MXPA02001599A - Derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo, procedimiento para su preparacion su utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo, procedimiento para su preparacion su utilizacion como medicamentos.

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MXPA02001599A
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de bencimidazol substituidos con aminocarbonilo de la formula general (I), (ver formula) en donde los radicales Rl, R2, R3 y R4 tienen los significados dados' en la descripcion, sus prefarmacos, procedimiento para su preparacion asil como el uso de derivados de bencimidazol como medicamentos, en especial como medicamentos con efecto inhibidor de la triptasa.

Description

* ' < 1 DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL SUSTITUIDOS CON AMINOCARBONILO, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN COMO MEDICAMENTOS.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbo-nilo de la fórmula general (I) (I) , en la que los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a sus profármacos, a procedimientos para su preparación, asi como a la utilización de derivados de bencimidazol como medicamentos, especialmente como 20 medicamentos con un efecto inhibidor de triptasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ciertos derivados de bencimidazol son conocidos a REF . 135864 ->-. partir del estado de la técnica como sustancias activas con valiosas propiedades farmacéuticas. Asi, la solicitud de patente internacional WO 98/37075 junto con otros heterociclos biciclicos, divulga también bencimidazoles, que por causa de un efecto inhibidor de trombina se pueden emplear eficazmente para la prevención y el tratamiento de enfermedades trombóticas venosas y arteriales. A diferencia que en el caso de la utilización, precedentemente descrita y ya conocida en el estado de la técnica, de derivados de bencimidazol, la presente invención se basa en la misión de poner a disposición nuevos inhibidores de triptasa, que por causa de sus propiedades inhibidoras de triptasa se puedan emplear para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se encontró que los derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I) en la que los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden llevar los significados seguidamente mencionados, presentan un efecto ¡Inhibidor de triptasa y pueden encontrar utilización tratamiento de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica. Correspondientemente, la presente invención tiene como meta la utilización conforme a la invención de compuestos de la fórmula general (I) (I) , para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica, en que R puede significar alquilo Ci-Cio, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C?-C fenoxi, hidroxi- fenoxi, alcoxi C?-C4-fenoxi , cicloalquilo C3-Cd, - NHC, -NH- (alquilo C?-C4). -N- (alquilo C?-C4)2, -NHCO- (alquilo C1-C4), -CO-NH2, -CO-NH- (alquilo d-C-) o -NH-CO-bencilo, o fenil-alquilo C_.-C4, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo Cj-C,, CF5, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C.-C-, o un heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a 10 través de un puente de alquileno C1-C4, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C--C , fenilo eventualmente sustituido con alquilo C_-C., o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C_-C., o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos; 20 R2 puede significar -C(=NH)NH ó -CH;-NH^; R3y R4 iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, alquilo C_-C . que puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos 25 COOH, COO-alquilo C:-C , cicloalquilo C3-C6, -NH_., -NH- tlÉ_jÉH____,_« -»-*"*'».•.'• - ***^-*: - , -.* »:íkmi.. (alquilo C.-C4), -N- (alquilo C-C.) , -NH-fenilo, -N- cilo, -N- (bencilo) _, -NH-CO- (alquilo ó -NH-C (=NH)NH_, o fe il-alquilo C_- puente de alquileno C_-C_ estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO- alquilo Cx-C4 y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C -C,, con uno o varios de los radicales alquilo C_.-C., alcoxi C?-C , CF,, fluoro, cloro, bromo, COOH, COO- alquilo C-C,, -NH_, -NH- (alquilo C -CJ , -N- (alquilo C.-Ci) , -NH-fenilo, -N-(fen?lo) , -NH-bencilo, -N- (bencilo)., -NH-CO- (alquilo C -CJ , -C(=NH)NH_ ó -NH- C(=NH)NH , o un radical de heterociclo saturado o msaturado, de 5, 6 o 7 miembros, unido de modo directo o a través de un puente de alquileno C -C,, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroatomos seleccionados entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C -C_, fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos, o cicloalquilo C -C-, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una, dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, alcoxi d-C4, feniloxi, benciloxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH o COO-alquilo C?~C4, R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o msaturado, de 5, 6 o 7 miembros, que puede contener uno o dos otros heteroatomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales alquilo C.-C cicloalquilo Cs~CD, bencilo, que eventual-mente puede estar sustituido con alquilo C_-C , piridilo o femlo, que eventualmente esta sustituido con alquilo C_.-C , alcoxi C -C, o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautomeros, sus racematos, sus enantiomeros, sus diastereoisomeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Es preferida conforme a la invención la utilización precedentemente mencionada de compuestos de la formula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. Se prefiere especialmente la utilización mencionada al comienzo de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, otitis alérgica, enfermedades gastrointestinales alérgicas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque anafiláctico, choque séptico, pulmón conmocionado (ARDS) y artritis. Además, presenta interés la utilización mencionada al comienzo de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de fibrosis tales como fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante y cicatrización, de colagenosis tales como lupus eritematoso y esclerodermia, asi como de arterieesclerosis, psoriasis y neoplasias . Otra misión día presente invención es poner a disposición nuevos compuestos que presenten un efecto inhibidor de triptasa y puedan encontrar utilización para la prevención y el tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa puedan desplegar una utilidad terapéutica. El problema planteado por la misión precedente se resuelve por medio de los compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención, que seguidamente se describen. La presente invención concierne por consiguiente además a IlliiÉitliÉiit tlliáii" * "" -^tUJj'l r - -° T -:¿f-'-"---"-J - - --.> ... .- iy,..y-- y , .... ... ... . ¿* . ... . „yj.ilt Ja,,..1, ^JU-. Jlí j derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I) (I) , en la que R1 puede significar alquilo C_-C_,,, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C,-C , fenoxi, alcoxi C-_-C,-fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C3- C , -NH , -NH- (alquilo C -CJ , -N- (alquilo C?-C4)_, -NH- CO- (alquilo C.-CJ , -CO-NH , -CO-NH- (alquilo C?~C4) o - NH-CO-bencilo, fenil-alquilo C.-C;, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una, dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C:-C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C?~C , o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a través de un puente de alquileno Ci-C,, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, fenilo eventualmente sustituido con alquilo C?-C4 o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C?~C4 o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos; ,2^ puede significar -C(=NH)NH: ó -CH-NH2; R3 puede significar alquilo Ci-Ce. que está sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos -NH;, -NH- (alquilo C_.- CJ . -N- (alquilo Ci-CJ., -NH-fenilo, -N- ( fenilo) _>, - NH-bencilo, -N- (bencilo) _, -NH-CO- (alquilo C_-C4), - C(=NH)NH ó -NH-C (=NH)NH , o bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido una vez o dos veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C-C con uno o varios de los grupos -NH , -NH- (alquilo C.-C , -N- (alquilo C?-C4)2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) , -NH-bencilo, -N- (bencilo) , - NH-CO- (alquilo C_-C4 ) , -C (=NH) NHz ó -NH-C(=NH)NH , o fenil-alquilo C?~C4, pudiendo el puente de alquileno Ci-Cj estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C1-C4 y pudiendo el anillo de fenilo estar eventualmente sustituido una vez o dos veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C:-C con uno o varios de los grupos ~NH2, -NH- (alquilo CX-CJ , -N- (alquilo C:-C4)2, -NH-fenilo, -N- ( fenilo);, -NH-bencilo, -N- (bencilo) , -NH-CO- (alquilo C:-C¡) , -C(=NH)NH2 ó -NH-C(=NH)NH2, o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de puente de alquileno C_-C-. que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C;-C , fenilo o bencilo; puede significar hidrógeno, alquilo C--C, , que puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos COOH, COO-alquilo C-.-C o cicloalquilo C-.-C6, o fenil-alquilo C,-C4, pudiendo el puente de alquileno C.-C- estar sustituido eventualmente con fenilo y a-j, „.-.-!», i pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de ios radicales alquilo C?-C4, alcoxi C?~C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_.-C4, o cicloalquilo C_-Cy, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C2-C4, alcoxi C:-C4, feniloxi, benciloxi, CF5, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C:-C4, o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_-C4, que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre y que evéntualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C2-C4, fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos, o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos iiJt.A *ii? adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales alquilo C1-C4, bencilo, que eventualmente está sustituido con alquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C¿, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por alquilo C1-C4. alcoxi C1-C4 o hidroxi, eventuaimente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son preferidos los compuestos de la fórmula general (I) , en la que puede significar alquilo C_-C , sin sustituir o alquilo C_-C4 sustituido una vez o dos veces con alcoxi C.-C4, fenoxi, alcoxi C?~C -fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C--C„, -NH2, -NH- (alquilo C_.-C ), -N- (alquilo C.-C , -NH-CO- (alquilo C?.-C4), -CO¬ NH:, -CO-NH- (alquilo C -C ó -NH-CO-bencilo, o fenil-alquilo C-_-C,, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con alquilo C;-C , CF , fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C:-C , o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C--C3, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos; R2 puede significar -C(=NH)NH ó -CH:,-NH2; R puede significar alquilo C.-C„, que está sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos -NH__, -NH- (alquilo C_.- C), -N- (alquilo C -CJ , -NH-fenilo, -N- (fenilo) , -NH-benc?lo,-N- (bencilo) . -NH-CO- (alquilo C?-C4), -C(=NH)NH ó -NH-C(=NH)NH , ó bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C--C- con uno de los grupos -NH , -NH- (alquilo Ci-CJ, -N- (alquilo C:-CJ^, -NH-fenilo, -N- ( fenilo) , -NH- bencilo, -N- (bencilo) , -NH-CO- (alquilo C:-C ), -C(=NH)NH_ ó -NH-C (=NH) NH , o fenil-alquilo C-C4, pudiendo el puente de alquileno C_-C4 estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C2-C , y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_-C con uno de los grupos -NH , -NH- (alquilo Ci-C , -N- (alquilo C2-C )„, -NH-fenilo, -N- (fenilo) :, -NH-bencilo, -N (bencilo) _, -C(=NH)NH^ ó -NH-C(=NH)NH , o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_-C4, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxigeno o nitrógeno y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propiio, fenilo o bencilo; puede significar hidrógeno, alquilo C -C , que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COO-alquilo C?-C4 o cicloalquilo C -C, , o fenil-alquilo C--C , pudiendo el puente de alquileno C -C4 estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con uno o varios de iáLAA.& *? -ti?í?..?. c .i^tuMfa... los radicales alquilo C1.-C4, alcoxi C?-C¡, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-Cs, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C?_-C , alcoxi C?-C4, feniloxi, benciloxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C1-C4 o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C1-C4, que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos, O R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxigeno o nitrógeno y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula general (I), en la que R1 puede significar alquilo C;-Cm sin sustituir, o alquilo C1-C4 sustituido con alcoxi C -C4, fenoxi, alcoxi C?-C4- fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C3-C, , -NH_, -NH- (alquilo C.-C: ), -N- (alquilo C-.-CJ , -NH-CO- (alquilo C-.-CJ, -CO-NH., -CO-NH- (alquilo C-_-CJ ó -NH- CO-bencilo, o fenil-alquilo C_-C., pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con alquilo C.-Cj, CFJf fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C:-C4, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C_-C3, eventualmente sustituido una vez o í,Í.MÍ.A,.Á- íh?±Í.<, dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, furano, tetrahidrofurano, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, benzodioxol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano o indol; R2 puede significar -C(=NH)NH ó -CH_-NH ; R puede significar alquilo C -C , que está sustituido con-NH , -NH- (alquilo C -C ), -N- (alquilo C_.-C3)2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) , -NH-bencilo, -N- (bencilo) , -NH-CO- (alquilo C--C ), -C(=NH)NH , ó -NH-C (=NH) NH2, o bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH , -NH- (alquilo C.-CJ , -N- (alquilo C_-C )_, -NH-fenilo, -N(fenilo) , -NH-bencilo, -N (bencilo) _, -NH-CO- (alquilo C_-C3) , -C(=NH)NH_ ó -NH-C(=NH)NH_, o fenil-alquilo C:-C3, pudiendo el puente de alquileno C -C, estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C?~C , y i^dh&jA ,*-- ^* pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C?~C3 con uno de los grupos -NH.-, -NH (alquilo C_.-C3) , -N (alquilo C?-C3}2, -NH-fenilo, -N (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, -C(=NH)NH2 ó -NH-C (=NH) NH2, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C2-C , eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, diazepano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, furano, tetrahidrofurano, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, oxazol o isoxazol; puede significar hidrógeno, alquilo C-.-C,, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COO-alquilo C?-C3 o cicloalquilo C-.-C6, o fenil-alquilo C_-C.,, pudiendo el puente de alquileno C;-C- estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente con alquilo C-.-C^, alcoxi C?~C3, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C?-C3, o cicloalquilo C3-C , naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C_.-C3, alcoxi C;-C3, feniloxi, benciloxi, CF.,, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_-C3, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C2-C^, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidma, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, furano, tetrahidrofurano, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, oxazol, isoxazol, tlazol, isotiazol, oxadiazol, benzodioxol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano o mdol; o R y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado, de 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos de nitrógeno adicionales y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, . ^ ai^J^^M, MU.JtoaJfpí¡l?teb+. !.......py^^.yiiidf-jj.'f.f bencilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre ei grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Tienen importancia especial conforme a la invención los compuestos de la fórmula general (I), en la que R1 puede significar metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo, o un radical metilo, etilo o propiio, que está sustituido con metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, metoxi-fenoxi, -NH , -NH- (alquilo C -C:), -N- (alquilo C.-CJ-, -NH-CO- metilo, -CO-NH , -CO-NH-metilo ó NH-CO-bencilo, o bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, CF , fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o fenil-etilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, CF, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metilfenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, benzodioxol o bencimidazol; puede significar -C(=NH)NH_; ó -CH-NH ; RJ puede significar un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con -NH_, -NH- (alquilo C.-C.,) , -N- (alquilo C-C-) , -NH-fenilo, -N- (fenilo) _, -NH- bencilo, -N- (bencilo) , -NH-CO- (alquilo C.-CJ , -NH- CO-bencilo (?) ó -C(=NH)NH , o bencilo, que está sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH_, -NH- (alquilo C.-C ), -N- (alquilo C?-C4)2, -NH- fenilo, -N- (fenilo) _, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, -NHCO- (alquilo C--CJ > ó -C(=NH)NH^, o frff frf *¿ -ií a lay lfcf <-f -^- f -* •"-* * "' ^ T "* fenil-alquilo C2-C3, pudiendo el puente de aiquileno C2-C3 estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_.-C3 y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH-, -NH- (alquilo C.-CJ , -N- (alquilo C:-C3)2, -NH-fenilo, -N- (fenilo):, -NH-bencilo, -N- (bencilo) _, ó -C(=NH)NH , o un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, eventualmente sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, diazepano, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, benzodioxol o bencimidazol; puede significar hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt, ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo, benciio, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo; llA?d.Ar?.i...^ ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, feniloxi, benciloxi, CFj, fluoro, cloro, bromo, COOH. COOMe ó COOEt, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, sustituido eventualmente una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazma, morfolina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, benzodioxol o bencimidazol; o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales metilo, etilo, propilo, ' ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son preferidos conforme a la invención además los compuestos de la fórmula general (I) en la que R1 puede significar metilo, etilo, propilo, pentilo o n-decilo, o un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo o metoxi-fenoxi, o bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, CF3 COOH, COOMe o COOEt, o un tetrahidrofurano unido a través de un puente de metileno; R2 puede significar -C(=NH)NH^, ó -CH2-NH2; R3 puede significar un radical etilo o propilo, que está sustituido con - NH , -NHMe, -NMe , -NHEt, -NEt^, -NH-fenilo, -N- (fenilo) , -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, ó -C(=NH)NH , o bencilo, que está sustituido con uno de los grupos - NH , -CH -NH , -NMe , -NHMe, -Net , -NHEt, -NH-CO-Me, - CH -NH-CO-Me ó -C(=NH)NH , o fenil-etilo, pudiendo el puente de etileno estar sustituido eventualmente con COOH, COOMe ó COOEt, y estando el anillo de fenilo sustituido con uno de los grupos - NH_, -CH2-NH2, ^Jj NMe2, -NHMe, -Net2, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH2-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH2, o fenil-propilo, difenil-propilo o piridil-metilo; 4 puede significar hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt, ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo, o bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, o ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF^, o una piridina o quinolina unida a través de un puente de metileno, o R y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva uno de los radicales seleccionados entre el grupo formado por metilo, metoxi, propiloxi o hidroxi, l »ÍA?tí¿j Í.~?*¿¿t., t - ¿üfc eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventuaimente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son preferidos especialmente conforme a la invención los compuestos de la fórmula general (I), en la que R1 puede significar metilo, etilo, propilo, pentilo, fenil-etilo, fenil-propilo, ciclopropil-metilo, tetrahidrofuranil-metilo o bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con CF-, COOH, COOMe ó COOEt; R2 puede significar -C(=NH)NH ó -CH_-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH R3 puede significar un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NH , -NHMe, -NMe , -NHEt, -Net , -NH- fenilo, -N-(fen?lo) , -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, ó- C (=NH)NH , o bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -NH , -CH -NH , -NMe , -NHMe, -Net , -NHEt, -NH-CO-Me, -CH -NH-CO-Me ó -C(=NH)NH , o fenil-etilo, estando el puente de etileno sustituido con COOH, COOMe ó COOEt, y llevando el anillo de fenilo uno de los grupos -NH , -CH -NH_ , -NMe., -NHMe, -Net2, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH2-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH_, o fenil-propilo, difenil-propilo o piridil-metilo; puede significar hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt o ciciohexilo, o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniioxi o CF^, o bencilo, fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, ciciohexilo, ciclooctilo o naftilo, o una piridina o quinolina unida a través de un puente de metileno, o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales ciclopentilo, ciciohexilo, pipdilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. -. .1-mjA*.
Tienen importancia especial conforme a la invención los compuestos de la fórmula general (I), en la que R1 puede significar metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 ó -CH2-NH , preferiblemente -C(=NH)NH2; R3 puede significar etilo, que está sustituido con -NH2, -NMe2, -NH- fenilo, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, pirrolidina, piperidma, diazepano ó -C(=NH)NH2, o bencilo, que está sustituido con uno de los grupos - CH -NH_, -NMe2 ó -C(=NH)NH_, o fenil-etilo, estando el puente de etileno sustituido con COOH, COOMe ó COOEt y llevando el anillo de fenilo uno de los grupos -CH , -NH-CO-Me ó -C(=NH)NH2, o difenil-propilo o piridil-metilo; R4 puede significar hidrógeno o un radical metilo o etilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los grupos COOH ó COOEt, propilo, butilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF.,, o i? i áiáJß?>?áu i lßÉÉ bencilo, fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, ciciohexilo, ciclooctilo, naftilo, piridil-metilo o quinol ini 1-meti lo, o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que está sustituido con uno de los radicales bencilo, ciclopentilo, ciciohexilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son importantes conforme a la invención además los compuestos de la fórmula general (I), en la que R1 puede significar metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH ; R3 puede significar etilo, que está sustituido con -NH^, -NH-fenilo, -NH- bencilo, -N-(benc?lo) , pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH , o bencilo, que está sustituido con -C(=NH)NH^, o difenil-propilo; R4 puede significar hidrógeno, metilo, propilo, butilo, bencilo o fenilo, que eventuaimente puede estar sustituido con etilo o feniloxi, o fenil-etilo, ciciohexilo o ciclooctilo, R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina, que está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, metil-fenilo, etoxi-fenilo o propoxi-fenilo, o un anillo de diazepano, que está sustituido con metil-fenilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Tienen importancia especial además los compuestos conformes a la invención de la fórmula general (I), en la que R1 puede significar metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH ; R3 puede significar etilo, que está sustituido con -NH , -NH-bencilo, -N- (bencilo)^, pirrolidina, piperidina, diazepano ó C(=NH)NH_, o bencilo, que está sustituido con-C (=NH) NH2, o difenil-propilo; R4 puede significar hidrógeno, metilo, butilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con etilo o feniloxi, o fenil-etilo, ciciohexilo o ciclooctilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Como compuestos especialmente preferidos conforme a la invención se mencionarán por ejemplo: N- (2-amidino-etil) -N- (2-fenil-etil ) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxilico; N- [2- (N' , N' -dibencil-amino) -etil] -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-?1-carboxil ico; N- (2-amidino-etil ) -N- (3-fenoxi-fenil ) -amida de ácido 2- [2- (4-amid?no-fenil) -etil] -l-met?l-benc?midazol-5- i 1-carboxilico; N- (2-amidino-etil) -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4- amidmo- fenil) -etil] - 1-metil-bencimidazol- 5-il- carboxilico; N- (2-midino-etil) -N-ciclooctil-amida de ácido 2— [2— (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxilico; N- (2-amidino-etil) -N- (3-etil-fenil ) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxilico; N- (2- (N' -bencil-amino) -etil) -N-ciclohexil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxilico; N- (2-amino-etil) -N-ciclohexil-amida de ácido 2- [2- (4- amidino-fenil) -etil ] -1 -metil-bencimidazol-5-il- carboxilico; N- (3, 3-d¡ fenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4- amidino-fenil ) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxilico; N- ( 4-amidino-bencil ) -N-metil-amida de ácido 2- [2- (4- amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxilico; N- (2-amidino-etil ) -N-iso-butil-amida de ácido 2-[2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxilico; N1 - (ciciohexil) -piperazida de ácido 2- {2- [4- (amino- hidroxiimino-metil )-fenil]-etil} -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxilico; Í.A.A.d.jí.AM.A,.Á¡^m?..
