CN1304379C - 水溶性苯基哒嗪衍生物及含有该衍生物的药物 - Google Patents
水溶性苯基哒嗪衍生物及含有该衍生物的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1304379C CN1304379C CNB02818940XA CN02818940A CN1304379C CN 1304379 C CN1304379 C CN 1304379C CN B02818940X A CNB02818940X A CN B02818940XA CN 02818940 A CN02818940 A CN 02818940A CN 1304379 C CN1304379 C CN 1304379C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- pyridazin
- phenyl
- fluoro
- isobutyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- XWSSUYOEOWLFEI-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyridazine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CN=N1 XWSSUYOEOWLFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 428
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 382
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 204
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 84
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=CC1=O TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 42
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 26
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 4
- YJSPRNLUBLGLOS-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC=C(C=C2)CN)N)CCCO Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC=C(C=C2)CN)N)CCCO YJSPRNLUBLGLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RAINUMJDLLXLAK-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O)CC Chemical compound C(C)N(C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O)CC RAINUMJDLLXLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYSHFKMSZPKUGL-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)CC(C)C)=O Chemical group CN(C)CC=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)CC(C)C)=O IYSHFKMSZPKUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBQPSAZOPWPNHO-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O Chemical compound CN(C)CC=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O IBQPSAZOPWPNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 333
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 314
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 119
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 119
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 101
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 96
- 239000002585 base Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- GLEDIXJFDZUFEV-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN1N=CC=CC1=O Chemical compound Cl.Cl.CN1N=CC=CC1=O GLEDIXJFDZUFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 12
- QQPDPQOVSRUZNH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN(C(C(OS(C)(=O)=O)=C1C)=O)N=C1C(C=C1)=CC(CN)=C1F Chemical compound CC(C)CN(C(C(OS(C)(=O)=O)=C1C)=O)N=C1C(C=C1)=CC(CN)=C1F QQPDPQOVSRUZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- BBSBKBAIJBVGLV-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC=C(C=C1)CN Chemical compound C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC=C(C=C1)CN BBSBKBAIJBVGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ROEMNEXGJLFDFI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C=CC=NN1 ROEMNEXGJLFDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JNLBRMDGJDSLLQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CC=NN1 JNLBRMDGJDSLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QIWMMWMDHNMZNY-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3-oxopyridazin-4-yl) methanesulfonate Chemical compound CN1N=CC=C(C1=O)OS(=O)(=O)C QIWMMWMDHNMZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GPTISIZDBLVQNM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1CN)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)OS(=O)(=O)C)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC1CN)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)OS(=O)(=O)C)C GPTISIZDBLVQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSQQMAFEQWTIHR-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC=CC=C1 OSQQMAFEQWTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NALGSFFSJJLXPY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN NALGSFFSJJLXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEIIIZCSKZCWIJ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN WEIIIZCSKZCWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGIGPTBPQUZESZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC=CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC=CC1=CC=CC=C1)=O PGIGPTBPQUZESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQTDILNLACPDMC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C(=C(C1=O)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C(=C(C1=O)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN QQTDILNLACPDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFULKRAQAPTDEB-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CN1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O XFULKRAQAPTDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- UVZPFUTVKRXOCY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-methyl-2-(2-methylpropyl)-3-oxo-6-phenylpyridazin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 UVZPFUTVKRXOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XAMNMGLEJNLUIH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(F)=C1 XAMNMGLEJNLUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQAXRRQVHWFOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-3-oxo-6-phenylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 FAQAXRRQVHWFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- YQGYBQMZANOEGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-piperazin-1-ylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC=C1N1CCNCC1 YQGYBQMZANOEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJUIPRDMWWBTTQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-pyridazin-6-one Chemical class N1C(=O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IJUIPRDMWWBTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAQLBCXYUGZWQG-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-2-(2-methylpropyl)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(CO)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 CAQLBCXYUGZWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVHKCDHPQUDNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-2-(2-methylpropyl)-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(CN(C)C)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 PHVHKCDHPQUDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRHUVHQLBCIWST-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OCC1=CC=NNC1=O QRHUVHQLBCIWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POWRULPTBOMJLY-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O Chemical compound C(=O)(O)C=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O POWRULPTBOMJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPLVVCRQDAYGE-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC=CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(=O)(O)C=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC=CC1=CC=CC=C1)=O CBPLVVCRQDAYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUXOUXDGAUBSV-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1C(N(N=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O Chemical compound C(=O)(O)C=1C(N(N=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O SZUXOUXDGAUBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBSAMOJQNZSRE-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1C(NN=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)=O Chemical compound C(=O)(O)C=1C(NN=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)=O FTBSAMOJQNZSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHSPRJJVFJGNJR-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)CN Chemical compound C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)CN FHSPRJJVFJGNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEZOVXQMOSWSCV-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1N=C(C=C(C1=O)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)CN Chemical compound C(C(C)C)N1N=C(C=C(C1=O)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)CN NEZOVXQMOSWSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCSFQNVVEBHTAB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)CC(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)CC(C)C)=O DCSFQNVVEBHTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEDFZMHKZZYISG-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O)CC Chemical compound C(C)N(C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O)CC LEDFZMHKZZYISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONZTLPLMNHZKC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O HONZTLPLMNHZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVGMPVANSZHCNV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)CN PVGMPVANSZHCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIDXMTJZIZDYKA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)CN(C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)CN(C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN BIDXMTJZIZDYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCJIKDHXORXWTK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)CO)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)CO)C1=CC(=C(C=C1)F)CN SCJIKDHXORXWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZGPWEDUVILYHE-UHFFFAOYSA-N C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)CN KZGPWEDUVILYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNTHYGYBJMHXEP-UHFFFAOYSA-N C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)CN(C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)CN(C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN BNTHYGYBJMHXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILGQOOQJQFXFMB-UHFFFAOYSA-N C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)CO)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)CO)C1=CC(=C(C=C1)F)CN ILGQOOQJQFXFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIXYSQORLUFEFA-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC(=C(C=C2)CN)F)N)CCCO Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC(=C(C=C2)CN)F)N)CCCO CIXYSQORLUFEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUMHMRMNVKXIJH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC(=C(C=C2)F)CN)N)CCCO Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC(=C(C=C2)F)CN)N)CCCO UUMHMRMNVKXIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLGDZRLMQSQDQZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC=CC=C2)N)CCCO Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC=CC=C2)N)CCCO JLGDZRLMQSQDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYYZYAMYKPMBTI-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=CC(=N1)C2=CC(=C(C=C2)F)CN)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=CC(=N1)C2=CC(=C(C=C2)F)CN)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O QYYZYAMYKPMBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOIMLOOLVMCDLL-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=CC(=N1)C2=CC=C(C=C2)CN)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=CC(=N1)C2=CC=C(C=C2)CN)CN3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O HOIMLOOLVMCDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYASMYTNXGFFN-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1N=C(CCO)C(N)=C(C)C1=O Chemical compound CC(C)CN1N=C(CCO)C(N)=C(C)C1=O PHYASMYTNXGFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLHHCGETHUWOI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C2=NN(C(=O)C(=C2C)N)CC(C)C)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C2=NN(C(=O)C(=C2C)N)CC(C)C)F ZWLHHCGETHUWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BANSZUVQSLMJEG-UHFFFAOYSA-N CC=1C(N(N=CC1)CC(C)C)=O Chemical compound CC=1C(N(N=CC1)CC(C)C)=O BANSZUVQSLMJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNBBGSKKDAOBBM-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(N)=C1CCO)=O)N=C1C(C=C1)=CC(CN)=C1F Chemical compound CN(C(C(N)=C1CCO)=O)N=C1C(C=C1)=CC(CN)=C1F VNBBGSKKDAOBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAZXFTOITCFSSC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1(CCNCC1)C=1C(N(N=CC1)C)=O Chemical compound Cl.Cl.N1(CCNCC1)C=1C(N(N=CC1)C)=O VAZXFTOITCFSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- JGDXSAKSIGWXFB-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)N1CCNCC1)C)CN Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)N1CCNCC1)C)CN JGDXSAKSIGWXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHHBCUWNZGUBAD-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)N1CCOCC1)C)CN Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)N1CCOCC1)C)CN HHHBCUWNZGUBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSKYMCPTNCHBSM-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)NC)C)CN Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)NC)C)CN ZSKYMCPTNCHBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVPFJTMXDOUIOQ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)C(=O)OC)CN Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)C(=O)OC)CN IVPFJTMXDOUIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNYDGXCTVQNWCR-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1CN)C=1C=C(C(NN1)=O)C(=O)OC Chemical compound FC=1C=C(C=CC1CN)C=1C=C(C(NN1)=O)C(=O)OC FNYDGXCTVQNWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INHNRUDILQVDQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(N(N=C1C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O)C Chemical compound NC1=C(C(N(N=C1C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O)C INHNRUDILQVDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTNJYIHDCMDJX-UHFFFAOYSA-N NC=1C(N(N=C(C1C)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O Chemical compound NC=1C(N(N=C(C1C)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O WJTNJYIHDCMDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LZOOHFYZYUOLLO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methylpropyl)-3-oxo-6-phenylpyridazine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LZOOHFYZYUOLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKQKUIQFNORDEO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1h-pyridazine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NNC1=O RKQKUIQFNORDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQBRDSDEFBIBAX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-3-phenyl-1h-pyridazine-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HQBRDSDEFBIBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 2
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N (2r)-4-methyl-2-propan-2-yl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)[C@@]3(C(N(C)C4=CC=CC=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- QEWHNJPLPZOEKU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F QEWHNJPLPZOEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCVMZFALAHVRG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC=C1F ADCVMZFALAHVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJSSJFLXRMYNV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 VWJSSJFLXRMYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLXVZWMYWRBTO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C(C)C(F)=C1 FHLXVZWMYWRBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSVMBMJEYTUOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C(C)=C1 SMSVMBMJEYTUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJUPOXYEVYXRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C2=NN(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C(C(O)=O)=C2)=C1 VGJUPOXYEVYXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIDPUQVDDWFQB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]-5-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(CN(C)C)=C(C)C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=NN1C1CC1 FEIDPUQVDDWFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTRRVXEEKAJBO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4-methylsulfinylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound CN1N=C(C=CC1=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)C GPTRRVXEEKAJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYNJWRLIPTKQU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound Cn1nc(ccc1=O)-c1ccc(cc1)S(C)(=O)=O ZEYNJWRLIPTKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTHKPBNSQFPMC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 JDTHKPBNSQFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNHONNVSIDLEK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridazin-3-one hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=CC=CC1=O PWNHONNVSIDLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNAPQVSVCBETC-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-6-(4-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=C(CO)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=C(C)C=C1 SMNAPQVSVCBETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGLCEFRBHTRRB-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-2-(2-methylpropyl)-6-(4-methylsulfinylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=C(CN(C)C)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 XLGLCEFRBHTRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISGDTJTQQUBEQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-2-(2-methylpropyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=C(CN(C)C)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 GISGDTJTQQUBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGBOAFXNVTUPV-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-2-(2-methylpropyl)-6-phenylpyridazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CN(C)C)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZQGBOAFXNVTUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGZSLRPKFUJMR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=C(N)C1=O IYGZSLRPKFUJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOODDKBOKQDRBB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-methylpropyl)-6-phenyl-4-piperazin-1-ylpyridazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(CC(C)C)N=C(C=2C=CC=CC=2)C(C)=C1N1CCNCC1 OOODDKBOKQDRBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPFONMCUWVZRW-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-3-phenyl-1h-pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 PWPFONMCUWVZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- VXGSFWZPMVMGBI-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)CC(C)C)=O Chemical compound C(=O)(O)C=1C(N(N=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)CC(C)C)=O VXGSFWZPMVMGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGLHOHVPEFHORX-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1C(NN=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)=O Chemical compound C(=O)(O)C=1C(NN=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)=O UGLHOHVPEFHORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROPLRTJGQURNIS-UHFFFAOYSA-N C(C#C)C=1C(N(N=CC1N)C)=O Chemical compound C(C#C)C=1C(N(N=CC1N)C)=O ROPLRTJGQURNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBIQHAGKARASR-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N=1NC(C=CC1)=O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N=1NC(C=CC1)=O GMBIQHAGKARASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWZJHXMPDGHHL-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C Chemical compound C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C UFWZJHXMPDGHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJGBMIOUPZUQRI-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)C Chemical compound C(C(C)C)N1N=C(C(=C(C1=O)OS(=O)(=O)C)C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)C UJGBMIOUPZUQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIISFAXFOCSSD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O TZIISFAXFOCSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXPDBVWQLSVJL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)F)CN Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C(C1=O)C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)F)CN DAXPDBVWQLSVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWNCJWOSGVHHW-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C=CCN2C(=O)C(=C(C(=N2)C3=CC(=C(C=C3)F)CN)N)CCCO Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C=CCN2C(=O)C(=C(C(=N2)C3=CC(=C(C=C3)F)CN)N)CCCO CIWNCJWOSGVHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMZHGQHNMOETL-UHFFFAOYSA-N C1CCC(BrC)C1 Chemical compound C1CCC(BrC)C1 DXMZHGQHNMOETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSOYGCPBVANGV-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN(C(C(O)=C1C)=O)N=C1C(C=C1)=CC(CN)=C1F Chemical compound CC(C)CN(C(C(O)=C1C)=O)N=C1C(C=C1)=CC(CN)=C1F RFSOYGCPBVANGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUIZNBLJPLPNAB-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN(C(C(O)=C1C)=O)N=C1C1=CC=C(CN)C=C1 Chemical compound CC(C)CN(C(C(O)=C1C)=O)N=C1C1=CC=C(CN)C=C1 ZUIZNBLJPLPNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTCRNVMLJDRRR-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N)CCCO Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N)CCCO SBTCRNVMLJDRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVIIULIYVTUDJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC=C(C=C2)CN)CN)C(CO)CO Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=C(C(=N1)C2=CC=C(C=C2)CN)CN)C(CO)CO DKVIIULIYVTUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKCYUCYKMMAHP-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1C(=O)C(=C(C=N1)C2=CC(=C(C=C2)CN)F)C(=O)OC Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(=C(C=N1)C2=CC(=C(C=C2)CN)F)C(=O)OC AZKCYUCYKMMAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSRHQNVWHPMW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NN(C1=O)CC(C)C)C2=CC(=C(C=C2)CN)F)N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC1=C(C(=NN(C1=O)CC(C)C)C2=CC(=C(C=C2)CN)F)N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C AVMSRHQNVWHPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFJZSKGEISCGY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=O)N(N=C1C2=CC(=C(C=C2)F)CN)CC=CC3=CC=C(C=C3)Cl)OS(=O)(=O)C Chemical compound CC1=C(C(=O)N(N=C1C2=CC(=C(C=C2)F)CN)CC=CC3=CC=C(C=C3)Cl)OS(=O)(=O)C GWFJZSKGEISCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGUFMAHLMAJVKF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C=C1)C2=C(C(=O)N(N=C2)CC(C)C)CO)F Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C2=C(C(=O)N(N=C2)CC(C)C)CO)F CGUFMAHLMAJVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNIDLYKGFUTJGP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C=C1)C2=CC=NN(C2=O)CC(C)C)F Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C2=CC=NN(C2=O)CC(C)C)F GNIDLYKGFUTJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXBNXUEIJLKEG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C2=NN(C(=O)C(=C2N)CCCO)CC=CC3=CC=CC=C3)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C2=NN(C(=O)C(=C2N)CCCO)CC=CC3=CC=CC=C3)F IRXBNXUEIJLKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPYDCYMCBWUEJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C2=NN(C(=O)C(=C2C)N)CC(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2=NN(C(=O)C(=C2C)N)CC(C)C SPPYDCYMCBWUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MXTQIIKMLCQMEJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(CC(=O)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)(C(=O)OCC)O