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Description
第82107457»專利申講栗293815 Φ Sr ^ m Άβ )助.6 29 Α6 B6 五，發明说明卜/ 柳』5 本發明偽Μ於下列通式之羧酸衍生物類
-L 其互變》 類*龙其 加成腰類 樂之特性 製備彼等 在上述 Α意指直 各該上述 由烷基或 原子之烷 丙氧羰基 R1意指 R 2意指 B意指6 -破架中由 由烷基類 不同， L意指1 , 取代或在 可意指1, 類，立 為具有 •彼等 ，含此 之方法 之通式 鐽或支 基類中 笨烷基 氧羰基 所取代 C 1 - S 焼 氫原子 節芳族 三氟甲 予Μ單 4-環己 1 -及 4 4-環己 髓異構Η類•包含其混合物· 無機或有機酸類或_t類之生理 有極具價值之藥理特性•較佳 等化合物之藥物姐合.物及彼等 (I ) 及其加成鹽 上可接受之 者為抑制聚 之用途以及 I中 鐽胺基烷基，胺基*胖基或η 於該等氮原子之一上之一或兩 所取代或一 ，由 1U-C0-，其 基， 届氫原子可由埋量 0- (R2CH)-0-C0,苯 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装. 中 C β - ·?環 • C 1 - 4焼基 類彼等可含 基單取代或 一或《取代 烷基或苯基或笨垸 • Cs-7瑁烷基或笨 有一或兩個ϋ原子 在碳架中由氟•氩 •其中該等取代基 基·其中在 個氳原子可 達2至5儸碳 氣獷‘基或烯 基及 基. 及可另外在 成溴原子或 可為相同或 烯其中在卜或4-位中之CH單位可由氮原子 位中之各CH單位可各由氯原子取代，或L 烯其中在2-位中之亞甲基或在2-及5-位中 •訂· •綠· 中 4 (210X297公廣） 、第82107457號專利申謫案 - · *中寸》明軎儋芷百（83钽fiB ) A6 __B6_五、發明說明(—，） 一一 - - 之各亞甲基係各由HR3基所取代*而間時在此獾得含有一 或兩届氮原子或一或兩價HR3基之環中·靠近氮原子之亞 甲基可由黎基取代，或L可代表3,4-脫氫-1,4-六氳吡啶 - 烯，其中 R 3意指氳原子或烷基或苯烷基· D意指亞甲基，次乙基，羰基或亞甲羰基，其中亞甲獷基 之羧^係遑接於E類，或D籯指-NRa-CO-X-基其中該 -HR3-C0-X-基之氮原子係連接於L類，R3供如上文所界定 及 X意指直鐽或支鍵（^-β亞烴基或1,4-環己烯， Ε意指1,4-瓖己烯或1,4-環己-3-烯其中在1-位中之CH單 位，其係連接於D類·係由氮原子所取代及另外在4-位中 1,4-環己烯之CH單位，其偽埋接於F或G類，可由氮原子 或由〉C = CH-基取代，或Ε可意指-HIU-X-基其中 X係如上文所界定及 ’ 1U意指氫原子，Ci-»烷基•該烷基可在1-* 2-或3-位 中由嗎福林欲基•吡咯啶羰基•六氰吡啶鑛基或六亞 甲基亞胺羰基•或由（1UNR2)-C0-所取代*其中1^及 1{2係如上文所界定，或R4可意指在烷基部份中有1至 Λ 4碳原子之苯烷基， F意指亞烴基或•如Ε不代表1,4-六籯吡畊烯時* F亦可 意指一俚鍵及 G意指由Re〇-基所取代之羰基•其中 R8意指氫原子，“-β烷基該烷基可在1-* 2-或3-位中 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装， •打. •線· 甲 4(210X297 公潘） 經濟部中央標準局霣工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3) 由嗎福啉糖基，吡咯啶羰基，六氫吡啶羰基，六亞甲 基亞胺羰基或（RdRd-CO-基所取代，或可在2-或 3 -位中由嗎福啉基或吡咯啶-1-基取代，其中“及 R2係如上文所界定，或Rs可意指苯烷基或吡啶烷基》 環烷基或在環己烷部份有3至8髑碳原子之環烷基 烷基’其中在各例中之環烷基可由Ci-4烷基或由 Ci-4烷基及由1至3甲基所取代，或Rs亦可代表二環烷 基或二環烷基综基其中該二環烷基部份含有6至10個 碳原子及可另外由1至3個甲基所取代， 或G意指膦酸基，0-烷基膦酸基，四唑-5-基或 ReC〇-〇_CHR2-〇-C〇-基，其中 R2i系如上文所界定及
Re意指Ci 烷基，環烷基或在環烷基部份有5至7個 碳原子之環烷氧基，烷氧基或笨基，苯烷基或 笨烷氧基， 其中，除非另行指定，上述之烷基，亞烴基或烷氧基部份 可各含有fl 3個碳原子。 —r ' -但上述通式I之各較佳化合物係該等其中 A意指（^-2胺基烷基或脒基，其中在上述基類中之氮原子 上*·氫原子可由具有缌量2或3個碳原子之烷氧羰基或由苄 氧羰基*-烯丙氧羰基或lU-CO-OMRsCm-'O-Cp -基所取代， 其中 意指Ci-2烷基及 R：2意指氣原子或Cl-2综基* 本紙張尺度通用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 {請先閲讀背面.之注意事項再填寫本頁} 丨裝. ,11. 第82107457號専利申講菜 •中节 is & ί 83 te β 月） Α6 __Β6 五、發明说明一 一 - Β意指6 -節芳族類彼等可含有一或兩個氮原子及可另外在 碳架中由氟，氛或溴原子或由甲基所取代* L意指3,4-脫氫-1,4-六氫吡啶烯或1,4-環己烯其中在1-或4-位中之CH單位可由氮原子取代或在1-及4-位中之各 CH單备可各由氮原子取代，或L可意指2-氧代-1,4-六氬 吡啶烯， D意指亞甲基，次乙基，羰基或亞甲羰基*其中該亞甲羰 基之羰基偽連接於Ε類*或D意指- NIU-C0-X-基其中該 -NR3-C0-X-基之氮原子係埋接於L類· R3意指氫原子或烷基或在烷基部份有1至3儸碳原子之 苯烷基及 X意指直鍵或支鏈亞烴基或1,4-環己嫌* E意指1,4-環己烯或1,4-環己-3-烯其中該連接於'D類在 卜位中之CH軍位係由氮原子所取代及另外該連接於F或G 類在4-位中1,4-環己烯之CH單位可由氮原子或由〉C = CH-« 取代，或E可意指- NR4-X-基，其中 X係如上文所界定及 1U意指氫原子，Ci-e烷基在烷基部份有1至4緬《?原子 之苯烷基，或嗎福啉基羰基甲基， F意指亞甲基或，如若E非指1 , 4-六氫吡畊烯’則F亦可 意指一個鐽及 G意指由Rs〇-基取代之羰基，其中 Rs意指氫原子，G-β烷基該烷基可在卜位中由 羰基，六氫吡啶羰基或二甲基胺基羰基所取代1及在 {請先《讀背面之注意事項再*宵本頁) •装· •打. •綠· 甲 4(210X297公濩) < )第82107457#專利申謫案 中々·！&明審ttTF苜f83fcR貝） A6 B6 五、發明説3斤·（ $ )
2-位 甲基 之環 或G 中由嗎提啉基或吡咯啶-1-基所取代，或“可意指苯 或吡啶甲基，環烷基或在環垸基部份有5至6届碳原子 烷基甲基，或£基或原冰片基， 意指 ReC0-D-CHR2-0-C0- S，其中 其互 但通 A意 子可 B意 L意 取代 D意 之羰 ~ N R a “係如上文 R β意指C 1 - 4 變腰類，其 式I之特別 指胺基甲基 由甲氧羰基 指視需要由 指1，4-環己 或在1-及4-指亞甲基， 基係連接於 -C0-X-基之 意指氫原 X意指直鍵 指1 , 4-環己 中之CH單位 位中之1,4-
E意 1-位 在4- E 意指-HIU-X 所界定 烷基或 立體異 較宜化 或胖基 *乙氧 溴原子 烯其中 位中之 次乙基 E類， 氮原子 子或“ 或支鏈 烯或1 , 及 甲氧基 構臞類 合物類 »其中 羰基或 取代之 在1-或 各CH單 ，羰基 或D意 係連接 -3焼基 或乙氧基， 包括其混合物及其加成邇類 係該等其中 在胖基中之氮原子上*氳原 苄氧羰基所取代* 次苯基•或吡啶 烯， 4-位中之CH單位可由氮原子 取代’ * 中亞甲羰基 ，其中 位可各由氮原子 或亞甲羰基，其 指-HR3-C0-X-基 於L類， 及 煙基或1 ,4-環己 烯， 4-環己-3-烯其中該連接於D類在 代及另外該連接於F或G類 位可由〉C= CH-基取代，或 {請先《讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打· 綠· X係如上文 h意指氫原 係由氮原子取 環己烯之CH單 基，其中 所界定及 子| Ci-s烷基或在烷基部份有1至3個碳原
第82107457號専利申講案 0 3 由寸激明審tt7F~g (83生RH、 A6 ___B6_ 五、發明説岈(+) -一 ' 子之苯烷基· F意指一個鍵或亞甲基及 G意指由Re〇-基取代之期基•其中 Rs意指氳原子，Cn烷基其可在卜位中由矚福啉獷基 •六氫吡啶羰基或二甲胺基羰基所取代 > 或Re意指 C .6 - β壤焼基* 其互變~體類，其立體異構臞類包括其混合物•及其加成鹽 類0 但通式I更特別較合宜之各化合物供該等其中 Α與Β共同意指4-胺甲基-苯基，4-胖基-苯基其中在脒基 中之氮原子上•氫原子可由甲氧搛基或苄氣蒙基•成5-胖 基-吡啶-2-基所取代* L意指1,4-環己烯其中在卜或4-位中之CH單位係由氮原子 所取代或在卜及4-位中之各CH單位你各由氮原子所取代· D意指亞甲基*次乙基，羰基或亞甲羰基，其中亞>數基 中之羰基係連接於E類，或D意指-HR3-C0-X-基*其中 -H1U-C0-X-基之氮原子係連接於L類， R3意指氫原子或甲基及 X意指直_或支鐽C2-3亞運基或1,4-環己烯， E囂指1，4-環己烯或1,4-«己-3-烯其中該連接於D類之 1-位中之CH單位係由氮原子取代及另外該連接於F或G類 在4-位中之1,4-環己烯之CH單位可由〉C=CH-基取代，或 E可代表-N1U-X-基•其中 X係如上文所界定及 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •5t· .打. •綠. f4(21〇X 29*7公沒) \»y 7 /IV 明 説 明 發 、 五
F G 原^:或基 Μβ 鍵0-M取 指基個R5指所 意笨一由意基 R43-指指R5糖 意意 子 基 亞取 中 其 C1基 鐽 及罾 直 基之 . 甲代 A6 B6 基 苯 基 烷 或 基 乙 苯 基 胺 甲二 或 基， 羰基 啉己 福瑁 嗎指 由意 ，可 基R5 烷或 4- . C!基 , 甲 子之 原代 基 羰 基 胺- ’ 基 類 己 鹽 環 成 基 加 羧 其-4-及 · 物 合H-混-[ 其 T 括物 }^ ^ * 類化^ 基 體列Μ 構下f 異為(4 體別1-立特 § 其但 反 (請先閲讀背面.之注意事項再塡寫本頁) 經濟部+央標準局员工消費合作社印* ]••六氫吡畊， (b)l-(4-胖基苯基）-4-[N -(反-4-羧基環己基）-N -甲基 -胺基羰基]-六氫吡哄， (〇1-(5-脒基吡啶-2-基）-4-[N -(反-4-羧基環己基）-胺 基羰基]-六氫吡畊， (d) 4-(4-胖基笨基）-卜[N-(反-4-羧環己基）-胺基羰基 ]_六氫吡啶， ⑻卜（4,基苯基）-4-[N-苄基-N-(反-4-羧基環己塞‘）- —— 胺基羰基]-六氫吡哄， . (f> 1- (5-胖基吡啶-2-基）-4- [N -(反-4-羧基環己基）-胺 基羰基]-六氫吡哄/ -«Ur C5-脒基·吡啶-2-基）-4-,[N-(反-4」羧基環己基）-H-甲基-胺基羰基]-六氫吡畊， (h)4-(4-胺甲基苯基）-卜[H -(反-4-羧基環己基）-胺基 黎基]-六氫吡啶* 本紙張尺度遑用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央樣準局员工消费合作社印製 五、發明説明（8 ) Φ4-(4-胖基苯基）-4-[4-(羧甲基.）-六氫吡啶基羰基 ]-六氫吡畊| (j) 1-U-胖基笨基卜4-!：4 —羧甲基 -3,4-脫氫-六氫吡啶 基羰基]-六氫吡畊· (k) l-(5-胺甲基吡啶-2-基）-4-[Ν-反-4-羧基環己基）-胺 基羰基]-六氪吡畊， Φ1-(5-脒基吡啶-2-基）-4-[4-(羧甲基）-六氫吡啶基羰 基]-六氫吡啶， on 1 - ( 4 -胺甲基苯基）-4 - [ Ν -(反-4 -羧基環己基）-胺基 羰基]-六氫吡畊· (nU-[4-(N-苄氧羰基=脒基苯基]-4-[N -(反-4-羧基 環己基）-胺基羰基]-六氫吡哄， (〇>4-(4_胖基苯基）-l_[N -(反-4-羧基環己基）-胺基羰 基]-六氫吡啶， (P)l-(4-胖基苯基）-4-[[4-(羧甲基）-六氫吡啶基羰基 ]-六氫吡啶， (〇)卜（4二胖基苯基）-4 - [ N -(2-羧乙基）-胺基羰基甲基 ]-六氫吡啶， 、 (r>l-(4-胖基苯基）-4-[N -(反-4-羧基環己基）-胺基羰 基]-六氫吡啶， ⑻1-H-胺甲·基苯基）-4-[H -(反-4-备基環己基）-胺基 羰基]-六氫吡啶， (t)l-(4-胖基苯基）-4-[N -(反-4-羧基環己基）-H-(2-笨 丙基）-胺基羰基]-六Μ吡啶， -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 (請先閲讀背面.之注意事項再塡寫本頁) Τ S3, θ 第82107457轚専利Φ講案 中寸雎明 A6 B6 五、發明说明·(-严） …一 ' ωΐ-U -胖基苯基）-4-[Η -(反-4 -羧基瓖己基）-Ν-(3 -苯 丙基）-除基獷基]-六氫吡啶及 ⑺1 - (4 -脒基笨基）-4 - [ Ν -(反-4 -羧基瑁己基）-Ν -(正 -戊基）-胺基羰基]-六氫吡啶· 其與環己酵或與（^-«鏈烷酵之酷類•其中甲酵可由噶福啉 基羰滅或二甲基胺基獷基所取代•其立體異構體類，包括 其混合物及其加成鹽類。 根據本發明，通式I之各新薄化合物可使用例如下列方 法製成： a)為製備·通式I各化合物其中G意抱羧基者： 將下列通式之化合物 A-B-L-D-E-F-G， （I) 其中Α ·Β ，L，D ，E及F係如上文所界定及G’，係被 结合於磺原子•意抱可賴水解用酸類處理，热解或氫解轉 化為羧基之基· 舉例言之，羧基之官能衍生物類諸如未《取代或纆取代 之鼸胺類，酯類，磙_類，三甲基甲矽烷酗類•原酸ft類 ，亞胺醮類•胖類或酐類，或_基可纆水解f«化成嫌基· 具有叔酵之酯類例如特丁酯類可烴用酸處理或熱解而轉化 為羧基，及具有芳烷酵之酗類如苄醮類可_氲解而轉化為 羧基，及雙（烷氧嫌基）甲基類可藉水解或用酸處理而轉化 成雙-(羥捩基）甲基•該基係釀後被脫羧基化。 ................................〕.....................if-..............................ir..............................緣 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4 (210X297 乂溲) 11 第82107457號専利申請案 由寸百（83年b A6 B6 五、發明説研(1, 該水解作用偽在酸 三氟釀酸之存在中’ 氧化鉀之存在中在* 乙酵 *水/乙酵，水 中，在-ίου與ΐ2〇π 物之殊黏通度間之灌 氯_酸或三飙_酸處 轉化成相懕之釀氧基 當式I化合物中之 亦可用亞硝酸鹽例如 酸同時可遘切地用作 基。 當式Π化合物中之 基亦可韉用酸例如三 ，确酸•期酸或聚磷 *氣仿，苯，甲苯，-lot：及120Ϊ：間例如 或K热方式•視需要 ，甲苯，四氬呋哺或 對-甲苯磺酸，硫酸 用溶劑之沸黏溫度， 予裂解。 當式I化合物中之 在氩化催化劑例如鈀 例如》酸，疏酸，磷酸* 於驗基例如氫氧化鋰•霣 當之溶SI例如水•甲酵， /異丙酵，水/四氬呋哺或 間之澴度，例如周圔澀度 度中逋當地進行。當用有 理時•任何存在之酵式羥 例如三氟乙醯氣基。 G'代表氰基或胺基籌基時 亞硝酸納·於例如硫酸之 溶繭）於〇〇輿50T間之瀣 三氩釀酸或 氧化納或氫 水/甲酵》 水/二Bf燒 與反應混合 機酸例如三 基可被同時 •此等基類 存在中（該 度轉化為液 G’代表例如特-丁氧羰基時•該待-丁 氟釀酸，邇酸，甲酸，對-甲>磺酸 酸，視需要在惰性溶粼例如二氣甲烷 四氫呋喃或二Of烷中，較佳者在 0與60 間之通度中處理而予裂_ · 在檐性溶劑例如二军甲烷，氩仿，苯 二嗶烷中及醣意地在催化量之酸例如 ，磷酸或聚磷酸存在中•較佳者在所 例如在401C與lOOt：間之潘度處理而 G’代表例如苄氧羰基時•該苄基亦可 /炭存在中在缠當之溶繭例如甲酵 · 12 (請先閱讀背面之注意事項再填窵本页) .装· •打. 煤· 甲 4(210X297 公璉） 6· 第82107457«専利申講案 A6 B6 五、發明說明"(Y/ ) 一一 - 乙酵，乙酵/水•冰_酸，釀酸乙釀，二噚烷或二甲替甲 鼸胺中•較佳者在01輿501CW例如周_瀣度中於1至1〇巴 之氳壓下予以氫解分裂。在氳解作用中，其他基類亦可同 時被堪原，例如氰基可遢原為胺基或苄氧基埋原為羥基· 或苄氣羰基胖基埋原為胖基。 <b)為製備通式I各化合物其中A意指脒基者•其中在各 氮原辛之一上* 一或兩ββ原子可由烷基或苯烷基所取代 使下列通式之化合物 Ζα - C (=ΗΗ)
L 視需要在反應混合物中構成，其中B ·L·D ，E ，『及 G係如上文所界定及Ζα意指烷氧基或芳烷氧基例如甲氧基 •乙氣基，正-丙氧基，異丙氧基或苄氧基或烷基’确或芳 烷基破例如甲磙基•乙疏基，正-丙疏基或苄硫基或胺基 與下列通式之胺起反應 HH-R,
(IV 其中 R«及R/可為相同或不同•代表氬原子或烷基或在烷基部份 有1至3個碳原子之笨烷基。 該反應偽在溶劑例如甲酵，乙酵，正-丙酵，水，甲醉 13 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .打· .線. 甲 4(210X297 公 Λ) 83. 6. 2 # 專利申講案 翥tt TF苜f83生fi fl A6 B6 五、發明说砰卜(七 /水’四氫呋喃，或二嗶烷中於0與150t：間•較佳者在20 與iSOC間之溫度，與對懕之自由胺或與對懕之酸加成播 酸銨或醋酸銨便利地進行。 式®之化合物可按下述製得，例如•使相應之聃與迪當 之酵兩如甲酵，乙酵，正-丙酵•異丙酵或苄酵於酸例如 »酸之存在中或相應之烷基氧化物例如甲氧化納或乙氧化 納之存在中，或«使相應之醯胺與三烷氧銪鹽例如三乙氧 箱-四氟®酸鹽在溶劑例如二氣甲烷，四氫呋喃·或二吗 烷中於-10至50*0間•但較佳者在0至20^0間溫度起反應， 或相應之臃與硫化氫遘切地在溶爾例如吡啶或二甲替甲黼 胺中於驗基例如三乙胺之存在中與所得之硫醮胺與相應之 烷基鹵或芳烷基鹵之皤後之烷基化而成。 c)為製備通式I各化合物其中A意指脒基者；· 使下列通式之化合物
NC-B-L-D-E-F-G