N'- (2-metil-fenil) -diazepida de ácido 2- [2- (4- amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxilico . Junto con los compuestos precedentemente mencionados de la fórmula general (I), la presente invención se refiere además a compuestos que, en virtud de una funcionalidad separable in vi vo, tan sólo después de su ingestión por el paciente son transformados por el organismo en los compuestos terapéuticamente activos de la fórmula general (II). Tales compuestos son designados como profármacos. Otro aspecto día presente invención se refiere correspondientemente a profármacos de la fórmula general (ID II) , En la que R1 y R4 pueden tener los significados precedentemente mencionados, y R puede tener los significados precedentemente mencionados o significa alquilo C?-C4, que está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por -C(=NOH)NH , -C (=NCOO-alquilo C:-CJNH2 ó - C(=NCOO-alquil Ci-Cí-fenil) NH2; R5 puede significar hidroxi, -COO-alquilo C2-C^ ó -COO- alquil C?-C4-fenilo, pudiendo. en el grupo precedentemente mencionado, el anillo de fenilo puede estar sustituido en cada caso con alquilo Ci-C o alcoxi Ci-C¡, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son preferidos los profármacos de la fórmula general (II), en la que R1, R3 y R4 pueden tener los significados precedentemente mencionados y R5 puede significar hidroxi, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, propiloxi-carbonilo, butiloxi-carbonilo, pentiloxi-carbonilo, hexiloxi-carbonilo, benciloxicarbonilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Otro aspecto día presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (III) III en la que los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados precedentemente mencionados. Los compuestos de la fórmula general (III) constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I), conformes a la invención, asi como de los profármacos de la fórmula general (II), conformes a la invención . Como grupos alquilo (también si éstos son parte constituyente de otros radicales) se consideran grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1-6, de modo especialmente preferido 1-4 átomos de carbono; a modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Siempre y cuando que no se mencione otra cosa distinta, están abarcados por las denominaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo precedentemente mencionadas todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo la denominación propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propiio, la denominación butilo abarca n-butilo, iso-butilo, sec. -butilo y terc-butilo, la denominación pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc. Eventualmente, para la denominación de los radicales alquilo precedentemente mencionados se utilizan también abreviaturas corrientes tales como Me para metilo, Et para etilo, etc. Como radicales cicloalquilo con 3-8 átomos de carbono se designan por ejemplo ciclopropilo, ciclobutiio, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. Como halógeno se designan en general flúor, cloro, bromo o yodo. Como ejemplos de radicales cíclicos unidos por N de la fórmula general NRJR4 se mencionan: pirrol, pirrolina, pirrolidina, 2-metil-pirrolidina, 3-metil-pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazoi, imidazolina, imidazolidma, pirazol, pirazolina, pirazolidina o diazepano, que pueden estar sustituidos tal como se indica en las definiciones. Como heterociclos saturados o insáturados, de 5, 6 ó 7 miembros, que como heteroátomos pueden contener nitrógeno, oxigeno o azufre, se mencionan, siempre y cuando no se describa otra cosa distinta en las definiciones, por ejemplo furano, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, ?-butirolactona, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, tetrazol, piridina, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, oxazol, isoxazol, oxazina, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazolidina, pudiendo el heterociclo estar sustituido tal como se indica en las definiciones. " =0" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace. La sintesis de derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo, de la fórmula (I), así como la de los profármacos de la fórmula general (II), se consiguen apoyándose en las vías de acceso por síntesis conocidas por el estado de la técnica. A este respecto se remitirá por ejemplo a la solicitud de patente internacional WO 98/37075 ya mencionada al comienzo, a la que se hace referencia en cuanto a su contenido en este lugar. Una posible vía de acceso a los compuestos conformes a la invención apoyándose en los métodos de síntesis químicos convencionales y mediando utilización de estos métodos se representa a continuación esquemáticamente (Esquema de Reacción 1) .
Esquena de Reaaa?i I Cl-C4-Alk?l = alquilo C1-C4 tA?.A.?á*t-*uf? * i.yi,<ícAj En una primera fase de síntesis (Etapa i, Esquema 1) se consigue, partiendo de derivados de ácido 4-halógeno-3-nitro-benzoico, por aminólisis con aminas primarias apropiadamente sustituidas la síntesis de derivados de ácido 4-amino-3-nitro-benzoico . La reacción se efectúa en el seno de disolventes orgánicos apropiados tales como dimetiisulfóxido, N,N-dimetil-formamida, N-metil-pirrolidona o eventualmente también en agua a la temperatura ambiente o en un margen de temperaturas de 30-80°C, preferiblemente de 40-50 °C. Los compuestos de ácidos amino-benzoicos así obtenidos se ' transforman a través de procedimientos clásicos convencionales en los correspondientes esteres alquílicos, preferiblemente en los correspondientes esteres metílicos o esteres etílicos (Etapa ii, esquena de reacci 1). La reducción del grupo nitro para dar los esteres alquílicos de ácidos diamino-benzoicos se consigue preferiblemente mediante hidrogenaciones catalíticas según la Etapa iii (Esquema 1). Como catalizador entra en consideración preferiblemente paladio. Se prefiere especialmente como catalizador el paladio sobre carbón (al 5 . Por reacción de los esteres de ácidos diamino-benzoicos así obtenidos con ácido p-ciano-fenil-propiónico en presencia de reactivos deshidratantes se forma según la Etapa V (Esquema de reacción 1) el heterociclo de bencimidazol. La reacción se lleva a cabo eventualmente en el seno de un disolvente o una mezcla de I. j. A^t.A te|j fcJ»--»J^*Jt.. disolventes, tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, cloro-benceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y tetrahidrofurano o dioxano. Como agentes deshidratantes entran en consideración por ejemplo el éster isobutílico de ácido cloroformico, el ortoéster tetraetílico de ácido carbónico, el ortoéster trimetílico de ácido carbónico, 2, 2-dimetox?- propano, tetrametoxi-silano, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, trimetil-cloro-silano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, el éster etílico de ácido 1,2-dihidro- 2-etoxi-qumolina-l-carboxílico (EEDQ) , el éster i-propílico de ácido 1, 2-dihidro-2-i-propiloxi-quinolina-l-carboxílico (IIDQ), N, N' -diciclohexil-carbodiimida, una mezcla de N,N'- diciclohexil-carbodiimida y N-hidroxi-succinimida, una mezcla de N, N' -diciclohexil-carbodiimida y 1-hidroxi- benzotpazol, tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) - 1, 1 , 3, 3-tetramet?l-uronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il ) -1, 1 , 3, 3-tetrametil-uronio y 1- hidroxi-benzotpazol, N, N' -carbonil-diimidazol o una mezcla de trifenil-fosfina y tetracloruro de carbono. Eventualmente, se puede manifestar como conveniente la adición de una base tal como piridina, 4-dimetilamino- piridina, N-metil-morfolina o trietil-amina . La reacción se efectúa usualmente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150°C preferiblemente a temperaturas entre 0 y 110°C.
Los derivados de bencimidazol de la fórmula general (III), obtenibles según la Etapa V (Esquema 1) o bien son accesibles directamente a partir de los esteres de ácidos bencimidazol-carboxílicos precedentemente mencionados o se obtienen pasando por los correspondientes ácidos carboxíiicos o halogenuros de ácidos carboxílicos. Si los esteres de ácidos carboxílicos obtenidos según la Etapa iv (Esquema de reacción 1) se saponifican en condiciones clásicas (en el seno de un disolvente orgánico prótico tal como por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, eventualmente en presencia de agua y ante la presencia de bases tales como hidróxidos o carbonates de los metales alcalinos o alcalino-térreos) , esto conduce a los correspondientes ácidos carboxílieos libres. Usualmente, esta saponificación se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 0 y 40°C, preferiblemente entre 10 y 30°C. Eventualmente, la síntesis se puede llevar a cabo sin embargo también a temperatura elevada (desde >50°C hasta la temperatura de reflujo) . Conforme a la invención se prefiere en calidad de disolvente una mezcla de metanol y agua. Como base pasa a utilizarse preferentemente hidróxido de sodio. La reacción del ácido así obtenido con las aminas H-NRJR" para dar los compuestos de la fórmula general (III) se lleva a cabo eventualmente en el seno de un disolvente o de una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, tiigt-lÁÜf-*.^'*-»-dimetil-formamida, benceno, tolueno, cloro-benceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y tetrahidrofurano o dioxano, o en el seno de la correspondiente amina H-NR-R4, eventualmente en presencia de un agente sustractor de agua, p.ej. en presencia del éster isobutílico de ácido cloroformice, del ortoéster tetraetílico de ácido carbónico, del ortoéster dimetílico de ácido acético, 2, 2-dimetoxi-propano, tetrametoxi-silano, cloruro de tionilo, trimetil-cloro-silano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N, N' -diciclohexil-carbodiimida, una mezcla de N,N'-diciciohexil-carbodiimida y N-hidroxi-succinimida, una mezcla de N, N' -diciclohexil-carbodiimida y 1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1 , 1 , 3, 3-tetrametil-uronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2- ( 1 H-benzotriazol-1 -il) -1 , 1 , 3, 3-tetrametil-uronio y 1-hidroxi-benzotriazol, N, N' -carbonil-diimidazol o una mezcla de trifenil-fosfina y tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metil-morfolina o trietil-amina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C. La síntesis de los compuestos de la fórmula general (III), partiendo de los esteres de ácidos carboxílicos obtenidos según el Esquema 1 (Etapa iv) o de los correspondientes cloruros de ácidos carboxílicos, se lleva a cabo o bien en el seno de la correspondiente amina H-NR"Ra como disolvente, o con la amina H-NRJR4 en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, un éter o acetato de etilo y preferiblemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietil-amina, N-etil-diisopropil-amina o N-metil-morfolina a temperaturas comprendidas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 40 y 100°C. Un compuesto de la fórmula general (I) se obtiene por ejemplo por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III, Etepa de reaxión 1, Etrapa vi) con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol o alcohol bencílico eventualmente en mezcla con otro disolvente orgánico adicional tal como por ejemplo cloroformo, nitrobenceno o tolueno, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquil-oxonio tal como tetrafluoroborato de trietil-oxonio, en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas comprendidas entre -10 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C. Alternativamente a ello, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener por reacción de un compuesto de la fórmula ganeral (m, Esquema de Reacpi 1, Etapa vi) con compuestos nucleófilos que contienen azufre tales como p.ej. sulfuro de hidrógeno, sulfuro de amonio o sodio, hidrógeno-sulfuro de sodio, disulfuro de carbono, tio-acetamida o bis- (trimetil-silil) -tioéter, eventualmente en presencia de bases tales como trietil-amina, amoníaco, hidruro de sodio o un alcohólato de sodio, en el seno de disolventes tales como metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, piridina, dimetil-formamida o 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ona, a 20-100°Cl y por subsiguiente tratamiento con un apropiado agente de metilación tal como p.ej. yoduro de metilo o sulfato de metilo, en el seno de un disolvente tal como acetonitrilo o acetona, a temperaturas comprendidas entre -10 y 50°C1 pero preferiblemente a 0-20°C, y por subsiguiente tratamiento con amoníaco, carbonato de amonio o cloruro de amonio, en el seno de un apropiado alcohol tal como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, etc., a temperaturas comprendidas entre -10 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C. Además, ios compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención son accesibles por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con hexametil-disilaziduro de litio en el seno de un disolvente orgánico apropiado tal como p.e]. tetrahidrofurano a temperaturas comprendidas entre -20 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C y por subsiguiente hidrólisis con ácido clorhídrico diluido a 0-5°C. Otra vía de acceso alternativa adicional a compuestos de la fórmula general (I) se consigue por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con cloruro de amonio y trimetil-aluminio en el seno de un disolvente orgánico apropiado tal como p.ej. tolueno, a temperaturas comprendidas entre 20 y 150°C, pero preferiblemente a 110°C. Un compuesto de la fórmula general (II) se obtiene por ejemplo por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III, Esquema 1, Etapa vii) con hidroxil-amina en presencia de carbonatos o alcohólatos de los metales alcalinos o alcalino-térreos, en el seno de disolventes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, eventualmente en mezcla con dioxano o tetrahidrofurano. Los alcohólatos se pueden preparar a partir de los respectivos metales alcalinos o hidruros de metales y del correspondiente alcohol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a 20-100°C, de modo especialmente preferido a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. Los compuestos de la fórmula general (II) son accesibles alternativamente por medio de tratamiento de un compuesto de la fórmula general (IH, Esquema de Reaocáón 1, Etapa vil) con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanoi, isopropanol o alcohol bencílico, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquil-oxonio tal lA.J^I J como tetrafluoroborato de trietil-oxonio, en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas comprendidas entre -10 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C y por subsiguiente tratamiento con hidroxil-amina en presencia de bases, en el seno de un apropiado alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., a temperaturas comprendidas entre -10 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C. Un compuesto de la fórmula general (I) se obtiene por ejemplo mediante tratamiento de un compuesto de la fórmula general (H), Esquena de Reacción 1, Etapa vüi) can hidrógeno an presencia de catalizadores de hidrogenación, tales como níquel Raney o rodio sobre óxido de aluminio, en el seno de agua o metanol, eventuaimente mediando adición de ácidos, tales como ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico o por tratamiento con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón en una mezcla de ácido acético y anhídrido de ácido acético a 20-50°C y una presión de hidrógeno de 1-5 bares, preferiblemente a la temperatura ambiente y a la presión normal . Los acil- o alcoxicarbonil- profármacos del compuesto con la fórmula general (I) se obtienen por reacción de los compuestos de la fórmula general (I) con los correspondientes cloruros de ácidos en presencia de bases, tales como p.ej. trietil-amina, N-metil-morfolina, dietil- jafe-i» isopropil-amina o DBU, en el seno de un apropiado disolvente, tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetil-formamida o dimetiisulfóxido . Alternativamente a la metodología preferentemente mencionada, los compuestos conformes a la invención se pueden obtener también en presencia de un soporte polímero por medio de una vía de acceso por síntesis en fase sólida. La vía de acceso a través de una síntesis en fase sólida, tal como se bosqueja en el Esquema de reacción 2 de un modo ejemplificador y que no ha de ser considerado como limitativo del núcleo día invención, tiene interés sobre todo para los compuestos conformes a la invención en los cuales el radical R3 está sustituido con amino en posición extrema . Á?ÍÍ.MÍ.AM-Í EkjuEmade Raaccim 2 48 mit R ; -X-NH2; R*: -CH2-R^ En este esquema de reacción, "Polymer" representa a un "radical de polímero" y "mit" sifnifica "con" Esquema de Reacción 2: En una primera fase de síntesis (Esquema de reacrcLcn 2, etapa i) se efectúa la reacción de una diamina fijada a una resina. Como resinas entran en consideración usualmente las tptil-, 2-cloro-tritil- o 4-metoxi-tritil-resinas con matrices poliméricas de poliestireno reticulado o Tentagel o también coronas ( crowns) SynphaseJs). Para la realización de la etapa de síntesis según el Esquema de Reacción 2 (Etapa i) se procede conforme a la invención de la siguiente manera: 2-4 Equivalentes de la diamina, basándose en la carga con resina, se disuelven en un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo formado por diclorometano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dicloro-etano o dimetil-formamida. La solución se añade a la tptil-resma y se agita durante 2-16 h a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava múltiples veces con piridina seca o también con una mezcla de diclorometano/diisopropilamina y diclorometano o dietil-éter seco. La resina se seca en vacío hasta obtener la constancia de peso. En una segunda fase del procedimiento (Esquema 2, Etapa ii) la diamina acoplada con la resina se hace reaccionar con los aldehidos R"-CHO en el sentido de una aminación reductora, pudiendo presentar R4 los significados precedentemente definidos. Para ello se procede conforme a la invención de la siguiente manera: 2-10 Equivalentes del aldehido R4-CHO, disuelto en una mezcla de ortoformiato de tetrametilo y diclorometano o en una mezcla de diclorometano y dimetil-formamida o en dimetil-formamida o en 1,2-diclorometano, se añaden a la diamina cargada con resina, suspendida en ortoformiato de tetrametilo o diclorometano, dimetil-formamida, 1, 2-dicloro-etano, 1 -metil-2-pirrolidona (en cada caso con adición de ortoformiato de tetrametilo) y se agita durante 2-12 h a 0-30°C. A continuación, la resina se lava y se mezcla con una solución de triacetoxiborohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio en diclorometano o DMF o 1, 2-dicloro-etano a 0-30°C y se agita durante 2-24 h. Alternativamente, el aldehido y el agente de reducción se pueden añadir directamente a la resina. En la tercera fase de síntesis se efectúa la reacción con cloruro de 4-cloro-3-n?tro-benzoílo de la amina acoplada con la resina en el sentido de una reacción de acilación (Esquema 2, Etapa íii) . Para ello, se procede conforme a la invención de la siguiente manera: La resina se suspende en diclorometano o dimetil-formamida o 1,2-dicloro-etano o l-met?l-2-p?rrol?dona o tetrahidrofurano con adición de una base tal como trietil-amina o diisopropil-etil-amma o piridma y a la temperatura ambiente con una solución de cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo en diclorometano o 1, 2-dicloro-etano o l-metil-2-pirrolidona o dimetil-formamida o tetrahidrofurano, y se agita durante 1-12 h a la temperatura ambiente. A continuación se separa por filtración y se lava con diferentes disolventes. Alternativamente al modo de proceder representado a título de ejemplo en el Esquema 2, en lugar del cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo se puede eir.plear también por ejemplo cloruro de 4-fluoro-3-nitro-benzoílo . A continuación se efectúa una sustitución nucleófila en la amida de ácido benzoico acoplada con la resina, mediante las aminas primarias R^-NH2 (Esquema 2, Etapa iv) . Para ello se procede conforme a la invención de la siguiente manera: La resina, suspendida en una solución de diisopropil-etil-amina o en 1-metil-2-pirrolidona o dimetil-formamida (al 20% v/v) , se mezcla con una solución de una amina R~-NH_ en l-metil-2-pirrolidona o dimetil-formamida y se calienta durante 2-24 h en un margen de temperaturas de 50-110°C. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la resina se separa por filtración y se lava con diferentes disolventes. la reducción del grupo nitro conduce siguiendo la Etapa v (Esquema de Reacción 2) a las amidas de ácidos diamino-benzoicos acopladas con la resina. Para ello se procede conforme a la invención de la siguiente manera: La resina se suspende en dimetil-formamida o l-metil-2-pirrolidona, se mezcla con 5-50 equivalentes de una solución 1,0 M de SnCl2 en dimetil- formamida o en l-metil-2-pirrolidona y se agita durante 12-48 h a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava intensamente con diferentes disolventes. Alternativamente a la reducción con las soluciones de SnCl2 precedentemente mencionadas, la reacción se puede llevar a cabo también por ejemplo con una mezcla de borohidruro de sodio y Cu(acac)2 (catalizador) o Na_S-0. en disolventes orgánicos próticos tales como alcoholes, preferiblemente en etanol. Por reacción con los aldehidos R--C5H4-CHCH2-CHO según la Etapa vi (Esquena ds Reacción 2) se cbtianan en el sentido de una ciclización oxidativa los heterociclos de bencimidazol acoplados con una resina. Para ello, se procede conforme a la invención de la siguiente manera: La resina se suspende en tetrahidrofurano o dioxano o l-metil-2-pirrolidona, se mezcla con una solución de un aldehido R"-CfiH -CH2CH2-CHO en THF o dioxano o l-metil-2-p?rrolidona y se agita durante 12-48 h a la temperatura ambiente bajo el oxígeno del aire. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava. Después de haberlos separado con respecto de la resina, los compuestos conformes a la invención de la fórmula general (I) están asi accesibles (Esquema fe Fteecci?n 2) Etapa vii) . Para la separación se procede conforme a la invención de la siguiente manera: La resina se agita a la temperatura ambiente durante 1 h con ácido trifluoroacético (al 10-70% IHiri-*. ---^."*, v/v) en diclorometano y se filtra con succión. A continuación, la resina remanente se mezcla de nuevo con ácido trifluoroacético (al 10-70% v/v) en dicloro-metano, se filtra con succión y los materiales filtrados reunidos se concentran en vacío. Después de tratamiento del residuo de resina con una mezcla de diclorometano y metanol, se separa por filtración a la temperatura ambiente después de haber agitado durante 1 h. Los materiales filtrados y los residuos obtenidos se reúnen y se concentran hasta sequedad en vacío. A continuación se describen de manera detallada modos de proceder ej emplificadores para la preparación de los compuestos conformes a la invención. Los siguientes Ejemplos sirven exclusivamente para dar una explicación más detallada, sin limitar al objeto día invención. En las fórmulas gráficas que siguen, "Benzyl" representa a bencilo y "Phenyl" representa a fenilo.
