는 이러한 뮤린 모델에서 이필리무맙보다 독성을 덜 유도한다.

결론적으로, GIGA-564는 B7 리간드 차단 활성이 최소인 새로운 CTLA-4 mAb로서, 다수의 뮤린 모델에서 효능은 향상되었지만 독성은 감소했으며(도 19), 이는 CTLA-4 체크포인트 억제를 감소시키는 것이 효능과 안전성 둘 모두에 대해 중개 관련 이점을 냄을 시사한다.

여기에서 CTLA-4가 이의 CD80/CD86 리간드와 결합하는 것을 최소한으로 차단하는 능력 및 향상된 FcR 활성을 갖는 항-CTLA-4인 GIGA-564는 인간 CTLA-4를 발현하는 뮤린 모델에서 이필리무맙에 비해 우수한 항-종양 활성 및 감소된 독성을 나타냈다. 이는 hCTLA-4 KI 마우스에서, 이필리무맙이 CD4+FOXP3- 또는 CD8 T 세포의 증식보다 Treg 증식을 향상시킨 것으로 밝혀졌다. GIGA-564는 1세대 항-CTLA-4 mAb 이필리무맙과 비교했을 때 뮤란 모델에서 Treg 증식이 적고 항-종양 활성이 증가했다.

최근, 종양내 Treg의 항-CTLA-4 매개 탈진이 일시적일 수 있다고 제안되어, 항-CTLA-4 요법 후 모든 시점에서 종양내 Treg 탈진이 명백하지 않은 이유를 설명한다. 따라서, 한 가지 가능성은 말초 Treg의 항-CTLA-4 매개 확장이 종양내 Treg 적소를 재파하는 저장소를 제공한다는 것이다. 또한, 여기서 주로 사용되는 MC38 모델에서 항-CTLA-4 mAb가 종양내 Treg의 탈진을 효율적으로 유도하는 반면, 환자에서 종양내 Treg를 탈진시키는 항-CTLA-4의 능력은 다양할 것으로 예상된다. 이는 종양내 Treg에 의한 CTLA-4의 발현이 CTLA-4Hi Treg의 항체 의존적 사멸을 매개할 수 있는 FcR의 친화도와 마찬가지로, 환자들 사이 그리고 환자들 내에서 다양하기 때문이다. 또한, GIGA-564는 항-PD-1이 유도할 수 있는 종양내 Treg를 탈진시킬 것으로 예상되기 때문에, 항-PD-1과 잘 상승 작용할 수 있다.

CTLA-4가 CD80/CD86에 결합하는 능력을 차단하는 것이 1세대 CTLA-4 mAb에 의해 유발되는 심각한 부작용에 크게 기여할 수 있다는 몇 가지 증거가 있다. 첫 번째, CTLA-4와 이의 B7 리간드의 결합을 감소시키는 인간의 CTLA4 돌연변이는 뇌, 위장관, 및 폐로의 면역 침윤과 관련이 있고, 설사, 대장염, 림프구성 간질성 폐질환, 및 때때로 자가면역 갑상선염을 유발할 수 있다. 임상적으로 CHAI 환자(자가면역 침윤을 동반한 CTLA-4 반수체 기능 부전)의 위장 생검은 항-CTLA-4 차단 항체로 처치받은 환자를 연상시키는 것으로 보고되었다. B7 단백질 CD80 및 CD86에 강력하게 결합하는 아바타셉트(CTLA-4-Ig)로 처치한 후 다른 관련 임상 데이터가 보고되었다. 이러한 연구에서 BALB/c 백그라운드에서 인간 CTLA-4/PD-1 이중 녹-인 마우스에서 펨브로리주맙 + GIGA-564가 펨브로리주맙 + 이필리무맙보다 결장 상피 손상 및 피부 병리를 덜 유발한 것으로 나타났다. 환자의 위장관 및 피부 부작용은 이필리무맙 또는 이필리무맙 + 항-PD-1 요법과 관련된 가장 흔한 심각한 부작용에 속한다.

따라서, 여기서 제시된 데이터는 GIGA-564의 임상 중개가 기존 CTLA-4 mAb와 일반적으로 관련된 이러한 부작용의 비율을 감소시켜 환자에게 도움이 될 수 있음을 시사한다.

놀랍게도, GIGA-564는 체외 및 체내에서 FcR 활성을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. FcR 활성이 향상된 차세대 항-CTLA-4가 항-종양 효능을 개선했기 때문에, GIGA-564의 향상된 FcR 활성이 이 mAb의 향상된 항-종양 효능에 기여할 가능성이 있다. 여기서 제시된 데이터는 일시적으로 생성된 GIGA-564의 향상된 FcR 기능이 이 물질의 부분적으로 비푸코실화된 상태 때문일 수 있음을 나타내지만; 추가 조사 결과는 비푸코실화가 감소된 상황에서도 GIGA-564가 여전히 더 높은 인간 FcyRIIIa 활성을 실증함을 보였으며, 이는 본 결과들이 환자에게 중개될 것임을 시사한다. 참고로, 뮤린 독성 연구에 사용된 GIGA-564 물질은 상대적으로 높은 수준의 비푸코실화(80.9%)와 Fc 이펙터 기능을 가졌으며, 이는 기존의 항-CTLA-4 mAb에 의해 유발된 부작용의 유도에서 체크포인트 억제의 역할을 또한 강조한다.

CTLA-4 mAb의 FcR 기능을 향상시키는 것으로 보고된 다른 전략은 산성 pH에서 CTLA-4로부터 해리되는 mAb를 선택하여, CTLA-4의 재활용을 향상시키고 이에 따라 항-CTLA-4 mAb를 세포 표면에 축적시키는 것이다. 그러나, 종양 미세환경은 보통 산성이고, 이에 따라 중성 pH에서 우선적으로 결합하는 항-CTLA-4는 Treg를 선택적으로 탈진시키는 것이 목표인 종양 미세환경에서 주로 CTLA-4에 덜 결합할 수 있을 것이다. 중요한 것은 GIGA-564가 낮은 pH에서 효율적으로 CTLA-4에 결합할 수 있었고, 이에 따라 종양내 Treg를 표적으로 삼을 수 있다는 것이다.

항-CTLA-4의 FcR-의존 활성은 CTLA-4를 면역 시냅스로부터 멀리 유지하는 FcR로부터 기인할 수 있고, 이에 따라 기능적으로 CTLA-4/B7 면역 체크포인트를 추가로 억제하는 역할을 한다고 주장되어 왔다. CTLA-4는 Treg에 의해 가장 많이 발현되고 공동 자극도 Treg 증식에 중요하기 때문에, CTLA-4가 이의 B7 리간드에 결합하는 능력을 차단하는 항-CTLA-4는 상당한 Treg 증식을 유도한다. 따라서, CTLA-4가 이의 B7 리간드에 결합하는 능력을 GIGA-564가 약하게 차단하고 FcR 활성을 향상시켰지만, 이필리무맙보다 Treg 증식을 덜 유도한다는 사실은 항-CTLA-4의 Fc 활성이 항-CTLA-4가 이의 B7 리간드에 결합하는 능력을 억제하는 데 거의 역할을 하지 않음을 시사한다.