(V 其中B, L, D, E. F及G係如上文所界定*與羥胺反應 随後藉使所得之胺肟遢原而成。 與羥胺之反應係在溶劑例如甲酵，乙酵•正-丙酵，水 ，甲酵/水，乙酵/水，四氬呋哺或二嗶烷中，按霈要加入 鐮基例如碳酸納於0至100TC間，但較佳者在20至80T：間之 溫度中與自由羥胺或與相應之酸加成鹽例如鹽酸鹽遘當地 進行。 14 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •打. •綠· 甲 4(210X297 公寒) 33. 第82107457號專利申請案 中寸勒明審ttTF苜A6 __B6 五、發明説明"(Y子） -一 · 其後之遢原較佳者係在逋當之溶爾例如甲酵，甲酵/水 ，甲酵/氨，甲酵/水/氨，甲酵/鹽酸，乙酵，_，四氫呋 喃，二啤烷*二甲替甲醯胺或冰醋酸中於催化活性之氫存 在中*例如在雷氏嫌（Raney nickel)， 鉑或鈀/炭存在中 之氫7在0至lOOC，較佳者在20至80C間之溫度中進行。 d) 為製備通式I各化合物，其中Α意指胖基其中在各氮 原子之一上，一或兩個氫原子可由垸基或苯烷基所取代者 使下列通式之化合物 NC-B-L-D-E-F-G (V) 其中 B, L, D, E,卩及G係如上文所界定，輿相應之烷基氣 皤胺鋁反應。 該反應較佳者係在迪當之溶劑，例如琴或甲苯中*於 0至100¾間，但較佳者20至80P間之溫度中進行及將由此 獲得之鋁絡合物然後藉水解作用使之分解，較佳者使用在 氯仿中矽膠之懸浮液（參見R.S.格利及柏蒂 (Garigipati), (Tetrahedron Letters 31. 1969 (1990)) 〇 e) 為製備通式I各化合物其中A代表直鐽或支《Ci-s胺 基烷基者： {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •打· •線· 甲 4(210X297公角） ~ 15 - 83· (i· 2&第82107457號専利申鳙菜 6, ip 百 ft 月 Α6 Β6 五、發明说明Ή/) 使下列通式之化合物通原 Ai_B-L_D_E_F-G (VI) 其中 B ，L，D · E ，F及G係如上文所界定及41意指娥基， 鎮甲基，1-第乙基或2-银乙基。 該項遢原較佳者係在應當之溶爾例如甲酵，甲酵/水· 甲酵/氟，甲酵/水/ «，甲酵/嬲酸，甲醻/ _»酸，乙酵 *醚•四氫呋喃•二吗烷，二甲替甲醯胺或冰_酸中·於 催化活性之fi存在中*例如在拉内嫌*鉑或鈀/炭存在中 之氫，或在鲺化金羼例如硼氫化納或砸氩化鋰之存在中， 於0至100¾間，較佳者20至8〇υ間之溫度中進行。 (f)為製備通式I各化合物其中Α代表直鐽或支鐽胺 基烷基或胺基，胖基或胍基，其中在上述各基之氮原子之 一上氫原子係由具有《量2至5個碳原子之烷氧羰基，或由 苄氧羰基，烯丙氧羰基或1^-(：0-0(1{2(：1〇-0-(：0-基所取代 ，其中Ri及R2係如上文所界定： 、 使下列通式之化合物 Aa - B - L - D - E - F - G (VI ) 其中 B ，L，D ，E ，F及G係如上文所界定及A2意指直鏈或 甲 4(210X 297公发) .................................>....................«...............................ίτ..............................#4L {請先聞讀背面之注意事項再填tr本頁} 16 & 6 ；^第82107457號專利申講案 *中寸雎明會ttTP苜（83隹Rfl) A6 _ B6 五、發明说明fff) —一一 ' 支鍵Ct -3胺基烷基或胺基，胖基或«基，與下列通式之化 合物反應 Z2 - IU (VI ) 其中 Rc意指埋量2至5個碳原子之烷氧羰基•苄氣锇基•孀丙 氧羰基或1^-(：0-0(1{2(^)-0-(：0-基，其中hSiU侏如上文 所界定，及 Z2意指親核性離去基例如鹵素原子，諸如氯或溴原子，或 按需要取代之苯氧基*例如對-¾基-苯氧基。 該反應係在溶劑或溶劑之混合物例如水，四氫呋哺•四 氫呋喃/水，二嗶烷，二嗶烷/水，二氣甲烷•氛仿酸 乙酯或二甲替甲醢胺中，遘當地在驗基例如碳酸纳，碳酸 鉀或置氧化納溶液之存在中，或在第三有機ϋ基例如三乙 胺，Ν -乙基-二異丙胺，Ν -甲基-嗎裼啉或吡啶之存在中 ，該等可同時用作溶劑，於-30至loot間但較佳者在-10 至801C間之溫度中便利地進行。 g)為製備通式I各化合物其中G意指由基取代之 羰基，其中Re·具有上文中赋予Rs之意義|但除氫原子外 使下列通式之化合物 A-B - L-D-E-F-Gi (JX) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線. _- 17 - 甲 4(210X297 公溲） 8a 6. 29第8210745731専利申講案 Φ寸雉明審ttTF苜（83生fi月） A6 _B6_ 五、發明說研f/;) 一一 ' 其中A ，B ，L，D ，E&F偽如上文所界定及Gi意抱羧 基或烷氧羰基•與下列通式之酵反懕 HO - Rs' (X ) 其中~
Re’具有上文中《予1?6之意義，但氳原子除外。 該反應係在溶劑或溶鑲之澀合物例如二氧甲烷·二甲替 甲釀胺，二甲亞《，笨•甲苯，氯笨•四氲呋嚙，苯/四 氫呋喃，或二嗶烷中*按需要在一種酸例如Μ酸之存在中 或在脫水劑例如異丁基氛甲酸酯•亞硫_氰•三甲基氣矽 烷，鹽酸，碲酸，甲烷磺酸，對-甲苯磺酸•三氯化磷> 五氧化二Β|，Ν · Ν’-二瓖己基碳化二亞胺*Ν ·Ν’-二環 己基碳化二亞胺/羥基琥泊鼸亞胺，二甲胺基吡啶或1-羥 基笨並三唑，Η ’-N-羰基二咪唑。或H ，H’-亞碕醮二咪唑 或三苯基膦/四氯化碳之存在中*於0至150t間，較佳者 於0至50¾間之溫度便利地進行。 通式Κ之相應烷氧化合物與通式X之酵之反應較佳者係 > 在所述及之酵作為溶劑，按需要在另一溶劑例如二氱甲烷 或醚之存在中*較合宜者在一種酸例如鹽酸之存在中於 0至loot間，較佳者在20至80 υ間之溫度中實_。 ⑹為製備通式I各化合物其中G意指由Re’〇-基或 ReCO-O-CHR2-0-CO-基取代之羧基者，其中R2&Re係如上 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .打· •線· 18 甲 4(210X297 公沒） 第82107457號専利申講案 ..二 箱明窖 ttip 酉（83 生 b貝） A6 B6 五、發明说明T^) 一 — · 文所界定及R5·具有上文中賦予r’b之意義，但氳原子除外 -- 使下列通式之化合物 A-B-L-D-E-F- C00H (XI) 其中 A · B ，L，D ，£及1?係如上文所界定》輿下列通式之 化合物反懕 Id (XI ) 其中 R«*具有上文KTRe之意義•但除氬原子在外•或代> ReC0-0-CHR2-基•其中R2及Re係如上文所界定及 Z3意指親核性離去基例如鹵素原子諸如氯或澳。 該反應係在溶瘌例如二氣甲烷•四氫呋喃，二噚烷，二 甲亞«•二甲替甲釀胺或丙酮中，按需If在反應促進劑例 如碘化納或鉀之存在中及較佳者在驗基例如磧酸納•碳酸 鉀或氳氧化納溶液之存在中•或在第三有機驗基例如H-乙 基-二異丙胺或N-甲基-嗎福啉之存在中*該等可同時用 作溶劑，或視需要於碳酸銀或氧化銀存在中•於-30至 1〇〇υ間，較佳者在-10至80X：閜之溫度中便利地進行。 在上述各反應中•所存在之任何反應基類例如羥基•羧 ................................................«.. {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页} •打· •線. 甲 4(210Χ 297公溲） 19 五、發明説明（18) 基，胺基，烷胺基或亞胺基類在反應中可利用習知之保護 基類予以保護，而於反應之後藉分裂加K移除。 舉例言之，對於羥基之保護基可為三甲基甲矽烷基’乙 醚基，苯甲醯，特.丁基，三笨甲基，苄基或四氫吡喃基 ，對於羧基之保薄基可為三甲基甲矽烷基，甲基，乙基’ 特.丁基，苄基或四氫吡喃基，及對於胺基•烷胺基或亞 .胺基之保護基可為乙醢基，三氟乙«基*苯甲醢，乙氧簾 基，特-T氧羰基•苄氧羰基，苄基•甲氧苄基或2,4-二 甲氧苄基及對於胺基亦可考慮酞醯a 按需要之保護基《後之分裂，舉例而言，可在含水溶劑 例如水，異丙酵/水，四氫呋喃/水或二嗶烷/水中，於一 補酸例如三氟醋酸，鹽酸或硫酸存在中或在鹹金靨驗基例 如氫氧化鋰，S氧化納或氫氧化鉀之存在中，或藉醚分裂 例如在碘代三甲基矽烷存在中，於〇至l〇〇t：間，較佳者在 10至501C間之溫度中以水解方式實腌。 但苄基，甲氧苄基或苄氧羰基類則可例如以氫解方式分 裂之，例舊使用催化劑存在中之氫例如鈀/炭於溶劑例如 甲酵，乙酵，酗酸乙酯，二甲替甲醣胺、二甲替甲酸胺/ 丙酮或冰酗酸中•視需要加入酸例如鹽酸於0至5010間較 佳者在周圈溫度中*於1至7巴較佳者3至5巴之氫壓下腌行 經濟部中央櫺準局興工消费合作杜印褽 較 巾S 二 存ot 銨5 ^ 0 酸ο 硝在 )-中 IV水 ( / 鈽睛 如乙 例或。 劑臍裂 化乙分 氧 ，Μ 在烷予 可甲中 亦氱度 類二溫 基如画 苄例周 氧劑在 甲溶者 於佳 ο 2 82. 5. 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 觼濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 _.__B6_ 五、發明説明（19 ) 但2,4 -二甲氧苄基係較宜於在三氣醆酸中於茴香醚存在 中分裂。 特·丁基或特·丁氧羰基較宜於用一種酸例如三氣醋酸 或馥酸視需要使用溶劑例如二氯甲烷|二啤烷或醚處理而 予分裂。 酞醢較宜於在肼或伯胺例如甲胺*乙胺或正-丁胺之存 在中於溶劑例如甲酵，乙酵，異丙酵，甲苯/水或二啤烷 中於20至50¾間之邋度中分裂。’ 烯丙氧羰基係用催化量之四個-(三苯基膦）-鈀（0)，較 宜者在溶劑中例如四呋喃及較佳者在超量之_基例如嗎福 啉或1,3 -雙甲酮存在中•·於0至lOOt：間，較佳者周圍溫度 中及在惰性氣體下處理，或藉用催化量之三-(三苯基膦 )-三氛化铑（I)於溶劑例如含水酵中及視需要在Λ基例如 1,4-重氮二環[2.2.2 ]辛烷存在中於20至70D之溫度中處 理而予Κ分裂。 再者，所獲之通式I各化合物可如前文所述解析為彼等 之對映異琢物及/或非對映異構场。因此，例如丨_式/反式 —— 混合物可解析為彼等之顚式及反式異構物及各對箪性化.· 合物可解析為彼等之對映異構物。 因此，舉例而言，所糢得之_ /反式混合物可藉色層離 析法-解析為其顧式及反式異構物及通式ΐ各,化合物，該等 呈外濟旋形式產生者可薄本身已知之各方法（參見愛林格 (AllingerO N.L.及依利爾（Eliel) E.L,於「Topics stere〇che面istryJ , V ol. 6, Wiley Interscience, (請先^背面.之：^念事項再填寫本頁) .裝- 訂 " / - 21 - 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS>甲4 格（210 X 297公*) 82. 5. 20,000 五、發明説明（20 A6 B6 經濟部中央櫺準局R工消費合作社印製 197 1)分離為彼_之旋光對映體及具有至少2個立體形態 中心之通式ΐ各化合物可使用已知方法例如色曆離析法及 /或分步结晶法依據彼等物理-化學之差異性分離成其非對 映異構物，彼等若呈外消旋形式產生則可隨後分離成如上 述之對映異構物。 對映異構物之分離較佳者係藉在對掌相上之柱式分離或 .睹自旋光性溶劑再结晶或藉與旋光性物霣反應，特別為酸 及其活性衍生物，或形成蘧類或衍生物之酵類例如具濟旋 化合物之酯類或醯胺類，及由此獲得之非對映異構之鼸混 合物或衍生物之分離而實施，例如依據彼等不同之溶解性 ，而同時自由對映體可自·純非對映異構之鹽輻班當劑類之 作用而釋出。特別為一般之旋光性酸類包括例如D-及L-型 酒石酸，及二苯甲醯酒石酸，二-鄰-甲苯基酒石酸，蘋果 酸·扁桃酸，樟腦磺酸，谷氨酸，門冬氨酸及奎尼酸。旋 光性酵類之實例包括例如（ + )-或（-)-薄荷酵及在釀胺類中 之旋光性醢基之實例包括树如（ + )-或（-) -甲氧羰基。 再者，挢獲得之式I各化合物可轉化為其蘧類、特別為 轉化成具無機或有欐酸類之生理上可接受鹽類之蕖物用途 。逋當之酸類實例包括鹽酸；氫澳酸•硫酸，磷酸，_酸 ，富馬酸，琥珀酸，乳酸，檸樺酸.，酒石酸或馬來酸。 此/外》由此獲得之式I新穎化合物如砮彼笋含有羧基， 若需要*可随後轉化為具無機或有機_基之加成額類*詳 言之，可轉化為其生理上可接受之加成鹽類以供藥物使用 。缠當鍮基之實例包括氫氧化納，氫氧化鉀•氨，環己胺 22 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 82. 5. 20,000 請 先 、閲 背 乏 •注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 Α6 Β6 經濟部中央搮準局3工消费合作社印* 五、發明説明（21) ,乙酵胺，二乙転胺及三乙酵胺。 闬作起始物料之各化合物某些係文獻中已知者或可賴文 獻中已知方法獲得（參見實例I至XXVI)。例如藉在芳族 &合物上之親核性取代反醮（參見吉利瑪琪（Jerry March)於 Advanced Organic Chemistry ,第三版，John WUey & Sons, 576-578頁（1985)及班奈特及壽拉爾 .(Bunnett and Zahler)於 Chen. .Rev. 4_2_, 2 7 3 - 4 1 2 (1951)) ° ' 如已經述及者’通式i之新穎羧酸衍生物及其加成鹽類 ，特別為其具有無機或有櫬酸類或類之生理上可接受之 加成薷類具極有價值之特性。因此*通式I各新穎化合物 其中含有按需要取代之胺基垸基，胺基，胖基，或胍基或 可視需要在活體中轉化為胺基烷基’胺基’胖基或Μ #之 類基，例如由烷氧羰基，笮氧羰基，烯丙氧羰基或 Ra-CO-O-iRaCfO-O-CO-基所取代之胺基烷基，胺基，胖基 或胍基，及G意指羧基，亞碟羧*，0-烷基-亞磷羧基或 5-四唑基"1該可視需要在活性播內轎化為羧基*亞磷羧基 ，0-烷基-亞磷羧基或5-四唑基.之類基，例如由1U 0-或 Re-C〇-〇CHR2)-〇-基取代之羰基，均具有極具價值之藥理 特性，及除在炎症及骨退化具有抑制作用外，彼等特別具 有抗血栓，抗'聚集及臛癱-或轉移-抑制'作用。 通式I各化合物經實例方式査彼等之生物效應如下： L 3Η-ΒΤΒΠ 酴物誓對人類血小垢之鮪番件结合L 人類血小板在血漿中之騄浮液用3H-BIBU 52培育[= -23 - 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公釐） 82. 5. 20,000 ---------------ί -------裝------.玎----V (請先閲-"背面.之注>〗事項再填寫本頁) ^$2107457號専利申請案 松♦色.tt 1F 酉（63 生 Β Η、 Α6 __Β6__ 五、發明說明'(7》） …一 (3S, 5S)-5-[ (4’-胖基-4-職笨基·）氧甲基]-3-[(嫌基）甲 基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-W苯基]](參見德國第P42 14 '， 245.8専利申謫案，同一申講人，1992年3月4日·内部參 .考：5/1093-FL某）·其係取代文獻中已知之12*1纖維肮原 及待試驗物霣之各種濃度。該自由及结合配位嫌侏藉雕心 作用分~離及薄閃爍計数加以定量。由試驗物質结合之 3Η-ΒΙΒϋ 52抑制作用係自所得之量計確定。 為達此目的，自反尺骨靜鼷採取供血及用律樣酸三納使 之抗凝血（最後«度13毫莫耳）。將該血液在170xg予以離 心10分》及移出窗含血小板血漿（PRP)之上層液。將剌留 之血再予激烈離心一次以獲取血漿。將上述PRP用1:10自 體血漿使稀釋。用50嫌升生理食鹽溶液* 100微升試驗物 質溶液，50微升14C-蔗耱（3,700Bq>及50微升3H-BIBU 52培甭750微升PRP (最後濃度：5纳莫耳）於周鼷溫1*中達 20分鑪。為量計非-特定结合，使用5微升BIBU 52 (最後 濃度：30微莫耳）Μ替代試驗物質。將該取櫬在10,000 X s離心20秒及傾出上餍液。量計其100微升Μ便確定自由 S位應。將該小片溶解於500微升0.2H氧、氧化纳，取450 微升與2毫升閃嫌《及25微升5Ν鼸酸相混合及予量計。在 小片中餘留之殘W血漿自含最確定及结合配位艚係自 3Η-量計予以確定•於減除非特定结合後，該小片活性予 Μ對試驗物質之缠度檷定及確定對50%结合抑制之濃度。 (請先W讀背面之注意事項再蜞苒本頁) 甲 4 (210X297 公潘） 24 A6 B6 五、發明説明（23 ) 2. 杭tfa砼活拌 ϋ 使用跑恩及克勞 170 ： 397 (1964) 小板血漿中量計血 3. 14%檸檬酸納Κ 得|g阉锇導之凝· 於加入凝聚觸發 懸浮液之光密度中 凝聚速率。在曲嫌 密度。 所用骨膠原之濃 反應曲線。可使用 商用骨膠原。在加 37¾培育10分鐘。 就凝聚抑制作用而 史（Born and Cross) (J. Physiol. )之方法在取自健*志願人士之富含血 小板聚集。為抑制凝聚將該血液與 1:10之體積比加以混合。 [ 物霣後以光度芳式量計及記錄在血小板 滅低之圓型。自密度曲嫌之傾科角確定 上有最大光透射處之該點係用作計算光 度係儘可能小但應足Μ產生不能逆轉之 由Hornonchemie，慕尼黑所生產之檷準 入母膠原之前，該血漿須用該物質於 自灌度/活性曲線確定ECeo ，其係說明 言該澹度獲得在光密度計中50%改變。 下表顯示所糢得之结果： η 先 面 乏 意 事 碩 再 填 頁 装 訂 線 經濟部中央櫺準局S工消费合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（24) 經濟部t央標準局R工消费合作杜印« 物 霣 (實例埋號） 對人«血小k之 3 Η - B I B U 5 2 / 試驗 龙質之《爭性结合 ICs〇 [nM] 血小板凝聚 之抑制作用 ’、ECe〇 [nH] KD 870.0 110 K5) 1 200.0 80 1(9) 17 000.0 90 1(24) 4 400-0 220 1(25) 30 000-0 6800 2 κ 40 2(1) 18.0 .40 2(2) 47.0 90 2(3) 4.5 30 2(6) 1.5 40 2(7) 29.0 80 2(8) 27.0 60 2(11) 230.0 · 380 2(17) 44.Q 130 2(19) 370.0 620 2(22) 310.0 630 2(42) 100-0 170 3 ' 130.0 230 ^ 3(1) 230.0 660- _ 3(2) 14.0 100 3(4) 78-0 〜 100 〔 3(12) 180.0 290 3(15). 5.7 30 3(17) 74.0· 180 3(24) 9·1 - 110 3(25) 4.0 ’’ 52 3(26) 12.0 65 4 5300.0 4300 7 1200.0 280 7(2) 2100.0 360 3 540.0 190 26 (請先閲讀背面之注意事項再埃窝本頁) i裝. 訂. 丨線. 私紙張尺度遴用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 的 38ί5 Α6 Β6 五、發明説明（25 於口眼投用試驗物霣後血小板凝聚之抑制作用係在 Rhesus猴子上活體内實驗所確定° 在口服投用試驗物質之前直接懸浮於奈屈蘇 (Natrosol)，自動物之尺骨靜脈採取血樣Μ提供參考數值 。