Ejemplo 1: Hidrocloruro de N- (p?r?dm-3-il-metil) -N-metil- amida de ácido 2- [2- ( 4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico x HCl a) Ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico : 20 g (100 mmol) del ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico se recogen en 80 ml de una solución acuosa al 40 de metilamina, se agitan durante 15 h a la temperatura ambiente y durante 1,5 h a 40-50°C. Después de haber enfriado, se acidifica con ácido acético. Los cristales que se forman son separados por filtración, lavados con agua fría y secados. Rendimiento: 18,2 g (93*); p.f.: >220°C; b) Ester metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro- benzoico : 9,8 g (59 mmol) del ácido 4-metilamino-3-nitro- benzoico se mezclan en 50 ml de DMF con KC03 (14 g) . A esta suspensión se le añaden gota a gota, en el transcurso de 10 min con agitación, 5 ml de sulfato de dimetilo. La temperatura sube de este modo a aproximadamente 35°C. Se agita durante 15 minutos y a continuación se calienta a 60°C durante 0,5 h. Después del enfriamiento, se diluye con agua, el material sólido precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 9, 8 g (93%); p.f.: 138-140°C; c) Ester metílico de ácido 3-amino-4-metilamino- benzoico : 71 g del éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (338 mmol) se hidrogenan bajo la temperatura ambiente a 2,5 bar en el seno de 1,4 I de metanol y 67 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado en presencia de 15 g de Pd/C (al 5%). Después de haber separado el catalizador por filtración y de haber separado el disolvente por destilación en vacío, el residuo se recoge en 200 ml de agua, se cubre con acetato de etilo y se ajusta a carácter alcalino con una solución acuosa al 50% de carbonato de potasio. El producto se extrae en la fase orgánica, ésta se lava de nuevo con agua y finalmente se seca con sulfato de sodio. Después de haber separado la mayor parte del disolvente por destilación en vacío, se mezcla con dietil-éter y se enfría. Los cristales resultantes se separan por filtración. Rendimiento: 54 g (81); p.f.: 215-220°C (con descomposición) ; d) Ester metílico de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: 7,5 g del éster metílico de ácido 3-amino-4- etilamino-benzoico (42 mmol) y 7,3 g de ácido p-ciano- fenil-propiónico (42 mmol) se recogen en 50 ml de oxicloruro de fósforo y se calientan a reflujo durante 2 h. Después del enfriamiento, el oxicloruro de fósforo en exceso se descompone con una mezcla de hielo y agua. Se cubre con acetato de etilo y se ajusta a carácter alcalino con carbonato de potasio mediando agitación. La fase orgánica se separa, se lava con agua y se seca. Después de haber separado la mayor parte del disolvente por destilación en vacío, se enfría. Los cristales que precipitan se separan por filtración y se lavan con acetato de etilo o dietil-éter frío. Rendimiento: 8,5 g (63;), p.f.: 148-150°C; Masa: calculado: [319], encontrado: [M+H]" 320, [M+Na]+ 342, [2M+H]" 639; -H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : [ppm] = 8,18 (7H, m, apl-H) ; 3,86 (3H, s, OCH ); 3,75 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,26 (4H, s, aril-CH -CH -) . e) Ácido 2- [2- ( 4-c?ano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-íl-carboxí 1 ico : 5,0 g del éster metílico de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-benc?m?dazol-5-il-carboxílico (15, 7 mmol) se recogen en 50 ml de metanol, se mezclan con 20 ml JíázíiÁ. MÁíkaciá. de una solución acuosa de hidróxido de sodio (ÍN) y se hierven a reflujo durante 0,5 h. Se mezcla con 20 ml de ácido clorhídrico acuoso (ÍN) y se diluye con agua. Los cristales que han precipitado se separan por filtración, se lavan con agua, acetona y dietil-éter. El producto bruto obtenido se recristaliza en dimetil-formamida. Rendimiento: 4,5 g (94%); p.f.: >220°C; f) N- (Piridin-3-il-metil) -N-metil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico : 1,2 g del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (4 mmol), 3- (metilaminometil) -piridina (0,49 g, 4 mmol) y 0,7 ml de N-metil-morfolina se recogen en 20 ml de dimetil-formamida. A continuación, se añaden 1,6 g de tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametil-uronio (= TBTU; 5 mmol) y se agita durante 16 h a TA (temperatura ambiente). Después de haber diluido con 75 ml de acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con agua, y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber separado por destilación la mayor parte del disolvente, el precipitado depositado se separa por filtración y se lava con dietil-éter. Rendimiento: 1,2 g (73%); p.f.: 1 50-1 53°C; Á Á g) Hidrocloruro de N- (piridin-3-il-metil) -N-metil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico : 1,1 g de la N- (piridin-3-il-metil) -N-metil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (2,7 mmol) se recogen en 25 ml de una solución etanólica de HCl, enfriada y saturada a 0°C. Se agita hasta la disolución total del educto (producto de partida) y la temperatura se mantiene durante aproximadamente 12 h a 0-5°C. El etanol se separa por destilación a como máximo 40°C y el residuo se recoge en 30 ml de una solución etanólica de amoníaco saturada a 0°C. Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y durante 2 h a 40-50°C se mezcla con 10 ml adicionales de la solución de amoníaco precedentemente mencionada, se hierve a reflujo durante 1 h y se deja reposar durante 12 h a la temperatura ambiente. Las sales inorgánicas precipitadas se separan por filtración, el material filtrado se concentra hasta la mitad de volumen y se diluye con 50 ml de acetona. Los cristales precipitados se separan por filtración y se lavan con acetona . Rendimiento: 1,0 g (80%); p.f.: >220°C; Masa: calculado: [426], encontrado: [M+H]" 427, [M+2H]2+ 214, 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 8,64-7,26 (11H, m, 56 d) Ester metílico de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: 7,5 g del éster metílico de ácido 3-amino-4- metilamino-benzoico (42 mmol) y 7,3 g de ácido p-ciano- fenil-propiónico (42 mmol) se recogen en 50 ml de oxicloruro de fósforo y se calientan a reflujo durante 2 h. Después del enfriamiento, el oxicloruro de fósforo en exceso se descompone con una mezcla de hielo y agua. Se cubre con acetato de etilo y se ajusta a carácter alcalino con carbonato de potasio mediando agitación. La fase orgánica se separa, se lava con agua y se seca. Después de haber separado la mayor parte del disolvente por destilación en vacío, se enfría. Los cristales que precipitan se separan por filtración y se lavan con acetato de etilo o dietil-éter frío. Rendimiento: 8,5 g (63%), p.f.: 148-150°C; Masa: calculado: [319], encontrado: [M+H]+ 320, [M+Na]+ 342, [2M+H]+ 639; XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 8,18 (7H, , aril-H) ; 3,86 (3H, s, OCH3) ; 3,75 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,26 (4H, s, aril-CH2-CH2-) . e) Ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico : 5,0 g del éster metílico de ácido 2- [2- (4-ciano- fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (15, 7 mmol) se recogen en 50 ml de metanol, se mezclan con 20 ml b) N- [2- (N? , N' -Dibencil-amino) -etil] -N-ciclohexil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico : 3,2 g de la N' , N1 -dibencil-N-ciclohexil-etilendiamina (10 mmol) y 3 ml de N-metil-morfolina se mezclan en porciones en 75 ml de acetato de etilo bajo agitación a TA con 4,0 g (11 mmol) del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico. Se agita durante 0,5 h a 40-50°Cl después del enfriamiento se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio y la mayor parte del disolvente se separa por destilación en vacío. Se diluye con dietil-éter y se enfría. Los cristales precipitados se separan por filtración y se lavan con dietil-éter. Rendimiento: 5, 7 g (94%); p.f.: 124-126°C; c) Dihidrocloruro de N- [2- (N' , N' -dibencil-amino) -etil] - N-ciclohexil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) - etil ] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : La reacción se efectuó partiendo de 9,4 mmol de la N- [2- (N' , N' -dibencil-amino) -etil] -N-ciclohexil-amida de ácido 2- [2- (4 -ciano- fenil ) -etil ] - 1-meti1-bencimidazol- 5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El Aaki, producto se obtiene por cristalización en acetona con algo de agua. Rendimiento: 67%; p.f.: 140-148°C (dihidrocloruro, que contiene agua de cristalización) ; Masa: calculado: [626], encontrado: [M+H]* 627, [M+2H]2+ 314; ^-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 9,35 9,10 (4H, 2s, C (=NH_" ) NH2 ) ; 7,86-7,01 (17H, m, aril-H) ; 3,66, 2,60 (4H, 2m, N-CH_-CH_-N, aril-N) ; 3,75 (3H, s, aril-N-CHJ ; 3,62 (1H, m N-ciclohexil-H) ; 3,26 (4H, s aril-CH2-CH2) 1,71-0,54 (10H, m, ciclohexilo) .
Ejemplo 3: Di.hidrocloruro de N- [2- (N, N-dimetil-amino) -etil] -N-metil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil ] -1-metil-bencímidazol-5-il-carboxílico x 2HC1 a) N- [2- (N, N-Dimetil-amino) -etil] -N-metil-amida de ácido 2- (2- (4-c?ano-fenil) -etil ] -1-metíl-bencimidazol-5-il- carboxílico : j__ki.
La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 5 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-i1-carboxílico con N,N,N'-trimetil-etilendiamina. El producto se cristaliza en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter. Rendimiento: 62%; p.f.: 130-132°C; b) Dihidrocloruro de N- [2- (N, N-dimetil-amino) -etil] -N- metil-amida de ácido 2- [2- (4-amidmo-fenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : La reacción se efectuó partiendo de 6 mmol de N- [2- (N, N-dimetil-amino) -eti] ] -N-metil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-benc?midazol-5-?l-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cristalización en acetona y se lava con una mezcla fría de etanol y dietil-éter. Rendimiento: 71'; p.f.: >220°C (dihidrocloruro) ; Masa: calculado: [406], encontrado: [M+H]" 407, [2M+H]+ 814; :H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 10,70 (1H, s H+); 9,38, 9,21 (4H, 2s, -C(=NH_JNH ); 7,89-7,25 (7H, m, aril-H) ; 3,80, 3,33 (4H, 2m, N-CH_-CH_-); 3,75 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,26 (4H, m aril-CH„-CH_-) ; 2,99 (3H, s CO-N-CH ) 2,80 (6H, s, N- (CHJ ) . i_____Í___,__L-* • í- .f"1** Ejemplo 4 : Trihidrocloruro de N- (4-amidino-bencil) -N-metil- amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico x 3HC1 a) N- ( -Ciano-bencil ) -N-metil-amida de ácido 2- [2- ( 4-c?ano-fenil ) -etil ] - 1-meti 1-benc?m?dazol-5-il- carboxílico : La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 10 mmol del ácido 2- [2- (4-c?ano-fenil) -etil] -l-met?l-benc?m?dazol-5-il-carboxíl?co con N- (4-ciano-bencil ) -N-metil-amma . Rendimiento: 81%; p.f.: 138-140°C; b) Trihidrocloruro de N- ( 4-amidino-benc?l ) -N- metil-amida de ácido 2- [ 2- ( 4-amidmo-f enil ) - etil ] -l-met?l-bencim?dazol-5-?l-carboxí lico : La reacción se efectuó partiendo de 7 mmol de N- (4-ciano-bencil) -N-metil-amida de ácido 2- [2- ( 4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxí lico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cristalización en acetona y se lava con una mezcla fría de etanol y dietil-éter. Rendimiento: 68%; p.f.: >220°C (trihidrocloruro). Masa: calculado: [467], encontrado: [M+H]" 468, :H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 10,2 (1H, ancho H+) ; 9,52, 9,47, 9,36, 9,31 (8H, 4s, -C (=NH2J NH2) ; 8,00-7,20 (11H, m, aril-H) ; 4,77, (2H, s, N-CH;-); 3,78 (3H, s, aril-N-CHJ; 3,26 (4H, s aril-N-CH^-CH -) ; 2,95 (3H, s CO-N-CHJ Ejemplo 5: Dihidrocloruro de N- (4-amidino-bencil) -N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil ] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxíl?co l,*¿..i..á ii -*- * .a..-i.».í., ».». ? a) N- (4-Ciano-bencil) -N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 9 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con N- (4-ciano-bencil) -N-etoxicarbonilmetil-amina . La purificación del producto bruto se efectúa por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y etanol = 25:1) . Rendimiento: 62%; aceite de color amarillo; b) Dihidrocloruro de N- (4-amidino-bencil) -N- etoxicarbonilmetil-amida de ácido 2- [2- (4-amidmo- fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : La reacción se efectuó partiendo de 4,5 mmol de N- (4-ciano-bencil) -N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 2- [2- (4-c?ano-fenil ) -etil ] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y etanol = 4:1). Rendimiento: 89 o ; espuma firme; Masa: calculado: [539], encontrado: [M+H]t 540; ^H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 9,63, 9,64, 9,44, 9,38 (1H, s, 2-C(=NHj)NHJ ; 8,13-7,30 (11H, m, aril-H) ; 4,83 (2H, s, N-CH2-ar?l); 4,19 (2H, s, N-CH2-C=0) ; 3,81 (3H, s aril-N-CHJ ; 3,89 (2H, q, J=7,2 Hz, -O-CH 3,30 (4H, s, apl-N-CH2-CH2) ; 1,07 (3H, t, J=4,2 Hz, -0-CH_-CHJ .
Ejemplo 6: Hidrocloruro de N- (4-d?met?lammo-benc?l) -N-metil-amida de ácido 2- [2- (4-am?dmo-f enil) -etil] -1-met?l-benc?m?dazol-5-?l-carbox?l?co x HCl a) N- (4-D?met?lammo-benc?l) -N-met?l-am?da de ácido 2- [2- (4-c?ano-fenil) -etil ] -l-met?l-benc? ?dazol-5- íl-carboxilico: La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 2,3 mmol del acido 2- [2- (4-c?ano-fen?l) -etil] -l-met?l-benc?m?dazol-5-?l-carbox?l?co con N- (4-d?met?lammo-benc?l) -N-metil-amma . La purificación del producto bruto se efectúa por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y etanol = 98:2). Rendimiento: 77c; b) Hidrocloruro de N- (4-dimetilamino-bencil) -N-metil- amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico : La reacción se efectuó partiendo de la N-(4-dimetilamino-bencil) -N-metil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol = 9:1). Rendimiento: 62%; espuma firme; Masa: calculado: [468], encontrado: [M+H]" 469; H-NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] = 9,33, 9,12 (4H, 2s, C(=NHJNHJ; 7,89-6,66 (11H, m, aril-H) ; 4,49 (2H, s, N-CH2-); 3,75 (3H, s, aril-N-CH--C=0) ; 3,27 (4H, s aril-CH2-CH2) ; 2,88 (6H, s, NH-(CH )J 2,85 (3H, s, CO-N-CH.) Ejemplo 7: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N-metil-amida de ácido 2- [2- ( 4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazo1-5-íl-carboxílico x 2HC1 iA«ÍíAj¿^* ^^*'4BiÍ^fc.?t.->^fc^**M^*..*.--. ??A?&k- ' ?. ~t*.&~ * . > i^^-fc, a) N- (2-Ciano-etil ) -N-metil-amida de ácido 2- [2- ( 4 -ciano- fenil ) -etil] - 1-met i 1-bencimidazol- 5-il -carboxílico : La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 4 mmol del ácido 2- [2- ( 4 -ciano- fenil ) -etil ] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con N- (2-c?ano-etil ) -N-metil-amina . Rendimiento: 61 t; p.f.: 150-152°C; Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil ) -N-metil-amida de ácido 2- [ 2- ( 4 -amidino- fenil) -etil] -1-met?l-bencimidazol- 5-il-carboxí 1 ico: La reacción se efectuó partiendo de 2 mmol de la N- ( 2-ciano-etil ) -N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil) -etil] - 1 -metíl-bencimidazol-5-il-carboxí lico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol = 7:3) . Rendimiento: 67 ; espuma firme; Masa: calculado: [405], encontrado: [M+H]* 406; -H-NMR (250 MHz, CD-OD): d [ppm] = 7,70, (7H, m, aril-H) ; 3,88, 2,81 (4H, m, N-CH -CH ) ; 3,71, (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,29 (4H, s, aril-N-CH_-CH -) ; 3,08 (3H, s,CO-N-CH.). lit k?lé ?t¿ljtÍ?lAm*ÍMMl, jt*«fa» ¿- „^^l_ _u Ejemplo 8: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (quinolin-3-il-metil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenii) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-il-carboxílico x 2HC1 a) 3- (Quinolin-3-il-metil-amino) -propionitrilo : 1,3 ml de acrilonitrilo en 4 ml de etanol se añaden gota a gota a una solución bien agitada, mantenida a como máximo 30°C, de 3-aminometil-quinolina (3,0 g, 19 mmol) en 10 ml de etanol durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 h. La mezcla se mantiene a la temperatura ambiente durante 16 h, se hierve a reflujo durante 1 h y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1). Rendimiento: 3,0 g (75%); aceite de color amarillo; -a»¿Él*fth » ***-* b) N- (2-Ciano-etil) -N- (quinolin-3-il-metil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico: La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 5 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con 3- (quinolin-3-il-metil-amino) -propionitrilo . El producto bruto obtenido se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional. c) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (quinolin- 3-il-metil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil ] -1- metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : La reacción se efectuó partiendo de 5 mmol de N- (2-ciano-etil) -N- (quinolin-3-il-metil-amida de ácido 2- [2- ( -ciano-fenil ) -etil ] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol = 3:1) o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona. Rendimiento: 46%; p.f.: >220°C; Masa: calculado: [532,65], encontrado : [M+H] * 533, [M+2H]2* 267; [ppm] = 7,75,-7,40 (13H, m, aril-H) ; 5,00 (2H, s, N-CH;-Ph) ; 4,00 (4H, 2m, -N-CH_-CH^-N) ; 3,86 (3H, s aril-CH3) ; 3,41 (4H, s, aril-CH2-CH2-) .
