ES2249286T3 - Derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

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ES2249286T3
ES2249286T3 ES00951526T ES00951526T ES2249286T3 ES 2249286 T3 ES2249286 T3 ES 2249286T3 ES 00951526 T ES00951526 T ES 00951526T ES 00951526 T ES00951526 T ES 00951526T ES 2249286 T3 ES2249286 T3 ES 2249286T3
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Utilización de compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica, en que R1 puede significar alquilo C1-C10, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C1-C4, fenoxi, hidroxi-fenoxi, alcoxi C1-C4-fenoxi, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH-(alquilo C1-C4), -N-(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-(alquilo C1-C4), -CO-NH2, -CO-NH-(alquilo C1-C4) o -NH-CO-bencilo, o fenil-alquilo C C1-C4, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C1-C4, CF3, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C C1-C4, o un heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a través de un puente de alquileno C1-C4, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C1-C4, fenilo eventualmente sustituido con alquilo C1-C4, o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C1-C4, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos.

Description

Derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo, procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.
El invento se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I)
1
en la que los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a procedimientos para su preparación, así como a la utilización de derivados de bencimidazol como medicamentos, especialmente como medicamentos con un efecto inhibidor de triptasa.
Antecedentes del invento
Ciertos derivados de bencimidazol son conocidos a partir del estado de la técnica como sustancias activas con valiosas propiedades farmacéuticas. Así, la solicitud de patente internacional WO 98/37075 junto con otros heterociclos bicíclicos, divulga también bencimidazoles, que por causa de un efecto inhibidor de trombina se pueden emplear eficazmente para la prevención y el tratamiento de enfermedades trombóticas venosas y arteriales.
A diferencia que en el caso de la utilización, precedentemente descrita y ya conocida en el estado de la técnica, de derivados de bencimidazol, el presente invento se basa en la misión de poner a disposición nuevos inhibidores de triptasa, que por causa de sus propiedades inhibidoras de triptasa se puedan emplear para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.
Descripción detallada del invento
Sorprendentemente, se encontró que los derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I)
2
en la que los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden llevar los significados seguidamente mencionados, presentan un efecto inhibidor de triptasa y pueden encontrar utilización conforme al invento para la prevención y el tratamiento de enfermedades, en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica.
Correspondientemente, el presente invento tiene como meta la utilización conforme al invento de compuestos de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
3
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica,
en que
R^{1}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, hidroxi-fenoxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-fenoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}),
\quad
-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{4})
\quad
o -NH-CO-bencilo, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3} y R^{4} iguales o diferentes, pueden significar
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(feni- lo)_{2}, -NH-bencilo,
\quad
-N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{1}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4} y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH,
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}- C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos, o
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una, dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{4}, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{5}-C_{6}, bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, piridilo o fenilo, que eventualmente está sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Es preferida conforme al invento la utilización precedentemente mencionada de compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. Se prefiere especialmente la utilización mencionada al comienzo de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, otitis alérgica, enfermedades gastrointestinales alérgicas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque anafiláctico, choque séptico, pulmón conmocionado (ARDS) y artritis. Además, presenta interés la utilización mencionada al comienzo de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de fibrosis tales como fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante y cicatrización, de colagenosis tales como lupus eritematoso y esclerodermia, así como de arterioesclerosis, psoriasis y neoplasias.
Otra misión del presente invento es poner a disposición nuevos compuestos que presenten un efecto inhibidor de triptasa y puedan encontrar utilización para la prevención y el tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa puedan desplegar una utilidad terapéutica.