결론적으로, 본 출원의 발명자들은 인간 CTLA-4를 발현하는 뮤린 모델에서 이필리무맙보다 독성을 덜 유도하면서, 약한 차단 CTLA-4 mAb GIGA-564가 말초 Treg의 증식을 감소시키고, 보다 효율적으로 종양내 CTLA-4Hi 를 탈진시키며, 우수한 항-종양 활성을 가짐을 보여주었다.

실시예 14: 세포 표면에서 시노 CTLA-4를 발현하는 CHO 세포의 발달 및 검증

세포 표면에서 시노몰구스 CTLA-4에 결합하는 GIGA-564 대 이필리무맙(Ipi)의 능력을 결정하기 위해, 시노몰구스 CTLA-4(시노 CTLA-4) 또는 인간 CTLA-4(hCTLA-4)를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 생성했다.

시노 CTLA-4 또는 hCTLA-4+ CHO 세포에 결합하는 PE-라벨링된 항-CTLA-4 항체, 클론 L3D10 또는 BNI3의 능력을 테스트하여 이 세포들의 표면에서 시노 CTLA-4 또는 hCTLA-4의 발현을 검증했다.

이 실험에서, 부모 CHO 세포 및 시노 CTLA-4 CHO 세포 또는 hCTLA-4 CHO 세포(각 세포주당 1E6 세포)를 먼저 MACS 완충액(DPBS + 0.5% BSA + 2 mM EDTA)으로 세정한 다음, PE-라벨링된 항-CTLA-4 클론 L3D10 또는 BNI3로 인큐베이션했다. 그 후, 세포를 MACS 완충액으로 2회 세척하여 과량의 결합되지 않은 항체를 제거했다. 이어서, 세포 표면 상의 시노 또는 인간 CTLA-4에 대한 mAb의 결합을 유세포 분석에 의해 분석했다(도 34). 도 34의 흐름 히스토그램은 시노 CTLA-4 및 hCTLA-4 CHO 세포주가 항-CTLA-4 클론 L3D10 또는 BNI3에 의해 결합된 세포 표면에서 항원을 발현함을 보여주며, 이는 각각 이들 세포주 표면에서 시노 또는 인간 CTLA-4의 발현을 검증한다.

실시예 15: GIGA-564는 이필리무맙에 비해 시노 CTLA-4에 결합하는 능력을 감소시켰다

GIGA-564가 포유류 세포, 부모 CHO 세포 및 시노 CTLA-4 CHO 세포 또는 hCTLA-4 CHO 세포(각 세포주마다 1E6 세포)의 표면 상에 발현된 시노몰구스(시노) 및 인간 CTLA-4에 결합하는 능력을 결정하기 위해, 먼저 MACS 완충액(DPBS + 0.5% BSA + 2 mM EDTA)으로 세정한 다음, 10 μg/mL의 이필리무맙, 아테졸리투맙(음성 대조군), 또는 GG-564로 4℃에서 인큐베이션했다.

그 후, 세포를 MACS 완충액으로 2회 세척하여 과량의 결합되지 않은 항체를 제거했다. 이어서, 세포를 PE-라벨링된 생쥐 항-인간 IgG Fc 항체로 스테이닝하여 결합된 인간 항체를 검출했다. 스테이닝 후, 세포를 MACS 완충액으로 2회 세척하여 과량의 결합되지 않은 PE-접합 항-인간 항체를 제거했다. 이어서, 시노 또는 인간 CTLA-4+ CHO 세포에 대한 mAb의 결합을 유세포 분석에 의해 분석했다. 도 35는 GIGA-564 및 Ipi가 hCTLA-4에 결합하는 비교적 유사한 능력을 갖는 한편; Ipi에 비해, GIGA-564는 세포 표면에 발현된 시노 CTLA-4에 결합하는 능력이 크게 감소했음을 보여준다. 결과는 Ipi 및 GIGA-564가 상이한 CTLA-4 에피토프에 결합함을 시사한다.

다음으로, 재조합 시노몰구스 원숭이 CTLA-4(rcmCTLA-4)에 결합하는 GIGA-564의 능력을 ELISA로 시험했다.

이러한 ELISA에서, Fc 키메라 및 his-tagged 형식을 포함하여 여러 제조업체로부터의 다양한 CTLA-4 단백질에 대한 GIGA-564의 결합을 테스트했다. Fc 키메라 CTLA-4 단백질에 대한 GIGA-564의 결합을 테스트하기 위해, R&D 시스템(9336-CT-200, 도 36a), Sino Biological(90213-C02H, 도 36b), 또는 ACROBiosystems(CT4-C5256, 도 36c)의 rcmCTLA-4-Fc를 별도의 ELISA 플레이트의 절반에 1 μg/mL로 코팅했다. R&D Systems의 재조합 인간 CTLA-4-Fc(rhCTLA-4)(7268-CT-100, 도 36a-36c)를 각 플레이트의 나머지 절반에 1 μg/mL로 코팅했다. 유사하게, his-tagged CTLA-4에 대한 GIGA-564의 결합을 테스트하기 위해, Sino Biological의 rcmCTLA-4-His(90213-C08H, 도 36d) 또는 ACROBiosystems(CT4-C5227, 도 36e)를 별도의 ELISA 플레이트의 절반에 1 μg/mL로 코팅했다. RhCTLA-4-Fc(ACROBiosystems, CT4-H5229, 도 36d-e)를 이들 플레이트들 각각의 나머지 절반에 1 μg/mL로 코팅했다. 코팅 후, 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션했다.

다음날, 실온에서 플레이트 진탕기 상에서 1시간 동안 PBST 중의 5% 밀크로 플레이트를 차단했다. 이필리무맙, 아테졸리주맙(음성 대조군), 및 GG-564의 일련의 적정(5 μg/mL에서 시작함)을 플레이트에 첨가하고, mAb 결합을 가능하게 하기 위해 실온에서 1시간 동안 플레이트 진탕기에서 인큐베이션했다. 과량의 결합되지 않은 mAb는 PBST로 세척하여 제거했다. 이어서, 결합된 mAb는 HRP-접합된 항-카파 경쇄 항체(0.5 μg/mL, Southern Biotech 2060-50)로 검출했다. 실온에서 1시간 동안 플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션하고 세척한 후, 플레이트를 TMB 기질로 현상했다. 충분한 신호가 도달한 후, 1 N 염산을 첨가하여 현상을 중지했다. Spectramax i3x 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 판독했다. Prism(GraphPad)을 사용하여 흡광도 대 농도 로그를 플로팅함으로써 EC50 값을 계산했다. Ipi는 대부분의 경우인간 및 시노 CTLA-4와 유사한 결합을 가지므로, GIGA-564는 인간 CTLA-4에 비해 시노 CTLA-4에 결합하는 능력이 감소했다. 이러한 결과는 Ipi와 GIGA-564 에피토프가 실제로는 상이하다는 것을 시사한다.