Ejemplo 9: Dihidrocloruro de N- (2-am?dmo-etil) -N-bencil- amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol- 5-il -carboxí lico x -HCl a) N- (2-Ciano-etil) -N-bencil-amida de ácido 2- [2- (4- ciano-fenil ) -etil ] -1-metíl-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 4,4 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -et l] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico por reacción con 3- (bencil-amino) -propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se purifica por cristalización en una mezcla del éster etílico de ácido acético y dietil-éter. Rendimiento: 89%; p.f.: 140-148°C b) Dihidrocloruro de N- (2-amidmo-etil) -N-bencil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxíl?co : Partiendo de N- (2-ciano-etil) -N-bencil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenii) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico . Rendimiento: 56%; p.f.: >220°C; Masa: calculado: [481,60], encontrado: [M+H]+ 482, [M+2H]2+ 242; -H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 9,38, 9,26, 9,20, 8,81 (8H, 4s, -C(=NH:T)NHJ ; 7,83-7,07 (12H, m, aril-H) ; 4,63 (2H, s, N-CH_-Ph) ; 3,67 (3H, s aril-N-CH-) ; 3,68, 2,76 (4H, 2m N-CH -CH -N) 3,24 (4H, s, aril-CH^-CH ) .
Ejemplo 10: Dihidrocloruro de N- ( 2-am?dmo-et?l ) -N- ( 3-piridil-metil ) -amida de ácido 2- [ 2- ( 4-amidino-f enil ) -etil ] - l-met?l-bencimidazol-5-?l-carboxí lico x 2HC1 t___y_tyÍ„" A,.Á...Ís.t.. .,, a) N- (2-C?ano-etil) -N- (3-piridil-metil) -amida de ácido 2- [ 2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 4,4 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con 3- (3-piridil-metil-amino) -propionitrilo . El producto bruto obtenido se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional. b) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (3-piridil- etil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidmo-fenil) -etil] -1-metil-benc?midazol-5-il-carboxíl?co : Partiendo de N-(2-ciano-etil) -N- (3-p?ridil-metil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-benc?midazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo al Ejemplo 1 (Etapa g) . La purificación del producto se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 7:3) y/o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona con agua. Rendimiento: 25-; p.f.: 225-228°C; Masa: calculado: [482], encontrado: [M+H]' 483, [M+2H]-* 242; H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 9,41, 9,27, 9,19, 8,77 (8H, 4s, 2C(=NH JNH.) ; 8,62-7,29 (11H, m, aril/piridil-H) ; 4,71 (2H, s, N-CH2-Ph) ; 3,78 (3H, s aril-N-CH5) ; 3,72, 2,7í (4H, 2m N-CH:-CH;) 3,29 (4H, s, aril-CH_-CH_-) .
Ejemplo 11: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil ) -N-iso-butil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil ] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico x HC1 a) 3- (i-Butil-amino) -propionitrilo : La preparación se efectúa partiendo de 40 mmol de la iso-butil-amina de un modo análogo a la Etapa a (Ejemplo 8). El producto obtenido se emplea en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. Rendimiento: 99 ; b) N- (2-Ciano-etil) -N-iso-butil-amida de ácido 2- [2-( -ciano-fenil ) -etil ] -1-metíl-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] - 1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3- (i-butil-amino) -propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto se É¡É hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación. c) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil ) -N-iso-butil- amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico: Partiendo de N- (2-ciano-etil) -N-iso-butil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . Rendimiento: 43%; p.f.: 204-210°C; Masa: calculado: [447], encontrado: [M+H]' 488 XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 9,56, 9,42, 9,36, 8,96 (8H, 4s, 2C (=NH_ NH2) ; 8,32-7,27 (7H, m, aril-H) ; 3,88, 2,79 (4H, 2m N-CH_-CHJ ; 3,35 (2H, m -N-CH CH) ; 3,32 (4H, s, aril- CH -CH_-) 1,89 (1H, m -N-CH_CH) ; 0,68 (6H, m, CH(CH3)J.
Ejemplo 12: Hidrocloruro de N- (3-fenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-am?dino-fenil) -etil] -l-metil-benc?midazol-5- il-carboxílico x HCl a) N- (3-fenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-c?ano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 6,2 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil-etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-fenil-propil-amina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación. Rendimiento: 89-; b) Hidrocloruro de N- ( 3-fenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 5,4 mmol de la N- (3-fenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil ) -etil ] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 9:1) . Rendimiento: 56'; material sólido amorfo; Masa: calculado: [439,56], encontrado: [M+H]" 4400; XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 9,53, 9,33, (4H, 2s, C(=NH NH ); 8,65 (1H, t, J=5, 2 Hz NHCO); 8,32-7,22 (12H, m aril-H) 3,82 (3H, s, aril-N-CH.) ; 3,41, 2,70, 1,88 (6H, 3m N-CH_-CH -CH_-) 3,33 (4H, s, aril-CH.-CH -) .
Ejemplo 13: Hidrocloruro de N- ( 3, 3-difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5- il-carboxílico a) N- (3, 3-difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4- ciano-fenil ) -etil ] -1-meti1-bencimidazol-5-i1-carboxilico : La síntesis se efectúa partiendo de 6,2 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico por reacción con 3, 3-difenil-propil-amina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación. Rendimiento: 81-; b) Hidrocloruro de N- ( 3, 3-d?fenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil ) -etil ] -1-meti1-bencimidazo1-5- il-carboxílico : Partiendo de 5 mmol de la N- ( 3, 3-difenil-propil) - amida de ácido 2- [2- ( -ciano-fenil ) -etil ] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 95:5). Rendimiento: 43%; p.f.: 185°C; Masa: calculado: (515], encontrado: [M+H]+ 516; 'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 8,63 (1H, t, J=6, 2 Hz NHCO); 8,32-7,25 (17H, m aril-H) 7,79 (4H, ancho, C(=NHJNHJ; 4,15 (1H, t, J=6, 8 Hz, -CHPh ; 3,81 (3H, s, anl-N-CHJ ; 3,32, 2,36, (4H, 2m N-CH.-CH-) .
Ejemplo 14: Hidrocloruro de N' -fenil-P ,peraz?da de ácido 2- [2- (4-am?dmo-fen?l) -etil] -1-met?l-benc?m?dazol-5-?l-carboxilico x HCl a) N' -Fenil-p perazida de acido 2- [2- ( 4-c?ano-fenil) -etil] -l-met?l-benc?m?dazol-5-?l-carbox?l?co : La síntesis se efectúa partiendo de 6,2 mmol del acido 2- [2- ( 4-c?ano-fenil ) -etil ] -1-met?l-benc?m?dazol-5-?l-carbox?l?co por reacción con N-fenil-piperazina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El >iAiAÍ t?.- ic ?á.MMl . ..¡.faafcfe ... producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional. Rendimiento: 86%; b) Hidrocloruro de N' -f enil-piperazida de ácido 2-[2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico : Partiendo de 5,4 mmol de la N' -fenil-piperazida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 95:5). Rendimiento: 47-; material sólido amorfo; Masa: calculado: [466,59], encontrado: : [M+H]* 467; H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 9,41, 9,22 (4H, 2s, C(=NH )NHJ; 7,89-6,79 (12H, m aril-H) 3,80 (3H, s, aril-N- CH ) ; 3,69, 3,19 (8H, 2m, piperazmil) ; 3,29, (4H, 2s, aril- CH -CH -) .
Ejemplo 15: Hidrocloruro de N' - (2-met?l-fenil ) -diazepida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1 -metil-bencimidazol-5- íl-carboxílico x HCl a) N'- (2-Metil-fenil) -diazepida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil ] - 1-meti1-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 6,2 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil ) -etil ] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N- (2-metil-fenil ) -diazepina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulterior-mente de modo directo sin purificación. -H-NMR (250 MHz, DCC1-): d [ppm] = 7,87-6,90 (11H, m aril-H) 3,96, 3,65, 3,11, 3,31, 1,94 (10H, 5m, diazacicloheptilo) ; 3,62 (3H, s, N-CH-); 3,34, 3,27 (4H, 2m, aril-CH.-CH -) ; 2,81 (3H, s,aril-N-CH ) . b) Hidrocloruro de N' - (2-metil-fenil ) -diazepida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 2,5 mmol de la N' - (2-metil-fenil) -diazepida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-benc?midazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 95:5). Rendimiento: 48%; material sólido amorfo; Masa: calculado: [494], encontrado: : [M+H]" 495; XH-NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] = 9,42, 9,21 (4H, 2s, C(=NH2JNH ) ; 7,92-6,87 (11H, m aril-H) 3,84-1,65 (10H, 5m, diazacicloheptano) ; 3,78 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,30 (4H, aril-CH2-CH-) 2,21 (3H, s, aril-CH3) .
Ejemplo 16: Dihidrocloruro de N- ( 4-am?dino-bencil ) -N- ( 3-fenil-propil) -amida de ácido -2- [2- (4-amidino-fenil) -etil ] -1-meti1-bencimidazol-5-il-carboxílico : x -HCl a) ( 4-Ciano-bencil) - (3-f enil-propil) -amina : Se mezclan 3-fenil-propil-amina (2,5 g, 18,5 mmol), 4-ciano-benzaldehído (2,2 g, 16,8 mmol) y 0,22 ml de *-Hfnft»f <--••*•****-=** >-* »•-ácido acético en 130 ml de diclorometano mediando agitación con 11,0 g de Na[BH(OAc)3] (51,9 mmol). Se agita a TA durante 1 h, el diclorometano se separa por destilación, se recoge en acetato de etilo, se mezcla con agua y se ajusta a carácter ácido con ácido clorhídrico diluido. Después de que ya no puede observarse ningún desprendimiento de gases, se ajusta a carácter alcalino con una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio, la amina se extrae en la fase orgánica y la fase orgánica se lava con agua y se seca. El disolvente se separa por destilación en vacío y el producto bruto remanente (según -H-NMR: 079381, al 85%) se cromatografía sobre gel de sílice (desde una mezcla de diclorometano y éter de petróleo 9:1 hasta diclorometano). Rendimiento: 3, 6 g (78%). b) N- (4-Ciano-benc?l) -N- (3-fenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-met?l-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 15,2 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fen?l) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con (4-c?ano-bencil) - (3-fenil-propil-amina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación. Rendimiento: >90' ; c) Dihidrocloruro de N- (4-amidino-bencil) -N- (3-fenil- propil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidmo-fenil ) -etil] -1-met?l- bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 7,4 mmol de la N- (4-ciano-benc?l) -N- (3-fenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] - l-metil-bencimidazol-5-il-carboxíl?co se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 95:5 - 9:1) . Rendimiento: 18 ; material sólido amorfo: Masa: calculado: [571] encontrado: [M+H]' 572; :H-NMR (250 MHz, CD-OD) : d [ppm] = 7,88-6,70 (16H, m aril-H) 3,75 (5H, s, -N-CH -aril-N-CH ) ; 3,34 (4H, s, aril-CH2-CH_-) ; 3,50-1,68 (6H, m, N-CH -CH -CH - ) .
Ejemplo 17: Dihidrocloruro de N- ( 4-amidino-bencil ) -N- (3, 3- difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidmo-fenil) -etil] - l-metil-benc?m?dazol-5-?l-carboxílico : a) (4-Ciano-bencil ) - (3, 3-difenil-propil ) -amina: La reacción se efectúa de un modo análogo al modo de proceder que se ha descrito en el Ejemplo 16 (Etapa a) , partiendo de 18,5 mmol de 3, 3-difenil-propil-amina. Rendimiento: 65°; b) N- (4-Ciano-bencil) -N- (3, 3-difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-i1-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 12,1 mmol del ácido 2- [2- (4-c?ano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con (4-ciano-bencil )- (3, 3-difenil-propil-amina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional. Rendimiento: >90%; c) Dihidrocloruro de N- (4-amidino-bencil ) -N- (3, 3-difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenii) -etil] -1-metil-bencímidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 5,4 mmol de la N- (4-ciano-bencil) -N- (3, 3-difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- ( -ciano-fenil) -etil ] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 85:15) . Rendimiento: 26 ; material sólido amorfo; Masa: calculado: [647] encontrado: [M+H]" 648; [M+2H] * 325; -H-NMR (250 MHz, CD OD) : d [ppm] = 7,85-6,81 (21H, m, aril-H) ; 3,80 (3H, s aril-N-CH ) ; 4,16-2,13 (11H, m, aril-CH_-CH_-, NH , N-CH -CH -CH) .
Ejemplo 18: Hidrocloruro de N-metil-N- ( 3-p?ridil) -amida de ácido 2- [2- (4-am?dmo-fenil) -etil] -l-met?l-bencim?dazol-5-íl-carboxílico : t^_t¿AiÁ ti«faJifa*^¿... a) N-Metil-N- (3-piridil) -amida de ácido 2- [2- (4- ciano-fenil) -etil ] -1-meti1-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 10 mmol del cloruro de ácido 2- [2- ( -ciano-fenil) -etil ] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-metil-N- (3- piridil) -amina de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional. b) Hidrocloruro de N-metil-N- ( 3-piridil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil ) -etil ] -l-metil-bencimidazol-5- i1-carboxí1ico : Partiendo de 5 mmol de ia N-metil-N- (3-piridil) - amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . La purificación del producto se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 4:1). Rendimiento: 22 ; p.f.: >220°C; Masa: calculado: [412] encontrado: [M+H] 413; [2M+H]" 825; :H-NMR (250 MHz, CDSO-D6) : d [ppm] = 9,30 (4H, s, C(=NH JNH ); 8,40-7,10 (11H, m, aril/piridil-H) ; 3,69 (3H, s aril-N-CH.); 3,42 (3H, s, CO-N-CH ) 3,21 (4H, s, aril-CH2- CH -) .
Ejemplo 19: Dihidrocloruro de N- [2- (N' , N' -dibencil-amino) -etil] -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : a) La N,N-dibencil-N' -fenil-etilendiamina se obtiene a partir del hidrocloruro de N, N-dibencil-etanolamina por reacción con S0C1_ en cloroformo y subsiguiente sustitución nucleófila con anilina. b) N- [2- (N' ,N' -dibencil-amino) -etil] -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 10,4 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil ) -etil ] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N.N-dibencil-N' -fenil-etilendiamina de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto se obtiene por cristalización en dietil-éter. Rendimiento: 92c-; •- "THf y ¡k m t.í c) Dihidrocloruro de N- [2- (N' , N' -dibencil-amino) - etil] -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] - l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 8,3 mmol de la N- [2- (N' , N' -dibencil- amino) -etil] -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil ) - etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . La purificación del producto se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 95:5) . Rendimiento: 70%; material sólido amorfo; Masa: calculado: [620] encontrado: [M+H]+ 621; [M+2H] t 311; -H-NMR (250 MHz, CDSO-D6): d [ppm] = 9,34, 9,13 (4H, s, C(=NH„JNHJ; 7,84-6,90 (22H, m, aril-H) ; 4,05, 2,66 (4H, 2t, J=6,2Hz N-CH_-CH -N-) ; 3,67 (3H, s, aril-N-CHJ 3,57 (4H, s, N-(CH-Ph) ) 3,20 (4H, s, aril-CH -CH -) .
Ejemplo 20: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (2- naftil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidmo-fenil ) -etil ] -1-metil- bencím?dazol-5-?l-carboxílico : iüC-L Í#-?tA f-" ¡ÉlH"-- "~-«-»" a) 3- (2-Naftil-amino) -propionitrilo: La reacción se efectúa partiendo de 24 mmol de 2- amino-naftaleno de un modo análogo al Ejemplo 22 (Etapa a) . La purificación de la N-cianoetil-N-formil-naftil-amina se efectúa por cristalización en etanol (Rendimiento: 68%; p.f.: 82-84°C) . El producto final se recristaliza en etanol (Rendimiento: 68%); p.f.: 96-98°C; b) N- (2-Ciano-etil)-N- (2-naftil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-i1-carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 3,8 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(2-naftil- amino) propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en acetato de etilo. Rendimiento: 50%; p.f.: 196-198°C; ^H-NMR (250 MHz, CDSO-D6) : d [ppm] = 7,85-7,12 (14H, m, aril-H) ; 4,19, 2,89 (4H, 2m, N-CH2-CH2) ; 3,55 (3H, s, aril-N-CH3) 3,08 (4H, s, aril-CH2-CH2-) . c) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (2-naftil) - amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico: Partiendo de 1,9 mmol de la N- (2-ciano-etil) -N- (2-naftil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metíl-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis del compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1 (Etapa g). Rendimiento: 55%; material sólido amorfo; Masa: calculado: [517], encontrado [518]; ^-NMR (250 MHz, CD3OD) : d [ppm] = 7,80-7,12 (14H, m, aril- H) ; 4,39, 2,89 (4H, 2m, N-CH2-CH2) ; 3,55 (3H, s, aril-N-CH3) 3,15 (4H, s, aril-CH2-CH2-) .
Ejemplo 21: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : x 2HC1 a) N- (2-Ciano-etil) -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1 -metil-bencimi-dazol-5-il-carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-fenil-amino-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en acetato de etilo. Rendimiento: 70%; p.f.: 188-190°C; b) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: Partiendo de 4,1 mmol de la N- (2-ciano-etil) -N-fenil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. Rendimiento: 62%; material sólido amorfo; Masa: calculado: [467], encontrado [M+H]+ 468; 1H-NMR (250 MHz, CDSO-D6) : d [ppm] = 9,48, 9,30, 8,97, 8,60 (8H, 4s, 2C(=NH2+)NH2) ; 8,00, 7,13 (12H, , aril-H) ; 2,82 (4H, 2t, J=6,2Hz N-CH2-CH2-); 3,71 (3H, s, aril-N-CH3) 3,22 (4H, s, aril-CH2-CH2-) .
Ejemplo 22: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (3-etil-fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: a) 3- (3-Etil-fenil-amino) -propionitrilo: 6,1 g (50 mmol) de 3-etil-anilina se calientan a 100-120°C durante 5 h en 5 ml de ácido fórmico y después del enfriamiento se mezclan con 100 ml de acetato de etilo. A continuación se lava con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo remanente (6,7 g de N-formil-3-etil-anilina) se recoge en 4,6 ml de acrilonitrilo, se mezcla con hidróxido de sodio pulverizado (0,2 g) , se agita durante 6 h a 80-90°C y se mantiene durante 1 6 h a la temperatura ambiente. Se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava con agua. A continuación, se seca con sulfato de magnesio y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo (8,7 g de N-formil-3- (3-etil-fenil-amino) -propionitrilo) se recoge en 22,5 ml de acetonitrilo, se mezcla con 22,5 ml de ácido clorhídrico acuoso (5 N) y se agita durante 5 h a 80-90°C. Se diluye con 100 ml de acetato de etilo, se vierte sobre agua y se ajusta a carácter alcalino con hidróxido de sodio. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa por destilación en vacío. El producto bruto se obtiene por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de hexano y acetato.de etilo 9:1). Rendimiento: 6,0 g (69%) b) N- (2-Ciano-etil) -N- (3-etil-fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(3-etil- fenil-amino) -propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en acetato de etilo. P.f.: 122-124°C; c) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (3-etil- fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 4,5 mmol de la N- (2-ciano-etil) -N- (3- etil-fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. Rendimiento; 43%; material sólido amorfo; Masa: calculado: [495], encontrado : [M+H]+ 496; [M+2H]2+ 249; ^- MR (250 MHz, CDS0-D6) : d [ppm] = 9,47, 9,30, 9,27, 8,87 (8H, 4s, 2C(=NH2+)NH2) ; 7,94-6,96 (11H, m, aril-K. ; 4,22, r 2,82 (4H, 2m, N-CH2-CH2) ; 3,69 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,21 (4H, s, aril-CH2-CH2-) ; 2,51 (2H, q, J=7, 6 Hz, -Ph-CH2-CH3) ; 1,01 (3H, t, J=7,6 MHz, -Ph-CH2-CH3) .
