JPH06199788A - カルボン酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 - Google Patents

カルボン酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法

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JPH06199788A
JPH06199788A JP5252019A JP25201993A JPH06199788A JP H06199788 A JPH06199788 A JP H06199788A JP 5252019 A JP5252019 A JP 5252019A JP 25201993 A JP25201993 A JP 25201993A JP H06199788 A JPH06199788 A JP H06199788A
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ピーペル ヘルムート
Guenter Linz
リンツ ギュンター
Frank Himmelsbach
ヒンメルスバッハ フランク
Volkhard Austel
アウシュテル フォルクハルト
Thomas Dr Mueller
ミューラー トーマス
Johannes Weisenberger
ヴァイゼンベルガー ヨハネス
Brian Guth
グート ブライアン
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

(57)【要約】 【目的】 有益な薬理学的性質、例えば、凝集の抑制作
用を有するカルボン酸誘導体、これらの化合物を含む医
薬組成物及びそれらの調製法を提供することにある。 【構成】１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−
（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノ
カルボニル］−ピペラジン、１−（４−アミジノフェニ
ル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
キシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペラジ
ン、１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−ピペラジン、４−（４−アミジノフェ
ニル）−１−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロ
ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリジン、及びこ
れらの類縁体を含むカルボン酸誘導体、その互変異性
体、その混合物を含む立体異性体、並びにこれらの付加
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルボン酸誘導体、こ
れらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法に
関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (I) により表されるカルボン酸誘導体、その互変異性体、こ
れらの混合物を含む立体異性体、及びこれらの付加塩、
特に無機または有機の酸または塩基とこれらの生理学上
許される付加塩（これらは有益な薬理学的性質、好まし
くは凝集抑制性を有する）、これらの化合物を含む医薬
組成物及びそれらの使用並びにそれらの調製方法に関す
る。
【０００３】上記の一般式Ｉにおいて、Ａは直鎖または
分枝アミノアルキル基；アミノ基、アミジノ基またはグ
アニジノ基（上記の基の夫々中の窒素原子の一つの位置
で、１個または２個の水素原子はアルキル基もしくはフ
ェニルアルキル基により置換されていてもよく、または
水素原子は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニル基、R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基、ベンジルオキ
シカルボニル基またはアリルオキシカルボニル基により
置換されていてもよい（式中、Ｒ1 はC1-5アルキル基、
C5-7シクロアルキル基またはフェニル基もしくはフェニ
ルアルキル基を表し、かつＲ2 は水素原子、C1-4アルキ
ル基、C5-7シクロアルキル基またはフェニル基を表
す））を表し、
【０００４】Ｂは６員の芳香族基（これは１個または２
個の窒素原子を含んでいてもよく、また更に炭素骨格中
でトリフルオロメチル基により一置換されていてもよ
く、または炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは
臭素原子またはアルキル基により一置換または二置換さ
れていてもよく、これらの置換基は同じであってもよ
く、また異なっていてもよい）を表し、Ｃは１，４−シ
クロヘキシレン基（１位または４位のＣＨ単位は窒素原
子により置換されていてもよく、または１位及び４位の
ＣＨ単位は夫々窒素原子により置換されていてもよい）
を表し、またはＣは１，４−シクロヘキシレン基（２位
のメチレン基または２位及び５位のメチレン基は夫々Ｎ
Ｒ3 基により置換されており、１個もしくは２個の窒素
原子または１個もしくは２個のＮＲ3 基を含むこうして
得られた環中で、窒素原子に隣接するメチレン基はカル
ボニル基により置換されていてもよい）を表してもよ
く、またはＣは３，４−デヒドロ−１，４−ピペリジニ
レン基を表してもよく、（式中、Ｒ3 は水素原子または
アルキル基もしくはフェニルアルキル基を表す）
【０００５】Ｄはメチレン基、エチレン基、カルボニル
基またはメチレンカルボニル基（そのメチレンカルボニ
ル基のカルボニル基は基Ｅに結合されている）を表し、
またはＤは-NR3-CO-X-基（-NR3-CO-X-基の窒素原子は基
Ｃに結合されており、Ｒ3 は先に定義されたとおりであ
り、かつＸは直鎖または分枝C1-5アルキレン基または
１，４−シクロヘキシレン基を表す）を表し、Ｅは１，
４−シクロヘキシレン基または１，４−シクロヘキサ−
３−エニレン基（基Ｄに結合されている１位のＣＨ単位
は窒素原子により置換されており、更に４位の１，４−
シクロヘキシレン基中のＣＨ単位（これは基ＦまたはＧ
に結合されている）は窒素原子または＞Ｃ＝ＣＨ−基に
より置換されていてもよい）を表し、またはＥは−ＮＲ
4 −Ｘ−基（式中、Ｘは先に定義されたとおりであり、
かつＲ4 は水素原子、C1-6アルキル基（これは１位、２
位または３位でモルホリノカルボニル基、ピロリジノカ
ルボニル基、ピペリジノカルボニル基もしくはヘキサメ
チレンイミノカルボニル基または（Ｒ1 ＮＲ2 ）−ＣＯ
−基（式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に定義されたとおりであ
る）により置換されていてもよい）を表し、またはＲ4
はアルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル基を表してもよい）を表してもよく、
【０００６】Ｆはアルキレン基を表し、またはＥが１，
４−ピペラジニレン基を表さない場合には、Ｆはまた結
合を表してもよく、かつＧはＲ5 Ｏ−基により置換され
たカルボニル基を表し、（式中、Ｒ5 は水素原子、C1-6
アルキル基（これは１位、２位または３位でモルホリノ
カルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカ
ルボニル基、ヘキサメチレンイミノカルボニル基または
（Ｒ1 ＮＲ2 ）−ＣＯ−基（式中、Ｒ1 及びＲ2は先に
定義されたとおりである）により置換されていてもよ
く、または２位もしくは３位でモルホリノ基もしくはピ
ロリジノン−１−イル基により置換されていてもよい）
を表し、またはＲ5 はフェニルアルキル基もしくはピリ
ジルアルキル基、C4-8シクロアルキル基またはシクロア
ルキル部分中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キルアルキル基（夫々の場合のシクロアルキル基はC1-4
アルキル基またはC1-4アルキル基と１〜３個のメチル基
により置換されていてもよい）を表してもよく、または
Ｒ5 はまたビシクロアルキル基またはビシクロアルキル
アルキル基（ビシクロアルキル部分は６〜10個の炭素原
子を含み、更に１〜３個のメチル基により置換されてい
てもよい）を表してもよい）
【０００７】またはＧはホスホノ基、Ｏ−アルキルホス
ホノ基、テトラゾール−５−イル基またはR6CO-O-CHR2-
O-CO- 基（式中、Ｒ2 は先に定義されたとおりであり、
かつＲ6 はC1-5アルキル基、シクロアルキル部分中に５
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシ
クロアルコキシ基、C1-4アルコキシ基またはフェニル
基、フェニルアルキル基もしくはフェニルアルコキシ基
を表す）を表し、特にことわらない限り、上記のアルキ
ル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１
〜３個の炭素原子を含んでいてもよい。
【０００８】しかしながら、上記の一般式Ｉの好ましい
化合物は、ＡがC1-2アミノアルキル基またはアミジノ基
（上記の基中の窒素原子の位置で、水素原子は合計２個
または３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
またはベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基もしくはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基により置換さ
れていてもよい（式中、Ｒ1 はC1-2アルキル基を表し、
かつＲ2 は水素原子またはC1-2アルキル基を表す））を
表し、Ｂが６員の芳香族基（これは１個または２個の窒
素原子を含んでいてもよく、また更に炭素骨格中でフッ
素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基によ
り置換されていてもよい）を表し、Ｃが３，４−デヒド
ロ−１，４−ピペリジニレン基または１，４−シクロヘ
キシレン基（１位または４位のＣＨ単位は窒素原子によ
り置換されていてもよく、または１位及び４位のＣＨ単
位は夫々窒素原子により置換されていてもよい）を表
し、またはＣが２−オキソ−１，４−ピペリジニレン基
を表してもよく、
【０００９】Ｄがメチレン基、エチレン基、カルボニル
基またはメチレンカルボニル基（そのメチレンカルボニ
ル基のカルボニル基は基Ｅに結合されている）を表し、
またはＤが-NR3-CO-X-基（-NR3-CO-X-基の窒素原子は基
Ｃに結合されており、Ｒ3 は水素原子またはアルキル部
分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキル基もしくは
フェニルアルキル基を表し、かつＸは直鎖または分枝C
1-4アルキレン基または１，４−シクロヘキシレン基を
表す）を表し、Ｅが１，４−シクロヘキシレン基または
１，４−シクロヘキサ−３−エニレン基（基Ｄに結合さ
れている１位のＣＨ単位は窒素原子により置換されてお
り、更に４位の１，４−シクロヘキシレン基中のＣＨ単
位（これは基ＦまたはＧに結合されている）は窒素原子
または＞Ｃ＝ＣＨ−基により置換されていてもよい）を
表し、またはＥが−ＮＲ4 −Ｘ−基（式中、Ｘは先に定
義されたとおりであり、かつＲ4 は水素原子、C1-6アル
キル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
フェニルアルキル基またはモルホリノカルボニルメチル
基を表す）を表してもよく、Ｆがメチレン基を表し、ま
たはＥが１，４−ピペラジニレン基を表さない場合に
は、Ｆはまた結合を表してもよく、かつ
【００１０】ＧがＲ5 Ｏ−基により置換されたカルボニ
ル基を表し、（式中、Ｒ5 は水素原子、C1-6アルキル基
（これは１位でモルホリノカルボニル基、ピピペリジノ
カルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基により
置換されていてもよく、また２位でモルホリノ基もしく
はピロリジノン−１−イル基により置換されていてもよ
い）を表し、またはＲ5 はフェニルメチル基もしくはピ
リジルメチル基、夫々シクロアルキル部分中に５個また
は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシ
クロアルキルメチル基、またはメンチル基もしくはノル
ボルニル基を表す）またはＧがR6CO-O-CHR2-O-CO- 基
（式中、Ｒ2 は先に定義されたとおりであり、かつＲ6
はC1-4アルキル基またはメトキシ基もしくはエトキシ基
を表す）を表す化合物、その互変異性体、これらの混合
物を含む立体異性体、及びこれらの付加塩である。
【００１１】しかしながら、一般式Ｉの特に好ましい化
合物は、Ａがアミノメチル基またはアミジノ基（アミジ
ノ基中の窒素原子の位置で、水素原子はメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基またはベンジルオキシカ
ルボニル基により置換されていてもよい）を表し、Ｂが
必要により臭素原子により置換されていてもよいフェニ
レン基、またはピリジニレン基を表し、Ｃが１，４−シ
クロヘキシレン基（１位または４位のＣＨ単位は窒素原
子により置換されていてもよく、または１位及び４位の
ＣＨ単位は夫々窒素原子により置換されていてもよい）
を表し、Ｄがメチレン基、エチレン基、カルボニル基も
しくはメチレンカルボニル基（そのメチレンカルボニル
基のカルボニル基は基Ｅに結合されている）を表し、ま
たはＤが-NR3-CO-X-基（-NR3-CO-X-基の窒素原子は基Ｃ
に結合されており、Ｒ3 は水素原子またはC1-3アルキル
基を表し、かつＸは直鎖または分枝C2-3アルキレン基ま
たは１，４−シクロヘキシレン基を表す）を表し、
【００１２】Ｅが１，４−シクロヘキシレン基または
１，４−シクロヘキサ−３−エニレン基（基Ｄに結合さ
れている１位のＣＨ単位は窒素原子により置換されてお
り、更に４位の１，４−シクロヘキシレン基中のＣＨ単
位（これは基ＦまたはＧに結合されている）は＞Ｃ＝Ｃ
Ｈ−基により置換されていてもよい）を表し、またはＥ
が−ＮＲ4 −Ｘ−基（式中、Ｘは先に定義されたとおり
であり、かつＲ4 は水素原子、C1-5アルキル基またはア
ルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するフェニルア
ルキル基を表す）を表し、Ｆが結合またはメチレン基を
表し、かつＧがＲ5 Ｏ−基により置換されたカルボニル
基（式中、Ｒ5 は水素原子、C1-5アルキル基（これは１
位でモルホリノカルボニル基、ピピペリジノカルボニル
基またはジメチルアミノカルボニル基により置換されて
いてもよい）を表し、またはＲ5 はC5-6シクロアルキル
基を表す）を表す化合物、その互変異性体、これらの混
合物を含む立体異性体、及びこれらの付加塩である。
【００１３】しかしながら、一般式Ｉの特に好ましい化
合物は、Ａ及びＢが一緒になって４−アミノメチル−フ
ェニル基、４−アミジノ−フェニル基（アミジノ基中の
窒素原子の位置で、水素原子はメトキシカルボニル基ま
たはベンジルオキシカルボニル基により置換されていて
もよい）、または５−アミジノ−ピリド−２−イル基を
表し、Ｃが１，４−シクロヘキシレン基（１位または４
位のＣＨ単位は窒素原子により置換されており、または
１位及び４位のＣＨ単位は夫々窒素原子により置換され
ている）を表し、Ｄがメチレン基、エチレン基、カルボ
ニル基もしくはメチレンカルボニル基（そのメチレンカ
ルボニル基のカルボニル基は基Ｅに結合されている）を
表し、またはＤが-NR3-CO-X-基（-NR3-CO-X-基の窒素原
子は基Ｃに結合されており、Ｒ3 は水素原子またはメチ
ル基を表し、かつＸは直鎖または分枝C2-3アルキレン基
または１，４−シクロヘキシレン基を表す）を表し、
【００１４】Ｅが１，４−シクロヘキシレン基または
１，４−シクロヘキサ−３−エニレン基（基Ｄに結合さ
れている１位のＣＨ単位は窒素原子により置換されてお
り、更に４位の１，４−シクロヘキシレン基中のＣＨ単
位（これは基ＦまたはＧに結合されている）は＞Ｃ＝Ｃ
Ｈ−基により置換されていてもよい）を表し、またはＥ
が−ＮＲ4 −Ｘ−基（式中、Ｘは先に定義されたとおり
であり、かつＲ4 は水素原子、直鎖C1-5アルキル基、ベ
ンジル基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプ
ロピル基を表す）を表してもよく、Ｆが結合またはメチ
レン基を表し、かつＧがＲ5 Ｏ−基により置換されたカ
ルボニル基（式中、Ｒ5 は水素原子；C1-4アルキル基；
モルホリノカルボニル基もしくはジメチルアミノカルボ
ニル基により置換されたメチル基を表し、またはＲ5 は
シクロヘキシル基を表してもよい）を表す化合物、これ
らの混合物を含む立体異性体及びこれらの付加塩、
【００１５】特に、化合物 (a) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−ピペラジン、(b) １−（４−アミジノフェニ
ル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
キシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペラジ
ン、(c) １−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−
［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
アミノカルボニル］−ピペラジン、(d) ４−（４−アミ
ジノフェニル）−１−［Ｎ−（トランス−４−カルボキ
シシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリジ
ン、(e) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
ル）−アミノカルボニル］−ピペラジン、(f) １−（５
−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ−（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ピペラジン、(g) １−（５−アミジノピリド−２
−イル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシク
ロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペ
ラジン、(h) ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−
［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
アミノカルボニル］−ピペリジン、(i) ４−（４−アミ
ジノフェニル）−４−［４−（カルボキシメチル）−ピ
ペリジノカルボニル］−ピペラジン、
【００１６】(j) １−（４−アミジノフェニル）−４−
［４−（カルボキシメチル）−３，４−デヒドロ−ピペ
リジノカルボニル］−ピペラジン、(k) １−（５−アミ
ノメチルピリド−２−イル）−４−［Ｎ−（トランス−
４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］
−ピペラジン、(l) １−（５−アミジノピリド−２−イ
ル）−４−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカ
ルボニル］−ピペリジン、(m) １−（４−アミノメチル
フェニル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペラジン、
(n) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−４−［Ｎ−（トランス−４−カル
ボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペラ
ジン、(o) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−
（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノ
カルボニル］−ピペリジン、(p) １−（４−アミジノフ
ェニル）−４−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジ
ノカルボニル］−ピペリジン、
【００１７】(q) １−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−アミノカルボニルメ
チル］−ピペリジン、(r) １−（４−アミジノフェニ
ル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
キシル）−アミノカルボニル］−ピペリジン、(s) １−
（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ピペリジン、(t) １−（４−アミジノフェニル）
−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
ル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノカルボニ
ル］−ピペリジン、(u) １−（４−アミジノフェニル）
−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
ル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノカルボニ
ル］−ピペリジン及び(v) １−（４−アミジノフェニ
ル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
キシル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−アミノカルボニル］
−ピペリジン、シクロヘキサノールまたはC1-4アルカノ
ールとこれらのエステル（そのメタノールはモルホリノ
カルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基により
置換されていてもよい）、これらの混合物を含む立体異
性体、及びこれらの付加塩である。
【００１８】本発明によれば、一般式Ｉの新規化合物
は、例えば、下記の方法を使用して調製し得る。 (a) 一般式Ｉの化合物（式中、Ｇはカルボキシル基を表
す）を調製するために、一般式 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ’ (II) （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは先に定義されたと
おりであり、かつＧ’（これは炭素原子に結合されてい
る）は加水分解、酸による処理、熱分解または水添分解
によりカルボキシル基に変換し得る基を表す）の化合物
の変換。例えば、未置換または置換されたアミド、エス
テル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オル
トエステル、イミノエステル、アミジンまたは酸無水物
の如きカルボキシル基の官能性誘導体、またはニトリル
基は加水分解によりカルボキシル基に変換でき、三級ア
ルコールとのエステル、例えば、tert. ブチルエステル
は酸による処理または熱分解によりカルボキシル基に変
換でき、またアラルカノールとのエステル、例えば、ベ
ンジルエステルは水添分解によりカルボキシル基に変換
でき、またビス（アルコキシカルボニル）メチル基は加
水分解または酸による処理によりビス（ヒドロキシカル
ボニル）メチル基に変換でき、これは続いて脱カルボキ
シル化される。
【００１９】加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の如き酸の存在下で、
また水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウムの如き塩基の存在下で、水、メタノール、水／
メタノール、エタノール、水／エタノール、水／イソプ
ロパノール、水／テトラヒドロフランまたは水／ジオキ
サンの如き適当な溶媒中で-10 ℃〜120 ℃の温度、例え
ば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行
われる。トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の如き
有機酸で処理する場合、存在するアルコール性ヒドロキ
シ基はトリフルオロアセトキシ基の如き相当するアシル
オキシ基に同時に変換し得る。式IIの化合物中のＧ' が
シアノ基またはアミノカルボニル基を表す場合、これら
の基はまた硫酸（これは同時に溶媒として適当に使用し
得る）の如き酸の存在下で、０〜50℃の温度で亜硝酸
塩、例えば、亜硝酸ナトリウムでカルボキシル基に変換
し得る。
【００２０】式IIの化合物中のＧ' が例えばtert. ブチ
ルオキシカルボニル基を表す場合、そのtert. ブチル基
はまた、必要により塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン
の如き不活性溶媒中で、酸、例えば、トリフルオロ酢
酸、塩酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸
またはポリリン酸で、好ましくは-10 ℃〜120 ℃の温
度、例えば、０℃〜60℃の温度で処理することにより開
裂でき、または、必要により塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンの如き不活性溶媒中で、必要により触媒量の
酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸また
はポリリン酸の存在下で、好ましくは使用される溶媒の
沸騰温度、例えば、40℃〜100 ℃の温度で熱分解により
開裂し得る。式IIの化合物中のＧ' が、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル基を表す場合、そのベンジル基はま
たパラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下でメタノ
ール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチ
ル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの如き適当
な溶媒中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周囲
温度で、１〜10バールの水素圧のもとに水添分解により
開裂し得る。水添分解中に、その他の基がまた同時に還
元でき、例えば、ニトロ基がアミノ基に還元でき、また
ベンジルオキシ基がヒドロキシ基に還元でき、またベン
ジルオキシカルボニルアミジノ基がアミジノ基に還元で
きる。
【００２１】(b) 一般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミジ
ノ基（その窒素原子の一つの位置で１個または２個の水
素原子はアルキル基またはフェニルアルキル基により置
換されていてもよい）を表す）を調製するために、必要
により反応混合物中で生成されてもよい一般式 Ｚ1 −Ｃ（＝ＮＨ）−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (III) （式中、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは先に定義されたと
おりであり、かつＺ1 はアルコキシ基もしくはアラルコ
キシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基ま
たはアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、例え
ば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基
もしくはベンジルチオ基またはアミノ基を表す）の化合
物を一般式 Ｒa −ＮＨ−Ｒb (IV) （式中、Ｒa 及びＲb （これらは同じであってもよく、
また異なっていてもよい）は水素原子または夫々アルキ
ル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキル基もし
くはフェニルアルキル基を表す）のアミンと反応させる
方法。
【００２２】その反応は、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、水、メタノール／水、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンの如き溶媒中で０〜150 ℃の温
度、好ましくは20〜120 ℃の温度で、相当する遊離アミ
ンまたは相当する酸付加塩、例えば、炭酸アンモニウム
または酢酸アンモニウムを用いて適当に行われる。一般
式III の化合物は、例えば、相当するニトリルを塩酸の
如き酸の存在下または相当するアルコキシド、例えば、
ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドの
存在下で適当なアルコール、例えば、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはベ
ンジルアルコールと反応させることにより、または相当
するアミドを塩化メチレン、テトラヒドロフランもしく
はジオキサンの如き溶媒中で-10 〜50℃、好ましくは０
〜20℃の温度でトリアルキルオキソニウム塩、例えば、
トリエチルオキソニウム−テトラフルオロボレートと反
応させることにより、または相当するニトリルを、適当
にピリジンまたはジメチルホルムアミドの如き溶媒中で
トリエチルアミンの如き塩基の存在下で硫化水素と反応
させ、続いて得られるチオアミドを相当するアルキルハ
ライドまたはアラルキルハライドでアルキル化すること
により得ることができる。
【００２３】(c) 一般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミジ
ノ基を表す）を調製するために、一般式 ＮＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (V) （式中、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは先に定義されたと
おりである）の化合物をヒドロキシルアミンと反応さ
せ、続いてこうして得られたアミドキシムを還元する方
法。ヒドロキシルアミンとの反応は、溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、メタノ
ール／水、エタノール／水、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で、必要により炭酸ナトリウムの如き塩基
を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜80℃の温
度で、遊離ヒドロキシルアミンまたは塩酸塩の如き相当
する酸付加塩を用いて適当に行われる。その後の還元
は、適当な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／
水、メタノール／アンモニア、メタノール／水／アンモ
ニア、メタノール／塩酸、エタノール、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドま
たは氷酢酸中で、触媒により活性化された水素の存在下
で、例えば、ラネーニッケル、白金もしくはパラジウム
／木炭の存在下で水素を用いて０〜100 ℃の温度、好ま
しくは20〜80℃の温度で行われることが好ましい。
【００２４】(d) 一般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミジ
ノ基（その窒素原子の一つの位置で１個または２個の水
素原子はアルキル基またはフェニルアルキル基により置
換されていてもよい）を表す）を調製するために、一般
式 ＮＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (V) （式中、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは先に定義されたと
おりである）の化合物を相当するアルキルクロロアルミ
ニウムアミドと反応させる方法。その反応は、適当な溶
媒、例えば、ベンゼンまたはトルエン中で０〜100 ℃の
温度、好ましくは20〜80℃の温度で行われることが好ま
しく、次いでこうして得られたアルミニウム錯体が好ま
しくはクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液を使用して
加水分解により分解される（R.S.Garigipati著、Tetrah
edron Letters 31,1969(1990) を参照のこと）。
【００２５】(e) 一般式Ｉの化合物（式中、Ａは直鎖ま
たは分枝C1-3アミノアルキル基を表す）を調製するため
に、一般式 Ａ1 −Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (VI) （式中、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは先に定義されたと
おりであり、かつＡ1 はシアノ基、シアノメチル基、１
−シアノエチル基または２−シアノエチル基を表す）の
化合物を還元する方法。その還元は、適当な溶媒、例え
ば、メタノール、メタノール／水、メタノール／アンモ
ニア、メタノール／水／アンモニア、メタノール／塩
酸、メタノール／エーテル性塩酸、エタノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミドまたは氷酢酸中で、触媒により活性化された水素
の存在下で、例えば、ラネーニッケル、白金もしくはパ
ラジウム／木炭の存在下、または金属水素化物、例え
ば、ホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化リチウム
の存在下で０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃の温
度で水素を用いて行われることが好ましい。
【００２６】(f) 一般式Ｉの化合物（式中、Ａは直鎖ま
たは分枝C1-3アミノアルキル基、またはアミノ基、アミ
ジノ基もしくはグアニジノ基を表し、上記の基の夫々中
の窒素原子の一つの位置で、水素原子は合計２〜５個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、またはベン
ジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基も
しくはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基（式中、Ｒ1 及びＲ2 は
先に定義されたとおりである）により置換されている）
を調製するために、一般式 Ａ2 −Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (VII) （式中、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは先に定義されたと
おりであり、かつＡ2 は直鎖または分枝C1-3アミノアル
キル基またはアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ
基を表す）の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｒc (VIII) （式中、Ｒc は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリ
ルオキシカルボニル基またはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に定義されたとおりである）
を表し、かつＺ2 は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原
子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、または必要に
より置換されていてもよいフェノキシ基、例えば、ｐ−
ニトロ−フェノキシ基を表す）の化合物と反応させる方
法。
【００２７】その反応は、溶媒または溶媒の混合物、例
えば、水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／
水、ジオキサン、ジオキサン／水、塩化メチレン、クロ
ロホルム、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド中
で、適当に塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムまたは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、または三級
有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジ
イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくは
ピリジン（これらは同時に溶媒として利用できる）の存
在下で-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温
度で都合よく行われる。
【００２８】(g) 一般式Ｉの化合物（式中、ＧはＲ5'Ｏ
−基により置換されたカルボニル基（式中、Ｒ5'は水素
原子を除いて先にＲ5 に関して示された意味を有する）
を表す）を調製するために、一般式 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ1 (IX) （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは先に定義されたと
おりであり、かつＧ1 はカルボキシ基またはアルコキシ
カルボニル基を表す）の化合物を一般式 ＨＯ−Ｒ5' (X) （式中、Ｒ5'は水素原子を除いて先にＲ5 に関して示さ
れた意味を有する）のアルコールと反応させる方法。そ
の反応は、溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン／テトラヒドロフランまたはジオキサン
中で、必要により塩酸の如き酸の存在下で、または脱水
剤、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニ
ル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化
リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、ジメチルアミノピリジンもしく
は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールもしくはＮ，Ｎ’−チオニルジイ
ミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素
の存在下で、適当に０〜150 ℃の温度、好ましくは０〜
50℃の温度で都合よく行われる。一般式IXの相当するア
ルコキシ化合物と一般式Ｘのアルコールとの反応は、溶
媒としての当該アルコール中で、必要により塩化メチレ
ンまたはエーテルの如きその他の溶媒の存在下で、好ま
しくは塩酸の如き酸の存在下で０〜100 ℃の温度、好ま
しくは20〜80℃の温度で行われることが好ましい。
【００２９】(h) 一般式Ｉの化合物（式中、ＧはＲ5'Ｏ
−基により置換されたカルボニル基、またはR6CO-O-CHR
2-O-CO- 基（式中、Ｒ2 及びＲ6 は先に定義されたとお
りであり、かつＲ5'は水素原子を除いて先にＲ5 に関し
て示された意味を有する）を表す）を調製するために、
一般式 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−COOH (XI) （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは先に定義されたと
おりである）の化合物を一般式 Ｚ3 −Ｒd (XII) （式中、Ｒd は水素原子を除いて先にＲ5 に関して示さ
れた意味を有し、またはR6CO-O-CHR2-基（式中、Ｒ2 及
びＲ6 は先に定義されたとおりである）を表し、かつＺ
3 はハロゲン原子の如き求核性脱離基、例えば、塩素ま
たは臭素を表す）の化合物と反応させる方法。その反応
は、溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドまたはアセトン中で、必要により反応促進剤、
例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在
下で、また好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下
で、または三級有機塩基、例えば、Ｎ−エチル−ジイソ
プロピルアミンもしくはＮ−メチル−モルホリン（これ
らは同時に溶媒として利用できる）の存在下で、または
必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で-30 〜100
℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度で都合よく行わ
れる。
【００３０】前記の反応に於いて、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アル
キルアミノ基またはイミノ基は、通常の保護基（これら
は反応後に開裂することにより除去される）により反応
中に保護し得る。例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリ
メチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブ
チル基、トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピ
ラニル基であってもよく、カルボキシル基の保護基はト
リメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert. ブチル
基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であって
もよく、またアミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ
基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベ
ンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert. ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル
基、メトキシベンジル基または２，４−ジメトキシベン
ジル基であってもよく、そしてアミノ基に関してフタリ
ル基がまた考えられる。
【００３１】保護基の任意のその後の開裂は、例えば、
水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラ
ヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、
またはアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水
分解により行われてもよく、または、例えば、ヨードト
リメチルシランの存在下で、０〜100 ℃の温度、好まし
くは10〜50℃の温度でエーテル開裂により行い得る。し
かしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基またはベ
ンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素を使用して
パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、
メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルホルムアミド／アセトンまたは氷酢酸
中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜50℃の温
度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは
３〜５バールの水素圧のもとに水添分解により開裂し得
る。また、メトキシベンジル基は、セリウム(IV)- アン
モニウムニトレートの如き酸化剤の存在下で溶媒、例え
ば、塩化メチレン、アセトニトリルまたはアセトニトリ
ル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂
し得る。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基
はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂され
ることが好ましい。tert. ブチル基またはtert. ブチル
オキシカルボニル基は、必要により溶媒、例えば、塩化
メチレン、ジオキサンまたはエーテルを使用して、トリ
フルオロ酢酸または塩酸の如き酸で処理することにより
開裂されることが好ましい。
【００３２】フタリル基の開裂は、ヒドラジンまたは一
級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしく
はｎ−ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水また
はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好
ましい。アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテト
ラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩
基、例えばモルホリンまたは１，３−ジメドンの存在下
で、０〜100 ℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガ
スの雰囲気下で触媒量のテトラキス−（トリフェニルホ
スフィン）−パラジウム(0) で処理することにより、ま
たは水性エタノールの如き溶媒中で、必要により１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの如き塩基の
存在下で20〜70℃の温度で触媒量のトリス−（トリフェ
ニルホスフィン）−ロジウム(I) クロリドで処理するこ
とにより開裂される。
【００３３】更に、得られた一般式Ｉの化合物は、前記
のそれらの鏡像体及び／またはジアステレオマーに分割
し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそ
れらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そし
てキラル化合物は、それらの鏡像体に分割し得る。こう
して、例えば、得られたシス／トランス混合物は、クロ
マトグラフィーによりそのシス異性体及びトランス異性
体に分割でき、そしてラセミ形態で生じる一般式Ｉの化
合物は、それ自体知られている方法（Allinger N.L. 及
びEliel E.L.著“Topics in Stereochemistry"、６巻、
Wiley Interscience、1971を参照のこと) によりそれら
の光学鏡像体に分離でき、そして少なくとも２個の立体
異性中心を有する一般式Ｉの化合物は既知の方法を使用
して、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結
晶化によりそれらの物理化学的差異に基いて、そのジア
ステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で生じる
場合には、それらは続いて上記のように鏡像体に分離し
得る。
【００３４】鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたは
アミドを生成する光学活性物質、特に酸もしくはその活
性誘導体、またはアルコールと反応させ、こうして得ら
れたジアステレオマーの塩混合物または誘導体の分離
（例えば、それらの異なる溶解性に基く分離）により行
われることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤
の作用により純粋なジアステレオマーの塩から遊離し得
る。特に普通の光学活性の酸として、例えば、酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ
酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸及びキナ酸のＤ形態及びＬ形態が挙
げられる。光学活性のアルコールの例として、例えば、
（＋）メントールまたは（−）メントールが挙げられ、
そしてアミド中の光学活性アシル基の例として、例え
ば、（＋）メンチルオキシカルボニルまたは（−）メン
チルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３５】更に、得られた式Ｉの化合物は、その塩、
特に医薬用途のために無機または有機の酸とのそれらの
生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の例とし
て、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン
酸が挙げられる。加えて、こうして得られた式Ｉの新規
化合物は、それらがカルボキシル基を含む場合、続いて
所望により、無機または有機の塩基とそれらの付加塩、
更に特別に、医薬用途のために、それらの生理学上許さ
れる付加塩に変換し得る。好適な塩基の例として、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘ
キシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン
及びトリエタノールアミンが挙げられる。出発物質とし
て使用される化合物は、或る場合には文献により知られ
ており、または文献により知られている方法（例えば、
例Ｉ〜XXVIを参照のこと）、例えば、芳香族化合物の求
核置換反応(Jerry March著、Advanced Organic Chemist
ry, 第３編,John Wiley ＆Sons,576〜578 頁(1985)並び
にBunnett 及びZahler著、Chem.Rev.49,273 〜412(195
1) を参照のこと）により得ることができる。
【００３６】前記のように、一般式Ｉの新規なカルボン
酸誘導体及びその付加塩、特に無機または有機の酸また
は塩基とその生理学上許される付加塩は、有益な性質を
有する。こうして、一般式Ｉの新規化合物（式中、Ａは
必要により置換されていてもよいアミノアルキル基、ア
ミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基または必要に
より生体内でアミノアルキル基、アミノ基、アミジノ基
もしくはグアニジノ基に変換し得る基、例えば、アルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリ
ルオキシカルボニル基またはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基に
より置換されているアミノアルキル基、アミノ基、アミ
ジノ基もしくはグアニジノ基を含み、またＧがカルボキ
シル基、ホスホノ基、Ｏ−アルキル−ホスホノ基もしく
は５−テトラゾリル基または必要により生体内でカルボ
キシル基、ホスホノ基、Ｏ−アルキル−ホスホノ基もし
くは５−テトラゾリル基に変換し得る基、例えば、Ｒ5
Ｏ−基もしくはR6-CO-OCHR2-O-基により置換されたカル
ボニル基を表す）は、有益な薬理学的性質を有し、そし
て炎症及び骨退化に対する抑制効果を有することの他
に、それらは、特に、抗血栓作用、抗凝集作用及び腫瘍
または転移の抑制作用を有する。
【００３７】例えば、一般式Ｉの化合物を、以下のよう
にしてそれらの生物作用に関して調べた。 １．ヒト血小板への3H-BIBU 52／試験物質の競合結合 血漿中のヒト血小板の懸濁液を、3H-BIBU 52［即ち、
（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（カルボキシル）メチ
