JP4280165B2 - 水溶性フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
本発明は、優れたインターロイキン−1β産生抑制作用を示し、水溶性及び経口吸収性が高く、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な水溶性フェニルピリダジン誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関する。
技術背景
多くの疾患、例えばリウマチ、関節炎、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病などにおいて、炎症性サイトカインであるインターロイキン−1βの産生亢進が認められる。このインターロイキン−1βは、コラーゲナーゼやPLA2のような炎症に関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもたらす。一方、正常な生体においてインターロイキン−1βは、インターロイキン−1レセプター、可溶性インターロイキン−1レセプター、インターロイキン−1レセプターアンタゴニストによりその活性が制御されている。
各種疾患モデルに対し、それら生体活性抑制物質の遺伝子組換え体、抗インターロイキン−1β抗体及び抗レセプター抗体を用いた研究ならびにノックアウトマウスを用いた研究からインターロイキン−1βが生体内で重要な役割を演じていることが明らかにされ、インターロイキン−1βの抑制作用を有する物質はそれら疾患の治療薬として期待されるようになった。
例えば、それら多くの疾患のうち、リウマチの治療に使用されている免疫抑制剤やステロイドがインターロイキン−1βの産生を抑制することが報告されている。現在開発中の薬物においても、例えばベンゾイルプロピオン酸誘導体であるKE298(日本炎症学会(11回)、1990年)は免疫調整剤であるがインターロイキン−1β産生抑制作用も有することが報告されている。また、COX−2選択的阻害剤と言われる一群の化合物においても、例えば、フェノキシスルホンアニリド誘導体であるニメスリド(DE 2333643)や、フェノキシベンゾピラン誘導体であるT−614(USP 4954518)、また、デュアルインヒビター(COX−1/5−LO)であるテニダップ(オキシインドール誘導体)においてもインターロイキン−1β産生抑制作用が認められる。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、インターロイキン−1β産生抑制作用が主作用ではなく、本来の作用に比べ低い活性しか有していない。
近年、インターロイキン−1β産生抑制作用を目的にした合成研究が増大している。産生抑制剤としては、炎症シグナルの細胞核への伝達過程および転写翻訳段階を抑制する化合物群とインターロイキン−1βの前駆体をプロセッシングする酵素ICEを阻害する化合物群に分類される。前者の作用を有すると推定される化合物としては、SB203580(特表平7−503017)、FR167653(Eur.J.Pharm.,327,1997,169−175.)、E−5090(EP 376288)、CGP47969A(Gastroenterology,1995,109,812−818.)、ヒドロキシインドール誘導体(Eur.J.Med.Chem.1996,31,187−198.)、およびトリアリール基ピロール誘導体(WO 9705878)などが;後者の作用を有すると推定される化合物としては、ペプチド化合物であるVE−13,045(Cytokine,8(5),1996,377−386.)などが知られている。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、十分なインターロイキン−1β産生抑制効果が得られるものではなかった。
一方、5,6−ジフェニルピリダジン誘導体が、鎮痛・消炎作用を有することが知られている(EUR.J.MED.CHEM.,1979,14,53−60)。また6−フェニルピリダジノン類が強心薬として有用であることが報告されいてる(USP4,404,203)。しかしながらこれらのピリダジン類は、インターロイキン−1β産生抑制作用については、まったく知られていなかった。
また、本発明者らはWO99/44995でフェニルピリダジン誘導体に高いインターロイキン−1β産生抑制作用があることを既に報告している。又最近、インターロイキン−1β産生抑制作用を有するフェニルピリダジン誘導体(特開平7−69894,WO98/41511,WO99/10331,WO99/10332,WO99/25697,WO00/50408)としていくつか報告されているが、本発明化合物とは化学構造が異なるものである。
発明の開示
WO99/44995に記載の化合物は、強力なインターロイキン−1β産生抑制作用を有するが、水溶性が低く、錠剤等の製剤化にあたってはさらなる検討が必要であった。そこで、本発明者は、6−フェニルピリダジン−3−オンの4位に置換又は無置換のアミノアルキル基を導入することにより、飛躍的に水溶性が向上し、経口吸収性が良好であって、なおかつインターロイキン−1β産生抑制効果に優れていることから、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療薬として有用な化合物が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式(1)
(式中、R1は置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いアルケニル基を示し;
R2及びR3は、それぞれ水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルキニル基を示すが、R2とR3が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
X、Y及びZはそれぞれ水素原子、ハロゲン、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又は置換基を有していても良いアリール基を示し;
nは1〜5の数を示す。ただし、R1がベンジル基又はC1−C3アルキル基のとき、R2及びR3は水素原子又は同時に同一のC1−C3アルキル基ではない。)
で表されるフェニルピリダジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該フェニルピリダジン誘導体(1)又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該フェニルピリダジン誘導体(1)又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該フェニルピリダジン誘導体(1)又はその塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、当該ピリダジン誘導体(1)又はその塩を投与することを特徴とするインターロイキン−1β産生亢進に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式(1)中、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基のアルキル基部分は炭素数1〜12のもの、より好ましくは炭素数1〜7のものを示す。これらのアルキル基部分としては、直鎖、分岐鎖、環状又は環状構造を有するもの、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
一般式(1)中、R1で示されるアルキル基としては炭素数1〜12、さらに炭素数1〜7、特に炭素数4〜7のものが好ましい。このアルキル基には、直鎖、分岐鎖、環状又は環状構造を有するものが含まれ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基が好ましい。
R1で示されるアルケニル基としては、炭素数2〜12のもの、特に炭素数2〜7のものが好ましい。当該アルケニル基としては、直鎖又は分岐鎖のもの、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられる。
R1で示されるアルキル基及びアルケニル基に置換し得る基としては、置換基を有していてもよりアリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基が挙げられる。ここでアリール基としては、炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル基及びナフチル基等が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。また、ヘテロアリール基としては、1〜3個の窒素原子を有する5又は6員環のヘテロアリール基、たとえばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられ、特にピリジル基が好ましい。
これらのアリール基又はヘテロアリール基に置換する基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の1〜3個が挙げられる。ここでハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子、塩素原子が好ましい。またアルキル基、アルコキシ基としては炭素数1〜12、特に炭素数1〜7のものが好ましい。
R2及びR3で示されるアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びジヒドロキシアルキル基としては、炭素数1〜12、特に炭素数1〜7のものが好ましい。これらの基としては直鎖又は分岐鎖のものが好ましく、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基等が挙げられる。
R2及びR3で示されるアルキニル基としては炭素数3〜12、特に炭素数3〜7のものが挙げられ、例えばプロパルギル基(2−プロピニル基)等が挙げられる。
R2及びR3が隣接する窒素原子と一緒になって形成する窒素含有飽和複素環式基としては、5〜7員の飽和複素環、例えばピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基等が挙げられ、特にピペラジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基が好ましい。
これらの複素環式基に置換する基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基等が挙げられる。ここでハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキル基としては炭素数1〜12、好ましくは炭素数1〜7のものが挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはC1−C12アルキルオキシカルボニル基、好ましくはC1−C7アルコキシカルボニル基が挙げられる。アラルキル基としてはフェニルC1−C7アルキル基、特にベンジル基が好ましい。
X、Y、Zで示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキル基としては炭素数1〜12のもの、特に炭素数1〜7のものが好ましく、直鎖又は分岐鎖のものが特に好ましい。当該アルキル基に置換する基としてはハロゲン原子、アルコキシ基等が挙げられる。アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基としては、炭素数1〜12のもの、特に炭素数1〜7のものが好ましく、直鎖又は分岐鎖のものが特に好ましい。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。アリール基としては、炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。当該アリール基に置換する基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。
nは1〜5の数を示すが、1〜3がより好ましく、1又は3が特に好ましい。
また、R1がベンジル基又はC1−C3アルキル基のとき、R2及びR3は水素原子又は同時に同一のC1−C3アルキル基ではない。
一般式(1)中、R1としてはイソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シンナミル基、ハロゲノシンナミル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、ジハロゲノベンジル基、(ハロゲノフェニル)プロピル基が特に好ましい。R2及びR3としては、それぞれ水素原子、C1−7アルキル基、C1−7ヒドロキシアルキル基、プロパルギル基が好ましい。R2とR3が形成する複素環式基としては、C1−7アルキル又はベンジル基が置換していてもよいピペラジニル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基又はモルホリノ基が好ましい。Xとしてはメチル基、メトキシ基、メチルチオ基又はハロゲン原子が好ましい。Yとしては、水素原子又はハロゲン原子が好ましい。Zとしては水素原子が好ましい。nは1又は3が好ましい。
また、本発明化合物(1)の塩としては酸付加塩が好ましく、当該酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩及びメタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸、蓚酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
また、本発明化合物は溶媒和物の形態やケト−エノールの互変異性体の形態でも存在し得るが、かかる溶媒和物及び異性体も本発明に包含される。溶媒和物としては、製造時などに用いた溶媒、例えば、水、アルコールなどが付加したものであり、インターロイキン−1β産生抑制作用などに悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されるものではない。溶媒和物としては水和物が好ましい。
本発明化合物(1)は、例えば次の(a)〜(d)の製法に従って製造することができる。
(a)式(1)中、n=1の化合物の製法
(式中、R4はアルキル基を示し、Halはハロゲン原子を示し、Msはメタンスルホニル基を示し、R1、R2、R3、X、Y及びZは前記と同じ)
以下、各反応工程について説明する。
まず、アセトフェノン類(2)から化合物(5)までの工程は、アセトフェノン類(2)とジエチルケトマロネートを加熱攪拌して化合物(3)とし、これにヒドラジンを作用させて閉環反応を行い、次いで例えば水酸化ナトリウム等のアルカリで処理することにより化合物(4)を得、これをメタノール等のアルコールを反応させて化合物(5)を得る。
得られた化合物(5)に炭酸カリウム等のアルカリ存在下にR1−Halを反応させて化合物(6)を得、これを加水分解して化合物(7)とし、これにクロロ炭酸エチルを作用させて酸無水物とした後水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元して化合物(8)が得られる。この化合物(8)にトリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドを反応させれば、この製法の鍵中間体である化合物(9)が得られる。
化合物(9)に所望のアミン類〔R2(R3)NH〕を反応させることにより目的化合物(1a)が得られる。この反応は、例えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で炭酸カリウム等のアルカリの存在下又は非存在下で行うのが好ましい。なお、アミン類の基R2又はR3中にアミノ基がある場合には適当な保護基(例えばアルコキシカルボニル基)で保護した原料を用いて反応を行った後、当該保護基を脱離させてもよい。
R2及びR3が水素である化合物(1a)を得るには、化合物(9)にフタルイミドカリウムを反応させ、次いでヒドラジン等を反応させることによっても行うことができる。
また、X、Y及び/又はZがメチルスルフィニル基又はメチルスルホニル基である化合物(1a)は、X、Y及び/又はZがメチルチオ基である対応する化合物を過酸、例えば過安息香酸等を用いて酸化することにより得ることができる。また、これらのメチルスルフィニル化又はメチルスルホニル化は、中間体(9)の段階で行ってもよい。
(b)式(1)中、n=3の化合物の製法
(式中、Hal、Ms、R1、R2、R3、X、Y及びZは前記と同じ)
(b)の製法は、まず、化合物(8)にトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素等の四ハロゲン化炭素を反応させハロゲン体(10)を得、これに水素化ナトリウム存在下、マロン酸エステルを反応させ化合物(11)を得る。得られた化合物(11)にトリフルオロ酢酸等の酸を反応させジカルボン酸とし、さらに加熱することにより化合物(12)が得られる。化合物(12)にクロロ炭酸エチルを作用させて酸無水物とした後水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元して化合物(13)が得られる。この化合物(13)にトリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドを反応させれば、本発明方法の鍵中間体である化合物(14)が得られる。
目的化合物(1b)は化合物(14)に対応するアミン類(R2R3NH)を反応させることにより得られる。この反応は、例えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で炭酸カリウム等のアルカリの存在下又は非存在下で行うのが好ましい。なお、アミン類の基R2又はR3中にアミノ基がある場合には適当な保護基(例えばアルコキシカルボニル基)で保護した原料を用いて反応を行った後、当該保護基を脱離させてもよい。
R2及びR3が水素である化合物(1b)を得るには、化合物(14)にフタルイミドカリウムを反応させ、次いでヒドラジン等を反応させることによっても行うことが出来る。
(c)式(1)中、n=2の化合物の製法
(式中、Mは金属原子を示し、Hal、Ms、R1、R2、R3、X、Y及びZは前記と同じ)
(c)の製法は、まずハロゲン体(10)に青酸ナトリウムのような青酸塩を反応させニトリル体(15)とした後、加水分解することにより化合物(16)が得られる。得られた化合物(16)から、メチレン基3個の場合と同様の方法によりアルコール体(17)、メシルオキシ体(18)を経て目的化合物(1c)を得ることが出来る。
(d)式(1)中、n=4又は5の化合物の製法。
これらの化合物は、前記(b)及び(c)の合成法を組み合わせることにより得ることができる。
本発明化合物(1)の塩は、常法に従い有機酸又は無機酸を作用させることにより得られる。
本発明化合物(1)は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもある。
本発明化合物(1)は、水溶性に優れ、経口吸収性も良好であり、かつインターロイキン−1β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、骨粗鬆症、敗血症等の予防又は治療剤として有用である。虚血性疾患の例として、虚血性心疾患、虚血性脳障害、虚血性腎炎、および虚血性肝炎が挙げられる。
本発明の医薬組成物は化合物(1)又はその塩を有効成分とするものであり、この有効成分を単独又は他の薬学的に許容される溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等の製剤とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、化合物(1)又はその塩をトラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、PEG400等の溶解剤、澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤:カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤:結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤:タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等と適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経口投与により投与される。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、化合物(I)として、通常成人の場合、一日0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜100mgを1〜3回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例1:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−(1−ヒドロキシエチル)−2−フルオロトルエンの製造
3−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド50mg(0.36ミリモル)のTHF(0.5mL)溶液に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド・THF溶液0.47mL(0.93M,0.44ミリモル)を滴下した。反応液は室温に戻して1時間攪拌させた後、2mol/L塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物として標題化合物55.8mg(定量的)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.46(3H,d,J=6.4Hz),2.26(3H,d,J=1.8Hz),4.85(1H,q,J=6.4Hz),6.99−7.06(2H,m),7.14(1H,dd,J=7.8,7.8Hz).
2)3‘−フルオロ−4’−メチルアセトフェノンの製造
4−(1−ヒドロキシエチル)−2−フルオロトルエン55.8mg(0.36ミリモル)の塩化メチレン(1mL)溶液にモレキュラシーブ4A 56.0mg、PCC 94.0mg(0.43ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液はセライトを通過させてろ過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル5g、ヘキサン/酢酸エチル(10/1)]で精製し、淡黄色油状物として標題化合物47.5mg(86.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.32(3H,d,J=1.8Hz),2.56(3H,s),7.26(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.56(1H,dd,J=1.6,10.4Hz),7.62(1H,dd,J=1.6,7.8Hz).
3)2−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルの製造
3’−フルオロ−4’−メチルアセトフェノン4.92g(32.3ミリモル)とジエチルケトマロネート6.19g(35.6ミリモル)の混合物を120℃で48時間攪拌した。反応液は室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル100g、クロロホルム/酢酸エチル(10/1)]で精製を行い、黄色結晶として標題化合物8.41g(79.3%)を得た。
融点:68.7−69.0℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),2.34(3H,s),3.78(2H,s),4.25(1H,s),4.31(4H,q,J=7.1Hz),7.29(1H,dd,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=10.2Hz),7.65(1H,dd,J=1.5,7.8Hz).
IR(KBr)cm−1:3485,1740,1684,1253,856,577.
4)4−カルボキシ−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチル8.41g(25.8ミリモル)のイソプロパノール(100mL)溶液にヒドラジン1水和物2.84g(56.8ミリモル)を加え、100℃で6時間加熱攪拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらに同温度で4時間攪拌させた。これを氷冷し濃塩酸を加えて系内を酸性にし、析出物をろ取し、これを水で十分に洗浄後乾燥し、微黄色結晶性粉末として標題化合物5.67g(87.7%)を得た。
融点:281.3−282.0℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.28(3H,d,J=1.0Hz),7.41(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.67−7.73(2H,m),8.49(1H,s),14.09(1H,br).
IR(KBr)cm−1:1736,1641,1441,1125,926,806.
5)6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン5.50g(22.2ミリモル)のメタノール(100mL)懸濁溶液に、氷冷下塩化チオニル2.72g(24.4ミリモル)を滴下し、80℃で8時間攪拌した。反応液は室温に戻し、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下で水を加え析出物をろ取し、水洗後乾燥し、淡黄色微針状結晶として標題化合物5.43g(92.7%)を得た。
融点:206.0−207.3℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,d,J=1.7Hz),4.00(3H,s),7.29(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.46−7.53(2H,m),8.32(1H,s),11.61(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1715,1671,1266,1177,1091,812.
6)6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オン5.28g(20.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に炭酸カリウム5.53g(40.0ミリモル)、イソブチルブロミド3.29g(24.0ミリモル)を加え80℃で1時間攪拌した。反応液は室温に戻し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、クロロホルム/メタノール=100/1→50/1)で分離精製を行い、オレンジ色油状物として標題化合物5.41g(84.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.32−2.42(1H,m),2.33(3H,s),3.98(3H、s),4.12(2H,d,J=7.4Hz),7.28(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.46(1H,dd,J=1.6,7.8Hz),7.50(1H,dd,J=1.6,10.7Hz),8.21(1H,s).
7)4−カルボキシ−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オン5.27g(16.6ミリモル)のメタノール(50mL)懸濁溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、60℃で15分間攪拌した。室温に戻し、水を加え、さらに濃塩酸で系内を酸性にした後、酢酸エチルで抽出を行った。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査をクロロホルム−ヘキサンから再結晶を行い、無色微細針状結晶として標題化合物4.73g(93.8%)を得た。
融点:159.0−159.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.7Hz),2.33−2.42(1H,m),2.35(3H,d,J=1.6Hz),4.21(2H,d,J=7.4Hz),7.32(1H,dd、J=7.8,7.8Hz),7.52(1H,dd、J=1.8,8.0Hz),7.55(1H,dd,J=1.8,10.6Hz),8.63(1H,s),14.13(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2960,1742,1633,1574,1425,1101,820.
8)6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン4.53g(14.9ミリモル)のTHF(40mL)溶液に、トリエチルアミン1.66g(16.4ミリモル)を加え、氷冷下クロロ炭酸エチル1.78g(16.4ミリモル)のTHF(5mL)溶液を滴下し30分間攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩をろ過し、ろ液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム564mg(14.9ミリモル)の水(1mL)溶液を加え、10分間室温で攪拌した。反応液に2mol/L塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル300g、クロロホルム/メタノール(100/1−50/1)]にて分離精製を行い、無色結晶性粉末として標題化合物1.08g(25.0%)を得た。
融点:147.3−147.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.39(1H,m),2.32(3H,d,J=1.8Hz),3.05(1H,t,J=6.0Hz),4.08(2H,d,J=7.4Hz)、4.71(2H,dd,J=1.2,6.0Hz),7.26(1H,dd,J=7.8Hz),7.46(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.50(1H,dd,J=1.8,10.8Hz),7.65(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3330,1644,1596,1514,1226,1087,824.