표 28은 ELISA 검정에서 테스트된 각 항체에 대한 EC50 값 및 배수 변화를 보여준다.

표 28

*배수 변화: 시노의 EC50을 인간의 EC50으로 나눈 값

**신호 포화에 도달하지 않음

실시예 16: GIGA-564, GIGA-2328 및 이필리무맙의 푸코실화 분석

표 30은 조작되지 않은 푸코실화로 생성된 GIGA-564 및 이필리무맙의 푸코실화 분석을 보여주고, 표 31은 비푸코실화를 촉진하는 조건들로 생성된 GIGA-564 및 이필리무맙의 푸코실화 분석을 보여준다. 각 항체를 PNGase F로 분해하여 글리칸을 유리시켰다. 글리칸은 GlykoPrep InstantAB 라벨링 키트(Prozyme)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 격리하고 형광 분자로 라벨링했다. 라벨링된 글리칸을 형광 검출기가 있는 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 시스템의 XBridge Amide 컬럼에 주사했다. 피크는 Glyko InstantAB 바이안테너리 및 고-만노스 분할 라이브러리 표준(Prozyme)의 공지된 글리칸을 기반으로 식별했으며, 각 글리코포름의 총 백분율은 모든 피크에 대해, 식별된 피크 아래의 적분 영역을 곡선 아래 면적의 합으로 나눈 값으로서 보고된다. 각 값은 표시된 로트를 나타내고 이의 독립적인 측정치이다. 둘 이상의 측정이 수행되었다면, 최소값, 최대값, 및 평균 값도 제공된다.

표 30: 조작되지 않은 푸코실화로 생성된 GIGA-564 및 이필리무맙의 푸코실화 분석

표 30에 나타낸 데이터 중 일부는 실시예 13에도 제공되어 있다.

표 31: 비푸코실화를 촉진하는 조건들로 생성된 GIGA-564 및 이필리무맙의 푸코실화 분석

GIGA-2328은 FcγRIIIa 신호전달을 향상시키기 위해 낮은 푸코실화를 갖도록 설계했다. 도 41에서 도시된 바와 같이, Promega Corporation의 인간 FcγRIIIa, V 변이체(G7011)에 대한 ADCC 리포터 생물검정을 제조업체의 지침에 따라 수행했다. 간략하게, 세포 표면 발현을 향상시키기 위해 Y201G 돌연변이가 있는 인간 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 표적 세포를 표시된 항체와 함께 RPMI 1640 + 4% FBS 배지에 현탁시키고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. 인간 FcγRIIIa, V 변이체를 발현하는 Jurkat/NFAT-Luc 이펙터 세포를 이펙터: 표적 비 5: 1로 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션했다. 포함된 Bio-Glo Luciferase Assay Reagent와 SpectraMax i3x 판독기를 사용하여 Luciferase 활성을 측정했다. RLU(상대 발광 단위)로 측정된 루시퍼라제 활성을 항체 농도에 대해 플롯팅했다.

표 34. GIGA-2328은 GIGA-564보다 전반적인 푸코실화가 낮다.

.

1, 항체는 ExpiCHO 세포(Thermo Fisher)에서 일시적인 형질감염에 의해 발현되었다

2, 항체는 CHOZN 세포주(Sigma Aldrich)에서 안정적으로 발현되었다

*, 경우에 따라, Man5/G1-1에 대한 별도의 값들을 합산하여 이 값을 계산했다.

표 34에서의 일부 데이터에는 표 30 및 표 31에 표시된 반복 데이터가 포함된다.

각 항체를 PNGase F로 분해하여 글리칸을 유리시켰다. 글리칸은 GlykoPrep InstantAB 라벨링 키트(Prozyme)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 격리하고 형광 분자로 라벨링했다. 라벨링된 글리칸을 형광 검출기가 있는 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 시스템의 XBridge Amide 컬럼에 주사했다. 피크는 Glyko InstantAB 바이안테너리 및 고-만노스 분할 라이브러리 표준(Prozyme)의 공지된 글리칸을 기반으로 식별했으며, 각 글리코포름의 총 백분율은 모든 피크에 대해, 식별된 피크 아래의 적분 영역을 곡선 아래 면적의 합으로 나눈 값으로서 보고된다.

도 42A-42B. GIGA-564는 CTLA-4를 발현하는 표적 세포주에 대한 인간 PBMC에 의한 항체 의존적 세포 독성(ADCC) 및/또는 항체 의존적 세포 식균작용(ADCP)을 유도한다. 2명의 공여자로부터의 냉동보존된 인간 PBMC를 해동하고, 100 U/mL IL-2 및 10% FBS를 함유하는 RMPI 배지에서 밤새 회수했다. 세포 표면 발현을 향상시키기 위해 Y201G 돌연변이가 있는 인간 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 표적 세포를 CellTrace Violet(Thermo Fisher)으로 스테이닝한 다음, 표시된 농도에서 GIGA-564 또는 인간 IgG1 동형 대조군 중 어느 하나로 37℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. 이어서, PMBC 이펙터 세포를 20: 1 이펙터 대 표적 비로 첨가하고, ADCC를 가능하게 하기 위해 샘플을 37℃에서 4시간 동안 배양했다. 이어서, 샘플을 MACS 완충액으로 세척하고, 생존 염료 7-Aminoactinomycin D(7-AAD)로 스테이닝하여 사멸 세포에 라벨링하고, 유세포 분석에 의해 분석했다.(도 42a) ADCC를 결정하기 위한 대표적인 게이팅 전략 샘플은 먼저 표적 세포(CellTrace Violet+), 이어서 단일 세포, 이어서 사멸(7-AAD+) 세포에 대해 게이팅되었다.(도 42b) GIGA-564 및 인간 IgG1 동형의 각 농도에서 사멸 세포 백분율의 플롯. GIGA-564는 동형 대조군보다 사멸 CTLA-4+ 표적 세포 백분율이 더 높다.

실시예 17: FcγRIIIa 신호전달에 미치는 상이한 IgG1 동종이인자형의 효과

IgG1 동종이인자형은 FcγRIIIa 수용체를 통한 신호전달에 영향을 미칠 수 있다. 도 43a는 CH1 도메인에서 아미노산마다 상이한 IgG1 동종이인자형 IGHG1*08 및 IGHG1*01의 서열 정보를 보여준다. 이들 두 동종이인자형 사이의 상이한 잔기가 강조 표시되고, 주변 잔기가 참조용으로 제공된다. 위치는 IMGT 및 EU 넘버링으로 주어진다.