Ejemplo 23: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (3- fenoxi-fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il-carb'oxílico: fen?l 2 HCl a) 3- (3-Fenoxi-fenil-amino) -propionitrilo : La reacción se consigue de modo análogo a la síntesis según el Ejemplo 22, Etapa a, partiendo de 3- fenoxi-anilina. La purificación del producto se efectúa por cristalización del hidrocloruro en acetato de etilo con una solución etérea de ácido clorhídrico. Rendimiento: 72%; p.f.: 141-146°C (hidrocloruro) b) N- (2-Ciano-etil) -N- (3-fenoxi-fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4—ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(3-fenoxi-fenil) -amino-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter. P.f.: 125-127°C; XH-NMR (250 MHz, CDCLJ : d [ppm] = 7,70-6,53, (16H, m, aril-H) ; 4,16, 2,82 (4H, 2t, J=7,5 Hz, N-CH2-CH2) ; 3,55 (3H, s, aril-N-CHJ ; 3,28, 3,15 (4H, 2m, aril-CHJ ; 3,28, 3,15 (4H, 2m, aril-CH-CH2) c) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (3-fenoxi-fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: Partiendo de 4,5 mmol de la N- (2-ciano-etil) -N- (3-fenoxi-fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. Rendimiento: 23%; material sólido amorfo; Masa: calculado: [559]. encontrado : [M+H]+ 560; ? H-NMR (250 MHz, CD30D) : d [ppm] = 7, 75- 6, 40 ( 16H, m, aril- H) ; 4,30, 2,76 (4H, 2m, N-CH2-CH2) ; 3,73 (3H, s, aril-N-CH3) 3,30 (4H, s, aril-CH2-CH2-) Ejemplo 2 : Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (2-fenil- etil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico : x 2HC1 a) 3- (Fenetil-amino) -propionitrilo: La preparación se efectúa de un modo análogo al Ejemplo 8 (Etapa a) partiendo de 19 mmol de fenetil-amina . Rendimiento: 79%. b) N-(2-Ciano-etil)-N-(2-fenil-etil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con 3- (fenetil-amino) -propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter. P.f.: 132-133°C; c) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (2-fenil-etil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 3,8 mmol de la N- (2-ciano-etil) -N- (2-fenil-etil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-met?l-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. La purificación se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 4:1 - 7:3) y/o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona con agua. Rendimiento: 52%; p.f.: 185-190°C; Masa: calculado: [495], encontrado: : [M+H]+ 496; ^- MR (250 MHz, CDS0-D6) : d [ppm] = 9,38, 9,26, 9,19, 8,77 (8H, 4s, 2C(=NH2+)NH2) ; 7,84-6,83 (12H, m, aril-H) ; 3,84, í 2,78 (4H, 2m, N-CH2-CH2) ; 3,74 (3H, s, aril-N-CH3) 3,46, 2,78 (4H, 2m, N-CH2-CH2-Ph) ; 3,26 (4H, s, aril-CH2-CH2) .
Ejemplo 25: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- ciclooctil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: a) N- (2-Ciano-etil) -N-ciclooctil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencim?dazol-5-il-carboxíl?co por reacción con 3- (ciclooctil-amino) -propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en acetato de etilo. P.f.: 181-183°C; b) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N-ciclooctil- amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- benc?midazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 3,8 mmol de la N- (2-ciano-etil) -N- ciclooctil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil]-l- metil-bencimidazoi-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. La purificación se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 4:1) y/o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona con agua. Rendimiento: 47%; p.f.: 200-210°C; Masa: calculado: [501], encontrado: [M+H]+ 502; 'H-NMR (250 MHz, CDS0-D6) : d [ppm] = 9,33, 9,18, 9,13, 8,77 (8H, 4s, 2C(=NH2+)NH2) ; 7,82-7,01 (8H, , aril-H) ; 3,88 (1H, m, N-CH-ciclooctilo) ; 3,74 (3H, s, aril-N-CHJ 3,58, 2,79 (4H, 4m, N-CH2-CH2-); 3,24 (4H, s, aril-CH2-CH2-) ; 1.95-0,74 (14H, m, ciclooctilo) .
Ejemplo 26: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- ( 4-metil- fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- benc?midazol-5-il-carboxílico: a) 3- (p-Toluil-amino) -propionitrilo : La reacción se consigue análogamente a la síntesis según el Ejemplo 22, Etapa a, partiendo de 4-metil-anilina. La purificación del producto se efectúa por cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de hexano y acetato de etilo 9:1) y/o por cristalización en hexano. Rendimiento: 69%; f£ b) N- (2-Ciano-etil) -N- (4-metil-fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3- (p-toluil- amino) -propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter. P.f.: 149-152°C; c) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N- (4-metil- fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico: Partiendo de la N- (2-ciano-etil) -N- (4-metil- fenil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g.
Rendimiento: 44%; p.f.: 222-225°C; Masa: calculado: [481], encontrado: [M+H]+ 482; XH-NMR (250 MHz, CDS0-D6) : d [ppm] = 9,41, 9,18, 8,80 (8H, 4s, 2C(=NH2+)NH2) ; 7,89-7,01 (11H, , aril-H) ; 4,15, 2,78 (4H, 2m, N-CH2-CH2) ; 3,67 (3H, s, aril-N-CH3) 3,18 (4H, s, aril-CH2-CH2-) ; 2,20 (3H, s, aril-CH3) .
Ejemplo 27: Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N-iso-propil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxí lico : 2 HCl a) 3- (i-Propil-amino) -propionitrilo: La síntesis se consigue de un modo análogo al Ejemplo 8 (Etapa a) partiendo de 40 mmol de iso-propil-auna. El producto obtenido se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación más amplia. Rendimiento: 89%; tÚJJ.A.U ,*,Í.JM*y...:. * . MM. Á..M b) N- (2-Ciano-etil) -N-iso-propil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 3,1 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3- (i-propilamino) -propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter y se emplea directamente en la siguiente etapa. c) Dihidrocloruro de N- (2-amidino-etil) -N-iso-propil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 3,1 mmol de la N- (2-ciano-etil) -N-iso-propil-amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1 -metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 4:1 - 7:3) y/o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona con agua. Rendimiento: 59%; p.f.: 195-200°C; Masa: calculado: [433] encontrado: [M+H]+ 434; XH-NMR (250 MHz, CDS0-D6) : d [ppm] = 9,93, 9,22, 9,20, 8,80 (8H, 4s, 2C(=NH2+)NH2) ; 7,89-7,19 (7H, m, aril-H) ; 3,39 (1H, m, N-CH-Me2) ; 3,65, 2,74 (4H, 2m, N-CH2-CH2-) ; 3,78 (3H, s, iy:Í A.MÍ*i¡MMíaijjí*¿* j ... aril-N-CH3) ; 3,29 (4H, s, aril-CH2-CH2-) ; 1,12 (6H, d, J=6,7 Hz, -(CH3)2) .
Ejemplo 28: Ester etílico de ácido 2-{2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3- (4-amidino-fenil) -propiónico : a) Ester etílico de ácido 2- {2- [2- (4-ciano-fenil) -etil ] -1-meti 1-bencimidazol-5-il-carbonilamino} -3- (4-ciano-fenil) -propiónico: La síntesis se efectúa partiendo de 5 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con el éster etílico de ácido 2-amino-3- (4-ciano-fenil) -propiónico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1). Rendimiento: 92%; . i&átá?ú 1H-NMR (250 MHz, CDSO-D6) : 6 [ppm] = 8,26-7,37 (11H, m, aril-H) ; 6,87 (1H, m, NHCO); 5,23 (1H, m, NH-CH-) ; 4,32 (2H, q, J=7,5 Hz, -O-CHJ ; 3,86 (3H, s, OCHJ ; 3,78 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,56-3,19 (6H, m, aril-CH2, aril-CH2-CH2) ; 1,31 (3H, t, J=7,5 MHz, -0-CH2-CHJ . b) Ester etílico de ácido 2-{2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3- (4-amidino-fenil) -propiónico: Partiendo de 5 mmol del ester etílico de ácido 2- {2- [2- (4-ciano- fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino } -3- (4-ciano-fenil) -propiónico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . El producto se purifica por cristalización en una mezcla de etanol y acetato de etilo. Rendimiento: 70%; :H-NMR (250 MHz, CDSO-D6) : d [ppm] = 9,27, 9,24, 9,06, 9,03 (8H, 4s, 2C(=NH2JNH2) ; 8,81 (1H, m, NHCO); 8,10-6,90 (11H, m, aril-H) ; 4,71 (1H, m, NH-CH) ; 4,08 (2H, q, J=7,5 Hz, -0-CHJ ; 3 , 72 ( 3H, s , aril-N-CHJ ; 3 , 50-3 , 18 ( 2H, m, aril-CHJ ; 3 , 24 ( 4H, s , aril-CH2-CH2 ) ; 1 , 16 ( 3H, t, J=7 , 5 MHz , -0-CH2-CH3 ) .
Ejemplo 29: Formiato del éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4- a idino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonil- (metil-amino) }-3- (4-amidino-fenil) -propiónico: a) Ester etílico de ácido 2-{2- [2- (4-ciano-fenil) - etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carbonil- (metil-amino) }-3- (4-ciano-fenil) -propiónico: La síntesis se efectúa partiendo de 7 mmol del ácido 2-{2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1 -metil- bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con el éster etílico de ácido 2--metilamino-3- (4-ciano-fenil ) - propiónico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1). Rendimiento: 61%; aH-NMR (250 MHz, CDCLJ : d [ppm] = 7,83-7,23 (11H, m, aril- H) ; 5,47 (1H, m, N-CH); 4,38 (2H, m, 0-CH2-) ; 3,69 (3H, s, aril-N-CHJ ; 3,38, 3,22 (4H, 2m, aril-CH2-CH2) ; 3,12 (2H, , aril-CH2,-CH2-) ; 2,91 (3H, s, CO-N-CH3) ; 1,35 (3H, t, -0-CH2-CHJ . b) Ester etílico de ácido 2-{2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonil- (metil-amino) }-3- (4-amidino-fenil) -propiónico : Partiendo de 2,8 mmol del éster etílicc-'de ácido 2-{2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonil- (metil-amino) }-3- (4-ciano-fenii) -propiónico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g) . El producto se cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y agua 75:20:7,5:5). Rendimiento: 36%; p.f.: 230°C; Masa: calculado: [539]/ [553], encontrado [M+H]+ 540, [M+H]+ 554; "H-NMR (250 MHz, CDSO-D6) : d [ppm] = 8,17 (1H, s, HCOOH); 8,03-6,94 (11H, m, aril-H) ; 5,37 (1H, m, N-CH-) ; 4,35 (2H, m, -O-CHJ ; 3 , 90 ( 3H, s , aril-N-CHJ ; 3, 52 , 3 , 39 ( 4H, 2m, ar?l-CH2-CH2- ) ; 2 , 87 ( 3H, s, CO-N-CH3) ; 3 , 48 (2H, m, aril- CH2-CH- ) ; 1 , 35 ( 3H, m, -0-CH2-CHJ .
Ejemplo 30: Diformiato de ácido 2- {2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-benc?midazol-5-il-carbonilamino}-3- (4-amidino-fenil) -propiónico : t-JttAaij¿jJjt.¿,fcj ¿)i - ^ - -.-*- mj?S S,... Z*. .. - Después de saponificación del éster etílico de ácido 2- {2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazoi-5-il-carbonilamino)-2- (4-amidino-bencil) -propiónico (Ejemplo 28; 1,55 g, 2,5 mmol) con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N) en exceso en metanol en la relación 1:2 a la temperatura ambiente durante 1 6 h se mezcla con una cantidad de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N) correspondiente a la cantidad añadida de hidróxido de sodio, y después de haber separado el disolvente por destilación en vacío se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y agua 75:20:7,5:5) . Rendimiento: 0,55 g (36%); p.f.: 165°C; Masa: calculado: [511], encontrado: [M-l-H]+ 512; "H-NMR (250 MHz, CD30D) : d [ppm] = 8,07 (2H, s, HCOOH); 7,95-7,32 (11H, m, apl-H) ; 4,90 (1H, m, NH-CH) ; 3,69 (3H, m, aril-N-CHJ ; 3,55-3,12 (6H, m, aril-CH2- CH2-, aril-CH2, ) . .áfafaa i áií Ejemplo 31; Formiato de ácido 2-{2- [2- (4-amidino-fenil) etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonil-metil-amino}-3- (4-amidino-fenil) -propiónico : La reacción se consigue de un modo análogo al modo de proceder que se describe en el Ejemplo 30 partiendo del éster etílico de ácido 2-{2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-met?l-bencimidazol-5-il-carbonil- (metil-ammo) }-3- (4-amidino-fenil) -propiónico (Ejemplo 29; 1,7 mmol). El producto se obtiene por cristalización en una mezcla de diclorometano y metanol. Rendimiento: >90; p.f.: 255°C; Masa: calculado: [525], encontrado: [M+H]+ 526; ^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 10,20 (1H, s, COOH); 8,61 (1H, s, HCOOH); 8,09-6,77 (17H, m, 2 C (= NU2+)NHJ, apl-H) ; 5,37 (1H, m, N-CH-); 3,78 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,33 (4H, s, aril-CH2-CH2-) ; 2,98 (3H, s, CO-N-CH3) . li&Aaa.i - .-.i. . atßOß- c . zii&áí Ejemplo 32 : Diacetato de N- (4-amidino-bencil ) -N- carboximetil-amida de ácido 2- {2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : La reacción se consigue de un modo análogo al modo de proceder descrito en el Ejemplo 30 partiendo del correspondiente éster etílico (4,4 mmol). Rendimiento: 48%; Masa: calculado: [511], encontrado: [M+H]+ 512, [M-2H]2+ 256; ^-NMR (250 MHz, DMSO-d6/CDOD) : d [ppm] = 8,17-7,44 (11 H, m, aril-H) ; 4,65 (2H, s, N-CH2 ; 4,09 (2H, s, N-CH2-C=0) ; 3,82 (3H, s, aril-N-CHJ; 3,57, 3,32 (4H, 2m, aril- CH-CH-); 1,86 (6H, s, CH3-COO) .
Ejemplo 33: N- [2- (N' , ' -Dimetil-amino) -etil] -N-metil-amida de ácido 2-{2- [4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil}-l- meti1-bencimidazol-5-il-carboxílico: 1,0 g (2,8 mmol) de la (N? ,N' -dimetil-amino-etil) - N-metil-amida de ácido 2- [2- (4- (ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico (obtenible según el Ejemplo 3, Etapa a), NH2,0H'HC1 (0,83 g) y Na2C03 (0,65 g) en 50 ml de metanol se calientan a reflujo durante 3 h. Se añaden a ello de nuevo NH20H'HCI (0,4 g) y Na2C03 (0,3 g) . Después de haber calentado a reflujo durante 1 h, el MeOH se separa por destilación, el residuo se suspende con agua, se filtra, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 59%. -H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 9,58 (1H, s, OH); 7,56- 7,18 (7H, m, aril-H) ; 5,77 (2H, s, NHJ ; 3,72 (3H, s, aril- N-CHJ ; 3,18 (6H, m, aril-CH2-CH2-; N-CH2-); 2,98 (3H, s, CO- N-CHJ ; 2,43 (2H, m, Me2-N-CH2-) ; 2,16, 2,00 (6H, 2s, N- (CHJ...
Ej mplo 3 : Formiato de ácido 2-{2- [2- (4-amidino-fenil) etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-6- acetilamino-hexanoico : a) Éster bencílico de ácido 2-{2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] - 1-meti1-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-6- benciloxicarbonil-amino-hexanoico: La síntesis se efectúa partiendo de 5 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico por reacción con el éster bencílico de ácido 2- amino-6-benciloxicarbonilamino-hexanoico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50: 1) . Rendimiento: 66% b) Éster bencílico de ácido 2- {2- [2- (4- (amino-hidroxiimino- metil) -fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carbonilamino}-6-benciloxicarbonilamino-hexanoico: Partiendo de 3 mmol del éster bencílico de ácido 2-{2- [2- (4- (ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-6-benciloxicarbonil-amino-hexanoico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza tere. -butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol.' 20:1). Rendimiento: 75% c) Formiato de ácido 2-{2- [2- (4- (amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-6-acetilamino-hexanoico : 1,4 g (2 mmol) del éster etílico de ácido 2-{2-[2- (4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil) -etil] -1-metil-benc?midazol-5-il-carbonilamino}-6-benciloxicarbonilamino-hexanoico se recogen en 10 ml de ácido acético y 2 ml de anhídrido de ácido acético y se mantienen a la temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se hidrogena a la presión normal en 40 ml de metanol en presencia de Pd/C al 5 (0,6 g) a la presión normal. El catalizador se separa por filtración, el material filtrado se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y agua 75 : 20 : 7 , 5 : 5 ) .
- MÍV*O~ Rendimiento: 0,4 g (35%); p.f.: 158°C; Masa: calculado: [492], encontrado: [M+H]+ 493; XH-NMR (250 MHz, CD3OD) : d [ppm] = 8,27 (1H, s, HCOOH); 8,01- 7,55 (7H, m, aril-H) ; 4,66 (1H, m, N-CH-) ; 3,78 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,42-3,26 (4H, s, aril-CH2-CH2-) ; 3,23 (2H, , N-CH2,~); 2,02-1,58 (6H, m, N-CH2-CH2-CH2-CH2-) ; 1,92 (3H, s, NH-CO-CHJ .
Ejemplo 35: Ácido 2-{2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino } -2- ( 4-acetilaminometil-fenil) -propiónico a) Éster metílico de ácido 2- {2- [2- (4- (ciano-fenil) -etil] -l-met?l-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3- [4-benciloxicarbonilaminometil-fenil] -propiónico: La síntesis se efectúa partiendo de 1,2 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con el éster metílico de ácido 2- Ht ?i?1 ir-teÉ'*-» - --*»"i»..- »„»—«». tAJai amino-3- [4-benciloxicarbonilaminometil-fenil] -propiónico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1). Rendimiento: 90%; b) Éster metílico de ácido 2- {2- [2- (4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino } -3- [4-benciloxicarbonilaminometil-fenil ] -propiónico: Partiendo de 1 mmol del éster metílico de ácido 2- {2- [2- (4- (ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3- [4-benciloxicarbonilaminometil-fenil] -propiónico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza tere. -butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1) . Rendimiento: 74%; XH-NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] = 9,57 (1 H, s, OH); 8,79 (1H, d, J = 7,5 Hz, NH-CH-); 7,79 (1H, t, J=6, 5 Hz, NH-CH2-); 8,18-7,13 (16H, m, aril-H) ; 5,76 (2H, s, NH2, ) ; 5,04 (2H, s, O-CH-); 4,65 (1H, m, NH-CH-) ; 4,17 (1H, d, J=6,5 Hz, NH-CH2-); 3,71 (3H, s, -OCHJ ; 3,66 (3H, s, aril-N-CHJ ; 3,39 (4H, m, aril-CH2-CH2-) ; 3,18 (2H, m, aril-CH2-) . c) Ácido 2- {2- [2- (4-amidino-fenil) -etil]-l-metil- bencimidazol-5-il-carbonilamino}-2- (4-acetilaminometil- fenil) -propiónico: Partiendo de 0,7 mmol del éster metílico de ácido 2- {2- [2- (4- (a ino-hidroxii ino-metil) -fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3- [4-benciloxi- carbonilaminometil-fenil] -propiónico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 34 (última etapa) . Masa: calculado: [492], encontrado: [M+H]+ 493; XH-NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d [ppm] = 10,1 (3H, ancho, C(=NH)NH2); 8,89 (1 H, d, J = 7,6 Hz, NH-CH) ; 8,40 (1H, t, J - 5,8 Hz, NH-CHJ ; 8,23-7.14 (11 H, m, aril-H) ; 4,69 (1 H, m, CH-CH2-); 4,24 (2H, d, J = 5, 8 Hz, NH-CHJ ; 3,78 (3H, s, OCHJ; 3,69 (3H, s, aril-NH-CH3) ; 3,29 (4H, s, aril-CH2- CH:-); 3,15 (2H, m, CH-CH2-); 1,86 (3H, s, COCH3) .