9)6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン1.08g(3.73ミリモル)の塩化メチレン(20mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン491mg(4.85ミリモル)、メタンスルホニルクロリド513mg(4.48ミリモル)を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンから再結晶を行い、無色結晶性粉末として標題化合物964mg(70.4%)を得た。
融点:142.7−143.4℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30−2.34(1H,m),2.33(3H,d,J=1.8Hz),3.17(3H,s),4.08(2H,d,J=7.4Hz),5.27(2H,d,J=1.4Hz),7.27(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.45(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),7.50(1H,dd,J=1.8,10.9Hz),7.76(1H,t,J=1.4Hz).
IR(KBr)cm−1:3435,2964,1658,1610,1354,1165,875.
10)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン100mg(0.27ミリモル)のアセトニトリル(1mL)溶液に、炭酸カリウム56.3mg(0.41ミリモル)、tert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート60.7mg(0.33ミリモル)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液は室温に戻し、水を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム/メタノール(40/1)]で分離精製を行い、黄色油状物として標題化合物115mg(92.4%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=3.4Hz),1.47(9H,s),2.28−2.40(1H,m),2.33(3H,s),2.52(4H,t,J=4.7Hz),3.51(4H,t,J=4.7Hz),3.58(2H,s),4.07(2H,d,4.1Hz),7.27(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.44−7.52(2H,m),7.77(1H,s).
実施例2:6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン115mg(0.25ミリモル)の酢酸エチル(2mL)溶液に、4mol/L塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液は室温に戻し、エーテルを加え、析出物をろ取し、無色結晶性粉末として標題化合物81.1mg(75.0%)を得た。
融点:186.2−195.0℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.22−2.33(1H,m),2.29(3H,d,J=2.0Hz),3.15(4H,br),3.32(4H,t,J=5.2Hz),3.93(2H,s),4.02(2H,d,J=7.1Hz),7.40(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.59−7.66(2H,m),8.21(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1610,1425,1306,956.Mass m/z:358(M+)
実施例3:6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造 6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率93.4%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28−2.40(1H,m),2.33(6H,s),2.52(4H,br),2.62(4H,br),3.58(2H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.27(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.46−7.52(2H,m),7.75(1H,d,J=1.0Hz)
実施例4:6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン94.4mg(0.25ミリモル)のメタノール(1mL)溶液に、室温で4mol/L塩酸/酢酸エチル溶液(0.15mL)を攪拌下滴下した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をメタノール−エーテルから再結晶を行い、無色結晶性粉末として標題化合物71.9mg(63.7%)を得た。
融点:248.5−252.0℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.29(3H,d,J=1.8Hz),2.22−2.33(1H,m),2.77(3H,s),3.18(4H,br),3.38(4H,br),3.91(2H,s),4.02(2H,d,J=7.0Hz),7.40(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.59−7.65(2H,m),8.16(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1653,1609,1451,1425,951.Mass m/z:372(M+)
実施例5:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率84.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.27−2.38(1H,m),2.30(3H,s),2.70(4H,t,J=5.0Hz),3.66(4H,t,J=5.2Hz),3.69(2H,s),4.06(2H,d,J=7.2Hz),7.23(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.46−7.52(2H,m),7.79(1H,s).
実施例6:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率85.9%で得た。
融点:159.7−160.7℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.20−2.34(1H,m),2.30(3H,d,J=1.7Hz),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.84(4H,t,J=5.1Hz),4.05(2H,d,J=7.0Hz),4.45(2H,s),7.42(1H,dd,J=8.2,8.2Hz),7.62−7.68(2H,m),8.47(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1663,1613,1427,1087,1052,821.
Mass m/z:359(M+−H2O).
実施例7:4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン100mg(0.27ミリモル)に40%ジメチルアミン水溶液(1mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液は室温に戻し、水を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1)で分離精製を行い、黄色油状物として標題化合物69.7mg(80.9%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.23−2.41(1H,m),2.31(3H,s),2.35(6H,s),3.50(2H,d,J=1.2Hz),4.08(2H,d,J=7.4Hz),7.26(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.47−7.54(2H,m),7.76(1H,d,J=1.4Hz).
実施例8:4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率85.4%で得た。
融点:246.5−248.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.23−2.34(1H,m),2.30(3H,s),2.81(6H,s),4.05(2H,d,J=7.0Hz),4.27(2H,s),7.41(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.22−7.68(2H,m),8.52(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1648,1607,1422,1227,1110,1051.
Msass m/z:317(M+)
実施例9:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、黄色結晶として標題化合物を収率98.9%で得た。
融点:169.1−170.7℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.50−0.67(4H,m),1.40−1.50(1H,m),3.97(3H,s),4.23(2H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.57(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.85(1H,dd,J=2.2,12.2Hz),8.63(1H,s),14.20(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1761,1629,1521,1476,1461.Mass m/z:318(M+).
2)2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、微黄色微細針状晶として標題化合物を収率21.3%で得た。
融点:119.4−122.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.60(4H,m),1.36−1.47(1H,m),3.12(1H,t,J=6.0Hz),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),4.72(2H,dd,J=1.2,5.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.65(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:3431.1652,1604,1524.
Mass m/z:304(M+).
3)2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率80.4%で得た。
融点:156.9−158.4℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.61(4H,m),1.36−1.46(1H,m),3.18(3H,s),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),5.28(2H,d,J=1.2Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,12.2Hz),7.76(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:1656,1612,1523,1358,1177.
Mass m/z:382(M+).
4)2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン160mg(0.42ミリモル)の30%メチルアミン/エタノール(5ml)溶液を封管中80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール(10/1))で分離精製を行い、微黄色油状物として標題化合物87mg(65.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.59(4H,m),1.36−1.47(1H,m),1.85(1H,br),2.52(3H,s),3.80(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.52(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.66(1H,t,J=1.2Hz).
Mass m/z:317(M+).
実施例10:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率93.8%で得た。
融点:220.8−224.3℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.44−0.54(4H,m),1.29−1.40(1H,m),2.66(3H,s),3.91(3H,s),4.05(2H,d,J=7.3Hz),4.12(2H,s),7.33(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.70−7.79(2H,m),8.39(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1645,1599,1521,1437.
実施例11:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとN−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率73.8%を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.59(4H,m),1.36−1.47(1H,m),2.33(3H,s),2.52(4H,br),2.62(4H,br),3.80(2H,d,J=1.2Hz),3.58(2H,d,J=1.0Hz),3.95(3H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.61(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.74(1H,t,J=1.2Hz).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1520,1456,1440.
Mass m/z:386(M+).
実施例12:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率81.0%で得た。
融点:237.4−238.4℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.47−0.58(4H,m),1.31−1.41(1H,m),2.33(3H,s),2.52(4H,br),2.62(4H,br),2.90−3.85(10H,m),3.91(3H,s),4.03(2H,d,J=7.3Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.70−7.78(2H,m),8.28(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:1653,1608,1523,1438.
実施例13:2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率88.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.59(4H,m),1.37−1.48(1H,m),2.36(6H,s),3.51(2H,s),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53−7.57(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.75(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1523,1456,1438.
Mass m/z:331(M+).
実施例14:2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率89.0%で得た。
融点:233.6−235.0℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.41−0.54(4H,m),1.27−1.37(1H,m),2.83(6H,s),3.92(3H,s),4.06(2H,d,J=7.3Hz),4.30(2H,s),7.33(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.69−7.77(2H,m),8.51(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1648,1584,1522,1439.
実施例15:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと2−アミノエタノールを実施例9(4)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率72.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.59(4H,m),1.36−1.47(1H,m),2.86(2H,t,J=5.1Hz),3.73(2H,t,J=5.1Hz),3.84(2H,d,J=1.0Hz),3.94(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50−7.54(1H,m),7.62(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.67(1H,s),
IR(Neat)cm−1:3411,1651,1605,1523,1439.
Mass m/z:347(M+).
実施例16:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡褐色針状晶として標題化合物を収率79.2%で得た。
融点:166.8−169.3℃(dec.).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.40−0.54(4H,m),1.27−1.37(1H,m),3.13(2H,br),3.28(2H,br),3.74(3H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),4.18(2H,s),5.31(1H,br),7.33(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.69−7.79(2H,m),8.40(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3334,1654,1616,1604,1523,1441.
実施例17:4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−ベンジルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率97.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.58(4H,m),1.36−1.46(1H,m),2.56(4H,br),2.62(4H,br),3.56(2H,s),3.58(2H,d,J=1.0Hz),3.95(3H,s),4.09(2H,d,J=7.1Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.23−7.36(5H,m),7.50−7.55(1H,m),7.61(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.75(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1522,1438,1289,1237.
Mass m/z:462(M+).
実施例18:4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色プリズム晶として標題化合物を収率85.7%で得た。
融点:253.0−257.9℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.41−0.55(4H,m),1.27−1.38(1H,m),3.06−3.49(10H,br),3.56(2H,s),3.91(3H,s),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.39(2H,brs),7.30(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.44−7.48(3H,m),7.59−7.64(2H,m),7.69−7.77(2H,m),8.30(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:1656,1616,1523,1439,1292,1271.
実施例19:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、淡褐色油状物として標題化合物を収率98.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.59(4H,m),1.47(9H,s),1.38−1.46(1H,m),2.53(4H,t,J=4.9Hz),3.51(4H,t,J=4.9Hz),3.58(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.61(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.76(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1698,1653,1609,1523,1438,1427.
Mass m/z:472(M+).
実施例20:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン220mg(0.47ミリモル)を氷水冷却下トリフルオロ酢酸(2mL)に溶かし、同温度で15分間攪拌した。反応液に水(10mL)を加え炭酸カリウムでアルカリ性とし、クロロホルム(20ml)で2回抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンから再結晶を行い、淡黄色プリズム晶として標題化合物120mg(69.2%)を得た。
融点:111.5−118.0℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.59(4H,m),1.36−1.47(1H,m),2.55(4H,br),2.96(4H,t,J=4.9Hz),3.56(2H,d,J=1.5Hz),3.95(3H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.76(1H,t,J=1.5Hz).
IR(KBr)cm−1:3328,1648,1605,1520,1437.
Mass m/z:372(M+).
実施例21:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色プリズム晶として標題化合物を収率94.5%で得た。
融点:139.1−142.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.42−0.56(4H,m),1.29−1.39(1H,m),3.40(4H,br),3.70(4H,br),3.91(3H,s),4.16(2H,d,J=7.3Hz),4.16(2H,brs),7.31(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.71−7.73(2H,m),8.41(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:3435,1660,1610,1526,1440,1291.
実施例22:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、淡褐色油状物として標題化合物を収率83.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.43−0.58(4H,m),1.35−1.46(1H,m),2.71(4H,t,J=4.9Hz),3.67(4H,t,J=4.9Hz),3.71(2H,s),3.85(2H,br),3.94(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51−7.56(1H,m),7.61(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.73(1H,t,J=1.5Hz).
IR(Neat)cm−1:3616,3476,3275,1648,1601,1529.
Mass m/z:391(M+).
実施例23:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色プリズム晶として標題化合物を収率75.9%で得た。
融点:175.2−176.8℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.42−0.55(4H,m),1.28−1.39(1H,m),3.36(4H,br),3.82(4H,br),3.92(3H,s),4.06(2H,d,J=7.3Hz),4.49(2H,brs),7.33(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.71−7.79(2H,m),8.47(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:3162,1652,1604,1531.
実施例24:4−アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン220mg(0.57ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、フタルイミドカリウム160mg(0.87ミリモル)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に水(30mL)を加え氷水冷却下攪拌した後、析出結晶を濾取、風乾し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶を行い、無色針状晶として標題化合物202mg(81.0%)を得た。
融点:241.7−243.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.59(4H,m),1.37−1.47(1H,m),3.90(3H,s),4.10(2H,d,J=7.1Hz),4.91(2H,d,J=1.2Hz),6.95(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.29(1H,t,J=1.2Hz),7.38(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.48(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.76−7.81(2H,m),7.90−7.95(2H,m).
IR(KBr)cm−1:1712,1653,1614,1524.
Mass m/z:433(M+).
2)4−アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オン190mg(0.43ミリモル)のメタノール(5mL)溶液に、ヒドラジン1水和物110mg(2.20ミリモル)を加え、2時間加熱還流した。メタノールを減圧留去し残渣にクロロホルム(20mL)を加え、水(10mL)、飽和食塩水(10mL)の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/10% w/vメタノール性アンモニア(20/1))で分離精製し、淡黄色結晶として標題化合物130mg(97.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.59(4H,m),1.37−1.47(1H,m),1.51(2H,br),3.89(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),4.11(2H,d,J=7.1Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=1.2,2.4,8.5Hz),7.63(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.68(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3393,1651,1606,1523,1438,1293.
Mass m/z:303(M+).
実施例25:4−アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率81.0%で得た。
融点:188.2−194.2℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.42−0.55(4H,m),1.29−1.39(1H,m),3.92(3H,s),4.01(2H,s),4.06(2H,d,J=7.1Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.71−7.78(2H,m),8.31(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3507,3440,1644,1581,1522,1438.
実施例26:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率94.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6,6Hz),1.46(9H,s),2.27−2.40(1H,m),2.52(4H,t,J=5.2Hz),3.50(4H,t,J=5.2Hz),3.57(2H,s),3.95(3H,s),4.06(2H,d,J=7.4Hz),7.03(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.60(1H,dd,J=2.2,12.5Hz),7.75(1H,s).
実施例27:6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン2 塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率58.5%で得た。
融点:163.0−177.0℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.22−2.33(1H,m),3.17(4H,br),3.33(4H,t,J=5.3Hz),3.92(3H,s),3.96(2H,s),4.01(2H,d,J=7.1Hz),7.27(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.67−7.72(2H,m),8.22(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1608,1522,1440,1291,1113.
Mass m/z:374(M+)
実施例28:6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率80.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28−2.40(1H,m),2.34(3H,s),2.55(4H,br),2.63(4H,br),3.58(2H,d,J=1.4Hz),3.95(3H,s),4.06(2H,d,J=7.4Hz),7.04(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.53(1H,dd,J=1.2,8.6Hz),7.61(1H,dd,J=2.2,12.5Hz),7.73(1H,s).
実施例29:6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率73.3%で得た。
融点:236.9−237.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.21−2.32(1H,m),2.77(3H,s),3.14(4H,br),3.36(4H,br),3.87(2H,s),3.91(3H,s),4.00(2H,d,J=7.1Hz),7.26(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.66−7.71(2H,m),8.12(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1655,1606,1524,1440,1291,1113,1022.
Mass m/z:388(M+)
実施例30:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率87.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.27−2.39(1H,m),2.71(4H,t,J=5.0Hz),3.67(4H,t,J=5.0Hz),3.70(2H,s),3.93(3H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.01(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.53(1H,dd,J=1.4,8.4Hz),7.61(1H,dd,J=2.2,12.5Hz),7.72(1H,s).
実施例31:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色鱗片状晶として標題化合物を収率89.0%で得た。
融点:129.8−133.1℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.23−2.34(1H,m),3.34(4H,t,J=5.1Hz),3.83(4H,t,J=5.2Hz),3.92(3H,s),4.03(2H,d,J=7.0Hz),4.44(2H,s),7.29(1H,dd,J=8.7,8.7Hz),7.69−7.75(2H,m),8.46(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1601,1525,1440,1277.
Mass m/z:362(M+−CH2OH)
実施例32:4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率88.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.30−2.40(1H,m),2.36(6H,s),3.50(2H,s),3.93(3H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),7.02(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.55(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,dd,J=2.1,12.5Hz),7.75(1H,s).
実施例33:4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率81.0%で得た。
融点:212.4−212.8℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.23−2.33(1H,m),2.81(6H,s),3.92(3H,s),4.04(2H,s,J=7.1Hz),4.27(2H,s),7.29(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.70−7.75(2H,m),8.51(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1607,1522,1439,1292,1112.
Mass m/z:333(M+)
実施例34:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−メトキシカルボニル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(5)の方法に従って反応し、淡黄色結晶として標題化合物を収率98.9%で得た。
融点:202.5−206.2℃(dec.).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
4.01(3H,s),7.45−7.54(3H,m),7.78−7.85(2H,m),8.38(1H,s),11.86(1H,br).
IR(KBr)cm−1:1717,1670,1443,1259.
Mass m/z:230(M+).
2)2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−メトキシカルボニル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(6)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率94.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.33−2.44(1H,m),3.98(3H,s),4.14(2H,d,J=7.4Hz),7.42−7.51(3H,m),7.79−7.83(2H,m),8.27(1H,s).
3)4−カルボキシ−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率82.5%で得た。
融点:120.5−121.0℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.03(6H,d,J=6.6Hz),2.34−2.45(1H,m),4.23(2H,d,J=7.4Hz),7.49−7.54(3H,m),7.84−7.89(2H,m),8.69(1H,s),14.20(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3448,2956,1741,1636,1418,1116.
Mass m/z:272(M+)
4)4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率22.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.40(1H,m),3.67(1H,br),4.08(2H,d,J=7.4Hz),4.72(2H,d,J=3.9Hz),7.39−7.49(3H,m),7.76(1H,t,J=1.4Hz),7.79−7.84(2H,m).
5)2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率68.4%で得た。
融点:129.7℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30−2.41(1H,m),3.17(3H,s),4.10(2H,d,J=7.2Hz),5.28(2H,d,J=1.2Hz),7.43−7.52(3H,m),7.79−7.82(3H,m).
IR(KBr)cm−1:3442,2963,1658,1611,1355,1165,872.
Mass m/z:336(M+)
6)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル1−ピペラジンカルボキシレートを溶媒にN,N−ジメチルホルムアミドを用い、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率83.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),1.47(9H,s),2.53(4H,t,J=4.9Hz),3.50(4H,t,J=4.9Hz),3.59(2H,d,J=1.0Hz),4.09(2H,d,J=7.2Hz),7.40−7.50(3H,m),7.80−7.84(3H,m).
実施例35:2−イソブチル−6−フェニル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、白色固体として標題化合物を収率67.9%で得た。
融点:154.3−159.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.20−2.32(1H,m),2.86(4H,br),3.21(4H,br),3.71(2H,s),4.01(2H,d,J=7.2Hz),7.42−7.53(3H,m),7.84−7.89(2H,m),7.96(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1610,1445,694.