於投用該物霣後於特定時間採取血樣及作下列研究。 將與3.14%持I樺酸納Ml:l〇體稹比相混合之全血在 _2 0 0 X g離心1 5分讀。將上暦液富含血小板之血漿小心移 出。自富含紅血球之沉澱，賴在4b〇0xg離心10分鐘而獲 得虽上層液之弱含血小板之血漿。 在此等活體實驗採樣之用骨膠原觸發之血小板凝聚（蓽 尼黒，Hormonchemie公司’，在富含血小板血漿中2微克/毫 升最後澹度）係使用飽恩及克勞史方法 (J . Phys ίο 1 . USL. 397 (1964))作光度法量計。富含血小板 血漿於骨膠原剌激後之最大光透射係與參考數值比較Μ確 定就參考數值相較於投用該物霣後在不同時間血樣中之凝 聚抑制作用。 實例1 ( 2*1)之化合物於口服投用1奄克/公斤達4小時後抑 制骨膠原誘發之活體S驗中之血小板凝聚^ 根據本發明各化合物因於對每例三隻老鼠靜脈投用實例 2，2 (7)，2 (8) · 3及5各化合物30毫克/公斤後無動物死 請 先 背 乏 -注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局S工消費合作杜印製 而 --Ε 毎 效 制 抑 之 用 作 互 相 質 基 - 胞 细 或 性胞s-ffl •射胞 份佃 充在 灞等 I彼 -從 亡 成共 加所 之聚 受凝 接胞 可细 上大 理較 生或 -二、 、 其 及較 類因 物等 生該 衍防 酸預 羧或 穎抗 新對 之於 I 用 式《 通係 畐 , 類 言鹽 7 2 本紙張尺度逋用t國國家橾準（CNS)甲4规格<210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（26 ) A6 B6 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 生或细胞-基質相互作用所促成之疾病，例如治療或預防 靜脈及動脈血栓.腦血管疾病，肺拴塞，心臟梗塞.動脈 硬化’骨疏鬆症及臛癯之轉移反治療遺傳造成或细胞彼此 相互作用或與固體结構相互作用所得之疾病。彼等同樣亦 適用於闬分解纖維蛋白或血管干擾法例如黴照血管造形術 之血检溶解之平形治療法或對於休克，牛皮癣，糖尿病及 .炎症之治療。 用作治療或預防上述各病症，寞劑量係在體重之0.1撤 克及30奄克/公斤之間，較佳者體重之1微克至15毫克/公 斤間*每曰達四次給蕖。供此種用途時，按本發明製成之 # Ϊ各化合物，可被需要'與其他活性物質相结合例如凝血 _ ‘院受體拮抗劑及凝血嗶烷合成抑制劑或其姐合物，5-羥 色胺括抗劑，α -受體拮抗劑，烷基硝酸鹽類例如三硝酸 甘油’磷酸二酯_抑制劑，普洛史泰西林 ipf〇stacyclin)及其類同物，分解嫌維蛋白者例如tPA· 前尿激梅（p「our 〇 kinase)，尿瀲_，鍵激_，或抗凝固劑 例如肝素厂硫酸虜質，活性蛋霣C，維生素Κ拮抗爾，永姪 素’凝血酶抑制劑或其他活性凝血因素抑.制_，以上均可 與一或多種習用惰性載劑及/或稀釋劑）共同结合，例如玉 米澱粉，乳耱，蔗糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂，聚乙烯吡 咯焼蘅，檸樺酸，酒石酸，水，水/乙刼•水/甘油，水 /山梨耱酵，水/聚乙二酵，丙二酵，硬脂Μ酵，羧甲基繼 維素或脂肪物質例如硬脂肪或其適當之混合物。製成習用 之蓋倫（galenic)製繭，例如普通或包覆之片劑，膠囊， 28 本紙張尺度適用中a國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000
請 先 W 面 之 ，注 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 第MW7457號専利申講案 6. TF, g (83 te R Η > A6 B6 五
粉末· ft浮液，溶液，嗔爾或栓劑 下列各實例旨在說明本發明·· 起始產物之製備： SL例I i-u-ιϋ 某笼某、-六 gmfBft 將5.0克4-氟苯臃及17.8克六氫吡哄在1101攪拌4小 時•將經冷卻之混合物溶解於水中及將含水相用醣酸乙釀 萃取。用飽和之》水溶液淸洗有機相，在疏酸納上乾烽及 減K下移除溶劑。將餘留之殘渣在矽糝上行色層離析。 產量：7.0克（理論之91% ) Rr值：0.31(矽膠；二氣甲烷/甲酵/漘縮氩= 9:1:0.1) 富例H 1-(4-氰笼某）-4-Γ「反-4-f申氩嫌某）-BIR某1-防某_薹 1 -六氰明：抽 在200奄升四氫呋喃中之4.85克對-硝基苯氱甲酸酯及 4.65克甲基-反-4-胺基-瓖己烷羧酸酯氫氯化物之懸浮液 於Ot：逐滴加入在50奄升四氫呋喃中之10毫升三乙胺。將 該混合物在Ot：攪拌2.5小時，然後加人4.5克1-(4-氰苯基 )-六氫吡畊。在周園溫度中攪拌該混合物16小時及加热至 5 0¾達4小時。在滅壓下*蒸除約200奄升四氫呋喃及將殘 渣溶解於_酸乙酯中。用1H氫氧化納溶液清洗有機相兩次 甲 4(210X297 公沒） ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •打. •線· 29 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（28 ) ' 及用飽和之謅水溶液清洗一次及在硫酸钠上乾嫌。減壓下 移除溶劑反使相粗產物在矽膠上用醋酸乙酯作為洗提液施 行色層離析。 產量：6.0克（理論之65%) 熔黏：1 7 7 - 1 7 9 υ 值：0.67(矽膠；二氩甲烷/甲酵/濃縮氨=9 :1:0.1) 下列各化合物係Μ類同實例I之方法獲得： ⑴1-(5 -観基吡啶-2 -基）-4-[[反- 4- (甲氧羰基）環己基 卜胺基羰基]-六簠吡畊 使用1-(5-氰基吡啶-2-基）-六氫吡哄。將粗產物用醋酸 乙酯碾製及將沉澱物吸入過濾及乾煉。 熔點：1 76- 1 79 1C 值：0.50(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氨= 9:1:0.1) <2) 4-(4 -氰笨基-1-[[反- 4- (甲氧羰基）-環己基]-肢基羰 基]-六氳吡啶 使用4 - ( 4 -氰笨基）-六氫吡啶-氫氛化物 熔點：13瓦-138¾ — Rr值：0.32(矽膠；醋酸乙酯/項己烷=4:1) . 啻例Μ 卜U-儀笼某V-4 -「N -「反-4 -(田氬钺某V-播R某1 - 甲基 -腌某雒某1 -六fi Bth P# 將2.50克1-U-氰苯基）-4-[[反- 4-(甲氧羰基）-環己基 ]-胺基羰基]-六氫吡畊畊與〇. 76克特·丁氧化鉀在30毫升 ---------------- -------裝------訂-----ί (請先閲讀背面.之注，意事項再塡寫表頁) -3 0 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 82, 5. 20,000 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（29) 二甲亞砸中之溶液在周圍溫度中攪拌30分鐘。然後逐滴加 入0 . 5毫升甲基碘及在周圍溫度中播拌該混合物1 . 5小時。 用100毫升水稀釋反應溶液及將含水相用醋酸乙酯萃取三 次。將有機相用飽和之鹽水溶液清洗及在硫酸納上乾燥。 減壓下移除溶劑及將餘留之殘渣在矽膠上用醋酸乙酯/環 己烷（3:1)作為洗提液陁行色層離析。 產量·· 1 . 0克（理論之39% ) 該產物含有約20%之順式化合物’ Rf值：0.58(矽膠；醋酸乙酯） 獲得作為另一部份之1.0克起始物料。 1^值：0.45(矽嘐；醋酸乙酯） 下列化合物係Μ類同於實例Μ之方法獲得。 (1) 1-(5 -氟基吡啶-2-基）-4-[N-[反- 4- (甲氧羰基 > -環 己基]-N -甲基-胺基羰基]-六氫吡哄 Rr值：0.56(矽膠；醏酸乙酯） (2) 4-(4 -氰苯基）-1-[Ν -[反- 4- (甲氧羰基）-環己基 ]-N -甲基-lg基羰基]-六氫吡啶 值：0.57(矽膠；醋酸乙酯/環己烷=4.:J) (3) 1-(4 -氰苯基）-4-[N- (3 -甲氧羰基丙基）-K -甲基-胺 I 劑 t N c N .—I 試·—- 4-化4- )-基)- 啶基啶烷基 吡笨吡為苯 氫氰氫作氰 六4-六溴4-_ /1. _ /1. ]---]-基-基)1基苄)1 羰(Φ羰用(5 基基使 基 '丙 基 羰 氧 甲 基 丙 基 羰 氧 甲 胺 - 基 苄 乙 苯 1 3 本纸張尺度適用中國國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（30) A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 基）-胺基羰基]-六氫吡啶 使用2 -苯乙基碘作為烷基化試劑。 (6) 1-(4 -氰苯基）-4-[N-(3 -甲氧羰基丙基）-N-(3 -苯丙 基）-胺基羰基]-六氫吡啶 使用3 -笨丙基碘作為烷基化試劑。 (7) 1-(4 -氰笨基）-4.- [N-(3 -甲氧羰基丙基）-H-(正-戊 _基）-胺基羰基]-六氫吡啶 使用正-戊基碘作為烷基化試劑。’ (8) 1-(4-鼠苯基）-4-[H-(2-甲氧毅基乙基）-N -甲基-胺 基羰甲基]~六氫吡啶 (9) 1. - (4 -氰苯基）-4-[N-(2 -甲氧羰乙基）-N-(2 -苯乙基 )-胺基羰甲基]-六氫吡啶 使用2 -苯乙基碘 (10) 1-(4-氰苯基）-4-[N-[反-4-(甲氧羰基）-環己基 ]-N-甲基-胺基羰基]-六氫吡啶 (11) 1-(4 -氰笨基）-4-[N-[2-(甲氧羰乙基）-N -(2 -苯乙 基]-胺基虿甲基]-六氳吡畊 — Π2)1-(4-氰苯基卜4-!^4-反甲氧羰蒡-環己基）-羰甲 基胺基]-六氬吡畊 窨例IV ' 6-瞜代菸酸臍 將38.0克6-氣菸酸醢胺及5.0克三溴氧化磷在100C攪拌 4小時。將反應溶液分批在1升水中攪拌。將沉澱物吸濾， 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 請 先 •閲 背 面之，注 ‘意 事 碩 再 塡 寫 本 頁 装 訂 A6 B6 五、發明説明（31 ) 用水潸洗及乾燥。 產最：40.0克 <理論之90%)， Rr值：0.91 (矽膠；二氮甲烷/甲酵= 15:1)n m v 1-iF；-«某肝.啶-2-某六 gDtfPft -將在50¾升二甲替甲醣胺中之0.6克6-溴代菸酸臍及 22.6克六氫吡畊在801攪拌2小择。減壓下移除溶麵，將 殘渣騄浮於水中及將含水相用釀酸乙酯萃取。將有櫬相用 飽和之鹽水溶液清洗•在疏酸納上乾埽及滅壓下移除溶劑 。將餘留之殘渣在矽膠上施行色層離析。 產量 熔點 值 8 · 0克（理論之81% ) · 73-751C 0.27( 5夕膠；二氯甲烷/甲酵/濃縮氨= 9:1:0.1 ί 背 .¾ 意 事 項 再 填 頁 裝 訂 經濟邾中央標準屬R工消費合作社印製 實俐V! . - - — 4-撖某-1-1^-氤某PH：晚-2-某六H I«•晾 將1.8克6-溴代菸酸腈，1.3克-4-六氫明基羧酸及 1.06克碳酸納在15毫升二甲替甲醯胺中之懸浮液於1201C 撈拌2小時。於冷卻後，將懸浮液用水稀釋。加入2.0克氯 化銨及·將含水梏_酸乙醣萃取10將有櫬ίΐ用胞和之鹽水溶 液清洗，在確酸納上乾嫌及減颸下移除溶α。 產量：1 . 2克（理論之52% ) 值：0.29(矽膠；二氰甲烷/甲酵/濃縮氨= 4:1:0.25) 33 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（32 ) A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 1-(5-氰某吡啶甚）-4-「4-(甲氬羰甲某六钮tft啶某羰 某1 -六ffi吡啶 將在75毫升二甲替甲醣胺中之2.3克4-羧基-1- (5-氰基 吡啶-2-基）-六氫吡啶，2.0克4-六籯吡啶基醏酸甲酯氫氛 _化物，4.8克2-U1H)-苯並三唑-1-基]-l,l,3,3-四甲基-四氟化硼酸4^(Ur·oniuπl)及5毫升兰乙胺在周圍溫度中攪拌 16小時。減壓下移除溶劑。用水稀釋殘渣及用醋酸乙賭萃 取含水相。將有機相用水及飽和鹽水溶液清洗*並在疏酸 納上乾埭。滅壓下移除寐劑及將殘渣在矽膠上腌以色層離 析。 產量：2 . 75克（理論之74% ) 熔點：1 1 2 - 11 5 值：0.40(矽穋；二氮甲烷/甲酵= 15:1) 下列各化合物係Μ類同於實例VI之方法獲得： (1Η - (5'氣基吡啶-2-基）-4- [Ν -[反-4-(甲氧羰基)-環 己基]-胺基羰基]-六氫吡啶 值：0.39(矽膠；二氛甲烷/甲酵土 15:1> (2) 1-(4 -氰苯基）-4-[H-(2 -甲氧羰乙基）-胺基羰甲基 ]-六螫吡哄’ ‘ - 熔點：89-92C (3) 1-(4-氰苯基）-4-[(3-甲氧羰丙基）-羰基胺基]-六氫 吡啶 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 請 先 -閲 背 Ί 事 項 再 填 寫 頁 裝 訂 A6 B6 五、發明説明（33 ) 自4_胺基-卜（4-氰笨基）-六氫吡啶及戊二酸甲酯製成。 (4U-(4 -氰笨基）-4-[(4_反-甲氧羰基-環己基卜黎基胺 基]-六氤吡啶 自4 -胺基-1-(4 -氰苯基）_六氫眼咬及1,4 -反··環己院二羧 酸-甲酯製成。
g例VM 4-U -雉罙甚六簠吡哇-氫氪化物 在63.0克卜乙醯-4-苯基-六氫吡啶於1000毫升二氛甲烷 内之溶液中於-10至-20 t：徽底攪拌中逐滴加入157.4克箪 醣氛。然後加入46.7克氮化鋁°於-10<0攪拌該混合物1小 時及另再加入82.7克氱化IS °於另外2小時後*移除冷·卻 浴及在周圍溫度中攪拌該混合物2 4小時。將反應溶液小心 播拌人約4升冰/水中及用二氯甲烷萃取該含水相兩次。將 混合之有機相用水清洗’在硫酸納上乾堍及減壓下移除溶 劑。將餘留之殘渣溶解於2 ; 5升2 H氫氧化納溶液中並刺烈 播拌。將冰·加入暗色含水液中然後用瀨鼸酸使之·酸化-。將 一^ 沉澱物吸濾，用水清洗及在2升6N鹽酸中回流5小時。減壓 - 4 ··-» 下移除溶劑。將餘留之固體用小量水碾製及吸濾。 產最：40.5克（理論'之54% ) 熔點:_>.30 0t： , ， 經濟部中央樣準局興工消费合作社印製
Rf值：0.07(矽膠；二氯甲垸/甲酵/濃縮氨= 4:1:0.25) 實锎以 - 3 5 - 82. 5. 20,000 {請先閲讀_背面.之注意事項再填寫本頁) 本紙張適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 第82107457SK專利申講案 Α6 Β6 五、發明説明一一 - 1-恃· 丁氬镟某-4-U -轚笼某六値啪晚 .在300毫升水中之16.4克氪氧化納中小心加入47.5克 4-(4-羧笨基）-六«吡啶-氫氱化物。將該懸浮液用500毫 升二嗶烷及250«升水稀釋。然後分批加入54.6克二特.丁 基焦碳酸蘧。將該混合物在周圔溫度中攪拌16小時。圾籌 沉澱物及將濾液在滅壓下局部蒸發。將沉澱物及餘留之含 水濾液混合及用1升水予K稀釋。用飽和之破酸氫鉀溶液 調整含水相至PH2及用釀酸乙醮萃取兩次。將混合之_酸 乙酯相用鉋和之鹽水溶液清洗•在硫酸納上乾嫌及減壓下 移除溶爾。將粗製之结晶產物用小量醣酸乙鷗確製•予Μ 吸濾及乾嫌。 產量：54· 0克（理論之90% )， 熔點：17 2 -17 41 Rr值：0.73(矽膠；_酸乙酯/環己烷=4:1) 奮俐X 4-U-防菡薄笼甚）-1-待· 丁氬》某-六fllft哇 在2 50毫升無水二甲替甲鼸胺中之21. 4克卜特.，丁氧羰 基-4-( 4-羧苯基）-六氫吡啶之溶液内於-10C加人9.5克 1-羥基- 苯並三唑及17.3克Η · Ν’-二環己基磺化二亞 胺。將該混合物在11〇它攪拌15分鏞及使濩度於1小時内上 升至周醑湛度。然後於«烈攫拌中逐滴加入-10TC之20 * 劑 溶 除 移 下 壓 1 ΜΚ - 滅 於。 0 時 第小 墀2 m拌 升攪
另中 .中水 度於 湛浮 画懸 周渣 在殘 及之 時留 小餘 1將 〇 合 混 該 拌 攫 V <請先《讀背面之注意事項再填寫本可) •装. .打· .線 甲 4(210X297 公潘） 36 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（35 ) ' 及將含水相用醋酸乙酯萃取四次，遇濾混合之醋酸乙酯相 ，將濾液在硫酸納上乾燥及減壓下移除溶劑。將餘留之殘 渣在矽膠上拖行色層離析。 產量：17 . 5克（理論之82% )，
熔點：1 8 8 - 1 9 1 C
Rr值：0.36(矽膠；酷酸乙酯/瑁己烷= 4:1)
啻例XI 1-特•丁氯播某- 4- U-氤笼某六舊吡啶 將4. 5克4-(4-胺基羰苯基）-卜特· 丁氧羰基-六氫吡啶 ，6.8克三苯基隣* 2.4克四氛化碳及1.6克三乙胺在50毫 升氯仿中之溶液在6010攪拌2小時。逐滴加入1毫升四氯化 碳及將該混合物在601C另再攪拌1小時。減壓下移除溶劑 及將餘留之油在矽膠上施行色層離析。 產量：2 . 4克（理論之57% ) 值：0.32(矽膠；環己烷/醋敢乙酯=4 : 1) -*»-** . "
奮例X TT 4-U-氤笼某六氲吡啶-氳氡化物 . 將2. 4克卜特·丁氧羰基-4-(4-$苯基）-六氫吡啶在20 毫升二晖烷及2.0毫升醚鹽酸中之溶液於啁圓溫度中播拌 „ - * 16小時。吸濾结晶之沉澱物及用醚清洗及乾燥。 產量：1 . 85克（理論之99% )
熔點：284-288C -37 - (請先閲讀背面.之注意事項再塡寫本頁) .裝. •1T. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 Α6 Β6 五、發明説明（36)
Rr值：0.79(矽膠；二氛甲烷/甲酵/瀠縮氨= 4:1:0.25) g例X丨 可七 1-田氬羝申某-4-ru -硝笼某）-氩镅某1-六簠..1¾ V 在150毫升四氫呋喃中之2.91克。釀酸甲 / -氫氛化物及3.02克4-硝基苯氮甲酸酯之憑浮4内於〇 C 逐滴加人在10亳升四置呋喃中之3. 54克三乙胺之溶液。在 〇〇檷拌該混合物3小時。然後移除冷卻浴及在周園溫度中 播拌該混合物16小時。吸濾該沉澱物及在減壓下移除濾液 。餘留之殘渣在矽膠上施行色層離析。將尚未纯化之產 物溶解於酷酸乙酯中及將有機相用0.5N氫氧化納溶液清洗 一次及用水清洗一次。使有櫬相在碲酸納上乾煉及減壓下 移除溶酬。 產量：3.30克（理論之68% ) *
熔點：109-1111C R«•值：0.63(矽膠；酗酸乙酯/環己烷= 1:1)
奮例XIV 4-(4-氰苯基）-1-Γ4-(甲氬羰申某六值吡啶某截某1-六 (請先閲讀背面+之注意事項再項寫本頁) .裝. -1Τ. i.v· 啶 吡 值 將 克 鰹濟部中央櫺準局R工消费合作社印製 克 9 2 及 啶 吡‘ 氫 六 哪 基 苯 氰 在 啶 吡 氫 六 - TJ 基 羰 氧 I V)-· ί本 基 硝