El problema planteado por la misión precedente se resuelve por medio de los compuestos de la fórmula general (I) conformes al invento, que seguidamente se describen. El presente invento concierne por consiguiente además a derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I)
4
en la que
R^{1}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{4}) o -NH-CO-bencilo,
\quad
o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una, dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}, que está sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido una vez o dos veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4} con uno o varios de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
fenil-alquilo C_{2}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{2}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4} y pudiendo el anillo de fenilo estar eventualmente sustituido una vez o dos veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4} con uno o varios de los grupos
\quad
-NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2},
\quad
-NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\quad
o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{1}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, que eventualmente está sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{5}-C_{6}, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son preferidos los compuestos de la fórmula general (I), en la que
R^{1}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{10} sin sustituir o
\quad
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido una vez o dos veces con alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{4}-fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{4}) ó -NH-CO-bencilo, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3}, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}, que está sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4} con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}),
\quad
-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2},
\quad
-NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-alquilo C_{2}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{2}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4} con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
\quad
-NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N(bencilo)_{2}, -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno o nitrógeno y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{1}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
o
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{4}, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4} o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno o nitrógeno y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula general (I),
en la que
R^{1}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{10} sin sustituir, o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{4}) ó -NH-CO-bencilo, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3}, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, furano, tetrahidrofurano, \alpha-pirano, \gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, benzodioxol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano o indol;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{3}, que está sustituido con -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
\quad
-N-(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2},
\quad
-NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
\quad
-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N(bencilo)_{2},
\quad
-NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o fenil-alquilo C_{2}-C_{3}, pudiendo el puente de alquileno C_{2}-C_{3} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{3}, y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3} con uno de los grupos -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH-fenilo, -N(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2},
\quad
o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3}, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, diazepano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, furano, tetrahidrofurano, \alpha-pirano, \gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, oxazol o isoxazol;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{3} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, pudiendo el puente de alquileno C_{1}-C_{3} estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente con alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{3}, o
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{3},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{3}, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{3}, o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3}, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, furano, tetrahidrofurano, \alpha-pirano, \gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, benzodioxol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano o indol;
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado, de 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos de nitrógeno adicionales y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\newpage
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Tienen importancia especial conforme al invento los compuestos de la fórmula general (I), en la que
R^{1}
puede significar
\quad
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo,
\quad
o
\quad
un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi-fenoxi, -NH_{2},
\quad
-NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-metilo, -CO-NH_{2},
\quad
-CO-NH-metilo ó NH-CO-bencilo, o
\quad
bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\quad
fenil-etilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, benzodioxol o bencimidazol;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con -NH_{2},
\quad
-NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo,
\quad
-N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH-CO-bencilo ó -C(=NH)NH_{2},
\quad
o
\quad
bencilo, que está sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{3}) ó
\quad
-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-alquilo C_{2}-C_{3}, pudiendo el puente de alquileno C_{2}-C_{3} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{3} y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2} ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, eventualmente sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, diazepano, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, benzodioxol o bencimidazol;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
\quad
bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\quad
fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo;
\quad
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\newpage
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, sustituido eventualmente una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, benzodioxol o bencimidazol;
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son preferidos conforme al invento además los compuestos de la fórmula general (I)
en la que
R^{1}
puede significar metilo, etilo, propilo, pentilo o n-decilo,
\quad
o
\quad
un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con metoxi, etoxi,
\quad
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o metoxi-fenoxi, o
\quad
bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, CF_{3}, COOH, COOMe o COOEt, o
\quad