Mass m/z:326(M+)
実施例36:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンとN−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率77.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30−2.40(1H,m),2.34(3H,s),2.55(4H,br),2.64(4H,br),3.59(2H,d,J=1.4Hz),4.08(2H,d,J=7.2Hz),7.40−7.50(3H,m),7.78−7.84(3H,m).
実施例37:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率66.3%で得た。
融点:243.8−244.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.22−2.34(1H,m),2.76(3H,s),3.01(4H,br),3.30(4H,br),3.77(2H,s),4.02(2H,d,J=7.2Hz),7.43−7.53(3H,m),7.85−7.89(2H,m),8.02(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2960,1653,1610,1446.
Mass m/z:340(M+)
実施例38:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率38.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.40(1H,m),2.79(4H,br),3.70(4H,br),3.80(2H,s),4.09(2H,d,J=7.4Hz),7.39−7.48(3H,m),7.81−7.87(3H,m).
実施例39:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色鱗片状晶として標題化合物を収率68.4%で得た。
融点:131.6−132.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.25−2.35(1H,m),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.84(4H,t,J=5.4Hz),4.06(2H,d,J=7.1Hz),4.47(2H,s),7.45−7.54(3H,m),7.90−7.94(2H,m),8.48(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1655,1610,1421,1053.
Mass m/z:314(M+−CH2OH)
実施例40:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率81.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.32−2.41(1H,m),2.35(6H,s),3.51(2H,d,J=1.2Hz),4.09(2H,d,J=7.2Hz),7.38−7.48(3H,m),7.80−7.87(3H,m).
実施例41:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色鱗片状晶として標題化合物を収率71.5%で得た。
融点:221.7−222.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.24−2.35(1H,m),2.82(6H,s),4.06(2H,d,J=7.1Hz),4.29(2H,s),7.44−7.54(3H,m),7.90−7.94(2H,m),8.54(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1648,1610,1460,1052.
Mass m/z:285(M+)
実施例42:4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−メトキシカルボニル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(6)の方法に従って反応し、微黄色針状物として標題化合物を収率91.6%で得た。
融点:67.0−70.1℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.32−2.43(1H,m),2.41(3H,s),3.98(3H,s),4.13(2H,d,J=7.3Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.70(2H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1718,1663,1605.
Mass m/z:300(M+).
2)4−カルボキシ−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率86.7%で得た。
融点:162.1−165.4℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.34−2.44(1H,m),2.47(3H,s),4.21(2H,d,J=7.3Hz),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.3Hz),8.66(1H,s),14.26(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1740,1633,1571,1425.
Mass m/z:286(M+).
3)4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率46.0%で得た。
融点:121.9−123.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30−2.40(1H,m),2.40(3H,s),3.22(1H,br),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.71(2H,s),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,s),7.70(2H,d,J=8.3Hz).
IR(KBr)cm−1:3334,1645,1596,1522.
Mass m/z:272(M+).
4)2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率87.4%で得た。
融点:132.0−135.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.39(1H,m),2.41(3H,s),3.17(3H,s),4.08(2H,d,J=7.6Hz),5.27(2H,t,J=1.5Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.72(2H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,t,J=1.5Hz).
IR(KBr)cm−1:1656,1609,1355,1166.
Mass m/z:350(M+).
5)4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンと1−ベンジルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率97.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.8Hz),2.29−2.39(1H,m),2.41(3H,s),2.55(4H,br),2.61(4H,br),3.54(2H,s),3.57(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.22−7.36(7H,m),7.70(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,t,J=1.5Hz).
IR(Neat)cm−1:1657,1652,1518,1455.
Mass m/z:430(M+).
実施例43:4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率91.8%で得た。
融点:253.5−260.1℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.92(6H,d,J=6.6Hz),2.18−2.28(1H,m),2.34(3H,s),3.43(10H,br),3.99(2H,d,J=7.3Hz),4.36(2H,brs),7.22(2H,d,J=8.1Hz),7.43−7.49(3H,m),7.58−7.65(2H,m),7.78(2H,d,J=8.1Hz),8.30(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:1660,1617,1452.
実施例44:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンを実施例7の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率96.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.38−2.41(1H,m),2.35(6H,s),2.40(3H,s),3.50(2H,d,J=1.5Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.73(2H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,t,J=1.5Hz).
IR(Neat)cm−1:1652,1609,1518,1455.
Mass m/z:299(M+).
実施例45:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率91.8%で得た。
融点:237.6−239.6℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.19−2.30(1H,m),2.37(3H,s),2.81(6H,s),4.02(2H,d,J=7.0Hz),4.30(2H,s),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),8.46(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1648,1605,1460,1421.
実施例46:4−ジエチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンとジエチルアミンを実施例9(4)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率95.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.07(6H,t,J=7.1Hz),2.30−2.42(1H,m),2.40(3H,s),2.60(4H,q,J=7.1Hz),3.60(2H,d,J=1.5Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.73(2H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,t,J=1.5Hz).
IR(Neat)cm−1:1652,1609,1518,1465,1455.
Mass m/z:327(M+).
実施例47:4−ジエチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジエチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率93.8%で得た。
融点:203.9−207.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),1.27(6H,t,J=7.2Hz),2.20−2.30(1H,m),2.37(3H,s),3.09−3.24(4H,m),4.03(2H,d,J=7.1Hz),4.28(2H,d,J=5.4Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.82(2H,d,J=8.1Hz),8.55(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1610,1523,1481,1468.
実施例48:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率95.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.41(1H,m),2.40(3H,s),2.71(4H,t,J=5.0Hz),3.66(4H,t,J=5.0Hz),3.70(2H,s),3.78(2H,br),4.09(2H,d,J=7.6Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,s),7.70(2H,d,J=8.1Hz).
IR(Neat)cm−1:3392,1645,1600,1520.
Mass m/z:341(M+−H2O).
実施例49:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率86.4%で得た。
融点:158.9−161.5℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.19−2.30(1H,m),2.37(3H,s),3.27−3.46(4H,m),3.77−3.85(4H,m),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.50(2H,brs),5.35(2H,br),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),8.46(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3292,1664,1615,1423.
実施例50:4−アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(1)の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率98.2%で得た。
融点:221.6−223.8℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.27−2.41(1H,m),2.36(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.91(2H,d,J=1.5Hz),7.20(2H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,t,J=1.5Hz),7.56(2H,d,J=8.1Hz),7.75−7.80(2H,m),7.89−7.94(2H,m).
IR(KBr)cm−1:1767,1721,1655,1616.
Mass m/z:401(M+).
2)4−アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(2)の方法に従って反応し、無色プリズム晶として標題化合物を収率98.1%で得た。
融点:74.9−77.9℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.9Hz),1.68(2H,br),2.28−2.42(1H,m),2.40(3H,s),3.87(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,t,J=1.5Hz),7.71(2H,d,J=8.0Hz).
IR(KBr)cm−1:3363,3289,1648,1604,1519.
Mass m/z:271(M+).
実施例51:4−アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色プリズム晶として標題化合物を収率93.1%で得た。
融点:207.4−209.4℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.19−2.30(1H,m),2.37(3H,s),4.01(2H,d,J=7.1Hz),4.02(2H,s),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.80(2H,d,J=8.1Hz),8.26(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1655,1616,1520,1467.
実施例52:4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンと2−アミノ−1,3−プロパンジオールを実施例1(10)の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率83.7%で得た。
融点:134.1−135.2℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.39(1H,m),2.40(3H,s),2.60(3H,br),2.82−2.87(1H,m),3.64(2H,dd,J=5.6,11.2Hz),3.80(2H,dd,J=4.5,11.2Hz),3.86(2H,d,J=1.0Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.71(2H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3408,3293,1641,1592,1520.
Mass m/z:345(M+).
実施例53:4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率95.7%で得た。
融点:191.2−193.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.19−2.30(1H,m),2.37(3H,s),3.29(1H,br),3.60−3.78(4H,m),4.02(2H,d,J=7.1Hz),4.29(2H,s),5.40(2H,brs),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),8.38(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3392,1652,1610.
実施例54:2−イソブチル−4−メチルアミノメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンとメチルアミンを実施例9(4)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率94.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.87(1H,br),2.29−2.42(1H,m),2.40(3H,s),2.50(3H,s),3.76(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.67(1H,t,J=1.2Hz),7.71(2H,d,J=8.1Hz).
IR(Neat)cm−1:3317,1652,1607.
Mass m/z:285(M+).
実施例55:2−イソブチル−4−メチルアミノメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−イソブチル−4−メチルアミノメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率97.5%で得た。
融点:198.3−201.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.20−2.31(1H,m),2.37(3H,s),2.65(3H,s),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.12(2H,s),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.80(2H,d,J=8.1Hz),8.35(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3085,1652,1612.
実施例56:4−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンと2−アミノエタノールを実施例9(4)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率80.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.20−2.38(3H,m),2.39(3H,s),2.84(2H,t,J=5.1Hz),3.72(2H,t,J=5.1Hz),3.82(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,s),7.70(2H,d,J=8.1Hz).
IR(Neat)cm−1:3429,1652,1601,1519.
Mass m/z:315(M+).
実施例57:4−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率93.4%で得た。
融点:190.8−191.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.20−2.31(1H,m),2.37(3H,s),3.12(2H,t,J=5.4Hz),3.70−3.76(2H,m),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.18(2H,s),5.30(1H,br),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.81(2H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3491,1652,1611.
実施例58:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−オキソ−ブタン酸エチルの製造
4’−(トリフルオロメチル)アセトフェノンを実施例1(3)の方法に従って反応し、淡黄色結晶として標題化合物を収率80.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),3.85(2H,s),4.22(1H,s),4.31(4H,q,J=7.1Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),8.07(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr)cm−1:3446,1750,1727,1691.
Mass m/z:343(M+−H2O).
2)4−カルボキシ−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−オキソ−ブタン酸エチルを実施例1(4)の方法に従って反応し、淡褐色結晶性粉末として標題化合物を収率91.4%で得た。
3)4−メトキシカルボニル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(5)の方法に従って反応し、微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率88.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
4.02(3H,s),7.75(2H,d,J=8.2Hz),7.95(2H,d,J=8.2Hz),8.39(1H,s),11.69(1H,br).
IR(KBr)cm−1:3218,3140,3097,1720,1678,1326.
Mass m/z:298(M+).
4)2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−メトキシカルボニル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(6)の方法に従って反応し、黄色結晶として標題化合物を収率82.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.32−2.43(1H,m),3.99(3H,s),4.15(2H,d,J=7.2Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.93(2H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,s).
IR(Neat)cm−1:2961,1746,1670,1327,1115,1068.
Mass m/z:354(M+).
5)4−カルボキシ−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率91.6%で得た。
融点:184.4−185.0℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.03(6H,d,J=6.6Hz),2.34−2.45(1H,m),4.25(2H,d,J=7.2Hz),7.78(2H,d,J=8.2Hz),7.99(2H,d,J=8.2Hz),8.70(1H,s),14.02(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3447,1739,1631,1570,1330,1174,1114,1070,847.
Mass m/z:340(M+)
6)4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率28.1%で得た。
融点:145.8−146.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30−2.41(1H,m),2.96(1H,t,J=5.9Hz),4.11(2H,d,J=7.4Hz),4.74(2H,dd,J=1.4,5.8Hz),7.70−7.74(3H,m),7.94(2H,d,J=8.2Hz).
IR(KBr)cm−1:3339,1646,1596,1328,1131,1070,848.
7)2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率89.9%で得た。
融点:122.9−123.8℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.40(1H,m),3.18(3H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),5.29(2H,d,J=1.4Hz),7.73(2H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,t,J=1.4Hz),7.93(2H,d,J=8.2Hz).
IR(KBr)cm−1:3447,1659,1613,1359,1329,1169,1123,1071,846.
Mass m/z:404(M+)
8)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率83.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.29−2.41(1H,m),2.53(4H,t,J=4.9Hz),3.51(4H,t,J=4.8Hz),3.60(2H,s),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.72(2H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,s),7.94(2H,d,J=8.2Hz).
実施例59:2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率95.0%で得た。
融点:210.8−212.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.22−2.35(1H,m),3.12(4H,br),3.30(4H,t,J=5.2Hz),3.92(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),8.11(2H,d,J=8.1Hz),8.25(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1608,1328,1125,1069.
Mass m/z:394(M+)
実施例60:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率81.1%で得た
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30−2.41(1H,m),2.33(3H,s),2.53(4H,br),2.63(4H,br),3.60(2H,s),4.10(2H,d,J=7.2Hz),7.72(2H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,s),7.94(2H,d,J=8.2Hz).
実施例61:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色鱗片状晶として標題化合物を収率88.6%で得た。
融点:249.9−252.8℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.22−2.35(1H,m),2.77(3H,s),3.14(4H,br),3.35(4H,br),3.88(2H,s),4.05(2H,d,J=7.2Hz),7.84(2H,d,J=8.2Hz),8.10(2H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2966,1653,1610,1328,1125,1069.
Mass m/z:408(M+)
実施例62:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率79.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.40(1H,m),2.72(4H,br),3.67(4H,t,J=4.2Hz),3.72(2H,s),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.70(2H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,s),7.94(2H,d,J=8.2Hz).
実施例63
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率58.2%で得た。
融点:134.9−135.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25−2.36(1H,m),3.34(4H,br),3.83(4H,t,J=5.1Hz),4.07(2H,d,J=7.0Hz),4.46(2H,s),7.86(2H,d,J=8.2Hz),8.13(2H,d,J=8.2Hz),8.55(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1653,1605,1319,1125,1069.
Mass m/z:395(M+−H2O)
実施例64:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率80.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.31−2.40(1H,m),2.36(6H,s),3.51(2H,d,J=1.2Hz),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,t,J=1.4Hz),7.97(2H,d,J=8.2Hz).
実施例65:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色鱗片状晶として標題化合物を収率93.0%で得た。
融点:242.2−242.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25−2.36(1H,m),2.83(6H,s),4.07(2H,d,J=7.3Hz),4.30(2H,s),7.86(2H,d,J=8.3Hz),8.14(2H,d,J=8.0Hz),8.61(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2963,1646,1606,1321,1115,1069.
Mass m/z:353(M+)
実施例66:6−(4−ビフェニリル)−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−(4−ビフェニリル)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルの製造
4−アセチルビフェニルを実施例1(3)の方法に従って反応し、無色鱗片状晶として標題化合物を収率83.3%で得た。
融点:88.0−88.3℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.31(6H,t,J=7.1Hz),3.87(2H,s),4.32(4H,q,7.1Hz),7.41(1H,tt,J=1.4,7.2Hz),7.48(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.63(2H,d,J=7.0Hz),7.70(2H,d,J=8.6Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr)cm−1:3449,1736,1680,1604,1301,1244,1204,763.
2)6−(4−ビフェニリル)−4−カルボキシ−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(4−ビフェニリル)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルを実施例1(4)の方法に従って反応し、黄色結晶性粉末として標題化合物を収率90.2%で得た。
融点:299.7−300.8℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
7.40(1H,t,J=7.4Hz),7.49(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.74(2H,d,J=7.2Hz),7.82(2H,d,J=8.4Hz),8.03(2H,d,J=8.4Hz),8.54(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1753,1652,1590,1446,1201,768.
3)6−(4−ビフェニリル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−4−カルボキシ−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(5)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率90.4%で得た。
融点:277.0−277.9℃(dec.).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
4.01(3H,s),7.39−7.45(3H,m),7.64(2H,d,J=7.2Hz),7.72(2H,d,J=8.2Hz),7.89(2H,d,J=8.0Hz),8.42(1H,s),10.7(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2954,1727,1671,1594,1265,1098,768.
4)6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(6)の方法に従って反応し、黄色結晶として標題化合物を収率62.7%で得た。
融点:186.2−195.0℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.34−2.45(1H,m),3.99(3H,s),4.16(2H,d,J=7.4Hz),7.39(1H,tt,J=1.4,7.4Hz),7.48(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.64(2H,d,J=7.0Hz),7.71(2H,d,J=8.6Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,s).
5)6−(4−ビフェニリル)−4−カルボキシ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率79.2%で得た。
融点:156.9−157.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.04(6H,d,J=6.6Hz),2.36−2.46(1H,m)4.24(2H,d,J=7.4Hz),7.41(1H,t,J=7.4Hz),7.49(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.65(2H,d,J=7.0Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.95(2H,d,J=8.4Hz),8.73(1H,s),14.22(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2963,1749,1631,1565,1470,735.
6)6−(4−ビフェニリル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−4−カルボキシ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、白色固体として標題化合物を収率15.6%で得た。
融点:146.4−147.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.32−2.43(1H,m),3.13(1H,t,J=6.2Hz),4.11(2H,d,J=7.4Hz),4.74(2H,dd,J=1.2,6.2Hz),7.39(1H,t,J=7.3Hz),7.48(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.64(2H,d,J=7.0Hz),7.70(2H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,t,J=1.2Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz).IR(KBr)cm−1:3431,2961,1647,1596,1077,769.
7)6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率79.3%で得た。
融点:121.3−122.0℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.33−2.42(1H,m),3.18(3H,s),4.12(2H,d,J=7.4Hz),5.30(2H,d,J=1.2Hz),7.39(1H,t,J=7.4Hz),7.48(2H,dd,J=7.6Hz),7.64(2H,d,J=7.4Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.85−7.91(3H,m).
IR(KBr)cm−1:2964,1658,1610,1354,1165,874,529.
8)6−(4−ビフェニリル)−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシレートを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率87.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.30−2.43(1H,m),2.54(4H,t,J=4.9Hz),3.51(4H,t,J=4.9Hz),3.60(2H,d,J=1.4Hz),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.38(1H,tt,J=1.4,7.2Hz),7.47(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.64(2H,d,J=7.0Hz),7.70(2H,d,J=8.6Hz),7.85−7.92(3H,m).
実施例67:6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(4−ビフェニリル)−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率51.5%で得た。
融点:226.8−228.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.8Hz),2.25−2.36(1H,m),3.19(4H,br),3.34(4H,t,J=5.1Hz),3.98(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),7.39(1H,t,J=7.3Hz),7.49(2H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.71(2H,d,J=7.8Hz),7.79(2H,d,J=8.3Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.29(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1653,1604,1446,771.
Mass m/z:402(M+)
実施例68:6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率68.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.30−2.43(1H,m),2.34(3H,s),2.55(4H,br),2.65(4H,br),3.61(2H,d,J=1.2Hz),4.10(2H,d,J=7.2Hz),7.38(1H,t,J=7.3Hz),7.47(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.64(2H,d,J=7.2Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,s),7.90(2H,d,J=8.4Hz).
実施例69:6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率69.9%で得た。
融点:262.2−263.6℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.26−2.35(1H,m),2.77(3H,s),3.10(4H,br),3.34(4H,br),3.85(2H,s),4.04(2H,d,J=7.1Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.49(2H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.71(2H,d,J=8.0Hz),7.78(2H,d,J=8.3Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz),8.13(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1607,1465,1050.