ル］−２−ピロリジノン［３−3H−４−ビフェニリ
ル］］（1992年４月30日に出願された本件出願人のドイ
ツ特許出願第P 4214245.8 号を参照のこと）（これは文
献により知られている125I- フィブリノーゲンリガンド
に代わるものである）及び種々の濃度の試験物質と共に
インキュベートする。遊離リガンドと結合リガンドを遠
心分離により分離し、シンチレーションカウントにより
定量化する。試験物質による3H-BIBU 52結合の抑制を、
得られた測定値から求める。
【００３８】これを行うために、提供者の血液を逆肘脈
(anticubital vein)から採取し、クエン酸三ナトリウム
（最終濃度13mM）で凝固阻止する。その血液を170 x g
で10分間遠心分離し、上澄みの血小板に富む血漿(PRP)
を除去する。血漿を得るために残りの血液をもう一度激
しく遠心分離する。PRP を自己血漿で1:10に希釈する。
750 μl を周囲温度で20分間にわたって生理塩類溶液50
μl 、試験物質溶液100 μl 、14C-蔗糖（3,700 Bq）50
μl 及び3H-BIBU 52（最終濃度：５nM) 50μlと共にイ
ンキュベートする。非特異的結合を測定するために、試
験物質に代えてBIBU 52 （最終濃度：30μM)５μl を使
用する。試料を10000 x g で20秒間遠心分離し、上澄み
を注いで除く。遊離リガンドを測定するために、その10
0 μl を測定する。そのペレットを0.2NのNaOH 500μl
に溶解し、450 μl をシンチレーター２ml及び5Nの塩酸
25μl と混合し、測定する。ペレット中に残っている残
留血漿を14C 含量から測定し、結合リガンドを3H測定か
ら求める。非特異的結合が引かれた後に、ペレットの活
性を試験物質の濃度に対してプロットし、結合の50％抑
制に関する濃度を求める。
【００３９】２．抗血栓活性 方法 血小板凝集を、ボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法
(J.Physiol.170、397(1964))を使用して健康な被験者か
ら採取した血小板に富む血漿中で測定する。凝固を抑制
するために、血液を1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナ
トリウムと混合する。コラーゲン誘発凝集 血小板懸濁液中の光学密度の減少のパターンを、凝集を
誘発する物質の添加後に光度計で測定し、記録する。凝
集の速度を密度曲線の勾配角度から求める。最高の光透
過率がある曲線の点を使用して光学密度を計算する。使
用されるコラーゲンの濃度は、できるだけ小さいが、不
可逆反応曲線を得るのに充分である。ミュンヘンのホル
モンケミ(Hormonchemie)により製造された通常の市販の
コラーゲンを使用する。コラーゲンの添加前に、血漿を
物質と共に37℃で10分間インキュベートする。濃度／活
性曲線から、EC50を測定し、これは凝集の抑制に関して
光学密度の50％の変化を与える濃度を記載する。
【００４０】下記の表は、得られた結果を示す。
【００４１】
【表１】 物質 （実施例番号） ヒト血小板への3H-BIBU 52/ 試験 血小板凝集 物質の競合結合 の抑制 IC50［nM］ EC50［nM］ 1(1) 870.0 110 1(5) 1200.0 80 1(9) 17000.0 90 1(24) 4400.0 220 1(25) 30000.0 6800 2 7.4 40 2(1) 18.0 40 2(2) 47.0 90 2(3) 4.5 30 2(6) 1.5 40 2(7) 29.0 80 2(8) 27.0 60 2(11) 230.0 380 2(17) 44.0 130 2(19) 370.0 620 2(22) 310.0 680 2(42) 100.0 170 3 130.0 230 3(1) 230.0 660 3(2) 14.0 100 3(4) 78.0 100 3(12) 180.0 290 3(15) 5.7 30 3(17) 74.0 180 3(24) 9.1 110 3(25) 4.0 52 3(26) 12.0 65 4 5300.0 4300 7 1200.0 280 7(2) 2100.0 360 8 540.0 190
【００４２】試験物質の経口投与後の血小板凝集の抑制
をアカゲザルで半ビボで測定する。ナトロゾール中に懸
濁された試験物質の経口投与の直前に、血液試料を動物
の肘脈から採取して基準値を得る。物質の投与後の特定
の時間で、新しい血液試料を採取し、以下のようにして
調べる。1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナトリウムと
混合された全血を200xg で15分間遠心分離する。血小板
に富む血漿である上澄みを注意して除去する。赤血球に
富む沈殿から、4000xgで10分間遠心分離することにより
血小板の少ない血漿を上澄みとして得る。これらの半ビ
ボ試料中のコラーゲン（ミュンヘンのホルモンケミ；血
小板に富む血漿中２μg/mlの最終濃度）で誘発された血
小板凝集を、ボーン及びクロスの方法(J.Physiol.170、
397(1964))を使用して光度計により測定する。基準値に
対して、物質の投与後の血液サンプリングの種々の時間
における凝集の抑制を測定するために、コラーゲン刺激
後に測定された血小板に富む血漿の最大光透過率を基準
値と比較する。実施例1(24) の化合物は、１mg/kg の経
口投与後の半ビボのコラーゲン誘発血小板凝集を４時間
以上にわたって抑制する。
【００４３】本発明の化合物は良く寛容される。何とな
れば、夫々の場合に３匹のマウスへの実施例２、2(7)、
2(8)、３及び５の化合物30mg/kg の静脈内投与後に、動
物が死亡しなかったからである。細胞間の相互作用また
は細胞と基質の相互作用に関するそれらの抑制作用に鑑
みて、一般式Ｉの新規なカルボン酸誘導体及びその生理
学上許される付加塩は、大小の細胞凝集物が生じる疾患
または細胞と基質の相互作用が役割を果たす疾患を治療
または予防するのに適し、例えば、静脈及び動脈の血
栓、脳血管疾患、肺塞栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔
症及び腫瘍の転移を治療または予防すること、並びに細
胞間の相互作用または細胞と固体構造の相互作用の遺伝
によりひき起こされた疾患または後天性疾患の治療に適
する。また、それらは、血栓溶解薬または管腔内外の(t
ransluminal)血管形成の如き血管介入を伴う血栓の平行
治療、またはショック、乾癬、糖尿病及び炎症の治療に
適する。
【００４４】上記の疾患の治療または予防に関して、投
与量は、毎日４回までの投与で、体重１kg当たり0.1 μ
g 〜30mg、好ましくは体重１kg当たり１μg 〜15mgであ
る。この目的のため、本発明により製造された式Ｉの化
合物は、必要によりその他の活性物質、例えば、トロン
ボキサンレセプター拮抗物質及びトロンボキサン合成イ
ンヒビターまたはこれらの組み合わせ、セロトニン拮抗
物質、α−レセプター拮抗物質、グリセロールトリニト
レートの如きアルキルニトレート、ホスホジエステラー
ゼインヒビター、プロスタサイクリン及びこれらの類縁
体、血栓溶解薬、例えば、tPA 、プロウロキナーゼ、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または血液凝固阻止
薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性
プロテインＣ、ビタミンＫ拮抗物質、ヒルジン、トロン
ビンまたはその他の活性凝固因子のインヒビターと組み
合わせて、一種以上の不活性の通常の担体及び／または
希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗
糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステ
アリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは
脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合
物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしく
は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー
または座薬中に混入し得る。以下の実施例は本発明を説
明することを目的とする。
【００４５】
【実施例】出発化合物の調製 ：例Ｉ １−（４−シアノフェニル）−ピペラジン ４−フルオロ安息香酸ニトリル5.0g及びピペラジン17.8
g を110 ℃で４時間攪拌する。冷却した混合物を水に溶
解し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除
去する。残っている残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかける。 収量：7.0g（理論値の91％）、 Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1）
【００４６】例II １−（４−シアノフェニル）−４−［［トランス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカ
ルボニル］−ピペラジン テトラヒドロフラン200 ml中のｐ−ニトロフェニルクロ
ロホルメート4.85g 及びメチル−トランス−４−アミノ
−シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩4.65g の懸濁
液に、０℃で、テトラヒドロフラン50ml中のトリエチル
アミン10mlの溶液を滴下して添加する。その混合物を０
℃で2.5 時間攪拌し、次いで１−（４−シアノフェニ
ル）−ピペラジン4.5gを添加する。その混合物を周囲温
度で16時間攪拌し、50℃に４時間加熱する。減圧で、テ
トラヒドロフラン約200 mlを蒸発させて除き、残渣を酢
酸エチルに溶解する。有機相を1Nの水酸化ナトリウム溶
液で２回洗浄し、飽和食塩液で１回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去し、酢酸エチルを
溶離剤として使用して粗生成物をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかける。 収量：6.0g（理論値の65％）、 融点：177 〜179 ℃ Ｒf 値：0.67（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1）
【００４７】例IIと同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（５−シアノピリド−２−イル）−４−［［ト
ランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−アミノカルボニル］−ピペラジン １−（５−シアノピリド−２−イル）−ピペラジンを使
用する。粗生成物を酢酸エチルですり砕き、沈殿を吸引
濾過し、乾燥させる。 融点：176 〜179 ℃ Ｒf 値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） (2) ４−（４−シアノフェニル）−１−［［トランス−
４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミ
ノカルボニル］−ピペリジン ４−（４−シアノフェニル）−ピペリジン塩酸塩を使用
する。 融点：136 〜138 ℃ Ｒf 値：0.32（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=4:1)
【００４８】例III １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トランス−
４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−
メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン ジメチルスルホキシド30ml中の１−（４−シアノフェニ
ル）−４−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）
−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン
2.50g 及びカリウムtert. ブトキシド0.76g の溶液を周
囲温度で30分間攪拌する。次いでヨウ化メチル0.5 mlを
滴下して添加し、その混合物を周囲温度で1.5 時間攪拌
する。その反応溶液を水100 mlで希釈し、水相を酢酸エ
チルで３回抽出する。有機相を飽和食塩液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で除去し、残っ
ている残渣を、溶離剤として酢酸エチル酢酸エチル／シ
クロヘキサン(3:1) を使用してシリカゲルでクロマトグ
ラフィーにかける。 収量：1.0g（理論値の39％）、生成物は約20％のシス化
合物を含む。 Ｒf 値：0.58（シリカゲル；酢酸エチル） 出発物質1.0gを更に別の画分として得る。 Ｒf 値：0.45（シリカゲル；酢酸エチル）
【００４９】例III と同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（５−シアノピリド−２−イル）−４−［Ｎ−
［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン Ｒf 値：0.56（シリカゲル；酢酸エチル） (2) ４−（４−シアノフェニル）−１−［Ｎ−［トラン
ス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−
Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペリジン Ｒf 値：0.57（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=4:1) (3) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（３−メ
トキシカルボニルプロピル）−Ｎ−メチル−アミノカル
ボニル］−ピペリジン (4) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（３−メ
トキシカルボニルプロピル）−Ｎ−ベンジル−アミノカ
ルボニル］−ピペリジン アルキル化剤として臭化ベンジルを使用する。 (5) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（３−メ
トキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−アミノカルボニル］−ピペリジン アルキル化剤として２−フェニルエチルヨージドを使用
する。
【００５０】(6) １−（４−シアノフェニル）−４−
［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（３
−フェニルプロピル）−アミノカルボニル］−ピペリジ
ン アルキル化剤として３−フェニルプロピルヨージドを使
用する。 (7) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（３−メ
トキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−
アミノカルボニル］−ピペリジン アルキル化剤としてｎ−ペンチルヨージドを使用する。 (8) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボ
ニルメチル］−ピペリジン (9) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−アミノカルボニルメチル］−ピペリジン ２−フェニルエチルヨージドを使用する。 (10)１−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トラン
ス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−
Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペリジン (11)１−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−アミノカルボニルメチル］−ピペラジン (12)１−（４−シアノフェニル）−４−［（４−トラン
ス−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−カルボニ
ルメチルアミノ］−ピペリジン
【００５１】例IV ６−ブロモニコチン酸ニトリル ６−クロロニコチン酸アミド38.0g 及びオキシ臭化リン
5.0gを100 ℃で４時間攪拌する。その反応溶液を数回に
分けて１リットルの水中で攪拌する。沈殿を吸引濾過
し、水洗し、乾燥させる。 収量：40.0g （理論値の90％）、 Ｒf 値：0.91（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1 ）
【００５２】例Ｖ １−（５−シアノピリド−２−イル）−ピペラジン ジメチルホルムアミド50ml中の６−ブロモニコチン酸ニ
トリル0.6g及びピペラジン22.6g を80℃で２時間攪拌す
る。溶媒を減圧で除去し、残渣を水中に懸濁させ、水相
を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去する。
残っている残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにか
ける。 収量：8.0g（理論値の81％）、 融点：73〜75℃ Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1）
【００５３】例VI ４−カルボキシ−１−（５−シアノピリド−２−イル）
−ピペリジン ジメチルホルムアミド15ml中の６−ブロモニコチン酸ニ
トリル1.8g、４−ピペリジニルカルボン酸1.3g及び炭酸
ナトリウム1.06g の懸濁液を120 ℃で２時間攪拌する。
冷却後、その懸濁液を水で希釈する。塩化アンモニウム
2.0gを添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を
飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧で除去する。 収量：1.2g（理論値の52％）、 Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ）
【００５４】例VII １−（５−シアノピリド−２−イル）−４−［４−（メ
トキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−
ピペリジン ジメチルホルムアミド75ml中の４−カルボキシ−１−
（５−シアノピリド−２−イル）−ピペリジン2.3g、メ
チル４−ピペリジルアセテート塩酸塩2.0g、２−［（１
Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−１，１，３，
３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート
4.8g及びトリエチルアミン５mlを周囲温度で16時間攪拌
する。溶媒を減圧で除去する。残渣を水で希釈し、水相
を酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、飽和食塩液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧で
除去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：2.75g （理論値の74％）、 融点：112 〜115 ℃ Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1 ） 例VII と同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（５−シアノピリド−２−イル）−４−［Ｎ−
［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−アミノカルボニル］−ピペリジン Ｒf 値：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1 ） (2) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−アミノカルボニルメチル］
−ピペラジン 融点：89〜92℃ (3) １−（４−シアノフェニル）−４−［（３−メトキ
シカルボニルプロピル）−カルボニルアミノ］−ピペリ
ジン ４−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン
とモノメチルグルタレートから調製した。 (4) １−（４−シアノフェニル）−４−［（４−トラン
ス−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−カルボニ
ルアミノ］−ピペリジン ４−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン
と１，４−トランス−シクロヘキサンジカルボン酸のモ
ノメチルエステルから調製した。
【００５５】例VIII ４−（４−カルボキシフェニル）−ピペリジン塩酸塩 塩化メチレン1000ml中の１−アセチル−４−フェニル−
ピペリジン63.0g の溶液に、塩化オキサリル157.4gを-1
0 〜-20 ℃で充分に攪拌しながら滴下して添加する。次
いで塩化アルミニウム46.7g を添加する。その混合物を
-10 ℃で１時間攪拌し、塩化アルミニウム更に82.7g を
添加する。更に２時間後に、冷却浴を除去し、その混合
物を周囲温度で24時間攪拌する。その反応混合物を氷／
水約４リットル中で注意して攪拌し、水相を塩化メチレ
ンで２回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去する。残っている残
渣を激しく攪拌しながら2Nの水酸化ナトリウム溶液2.5
リットルに溶解する。氷を暗色の水溶液に添加し、次い
でこれを濃塩酸で酸性にする。沈殿を吸引濾過し、水洗
し、6Nの塩酸２リットル中で５時間還流させる。溶媒を
減圧で除去する。残っている固体を少量の水ですり砕
き、吸引濾過する。 収量：40.5g （理論値の54％）、 融点：>300℃ Ｒf 値：0.07（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ）
【００５６】例IX １−tert. ブチルオキシカルボニル−４−（４−カルボ
キシフェニル）−ピペリジン 水300 ml中の水酸化ナトリウム16.4g に、４−（４−カ
ルボキシフェニル）−ピペリジン塩酸塩47.5g を注意し
て添加する。その懸濁液をジオキサン500 ml及び水250
mlで希釈する。次いで、ジ-tert.ブチルピロカーボネー
ト54.6g を数回に分けて添加する。その混合物を周囲温
度で16時間攪拌する。沈殿を吸引濾過し、濾液を減圧で
一部蒸発させる。沈殿及び残っている水性濾液を合わ
せ、水１リットルで希釈する。水相を飽和硫酸水素カリ
ウム溶液でpH２に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。
合わせた酢酸エチル相を飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去する。粗結晶性生成
物を少量の酢酸エチルですり砕き、吸引濾過し、乾燥さ
せる。 収量：54.0g （理論値の90％）、 融点：172 〜174 ℃ Ｒf 値：0.73（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=4:1）
【００５７】例Ｘ ４−（４−アミノカルボニルフェニル）−１−tert. ブ
チルオキシカルボニル−ピペリジン 無水ジメチルホルムアミド250 ml中の１−tert. ブチル
オキシカルボニル−４−（４−カルボキシフェニル）−
ピペリジン21.4g の溶液に、-10 ℃で、１−ヒドロキシ
−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール9.5g及びＮ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド17.3g を添加した。その
混合物を-10 ℃で15分間攪拌し、温度を１時間以内に周
囲温度まで上昇させる。次いで-10 ℃で濃アンモニア20
mlを激しく攪拌しながら滴下して添加する。その混合物
を-10 ℃で１時間攪拌し、周囲温度で更に２時間攪拌す
る。溶媒を減圧で除去する。残っている残渣を水中に懸
濁させ、水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせた酢
酸エチル相を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧で除去する。残っている残渣をシリカゲルで
クロマトグラフィーにかける。 収量：17.5g （理論値の82％）、 融点：188 〜191 ℃ Ｒf 値：0.36（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=4:1）
【００５８】例XI １−tert. ブチルオキシカルボニル−４−（４−シアノ
フェニル）−ピペリジン クロロホルム50ml中の４−（４−アミノカルボニルフェ
ニル）−１−tert. ブチルオキシカルボニル−ピペリジ
ン4.5g、トリフェニルホスフィン6.8g、四塩化炭素2.4g
及びトリエチルアミン1.6gの溶液を60℃で２時間攪拌す
る。四塩化炭素１mlを滴下して添加し、その混合物を60
℃で更に３時間攪拌する。溶媒を減圧で除去し、残って
いる油をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：2.4g（理論値の57％）、 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=4:1）
【００５９】例XII ４−（４−シアノフェニル）−ピペリジン塩酸塩 ジオキサン20ml及びエーテル性塩酸20ml中の１−tert.