Chemical compound CCOC(=O)C(CC(=O)C1=CC(=C(C=C1)CN)F)(C(=O)OCC)O MXTQIIKMLCQMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKUCGWJQLIKFD-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(CC(=O)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)(C(=O)OCC)O Chemical compound CCOC(=O)C(CC(=O)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)(C(=O)OCC)O YCKUCGWJQLIKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGYMZTWRJPLOB-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(CC=O)(C1=CC(=C(C=C1)CN)F)O Chemical compound CCOC(=O)C(CC=O)(C1=CC(=C(C=C1)CN)F)O NOGYMZTWRJPLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTLTASURIFNFM-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=CC(=NN(C1=O)CC=CC2=CC=C(C=C2)Cl)C3=CC(=C(C=C3)F)CN Chemical compound CN(C)CC1=CC(=NN(C1=O)CC=CC2=CC=C(C=C2)Cl)C3=CC(=C(C=C3)F)CN NHTLTASURIFNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABYFHZCSWGKHK-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC=1C(N(N=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O Chemical compound CN(C)CC=1C(N(N=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O YABYFHZCSWGKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSUZFCLDUAUPY-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(=NN(C1=O)CC=CC2=CC=C(C=C2)Cl)C3=CC(=C(C=C3)F)CN Chemical compound COC(=O)C1=CC(=NN(C1=O)CC=CC2=CC=C(C=C2)Cl)C3=CC(=C(C=C3)F)CN HFSUZFCLDUAUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMPYWUWDLZUGJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=NN(C1=O)C2=CC(=C(C=C2)CN)F Chemical compound COC(=O)C1=CC=NN(C1=O)C2=CC(=C(C=C2)CN)F XIMPYWUWDLZUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYQINPGSOFQPX-UHFFFAOYSA-N COC(=O)N1C(=O)C=CC(=N1)C2=CC(=C(C=C2)F)CN Chemical compound COC(=O)N1C(=O)C=CC(=N1)C2=CC(=C(C=C2)F)CN PDYQINPGSOFQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYKGITDEROGBCT-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1F)-n1ncccc1=O Chemical compound Cc1ccc(cc1F)-n1ncccc1=O RYKGITDEROGBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MEWGSVKHYSXQBP-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C#C)C=1C(N(N=CC1N)C)=O Chemical compound Cl.C(C#C)C=1C(N(N=CC1N)C)=O MEWGSVKHYSXQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOKVFFJQFZXPJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C(=C(C1=O)N1CCNCC1)C)C1=CC(=C(C=C1)F)C Chemical compound Cl.Cl.C(C=CC1=CC=CC=C1)N1N=C(C(=C(C1=O)N1CCNCC1)C)C1=CC(=C(C=C1)F)C XYOKVFFJQFZXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZYRDOEBKTOKX-UHFFFAOYSA-N Cl.NC=1C(N(N=CC1)C)=O Chemical compound Cl.NC=1C(N(N=CC1)C)=O CMZYRDOEBKTOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGRINXREIMHHI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)N1CCCCC1)C)CN Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)N1CCCCC1)C)CN WKGRINXREIMHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMHELYVRBXDRH-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)CO)CN Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)CO)CN DBMHELYVRBXDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZPRIFZMXPKAO-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C(NN1)=O)C(=O)OC)CN Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C(NN1)=O)C(=O)OC)CN GOZPRIFZMXPKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNPSYKZKZPYOY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1CN)C=1C=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)C(=O)OC Chemical compound FC=1C=C(C=CC1CN)C=1C=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)C(=O)OC VGNPSYKZKZPYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPJNBDWLZRVIA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1CN)C=1C=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)CO Chemical compound FC=1C=C(C=CC1CN)C=1C=C(C(N(N1)CC(C)C)=O)CO SRPJNBDWLZRVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UAQVHNZEONHPQG-UHFFFAOYSA-N N-benzoylalanine Chemical class OC(=O)C(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UAQVHNZEONHPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MABIXSYZRJYWRU-UHFFFAOYSA-N NC=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O Chemical compound NC=1C(N(N=C(C1C)C1=CC(=C(C=C1)F)CN)CC(C)C)=O MABIXSYZRJYWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIHAHOFJFLLPE-UHFFFAOYSA-N OCCC=1C(N(N=C(C1CN)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O Chemical compound OCCC=1C(N(N=C(C1CN)C1=CC=C(C=C1)CN)CC(C)C)=O VJIHAHOFJFLLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ODJXUKOCQRKATF-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methylpropyl)-3-oxo-6-phenylpyridazin-4-yl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(C)(=O)=O)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ODJXUKOCQRKATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPCXPDUSNVHSU-UHFFFAOYSA-N [O].[K] Chemical compound [O].[K] RQPCXPDUSNVHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKWDNHUXUNZDTL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyridazine-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 SKWDNHUXUNZDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000006351 sulfination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- PSTIKSYHKLWNEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[3-(4-chlorophenyl)prop-2-enyl]-6-(4-fluoro-3-methylphenyl)-5-methyl-3-oxopyridazin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2C(=C(N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC=CC=3C=CC(Cl)=CC=3)N=2)C)=C1 PSTIKSYHKLWNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHUQCPKAPNZPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-methyl-2-(2-methylpropyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-3-oxopyridazin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ZHHUQCPKAPNZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZCVTDCORNGDLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-(2-methylpropyl)-3-oxo-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(CC(C)C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FZCVTDCORNGDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQDWWTYJERWXJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)-3-oxopyridazin-4-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(CC(C)C)N=C(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)C=C1CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 LQDWWTYJERWXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
具有以下通式(1)的化合物,以及含它们的药物组合物:式中:R1表示烷基或链烯基,R2和R3各自独立地表示氢原子或者烷基、羟基烷基、二羟基烷基或炔基,或者R2和R3可与邻近的氮原子结合,形成取代或未取代的、含氮的饱和杂环基,X、Y和Z各自独立地表示氢原子、烷基、卤原子等,n表示1-5的整数。这些化合物具有抗白细胞介素-1β产生的抑制活性,较高的水溶性以及良好的口服吸收性。
Description
技术领域
本发明涉及水溶性苯基哒嗪衍生物,所述水溶性苯基哒嗪衍生物显示出优异的抑制白细胞介素-1β产生的活性,具有高水溶性和口服吸收性,用于预防和治疗例如免疫系统疾病、炎症和缺血性疾病,本发明还涉及其中含有所述水溶性苯基哒嗪衍生物作为活性成分的药物。
背景技术
在许多疾病,例如风湿病、关节炎、骨质疏松症、炎性结肠炎、免疫缺陷综合症、败血症、肝炎、肾炎、缺血性疾病、胰岛素依赖性糖尿病、动脉硬化、帕金森氏症、阿耳茨海默氏病和白血病中,观察到白细胞介素-1β炎症细胞素的刺激产生。这种白细胞介素-1β的作用是诱导被认为是参与了炎症的酶,如胶原酶和PLA2的合成,并且当其注入动物体关节内时,会导致很像类风湿性关节炎的多关节损伤。另一方面,在一个健康的机体中,白细胞介素-1β的活性受到白细胞介素-1受体、可溶性白细胞介素-1受体和白细胞介素-1受体拮抗体的控制。
从使用这些抑制生物活性的物质的重组体、对抗各种疾病模型的抗白细胞介素-1β抗体和抗受体抗体进行的研究,以及从使用昏迷的老鼠进行的研究,发现白细胞介素-1β在机体中起很重要的作用,会引起可用于治疗这些疾病的具有白细胞介素-1β抑制活性的物质的潜力的增加。
例如,已有报道称用于治疗风湿病的免疫抑制剂和类固醇能抑制白细胞介素-1β的产生。已有报道称在现已开发出的化合物中,例如KE298、苯甲酰丙酸衍生物显示出抑制白细胞介素-1β产生的活性(
The Japanese Society of Inflammation,1990年第11期),虽然它们是免疫调节物质。抑制白细胞介素-1β产生的活性还可以在一组称为“COX-2选择性抑制剂”的化合物,例如作为苯氧基磺酰苯胺衍生物的尼米苏利(nimesulide)(DE 2333643)、作为苯氧基苯并吡喃基衍生物的T-614(美国专利4,954,518)和作为双重抑制剂(COX-1/5-LO)的替尼达帕(tenidap)(羟基吲哚衍生物)中观察到。
但是,抑制白细胞介素-1β产生的活性不是这些化合物中任一种的主要作用或功能,所以抑制白细胞介素-1β产生的活性小于它们的主要作用。
最近,进行了许多对抑制白细胞介素-1β产生的活性的合成研究。产生抑制剂可以归类为:(1)抑制炎症信号向细胞核的传输过程的一组化合物,以及(2)抑制在白细胞介素-1β的前体的加工过程中起作用的酶的另一组化合物。具有前一种作用的化合物的例子(1)包括SB203580(日本PCT公开(Kohyo)申请No.HEI7-503017)、FR167653(
Eur.J.Pharm.,第327期,169-175页,1997年)、E-5090(EP 376288)、CGP47969A(
Gastroenterology,第109期,812-828页,1995年)、羟基吲哚衍生物(
Eur.J.Med.Chem,第31期,187-198页,1996年)和三芳基吡咯衍生物(WO 9705878),而具有后一种作用的已知化合物的例子(2)包括VE-13,045,它是一种肽化合物(Cytokine,第8(5)期,377-386页,1996年)。
但是,这些化合物都没有显示出足够的抑制白细胞介素-1β产生的活性。
另一方面,已知5,6-联苯基-哒嗪衍生物显示出镇痛及抗炎作用(
Eur.J.Med.Chem,第14期,53-60页,1979年)。此外,有报道称6-苯基哒嗪酮可用作作用于心脏的化合物(美国专利4,404,203)。但是,没有关于这些哒嗪化合物的抑制白细胞介素-1β产生的活性的报道。
本发明者早先在WO 99/44995中报道,在苯基哒嗪衍生物中可观察到较高的抑制白细胞介素-1β产生的活性。近来,报道了一些具有抑制白细胞介素-1β产生的活性的苯基哒嗪衍生物(JP 7-69894A、WO 98/41511、WO 99/10331、WO99/10332、WO 99/25697、WO 00/50408)。但是,报道的这些化合物与本发明化合物的化学结构不同。
发明内容
公开于WO 99/44995的化合物显示出强的抑制白细胞介素-1β产生的活性。但是,这些化合物的水溶性太低,以至于在实际操作中无法将它们制成药物制剂,如片剂。在进一步研究的过程中,本发明者发现,在6-苯基哒嗪-3-酮的4-位上引入取代或未取代的氨基烷基后,由于其水溶性显著改善、口服吸收性良好并且抑制白细胞介素-1β产生的活性极好,从而提供了一种用于预防或治疗例如免疫系统疾病、炎症和缺血性疾病的化合物,从而完成了本发明。
因此,一方面,本发明提供了一种由以下通式(1)表示的苯基哒嗪化合物或其盐:
式中,R1表示取代或未取代的烷基,或者取代或未取代的链烯基;
R2和R3各自独立地表示氢原子或者烷基、羟基烷基、二羟基烷基或炔基,或者R2和R3可以与邻接的氮原子结合在一起以形成取代或未取代的、含氮的、饱和杂环基;
X、Y和Z各自独立地表示氢原子或卤原子,取代或未取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基,或者取代或未取代的芳基;
n为1-5;
附加条件为:当R1为苄基或C1-C3烷基时,R2和R3不同时为氢原子或相同的C1-C3烷基。
另一方面,本发明还提供了包含所述苯基哒嗪化合物(1)或其盐作为活性成分的药物。
另一方面,本发明提供了含有苯基哒嗪化合物(1)或其盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
再一方面,本发明还提供了所述苯基哒嗪化合物(1)或其盐在制药中的应用。
再一方面,本发明还提供了治疗由刺激白细胞介素-1β生长所导致的疾病的方法,它包括服用所述苯基哒嗪化合物(1)或其盐。
附图说明
图1是本发明的化合物(实施例83)和比较化合物3的口服吸收性的示意图。
图2是本发明的另一种化合物(实施例23)的口服吸收性的示意图。
图3是本发明的另一种化合物(实施例25)的口服吸收性的示意图。
图4是本发明的另一种化合物(实施例143)的口服吸收性的示意图。
具体实施方式
在上述通式(1)中,烷基、羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基中的烷基部分表示具有1-12个碳原子、更好是1-7个碳原子的烷基。这些烷基部分可以包括直链烷基、支链烷基和环烷基,以及具有环状结构的烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
在上述通式(1)中,由R1表示的烷基宜具有1-12个碳原子,更好是1-7个碳原子,特别好是4-7个碳原子。这些烷基可以是直链烷基、支链烷基和环烷基,以及具有环状结构的烷基。较佳的例子可以包括甲基、乙基、丙基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基,环丙基乙基,环丁基甲基,环戊基甲基和环己基甲基,特别优选甲基、乙基、异丁基、环丙基甲基和环戊基甲基。
由R1表示的链烯基宜具有2-12个碳原子,特别优选具有2-7个碳原子。这些链烯基可以是直链和支链链烯基,具体是乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。
由R1表示的烷基或链烯基可以含有的作为取代基的例子可以是取代或未取代的芳基,以及取代或未取代的杂芳基。芳基的例子包括具有6-14个碳原子的芳基,具体是苯基和萘基,特别优选苯基。另一方面,杂芳基的例子包括具有1-3个氮原子的5元或6元杂芳基,具体是吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基,特别优选吡啶基。
这些芳基或杂芳基可以含有1-3个取代基,如卤原子、烷基或烷氧基。卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘,特别优选氟和氯。这些烷基和烷氧基宜具有1-12个碳原子,特别优选具有1-7个碳原子。
由R2和R3表示的烷基、羟基烷基和二羟基烷基宜具有1-12个碳原子,特别优选具有1-7个碳原子。较佳地,这些基团是直链的或支链的。具体的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、二羟基丙基和二羟基丁基。
由R2和R3表示的炔基宜具有3-12个碳原子,特别优选具有3-7个碳原子。有代表性的例子为炔丙基(2-丙炔基)。
可以由R2和R3与邻接的氮原子结合形成的含氮的、饱和杂环基的可以是5-7元的饱和杂环基,具体是吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉代,特别优选哌嗪基、哌啶子基和吗啉代。
这些杂环基可以含有的作为取代基的例子有:卤原子、烷基、烷氧基羰基和芳烷基。卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。所述烷基可以含有1-12个碳原子,更好是1-7个碳原子。烷氧基羰基可以是C1-C12烷氧基羰基,优选C1-C7烷氧基羰基。芳烷基可以是苯基(C1-C7烷基),特别优选苄基。
由X、Y和Z表示的卤原子可以是氟、氯、溴和碘。所述烷基可以含有1-12个碳原子,特别优选1-7个碳原子。在这些烷基中,特别优选直链或支链烷基。烷基可以含有的作为取代基的例子有卤原子和烷氧基。所述烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基可以含有1-12个碳原子,特别优选1-7个碳原子。在这些烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基中,特别优选直链或支链基团。具体的例子包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和丁基磺酰基。芳基可以是具有6-14个碳原子的芳基,具体是苯基和萘基,特别优选苯基。芳基可以含有的作为取代基的例子是卤原子、烷基和烷氧基。
n表示1-5的数,更好是1-3,特别好的是1或3。
当R1是苄基或C1-C3烷基时,R2和R3不同时为氢原子或者相同的C1-C3烷基。
在通式(1)中,特别优选R1是异丁基、环丙基甲基、环戊基甲基、肉桂基、卤代肉桂基、苄基、卤代苄基、二卤代苄基和(卤代苯基)丙基。优选R2和R3是氢、C1-7烷基、C1-7羟基烷基和炔丙基。优选由R2和R3形成的杂环基为哌嗪基、哌啶子基、吡咯烷基和吗啉代,它们各自可任选地被一个或多个C1-7烷基或苄基取代。优选X为甲基、甲氧基、甲硫基和卤素。优选Y为氢、甲基和卤素。优选Z为氢。优选n为1和3。
优选酸加成盐作为本发明的化合物(1)的盐。酸加成盐的例子包括:无机金属盐,如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐;以及有机酸盐,如甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和草酸盐。
此外,本发明的化合物还可以以溶剂化物和酮-烯醇互变异构体的形式存在。这些溶剂化物和互变异构体包括在本发明范围内。所述溶剂化物可以是由生产过程中使用的溶剂,例如水和醇,加成得到的。对溶剂没有特别的限制,只要它们不会不利地影响本发明化合物的抑制白细胞介素-1β产生的活性等。优选水合物作为溶剂化物。
本发明的苯基哒嗪化合物(1)可以通过,例如以下制备过程(a)-(d)来制备:
(a)具有通式(1)的化合物的制备过程,式中n=1
式中,R4表示烷基,Hal表示卤原子,Ms表示甲磺酰基,R1、R2、R3、X、Y和Z定义如上。
下文中将描述各个反应步骤。
在从苯乙酮(2)到化合物(5)的制备步骤中,在搅拌下加热苯乙酮(2)和酮丙二酸二乙酯以得到化合物(3)。使肼与该化合物作用以进行闭环反应,然后用碱,例如氢氧化钠等处理反应产物,以得到化合物(4)。接着,用醇,如甲醇与化合物(4)反应,以得到化合物(5)。
在碱,如碳酸钾存在下,使R1-Hal与化合物(5)反应以提供化合物(6)。使化合物(6)水解形成化合物(7)。在氯代碳酸乙酯与化合物(7)作用将其转化为酸酐后,使上述酸酐与还原剂,如硼氢化钠反应,以得到化合物(8)。在碱,如三乙胺存在下,使甲磺酰氯与化合物(8)反应,以提供化合物(9),所述化合物(9)是反应流程中关键的中间产物。
理想的胺(R2(R3)NH)与化合物(9)反应生成标题化合物(1a)。较佳地,在极性溶剂,如二甲基甲酰胺中,在碱,如碳酸钾存在或不存在的条件下进行该反应。附带地,如果所述胺的R2或R3基团中含有氨基,则反应可以使用具有合适的保护基,例如烷氧基羰基保护的原材料来进行,然后除去保护基。
为了得到化合物(1a)(式中R2和R3是氢原子),使邻苯二甲酰亚胺钾与化合物(9)反应,并且将反应产物进一步与肼等反应。
化合物(1a)(式中X、Y和/或Z是甲基亚硫酰基或甲基磺酰基)可以通过用酸,例如过苯甲酸氧化相应的化合物(式中X、Y和/或Z是甲硫基)来得到。该甲亚磺化或甲磺化可以在中间产物(9)的阶段进行。
(b)具有通式(1)的化合物的制备过程,式中n=3
式中,Hal、Ms、R1、R2、R3、X、Y和Z定义如上。
根据制备过程(b),首先,在三苯基膦存在下,用四卤化碳,如四溴化碳与化合物(8)反应,以得到卤化物(10),然后在氢化钠存在下与丙二酸酯反应,以得到化合物(11)。用酸,如三氟乙酸与化合物(11)反应,以将其转化为二羧酸,接着加热得到化合物(12)。将氯代碳酸乙酯作用在化合物(12)上,以将其转化为酸酐,然后用还原剂,如硼氢化钠还原,以得到化合物(13)。在碱,如三乙胺存在下,用甲磺酰氯与化合物(13)反应,以得到化合物(14),所述化合物(14)是本发明该过程中的关键中间产物。
通过使相应的胺(R2R3NH)与化合物(14)反应得到标题化合物(1b)。该反应宜,例如在极性溶剂,如二甲基甲酰胺中,在碱,如碳酸钾存在或不存在的条件下进行。当所述胺的R2或R3基团中含有氨基时,可以一种其中氨基被适合的保护基(例如烷氧基羰基)保护起来的原料来进行反应,接着将保护基除去。
为了得到化合物(1b)(式中R2和R3都是氢原子),可以通过使邻苯二甲酰亚胺钾与化合物(14)反应,然后与肼等反应来得到所述化合物。
(c)具有通式(1)的化合物的制备过程,式中n=2
式中,M表示金属原子,Hal、Ms、R1、R2、R3、X、Y和Z定义如上。
根据制备过程(c),用氰化物,如氰化钠与卤化物(10)反应,以将其转化为腈衍生物(15),然后使之水解以得到化合物(16)。由化合物(16),可以使用与制备各自含有3个亚甲基的化合物类似的程序,通过醇衍生物(17)和甲磺酰氧基衍生物(18)得到标题化合物(1c)。
(d)具有通式(1)的化合物的制备过程,式中n=4或5
这些化合物可以通过过程(b)和(c)的组合来得到。
本发明的化合物(1)的盐可以通过使有机酸或无机酸以现有技术中本身已知的方式作用而得到。
本发明的化合物(1)可以经有机合成化学领域中普遍使用的纯化方法,例如过滤、萃取、清洗、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱方法等来分离和纯化。各个中间产物可以连续地反应而不必进行纯化。提供的化合物(1)可以是与溶剂,如反应溶剂或重结晶溶剂的溶剂化物,尤其是水合物。
本发明的化合物(1)具有极好的水溶性,还具有良好的口服吸收性和抑制白细胞介素-1β产生的活性,因此可以用于预防或治疗免疫系统疾病、炎症、缺血性疾病、骨质疏松症、败血症等。缺血性疾病的例子包括:缺血性心脏病、脑缺血、缺血性肾炎和缺血性肝炎。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的化合物(1)或其盐。单独使用活性成分,或者连同使用药学上可接受的载体,如增溶剂、赋形剂、粘合剂或补充剂,可以形成药物制剂形式,如片剂、胶囊、丸粒、粉末、注射剂和栓剂。这些药物制剂可通过已知的方法制备。例如,口服制剂可以通过适当地配制化合物(1)或其盐与增溶剂,如黄蓍胶、阿拉伯树胶、蔗糖酯、卵磷脂、橄榄油、豆油和PEG400;赋形剂,如淀粉、甘露糖醇和乳糖;粘合剂,如羧甲基纤维素钠和羟基丙基纤维素;崩解剂,如晶体纤维素和羧甲基纤维素钙;润滑剂,如滑石和硬脂酸镁;抗结块剂,如轻无水硅酸来制得。本发明的药物组合物是口服或肠道外给药的。
本发明的药物组合物的服用剂量因患者的体重、年龄、性别、条件等而异。但是,一般而言,较佳的是成人每天的用量约为0.01-1,000mg,更好是0.1-100mg,分1-3次服用。
实施例
以下,将参照下述实施例进一步描述本发明。这些实施例仅仅是为了说明的目的,而不是对本发明的限制。
实施例1
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-(1-羟基乙基)-2-氟代甲苯的制备
向THF(0.5mL)中的3-氟代-4-甲基苯甲醛(50mg,0.36mmol)的冰冷溶液中滴加0.93M的THF中的甲基溴化镁(0.44mmol)溶液(0.47mL)。反应温度允许升到室温,在该温度搅拌反应混合物1小时。然后,添加2mol/L的盐酸,并用乙酸乙酯萃取出混合物。用盐水清洗萃取物,并用无水硫酸钠干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去,得到呈浅黄色油的标题化合物(55.8mg,定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.46(3H,d,J=6.4Hz),2.26(3H,d,J=1.8Hz),4.85(1H,q,J=6.4Hz),6.99-7.06(2H,m),7.14(1H,dd,J=7.8,7.8Hz)。
2)3’-氟代-4’-甲基苯乙酮的制备
向二氯甲烷(1mL)中的4-(1-羟基乙基)-2-氟代甲苯(55.8mg,0.36mmol)中加入分子筛4A(56.0mg)和PCC 94.0mg(0.43mmol),并且在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物经硅藻土过滤,并且将滤出物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱提纯残余物,得到呈浅黄色油的标题化合物(47.5mg,86.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.32(3H,d,J=1.8Hz),2.56(3H,s),7.26(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.56(1H,dd,J=1.6,10.4Hz),7.62(1H,dd,J=1.6,7.8Hz)。
3)2-乙氧基羰基-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-羟基-4-氧代丁酸乙酯的制备
在120℃搅拌3’-氟代-4’-甲基苯乙酮(4.92g,32.3mmol)和酮丙二酸二乙酯(6.19g,35.6mmol)48小时。反应混合物的温度允许降到室温,然后用硅胶柱色谱[硅胶100g,氯仿/乙酸乙酯(10/1)]纯化混合物,得到呈黄色晶体的标题化合物(8.41g,79.3%)。
熔点:68.7-69.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),2.34(3H,s),3.78(2H,s),4.25(1H,s),4.31(4H,q,J=7.1Hz),7.29(1H,dd,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=10.2Hz),7.65(1H,dd,J=1.5,7.8Hz)。
IR(KBr)cm-1:3485,1740,1684,1253,856,577。
4)4-羧基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
向异丙醇(100mL)中的2-乙氧基羰基-4-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-羟基-4-氧代丁酸乙酯(8.41g,25.8mmol)中加入肼一水合物(2.84g,56.8mmol),在搅拌下,于100℃加热混合物6小时。然后,加入2mol/L氢氧化钠,并且在相同的温度下继续搅拌混合物4小时。将反应混合物冰冷却,加入浓盐酸以使体系酸化。通过过滤收集沉淀物,用水清洗并干燥,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(5.67g,87.7%)。
熔点:281.3-282.0℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.28(3H,d,J=1.0Hz),7.41(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.67-7.73(2H,m),8.49(1H,s),14.09(1H,br)。
IR(KBr)cm-1:1736,1641,1441,1125,926,806。
5)6-(3-氟代-4-甲基苯基)-4-甲氧基-羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向甲醇(100mL)中的4-羧基-6-(3-氟代-4-甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮(5.50g,22.2mmol)的冰冷悬浮液中滴加亚硫酰氯(2.72g,24.4mmol),在80℃搅拌混合物8小时。反应混合物的温度允许降低到室温,在减压下蒸馏除去溶剂。向冰冷的残余物中加入水。通过过滤收集沉淀物,用水清洗并干燥,得到呈浅黄色细针状的标题化合物(5.43g,92.7%)。
熔点:206.0-207.3℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,d,J=1.7Hz),4.00(3H,s),7.29(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.46-7.53(2H,m),8.32(1H,s),11.61(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1715,1671,1266,1177,1091,812。
6)6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的6-(3-氟代-4-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮(5.28g,20.0mmol)溶液中加入碳酸钾(5.53g,40.0mmol)和异丁基溴(3.29g,24.0mmol),并且在80℃搅拌混合物1小时。反应混合物的温度允许降到室温。加入碳酸氢钠的饱和水溶液,并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水清洗萃取物,并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱[硅胶100g,氯仿/甲醇(100/1 50/1)]提纯残余物,得到呈橙色油的标题化合物(5.41g,84.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.32-2.42(1H,m),2.33(3H,s),3.98(3H、s),4.12(2H,d,J=7.4Hz),7.28(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.46(1H,dd,J=1.6,7.8Hz),7.50(1H,dd,J=1.6,10.7Hz),8.21(1H,s)。
7)4-羧基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向甲醇(50mL)中的6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮(5.27g,16.6mmol)悬浮液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(50mL),并且在60℃搅拌混合物15分钟。反应混合物的温度允许降到室温,然后,加入水。在系统用浓盐酸酸化之后,用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水清洗萃取物,并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂,从氯仿-己烷中再结晶出残余物,得到呈无色细针状的标题化合物(4.73g,93.8%)。
熔点:159.0-159.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.7Hz),2.33-2.42(1H,m),2.35(3H,d,J=1.6Hz),4.21(2H,d,J=7.4Hz),7.32(1H,dd、J=7.8,7.8Hz),7.52(1H,dd、J=1.8,8.0Hz),7.55(1H,dd,J=1.8,10.6Hz),8.63(1H,s),14.13(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2960,1742,1633,1574,1425,1101,820。
8)6-(3-氟代-4-甲基苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向THF(40mL)中的4-羧基-6-(3-氟代-4-甲基-苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(4.53g,14.9mmol)溶液中加入三乙胺(1.66g,16.4mmol)。向冰冷的混合物中滴加THF(5mL)中的氯代碳酸乙酯(1.78g,16.4mmol)溶液,并且搅拌混合物30分钟。过滤除去三乙胺盐酸盐。向滤出物中加入水(1mL)中的硼氢化钠(564mg,14.9mmol),然后在室温下搅拌混合物10分钟。随后,将2mol/L的盐酸加到反应混合物中,并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水清洗有机层,并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱[硅胶300g,氯仿/甲醇(100/1→50/1)]提纯残余物,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(1.08g,25.0%)。
熔点:147.3-147.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.39(1H,m),2.32(3H,d,J=1.8Hz),3.05(1H,t,J=6.0Hz),4.08(2H,d,J=7.4Hz),4.71(2H,dd,J=1.2,6.0Hz),7.26(1H,dd,J=7.8Hz),7.46(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.50(1H,dd,J=1.8,10.8Hz),7.65(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3330,1644,1596,1514,1226,1087,824。
9)6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向二氯甲烷(20mL)中的6-(3-氟代-4-甲基-苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(1.08g,3.73mmol)中加入三乙胺(491mg,4.85mmol)和甲磺酰氯(513mg,4.48mmol),并且搅拌混合物1小时。将碳酸氢钠的饱和水溶液加入反应混合物中,然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水清洗萃取物并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂,从氯仿-己烷中再结晶出残余物,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(964mg,70.4%)。
熔点:142.7-143.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30-2.34(1H,m),2.33(3H,d,J=1.8Hz),3.17(3H,s),4.08(2H,d,J=7.4Hz),5.27(2H,d,J=1.4Hz),7.27(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.45(1H,dd,J=1.8,8.0Hz),7.50(1H,dd,J=1.8,10.9Hz),7.76(1H,t,J=1.4Hz)。
IR(KBr)cm-1:3435,2964,1658,1610,1354,1165,875。
10)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向乙腈(1mL)中的6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(100mg,0.27mmol)溶液中加入碳酸钾(56.3mg,0.41mmol)和1-哌嗪-羧酸叔丁酯(60.7mg,0.33mmol),并在80℃搅拌混合物2小时。反应混合物的温度允许降到室温,然后加入水。用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥萃取物。在减压下蒸馏除去溶剂,并用硅胶柱色谱[氯仿/甲醇(40/1)]提纯残余物,得到呈黄色油的标题化合物(115mg,92.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=3.4Hz),1.47(9H,s),2.28-2.40(1H,m),2.33(3H,s),2.52(4H,t,J=4.7Hz),3.51(4H,t,J=4.7Hz),3.58(2H,s),4.07(2H,d,4.1Hz),7.27(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.44-7.52(2H,m),7.77(1H,s)。
实施例2
6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
向乙酸乙酯(2mL)中的4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(115mg,0.25mmol)溶液中加入4mol/L的乙酸乙酯中的盐酸溶液(2mL),并在50℃搅拌混合物1小时。反应混合物的温度允许降到室温,然后加入二乙醚。收集沉淀物得到呈无色晶体粉末的标题化合物(81.1mg,75.0%)。
熔点:186.2-195.0℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.22-2.33(1H,m),2.29(3H,d,J=2.0Hz),3.15(4H,br),3.32(4H,t,J=5.2Hz),3.93(2H,s),4.02(2H,d,J=7.1Hz),7.40(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.59-7.66(2H,m),8.21(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1610,1425,1306,956。
Mass m/z:358(M+)
实施例3
6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮与1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:93.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28-2.40(1H,m),2.33(6H,s),2.52(4H,br),2.62(4H,br),3.58(2H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.27(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.46-7.52(2H,m),7.75(1H,d,J=1.0Hz)。
实施例4
6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
向甲醇(1mL)中的6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮(94.4mg,0.25mmol)溶液中滴加4mol/L的乙酸乙酯中的盐酸溶液(0.15mL),并在室温下搅拌。在减压下蒸馏除去溶剂。从甲醇-二乙醚中再结晶出残余物,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(71.9mg,63.7%)。
熔点:248.5-252.0℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.29(3H,d,J=1.8Hz),2.22-2.33(1H,m),2.77(3H,s),3.18(4H,br),3.38(4H,br),3.91(2H,s),4.02(2H,d,J=7.0Hz),7.40(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.59-7.65(2H,m),8.16(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1653,1609,1451,1425,951。
Mass m/z:372(M+)
实施例5
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:84.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.27-2.38(1H,m),2.30(3H,s),2.70(4H,t,J=5.0Hz),3.66(4H,t,J=5.2Hz),3.69(2H,s),4.06(2H,d,J=7.2Hz),7.23(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.46-7.52(2H,m),7.79(1H,s)。
实施例6
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:85.9%)。
熔点:159.7-160.7℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.20-2.34(1H,m),2.30(3H,d,J=1.7Hz),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.84(4H,t,J=5.1Hz),4.05(2H,d,J=7.0Hz),4.45(2H,s),7.42(1H,dd,J=8.2,8.2Hz),7.62-7.68(2H,m),8.47(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1663,1613,1427,1087,1052,821。
Mass m/z:359(M+-H2O)
实施例7
4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(100mg,0.27mmol)中加入40%的二甲基胺水溶液(1mL),在80℃下搅拌混合物2小时。反应混合物的温度允许降到室温,然后,加入水。用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥萃取物。在减压下蒸馏除去溶剂,并用硅胶柱色谱[氯仿/甲醇(40/1)]提纯残余物,得到呈黄色油的标题化合物(69.7mg,80.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.23-2.41(1H,m),2.31(3H,s),2.35(6H,s),3.50(2H,d,J=1.2Hz),4.08(2H,d,J=7.4Hz),7.26(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.47-7.54(2H,m),7.76(1H,d,J=1.4Hz)。
实施例8
4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基-氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:85.4%)。
熔点:246.5-248.5℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.23-2.34(1H,m),2.30(3H,s),2.81(6H,s),4.05(2H,d,J=7.0Hz),4.27(2H,s),7.41(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.22-7.68(2H,m),8.52(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1648,1607,1422,1227,1110,1051。
Mass m/z:317(M+)
实施例9
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-羧基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色晶体的标题化合物(产率:98.9%)。