도 43b는 임상적 이필리무맙(Yervoy)이 IGHG1*08 동종이인자형을 사용하고, IGHG1*01을 사용하는 GigaGen에 의해 생성된 이필리무맙 및 GIGA-564보다 더 낮은 FcγRIIIa 신호전달을 초래함을 보여준다. 이러한 결과는 동종이인자형이 FcγRIIIa 신호전달에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 인간 FcγRIIIa, V 변이체(G7011)에 대한 ADCC 리포터 생물검정은 Promega Corporation에서 구입했다. 검정은 제조업체의 지침에 따라 수행했다. 간략하게, 세포 표면 발현을 향상시키기 위해 Y201G 돌연변이가 있는 인간 CTLA-4를 안정적으로 발현하는 CHO 표적 세포를 표시된 항체와 함께 RPMI 1640 + 4% FBS 배지에 현탁시키고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션했다. 인간 FcγRIIIa, V 변이체를 발현하는 Jurkat/NFAT-Luc 이펙터 세포를 이펙터: 표적 비 5: 1로 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션했다. 포함된 Bio-Glo Luciferase Assay Reagent와 SpectraMax i3x 판독기를 사용하여 Luciferase 활성을 측정했다. RLU(상대 발광 단위)로 측정된 루시퍼라제 활성을 항체 농도에 대해 플롯팅했다.

실시예 16: 임상용 ABP의 제형화

이 연구는 최적의 단백질 안정성과 투여 용이성을 가진 제형을 결정하고 보다 간단한 투여를 위한 긴장성(거의 등장성, 290 mOsm/kg)을 갖기 위해 수행했다.

GIGA-564는 다양한 완충액에 20 mg/mL로 제형화한 다음, 시차 주사 형광 측정법을 사용하여 형태 및 풀림을 찾기 위해 측정했다.

테스트된 제형 범위: pH 5 내지 pH 7.6

완충액: 완충액은 pH에 적절한(다양한 농도의) 구연산염 또는 인산염이었다.

염 농도: 염 농도 범위는 0-200 mM NaCl이었다.

수크로스: 수크로스를 0-10%(중량 대 부피) 범위에서 테스트했으며, 10%는 약 290 nM이다.

샘플들은 25-95℃에 걸쳐 시차 주사 형광 측정법으로 실행되고, 산란은 mAU로서 보고되었다. 측정 출력은 350 nm 내지 330 nm에서의 형광 비였다. 350 신호는 크게 변하지 않지만, 단백질이 풀림에 따라 330 신호는 크게 감소한다(트립토판에 대한 접근성이 높아짐에 따라).

Tonset은 신호가 증가하기 시작하는 온도이다.

Tm-1-2,-3 등은 350/330 데이터의 변곡점과 일차 미분의 극대점으로 정의되는, 상이한 도메인들의 풀림 온도이다.

항체의 경우, 항상 3개의 별개의 Tm이 있는 것은 아니지만, 일반적으로 Tm1 = CH2; TM2 = fab; Tm3 = CH3이다.

Tagg = 산란이 증가하는 온도로, 입자 크기의 증가를 나타낸다.

25℃에서의 350/330 비는 형태를 나타낸다 - 작을수록 더 많이 접힌다. 도 37은 반응 플롯이 NaCl과 완충액 농도가 각각 100 mM과 30 mM로 고정되었을 때 pH와 수크로스 농도의 영향을 보여주었음을 제공한다. 결과는(i) Tms와 Tagg가 높을수록 좋다.(ii) 더 높은 [수크로스]는 결과를 개선한다;(iii) 중간에서 최상의 pH(~6.3);(iv) pH는 Tagg에 거의 영향을 미치지 않는다.

다음으로, 제형의 최적 조건을 계산했다. 도 38에 도시된 바와 같은 이론적인 응답 플롯들을 생성하여 나타난 바와 같이 가장 높은 Tm을 초래할 것으로 예상되는 완충액 농도 및 NaCl 양을 결정했다. 결과는(i) 최상의 완충제 농도가 10-50 mM에서 변화하고;(ii) 모든 매개변수에 대해 계산된 이상적인 [NaCl]은 80-100 mM로 높다. 다음으로, 어떤 변수가 제제에 가장 큰 영향을 미쳤는지 결정하기 위해 파레토 분석을 수행했다. 도 39의 데이터는(i) 모두에 대해, 수크로스 농도가 가장 중요한 변수였고;(ii) pH는 Tm-onset, TM-3에 적당히 중요했음을 시사했다. 또한, 도 40은(i) 높은 NaCl이 형태에 가장 중요하고,(ii) pH가 약간의 영향을 미치며, pH가 낮을수록 더 좋고,(iii) 수크로스가 약간의 영향을 미치며 높을수록 더 좋다는 것을 보여준다.

이러한 결과를 기반으로, 하기 식이 생성되고 테스트된다.

표 30: II상 이론적 근거: 상용 IO mab과의 비교

제제의 대체 또는 추가 성분은 수크로스 대신 트레할로오스를 포함할 수 있고, 적절한 pH에서, 구연산염/인산염 대신 히스티딘 또는 석시네이트를 사용할 수 있다.

실시예 17: ABP, GIGA-564 및 GIGA-2328의 제조

GIGA-564는 CHO 세포에서 만들어질 수 있다. 일부 변형예에서, 이는 예를 들어, ExpiCHO 세포, Expi293 세포, 또는 일시적 형질감염에 통상적으로 사용되는 다른 세포주를 사용하여 일시적으로 발현될 수 있다. 일부 변형예에서, DG44, CHOZN GS 등과 같이 안정한 발현에 통상적으로 사용되는 세포주를 사용하여 GIGA-564의 중쇄 및 경쇄 서열을 안정적으로 발현하도록 변형된 세포주로부터 발현될 수 있다. 안정한 발현 구성은 표적 통합, 무작위 통합, 트랜스포사제 매개 통합, 렌티바이러스 형질도입 등과 같은 방법을 사용하여 통합될 수 있다. 일부 변형예에서, 어떤 종류의 인핸서 요소는 예를 들어, 2G UNic 요소, UCOE 요소 등의 전사 또는 번역 그리고 이에 따라 역가를 향상시키는 데 사용될 수 있다.

GIGA-2328(푸코실화가 낮은 aCTLA-4.15)은 코어 푸코실화가 감소된 단백질을 생성하는 능력으로 인해 선택된 세포에서 생성된다. 일부 변형예에서, GIGA-2328은 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-리소-4-헥술로스 환원 효소)를 발현하는 CHO 세포에서 생성될 것이며, 이는 UDP-만노스로부터 UDP-푸코스의 생성을 방지한다. 일부 변형예에서, 푸코실화된 GIGA-564는 또한 푸코스의 외부 공급원이 세포에 제공된다면 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-리소-4-헥술로스 환원효소)를 발현하는 세포를 사용하여 생성될 수도 있다. 일부 변형예에서, GIGA-2328은 Fut8의 발현이 없거나 감소된 CHO 세포에서 생성될 수 있다. 일부 변형예에서, GIGA-2328은 푸코실화 억제제 2-플루오푸코스(2FF)를 세포가 성장하는 배지에 첨가하여 생성될 수 있다. 일부 변형예에서, GIGA-2328은 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포에서 생성될 수 있다. 또한, GIGA-2328은 감소된 푸코실화 수준을 갖도록 선택되거나 변형된 다른 CHO 세포 또는 감소된 푸코실화를 갖는 단백질을 생성하는 능력을 위해 선택된 다른 세포주에 의해 생성될 수 있다.