un tetrahidrofurano unido a través de un puente de metileno;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NH_{2}, -NHMe, -NMe_{2}, -NHEt, -NEt_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2} ó -C(=NH)NH_{2},
\quad
o
\quad
bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -NH_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2},
\quad
-NHMe, -NEt_{2}, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH_{2}-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-etilo, pudiendo el puente de etileno estar sustituido eventualmente con COOH, COOMe ó COOEt, y estando el anillo de fenilo sustituido con uno de los grupos -NH_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2}, -NHMe, -NEt_{2}, -NHEt, -NH-CO-Me,
\quad
-CH_{2}-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-propilo, difenil-propilo o piridil-metilo;
R^{4}
puede significar hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o
\quad
bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt,
\quad
fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, o
\quad
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF_{3}, o
\quad
una piridina o quinolina unida a través de un puente de metileno,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva uno de los radicales seleccionados entre el grupo formado por metilo, metoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son preferidos especialmente conforme al invento los compuestos de la fórmula general (I),
en la que
R^{1}
puede significar metilo, etilo, propilo, pentilo, fenil-etilo, fenil-propilo, ciclopropil-metilo, tetrahidrofuranil-metilo o bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con CF_{3}, COOH, COOMe ó COOEt;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2}, preferiblemente -C(=NH)NH_{2};
R^{3}
puede significar un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NH_{2},
\quad
-NHMe, -NMe_{2}, -NHEt, -NEt_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2} ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -NH_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2},
\quad
-NHMe, -NEt_{2}, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH_{2}-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-etilo, estando el puente de etileno sustituido con COOH, COOMe ó COOEt, y llevando el anillo de fenilo uno de los grupos -NH_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2}, -NHMe, -NEt_{2}, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH_{2}-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-propilo, difenil-propilo o piridil-metilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt o ciclohexilo, o
\quad
fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF_{3}, o
\quad
bencilo, fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, ciclohexilo, ciclooctilo o naftilo, o
\quad
una piridina o quinolina unida a través de un puente de metileno, o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Tienen importancia especial conforme al invento los compuestos de la fórmula general (I), en la que
R^{1}
puede significar metilo;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2}, preferiblemente -C(=NH)NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
etilo, que está sustituido con -NH_{2}, -NMe_{2}, -NH-fenilo, -NH-bencilo,
\quad
-N-(bencilo)_{2}, pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -CH_{2}-NH_{2}, - NMe_{2} ó
\quad
-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-etilo, estando el puente de etileno sustituido con COOH, COOMe ó COOEt y llevando el anillo de fenilo uno de los grupos -CH_{2}-NH-CO-Me ó
\quad
-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
difenil-propilo o piridil-metilo;
\newpage
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno o un radical metilo o etilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los grupos COOH ó COOEt,
\quad
propilo, butilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF_{3}, o
\quad
bencilo, fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, ciclohexilo, ciclooctilo, naftilo, piridil-metilo o quinolinil-metilo,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que está sustituido con uno de los radicales bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Tienen importancia especial además los compuestos conformes al invento de la fórmula general (I), en la que
R^{1}
puede significar metilo;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
etilo, que está sustituido con -NH_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, que está sustituido con -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
difenil-propilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno, metilo, butilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con etilo o feniloxi,
\quad
fenil-etilo, ciclohexilo o ciclooctilo,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Junto con los compuestos precedentemente mencionados de la fórmula general (I), el presente invento se refiere además a compuestos que, en virtud de una funcionalidad separable in vivo, tan sólo después de su ingestión por el paciente son transformados por el organismo en los compuestos terapéuticamente activos de la fórmula general (I). Tales compuestos son designados como profármacos. Otro aspecto del presente invento se refiere correspondientemente a profármacos de la fórmula general (II)
5
en la que
R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados precedentemente mencionados, y
R^{5}
puede significar hidroxi, -COO-alquilo C_{1}-C_{8} ó -COO-alquil C_{1}-C_{4}-fenilo,
\quad
pudiendo, en el grupo precedentemente mencionado, el anillo de fenilo estar sustituido en cada caso con alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4},
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son preferidos los profármacos de la fórmula general (II), en la que
R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados precedentemente mencionados y
R^{5}
puede significar hidroxi, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propiloxi-carbonilo, butiloxi-carbonilo, pentiloxi-carbonilo, hexiloxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Otro aspecto del presente invento se refiere a compuestos de la fórmula general (III)
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en la que los radicales R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados precedentemente mencionados. Los compuestos de la fórmula general (III) constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I), conformes al invento, así como de los profármacos de la fórmula general (II), conformes al invento.
Como grupos alquilo (también si éstos son parte constituyente de otros radicales) se consideran grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1-6, de modo especialmente preferido 1-4 átomos de carbono; a modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Siempre y cuando que no se mencione otra cosa distinta, están abarcados por las denominaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo precedentemente mencionadas todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo la denominación propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la denominación butilo abarca n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo, la denominación pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc. Eventualmente, para la denominación de los radicales alquilo precedentemente mencionados se utilizan también abreviaturas corrientes tales como Me para metilo, Et para etilo, etc.
Como radicales cicloalquilo con 3-8 átomos de carbono se designan por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Como halógeno se designan en general flúor, cloro, bromo o yodo.