基 甲 羰2. 氧拌 甲攪 /IV - V 小 將使 ο ο 中次 釀一 乙洗 酸清 _水 於用 解及 溶次 渣一 殘洗 將清 及液 卻溶 冷納 至化 放氧 置氫 物5Η 合0. 混用 使相 。檐 時有 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 _B6_ 五、發明説明（37 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _L_._„_ 醋酸乙酯相在硫酸納上乾燥及減壓下移除溶劑。將餘留之 殘渣在矽膠上施行色層離析。 產最：1.5克（理論之58%)· 熔點：115-118T： I值：0 . 3 2 (矽膠；醣酸乙酯/環己烷=1 : 1) 下列各化合物係Μ類同實例XIV之方法製得： (1)1-(4-観苯基）-4-[4-(甲氧羰甲基）-六氫吡啶基羰基 ]-六氫阳：B井 - 熔點：99- 100t! (2>1-(4-氰苯基）-4-[4-(乙氧羰基次甲基）-六氫吡啶基 羰基]-六氫吡畊（A)及1-U -氰苯基）-4-[4-(乙氧羰甲基 )-3,4-二氫-六氫吡啶基羰基]-六氫吡畊（B)成為混合物。 卜（4 -氰苯基）-六氫吡畊係與1-[(4 -硝基苯）-氧羰基 ]-4-(乙氧羰基次甲基）_六氫吡啶與1-[(4_硝基苯）-氧羰 基]-4-(乙氧羰基次甲基）-3,4 -二氫-六氫吡啶之混合物起 反應。其後之分灘係利用矽膠實腌。 (A) 之值0.55(砂膠：二氯甲燒/ _酸乙酯= 9:1) 一 (B) 之值：0.42(矽膠；二氯甲烷/醋酸乙酯= 9:1)
奮例XV ΐ-U-氰笼某），4-「N-(順- 4- (甲氬羝某）“攪R某1-H -甲某 經濟部中央標準局R工消费合作社印製. -防某羝某1-六瓴mp# 在100奄升四氫呋喃中之2.5克頼- 4-(甲胺基）-環己烷羧 釀甲酯氫氛化物及2.4克對-硝基苯氛甲酸酯之懸浮液內於 -39 - 82. 5. 20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 五、發明説明（38 ) ' Ot：逐滴加入在2"0毫升四氫呋喃中之4奄升三乙胺之溶液。 將所得混合物在0 t：攒拌3小時。然後在滅饜下移除溶劑。 將餘留之殘渣溶解於_酸乙酯中及將有機相用1N氯氧化钠 溶液，水，1N鹽酸及飽和之鹽水疲濟洗）。使有櫬相在确 酸納上乾煉及減懕下移除溶劑。在餘留之殘渣中加入2.2 克1-(4 -氰苯基）-六氳吡畊及將所得混合物在140C攪拌6 小時。將該殘渣溶解於酺酸乙酯中及將有櫬相用1N氡氧化 納溶液•飽和之薷水液，1N籣酸及飽和之鹽水液清洗。使 有櫬相在碕酸納上乾埽及在滅壓下減除溶劑。將粗產物溶 解於小最沸騰醣酸乙酯中。於加入環己烷後，使混合物冷 卻及藉吸濂移出沉®物。， 產量：1.9克ί理論之3 4%)· I值：0.70(砂膠；二氯甲烷/甲酵/漉縮氨= 9:1:0.1) 下列之化合物係以類同於實例X V之方法製得： (1)1-(4-氰苯基苄基-N-[反- 4-(甲氧羰基）-環 己基]-胺基羰基]-六氫吡哄。將粗產物在矽膠上施行色層 離析〇 - Rr值：0.61(矽膠；二氛甲烷/甲酵= 15:1) •-Vg-M JVI . 4 -羧某-j-U -慨笼某六篦耻啤 - 將1.2克4-氟苄騎及1.07克4-六氫吡啶基羧酸在20毫升 二甲亞«中加熱至150 C達4小時。於冷卻後》將暗色溶液 用0.5 Ν碗酸氫鉀溶液稀釋及將含水相用醣酸乙酯黴底萃取 40 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 82. 5. 20,000 請 先 閲 面 乂 注 -意 事 項 再}k 寫 本 頁 A6 B6 五、發明説明（39 ) 。將混合之有櫬翠出物乾埭及滅靨下移除溶劑，將餘留之 殘渣用醚碾製，吸濾及使乾堍。 產鼉：0 . 86克（理論之45¾ )， 熔點：230-234T (分解） 下列化合物係Μ類同實例XVI之方法製得。 (1)1-(4-氰苯基）-4-特·丁氧羰基胺基-六氫吡啶 藉使4-氰苄臍與4-特· 丁氧羰基胺基-六氫吡啶起反應。 請 先 背 注 Ί 項 再 塡 頁 經濟部中央樣準屬霣工消费合作社印製 1-U-氰笼某(田Μ羝甲某-六《吡啶某羰基卜六氧 ΡΗ··啶 在100毫升四氫呋喃與20毫升二甲替甲醯胺中之3.6克 4-羧基-1-(4-氰苯基）-六氫吡啶之溶液內於周函溫度中分 批加入2.8克Ν，Ν’-羰基二眯唑及攪伴該混合物1小時。然 後加入3.35克4-六氫吡啶基酸甲酯氫氣化物及1.9奄升 Ν -甲基-嗎福啉及將該混合物在周園溫度中攪拌16小時。 減壓下移I溶劑及使殘渣在水及二氛甲烷中吸取·。經加入 2Ν鹽酸使混合物酸化至出6 *使有機相分離出及將含水相 用二氣甲烷萃取兩次。使混合之二氛甲烷相乾嫌及於滅壓 下移除溶劑。將殘渣用醚碾製，吸，濾及乾嫌。 產量；_4.. 1克（理論之71% ) ( * 熔點：U0-1121C 下列各化合物係Μ類同於竇例XVI之方法製得。 (1)1-(4-氰苯基）-4-[4-ί乙氧羰基次甲基）-六Μ吡啶基 41 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS) f 4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 裝 訂 第82107457號専利申講案 tl. 7F 苜（83 te fi ) A6 B6
五、發明说明·(年〇) …一 · 羰基]-六氫吡啶 使用4-(乙氧獷基次甲基）-六S吡啶 油 (2) 1-(4-氰苯基）-4-[4-(乙氧羰甲基）-3, 4-脫氲六氬 吡啶基羰基]-六氫吡啶 使用4 Λ乙氧嫌甲基）-3,4-脫氩六氰吡啶。 油 (3) 1-(4-氰苯基）-4-[N-[反-4-(甲氧嫌基）-瓖己基]_ 胺基羰基]-六氫吡啶 使用反-4-胺基-瓌己烷羧酸甲酗。 熔黏：230-232T
當锎XV l-U-氰笼某）-4-(申氬黼申甚）-六gpifp# ， 將2克1-(4-氰苯基）-六氫吡畊置於20¾升無水二甲替甲 醣胺中於周圃溫度用0.51克50%氫化納/油懸浮液攪拌。 在用水浴冷卻時，加入1奄升溴箱醛。然後將混合物用水 稀釋及用醆酸乙酯萃取。使混合之醋酸乙pi萃出物乾嫌及 減颸下移除溶劑。將餘留之殘渣在矽膠上用二氯甲烷/甲 酵（98:2)腌Μ色曆離析。將該產物用醚碥製，吸濾及用 石油_濟洙。 產fi : 1. 6克（理論之58% ) 熔黏：92-96TC 甲4(21〇X 297公潘） (請先《讀背面之注惫事項再填寫本頁) .打· .綠· 42 A6 B6 五 '發明説明（41 ) - .. SL 例 JUXL_ 1 -(雉甲某）-4 - U - g[笼某）-六瓴吡啉 於周園溫度及播拌下在46毫升四籯呋喃内之3克1- (4-氰 苯基）-4-(甲氧羰甲基）-六氫吡畊中加入58毫升1莫耳含水 氫氧化鋰溶液，及將反應溶液在周溫度中靜置3小時。 然後加入3.2克氯化銨及在滅壓下蒸除四Μ呋喃，吸濾沉 澱物，用水清洗及乾燁。 產量：2.2克（理論之77% )， . 熔點：300C Μ上
Rr® ： 0.18(矽膠；二氯甲烷/甲酵= 9:1) (請先閲讀背面.之注意事項再填寫本頁) .裝. 鱷濟部中*揉準屬員工消费合作社印製 4-禅甲某-六ffiPH·,啶-氫g化物 將25克4-吡啶基甲酵置於300毫升50%醋酸内有2克二 氧化鉑存在中於周匾溫度及60平方时磅之氫壓力下予Μ氤 化。於氫之吸收停止後，已移除催化_，減壓下移除溶劑 。使固體费渣在醚中吸取及然後氫氯化物經用链化鹽，使 沉澱。吸濾該沉澱物及使乾燥。 產物：28.3克（理論之82% ) 熔點：120-125Τ： 實俐ΧΧΤ 1-U-籠笼某）-4-筠申某-六瓴明：啶 將12.2克4-羥甲基-六氫吡啶-氫氣化物，9.8克4-氟苄 -43 - 衣紙張尺度逋用t國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐》 82· 5. 20,000 -ΤΓ‘ A6 B6 五、發明説明（42 睛及28 . 3毫升N--乙基-二異丙胺之溶液加熱至140C達4小 時。一於冷卻後，將其在矽膠上用二氯甲烷及二氯甲烷/ 醋酸乙酯（1:1)作為洗提液施Μ色層離析。於減壓下移除 溶劑後，將餘留之殘渣用石油醚碾製及吸濾。 產鼍：5. 1克（理論之29% )， 熔點：1 4 8 - 1 5 0 =0 1-ί4-慨笼某）-4 -申確醸1[甲某-六g吡啶 在150毫升二氛甲烷中之5.5克1-(4 -氰苯基）-4 -羥甲基 -六氤吡啶及5. 16克三乙，胺之溶液内於周園溫度與攪拌中 逐滴徐緩加人5. 84克甲磺醯氛於完全加入後，使混合物靜 置過夜及減腰下移除溶劑。將殘渣用二氯甲烷/甲酵 (50 : U在矽膠上拖行色層離析。 產鼉：6 . 95克（理論之93% ) 質譜：（M+H) 295 請 先 •閲 -it 背 乏 注 -意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 %- 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 1-U-槪笼某）-4-艙甲某-六gift啶及l-U-氰笼某）-1-S 雄-二現「2.甫榜'某鎰艙 將在_1_0 0毫升丙嗣中之6.8¾卜（4 -氰苯基卜4 -甲磺醢氧 甲基-六氫吡啶及17 . 4克碘化納之溶液予K回流6小時。滅 饜下移除溶劑及將餘留之殘渣輿30 0毫升二氛甲烷加熱至 沸騰。過濾該混合.物及在減壓下將濾液蒸發至乾。將殘渣 44 本紙張尺度適用中囷國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 幻 38i5 A6 _B6_ 五、發明説明（43 ) ' 自乙酵/石油醚结晶。（此等结晶體之溶液包含1-(4 -氰笨 蓽）-4-碘甲基-六氫吡啶及1-(4-氰苯基）-卜氮雜-二環 [2.2.1] -庚烷基羯-碘化物之混合物，該定量姐合物係視 溫度，潢度及溶劑而定）。 產最：5. 9克（理論之78兔）， 質譜：= 326 1-U-篋笼某）-4-U-(g氳羝甲某V-六氙吡啶某甲某卜六 將2. 18克1-(4-氰苯基，）-4-碘甲基-六氫吡啶（得自實例 XXV之混合物），1.26克甲基-4-六氫吡啶基-醏酸酯-氫氯 化物及1.35克三乙胺在150毫升二甲替甲醣胺内之懸浮液 加熱至130勺達24小時。於冷卻後，減壓下移除溶劑及將 殘渣在矽膠上用二氯甲烷/甲酵（30:1 )腌行色層離析。減 壓下移除溶劑及該粗產物係用於合成之次一步驟而無需任 何進一步提-纯。 下列各化合物係Μ類同方法製得； 基 苯 氰 反 反 與 藉 .啶 吡 氫 六 I TJ 基 甲 基 胺 基烷 羰己 氧環 甲--基 -(胺 基 己 環 於 酯 甲 酸 羧
應 反' V 基 笨 氰 反 反 與 藉 啶 吡 氫 六 - t—_ 基 甲 基 胺旨 - 酯 基甲 甲酸 應 反 5 4 - 羧 Ν I 1-烷 基己 己環 1-)«基 基胺 羰基 氧甲 甲 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 五、發明説明（私) (3)1-( 4 -氰苯基）-4-[4-(甲氧羰基次甲基）-六氫啦喃 基甲基]-六氫吡啶
賴與4 -甲氧羰基次甲基-六氫吡啶於90t：反應。 g 例 XX V N-[•反-4-(田簠糖某某1-N - (3-苯.丙基.1 -胺一_氫氲化
I 將2克反-4-胺基環己烷-羧醱甲酯-氫氛化物，1.5奄升 3-苯丙醛及1 . 3克鼠基钃氫化納在40奄升無水甲酵中之溶 液於周園溫度中攪拌20小時。將混合物用水稀釋及用釀酸 乙酯萃取。使混合之_酸.乙酯相乾燁*用_化鹽酸使酸化 及滅壓下移除溶劑。將殘渣用丙酮碾製，予Μ吸濾及用丙 酮及然後用醚清洗。 產量：1 .9克（理論之59. 1% ) 熔點：258-26010
奮俐Μ VI l-U-氤荣某卜4-ΓΗ -「反-4-(甲氯羰某）-捕Η其1-Ν-Μ-笼 丙某1-胺某薄某1-六值吡畦 經濟邾t央標準局員工消费合作社印製 將1.37克4-羧基-i-(4-氰苯基-方氫吡啶，1.85克Ν-[反 -4-(甲_氧羰基）.-環己基]-N- (3:苯丙基]--胺-氳氛化物， 0.88克1-羥基-ΠΗ )-苯並三唑，2.1克2-[(1Η)_笨並三唑 -1-基]-1.1,3,3-四甲基-四氟化碥酸麻及1.43毫升N-甲基 -嗎福啉在40毫升二甲替甲豔胺中之溶液加热至6〇c達6 82. 5. 20,000 本纸張尺度適用中B國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（45 ) 小時。於冷卻後，將混合物用碳酸氫納溶液稀釋及將含水 相用醋酸乙酯萃取。將混合之醋酸乙酯相用稀棒樣酸液清 洗及然後用稀碳酸氫納液清洗及使之乾燥及減壓下移除溶 劑。將殘渣用二氯甲烷及二氯甲烷/甲酵（8:2)於矽膠上拖 行色層離析。 產鼉：0 . 55克（理論之19% ) 熔點：145-146t 下列各化合物係以類同於S例XX VI之方法製得·· (1) 1-(4-氰苯基）-4-[N-苄基-N-[反- 4-(甲氧羰基 >-環 己基]-胺基羰基]-六吡啶 (2) 1-(4-氰苯基）-4-[N-[反- 4-(甲氧羰基）環己基 ]-N-(2-苯乙基）-胺基羰基]-六氫吡啶 (3) 1-(4 -氰苯基）-4-[N-[反- 4- (甲氧羰基）-環己基 卜N-(正-戊基）-胺基羰基]-六氫吡啶 請 先 .閲 -讀 背 -意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 1-「2-「4-ΗΦ-特•丁氫羰某）-六氤吡啶某卜乙某1-4-申氣 糖某六氳吡啶 將N-特·丁氧羰基- 4-(2-甲磺醯氧-乙基]-六氫吡啶* 六氫吡啶基羧酸甲醋與三乙胺之一.當量混合物在二甲替甲 醢胺中，熱至1·30 1C達 24小時t。於冷卻後在f壓下移除溶 劑及將殘渣在二氛甲烷中吸取及用水清洗。於在硫酸納上 乾燦後，使之蒸發，將殘渣在矽膠上用甲基氯/甲酵作為 洗提液施Μ色層離析。該粗產物用於含成之次一階段無需 47 本·紙張又度遑用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（46 ) 任何進一步提纯_ 4 -申氬羰某- -六匍吡啶某1-7,某1-六am·.啶 將由上述製得之粗製1-[2-[4-(N-特·丁氧羰基）-六氫 吡啶基]-乙基]-4-甲氧羰基]-六氫吡啶溶解於二氛甲烷/ 三氟醋_Π:1)混合物中及於周園溫度中靜置2小時。然後 將其真空蒸乾及將殘渣分佈於二氯甲烷與飽和之含水碳酸 氧钠溶液之間。使有機相分離|在碲酸納上乾堍及真空蒸 乾。 下列化合物係Μ類同於.實例XXvia之方法製得： (1)4 -胺基-1-(4 -氰苯基）-六氫吡啶 -(4-氤茏某）-4 -「2-U-甲氯羰基-六氣吡啶基1-乙某1-六
將4 -甲费羰基-卜[2-(4 -六氫吡啶基卜乙基]-六氫啦啶 ，4-氟苄睛及N-乙基-二異丙胺之等奠耳溶液加熱至1401C 達4小時。於冷卻後將其在矽膠上用二氛甲烷/甲酵作為洗 提液施行色層離析。'於真空移除溶.劑後*將餘留之殘渣用 (請先閲讀背面.之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 0 吸 予備 及製 製之 碾物 齡產 油後 石最 例 奮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 5 五、發明説明（47 A6 B6 1 - (4-眯某笼某V-4 - ΓΝ -「反-4 -(甲氬羰某）-捜R某1 -防某 欺 化物— 在周圍溫度中，使無水氛化氫通過在250毫升無水甲酵 中之16.1克1-(4-氰苯基）-4-[N-[反- 4-(甲氧羰基-環己基 卜胺基羰基]-六氫吡畊之溶液達1.5小時。將混合物在周 阐溫度中檷拌3小時及在25-351C之浴溫度中於減壓下移除 溶劑。將殘渣溶解於250毫升甲醇中。於該溶液中媛緩加 入50克碳酸銨並予徹底播拌*及在周圃溫度中攪拌該混合 物16小時。減颳下移除溶劑及將粗產物用200*毫升水碾製 及予吸濾。然後將固體產物用300毫升熱丙酮碾製及再加 以吸濾。 產最：14. 1克（理論之77%) 值：0.21(矽膠；二氛甲烷/甲醇/濟縮氨= 4:1:0.25) 質譜：（Μ + Η ) . ι εή UV^ ^V{!' 下列各化合物係M類同於實例1之方法製成： (l)l-U-胖苯基）-4-[N-[反-4-(甲氧羰基）-環己基 ]-N -甲基基羰基]-六氫吡畊-氫氛化物 粗產物係在矽膠上施行色層離析。 — 」 I值：0.27(矽膠；二氛甲烷/甲酵/_縮輕= 4:1:0.25) 質譜： Ψ (請先閲讀背面.之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂 " 經濟部中央標準局R工消费合作社印® (2) W 5 -胖基吡啶-2 -基）-4 τ [ H -[反-4'-(甲氧羰基）-環 己基]胺基羰基]-六氫吡哄-氫氛化物 1^值：^21(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氨=4:1:0.25) 胃譜： ：Λ^Γ 印匕今i:. 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 號專利申請案 m文說明書修£頁（8 4年1月 五 、發明説明（4^) ^-\ n\yQ '；, A7 A* 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 〖3丨1-(5-胖基吡啶-2-基）-4-[N-[反- 4- (甲氧羰基）-環 己基]胺基羰基]-六氫吡啶-氫氯化物 R f值：0 . 1 5 (矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨=4 : 1 ·· 0 . 2 5 ) 質譜：M* = 387 (4)1-(5-脒基吡啶-2-基）-4 -[4-(甲氧羰甲基）-六氫吡 啶基羰基：-六氫吡啶-氫氯化物 將水溶性粗產物用二氯甲烷/甲醇碾製及將懸浮液在矽 膠上過濾。使濾液在減壓下蒸發。將殘渣用丙_碾製及吸 漶。 1值：0.48(矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨= 9:1:0.1) 質譜：Μ += 3 8 7 (5 )4-(4 -脒基苯基）-1-[Ν-[反- 4- (甲氧羰基）-環己基] 胺基羰基]-六氫吡啶-氫氯化物 粗產物係在矽膠上施行色層離析。 熔點：自1 7 6 °C熔结 L值：0.15(矽膠；二氛甲烷/甲醇/濃縮氨= 4:1:0.25) 霣譜：（M + H'广=387 (6)4-(4-胖基苯基）-：1-[4-(甲氧羰甲基）-六氫吡啶基羰 基]-六氫吡啶-氫氯化物 粗產物係在矽膠上施行色層離析。 熔點：自2 0 5 3C熔结 R ^值：0 . 2 0 (矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨=4 : 1 : 0 . 