제조를 위해, GIGA-564 세포는 액체 질소에 저장되어 있던 상태에서 해동되고, 생물제조용 용기에 접종하기에 충분한 밀도에 도달하도록 확장된다(진탕 플라스크, TPP 또는 생물 반응기에서의 회분식, 유가식 또는 관류 배양을 포함하나 이에 제한되지 않음). 하나의 변형예에서, 유가식 배양은 적절한 경우, 글루코스과 공급을 추가하여 약 14일 동안 성장시킨다. 유가식 배양이 완료된 후, 세포 침강, 원심분리, 및/또는 여과를 포함할 수 있는 방법들에 의해 배양물을 채취한다.

GIGA-564는 여러 크로마토그래피 단계 중 하나 이상을 사용하여 채취된 세포 배양액으로부터 정제한다. 첫 번째 단계는 mAbelect Sure, mAbelect PrismA, CaptivA 등과 같은 수지를 사용하는 단백질 A 또는 유사한 친화도 크로마토그래피이다. 친화도 크로마토그래피 단계 다음에, 낮은 pH 바이러스 불활성화에 이어서, POROS XS, CaptoS ImpaAct 또는 기타와 같은 수지를 사용하여, 결합 및 용리 모드에서 양이온 교환 크로마토그래피가 뒤따를 수 있다. 병류 모드의 음이온 교환 여과는 Natrix Q, SartobindQ, Mustang Anionic Exchange(Q) 등의 필터를 사용하여 수행하고, 바이러스 제거를 위한 나노여과는 Planova BioEX, Viresolve, Pegasus 등의 필터를 사용하여 수행한다. 마지막으로, GIGA-564는 한외여과/정용여과를 거쳐 최종 제형 조건들로 농축하고 완충액을 교환한다. 제조 및 정제에 대한 유사한 접근법이 GIGA-2328의 제조 및 정제에 사용될 수 있다.

원용

본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 기타 문서는 각 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 기타 문서가 모든 목적을 위해 원용되도록 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 원용된다.

균등론

다양한 특정 실시예들이 도시되고 설명되었지만, 상기한 명세서는 제한적이지 않다. 본 개시내용(들)의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서를 검토하면 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다.

표 19는 항체 경쇄, 중쇄, CDR, 및 인간 CTLA4에 대한 서열을 제공한다.

표 20은 표시된 클론의 경쇄, 중쇄, 및 CDR에 대한 서열 식별자를 제공한다

표 32: 상이한 알고리즘에 의해 확인된 GIGA-564에 대한 A14 경쇄 CDR 서열(항체 A14):

표 35: 이필리무맙의 경쇄 서열, 경쇄 CDR 서열, 중쇄 서열, 및 중쇄 CDR 서열.

미국형 배양물 보관소(ATCC)

PTA-125512

20181120

SEQUENCE LISTING <110> GigaGen, Inc. <120> ANTI-CTLA-4 BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF <130> IF22P250/US <150> US 63/047,785 <151> 2020-07-02 <150> US 63/107,376 <151> 2020-10-29 <160> 12088 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Gly Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp 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Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 127 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 127 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Trp Val Arg Gly Val Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 128 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 128 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Thr Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Ser Leu Thr Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 129 <400> 129 000 <210> 130 <400> 130 000 <210> 131 <400> 131 000 <210> 132 <400> 132 000 <210> 133 <400> 133 000 <210> 134 <400> 134 000 <210> 135 <400> 135 000 <210> 136 <400> 136 000 <210> 137 <400> 137 000 <210> 138 <400> 138 000 <210> 139 <400> 139 000 <210> 140 <400> 140 000 <210> 141 <400> 141 000 <210> 142 <400> 142 000 <210> 143 <400> 143 000 <210> 144 <400> 144 000 <210> 145 <400> 145 000 <210> 146 <400> 146 000 <210> 147 <400> 147 000 <210> 148 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chain CDR3 <400> 10426 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 10427 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10427 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 10428 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10428 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 10429 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10429 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 10430 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10430 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 10431 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10431 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 10432 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10432 His Gln Asp Tyr Asn Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 10433 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10433 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 10434 <211> 9 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Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 10465 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10465 Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 10466 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10466 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 10467 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10467 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 10468 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10468 Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 10469 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10469 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 10470 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10470 Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 10471 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Light chain CDR3 <400> 10471 Gln Gln Asp Tyr Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 10472 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> 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chain CDR1 <400> 10487 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr 1 5 <210> 10488 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Heavy chain CDR1 <400> 10488 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp 1 5 <210> 10489 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Heavy chain CDR1 <400> 10489 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly 1 5 <210> 10490 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Heavy chain CDR1 <400> 10490 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 10491 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Heavy chain CDR1 <400> 10491 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Gly 1 5 <210> 10492 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Heavy chain CDR1 <400> 10492 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 10493 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Heavy chain CDR1 <400> 10493 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Gly 1 5 <210> 10494 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Heavy chain CDR1 <400> 10494 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 10495 <211> 10 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Synthetic sequence <400> 12012 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg 1 5 <210> 12013 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12013 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 1 5 10 15 Tyr <210> 12014 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12014 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 12015 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12015 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 12016 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12016 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 12017 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12017 Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala 1 5 10 <210> 12018 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12018 Gly Ala 1 <210> 12019 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12019 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1 5 <210> 12078 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12078 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 <210> 12079 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12079 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 12080 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12080 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 12081 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12081 Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr 1 5 <210> 12082 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12082 Gly Ala Phe 1 <210> 12083 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12083 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 12084 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 12084 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr 1 5 <210> 12085 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105