Como ejemplos de radicales cíclicos unidos por N de la fórmula general NR^{3}R^{4} se mencionan: pirrol, pirrolina, pirrolidina, 2-metil-pirrolidina, 3-metil-pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina o diazepano, que pueden estar sustituidos tal como se indica en las definiciones.
Como heterociclos saturados o insaturados, de 5, 6 ó 7 miembros, que como heteroátomos pueden contener nitrógeno, oxígeno o azufre, se mencionan, siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta en las definiciones, por ejemplo furano, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, \gamma-butirolactona, \alpha-pirano, \gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, tetrazol, piridina, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, oxazol, isoxazol, oxazina, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazolidina, pudiendo el heterociclo estar sustituido tal como se indica en las definiciones.
"=O" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace.
La síntesis de derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo, de la fórmula (I), así como la de los profármacos de la fórmula general (II), se consiguen apoyándose en las vías de acceso por síntesis conocidas por el estado de la técnica. A este respecto se remitirá por ejemplo a la solicitud de patente internacional WO 98/37075 ya mencionada al comienzo, a la que se hace referencia en cuanto a su contenido en este lugar.
Una posible vía de acceso a los compuestos conformes al invento apoyándose en los métodos de síntesis químicos convencionales y mediando utilización de estos métodos se representa a continuación esquemáticamente (Esquema 1).
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Esquema 1
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En una primera fase de síntesis (Etapa i, Esquema 1) se consigue, partiendo de derivados de ácido 4-halógeno-3-nitro-benzoico, por aminólisis con aminas primarias apropiadamente sustituidas la síntesis de derivados de ácido 4-amino-3-nitro-benzoico. La reacción se efectúa en el seno de disolventes orgánicos apropiados tales como dimetil-sulfóxido, N,N-dimetil-formamida, N-metil-pirrolidona o eventualmente también en agua a la temperatura ambiente o en un margen de temperaturas de 30-80ºC, preferiblemente de 40-50ºC. Los compuestos de ácidos amino-benzoicos así obtenidos se transforman a través de procedimientos clásicos convencionales en los correspondientes ésteres alquílicos, preferiblemente en los correspondientes ésteres metílicos o ésteres etílicos (Etapa ii, Esquema 1). La reducción del grupo nitro para dar los ésteres alquílicos de ácidos diamino-benzoicos se consigue preferiblemente mediante hidrogenaciones catalíticas según la Etapa iii (Esquema 1). Como catalizador entra en consideración preferiblemente paladio. Se prefiere especialmente como catalizador el paladio sobre carbón (al 5%). Por reacción de los ésteres de ácidos diamino-benzoicos así obtenidos con ácido p-ciano-fenil-propiónico en presencia de reactivos deshidratantes se forma según la Etapa v (Esquema 1) el heterociclo de bencimidazol. La reacción se lleva a cabo eventualmente en el seno de un disolvente o una mezcla de disolventes, tales como cloruro de metileno, dimetil-formamida, benceno, tolueno, cloro-benceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y tetrahidrofurano o dioxano. Como agentes deshidratantes entran en consideración por ejemplo el éster isobutílico de ácido clorofórmico, el ortoéster tetraetílico de ácido carbónico, el ortoéster trimetílico de ácido carbónico, 2,2-dimetoxi-propano, tetrametoxi-silano, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, trimetil-cloro-silano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, el éster etílico de ácido 1,2-dihidro-2-etoxi-quinolina-1-carboxílico (EEDQ), el éster i-propílico de ácido 1,2-dihidro-2-i-propiloxi-quinolina-1-carboxílico (IIDQ), N,N'-diciclohexil-carbodiimida, una mezcla de N,N'-diciclohexil-carbodiimida y N-hidroxi-succinimida, una mezcla de N,N'-diciclohexil-carbodiimida y 1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio y 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonil-diimidazol o una mezcla de trifenil-fosfina y tetracloruro de carbono. Eventualmente, se puede manifestar como conveniente la adición de una base tal como piridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metil-morfolina o trietil-amina. La reacción se efectúa usualmente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y
110ºC.