2 5 ) 質譜：Μ * = 3 8 Γ) (7 ) 1 - ( 4 -胖基苯基）-4 - [ Ν -[順-4 -(甲氧羰基）-環己基 -50 - 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 I - I I - I I —^ 1 — —I 1 I ! —1 I - -I —i ,1T.........I - - .:-i —i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 _-_B6_ 五、發明説明（49 ) ]-N -甲基-胺基羰基]-六填吡畊-氡氯化物 粗產物係在矽膠t陁行色層離析。 值：0.27(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氨= 4:1 :0.25) 質譜：Μ + = 4办i L 1 /* (8) 1- (4-胖基笨基）-4- [Ν-苄基-Ν-[反-4 -(甲氧羰基）-環己基]-胺基羰基卜六氫吡畊-氫氯化物 粗產物係在矽膠上施行色層雠析。 Rf值：0.26(矽膠；二氮甲烷/甲酵/濃縮氨= 4:1:0.25) 質譜：M, 7 一ίη y (9) 1-(5-脒基吡啶-2-基）-4-[[<-[反-4-(甲氧羰基）-環 己基]-Ν -甲基-胺基羰基]-六氮吡畊-氫氛化物 堉：0.45(逆轉相板RP18;甲酵/ 5%_水溶液= 6:4) 詈譜：M* =^.02 。; (10) 4-(4-脒基苯基[反- 4-(甲氧羰基環己基 ]-H-甲基-胺基羰基]-六氫吡啶-氫氛化物 Rr值：0.33(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氨= 4:1:0.25) 霣譜：（Μ 1) ♦ = 叭+ r仏卜 .飞 (11) 1-(5-胖基吡啶-2-基）-4-[N-苄基：H-[反-4-(甲氧 羰基環己基]-胺基羰基]-六氫吡畊-氫氛化物 (12) 1-(4-胖基苯基）-4-[4-(甲氧羰甲基）-六氫吡啶基 狻基]:六氫吡啶-氬氱化物 ’ 熔點：228-232 C (分解） Π3Μ-( 4-胖基苯基）-4-[N-(3-甲氧羰丙基）-胺基羰基 ]-六氫吡啶-二氫氱化物 ---------------{ -------裝------訂----^ (諳先閲讀背面.之注意事項再填寫本頁) -51 - 衣紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 82107457#專利申講菜 7F苜f 83隹B貝） Α6 Β6 五、發明说阱(^> …一 · (14) 1-(4-胖基笨基）-4-[Ν-(3-甲氧兼丙基）-Ν-甲基-胺 基羰基]-六氫吡啶-氫氯化物 (15) 1-(4-胖基苯基）-4-[Ν-苄基-Ν-(3-甲氧羰丙基）-胺 基羰基]-六氫吡啶-氫氛化物 (16) 1-(4-胖基苯基）-4-[Η-(3-甲氧羰丙基）-Ν-(2-苯乙 基）-胺基羰基]-六氫吡啶-氫氯化物 (17) ~1-(4-胖基苯基）-4-[1<-(3-甲氧羰丙基）-^-(3-苯丙 基）-胺基羰基]-六氳吡啶-氫氯化物 (18) 卜（4-胖基苯基）-4-[Ν-(3-甲氧羰丙基）-Ν-(正-戊 基）-胺基羰基]-六氫吡啶-S氯化物 (19) 1-( 4-脒基苯基）-4-[4-(甲氧羰次甲基）-六氫吡啶 基羰基]-六氳吡啶-氫氣化物 (20) 卜（4-胖基笨基）-4-[4-(甲氧羰甲基）-3,4-脫氫-六氫吡啶基羰基]-六氬吡啶-氫氣化物 熔點：21 7-220 Ϊ：(分解） ’ (21) 卜（4-胖基苯基）-4-[H-(2-甲氧羰乙基）-胺基羰甲 基]-六氫吡啶-氫氣化物 熔點·· 240-242¾ (分解） (22) 1-(4-脒基笨基）-4-[N-(2-甲氧欲$基）-N-甲基-胺 基羰甲基]-六氫吡啶-氫氛化物 (23) 1-(4-脒基苯基）-4-[N-(2-甲氧羰乙基）-N-(2-苯乙 基）-胺基羰甲基]-六氫吡啶-氫氯化物 (24) 1-( 4-胖基苯基）-4-[H-[反-4-(甲氣羰基）-環己基 ]-胺基羰基]-六氫吡啶-氳氯化物 熔點：290-292T：(分解） (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) •打· 甲4(210X 297公发） 52 A6 B6 五、發明説明（51) (25) 1-(4 -眯基笨基）-4-[4-(甲氧羰甲基六氫吡啶基 羰苺六氣吡畊-氧氯化物 熔點：248 -25 1 t (分解） (26) 1-(4 -脒基苯基）-4-[4-(甲氧羰次甲基）-六氫吡啶 蓽羰基]-六氧吡畊-氫氣化物 (27) 1-(4 -胖基笨基）-4-[4-(甲氧羰甲基）-3,4 -脫氫-六 氳吡啶基羰基]-六氫吡畊-氫氛化物 熔點：228-2301 (分解） (28) 1-(4 -脒基笨基）-4-[N-(2 -甲氧羰乙基）-胺基羰甲 基]-六氪吡畊-氫氣化物 熔點：2 2 8 - 2 3 0 1C (分解）. (29) 〗-(4-脒基苯基）-4-[^1-(2-甲氧羰乙基）-^-(2-苯乙 基]-胺基羰甲基]-六氫吡哄-氫氛化物 (30) 1-(5-眯基吡啶-2-基[反- 4-(甲氧羰基）-瑁 己基]-N-[(嗎福啉基羰基）-甲基]-胺基羰基]-六氫吡哄 物 化 氯 氫 基 苯 基 脒 基 羰 基 胺 H1- _ .» C. 4 基 η己 (3環 物 化 N-氛 i-s »- 苄哄· N-耻 -[.氫 -1六 反 一基 壤 '* 甲 請 先 .閲 •讀 背 ，注 •音 項 再 塡 寫 本 頁 裝 訂 (4福 4-嗎 ) ( * 2 _―_ (31物 -b _―- /1 經濟部中央標準局WT工消費合作社印製 氫 六 I U 基 羰 苯 W 苯氫苯 胖基.^畊_ BM tt Rn LL· HH I 明 lwl 基 反 基 羰 氧 甲 基 羰 基 胺 - TJ 基 甲 - \/· .基 基氛 己氫 頃--1¾ —吡 氯 六 4-物1- -b - v). /1- ν). 基氯基 基 羰 氧 甲 基 羰 氧 甲 基 基 基 肢 甲 本紙張尺度遑用中國國家櫟準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐〉 82. 5. 20,000 五、發明説明（52) 基-胺基羰基]-六氣吡啶-氫氛化物 (3 5 Π - ( 5 -脒基吡啶-2 -基）-4 - [ N - [ 3 -(甲氧羰基）-丙基 ]-胺蓽羰基]-六氧吡啶-氫氯化物 (36)1-(4 -脒基苯基）-4 -[N -苄基-N-[反- 4- (甲氧羰基 卜環己基卜胺基羰基]-六氫吡啶-二氫氯化物 (37 )1-(4 -眯基苯基）-4-[N-[反- 4- (甲氧羰基）-環己基 ]-N-(2 -苯乙基）-胺基羰基]-六氫吡啶-簋氛化物 熔點：288-290 TM分解） —— (38) 1-(4 -胖基苯基）-4-[N-[反-4-(甲氧羰基）-環己基 ]-N- (3 -苯丙基）-胺基羰]-六氫吡啶-氫氛化物 熔點：242-245ΤΜ分解）. (39) 1-(4-胂基苯基）-4-[Ν-[反-4-(甲氧羰基）環己基 ]-N-(正-戊基）-胺基羰基]-六氫吡啶-氫氯化物 熔點：2 7 0 - 2 7 2 1C (分解） (40) 1-(4 -脒基苯基）-4-[4-(甲氧羰甲基）-六氫吡啶基 甲基）-六氣吡啶-二氫氛化物 無定形物胥 質譜：（M + H) += 373 z. I? ί 基 1-甲 1)基 ί4胺 基 苯 基 脒 反 基 己 瑁- 基 羰 氧 甲 請 先r.S 背弟 r注 *意 事 項 再 填 寫 本 頁 物· 化 氯 氫二 I 啶 '吡 氳 六 基 己 環 經濟部中央標準局興工消費合作社印製 啶 吡 氫 ) 六 基)-羰 基 氧物甲 甲化次 -(氛羰 -4氫氧 反二甲 __I | /V N-W4- [ t [ - 吡 - T氫T }六> 基]-基 苯基苯 -*甲基 P-基胖 4-胺4- /IV | /1 1-基1- \-, ^ 3 ΛΪ/ 2 , 甲 3 4 - 4 /1 ΜΠ /1 物 化 Μ 氫二- 啶 吡 氫 六 TJ 基 甲 基 4 5 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部t央標準局8工消費合作社印* A6 _B6_ 五、發明説明（53 ) " (44) 4-(4-眯基苯基[反- 4-(甲氧羰基）-環己基 ]-胺基羰基]-3,4 -脫«-六氧吡啶-氧氛化物 (45) 4-(4-胖基苯基）-1-[(<-苄基咄-[反-4-(甲氧羰基 )-瑁己基]-胺基羰基]-3,4 -脫氫-六氮吡啶-氫氛化物 (46) 1-(4-昧基苯基）-4-[N-[反-4-(甲氧羰基）-環己基 卜胺基羰基1-2 -六氧吡啶酮-饌氛化物 (47) 1-(4-脒萆苯基）-4-[N-苄基-N-[反- 4-(甲氧羰基 )-瑁己基]-胺基羰基]-2-六氮阳;啶酮-氫氯化物 (48) 1-(5 -胖基嘧啶-2-基）-4-[N-[反-4-(甲氧羰基）-瓖 己基]-胺基羰基]-六氫吡啶-氫氣化物 (49) 卜（4-脒基-2-甲基，苯基[反- 4-(甲氧羰基 )-環己基]-胺基羰基]-六氫吡畊-氫氯化物 (50) 1-(5 -胖基吡啶-2-基）-4-[4-(甲氧羰甲基）-六氫吡 畊基羰基]-六氫吡啶-氫氯化物 (51) 1-(4-眯基苯基）-4-[2-[^[2-(甲氧羰基）-乙基]-胺基]-乙基]-六氫吡啶-氫氣化物 (52) 1-(寸-脒基苯基）-4-[2-[4-(甲氧羰基）-六氫吡赌基 一 ]-乙基]-六氫吡啶-籯氯化物 : (53) 1-(4-脒基笨基）-4-[2-(4_甲氧羰基-六氫吡啶基 啶 基 基 苯 苯 吐 θ ™哇 W 伴 抹 Ϊ 氫-P^ % 六 MleMs ]-1-吡1-六 基 Η 氫5)1-乙(5六(5基 )-]-胺 基 胺 羰- \J»· 基 丙 - 基 羰 氧 甲 羰 I \»/ 基 己 環- 基 羰 氧 甲 I 反 5 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 五、發明説明（54 (56)1-(4-脒基笨基）-4-[(4-反-甲氧羰基-環己基）-羰 甲基胺基卜六氫吡啶 窖例2 1-U -眯某笼某）-4-「N -「反-4 -搿某mp.某1-肱某羝某1-? 氯吡畊-二氣氪化物-水合物 將在5 0毫升半漘縮鹽酸中之4.0克1-(4-胖基笨基 )-4-[N -「反- 4- (甲氧羰基）-環己基]-胺基羰基]-六S吡畊 -氣氛化物之溶液在周圃溫度中攪拌5小時。減壓下移除溶 劑·將粗產物用丙酮碾製，吸濾及乾燥。 產最：4.2克（理論之96%)， 值：0.15(矽膠；二氯甲烷/甲酵/濃縮氨= 2:1:0.25) 計箄值 x2鹽酸 xl水：C49.14 H6.73 N15.08 實驗值： 49.49 6.86 14.78 質譜：（H + Η ) '/</ 請 先 背.注 .·专、 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局员工消费合作社印髮 ：>?·4 '''Λ V'1 下列各化合物係類同於實例2之方法製得： Π) 1- (4,胖基苯基）-4- [N -[反-4-羧基瑁己基]-N-甲基 -胺基羰基]-六氫吡畊-二氫氛化物 反應溶液在周圃溫度中攪拌16小時。. Rf值：0.30(矽膠；i氛甲烷/甲酵./濃縮氨》=2:1:0.25) 質譜：（M + H 广* ' .'丨气 (2)1-(5-脒基嗾1^-2-基）-4-[Ν-[反-4-後基環己基]-胺 基羰基]-六氧吡啶-二氳氯化物 Rr值：0.63 (逆轉相板RP18 :甲酵/5%鹽水溶液=6:4) 56 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（55 ) 脣譜：（M + Η ) ♦ = -3 7 4 一 ζ . (3 )4-(4 -胖基苯基[反-4-羧基環己基]-胺基羰 基]-六氮吡啶-氫氯化物 該產物係结晶產出。 熔點：自252 C熔點 Rf值：0.13(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氛= 2:1:0.25) 質譜：（M + H) *= 373 (4) 4-(4 -脒基苯基）-卜[4-(後甲基）-六籯吡啶基羰基] -六氣吡啶-氧氛化物 值：0.35(矽膠；二氡甲烷/甲酵/濃縮氛= 2:1:0.25) 質譜：（M + H).= 3 73 (5) 1-(4 -胖基苯基）-4-[N-(順-4-羧基環己基）-N -甲基 -胺基羰基]-六氫吡畊-二氫氣化物 Rt-值：0.50(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氨= 2:1:0.25) 質譜：（M + H) + = 388 (6) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-苄基-N-(反-4-羧基環己基 )-胺基羰备]-六氫吡畊-二氫氛化物 ， 值：0.47(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氨= 2:1 :0.25) 質譜：（M + H广=464 (7) 1 - (5-脒基吡啶-2-基）-4- [N -(反-4-後基環己基）-胺 基羰基]-六氫吡哄-二氫氮化物 - - - * 熔點：自180t：熔點 值：0.18(矽膠；二氣甲烷/甲酵/漘縮氨= 2:1:0.25) 質譜：（M + H广=375 (請先！？讀背面之；>*意事項再填寫本頁) • —裝. 訂. .線. -5 7- 本纸張尺度遴用中國·家標準（CNS) f 4規格(210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 «濟部中央櫺準房工消费合作社印製 五、發明説明（允） (8) 1- (5-胖基·吡啶-2-基）-4 - [N -(反-4-羧基環己基 )-N -甲基-胺基羰基]-六®吡畊-二氫氯化物 1^值：0.63(逆轉相板1^18;甲醇/5%翮水溶液=6:4) 質譜：（M + H)* = 389 (9) 1-(5-胖基吡啶-2-基）-4-[N-苄基4-(反-4-羧基環 己基）-胺基羰基]-六氫吡哄-二氫氮化物 (10) 1-(5-胺甲基吡啶-2-基）-4-[4-(羧甲基）-六氫吡啶 胺基羰基]-六氣吡啶-二氫氯化物- Rf值：0.09(矽膠；二氛甲烷/甲酵/滬縮氨= 4:1:0. 25) 質譜：M + = 3 6 0 (11) 4-(4-胺甲苯基）-1，[Ν-(反-4-羧基瑁己基）-胺基羰 基]-六氫吡啶-氫氱化物 該混合物係在周園溫度中播拌2 0小時。粗產物用少量甲 酵碾製及予K吸滹。 熔點：自243 1C熔结 Rf值：0.13(矽膠.；二氱甲烷/甲酵/灌縮氨=4: 1:0.25) 質譜：（M-贴- = 35δ (12) 4-(4-胺甲基苯基）-1-[4-(羧甲基）-六氣吡啶基羰 基]-六氫吡啶-氫氯化物 Rr值：0.19(矽膠；二氮甲烷/甲酵/灌縮氨=4:1:0.25) 霣譜：（M + Η 广=3.6 0 - -· ... - - * .· (13) 1-(4-胺甲基苯基>-4-[4-(羧甲基）-六氫吡啶基羰 基]-六氫吡啶-二氫氣化物 (14) 1-(4 -脒基苯基）-4-[4-(羧基次甲基厂-六氫吡啶基 (請先-«.讀背面之·ί±意事项再填寫本頁) 装· 訂. .線. -58 - 本紙張尺度適用中••家標準（CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（57) 锻箪]-六氣吡啶·-二氧氛化物 (15) 1-(4-脒基笨基）-4-[4-(羧甲基）-3,4-脫氳-六氫吡 啶基羰基]-六氣吡啶-二氫氛化物 (16) 1-(4-胺甲基苯基）-4-[4-(羧基次甲基）-六氫吡啶 基羰基]-六氫吡啶-二氫氮化物 (17) 1-(4-胖基笨基）-4-[4-(羧甲基）-六氫吡啶基羰基 ]-六氫吡畊-二氫氮化物 熔點：1 90-1 92 t：(分解） —— (18) 1-(4 -脒基苯基）-4-[4-(羧基次甲基）-六氫砒啶基 羰基]-六氫吡畊-二氫氛化物 (19U-U-胖基笨基）-4-[4-(羧甲基）-3,4-脫氫-六氫吡 啶基羰基]-六氫吡畊-二氫氯化物 熔點：17 5 -1801 (分解） (20) 1-(4 -胖基苯基）-4-[N-(2 -羧乙基）-N-(2 -苯乙基） -胺基羰甲基]-六氫吡畊 (21) 1- (5-胖基-吡啶-2-基_) - 4- [H -(反-4-羧基環己基）-N -[(嗎福^基羰基）-甲基]-胺基羰基]-六氫吡畊-二氯氣 化物 (22) 1-(5-胺甲基吡啶-2-基）-4-[M-(反-4-後基環己基 )-胺基羰基]-六氫耻畊-二氫氯化物 熔點：自203 10熔结 - - - > 值：0.17(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氨=4:1:0.25) 質譜：（M + H)* = 362 (23) 4-(4-脒基苯基苄基-K-(反-4-羧基瓖己基 (請先閲讀背面之注¾事項再塡寫本頁) —装. 訂· .嫁. -59 - . 本纸張尺度適用肀國•家標準（CNS)〒4规格(210 X 297公釐)82.3. 40,000 缦濟部中央襻準房貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（58 ) )-胺基羰基]-六氬吡啶-氤氯化物 (24) 4-(4 -脒蓽苯基(反-4 -羧基環己基）-N-[(嗎 福啉基羰基）-甲基]-胺基羰基]-六氫吡啶-氫氯化物 (25) 1-(4-脒基苯箪）-4-[N-(4-羧丁基）-胺基羰基]-六 氫吡畊-二氬氯化物 (26) 4-(4-脒基苯基羧丁基甲胺基羰基 ]-六氫吡啶-氫氯化物 (27) 1-(5-胖基吡啶-2-基）-4-[«-(3-羧丙基）-胺基羰基 ]-六氧吡啶-二氫氛化物 (会8U-U-脒基苯基）-4-[N-(反-4-羧基環己基）-胺甲基 ]-六氫吡啶-三氫氣化物， (29)1-(4-胺甲基苯基(反-4-羧基環己基）-胺甲 基卜六氣吡啶-三氫氛化物 (30U-U-眯基苯基）-4-[N-(反-4-羧基環己基）-N-甲基 -胺甲基]-六氳吡啶-三氤氱化物 (31) 1-(4 -胺甲·基笨基）-4 -[H-(反-4 -羧基環己基）-N -甲 基-胺甲基六氫吡啶-三氫氯化物 ，. (32) 1-(4-胺甲基苯基）-4-[4-(-羧甲基）-六氫吡啶基甲 基]-六氫吡啶-三氫氛化物 (33) 4-(4-脒基苯基(反-4-羧基環己基）-胺基羰 基]-3,4 -脫氫六氫吡啶-氫氛化物 - (34) 4-(4-脒基苯基苄基-N-(反-4-羧基環己基 )-胺基羰基]-3,4-脫氫-六氫吡啶-氫氯化物 (35) 1-(4-脒基苯基）-4-[N-(反-4-羧基環己基）-胺基羰 (請先-«讀背面之：-^嗦事項再填寫本頁) - 6 0 衣纸張尺度適用中困國家樣準（CNS)甲4规格(210^ 297公釐） ' 82.3. 