ブチルオキシカルボニル−４−（４−シアノフェニル）
−ピペリジン2.4gの溶液を周囲温度で16時間攪拌する。
結晶性沈殿を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ
る。 収量：1.85g （理論値の99％）、 融点：284 〜288 ℃ Ｒf 値：0.79（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ）
【００６０】例XIII １−メトキシカルボニルメチル−４−［（４−ニトロフ
ェニル）−オキシカルボニル］−ピペリジン テトラヒドロフラン150 ml中のメチルピリド−４−イル
−アセテート塩酸塩2.91g 及び４−ニトロフェニル−ク
ロロホルメート3.02g の懸濁液に、テトラヒドロフラン
10ml中のトリエチルアミン3.54g の溶液を０℃で滴下し
て添加する。その混合物を０℃で３時間攪拌する。次い
で冷却浴を除去し、その混合物を周囲温度で16時間攪拌
する。沈殿を吸引濾過し、濾液を減圧で除去する。残っ
ている残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
る。未だ精製されていない生成物を酢酸エチルに溶解
し、有機相を0.5Nの水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄
し、１回水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧で除去する。 収量：3.30g （理論値の68％）、 融点：109 〜111 ℃ Ｒf 値：0.63（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=1:1）
【００６１】例XIV ４−（４−シアノフェニル）−１−［４−（メトキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペリジ
ン ４−（４−シアノフェニル）−ピペリジン1.3g及び４−
（メトキシカルボニルメチル）−１−［（４−ニトロフ
ェニル）−オキシカルボニル］−ピペリジン2.9gを140
℃で2.5 時間攪拌する。その混合物を冷却し、残渣を酢
酸エチルに溶解する。有機相を0.5Nの水酸化ナトリウム
溶液で２回洗浄し、１回水洗する。酢酸エチル相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去する。残ってい
る残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：1.5g（理論値の58％）、 融点：115 〜118 ℃ Ｒf 値：0.32（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=1:1） 例XIV と同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−シアノフェニル）−４−［４−（メトキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペ
ラジン 融点：99〜100 ℃ (2) 混合物としての１−（４−シアノフェニル）−４−
［４−（エトキシカルボニルメチリデン）−ピペリジノ
カルボニル］−ピペラジン(A) と１−（４−シアノフェ
ニル）−４−［４−（エトキシカルボニルメチル）−
３，４−デヒドロ−ピペリジノカルボニル］−ピペラジ
ン(B) １−（４−シアノフェニル）−ピペラジンを１−［（４
−ニトロフェニル）−オキシカルボニル］−４−（エト
キシカルボニルメチリデン）−ピペリジンと１−［（４
−ニトロフェニル）−オキシカルボニル］−４−（エト
キシカルボニルメチリデン）−３，４−デヒドロ−ピペ
リジンの混合物と反応させる。シリカゲルを使用してそ
の後の分離を行う。 (A) のＲf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸
エチル=9:1） (B) のＲf 値：0.42（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸
エチル=9:1）
【００６２】例XV １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［シス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチ
ル−アミノカルボニル］−ピペラジン テトラヒドロフラン100 ml中のメチルシス−４−（メチ
ルアミノ）−シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩2.
5g及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメート2.4gの懸濁
液に、テトラヒドロフラン20ml中のトリエチルアミン４
mlの溶液を０℃で滴下して添加する。得られる混合物を
０℃で３時間攪拌し、次いで溶媒を減圧で除去する。残
っている残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を1Nの水酸
化ナトリウム溶液で洗浄し、水洗し、1Nの塩酸で洗浄
し、飽和食塩液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧で除去する。残っている残渣に、１
−（４−シアノフェニル）−ピペラジン2.2gを添加し、
得られる混合物を140 ℃で６時間攪拌する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、有機相を1Nの水酸化ナトリウム溶液で
洗浄し、飽和食塩液で洗浄し、1Nの塩酸で洗浄し、飽和
食塩液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧で除去する。粗生成物を少量の沸騰酢酸エチ
ルに溶解する。シクロヘキサンの添加後に、その混合物
を冷却し、沈殿を吸引濾過により除去する。 収量：1.9g（理論値の34％）、 Ｒf 値：0.70（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XVと同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジル
−Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン粗生成
物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.61（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1 ）
【００６３】例XVI ４−カルボキシ−１−（４−シアノフェニル）−ピペリ
ジン ４−フルオロベンゾニトリル1.2g及び４−ピペリジルカ
ルボン酸1.07g をジメチルスルホキシド20ml中で150 ℃
に４時間加熱する。冷却後、暗色の溶液を0.5Nの硫酸水
素カリウム溶液で希釈し、水相を酢酸エチルで徹底的に
抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧で
除去する。残っている残渣をエーテルですり砕き、吸引
濾過し、乾燥させる。 収量：0.86g （理論値の45％）、 融点：230 〜234 ℃（分解） 例XVI と同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−シアノフェニル）−４−tert. ブチルオ
キシカルボニルアミノ−ピペリジン ４−フルオロベンゾニトリルを４−tert. ブチルオキシ
カルボニルアミノ−ピペリジンと反応させることにより
調製した。
【００６４】例XVII １−（４−シアノフェニル）−４−［４−（メトキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペリジ
ン テトラヒドロフラン100 ml及びジメチルホルムアミド20
ml中の４−カルボキシ−１−（４−シアノフェニル）−
ピペリジン3.6gの溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール2.8gを周囲温度で数回に分けて添加し、その混
合物を１時間攪拌する。次いで、メチル４−ピペリジル
アセテート塩酸塩3.35g 及びＮ−メチル−モルホリン1.
9 mlを添加し、その混合物を周囲温度で16時間攪拌す
る。溶媒を減圧で除去し、残渣を水及び塩化メチレンに
吸収させる。2Nの塩酸の添加により、その混合物をpH６
に酸性にし、有機相を分離し、水相を塩化メチレンで２
回抽出する。合わせた塩化メチレン相を乾燥し、溶媒を
減圧で除去する。残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過
し、乾燥させる。 収量：4.1g（理論値の71％）、 融点：110 〜112 ℃ 例XVIIと同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−シアノフェニル）−４−［４−（エトキ
シカルボニルメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−
ピペリジン ４−（エトキシカルボニルメチリデン）−ピペリジンを
使用する。油。 (2) １−（４−シアノフェニル）−４−［４−（エトキ
シカルボニルメチル）−３，４−デヒドロピペリジノカ
ルボニル］−ピペリジン ４−（エトキシカルボニルメチル）−３，４−デヒドロ
ピペリジンを使用する。油。 (3) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トラン
ス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−
アミノカルボニル］−ピペリジン メチルトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボキ
シレートを使用する。 融点：230 〜232 ℃
【００６５】例XVIII １−（４−シアノフェニル）−４−（メトキシカルボニ
ルメチル）−ピペラジン １−（４−シアノフェニル）−ピペラジン2gを乾燥ジメ
チルホルムアミド20ml中で50％の水素化ナトリウム0.51
g/油懸濁液と共に周囲温度で攪拌する。水浴中で冷却し
ながら、ブロモアセテート１mlを添加する。次いでその
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた
酢酸エチル抽出物を乾燥し、溶媒を減圧で除去する。残
っている残渣を塩化メチレン／メタノール(98:2)を用い
てシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。生成物を
エーテルですり砕き、吸引濾過し、石油エーテルで洗浄
する。 収量：1.6g（理論値の58％）、 融点：92〜96℃
【００６６】例XIX １−（カルボキシメチル）−４−（４−シアノフェニ
ル）−ピペラジン テトラヒドロフラン46ml中の１−（４−シアノフェニ
ル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−ピペラジン
3gに、１モルの水酸化リチウム水溶液58mlを周囲温度で
攪拌しながら添加し、その反応溶液を周囲温度で３時間
放置する。次いで塩化アンモニウム3.2gを添加し、テト
ラヒドロフランを減圧で蒸留して除く。沈殿を吸引濾過
し、水洗し、乾燥させる。 収量：2.2g（理論値の77％）、 融点：300 ℃より高い Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1）
【００６７】例XX ４−ヒドロキシメチル−ピペリジン塩酸塩 ４−ピリジルメタノール25g を50％の酢酸300 ml中で二
酸化白金2gの存在下で周囲温度で4.2kg/cm2(60psi)の水
素圧のもとに水素化する。水素の吸収が停止し、触媒を
除去した後、溶媒を減圧で除去する。固体残渣をエーテ
ルに吸収させ、次いで塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿さ
せる。沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：28.3g （理論値の82％）、 融点：120 〜125 ℃
【００６８】例XXI １−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシメチル−
ピペリジン ４−ヒドロキシメチル−ピペリジン塩酸塩12.2g 、４−
フルオロベンゾニトリル9.8g及びＮ−エチル−ジイソプ
ロピルアミン28.3mlの溶液を140 ℃に４時間加熱する。
冷却後、溶離剤として塩化メチレンそして塩化メチレン
／酢酸エチル(1:1) を使用してそれをシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかける。溶媒を減圧で除去した後、残
っている残渣を石油エーテルですり砕き、吸引濾過す
る。 収量：5.1g（理論値の29％）、 融点：148 〜150 ℃
【００６９】例XXII １−（４−シアノフェニル）−４−メシルオキシメチル
−ピペリジン 塩化メチレン150 ml中の１−（４−シアノフェニル）−
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン5.5g及びトリエチル
アミン5.16g の溶液に、メタンスルホン酸クロリド5.84
g を周囲温度で攪拌しながら徐々に滴下して添加する。
それを全て添加した後、その混合物を一夜放置し、溶媒
を減圧で除去する。残渣を、塩化メチレン／メタノール
(50:1)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにか
ける。 収量：6.95g （理論値の93％）、 質量スペクトル：(M+H) + =295
【００７０】例XXIII １−（４−シアノフェニル）−４−ヨードメチル−ピペ
リジンと１−（４−シアノフェニル）−１−アザ−ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタニリウムヨージドの混合物 アセトン100 ml中の１−（４−シアノフェニル）−４−
メシルオキシメチル−ピペリジン6.8g及びヨウ化ナトリ
ウム17.4g の溶液を６時間還流させる。溶媒を減圧で除
去し、残っている残渣を塩化メチレン300 mlと共に加
熱、沸騰させる。その混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸
発、乾燥させる。残渣をエタノール／石油エーテルで結
晶化させる。（これらの結晶の溶液は１−（４−シアノ
フェニル）−４−ヨードメチル−ピペリジンと１−（４
−シアノフェニル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタニリウムヨージドの混合物からなり、その定
量的な組成は温度、濃度及び溶媒に依存する）。 収量：5.9g（理論値の78％）、 質量スペクトル：M + =326
【００７１】例XXIV １−（４−シアノフェニル）−４−［４−（メトキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノメチル］−ピペリジン ジメチルホルムアミド150 ml中の１−（４−シアノフェ
ニル）−４−ヨードメチル−ピペリジン（例XXV からの
混合物）2.18g 、メチル−４−ピペリジル−アセテート
塩酸塩1.26g 及びトリエチルアミン1.35g の懸濁液を13
0 ℃に24時間加熱する。冷却後、溶媒を減圧で除去し、
塩化メチレン／メタノール(30:1)を使用して残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィーにかける。溶媒を減圧で除
去し、粗生成物を更に精製しないで合成の次の段階に使
用する。同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トラン
ス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−
アミノメチル］−ピペリジン 60℃でメチルトランス−４−アミノ−シクロヘキサン−
カルボキシレートと反応させることにより調製した。 (2) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トラン
ス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−
Ｎ−メチル−アミノメチル］−ピペリジン メチルトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−
カルボキシレートと反応させることにより調製した。 (3) １−（４−シアノフェニル）−４−［４−（メトキ
シカルボニルメチリデン）−ピペリジノメチル］−ピペ
リジン 90℃で４−メトキシカルボニルメチリデン−ピペリジン
と反応させることにより調製した。
【００７２】例XXV Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロ
ヘキシル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミン塩
酸塩 乾燥メタノール40ml中のメチルトランス−４−アミノシ
クロヘキサン−カルボキシレート塩酸塩2g、３−フェニ
ルプロピオンアルデヒド1.5 ml及びシアノホウ水素化ナ
トリウム1.3gの溶液を周囲温度で20時間攪拌する。その
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた
酢酸エチル相を乾燥し、エーテル性塩酸で酸性にし、溶
媒を減圧で除去する。残渣をアセトンですり砕き、吸引
濾過し、アセトンで洗浄し、次いでエーテルで洗浄す
る。 収量：1.9g（理論値の59.1％）、 融点：258 〜260 ℃
【００７３】例XXVI １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トランス−
４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−
（３−フェニルプロピル）−アミノカルボニル］−ピペ
リジン ジメチルホルムアミド40ml中の４−カルボキシ−１−
（４−シアノフェニル）−ピペリジン1.37g 、Ｎ−［ト
ランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミン塩酸塩1.