Claims

인간 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(cytotoxic T-lymphocyte associated protein, CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(antigen binding protein, ABP)로서,
상기 ABP는 상기 CTLA-4의 아미노산 R70과 접촉하지 않지만, 아미노산 K130, Y139, L141, I143과 접촉하고/거나;
상기 CTLA-4는 상기 ABP에 결합될 때 CD80/CD86과 연관될 수 있고/거나;
상기 ABP와 상기 CTLA-4의 아미노산 L74A 및/또는 E68 사이의 상호작용은 이필리무맙과 CTLA-4의 아미노산 L74A 사이의 상호작용보다 큰, ABP.
제1항에 있어서, 상기 ABP는 서열 번호: 12078 또는 서열 번호: 1014로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12079 또는 서열 번호: 2014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12080 또는 서열 번호: 3014로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12075 또는 서열 번호: 4014로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12076 또는 서열 번호: 5014로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12077 또는 서열 번호: 6014로 이루어진 CDR3-H를 포함하는 것인, ABP.
제1항에 있어서, 상기 ABP는 서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059으로 이루어진 CDR3-H를 포함하는 것인, ABP.
제1항에 있어서, 상기 ABP는 서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060으로 이루어진 CDR3-H를 포함하는 것인, ABP.
제1항에 있어서, 상기 ABP는 서열 번호: 12006로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061으로 이루어진 CDR3-H를 포함하는 것인, ABP.
제1항에 있어서, 상기 ABP는 서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H를 포함하는 것인, ABP.
제1항에 있어서, 상기 ABP는 서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063으로 이루어진 CDR3-H를 포함하는 것인, ABP.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 14와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 114와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는 것인, ABP.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 scFv 또는 전장 단클론 항체를 포함하는 것인, ABP.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 면역글로불린 불변 영역을 포함하는 것인, ABP.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 500nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는
상기 ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 200nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는
상기 ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 25nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는
상기 ABP는 25nM 미만의 KD로 세포 표면 상에서 인간 CTLA-4에 결합하는 것인, ABP.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 IgG1 ABP인 것인, ABP.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 IGHG1*01 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 포함하는 것인, ABP.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 IMGT 엑손 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R97)에 리신을 포함하는 것인, ABP.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R214)에 리신을 포함하는 것인, ABP.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비푸코실화된 Fc 영역을 포함하는, ABP.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소) 또는 이의 변형을 포함하는 세포로부터 생성되는, ABP.
제13항에 있어서, 상기 세포는 푸코스의 부재 하에 배양되는 것인, ABP.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Fut8의 발현이 결여되거나 감소된 세포로부터 생성되는, ABP.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된 세포로부터 생성되는, ABP.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포로부터 생성되는, ABP.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 단리된, ABP.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 부분의 N-글리칸의 코어 푸코실화가 결여된 Fc 영역을 포함하는, ABP.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 비푸코실화된 단클론 항체인 것인, ABP.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 ABP 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제25항에 있어서, 상기 ABP의 50% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제26항에 있어서, 상기 ABP의 40% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제27항에 있어서, 상기 ABP의 30% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제28항에 있어서, 상기 ABP의 20% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제29항에 있어서, 상기 ABP의 10% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제25항에 있어서, 상기 ABP의 30% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제31항에 있어서, 상기 ABP의 40% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제32항에 있어서, 상기 ABP의 50% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 ABP의 60% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제34항에 있어서, 상기 ABP의 70% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제35항에 있어서, 상기 ABP의 80% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제36항에 있어서, 상기 ABP의 90% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 5.0 내지 6.5의 pH를 갖는, 약제학적 조성물.
제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mM의 히스티딘 또는 시트레이트 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 50 mM의 NaCl을 포함하는, 약제학적 조성물.
제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 수크로스를 170 mM 내지 270 mM 농도로 포함하는, 약제학적 조성물.
제41항에 있어서, 170 mM 또는 270 mM의 수크로스를 포함하는, 약제학적 조성물.
제25항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 5 mg/mL 내지 20 mg/mL의 상기 ABP를 포함하는, 약제학적 조성물.
제26항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mg/mL의 상기 ABP를 포함하는, 약제학적 조성물.
제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 5 mg/mL의 상기 ABP를 포함하는, 약제학적 조성물.
질병을 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 ABP 또는 제25항 내지 제45항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제46항에 있어서, 상기 질병은 암, AIDS, 알츠하이머병 및 바이러스 또는 세균 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
제46항 또는 제47항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제48항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항-PD-L1, 항-PD1, LAG-3 억제제, CD47 억제제, TIGIT 억제제, 화학요법제, 면역자극제, 방사선, BRAF 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, 사이토카인, 사이토카인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드, 사이토카인을 부호화하는 종양용해 바이러스, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 ABP를 부호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
제50항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
제50항의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 제51항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제52항에 있어서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소)를 더 포함하는, 숙주 세포.
제52항 또는 제53에 있어서, 푸코스의 부재 하에 배양되는, 숙주 세포.
제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, Fut8의 발현이 결여되거나 감소된, 숙주 세포.
제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 푸코실화 억제제 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양되는, 숙주 세포.
제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는, 숙주 세포.
인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)을 생성하는 방법으로서, 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항의 숙주 세포에서 상기 ABP의 발현을 유도하는 단계, 및 상기 ABP를 단리하는 단계를 포함하는, 방법.
제58항에 있어서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 상기 ABP를 단리하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 숙주 세포는 푸코실화 억제제를 포함하는 배양 배지에서 배양되는 것인 방법.
제60항에 있어서, 상기 푸코실화 억제제는 2-플루오푸코스(2FF)인 것인, 방법.
잔여 Treg의 증식이 제한된 대상체에서 CTLA-4HI Treg를 감소시키는 방법으로서,
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 ABP 또는 제25항 내지 제45항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제62항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체, 선택사항으로서, RCC(신장 세포암), NSCLC(비소세포 폐암), 메르켈 세포 암종, cSCC, 중피종, MSI 결장직장암, 난소암, 또는 자궁경부암에 걸린 인간 대상체인 것인, 방법.
제62항 또는 제63항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제64항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항-PD-L1 또는 항-PD1 또는 이들의 조합인 것인, 방법.
인간 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리 항원 결합 단백질(ABP)로서,
서열 번호: 12078로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12079로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12080으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12075로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12076으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12077로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 1014로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 2014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 3014로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 4014로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 5014로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 6014로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060으로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12006으로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016으로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H; 또는
서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063으로 이루어진 CDR3-H를 포함하는 것인, ABP.
제66항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 14와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 114와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는 것인, ABP.
제66항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 scFv 또는 전장 단클론 항체를 포함하는 것인, ABP.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 면역글로불린 불변 영역을 포함하는 것인, ABP.
제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 500nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는
상기 ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 200nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는