Ejemplo 36: Dihidrocloruro de N- (2- (N' -bencil-amino) -etil) - N-ciclohexil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: 4,0 g (5,7 mmol) de la N- (2- (N* ,N» -dibencil-amino) -etil) -N-ciclohexil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 2) se hidrogenan a la presión normal y a 40-60°C en 100 ml de metanol en presencia de Pd/C al 5%. El catalizador se separa por filtración, el material filtrado se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 9:1-7:3). Rendimiento: 0, 6 g (17%). Masa: calculado: [536], encontrado: [M+H]+ 537, [M+2H]2+ 269; XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 9,34, 9,80 (4H, 2s, C(=N21)NH2); 7,84- 7,10 (12H, m, aril-H) ; 4,14, 3,09 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N) ; 3,76 (3H, s, aril-N-CHJ ; 3,70 (2H, s, N-CH2-Ph) ; 3,47 (1H, m, N-ciclohexil-H) ; 3,26 (4H, aril-CH2-CH2, -) ; 1,92-0,54 (10H, m, ciciohexilo).
A partir de la misma tanda se obtuvo además: Ejemplo 37: Dihidrocloruro de N- (2-amino-etil) -N-ciclohexil-amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxíl?co : ?¿Á JjjÁ»,Í>iJ-M.. j... -r.A- AM*~Cim.r,- *..:- - .-.**. . y- .. « « ikJ ááÁi Rendimiento: 0,4 g (13%); Masa: calculado: [446], encontrado: [M+H]+ 447, [M+2H]2+ 224; XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 8,56 (4H, ancho, C(=NH2+)NHJ ; 7,66-6,98 (7H, m, aril-H) ; 3,57 (3H, s, aril-N- CH3) ; 3,45, 2,78 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N) ; 3,35 (1H, , N- ciclohexil-H) ; 3,07 (4H, s, aril-CH2-CH2-) ; 1,49 (2H, s, NHJ; 1,65-0,55 (10H, , ciciohexilo).
Ejemplo 38: Dihidrocloruro de N- (2-fenilamino-etil) -amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -l-metil-benc?midazol-5- il-carboxílico fenilN En una realización análoga al Ejemplo 36, partiendo de la N- (2- (N' ,N' -dibencil-amino) -etil) -N-fenil- amida de ácido 2- [2- (4-amidino-fenil) -etil] -1-metil- benc?m?dazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 19) se aisló este compuesto del Ejemplo 38. Rendimiento: 7%; Masa: calculado: [440], encontrado: [M+H]+ 441, [M+2H]2+ 221; 1H- MR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 8,20-6,57 (12H, m, aril-H) ; 3,78 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,51, 3,26 (4H, 2m, N-CH2- CH2-N) ; 3,32 (4H, s, aril-CH2-CH2-) .
Ejemplo 39: Trihidrocloruro de N- (2-fenilamino-etil) -amida de ácido 2- [2- (4-aminometil-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico fen a) N- (2-Fenilamino-etil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano- fenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 8,2 mmol del ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico por reacción con N-fenil-etilendiamina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se obtiene por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter y se recristaliza eventualmente en acetonitrilo. Rendimiento: 86%; p.f.: 161-163°C. 'H-NMR (250 MHz, CDClj : d [ppm] = 8,24-6,67 (12H, m, aril- H) ; 4,21 (1H, ancho, NHCO); 3,79, 3,36 (4H, 2m, N-CH2,-CH2,- N) ; 3,66 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,66, 3,21 (4H, 2m, aril-CH2-CH2-); 1,89 (1H, ancho, Ph-NH) . b) N- (2-Fenilamino-etil) -amida de ácido 2- [2- (4-aminometil-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: 2,0 g (4,7 mmol) de la N- (2-fenilamino-etil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-íl-carboxílico se hidrogenan en 100 ml de metanol bajo presión normal a la temperatura ambiente en presencia de aproximadamente 2,5 g de níquel Raney húmedo con metanol. El catalizador se separa por filtración, se lava con metanol y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 85:1), el trihidrocloruro se cristaliza en una mezcla de etanol y acetona con ácido clorhídrico concentrado. Rendimiento: 1,5 g (59%); p.f.: >220°C; Masa: calculado: [427], encontrado [M+H]+ 428; H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 8,51 (1H, t, J=5, 5 Hz, NHCO); 8,15-6,44 (12H, m, aril-H) ; 5,71 (1H, t, J=5.5 Hz,-NH-Ph) ; 3,68 (3H, (3H, s, aril-N-CHJ ; 3,65 (2H, s, -N-CH2-Ph) ; 3,44, 3,12 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N) ; 3,22, 3,16 (4H, 2m, apl-CH-CH2-) ; 3,35 (2H, ancho, NH2) .
Ejemplo 40: Dihidrocloruro de N- (3, 3-difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-aminometil-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 2,8 mmol de N- (3, 3-difenil-propil ) - amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 13, Etapa b) se consigue la síntesis apoyándose en la prescripción según el Ejemplo 39, Etapa b. La reacción se lleva a cabo a 5 bares y a 60°C en presencia de 8 g de amoníaco. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 95:5-9:1). Rendimiento: 23%; p.f.: 140°C; Masa: calculado: [502], encontrado [M+H]+ 503; ^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 8,99 (1 H, t, J = 5, 4 Hz, NHCO); 8,67 (3H, ancho NH3+) ; 8,50-7,29 (17H, m, aril-H) ; 4,29, 4,15, 2,52 (5H, 3m, N-CH2-CH2-CH) ; 4,06 (2H, s, -CH2- NH2) ; 3,68 (3H, s, aril-N-CH3) ; 3,63, 3,39 (4H, 2m, aril-CH2- CH2-) .
Ejemplo 41: Hidrocloruro de N'- (2-metil-fenil) -diazepida de ácido 2- [2- (4-aminometil-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol- 5-il-carboxílico . x HCl Partiendo de 2,5 mmol de la N1 - (2-metil-fenil) -diazepida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 15, Etapa b) se consigue la síntesis apoyándose en la prescripción dada según el Ejemplo 39, Etapa b. La reacción se lleva a cabo a 5 bares y a 60°C en presencia de 8 g de amoníaco. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 9:1). Rendimiento: 48%; Masa: calculado: [481], encontrado [M+H]+ 482; 1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : d [ppm] = 8,13-7,24 (11H, m, aril-H); 4,10 (2H, s, -CH2-NH2) ; 3,95 (3H, s, aril-N-CHJ ; 2,63 (3H, s, aril-CHJ ; 4,06-2,49 (10H, m, diazacicioheptanilo) .
A- J?.?MI . .... ,Jg__¡S4,M, . .t.
Ejemplo 42 : Dihidrocloruro de N- (4-aminometil-bencil ) -N- (3- fenil-propil ) -amida de ácido 2- [2- ( 4-aminometil-fenil ) - etil ] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : x 2HC1 Partiendo de 7,8 mmol de la N- (4-ciano-bencil) -N- (3-fen?l-prop?l) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] - l-met?l-benc?m?dazol-5-?l-carboxílico (Ejemplo 12, Etapa b) la síntesis se consigue apoyándose en la prescripción según el Ejemplo 39, Etapa b. La reacción se lleva a cabo a 5 bares y a 60°C en presencia de 8 g de amoníaco. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 95:5 - 85:15). Rendimiento: 42%; Masa: calculado: [545], encontrado [M+H]+ 546; ^- MR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 8,76 (6H, s, 2 -NH3+) : 8,15-6,93 (16H, m, aril-H) ; 4,68 (2H, s, N-CH2-Ph) ; 4,08, 4,02 (4H, 2s, CH2,-NH2); 3,96 (3H, s, aril-N- CH3) ; 3,34 (4H, s, ar?l-CH2-CH2-) ; 3,16-1,64 (6H, m, N-CH2-CH2-CH2-) .
Ejemplo 43: Dihidrocloruro de N- (4-aminometil-bencil) -N- (3, 3-difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-aminometil- fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico : Partiendo de 8,3 mmol de la N- (4-ciano-bencil) -N- (3, 3-difenil-propil) -amida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 17, Etapa b) se consigue la síntesis apoyándose en la prescripción según el Ejemplo 39, Etapa b) La reacción se lleva a cabo a 5 bares y a 60°C en presencia de 10 g de amoníaco. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 9:1 - 4:1). Rendimiento: 36%; p.f.: 140°C; Masa: calculado: [621], encontrado [M+H]+ 622, [M+2H]2+ 312; ^-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 8,51 (6H, ancho, -NH3+); 7,74-7,08 (21 H, m. aril-H) ; 4,66 (2H, s, N-CH2-); k?¿,¡íH^ ¿**ís i, t,.. íf.za>i;?i., . a i.- -* ^É^ü tffa ü' 4,02, 4,00 (4H, 2s, CH2-NH2) ; 3,84 (3H, s, aril-N-CHJ ; 3,84, 3,41, 2,24 (5H, 3m, N-CH2-CH2-CH2-) .
Ejemplo 44: N'- (2-Metil-f enil) -piperazida de ácido 2-{2-[4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil}-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N'- (2-metil-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 7,5 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-(2-metil-fenil) piperazina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1). Rendimiento: 58%; b) N' - (2-metil-fenil) -piperazida de ácido 2-{2- [4- (amino-hidroxilmino-metil) -fenil] -etil }-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: Partiendo de 5,4 mmol de la N'- (2-metil-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil- ..w^^til bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza tere. -butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metano) 20:1). Masa: calculado: [496], encontrado [M+H]+497; 'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 9,59 (1 H, s, OH); 7,66-6,90 (11 H, m, aril-H) ; 5,76 (2H, s, -NH2) ; 3,71 (3H, s. N-CHJ ; 3,67 (4H, m, -CH2-CH2-Ph) ; 3,17, 2,84 (8H, 2m, piperazinilo); 2,26 (3H, s, aril-N-CH3) .
Ejemplo 45: N' - (3-Metil-fenil) -piperazida de ácido 2-{2-[4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil } -1-metil-bencimidazol-5-i1-carboxílico a) N' - (3-Metil-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenii) -etil] -1 -meti1-bencimidazol-5-il-carboxílico : La síntesis se efectúa partiendo de 7,5 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-(3-metil- i -? fenil) piperazina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f.
El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1). Rendimiento: 88%; b) N'- (3-Metil-fenil) -piperazida de ácido 2-{2- [4- (a ino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil} -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: Partiendo de 6,4 mmol de la N' - (3-metil-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza tere- butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1). Masa: calculado: [496], encontrado [M+H]+ 497, XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 9,56 (1 H, s, OH); 7,66-6,90 (11 H, m, aril-H) ; 5,76 (2H, s, -NHJ ; 3,72 (3H, s, CHJ ; 3,64 (4H, m, -CH2-CH2-Ph) ; 3,17, (8H, 2m, piperazinilo); 2,25 (3H, s, aril-N-CHJ .
Ejemplo 46: N' -Bencil-p ¡perazida de ácido 2- {2- [4- (amino-hidroxilmino-metil) -fenil] -etil }-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N'-Bencil-piperazida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: La síntesis se efectúa partiendo de 7,5 mmol del cloruro de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-bencil-piperazina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metano) 50:1). Rendimiento: 91%; b) N'-Bencil-piperazida de ácido 2- {2- [4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil }-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico: Partiendo de 6,6 mmol de la N' -bencil-piperazida de ácido 2- [2- (4-ciano-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza tere. -butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de 25 diclorometano y metanol 20:1) . :, .-: :- y.*,;*Az :.. ,.- ...i-js*.*^*.*. .mt?JM?t S Masa: calculado: [496], encontrado [M+H]+ 497, [M+2H]2+ 249; XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d [ppm] = 9,56 (1 H, s, OH); 7,62-7,16 (12H, m, aril-H) ; 5,76 (2H, s, -NHJ ; 3,70 (3H, s, N-CH3) ; 3,50 (2H, s, -N-CH2-Ph) ; 3,39 (4H, m. -CH2-CH2-Ph) ; 3,16, 2,39 (8H, 2m, piperazinilo).
De un modo análogo a los procedimientos que se han descrito precedentemente, se obtuvieron además los siguientes compuestos: Ejemplo 47: N' - (3-Metil-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4- (amidino-fenil) -etil] -1 -metil-bencimidazol-5-il-carboxílico .
Ejemplo 48: N' - (3-Etoxi-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4- (amidino-fenil) -etil] -1 -metil-bencimidazol-5-?l-carboxílico. Ejemplo 49: N' - (3-Isopropiloxi-fenil) -piperazida de ácido 2-[2- (4- (amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 50: N' - (Ciclopentil) -piperazida de ácido 2- [2- (4-(amidmo-fenil) -etil] -l-met?l-bencim?dazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 51: N' - (2-Met?l-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4-(amidino-fenil) -etil] -1-meti1-benc?midazol-5-il-carboxílico .
Ejemplo 52: N'- (2-Piridil) -piperazida de ácido 2- [2- (4- (amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 53: N'- (2-Metoxi-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4- (amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 54: N' - (2-Etoxi-fenil) -piperazida de ácido 2- [2- (4- (amidino-fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 55: N'-Bencil-piperazida de ácido 2- [2- (4- (amidino-fenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 56: N-Fenil-N- [3-amino-3-metoxicarbonilimino-propil] -amida de ácido 2- {2- [4- (amino-metoxicarbonilimino-metil) -fenil] -etil } -1-meti1-bencimidazol-5-i1-carboxílico .
Ejemplo 57: N' - (3-Hidroxi-fenil) -piperazida de ácido 2-{2- [4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil }-l-metil-bencimidazol-5-i1-carboxílico.
Ejemplo 58: N- (2-Fenil-etil) -N- [3-amino-3-metoxicarbonilimino-propil] -amida de ácido 2-{2- [4- (amino-metoxicarbonilimino-metil) -fenil] -etil }-l-metil-benc?midazol-5-il-carboxílico . iiJjt ?.iiif ^' -| Í?ÜHíÉ-m. MMX S,.M -,*é M* JA ^AHÍi^ Sj^J^taM Ejemplo 59: N'- (2-Piridil) -piperazida de ácido 2-{2-[4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil}-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico .
Ejemplo 60: N' - (Ciciohexil) -piperazida de ácido 2-{2-[4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil }-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 61: N' - (Ciclopentil) -piperazida de ácido 2-{2-[4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil } -1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico .
Ejemplo 62: N' - (2-Etoxi-fenil) -piperazida de ácido 2-{2-[4- (amino-hidroxiimino-metil) -f-enil] -etil }-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 63: N' - (3-Metoxi-fenil) -piperazida de ácido 2-{2-[4- (ammo-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil }-1-meti1-benc?midazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 64: N' - (3-isopropiloxi-fenil) -piperazida de ácido 2-{2- [4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil}-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico .
Ejemplo 65: N'- (3-Etoxi-fenil) -piperazida de ácido 2- {2- [4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil }-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico .
Ejemplo 66: N-Fenil-N- [3-amino-3-hidroxiimino-propil] -amida de ácido 2-{2- [4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil}-l-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Ejemplo 67: N- (2-Fenil-etil) -N- [3-amino-3-hidroxiimino-propil] -amida de ácido 2-{2- [4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil } -1-metil-bencimidazol-5-i1-carboxílico.
Ejemplo 68: N' - (Ciciohexil) -piperazida de ácido 2-{2-[4- (amino-hidroxiimino-metil) -fenil] -etil }-l-metil-benc?midazol-5-il-carboxílico .
Prescripción general para la sintesis de los compuestos de la fórmula general (I) en presencia de una fase sólida : a) .Aminación reductora Una suspensión de 0,06 mmol de la amina acoplada con la tritil-resina y 300 µl de una solución 1:1 (v/v) de una mezcla de ortoformiato de tetrametilo y diclorometano se mezcla con una solución 0,12 M de los aldehidos R4-CHO en una mezcla de ortoformiato de tetrametilo y diclorometano (1:1 v/v), y se agita durante 2 h a la temperatura ambiente.
A continuación, la resina se separa por filtración y se lava en cada caso dos veces cada vez con 1.5 ml de diclorometano, dimetil-formamida y diclorometano. La resina se suspende en 300 µl de diclorometano, se mezcla con 1.200 µl de una solución 0,67 M de triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano y se agita durante 12 h a la temperatura ambiente. La resina se separa por filtración y se lava en cada caso dos veces cada vez con 1,5 ml de agua, una mezcla de dimetil-formamida y agua 7:3 (v/v) , una mezcla de dimetil-formamida, agua y ácido acético 90:10:5 (v/v/v), una mezcla de dimetil-formamida y agua 9:1 (v/v), dimetil-formamida, diclorometano. b) Acilación con cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo: La resina suspendida en 500 µl de una solución de diisopropil-etil-amina (al 20% en diclorometano) se mezcla con 1.000 µl de una solución 0,2 M de cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo en diclorometano y se agita durante 12 h a la temperatura ambiente. A continuación se separa por filtración y se lava 3 veces cada vez con 1,5 ml de diclorometano y l-metil-2-p?rrol?dona. *Ü*»Í¡yfc Í, ?¿AH*?mS, . . -..,-. •MMJ,*M - 4 - ... , ¿m.S • « -> *• *M— -A *- • *-* i* >- — »+.. * - • «— * ~~ - » ?J ty I c) Sustitución nucleófila: La resina, suspendida en 500 µl de una solución de diisopropil-etil-amina en l-metil-2-pirrolidona (al 20% v/v), se mezcla con 1.000 µl de una solución 0,1 M de una amina R1-NH2 en l-metil-2-pirrolidona y se calienta a 85°C durante 12 h. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, la resina se separa por filtración y se lava 3 veces cada vez con 1,5 ml de l-metil-2-pirrolidona y dimetil-formamida. d) Reducción del grupo nitro: La resma se suspende en 500 µl de dimetilformamida, se mezcla con 1.000 µl de una solución 1,0 M de SnCl2 en dimetil-formamida y se agita durante 48 h a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava 2 veces cada vez con 1,5 ml de dimetil-formamida, dioxano, una mezcla de metanol y NH4OH 98:2 (v/v), metanol acuoso (al 80%), metanol y tetrahidrofurano . e) Ciclización oxidativa para formar el bencimidazol: La resina se suspende en 500 µl de tetrahidrofurano, se mezcla con 1.000 µl de una solución 0,1 M de un aldehido R:-C6H4-CH2CH2-CHO en THF y se agita durante 48 h bajo el oxígeno del aire a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava 5 veces cada vez con 1,5 ml de tetrahidrofurano, una mezcla de diclorometano y metanol 95/5 y diclorometano. f) Separación del producto con respecto de la resina: La resina se agita durante 1 h a la temperatura ambiente con 1.000 µl de ácido trifluoroacético al 10% v/v en diclorometano, y se filtra con succión. A continuación, la resina remanente se mezcla nuevamente con 500 µl de ácido trifluoroacético al 10% v/v en diclorometano, se filtra con succión, los materiales filtrados reunidos se concentran en vacío. Después de haber tratado el residuo de resina con 1.00 µl de una mezcla de diclorometano y metanol 95:1 se separa por filtración a la temperatura ambiente, después de haber agitado durante 1 h. Los materiales filtrados y los residuos obtenidos se reúnen y se concentran hasta sequedad en vacío . Las siguientes Tablas recopilan otros compuestos de la fórmula general (I), sintetizados conforme a la invención. Éstos son obtenibles tanto de un modo análogo a los Ejemplos 1-68 precedentemente descritos como también de acuerdo con la síntesis en fase sólida que antes se describe.