85g 、１−ヒドロキシ−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール
0.88g 、２−［（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル］−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム−テ
トラフルオロボレート2.1g及びＮ−メチル−モルホリン
1.43mlの溶液を60℃に６時間加熱する。冷却後、その混
合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水相を酢酸エチ
ルで抽出する。合わせた酢酸エチル相を希薄なクエン酸
溶液で洗浄し、次いで希薄な重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し、溶媒を減圧で除去する。塩化メチレンそ
して塩化メチレン／メタノール(8:2) を使用して残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：0.55g （理論値の19％）、 融点：145 〜146 ℃ 例XXVIと同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジル
−Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン (2) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トラン
ス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−
Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノカルボニル］−ピ
ペリジン (3) １−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トラン
ス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−
Ｎ−（ｎ−ペンチル）−アミノカルボニル］−ピペリジ
ン
【００７４】例XXVII １−［２−［４−（Ｎ−tert. ブチルオキシカルボニ
ル）−ピペリジノ］−エチル］−４−メトキシカルボニ
ル−ピペリジン Ｎ−tert. ブチルオキシカルボニル−４−（２−メシル
オキシ−エチル）−ピペリジン、メチルピペリジノカル
ボキシレートとトリエチルアミンの当量混合物をジメチ
ルホルムアミド中で130 ℃に24時間加熱する。冷却後、
溶媒を減圧で除去し、残渣を塩化メチレンに吸収させ、
水洗する。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、溶
離剤として塩化メチレン／メタノールを使用して残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。粗生成物を
更に精製しないで合成の次の段階に使用する。
【００７５】例XXVIII ４−メトキシカルボニル−１−［２−（４−ピペリジ
ノ）−エチル］−ピペリジン 先に得られた粗１−［２−（４−（Ｎ−tert. ブチルオ
キシカルボニル）−ピペリジノ）−エチル］−４−メト
キシカルボニル−ピペリジンを塩化メチレン／トリフル
オロ酢酸(1:1) の混合物に溶解し、周囲温度で２時間放
置する。次いでそれを減圧で蒸発、乾燥し、残渣を塩化
メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配す
る。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で
蒸発、乾燥させる。例XXVIIIと同様にして下記の化合物
を得る。 (1) ４−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−ピペリ
ジン
【００７６】例XXIX １−（４−シアノフェニル）−４−［２−（４−メトキ
シカルボニル−ピペリジノ）−エチル］−ピペリジン ４−メトキシカルボニル−１−［２−（４−ピペリジ
ノ）−エチル］−ピペリジン、４−フルオロベンゾニト
リル及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの等モル溶
液を140 ℃に４時間加熱する。冷却後、溶離剤として塩
化メチレン／メタノールを使用してそれをシリカゲルで
クロマトグラフィーにかける。溶媒を減圧で除去した
後、残っている残渣を石油エーテルですり砕き、吸引濾
過する。
【００７７】最終生成物の調製：実施例１ １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 周囲温度で、乾燥塩化水素を無水メタノール250 ml中の
１−（４−シアノフェニル）−４−［Ｎ−［トランス−
４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミ
ノカルボニル］−ピペラジン16.1g の溶液に1.5 時間通
す。その混合物を周囲温度で３時間攪拌し、溶媒を25〜
35℃の浴温度で減圧で除去する。残渣をメタノール250
mlに溶解する。炭酸アンモニウム50g を充分に攪拌しな
がらその溶液に徐々に添加し、その混合物を周囲温度で
16時間攪拌する。溶媒を減圧で除去し、粗生成物を水20
0 mlですり砕き、吸引濾過する。次いで固体物質を熱ア
セトン300 mlですり砕き、再度吸引濾過する。 収量：14.1g （理論値の77％）、 Ｒf 値：0.21（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =388
【００７８】実施例１と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =401 (2) １−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 Ｒf 値：0.21（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =388 (3) １−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =387 (4) １−（５−シアノピリド−２−イル）−４−［４−
（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ピペリジン塩酸塩 水溶性の粗生成物を塩化メチレン／メタノールですり砕
き、その懸濁液をシリカゲルで濾過する。濾液を減圧で
蒸発させる。残渣をアセトンですり砕き、吸引濾過す
る。 Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） 質量スペクトル：M + =387
【００７９】(5) ４−（４−アミジノフェニル）−１−
［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 融点：176 ℃から焼結 Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+1) + =387 (6) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［４−（メト
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピ
ペリジン塩酸塩 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 融点：205 ℃から焼結 Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =386 (7) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［シス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ
−メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =401 (8) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸
塩 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =477
【００８０】(9) １−（５−アミジノピリド−２−イ
ル）−４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
ル］−ピペラジン塩酸塩 Ｒf 値：0.45（逆相プレートRP18；メタノール／５％食
塩液=6:4） 質量スペクトル：M + =402 (10)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =401 (11)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−ベンジル−Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラ
ジン塩酸塩 (12)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（メト
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピ
ペリジン塩酸塩 融点：228 〜232 ℃（分解） (13)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（３−
メトキシカルボニルプロピル）−アミノカルボニル］−
ピペリジン二塩酸塩 (14)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（３−
メトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−メチル−アミノカ
ルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (15)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）−アミノ
カルボニル］−ピペリジン塩酸塩
【００８１】(16)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（２
−フェニルエチル）−アミノカルボニル］−ピペリジン
塩酸塩 (17)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（３−
メトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（３−フェニルプ
ロピル）−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (18)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（３−
メトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）
−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (19)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（メト
キシカルボニルメチリデン）−ピペリジノカルボニル］
−ピペリジン塩酸塩 (20)１−［４−アミジノフェニル］−４−［４−（メト
キシカルボニルメチル）−３，４−デヒドロ−ピペリジ
ノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 融点：217 〜220 ℃（分解）
【００８２】(21)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミノカル
ボニルメチル］−ピペリジン塩酸塩 融点：240 〜242 ℃（分解） (22)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチル−アミノカル
ボニルメチル］−ピペリジン塩酸塩 (23)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−アミノカルボニルメチル］−ピペリジン塩酸塩 (24)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (25)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（メト
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピ
ペラジン塩酸塩 融点：248 〜251 ℃（分解）
【００８３】(26)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［４−（メトキシカルボニルメチリデン）−ピペリジノ
カルボニル］−ピペラジン塩酸塩 (27)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（メト
キシカルボニルメチル）−３，４−デヒドロ−ピペリジ
ノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 融点：228 〜230 ℃（分解） (28)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−アミノカルボニルメチ
ル］−ピペラジン塩酸塩 融点：228 〜230 ℃（分解） (29)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−アミノカルボニルメチル］−ピペラジン塩酸塩 (30)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−Ｎ−［（モルホリノカルボニル）−メチル］
−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩
【００８４】(31)４−（４−アミジノフェニル）−１−
［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−４−（メトキシカル
ボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピ
ペリジン塩酸塩 (32)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−［（モルホリノカルボニル）−メチル］−アミノ
カルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (33)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［４−
（メトキシカルボニル）−ブチル］−アミノカルボニ
ル］−ピペラジン塩酸塩 (34)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［４−
（メトキシカルボニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−アミ
ノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (35)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−［３−（メトキシカルボニル）−プロピル］−アミノ
カルボニル］−ピペリジン塩酸塩
【００８５】(36)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−４−（メトキシカル
ボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピ
ペリジン塩酸塩 (37)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノカルボニル］−
ピペリジン塩酸塩 融点：288 〜290 ℃（分解） (38)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノカルボニル］
−ピペリジン塩酸塩 融点：242 〜245 ℃（分解） (39)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−アミノカルボニル］−ピペリ
ジン塩酸塩 融点：270 〜272 ℃（分解） (40)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（メト
キシカルボニルメチル）−ピペリジノメチル］−ピペリ
ジン二塩酸塩 無定形の物質 質量スペクトル：(M+H) + =373
【００８６】(41)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノメチル］−ピペリジン二塩酸塩 (42)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ピペリジン二塩酸塩 (43)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（メト
キシカルボニルメチリデン）−ピペリジノメチル］−ピ
ペリジン二塩酸塩 (44)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−アミノカルボニル］−３，４−デヒドロ−ピペリジン
塩酸塩 (45)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−アミノカルボニル］−３，４−デヒド
ロ−ピペリジン塩酸塩
【００８７】(46)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−２−ピペリドン塩
酸塩 (47)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−アミノカルボニル］−２−ピペリドン
塩酸塩 (48)１−（５−アミジノピリミド−２−イル）−４−
［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (49)１−（４−アミジノ−２−メチルフェニル）−４−
［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 (50)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［４
−（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ピペリジン塩酸塩
【００８８】(51)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［２−［Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］
−アミノ］−エチル］−ピペリジン塩酸塩 (52)１−（４−アミジノフェニル）−４−［２−［４−
（メトキシカルボニル）−ピペリジノ］−エチル］−ピ
ペリジン塩酸塩 (53)１−（４−アミジノフェニル）−４−［２−（４−
メトキシカルボニル−ピペリジノ）−エチル］−ピペリ
ジン (54)１−（４−アミジノフェニル）−４−［（３−メト
キシカルボニル−プロピル）−カルボニルアミノ］−ピ
ペリジン (55)１−（４−アミジノフェニル）−４−［（４−トラ
ンス−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−カルボ
ニルアミノ］−ピペリジン (56)１−（４−アミジノフェニル）−４−［（４−トラ
ンス−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−カルボ
ニルメチルアミノ］−ピペリジン
【００８９】実施例２ １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル］−アミノカルボニ
ル］−ピペラジン二塩酸塩・水和物 半濃塩酸50ml中の１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩
4.0gの溶液を周囲温度で５時間攪拌する。溶媒を減圧で
除去し、粗生成物をアセトンですり砕き、吸引濾過し、
乾燥させる。 収量：4.2g（理論値の96％）、 Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 計算値 x 2 HCl x 1 H2O：Ｃ 49.14 Ｈ 6.73 Ｎ 15.08 実測値 ： 49.49 6.86 14.78 質量スペクトル：(M+H) + =374
【００９０】実施例２と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−
アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 反応溶液を周囲温度で16時間攪拌する。 Ｒf 値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =388 (2) １−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 Ｒf 値：0.63（逆相プレートRP18；／メタノール／５％
の食塩液=6:4） 質量スペクトル：(M+H) + =374 (3) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−ピペリジン塩酸塩 生成物は結晶化する。 融点：252 ℃から焼結 Ｒf 値：0.13（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =373 (4) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン
塩酸塩 Ｒf 値：0.35（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =373
【００９１】(5) １−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−
メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 Ｒf 値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =388 (6) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）
−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 Ｒf 値：0.47（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =464 (7) １−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 融点：180 ℃から焼結 Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =375 (8) １−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−
メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 Ｒf 値：0.63（逆相プレートRP18；／メタノール／５％
の食塩液=6:4） 質量スペクトル：(M+H) + =389
【００９２】(9) １−（５−アミジノピリド−２−イ
ル）−４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−４−カル
ボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペラ
ジン二塩酸塩 (10)１−（５−アミノメチルピリド−２−イル）−４−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ピペリジン二塩酸塩 Ｒf 値：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =360 (11)４−（４−アミノメチルフェニル）−１−［Ｎ−
（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノ
カルボニル］−ピペリジン塩酸塩 混合物を周囲温度で20時間攪拌する。粗生成物を少量の
メタノールですり砕き、吸引濾過する。 融点：243 ℃から焼結 Ｒf 値：0.13（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M-H) - =358 (12)４−（４−アミノメチルフェニル）−１−［４−
（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペ
リジン塩酸塩 Ｒf 値：0.19（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =360
【００９３】(13)１−（４−アミノメチルフェニル）−
４−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ピペリジン二塩酸塩 (14)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−ピペリ
ジン二塩酸塩 (15)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチル）−３，４−デヒドロ−ピペリジノカルボ
ニル］−ピペリジン二塩酸塩 (16)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［４−
（カルボキシメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−
ピペリジン二塩酸塩 (17)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペラジン
二塩酸塩 融点：190 〜192 ℃（分解） (18)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−ピペラ
ジン二塩酸塩 (19)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチル）−３，４−デヒドロ−ピペリジノカルボ
ニル］−ピペラジン二塩酸塩 融点：175 〜180 ℃（分解） (20)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（２−
カルボキシエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ア
ミノカルボニルメチル］−ピペラジン
【００９４】(21)１−（５−アミジノピリド−２−イ
ル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
キシル）−Ｎ−［（モルホリノカルボニル）−メチル］
−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 (22)１−（５−アミノメチルピリド−２−イル）−４−
［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 融点：203 ℃から焼結 Ｒf 値：0.17（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =362 (23)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）
−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (24)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−［（モル
ホリノカルボニル）−メチル］−アミノカルボニル］−
ピペリジン塩酸塩 (25)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（４−
カルボキシブチル）−アミノカルボニル］−ピペラジン
二塩酸塩
【００９５】(26)４−（４−アミジノフェニル）−１−
［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (27)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−（３−カルボキシプロピル）−アミノカルボニル］−
ピペリジン二塩酸塩 (28)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノメチ
ル］−ピペリジン三塩酸塩 (29)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノ
メチル］−ピペリジン三塩酸塩 (30)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−
アミノメチル］−ピペリジン三塩酸塩
【００９６】(31)１−（４−アミノメチルフェニル）−
４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ピペリジン三塩酸
塩 (32)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［４−
（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペ
リジン三塩酸塩 (33)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−３，４−デヒドロ−ピペリジン塩酸塩 (34)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）
−アミノカルボニル］−３，４−デヒドロ−ピペリジン
塩酸塩 (35)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−２−ピペリドン塩酸塩
【００９７】(36)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−４−カルボキシシク
ロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペリドン塩酸塩 (37)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (38)１−（４−アミジノ−２−メチルフェニル）−４−
［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 (39)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［４