熔点:169.1-170.7℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.50-0.67(4H,m),1.40-1.50(1H,m),3.97(3H,s),4.23(2H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.57(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.85(1H,dd,J=2.2,12.2Hz),8.63(1H,s),14.20(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1761,1629,1521,1476,1461。
Mass m/z:318(M+)。
2)2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色细针状的标题化合物(产率:21.3%)。
熔点:119.4-122.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.60(4H,m),1.36-1.47(1H,m),3.12(1H,t,J=6.0Hz),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),4.72(2H,dd,J=1.2,5.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.65(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:3431.1652,1604,1524。
Mass m/z:304(M+)。
3)2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:80.4%)。
熔点:156.9-158.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.61(4H,m),1.36-1.46(1H,m),3.18(3H,s),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),5.28(2H,d,J=1.2Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,12.2Hz),7.76(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:1656,1612,1523,1358,1177。
Mass m/z:382(M+)。
4)2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在封管中,于80℃搅拌30%的甲胺/乙醇(5mL)中的2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(160mg,0.42mmol)溶液4小时。在减压下蒸馏除去溶剂,并用制备性硅胶薄层色谱[展开剂:氯仿/甲醇(10/1)]提纯残余物,得到呈浅黄色油的标题化合物(87mg,65.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.59(4H,m),1.36-1.47(1H,m),1.85(1H,br),2.52(3H,s),3.80(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.52(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.66(1H,t,J=1.2Hz)。
Mass m/z:317(M+)。
实施例10
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:93.8%)。
熔点:220.8-224.3℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.44-0.54(4H,m),1.29-1.40(1H,m),2.66(3H,s),3.91(3H,s),4.05(2H,d,J=7.3Hz),4.12(2H,s),7.33(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.70-7.79(2H,m),8.39(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1645,1599,1521,1437。
实施例11
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:73.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.59(4H,m),1.36-1.47(1H,m),2.33(3H,s),2.52(4H,br),2.62(4H,br),3.80(2H,d,J=1.2Hz),3.58(2H,d,J=1.0Hz),3.95(3H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.61(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.74(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1520,1456,1440。
Mass m/z:386(M+)。
实施例12
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:81.0%)。
熔点:237.4-238.4℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.47-0.58(4H,m),1.31-1.41(1H,m),2.33(3H,s),2.52(4H,br),2.62(4H,br),2.90-3.85(10H,m),3.91(3H,s),4.03(2H,d,J=7.3Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.70-7.78(2H,m),8.28(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:1653,1608,1523,1438。
实施例13
2-环丙基甲基-4-二甲基氨基-甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-环丙基-甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:8.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.59(4H,m),1.37-1.48(1H,m),2.36(6H,s),3.51(2H,s),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53-7.57(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.75(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1523,1456,1438。
Mass m/z:331(M+)。
实施例14
2-环丙基甲基-4-二甲基氨基-甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:89.0%)。
熔点:233.6-235.0℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.41-0.54(4H,m),1.27-1.37(1H,m),2.83(6H,s),3.92(3H,s),4.06(2H,d,J=7.3Hz),4.30(2H,s),7.33(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.69-7.77(2H,m),8.51(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1648,1584,1522,1439。
实施例15
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例9(4)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和2-氨基乙醇反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:72.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.59(4H,m),1.36-1.47(1H,m),2.86(2H,t,J=5.1Hz),3.73(2H,t,J=5.1Hz),3.84(2H,d,J=1.0Hz),3.94(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50-7.54(1H,m),7.62(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.67(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:3411,1651,1605,1523,1439。
Mass m/z:347(M+)。
实施例16
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-N-(2-羟基乙基)-氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅褐色针状的标题化合物(产率:79.2%)。
熔点:166.8-169.3℃(dec.)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.40-0.54(4H,m),1.27-1.37(1H,m),3.13(2H,br),3.28(2H,br),3.74(3H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),4.18(2H,s),5.31(1H,br),7.33(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.69-7.79(2H,m),8.40(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3334,1654,1616,1604,1523,1441。
实施例17
4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-苄基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:97.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.58(4H,m),1.36-1.46(1H,m),2.56(4H,br),2.62(4H,br),3.56(2H,s),3.58(2H,d,J=1.0Hz),3.95(3H,s),4.09(2H,d,J=7.1Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.23-7.36(5H,m),7.50-7.55(1H,m),7.61(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.75(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1522,1438,1289,1237。
Mass m/z:462(M+)。
实施例18
4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:85.7%)。
熔点:253.0-257.9℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.41-0.55(4H,m),1.27-1.38(1H,m),3.06-3.49(10H,br),3.56(2H,s),3.91(3H,s),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.39(2H,brs),7.30(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.44-7.48(3H,m),7.59-7.64(2H,m),7.69-7.77(2H,m),8.30(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:1656,1616,1523,1439,1292,1271。
实施例19
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈浅褐色油的标题化合物(产率:98.9%).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.59(4H,m),1.47(9H,s),1.38-1.46(1H,m),2.53(4H,t,J=4.9Hz),3.51(4H,t,J=4.9Hz),3.58(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.61(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.76(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1698,1653,1609,1523,1438,1427。
Mass m/z:472(M+)。
实施例20
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
将4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(220mg,0.47mmol)溶解在冰冷的三氟乙酸(2mL)中,并在同一温度下搅拌混合物15分钟。将水(10mL)加入反应混合物中。用碳酸钾使混合物碱化,并用氯仿(20mL)萃取两次。用盐水(20mL)清洗萃取物,并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。从氯仿-己烷中再结晶出残余物,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(120mg,69.2%)。
熔点:111.5-118.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.59(4H,m),1.36-1.47(1H,m),2.55(4H,br),2.96(4H,t,J=4.9Hz),3.56(2H,d,J=1.5Hz),3.95(3H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.76(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(KB r)cm-1:3328,1648,1605,1520,1437。
Mass m/z:372(M+)。
实施例21
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)-甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:94.5%)。
熔点:139.1-142.4℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.42-0.56(4H,m),1.29-1.39(1H,m),3.40(4H,br),3.70(4H,br),3.91(3H,s),4.16(2H,d,J=7.3Hz),4.16(2H,brs),7.31(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.71-7..73(2H,m),8.41(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:3435,1660,1610,1526,1440,1291。
实施例22
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈浅褐色油的标题化合物(产率:83.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.43-0.58(4H,m),1.35-1.46(1H,m),2.71(4H,t,J=4.9Hz),3.67(4H,t,J=4.9Hz),3.71(2H,s),3.85(2H,br),3.94(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51-7.56(1H,m),7.61(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.73(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:3616,3476,3275,1648,1601,1529。
Mass m/z:391(M+)。
实施例23
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率75.9%)。
熔点:175.2-176.8℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.42-0.55(4H,m),1.28-1.39(1H,m),3.36(4H,br),3.82(4H,br),3.92(3H,s),4.06(2H,d,J=7.3Hz),4.49(2H,brs),7.33(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.71-7.79(2H,m),8.47(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:3162,1652,1604,1531。
实施例24
4-氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(220mg,0.57mmol)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(160mg,0.87mmol),并在80℃搅拌混合物2小时。将水(30mL)加入反应混合物中。在用冰水冷却的条件下搅拌后,通过过滤收集沉淀的晶体,风干并从氯仿-己烷中再结晶,得到呈无色针状的标题化合物(202mg,81.0%)。
熔点:241.7-243.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.59(4H,m),1.37-1.47(1H,m),3.90(3H,s),4.10(2H,d,J=7.1Hz),4.91(2H,d,J=1.2Hz),6.95(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.29(1H,t,J=1.2Hz),7.38(1H,ddd,J=1.2,2.2,8.5Hz),7.48(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),7.76-7.81(2H,m),7.90-7.95(2H,m)。
IR(KBr)cm-1:1712,1653,1614,1524。
Mass m/z:433(M+)。
2)4-氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
向甲醇(5mL)中的2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮(190mg,0.43mmol)溶液中加入肼一水合物(110mg,2.20mmol),并且在回流条件下加热混合物2小时。蒸馏除去甲醇,并向残余物中加入氯仿(20mL)。接着,依次用水(10mL)和盐水(10mL)清洗混合物,然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。用制备性硅胶薄层色谱[展开剂:氯仿/10%w/v的氨水(20/1)中的甲醇溶液],得到呈黄色晶体的标题化合物(130mg,97.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.59(4H,m),1.37-1.47(1H,m),1.51(2H,br),3.89(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),4.11(2H,d,J=7.1Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=1.2,2.4,8.5Hz),7.63(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.68(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3393,1651,1606,1523,1438,1293。
Mass m/z:303(M+)。
实施例25
4-氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(81.0%)。
熔点:188.2-194.2℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.42-0.55(4H,m),1.29-1.39(1H,m),3.92(3H,s),4.01(2H,s),4.06(2H,d,J=7.1Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.71-7.78(2H,m),8.31(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3507,3440,1644,1581,1522,1438。
实施例26
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪-羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:94.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.46(9H,s),2.27-2.40(1H,m),2.52(4H,t,J=5.2Hz),3.50(4H,t,J=5.2Hz),3.57(2H,s),3.95(3H,s),4.06(2H,d,J=7.4Hz),7.03(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.60(1H,dd,J=2.2,12.5Hz),7.75(1H,s)。
实施例27
6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基-苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:58.5%)。
熔点:163.0-177.0℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.22-2.33(1H,m),3.17(4H,br),3.33(4H,t,J=5.3Hz),3.92(3H,s),3.96(2H,s),4.01(2H,d,J=7.1Hz),7.27(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.67-7.72(2H,m),8.22(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1608,1522,1440,1291,1113。
Mass m/z:374(M+)。
实施例28
6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:80.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28-2.40(1H,m),2.34(3H,s),2.55(4H,br),2.63(4H,br),3.58(2H,d,J=1.4Hz),3.95(3H,s),4.06(2H,d,J=7.4Hz),7.04(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.53(1H,dd,J=1.2,8.6Hz),7.61(1H,dd,J=2.2,12.5Hz),7.73(1H,s)。
实施例29
6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:73.3%)。
熔点:236.9-237.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.21-2.32(1H,m),2.77(3H,s),3.14(4H,br),3.36(4H,br),3.87(2H,s),3.91(3H,s),4.00(2H,d,J=7.1Hz),7.26(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.66-7.71(2H,m),8.12(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1655,1606,1524,1440,1291,1113,1022。
Mass m/z:388(M+)。
实施例30
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氟代4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:87.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.27-2.39(1H,m),2.71(4H,t,J=5.0Hz),3.67(4H,t,J=5.0Hz),3.70(2H,s),3.93(3H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.01(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.53(1H,dd,J=1.4,8.4Hz),7.61(1H,dd,J=2.2,12.5Hz),7.72(1H,s)。
实施例31
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色薄片的标题化合物(产率:89.0%)。
熔点:129.8-133.1℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.23-2.34(1H,m),3.34(4H,t,J=5.1Hz),3.83(4H,t,J=5.2Hz),3.92(3H,s),4.03(2H,d,J=7.0Hz),4.44(2H,s),7.29(1H,dd,J=8.7,8.7Hz),7.69-7.75(2H,m),8.46(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1601,1525,1440,1277。
Mass m/z:362(M+-CH2OH)。
实施例32
4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使6-3-(氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:88.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.30-2.40(1H,m),2.36(6H,s),3.50(2H,s),3.93(3H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),7.02(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.55(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,dd,J=2.1,12.5Hz),7.75(1H,s)。
实施例33
4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基-氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:81.0%)。
熔点:212.4-212.8℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.23-2.33(1H,m),2.81(6H,s),3.92(3H,s),4.04(2H,s,J=7.1Hz),4.27(2H,s),7.29(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.70-7.75(2H,m),8.51(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1607,1522,1439,1292,1112。
Mass m/z:333(M+)。
实施例34
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-甲氧基羰基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(5)的步骤,使4-羧基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体的标题化合物(产率:98.9%)。
熔点:202.5-206.2℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
4.01(3H,s),7.45-7.54(3H,m),7.78-7.85(2H,m),8.38(1H,s),11.86(1H,br).
IR(KBr)cm-1:1717,1670,1443,1259。
Mass m/z:230(M+)。
2)2-异丁基-4-甲氧基羰基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使4-甲氧基羰基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:94.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.33-2.44(1H,m),3.98(3H,s),4.14(2H,d,J=7.4Hz),7.42-7.51(3H,m),7.79-7.83(2H,m),8.27(1H,s)。
3)4-羧基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-异丁基-4-甲氧基羰基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:82.5%)。
熔点:120.5-121.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.03(6H,d,J=6.6Hz),2.34-2.45(1H,m),4.23(2H,d,J=7.4Hz),7.49-7.54(3H,m),7.84-7.89(2H,m),8.69(1H,s),14.20(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3448,2956,1741,1636,1418,1116。
Mass m/z:272(M+)。
4)4-羟基甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:22.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.40(1H,m),3.67(1H,br),4.08(2H,d,J=7.4Hz),4.72(2H,d,J=3.9Hz),7.39-7.49(3H,m),7.76(1H,t,J=1.4Hz),7.79-7.84(2H,m)。
5)2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使4-羟基甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:68.4%)。
熔点:129.7℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30-2.41(1H,m),3.17(3H,s),4.10(2H,d,J=7.2Hz),5.28(2H,d,J=1.2Hz),7.43-7.52(3H,m),7.79-7.82(3H,m)。
IR(KBr)cm-1:3442,2963,1658,1611,1355,1165,872。
Mass m/z:336(M+)。
6)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺中反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:83.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),1.47(9H,s),2.53(4H,t,J=4.9Hz),3.50(4H,t,J=4.9Hz),3.59(2H,d,J=1.0Hz),4.09(2H,d,J=7.2Hz),7.40-7.50(3H,m),7.80-7.84(3H,m)。
实施例35
2-异丁基-6-苯基-4-(1-哌嗪基)-甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈白色固体的标题化合物(产率:67.9%)。
熔点:154.3-159.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.20-2.32(1H,m),2.86(4H,br),3.21(4H,br),3.71(2H,s),4.01(2H,d,J=7.2Hz),7.42-7.53(3H,m),7.84-7.89(2H,m),7.96(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1610,1445,694。
Mass m/z:326(M+)。
实施例36
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:77.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30-2.40(1H,m),2.34(3H,s),2.55(4H,br),2.64(4H,br),3.59(2H,d,J=1.4Hz),4.08(2H,d,J=7.2Hz),7.40-7.50(3H,m),7.78-7.84(3H,m)。
实施例37
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:66.3%)。
熔点:243.8-244.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.22-2.34(1H,m),2.76(3H,s),3.01(4H,br),3.30(4H,br),3.77(2H,s),4.02(2H,d,J=7.2Hz),7.43-7.53(3H,m),7.85-7.89(2H,m),8.02(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2960,1653,1610,1446。
Mass m/z:340(M+)。
实施例38
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:38.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.40(1H,m),2.79(4H,br),3.70(4H,br),3.80(2H,s),4.09(2H,d,J=7.4Hz),7.39-7.48(3H,m),7.81-7.87(3H,m)。
实施例39
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色薄片的标题化合物(产率:68.4%)。
熔点:131.6-132.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.25-2.35(1H,m),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.84(4H,t,J=5.4Hz),4.06(2H,d,J=7.1Hz),4.47(2H,s),7.45-7.54(3H,m),7.90-7.94(2H,m),8.48(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1655,1610,1421,1053。
Mass m/z:314(M+-CH2OH)。
实施例40
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:81.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.32-2.41(1H,m),2.35(6H,s),3.51(2H,d,J=1.2Hz),4.09(2H,d,J=7.2Hz),7.38-7.48(3H,m),7.80-7.87(3H,m)。
实施例41
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基-氨基甲基-2-异丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色薄片的标题化合物(产率:71.5%)。
熔点:221.7-222.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.24-2.35(1H,m),2.82(6H,s),4.06(2H,d,J=7.1Hz),4.29(2H,s),7.44-7.54(3H,m),7.90-7.94(2H,m),8.54(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1648,1610,1460,1052。
Mass m/z:285(M+)。
实施例42
4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-异丁基-4-甲氧基羰基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使4-甲氧基-羰基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:91.6%)。
熔点:67.0-70.1℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.32-2.43(1H,m),2.41(3H,s),3.98(3H,s),4.13(2H,d,J=7.3Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.70(2H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1718,1663,1605。
Mass m/z:300(M+)。
2)4-羧基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-异丁基-4-甲氧基羰基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:86.7%)。
熔点:162.1-165.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.34-2.44(1H,m),2.47(3H,s),4.21(2H,d,J=7.3Hz),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.3Hz),8.66(1H,s),14.26(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1740,1633,1571,1425。
Mass m/z:286(M+)。
3)4-羟基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:46.0%)。
熔点:121.9-123.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30-2.40(1H,m),2.40(3H,s),3.22(1H,br),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.71(2H,s),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,s),7.70(2H,d,J=8.3Hz)。
IR(KBr)cm-1:3334,1645,1596,1522。
Mass m/z:272(M+)。
4)2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使4-羟基-甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:87.4%)。
熔点:132.0-135.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.39(1H,m),2.41(3H,s),3.17(3H,s),4.08(2H,d,J=7.6Hz),5.27(2H,t,J=1.5Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.72(2H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(KBr)cm-1:1656,1609,1355,1166。
Mass m/z:350(M+)。
5)4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和1-苄基哌嗪反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:97.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.8Hz),2.29-2.39(1H,m),2.41(3H,s),2.55(4H,br),2.61(4H,br),3.54(2H,s),3.57(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.22-7.36(7H,m),7.70(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:1657,1652,1518,1455。
Mass m/z:430(M+)。
实施例43
4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:91.8%)。
熔点:253.5-260.1℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.92(6H,d,J=6.6Hz),2.18-2.28(1H,m),2.34(3H,s),3.43(10H,br),3.99(2H,d,J=7.3Hz),4.36(2H,brs),7.22(2H,d,J=8.1Hz),7.43-7.49(3H,m),7.58-7.65(2H,m),7.78(2H,d,J=8.1Hz),8.30(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:1660,1617,1452。
实施例44
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:96.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.38-2.41(1H,m),2.35(6H,s),2.40(3H,s),3.50(2H,d,J=1.5Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.73(2H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:1652,1609,1518,1455。
Mass m/z:299(M+)。
实施例45
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基-氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:91.8%)。
熔点:237.6-239.6℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.19-2.30(1H,m),2.37(3H,s),2.81(6H,s),4.02(2H,d,J=7.0Hz),4.30(2H,s),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),8.46(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1648,1605,1460,1421。
实施例46
4-二乙基氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例9(4)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和二乙胺反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:95.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.07(6H,t,J=7.1Hz),2.30-2.42(1H,m),2.40(3H,s),2.60(4H,q,J=7.1Hz),3.60(2H,d,J=1.5Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.73(2H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:1652,1609,1518,1465,1455。
Mass m/z:327(M+)。
实施例47
4-二乙基氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二乙基-氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:93.8%)。
熔点:203.9-207.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),1.27(6H,t,J=7.2Hz),2.20-2.30(1H,m),2.37(3H,s),3.09-3.24(4H,m),4.03(2H,d,J=7.1Hz),4.28(2H,d,J=5.4Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.82(2H,d,J=8.1Hz),8.55(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1610,1523,1481,1468。
实施例48
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:95.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.28-2.41(1H,m),2.40(3H,s),2.71(4H,t,J=5.0Hz),3.66(4H,t,J=5.0Hz),3.70(2H,s),3.78(2H,br),4.09(2H,d,J=7.6Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,s),7.70(2H,d,J=8.1Hz)。
IR(Neat)cm-1:3392,1645,1600,1520。
Mass m/z:341(M+-H2O)。
实施例49
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:86.4%)。
熔点:158.9-161.5℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.19-2.30(1H,m),2.37(3H,s),3.27-3.46(4H,m),3.77-3.85(4H,m),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.50(2H,brs),5.35(2H,br),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),8.46(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3292,1664,1615,1423。
实施例50
4-氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(1)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:98.2%)。
熔点:221.6-223.8℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.27-2.41(1H,m),2.36(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.91(2H,d,J=1.5Hz),7.20(2H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,t,J=1.5Hz),7.56(2H,d,J=8.1Hz),7.75-7.80(2H,m),7.89-7.94(2H,m)。
IR(KBr)cm-1:1767,1721,1655,1616。
Mass m/z:401(M+)。
2)4-氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(2)的步骤,使2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色棱柱状的标题化合物(产率:98.1%)。
熔点:74.9-77.9℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.9Hz),1.68(2H,br),2.28-2.42(1H,m),2.40(3H,s),3.87(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,t,J=1.5Hz),7.71(2H,d,J=8.0Hz)。
IR(KBr)cm-1:3363,3289,1648,1604,1519。
Mass m/z:271(M+)。
实施例51
4-氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:93.1%)。
熔点:207.4-209.4℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.19-2.30(1H,m),2.37(3H,s),4.01(2H,d,J=7.1Hz),4.02(2H,s),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.80(2H,d,J=8.1Hz),8.26(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1655,1616,1520,1467。
实施例52
4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基-甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和2-氨基-1,3-丙二醇反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:83.7%).