Mass m/z :416(M+)
実施例70:6−(4−ビフェニリル)−4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率62.4%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30−2.43(1H,m),2.73(4H,t,J=4.8Hz),3.67(4H,t,J=4.8Hz),3.73(2H,s),4.12(2H,d,J=7.4Hz),7.38(1H,t,J=7.2Hz),7.47(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.63(2H,d,J=7.4Hz),7.68(2H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,s),7.89(2H,d,J=8.2Hz).
実施例71:6−(4−ビフェニリル)−4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
6−(4−ビフェニリル)−4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率63.9%で得た。
融点:218.3−218.6℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.26−2.37(1H,m),3.36(4H,t,J=5.1Hz),3.85(4H,t,J=5.1Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.48(2H,s),7.40(1H,tt,J=1.2,7.3Hz),7.49(2H,dd,J=7.3Hz),7.72(2H,dd,J=1.2,7.3Hz),7.81(2H,d,J=8.3Hz),8.01(2H,d,J=8.3Hz),8.52(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1654,1607,1053,847,769.
m/z(EI):403(M+−H2O)
実施例72:6−(4−ビフェニリル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−ビフェニリル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率87.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.36(6H,s),2.29−2.43(1H,m),3.52(2H,d,J=1.0Hz),4.10(2H,d,J=7.2Hz),7.37(1H,t,J=7.4Hz),7.46(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.63(2H,d,J=7.2Hz),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),7.92(2H,d,J=8.4Hz).
実施例73:6−(4−ビフェニリル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
6−(4−ビフェニリル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色鱗片状晶として標題化合物を収率58.2%で得た。
融点:243.9−244.1℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.26−2.37(1H,m),2.83(6H,s),4.03(2H,d,J=7.1Hz),4.30(2H,s),7.39(1H,tt,J=1.2,7.3Hz),7.49(2H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.72(2H,dd,J=1.2,7.1Hz),7.81(2H,d,J=8.8Hz),8.02(2H,d,J=8.6Hz),8.57(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1647,1604,1460,1409,1052.
Mass m/z:361(M+)
実施例74:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率89.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.47(9H,s),2.27−2.40(1H,m),2.52(4H,t,J=4.9Hz),3.50(4H,t,J=5.0Hz),3.57(2H,d,J=1.4Hz),3.96(3H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),7.00(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.74(1H,t,J=1.3Hz),7.86(1H,d,J=2.4Hz).
実施例75:6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、白色固体として標題化合物を収率70.2%で得た。
融点:203.6−204.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.6Hz),2.20−2.34(1H,m),3.14(4H,br),3.31(4H,t,J=5.2Hz),3.93(5H,s),4.01(2H,d,J=7.0Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.91(1H,d,J=2.4Hz),8.19(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1654,1608,1507,1289,1065.
Mass m/z:390(M+),392(M+).
実施例76:6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率76.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.40(1H,m),2.33(3H,s),2.53(4H,br),2.63(4H,br),3.58(2H,d,J=1.2Hz),3.96(3H,s),4.06(2H,d,J=7.2Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.72(1H,s),7.86(1H,d,J=2.2Hz).
実施例77:6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率67.5%で得た。融点:235.8−236.7℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.25−2.32(1H,m),2.77(3H,s),3.15(4H,br),3.36(4H,br),3.88(2H,s),3.93(3H,s),4.01(2H,d,J=7.0Hz),7.26(1H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.91(1H,d,J=2.2Hz),8.12(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1653,1608,1507,1289,1064.
Mass m/z:404(M+),406(M+).
実施例78:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率79.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.39(1H,m),2.71(4H,t,J=4.9Hz),3.66(4H,t,J=4.9Hz),3.70(2H,s),3.94(3H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,dd,J=1.8,8.7Hz),7.72(1H,s),7.85(1H,d,J=2.1Hz).
実施例79:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率60.1%で得た。
融点:153.0−153.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.6Hz),2.23−2.34(1H,m),3.34(4H,t,J=5.1Hz),3.83(4H,t,J=5.1Hz),3.94(3H,s),4.04(2H,d,J=7.1Hz),4.44(2H,s),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz),8.45(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1607,1508,1421,1293,1062.
Mass m/z:391(M+−H2O)
実施例80:6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率84.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.31−2.39(1H,m),2.35(6H,s),3.50(2H,s),3.95(3H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,dd,J=1.4,8.6Hz),7.88(1H,d,J=1.4Hz).
実施例81:6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、白色固体として標題化合物を収率69.4%で得た。
融点:213.6−214.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.22−2.34(1H,m),2.81(6H,s),3.94(3H,s),4.04(2H,d,J=7.1Hz),4.27(2H,s),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.95(1H,d,J=2.2Hz),8.53(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1608,1508,1289,1064.
Mass m/z:349(M+),351(M+).
実施例82:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−エトキシカルボニル−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルの製造
5−アセチル−2−フルオロトルエンを実施例1(3)の方法に従って反応し、淡黄色プリズム晶として標題化合物を収率95.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,d,J=1.7Hz),3.79(2H,s),4.29(1H,s),4.31(4H,q,J=7.1Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.78−7.85(2H,m).
2)4−カルボキシ−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−エトキシカルボニル−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルを実施例1(4)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率88.9%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.51(3H,d,J=1.7Hz),7.26(1H,dd,J=9.1,9.1Hz),7.77−7.81(1H,m),7.89(1H,d,J=7.3Hz),8.49(1H,s),13.99(1H,br).
3)6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(5)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率76.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.99(3H,s),7.10(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.58−7.62(1H,m),7.60(1H,d,J=7.3Hz),8.31(1H,s).
4)6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(6)の方法に従って反応し、淡黄色プリズム晶として標題化合物を収率86.3%で得た。
融点:71.4−73.8℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.31−2.42(1H,m),2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.98(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.57−7.65(2H,m),8.21(1H,s).
5)4−カルボキシ−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率90.0%で得た。
融点:129.3−132.1℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.33−2.44(1H,m),2.37(3H,d,J=2.0Hz),4.21(2H,d,J=7.3Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.64−7.71(2H,m),8.63(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1742,1636,1537,1422.
Mass m/z:304(M+).
6)6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率24.7%で得た。
融点:107.4−110.4℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.40(1H,m),2.35(3H,d,J=1.7Hz),3.14(1H,t,J=5.9Hz),4.08(2H,d,J=7.6Hz),4.71(2H,d,J=5.9Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.56−7.65(3H,m).
IR(KBr)cm−1:3401,1658,1648,1618,1602,1501.
Mass m/z:290(M+).
7)6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率91.4%で得た。
融点:114.6−117.1℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.29−2.40(1H,m),2.36(3H,s),3.17(3H,s),4.08(2H,d,J=7.6Hz),5.27(2H,d,J=1.5Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.56−7.69(2H,m),7.75(1H,t,J=1.5Hz).
IR(KBr)cm−1:1656,1611,1505,1354,1166.
Mass m/z:368(M+).
8)6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを、実施例1(10)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率79.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.27−2.40(1H,m),2.32(3H,s),2.36(3H,d,J=2.0Hz),2.51(4H,br),2.62(4H,br),3.58(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.58(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.73(1H,t,J=1.5Hz).
IR(Neat)cm−1:1652,1609,1503.
Mass m/z:372(M+).
実施例83:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを、実施例4の方法に従って反応し、無色プリズム晶として標題化合物を収率95.9%で得た。
融点:234.8−237.4℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.19−2.30(1H,m),2.32(3H,d,J=2.0Hz),2.81(3H,s),2.89−3.62(10H,brm),4.00(2H,d,J=7.3Hz),7.29(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.72−7.78(1H,m),7.83(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),8.31(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:1660,1609,1504.
実施例84:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メチルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例9(4)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率96.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.65(1H,br),2.29−2.42(1H,m),2.34(3H,d,J=1.7Hz),2.51(3H,s),3.77(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.54−7.63(2H,m),7.64(1H,t,J=1.2Hz).
IR(Neat)cm−1:3306,1653,1605,1507.
Mass m/z:303(M+).
実施例85:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メチルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メチルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オンを、実施例4の方法に従って反応し、無色プリズム晶として標題化合物を収率86.6%で得た。
融点:196.8−199.7℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.19−2.31(1H,m),2.32(3H,s),2.65(3H,s),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.12(2H,s),7.31(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.72−7.78(1H,m),7.80−7.85(1H,m),8.32(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2722,1652,1615,1505.
実施例86:4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−ベンジルピペラジンを、実施例1(10)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率98.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.8Hz),2.29−2.39(1H,m),2.36(3H,d,J=1.7Hz),2.55(4H,br),2.61(4H,br),3.55(2H,s),3.57(2H,d,J=1.2Hz),4.06(2H,d,J=7.6Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.23−7.34(5H,m),7.51(1H,ddd,J=2.4,4.8,8.9Hz),7.63(1H,dd,J=2.4,7.2Hz),7.72(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1505.
Mass m/z:448(M+).
実施例87:4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを、実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率95.3%で得た。融点:259.1−263.1℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.17−2.29(1H,m),2.32(3H,s),2.55(4H,br),3.23−3.56(8H,brm),4.00(2H,d,J=7.3Hz),4.11(2H,brs),4.38(2H,brs),7.29(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.43−7.48(3H,m),7.59−7.65(2H,m),7.72−7.77(1H,m),7.79−7.84(1H,m),8.35(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:1660,1618,1612,1453.
実施例88:4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例7の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率96.4%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28−2.39(1H,m),2.35(3H,d,J=2.2Hz),2.56(6H,s),3.50(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.59−7.67(2H,m),7.74(1H,t,J=1.2Hz).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1506.
Mass m/z:317(M+).
実施例89:4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率97.2%で得た。
融点:208.5−213.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.19−2.30(1H,m),2.32(3H,s),2.81(6H,s),4.03(2H,d,J=7.0Hz),4.30(2H,s),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.74−7.80(1H,m),7.85(1H,m),8.51(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1648,1608,1507.
実施例90:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率91.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.8Hz),2.27−2.40(1H,m),2.34(3H,d,J=2.0Hz),2.70(4H,t,J=5.0Hz),3.66(4H,d,J=5.0Hz),3.69(2H,s),3.91(2H,br),4.07(2H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.60(1H,ddd,J=2.2,5.1,8.9Hz),7.64(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),7.71(1H,s).
IR(Neat)cm−1:3391,1654,1371,1505.
Mass m/z:359(M+−H2O).
実施例91:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率92.4%で得た。
融点155.1−157.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.20−2.31(1H,m),2.32(3H,d,J=1.2Hz),3.35(4H,br,overlapped with H20),3.82(4H,br),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.50(2H,s),5.37(2H,br),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.78(1H,ddd,J=2.0,4.9,9.0Hz),7.85(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.71(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3281,1655,1606.
実施例92:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(ピペリジノ)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン80mg(0.22ミリモル)とピペリジン55mg(0.65ミリモル)をエタノール(0.5ml)に溶かし、80℃で1時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー[展開溶媒:クロロホルム/メタノール(10/1)]で分離精製し、微黄色油状物として標題化合物73mg(94.0%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.9Hz),1.45−1.53(2H,m),1.61−1.68(4H,m),2.28−2.41(1H,m),2.36(3H,d,J=2.0Hz),2.47−2.53(4H,m),3.52(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.59(1H,ddd,J=1.7,4.9,8.9Hz),7.65(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.76(1H,t,J=1.5Hz).
IR(Neat)cm−1:1652,1616,1506.
Mass m/z:357(M+).
実施例93:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(ピペリジノ)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(ピペリジノ)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色プリズム晶として標題化合物を収率90.7%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),1.34−1.47(1H,m),1.64−1.73(1H,m),1.74−1.83(4H,m),2.20−2.30(1H,m),2.32(3H,s),2.95−3.02(2H,m),3.36−3.45(1H,m),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.25(2H,d,J=5.1Hz),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.75−7.80(1H,m),7.83−7.87(1H,m),8.59(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2532,1652,1616,1505,1433.
実施例94:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(モルホリノ)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとモルホリンを実施例92の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率97.4%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28−2.41(1H,m),2.36(3H,d,J=2.0Hz),2.58(4H,t,J=4.6Hz),3.57(2H,d,J=1.2Hz),3.78(4H,t,J=4.6Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.58(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.75(1H,t,J=1.5Hz).
IR(Neat)cm−1:1659,1606,1503.
Mass m/z:359(M+).
実施例95:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(モルホリノ)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(モルホリノ)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色プリズム晶として標題化合物を収率92.4%で得た。
融点:215.4−216.6℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.19−2.30(1H,m),2.32(3H,s),3.21(2H,br),3.79−3.98(6H,m),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.33(2H,brs),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.74−7.79(1H,m),7.81−7.86(1H,m),8.56(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:2392,1647,1607.
実施例96:4−アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(1)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率93.7%で得た。
融点:181.2−187.2℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.40(1H,m),2.30(3H,s),4.07(2H,d,J=7.3Hz),4.91(2H,s),7.01(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.31(1H,s),7.41−7.46(1H,m),7.50−7.53(1H,m),7.76−7.81(2H,m),7.90−7.95(2H,m).
IR(KBr)cm−1:1720,1656,1619,1611.
Mass m/z:419(M+).
2)4−アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(2)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率99.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.64(2H,br),2.30−2.40(1H,m),2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.89(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.60(1H,ddd,J=2.1,4.9,8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.1,7.4Hz),7.67(1H,t,J=1.2Hz).
IR(Neat)cm−1:3372,3301,1655,1605,1504.
Mass m/z:289(M+).
実施例97:4−アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率79.8%で得た。
融点:217.5−220.5℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.20−2.30(1H,m),2.32(3H,d,J=1.7Hz),4.01(2H,d,J=2.2Hz),4.02(2H,d,J=7.3Hz),7.31(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.75(1H,ddd,J=2.1,4.9,9.0Hz),7.83(1H,dd,J=2.1,7.4Hz),8.28(1H,s).IR(KBr)cm−1:2960,2927,2872,1656,1614,1507.
実施例98:4−ジエチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエチルアミンを実施例9(4)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率94.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.07(6H,t,J=7.1Hz),2.30−2.41(1H,m),2.35(3H,d,J=1.5Hz),2.61(4H,q,J=7.1Hz),3.60(2H,d,J=1.7Hz),4.08(2H,d,J=7.5Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.60(1H,ddd,J=2.2,4.9,8.9Hz),7.65(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),7.85(1H,t,J=1.5Hz).
IR(Neat)cm−1:1652,1609,1506.
Mass m/z:345(M+).
実施例99:4−ジエチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジエチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率70.1%で得た。
融点:154.3−157.3℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.92(6H,d,J=6.8Hz),1.29(6H,t,J=7.2Hz),2.20−2.30(1H,m),2.32(3H,d,J=1.2Hz),3.09−3.25(4H,m),4.03(2H,d,J=7.3Hz),4.28(2H,d,J=5.6Hz),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.80(1H,ddd,J=2.0,4.9,9.0Hz),7.87(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.85(1H,t,J=1.5Hz).
IR(KBr)cm−1:2559,2491,1652,1613,1507.
実施例100:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率97.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.46(9H,s),2.28−2.40(1H,m),2.36(3H,d,J=1.7Hz),3.50(4H,t,J=4.9Hz),3.58(2H,d,J=1.0Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.58(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.9Hz),7.63(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.75(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1695,1652,1608,1506.
実施例101:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例20の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を定量的に得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.47(1H,br),2.28−2.40(1H,m),2.36(3H,d,J=1.7Hz),2.56(4H,t,J=4.9Hz),2.97(4H,t,J=4.9Hz),3.56(2H,d,J=1.4Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.58(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.75(1H,t,J=1.4Hz).
IR(Neat)cm−1:3308,1648,1607,1506.
Mass m/z:358(M+).
実施例102:6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色プリズム晶として標題化合物を収率87.2%で得た。
融点:154.9−158.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.19−2.30(1H,m),2.32(3H,d,J=1.7Hz),3.04(4H,br),3.71(4H,br),4.01(2H,d,J=7.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.76(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.8Hz),7.83(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.40(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:1659,1610,1504,1422.
実施例103:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルの製造
3’,4’−ジフルオロアセトフェノンを実施例1(3)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率81.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),3.78(2H,s),4.22(1H,s),4.31(4H,q,J=7.1Hz),7.24−7.30(1H,m),7.73−7.82(2H,m).
IR(Neat)cm−1:3483,1740,1695,1612.
Mass m/z:312(M+−H2O).
2)4−カルボキシ−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルを実施例1(4)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率88.9%で得た。
3)4−メトキシカルボニル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(5)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率85.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
4.01(3H,s),7.25−7.32(1H,m),7.53−7.57(1H,m),7.67−7.73(1H,m),8.31(1H,s),11.70(1H,br).
IR(KBr)cm−1:3223,3159,1722,1676,1659.
Mass m/z:266(M+).
4)6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(6)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を定量的に得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30−2.41(1H,m),3.98(3H,s),4.13(2H,d,J=7.2Hz),7.23−7.30(1H,m),7.49−7.55(1H,m),7.68(1H,ddd,J=2.2,7.6,11.1Hz),8.20(1H,s).
5)4−カルボキシ−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率91.4%で得た。
融点:163.4−163.7℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.33−2.43(1H,m),4.22(2H,d,J=7.4Hz),7.27−7.35(1H,m),7.56−7.62(1H,m),7.74(1H,ddd,J=2.4,7.6,11.2Hz),8.62(1H,s),14.05(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3436,1737,1635,1522,1434,1276,1102,806.
Mass m/z:308(M+)
6)6−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率25.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.29−2.39(1H,m),2.96(1H,t,J=5.9Hz),4.08(2H,d,J=7.4Hz),4.72(2H,dd,J=1.2,5.8Hz),7.22−7.28(1H,m),7.51−7.55(1H,m),7.64−7.71(2H,m).
7)6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、無色微細針状結晶として標題化合物を収率81.4%で得た。
融点:113.3−113.4℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.27−2.40(1H,m),3.18(3H,s),4.08(2H,d,J=7.4Hz),5.28(2H,d,J=1.6Hz),7.23−7.30(1H,m),7.50−7.54(1H,m),7.68(1H,ddd,J=2.2,7.6,11.1Hz),7.75(1H,t,J=1.4Hz).
IR(KBr)cm−1:3447,1656,1613,1522,1354,1167,1049,877.
Mass m/z:372(M+)
8)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率85.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.28−2.38(1H,m),2.52(4H,t,J=4.7Hz),3.51(4H,t,J=4.7Hz),3.58(2H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),7.21−7.29(1H,m),7.50−7.55(1H,m),7.64−7.71(1H,m),7.76(1H,d,J=1.0Hz).
実施例104:6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、白色固体として標題化合物を収率72.5%で得た。
融点:182.5−186.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.22−2.33(1H,m),3.11(4H,br),3.30(4H,t,J=5.1Hz),3.90(2H,s),4.02(2H,d,J=7.1Hz),7.52(1H,ddd,J=8.6,8.6,10.5Hz),7.73−7.78(1H,m),7.90(1H,ddd,J=2.2,8.0,11.7Hz),8.20(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1609,1522,1436,1276,1112.