40,000 A6 B6 «濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（59) 某]-2 -六氧吡唯·酮-氣氯化物 (36) 1-(4-眯蓽苯基）-4-[N -苄基-N-(反-4-羧基瑁己基 )-胺基羰基]-2 -六氧吡啶圈-氫氯化物 (37) 1-(5-眯基嘧啶-2-基）-4-[1(反-4-羧基環己基）-胺基羰基]-六氫吡啶-二氳氛化物 (38) 1-(4-脒基-2-甲苯基）-4-[N-(反-4-羧基環己基）-胺基羰基]-六«吡畊-二氫氮化物 (39) 1-(5-胖基吡啶-2-基）-4 -[4-(羧甲基）-六氫吡畊基 -羰基]-六氬吡啶-三領氮化物 U〇)l-(4-脒基笨基）-4-[2-[(2-羧乙基）-胺基]-乙基] -六氫吡啶-三氫氛化物 (41M-U-脒基苯基）-4-[2-[4_羧基六氫吡啶基）-乙基 ]-六氫吡啶-三氣氛化物 (42) 1-(5-胖基吡啶-2-基）-4-[4-(羧甲基）-六氫吡啶基 羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 值：0.12(矽膠；二氯甲烷-/甲酵/漘縮氨= 2:1:0.25) 質譜：（M + H^，= 3 74 - ' (43) 1-(4-眯基苯基）-4-U-羧甲基）-六氫吡啶基甲基] -六氫吡啶-氫氮化物 熔點：255-257” (44) 卜（4-脒.基苯基）-4-[2-(4-羧基六嚿吡啶基）-乙基 - _ * ]-六氫吡啶 (45) 1-(4-脒基苯基）-4-[(3-羧丙基）-羰基-胺基]-六氳 吡啶 (請先.«讀背面之·义戈事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. •線. -61 - _____ , "_ 本纸張尺度逯用中《國家揉準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 煖濟部中央標準房R工消费合作社印製 五、發明説明（60 ) (46) 1-(4-眯基苯基）-4-[(4-反-狻基環己基）-羰基胺基 卜六氫吡啶 (47) 1-(4-脒基笨基）-4-[(4-反-羧基環己基）-羰基甲胺 卜六氫吡啶 W4-昤某申笼某1-4-「Ν-(反-撖某A8P.某防某糖某六 氣吡阱 - 將在3毫升四氮呋喃及2奄升水中之40 0奄克1-(4-胺基 甲苯基）-4-[N-(反-4-(甲氧羰基）-環己基 >-胺基羰基]-六 氫吡畊-氫氱化物及3牽升1.4奠耳含水氫氧化鋰溶液在周 園溫度中攪拌2小時。然後逐滴加入3.2毫升鹽酸及在減 颳下蒸除若干溶劑。將沉澱物予K吸濾•用丙酮碾製，再 度吸濾及乾燥。 產量：330毫克（理論之94¾) I值：0.47(矽膠二氣甲烷./甲酵/濃縮氨= 2:1:0.25) 質譜：M + =減0 ( OVy1 - : 下列各化合物係Μ類同於實例3之方法製得： (1) 卜[4 - (H-苄氧羰基-眯基）-苯基）-4- [Η -(反-4-羧基 環己基）-胺基羰基]」六氫吡畊 值：0.41 (矽膠；二氯甲烷/甲酵/湄缩氨=4:1:0.25) 質譜：（M + H广=_从名 (2) 4-(4-胖基¥基）-卜[^(反-4-羧基環己*)-胺基羰 基）-六氫吡啶 (請先閲讀背面之注¾事項再塡寫本頁) 丨裝. 訂. .線. -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 第82107457號專利申請某83. 6. 鯈 7|:酉（83 隹 月） Α6 ___ Β6 五、發明説明1古" --一· - Rr值：0.42(矽膠；二氱甲烷/甲酵/潇埔氨=2:1 :0.25) (3)1-(4-胺甲基苯基）-4-[N-(反-4-羧基環己基）-N-甲 基-胺基羰基）-六氫吡哄 ， (4) 1-(4-胖基苯基）-4-[4-(羧甲基）-六氫吡啶基-羰基 )-六氫吡啶 熔點：305-308 =(分解） (5) f-[4-(H -苄氧羰基-胖基）-苯基）-4-[4-(羧甲基）-六 氫吡啶基欲基]-六氫吡啶 (6) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-(3-羧丙基）-胺基-羰基]-六 氫吡啶 (7) 1-(4-眯基苯基）-4-[(3-羧丙基）-甲胺基羰基]-六氫 吡啶 (8) 1-(4 -胖基苯基）-4-[N -苄基- N- (3 -羧丙基）-胺基羰 基]-六氫吡啶 (9) 1-(4 -胖基苯基）-4-[N-(3 -羧丙基）-N-(2 -苯乙'基）-胺基羰基]-六氫吡啶 (10) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-(3-羧丙基）-N-(3-苯丙基） -胺基羰基]-六氫吡啶 (11) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-3-俊丙基）-H-(正-戊基）-胺 Λ 基羰基]-六氫吡啶 (12) 卜（4-胖基苯基）-4-[Ν-(2-羧乙基）-胺基羰甲基]-六氫吡啶 熔點：308-3101C (分解） (13) 1-(4-胺基甲苯基）-4-[Ν-(2-羧乙基）-Ν-甲基-胺基 羰甲基]-六籯吡啶 ......................................................KL..............................ίτ..............................命 {請先《讀背面之注意事項再瑱窩本页) _ - 6 3 - 甲 4(210X 297 乂簷） 第82107457號專利申講案33. 6. 2 9. Φ寸說明審ttTF苜（83年A6 ___B6 五、發明説岈治>)------ - (14)1-(4-胖基苯基）-4-[Ν-(2-羧乙基>-N-C2-苯乙基） -胺基羰甲基]-六氫吡啶 (15) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-(反-4-羧基環己基）-胺基羰 〃 基]-六氫吡啶 熔黏：298-300 =(分解） (16) 1-(4-眯基苯基）-4-[H-(反-4-羧基環己基）-N-甲基 -胺基i基]-六氫吡啶 (17) 1-(4-胺基甲苯基）-4-[N-(反-4-羧基環己基）-胺基 羰基]-六氫吡啶-氲氱化物 溶黏：272-274¾ (分解） (18) 1-(4-胺基甲苯基）-4-[4-(後甲基）-六氫吡啶基羰 基]-六氫吡哄 (19) 1-[4-(Ν-烯丙氧羰基-脒基）-苯基）-4-[4-(羧甲基 )-六氫吡啶基羰基]-六氫吡哄 (20) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-(2-羧乙基）-胺基羰甲基]-六氫吡畊 熔點：2 8 2 - 2 8 6 C (分解） (21) 4-[4-(H-苄氧羰基-胖基）-苯基(反-4-羧基 環己基）-胺基羰基]-六氫吡啶 (22) 1-(4-胖基苯基）-4-[4-(羧基次甲基）-六氫吡啶基 甲基]-六氫吡啶 (23) 1-U-胖基苯基）-4-[H-苄基-H-(反-4-羧基環己基 )-胺基羰基]-六氫吡啶 (24) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-(反-4-羧基環己基）-N-(2- 苯乙基）-胺基羰基]-六氫吡啶 熔點：186-190 °C (分解） 5t..............................tr..............................#1L (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) _- 64 - 甲4(210X 297W发） 1 五、發明説明（63 A6 B6 (25) 1-(4-胖基苯基卜4-[N—(反-4.-後基環己基）-卜（3一 笨丙基）-胺基羰六氣耻咱 1^值：0.66(矽膠；二氯甲燒/甲酵=4:1> (26) 卜（4 -胖基苯基）—4-[N-(反~4 -後基環己基）-N-(正 -戊基）-胺基羰基]-六鼉啦哺 質譜：+ H广= 443 WUSLA 胳甚甲「J-(反-4-(甲氧羰棊）-¾己基1-胺 華德'某1 -六Μ吡—.哄一 將在100毫升甲酵及15毫升醚化馥酸中之1.0克1-(4-«苯基）-4-[N-(反- 4-(甲氧換基）_瑁己基]-胺基親基]-六 Μ吡畊之溶液在周圍溫度中於200毫克10χ炭載85存在中 在3巴之氫颳下予以氫化3小時。然後濾除催化劑及將濾液 在減壓下蒸乾。將粗產物溶解於甲酵中，然後使與齡混合 。吸溏沉*1物及乾爍之。 產量：7 9 〇奢克（理論之η *) 氣二 同 ..類 ;V'.·M 膠，.乂'.係 矽 4物 2(37合 6 ♦:化 ο M r :: 各 值譜列 Rr質下 a •之 *注 項 再 壤 寫 本 頁 裝 訂 線 嫿濟部"央標準场貝工消费合作社印製
基 )1甲 1* 一 ( N 氨 縮 濃 / 酵· 甲
烷 實4-SQ-2吡 甲 於)-;!唯M 搏 製 法 方 之 4 例 畊 吡 T氫 *六 3 - 苯II 甲 基 胺 基 羰 基 胺 吡六 I 一 AT TJ 甲基 基羰 胺基 5-啶 - 吡 η籯 (2六 基 基 己 環 - \—/ 基 羰h 氧 甲物 T化 TM 反氫 基 甲 I 基 羰 氧 甲 物 化 氮 氫二- 啶 5 6 ;準 櫺 I家 國 國 It 用 遶 !s) 釐 公 97 2 X ο 21 82.3. 40,000 經濟部中央櫟準局典工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（64 ) 氫化作用係在·甲酵/甲酵化鹽酸Π : 1 )中實施。粗產物涤 在矽嘐上沲行色暦離析。將產物溶解於甲醇化鹽酸中，減 • . 懕下蒸除溶酬，將殘渣用鰱碾製及吸濾。 值：0.67(矽膠；二氯甲烷/甲酵/濃縮氨=4:1:0.25) 霣譜：M+=374 (3) 4-(4-胺基甲苯基[反- 4-(甲氧羰基 >-環己基 卜胺基羰基]-六氣吡啶-氫氱化物 該粗產物係用少量甲酵碾製及吸濾。 熔點：238-242 Ό Rr侑：0.44 (矽膠；二氛甲烷/甲酵/灌縮氛=9:1:0.1) 質譜：Μ + = 3 7 3 (4) 4-(4-胺基甲苯基[(甲氧羰基）-甲基]-六慝 吡啶基羰基卜六氣吡啶-氫氡化物 氡化作用係在甲酵/甲醇化_酸（1:1)中進行。粗產物係 呈结晶形式獲得。 熔點：自190 溶-结R r值：0 . 4 4-冬矽膠；二氯甲烷/甲酵/濃縮氨= 9:1:0. 1)， 質譜：M + =373 (5) 1-(4 -胺基甲苯基）-4-[4-[(甲氣羰基）-申基]-六氫 吡啶基羰基]-六簋吡啶-二氯氛化物 (6) 1-(4-胺基甲笨基）-4-[N-(3-羧丙基）-胺基羰基]-六 氫吡啶-二氫氛化物 (7) 1-(4-胺基甲苯基）-4- [4 -(甲氧羰基 >-甲基]-六簋吡 啶基羰基]-六氫吡啶-二氳氛化物 (請先閲讀背面之也遺事项再填寫本頁) -66 - .. 衣紙張尺度適用中國國家攉準（CNS)甲4规格(210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準场貝工消费合作杜印製 五、發明説明（65 ) (8Π-(4 -胺基-甲苯基）-4-[N-[2-(甲氧簾基）-乙基]-N-甲基-胺基羰甲基]-六氫吡啶-二氫氯化物 (9) 1-(4 -胺基甲苯基）-4-[N-[反- 4- (甲氧羰基）-環己基 ]-胺基羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 熔點：2 1 5 - 2 1 8 ΐ：(分解） (10) 1-(4-胺基甲苯基）-4-[4-(甲氧羰甲基）-六氫吡啶 基羰基]-六氫吡畊-二氫氣化物 (11) 1-(5 -胺基甲基吡啶-2-基）-4-[N-[反- 4- (甲氧羰基 )-瑁己基]-胺基羰基]-六氫吡畊-二氫氯化物 該粗產物係在矽膠上施行色層離析。 Rr值：0.70( δ夕膠；二氯甲，烷/甲酵/潺縮氨= 4:1:0.25) 質譜：Μ + =375 (12) 1-(4-胺基甲苯基）-4-[4-(甲氧羰基-甲基）-六氫吡 啶基甲基]-六氫吡啶-三氫氛化物 (13U-U-胺基甲苯基）-4-[N-[反- 4-(甲氧羰基）-環己 基]-胺基甲基]-六氫吡啶-三氫氣化物 (1 4 ) 1 - Μ -胺基甲苯基）-4 - [ N--[反-4 -(甲氧羰基）-，環己 一 基]-Ν -甲基-胺基甲基]-六S吡啶-三氫氛化物 : 啻例5 1-U-(N -甲氮薄某-眯某）-呆某反-4-(甲Μ糖某 -- - — - )-現R某-防某钺某1 -六值吡P# 在30毫升二氛甲烷內之0.50克1-(4-胖基笨基 [反- 4-(甲氧羰基）-環己基]-胺基羰基]-六氫吡哄-氫氯化 (請先切讀背面之^意事项再填寫本頁) -67 - 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 «濟部中央標準局Λ工消♦合作社印製 五、發明説明（66 ) 物懸浮液中逐滴·加入2.5毫升IN氫氧化納溶液，阐後加人 0.10毫升氣甲酸甲酯。將該混合物在周圍溫度中攪拌40分 鐘。將該溶液用水稀釋及用二氯甲烷萃取含水相。將有機 相用筢和之_水溶液清洗及在硫酸納上乾燥。減壓下移除 溶劑及將殘渣在矽膠上拖Μ色層離析。 產量：0. 36克（理論之69¾) Rr值：0.32(矽膠；二籯甲烷/甲酵=15:1) 質譜：（M + H). i 下列各化合物係W類同於實例5之方法製得： (1Η-[4-(Ν -苄氧羰基-眯基）-苯基]-4-[N-[反- 4- (甲氧 羰基）-環己基]-胺基羰基.]-六氫吡哄 在二氯甲烷/水（5:1)中之1-(4-脒基苯基）-4-[N-[反-4-(甲氧羰基）-環己基]-胺基羰基]-六氫吡畊-氫氯化物及 氯甲酸苄酯之懋浮液内逐滴加入1N氫氧化钠溶液直至出保 持於9。於周圍溫度中攪拌2小時後，將產物吸濾。 值：0.86( δ夕膠二氯甲烷/甲酵/缠縮氨= 4:1:0.25) 質譜：（M + H4* = 52 2 ' (2U-[N-[反-4-(甲氧羰塞）-環己基]-胺基羰基 ]-4-[4-(N -乙氧黎基-胖基）-苯基]六氫壯拼 使用氯甲酸乙酯 (3 ) 1 - [ 4 - ( Η甲氧羰基-胖基卜苯基]-4- [ N -[反-4 -(甲氧 羰基）-環己基]-Ν-甲基-胺基羰基]-六氫吡哄 (4U-[N-[反-4-(甲氧羰基）-環己基]-Ν-甲基-胺基羰基 ]-4-[4-(N-乙氧羰基-胖基）-苯基]六氫吡畊 (請先-H讀背面之*;±意事項再埃寫本頁) •裝. 訂. .線· 6 8 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 經濟部中夹標準局员工消#合作杜印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（67 ) (5U-[4-(N -甲氧羰基-眯基）-笨基]-4-[4-(甲氧羰甲基 )-六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶 熔點：175-178C (6U-[4-(N -苄氧羰基-胖基）-苯基]-4-[4-(甲氧羰甲基 卜六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶 使用氯甲酸苄酯 ί7)1-[4-(Ν-乙醣氧甲氧基羰基-胖基）-苯基]-4-[4-(甲 氧羰甲基）-六氬吡啶基羰基]-六复吡啶 使用乙醢氧甲基- (4 -硝基苯碳酸酯）及Ν -乙基-二異丙胺 (容）1-[4-(Ν-Π-乙醯氧乙氧基羰基）-胖基]-苯基]-4-[ 4-(甲氧羰甲基）-六氫吡旋基羰基]-六氫吡啶 使用1-乙醯氧乙基-(4 -硝基笨碳酸酯）及Ν -乙基··二異丙胺 (9Η-[4-(Ν-甲氧羰基-脒基苯基]-4-[Η-(3-甲氧羰基 丙基）-胺基羰基]-六氫吡畊 Π0Μ-[4-(Ν -甲氧羰基-脒基）-苯基]-4-[Ν-(3-甲氧羰 丙基）-Ν -甲基-胺基羰基]-六氫吡啶 (11) 1-[·4-(Ν-苄氧羰基-脒基广-苯基]-4-[4- Γ甲氧激基 —— 次甲基卜六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶 : 使用氛甲酸节酯 (12) 1-[4-(Ν-甲藏羰基-胖基）-苹基]_4-[4_ (甲氧羰基 次甲基）：六氫吡啶基羰基]-六箄吡啶 ， (13Π-[4-(Ν -甲氧羰基-胖基 苯基]-4-[Ν-[反-4-(甲 氧羰基）-環己基]-胺基羰基]-六氫吡啶 (14)卜[4-[Ν-(1-乙醢氧乙氧基羰基）-胖基]-苯基]-4- (請先«讀背面·Λ注意事項再填寫本頁) .装· 訂· 線. -69 - - 本纸張尺度逋用中國•家標準（CNS〉f 4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40 000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（68) [N-[反- 4- (甲氧羰基）-環己基]-N -甲基-胺基羰基]-六氫 吡啶 使用卜乙醢氧乙基- (4 -硝基苯碳酸酯 > 及乙基-二異丙胺 烯丙氧羰基-胖基）-苯基]-4-[4-(甲氧羰 甲基）-六氫吡啶基羰基]-六氫吡畊 使用氯甲酸烯丙酯及K -乙基-二異丙胺 (16)1-[4-(Ν -甲氧羰基-脒基）-苯基]-4-[N-(2-甲氧羰 乙基）-胺基羰甲基]-六氫吡畊 甲氧羰基-脒基）-苯基]-4-[N-[反-4-(異 丁氣羰基環己基]-胺基羰基]-六氫吡哄 (18M-[4-(N -甲氧羰基,-脒基）-苯基]-4-[N-[反-4-(異 丙氣羰基）-環己基]-胺基羰基]-六氫吡畊 (19) 1-[4-(Ν -甲氧羰基-脒基）-苯基]-4-[N-[反-4-(異 丙氧羰基環己基]-N -甲基-胺基羰基]-六氫吡哄 (20) 4-[4-(N-苄氧羰基-眯基）-苯基]-1-[N-[反-4-(甲 氧羰基）-環己基]-胺基羰基]-六氫吡啶 使用在二I甲烷/水（5:1)中之氛甲酸苄酯及1N氫氧化納溶 一 液。 / (21) 4-[4-(N -甲氧羰基-脒基）-苯基][反-4-(甲 氧羰基）-環己基]-胺基羰基]-六氫％啶 (22) 4-[4-(許甲氧羰基-脒基,）-苯基]-1-[忖-[反-4-(異 丙氧羰基）-環己基]-胺基羰基]-六氫吡啶 (23) 1-[N-苄基-N-[反-4-(甲氧羰基卜環己基]-胺基羰 基]-4-[4-(N-甲氧羰基-胖基）-笨基]-六氫吡啶 -70 - 本纸張尺度適用中困國家襻準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 «濟部十夹*準«>*工消费合作社印製 五、發明説明（69 ) (24U-[4-(N。甲氧羰基-胖基）-苯基]-4-[4-<甲氧羰基 )-六氫吡啶基甲基]-六氫吡啶 (25M-[4-(N-甲氧羰基-胖基）-苯基]-4-[N-[反- 4-(甲 氧羰基環己基]-胺基羰基]-六氫吡啶 (26) Ρ[4-(Μ-甲氧羰基-胖基）-苯基]-4-[2-U-(甲氧羰 基-六氫吡啶基）-乙基]-六氫吡啶 (27) 卜[4-(N-甲氧羰基-胖基）-苯基]-4-Π3-甲氧羰基 丙基）-羰基胺基]-六氫吡啶 (28M-[4-(N-甲氧羰基-胖基卜苯基]-4-[(4-反-甲氧羰 基-環己基]-羰基胺基]_六氫吡啶 (29U-[4-(K-甲氧羰基-脒基卜苯基]-4-[4-(甲氧羰基 -環己基）-羰基甲胺基]-六氫吡啶 窗俐6 竿氩羝某-眯某）-¾某卜4-fH -「历-4-(應福瞅某 羝甚田Μ镅某1-瓖己基1-胺基羝某1 -六觀吡哄- 在40毫贵二甲亞®中之1 . 