熔点:134.1-135.2℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.39(1H,m),2.40(3H,s),2.60(3H,br),2.82-2.87(1H,m),3.64(2H,dd,J=5.6,11.2Hz),3.80(2H,dd,J=4.5,11.2Hz),3.86(2H,d,J=1.0Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.71(2H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3408,3293,1641,1592,1520。
Mass m/z:345(M+)。
实施例53
4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基-甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:95.7%)。
熔点:191.2-193.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.19-2.30(1H,m),2.37(3H,s),3.29(1H,br),3.60-3.78(4H,m),4.02(2H,d,J=7.1Hz),4.29(2H,s),5.40(2H,brs),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),8.38(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3392,1652,1610。
实施例54
2-异丁基-4-甲基氨基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例9(4)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和甲胺反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:94.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.87(1H,br),2.29-2.42(1H,m),2.40(3H,s),2.50(3H,s),3.76(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.67(1H,t,J=1.2Hz),7.71(2H,d,J=8.1Hz)。
IR(Neat)cm-1:3317,1652,1607。
Mass m/z:285(M+)。
实施例55
2-异丁基-4-甲基氨基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-异丁基-4-甲基氨基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:97.5%)。
熔点:198.3-201.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.20-2.31(1H,m),2.37(3H,s),2.65(3H,s),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.12(2H,s),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.80(2H,d,J=8.1Hz),8.35(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3085,1652,1612。
实施例56
4-(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例9(4)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和2-氨基乙醇反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:80.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.20-2.38(3H,m),2.39(3H,s),2.84(2H,t,J=5.1Hz),3.72(2H,t,J=5.1Hz),3.82(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.68(1H,s),7.70(2H,d,J=8.1Hz)。
IR(Neat)cm-1:3429,1652,1601,1519。
Mass m/z:315(M+)。
实施例57
4-(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N-(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:93.4%)。
熔点:190.8-191.9℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.20-2.31(1H,m),2.37(3H,s),3.12(2H,t,J=5.4Hz),3.70-3.76(2H,m),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.18(2H,s),5.30(1H,br),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.81(2H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3491,1652,1611。
实施例58
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-乙氧基羰基-2-羟基-4-(4-三氟甲基苯基)-4-氧代-丁酸乙酯的制备
按照实施例1(3)的步骤,使4’-(三氟甲基)苯乙酮反应,得到呈浅黄色晶体的标题化合物(产率:80.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),3.85(2H,s),4.22(1H,s),4.31(4H,q,J=7.1Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),8.07(2H,d,J=8.6Hz)。
IR(KBr)cm-1:3446,1750,1727,1691。
Mass m/z:343(M+-H2O)。
2)4-羧基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(4)的步骤,使2-乙氧基羰基-2-羟基-4-(4-三氟甲基苯基)-4-氧代丁酸乙酯反应,得到呈浅褐色晶体粉末的标题化合物(产率:91.4%)。
3)4-甲氧基羰基-6-(4-三氟甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(5)的步骤,使4-羧基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:88.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
4.02(3H,s),7.75(2H,d,J=8.2Hz),7.95(2H,d,J=8.2Hz),8.39(1H,s),11.69(1H,br)。
IR(KBr)cm-1:3218,3140,3097,1720,1678,1326。
Mass m/z:298(M+)。
4)2-异丁基-4-甲氧基羰基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使4-甲氧基-羰基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色晶体的标题化合物(产率:82.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.32-2.43(1H,m),3.99(3H,s),4.15(2H,d,J=7.2Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.93(2H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:2961,1746,1670,1327,1115,1068。
Mass m/z:354(M+)。
5)4-羧基-2-异丁基-6-(4-三氟-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-异丁基-4-甲氧基羰基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:91.6%)。
熔点:184.4-185.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.03(6H,d,J=6.6Hz),2.34-2.45(1H,m),4.25(2H,d,J=7.2Hz),7.78(2H,d,J=8.2Hz),7.99(2H,d,J=8.2Hz),8.70(1H,s),14.02(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3447,1739,1631,1570,1330,1174,1114,1070,847。
Mass m/z:340(M+)。
6)4-羟基甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:28.1%)。
熔点:145.8-146.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30-2.41(1H,m),2.96(1H,t,J=5.9Hz),4.11(2H,d,J=7.4Hz),4.74(2H,dd,J=1.4,5.8Hz),7.70-7.74(3H,m),7.94(2H,d,J=8.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:3339,1646,1596,1328,1131,1070,848。
7)2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使4-羟基-甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:89.9%)。
熔点:122.9-123.8℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.40(1H,m),3.18(3H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),5.29(2H,d,J=1.4Hz),7.73(2H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,t,J=1.4Hz),7.93(2H,d,J=8.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:3447,1659,1613,1359,1329,1169,1123,1071,846。
Mass m/z:404(M+)。
8)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:83.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.29-2.41(1H,m),2.53(4H,t,J=4.9Hz),3.51(4H,t,J=4.8Hz),3.60(2H,s),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.72(2H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,s),7.94(2H,d,J=8.2Hz)。
实施例59
2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:95.0%)。
熔点:210.8-212.5℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.22-2.35(1H,m),3.12(4H,br),3.30(4H,t,J=5.2Hz),3.92(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),8.11(2H,d,J=8.1Hz),8.25(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1608,1328,1125,1069。
Mass m/z:394(M+)。
实施例60
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:81.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30-2.41(1H,m),2.33(3H,s),2.53(4H,br),2.63(4H,br),3.60(2H,s),4.10(2H,d,J=7.2Hz),7.72(2H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,s),7.94(2H,d,J=8.2Hz)。
实施例61
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色薄片的标题化合物(产率:88.6%)。
熔点:249.9-252.8℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.22-2.35(1H,m),2.77(3H,s),3.14(4H,br),3.35(4H,br),3.88(2H,s),4.05(2H,d,J=7.2Hz),7.84(2H,d,J=8.2Hz),8.10(2H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2966,1653,1610,1328,1125,1069。
Mass m/z:408(M+)。
实施例62
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:79.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.40(1H,m),2.72(4H,br),3.67(4H,t,J=4.2Hz),3.72(2H,s),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.70(2H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,s),7.94(2H,d,J=8.2Hz)。
实施例63
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:58.2%)。
熔点:134.9-135.4℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25-2.36(1H,m),3.34(4H,br),3.83(4H,t,J=5.1Hz),4.07(2H,d,J=7.0Hz),4.46(2H,s),7.86(2H,d,J=8.2Hz),8.13(2H,d,J=8.2Hz),8.55(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1653,1605,1319,1125,1069。
Mass m/z:395(M+-H2O)。
实施例64
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:80.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.31-2.40(1H,m),2.36(6H,s),3.51(2H,d,J=1.2Hz),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,t,J=1.4Hz),7.97(2H,d,J=8.2Hz)。
实施例65
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色薄片的标题化合物(产率:93.0%)。
熔点:242.2-242.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25-2.36(1H,m),2.83(6H,s),4.07(2H,d,J=7.3Hz),4.30(2H,s),7.86(2H,d,J=8.3Hz),8.14(2H,d,J=8.0Hz),8.61(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2963,1646,1606,1321,1115,1069。
Mass m/z:353(M+)。
实施例66
6-(4-联苯基)-4-(4-叔丁氧基-羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-(4-联苯基)-2-乙氧基羰基-2-羟基-4-氧代丁酸乙酯
按照实施例1(3)的步骤,使4-乙酰基-联苯基反应,得到呈无色薄片的标题化合物(产率:83.3%)。
熔点:88.0-88.3℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.31(6H,t,J=7.1Hz),3.87(2H,s),4.32(4H,q,7.1Hz),7.41(1H,tt,J=1.4,7.2Hz),7.48(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.63(2H,d,J=7.0Hz),7.70(2H,d,J=8.6Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz)。
IR(KBr)cm-1:3449,1736,1680,1604,1301,1244,1204,763。
2)6-(4-联苯基)-4-羧基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(4)的步骤,使4-(4-联苯基)-2-乙氧基羰基-2-羟基-4-氧代丁酸乙酯反应,得到呈黄色晶体粉末的标题化合物(产率:90.2%)。
熔点:299.7-300.8℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
7.40(1H,t,J=7.4Hz),7.49(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.74(2H,d,J=7.2Hz),7.82(2H,d,J=8.4Hz),8.03(2H,d,J=8.4Hz),8.54(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1753,1652,1590,1446,1201,768。
3)6-(4-联苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(5)的步骤,使6-(4-联苯基)-4-羧基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:90.4%)。
熔点:277.0-277.9℃(dec.)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
4.01(3H,s),7.39-7.45(3H,m),7.64(2H,d,J=7.2Hz),7.72(2H,d,J=8.2Hz),7.89(2H,d,J=8.0Hz),8.42(1H,s),10.7(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2954,1727,1671,1594,1265,1098,768。
4)6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-甲氧基-羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(4-联苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色晶体的标题化合物(产率:62.7%)。
熔点:186.2-195.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.34-2.45(1H,m),3.99(3H,s),4.16(2H,d,J=7.4Hz),7.39(1H,tt,J=1.4,7.4Hz),7.48(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.64(2H,d,J=7.0Hz),7.71(2H,d,J=8.6Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,s)。
5)6-(4-联苯基)-4-羧基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:79.2%)。
熔点:156.9-157.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.04(6H,d,J=6.6Hz),2.36-2.46(1H,m)4.24(2H,d,J=7.4Hz),7.41(1H,t,J=7.4Hz),7.49(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.65(2H,d,J=7.0Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.95(2H,d,J=8.4Hz),8.73(1H,s),14.22(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2963,1749,1631,1565,1470,735。
6)6-(4-联苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使6-(4-联苯基)-4-羧基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈白色固体的标题化合物(产率:15.6%)。
熔点:146.4-147.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.32-2.43(1H,m),3.13(1H,t,J=6.2Hz),4.11(2H,d,J=7.4Hz),4.74(2H,dd,J=1.2,6.2Hz),7.39(1H,t,J=7.3Hz),7.48(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.64(2H,d,J=7.0Hz),7.70(2H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,t,J=1.2Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz)。
IR(KBr)cm-1:3431,2961,1647,1596,1077,769。
7)6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使6-(4-联苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:79.3%)。
熔点:121.3-122.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.33-2.42(1H,m),3.18(3H,s),4.12(2H,d,J=7.4Hz),5.30(2H,d,J=1.2Hz),7.39(1H,t,J=7.4Hz),7.48(2H,dd,J=7.6Hz),7.64(2H,d,J=7.4Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.85-7.91(3H,m)。
IR(KBr)cm-1:2964,1658,1610,1354,1165,874,529。
8)6-(4-联苯基)-4-(4-叔丁氧基-羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:87.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.30-2.43(1H,m),2.54(4H,t,J=4.9Hz),3.51(4H,t,J=4.9Hz),3.60(2H,d,J=1.4Hz),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.38(1H,tt,J=1.4,7.2Hz),7.47(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.64(2H,d,J=7.0Hz),7.70(2H,d,J=8.6Hz),7.85-7.92(3H,m)。
实施例67
6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使6-(4-联苯基)-4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:51.5%)。
熔点:226.8-228.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.8Hz),2.25-2.36(1H,m),3.19(4H,br),3.34(4H,t,J=5.1Hz),3.98(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),7.39(1H,t,J=7.3Hz),7.49(2H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.71(2H,d,J=7.8Hz),7.79(2H,d,J=8.3Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.29(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1653,1604,1446,771。
Mass m/z:402(M+)。
实施例68
6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:68.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.30-2.43(1H,m),2.34(3H,s),2.55(4H,br),2.65(4H,br),3.61(2H,d,J=1.2Hz),4.10(2H,d,J=7.2Hz),7.38(1H,t,J=7.3Hz),7.47(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.64(2H,d,J=7.2Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,s),7.90(2H,d,J=8.4Hz)。
实施例69
6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:69.9%)。
熔点:262.2-263.6℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.26-2.35(1H,m),2.77(3H,s),3.10(4H,br),3.34(4H,br),3.85(2H,s),4.04(2H,d,J=7.1Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.49(2H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.71(2H,d,J=8.0Hz),7.78(2H,d,J=8.3Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz),8.13(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1607,1465,1050。
Mass m/z:416(M+)。
实施例70
6-(4-联苯基)-4-N,N-二(2-羟基-乙基)氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:62.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30-2.43(1H,m),2.73(4H,t,J=4.8Hz),3.67(4H,t,J=4.8Hz),3.73(2H,s),4.12(2H,d,J=7.4Hz),7.38(1H,t,J=7.2Hz),7.47(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.63(2H,d,J=7.4Hz),7.68(2H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,s),7.89(2H,d,J=8.2Hz)。
实施例71
6-(4-联苯基)-4-N,N-二(2-羟基-乙基)氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(4-联苯基)-4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:63.9%)。
熔点:218.3-218.6℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.26-2.37(1H,m),3.36(4H,t,J=5.1Hz),3.85(4H,t,J=5.1Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.48(2H,s),7.40(1H,tt,J=1.2,7.3Hz),7.49(2H,dd,J=7.3Hz),7.72(2H,dd,J=1.2,7.3Hz),7.81(2H,d,J=8.3Hz),8.01(2H,d,J=8.3Hz),8.52(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1654,1607,1053,847,769。
m/z(EI):403(M+-H2O)。
实施例72
6-(4-联苯基)-4-二甲基氨基-甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使6-(4-联苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:87.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.36(6H,s),2.29-2.43(1H,m),3.52(2H,d,J=1.0Hz),4.10(2H,d,J=7.2Hz),7.37(1H,t,J=7.4Hz),7.46(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.63(2H,d,J=7.2Hz),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),7.92(2H,d,J=8.4Hz)。
实施例73
6-(4-联苯基)-4-二甲基氨基-甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(4-联苯基)-4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色薄片的标题化合物(产率:58.2%)。
熔点:243.9-244.1℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.26-2.37(1H,m),2.83(6H,s),4.03(2H,d,J=7.1Hz),4.30(2H,s),7.39(1H,tt,J=1.2,7.3Hz),7.49(2H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.72(2H,dd,J=1.2,7.1Hz),7.81(2H,d,J=8.8Hz),8.02(2H,d,J=8.6Hz),8.57(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1647,1604,1460,1409,1052。
Mass m/z:361(M+)。
实施例74
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪-羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:89.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.47(9H,s),2.27-2.40(1H,m),2.52(4H,t,J=4.9Hz),3.50(4H,t,J=5.0Hz),3.57(2H,d,J=1.4Hz),3.96(3H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),7.00(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.74(1H,t,J=1.3Hz),7.86(1H,d,J=2.4Hz)。
实施例75
6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈白色固体的标题化合物(产率:70.2%)。
熔点:203.6-204.5℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.6Hz),2.20-2.34(1H,m),3.14(4H,br),3.31(4H,t,J=5.2Hz),3.93(5H,s),4.01(2H,d,J=7.0Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.91(1H,d,J=2.4Hz),8.19(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1654,1608,1507,1289,1065。
Mass m/z:390(M+),392(M+)。
实施例76
6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:76.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.28-2.40(1H,m),2.33(3H,s),2.53(4H,br),2.63(4H,br),3.58(2H,d,J=1.2Hz),3.96(3H,s),4.06(2H,d,J=7.2Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.72(1H,s),7.86(1H,d,J=2.2Hz)。
实施例77
6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:67.5%)。
熔点:235.8-236.7℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.25-2.32(1H,m),2.77(3H,s),3.15(4H,br),3.36(4H,br),3.88(2H,s),3.93(3H,s),4.01(2H,d,J=7.0Hz),7.26(1H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.91(1H,d,J=2.2Hz),8.12(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1653,1608,1507,1289,1064。
Mass m/z:404(M+),406(M+)。
实施例78
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:79.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.28-2.39(1H,m),2.71(4H,t,J=4.9Hz),3.66(4H,t,J=4.9Hz),3.70(2H,s),3.94(3H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,dd,J=1.8,8.7Hz),7.72(1H,s),7.85(1H,d,J=2.1Hz)。
实施例79
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:60.1%)。
熔点:153.0-153.5℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.6Hz),2.23-2.34(1H,m),3.34(4H,t,J=5.1Hz),3.83(4H,t,J=5.1Hz),3.94(3H,s),4.04(2H,d,J=7.1Hz),4.44(2H,s),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz),8.45(1H,s)。
IR(KB r)cm-1:1652,1607,1508,1421,1293,1062。
Mass m/z:391(M+-H2O)。
实施例80
6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:84.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.31-2.39(1H,m),2.35(6H,s),3.50(2H,s),3.95(3H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,dd,J=1.4,8.6Hz),7.88(1H,d,J=1.4Hz)。
实施例81
6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈白色固体的标题化合物(产率:69.4%)。
熔点:213.6-214.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.22-2.34(1H,m),2.81(6H,s),3.94(3H,s),4.04(2H,d,J=7.1Hz),4.27(2H,s),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.95(1H,d,J=2.2Hz),8.53(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1608,1508,1289,1064。
Mass m/z:349(M+),351(M+)。
实施例82
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-乙氧基羰基-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-羟基-4-氧代丁酸乙酯的制备
按照实施例1(3)的步骤,使5-乙酰基-2-氟代甲苯反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:95.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,d,J=1.7Hz),3.79(2H,s),4.29(1H,s),4.31(4H,q,J=7.1Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.78-7.85(2H,m)。
2)4-羧基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(4)的步骤,使2-乙氧基羰基-4-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-羟基-4-氧代-丁酸乙酯反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:88.9%)。
熔点:213.6-214.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.51(3H,d,J=1.7Hz),7.26(1H,dd,J=9.1,9.1Hz),7.77-7.81(1H,m),7.89(1H,d,J=7.3Hz),8.49(1H,s),13.99(1H,br)。
3)6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲氧基-羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(5)的步骤,使4-羧基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:76.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.99(3H,s),7.10(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.58-7.62(1H,m),7.60(1H,d,J=7.3Hz),8.31(1H,s)。
4)6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:86.3%)。
熔点:71.4-73.8℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.31-2.42(1H,m),2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.98(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.57-7.65(2H,m),8.21(1H,s)。
5)4-羧基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:90.0%)。
熔点:129.3-132.1℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.33-2.44(1H,m),2.37(3H,d,J=2.0Hz),4.21(2H,d,J=7.3Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.64-7.71(2H,m),8.63(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1742,1636,1537,1422。
Mass m/z:304(M+)。
6)6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基-甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:24.7%)。
熔点:107.4-110.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.40(1H,m),2.35(3H,d,J=1.7Hz),3.14(1H,t,J=5.9Hz),4.08(2H,d,J=7.6Hz),4.71(2H,d,J=5.9Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.56-7.65(3H,m)。
IR(KBr)cm-1:3401,1658,1648,1618,1602,1501。
Mass m/z:290(M+)。
7)6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:91.4%)。
熔点:114.6-117.1℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.29-2.40(1H,m),2.36(3H,s),3.17(3H,s),4.08(2H,d,J=7.6Hz),5.27(2H,d,J=1.5Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.56-7.69(2H,m),7.75(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(KBr)cm-1:1656,1611,1505,1354,1166。
Mass m/z:368(M+)。
8)6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:79.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.27-2.40(1H,m),2.32(3H,s),2.36(3H,d,J=2.0Hz),2.51(4H,br),2.62(4H,br),3.58(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.58(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.73(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:1652,1609,1503。
Mass m/z:372(M+)。
实施例83
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色棱柱状的标题化合物(产率:95.9%)。
熔点:234.8-237.4℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.19-2.30(1H,m),2.32(3H,d,J=2.0Hz),2.81(3H,s),2.89-3.62(10H,brm),4.00(2H,d,J=7.3Hz),7.29(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.72-7.78(1H,m),7.83(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),8.31(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:1660,1609,1504。
实施例84
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例9(4)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:96.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.65(1H,br),2.29-2.42(1H,m),2.34(3H,d,J=1.7Hz),2.51(3H,s),3.77(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.54-7.63(2H,m),7.64(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(Neat)cm-1:3306,1653,1605,1507。
Mass m/z:303(M+)。
实施例85
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色棱柱状的标题化合物(产率:86.6%)。
熔点:196.8-199.7℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.19-2.31(1H,m),2.32(3H,s),2.65(3H,s),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.12(2H,s),7.31(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.72-7.78(1H,m),7.80-7.85(1H,m),8.32(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2722,1652,1615,1505。
实施例86
4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-苄基哌嗪反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:98.6%)。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ:
0.97(6H,d,J=6.8Hz),2.29-2.39(1H,m),2.36(3H,d,J=1.7Hz),2.55(4H,br),2.61(4H,br),3.55(2H,s),3.57(2H,d,J=1.2Hz),4.06(2H,d,J=7.6Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.23-7.34(5H,m),7.51(1H,ddd,J=2.4,4.8,8.9Hz),7.63(1H,dd,J=2.4,7.2Hz),7.72(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1505。
Mass m/z:448(M+)。
实施例87
4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:95.3%)。
熔点:259.1-263.1℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.17-2.29(1H,m),2.32(3H,s),2.55(4H,br),3.23-3.56(8H,brm),4.00(2H,d,J=7.3Hz),4.11(2H,brs),4.38(2H,brs),7.29(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.43-7.48(3H,m),7.59-7.65(2H,m),7.72-7.77(1H,m),7.79-7.84(1H,m),8.35(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:1660,1618,1612,1453。
实施例88
4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:96.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28-2.39(1H,m),2.35(3H,d,J=2.2Hz),2.56(6H,s),3.50(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.59-7.67(2H,m),7.74(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1506。
Mass m/z:317(M+)。
实施例89
4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基-氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:97.2%)。
熔点:208.5-213.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.19-2.30(1H,m),2.32(3H,s),2.81(6H,s),4.03(2H,d,J=7.0Hz),4.30(2H,s),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.74-7.80(1H,m),7.85(1H,m),8.51(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1648,1608,1507。
实施例90
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:91.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.8Hz),2.27-2.40(1H,m),2.34(3H,d,J=2.0Hz),2.70(4H,t,J=5.0Hz),3.66(4H,d,J=5.0Hz),3.69(2H,s),3.91(2H,br),4.07(2H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.60(1H,ddd,J=2.2,5.1,8.9Hz),7.64(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),7.71(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:3391,1654,1371,1505。
Mass m/z:359(M+-H2O)。
实施例91
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:92.4%)。
熔点:155.1-157.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.20-2.31(1H,m),2.32(3H,d,J=1.2Hz),3.35(4H,br,overlapped with H2O),3.82(4H,br),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.50(2H,s),5.37(2H,br),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.78(1H,ddd,J=2.0,4.9,9.0Hz),7.85(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.71(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3281,1655,1606。
实施例92
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(哌啶子基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