Mass m/z:362(M+)
実施例105:6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率79.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28−2.39(1H,m),2.34(3H,s),2.55(4H,br),2.63(4H,br),3.58(2H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),7.22−7.29(1H,m),7.50−7.57(1H,m),7.64−7.72(1H,m),7.74(1H,s).
実施例106:6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率70.3%で得た。
融点:242.5−243.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.22−2.33(1H,m),2.77(3H,s),3.11(4H,br),3.34(4H,br),3.84(2H,s),4.02(2H,d,J=7.1Hz),7.52(1H,ddd,J=8.6,8.6,10.5Hz),7.72−7.77(1H,m),7.89(1H,ddd,J=2.2,7.9,11.7Hz),8.12(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1607,1522,1435,1278.
Mass m/z:376(M+)
実施例107:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率75.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25−2.38(1H,m),2.70(4H,br),3.64−3.70(6H,m),4.06(2H,d,J=7.4Hz),7.15−7.25(1H,m),7.54−7.58(1H,m),7.67−7.73(1H,m),7.88(1H,s).
実施例108:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビズ(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、白色固体として標題化合物を収率70.3%で得た。
融点:127.5−128.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO6−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.23−2.34(1H,m),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.84(4H,t,J=5.1Hz),4.05(2H,d,J=7.1Hz),4.45(2H,s),7.54(1H,ddd,J=8.6,8.6,10.5Hz),7.76−7.81(1H,m),7.93(1H,ddd,J=2.2,7.8,12.0Hz),8.53(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1653,1604,1521,1437,1275.
Mass m/z:363(M+−H2O)
実施例109:6−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率85.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.40(1H,m),2.35(6H,s),3.50(2H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.20−7.30(1H,m),7.53−7.60(1H,m),7.67−7.73(1H,m),7.74(1H,s).
実施例110:6−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色鱗片状晶として標題化合物を収率85.9%で得た。
融点:226.5−227.7℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.23−2.34(1H,m),2.81(6H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),4.28(2H,s),7.54(ddd,J=8.7,8.7,10.5Hz),7.76−7.81(1H,m),7.93(1H,ddd,J=2.2,7.9,12.0Hz),8.57(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1648,1607,1525,1437,1288,1112.
Mass m/z:321(M+)
実施例111:4−アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルの製造
2’,4’−ジフルオロアセトフェノンを実施例1(3)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率76.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),3.81(2H,d,J=3.4Hz),4.18(1H,s),4.30(4H,q,J=7.1Hz),6.90(1H,ddd,J=2.4,8.5,10.0Hz),6.94−7.00(1H,m),7.94(1H,ddd,J=6.6,8.5,8.5Hz).
IR(Neat)cm−1:3491,1743,1692,1612.
Mass m/z:312(M+−H2O)
2)4−カルボキシ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ブタン酸エチルを実施例1(4)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率95.2%で得た。
3)6−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(5)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率81.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.99(3H,s),6.96(1H,ddd,J=2.4,8.8,10.1Hz),6.99−7.04(1H,m),7.77(1H,ddd,J=6.3,8.8,8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.0Hz),12.05(1H,br).
IR(KBr)cm−1:3217,3148,1721,1673,1611.
Mass m/z:266(M+).
4)6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(6)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率84.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.42(1H,m),3.97(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),6.94(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.98−7.04(1H,m),7.73(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),8.18(1H,d,J=2.0Hz).
IR(Neat)cm−1:1755,1748,1668,1620,1506.
Mass m/z:322(M+).
5)4−カルボキシ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率92.7%で得た。
融点:126.5−128.2℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.31−2.43(1H,m),4.22(2H,d,J=7.6Hz),6.96−7.07(2H,m),7.74(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),8.61(1H,d,J=2.2Hz),14.02(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1739,1636,1618,1573,1465.
Mass m/z:308(M+).
6)6−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率45.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.27−2.40(1H,m),3.15(1H,t,J=6.1Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.69(2H,dd,J=1.2,6.1Hz),6.93(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.96−7.02(1H,m),7.61−7.63(1H,m),7.72(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz).
IR(Neat)cm−1:3412,1652,1620,1507.
Mass m/z:294(M+).
7)6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率96.3%で得た。
融点:86.7−88.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.26−2.39(1H,m),3.16(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),5.26(2H,d,J=1.2Hz),6.94(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.97−7.03(1H,m),7.71(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),7.73−7.75(1H,m).
IR(KBr)cm−1:1659,1612,1508,1359,1166.
Mass m/z:372(M+).
8)6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(1)の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率91.1%で得た。
融点:152.3−155.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.39(1H,m),4.07(2H,d,J=7.3Hz),4.89(2H,d,J=1.0Hz),6.83(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.0Hz),6.91−6.97(1H,m),7.27−7.31(1H,m),7.66(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),7.74−7.80(2H,m),7.86−7.94(2H,m).
IR(KBr)cm−1:1773,1720,1650,1617,1509,1418,1389.
Mass m/z:423(M+).
9)4−アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(2)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率98.4%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.66(2H,br),2.24−2.41(1H,m),3.87(2H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),6.92(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.97−7.02(1H,m),7.63(1H,t,J=1.1Hz),7.71(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz).
IR(Neat)cm−1:3381,3307,1652,1611,1508.
Mass m/z:293(M+).
実施例112:4−アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率94.9%で得た。
融点:161.4−163.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.18−2.34(1H,m),4.01(2H,s),4.02(2H,d,J=7.3Hz),7.24−7.31(1H,m),7.46(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.5Hz),7.76(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),7.95(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1616,1597,1509.
実施例113:6−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例7の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率94.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.27−2.38(1H,m),2.34(6H,s),3.49(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.95−7.01(1H,m),7.70(1H,t,J=1.5Hz),7.71(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz).
IR(Neat)cm−1:1652,1612,1508.
Mass m/z:321(M+).
実施例114:6−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色プリズム晶として標題化合物を収率89.8%で得た。
融点:170.1−173.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.18−2.29(1H,m),2.80(6H,s),4.03(2H,d,J=7.3Hz),4.30(2H,s),7.25−7.31(1H,m),7.45(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),7.81(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz).8.15(1H,d,J=1.7Hz),
IR(KBr)cm−1:1648,1612,1523,1510.
実施例115:4−ジエチルアミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエチルアミンを実施例9(4)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を定量的に得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.06(6H,t,J=7.1Hz),2.27−2.39(1H,m),2.59(4H,q,J=7.1Hz),3.59(2H,d,J=1.7Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),6.92(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.95−7.01(1H,m),7.72(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),7.83(1H,td,J=1.5,2.9Hz).
IR(Neat)cm−1:1656,1613,1508.
Mass m/z:349(M+).
実施例116:4−ジエチルアミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジエチルアミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率80.9%で得た。
融点:128.9−131.7℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),1.28(6H,t,J=7.2Hz),2.18−2.29(1H,m),3.10−3.23(4H,m),4.03(2H,d,J=7.3Hz),4.29(2H,d,J=5.4Hz),7.28(1H,ddd,J=2.2,8.8,8.8Hz),7.45(1H,ddd,J=2.2,8.8,8.8Hz),7.81(1H,ddd,J=6.3,8.8,8.8Hz),8.24(1H,d,J=1.5Hz).
実施例117:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率97.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.26−2.40(1H,m),2.70(4H,t,J=5.0Hz),3.65(4H,t,J=5.0Hz),3.70(2H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),6.92(1H,ddd,J=2.7,8.8,11.2Hz),6.97−7.03(1H,m),7.63(1H,d,J=2.4Hz),7.75(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz).
IR(Neat)cm−1:3401,1648,1597,1508.
Mass m/z:363(M+−H2O).
実施例118:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色プリズム晶として標題化合物を収率89.0%で得た。
融点:161.8−163.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.18−2.29(1H,m),3.27−3.40(4H,br,overlapped with H20),3.76−3.84(4H,m),4.03(2H,d,J=7.3Hz),4.51(2H,brs),5.34(2H,br),7.24−7.31(1H,m),7.41−7.48(1H,m),7.76−7.84(1H,m),8.15(1H,m).
IR(KBr)cm−1:3233,3172,1645,1613,1593,1421.
実施例119:6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を収率94.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.38(1H,m),2.31(3H,s),2.50(4H,br),2.61(4H,br),3.57(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.96−7.02(1H,m),7.69−7.75(2H,m).
IR(Neat)cm−1:1655,1616,1596,1508.
Mass m/z:376(M+).
実施例120:6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率90.4%で得た。
融点:248.1−251.7℃(Dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:
0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.20−2.29(1H,m),2.76(3H,s),3.09(4H,br,overlapped with H20),3.27(4H,br),3.74(2H,s),4.00(2H,d,J=7.1Hz),7.14−7.29(2H,m),7.71−7.79(2H,m).
IR(KBr)cm−1:1652,1612,1514.
実施例121:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−プチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、微黄色油状物として標題化合物を収率97.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.47(9H,s),2.28−2.39(1H,m),2.52(4H,t,J=4.9Hz),3.49(4H,t,J=4.9Hz),3.57(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.96−7.02(1H,m),7.69−7.75(2H,m).
IR(Neat)cm−1:1695,1655,1613,1508,1425.
Mass m/z:462(M+).
実施例122:6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例20の方法に従って反応し、淡黄色油状物として標題化合物を定量的に得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.81(1H,br),2.27−2.39(1H,m),2.50−2.56(4H,brm),2.94(4H,t,J=4.8Hz),3.54(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.94−7.02(1H,m),7.69−7.76(2H,m).
IR(Neat)cm−1:3314,1655,1613,1508.
Mass m/z:362(M+).
実施例123:6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率90.8%で得た。
融点:136.3−140.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.20−2.30(1H,m),2.95(4H,t,J=5.0Hz),3.02(4H,t,J=5.0Hz),3.76(2H,s),4.00(2H,d,J=7.3Hz),7.14−7.20(1H,m),7.26(1H,ddd,J=2.7,8.8,11.2Hz),7.86(1H,ddd,J=6.6,6.6,8.8Hz),7.81(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1616,1597,1509,1426.
実施例124:2−ベンジル−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンとベンジルクロリドを実施例1(6)の方法に従って反応し、黄色針状晶として標題化合物を収率71.0%で得た。
融点:109.0−110.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=1.7Hz),3.96(3H,s),5.44(2H,s),7.10(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.28−7.37(3H,m),7.52(2H,d,J=6.3Hz),7.57−7.64(2H,m),8.21(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1750,1744,1657,1278,1233,1123.
Mass m/z:352(M+).
2)2−ベンジル−4−カルボキシ−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率65.2%で得た。
融点:191.2−192.3℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.37(3H,d,J=2.0Hz),5.52(2H,s),7.13(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.33−7.41(3H,m),7.48−7.52(2H,m),7.64−7.70(2H,m),8.62(1H,s),14.01(1H,br).
IR(KBr)cm−1:1739,1633,1569,1457,1423,1240.
Mass m/z:338(M+).
3)2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−4−カルボキシ−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率28.4%で得た。
融点:119.5−120.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(3H,d,J=1.7Hz),3.01(1H,t,J=5.9Hz),4.70(2H,dd,J=1.2,5.9Hz),5.41(2H,s),7.08(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.27−7.37(3H,m),7.48(1H,d,J=6.6Hz),7.57−7.65(2H,m),7.66(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:3330,1657,1643,1611,1597,1506,1239.
Mass m/z:324(M+).
4)2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率98.9%で得た。
融点:147.6−148.3℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.15(3H,s),5.26(2H,d,J=1.2Hz),5.41(2H,s),7.09(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.27−7.37(3H,m),7.47(2H,d,J=6.6Hz),7.62(1H,d,J=7.3Hz),7.57−7.60(1H,m),7.75(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1617,1507,1355,1168,1033,879.
Mass m/z:402(M+).
5)2−ベンジル−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率91.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.46(9H,s),2.35(3H,d,J=1.8Hz),2.50(4H,t,J=4.9Hz),3.49(4H,t,J=4.9Hz),3.56(2H,d,J=1.4Hz),5.40(2H,s),7.26−7.36(4H,m),7.49(2H,d,J=6.6Hz),7.55−7.60(1H,m),7.63(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.74(1H,s).
実施例125:2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−ベンジル−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率60.9%で得た。
融点:162.7−180.7℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.31(3H,d,J=2.0Hz),3.09(4H,br),3.28(4H,t,J=5.2Hz),3.89(2H,s),5.36(2H,s),7.21−7.40(6H,m),7.70−7.76(1H,m),7.79(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),8.16(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1607,1505,1239,1126,700.
Mass m/z:392(M+)
実施例126:2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率81.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.36(3H,d,J=1.8Hz),2.53(4H,br),2.61(4H,br),3.57(2H,d,J=1.4Hz),5.40(2H,s),7.08(1H,t,J=8.9Hz),7.26−7.36(3H,m),7.49(2H,d,J=6.8Hz),7.56−7.60(1H,m),7.64(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.73(1H,s).
実施例127:2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率78.6%で得た。
融点:240.0−242.5℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.31(3H,d,J=1.7Hz),2.76(3H,s),3.10(4H,br),3.33(4H,br),3.84(2H,s),5.36(2H,s),7.21−7.39(6H,m),7.69−7.74(1H,m),7.78(1H,dd,J=2.1,7.8Hz),8.09(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1653,1607,1504,1454,1240,1127.
Mass m/z:406(M+)
実施例128:2−ベンジル−4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率87.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.69(4H,t,J=4.9Hz),3.64(4H,t,J=5.0Hz),3.68(2H,s),5.40(2H,s),7.06(1H,t,J=8.9Hz),7.26−7.38(3H,m),7.45(2H,d,J=7.0Hz),7.58−7.68(2H,m),7.75(1H,s).
実施例129:2−ベンジル−4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−ベンジル−4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率75.9%で得た。
融点:161.7−163.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.31(2H,d,J=2.0Hz),3.34(4H,t,J=5.2Hz),3.83(4H,t,J=5.4Hz),4.47(2H,s),5.39(2H,s),7.23−7.40(6H,m),7.73−7.77(1H,m),7.82(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),8.47(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1602,1503,1239,1088.
Mass m/z:393(M+−H2O)
実施例130:2−ベンジル−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率92.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(9H,s),3.49(2H,s),5.40(2H,s),7.06(1H,t,J=8.9Hz),7.25−7.35(3H,m),7.49(2H,d,J=7.4Hz),7.58−7.67(2H,m),7.75(1H,s).
実施例131:2−ベンジル−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−ベンジル−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色鱗片状晶として標題化合物を収率72.6%で得た。
融点:225.3−226.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.31(3H,d,J=2.0Hz),2.81(6H,s),4.28(2H,s),5.39(2H,s),7.21−7.41(6H,m),7.73−7.78(1H,m),7.83(1H,dd,J=2.2,7.6Hz),8.52(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1610,1506,1240,1126,702.
Mass m/z:351(M+)
実施例132:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンとシンナミルブロミドを実施例1(6)の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率58.7%で得た。
融点:95.9−96.7℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=1.7Hz),3.99(3H,s),5.04(2H,dd,J=1.2,6.8Hz),6.45(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.75(1H,d,J=15.9Hz),7.10(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.20−7.33(3H,m),7.39(2H,d,J=7.1Hz),7.58−7.66(2H,m),8.23(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1724,1661,1603,1501,1292,1234,1123.
Mass m/z:378(M+).
2)4−カルボキシ−2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率85.1%で得た。
融点:142.8−143.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.36(3H,d,J=2.0Hz),5.12(2H,dd,J=1.2,6.8Hz),6.42(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.80(1H,d,J=15.9Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.22−7.36(3H,m),7.40−7.43(2H,m),7.65−7.72(2H,m),8.64(1H,s),14.04(1H,br).
IR(KBr)cm−1:3438,3061,2688,1747,1637,1567,1463,1244.
Mass m/z:364(M+).
3)2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率20.1%で得た。
融点:139.9−140.9℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(3H,d,J=1.5Hz),3.00(1H,br),4.73(2H,s),5.01(2H,d,J=6.6Hz),6.44(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.72(2H,d,J=15.9Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.24(1H,t,J=7.3Hz),7.30(2H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.39(2H,d,J=7.3Hz),7.58−7.62(1H,m),7.64(1H,d,J=7.3Hz),7.67(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3393,1655,1648,1602,1505,1451,1238,1077.
Mass m/z:350(M+).
4)2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率91.9%で得た。
融点:78.4−80.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.17(3H,s),5.10(2H,dd,J=1.2,6.8Hz),5.28(2H,d,J=1.2Hz),6.42(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.73(1H,d,J=15.9Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.21−7.33(3H,m),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.57−7.62(1H,m),7.64(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,t,J=1.3Hz).
IR(KBr)cm−1:1663,1612,1508,1355,1241,1167,988,958,873.
Mass m/z:428(M+).
5)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率86.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.47(9H,s),2.35(3H,d,J=1.6Hz),2.52(4H,t,J=5.0Hz),3.51(4H,t,J=4.9Hz),3.59(2H,d,J=1.4Hz),5.00(2H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.45(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.72(1H,d,J=15.8Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.22(1H,t,J=7.2Hz),7.29(2H,dd,J=7.0,7.0Hz),7.38(2H,d,J=7.7Hz),7.56−7.61(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.77(1H,s).
実施例133:2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率96.0%で得た。
融点:171.1−187.1℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.31(3H,d,J=2.0Hz),3.21(4H,t,J=4.9Hz),3.34(4H,t,J=5.1Hz),3.99(2H,s),4.95(2H,dd,J=1.3,6.4Hz),6.45(1H,dt,J=16.1,6.3Hz),6.68(1H,d,J=16.1Hz),7.20−7.26(2H,m),7.29−7.34(2H,m),7.41−7.45(2H,m),7.73−7.79(1H,m),7.83(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),8.26(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1605,1505,1239,962.Mass m/z:418(M+)
実施例134:2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率80.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.32(3H,s),2.35(3H,d,J=1.8Hz),2.51(4H,br),2.62(4H,br),3.59(2H,d,J=1.4Hz),4.99(2H,dd,J=1.1,6.6Hz),6.45(1H,dt,J=15.8,6.0Hz),6.72(1H,d,J=15.8Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.22(1H,tt,J=1.6,7.2Hz),7.29(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.39(2H,dd,J=1.4,7.2Hz),7.56−7.61(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.75(1H,t,J=1.4Hz).
実施例135:2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率66.3%で得た。
融点:236.1−237.1℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.32(3H,d,J=2.2Hz),2.76(3H,s),3.08(4H,br),3.32(4H,br),3.83(2H,s),4.94(2H,dd,J=1.2,6.4Hz),6.45(1H,dt,J=16.1,6.3Hz),6.67(1H,d,J=15.8Hz),7.19−7.26(2H,m),7.29−7.34(2H,m),7.41−7.44(2H,m),7.71−7.76(1H,m),7.81(1H,dd,J=2.2,7.6Hz),8.07(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1607,1505,1239,1129.