(I) Tabla 1 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que fci¡¿a4 S¿ ?. AjfeJt, A M+MT; #[M+2H] 2 + Tabla 2 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la gue -R- -R4: N-butilo Íi.Lm.m.J ? A.-?mí??*i'><- && & & taJ? . . * se & - ií ?zá [M+H]"; #[M+2H; 2 + Tabla 3 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que ¡jÉ. ayi6LAÍ¿ ¿aÍ.l : ka '•&&.*.» -?é&td..
* [M+H]J- #[M+2H] í:tM.-*kA.¡k ÍMÍz¡ AÁ^i Tabla 4 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que í-¡ 123 62 1 311 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (2-piridil)-amida de ácido 2-[2- (4-amidino-fenil)-etil] - 1 -(2- fenil-etil)-bencimidazol-5-il- carboxílico 124 655 32 9 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (2-piridil)-amida de ácido 2-[2- (4-amidino-fenil)-etil] - 1 -(2- fenil-etil)-bencimidazol-5-il- carboxílico 125 62 1 311 N-[4-(amino-metil)-bencil] -N- (2-piridil)-amida de ácido 2-[2- (4-amidino-fenil)-etil]-l-[2-(4- cloro-fenil)-etil]-bencimidazol- 5-il-carboxílico 12 6 62 8 315 N-[4-(am?no-metil)-bencil]-N- (2-piridil)-amida de ácido 2-[2- (4-amidino-fenil)-etil] - 1 -[2-( 1 - metil-pirrolidin-2-il)-etil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 127 780 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (2-piridil)-amida de ácido 2-[2- (4-amidino-fenil)-etil]-l-[(l- bencil-4-fenil-piperidin-4-il)- metil]-bencimidazol-5-il- carboxílico 12 8 733 734 367 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (piridil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil]-l-{3-[4-(2- metil-fenil)-piperazin-l-il]- propil}-benc?midazol-5-il- carboxílico 2 9 64 4 64 5 323 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (2-piridil)-amida de ácido 2-[2- V (4-amidino-fenil)-etil]- 1 -[3- (morfolin-4-il)-propil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 30 601 301 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (2-piridil)-amida de ácido 2-[2- (4-amidino-fenil)-etil]-l- (tetrahidrofuran-2-il-metil)- bencimidazol-5-il-carboxílico [M+H]+; #[M+2H] 2 + Tabla 5 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que . abJ_j_i__?__ _t___.._i_ y**&>? m.M, M+HT; #[M+2H]2+ Tabla 6 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que aJ. fcl.a-i jA-ife?.tJ 157 626 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (ciclohexil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)- etil] - 1 -(4-metil-bencil)- bencimidazol-5-il-carboxílico 158 633 N-[4-(amino-metil)-bencil] -N- (ciclohexil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)- etil]- 1 -[2-( 1 -metil-pirrolidin-2- il)-etil]-bencimidazol-5-il- carboxílico 15 9 785 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (ciclohexil-metil)-ímida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)- etil]-l-[(l-bencil-4-fenil- piperidin-4-il)-metil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 160 622 663 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (ciclohexil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)- etil]-l-{3-[4-(2-metil-fenil)- piperazin- 1 -il] -propil } - bencimidazol-5-il-carboxílico 1 61 64 9 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- / \ (ciclohexil-metil)-amida de N 0 ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)- \ / etil]-l-[3-(morfolin-4-il)- propil]-bencimidazol-5-il- carboxílico 1 62 606 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (ciclohexil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)- etil] - 1 -(tetrahidrofuran-2-il- metil)-bencimidazol-5-il- carboxílico 1 63 618 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (ciclohexil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)- etil]-l-(2-tiofenil-metil)- bencimidazol-5-il-carboxílico 164 65 6 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- (ciclohexil-metil)-a ida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)- etil]-l-(l,3-benzodioxol-5-il- metil)-bencimidazol-5-il- carboxílico Í^ .íé.,íj. .- ryt¿t-t .. . ct-.k l *[M+H]+; #[M+2H] 2+ Tabla 7 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que -R2: -C(=NH)NH2 -R3 ¿¿.jA-S Í A*Í ^.Kti^aH?*m-^jM¿-Mi« &<L>¡*>*?^.m*ií<c* .? ti hu JVÍ?Ab?i¿fab***~ *c*tat ?l?&JtiA*MMi"-* J?-ifi-?n íti-? .?.JLá.-.i?? .,-. .^?^ktkliká *[M+H]+; #[M+2H] 2+ Tabla 8 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que lÉs AJJ [M+H; #[M+2H] Tabla 9 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que Í?,LAÜÁ' ¿Á»Í*.-<Í-,', -¿ .,?.A¿&.¿Í ¿?iá?.
*[M+H]+; #[M+2H] 2 + Tabla 10 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que J- taJ £ ¿^4&ai a l A. 2M «fci-l-i J *[M+H]+; #[M+2H] 2 + Tabla 11 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que *[M+H]T; #[M+2H] Tabla 12 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que Íí A.Á:A-A¿Í , j?.mi .. i-¿J.MÍ¿I*. I &.*,%& ijjA__jii»^j.,i*jJii i>J»jat¿aiJj^afcál^ iáké?*kA **-- fr** *[M+H]+; #[M+2H] 2+ Tabla 13 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que ??Á*áÁákiíi*-íA •'-' — ^ tfí i - - j-^"-"**»- - - - ÁidÁ [M+H]+; #[M+2H] 2+ Tabla 14 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que -R2 -C(=NH)NH2 -R3: -NH, -R4 n-butilo Í?AA.Á,Z ¡Í**ÍZ.Í jájj ,it-f j. j.i i.A¿ ^.^^- ^^..» -^ ,a. ¿-¿^¿.-*^;:^ *~ r.±*.Z. Z -- jí.j .'Á* *[M+H]+; #[M+2H] 2 + Tabla 15 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que í? ,i&,ikmi:-.4Í-ii?¡¡A.ii . aaxfcui,. . ... . Ais-m. -Áz&sZ.. jfct ui [M+H: #[M+2H] 2 + Tabla 16 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que t>-r= tí?A¿,Slmi, MÍA¿Í.. í .....*-&*&*.,., mj^zy¿.-si.M¡¿*.
[M+H]*; #[M+2H] -,*$&&*-- l¡hé,iá, i,'"?-il> &'-'' -.»^-J^- Tabla 17 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que ¡ s¿ fe¿-A í-*;?. 332 579 580 291 N-(2-amino-etil)-N-(3 -piridil)- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-[2-(4-cloro-fenil)- etil]-bencimidazol-5-il- carboxílico 333 545 546 273 N-(2-amino-etil)-N-(3-piridil)- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-(4-metil-bencil)- bencimidazol-5-il-carboxílico 334 552 553 277 N-(2-amino-etil)-N-(3-piridil)- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-[2-(l-metil- pirrolidin-2-il)-etil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 335 704 353 N-(2-amino-etil)-N-(3-piridil)- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-[(l-(2-piridil)-4- fenil-piperidin-4-il)-metil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 336 657 658 329 N-(2-amino-etil)-N-(3-piridil)- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-{3-[4-(2-metil- fenil)-piperazin- 1 -il] -propil } - bencimidazol-5-il-carboxílico 337 586 569 285 N-(2-amino-etil)-N-(3-piridil)- / \ amida de ácido 2-[2-(4-amidino- N 0 V fenil)-etil]-l-[3-(morfolin-4-il)- \ / propil]-bencimidazol-5-il- carboxílico 338 525 52 6 2 63 N-(2-amino-etil)-N-(3-pipdil)- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-(tetrahidrofuran-2- il-metil)-bencimidazol-5-il- carboxílico 33 9 537 538 269 N-(2-amino-etil)-N-(3-piridil)- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-(2-tiofenil-metil)- bencimidazol-5-il-carboxílico 34 0 575 57 6 288 N-(2-amino-etil)-N-(3 -piridil)- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-(l,3-benzod?oxol- 5-il-metil)-bencimidazol-5-il- carboxílico * [M+H ] + ; # [M+ 2H ] 2 + Tabla 18 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que -R2: . -C(=NH)NH2 -R3: -NH, -R4: 347 550 551 276 N-(2-amino-etil)-N-(ciclohexil- metil)-amida de ácido 2-(2-(4- amidino-fenil)-etil]-l-(2-fenil- etil)-bencimidazol-5-il- carboxílico 348 584 585 293 N-(2-amino-etil)-N-(ciclohexil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil]- 1 -[2-(4- cloro-fenil)-etil]-bencimidazol- 5-il-carboxílico 349 550 551 276 N-(2-amino-etil)-N-(c?clohexil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil]-l-(4-metil- bencil)-bencimidazol-5-il- carboxílico 350 557 558 279 N-(2-amino-etil)-N-(c?clohexil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil] - 1 -[2-( 1 - metil-pirrolidin-2-il)-etil]- bencimidazol-5-il-carboxíIico 351 708 355 N-(2-amino-etil)-N-(ciclohexil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil] - 1 -[( 1 - (ciclohexil-metil)-4-fenil- piperidin-4-il)-metil] - bencimidazol-5-il-carboxílico 352 662 663 332 N-(2-amino-etil)-N-(ciclohexil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil]-l-{3-[4-(2- metil-fenil)-piperazin- 1 -il] - propil}-bencimidazol-5-il- carboxílico 353 573 574 287 N-(2-amino-etil)-N-(ciclohexil- ^? metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil]-l-[3- (morfolin-4-il)-propil]- bencimidazol-5-il-carboxíl?co 54 530 531 266 N-(2-amino-etil)-N-(ciclohexil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- - amidino-fenil)-etil] - 1 - (tetrahidrofuran-2-il-metil)- bencimidazol-5-il-carboxílico *[M+H]+; #[M+2H] 2 + Tabla 19 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que ...a r. .¿..ataii^afet^ [M+H]+; #[M+2H] 2+ Tabla 20 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que - X. i*? l?j *L?. ÍA. á?Ájui~tl&*ÍA,*- -.*.&*- [M+H]+; #[M+2H] 2.
Tabla 21 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que -R2: -C(=NH)NH2 -NH; -R4: á^ ^^Aa^^Ma^al^i . . 182 *[M+H]+; #[M+2H] 2+ Tabla 22 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que -R~ -C(=NH)NH2 -RJ: NH; -R4 jriJJl.j ji.t.U -, ¿?HßhM [M+H]+; #[M+2H] Tabla 23 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que -R2 -C(=NH)NH2 -NH, -R4 430 601 602 301 N-(2-fflHiro-et«HH2*roft? *~-- ~ ' metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil] - 1 -[2-( 1 - metil-pirrolidin-2-il)-etil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 431 753 378 N-(2-amino-etil)-N-(2-naftil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil] - 1 -[( 1 -(2- naftil-metil)-4-fenil-piperidin-4- il)-metil]-bencim?dazol-5-il- carboxílico 432 706 707 354 N-(2-amino-etil)-N-(2-naftil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil]-l-{3-[4-(2- metil-fenil)-piperazin-l-il]- propil}-bencimidazol-5-il- carboxílico 433 617 618 309 N-(2-amino-etil)-N-(2-naftil- / \ metil)-amida de ácido 2-[2-(4- 1 ? V amidino-fenil)-etil] - 1 -[3 - \ / (morfolin-4-il)-propil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 434 574 575 288 N-(2-amino-etil)-N-(2-naftiI- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- UO amidino-fenil)-etil]-l- (tetrahidrofuran-2-il-metil)- bencimidazol-5-il-carboxílico 435 58 6 2 94 N-(2-amino-etil)-N-(2-naftil- uo metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil]-l-(2- tiofenil-metil)-bencimidazol-5- il-carboxílico 436 624 625 313 N-(2-amino-etil)-N-(2-naftil- metil)-amida de ácido 2-[2-(4- amidino-fenil)-etil]-l-(l,3- benzodioxol-5-il-metil)- bencimidazol-5-il-carboxílico * [M+H ] + ; # [M+ 2H ] 2 + Tabla 24 Compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) en la que -J - ?* iit¡¡áA¡L. 443 678 340 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- [4-(metoxicarbonil)-bencil]- y - amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-(2-fenil-etil)- bencimidazol-5-il-carboxílico 444 712 713 357 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- [4-(metoxicarbonil)-bencil]- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-[2-(4-cloro-fenil)- etil] -bencimidazol-5-il- carboxílico 445 678 340 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- [4-(metoxicarbonil)-bencil]- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-(4-metil-bencil)- bencimidazol-5-il-carboxílico 44 6 685 343 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- [4-(metoxicarbonil)-bencil]- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]- 1 -[2-( 1 -metil- pirrolidin-2-il)-etil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 447 837 N- [4-(amino-metil)-bencil] -N- Ph , . [4-(metoxicarbonil)-bencil] - rO — bencilo amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-[(l-(2-naftil-metil)- 4-fenil-piperidin-4-il)-metil]- bencimidazol-5-il-carboxílico 448 790 791 396 N-[4-(amino-metil)-bencil] -N- [4-(metoxicarbonil)-bencil]- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-{3-[4-(2-metil- fenil)-piperazin-l-il]-propil}- bencimidazol-5-il-carboxílico 44 9 701 702 351 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- [4-(metoxicarbonil)-bencil]- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-[3-(morfolin-4-il)- propil]-bencimidazol-5-il- carboxílico 450 658 659 330 N-[4-(amino-metil)-bencil]-N- [4-(metoxicarbonil)-bencil]- amida de ácido 2-[2-(4-amidino- fenil)-etil]-l-(tetrahidrofuran-2- il-metil)-bencimidazol-5-il- carboxílico *[M+H]+; #[M+2H] 2 + Los datos de espectrometría de masas anteriormente señalados se determinaron por medio de una MS-ESI (espectrometría de masas con ionización por electroproyección) . Los compuestos conformes a la invención se distinguen por su actividad inhibidora de triptasa. La mencionada capacidad para inhibir la triptasa se investigó de acuerdo con la descripción de ensayo que se da seguidamente. La determinación se lleva acabo a pH 7.4 en un tampón de Tris HCl (100 mM) , que adicionalmente contiene calcio (5 mM) y heparina (100 mg/ml) . Como patrones emplea rh bata-trptasa, que se puede adquirir comercialmente por ejemplo de Promega. Como sustrato sirve N-p-tosil-Gly-Pro-Lys-para-nitro-anilina en una concentración de 0.6 mM.- El sustrato es digerido con triptasa, formándose p-nitroanilina, que se puede medir iibt&jA-Lc*. ,!-»*».* *-* JK-Hfe_,J.rf - , **. Jf.l mjAm a 405 nm. Usualmente se escoge un período de tiempo de incubación de 5 minutos y una temperatura de incubación de 37 °C. Como actividad enzimática se emplean 0.91 U/ml. La determinación se efectúa en un autoanalizador (Cobas Bio) de la entidad Hofmann LaRoche. Las sustancias inhibidoras potenciales se emplean en el escrutinio en unas concentraciones de 10 µM, indicándose la inhibición de la triptasa en tanto por ciento. En el caso de una inhibición por encima de 70% se determina la CI5o (concentración con la que se ha inhibido el 50% de la actividad enzimática) . Después de una incubación previa durante 5 minutos de las sustancias inhibidoras potenciales, el sustrato se añade para iniciar la reacción, tomándose la formación de p-nitro-anilina tras 5 minuto, después de haber ensayado la linealidad, como medida de la actividad enzimática. Los datos (en % de inhibición) obtenidos después de haber llevado a acabo el ensayo anterioirmente descrito se recopilan para los compuestos conformes a la invención en la Tabla 25. los valores de CI50 que se dan para los compuestos conformes a la invención pueden tomarse de la Tabla 26.
Tabla 25: .^^^^^^^^^^^^^^^¡^^^^k^ ^^^Á^^^^^^ Continuación Tabla 25: Continuación Tabla 25: La tabla 26 recopila los valores de fijación CI50 obtenidos para los compuestos conformes a la invención. Éstos se determinaron del modo que precedentemente se expone . Tabla 26: 1% Los inhibidores de triptasa conformes a la invención se pueden administrar por la vía oral, transdérmica, inhalativa o parenteral. Los compuestos conformes a la invención se presentan en este caso como constituyentes activos en formas de presentación usuales, por ejemplo en composiciones, que constan en lo esencial de un vehículo farmacéutico inerte y de una dosi.'? eficaz de la sustancia activa, tales como por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, obleas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. Una dosis eficaz de los compuestos conformes a la invención se encuentra en el caso de una administración por vía oral entre 1 y 100, preferiblemente entre 1 y 50, de modo especialmente preferido entre 5 y 30 mg/dosis, en el caso de aplicación por vía intravenosa o intramuscular entre 0,001 y 50, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación son apropiadas las soluciones conformes a la invención, que contienen de 0,01 a 1,0, preferiblemente de 0,1 a 0,5% de sustancia activa. Para la aplicación por inhalación se prefiere la utilización de polvos. Igualmente es posible emplear los compuestos conformes a la invención como una solución para infusión, preferiblemente en una solución fisiológica de cloruro de sodio o en una -solución de sales nutrientes.
Los compuestos conformes a la invención pueden pasar a aplicarse a solas o en combinación con otras sustancias activas conformes a la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias activas farmacológicamente. Formas apropiadas de aplicación son por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables. Las tabletas correspondientes se pueden obtener por ejemplo mediante mezclamiento de la o las sustancias activas con sustancias coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir el efecto de liberación retardada o de depósito, tales como carboximetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo) . Las tabletas pueden constar también de varias capas. Correspondientemente, las grageas se pueden obtener por revestimiento de núcleos preparados análogamente a las tabletas con los agentes usualmente utilizados en revestimientos para grageas, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede constar también de varias capas. De igual modo, también la envoltura de grageas, con el fin de conseguir un efecto de depósito, puede constar de varias capas, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes antes mencionadas con ocasión de las tabletas. Los zumos de las sustancias activas o respectivamente combinaciones de sustancias activas conformes a la invención pueden contener adicionalmente además un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o un azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Éstas pueden contener además sustancias coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes tales como sodio-carboximetil-celulosa, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxi-benzoatos. Las soluciones para inyección se preparan de un modo usual, por ejemplo mediando adición de agentes de conservación, tales como p-hidroxi-benzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiamina-tetraacético y se envasan en frascos para inyección o ampollas.
Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o respectivamente combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas dentro de cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden producir por ejemplo por mezclamiento con agentes de vehículo previstos para ello, tales como grasas neutras, o polietilenglicol o respectivamente sus derivados. Una dosis diaria terapéuticamente eficaz está situada entre 1 y 800 mg, preferiblemente 10-300 mg por adulto. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitarlo en cuanto a su extensión: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas A) Tabletas por tableta Sustancia activa 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Poli (vinil-pirrolidona) 15 mg Estearato de magnesio 5 mq 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de poli (vinil-pirrolidona) en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime para dar tabletas que tienen una forma y un tamaño apropiados. B) Tabletas por tableta Sustancia activa 80 mg Almidón de maíz 190 mg Lactosa 55 mg Celulosa microcristalina 35 mg Poli (vinil-pirrolidona) 15mg Sodio-carboximetil-almidón 23 mg Estearato de magnesio 2 mq 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte de almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la poli (vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se transforma junto con el resto del almidón de maíz y del agua para dar un granulado, que se seca y tamiza. A ello se añaden el sodio-carboximetil-almidón y el estearato de magnesio, se mezclan y la mezcla se comprime para dar tabletas que tienen un tamaño apropiado. A) Grageas por gragea Sustancia activa 5 mg Lactosa 41.5 mg Almidón de maíz 30 mg Poli (vinil-pirrolidona) 3 mg Estearato de magnesio 0.5 mq 80 mg La sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y la poli (vinil-pirrolidona) se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda comprime a través de un tamiz con una anchura de mallas de 1 mm, se seca a aproximadamente 45°C y se hace pasar por golpeo el granulado a continuación a través del mismo tamiz. Después de haber añadido estearato de magnesio a la mezcla, se prensan en una máquina para compresión de tabletas núcleos de grageas abombados con un diámetro de 6 mm. Los núcleos para grageas así producidos se revisten de modo conocido con una capa, que consta en lo esencial de un azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.