상기 ABP는 표면 플라스몬 공명(plasmon resonance)으로 측정했을 때, 25nM 미만의 KD로 인간 CTLA-4에 결합하거나; 또는
상기 ABP는 25nM 미만의 KD로 세포 표면 상에서 인간 CTLA-4에 결합하는 것인, ABP.
제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 IgG1 ABP인 것인, ABP.
제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 IGHG1*01 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 포함하는 것인, ABP.
제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 IMGT 엑손 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R97)에 리신을 포함하는 것인, ABP.
제66항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R214)에 리신을 포함하는 것인, ABP.
제66항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 비푸코실화된 Fc 영역을 포함하는, ABP.
제66항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소) 또는 이의 변형을 포함하는 세포로부터 생성되는, ABP.
제76항에 있어서, 상기 세포는 푸코스의 부재 하에 배양되는 것인, ABP.
제66항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, Fut8의 발현이 결여되거나 감소된 세포로부터 생성되는, ABP.
제66항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된 세포로부터 생성되는, ABP.
제66항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포로부터 생성되는, ABP.
제66항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 단리된, ABP.
제58항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 부분의 N-글리칸의 코어 푸코실화가 결여된 Fc 영역을 포함하는, ABP.
제66항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 비푸코실화된 단클론 항체인 것인, ABP.
제83항에 있어서, 상기 비푸코실화된 Fc 영역은 30% 미만 푸코실화되고, 30% 미만 푸코실화는 Fc 감마 수용체 IIIa(FcgRIIIa) 신호전달 또는 FcgR3a에 의해 부호화된 단백질에 의해 부호화된 단백질을 증진시키는 것인, ABP.
제66항 내지 제84항 중 어느 한 항의 ABP 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제85항에 있어서, 상기 ABP의 50% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제86항에 있어서, 상기 ABP의 40% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제87항에 있어서, 상기 ABP의 30% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제88항에 있어서, 상기 ABP의 20% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제89항에 있어서, 상기 ABP의 10% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제85항에 있어서, 상기 ABP의 30% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제91항에 있어서, 상기 ABP의 40% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제92항에 있어서, 상기 ABP의 50% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제93항에 있어서, 상기 ABP의 60% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제94항에 있어서, 상기 ABP의 70% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제95항에 있어서, 상기 ABP의 80% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제96항에 있어서, 상기 ABP의 90% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제85항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 5.0 내지 6.5의 pH를 갖는, 약제학적 조성물.
제85항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mM의 히스티딘 또는 시트레이트 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제85항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 50 mM의 NaCl을 포함하는, 약제학적 조성물.
제85항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 수크로스를 170 mM 내지 270 mM 농도로 포함하는, 약제학적 조성물.
제101항에 있어서, 170 mM 또는 270 mM의 수크로스를 포함하는, 약제학적 조성물.
제85항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mg/mL의 상기 ABP를 포함하는, 약제학적 조성물.
제85항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 5 mg/mL의 상기 ABP를 포함하는, 약제학적 조성물.
암을 치료하는 방법으로서,
제66항 내지 제84항 중 어느 한 항의 ABP 또는 제85항 내지 제104항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제105항에 있어서, 상기 대상체는 악성 종양을 갖는 것인, 방법.
제105항에 있어서, 상기 ABP는 투여될 때, 이필리무맙과 비교하여 증가된 Fc 수용체(FcR) 신호전달을 포함하고, 상기 투여는 상기 대상체에서 CTLA-4HI Treg의 양을 감소시키는 것인, 방법.
제107항에 있어서, 상기 투여는 이필리무맙과 비교하여 상기 대상체에서 말초 Treg의 증식을 감소시키는 것인, 방법.
제105항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제109항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항-PD-L1, 항-PD1, TIGIT 억제제, LAG-3 억제제, CD47 억제제, BRAF 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, 화학요법제, 면역 자극제, 방사선, 사이토카인, 사이토카인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드, 사이토카인을 부호화하는 종양용해 바이러스, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
제105항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 30% 미만 푸코실화된 비푸코실화된 Fc 영역을 포함하고, 30% 미만 푸코실화는 Fc 감마 수용체 IIIa(FcgRIIIa) 신호전달 또는 FcgR3a에 의해 부호화된 단백질에 의해 부호화된 단백질을 증진시키는 것인, 방법.
제105항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 70% 초과 푸코실화된 Fc 영역을 포함하는 것인, 방법.
제66항 내지 제84항 중 어느 한 항의 ABP를 부호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
제113항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
제113항의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 제114항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제115항에 있어서, 조작되지 않은 숙주 세포와 비교하여 푸코실화가 감소되도록 조작된, 숙주 세포.
제116항에 있어서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소)를 더 포함하는, 숙주 세포.
제115항 또는 제117에 있어서, 푸코스의 부재 하에 배양되는, 숙주 세포.
제115항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, Fut8의 발현이 결여되거나 감소된, 숙주 세포.
제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 푸코실화 억제제 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양되는, 숙주 세포.
제115항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는, 숙주 세포.
인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)을 생성하는 방법으로서, 제115항 내지 제121항 중 어느 한 항의 숙주 세포에서 상기 ABP의 발현을 유도하는 단계, 및 상기 ABP를 단리하는 단계를 포함하며, 상기 ABP는 비푸코실화된 Fc를 포함하는 것인, 방법.
제122항에 있어서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 상기 ABP를 단리하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제115항 또는 제123항에 있어서, 상기 숙주 세포는 푸코실화 억제제를 포함하는 배양 배지에서 배양되는 것인 방법.
제124항에 있어서, 상기 푸코실화 억제제는 2-플루오푸코스(2FF)인 것인, 방법.
항원에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)로서, IGHG1*01 인간 중쇄 불변 영역 유전자 절편을 포함하며, 선택사항으로서, 상기 항원은 인간 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)인 것인, ABP.
제126항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 12078로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12079로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12080으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12075로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12076으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12077로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 1014로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 2014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 3014로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 4014로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 5014로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 6014로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060으로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12006으로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016으로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H; 또는
서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063으로 이루어진 CDR3-H를 포함하는 것인, ABP.
제127항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 14와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 114와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는, ABP.
제126항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 1001-1028 중 어느 하나로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 2001-2028 중 어느 하나로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 3001-3028 중 어느 하나로 이루어진 CDR2-H를 포함하는, ABP.
제127항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 1-28 중 어느 하나와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 1-128과 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는, ABP.
제126항에 있어서, 상기 ABP는 IMGT 엑손 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R97)에 리신을 포함하는, ABP.
제126항에 있어서, 상기 ABP는 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 97(R214)에 리신을 포함하는, ABP.
제126항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 비푸코실화된 Fc 영역을 포함하는, ABP.
제126항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소) 또는 이의 변형을 포함하는 세포로부터 생성되는, ABP.
제134항에 있어서, 상기 세포는 푸코스의 부재 하에 배양되는 것인, ABP.
제126항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, Fut8의 발현이 결여되거나 감소된 세포로부터 생성되는, ABP.
제126항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 푸코실화 억제제, 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양된 세포로부터 생성되는, ABP.
제126항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는 세포로부터 생성되는, ABP.
제126항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 단리된, ABP.
제126항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 부분의 N-글리칸의 코어 푸코실화가 결여된 Fc 영역을 포함하는, ABP.
제126항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 비푸코실화된 단클론 항체인 것인, ABP.
제131항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는 항-CTLA-4 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항-PD1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, TIGIT 항체 또는 이의 항원-결합 단편, LAG-3 항체 또는 이의 항원-결합 단편, CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편, BRAF 항체 또는 이의 항원-결합 단편, MEK 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 PI3K 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택되는 것인, ABP.