Mass m/z:432(M+)
実施例136:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率83.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.32(3H,s),2.69(4H,t,J=4.9Hz),3.65(4H,d,J=4.9Hz),3.69(2H,s),4.98(2H,d,J=6.6Hz),6.41(1H,dt,J=15.8,6.5Hz),6.68(1H,d,J=15.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.21(1H,t,J=7.2Hz),7.28(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.37(2H,d,J=7.6Hz),7.58−7.63(1H,m),7.66(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.81(1H,s).
実施例137:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シンナミル−−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率63.2%で得た。
融点:112.5−113.2℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.32(3H,d,J=1.9Hz),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.84(4H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,s),4.98(2H,dd,J=1.5,6.1Hz),6.45(1H,dt,J=15.8,6.1Hz),6.69(1H,d,J=16.0Hz),7.21−7.27(2H,m),7.29−7.34(2H,m),7.41−7.44(2H,m),7.757.80(1H,m),7.85(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.47(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1604,1505,1241,971.
Mass m/z:419(M+−H2O)
実施例138:2−シンナミル−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シンナミル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率90.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(3H,d,J=2.0Hz),2.36(6H,s),3.51(2H,d,J=1.4Hz),5.00(2H,dd,J=1.3,6.8Hz),6.46(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.72(1H,d,J=15.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.22(1H,tt,J=1.4,7.2Hz),7.29(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.39(2H,dd,J=1.6,7.0Hz),7.60−7.65(1H,m),7.67(1H,dd,J=2.2,7.2Hz),7.76(1H,s).
実施例139:2−シンナミル−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−シンナミル−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率81.1%で得た。
融点:183.6−184.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.32(3H,d,J=2.0Hz),2.83(6H,s),4.29(2H,s),4.98(2H,dd,J=1.3,6.4Hz),6.46(1H,dt,J=16.1,6.3Hz),6.69(1H,d,J=16.1Hz),7.22−7.27(2H,m),7.297.35(2H,m),7.41−7.44(2H,m),7.76−7.81(1H,m),7.86(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),8.50(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1607,1505,1240,965.
Mass m/z:377(M+)
実施例140:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンと4−クロロシンナミルクロリドを実施例1(6)の方法に従って反応し、黄色針状晶として標題化合物を収率71.7%で得た。
融点:137.8−138.8℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=1.7Hz),3.99(3H,s),5.03(2H,d,J=6.6Hz),6.43(1H,dt,J=15.6,6.6Hz),6.70(1H,d,J=15.6Hz),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.58−7.63(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.1,7.0Hz),8.24(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1724,1709,1667,1506,1291,1236,1126,831.
Mass m/z:412(M+),414(M+).
2)4−カルボキシ−2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、黄色結晶性粉末として標題化合物を収率86.2%で得た。
融点:186.0−186.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.36(3H,d,J=2.0Hz),5.11(2H,dd,J=1.2,6.8Hz),6.39(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.75(1H,d,J=15.6Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.65−7.71(2H,m),8.64(1H,s),13.98(1H,br).
IR(KBr)cm−1:3471,1738,1631,1566,1490,1467,1403,1242,812,802.
Mass m/z:398(M+),400(M+).
3)2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率17.2%で得た。
融点:131.8−133.1℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(3H,d,J=2.0Hz),4.73(2H,d,J=1.2Hz),4.99(2H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.40(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.75(1H,d,J=15.9Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.26(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8.Hz),7.57−7.62(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),7.69(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:3359,1653,1598,1506,1492,1240,1091,1076.
Mass m/z:384(M+),386(M+).
4)2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、無色針状晶として標題化合物を収率94.9%で得た。
融点:117.8−119.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.17(3H,s),4.99(2H,dd,J=1.2,6.6Hz),5.28(2H,d,J=1.2Hz),6.38(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.75(1H,d,J=15.9Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5.Hz),7.57−7.65(2H,m),7.78(1H,t,J=1.3Hz).
IR(KBr)cm−1:1663,1619,1506,1492,1346,1240,1172,960,830.
Mass m/z:462(M+),464(M+).
5)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率87.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.47(9H,s),2.35(3H,d,J=1.6Hz),2.52(4H,t,J=4.9Hz),3.50(4H,t,J=5.0Hz),3.59(2H,d,J=1.2Hz),4.99(2H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.42(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.67(1H,d,J=16.0Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.55−7.61(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.0,7.2Hz),7.77(1H,s).
実施例141:2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例2の方法に従って反応し、淡褐色結晶性粉末として標題化合物を収率84.7%で得た。
融点:186.7−197.0℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.31(3H,d,J=2.0Hz),3.15(4H,br),3.31(4H,t,J=5.2Hz),3.94(2H,s),4.95(2H,dd,J=1.3,6.3Hz),6.47(1H,dt,J=15.9,6.1Hz),6.66(1H,d,J=15.9Hz),7.22(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.73−7.78(1H,m),7.82(1H,,dd,J=1.9,7.6Hz),8.21(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1656,1606,1240,1090,964.
Mass m/z:452(M+),454(M+).
実施例142:2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率71.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.51(4H,br),2.62(4H,br),3.59(2H,s),4.99(2H,d,J=6.6Hz),6.42(1H,dt,J=15.8,6.4Hz),6.66(1H,d,J=15.9Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.56−7.62(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.76(1H,s).
実施例143:2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率80.4%で得た。
融点:229.7−243.3℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.31(3H,d,J=1.8Hz),2.76(3H,s),3.09(4H,br),3.33(4H,br),3.83(2H,s),4.94(2H,dd,J=1.2,6.0Hz),6.42(1H,dt,J=16.0,6.2Hz),6.65(1H,d,J=16.0Hz),7.22(1H,dd,J=9.1,9.1Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.71−7.76(1H,m),7.80(1H,dd,J=2.2,7.0Hz),8.08(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1608,1492,1239,1130.
Mass m/z:466(M+),468(M+).
実施例144:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率76.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.70(4H,t,J=4.5Hz),3.66(4H,t,J=4.9Hz),3.70(2H,s),4.98(2H,d,J=6.6Hz),6.36(1H,dt,J=15.8,6.5Hz),6.63(1H,d,J=15.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.58−7.63(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.78(1H,s).
実施例145:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率76.1%で得た。
融点:151.9−153.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.32(3H,d,J=1.7Hz),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.83(4H,t,J=5.4Hz),4.46(2H,s),4.97(2H,dd,J=1.2,6.1Hz),6.48(1H,dt,J=15.9,6.2Hz),6.67(1H,d,J=15.9Hz),7.24(1H,dd,J=9.1,9.1Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.75−7.80(1H,m),7.85(1H,dd,J=1.7,7.9Hz),8.48(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1604,1492,1240,1090,968.
Mass m/z:440(M+),442(M+).
実施例146:2−(4−クロロシンナミル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率84.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,d,J=1.6Hz),2.36(6H,s),3.52(2H,d,J=1.2Hz),4.99(2H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.43(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.66(1H,d,J=15.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.60−7.68(2H,m),7.77(1H,s).
実施例147:2−(4−クロロシンナミル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−(4−クロロシンナミル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4と同様の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率34.4%で得た。
融点:201.3−201.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.32(3H,d,J=1.7Hz),2.83(6H,s),4.28(2H,s),4.98(2H,dd,J=1.3,6.1Hz),6.48(1H,dt,J=16.1,6.1Hz),6.67(1H,d,J=16.1Hz),7.24(1H,dd,J=9.3,9.3Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz)7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.75−7.80(1H,m),7.85(1H,dd,J=2.3,7.6Hz),8.47(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1608,1491,1239,968.
Mass m/z:411(M+),413(M+).
実施例148:2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メトキシカルボニル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを、実施例1(7)の方法に従って反応し、黄色結晶性粉末として標題化合物を収率98.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.50−0.66(4H,m),1.40−1.53(1H,m),2.54(3H,s),4.24(2H,d,J=7.4Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.66(1H,s),14.22(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3430,1752,1631,1472,1452,1403,1093,825.
Mass m/z:316(M+).
2)2−シクロプロピルメチル−4−ヒドロキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを、実施例1(8)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率22.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.60(4H,m),1.37−1.46(1H,m),2.53(3H,s),3.09(1H,t,J=6.1Hz),4.11(2H,d,J=7.2Hz),4.72(2H,d,J=6.0Hz),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),7.74(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr)cm−1:3393,1657,1602,1514,1095,822.
Mass m/z:302(M+).
3)2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−ヒドロキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例1(9)の方法に従って反応し、淡黄色微細針状晶として標題化合物を収率78.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−1.61(4H,m),1.37−1.47(1H,m),2.53(3H,s),3.17(3H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),5.28(2H,s),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3446,1652,1607,1359,1178,1024,829.
Mass m/z:380(M+)
4)2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率85.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.58(4H,m),1.36−1.48(1H,m),2.33(3H,s),2.53(3H,s),2.47−2.66(8H,m),3.59(2H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s).
実施例149:2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率69.1%で得た。
融点:234.6−239.2℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.40−0.45(2H,m),0.50−0.56(2H,m),1.30−1.40(1H,m),2.53(3H,s),2.77(3H,s),2.97(4H,br),3.28(4H,br),3.72(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3438,1651,1606,1402,1095.
Mass m/z:384(M+).
実施例150:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率78.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.59(4H,m),1.36−1.45(1H,m),2.53(3H,s),2.73(4H,br),3.67(4H,t,J=4.9Hz),3.73(2H,s),4.13(2H,d,J=7.3Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,s),7.74(2H,d,J=8.3Hz).
実施例151:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、微黄色固体として標題化合物を収率75.1%で得た。
融点:169.2−171.7℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.42−0.46(2H,m),0.52−0.57(2H,m),1.30−1.40(1H,m),2.53(3H,s),3.31(4H,br),3.81(4H,t,J=5.3Hz),4.42(2H,s),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2H,d,J=9.0Hz),8.37(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3242,1652,1604,1420,1094,1059,823.
Mass m/z:358(M+−CH2OH).
実施例152:2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率98.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.58(4H,m),1.36−1.48(1H,m),2.35(6H,s),3.51(2H,s),4.51(2H,d,J=7.3Hz),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.77(2H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s).
実施例153:2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率75.5%で得た。
融点:230.2−232.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.42−0.46(2H,m),0.52−0.58(2H,m),1.31−1.40(1H,m),2.53(3H,s),2.82(6H,s),4.09(2H,d,J=7.1Hz),4.25(2H,s),7.41(2H,d,J=8.6Hz),7.84(2H,d,J=8.5Hz),8.34(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3435,1646,1604,1402,1093,829.
Mass m/z:329(M+).
実施例154:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−カルボキシ−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−メトキシカルボニル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン8.00g(29.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液に炭酸カリウム8.02g(58.0ミリモル)とイソブチルブロミド4.76g(34.8ミリモル)を加え80℃で2時間攪拌した。反応液は室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残査を原料とし、実施例1(7)の方法に従って反応し、黄色固体として標題化合物を収率65.1%(2工程)で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.6Hz),2.33−2.46(1H,m),2.54(3H,s),4.21(2H,d,J=7.4Hz),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,s),12.72(1H,s).
Mass m/z:318(M+).
2)4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例1(8)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率35.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.27−2.39(1H,m),2.53(3H,s),4.08(2H,d,J=7.4Hz),4.71(2H,d,J=5.9Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz),7.66(1H,s),7.73(2H,d,J=8.6Hz).
3)2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例1(9)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率73.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.40(1H,m),2.53(3H,s),3.17(3H,s),4.08(2H,d,J=7.4Hz),5.27(2H,d,J=1.2Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,d,J=1.4Hz).
Mass m/z:382(M+).
4)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ]フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率88.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.28−2.40(1H,m),2.50−2.55(4H,m),2.53(3H,s),3.50(4H,t,J=4.8Hz),3.58(2H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,s).
実施例155:2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2の方法に従って反応し、黄色結晶性粉末として標題化合物を収率70.5%で得た。
融点:248.5−253.7℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.6Hz),2.21−2.33(1H,m),2.52(3H,s),3.10(4H,t,J=4.8Hz),3.30(4H,t,J=5.2Hz),3.90(2H,s),4.01(2H,d,J=7.3Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.83(2H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,s).
IR(KBr)cm−1:2961,2442,1640,1596,1511,1433,1406,1089,912.
Mass m/z:372(M+).
実施例156:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率68.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.39(1H,m),2.32(3H,s),2.51(4H,br),2.53(3H,s),2.62(4H,br),3.58(2H,d,J=1.4Hz),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.74(2H,d,J=6.8Hz),7.76(1H,s).
実施例157:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率86.4%で得た。
融点:242.6−243.7℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.21−2.33(1H,m),2.52(3H,s),2.76(3H,s),3.09(4H,br),3.33(4H,br),3.83(2H,s),4.01(2H,d,J=7.1Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.82(2H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3432,2957,2437,1652,1607,1090,953.
Mass m/z:386(M+).
実施例158:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率71.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.27−2.39(1H,m),2.51(3H,s),2.71(4H,t,J=5.1Hz),3.66(4H,t,J=5.1Hz),3.70(2H,s),4.08(2H,d,J=7.2Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.71−7.76(3H,m).
実施例159:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン シュウ酸塩の製造
4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン69.7mg(0.18ミリモル)のメタノール(1mL)溶液に、室温でシュウ酸2水和物22.4mg(0.18ミリモル)を加えた。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルム−エーテルから再結晶を行い、白色固体として標題化合物59.5mg(69.4%)を得た。
融点:116.4−118.1℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.20−2.33(1H,m),2.52(3H,s),2.91(4H,t,J=5.8Hz),3.61(4H,t,J=5.6Hz),3.94(2H,s),4.01(2H,d,J=7.3Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.14(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3344,2927,1659,1611,1402,1049,721.
Mass m/z:360(M+−CH2OH).
実施例160:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率73.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.41(1H,m),2.36(6H,s),2.52(3H,s),3.52(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,s).
実施例161:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率82.3%で得た。
融点:216.8−218.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.23−2.36(1H,m),2.53(3H,s),2.82(6H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),4.27(2H,s),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),8.42(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3485,1740,1684,1253,856,577.
Mass m/z:331(M+).
実施例162:2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−4−プロパルギルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンとプロパルギルアミンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率52.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.26(1H,t,J=2.3Hz),2.29−2.40(1H,m),2.52(3H,s),3.51(2H,d,J=2.4Hz),3.90(2H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,s),7.73(2H,d,J=8.4Hz).
実施例163:2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−4−プロパルギルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造:
2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−4−プロパルギルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、白色固体として標題化合物を収率73.6%で得た。
融点:197.5−198.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.23−2.36(1H,m),2.53(3H,s),3.48(1H,t,J=2.4Hz),3.95(2H,d,J=2.4Hz),4.03(2H,d,J=7.1Hz),4.17(2H,s),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.82(2H,d,J=8.6Hz),8.28(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3447,3207,2958,2122,1651,1607,1441,1093.
Mass m/z:341(M+).
実施例164:2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン300mg(0.79ミリモル)の塩化メチレン(10mL)溶液に、−20℃で3−クロロ過安息香酸204mg(1.12ミリモル)の塩化メチレン(2mL)溶液を滴下後、同温度で30分間攪拌した。反応液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。この抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残査をクロロホルム−ヘキサンから再結晶し無色結晶性粉末として標題化合物139mg(44.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.48−0.63(4H,m),1.37−1.46(1H,m),2.77(3H,s),3.18(3H,s),4.14(2H,d,J=7.3Hz),5.30(2H,d,J=1.4Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,t,J=1.4Hz),7.98(2H,d,J=8.8Hz).
Mass m/z:396(M+).
2)2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率60.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.46−0.60(4H,m),1.37−1.49(1H,m),2.34(3H,s),2.54(4H,br),2.64(4H,br),2.78(3H,s),3.61(2H,s),4.13(2H,d,J=7.2Hz),7.75(2H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,s),7.99(2H,d,J=8.2Hz).
実施例165:2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率64.3%で得た。
融点:80℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.41−0.57(4H,m),1.30−1.41(1H,m),2.76(3H,s),2.77(3H,s),3.01(4H,br),3.31(4H,br),3.77(2H,s),4.08(2H,d,J=6.8Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz),8.05−8.09(3H,m).
IR(KBr)cm−1:3430,3005,1652,1607,1458,1401,1010,838.
Mass m/z:400(M+).
実施例166:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例166(1)の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率54.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.8Hz),2.29−2.41(1H,m),2.77(3H,s),3.18(3H,s),4.11(2H,d,J=7.3Hz),5.29(2H,d,J=1.5Hz),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,t,J=1.2Hz),7.98(2H,d,J=8.6Hz).
Mass m/z:398(M+).
2)2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率61.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30−2.41(1H,m),2.34(3H,s),2.54(4H,br),2.64(4H,br),2.77(3H,s),3.60(2H,s),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.75(2H,d,J=8.2Hz),7.82(1H,s),7.99(2H,d,J=8.2Hz).
実施例167:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率76.1%で得た。
融点:224.5−229.1℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.22−2.35(1H,m),2.76(3H,s),2.77(3H,s),3.14(4H,br),3.35(4H,br),3.87(2H,s),4.04(2H,d,J=7.1Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3426,2960,1656,1608,1459,1400,1044,1011.
Mass m/z:402(M+).
実施例168:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率46.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30−2.43(1H,m),2.38(6H,s),2.76(3H,s),3.54(2H,s),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.74(2H,d,J=8.2Hz),7.87(1H,s),8.02(2H,d,J=8.2Hz).
実施例169:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率77.4%で得た。
融点:204.2−206.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.24−2.36(1H,m),2.78(3H,s),2.83(6H,s),4.07(2H,d,J=7.1Hz),4.28(2H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz),8.49(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3438,2961,1652,1607,1467,1400,1047.
Mass m/z:347(M+).
実施例170:2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン226mg(0.59ミリモル)の塩化メチレン(10mL)溶液に、−20℃で3−クロロ過安息香酸410mg(2.38ミリモル)の塩化メチレン(2mL)溶液を滴下後、同温度で30分間攪拌した。反応液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。この抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をクロロホルム−ヘキサンから再結晶し無色結晶性粉末として標題化合物209mg(85.3%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.46−0.63(4H,m),1.37−1.46(1H,m),3.10(3H,s),3.18(3H,s),4.20(2H,d,J=7.3Hz),5.31(2H,d,J=1.2Hz),7.86(1H,t,J=1.2Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.06(2H,d,J=9.0Hz).
Mass m/z:412(M+).
2)2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率80.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.46−0.61(4H,m),1.38−1.48(1H,m),2.34(3H,s),2.54(4H,br),2.64(4H,br),3.10(3H,s),3.61(2H,d,J=1.2Hz),4.13(2H,d,J=7.1Hz),7.85(1H,t,J=1.2Hz),8.03(2H,d,J=9.0Hz),8.05(2H,d,J=9.0Hz).