−（カルボキシメチル）−ピペラジノ−カルボニル］−
ピペリジン三塩酸塩 (40)１−（４−アミジノフェニル）−４−［２−［（２
−カルボキシエチル）−アミノ］−エチル］−ピペリジ
ン三塩酸塩
【００９８】(41)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［２−［４−カルボキシピペリジノ］−エチル］−ピペ
リジン三塩酸塩 (42)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［４
−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピ
ペリジン二塩酸塩 Ｒf 値：0.12（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =374 (43)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノメチル］−ピペリジン塩酸
塩 融点：255 〜257 ℃ (44)１−（４−アミジノフェニル）−４−［２−（４−
カルボキシピペリジノ）−エチル］−ピペリジン (45)１−（４−アミジノフェニル）−４−［（３−カル
ボキシプロピル）−カルボニルアミノ］−ピペリジン (46)１−（４−アミジノフェニル）−４−［（４−トラ
ンス−カルボキシシクロヘキシル）−カルボニルアミ
ノ］−ピペリジン (47)１−（４−アミジノフェニル）−４−［（４−トラ
ンス−カルボキシシクロヘキシル）−カルボニルメチル
アミノ］−ピペリジン
【００９９】実施例３ １−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−ピペラジン テトラヒドロフラン３ml及び水２ml中の１−（４−アミ
ノメチルフェニル）−４−［Ｎ−［トランス−４−（メ
トキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボ
ニル］−ピペラジン塩酸塩400mg 及び1.4 モルの水酸化
リチウム水溶液３mlを周囲温度で２時間攪拌する。次い
で1Nの塩酸3.2 mlを滴下して添加し、溶媒の一部を減圧
で蒸発させて除く。沈殿を吸引濾過し、アセトンですり
砕き、再度吸引濾過し、乾燥させる。 収量：330mg （理論値の94％）、 Ｒf 値：0.47（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =360
【０１００】実施例３と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−４−Ｎ−（トランス−４−カルボ
キシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペラジ
ン Ｒf 値：0.41（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =508 (2) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−ピペリジン Ｒf 値：0.42（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） (3) １−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メ
チル−アミノカルボニル］−ピペラジン (4) １−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン 融点：305 〜308 ℃（分解） (5) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−４−［４−（カルボキシメチル）
−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン
【０１０１】(6) １−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−アミノカルボニ
ル］−ピペリジン (7) １−（４−アミジノフェニル）−４−［（３−カル
ボキシプロピル）−メチルアミノカルボニル］−ピペリ
ジン (8) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−アミノカルボニ
ル］−ピペリジン (9) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（３−
カルボキシプロピル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−
アミノカルボニル］−ピペリジン (10)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（３−
カルボキシプロピル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）
−アミノカルボニル］−ピペリジン
【０１０２】(11)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−（ｎ−ペンチ
ル）−アミノカルボニル］−ピペリジン (12)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（２−
カルボキシエチル）−アミノカルボニルメチル］−ピペ
リジン (13)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボ
ニルメチル］−ピペリジン (14)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（２−
カルボキシエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ア
ミノカルボニルメチル］−ピペリジン (15)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−ピペリジン
【０１０３】(16)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペリジン (17)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノ
カルボニル］−ピペリジン塩酸塩 融点：272 〜274 ℃（分解） (18)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［４−
（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペ
ラジン (19)１−［４−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジ
ノ）−フェニル］−４−［４−（カルボキシメチル）−
ピペリジノカルボニル］−ピペラジン (20)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（２−
カルボキシエチル）−アミノカルボニルメチル］−ピペ
ラジン 融点：282 〜286 ℃（分解）
【０１０４】(21)４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−アミジノ）−フェニル］−１−［Ｎ−（トラン
ス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ピペリジン (22)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチリデン）−ピペリジノメチル］−ピペリジン (23)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）
−アミノカルボニル］−ピペリジン (24)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）−アミノカルボニル］−ピペリジン 融点：186 〜190 ℃（分解） (25)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−（３−フ
ェニルプロピル）−アミノカルボニル］−ピペリジン Ｒf 値：0.66（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=4:1） (26)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−（ｎ−ペ
ンチル）−アミノカルボニル］−ピペリジン 質量スペクトル：(M+H) + =443
【０１０５】実施例４ １−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−アミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 メタノール100 ml及びエーテル性塩酸15ml中の１−（４
−シアノフェニル）−４−［Ｎ−（トランス−４−（メ
トキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボ
ニル］−ピペラジン1.0gの溶液を周囲温度で10％のパラ
ジウム／木炭200mg の存在下で３バールの水素圧のもと
に３時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、
濾液を減圧で蒸発、乾燥させる。粗生成物をメタノール
に溶解し、次いでエーテルと混合する。沈殿を吸引濾過
し、乾燥させる。 収量：790mg （理論値の71％）、 Ｒf 値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =374
【０１０６】実施例４と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン
塩酸塩 (2) １−（５−アミノメチルピリド−２−イル）−４−
［４−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジ
ノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 水素化をメタノール／メタノール性塩酸(1:1) 中で行
う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
る。生成物をメタノール性塩酸に溶解し、溶媒を減圧で
蒸発させて除き、残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過
する。 Ｒf 値：0.67（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =374 (3) ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−［Ｎ−
［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 粗生成物を少量のメタノールですり砕き、吸引濾過す
る。 融点：238 〜242 ℃ Ｒf 値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） 質量スペクトル：M + =373 (4) ４−（４−アミノメチルフェニル）−１−［４−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカル
ボニル］−ピペリジン塩酸塩 水素化をメタノール／メタノール性塩酸(1:1) 中で行
う。粗生成物を結晶形態で得る。 融点：190 ℃から焼結 Ｒf 値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=9:1:0.1） 質量スペクトル：M + =373
【０１０７】(5) １−（４−アミノメチルフェニル）−
４−［４−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペ
リジノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (6) １−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
（３−カルボキシプロピル）−アミノカルボニル］−ピ
ペリジン二塩酸塩 (7) １−（４−アミノメチルフェニル）−４−［４−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカル
ボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (8) １−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
［２−（メトキシカルボニル）−エチル］−Ｎ−メチル
−アミノカルボニルメチル］−ピペリジン二塩酸塩 (9) １−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−アミノカルボニルメチル］−ピペリジン二塩酸
塩 融点：215 〜218 ℃（分解） (10)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［４−
（メトキシカルボニル−メチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ピペラジン二塩酸塩
【０１０８】(11)１−（５−アミノメチルピリド−２−
イル）−４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボ
ニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペ
ラジン二塩酸塩 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf 値：0.70（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =375 (12)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［４−
（メトキシカルボニル−メチル）−ピペリジノメチル］
−ピペリジン三塩酸塩 (13)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−アミノメチル］−ピペリジン三塩酸塩 (14)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ピペリジン三塩
酸塩
【０１０９】実施例５ １−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−フ
ェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカル
ボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピ
ペラジン 塩化メチレン30ml中の１−（４−アミジノフェニル）−
４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−
シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン塩
酸塩0.50g の懸濁液に、1Nの水酸化ナトリウム溶液2.5
ml、続いてメチルクロロホルメート0.10mlを滴下して添
加する。その混合物を周囲温度で40分間攪拌する。その
溶液を水で希釈し、水相を塩化メチレンで抽出する。有
機相を飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で除去し、残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかける。 収量：0.36g （理論値の69％）、 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1 ） 質量スペクトル：(M+H) + =446
【０１１０】実施例５と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−（メ
トキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボ
ニル］−ピペラジン 塩化メチレン／水(5:1) 中の１−（４−アミジノフェニ
ル）−４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラ
ジン塩酸塩及びベンジルクロロホルメートの懸濁液に、
1Nの水酸化ナトリウム溶液を、pHが９に留まるまで、滴
下して添加する。周囲温度で２時間攪拌した後、生成物
を吸引濾過する。 Ｒf 値：0.86（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =522 (2) １−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−４−
［４−（Ｎ−エトキシカルボニル−アミジノ）−フェニ
ル］−ピペラジン エチルクロロホルメートを使用した。 (3) １−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシ
カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノ
カルボニル］−ピペラジン (4) １−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−−Ｎ−メチル−アミノカルボ
ニル］−４−［４−（Ｎ−エトキシカルボニル−アミジ
ノ）−フェニル］−ピペラジン (5) １−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン 融点：175 〜178 ℃
【０１１１】(6) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−アミジノ）−フェニル］−４−［４−（メトキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペ
リジン ベンジルクロロホルメートを使用した。 (7) １−［４−（Ｎ−アセトキシメトキシカルボニル−
アミジノ）−フェニル］−４−［４−（メトキシカルボ
ニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン アセチルオキシメチル−（４−ニトロフェニルカーボネ
ート）とＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを使用し
た。 (8) １−［４−［Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボ
ニル）−アミジノ］−フェニル］−４−［４−（メトキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペ
リジン １−アセトキシエチル−（４−ニトロフェニルカーボネ
ート）とＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを使用し
た。 (9) １−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプ
ロピル）−アミノカルボニル］−ピペリジン (10)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプ
ロピル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペリジ
ン
【０１１２】(11)１−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−アミジノ）−フェニル］−４−［４−（メトキ
シカルボニルメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−
ピペリジン ベンジルクロロホルメートを使用した。 (12)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［４−（メトキシカルボニルメチリ
デン）−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン (13)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシ
カルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］
−ピペリジン (14)１−［４−［Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボ
ニル）−アミジノ］−フェニル］−４−［Ｎ−［トラン
ス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−
Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペリジン １−アセトキシエチル−（４−ニトロフェニルカーボネ
ート）とエチル−ジイソプロピルアミンを使用した。 (15)１−［４−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジ
ノ）−フェニル］−４−［４−（メトキシカルボニルメ
チル）−ピペリジノカルボニル］−ピペラジン アリルクロロホルメートとＮ−エチル−ジイソプロピル
アミンを使用した。
【０１１３】(16)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル
−アミジノ）−フェニル］−４−［Ｎ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−アミノカルボニルメチル］−ピペ
ラジン (17)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−（イソブト
キシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニ
ル］−ピペラジン (18)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−（イソプロ
ポキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボ
ニル］−ピペラジン (19)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−（イソプロ
ポキシカルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−
アミノカルボニル］−ピペラジン (20)４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−１−［Ｎ−［トランス−４−（メ
トキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボ
ニル］−ピペリジン 塩化メチレン／水(5:1) と1Nの水酸化ナトリウム溶液中
でベンジルクロロホルメートを使用した。
【０１１４】(21)４−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル
−アミジノ）−フェニル］−１−［Ｎ−［トランス−４
−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノ
カルボニル］−ピペリジン (22)４−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−１−［Ｎ−［トランス−４−（イソプロ
ポキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボ
ニル］−ピペリジン (23)１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−４−（メト
キシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニ
ル］−４−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジ
ノ）−フェニル］−ピペリジン (24)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［４−（メトキシカルボニル）−ピ
ペリジノメチル］−ピペリジン (25)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシ
カルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］
−ピペリジン (26)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［２−（４−メトキシカルボニル−
ピペリジノ）−エチル］−ピペリジン (27)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［（３−メトキシカルボニルプロピ
ル）−カルボニルアミノ］−ピペリジン (28)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［（４−トランス−メトキシカルボ
ニル−シクロヘキシル）−カルボニルアミノ］−ピペリ
ジン (29)１−［４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−［（４−トランス−メトキシカルボ
ニル−シクロヘキシル）−カルボニルメチルアミノ］−
ピペリジン
【０１１５】実施例６ １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジ
ノ）−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−［（モ
ルホリノカルボニル）−メトキシカルボニル］−シクロ
ヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン ジメチルスルホキシド40ml中の１−［４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−アミジノ）−フェニル］−４−
［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
アミノカルボニル］−ピペラジン1.5g及びクロロアセチ
ルモルホリド1.0gの溶液に、炭酸水素カリウム0.65g 及
び炭酸カリウム0.9gを添加し、その混合物を周囲温度で
２時間攪拌する。その反応溶液を水で希釈し、水相を塩
化メチレンで抽出する。有機相を飽和食塩液で洗浄し、
活性炭で濾過し、濾液を減圧で蒸発、乾燥させる。残っ
ている残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過する。 収量：1.3g（理論値の69％）、 Ｒf 値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1 ） 質量スペクトル：(M+H) + =635
【０１１６】実施例６と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−
［（ジメチルアミノカルボニル）−メトキシカルボニ
ル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラ
ジン α−クロロ酢酸−ジメチルアミドを使用する。 Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1 ） 質量スペクトル：(M+H) + =593 (2) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−４−［Ｎ−［トランス−４−
［（ピペリジノカルボニル）−メトキシカルボニル］−
シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン α−クロロ酢酸ピペリジドを使用する。 (3) ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−１−［Ｎ−［トランス−４−
［（ジメチルアミノカルボニル）−メトキシカルボニ
ル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリ
ジン (4) ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−１−［Ｎ−［トランス−４−
［（ピペリジノカルボニル）−メトキシカルボニル］−
シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン (5) ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−１−［Ｎ−［トランス−４−
［（モルホリノカルボニル）−メトキシカルボニル］−
シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン
【０１１７】実施例７ １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トランス
−４−（イソプロポキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 ０℃で、塩化水素をイソプロパノール60ml中の１−（４
−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カ
ルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペ
ラジン二塩酸塩0.50g の懸濁液に１時間通す。その混合
物を周囲温度で16時間攪拌し、60℃で４時間攪拌する。
溶媒を減圧で除去する。粗生成物をアセトンですり砕
き、吸引濾過する。 収量：0.40g （理論値の73％）、 Ｒf 値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =415
【０１１８】実施例７と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸
塩 その反応をシクロヘキサン／塩化メチレンからなる溶媒
の混合物中で行う。塩化水素を通した後、塩化メチレン
を蒸留して除き、懸濁液を90℃で４時間攪拌する。生成
物をエーテルで沈殿させる。 Ｒf 値：0.61（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =456 (2) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペ
ラジン二塩酸塩 その反応をシクロヘキサン／塩化メチレンの溶媒混合物