제131항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 12078로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12079로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12080으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12075로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12076으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12077로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 1014로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 2014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 3014로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 4014로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 5014로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 6014로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12004로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12014로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12024로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12039로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12049로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12059로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12005로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12015로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12025로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12040으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12050으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12060으로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12006으로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12016으로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12026으로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12041로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12051로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12061로 이루어진 CDR3-H;
서열 번호: 12007로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12017로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12027로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12042로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12052로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12062로 이루어진 CDR3-H; 또는
서열 번호: 12008로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12018로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12028로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12043으로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12053으로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12063으로 이루어진 CDR3-H를 포함하는, ABP.
제131항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 14와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 114와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는, ABP.
제131항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 12081 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12082로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12083로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12084로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12085로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12086로 이루어진 CDR3-H를 포함하는, ABP.
제131항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 12088와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 12087와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는, ABP.
제126항 내지 제146항 중 어느 한 항의 ABP 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제147항에 있어서, 상기 ABP의 50% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제148항에 있어서, 상기 ABP의 40% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제149항에 있어서, 상기 ABP의 30% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제150항에 있어서, 상기 ABP의 20% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제151항에 있어서, 상기 ABP의 10% 미만이 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제147항에 있어서, 상기 ABP의 30% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제153항에 있어서, 상기 ABP의 40% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제154항에 있어서, 상기 ABP의 50% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제155항에 있어서, 상기 ABP의 60% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제156항에 있어서, 상기 ABP의 70% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제157항에 있어서, 상기 ABP의 80% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제158항에 있어서, 상기 ABP의 90% 초과가 푸코실화되는 것인, 약제학적 조성물.
제147항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 5.0 내지 6.5의 pH를 갖는, 약제학적 조성물.
제147항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mM의 히스티딘 또는 시트레이트 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제147항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 50 mM의 NaCl을 포함하는, 약제학적 조성물.
제162항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 수크로스를 170 mM 내지 270 mM 농도로 포함하는, 약제학적 조성물.
제163항에 있어서, 170 mM 또는 270 mM의 수크로스를 포함하는, 약제학적 조성물.
제147항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mg/mL의 상기 ABP를 포함하는, 약제학적 조성물.
질병을 치료하는 방법으로서,
제125항 내지 제145항 중 어느 한 항의 ABP 또는 제147항 내지 제165항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제166항에 있어서, 상기 질병은 암, AIDS, 알츠하이머병 및 바이러스 또는 세균 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
제166항 또는 제167항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제168항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항-PD-L1, 항-PD1, TIGIT 억제제, LAG-3 억제제, CD47 억제제, BRAF 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, 화학요법제, 면역 자극제, 방사선, 사이토카인, 사이토카인을 부호화하는 폴리뉴클레오티드, 사이토카인을 부호화하는 종양용해 바이러스, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
제126항 내지 제146항 중 어느 한 항의 ABP를 부호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
제170항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
제170항의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 제170항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제172항에 있어서, 박테리아 단백질 RMD(GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원 효소)를 더 포함하는, 숙주 세포.
제172항 또는 제173에 있어서, 푸코스의 부재 하에 배양되는, 숙주 세포.
제172항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, Fut8의 발현이 결여되거나 감소된, 숙주 세포.
제172항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 푸코실화 억제제 2-플루오푸코스(2FF)의 존재 하에 배양되는, 숙주 세포.
제172항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코실 전이 효소(GnTIII)를 과발현하는, 숙주 세포.
인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)을 생성하는 방법으로서, 제171항 내지 제177항 중 어느 한 항의 숙주 세포에서 상기 ABP의 발현을 유도하는 단계, 및 상기 ABP를 단리하는 단계를 포함하는, 방법.
제178항에 있어서, 이의 푸코실화 상태에 기초하여 상기 ABP를 단리하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제178항 또는 제179항에 있어서, 상기 숙주 세포는 푸코실화 억제제를 포함하는 배양 배지에서 배양되는 것인 방법.
제180항에 있어서, 상기 푸코실화 억제제는 2-플루오푸코스(2FF)인 것인, 방법.
잔여 Treg의 증식이 제한된 대상체에서 CTLA-4HI Treg를 감소시키는 방법으로서,
제126항 내지 제146항 중 어느 한 항의 ABP 또는 제141항 내지 제-164항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제182항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체, 선택사항으로서, 흑색종, RCC(신장 세포암), NSCLC(비소세포 폐암), 메르켈 세포 암종, cSCC, 중피종, MSI 결장직장암, 난소암, 또는 자궁경부암에 걸린 인간 대상체인 것인, 방법.
제182항 또는 제183항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제184항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항-PD-L1 또는 항-PD1 또는 이들의 조합인 것인, 방법.
제182항에 있어서,상기 대상체는 높은 수준의 Treg, 높은 수준의 CTLA-4, 높은 수준의 NK 세포, 또는 높은 수준의 활성화 FcR을 갖는 종양이 있는 것인, 방법.
잔여 Treg의 증식이 제한된 대상체에서 CTLA-4HI Treg를 감소시키는 방법으로서,
제126항 내지 제146항 중 어느 한 항의 ABP 또는 제146항 내지 제164항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제187항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체, 선택사항으로서, 흑색종, RCC(신장 세포암), NSCLC(비소세포 폐암), 메르켈 세포 암종, cSCC, 중피종, MSI 결장직장암, 난소암, 또는 자궁경부암에 걸린 인간 대상체인 것인, 방법.
제187항 또는 제188항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제187항에 있어서,상기 대상체는 높은 수준의 Treg, 높은 수준의 CTLA-4, 높은 수준의 NK 세포, 또는 높은 수준의 활성화 FcR을 갖는 종양이 있는 것인, 방법.
잔여 Treg의 증식이 제한된 대상체에서 CTLA-4HI Treg를 감소시키는 방법으로서, 인간 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질(ABP)의 유효 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제191항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체, 선택사항으로서, 흑색종, RCC(신장 세포암), NSCLC(비소세포 폐암), 메르켈 세포 암종, cSCC, 중피종, MSI 결장직장암, 난소암, 또는 자궁경부암에 걸린 인간 대상체인 것인, 방법.
제191항 또는 제192항에 있어서, 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제191항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 14와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 114와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는, ABP.
제191항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 1001-1028 중 어느 하나로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 3001-3028 중 어느 하나로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 3001-3028 중 어느 하나로 이루어진 CDR2-H를 포함하는, ABP.
제191항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 1-28 중 어느 하나와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 101-128과 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는, ABP.
제191항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 12081 중 어느 하나로 이루어진 CDR1-L, 서열 번호: 12082로 이루어진 CDR2-L, 서열 번호: 12083로 이루어진 CDR3-L, 서열 번호: 12084로 이루어진 CDR1-H, 서열 번호: 12085로 이루어진 CDR2-H, 및 서열 번호: 12086로 이루어진 CDR3-H를 포함하는, ABP.
제191항에 있어서, 상기 ABP는,
서열 번호: 12088와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 및 서열 번호: 12087와 적어도 97% 동일한 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH)를 포함하는, ABP.