Los derivados de bencimidazol de la fórmula general (III), obtenibles según la Etapa v (Esquema 1) o bien son obtenibles directamente a partir de los ésteres de ácidos bencimidazol-carboxílicos precedentemente mencionados o son accesibles pasando por los correspondientes ácidos carboxílicos o halogenuros de ácidos carboxílicos.
Si los ésteres de ácidos carboxílicos obtenidos según la Etapa iv (Esquema 1) se saponifican en condiciones clásicas (en el seno de un disolvente orgánico prótico tal como por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, eventualmente en presencia de agua y ante la presencia de bases tales como hidróxidos o carbonatos de los metales alcalinos o alcalino-térreos), esto conduce a los correspondientes ácidos carboxílicos libres. Usualmente, esta saponificación se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 0 y 40ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC. Eventualmente, la síntesis se puede llevar a cabo sin embargo también a temperatura elevada (desde >50ºC hasta la temperatura de reflujo). Conforme al invento se prefiere en calidad de disolvente una mezcla de metanol y agua. Como base pasa a utilizarse preferentemente hidróxido de sodio. La reacción del ácido así obtenido con las aminas H-NR^{3}R^{4} para dar los compuestos de la fórmula general (III) se lleva a cabo eventualmente en el seno de un disolvente o de una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetil-formamida, benceno, tolueno, cloro-benceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y tetrahidrofurano o dioxano, o en el seno de la correspondiente amina H-NR^{3}R^{4}, eventualmente en presencia de un agente sustractor de agua, p.ej. en presencia del éster isobutílico de ácido clorofórmico, del ortoéster tetraetílico de ácido carbónico, del ortoéster dimetílico de ácido acético, 2,2-dimetoxi-propano, tetrametoxi-silano, cloruro de tionilo, trimetil-cloro-silano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexil-carbodiimida, una mezcla de N,N'-diciclohexil-carbodiimida y N-hidroxi-succinimida, una mezcla de N,N'-diciclohexil-carbodiimida y 1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio y 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonil-diimidazol o una mezcla de trifenil-fosfina y tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metil-morfolina o trietil-amina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y
100ºC.
La síntesis de los compuestos de la fórmula general (III), partiendo de los ésteres de ácidos carboxílicos obtenidos según el Esquema 1 (Etapa iv) o de los correspondientes cloruros de ácidos carboxílicos, se lleva a cabo o bien en el seno de la correspondiente amina H-NR^{3}R^{4} como disolvente, o con la amina H-NR^{3}R^{4} en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, un éter o acetato de etilo y preferiblemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietil-amina, N-etil-diisopropil-amina o N-metil-morfolina a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 40 y 100ºC.
Un compuesto de la fórmula general (I) se obtiene por ejemplo por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III, Esquema 1, Etapa vi) con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol o alcohol bencílico eventualmente en mezcla con otro disolvente orgánico adicional tal como por ejemplo cloroformo, nitrobenceno o tolueno, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquil-oxonio tal como tetrafluoroborato de trietil-oxonio, en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas comprendidas entre -10 y 50ºC, pero preferiblemente a 0-20ºC. Alternativamente a ello, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener por reacción de un compuesto de la fórmula general (III, Esquema 1, Etapa vi) con compuestos nucleófilos que contienen azufre tales como p.ej. sulfuro de hidrógeno, sulfuro de amonio o sodio, hidrógeno-sulfuro de sodio, disulfuro de carbono, tio-acetamida o bis(trimetil-silil)-tioéter, eventualmente en presencia de bases tales como trietil-amina, amoníaco, hidruro de sodio o un alcoholato de sodio, en el seno de disolventes tales como metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, piridina, dimetil-formamida o 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ona, a 20-100ºC, y por subsiguiente tratamiento con un apropiado agente de metilación tal como p.ej. yoduro de metilo o sulfato de metilo, en el seno de un disolvente tal como acetonitrilo o acetona, a temperaturas comprendidas entre -10 y 50ºC, pero preferiblemente a 0-20ºC, y por subsiguiente tratamiento con amoníaco, carbonato de amonio o cloruro de amonio, en el seno de un apropiado alcohol tal como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, etc., a temperaturas comprendidas entre -10 y 50ºC, pero preferiblemente a
0-20ºC.