5克1-[4-(H-苄氧羰基）-眯基 —— )-苯基-4- [N -(反-4-羧基環己#)-胺基羰基]-六氫％畊及 1.0克氯乙醢替嗎福啉之溶液中加入0.65克碳酸餛鉀及 0.9克碳酸鉀，及將該混合物在两.讓溫度搢拌2小時。用 水稀釋.該反應溶液及將含水相用二氛甲烷萃取。將有相 用飽和之鹽水溶液清洗及在活性庚上《濾及將濾液在減壓 下蒸乾。將餘留之殘渣用链碾製及吸濾。 產量：1 . 3克（理論之69X) -71 - 本纸張尺度逋用中國B家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40.000 (請先*«讀背面之注意事项再填寫本頁) •—装. 訂. 線- 2^S8i5 A6 B6 經濟部中夹標準爲興工消费合作社印襞 五、發明説明（70) 值：0.38(矽霞；二籯甲烷/甲酵=15:1) 質譜：（M + H)* = 63^ L 下列各化合物係以類同於實例6之方法製得： (lU-[4-(N-窄氧羰基：胖基卜苯基]-4-[H-[反-4-[(二 甲胺基羰基卜甲氧羰基]-環己基]-胺基羰基卜六氣吡畊 使用α-氛_酸-二甲醯胺 值：0.40(矽膠；二籯甲烷/甲酵=15:1) 質譫：（M + H)* = 593 * (2) 1-[4-(Ν -苄氧羰基-胖基）-苯基]-4-[N-[反-4 -[(六 湩吡唯基羰基）-甲氧羰基]-瓌己基]-胺基羰基]-六氫啦畊 使用α-氛醋酸六氫吡啶， (3) 4-[4-(Ν-苄氧羰基-胖基）-苯基]-1-[Ν-[反-4-[(二 甲胺基羰基甲氧羰基]-環己基]-胺基黎·基]-六氫吡啶 (4) 4-[4-(H_窄氧辕基-牌基）_苯基]-1_[Η-[反-4-[(六 氫吡啶基羰基）-甲氧羰基]-環己基]-胺基羰基]-六氫吡啶 (5) 4-[4-(Ν-笮氧羰基-胖基）-苯基]-1-[Ν-[反-4-[(嗎 福啉基羰3Τ)-甲氧羰基]-環己基]-胺基羰基]-六厪吡蝻 BLJLL 1-U -眯某笼某Ι-ζί-ίΝ -「厅-4-f里丙篇：羝尨現某1-防 甚堆某1-六氲吡_ -二《筐彳h物I * 於0C *使氯化氫通過0.50克1-(4-胖基苯基）-4-[H-(反 -4-羧基環己基）_胺基羰基]-六氫吡畊-二镢氛化物在60毫 升異丙酵中之懸浮液達1小時。將混合物在周圃溫度中攪 72 本纸张尺度適用中國國家«準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40.000 η 先 Ή S 意 # 装 訂 線 五、發明説明（71) A6 B6 缓濟部t央標準房典工消费合作杜印製 拌16小時及在4小時。減艋下移除溶痢。將粗產物用 丙酮辗製及予吸嫌。 產量：0.40克（理論之 L值：0·δ2(矽膠；二籯甲烷/甲酵/湄縮氨=2:1:〇.25) 霣譜：Μ + 下列各化合物係以類同於實例7之方法製得： (1) 1-(4-脒基苯基[反_4_(環己氧基黎基）_環己 基]-胺基羰基]-六氫吡哄-二想氛化物 該反應係在包含瓌己烷/二第甲焼之溶商1丨昆合物中進行 。於氮化氫通«後，將二籯甲按嫌除及將懸浮液在9〇t^播 拌4小時。該產物係用鰱予以沉滅。 值：0.61(矽膠；二氛甲烷/甲酵/灌縮氧=2:1:〇·25) 霣譜：（M + H)+ = 456 (2) 1-(4 -胖基苯基）-4-[N-[反-4-(環己氧基教基）-環己 基]-N -甲基-肢基羰基]-六氫吡哄-二氫氣化物 該反應係在瓌己酵/二氛甲烷之溶劑混合物中進行°混 合物係在播拌16小時。 Rf值：0.58(矽膠；二氣甲烷/甲笋/灌縮氛..=2 : 1 : 0.2 5 ) 霣譜：（M + H广= 470 (3) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-[反-4.-(異丙氧親基）-環己基 ]-1<-甲_基_ -胺基黎基]-六氬吡畊·_二篇氛化物 使用甲酯Μ取代自由酸。將其在5〇Ί〇攪拌24小時。然後 加入冰醋酸及將混合物在50t：再攪拌24小時。 值：0. 21 (逆轉相板RP18 ;甲酵/5Χ»!水液=6:4) -73 - 衣紙張又受逋用中國國家標準（CNS) τ 4规格（210 X 297公* ) 82.3. 40,000 (請先-M讀背面之*)±,意事項再蟥寫本I) t
T ^8i5 A6 B6 «濟部中央樣準扃Λ工消费合作社印* 五、發明説明（72 ) 霣譜：Μ·=42θ (4) 卜<4-胖基笨基）-4-[H-[反_4_(乙氧羰基卜瓌己* ] -N -甲基-胺基羰基]-六氫吡畊-二氣氛化物 (5) 1-(4 -眯基苯基>-4-[N-[顚-4-(異丙氧基-搂基環 己基]-N-甲基-胺基羰基]-六籯批哄-二氧氛化物 1^值：0.27(逆轉相板評18;甲酵/5!*!篇水液=6:4) 霣繒：M*=429 (6) 1-(5 -胖基吡啶-2-基）-4-[Κ'_ [反M-(異丙氧基-薄|基 )-瑁己基]-N-甲基-胺基羰基]-六氫壯哄_二氧氛化物 Rr值：0.67(矽膠；二氯甲烷/甲酵/濃縮察=2:1:0.25> 質譜：（M + W = 4 3 1 (7) 4-(4 -脒基苯基）-：l-[N-[反- 4- (異丙氧基-毅基）-環 己基]-胺基羰基]-六簠吡啶-氫霣& % 該反應係在異丙酵/ _化鹽酸（5:2)中進行。將其在周圍 溫度中攪拌24小時。粗產物用踺礙製。 值：0.27(矽膠；二氛甲烷/申酵/濃縮氨= 4:1:0.25) 霣譜：Μ + = 4Τ4 . ' (8) 4-(4-脒基苯基[反_- 4- (環己氧基-羰基）-環 秦―· 己基]-胺基羰基]-六氫吡啶-氫氮化物 該反懕偽在環己酵化醴酸中進行。轉其在周園溫度 中攪拌_2.4小時。粗產物用醚碾製。 - |^值：0.25(矽膠；二氱甲烷/甲酵/濃縮氨=4:1:0.25) 霣譜：（H + H)* = 455 (9) 4-(4-胖基苯基）-：l-[N-[反-4-(異丁氧基-羰基）-應 -7 4 - 木紙張又度遑用中韻國家«準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 (犄先¾¾背面之;±意事項再場寫本頁} 裝· 訂· i線· A6 B6 *濟部中喪標準局工消费合作杜印製 五、發明説明（73 ) 己基]-胺基羰基1-六氫吡啶-氫氯化物 該反應係在異丁醇/鰱化鹽酸（5:2)中進行。該混合物在 周圍溫度中搰拌4小時。祖產物用醚碾製。 Rf值：0.24(矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃縮氨= 4:1:0.25) 質譜：（M + H广= 429 (10) 4-(4-胖基苯基）-1-[Ν-甲基-N-[反- 4-(異丙氧羰基 )-環己基]-胺基羰基]-六氫吡啶-氫氛化物 該反應係在異丙酵/醚化鹽酸（5: 2)中進行。粗產物係在 矽膠上施行色層離析。 Rr值：0.32(矽膠；二氛甲烷/甲酵/濃縮氨= 4:1:0.25) 質譜：（M+H)+=429 (11) 1-(4-胖基苯基）-4-[4-(乙氧羰甲基）-六氫吡啶基 羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 (12U-U -胖基苯基）-4-[4-(異丙氧羰基-甲基卜六氫吡 啶基羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 熔點：208-210tM分解） (13) 卜胖基苯基）-4- [4 -(瓌戊氧羰基-甲基卜六氫吡 —— 啶基羰基]-六氫吡啶-二氫氯化裨 : (14) 1-(4-脒基苯基）-4-[4-(環己氧羰基-甲基）-六氫吡 啶基羰基]-六厘吡啶-二氫氯化物. 熔點，：2 5.0 -2 52它（分解） ， ’ (15) 1-(4-脒基苯基）-4-[4-(3-正-戊氧基）-羰基-甲基 ]-六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 (16) 1-(4-脒基苯基）-4-[4-[(異丁氧基）-羰基-甲基]- (請先«讀背面之註意事項再場寫本頁) .裝· 訂 •線· -7 5- 本纸張尺度適用中•國家標準（CNS> T 4规格（210 X 297公* ) 82.3. 40,000 號專利申請案 * "由寸玱 tt 7F 酉 f 83 钜 R ) A6 _ B6 _ 五、發明说啊f^·) 一 六氫吡啶基獷基]-六氫吡啶-二氫氦化物 熔黏：221 -225 TM分解） -_ (17)1-(4-眯基苯基）-4-[N-[3-(異丙氧羰基）-丙基） -甲基-胺基羰基]-六氫吡啶-二氫氯化物 (18) 1-(4-胖基苯基）-4-[4-(異丙氧羰基-次甲基）-六氫 吡啶基1«基]-六籯吡啶-二氫«化物 (19) 1-(4-胖基苯基）-4-[N-[2-(苄氧羰基）-乙基）-胺基 羰甲基]-六氫吡啶-二氫氛化物 (20) 1-(4-胖基笨基）-4-[N-[反-4-(異丙氧羰基）-環己 基]-胺基羰基]-六氫吡啶-二氫氦化物 熔黏：2 7 2 - 2 7 5 t：(分解） (21) 1-(4-胖基苯基）_4-[N-[反- 4-(異丁氧獷基）-環己 基]-胺基羰基]-六S吡啶-二鼉氯化物 熔點： 282-284t：(分解） · (22 )1-(4 -胖基苯基[反-4-(環己氧基-羰基）環 己基]-胺基羰基]-六氫吡啶-二氫氯化物 熔黠：275-279Ό (分解） (23) 1-(4-胖基苯基）_4_[4_[(異丙氧截、基-甲基）_六 吡啶基羰基]-六氬吡哄-二β氢化物 (24) 卜（4-胖基苯基）-4-[4-(異丁氣羰基-甲基卜六氳吡 啶基羰基]-六氫吡畊-二氫氯化物 (25) 1-(4-胖基苯基）-4-[4-(環己氧基獷基-甲基）-六氳 吡啶基羰基]-六氫吡畊-二氲氯化物 (26) 1-(4-脒基苯基）-4-[卜[2-(異丙氣鑛基）-乙基）-胺 基羰甲基]-六氳吡畊-三fi氛化物 甲 4(210X297 公角） ............................1:_...................St..............................ίτ........一......................«!. (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) __- 76 - A6 B6 經濟部中央櫺準局霣工消费合作社印製 五、發明説明（75 ) (27) 1-(4 -眯基苯基）-4-[N-[2-( 3 -正-戊氧羰基 > -乙基 卜胺基羰甲基]-六®吡哄-三氫氯.化物 (28) 1-(4-咪基苯基）-4-[N-[2-(環己氧基-羰基）-乙基 ]-胺基羰甲基]-六氫吡畊-三氫氛化物 (29) 1-(4-胺基甲苯基）-4-[H-[反- 4-(異丙氧羰基 環 己基）-胺基羰基]-六氫吡畊-二氣氯化物 (30) 1-(4-脒基苯基）-4-[N-[反- 4-(環戊氧羰基）-環己 基]-甲基-胺基羰基]-六氫吡畊^二氫氣化物 (31) 1-(4-胺基甲苯基）-4-[N-[反-4-(2-丁氧羰基）-環 己基）-N-甲基-胺基羰基]-六氫吡畊-二氳氛化物 (32) 1-(4-脒基苯基）-4-[N-苄基-N-[反- 4-(異丙氧羰基 )-環己基]-胺基羰基]-六氫吡哄-二氫氮化物 (33) 1-(4-眯基笨基苄基-H-[反- 4-(環戊基甲氧 羰基）-環己基]-胺基羰基]-六氫吡畊-二氬氛化物 (34) 1-( 5-胖基吡啶-2-基）-4-[N-[反- 4-(吡啶基甲氧羰 基）-環己基]-胺基羰基]-六氫％畊-二氫氯化物 (35) 1- (T-脒基吡啶-2-基）-4 -[N-[反-4-(異丁氧羰基） -環己基]-胺基羰基]-六氫吡畊-二氫氣化物 (36) 1-(5-胺甲基吡啶-2-基）-4-[N-[反- 4-(環戊氧羰基 )-環己基]-胺基羰基]-六氫吡哄-二氫氛彳b物 (37 Ur (5-脒基吡啶-2-基）-4-[N-[反-'4-(異丙氧羰基） -環己基]-胺基羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 (38)1-(5-眯基吡啶-2-基）-4-[N-[反-4-(瑁己基甲氧羰 基）-環己基]-胺基羰基]-六氫吡啶-二氫氯化物 -77 - 本纸張尺度適用中困國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 (請先閱讀背面之?±.*事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. .線. 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A6 B6_ 五、發明説明（76 ) (39) 4-(4 -眯基苯基）-l-[N-[反-4-(乙氧羰基）-環己基 ]-胺基羰基]-六氣吡啶-氫氛化物 (40) 4-(4 -胖基苯基）-1-[Ν -苄基-N-[反- 4- (正-丁氧羰 基瑁己基]-胺基羰基]-六氫吡啶-氫氛化物 (41) 1-(4-脒基苯基）-4-[N-甲基-N-[反- 4-(異丙氧羰基 )-環己基]-胺基甲基]-六氫吡啶-三氫氛化物 (42) 1-(4-脒基苯基[反- 4-(瑁己氧羰基）-環己 基]-N -甲基-胺基甲基]-六Μ吡啶“三氫氛化物 (4 3)1-(4-脒基笨基）-4-[4-[(異丙氧羰基）-甲基]-六氫 吡啶基甲基]-六氫吡啶-三氫氮化物 (44)1-(4 -脒基苯基）-4-[4-[(環己氧羰基）-甲基]-六氫 吡啶基甲基]-六氫吡啶-三氫氯化物 苜例8 1-U -眯某笼某）-4-「N -「反-4-(7,氬羝某某 Ί -胺某 糖某1-六二氩氮化物 將在1 0奢"升亞硫醢氛中0.5克1-(4 -胖基笨基）-4 - [N -[ —— 反-4-羧基環己基]-胺基羰基]-六氫吡畊-二氫氛化物之懸 / 浮液在周圍溫度中攪拌16小時。在減壓下移除超量之亞硫 醯氯。將餘留之殘渣溶解於20毫升.二氛甲院及20毫升乙酵 中。將_混合物在周圍溫度中播拌2小時及在50C達4小時。 減壓下移除溶劑及將餘留之殘渣用丙_碾製及吸濾。 產量：0. 43克（理論之84«) Rf值：0.61(矽膠；二氯甲烷/甲酵/濃縮氨= 2:1:0.25) (請先別讀背面之注意事項再填寫本頁) -—裝. 訂. 線_ 7 8 -· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210 X 297公釐） 82^3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準扃典工消费合作杜印製 五、發明説明（77 ) 質譜：（M + H ) * = 4 &2 Ι^Γ ': ^ 下列各化合物係Μ類同於實例8之方法製得： (1) 1-(4 -眯基苯基）-4-[4-[(2-(R) -丁氧基）-羰基-甲基 卜六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 (2) 1-(4-眯基苯基）-4-[4-[(2-(S)-丁氧基卜羰基-甲基 卜六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶-二氫氯化物 (3) 4-(4 -胖基苯基）-l-[4-[(2-(R)_ 丁氧基）-羰基-甲基 ]-六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶-氫氯化物 (4) 4-(4-眯基苯基）-1-[4-[(2-(5)-丁氧基）-羰基-甲基 ]-六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶-氫氣化物 (5) 1-(4-脒基苯基）-4-[4-[(2-(嗎福啉基乙氧基）-羰甲 基）-六氫吡啶基羰基]-六氫吡畊-三氫氯化物 (6) 1-(4 -脒基苯基>-4-[4-[[2-(2_氧基-吡咯啶基 >-乙 基]-氧羰基甲基）-六氫吡啶基羰基]-六氬吡啶-二氫氛化 物 (7) 1-(4-脒基苯基）-4- [4 -[(二甲基胺基羰基）-甲氧羰 甲基]-六镭^吡啶基羰基]-六氫吡畦-二氬氯化物— ’ ' (8) 1-(4-眯基苯基）-4-[4-(外.向-原冰0 -2-基氧基-羰 : 甲基）-六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 (9) 卜（4-眯基苯基’）-4 - [4 -[反-4-[((-) -基氧羰基]-環 己基]胺基羰基]-六氫吡啶-二氫氛化物 (10) 卜（4-脒基苯基）-4-[4-[(2-(R)_ 丁氧基）-羰甲基] -六氫吡啶基羰基]-六氫毗畊-二氫氛化物 (11) 1-(4-脒基苯基）-4-[4-[(2-(S)-丁氧基）-羰甲基] -79 - 本紙張尺度適用中《國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297 ΐ釐） 82.3. 40,000 {請先·閲，讀背面之住意事項再填寫本頁) 裝· 訂. .線. A6 經濟部中央揉準房典工消費合作社印製 五、發明説明（78 ) ''/、氡％喃基搂基]-六繁眠哄-二繁氣化物 (12) 1-(4 -胖基笨基）~4-[n-(反- 4- (苄氧羰基）-環己基 ]胺基羰基]-六氫吡哄-二氡氯化物 (13) 1-(4-脒基笨基）-4-[h-[反- 4-(環己基甲氧羰基）環. 己基]-胺基羰基]-六氪吡哄-二氫氯化物 (l4U-(4-胖基笨荖）-4-[n-[反-4-(異丁氧羰基）-環己 基卜胺基羰基]-六®吡啡-二氫籯化物 (15)1-(4-脒基笨基）-4-[H-[反λ·4-(2-嗎·福啉基乙氧羰 赛環己基]-胺基羰基卜六篚吡畊-二氫氛化物 ().6)1. - (4 -脒基笨基卜4-[H-[反-4-(内向-原冰Η -2-基 氧赛基）-環己基]-胺基黎.基]-六氫阳：Β井-二g規化物 當例9 脒基苯基）-4-「H~「反-4-「f〇S谌_華截某）-甲 R甚1 -防某羰基1 -六氣Ptf批-铸化科 將在20毫升二甲替甲醣胺.中..之300毫克1-[4-(Ν -苄氧羰 -眯笔）-苯基]-4-[N-[反-4-[(嗎.福啉基羰基）-甲氧羰基] -環己基]-胺基羰基]-六氫吡畊之溶液在包含活性炭上 鈀之0.3克催化劑存在中於5巴之超量氫JE下予Μ Μ化 2小時。加入醚化醑酸及過濾該混合物。將濾液在減壓下 蒸發及巧餘留之殘渣用醚/丙酮，丙酮及丙_ /二氮甲烷碾 製及加Κ吸濾。 產量：210¾克（理論之83ϋί) Rr值：0. 27 (矽膠；二籯甲烷/甲酵/煽縮氨=4: 1 :0. 25) -80 - 本纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS) T 4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 (請先.«讀背面之分^事項再蟥寫本«) -装. 訂. 線. A6 B6 五、發明説明（79 ) 霣譜：（M + H)- = b!