将6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(80mg,0.22mmol)和哌啶(55mg,0.65mmol)溶解在乙醇(0.5mL)中,在搅拌下于80℃加热化合物1小时。蒸馏除去溶剂。通过制备性硅胶薄层色谱[展开剂:氯仿/甲醇(10/1)]提纯残余物,得到呈浅黄色油的标题化合物(73mg,94.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.9Hz),1.45-1.53(2H,m),1.61-1.68(4H,m),2.28-2.41(1H,m),2.36(3H,d,J=2.0Hz),2.47-2.53(4H,m),3.52(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.59(1H,ddd,J=1.7,4.9,8.9Hz),7.65(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),7.76(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:1652,1616,1506。
Mass m/z:357(M+)。
实施例93
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(哌啶子基)甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(哌啶基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:90.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),1.34-1.47(1H,m),1.64-1.73(1H,m),1.74-1.83(4H,m),2.20-2.30(1H,m),2.32(3H,s),2.95-3.02(2H,m),3.36-3.45(1H,m),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.25(2H,d,J=5.1Hz),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.75-7.80(1H,m),7.83-7.87(1H,m),8.59(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2532,1652,1616,1505,1433。
实施例94
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(吗啉代)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例92的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和吗啉反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:97.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28-2.41(1H,m),2.36(3H,d,J=2.0Hz),2.58(4H,t,J=4.6Hz),3.57(2H,d,J=1.2Hz),3.78(4H,t,J=4.6Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.58(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.75(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:1659,1606,1503。
Mass m/z:359(M+)。
实施例95
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(吗啉代)甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(吗啉代)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色棱柱状的标题化合物(产率:92.4%)。
熔点:215.4-216.6℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.19-2.30(1H,m),2.32(3H,s),3.21(2H,br),3.79-3.98(6H,m),4.02(2H,d,J=7.3Hz),4.33(2H,brs),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.74-7.79(1H,m),7.81-7.86(1H,m),8.56(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:2392,1647,1607。
实施例96
4-氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(1)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:93.7%)。
熔点:181.2-187.2℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.40(1H,m),2.30(3H,s),4.07(2H,d,J=7.3Hz),4.91(2H,s),7.01(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.31(1H,s),7.41-7.46(1H,m),7.50-7.53(1H,m),7.76-7.81(2H,m),7.90-7.95(2H,m)。
IR(KBr)cm-1:1720,1656,1619,1611。
Mass m/z:419(M+)。
2)4-氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(2)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:99.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.64(2H,br),2.30-2.40(1H,m),2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.89(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.60(1H,ddd,J=2.1,4.9,8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.1,7.4Hz),7.67(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(Neat)cm-1:3372,3301,1655,1605,1504。
Mass m/z:289(M+)。
实施例97
4-氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:79.8%)。
熔点:217.5-220.5℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.20-2.30(1H,m),2.32(3H,d,J=1.7Hz),4.01(2H,d,J=2.2Hz),4.02(2H,d,J=7.3Hz),7.31(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.75(1H,ddd,J=2.1,4.9,9.0Hz),7.83(1H,dd,J=2.1,7.4Hz),8.28(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2960,2927,2872,1656,1614,1507。
实施例98
4-二乙基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例9(4)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙胺反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:94.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.07(6H,t,J=7.1Hz),2.30-2.41(1H,m),2.35(3H,d,J=1.5Hz),2.61(4H,q,J=7.1Hz),3.60(2H,d,J=1.7Hz),4.08(2H,d,J=7.5Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.60(1H,ddd,J=2.2,4.9,8.9Hz),7.65(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),7.85(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:1652,1609,1506。
Mass m/z:345(M+)。
实施例99
4-二乙基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二乙基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:70.1%)。
熔点:154.3-157.3℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.92(6H,d,J=6.8Hz),1.29(6H,t,J=7.2Hz),2.20-2.30(1H,m),2.32(3H,d,J=1.2Hz),3.09-3.25(4H,m),4.03(2H,d,J=7.3Hz),4.28(2H,d,J=5.6Hz),7.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.80(1H,ddd,J=2.0,4.9,9.0Hz),7.87(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.85(1H,t,J=1.5Hz)。
IR(KBr)cm-1:2559,2491,1652,1613,1507。
实施例100
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基-甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪-羧酸叔丁酯反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:97.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.46(9H,s),2.28-2.40(1H,m),2.36(3H,d,J=1.7Hz),3.50(4H,t,J=4.9Hz),3.58(2H,d,J=1.0Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.58(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.9Hz),7.63(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.75(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1695,1652,1608,1506。
实施例101
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.47(1H,br),2.28-2.40(1H,m),2.36(3H,d,J=1.7Hz),2.56(4H,t,J=4.9Hz),2.97(4H,t,J=4.9Hz),3.56(2H,d,J=1.4Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.58(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),7.75(1H,t,J=1.4Hz)。
实施例102
6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:87.2%)。
熔点:154.9-158.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.19-2.30(1H,m),2.32(3H,d,J=1.7Hz),3.04(4H,br),3.71(4H,br),4.01(2H,d,J=7.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.76(1H,ddd,J=2.0,4.9,8.8Hz),7.83(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.40(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:1659,1610,1504,1422。
实施例103
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基-羰基-2-羟基-4-氧代丁酸乙酯的制备
按照实施例1(3)的步骤,使3’,4’-二氟苯乙酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:81.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),3.78(2H,s),4.22(1H,s),4.31(4H,q,J=7.1Hz),7.24-7.30(1H,m),7.73-7.82(2H,m)。
IR(Neat)cm-1:3483,1740,1695,1612。
Mass m/z:312(M+-H2O)。
2)4-羧基-6-(3,4-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(4)的步骤,使4-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基羰基-2-羟基-4-氧代-丁酸乙酯反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:88.9%)。
3)4-甲氧基羰基-6-(3,4-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(5)的步骤,使4-羧基-6-(3,4-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:85.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
4.01(3H,s),7.25-7.32(1H,m),7.53-7.57(1H,m),7.67-7.73(1H,m),8.31(1H,s),11.70(1H,br)。
IR(KBr)cm-1:3223,3159,1722,1676,1659。
Mass m/z:266(M+)。
4)6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30-2.41(1H,m),3.98(3H,s),4.13(2H,d,J=7.2Hz),7.23-7.30(1H,m),7.49-7.55(1H,m),7.68(1H,ddd,J=2.2,7.6,11.1Hz),8.20(1H,s)。
5)4-羧基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:91.4%)。
熔点:163.4-163.7℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.33-2.43(1H,m),4.22(2H,d,J=7.4Hz),7.27-7.35(1H,m),7.56-7.62(1H,m),7.74(1H,ddd,J=2.4,7.6,11.2Hz),8.62(1H,s),14.05(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3436,1737,1635,1522,1434,1276,1102,806。
Mass m/z:308(M+)。
6)6-(3,4-二氟苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:25.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.29-2.39(1H,m),2.96(1H,t,J=5.9Hz),4.08(2H,d,J=7.4Hz),4.72(2H,dd,J=1.2,5.8Hz),7.22-7.28(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.64-7.71(2H,m)。
7)6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色细针状的标题化合物(产率:81.4%)。
熔点:113.3-113.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.27-2.40(1H,m),3.18(3H,s),4.08(2H,d,J=7.4Hz),5.28(2H,d,J=1.6Hz),7.23-7.30(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.68(1H,ddd,J=2.2,7.6,11.1Hz),7.75(1H,t,J=1.4Hz)。
IR(KBr)cm-1:3447,1656,1613,1522,1354,1167,1049,877。
Mass m/z:372(M+)。
8)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:85.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.28-2.38(1H,m),2.52(4H,t,J=4.7Hz),3.51(4H,t,J=4.7Hz),3.58(2H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),7.21-7.29(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.64-7.71(1H,m),7.76(1H,d,J=1.0Hz)。
实施例104
6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈白色固体的标题化合物(产率:72.5%)。
熔点:182.5-186.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.22-2.33(1H,m),3.11(4H,br),3.30(4H,t,J=5.1Hz),3.90(2H,s),4.02(2H,d,J=7.1Hz),7.52(1H,ddd,J=8.6,8.6,10.5Hz),7.73-7.78(1H,m),7.90(1H,ddd,J=2.2,8.0,11.7Hz),8.20(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1609,1522,1436,1276,1112。
Mass m/z:362(M+)。
实施例105
6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:79.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.28-2.39(1H,m),2.34(3H,s),2.55(4H,br),2.63(4H,br),3.58(2H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),7.22-7.29(1H,m),7.50-7.57(1H,m),7.64-7.72(1H,m),7.74(1H,s)。
实施例106
6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:70.3%)。
熔点:242.5-243.4℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.22-2.33(1H,m),2.77(3H,s),3.11(4H,br),3.34(4H,br),3.84(2H,s),4.02(2H,d,J=7.1Hz),7.52(1H,ddd,J=8.6,8.6,10.5Hz),7.72-7.77(1H,m),7.89(1H,ddd,J=2.2,7.9,11.7Hz),8.12(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1607,1522,1435,1278。
Mass m/z:376(M+)。
实施例107
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:75.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25-2.38(1H,m),2.70(4H,br),3.64-3.70(6H,m),4.06(2H,d,J=7.4Hz),7.15-7.25(1H,m),7.54-7.58(1H,m),7.67-7.73(1H,m),7.88(1H,s)。
实施例108
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈白色固体的标题化合物(产率:70.3%)。
熔点:127.5-128.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.23-2.34(1H,m),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.84(4H,t,J=5.1Hz),4.05(2H,d,J=7.1Hz),4.45(2H,s),7.54(1H,ddd,J=8.6,8.6,10.5Hz),7.76-7.81(1H,m),7.93(1H,ddd,J=2.2,7.8,12.0Hz),8.53(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1653,1604,1521,1437,1275。
Mass m/z:363(M+-H2O)。
实施例109
6-(3,4-二氟苯基)-4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:85.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.40(1H,m),2.35(6H,s),3.50(2H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.20-7.30(1H,m),7.53-7.60(1H,m),7.67-7.73(1H,m),7.74(1H,s)。
实施例110
6-(3,4-二氟苯基)-4-二甲基-氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(3,4-二氟苯基)-4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色薄片的标题化合物(产率:85.9%)。
熔点:226.5-227.7℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.23-2.34(1H,m),2.81(6H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),4.28(2H,s),7.54(ddd,J=8.7,8.7,10.5Hz),7.76-7.81(1H,m),7.93(1H,ddd,J=2.2,7.9,12.0Hz),8.57(1H,s).
IR(KBr)cm-1:1648,1607,1525,1437,1288,1112。
Mass m/z:321(M+)。
实施例111
4-氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-(2,4-二氟苯基)-2-乙氧基-羰基-2-羟基-4-氧代丁酸乙酯的制备
按照实施例1(3)的步骤,使2’,4’-二氟苯乙酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:76.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30(6H,t,J=7.1Hz),3.81(2H,d,J=3.4Hz),4.18(1H,s),4.30(4H,q,J=7.1Hz),6.90(1H,ddd,J=2.4,8.5,10.0Hz),6.94-7.00(1H,m),7.94(1H,ddd,J=6.6,8.5,8.5Hz)。
IR(Neat)cm-1:3491,1743,1692,1612。
Mass m/z:312(M+-H2O)。
2)4-羧基-6-(2,4-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(4)的步骤,使4-(2,4-二氟苯基)-2-乙氧基羰基-2-羟基-4-氧代-丁酸乙酯反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:95.2%)。
3)6-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(5)的步骤,使4-羧基-6-(2,4-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:81.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.99(3H,s),6.96(1H,ddd,J=2.4,8.8,10.1Hz),6.99-7.04(1H,m),7.77(1H,ddd,J=6.3,8.8,8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.0Hz),12.05(1H,br)。
IR(KBr)cm-1:3217,3148,1721,1673,1611。
Mass m/z:266(M+)。
4)6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:84.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.42(1H,m),3.97(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),6.94(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.98-7.04(1H,m),7.73(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),8.18(1H,d,J=2.0Hz)。
IR(Neat)cm-1:1755,1748,1668,1620,1506。
Mass m/z:322(M+)。
5)4-羧基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:92.7%)。
熔点:126.5-128.2℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.31-2.43(1H,m),4.22(2H,d,J=7.6Hz),6.96-7.07(2H,m),7.74(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),8.61(1H,d,J=2.2Hz),14.02(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1739,1636,1618,1573,1465。
Mass m/z:308(M+)。
6)6-(2,4-二氟苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:45.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.27-2.40(1H,m),3.15(1H,t,J=6.1Hz),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.69(2H,dd,J=1.2,6.1Hz),6.93(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.96-7.02(1H,m),7.61-7.63(1H,m),7.72(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz)。
IR(Neat)cm-1:3412,1652,1620,1507。
Mass m/z:294(M+)。
7)6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使6-(2,3-二氟苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:96.3%)。
熔点:86.7-88.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.26-2.39(1H,m),3.16(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),5.26(2H,d,J=1.2Hz),6.94(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.97-7.03(1H,m),7.71(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),7.73-7.75(1H,m)。
IR(KBr)cm-1:1659,1612,1508,1359,1166。
Mass m/z:372(M+)。
8)6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(1)的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:91.1%)。
熔点:152.3-155.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.28-2.39(1H,m),4.07(2H,d,J=7.3Hz),4.89(2H,d,J=1.0Hz),6.83(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.0Hz),6.91-6.97(1H,m),7.27-7.31(1H,m),7.66(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),7.74-7.80(2H,m),7.86-7.94(2H,m)。
IR(KBr)cm-1:1773,1720,1650,1617,1509,1418,1389。
Mass m/z:423(M+)。
9)4-氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(2)的步骤,使2-异丁基-6-(2,4-二氟苯基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:98.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.66(2H,br),2.24-2.41(1H,m),3.87(2H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),6.92(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.97-7.02(1H,m),7.63(1H,t,J=1.1Hz),7.71(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz)。
IR(Neat)cm-1:3381,3307,1652,1611,1508。
Mass m/z:293(M+)。
实施例112
4-氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:94.9%)。
熔点:161.4-163.9℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.18-2.34(1H,m),4.01(2H,s),4.02(2H,d,J=7.3Hz),7.24-7.31(1H,m),7.46(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.5Hz),7.76(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),7.95(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1616,1597,1509。
实施例113
6-(2,4-二氟苯基)-4-二甲基-氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:94.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.27-2.38(1H,m),2.34(6H,s),3.49(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.95-7.01(1H,m),7.70(1H,t,J=1.5Hz),7.71(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz)。
IR(Neat)cm-1:1652,1612,1508。
Mass m/z:321(M+)。
实施例114
6-(2,4-二氟苯基)-4-二甲基-氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,6-(2,4-二氟苯基)-4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:89.8%)。
熔点:170.1-173.5℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),2.18-2.29(1H,m),2.80(6H,s),4.03(2H,d,J=7.3Hz),4.30(2H,s),7.25-7.31(1H,m),7.45(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),7.81(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz).8.15(1H,d,J=1.7Hz)。
IR(KBr)cm-1:1648,1612,1523,1510。
实施例115
4-二乙基氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例9(4)的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙胺反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.06(6H,t,J=7.1Hz),2.27-2.39(1H,m),2.59(4H,q,J=7.1Hz),3.59(2H,d,J=1.7Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),6.92(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.95-7.01(1H,m),7.72(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz),7.83(1H,td,J=1.5,2.9Hz)。
IR(Neat)cm-1:1656,1613,1508。
Mass m/z:349(M+)。
实施例116
4-二乙基氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二乙基氨基-甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:80.9%)。
熔点:128.9-131.7℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.8Hz),1.28(6H,t,J=7.2Hz),2.18-2.29(1H,m),3.10-3.23(4H,m),4.03(2H,d,J=7.3Hz),4.29(2H,d,J=5.4Hz),7.28(1H,ddd,J=2.2,8.8,8.8Hz),7.45(1H,ddd,J=2.2,8.8,8.8Hz),7.81(1H,ddd,J=6.3,8.8,8.8Hz),8.24(1H,d,J=1.5Hz)。
实施例117
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:97.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.26-2.40(1H,m),2.70(4H,t,J=5.0Hz),3.65(4H,t,J=5.0Hz),3.70(2H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),6.92(1H,ddd,J=2.7,8.8,11.2Hz),6.97-7.03(1H,m),7.63(1H,d,J=2.4Hz),7.75(1H,ddd,J=6.3,6.3,8.8Hz)。
IR(Neat)cm-1:3401,1648,1597,1508。
Mass m/z:363(M+-H2O)。
实施例118
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色棱柱状的标题化合物(产率:89.0%)。
熔点:161.8-163.9℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.18-2.29(1H,m),3.27-3.40(4H,br,overlapped with H2O),3.76-3.84(4H,m),4.03(2H,d,J=7.3Hz),4.51(2H,brs),5.34(2H,br),7.24-7.31(1H,m),7.41-7.48(1H,m),7.76-7.84(1H,m),8.15(1H,m)。
IR(KBr)cm-1:3233,3172,1645,1613,1593,1421。
实施例119
6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:94.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.28-2.38(1H,m),2.31(3H,s),2.50(4H,br),2.61(4H,br),3.57(2H,d,J=1.5Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.96-7.02(1H,m),7.69-7.75(2H,m)。
IR(Neat)cm-1:1655,1616,1596,1508。
Mass m/z:376(M+)。
实施例120
6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:90.4%)。
熔点:248.1-251.7℃(dec.).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ:
0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.20-2.29(1H,m),2.76(3H,s),3.09(4H,br,overlappedwith H2O),3.27(4H,br),3.74(2H,s),4.00(2H,d,J=7.1Hz),7.14-7.29(2H,m),7.71-7.79(2H,m)。
IR(KBr)cm-1:1652,1612,1514。
实施例121
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈浅黄色油的标题化合物(产率:97.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.47(9H,s),2.28-2.39(1H,m),2.52(4H,t,J=4.9Hz),3.49(4H,t,J=4.9Hz),3.57(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.96-7.02(1H,m),7.69-7.75(2H,m)。
IR(Neat)cm-1:1695,1655,1613,1508,1425。
Mass m/z:462(M+)。
实施例122
6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例20的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.81(1H,br),2.27-2.39(1H,m),2.50-2.56(4H,brm),2.94(4H,t,J=4.8Hz),3.54(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,ddd,J=2.4,8.8,11.2Hz),6.94-7.02(1H,m),7.69-7.76(2H,m)。
IR(Neat)cm-1:3314,1655,1613,1508。
Mass m/z:362(M+)。
实施例123
6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使6-(2,4-二氟苯基)-2-异丁基-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:90.8%)。
熔点:136.3-140.9℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.93(6H,d,J=6.6Hz),2.20-2.30(1H,m),2.95(4H,t,J=5.0Hz),3.02(4H,t,J=5.0Hz),3.76(2H,s),4.00(2H,d,J=7.3Hz),7.14-7.20(1H,m),7.26(1H,ddd,J=2.7,8.8,11.2Hz),7.86(1H,ddd,J=6.6,6.6,8.8Hz),7.81(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1616,1597,1509,1426。
实施例124
2-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和苄基氯反应,得到呈黄色针状的标题化合物(产率:71.0%)。
熔点:109.0-110.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=1.7Hz),3.96(3H,s),5.44(2H,s),7.10(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.28-7.37(3H,m),7.52(2H,d,J=6.3Hz),7.57-7.64(2H,m),8.21(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1750,1744,1657,1278,1233,1123。
Mass m/z:352(M+)。
2)2-苄基-4-羧基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:65.2%)。
熔点:191.2-192.3℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.37(3H,d,J=2.0Hz),5.52(2H,s),7.13(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.33-7.41(3H,m),7.48-7.52(2H,m),7.64-7.70(2H,m),8.62(1H,s),14.01(1H,br)。
IR(KBr)cm-1:1739,1633,1569,1457,1423,1240。
Mass m/z:338(M+)。
3)2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使2-苄基-4-羧基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:28.4%)。
熔点:119.5-120.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(3H,d,J=1.7Hz),3.01(1H,t,J=5.9Hz),4.70(2H,dd,J=1.2,5.9Hz),5.41(2H,s),7.08(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.27-7.37(3H,m),7.48(1H,d,J=6.6Hz),7.57-7.65(2H,m),7.66(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:3330,1657,1643,1611,1597,1506,1239。
Mass m/z:324(M+)。
4)2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:98.9%)。
熔点:147.6-148.3℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.15(3H,s),5.26(2H,d,J=1.2Hz),5.41(2H,s),7.09(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.27-7.37(3H,m),7.47(2H,d,J=6.6Hz),7.62(1H,d,J=7.3Hz),7.57-7.60(1H,m),7.75(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1617,1507,1355,1168,1033,879。
Mass m/z:402(M+)。
5)2-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:91.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.46(9H,s),2.35(3H,d,J=1.8Hz),2.50(4H,t,J=4.9Hz),3.49(4H,t,J=4.9Hz),3.56(2H,d,J=1.4Hz),5.40(2H,s),7.26-7.36(4H,m),7.49(2H,d,J=6.6Hz),7.55-7.60(1H,m),7.63(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.74(1H,s)。
实施例125
2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使2-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:60.9%)。
熔点:162.7-180.7℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.31(3H,d,J=2.0Hz),3.09(4H,br),3.28(4H,t,J=5.2Hz),3.89(2H,s),5.36(2H,s),7.21-7.40(6H,m),7.70-7.76(1H,m),7.79(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),8.16(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1607,1505,1239,1126,700。
Mass m/z:392(M+)。
实施例126
2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:81.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.36(3H,d,J=1.8Hz),2.53(4H,br),2.61(4H,br),3.57(2H,d,J=1.4Hz),5.40(2H,s),7.08(1H,t,J=8.9Hz),7.26-7.36(3H,m),7.49(2H,d,J=6.8Hz),7.56-7.60(1H,m),7.64(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.73(1H,s)。
实施例127
2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:78.6%)。
熔点:240.0-242.5℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.31(3H,d,J=1.7Hz),2.76(3H,s),3.10(4H,br),3.33(4H,br),3.84(2H,s),5.36(2H,s),7.21-7.39(6H,m),7.69-7.74(1H,m),7.78(1H,dd,J=2.1,7.8Hz),8.09(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1653,1607,1504,1454,1240,1127。
Mass m/z:406(M+)。
实施例128
2-苄基-4-N,N-二(2-羟基乙基)-氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:87.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.69(4H,t,J=4.9Hz),3.64(4H,t,J=5.0Hz),3.68(2H,s),5.40(2H,s),7.06(1H,t,J=8.9Hz),7.26-7.38(3H,m),7.45(2H,d,J=7.0Hz),7.58-7.68(2H,m),7.75(1H,s)。
实施例129
2-苄基-4-N,N-二(2-羟基乙基)-氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-苄基-4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:75.9%)。
熔点:161.7-163.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.31(2H,d,J=2.0Hz),3.34(4H,t,J=5.2Hz),3.83(4H,t,J=5.4Hz),4.47(2H,s),5.39(2H,s),7.23-7.40(6H,m),7.73-7.77(1H,m),7.82(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),8.47(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1602,1503,1239,1088。
Mass m/z:393(M+-H2O)。
实施例130
2-苄基-4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-苄基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:92.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(9H,s),3.49(2H,s),5.40(2H,s),7.06(1H,t,J=8.9Hz),7.25-7.35(3H,m),7.49(2H,d,J=7.4Hz),7.58-7.67(2H,m),7.75(1H,s)。
实施例131
2-苄基-4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-苄基-4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色薄片的标题化合物(产率:72.6%)。
熔点:225.3-226.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.31(3H,d,J=2.0Hz),2.81(6H,s),4.28(2H,s),5.39(2H,s),7.21-7.41(6H,m),7.73-7.78(1H,m),7.83(1H,dd,J=2.2,7.6Hz),8.52(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1610,1506,1240,1126,702。
Mass m/z:351(M+)。
实施例132
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和肉桂基溴反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:58.7%)。
熔点:95.9-96.7℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=1.7Hz),3.99(3H,s),5.04(2H,dd,J=1.2,6.8Hz),6.45(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.75(1H,d,J=15.9Hz),7.10(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.20-7.33(3H,m),7.39(2H,d,J=7.1Hz),7.58-7.66(2H,m),8.23(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1724,1661,1603,1501,1292,1234,1123。