中で行う。その混合物を50℃で16時間攪拌する。 Ｒf 値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =470
【０１１９】(3) １−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−［トランス−４−（イソプロポキシカルボニル）
−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］
−ピペラジン二塩酸塩 遊離酸に代えてそのメチルエステルを使用する。それを
50℃で24時間攪拌する。次いで、氷酢酸を添加し、その
混合物を50℃で更に24時間攪拌する。 Ｒf 値：0.21（逆相プレートRP18；メタノール／５％の
食塩液=6:4） 質量スペクトル：M + =429 (4) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（エトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸
塩 (5) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［シス
−４−（イソプロポキシ−カルボニル）−シクロヘキシ
ル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペラジン二
塩酸塩 Ｒf 値：0.27（逆相プレートRP18；メタノール／５％の
食塩液=6:4） 質量スペクトル：M + =429
【０１２０】(6) １−（５−アミジノピリド−２−イ
ル）−４−［Ｎ−［トランス−４−（イソプロポキシ−
カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノ
カルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 Ｒf 値：0.67（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =431 (7) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（イソプロポキシ−カルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 そ
の反応をイソプロパノール／エーテル性塩酸(5:2) 中で
行う。それを周囲温度で24時間攪拌する。粗生成物をエ
ーテルですり砕く。 Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =414
【０１２１】(8) ４−（４−アミジノフェニル）−１−
［Ｎ−［トランス−４−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペ
リジン塩酸塩 その反応をシクロヘキサノール／エーテル性塩酸中で行
う。それを周囲温度で24時間攪拌する。粗生成物をエー
テルですり砕く。 Ｒf 値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =455 (9) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（イソブトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 その反応をイソブタノール／エーテル性塩酸(5:2) 中で
行う。その混合物を周囲温度で４時間攪拌する。粗生成
物をエーテルですり砕く。 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =429 (10)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−メチル
−Ｎ−［トランス−４−（イソプロポキシカルボニル）
−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン
塩酸塩 その反応をイソプロパノール／エーテル性塩酸(5:2) 中
で行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーに
かける。 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：M + =429
【０１２２】(11)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［４−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジノカル
ボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (12)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（イソ
プロピルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボ
ニル］−ピペリジン二塩酸塩 融点：208 〜210 ℃（分解） (13)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（シク
ロペンチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカル
ボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (14)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカル
ボニル］−ピペリジン二塩酸塩 融点：250 〜252 ℃（分解） (15)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（３
−ｎ−ペンチルオキシ）−カルボニルメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩
【０１２３】(16)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［４−（イソブチルオキシ）−カルボニルメチル）−ピ
ペリジノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (17)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［３−
（イソプロピルオキシカルボニル）−プロピル］−Ｎ−
メチル−アミノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (18)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（イソ
プロポキシカルボニル−メチリデン）−ピペリジノカル
ボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (19)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［２−
（ベンジルオキシカルボニル）−エチル］−アミノカル
ボニルメチル］−ピペリジン二塩酸塩 (20)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（イソプロピルオキシカルボニル）−シクロ
ヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 融点：272 〜275 ℃（分解）
【０１２４】(21)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−［トランス−４−（イソブチルオキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリ
ジン二塩酸塩 融点：282 〜284 ℃（分解） (22)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニルメチル］−ピペリジン
二塩酸塩 融点：275 〜279 ℃（分解） (23)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（イソ
プロピルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボ
ニル］−ピペラジン二塩酸塩 (24)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（イソ
ブチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ピペラジン二塩酸塩 (25)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカル
ボニル］−ピペラジン二塩酸塩
【０１２５】(26)１−（４−アミジノフェニル）−４−
［Ｎ−［２−（イソプロピルオキシカルボニル）−エチ
ル］−アミノカルボニルメチル］−ピペラジン三塩酸塩 (27)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［２−
（３−ｎ−ペンチルオキシカルボニル）−エチル］−ア
ミノカルボニルメチル］−ピペラジン三塩酸塩 (28)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［２−
（シクロヘキシルオキシカルボニル）−エチル］−アミ
ノカルボニルメチル］−ピペラジン三塩酸塩 (29)１−（４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−
［トランス−４−（イソプロピルオキシカルボニル）−
シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二
塩酸塩 (30)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（シクロペンチルオキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピペ
ラジン二塩酸塩
【０１２６】(31)１−（４−アミノメチルフェニル）−
４−［Ｎ−［トランス−４−（２−ブチルオキシカルボ
ニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボ
ニル］−ピペラジン二塩酸塩 (32)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−［トランス−４−（イソプロピルオキシカルボ
ニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペ
ラジン二塩酸塩 (33)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−［トランス−４−（シクロペンチルメトキシカ
ルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−
ピペラジン二塩酸塩 (34)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−［トランス−４−（ピリジルメトキシカルボニル）−
シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二
塩酸塩 (35)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−［トランス−４−（イソブトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸
塩
【０１２７】(36)１−（５−アミノメチルピリド−２−
イル）−４−［Ｎ−［トランス−４−（シクロペンチル
オキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボ
ニル］−ピペラジン二塩酸塩 (37)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−［トランス−４−（イソプロポキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリジン二塩
酸塩 (38)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ
−［トランス−４−（シクロヘキシルメトキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリ
ジン二塩酸塩 (39)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（エトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−アミノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (40)４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−［トランス−４−（ｎ−ブチルオキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペリ
ジン塩酸塩 (41)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−メチル
−Ｎ−［トランス−４−（イソプロポキシカルボニル）
−シクロヘキシル］−アミノメチル］−ピペリジン三塩
酸塩 (42)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノメチル］−ピペリジ
ン三塩酸塩 (43)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（イ
ソプロポキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノメチ
ル］−ピペリジン三塩酸塩 (44)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（シ
クロヘキシルオキシカルボニル）−メチル］−ピペリジ
ノメチル］−ピペリジン三塩酸塩
【０１２８】実施例８ １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トランス
−４−（エトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 塩化チオニル10ml中の１−（４−アミジノフェニル）−
４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
ル）−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩0.5gの
懸濁液を周囲温度で16時間攪拌する。過剰の塩化チオニ
ルを減圧で除去する。残っている残渣を塩化メチレン20
ml及びエタノール20mlに溶解する。その混合物を周囲温
度で２時間攪拌し、50℃で４時間攪拌する。溶媒を減圧
で除去し、残っている残渣をアセトンですり砕き、吸引
濾過する。 収量：0.43g （理論値の84％）、 Ｒf 値：0.61（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =402
【０１２９】実施例８と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（２
−(R) −ブチルオキシ）−カルボニルメチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (2) １−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（２
−(S) −ブチルオキシ）−カルボニルメチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (3) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［４−［（２
−(R) −ブチルオキシ）−カルボニルメチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (4) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［４−［（２
−(S) −ブチルオキシ）−カルボニルメチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (5) １−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（２
−モルホリノエチルオキシ）−カルボニルメチル］−ピ
ペリジノカルボニル−ピペリジン三塩酸塩 (6) １−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［［２
−（２−オキソ−ピロリジノ）−エチル］−オキソカル
ボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン
二塩酸塩 (7) １−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（ジ
メチルアミノカルボニル）−メトキシカルボニルメチ
ル］−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩 (8) １−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（エキ
ソ−ノルボルン−２−イルオキシカルボニルメチル）−
ピペリジノカルボニル］−ピペリジン二塩酸塩
【０１３０】(9) １−（４−アミジノフェニル）−４−
［４−［トランス−４−［(-) −メンチルオキシカルボ
ニル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペ
リジン二塩酸塩 (10)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（２
−(R) −ブチルオキシ）−カルボニルメチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 (11)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（２
−(S) −ブチルオキシ）−カルボニルメチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 (12)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（ベンジルオキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 (13)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（シクロヘキシルメトキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩
酸塩 (14)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（イソブトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩酸塩 (15)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（２−モルホリノエトキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラジン二塩
酸塩 (16)１−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（エンド−ノルボルン−２−イルオキシカル
ボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピ
ペラジン二塩酸塩
【０１３１】実施例９ １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トランス
−４−［（モルホリノカルボニル）−メトキシカルボニ
ル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピペラ
ジン塩酸塩 ジメチルホルムアミド20ml中の１−［４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−アミジノ）−フェニル］−４−
［Ｎ−［トランス−４−［（モルホリノカルボニル）−
メトキシカルボニル］−シクロヘキシル］−アミノカル
ボニル］−ピペラジン300mg の溶液を10％のパラジウム
／活性炭からなる触媒0.3gの存在下で５バールの過剰の
水素圧のもとに２時間にわたって水素化する。エーテル
性塩酸を添加し、その混合物を濾過する。濾液を減圧で
蒸発させ、残っている残渣をエーテル／アセトン、アセ
トンそしてアセトン／塩化メチレンですり砕き、吸引濾
過する。 収量：210mg （理論値の83％）、 Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =501
【０１３２】実施例９と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−［（ジメチルアミノカルボニル）−メトキシ
カルボニル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］
−ピペラジン塩酸塩 水素化をアセトン／ジメチルホルムアミドの溶媒混合物
中で行う。触媒を濾別し、粗生成物をエーテルで沈殿さ
せる。次いで、エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を調製
する。 Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25 ） 質量スペクトル：(M+H) + =459 (2) １−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−［（ピペリジノカルボニル）−メトキシカル
ボニル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピ
ペラジン塩酸塩 (3) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−［（ジメチルアミノカルボニル）−メトキシ
カルボニル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］
−ピペリジン塩酸塩 (4) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−［（ピペリジノカルボニル）−メトキシカル
ボニル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピ
ペリジン塩酸塩 (5) ４−（４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−［トラ
ンス−４−［（モルホリノカルボニル）−メトキシカル
ボニル］−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピ
ペリジン塩酸塩
【０１３３】実施例10 １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
−フェニル］−４−［４−［ピバロイルオキシメチルオ
キシカルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−ピ
ペリジン １当量の１−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）−フェニル］−４−［４−（カルボキシメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ピペリジンの懸濁液を
ジメチルホルムアミド中の夫々２当量のクロロメチルピ
バレート、ヨウ化カリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カ
リウムと共に室温で２日間攪拌する。水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル抽出物を蒸発させた後、所望
の生成物を得、次いでこれをシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかける。実施例10と同様にして下記の化合物を
得る。 (1) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）−フェニル］−４−［４−［［１−（エトキシカル
ボニルオキシ）−エトキシカルボニル］−メチル］−ピ
ペリジノカルボニル］−ピペリジン １−（エトキシカルボニルオキシ）−エチルクロリドを
使用した。 (2) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）−フェニル］−４−［トランス−４−（ピバロイル
オキシメチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル］−ピペラジン 質量スペクトル：(M+H) + =622 (3) １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）−フェニル］−４−［［トランス−４−［１−（エ
トキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル］−シ
クロヘキシル−アミノ］−カルボニル］−ピペラジン １−（エトキシカルボニルオキシ）−エチルクロリドを
使用した。 質量スペクトル：(M+H) + =624
【０１３４】実施例11 １−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（ピバロ
イルオキシメチル）−オキシカルボニルメチル］−ピペ
リジノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 １−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
−フェニル］−４−［４−［（ピバロイルオキシメチ
ル）−オキシカルボニルメチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ピペリジンを、ジメチルホルムアミド／0.5Nの塩
酸(10:1)中で５バールの圧力のもとに10％のパラジウム
／木炭を使用して水素化する。触媒の除去後に、pH３に
し、溶媒を減圧で除去する。残っている残渣をアセトン
中に懸濁させ、吸引濾過する。実施例11と同様にして下
記の化合物を得る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−［４−［１−（エ
トキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニルメチ
ル］−ピペリジノカルボニル］−ピペリジン塩酸塩 (2) １−（４−アミジノフェニル）−４−［トランス−
４−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）−シ
クロヘキシルアミノカルボニル］−ピペラジン塩酸塩 質量スペクトル：(M+H) + =488 (2) １−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−［１−（エトキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル］−シクロヘキシルアミノ］−カルボニル］
−ピペラジン塩酸塩 質量スペクトル：(M+H) + =490
【０１３５】実施例12 １ml当たり活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 2.5mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 1.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【０１３６】実施例13 ２ml当たり活性物質35 mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0mlまで添加調製：活性物
質及びマンニトールを水に溶解する。その溶液をアンプ
ルに移した後、それを凍結乾燥する。使用の時点で、そ
の溶液に注射用の水を補給する。
【０１３７】実施例14 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の(biplanar)、両面で刻
み、一面にノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の
直径：９mm。
【０１３８】実施例15 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の、両面で刻み、一面に
ノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の直径：12m
m。
【０１３９】実施例16 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
【０１４０】実施例17 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/34 9165−4Ｃ 211/72 9165−4Ｃ 211/76 9165−4Ｃ 213/64 295/20 Ｚ Ａ 401/04 ２１１ 7602−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 8217−4Ｃ (72)発明者 フランク ヒンメルスバッハ ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテル ビベラッハ アホルンヴェーク 16 (72)発明者 フォルクハルト アウシュテル ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ カッペレンヴェーク ７ (72)発明者 トーマス ミューラー ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ アルテル ポストプラッツ 17 (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ハイドゥンヴェーク ５ (72)発明者 ブライアン グート ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン アム シュレーゲルベルク 24

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (I) により表されるカルボン酸誘導体、その互変異性体及び