~L 下列各化合物係以類同於莨例9之方法製得： (1) 1-(4-眯基苯基）-4-[N_[反_4-[(二甲基胺基羰基>-甲氧羰基]-環己基]-胺基羰基卜六氫吡畊-氫籯化物 該氫化作用係在丙嗣/二甲替甲釀胺之溶朗I混合物中進 行。濾除催化劑及將粗產物用鰱沉溅。然後，使用醚化鹽 酸製成氣氣化物。
Rr值：0.15(矽膠；二氮甲烷/甲酵/濃縮氨=4 :1:0.25) S 譜：（M+H)*=459 (2) 1-(4-脒基苯基）-4-[N-反-4-[(六氫吡啶基羰基）-甲 氧羰基]-環己基]-胺基鑛，基]-六氬吡畊-氫氮化物 (3) 4-(4 -脒基苯基-反-4-[(二甲基胺基羰基卜甲 氧羰基]-瑁己基]-胺基羰基]-六籯吡啶-氫氛化物 (4) 4-(4-眯基苯基）-卜[N-反-4-[(六氫吡啶基羰基）-甲 氧羰基]-環己基卜胺基羰基]-六氫吡畊-氫氯化物 (5) 4-(4 -胖基苯基）-1-[Ν -反-4-[(嗎福啉基羰基）-甲氧 羰基]-瑁基]-胺基羰基]-六氫砒啶-氫氯化物 奮拥1 0 1-「4-(Η-苄氲羰某眯某笼某1 -4 -U-rSLiSJS氣田垣截 C請先««讀背面之¾¾事項再蜞寫本頁) 丨装· 訂· 線- 某 甲 晾0. 想 六 樣 I— 某 某 啶 Μ 氤 *濟部中夹襻準场Λ工消#合作杜印製 量 當 1* 將 基 苯 I 基 脒 基 羰 氣 苄 基 甲 羧 甲 氯 酸- 戊 特 之 量 當 2 浮 懸 之 中 胺 is 甲 替 甲 為二 各在 與鉀 啶酸 吡碳 氫及 六鉀 ]-氩 基酸 羰碳 基， 啶鉀 吡化 氮碘 六 ， ]-酯 11 8 本紙張尺度適用中國·家嫌率（CNS)甲4規格（210 X 297 ) 82.3. 40,000 Α6 Β6 五、發明説明（80 ) 液於固圜溫度中攪伴2日。於傾入水中後*用醋酸乙酯萃 取及蒸發醋酸乙酯萃出物•將製得之所要產物於其後在矽 膠上陁行色層離析。 下列各化合物係Μ類同於實例1 0之方法製得： Π)1-[4-(Ν-节氧羰基脒基）-苯基]-4-[4-[[卜乙氧羰氧 基）-乙氧羰基]-甲基]-六氫吡啶基羰基]-六氫吡啶 使用1-(乙氧羰氧基）-乙基氛 (2) 1-[4-(Ν-节氧羰基胖基）-苯基]-4-[反-4-特戊醢氧 基甲氧羰基）-瑁己基胺基羰基]-六挺吡畊 質 _ : (Μ + Η)+ = 622 (3) 1-[4-(Ν-笮氧羰基胖基）-笨基]-4-[[反-4-[1-(乙氧 羰氧基）-乙氧羰基]-環己基-胺基]-羰基]-六氫吡哄 使用1-(乙氧羰氧基）-乙基氛 質譜：（Μ + Η)+ = 624 請 先 閲 .注 Λ意 事 項 再 ί 裝 訂 經濟部中央樣準局典工消费合作社印製 1-(4眯某签某）-4-Μ-「（恃戊海ίΜ某申某代-1申某 )-六毎[吡晾某钺某Ί -六瓴吡畦-短規彳h物 將1-(4-(Ν-苄氧羰基胖基）-苯基]-4-[4-[(特戊醣氧基甲 基）-氧羰甲基]-六氳吡啶基-羰基]-六氫m啶在二甲替甲 醯胺/ 0.5N馥酸.（10:1)中使用炭載10¾鈀在5巴之壓力下予 Μ氫化。於移除催化劑後，確立pH為3,及減壓下移除溶劑 。將餘留之殘渣懸浮於丙酮中及加Μ吸濾。 下列各化合物係Μ類同於實例11之方法製得： 82 本紙張又度適用中困a家標準（CNS)甲4規•格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 線 A6 B6 五、發明説明（81 ) (1) 1-(4-眯基苯基）-4-[1-(乙氧羰氧基）-乙氧羰甲基] -六氣吡啶基糖蓽1-六氫吡啶-氫氯化物 (2) 1-(4-眯基苯基）-4-[反-4-(特戊醢氧基甲基-氧羰基 )-環己基胺基羰基]-六氫吡畊-氫氯化物 質譜：（M + H)* = 488 (3U-U -脒基苯基）-4-[[反乙氧羰氧基）-乙氧 羰基]-瑁己基胺基]-羰基]-六氫屬畊-氫氛化物 質譜：（Μ + Η)· = 490 —— (請先-«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中兴螵準场Λ工消費合作杜印製 毎1裹并含5裹京沬忡物.詈之搣水在瓿 组合物： 活性物質 2. 5毫克 甘露糖酵 50. 0毫克 供注射用水，添加 1 . 0毫升 製備法κ ， 將活性物質及甘露糖酵溶解於水中，於將溶液移轉至安 瓿後，將其冷凍-乾埭。 於使用時•將該溶液用水補足以供注射。 _ - ·· 窗例U 链2畜并含裹克活袢物笛之ΙΚ水在瓿 姐合物： .裝. 訂. 線· 8 3 - 各纸張尺度遴用中《國家樑準（CNS〉甲4规格(210 X 297公釐) 82.3. 40 000
20881S A6 B6 緩濟部t央櫺準馬貝工消费合作杜印製 五、發明説明（82 ) 活性物質 甘兹耱醇 供注射用水，添加 製備法： 將活性物霣及甘露糖酵溶解於水中，於將溶液移轉至安 瓿後，將其冷凍-乾埭。 於使用時，將該溶液用水補足Μ供注射。 窗例Μ 含5〇輋克活件物晳之Hm 組合物： Π )活性物質 50. 0毫克 (2) 乳糖 98.0毫克 (3) 玉米澱粉 50.0¾克 (4) 聚乙烯吡咯烷酮 15.0毫克 (5 )硬脂酸2.0毫克 ， 215 . 0毫克 * — 製備法： 將（1Λ, (2)及（3)混合於一趄及用（4)之水液製成頼粒。 在乾煉之顆粒中加入（5)。由此混合物製成®縮之片劑， 雙平面，兩側上小平面及一側上製成凹隙。Η劑之直徑 :9毫米。 35 . 0毫克 1 00.0毫克 2 . 0毫升 -8 4 - 本紙張尺度逯用中繭國家襟準（CNS)〒4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 五、發明説明（83 含：^0¾克活件物霤之Μ割 姐合物： (1) 活性物質 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 聚乙烯吡咯烷硐 (5 )硬脂酸鎂 A6 B6 3 5 0 . 0毫克 136.0毫克 80.0毫克 30 .t)毫克 4.0驀京 6 0 0 . 0毫克 製備法： 將(2)及（3)混合於一起及用（4)之水液製成頼粒 在乾燥之頼粒中加人（5)。由此混合物製成匾縮之片劑， 雙平面，兩側上小平面及一側上製成凹隙。片劑之直徑 :12毫米。 -g Μ 1 fi 含50豪京活件物g之匾囊 (請先·Μ讀背面，V注意事項再蟥寫本頁) 裝· 訂 .線. 經濟部中央襻率房貝工消费合作杜印裂 姐合物： (1) S性物質 · (2) 乾燥之玉米澱粉 (3) 粉末乳糖 (4) 硬脂酸鎂 50.0毫克 58.0毫克 50.0毫克 2 . 0裹京 85 本紙張尺度逯用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 293815 A6 B6 五、發明説明（84 ) 160.0毫克 製備法： 將（1)與（3)碾製。將肚：辗製物加入（2)與（4>之混合物内 ，並徹底混合。將此粉末混合物在膠囊填充櫬中填入3號 硬膠矩形膠囊中。 仝：畜克活袢物笛之膝囊 姐合物： (1)活性物質 - (2 )乾燦之玉米濂粉 (3) 粉末乳耱 (4) 硬脂酸鎂 350.0奄克 46.0奄克 30.0奄克 4.0裹克 430.0毫克 製備法F '· 將（1)用（3)碥製。將此碾製物|加至（2)與（4)之混合物内 ，並嫌底混合。將此粉狀混合物在膠囊填充機中填入0號 硬膠矩形膠囊中。 (請先«-it背面之注龙事項再蟥寫本頁) --裝· 訂· 丨線· 嫌濟♦中兴標準房霣工消费合作杜印製 86 本纸張尺度遑用中《國家«準（CNS>甲4规樁（210 X 297公釐） 82.3. 40,000
Claims (1)
- _ 82107457號專利由諳案讓㉝ Φ1Γ 由; if本（85年〗1月> A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 々、申請專利範%^·本午月s 1】.OK l 一種通式（I)之羧酸衍生物*其互變異構物，包含其混 合物之其立鸦異構體，Μ及其加成鹽： A-B-L-0-E-F-G ( I )其中 Α意指胺基甲基或胖基*其中在眯基中之氮原子上，氫 原子可由甲氧羰基，乙氧羰基或苄氧羰基所取代， B意指視需要由溴原子取代之伸苯基或B意指伸吡啶基 > L意指1,4 -環伸己基，其中在第卜或第4 -位置中之CH單 位可由氮原子取代或在第卜及第4 -位置中之CH單位可各 由氮原子取代； D意指亞甲基，伸乙基，羰基或亞甲羰基，其中亞甲羰 基中之羰基係連接於E基團•或-NR3-C〇-X-基，其中 -HR3-C0-X-基之氮原子係連接於L基團， R3意指氣原子或Cl-3烷基且 X意指直鐽或支鍵C2-3伸烷基或1,4 -環伸己基， E意指1,4 -環伸己基或1,4 -環己-3-伸烯基，其中該連 接於D基團之第卜位置中之CH單位係由氮原子取代，另 外該連接於P或G基團第4 -位置中之1,4-環伸己基之CH 蜇位可由〉C=CH-基所取代，或E意指- HR4-X-基，其 中 X係如上文所界定，且 R4意指氫原子，Ci-S烷基或在烷基部份中有1至3個 (請先53讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 c bI C8 D8 六、申請專利範圍 碳原子之苯烷基， F意指一個鍵或亞甲基；及 G意指由R5〇 -基取代之羰基，其中 R5意指氫原子，Cx-5烷基•該烷基可在第卜位置中 由嗎福啉基羰基，六氳吡啶基羰基或二甲基胺基辕 基所取代，或R5意指C5-e環烷基。 2- 根撺申請專利範圍第1項之通式（I)羧酸衍生物，包括 其混合物之其立賵異構物，及其加成鹽，其中·· A與B共同意指4 -胺甲基苯基，4 -胖基-苯基，其中在 脒基中之氮原子上之氫原子可由甲氧羰基或苄氧羰基所 取代，或A與B共同意指5 -胖基-吡啶-2-基； L意指1,4 -環伸己基*其中在第卜或第4 -位置中之CH單 位係由氮原子所取代或在第卜及第4-位置中之CH單位係 各由氮原子所取代； 0意指亞甲基，伸乙基，羰基或亞甲羰基，其中亞甲羰 基之羰基係連接於E基團，或D意指-NR3-C0-X-基，其 中- NR3-C〇-)( -基中之氮原子係連接於L基團， R3意指氫原子或甲基，且 X意指直鐽或支_C2-3伸烷基或1,4 -環伸己基， E意指1,4 -環伸己基或〗，4 -環己-3-伸烯基，其中該連 接於D基團之第卜位置之CH單位ί系由氮原子取代，另外 該連接於Ρ或G基團在第4 -位置之1,4 -環伸己基之CH單 位可由>C=CH-基取代，或Ε可意指-NR4-X-基，其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規路（210X297公釐） 2938is ! D8六、申請專利範圍 基 苄 或 基 烷 5 I 且C1 ，鏈 定直 界， 所子 文原 上氫 如指基 係意苯 4 I X R 3 基 丙 中 其 且基 . 羧 基之 甲代 亞取 或基 鍵 ο 個R5 I 由 指指 意意 或 基 乙 苯 甲二 或。 基基 羰己 基環 +τ 福意 嗎可 } 5 由 R ’或 基， 烷基 -4.甲 CI之 ’代 子取 原基 氫羰 指基 意胺 R5基 a 式 通 之 項 第 圍 範 利 專 請 申 : 撺自 根選 係 其 物 生 衍 酸 羧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 ί本 基 胖 羰 基 胺 I \Jr. 基 己 環 基 羧- 4 I 反 某- 基 基 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 基砠基 ¾KB基 u%u 基ID基 某一羯.基 基基基 ^ β Μ 0 ^ 0 ^ ^ ^ β 0 六 -$ * 基-六-基一基 _ 4 Ρ 5 5 4 I 4 ί 5 Ϊ ]( I .( ffi- ( I—-(辟(" 笼基吡 基 己 環 基 羧- 4 I 反 ( * -畊 -ΓΝ% 4 - J、 2 ) - 基]-啶 )-哄 基吡 2-氫 六 基 己 環 基 羧- 4- 反 甲 羰 基 胺 響 基 己 環 基 羧 I 4 I 反 /\- N η 1 _ -* 基 己 環 基 羧 - 4- 反 /IV I Ν- 基 苄- Ν I__- 4 氫 六 啶 吡 氫 六 哄)-哄 吡基吡 - 基 己 環 基 羧- 4 I 反 基- 2 - 啶 吡 基 甲 胺 基 己 環 基 羧- 4 I 反 啶 % 0 六 I U 基 羰 基 胺 爾 基 甲 基 苯 基 甲 胺 反 胺- \J/ 基 己 環 基 羧 3 本纸崁尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規你（210X 297公釐） 5 J 8 3 2 ABCD 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 六、申請專利範圍 基羰基]-六氫吡啶， Π) 4-(4 -脒基苯基）-4-[4-(羧甲基）-六氫吡啶基羰基 ]-六氫吡畊， (j) 1-U -胖基苯基）-4-[4-(羧甲基-3,4-脫氫-六氫1% 啶基羰基]-六氫吡哄， (k) 1-(5 -胺甲基吡啶-2-基）-4-[N-(反-4 -羧基環己基 )-胺基羰基]-六氮吡畊， Π) 1-(5 -胖基吡啶-2-基）-4-[4-(羧甲基）-六氫吡啶基 羰基]-六氫吡啶> (m) 1-U -胺甲基苯基）-4-[N -(反-4-羧基環己基）-胺 基羰基]-六氫吡哄， U) 1-[4-(Η-苄氧羰基-胖基）-笼基]-4-[H -(反-4-羧 基環己基）-胺基羰基]-六氩吡畊， (0 ) 4 - ( 4 -眯基苯基）-〗-[Η -(反-4 -羧基環己基）-胺基 羰基]-六氮吡啶， (ρ)】-(4-脒基茏基）-4-[[4-(羧甲基）-六氫吡啶基羰 基]-六氫吡啶， U)卜（4-眯基笼基）-4-[(^ -(2-羧乙基）-胺基羰基甲 基]-六氫吡啶， ir) 1-(4 -胖基茏基）-4-[Ν -(反-4-羧基環己基）-胺基 羰基]-六氮吡啶， (s) 1-(4-胺甲基苯基）-4-[Ν -(反-4-羧基環己基）-胺 基羰基]-六氮吡啶， it) 1-(4-脒基苯基）-4-[Ν -(反-4-羧基環己基 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規路（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 a 柳 i5 ?! D8六、申請專利範圍 基 羰 基 胺- 基 乙 啶 吡 氫 六 基 茏 基 胖 基 己 環 基 狻- 4- 反 基基 丙苯 苯基 3 胖 及 啶 吡 氫 六- •—J 基 羰 基 胺 反 基 己 環 基 羧 基 戊 與 或 酵 正己 Τ環 與 其 基 羰 基 胺 啶 吡 氫 六 嗎 由 可 酵 甲 該 中 其 類 酯 之 醇 烷0 4 括 包 體 構 異 體 立 代 取 所 基 羰 。 基類 胺鹽 基成 甲加 二其 或及 基， 羰物 基合 啉混 福其 申物 據生 根衍 有酸 含羧 其} I » ( 物式 合通 姐之 藥項 0 -之任 聚中 凝項 板 3 小至 ,皿 1 制第 抑閛 於le 用利 種專 1 請 劑 釋 稀 或 \ 及 劑 載 性 惰 種 多 或 - 與 要0 視 鹽 成 加。 其用 或併 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装 、νβ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸乐尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規.格（210X297公釐）
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