Mass m/z:378(M+)。
2)4-羧基-2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:85.1%)。
熔点:142.8-143.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.36(3H,d,J=2.0Hz),5.12(2H,dd,J=1.2,6.8Hz),6.42(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.80(1H,d,J=15.9Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.22-7.36(3H,m),7.40-7.43(2H,m),7.65-7.72(2H,m),8.64(1H,s),14.04(1H,br)。
IR(KBr)cm-1:3438,3061,2688,1747,1637,1567,1463,1244。
Mass m/z:364(M+)。
3)2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:20.1%)。
熔点:139.9-140.9℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(3H,d,J=1.5Hz),3.00(1H,br),4.73(2H,s),5.01(2H,d,J=6.6Hz),6.44(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.72(2H,d,J=15.9Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.24(1H,t,J=7.3Hz),7.30(2H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.39(2H,d,J=7.3Hz),7.58-7.62(1H,m),7.64(1H,d,J=7.3Hz),7.67(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3393,1655,1648,1602,1505,1451,1238,1077。
Mass m/z:350(M+)。
4)2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:91.9%)。
熔点:78.4-80.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.17(3H,s),5.10(2H,dd,J=1.2,6.8Hz),5.28(2H,d,J=1.2Hz),6.42(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.73(1H,d,J=15.9Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.21-7.33(3H,m),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.57-7.62(1H,m),7.64(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,t,J=1.3Hz)。
IR(KBr)cm-1:1663,1612,1508,1355,1241,1167,988,958,873。
Mass m/z:428(M+)。
5)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:86.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.47(9H,s),2.35(3H,d,J=1.6Hz),2.52(4H,t,J=5.0Hz),3.51(4H,t,J=4.9Hz),3.59(2H,d,J=1.4Hz),5.00(2H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.45(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.72(1H,d,J=15.8Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.22(1H,t,J=7.2Hz),7.29(2H,dd,J=7.0,7.0Hz),7.38(2H,d,J=7.7Hz),7.56-7.61(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.77(1H,s)。
实施例133
2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:96.0%)。
熔点:171.1-187.1℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.31(3H,d,J=2.0Hz),3.21(4H,t,J=4.9Hz),3.34(4H,t,J=5.1Hz),3.99(2H,s),4.95(2H,dd,J=1.3,6.4Hz),6.45(1H,dt,J=16.1,6.3Hz),6.68(1H,d,J=16.1Hz),7.20-7.26(2H,m),7.29-7.34(2H,m),7.41-7.45(2H,m),7.73-7.79(1H,m),7.83(1H,dd,J=1.7,7.3Hz),8.26(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1605,1505,1239,962。
Mass m/z:418(M+)。
实施例134
2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:80.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.32(3H,s),2.35(3H,d,J=1.8Hz),2.51(4H,br),2.62(4H,br),3.59(2H,d,J=1.4Hz),4.99(2H,dd,J=1.1,6.6Hz),6.45(1H,dt,J=15.8,6.0Hz),6.72(1H,d,J=15.8Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.22(1H,tt,J=1.6,7.2Hz),7.29(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.39(2H,dd,J=1.4,7.2Hz),7.56-7.61(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.75(1H,t,J=1.4Hz)。
实施例135
2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:66.3%)。
熔点:236.1-237.1℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.32(3H,d,J=2.2Hz),2.76(3H,s),3.08(4H,br),3.32(4H,br),3.83(2H,s),4.94(2H,dd,J=1.2,6.4Hz),6.45(1H,dt,J=16.1,6.3Hz),6.67(1H,d,J=15.8Hz),7.19-7.26(2H,m),7.29-7.34(2H,m),7.41-7.44(2H,m),7.71-7.76(1H,m),7.81(1H,dd,J=2.2,7.6Hz),8.07(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1607,1505,1239,1129。
Mass m/z:432(M+)。
实施例136
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:83.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.32(3H,s),2.69(4H,t,J=4.9Hz),3.65(4H,d,J=4.9Hz),3.69(2H,s),4.98(2H,d,J=6.6Hz),6.41(1H,dt,J=15.8,6.5Hz),6.68(1H,d,J=15.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.21(1H,t,J=7.2Hz),7.28(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.37(2H,d,J=7.6Hz),7.58-7.63(1H,m),7.66(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.81(1H,s)。
实施例137
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:63.2%)。
熔点:112.5-113.2℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.32(3H,d,J=1.9Hz),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.84(4H,t,J=5.1Hz),4.46(2H,s),4.98(2H,dd,J=1.5,6.1Hz),6.45(1H,dt,J=15.8,6.1Hz),6.69(1H,d,J=16.0Hz),7.21-7.27(2H,m),7.29-7.34(2H,m),7.41-7.44(2H,m),7.757.80(1H,m),7.85(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.47(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1604,1505,1241,971。
Mass m/z:419(M+-H2O)。
实施例138
2-肉桂基-4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-肉桂基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:90.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(3H,d,J=2.0Hz),2.36(6H,s),3.51(2H,d,J=1.4Hz),5.00(2H,dd,J=1.3,6.8Hz),6.46(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.72(1H,d,J=15.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.22(1H,tt,J=1.4,7.2Hz),7.29(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.39(2H,dd,J=1.6,7.0Hz),7.60-7.65(1H,m),7.67(1H,dd,J=2.2,7.2Hz),7.76(1H,s)。
实施例139
2-肉桂基-4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-肉桂基-4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:81.1%)。
熔点:183.6-184.5℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.32(3H,d,J=2.0Hz),2.83(6H,s),4.29(2H,s),4.98(2H,dd,J=1.3,6.4Hz),6.46(1H,dt,J=16.1,6.3Hz),6.69(1H,d,J=16.1Hz),7.22-7.27(2H,m),7.297.35(2H,m),7.41-7.44(2H,m),7.76-7.81(1H,m),7.86(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),8.50(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1607,1505,1240,965。
Mass m/z:377(M+)。
实施例140
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和4-氯代肉桂基氯反应,得到呈黄色针状的标题化合物(产率:71.7%)。
熔点:137.8-138.8℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=1.7Hz),3.99(3H,s),5.03(2H,d,J=6.6Hz),6.43(1H,dt,J=15.6,6.6Hz),6.70(1H,d,J=15.6Hz),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.58-7.63(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.1,7.0Hz),8.24(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1724,1709,1667,1506,1291,1236,1126,831。
Mass m/z:412(M+),414(M+)。
2)4-羧基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-(4-氯代-肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色晶体粉末的标题化合物(产率:86.2%)。
熔点:186.0-186.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.36(3H,d,J=2.0Hz),5.11(2H,dd,J=1.2,6.8Hz),6.39(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.75(1H,d,J=15.6Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.65-7.71(2H,m),8.64(1H,s),13.98(1H,br)。
IR(KBr)cm-1:3471,1738,1631,1566,1490,1467,1403,1242,812,802。
Mass m/z:398(M+),400(M+)。
3)2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:17.2%)。
熔点:131.8-133.1℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.34(3H,d,J=2.0Hz),4.73(2H,d,J=1.2Hz),4.99(2H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.40(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.75(1H,d,J=15.9Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.26(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8.Hz),7.57-7.62(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.2,7.3Hz),7.69(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:3359,1653,1598,1506,1492,1240,1091,1076。
Mass m/z:384(M+),386(M+)。
4)2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-羟基-甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色针状的标题化合物(产率:94.9%)。
熔点:117.8-119.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(3H,d,J=2.0Hz),3.17(3H,s),4.99(2H,dd,J=1.2,6.6Hz),5.28(2H,d,J=1.2Hz),6.38(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.75(1H,d,J=15.9Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5.Hz),7.57-7.65(2H,m),7.78(1H,t,J=1.3Hz)。
IR(KBr)cm-1:1663,1619,1506,1492,1346,1240,1172,960,830。
Mass m/z:462(M+),464(M+)。
5)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基-苯基)-2H-哒嗪-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:87.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.47(9H,s),2.35(3H,d,J=1.6Hz),2.52(4H,t,J=4.9Hz),3.50(4H,t,J=5.0Hz),3.59(2H,d,J=1.2Hz),4.99(2H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.42(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.67(1H,d,J=16.0Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.55-7.61(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.0,7.2Hz),7.77(1H,s)。
实施例141
2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅褐色晶体粉末的标题化合物(产率:84.7%)。
熔点:186.7-197.0℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.31(3H,d,J=2.0Hz),3.15(4H,br),3.31(4H,t,J=5.2Hz),3.94(2H,s),4.95(2H,dd,J=1.3,6.3Hz),6.47(1H,dt,J=15.9,6.1Hz),6.66(1H,d,J=15.9Hz),7.22(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.73-7.78(1H,m),7.82(1H,,dd,J=1.9,7.6Hz),8.21(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1656,1606,1240,1090,964。
Mass m/z:452(M+),454(M+)。
实施例142
2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:71.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.51(4H,br),2.62(4H,br),3.59(2H,s),4.99(2H,d,J=6.6Hz),6.42(1H,dt,J=15.8,6.4Hz),6.66(1H,d,J=15.9Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.56-7.62(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.76(1H,s)。
实施例143
2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-(4-氯代-肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:80.4%)。
熔点:229.7-243.3℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.31(3H,d,J=1.8Hz),2.76(3H,s),3.09(4H,br),3.33(4H,br),3.83(2H,s),4.94(2H,dd,J=1.2,6.0Hz),6.42(1H,dt,J=16.0,6.2Hz),6.65(1H,d,J=16.0Hz),7.22(1H,dd,J=9.1,9.1Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.71-7.76(1H,m),7.80(1H,dd,J=2.2,7.0Hz),8.08(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1608,1492,1239,1130。
Mass m/z:466(M+),468(M+)。
实施例144
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:76.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.70(4H,t,J=4.5Hz),3.66(4H,t,J=4.9Hz),3.70(2H,s),4.98(2H,d,J=6.6Hz),6.36(1H,dt,J=15.8,6.5Hz),6.63(1H,d,J=15.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.58-7.63(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.78(1H,s)。
实施例145
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:76.1%)。
熔点:151.9-153.4℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.32(3H,d,J=1.7Hz),3.35(4H,t,J=5.1Hz),3.83(4H,t,J=5.4Hz),4.46(2H,s),4.97(2H,dd,J=1.2,6.1Hz),6.48(1H,dt,J=15.9,6.2Hz),6.67(1H,d,J=15.9Hz),7.24(1H,dd,J=9.1,9.1Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.75-7.80(1H,m),7.85(1H,dd,J=1.7,7.9Hz),8.48(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1604,1492,1240,1090,968。
Mass m/z:440(M+),442(M+)。
实施例146
2-(4-氯代肉桂基)-4-二甲基氨基-甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-(4-氯代-肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:84.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,d,J=1.6Hz),2.36(6H,s),3.52(2H,d,J=1.2Hz),4.99(2H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.43(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.66(1H,d,J=15.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.60-7.68(2H,m),7.77(1H,s)。
实施例147
2-(4-氯代肉桂基)-4-二甲基氨基-甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-(4-氯代-肉桂基)-4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:34.4%)。
熔点:201.3-201.9℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.32(3H,d,J=1.7Hz),2.83(6H,s),4.28(2H,s),4.98(2H,dd,J=1.3,6.1Hz),6.48(1H,dt,J=16.1,6.1Hz),6.67(1H,d,J=16.1Hz),7.24(1H,dd,J=9.3,9.3Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.75-7.80(1H,m),7.85(1H,dd,J=2.3,7.6Hz),8.47(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1608,1491,1239,968。
Mass m/z:411(M+),413(M+)。
实施例148
2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-羧基-2-环丙基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-环丙基甲基-4-甲氧基羰基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色晶体粉末的标题化合物(产率:98.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.50-0.66(4H,m),1.40-1.53(1H,m),2.54(3H,s),4.24(2H,d,J=7.4Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.66(1H,s),14.22(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3430,1752,1631,1472,1452,1403,1093,825。
Mass m/z:316(M+)。
2)2-环丙基甲基-4-羟基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羰基-2-环丙基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:22.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.60(4H,m),1.37-1.46(1H,m),2.53(3H,s),3.09(1H,t,J=6.1Hz),4.11(2H,d,J=7.2Hz),4.72(2H,d,J=6.0Hz),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),7.74(2H,d,J=8.6Hz)。
IR(KBr)cm-1:3393,1657,1602,1514,1095,822。
Mass m/z:302(M+)。
3)2-环丙基甲基-4-甲磺酰氧基-甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-环丙基甲基-4-羟基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色细针状的标题化合物(产率:78.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-1.61(4H,m),1.37-1.47(1H,m),2.53(3H,s),3.17(3H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),5.28(2H,s),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3446,1652,1607,1359,1178,1024,829。
Mass m/z:380(M+)。
4)2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基-哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:85.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.58(4H,m),1.36-1.48(1H,m),2.33(3H,s),2.53(3H,s),2.47-2.66(8H,m),3.59(2H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s)。
实施例149
2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:69.1%)。
熔点:234.6-239.2℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.40-0.45(2H,m),0.50-0.56(2H,m),1.30-1.40(1H,m),2.53(3H,s),2.77(3H,s),2.97(4H,br),3.28(4H,br),3.72(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3438,1651,1606,1402,1095。
Mass m/z:384(M+)。
实施例150
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:78.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.59(4H,m),1.36-1.45(1H,m),2.53(3H,s),2.73(4H,br),3.67(4H,t,J=4.9Hz),3.73(2H,s),4.13(2H,d,J=7.3Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,s),7.74(2H,d,J=8.3Hz)。
实施例151
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,呈浅黄色固体的标题化合物(产率:75.1%)。
熔点:169.2-171.7℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.42-0.46(2H,m),0.52-0.57(2H,m),1.30-1.40(1H,m),2.53(3H,s),3.31(4H,br),3.81(4H,t,J=5.3Hz),4.42(2H,s),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2H,d,J=9.0Hz),8.37(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3242,1652,1604,1420,1094,1059,823。
Mass m/z:358(M+-CH2OH)。
实施例152
2-环丙基甲基-4-二甲基氨基-甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-环丙基-甲基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:98.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.58(4H,m),1.36-1.48(1H,m),2.35(6H,s),3.51(2H,s),4.51(2H,d,J=7.3Hz),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.77(2H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s)。
实施例153
2-环丙基甲基-4-二甲基氨基-甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-4-二甲基氨基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:75.5%)。
熔点:230.2-232.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.42-0.46(2H,m),0.52-0.58(2H,m),1.31-1.40(1H,m),2.53(3H,s),2.82(6H,s),4.09(2H,d,J=7.1Hz),4.25(2H,s),7.41(2H,d,J=8.6Hz),7.84(2H,d,J=8.5Hz),8.34(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3435,1646,1604,1402,1093,829。
Mass m/z:329(M+)。
实施例154
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-羧基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
向N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的4-甲氧基羰基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮(8.00g,29.0mmol)溶液中加入碳酸钾(8.02g,58.0mmol)和异丁基溴(4.76g,34.8mmol),并80℃搅拌混合物2小时。反应混合物的温度允许降到室温,并加入碳酸氢钠的饱和水溶液。然后,用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水清洗萃取物,并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。按照实施例1(7)的步骤,使残余物反应,得到呈黄色固体的标题化合物[产率:65.1%(2步)]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.6Hz),2.33-2.46(1H,m),2.54(3H,s),4.21(2H,d,J=7.4Hz),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,s),12.72(1H,s)。
Mass m/z:318(M+)。
2)4-羟基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:35.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.27-2.39(1H,m),2.53(3H,s),4.08(2H,d,J=7.4Hz),4.71(2H,d,J=5.9Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz),7.66(1H,s),7.73(2H,d,J=8.6Hz)。
3)2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使4-羟基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:73.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.28-2.40(1H,m),2.53(3H,s),3.17(3H,s),4.08(2H,d,J=7.4Hz),5.27(2H,d,J=1.2Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,d,J=1.4Hz)。
Mass m/z:382(M+)。
4)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-6-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:88.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.28-2.40(1H,m),2.50-2.55(4H,m),2.53(3H,s),3.50(4H,t,J=4.8Hz),3.58(2H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,s)。
实施例155
2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色晶体粉末的标题化合物(产率:70.5%).
熔点:248.5-253.7℃(dec.)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.6Hz),2.21-2.33(1H,m),2.52(3H,s),3.10(4H,t,J=4.8Hz),3.30(4H,t,J=5.2Hz),3.90(2H,s),4.01(2H,d,J=7.3Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.83(2H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:2961,2442,1640,1596,1511,1433,1406,1089,912。
Mass m/z:372(M+)。
实施例156
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:68.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.39(1H,m),2.32(3H,s),2.51(4H,br),2.53(3H,s),2.62(4H,br),3.58(2H,d,J=1.4Hz),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.74(2H,d,J=6.8Hz),7.76(1H,s)。
实施例157
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:86.4%)。
熔点:242.6-243.7℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.21-2.33(1H,m),2.52(3H,s),2.76(3H,s),3.09(4H,br),3.33(4H,br),3.83(2H,s),4.01(2H,d,J=7.1Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.82(2H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3432,2957,2437,1652,1607,1090,953。
Mass m/z:386(M+)。
实施例158
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:71.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.27-2.39(1H,m),2.51(3H,s),2.71(4H,t,J=5.1Hz),3.66(4H,t,J=5.1Hz),3.70(2H,s),4.08(2H,d,J=7.2Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.71-7.76(3H,m)。
实施例159
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮草酸盐的制备
在室温下,向甲醇(1mL)中的4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基-甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(69.7mg,0.18mmol)溶液中加入草酸二水合物(22.4mg,0.18mmol)。蒸馏除去溶剂。从氯仿-二乙醚中再结晶出残余物,得到呈白色固体的标题化合物(59.5mg,69.4%)。
熔点:116.4-118.1℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.94(6H,d,J=6.6Hz),2.20-2.33(1H,m),2.52(3H,s),2.91(4H,t,J=5.8Hz),3.61(4H,t,J=5.6Hz),3.94(2H,s),4.01(2H,d,J=7.3Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.14(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3344,2927,1659,1611,1402,1049,721。
Mass m/z:360(M+-CH2OH)。
实施例160
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:73.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.41(1H,m),2.36(6H,s),2.52(3H,s),3.52(2H,d,J=1.2Hz),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,s)。
实施例161
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基-氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:82.3%)。
熔点:216.8-218.4℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.23-2.36(1H,m),2.53(3H,s),2.82(6H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),4.27(2H,s),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),8.42(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3485,1740,1684,1253,856,577。
Mass m/z:331(M+)。
实施例162
2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-炔丙基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和炔丙基胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:52.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.26(1H,t,J=2.3Hz),2.29-2.40(1H,m),2.52(3H,s),3.51(2H,d,J=2.4Hz),3.90(2H,s),4.07(2H,d,J=7.4Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,s),7.73(2H,d,J=8.4Hz)。
实施例163
2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-炔丙基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-4-炔丙基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈白色固体的标题化合物(产率:73.6%)。
熔点:197.5-198.4℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.23-2.36(1H,m),2.53(3H,s),3.48(1H,t,J=2.4Hz),3.95(2H,d,J=2.4Hz),4.03(2H,d,J=7.1Hz),4.17(2H,s),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.82(2H,d,J=8.6Hz),8.28(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3447,3207,2958,2122,1651,1607,1441,1093。
Mass m/z:341(M+)。
实施例164
2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-环丙基甲基-4-甲磺酰氧基-甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
在-20℃下,向二氯甲烷(10mL)中的2-环丙基甲基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(300mg,0.79mmol)溶液中滴加二氯甲烷(2mL)中的3-氯代过苯甲酸(204mg,1.12mmol)溶液,并在同一温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入10%亚硫酸氢钠水溶液,然后用氯仿萃取混合物。接着用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水清洗萃取物,然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。从氯仿-己烷中再结晶出残余物,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(139mg,44.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.48-0.63(4H,m),1.37-1.46(1H,m),2.77(3H,s),3.18(3H,s),4.14(2H,d,J=7.3Hz),5.30(2H,d,J=1.4Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,t,J=1.4Hz),7.98(2H,d,J=8.8Hz)。
Mass m/z:396(M+)。
2)2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基-亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:60.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.46-0.60(4H,m),1.37-1.49(1H,m),2.34(3H,s),2.54(4H,br),2.64(4H,br),2.78(3H,s),3.61(2H,s),4.13(2H,d,J=7.2Hz),7.75(2H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,s),7.99(2H,d,J=8.2Hz)。
实施例165
2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基-亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:64.3%)。
熔点:80℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.41-0.57(4H,m),1.30-1.41(1H,m),2.76(3H,s),2.77(3H,s),3.01(4H,br),3.31(4H,br),3.77(2H,s),4.08(2H,d,J=6.8Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz),8.05-8.09(3H,m)。
IR(KBr)cm-1:3430,3005,1652,1607,1458,1401,1010,838。
Mass m/z:400(M+)。
实施例166
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例164(1)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:54.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.00(6H,d,J=6.8Hz),2.29-2.41(1H,m),2.77(3H,s),3.18(3H,s),4.11(2H,d,J=7.3Hz),5.29(2H,d,J=1.5Hz),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,t,J=1.2Hz),7.98(2H,d,J=8.6Hz)。
Mass m/z:398(M+)。
2)2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:61.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30-2.41(1H,m),2.34(3H,s),2.54(4H,br),2.64(4H,br),2.77(3H,s),3.60(2H,s),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.75(2H,d,J=8.2Hz),7.82(1H,s),7.99(2H,d,J=8.2Hz)。
实施例167
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)-苯基1-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:76.1%)。
熔点:224.5-229.1℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.6Hz),2.22-2.35(1H,m),2.76(3H,s),2.77(3H,s),3.14(4H,br),3.35(4H,br),3.87(2H,s),4.04(2H,d,J=7.1Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3426,2960,1656,1608,1459,1400,1044,1011。
Mass m/z:402(M+)。
实施例168
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:46.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.30-2.43(1H,m),2.38(6H,s),2.76(3H,s),3.54(2H,s),4.10(2H,d,J=7.4Hz),7.74(2H,d,J=8.2Hz),7.87(1H,s),8.02(2H,d,J=8.2Hz)。
实施例169
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基亚硫酰基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:77.4%)。
熔点:204.2-206.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.24-2.36(1H,m),2.78(3H,s),2.83(6H,s),4.07(2H,d,J=7.1Hz),4.28(2H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz),8.49(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3438,2961,1652,1607,1467,1400,1047。
Mass m/z:347(M+)。
实施例170
2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-环丙基甲基-4-甲磺酰氧基-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
在-20℃下,向二氯甲烷(10mL)中的2-环丙基甲基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(226mg,0.59mmol)溶液中滴加二氯甲烷(2mL)中的3-氯代过苯甲酸(410mg,2.38mmol)溶液,并在同一温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入10%亚硫酸氢钠水溶液,然后用氯仿萃取混合物。接着用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水清洗萃取物,并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。从氯仿-己烷中再结晶出残余物,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(209mg,85.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.46-0.63(4H,m),1.37-1.46(1H,m),3.10(3H,s),3.18(3H,s),4.20(2H,d,J=7.3Hz),5.31(2H,d,J=1.2Hz),7.86(1H,t,J=1.2Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.06(2H,d,J=9.0Hz)。