D) Cápsulas por cápsula Sustancia activa 50 mg Almidón de maíz 268.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mq 320 mg La sustancia activa y el almidón de maíz se mezclan y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
D) Solución para ampollas Sustancia activa 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua para inyección 5 ml La sustancia activa se disuelve al valor propio del pH o eventualmente a un pH de 5,5 a 6,5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente isotonizante. La solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el material filtrado se envasa dentro de ampollas en condiciones asépticas, las cuales a continuación se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de una sustancia activa.
F) Supositorios Sustancia activa 50 mg Adeps solidus 1.650 mq 1.700 mg La grasa dura (Adeps solidus) se funde. A 40°C se dispersa homogéneamente la sustancia activa molida. Se enfría a 38°C y se vierte en moldes para supositorios 15 débilmente enfriados de modo previo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (20)

    REIVINDICACIONES
  1. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Utilización de compuestos de la fórmula general (I)
  2. (I) . para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica, caracterizada porque R1 puede significar alquilo Ci-Cio, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C_.-C. fenoxi, hidroxi- fenoxi, alcoxi C?-C4-fenoxi, cicloalquilo C3-Ce, -NH2, -NH- (alquilo C?~C4), -N- (alquilo d-C4)2, -NHCO- (alquilo C?-C<), -C0-NH2, -CO-NH- (alquilo C?-C ) o -NH-CO-bencilo, o i.ir-Í A, . ?x?m-í. J. - fenil-alquilo C1-C4, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo Ci- C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo ', C1-C4, o un heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a través de un puente de alquileno C_.-C4, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C1-C4, fenilo eventualmente sustituido con alquilo C_.-C4, o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C_.-C4, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos;
  3. R2 puede significar -C(=NH)NH2 ó -CH2-NH2; R3 y R4 iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, alquilo C1-C4, que puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos COOH, COO-alquilo -C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, - NH- (alquilo C_.-C4), -N- (alquilo C_.-C4)2, -NH-fenilo, * &á^^,^ÁM¿í*i-.iM-?ÍBÍit.Z.*: -, *- -..,c *-?..
  4. -N- (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, -NH-CO- (alquilo C_-C) , -C(=NH)NH2 ó -NH-C (=NH)NH2/ O fenil-alquilo C?~C4, pudiendo el puente de alquileno C?-C4 estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C1-C4 y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C_.-C4, con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, alcoxi C_.-C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH, COO-alquilo C_-C4, -NH2, -NH- (alquilo C_-C4), -N- (alquilo C?-C4)2, -NH-fenilo, -N- ( fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, -NH-CO- (alquilo C_-C4) , -C(=NH)NH2 ó -NH-C (=NH) NH2, o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_-C4 que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos, o cicloalquilo C3-Cß, naftilo o fenilo, -?Ssj que eventualmente puede estar sustituido una, dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C1-C4, alcoxi C1-C, feniloxi, benciloxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C1-C4, . o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 6 7 miembros, que puede contener uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, cicloalquilo C5-C6, bencilo, que eventual-mente puede estar sustituido con alquilo C?-C4, piridilo o fenilo, que eventualmente está sustituido con alquilo C-C4, alcoxi C?-C4 o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 2. Derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I) .>.t-a>jan-«^ (I), caracterizada porque R1 puede significar alquilo C?-C10, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C1-C4, fenoxi, alcoxi C?-C4~fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH- (alquilo C1-C4) , -N- (alquilo C_-C4)2, -NH-CO- (alquilo C_-C4) , -CO-NH2, -CO-NH- (alquilo Cx- C4) o -NH-CO-bencilo, o fenil-alquilo C1-C4, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una, dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo Ci- C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a través de un puente de alquileno C1-C4, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_.-C4, fenilo eventualmente sustituido con alquilo C_.-C4 o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C_.-C4 o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos; R2 puede significar -C(=NH)NH2 ó -CH2-NH2; R3 puede significar alquilo Ci-Cß, que está sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C?-C ) . -N- (alquilo C?-C4)2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2,
  5. -NH-CO- (alquilo C?-C4), -C(=NH)NH2 ó -NH-C(=NH)NH2, o bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido una vez o dos veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C1-C4 con uno o varios de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C1-C4), -N- (alquilo Cj.- C4)2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo)2, -NH-CO- (alquilo C_.-C4) , -C (=NH)NHz ó -NH-C(=NH)NH2, o fenil-alquilo C1-C4, pudiendo el puente de alquileno C1-C4 estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C1-C4 y pudiendo el anillo de *¿á?í L< fenilo estar eventualmente sustituido una vez o dos veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C1-C4 con uno o varios de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C_.-C4) , -N- (alquilo C_.-C)2, -NH-'- fenilo, -N- (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, - NH-CO- (alquilo C1-C4) , -C(=NH)NH2 ó -NH-C(=NH)NH2, o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de puente de alquileno C1-C4, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C1-C4, fenilo o bencilo; puede significar hidrógeno, alquilo C?~C6, que puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos COOH, COO-alquilo C1-C o cicloalquilo C3-C6, o fenil-alquilo C1-C4, pudiendo el puente de alquileno C1-C4 estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_.-C4, alcoxi C?-C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_.-C4, o cicloalquilo C3-C8, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, alcoxi C?~C, feniloxi, benciloxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C?-C4, o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C?-C4, que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre y que evéntualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos, o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 6 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, bencilo, que eventualmente está sustituido con alquilo C?-C4, cicloalquilo Cs-C6, piridilo o fenilo, que - eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4 o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 3. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque puede significar alquilo C?-C?o sin sustituir o alquilo C?-C4 sustituido una vez o dos veces con alcoxi C?-C4, fenoxi, alcoxi C?-C4-fenoxi, hidroxi- fenoxi, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH- (alquilo C?~ C4), -N- (alquilo d-C4)2, -NH-CO- (alquilo C?-C4) , - CO-NH2, -CO-NH- (alquilo C?-C4) Ó -NH-CO-bencilo, o fenil-alquilo C?-C3, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con alquilo C?-C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C?-C4, o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C?-C3, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos; R2 puede significar -C(=NH)NH2 ó -CH2-NH2; R3 puede significar alquilo C?-Cd, que está sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C-C4), -N- (alquilo C?-C4)2, -NH-fenilo, -N- ( fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, -NH-CO- (alquilo C?-C4), -C(=NH)NH2 ó -NH-C(=NH)NH2, Ó bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C?-C4 con uno de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C?~ C4), -N- (alquilo C?-C4)2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) 2, - NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, -NH-CO- (alquilo C?-C4) , -C(=NH)NH2 ó -NH-C (=NH)NH2, O fenil-alquilo C2-C4, pudiendo el puente de alquileno C2-C4 estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C?-C4, y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C?-C4 con uno de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C?-C4), -N- (alquilo C?~ C4) 2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N (bencilo) 2, -C(=NH)NH2 ó -NH-C(=NH)NH2, o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C-C4, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno o nitrógeno y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo; R4 puede significar hidrógeno, alquilo C?-C4, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COO-alquilo C?-C4 o cicloalquilo C3-C6, o fenil-alquilo C?-C4, pudiendo el puente de alquileno C?-C4 estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4. CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C?-C4, o cicloalquilo C3-C8, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C?~ C4, alcoxi C-C4 feniloxi, benciloxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C?-C4 o un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C?-C4, que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos, o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno o nitrógeno y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 4. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque R1 puede significar alquilo C?-C10 sin sustituir, o alquilo C?-C sustituido con alcoxi C?-C4, fenoxi, alcoxi C-C4- fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C3-C6, -NH2, - NH- (alquilo C?-C4) , -N- (alquilo C-C)2, -NH-CO- (alquilo C?-C4), -CO-NH2, -CO-NH- (alquilo C?-C4) ó - NH-CO-bencilo, o fenil-alquilo C-C3, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con alquilo C?~C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C?-C4, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C?-C3, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metilfenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, furano, tetrahidrofurano, a-pirano, ?- pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, benzodioxol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano o indol; R2 puede significar -C(=NH)NH2 ó -CH2-NH2; R3 puede significar alquilo C?-C3, que está sustituido con-NH2, -NH- (alquilo C?-C3) , -N- (alquilo C?-C3)2, -NH-fenilo, -N-( fenilo) 2. -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, -NH-CO- (alquilo C?-C3) , -C(=NH)NH2, ó -NH-C (=NH) NH2, o bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno ~ t yA.t¿-tA.jtiáfctt?__fti>aMi — f iT8, ***"" "• , .-J .ib t, «t,„;»a con uno de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C?-C3) , -N- (alquilo C?-C4)2, -NH-fenilo, -N(fenilo) 2, -NH- bencilo, -N (bencilo) 2, -NH-CO- (alquilo C?-C3) , C(=NH)NH2 ó -NH-C(=NH)NH2, o fenil-alquilo C2-C3, - pudiendo el puente de alquileno C2-C3 estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO- alquilo C?-C3, y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_.-C3 con uno de los grupos -NH2, - NH (alquilo C?-C3) , -N (alquilo C?-C3}2, -NH-fenilo, - N-(fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, -C(=NH)NH2 ó -NH-C (=NH)NH2, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C?-C3, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, diazepano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, furano, tetrahidrofurano, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, oxazol o isoxazol; R4 puede significar ?íiaíJk ?í A -fe- Í-¿.*- ' C. ~ JM?t..ÍU&t'tZ-mmÍ. hidrógeno, alquilo C?-C4, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COO-alquilo C?-C3 o cicloalquilo C3-C6, o fenil-alquilo C?-C3, pudiendo el puente de alquileno ' C?-C3 estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente con alquilo C?-C3, alcoxi C?-C3<< CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C1-C3, o cicloalquilo C3-C8, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo Ci- C3, alcoxi C?-C3, feniloxi, benciloxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C?-C3, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C?-C3, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metilfenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, furano, tetrahidrofurano, a-pirano, ?- pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, oxazol, isoxazol, tlazol, isotiazol, oxadiazol, benzodioxol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano o indol; o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado, de 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos de /nitrógeno adicionales y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 5. Compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 2-4, caracterizada porque R1 puede significar metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo, o un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, metoxi-fenoxi, - NH2, -NH- (alquilo C?-C4) , -N- (alquilo C?-C4)2, -NH- CO-metilo, -CO-NH2, -CO-NH-metilo ó NH-CO-bencilo, o bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o fenil-etilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, benzodioxol o bencimidazol; R2 puede significar -C(=NH)NH2; ó -CH2NH2; R3 puede significar un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con - -NH2, -NH- (alquilo C?-C3) , -N- (alquilo Cx-C3) 2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) 2, -NH- bencilo, -N- (bencilo) 2, -NH-CO- (alquilo C?-C3) , -NH-CO-bencilo (?) ó -C(=NH)NH2, o bencilo, que está sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C?-C) , -N- (alquilo C?~ C4)2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo)2, -NH-CO- (alquilo C?-C3)> ó -C(=NH)NH2, o fenil-alquilo C2-C3, pudiendo el puente de aiquileno C2-C3 estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo 1-C y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH2, -NH- (alquilo C?-C3) , -N- (alquilo C?-C3)2, -NH-fenilo, -N- (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, ó -C(=NH)NH2, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, eventualmente sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, pipdina, piperidina, piperazina, morfolina, diazepano, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, benzodioxol o bencimidazol; puede significar ,-jyj»¿i>a hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt, ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo, benciio, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o feniletilo, fenil-propilo, difenil-propilo; ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, feniloxi, benciloxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH. COOMe ó COOEt, o un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, sustituido eventualmente una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, pipdina, piperidina, piperazina, morfolina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, benzodioxol o bencimidazol; o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, 'que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 6. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 2-5, caracterizada porque R1 puede significar metilo, etilo, propilo, pentilo o n-decilo, o un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo o metoxi-fenoxi, o bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, CF3, COOH, COOMe o COOEt, o un tetrahidrofurano unido a través de un puente de metileno; R2 puede significar -C(=NH)NH2, ó -CH2-NH2; R3 puede significar , Í??, un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, -NH-fenilo, -N- (fenilo)2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, ó -C(=NH)NH2, o bencilo, que está sustituido con uno de los grupos
  6. -NH2, -CH2--NH2, -NMe2, -NHMe, -Net , -NHEt, -NH-CO- Me, -CH2-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH2, o fenil-etilo, pudiendo el puente de etileno estar sustituido eventualmente con COOH, COOMe ó COOEt, y estando el anillo de fenilo sustituido con uno de los grupos - NH2, -CH2-NH2, -NMe2, -NHMe, -Net2, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH2-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH2, o fenil-propilo, difenil-propilo o piridil-metilo; R4 puede significar hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt, ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo, o bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, feniletilo, fenil-propilo, difenil-propilo, o ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo,-metoxi, etoxi, feniloxi o CF3, o ÍZMá.ií-.Ai.Í,-i ,-Í.mt. mí.M una piridina o quinolina unida a través de un puente de metileno, o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, - un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva uno de los radicales seleccionados entre el grupo formado por metilo, metoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventuaimente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 7. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 2-6, caracterizada porque R1 puede significar metilo, etilo, propilo, pentilo, fenil-etilo, fenil-propilo, ciclopropil-metilo, tetrahidrofuranil-metilo o bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con CF3, COOH, COOMe ó COOEt; R2 puede significar -C (=NH) NH2 ó -CH2-?H2 , preferiblemente -C-(-=?H) ?H2
  7. R3 puede significar un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, - Net2, -NH-fepilo, -N- (fenilo) 2, -NH-bencilo, -N- (bencilo)2 ó-C(=NH)NH2, o '- bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -NH2, -CH2-NH2. -NMe2, -NHMe, -Net2, -NHEt, -NH-CO- Me, -CH2-NH-CO-Me Ó -C(=NH)NH2, O fenil-etilo, estando el puente de etileno sustituido con COOH, COOMe ó COOEt, y llevando el anillo de fenilo uno de los grupos -NH2, -CH2-NH2,
  8. -NMe2, -NHMe, -Net2, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH2-NH-CO- Me ó -C(=NH)NH2, o fenil-propilo, difenil-propilo o piridil-metilo; R4 puede significar hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt o ciciohexilo, o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniioxi o CF3, o bencilo, fenil-etilo, fenil-propilo, difenilpropilo, ciciohexilo, ciclooctilo o naftilo, o una piridina o quinolina unida a través de un puente de metilenor o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, -. bencilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 8. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 2-7, caracterizada porque R1 puede significar metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 ó -CH2-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH2; R3 puede significar etilo, que está sustituido con -NH2, -NMe2, -NH- fenilo, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH2, o bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -CH2-NH2, -NMe2 ó -C(=NH)NH2, o fenil-etilo, estando el puente de etileno sustituido con COOH, COOMe ó COOEt y llevando el anillo de fenilo uno de los grupos -CH2, -NH-CO-Me ó -C(=NH)NH2, o difenil-propilo o piridil-metilo; R4 puede significar '. hidrógeno o un radical metilo o etilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los grupos COOH ó COOEt, propilo, butilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF3, o bencilo, fenil-etilo, fenil-propilo, difenilpropilo, ciciohexilo, ciclooctilo, naftilo, piridil-metilo o quinolinil-metilo, o R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que está sustituido con uno de los radicales bencilo, ciclopentilo, ciciohexilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, etoxi, propiloxi o hidroxi , eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas . tU.iAv,.A Á.-l *:. *i- C-.
  9. 9. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 2-8, caracterizada porque R1 puede significar metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH; R3 puede significar etilo, que está sustituido con -NH2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH2, o bencilo, que está sustituido con -C(=NH)NH2, o difenil-propilo; R4 puede significar hidrógeno, metilo, propilo, butilo, bencilo o fenilo, que eventuaimente puede estar sustituido con etilo o feniloxi, o fenil-etilo, ciciohexilo o ciclooctilo, R3 y R4 forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina, que está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, metil-fenilo, etoxi-fenilo o propoxi-fenilo, o un anillo de diazepano, que está sustituido con metil-fenilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
  10. 10. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque R1 puede significar metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2; R3 puede significar etilo, que está sustituido con -NH2, -NH-bencilo, -N- (bencilo) 2, pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH2, o bencilo, que está sustituido con-C (=NH)NH2, o difenil -propilo; R puede significar hidrógeno, metilo, butilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con etilo o feniloxi, o fenil-etilo, ciciohexilo o ciclooctilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
  11. 11. Profármacos de la fórmula general (II) (ID, caracterizada porque R1 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindiaciones 2-10, y R3 puede tener los significados mencionados de ' conformidad con las reivindicaciones 2-10 o significa alquilo C_.-C / que está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo forrando por - C(=N0H)NH2, -C(=NC00-alquilo C?-C4)NH2 ó -C(=NC00- alquil Ci-C4-fenil)NH2; R5 puede significar hidroxi, -COO-alquilo C?-C8 ó -COO- alquil C?-C-fenilo, pudiendo. en el grupo precedentemente mencionado, el anillo de fenilo estar sustituido en cada caso con alquilo C?-C4 o alcoxi C?-C4, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
  12. 12. Profármacos de la fórmula general (II) de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque R1 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10, y R3 puede tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10 o significa alquilo C?-C4, que está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-alquilo C_,-C4)NH2 ó -C(=NCOO-alquil C?-C-fenil)NH2; R5 puede significar hidroxi, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, propiloxi-carbonilo, butiloxi-carbonilo, pentiloxi-carbonilo, hexiloxi-carbonilo, benciloxicarbonilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
  13. 13. Productos intermedios de la fórmula general (III) (III) caracterizada porque los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 2-12.
  14. 14. Utilización de compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 2-10 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica.
  15. 15. Utilización de profármacos de la fórmula general (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 11 ó 12 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades en los cuales los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica.
  16. 16. Composición farmacéutica caracterizada por un contenido de uno o varios compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1-12.
  17. 17. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) (I), en la que los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 2-10, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (III) (III) , en la que los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 2-10, se transforma directamente en compuestos de la fórmula general (I) .
  18. 18. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) ( I ) , i 4 V i A AMca -l .k.-tu íJ-. A. ¿..¿¿A**. , lí íi en la que los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 2-10, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (II) (II) , en la que los radicales R1 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 2-10 y los radicales R3 y R5 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 11 y 12, se transforma en compuestos de la fórmula general (I) .
  19. 19. Procedimiento para la "preparación de compuestos de la fórmula general (II) ( I I ) , ^J<X • jfrffr ' tff-"- . .. j. -¿sjfet. A-__tea__?_i«iy-8 ,»,^»a»:»fc-i..-.. ,. en la que los radicales R1 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 2-10 y los radicales R3 y R5 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 11 y 12, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (III) , (III) , en la que los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 2-10, se transforma en un compuesto de la fórmula general (II) .
  20. 20. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) (I) , en la que los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con la.? reivindicaciones 2-10, caracterizado porque la síntesis se efectúa por reacción en presencia de un soporte polímero (resina) y abarca las siguientes etapas de síntesis: - acoplamiento de una diamina al soporte polímero, - aminación reductora mediando reacción con uro.'' aldehido R4-CHO, - acilación con cloruro de fluoro- o cloro-nitro-benzoílo, - sustitución nucleófila con una amina R1-NH2, - reducción, - ciclización oxidativa y - separación de los compuestos de la fórmula general (I) con respecto del soporte polímero.
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