Además, los compuestos de la fórmula general (I) conformes al invento son accesibles por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con hexametildisilaziduro de litio en el seno de un disolvente orgánico apropiado tal como p.ej. tetrahidrofurano a temperaturas comprendidas entre -20 y 50ºC, pero preferiblemente a 0-20ºC y por subsiguiente hidrólisis con ácido clorhídrico diluido a 0-5ºC. Otra vía de acceso alternativa adicional a compuestos de la fórmula general (I) se consigue por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con cloruro de amonio y trimetil-aluminio en el seno de un disolvente orgánico apropiado tal como p.ej. tolueno, a temperaturas comprendidas entre 20 y 150ºC, pero preferiblemente a 110ºC.
Un compuesto de la fórmula general (II) se obtiene por ejemplo por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III, Esquema 1, Etapa vii) con hidroxil-amina en presencia de carbonatos o alcoholatos de los metales alcalinos o alcalino-térreos, en el seno de disolventes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, eventualmente en mezcla con dioxano o tetrahidrofurano. Los alcoholatos se pueden preparar a partir de los respectivos metales alcalinos o hidruros de metales y del correspondiente alcohol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a 20-100ºC, de modo especialmente preferido a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado.
Los compuestos de la fórmula general (II) son accesibles alternativamente por medio de tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III, Esquema 1, Etapa vii) con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o alcohol bencílico, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquil-oxonio tal como tetrafluoroborato de trietil-oxonio, en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas comprendidas entre -10 y 50ºC, pero preferiblemente a 0-20ºC y por subsiguiente tratamiento con hidroxil-amina en presencia de bases, en el seno de un apropiado alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., a temperaturas comprendidas entre -10 y 50ºC, pero preferiblemente a 0-20ºC.
Un compuesto de la fórmula general (I) se obtiene por ejemplo mediante tratamiento de un compuesto de la fórmula general (II, Esquema 1, Etapa viii) con hidrógeno en presencia de catalizadores de hidrogenación, tales como níquel Raney o rodio sobre óxido de aluminio, en el seno de agua o metanol, eventualmente mediando adición de ácidos, tales como ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico o por tratamiento con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón en una mezcla de ácido acético y anhídrido de ácido acético a 20-50ºC y una presión de hidrógeno de 1-5 bares, preferiblemente a la temperatura ambiente y a la presión normal.
Los acil- o alcoxicarbonil-profármacos del compuesto con la fórmula general (I) se obtienen por reacción de los compuestos de la fórmula general (I) con los correspondientes cloruros de ácidos en presencia de bases, tales como p.ej. trietil-amina, N-metil-morfolina, dietil-isopropil-amina o DBU, en el seno de un apropiado disolvente, tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetil-formamida o dimetil-sulfóxido.
Alternativamente a la metodología preferentemente mencionada, los compuestos conformes al invento se pueden obtener también en presencia de un soporte polímero por medio de una vía de acceso por síntesis en fase sólida. La vía de acceso a través de una síntesis en fase sólida, tal como se bosqueja en el Esquema 2, tiene interés sobre todo para los compuestos conformes al invento en los cuales el radical R^{3} está sustituido con amino en posición extrema.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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En una primera fase de síntesis (Esquema 2, Etapa i) se efectúa la reacción de una cloro-tritil-resina con una diamina. Como resinas entran en consideración usualmente las tritil-, 2-cloro-tritil- ó 4-metoxi-tritil-resinas con matrices poliméricas de poliestireno reticulado o Tentagel o también coronas (crowns) Synphase®. Para la realización de la etapa de síntesis según el Esquema 2 (Etapa i) se procede conforme al invento de la siguiente manera: 2-4 Equivalentes de la diamina, basándose en la carga con resina, se disuelven en un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo formado por diclorometano, tetrahidrofurano, 1,2-dicloro-etano o dimetil-formamida. La solución se añade a la tritil-resina y se agita durante 2-16 h a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava múltiples veces con piridina seca o también con una mezcla de diclorometano/diisopropilamina y diclorometano o dietil-éter seco. La resina se seca en vacío hasta obtener la constancia de peso.