実施例171:2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率76.8%で得た。
融点:209.0−211.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.41−0.46(2H,m),0.52−0.57(2H,m),1.31−1.41(1H,m),2.77(3H,s),3.04(4H,br),3.21(3H,s),3.31(4H,br),3.80(2H,s),4.09(2H,d,J=7.1Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,s),8.14(2H,d,J=8.3Hz).
IR(KBr)cm−1:3434,3012,1652,1596,1458,1402,1302,1150.
Mass m/z:416(M+).
実施例172:2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率65.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.62(4H,m),1.39−1.49(1H,m),2.38(6H,s),3.09(3H,s),3.55(2H,s),4.14(2H,d,J=7.2Hz),7.89(1H,s),8.02(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz).
実施例173:2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率63.4%で得た。
融点:239.5−240.7℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.43−0.59(4H,m),1.33−1.43(1H,m),2.83(6H,s),3.23(3H,s),4.13(2H,d,J=7.1Hz),4.29(2H,s),8.06(2H,d,J=7.8Hz),8.17(2H,d,J=8.3Hz),8.57(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3447,2674,1646,1608,1596,1306,1150,777.
Mass m/z:361(M+).
実施例174:4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例170(1)の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率97.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29−2.41(1H,m),3.10(3H,s),3.18(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),5.29(2H,d,J=1.2Hz),7.85(1H,t,J=1.4Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz).
Mass m/z:414(M+).
2)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率75.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.29−2.41(1H,m),2.54(4H,br),3.09(3H,s),3.51(4H,br),3.60(2H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),7.86(1H,s),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz).
実施例175:2−イソブチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率88.2%で得た。
融点:222.4−224.2℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.22−2.35(1H,m),3.06(4H,br),3.21(3H,s),3.28(4H,t,J=5.2Hz),3.87(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz),8.14(2H,d,J=8.3Hz),8.22(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3421,2957,1656,1611,1597,1305,1149,961.
Mass m/z:404(M+).
実施例176:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率88.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.28−2.40(1H,m),2.37(3H,s),2.53(4H,br),2.63(4H,br),3.10(3H,s),3.60(2H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,s),8.02(2H,d,J=9.0Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz).
実施例177:2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率62.0%で得た。
融点:224.5−228.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.23−2.35(1H,m),2.76(3H,s),3.08(4H,br),3.21(3H,s),3.32(4H,br),3.83(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),8.13(2H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3447,2958,1652,1610,1596,1319,1152,955.
Mass m/z:418(M+).
実施例178:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンを原料とし、実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率51.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.40(1H,m),2.73(4H,t,J=4.8Hz),3.08(3H,s),3.68(4H,t,J=4.9Hz),3.73(2H,s),4.11(2H,d,J=7.4Hz),7.93(1H,s),8.00(2H,d,J=8.6Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz).
Mass m/z:392(M+−CH2OH).
実施例179:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−イソブチル−4−メタンスルホニルオキシメチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率82.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30−2.41(1H,m),2.37(6H,s),3.09(3H,s),3.52(2H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),7.86(1H,s),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz).
実施例180:4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例4の方法に従って反応し、無色結晶性粉末として標題化合物を収率58.6%で得た。
融点:221.4−223.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25−2.36(1H,m),2.82(6H,s),3.22(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.28(2H,s),8.06(2H,d,J=8.3Hz),8.15(2H,d,J=8.5Hz),8.55(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3447,2963,1653,1609,1597,1307,1152,777.
Mass m/z:363(M+).
実施例181:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ピロリジノメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとピロリジンより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率75.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.61(4H,m),1.42(1H,m),1.85−2.00(4H,m),2.70−3.00(4H,m),3.83(2H,brs),3.94(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),8.00(1H,brs).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1523,1438,1286,758.
Mass m/z:357(M+).
実施例182:2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンとシクロペンチルメチルブロミド{J.Org.Chem.,36 3103(1971)}を実施例1(6)の方法に従って反応し黄色針状晶として標題化合物を収率72.0%で得た。
融点:56−66℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30−1.45(2H,m),1.53−1.65(2H,m),1.65−1.80(4H,m),2.57(1H,m),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.24(2H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,dd,J= 8.5,8.5Hz),7.50(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=10.2Hz),8.19(1H,s).
2)4−カルボキシ−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率71.1%で得た。
融点:159−161℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.33−1.45(2H,m),1.58−1.65(2H,m),1.68−1.82(4H,m),2.57(1H,m),3.97(3H,s),4.32(2H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,dd,J=12.2,2.0Hz),8.61(1H,s).
3)2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率47.3%で得た。
融点:130−133℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ::
1.30−1.42(2H,m),1.50−1.62(2H,m),1.62−1.80(4H,m),2.54(1H,m),3.95(3H,s),4.19(2H,d,J=7.6Hz),4.71(2H,s),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=12.8,1.5Hz),7.63(1H,s).
4)2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率75.3%で得た。
融点:108−116℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ::
1.25−1.32(2H,m),1.32−1.45(2H,m),1.65−1.77(4H,m),2.54(1H,m),3.17(3H,s),3.95(3H,s),4.19(2H,d,J=7.6Hz),5.27(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.74(1H,s).
5)2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率61.4%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.32−1.42(2H,m),1.50−1.60(2H,m),1.65−1.80(4H,m),2.38,2.40(各s,併せて3H),2.54(1H,m),2.60−2.75(8H,m),3.59(2H,s),3.95(3H,s),4.18(2H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.72(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1523,1439,1286,760.
Mass m/z:414(M+).
実施例183:2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し淡褐色結晶性粉末として標題化合物を収率59.6%で得た。
融点:234−236℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
1.28−1.40(2H,m),1.48−1.56(2H,m),1.60−1.73(4H,m),2.46(1H,m),2.82(3H,s),3.50−3.75(10H,m),3.91(3H,s),4.10(2H,d,J=7.6Hz),7.31(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.68−7.76(2H,m),8.25(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1606,1523,1439,1292,764.
実施例184:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率54.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30−1.45(2H,m),1.50−1.62(2H,m),1.62−1.80(4H,m),2.53(1H,m),2.75−2.90(4H,m),3.70−3.75(4H,m),3.80−3.85(2H,m),3.94(3H,s),4.20(2H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.63(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.65(1H,m).
IR(Neat)cm−1:1648,1598,1523,1439,1267,728.
Mass m/z:383(M+−2H2O).
実施例185:2−シクロペンチルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンより実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率63.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30−1.45(2H,m),1.50−1.63(2H,m),1.63−1.80(4H,m),2.43(6H,s),2.55(1H,m),3.61(2H,s),3.94(3H,s),4.19(2H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.91(1H,brs).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1523,1438,1288,762.
Mass m/z:359(M+).
実施例186:2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル1−ピペラジンカルボキシラートより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率78.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.35−1.43(2H,m),1.47(9H,s),1.55−1.60(2H,m),1.65−1.75(4H,m),2.45−2.60(5H,m),3.45−3.55(4H,m),3.95(3H,s),4.18(2H,d,J=7.6Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.52(1H,m),7.62(1H,d,J=12.4Hz),7.74(1H,m).
2)2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例20の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率88.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.33−1.43(2H,m),1.50−1.62(2H,m),1.62−1.80(4H,m),2.55(1H,m),2.57−2.63(4H,m),3.00−3.02(4H,m),3.56(2H,brs),3.95(3H,s),4.18(2H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.73(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1523,1439,1287,761.
Mass m/z:400(M+).
実施例187:4−アミノメチル−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(1)の方法に従って反応して得られた粗生成物を精製することなく、更に実施例24(2)の方法に従って反応を行い黄色油状物として標題化合物を収率53.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30−1.45(2H,m),1.50−1.63(2H,m),1.63−1.80(4H,m),2.54(1H,m),3.91(2H,s),3.93(3H,s),4.17(2H,d,J=7.6Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.71(1H,brs).IR(Neat)cm−1:3376,1649,1606,1523,1439,1285,761.
Mass m/z:331(M+).
実施例188:4−アミノメチル−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−アミノメチル−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率59.0%で得た。
融点:193−196℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
1.29−1.40(2H,m),1.45−1.57(2H,m),1.60−1.70(4H,m),2.45(1H,m),3.91(3H,s),4.00(2H,s),4.12(2H,d,J=7.6Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.69−7.72(2H,m),8.47(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:3436,1656,1617,1521,1438,1295,763.
実施例189:2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンと4−フルオロベンジルクロリドを実施例1(6)の方法に従って反応し微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率86.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.95(3H,s),3.97(3H,s),5.39(2H,s),7.00−7.06(3H,m),7.48−7.63(4H,m),8.19(1H,s).
2)4−カルボキシ−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率97.7%で得た。
融点:222−224℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.97(3H,s),5.47(2H,s),7.03−7.10(3H,m),7.49−7.56(3H,m),7.67(1H,dd,J=12.1,2.2Hz),8.60(1H,s).
3)2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率27.0%で得た。
融点:127−130℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.95(3H,s),4.79(2H,d,J=1.5Hz),5.36(2H,s),6.98−7.05(3H,m),7.46−7.52(3H,m),7.61(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.65(1H,s).
4)2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、淡黄色粉末として標題化合物を収率49.4%で得た。
融点:125−133℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.15(3H,s),3.95(3H,s),5.25(2H,d,J=1.2Hz),5.35(2H,s),7.00−7.06(3H,m),7.45−7.55(3H,m),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.74(1H,s).
5)2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンより実施例1(10)の方法に従って反応し、微褐色結晶性粉末として標題化合物を収率45.8%で得た。
融点:112−113℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.39(3H,s),2.60−2.90(8H,m),3.60(2H,s),3.95(3H,s),5.34(2H,s),6.99−7.06(3H,m),7.47−7.51(3H,m),7.59(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.71(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1651,1608,1518,1439,1289,764.
Mass m/z:440(M+).
実施例190:4−ジメチルアミノメチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンより実施例7の方法に従って反応し、微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率60.8%で得た。
融点:127−129℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.41(6H,s),3.58(2H,s),3.94(3H,s),5.35(2H,s),6.98−7.05(3H,m),7.46−7.52(2H,m),7.56(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.90(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:1652,1612,1519,1439,1291,763.
Mass m/z:385(M+).
実施例191:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンより実施例1(10)の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率66.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.70−2.92(4H,m),3.70−3.85(6H,m),3.93(3H,s),5.35(2H,s),6.99−7.04(3H,m),7.45−7.50(2H,m),7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.63(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.90(1H,m).
IR(Neat)cm−1:1652,1606,1520,1435,1281,762.
Mass m/z:385(M+−CH2OH).
実施例192:2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率78.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.46(9H,s),1.55−1.65(4H,m),3.40−3.60(4H,m),3.95(3H,s),5.34(2H,s),6.96−7.05(3H,m),7.47−7.50(3H,m),7.41(1H,d,J=12.4Hz),7.74(1H,brs).
2)2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例20の方法に従って反応し淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率63.4%で得た。
融点:142−143℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.50−2.60(4H,m),2.96−3.02(4H,m),3.54(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),5.34(2H,s),6.98−7.06(3H,m),7.46−7.53(3H,m),7.61(1H,dd,J=12.5,2.2Hz),7.74(1H,br.s).
IR(KBr)cm−1:1652,1609,1523,1437,1290,762.
Mass m/z:426(M+).
実施例193:2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し無色結晶性粉末として標題化合物を収率76.9%で得た。
融点:153−156℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
3.30−3.75(10H,m),3.90(3H,s),5.33(2H,s),7.15−7.21(2H,m),7.30(1H,m),7.43−7.49(2H,m),7.69−7.78(3H,m).
IR(KBr)cm−1:1660,1609,1524,1439,1292,766.
実施例194:4−アミノメチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(1)の方法に従って反応して得られた粗生成物を精製することなく、更に実施例24(2)の方法に従って反応を行い淡褐色結晶性粉末として標題化合物を収率50.4%で得た。
融点:145−149℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.92(3H,s),3.94(2H,s),5.31(2H,s),6.95−7.03(3H,m),7.40−7.52(3H,m),7.60(1H,dd,J=12.5,2.2Hz),7.75(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:3391,1648,1606,1519,1437,1292,761.
Mass m/z:357(M+).
実施例195:4−アミノメチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−アミノメチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率72.5%で得た。
融点:210−214℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
3.91(3H,s),4.01(2H,s),5.35(2H,s),7.16−7.21(2H,m),7.34(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.45−7.49(2H,m),7.68−7.78(2H,m),8.29(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3429,1653,1612,1522,1439,1292,764.
実施例196:6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンと3−(4−フルオロフェニル)−1−プロパノール{J.Med.Chem.,19 461(1976)}のメシル体を実施例1(6)の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率90.1%で得た。このメシル体は実施例1(9)の方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.16−2.26(2H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.32(2H,t,J=7.3Hz),6.93−7.06(3H,m),7.14−7.18(2H,m),7.49(1H,m),7.60(1H,dd,J=13.2,2.2Hz),8.17(1H,s).
2)4−カルボキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率89.2%で得た。
融点:185−187℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.20−2.30(2H,m),2.74(2H,t,J=7.3Hz),3.97(3H,s),4.40(2H,t,J=7.3Hz),6.94−7.17(5H,m),7.55(1H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.58(1H,s).
3)6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率37.0%で得た。
融点:130−133℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.15−2.22(2H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.95(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),4.70(2H,d,J=1.2Hz),6.93−7.06(3H,m),7.14−7.18(2H,m),7.50(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,dd,J=12.7,2.2Hz),7.63(1H,s).
4)6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率92.3%で得た。
融点:112−116℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.15−2.25(2H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.17(3H,s),3.95(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),5.25(2H,d,J=1.2Hz),6.93−7.05(3H,m),7.14−7.18(2H,m),7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,dd,J=13.4,2.0Hz),7.72(1H,s).
5)6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率79.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.15−2.25(2H,m),2.41(3H,s),2.60−2.75(10H,m),3.58(2H,s),3.75(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),6.92−7.06(3H,m),7.14−7.18(2H,m),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.69(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1652,1608,1511,1439,1284,758.
Mass m/z:468(M+).
実施例197:4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンより実施例7の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率61.8%で得た。
融点:97−100℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.15−2.25(2H,m),2.43(6H,s),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.60(2H,s),3.94(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),6.93−7.05(3H,m),7.15−7.18(2H,m),7.57(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,dd,J=12.6,2.2Hz),7.90(1H,brs).
IR(KBr)cm−1:1653,1611,1510,1436,1296,763.
Mass m/z:413(M+).
実施例198:4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンより実施例1(10)の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率67.3%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.14−2.22(2H,m),2.70(2H,t,J=7.6Hz),2.75−2.95(4H,m),3.70−3.80(6H,m),3.94(3H,s),4.28(2H,t,J=7.6Hz),6.93−7.05(3H,m),7.15−7.18(2H,m),7.56(1H,m),7.63(1H,m),7.85(1H,m).
IR(Neat)cm−1:1645,1601,1510,1439,1277,763.
Mass m/z:473(M+).
実施例199:6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率72.6%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.40(9H,s),2.07−2.16(2H,m),2.40−2.50(4H,m),2.63(2H,t,J=7.6Hz),3.36−3.46(4H,m),3.48(2H,brs),3.88(3H,s),4.20(2H,t,J=7.6Hz),6.84−6.98(3H,m),7.07−7.11(2H,m),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=12.4Hz),7.65(1H,brs).
2)6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)メチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンを実施例20の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率97.2%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.12−2.22(2H,m),2.50−2.60(4H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),2.92−3.02(4H,m),3.53(2H,s),3.95(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),6.91−7.06(3H,m),7.15−7.18(2H,m),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,dd,J=12.5,2.2Hz),7.73(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1650,1607,1510,1439,1275,758.
Mass m/z:454(M+).
実施例200:4−アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(1)の方法に従って反応して得られた粗生成物を精製することなく、更に実施例24(2)の方法に従って反応を行い淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率41.7%で得た。
融点:82−84℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.12−2.22(2H,m)2.70(2H,t,J=7.6Hz),3.89(2H,s),3.94(3H,s),4.27(2H,t,J=7.6Hz),6.93−7.04(3H,m),7.15−7.18(2H,m),7.51(1H,d,J=7.3Hz),7.61(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.67(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3366,1651,1605,1509,1436,1273,764.
Mass m/z:385(M+).
実施例201:4−アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率73.1%で得た。
融点:160−165℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
2.05−2.15(2H,m),2.66(2H,t,J=7.3Hz),3.92(3H,s),3.99(2H,s),4.19(2H,t,J=7.3Hz),7.05−7.12(2H,m),7.23−7.30(2H,m),7.34(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.66−7.76(2H,m),8.25(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3430,1652,1515,1436,1269,763.
実施例202:2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンと4−クロロベンジルクロリドを実施例1(6)の方法に従って反応し黄色針状晶として標題化合物を収率97.6%で得た。
融点:170.5−171.1℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.95(3H,s),3.99(3H,s),5.38((2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,m),7.60(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.20(1H,s)
IR(KBr)cm−1:1723,1670,1526,1271,1128.
Mass m/z:402(M+),404((M+).
2)4−カルボキシ−2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率96.0%で得た。
融点:228.3−229.1℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.97(3H,s),5.46(2H,s),7.07(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.61(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1745,1635,1456,1447,1431,1298,1273.
Mass m/z:388(M+),390(M+).
3)2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率20.4%で得た。
融点:164.6−165.3℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.94(3H,s),4.69(2H,s),5.34(2H,s),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,m),7.63(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.67(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3373,1653,1610,1527,1291,1135.
Mass m/z:374(M+),376((M+).
4)2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率81.6%で得た。
融点:156.5−157.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.15(3H,s),3.95(3H,s),5.22(2H,d,J=1.5Hz),5.35(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,m),7.61(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.75(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1658,1616,1358,1183,1017.
5)2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンより実施例1(10)の方法に従って反応し、淡褐色プリズム晶として標題化合物を収率39.5%で得た。
融点:128.7−130.2℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.52(4H,brs),2.60(4H,brs),3.55(2H,s),3.95(3H,s),5.34(2H,s),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,m),7.60(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.73(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1607,1524,1516,1438,1288,1135.
実施例203:2−(4−クロロベンジル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンより実施例7の方法に従って反応し、微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率74.7%で得た。
融点:95.3−96.7℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(6H,s),3.47(2H,d,J=1.2Hz),3.94(3H,s),5.34(2H,s),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=8.5,2.0,1.2Hz),7.62(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.74(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1652,1609,1524,1515,1436,1289,1264,1017.
Mass m/z:401(M+),403(M+).
実施例204:2−(4−クロロベンジル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
2−(4−クロロベンジル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率59.7%で得た。
融点:193.4−194.7℃
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:
2.96(6H,s),3.94(3H,s),4.33(2H,s),5.43(2H,s),7.22(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.36(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.67−7.72(2H,m),8.20(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1655,1616,1529,1327,1279.