Mass m/z:412(M+)。
2)2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:80.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.46-0.61(4H,m),1.38-1.48(1H,m),2.34(3H,s),2.54(4H,br),2.64(4H,br),3.10(3H,s),3.61(2H,d,J=1.2Hz),4.13(2H,d,J=7.1Hz),7.85(1H,t,J=1.2Hz),8.03(2H,d,J=9.0Hz),8.05(2H,d,J=9.0Hz)。
实施例171
2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:76.8%)。
熔点:209.0-211.4℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.41-0.46(2H,m),0.52-0.57(2H,m),1.31-1.41(1H,m),2.77(3H,s),3.04(4H,br),3.21(3H,s),3.31(4H,br),3.80(2H,s),4.09(2H,d,J=7.1Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,s),8.14(2H,d,J=8.3Hz)。
IR(KBr)cm-1:3434,3012,1652,1596,1458,1402,1302,1150。
Mass m/z:416(M+)。
实施例172
2-环丙基甲基-4-二甲基氨基-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:65.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.62(4H,m),1.39-1.49(1H,m),2.38(6H,s),3.09(3H,s),3.55(2H,s),4.14(2H,d,J=7.2Hz),7.89(1H,s),8.02(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz)。
实施例173
2-环丙基甲基-4-二甲基氨基-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基-甲基-4-二甲基氨基甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:63.4%)。
熔点:239.5-240.7℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.43-0.59(4H,m),1.33-1.43(1H,m),2.83(6H,s),3.23(3H,s),4.13(2H,d,J=7.1Hz),4.29(2H,s),8.06(2H,d,J=7.8Hz),8.17(2H,d,J=8.3Hz),8.57(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3447,2674,1646,1608,1596,1306,1150,777。
Mass m/z:361(M+)。
实施例174
4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基-磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例170(1)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:97.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.29-2.41(1H,m),3.10(3H,s),3.18(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),5.29(2H,d,J=1.2Hz),7.85(1H,t,J=1.4Hz),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz)。
Mass m/z:414(M+)。
2)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:75.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.29-2.41(1H,m),2.54(4H,br),3.09(3H,s),3.51(4H,br),3.60(2H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),7.86(1H,s),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz)。
实施例175
2-异丁基-6-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例2的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:88.2%)。
熔点:222.4-224.2℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.22-2.35(1H,m),3.06(4H,br),3.21(3H,s),3.28(4H,t,J=5.2Hz),3.87(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz),8.14(2H,d,J=8.3Hz),8.22(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3421,2957,1656,1611,1597,1305,1149,961。
Mass m/z:404(M+)。
实施例176
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:88.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.8Hz),2.28-2.40(1H,m),2.37(3H,s),2.53(4H,br),2.63(4H,br),3.10(3H,s),3.60(2H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,s),8.02(2H,d,J=9.0Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz)。
实施例177
2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:62.0%)。
熔点:224.5-228.0℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.95(6H,d,J=6.8Hz),2.23-2.35(1H,m),2.76(3H,s),3.08(4H,br),3.21(3H,s),3.32(4H,br),3.83(2H,s),4.05(2H,d,J=7.1Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),8.13(2H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3447,2958,1652,1610,1596,1319,1152,955。
Mass m/z:418(M+)。
实施例178
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:51.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.28-2.40(1H,m),2.73(4H,t,J=4.8Hz),3.08(3H,s),3.68(4H,t,J=.4.9Hz),3.73(2H,s),4.11(2H,d,J=7.4Hz),7.93(1H,s),8.00(2H,d,J=8.6Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz)。
Mass m/z:392(M+-CH2OH)。
实施例179
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-异丁基-4-甲磺酰氧基甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:82.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.30-2.41(1H,m),2.37(6H,s),3.09(3H,s),3.52(2H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),7.86(1H,s),8.02(2H,d,J=8.8Hz),8.05(2H,d,J=8.8Hz)。
实施例180
4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:58.6%)。
熔点:221.4-223.3℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.97(6H,d,J=6.6Hz),2.25-2.36(1H,m),2.82(6H,s),3.22(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),4.28(2H,s),8.06(2H,d,J=8.3Hz),8.15(2H,d,J=8.5Hz),8.55(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3447,2963,1653,1609,1597,1307,1152,777。
Mass m/z:363(M+)。
实施例181
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-吡咯烷基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和吡咯烷反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:75.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.61(4H,m),1.42(1H,m),1.85-2.00(4H,m),2.70-3.00(4H,m),3.83(2H,brs),3.94(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),8.00(1H,brs)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1523,1438,1286,758。
Mass m/z:357(M+)。
实施例182
2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和环戊基甲基溴{
J.Org.Chem.,36,3103(1971)}反应,得到呈黄色针状的标题化合物(产率:72.0%)。
熔点:56-66℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30-1.45(2H,m),1.53-1.65(2H,m),1.65-1.80(4H,m),2.57(1H,m),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.24(2H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=10.2Hz),8.19(1H,s)。
2)4-羧基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:71.1%)。
熔点:159-161℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ::
1.33-1.45(2H,m),1.58-1.65(2H,m),1.68-1.82(4H,m),2.57(1H,m),3.97(3H,s),4.32(2H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,dd,J=12.2,2.0Hz),8.61(1H,s)。
3)2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:47.3%)。
熔点:130-133℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30-1.42(2H,m),1.50-1.62(2H,m),1.62-1.80(4H,m),2.54(1H,m),3.95(3H,s),4.19(2H,d,J=7.6Hz),4.71(2H,s),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=12.8,1.5Hz),7.63(1H,s)。
4)2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:75.3%)。
熔点:108-116℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.25-1.32(2H,m),1.32-1.45(2H,m),1.65-1.77(4H,m),2.54(1H,m),3.17(3H,s),3.95(3H,s),4.19(2H,d,J=7.6Hz),5.27(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.74(1H,s)。
5)2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:61.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.32-1.42(2H,m),1.50-1.60(2H,m),1.65-1.80(4H,m),2.38,2.40(each s,3H intotal),2.54(1H,m),2.60-2.75(8H,m),3.59(2H,s),3.95(3H,s),4.18(2H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.72(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1523,1439,1286,760。
Mass m/z:414(M+)。
实施例183
2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅褐色晶体粉末的标题化合物(产率:59.6%)。
熔点:234-236℃(dec.)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
1.28-1.40(2H,m),1.48-1.56(2H,m),1.60-1.73(4H,m),2.46(1H,m),2.82(3H,s),3.50-3.75(10H,m),3.91(3H,s),4.10(2H,d,J=7.6Hz),7.31(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.68-7.76(2H,m),8.25(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1606,1523,1439,1292,764。
实施例184
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:54.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30-1.45(2H,m),1.50-1.62(2H,m),1.62-1.80(4H,m),2.53(1H,m),2.75-2.90(4H,m),3.70-3.75(4H,m),3.80-3.85(2H,m),3.94(3H,s),4.20(2H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.63(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.65(1H,m)。
IR(Neat)cm-1:1648,1598,1523,1439,1267,728。
Mass m/z:383(M+-2H2O)。
实施例185
2-环戊基甲基-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:63.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30-1.45(2H,m),1.50-1.63(2H,m),1.63-1.80(4H,m),2.43(6H,s),2.55(1H,m),3.61(2H,s),3.94(3H,s),4.19(2H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,d,J=8.5,8.5Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.91(1H,brs)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1523,1438,1288,762。
Mass m/z:359(M+)。
实施例186
2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:78.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.35-1.43(2H,m),1.47(9H,s),1.55-1.60(2H,m),1.65-1.75(4H,m),2.45-2.60(5H,m),3.45-3.55(4H,m),3.95(3H,s),4.18(2H,d,J=7.6Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.52(1H,m),7.62(1H,d,J=12.4Hz),7.74(1H,m)。
2)2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例20的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:88.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.33-1.43(2H,m),1.50-1.62(2H,m),1.62-1.80(4H,m),2.55(1H,m),2.57-2.63(4H,m),3.00-3.02(4H,m),3.56(2H,brs),3.95(3H,s),4.18(2H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.73(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1523,1439,1287,761。
Mass m/z:400(M+)。
实施例187
4-氨基甲基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(1)的步骤,使2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到粗制品。不进行提纯,根据实施例24(2)的方法使所述粗制品进一步反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:53.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.30-1.45(2H,m),1.50-1.63(2H,m),1.63-1.80(4H,m),2.54(1H,m),3.91(2H,s),3.93(3H,s),4.17(2H,d,J=7.6Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.71(1H,brs)。
IR(Neat)cm-1:3376,1649,1606,1523,1439,1285,761。
Mass m/z:331(M+)。
实施例188
4-氨基甲基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-氨基甲基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:59.0%)。
熔点:193-196℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
1.29-1.40(2H,m),1.45-1.57(2H,m),1.60-1.70(4H,m),2.45(1H,m),3.91(3H,s),4.00(2H,s),4.12(2H,d,J=7.6Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.69-7.72(2H,m),8.47(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:3436,1656,1617,1521,1438,1295,763。
实施例189
2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和4-氟代苄基氯反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:86.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.95(3H,s),3.97(3H,s),5.39(2H,s),7.00-7.06(3H,m),7.48-7.63(4H,m),8.19(1H,s)。
2)4-羧基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:97.7%)。
熔点:222-224℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.97(3H,s),5.47(2H,s),7.03-7.10(3H,m),7.49-7.56(3H,m),7.67(1H,dd,J=12.1,2.2Hz),8.60(1H,s)。
3)2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:27.0%)。
熔点:127-130℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.95(3H,s),4.79(2H,d,J=1.5Hz),5.36(2H,s),6.98-7.05(3H,m),7.46-7.52(3H,m),7.61(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.65(1H,s)。
4)2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色粉末的标题化合物(产率:49.4%)。
熔点:125-133℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.15(3H,s),3.95(3H,s),5.25(2H,d,J=1.2Hz),5.35(2H,s),7.00-7.06(3H,m),7.45-7.55(3H,m),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.74(1H,s)。
5)2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈浅褐色晶体粉末的标题化合物(产率:45.8%)。
熔点:112-113℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.39(3H,s),2.60-2.90(8H,m),3.60(2H,s),3.95(3H,s),5.34(2H,s),6.99-7.06(3H,m),7.47-7.51(3H,m),7.59(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.71(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1651,1608,1518,1439,1289,764。
Mass m/z:440(M+)。
实施例190
4-二甲基氨基甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:60.8%)。
熔点:127-129℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.41(6H,s),3.58(2H,s),3.94(3H,s),5.35(2H,s),6.98-7.05(3H,m),7.46-7.52(2H,m),7.56(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.90(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:1652,1612,1519,1439,1291,763。
Mass m/z:385(M+)。
实施例191
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:66.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.70-2.92(4H,m),3.70-3.85(6H,m),3.93(3H,s),5.35(2H,s),6.99-7.04(3H,m),7.45-7.50(2H,m),7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.63(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.90(1H,m)。
IR(Neat)cm-1:1652,1606,1520,1435,1281,762。
Mass m/z:385(M+-CH2OH)。
实施例192
2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:78.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.46(9H,s),1.55-1.65(4H,m),3.40-3.60(4H,m),3.95(3H,s),5.34(2H,s),6.96-7.05(3H,m),7.47-7.50(3H,m),7.41(1H,d,J=12.4Hz),7.74(1H,brs)。
2)2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例20的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:63.4%)。
熔点:142-143℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.50-2.60(4H,m),2.96-3.02(4H,m),3.54(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),5.34(2H,s),6.98-7.06(3H,m),7.46-7.53(3H,m),7.61(1H,dd,J=12.5,2.2Hz),7.74(1H,br.s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1609,1523,1437,1290,762。
Mass m/z:426(M+)。
实施例193
2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈无色晶体粉末的标题化合物(产率:76.9%)。
熔点:153-156℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
3.30-3.75(10H,m),3.90(3H,s),5.33(2H,s),7.15-7.21(2H,m),7.30(1H,m),7.43-7.49(2H,m),7.69-7.78(3H,m)。
IR(KBr)cm-1:1660,1609,1524,1439,1292,766。
实施例194
4-氨基甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(1)的步骤,使2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到粗制品。不进行提纯,根据实施例24(2)的方法使所述粗制品进一步反应,得到呈浅褐色晶体粉末的标题化合物(产率:50.4%)。
熔点:145-149℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.92(3H,s),3.94(2H,s),5.31(2H,s),6.95-7.03(3H,m),7.40-7.52(3H,m),7.60(1H,dd,J=12.5,2.2Hz),7.75(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:3391,1648,1606,1519,1437,1292,761。
Mass m/z:357(M+)。
实施例195
4-氨基甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-氨基甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:72.5%)。
熔点:210-214℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
3.91(3H,s),4.01(2H,s),5.35(2H,s),7.16-7.21(2H,m),7.34(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.45-7.49(2H,m),7.68-7.78(2H,m),8.29(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3429,1653,1612,1522,1439,1292,764。
实施例196
6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和3-(4-氟代苯基)-1-丙醇的甲磺酸酯衍生物{
J.Med.Chem.,19,461(1976)}反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:90.1%)。根据实施例1(9)的方法制备所述甲磺酸酯衍生物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.16-2.26(2H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.32(2H,t,J=7.3Hz),6.93-7.06(3H,m),7.14-7.18(2H,m),7.49(1H,m),7.60(1H,dd,J=13.2,2.2Hz),8.17(1H,s)。
2)4-羧基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:89.2%)。
熔点:185-187℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.20-2.30(2H,m),2.74(2H,t,J=7.3Hz),3.97(3H,s),4.40(2H,t,J=7.3Hz),6.94-7.17(5H,m),7.55(1H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.58(1H,s)。
3)6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:37.0%)。
熔点:130-133℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.15-2.22(2H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.95(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),4.70(2H,d,J=1.2Hz),6.93-7.06(3H,m),7.14-7.18(2H,m),7.50(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,dd,J=12.7,2.2Hz),7.63(1H,s)。
4)6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮
按照实施例1(9)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:92.3%)。
熔点:112-116℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.15-2.25(2H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.17(3H,s),3.95(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),5.25(2H,d,J=1.2Hz),6.93-7.05(3H,m),7.14-7.18(2H,m),7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,dd,J=13.4,2.0Hz),7.72(1H,s)。
5)6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:79.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.15-2.25(2H,m),2.41(3H,s),2.60-2.75(10H,m),3.58(2H,s),3.75(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),6.92-7.06(3H,m),7.14-7.18(2H,m),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.69(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1652,1608,1511,1439,1284,758。
Mass m/z:468(M+)。
实施例197
4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:61.8%)。
熔点:97-100℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.15-2.25(2H,m),2.43(6H,s),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.60(2H,s),3.94(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),6.93-7.05(3H,m),7.15-7.18(2H,m),7.57(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,dd,J=12.6,2.2Hz),7.90(1H,brs)。
IR(KBr)cm-1:1653,1611,1510,1436,1296,763。
Mass m/z:413(M+)。
实施例198
4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:67.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.14-2.22(2H,m),2.70(2H,t,J=7.6Hz),2.75-2.95(4H,m),3.70-3.80(6H,m),3.94(3H,s),4.28(2H,t,J=7.6Hz),6.93-7.05(3H,m),7.15-7.18(2H,m),7.56(1H,m),7.63(1H,m),7.85(1H,m)。
IR(Neat)cm-1:1645,1601,1510,1439,1277,763。
Mass m/z:473(M+)。
实施例199
6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:72.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.40(9H,s),2.07-2.16(2H,m),2.40-2.50(4H,m),2.63(2H,t,J=7.6Hz),3.36-3.46(4H,m)3.48(2H,brs),3.88(3H,s),4.20(2H,t,J=7.6Hz),6.84-6.98(3H,m),7.07-7.11(2H,m),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=12.4Hz),7.65(1H,brs)。
2)6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例20的步骤,使4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:97.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.12-2.22(2H,m),2.50-2.60(4H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),2.92-3.02(4H,m),3.53(2H,s),3.95(3H,s),4.27(2H,t,J=7.3Hz),6.91-7.06(3H,m),7.15-7.18(2H,m),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,dd,J=12.5,2.2Hz),7.73(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1650,1607,1510,1439,1275,758。
Mass m/z:454(M+)。
实施例200
4-氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(1)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到粗制品。不进行提纯,根据实施例24(2)的方法使所述粗制品进一步反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:41.7%)。
熔点:82-84℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.12-2.22(2H,m),2.70(2H,t,J=7.6Hz),3.89(2H,s),3.94(3H,s),4.27(2H,t,J=7.6Hz),6.93-7.04(3H,m),7.15-7.18(2H,m),7.51(1H,d,J=7.3Hz),7.61(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.67(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3366,1651,1605,1509,1436,1273,764。
Mass m/z:385(M+)。
实施例201
4-氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:73.1%)。
熔点:160-165℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
2.05-2.15(2H,m),2.66(2H,t,J=7.3Hz),3.92(3H,s),3.99(2H,s),4.19(2H,t,J=7.3Hz),7.05-7.12(2H,m),7.23-7.30(2H,m),7.34(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.66-7.76(2H,m),8.25(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3430,1652,1515,1436,1269,763。
实施例202
2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和4-氯代苄基氯反应,得到呈黄色针状的标题化合物(产率:97.6%)。
熔点:170.5-171.1℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.95(3H,s),3.99(3H,s),5.38((2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,m),7.60(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.20(1H,s)
IR(KBr)cm-1:1723,1670,1526,1271,1128。
Mass m/z:402(M+),404((M+)。
2)4-羧基-2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:96.0%)。
熔点:228.3-229.1℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.97(3H,s),5.46(2H,s),7.07(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.61(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1745,1635,1456,1447,1431,1298,1273。
Mass m/z:388(M+),390(M+)。
3)2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:20.4%)。
熔点:164.6-165.3℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.94(3H,s),4.69(2H,s),5.34(2H,s),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,m),7.63(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.67(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3373,1653,1610,1527,1291,1135。
Mass m/z:374(M+),376(M+)。
4)2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:81.6%)。
熔点:156.5-157.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.15(3H,s),3.95(3H,s),5.22(2H,d,J=1.5Hz),5.35(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,m),7.61(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.75(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1658,1616,1358,1183,1017。
5)2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,呈浅褐色棱柱状的标题化合物(产率:39.5%)。
熔点:128.7-130.2℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.52(4H,brs),2.60(4H,brs),3.55(2H,s),3.95(3H,s),5.34(2H,s),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,m),7.60(1H,dd,J=12.4,2.0Hz),7.73(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1607,1524,1516,1438,1288,1135。
实施例203
2-(4-氯代苄基)-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:74.7%)。
熔点:95.3-96.7℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(6H,s),3.47(2H,d,J=1.2Hz),3.94(3H,s),5.34(2H,s),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=8.5,2.0,1.2Hz),7.62(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.74(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1652,1609,1524,1515,1436,1289,1264,1017。
Mass m/z:401(M+),403(M+)。
实施例204
2-(4-氯代苄基)-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-(4-氯代苄基)-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:59.7%)。
熔点:193.4-194.7℃
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:
2.96(6H,s),3.94(3H,s),4.33(2H,s),5.43(2H,s),7.22(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.36(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.67-7.72(2H,m),8.20(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1655,1616,1529,1327,1279。
实施例205
4-氨基甲基-2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(1)的步骤,使2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:75.4%)。
熔点:212.5-213.9℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.90(3H,s),4.88(2H,d,J=0.73Hz),5.35(2H,s),6.95(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.29(1H,s),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,m),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,dd,J=12.2,2.0Hz),7.76-7.81(2H,m),7.89-7.94(2H,m)。
IR(KBr)cm-1:1773,1713,1651,1610,1522,1439,1419,1393,1300。
Mass m/z:503(M+),505(M+)。
2)4-氨基甲基-2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(2)的步骤,使2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:48.8%)。
熔点:128.5-131.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.88(2H,s),3,94(3H,s),5.34(2H,s),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.2Hz),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.69(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:3392,1615,1604,1520,1434,1292,1133,1018。
Mass m/z:373(M+),375((M+)。
实施例206
4-氨基甲基-2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-氨基甲基-2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:66.0%)。
熔点:202.0-205.5℃
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:
3.94(3H,s),4.13(2H,s),5.41(2H,s),7.21(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.65-7.71(2H,m),8.08(1H.s)。
IR(KBr)cm-1:2940,1655,1616,1526,1439,1292。
实施例207
2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和3,4-二氟代苄基溴反应,得到呈黄色晶体粉末的标题化合物(产率:92.1%)。
熔点:144-148℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.96(3H,s),3.97(3H,s),5.35(2H,s),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.12(1H,m),7.28(1H,m),7.36(1H,m),7.50(1H,m),7.60(1H,dd,J=12.2,1.5Hz),8.21(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1756,1656,1609,1518,1439,1239,1293,1278,1204。
Mass m/z:404(M+)。
2)4-羧基-2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色晶体粉末的标题化合物(产率:97.6%)。
熔点:196.4-197.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.97(3H,s),5.44(2H,s),7.07(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.17(1H,m),7.27(1H,m),7.36(1H,ddd,J=8.1,8.1,2.2Hz),7.56(1H,m),7.66(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.61(1H,s),13.83(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1757,1636,1567,1518,1463,1440,1284。
Mass m/z:390(M+)。
3)2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:7.7%)。
熔点:154.1-155.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.85(1H,t,J=5.6Hz),3.95(3H,s),4.71(2H,d,J=5.6Hz),5.33(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.12(1H,m),7.23(1H,m),7.31(1H,ddd,J=11.0,7.6,2.2Hz),7.51(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.2Hz),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.68(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:3390,1648,1602,1518,1440,1285,1141。
Mass m/z:376(M+)。
4)2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:91.5%)。
熔点:145.6-146.6℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.16(3H,s),3.96(3H,s),5.26(2H,d,J=1.2Hz),5.32(2H,s),7.04(1H,dd,J=8.5 8.5Hz),7.13(1H,m),7.23(1H,m),7.32(1H,m),7.50(1H,m),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.76(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:1656,1612,1522,1440,1352,1277,1163。
Mass m/z:454(M+)。