    これらの混合物を含む立体異性体、並びにこれらの付加
    塩。［式中、 Ａは直鎖または分枝アミノアルキル基；アミノ基、アミ
    ジノ基またはグアニジノ基（上記の基の夫々中の窒素原
    子の一つの位置で、１個または２個の水素原子はアルキ
    ル基もしくはフェニルアルキル基により置換されていて
    もよく、または水素原子は合計２〜５個の炭素原子を有
    するアルコキシカルボニル基またはR1-CO-O-(R2CH)-O-C
    O-基、ベンジルオキシカルボニル基もしくはアリルオキ
    シカルボニル基により置換されていてもよい（式中、 Ｒ1 はC1-5アルキル基、C5-7シクロアルキル基またはフ
    ェニル基もしくはフェニルアルキル基を表し、かつＲ2
    は水素原子、C1-4アルキル基、C5-7シクロアルキル基ま
    たはフェニル基を表す））を表し、 Ｂは６員の芳香族基（これは１個または２個の窒素原子
    を含んでいてもよく、また更に炭素骨格中でトリフルオ
    ロメチル基により一置換されていてもよく、または炭素
    骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子または
    アルキル基により一置換または二置換されていてもよ
    く、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっ
    ていてもよい）を表し、 Ｃは１，４−シクロヘキシレン基（１位または４位のＣ
    Ｈ単位は窒素原子により置換されていてもよく、または
    １位及び４位のＣＨ単位は夫々窒素原子により置換され
    ていてもよい）を表し、またはＣは１，４−シクロヘキ
    シレン基（２位のメチレン基または２位及び５位のメチ
    レン基は夫々ＮＲ3 基により置換されており、１個もし
    くは２個の窒素原子または１個もしくは２個のＮＲ3 −
    基を含むこうして得られた環中で、窒素原子に隣接する
    メチレン基はカルボニル基により置換されていてもよ
    い）を表してもよく、またはＣは３，４−デヒドロ−
    １，４−ピペリジニレン基を表してもよく、（式中、Ｒ
    3 は水素原子またはアルキル基もしくはフェニルアルキ
    ル基を表す）Ｄはメチレン基、エチレン基、カルボニル
    基またはメチレンカルボニル基（そのメチレンカルボニ
    ル基のカルボニル基は基Ｅに結合されている）を表し、
    またはＤは-NR3-CO-X-基（-NR3-CO-X-基の窒素原子は基
    Ｃに結合されており、 Ｒ3 は先に定義されたとおりであり、かつＸは直鎖また
    は分枝C1-5アルキレン基または１，４−シクロヘキシレ
    ン基を表す）を表し、 Ｅは１，４−シクロヘキシレン基または１，４−シクロ
    ヘキサ−３−エニレン基（基Ｄに結合されている１位の
    ＣＨ単位は窒素原子により置換されており、更に４位の
    １，４−シクロヘキシレン基中のＣＨ単位（これは基Ｆ
    またはＧに結合されている）は窒素原子または＞Ｃ＝Ｃ
    Ｈ−基により置換されていてもよい）を表し、またはＥ
    は−ＮＲ4 −Ｘ−基（式中、 Ｘは先に定義されたとおりであり、かつＲ4 は水素原
    子、C1-6アルキル基（これは１位、２位または３位でモ
    ルホリノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペ
    リジノカルボニル基もしくはヘキサメチレンイミノカル
    ボニル基または（Ｒ1 ＮＲ2 ）−ＣＯ−基（式中、Ｒ1
    及びＲ2 は先に定義されたとおりである）により置換さ
    れていてもよい）を表し、またはＲ4 はアルキル部分中
    に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表
    してもよい）を表してもよく、 Ｆはアルキレン基を表し、またはＥが１，４−ピペラジ
    ニレン基を表さない場合には、Ｆは結合を表してもよ
    く、かつＧはＲ5 Ｏ−基により置換されたカルボニル基
    を表し、（式中、 Ｒ5 は水素原子、C1-6アルキル基（これは１位、２位ま
    たは３位でモルホリノカルボニル基、ピロリジノカルボ
    ニル基、ピペリジノカルボニル基、ヘキサメチレンイミ
    ノカルボニル基または（Ｒ1 ＮＲ2 ）−ＣＯ−基（式
    中、Ｒ1 及びＲ2は先に定義されたとおりである）によ
    り置換されていてもよく、または２位もしくは３位でモ
    ルホリノ基もしくはピロリジノン−１−イル基により置
    換されていてもよい）を表し、またはＲ5 はフェニルア
    ルキル基もしくはピリジルアルキル基、C4-8シクロアル
    キル基またはシクロアルキル部分中に３〜８個の炭素原
    子を有するシクロアルキルアルキル基（夫々の場合のシ
    クロアルキル基はC1-4アルキル基またはC1-4アルキル基
    と１〜３個のメチル基により置換されていてもよい）を
    表してもよく、またはＲ5 はビシクロアルキル基または
    ビシクロアルキルアルキル基（ビシクロアルキル部分は
    ６〜10個の炭素原子を含み、更に１〜３個のメチル基に
    より置換されていてもよい）を表してもよい）またはＧ
    はホスホノ基、Ｏ−アルキルホスホノ基、テトラゾール
    −５−イル基またはR6CO-O-CHR2-O-CO- 基（式中、 Ｒ2 は先に定義されたとおりであり、かつＲ6 はC1-5ア
    ルキル基、シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子
    を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルオキ
    シ基、C1-4アルコキシ基またはフェニル基、フェニルア
    ルキル基もしくはフェニルアルコキシ基を表す）を表
    し、 特にことわらない限り、 上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ
    部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよい］
  2. 【請求項２】ＡがC1-2アミノアルキル基またはアミジノ
    基（上記の基中の窒素原子の位置で、水素原子は合計２
    個または３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
    基またはベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカ
    ルボニル基もしくはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基により置換
    されていてもよい（式中、 Ｒ1 はC1-2アルキル基を表し、かつＲ2 は水素原子また
    はC1-2アルキル基を表す））を表し、 Ｂが６員の芳香族基（これは１個または２個の窒素原子
    を含んでいてもよく、また更に炭素骨格中でフッ素原
    子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基により置
    換されていてもよい）を表し、 Ｃが３，４−デヒドロ−１，４−ピペリジニレン基、
    １，４−シクロヘキシレン基（１位または４位のＣＨ単
    位は窒素原子により置換されていてもよく、または１位
    及び４位のＣＨ単位は夫々窒素原子により置換されてい
    てもよい）を表し、またはＣが２−オキソ−１，４−ピ
    ペリジニレン基を表してもよく、 Ｄがメチレン基、エチレン基、カルボニル基またはメチ
    レンカルボニル基（そのメチレンカルボニル基のカルボ
    ニル基は基Ｅに結合されている）を表し、またはＤが-N
    R3-CO-X-基（-NR3-CO-X-基の窒素原子は基Ｃに結合され
    ており、 Ｒ3 は水素原子またはアルキル部分中に１〜３個の炭素
    原子を有するアルキル基もしくはフェニルアルキル基を
    表し、かつＸは直鎖または分枝C1-4アルキレン基または
    １，４−シクロヘキシレン基を表す）を表し、 Ｅが１，４−シクロヘキシレン基または１，４−シクロ
    ヘキサ−３−エニレン基（基Ｄに結合されている１位の
    ＣＨ単位は窒素原子により置換されており、更に４位の
    １，４−シクロヘキシレン基中のＣＨ単位（これは基Ｆ
    またはＧに結合されている）は窒素原子または＞Ｃ＝Ｃ
    Ｈ−基により置換されていてもよい）を表し、またはＥ
    が−ＮＲ4 −Ｘ−基（式中、 Ｘは先に定義されたとおりであり、かつＲ4 は水素原
    子、C1-6アルキル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素
    原子を有するフェニルアルキル基またはモルホリノカル
    ボニルメチル基を表す）を表してもよく、 Ｆがメチレン基を表し、またはＥが１，４−ピペラジニ
    レン基を表さない場合には、Ｆはまた結合を表してもよ
    く、かつＧがＲ5 Ｏ−基により置換されたカルボニル基
    を表し、（式中、 Ｒ5 は水素原子、C1-6アルキル基（これは１位でモルホ
    リノカルボニル基、ピピペリジノカルボニル基またはジ
    メチルアミノカルボニル基により置換されていてもよ
    く、また２位でモルホリノ基もしくはピロリジノン−１
    −イル基により置換されていてもよい）を表し、または
    Ｒ5 はフェニルメチル基もしくはピリジルメチル基、夫
    々シクロアルキル部分中に５個または６個の炭素原子を
    有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルメチル
    基、またはメンチル基もしくはノルボルニル基を表す）
    またはＧがR6CO-O-CHR2-O-CO- 基（式中、 Ｒ2 は先に定義されたとおりであり、かつＲ6 はC1-4ア
    ルキル基またはメトキシ基もしくはエトキシ基を表す）
    を表す請求項１に記載の一般式Ｉのカルボン酸誘導体、
    その互変異性体、これらの混合物を含む立体異性体、及
    びこれらの付加塩。
  3. 【請求項３】Ａがアミノメチル基またはアミジノ基（ア
    ミジノ基中の窒素原子の位置で、水素原子はメトキシカ
    ルボニル基、エトキシカルボニル基またはベンジルオキ
    シカルボニル基により置換されていてもよい）を表し、 Ｂが必要により臭素原子により置換されていてもよいフ
    ェニレン基を表し、またはＢがピリジニレン基を表し、 Ｃが１，４−シクロヘキシレン基（１位または４位のＣ
    Ｈ単位は窒素原子により置換されていてもよく、または
    １位及び４位のＣＨ単位は夫々窒素原子により置換され
    ていてもよい）を表し、 Ｄがメチレン基、エチレン基、カルボニル基もしくはメ
    チレンカルボニル基（そのメチレンカルボニル基のカル
    ボニル基は基Ｅに結合されている）、または-NR3-CO-X-
    基（-NR3-CO-X-基の窒素原子は基Ｃに結合されており、 Ｒ3 は水素原子またはC1-3アルキル基を表し、かつＸは
    直鎖または分枝C2-3アルキレン基または１，４−シクロ
    ヘキシレン基を表す）を表し、 Ｅが１，４−シクロヘキシレン基または１，４−シクロ
    ヘキサ−３−エニレン基（基Ｄに結合されている１位の
    ＣＨ単位は窒素原子により置換されており、更に４位の
    １，４−シクロヘキシレン基中のＣＨ単位（これは基Ｆ
    またはＧに結合されている）は＞Ｃ＝ＣＨ−基により置
    換されていてもよい）を表し、またはＥが−ＮＲ4 −Ｘ
    −基（式中、 Ｘは先に定義されたとおりであり、かつＲ4 は水素原
    子、C1-5アルキル基またはアルキル部分中に１〜３個の
    炭素原子を有するフェニルアルキル基を表す）を表し、 Ｆが結合またはメチレン基を表し、かつＧがＲ5 Ｏ−基
    により置換されたカルボニル基（式中、 Ｒ5 は水素原子、C1-5アルキル基（これは１位でモルホ
    リノカルボニル基、ピピペリジノカルボニル基またはジ
    メチルアミノカルボニル基により置換されていてもよ
    い）を表し、またはＲ5 はC5-6シクロアルキル基を表
    す）を表す請求項１に記載の一般式Ｉのカルボン酸誘導
    体、その互変異性体、これらの混合物を含む立体異性
    体、及びこれらの付加塩。
  4. 【請求項４】Ａ及びＢが一緒になって４−アミノメチル
    −フェニル基、４−アミジノ−フェニル基（アミジノ基
    中の窒素原子の位置で、水素原子はメトキシカルボニル
    基またはベンジルオキシカルボニル基により置換されて
    いてもよい）を表し、またはＡ及びＢが一緒になって５
    −アミジノ−ピリド−２−イル基を表し、 Ｃが１，４−シクロヘキシレン基（１位または４位のＣ
    Ｈ単位は窒素原子により置換されており、または１位及
    び４位のＣＨ単位は夫々窒素原子により置換されてい
    る）を表し、 Ｄがメチレン基、エチレン基、カルボニル基もしくはメ
    チレンカルボニル基（そのメチレンカルボニル基のカル
    ボニル基は基Ｅに結合されている）を表し、またはＤが
    -NR3-CO-X-基（-NR3-CO-X-基の窒素原子は基Ｃに結合さ
    れており、 Ｒ3 は水素原子またはメチル基を表し、かつＸは直鎖ま
    たは分枝C2-3アルキレン基または１，４−シクロヘキシ
    レン基を表す）を表し、 Ｅが１，４−シクロヘキシレン基または１，４−シクロ
    ヘキサ−３−エニレン基（基Ｄに結合されている１位の
    ＣＨ単位は窒素原子により置換されており、更に４位の
    １，４−シクロヘキシレン基中のＣＨ単位（これは基Ｆ
    またはＧに結合されている）は＞Ｃ＝ＣＨ−基により置
    換されていてもよい）を表し、またはＥが−ＮＲ4 −Ｘ
    −基（式中、 Ｘは先に定義されたとおりであり、かつＲ4 は水素原
    子、直鎖C1-5アルキル基またはベンジル基、２−フェニ
    ルエチル基もしくは３−フェニルプロピル基を表す）を
    表してもよく、 Ｆが結合またはメチレン基を表し、かつＧがＲ5 Ｏ−基
    により置換されたカルボニル基（式中、 Ｒ5 は水素原子；C1-4アルキル基；モルホリノカルボニ
    ル基もしくはジメチルアミノカルボニル基により置換さ
    れたメチル基を表し、またはＲ5 はシクロヘキシル基を
    表してもよい）を表す請求項１に記載の一般式Ｉのカル
    ボン酸誘導体、これらの混合物を含む立体異性体及びこ
    れらの付加塩。
  5. 【請求項５】(a) １−（４−アミジノフェニル）−４−
    ［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
    アミノカルボニル］−ピペラジン、(b) １−（４−アミ
    ジノフェニル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキ
    シシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］
    −ピペラジン、(c) １−（５−アミジノピリド−２−イ
    ル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
    キシル）−アミノカルボニル］−ピペラジン、(d) ４−
    （４−アミジノフェニル）−１−［Ｎ−（トランス−４
    −カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−
    ピペリジン、(e) １−（４−アミジノフェニル）−４−
    ［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トランス−４−カルボキシシク
    ロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペラジン、(f)
    １−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［Ｎ−
    （トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノ
    カルボニル］−ピペラジン、(g) １−（５−アミジノピ
    リド−２−イル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボ
    キシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
    ル］−ピペラジン、(h) ４−（４−アミノメチルフェニ
    ル）−１−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
    キシル）−アミノカルボニル］−ピペリジン、(i) ４−
    （４−アミジノフェニル）−４−［４−（カルボキシメ
    チル）−ピペリジノカルボニル］−ピペラジン、(j) １
    −（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カルボキシ
    メチル）−３，４−デヒドロ−ピペリジノカルボニル］
    −ピペラジン、(k) １−（５−アミノメチルピリド−２
    −イル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシク
    ロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペラジン、(l)
    １−（５−アミジノピリド−２−イル）−４−［４−
    （カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピペ
    リジン、(m) １−（４−アミノメチルフェニル）−４−
    ［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
    アミノカルボニル］−ピペラジン、(n) １−［４−（Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）−フェニル］
    −４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
    ル）−アミノカルボニル］−ピペラジン、(o) ４−（４
    −アミジノフェニル）−１−［Ｎ−（トランス−４−カ
    ルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピペ
    リジン、(p) １−（４−アミジノフェニル）−４−［４
    −（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピ
    ペリジン、(q) １−（４−アミジノフェニル）−４−
    ［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−アミノカルボニルメ
    チル］−ピペリジン、(r) １−（４−アミジノフェニ
    ル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
    キシル）−アミノカルボニル］−ピペリジン、(s) １−
    （４−アミノメチルフェニル）−４−［Ｎ−（トランス
    −４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
    ル］−ピペリジン、(t) １−（４−アミジノフェニル）
    −４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
    ル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノカルボニ
    ル］−ピペリジン、(u) １−（４−アミジノフェニル）
    −４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシ
    ル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノカルボニ
    ル］−ピペリジン及び(v) １−（４−アミジノフェニ
    ル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
    キシル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−アミノカルボニル］
    −ピペリジン、シクロヘキサノールまたはC1-4アルカノ
    ールとこれらのエステル（そのメタノールはモルホリノ
    カルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基により
    置換されていてもよい）である請求項１に記載の一般式
    Ｉの化合物、これらの混合物を含む立体異性体、及びこ
    れらの付加塩。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５の少なくとも一つに記載の
    化合物と無機または有機の酸または塩基との生理学上許
    される付加塩。
  7. 【請求項７】 必要により一種以上の不活性な担体及び
    ／または希釈剤と一緒に、請求項１〜５の少なくとも一
    つに記載の化合物または請求項６に記載の生理学上許さ
    れる付加塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  8. 【請求項８】 大小の凝集物が生じる疾患または細胞−
    基質相互作用が役割を果たす疾患を治療または予防する
    のに適する医薬組成物を調製するための請求項１〜６の
    少なくとも一つに記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載の
    化合物を非化学的な方法により一種以上の不活性な担体
    及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項
    ７に記載の医薬組成物の調製方法。
  10. 【請求項１０】(a) 一般式Ｉの化合物（式中、Ｇはカル
    ボキシ基を表す）を調製するために、一般式 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ’ (II) （式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは請求項１〜５に定義された
    とおりであり、かつＧ’（これは炭素原子に結合されて
    いる）は加水分解、酸による処理、熱分解または水添分
    解によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化合物
    を相当するカルボキシ化合物に変換し、または(b) 一般
    式Ｉの化合物（式中、Ａはアミジノ基（その窒素原子の
    一つの位置で１個または２個の水素原子はアルキル基ま
    たはフェニルアルキル基により置換されていてもよい）
    を表す）を調製するために、必要により反応混合物中で
    生成されてもよい一般式 Ｚ1 −Ｃ（＝ＮＨ）−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (III) （式中、 Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは請求項１〜５に定義された
    とおりであり、かつＺ1 はアミノ基、アルコキシ基、ア
    ラルコキシ基、アルキルチオ基またはアラルキルチオ基
    を表す）の化合物を一般式 Ｒa −ＮＨ−Ｒb (IV) （式中、 Ｒa 及びＲb （これらは同じであってもよく、また異な
    っていてもよい）は水素原子またはアルキル部分中に１
    〜３個の炭素原子を有するアルキル基もしくはフェニル
    アルキル基を表す）のアミンと反応させ、または(c) 一
    般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミジノ基を表す）を調製
    するために、一般式 ＮＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (V) （式中、 Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは請求項１〜５に定義された
    とおりである）の化合物をヒドロキシルアミンと反応さ
    せ、続いてこうして得られたアミドキシムを還元し、ま
    たは(d) 一般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミジノ基（そ
    の窒素原子の一つの位置で１個または２個の水素原子は
    アルキル基またはフェニルアルキル基により置換されて
    いてもよい）を表す）を調製するために、一般式 ＮＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (V) （式中、 Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは請求項１〜５に定義された
    とおりである）の化合物を相当するアルキルクロロアル
    ミニウムアミドと反応させ、続いてこうして得られた化
    合物を加水分解し、または(e) 一般式Ｉの化合物（式
    中、Ａは直鎖または分枝C1-3アミノアルキル基を表す）
    を調製するために、一般式 Ａ1 −Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (VI) （式中、 Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは先に定義されたとおりであ
    り、かつＡ1 はシアノ基、シアノメチル基、１−シアノ
    エチル基または２−シアノエチル基を表す）の化合物を
    還元し、または(f) 一般式Ｉの化合物（式中、Ａは直鎖
    または分枝C1-3アミノアルキル基、またはアミノ基、ア
    ミジノ基もしくはグアニジノ基を表し、上記の基の夫々
    中の窒素原子の一つの位置で、水素原子は合計２〜５個
    の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、またはベ
    ンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
    もしくはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基（式中、Ｒ1 及びＲ2
    は請求項１〜５に定義されたとおりである）により置換
    されている）を調製するために、一般式 Ａ2 −Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ (VII) （式中、 Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは請求項１〜５に定義された
    とおりであり、かつＡ2 は直鎖または分枝C1-3アミノア
    ルキル基またはアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジ
    ノ基を表す）の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｒc (VIII) （式中、 Ｒc は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカル
    ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシ
    カルボニル基もしくはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基（式中、
    Ｒ1 及びＲ2 は請求項１〜５に定義されたとおりであ
    る）を表し、かつＺ2 は求核性脱離基を表す）の化合物
    と反応させ、または(g) 一般式Ｉの化合物（式中、Ｇは
    Ｒ5'Ｏ−基（式中、Ｒ5'は水素原子を除いて請求項１〜
    ５でＲ5 に関して示された意味を有する）を表す）を調
    製するために、一般式 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ1 (IX) （式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは請求項１〜５に定義された
    とおりであり、かつＧ1 はカルボキシ基またはアルコキ
    シカルボニル基を表す）の化合物を一般式 ＨＯ−Ｒ5' (X) （式中、 Ｒ5'は水素原子を除いて請求項１〜５でＲ5 に関して示
    された意味を有する）のアルコールと反応させ、または
    (h) 一般式Ｉの化合物（式中、ＧはＲ5'Ｏ−基により置
    換されたカルボニル基を表し、またはＧはR6CO-O-CHR2-
    O-CO- 基（式中、Ｒ2 及びＲ6 は請求項１〜５に定義さ
    れたとおりであり、かつＲ5'は水素原子を除いて請求項
    １〜５でＲ5 に関して示された意味を有する）を表す）
    を調製するために、一般式 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−COOH (XI) （式中、 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは請求項１〜５に定義された
    とおりである）の化合物を一般式 Ｚ3 −Ｒd (XII) （式中、 Ｒd は水素原子を除いて請求項１〜５でＲ5 に関して示
    された意味を有し、またはR6CO-O-CHR2-基（式中、Ｒ2
    及びＲ6 は請求項１〜５に定義されたとおりである）を
    表し、かつＺ3 は求核性脱離基を表す）の化合物と反応
    させ、 そして必要により、反応性基を保護するために反応中に
    使用された保護基を開裂により除去し、かつ／または所
    望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立
    体異性体に分割し、かつ／またはこうして得られた一般
    式Ｉの化合物をその塩、更に特別に医薬上の用途のため
    に無機または有機の酸または塩基とこれらの生理学上許
    される塩に変換することを特徴とする請求項１〜６に記
    載のカルボン酸誘導体の調製方法。
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