実施例205:4−アミノメチル−2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(1)の方法に従って反応し微黄色針状晶として標題化合物を収率75.4%で得た。
融点:212.5−213.9℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.90(3H,s),4.88(2H,d,J=0.73Hz),5.35(2H,s),6.95(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.29(1H,s),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,m),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,dd,J=12.2,2.0Hz),7.76−7.81(2H,m),7.89−7.94(2H,m).
IR(KBr)cm−1:1773,1713,1651,1610,1522,1439,1419,1393,1300
Mass m/z:503(M+),505(M+).
2)4−アミノメチル−2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(2)の方法に従って反応し淡黄色針状晶として標題化合物を収率48.8%で得た。
融点:128.5−131.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.88(2H,s),3.94(3H,s),5.34(2H,s),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.2Hz),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.69(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:3392,1615,1604,1520,1434,1292,1133,1018.
Mass m/z:373(M+),375(M+).
実施例206:4−アミノメチル−2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−アミノメチル−2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率66.0%で得た。
融点:202.0−205.5℃
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:
3.94(3H,s),4.13(2H,s),5.41(2H,s),7.21(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.65−7.71(2H,m),8.08(1H.s).
IR(KBr)cm−1:2940,1655,1616,1526,1439,1292.
実施例207:2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンと3,4−ジフルオロベンジルブロミドを実施例1(6)の方法に従って反応し黄色結晶性粉末として標題化合物を収率92.1%で得た。
融点:144−148℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.96(3H,s),3.97(3H,s),5.35(2H,s),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.12(1H,m),7.28(1H,m),7.36(1H,m),7.50(1H,m),7.60(1H,dd,J=12.2,1.5Hz),8.21(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1756,1656,1609,1518,1439,1239,1293,1278,1204.
Mass m/z:404(M+).
2)4−カルボキシ−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、黄色結晶性粉末として標題化合物を収率97.6%で得た。
融点:196.4−197.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.97(3H,s),5.44(2H,s),7.07(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.17(1H,m),7.27(1H,m),7.36(1H,ddd,J=8.1,8.1,2.2Hz),7.56(1H,m),7.66(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.61(1H,s),13.83(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1757,1636,1567,1518,1463,1440,1284.
Mass m/z:390(M+).
3)2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率7.7%で得た。
融点:154.1−155.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.85(1H,t,J=5.6Hz),3.95(3H,s),4.71(2H,d,J=5.6Hz),5.33(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.12(1H,m),7.23(1H,m),7.31(1H,ddd,J=11.0,7.6,2.2Hz),7.51(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.2Hz),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.68(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:3390,1648,1602,1518,1440,1285,1141.
Mass m/z:376(M+).
4)2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率91.5%で得た。
融点:145.6−146.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.16(3H,s),3.96(3H,s),5.26(2H,d,J=1.2Hz),5.32(2H,s),7.04(1H,dd,J=8.5 8.5Hz),7.13(1H,m),7.23(1H,m),7.32(1H,m),7.50(1H,m),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.76(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:1656,1612,1522,1440,1352,1277,1163.
Mass m/z:454(M+).
5)2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンより実施例1(10)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率55.0%で得た。
融点:135.4−136.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.51(4H,brs),2.62(4H,brs),3.56(2H,d,J=1.5Hz),3.95(3H,s),5.31(2H,s),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.11(1H,m),7.23(1H,m),7.32(1H,ddd,J=11.0,7.6,2.0Hz),7.52(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.2Hz),7.59(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.74(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:1652,1608,1522,1437,1291,1273,1139.
Mass m/z:458(M+).
実施例208:2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンより実施例7の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率77.1%で得た。
融点:129.9−130.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(6H,s),3.49(2H,s),3.95(3H,s),5.32(2H,s),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.11(1H,m),7.24(1H,m),7.32(1H,ddd,J=11.0,7.6,2.2Hz),7.54(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.2Hz),7.62(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.77(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1653,1610,1519,1437,1291,1283,1267,1138,1114.
Mass m/z:403(M+).
実施例209:2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンと4−クロロシンナミルクロリドを実施例1(6)の方法に従って反応し淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率51.1%で得た。
融点:117−119℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.95(3H,s),3.98(3H,s),5.02(2H,dd,J=6.8,1.2Hz),6.43(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.70(1H,d,J=15.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,dt,J=8.5,2.2Hz),7.62(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.22(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1724,1709,1667,1506,1291,1236,1126,831.
Mass m/z:412(M+),414(M+).
2)4−カルボキシ−2−(4−クロロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(7)の方法に従って反応し、淡黄色結晶性粉末として標題化合物を収率98.2%で得た。
融点:217.2−218.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.97(3H,s),5.10(2H,d,J=6.8Hz),6.39(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.75(1H,d,J=15.9Hz),7.06(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,m),7.69(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.63(1H,s),13.99(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3059,1744,1629,1523,1480,1438,1426,1296,1272.
Mass m/z:414(M+),416(M+).
3)2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−カルボキシ−2−(4−クロロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、淡黄色結晶として標題化合物を収率17.0%で得た。
融点:158.2−160.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.95(1H,t,J=5.9Hz),3.94(3H,s),4.73(2H,dd,J=5.9,1.2Hz),4.98(2H,dd,J=6.6,1.2Hz),6.40(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.67(1H,d,J=15.9Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=8.8,2.2,1.2Hz),7.63(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.67(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:3392,1648,1603,1523,1440,1284,1273,1140.
Mass m/z:400(M+),402(M+).
4)2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率90.7%で得た。
融点:135.8−136.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.17(3H,s),3.95(3H,s),4.98(2H,dd,J=6.6,0.98Hz),5.28(2H,d,J=1.5Hz),6.39(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.67(1H,d,J=15.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,m),7.62(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.77(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:1660,1615,1523,1436,1360,1335,1287,1273,1179.
Mass m/z:478(M+),480(M+).
5)2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンより実施例1(10)の方法に従って反応し、淡褐色針状晶として標題化合物を収率66.3%で得た。
融点:123.9−125.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.52(4H,brs),2.62(4H,brs),3.58(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),4.98(2H,dd,J=6.8,1.2Hz),6.41(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.66(1H,d,J=15.9Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=8.5,2.0,1.2Hz),7.62(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.75(1H,t,J=1.2Hz).
IR(KBr)cm−1:1647,1606,1522,1439,1282,1270.
Mass m/z:482(M+),484(M+).
実施例210:2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンと1−ピペラジンエタノールより実施例1(10)の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率65.1%で得た。
融点:133.1−134.9℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.57−2.62(11H,m),3.58(2H,d,J=1.2Hz),3.63(2H,t,J=5.4Hz),3.94(3H,s),4.97(2H,d,J=6.6Hz),6.41(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.67(1H,d,J=15.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,m),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.75(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3451,1647,1605,1523,1438,1285,1274,1137.
Mass m/z:478(M+),480(M+).
実施例211:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)4−ブロモメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン185mg(0.61ミリモル)、四臭化炭素404mg(1.2ミリモル)およびピリジン48mg(0.61ミリモル)をテトラヒドロフラン3mLに溶かし氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン319mg(1.2ミリモル)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を加え、氷冷下1時間、さらに室温で攪拌した。不溶物を濾去し溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で分離精製し、黄色粉末として標題化合物155mg(69.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.60(4H,m),1.58(1H,m),3.95(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),4.49(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50(1H,m),7.60(1H,dd,J=13.4,2.2Hz),7.77(1H,s).
2)2−シクロプロピルメチル−4−[2,2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)エチル]−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
マロン酸ジ−tert−ブチル970mg(4.48ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に55%水素化ナトリウム322mg(7.38ミリモル)を加えた後氷冷攪拌下、4−ブロモメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン1.8g(4.90ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で分離精製し、黄色粉末として標題化合物1.39g(61.8%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.50(2H,m),0.50−0.58(2H,m),1.41(18H,s),1.56(1H,m),3.12(2H,d,J=7.8Hz),3.87(1H,t,J=7.8Hz),3.94(3H,s),4.09(2H,d,J=7.8Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,s),7.57(1H,dd,J=12.4,2.2Hz).
3)4−(2−カルボキシエチル)−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−[2,2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)エチル]−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン1.39g(2.77ミリモル)にトリフルオロ酢酸21mLを加え室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、更にトルエンを加えて共沸した。得られた残渣を窒素雰囲気下、190〜200℃で30分間加熱することにより淡褐色粉末として標題化合物907mg(94.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45−0.50(2H,m),0.50−0.60(2H,m),1.41(1H,m),2.80(2H,t,J=7.1Hz),2.97(2H,t,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.47(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,s),7.59(1H,dd,J=12.4,2.2Hz).
4)2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
4−(2−カルボキシエチル)−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(8)の方法に従って反応し、褐色油状物として標題化合物を収率82.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.52(2H,m),0.52−0.60(2H,m),1.42(1H,m),1.88−1.94(2H,m),2.81(2H,t,J=6.1Hz),3.63(2H,t,J=5.9Hz),3.95(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50(1H,m),7.52(1H,s),7.60(1H,dd,J=12.4,2.2Hz).
5)2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例1(9)の方法に従って反応し、淡褐色粉末として標題化合物を収率82.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.51(2H,m),0.51−0.60(2H,m),1.41(1H,m),2.13−2.21(2H,m),2.80(2H,t,J=7.1Hz),3.04(3H,s),3.94(3H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.1Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,s),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz).
6)2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−2H−ピリダジン−3−オンと1−メチルピペラジンより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率62.0%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.50(2H,m),0.50−0.60(2H,m),1.41(1H,m),1.90−2.00(2H,m),2.45(3H,s),2.50−3.00(12H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.48(1H,s),7.50(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,dd,J=12.3,2.0Hz).
IR(Neat)cm−1:1648,1607,1524,1286,1122,1022,755.
Mass m/z:414(M+).
実施例212:2−シクロプロピルメチル−4−(3−ジメチルアミノプロピル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミンより実施例7の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率64.7%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.50(2H,m),0.53−0.60(2H,m),1.40(1H,m),2.24−2.35(2H,m),2.75−2.80(2H,m),2.79(6H,s),3.03(2H,t,J=7.3Hz),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.1Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.57(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.72(1H,s).
IR(Neat)cm−1:1649,1608,1524,1288,1122,1022,761.
Mass m/z:359(M+).
実施例213:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[3−(1−ピペラジニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
1)2−シクロプロピルメチル−4−[3−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)プロピル]−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−2H−ピリダジン−3−オンとtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートより実施例1(10)の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率76.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.50(2H,m),0.52−0.60(2H,m),1.44(1H,m),1.46(9H,s),2.00−2.40(2H,m),2.50−2.80(6H,m),3.50−3.75(6H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.1Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.47−7.65(3H,m).
2)2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[3−(1−ピペラジニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−4−[3−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)プロピル]−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例20の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率78.9%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.43−0.50(2H,m),0.50−0.59(2H,m),1.42(1H,m),1.82−1.92(2H,m),2.40−2.50(6H,m),2.68(2H,t,J=7.6Hz),2.93−2.95(4H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.45(1H,s),7.48(1H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,dd,J=11.4,2.0Hz).
IR(Neat)cm−1:1648,1607,1523,1288,1122,1023,760.
Mass m/z:400(M+).
実施例214:2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[3−(1−ピペラジニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オン 2塩酸塩の製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[3−(1−ピペラジニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率83.1%で得た。
融点:174−178℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.39−0.45(2H,m),0.45−0.55(2H,m),1.32(1H,m),2.00−2.25(2H,m),2.62−2.66(2H,m),3.20−3.85(10H,m),3.90(3H,s),4.01(2H,d,J=7.1Hz),7.28(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.72−7.80(2H,m),7.96(1H,s).
IR(KBr)cm−1:1647,1604,1523,1297,1123,1020,762.
実施例215:4−[3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−2H−ピリダジン−3−オンとジエタノールアミンより実施例1(10)の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率13.1%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.50(2H,m),0.50−0.60(2H,m),1.41(1H,m),2.10−2.20(2H,m),2.76(2H,t,J=7.3Hz),3.00−3.15(6H,m),3.87−3.92(4H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,s),7.62(1H,dd,J=12.4,2.2Hz).
IR(Neat)cm−1:1645,1602,1524,1288,1123,1024,756.
Mass m/z:400(M+−CH2OH).
実施例216:4−(3−アミノプロピル)−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例24(1)の方法に従って反応して得られた粗生成物を精製することなく、更に実施例24(2)の方法に従って反応を行い黄色油状物として標題化合物を収率67.8%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44−0.50(2H,m),0.50−0.60(2H,m),1.41(1H,m),1.84−1.96(2H,m),2.67−2.80(4H,m),2.87(2H,t,J=6.1Hz),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,s),7.59(1H,dd,J=12.4,2.2Hz).
IR(Neat)cm−1:3370,1648,1606,1523,1289,1122,1023,760.
Mass m/z:331(M+).
実施例217:4−(3−アミノプロピル)−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン 塩酸塩の製造
4−(3−アミノプロピル)−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンを実施例4の方法に従って反応し微黄色結晶性粉末として標題化合物を収率70.6%で得た。
融点:183−185℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:
0.40−0.45(2H,m),0.45−0.55(2H,m),1.32(1H,m),1.88−1.93(2H,m),2.64(2H,t,J=7.3Hz),2.78−2.88(2H,m),3.90(3H,s),4.00(2H,d,J=7.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.70−7.78(2H,m),7.96(1H,s).
IR(KBr)cm−1:3437,1648,1608,1526,1273,1122,1021,762.
実験例1
インターロイキン−1β産生阻害作用
10%牛胎仔血清(FBS)を加えたRPMI1640培地で4日間培養し、コンフルエントになったHL−60細胞を用いた。培養液を遠心分離し、上清を除き、細胞を3%FBS加RPMI1640培地に1×106cells/mlになるように浮遊させ、リポポリサッカライドを最終濃度10μg/mlになるように添加して24穴プレートに1ml/穴ずつ播種した。これに、供試化合物を1μl/穴添加して、3日間培養した。3日後に培養液中のインターロイキン−1β量をELISAにて測定した。IC50値は薬物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表的化合物についての結果を表1に示した。
実験例2(水溶性試験)
試験方法:各供試化合物を表2に示す量を量り、精製水0.05mLずつ加えて溶解するのに要した水の量からその化合物の溶解度(%)を求めた。
結果:表2に示すように本発明化合物は比較化合物に比べて飛躍的に水溶性が向上している。
実験例3(ラットにおける経口吸収性試験)
乳鉢にて実施例83の化合物及び比較化合物3を0.5%MC溶液で2mg/mLにそれぞれ懸濁し、10mg/5mL/kg雄性SDラットに経口投与した。投与0.25,0.5,1,2,4,6及び8時間後に採血し、遠心分離により血漿を得た。化合物の血漿中濃度はHPLCにより測定した。その結果図1に示すように、比較化合物3はほとんど吸収が見られなかったが、水溶性を高めた実施例83の化合物は良好な吸収が見られ、経口投与可能な薬剤として有用である。
実験例4(ラット及びマウスにおける経口吸収性試験)
実験例3と同様にして、実施例23、25及び143の被検化合物をマウス又はラットに経口投与して経口吸収性を試験した。その結果、図2〜図4に示すように、実施例23、25及び143の化合物は、良好な吸収が見られ、経口投与可能な薬剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
図1は、本発明化合物(実施例83)と比較化合物3の経口吸収性を示す図である。
図2は、本発明化合物(実施例23)の経口吸収性を示す図である。
図3は、本発明化合物(実施例25)の経口吸収性を示す図である。
図4は、本発明化合物(実施例143)の経口吸収性を示す図である。
Claims (14)
- 一般式(1)
R2及びR3は、それぞれ水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルキニル基を示すが、R2とR3が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環式基を形成してもよく;
X、Y及びZはそれぞれ水素原子、ハロゲン、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又は置換基を有していても良いアリール基を示し;
nは1〜5の数を示す。ただし、R1がベンジル基又はC1−C3アルキル基のとき、R2及びR3は水素原子又は同時に同一のC1−C3アルキル基ではない。)
で表されるフェニルピリダジン誘導体又はその塩。 - R1が置換基を有していてもよい炭素数1〜7のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜7のアルケニル基である請求項1記載の化合物。
- R1におけるアルキル又はアルケニル基の置換基が、炭素数6〜14のアリール基又は1〜3個の窒素原子を有する5又は6員環のヘテロアリール基であり、当該アリール又はヘテロアリール基にはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる1〜3個が置換していてもよいものである請求項2記載の化合物。
- R2及びR3が、それぞれ水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルキニル基を示すか、R2とR3が隣接する窒素原子と一緒になって5〜7員の窒素含有飽和複素環式基を形成してもよく、当該複素環式基にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基が置換していてもよいものである請求項1記載の化合物。
- X、Y及びZが、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基(ハロゲン又はアルコキシ基が置換していてもよい)、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又はC6−C14アリール基(ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基が置換していてもよい)である請求項1記載の化合物。
- R1がイソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シンナミル基、ハロゲノシンナミル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、ジハロゲノベンジル基又は(ハロゲノフェニル)プロピル基であり;R2及びR3が、それぞれ水素原子、C1-7アルキル基、C1-7ヒドロキシアルキル基又はプロパルギル基であり;R2とR3が形成する複素環式基が、C1-7アルキル又はベンジル基が置換していてもよいピペラジニル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基又はモルホリノ基であり;Xがメチル基、メトキシ基、メチルチオ基又はハロゲン原子であり;Yが水素原子又はハロゲン原子であり;Zが水素原子であり;nが1又は3である請求項1記載の化合物。
- 4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−ジエチルアミノメチル−2−イソブチル−6−(4−メチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(4−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、4−ジメチルアミノメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン、4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−(4−クロロシンナミル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン、4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−2−シクロプロピルメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロプロピルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン、2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−4−プロパルギルアミノメチル−2H−ピリダジン−3−オン、又は4−ジメチルアミノメチル−2−イソブチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン、2−(4−クロロベンジル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロペンチルメチル−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、4−アミノメチル−2−シクロペンチルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、4−ジメチルアミノメチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、4−アミノメチル−2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−アミノメチル−2−(4−クロロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、4−ジメチルアミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オン、4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オン、6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−4−(1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、4−アミノメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オン、2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−(4−クロロシンナミル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロプロピルメチル−4−(3−ジメチルアミノプロピル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−[3−(1−ピペラジニル)プロピル]−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−アミノプロピル)−2−シクロプロピルメチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オンである請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
- インターロイキン−1β産生亢進に起因する疾患の予防治療薬である請求項8記載の医薬。
- リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎の予防治療薬である請求項8記載の医薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とするインターロイキン−1β産生抑制剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- インターロイキン−1β産生亢進に起因する疾患の予防治療用医薬組成物である請求項12記載の医薬組成物。
- リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎の予防治療用医薬組成物である請求項12記載の医薬組成物。
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