5)2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:55.0%)。
熔点:135.4-136.0℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.51(4H,brs),2.62(4H,brs),3.56(2H,d,J=1.5Hz),3.95(3H,s),5.31(2H,s),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.11(1H,m),7.23(1H,m),7.32(1H,ddd,J=11.0,7.6,2.0Hz),7.52(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.2Hz),7.59(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.74(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:1652,1608,1522,1437,1291,1273,1139。
Mass m/z:458(M+)。
实施例208
2-(3,4-二氟代苄基)-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:77.1%)。
熔点:129.9-130.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.35(6H,s),3.49(2H,s),3.95(3H,s),5.32(2H,s),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.11(1H,m),7.24(1H,m),7.32(1H,ddd,J=11.0,7.6,2.2Hz),7.54(1H,ddd,J=8.5,2.2,1.2Hz),7.62(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.77(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1653,1610,1519,1437,1291,1283,1267,1138,1114。
Mass m/z:403(M+)。
实施例209
2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(6)的步骤,使6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和4-氯代肉桂基氯反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:51.1%)。
熔点:117-119℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.95(3H,s),3.98(3H,s),5.02(2H,dd,J=6.8,1.2Hz),6.43(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.70(1H,d,J=15.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,dt,J=8.5,2.2Hz),7.62(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.22(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1724,1709,1667,1506,1291,1236,1126,831。
Mass m/z:412(M+),414(M+)。
2)4-羧基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(7)的步骤,使2-(4-氧代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:98.2%)。
熔点:217.2-218.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.97(3H,s),5.10(2H,d,J=6.8Hz),6.39(1H,dt,J=15.9,6.8Hz),6.75(1H,d,J=15.9Hz),7.06(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,m),7.69(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),8.63(1H,s),13.99(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3059,1744,1629,1523,1480,1438,1426,1296,1272。
Mass m/z:414(M+),416(M+)。
3)2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-羧基-2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体的标题化合物(产率:17.0%)。
熔点:158.2-160.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.95(1H,t,J=5.9Hz),3.94(3H,s),4.73(2H,dd,J=5.9,1.2Hz),4.98(2H,dd,J=6.6,1.2Hz),6.40(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.67(1H,d,J=15.9Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,ddd,J=8.8,2.2,1.2Hz),7.63(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.67(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:3392,1648,1603,1523,1440,1284,1273,1140。
Mass m/z:400(M+),402(M+)。
4)2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:90.7%)。
熔点:135.8-136.4℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
3.17(3H,s),3.95(3H,s),4.98(2H,dd,J=6.6,0.98Hz),5.28(2H,d,J=1.5Hz),6.39(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.67(1H,d,J=15.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,m),7.62(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.77(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:1660,1615,1523,1436,1360,1335,1287,1273,1179。
Mass m/z:478(M+),480(M+)。
5)2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈浅褐色针状的标题化合物(产率:66.3%)。
熔点:123.9-125.5℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.33(3H,s),2.52(4H,brs),2.62(4H,brs),3.58(2H,d,J=1.2Hz),3.95(3H,s),4.98(2H,dd,J=6.8,1.2Hz),6.41(1H,d t,J=15.9,6.8Hz),6.66(1H,d,J=15.9Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,ddd,J=8.5,2.0,1.2Hz),7.62(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.75(1H,t,J=1.2Hz)。
IR(KBr)cm-1:1647,1606,1522,1439,1282,1270。
Mass m/z:482(M+),484(M+)。
实施例210
2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪乙醇反应,得到呈浅黄色针状的标题化合物(产率:65.1%)。
熔点:133.1-134.9℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.57-2.62(11H,m),3.58(2H,d,J=1.2Hz),3.63(2H,t,J=5.4Hz),3.94(3H,s),4.97(2H,d,J=6.6Hz),6.41(1H,dt,J=15.9,6.6Hz),6.67(1H,d,J=15.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,m),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.75(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3451,1647,1605,1523,1438,1285,1274,1137。
Mass m/z:478(M+),480(M+)。
实施例211
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)4-溴甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
将2-环丙基-甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮(185mg,0.61mmol)、四溴化碳(404mg,1.2mmol)和吡啶(48mg,0.61mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中,并且在冰冷搅拌的条件下,加入四氢呋喃(3mL)中的三苯基膦(319mg,1.2mmol)溶液。在冰冷下搅拌混合物1小时,进而在室温下搅拌过夜。过滤出不溶的物质,并在减压下蒸馏除去溶剂,然后通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=2/1)分离和提纯残余物,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:155mg,69.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.60(4H,m),1.58(1H,m),3.95(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),4.49(2H,s),7.03(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50(1H,m),7.60(1H,dd,J=13.4,2.2Hz),7.77(1H,s)。
2)2-环丙基甲基-4-[2,2-二(叔丁氧基羰基)乙基]-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
在向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的丙二酸二-叔丁酯(970mg,4.48mmol)溶液中加入55%氢化钠(322mg,7.38mmol)溶液之后,在冰冷下加入4-溴甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(1.8g,4.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时,注入水中,并用乙酸乙酯萃取。用盐水清洗萃取物并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯=3/1)分离和提纯残余物,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:1.39mg,61.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.50(2H,m),0.50-0.58(2H,m),1.41(18H,s),1.56(1H,m),3.12(2H,d,J=7.8Hz),3.87(1H,t,J=7.8Hz),3.94(3H,s),4.09(2H,d,J=7.8Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,s),7.57(1H,dd,J=12.4,2.2Hz)。
3)4-(2-羧基乙基)-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
将三氟乙酸(21mL)加入2-环丙基甲基-4-[2,2-二(叔丁氧基羰基)乙基]-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(1.39g,2.77mmol)中,并在室温下搅拌混合物30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂,再加入甲苯,接着共沸腾。在氮气氛下于190-200℃加热残余物30分钟,得到呈浅褐色粉末的标题化合物(产率:907mg,94.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.45-0.50(2H,m),0.50-0.60(2H,m),1.41(1H,m),2.80(2H,t,J=7.1Hz),2.97(2H,t,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.47(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,s),7.59(1H,dd,J=12.4,2.2Hz)。
4)2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基丙基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(8)的步骤,使4-(2-羧基乙基)-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈褐色油的标题化合物(产率:82.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.52(2H,m),0.52-0.60(2H,m),1.42(1H,m),1.88-1.94(2H,m),2.81(2H,t,J=6.1Hz),3.63(2H,t,J=5.9Hz),3.95(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.50(1H,m),7.52(1H,s),7.60(1H,dd,J=12.4,2.2Hz)。
5)2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(9)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基丙基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅褐色粉末的标题化合物(产率:82.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.51(2H,m),0.51-0.60(2H,m),1.41(1H,m),2.13-2.21(2H,m),2.80(2H,t,J=7.1Hz),3.04(3H,s),3.94(3H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.1Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,s),7.61(1H,dd,J=12.4,2.2Hz)。
6)2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-哒嗪-3-酮和1-甲基哌嗪反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:62.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.50(2H,m),0.50-0.60(2H,m),1.41(1H,m),1.90-2.00(2H,m),2.45(3H,s),2.50-3.00(12H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.48(1H,s),7.50(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,dd,J=12.3,2.0Hz)。
IR(Neat)cm-1:1648,1607,1524,1286,1122,1022,755。
Mass m/z:414(M+)。
实施例212
2-环丙基甲基-4-(3-二甲基氨基丙基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例7的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-哒嗪-3-酮和二甲胺反应,得到呈黄色粉末的标题化合物(产率:64.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.50(2H,m),0.53-0.60(2H,m),1.40(1H,m),2.24-2.35(2H,m),2.75-2.80(2H,m),2.79(6H,s),3.03(2H,t,J=7.3Hz),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.1Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.57(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,dd,J=12.4,2.2Hz),7.72(1H,s)。
IR(Neat)cm-1:1649,1608,1524,1288,1122,1022,761。
Mass m/z:359(M+)。
实施例213
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[3-(1-哌嗪基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
1)2-环丙基甲基-4-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)丙基]-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-哒嗪-3-酮和1-哌嗪羧酸叔丁酯反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:76.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.50(2H,m),0.52-0.60(2H,m),1.44(1H,m),1.46(9H,s),2.00-2.40(2H,m),2.50-2.80(6H,m),3.50-3.75(6H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.1Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.47-7.65(3H,m)。
2)2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[3-(1-哌嗪基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例20的步骤,使2-环丙基甲基-4-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)丙基]-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:78.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.43-0.50(2H,m),0.50-0.59(2H,m),1.42(1H,m),1.82-1.92(2H,m),2.40-2.50(6H,m),2.68(2H,t,J=7.6Hz),2.93-2.95(4H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.45(1H,s),7.48(1H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,dd,J=11.4,2.0Hz)。
IR(Neat)cm-1:1648,1607,1523,1288,1122,1023,760。
Mass m/z:400(M+)。
实施例214
2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[3-(1-哌嗪基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[3-(1-哌嗪基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:83.1%)。
熔点:174-178℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.39-0.45(2H,m),0.45-0.55(2H,m),1.32(1H,m),2.00-2.25(2H,m),2.62-2.66(2H,m),3.20-3.85(10H,m),3.90(3H,s),4.01(2H,d,J=7.1Hz),7.28(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),7.72-7.80(2H,m),7.96(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:1647,1604,1523,1297,1123,1020,762。
实施例215
4-[3-[N,N-二(2-羟基乙基)氨基]丙基]-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例1(10)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:13.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.50(2H,m),0.50-0.60(2H,m),1.41(1H,m),2.10-2.20(2H,m),2.76(2H,t,J=7.3Hz),3.00-3.15(6H,m),3.87-3.92(4H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,s),7.62(1H,dd,J=12.4,2.2Hz)。
IR(Neat)cm-1:1645,1602,1524,1288,1123,1024,756。
Mass m/z:400(M+-CH2OH)。
实施例216
4-(3-氨基丙基)-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
按照实施例24(1)的步骤,使2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到粗制品。不进行提纯,根据实施例24(2)所述的步骤使所述粗制品进一步反应,得到呈黄色油的标题化合物(产率:67.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.44-0.50(2H,m),0.50-0.60(2H,m),1.41(1H,m),1.84-1.96(2H,m),2.67-2.80(4H,m),2.87(2H,t,J=6.1Hz),3.94(3H,s),4.08(2H,d,J=7.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,s),7.59(1H,dd,J=12.4,2.2Hz)。
IR(Neat)cm-1:3370,1648,1606,1523,1289,1122,1023,760。
Mass m/z:331(M+)。
实施例217
4-(3-氨基丙基)-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
按照实施例4的步骤,使4-(3-氨基丙基)-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮反应,得到呈浅黄色晶体粉末的标题化合物(产率:70.6%)。
熔点:183-185℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:
0.40-0.45(2H,m),0.45-0.55(2H,m),1.32(1H,m),1.88-1.93(2H,m),2.64(2H,t,J=7.3Hz),2.78-2.88(2H,m),3.90(3H,s),4.00(2H,d,J=7.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.70-7.78(2H,m),7.96(1H,s)。
IR(KBr)cm-1:3437,1648,1608,1526,1273,1122,1021,762。
参考例
3-(2,6-二氯苯基)-1-丙醇甲磺酸酯的制备
1)2,6-二氯代肉桂酸乙酯的制备
在冰冷下,向THF(5mL)中的2,6-二氯苯甲醛(350mg,2.0mmol)和膦酰基乙酸三乙酯(448mg,2.6mmol)溶液中加入叔丁氧钾(291mg,2.6mmol),并在同一温度下搅拌混合物2小时。将饱和的氯化铵水溶液中加入反应混合物,然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,然后在减压下浓缩。此外,用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=50/1)提纯残余物,得到呈无色浆状物质的标题化合物(产率:65.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.59(1H,d,J=16.4Hz),7.19(1H,t,J=8.0Hz),7.36(2H,t,J=8.0Hz),7.79(1H,d,J=16.4Hz)。
2)3-(2,6-二氯代苯基)-1-丙醇的制备
向THF(5mL)中加入氢化铝锂(98.8mg,2.60mmol),并在冰冷搅拌下滴加THF(5mL)中的2,6-二氯代肉桂酸乙酯(319mg,1.30mmol)溶液。然后,在室温下搅拌混合物30分钟。将少量饱和的氯化铵水溶液中加入反应混合物中,然后用无水硫酸镁干燥。在用硅藻土过滤之后,在减压下浓缩混合物,并进一步用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=10/1)提纯残余物,得到呈浅黄色浆状物质的标题化合物(产率:46.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.83-1.93(2H,m),3.02(2H,t,J=7.8Hz),3.73(2H,t,J=6.3Hz),7.09(1H,t,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz)。
3)3-(2,6-二氯代苯基)-1-丙醇甲磺酸酯的制备
在冰冷下,向二氯甲烷(3mL)中的3-(2,6-二氯苯基)-1-丙醇(125mg,0.61mmol)和三乙胺(123mg,1.22mmol)溶液中加入甲磺酰氯(105mg,0.915mmol),然后在室温下搅拌2小时。将盐水加入反应混合物中。使有机层分离、聚集,然后用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩之后,用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=10/1)提纯残余物,得到呈浅黄色浆状物质的标题化合物(产率:定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
2.02-2.12(2H,m),3.00-3.10(5H,m),4.32(2H,t,J=6.3Hz),7.10(1H,t,J=8.3Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz)。
实验1
抑制抗白细胞介素-1B产生的活性
培养HL-60细胞4天,直到在含有加入的10%胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基上汇合。离心分离所述培养基。丢弃上层清液,然后使所述细胞以1×106细胞/mL悬浮在含有3%FBS的RPMI 1640培养基上,并加入脂多糖使最终的浓度为10μg/mL。将培养物以1mL/井接种到24井的板上。以1μL/井加入试样化合物,然后培养3天。3天以后,用ELISA测定各培养物中白细胞介素-1β的量。通过与不加入测试样品的空白样品比较产率,确定各IC50值。一些有代表性的化合物的测试结果示于表1。
表1
实验2(水溶性试验)
试验方法
按表3中列出的量称取各试样化合物,以0.05mL的等分试样向各试样化合物中加入纯化水。化合物的溶解度(%)根据其溶解所需的水的量确定。
结果
如表2中所示,本发明的化合物显示出与比较化合物相比显著改善的水溶性。
表2
实施例No. | 称取的量(mg) | 加入水的量(mL) | 溶解度(%) |
14 | 2.048 | 0.25 | 0.8 |
18 | 1.048 | 0.1 | 1 |
21 | 10.47 | 0.05 | >20 |
23 | 10.82 | 0.1 | 10 |
25 | 1.025 | 0.25 | 0.4 |
45 | 10.37 | 0.25 | 4 |
47 | 10.47 | 0.05 | >20 |
89 | 10.57 | 0.05 | >20 |
108 | 9.75 | 0.045 | >20 |
149 | 3.09 | 0.03 | >10 |
153 | 2.95 | 0.6 | 0.5 |
188 | 2.008 | 2.5 | 0.08 |
193 | 5.032 | 0.1 | 5 |
195 | 5.072 | 2.2 | 0.2 |
206 | 2.042 | 3.5 | 0.06 |
214 | 5.061 | 0.05 | 10 |
217 | 5.061 | 0.05 | 10 |
比较例1 | 0.677 | 100(不溶) | <0.001 |
比较例2 | 0.742 | 100(不溶) | <0.001 |
比较例3 | 0.740 | 100(不溶) | <0.001 |
比较例4 | 0.95 | 100(不溶) | <0.001 |
比较化合物1 比较化合物2 比较化合物3
比较化合物4
实验3(大鼠的口服吸收性试验)
将实施例83的化合物和比较化合物3以2mg/mL分别悬浮在具有0.5%MC溶液的研钵中,并以10mg/5mL/kg使雄性SD大鼠口服。在服用后的0.25、0.5、1、2、4、6和8小时,收集血液试样,然后进行离心分离以提供血浆试样。用HPLC测定各个化合物的血浆水平。如图1中所示,没有观察到对比较化合物3的明显吸收,但是对水溶性改善的实施例83的化合物吸收良好。因此,实施例83的化合物可用作口服剂量药物。
实验4(大鼠和/或小鼠的口服吸收性试验)
以类似于实验3的方法,使小鼠和/或大鼠口服实施例23、25、143、193、245、246、247、248和249的试验化合物,以测试它们的口服吸收性。如图2-6中所示,观察到所有这些试验化合物都具有良好的口服吸收性,因此它们可用作口服剂量药物。
在描述了本发明之后,本领域技术人员将会明白,在不偏离本发明的精神和范围的前提下,可以对上述实施方式进行许多改变和修改。
Claims (12)
1.一种具有以下通式(1)的苯基哒嗪衍生物或其盐:
式中:
R1是任选取代的具有1-7个碳原子的烷基,或任选取代的具有2-7个碳原子的链烯基,其中,所述由R1表示的烷基或链烯基上的一个或多个取代基各自独立地表示具有6-14个碳原子的芳基,或者具有1-3个氮原子的5元或6元杂芳基;所述芳基或杂芳基各自任选地被选自卤素、C1-C12烷基和C1-C12烷氧基的1-3个取代基所取代;
R2和R3各自独立地表示氢或者C1-C12烷基、C1-C12羟基烷基、C1-C12二羟基烷基或C3-C12炔基,或者R2和R3与相邻的氮原子结合在一起,形成5-7元的、含氮的饱和杂环基,所述杂环基任选地被一个或多个卤原子、C1-C12烷基、羟基乙基、C1-C12烷氧基羰基或苯基(C1-C7烷基)取代;
X、Y和Z各自独立地表示氢、卤素、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C12烷基亚硫酰基、C1-C12烷基磺酰基、任选地被一个或多个卤原子或者C1-C12烷氧基取代的C1-C12烷基、或任选地被一个或多个卤素、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基取代的C6-C14芳基;
n表示1-5的数;
附加条件为:当R1为苄基或C1-C3烷基时,R2和R3不同时为氢或相同的C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述R1为异丁基、环丙基甲基、环戊基甲基、肉桂基、卤代肉桂基、苄基、卤代苄基或二卤代苄基、或者(卤代苯基)丙基;R2和R3各自独立地为氢、C1-7烷基、C1-7羟基烷基或炔丙基;所述由R2和R3形成的杂环基是哌嗪基、哌啶子基或吗啉代,它们可任选地被C1-7烷基、苄基或羟基乙基取代;X是甲基、甲氧基、甲硫基或卤素;Y是氢、甲基或卤素;Z是氢;n为1或3。
3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于:它选自4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基-甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-二甲基-氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-二乙基氨基甲基-2-异丁基-6-(4-甲基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(4-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮、6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-二甲基氨基甲基-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮、4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3,4-二氟苯基)-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氯代肉桂基)-6-(4-氟代-3-甲基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮、4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基-甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-4-二甲基氨基甲基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮、2-异丁基-6-[4-(甲硫基)-苯基]-4-炔丙基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-二甲基氨基甲基-2-异丁基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氯代苄基)-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-环戊基甲基-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-环戊基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-二甲基氨基甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-(4-氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-(4-氯代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2-(3,4-二氟代苄基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-(3,4-二氟代苄基)-4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-二甲基氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮、4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-氨基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2-[3-(4-氟代苯基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氯代肉桂基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-4-(3-二甲基氨基丙基)-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-[3-(1-哌嗪基)丙基]-2H-哒嗪-3-酮、或4-(3-氨基丙基)-2-环丙基甲基-6-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮。
4.一种白细胞介素-1β产生抑制剂,它包含作为活性成分的权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐。
5.一种药物组合物,它包含权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐,以及药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:它是用于预防或治疗由于刺激白细胞介素-1β产生而引起的疾病的药物组合物。
7.如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:它是用于预防或治疗免疫系统疾病、炎症、缺血性疾病、骨质疏松症或败血症的药物组合物。
8.如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:它是用于预防或治疗风湿病、关节炎、或炎性结肠炎的药物组合物。
9.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐在制备药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于:所述药物用于预防或治疗由于刺激白细胞介素-1β产生而引起的疾病。
11.如权利要求9所述的应用,其特征在于:所述药物用于预防或治疗免疫系统疾病、炎症、缺血性疾病、骨质疏松症或败血症。
12.如权利要求9所述的应用,其特征在于:所述药物用于预防或治疗风湿病、关节炎、或炎性结肠炎。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32456901P | 2001-09-26 | 2001-09-26 | |
US60/324,569 | 2001-09-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1558903A CN1558903A (zh) | 2004-12-29 |
CN1304379C true CN1304379C (zh) | 2007-03-14 |
Family
ID=23264178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB02818940XA Expired - Fee Related CN1304379C (zh) | 2001-09-26 | 2002-09-25 | 水溶性苯基哒嗪衍生物及含有该衍生物的药物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6869954B2 (zh) |
EP (1) | EP1431293B1 (zh) |
JP (1) | JP4280165B2 (zh) |
KR (1) | KR20040039377A (zh) |
CN (1) | CN1304379C (zh) |
AT (1) | ATE512139T1 (zh) |
AU (1) | AU2002332286B2 (zh) |
BR (1) | BR0212848A (zh) |
CA (1) | CA2461806A1 (zh) |
HK (1) | HK1070068A1 (zh) |
HU (1) | HUP0402149A3 (zh) |
MX (1) | MXPA04002939A (zh) |
NO (1) | NO327425B1 (zh) |
NZ (1) | NZ531982A (zh) |
PL (1) | PL368340A1 (zh) |
RU (1) | RU2302413C2 (zh) |
WO (1) | WO2003027077A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004078751A1 (ja) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Kowa Co., Ltd. | ベンゾフラン誘導体 |
KR20050113627A (ko) * | 2003-03-18 | 2005-12-02 | 코와 가부시키가이샤 | 수용성 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약 |
WO2021124346A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Abida / | Novel 4-(6-oxo-3-substituted phenylpyridazin-1(6 h)-yl)benzaldehydes of pharmaceutical interest |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1291979A (zh) * | 1998-03-02 | 2001-04-18 | 兴和株式会社 | 新的哒嗪衍生物以及含有其作为有效成分的药物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4404203A (en) * | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
DE4134467A1 (de) * | 1991-10-18 | 1993-04-22 | Thomae Gmbh Dr K | Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
ES2324126T3 (es) | 1997-11-19 | 2009-07-30 | Kowa Co., Ltd. | Derivados de piridazina y medicamentos que los contienen como ingrediente activo. |
JP2000247959A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kowa Co | ピリダジン−3−オン誘導体及びこれを含有する医薬 |
US6664256B1 (en) | 2000-07-10 | 2003-12-16 | Kowa Co., Ltd. | Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same |
EP1319659B1 (en) * | 2000-09-18 | 2009-03-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Triazinones and medicinal use thereof |
US6861428B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-03-01 | Kowa Co., Ltd. | Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same |
-
2002
- 2002-09-25 RU RU2004112532/04A patent/RU2302413C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 PL PL02368340A patent/PL368340A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 NZ NZ531982A patent/NZ531982A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 BR BR0212848-9A patent/BR0212848A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 KR KR10-2004-7003995A patent/KR20040039377A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 HU HU0402149A patent/HUP0402149A3/hu unknown
- 2002-09-25 AT AT02768055T patent/ATE512139T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 MX MXPA04002939A patent/MXPA04002939A/es active IP Right Grant
- 2002-09-25 US US10/253,523 patent/US6869954B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 JP JP2003530668A patent/JP4280165B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 EP EP02768055A patent/EP1431293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 WO PCT/JP2002/009863 patent/WO2003027077A1/ja active IP Right Grant
- 2002-09-25 CN CNB02818940XA patent/CN1304379C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CA CA002461806A patent/CA2461806A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-25 AU AU2002332286A patent/AU2002332286B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-03-25 NO NO20041250A patent/NO327425B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-12 US US10/960,993 patent/US7087606B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-04 HK HK05102797A patent/HK1070068A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1291979A (zh) * | 1998-03-02 | 2001-04-18 | 兴和株式会社 | 新的哒嗪衍生物以及含有其作为有效成分的药物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1070068A1 (en) | 2005-06-10 |
HUP0402149A2 (hu) | 2005-02-28 |
RU2004112532A (ru) | 2005-03-27 |
RU2302413C2 (ru) | 2007-07-10 |
ATE512139T1 (de) | 2011-06-15 |
PL368340A1 (en) | 2005-03-21 |
EP1431293B1 (en) | 2011-06-08 |
KR20040039377A (ko) | 2004-05-10 |
WO2003027077A1 (fr) | 2003-04-03 |
US20050085480A1 (en) | 2005-04-21 |
HUP0402149A3 (en) | 2005-08-29 |
AU2002332286B2 (en) | 2007-10-18 |
JP4280165B2 (ja) | 2009-06-17 |
NO20041250L (no) | 2004-03-25 |
US20030119838A1 (en) | 2003-06-26 |
EP1431293A1 (en) | 2004-06-23 |
CA2461806A1 (en) | 2003-04-03 |
CN1558903A (zh) | 2004-12-29 |
US7087606B2 (en) | 2006-08-08 |
JPWO2003027077A1 (ja) | 2005-01-06 |
BR0212848A (pt) | 2004-08-17 |
MXPA04002939A (es) | 2004-06-18 |
NZ531982A (en) | 2005-08-26 |
US6869954B2 (en) | 2005-03-22 |
EP1431293A4 (en) | 2004-12-22 |
NO327425B1 (no) | 2009-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1142149C (zh) | 新的哒嗪衍生物以及含有其作为有效成分的药物 | |
CN1142148C (zh) | 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物 | |
CN1324014C (zh) | 用作pde4抑制剂的哒嗪-3(2h)-酮衍生物、制备方法以及其组合物和用途 | |
CN1319950C (zh) | 3-取代的-4-嘧啶酮衍生物 | |
CN1171889C (zh) | 作为p38蛋白激酶的抑制剂的杂烷基氨基-取代的双环氮杂环类化合物 | |
CN1281588C (zh) | 制备吡唑并嘧啶酮类化合物的新型中间体 | |
CN1300114C (zh) | 苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物 | |
CN1242995C (zh) | 化合物,它们的用途和制备方法 | |
CN1067071C (zh) | 咔啉衍生物 | |
CN1498212A (zh) | 新螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用 | |
CN1272326C (zh) | 苯基哒嗪化合物及包含其的药物 | |
CN1114598C (zh) | 芳族化合物和含有它们的药物组合物 | |
CN1281604C (zh) | 取代吡唑化合物 | |
CN1753876A (zh) | 新型哒嗪-3(2h)-酮衍生物 | |
CN1960975A (zh) | 作为多聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂的取代的吡啶酮 | |
CN1374953A (zh) | 含氮的6-员芳香环化合物 | |
CN1193963A (zh) | 芳族化合物和含有它们的药物组合物 | |
CN1527710A (zh) | 作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶 | |
CN1852905A (zh) | 具有n-取代的苯并咪唑基的c-kit抑制剂 | |
CN1656082A (zh) | 蛋白激酶抑制剂 | |
CN1193276A (zh) | 氧化-角鲨烯环化酶抑制剂的降低血中胆甾醇的应用 | |
CN1867553A (zh) | 作为cdk 和/或vegf 抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的用途 | |
CN1376156A (zh) | 苯并二氮杂䓬衍生物、其制备和用途 | |
CN1556804A (zh) | 3-取代的-4-嘧啶酮衍生物 | |
CN1161344C (zh) | 6,7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐以及它们的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1070068 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070314 Termination date: 20100925 |