En una segunda fase del procedimiento (Esquema 2, Etapa ii) la diamina acoplada con la resina se hace reaccionar con los aldehídos R^{4}-CHO en el sentido de una aminación reductora, pudiendo presentar R^{4} los significados precedentemente definidos. Para ello se procede conforme al invento de la siguiente manera: 2-10 Equivalentes del aldehído R^{4}-CHO, disuelto en una mezcla de ortoformiato de tetrametilo y diclorometano o en una mezcla de diclorometano y dimetil-formamida o en dimetil-formamida o en 1,2-diclorometano, se añaden a la diamina cargada con resina, suspendida en ortoformiato de tetrametilo o diclorometano, dimetil-formamida, 1,2-dicloro-etano, 1-metil-2-pirrolidona (en cada caso con adición de ortoformiato de tetrametilo) y se agita durante 2-12 h a 0-30ºC. A continuación, la resina se lava y se mezcla con una solución de triacetoxi-borohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio en diclorometano o DMF o 1,2-dicloro-etano a 0-30ºC y se agita durante 2-24 h. Alternativamente, el aldehído y el agente de reducción se pueden añadir directamente a la resina.
En la tercera fase de síntesis se efectúa la reacción con cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo de la amina acoplada con la resina en el sentido de una reacción de acilación (Esquema 2, Etapa iii). Para ello, se procede conforme al invento de la siguiente manera: La resina se suspende en diclorometano o dimetil-formamida o 1,2-dicloro-etano o 1-metil-2-pirrolidona o tetrahidrofurano con adición de una base tal como trietil-amina o diisopropil-etil-amina o piridina y a la temperatura ambiente con una solución de cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo en diclorometano o 1,2-dicloro-etano o 1-metil-2-pirrolidona o dimetil-formamida o tetrahidrofurano, y se agita durante 1-12 h a la temperatura ambiente. A continuación se separa por filtración y se lava con diferentes disolventes. Alternativamente al modo de proceder representado a título de ejemplo en el Esquema 2, en lugar del cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo se puede emplear también por ejemplo cloruro de 4-fluoro-3-nitro-benzoílo. A continuación se efectúa una sustitución nucleófila en la amida de ácido benzoico acoplada con la resina, mediante las aminas primarias R^{1}-NH_{2} (Esquema 2, Etapa iv). Para ello se procede conforme al invento de la siguiente manera: La resina, suspendida en una solución de diisopropil-etil-amina o en 1-metil-2-pirrolidona o dimetil-formamida (al 20% v/v), se mezcla con una solución de una amina R^{1}-NH_{2} en 1-metil-2-pirrolidona o dimetil-formamida y se calienta durante 2-24 h en un margen de temperaturas de 50-110ºC. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la resina se separa por filtración y se lava con diferentes disolventes.
La reducción del grupo nitro conduce siguiendo la Etapa v (Esquema 2) a las amidas de ácidos diamino-benzoicos acopladas con la resina. Para ello se procede conforme al invento de la siguiente manera: La resina se suspende en dimetil-formamida o 1-metil-2-pirrolidona, se mezcla con 5-50 equivalentes de una solución 1,0 M de SnCl_{2} en dimetil-formamida o en 1-metil-2-pirrolidona y se agita durante 12-48 h a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava intensamente con diferentes disolventes. Alternativamente a la reducción con las soluciones de SnCl_{2} precedentemente mencionadas, la reacción se puede llevar a cabo también por ejemplo con una mezcla de borohidruro de sodio y Cu(acac)_{2} (catalizador) o Na_{2}S_{2}O_{4} en disolventes orgánicos próticos tales como alcoholes, preferiblemente en etanol.
Por reacción con los aldehídos R^{2}-C_{6}H_{4}-CH_{2}CH_{2}-CHO según la Etapa vi (Esquema 2) se obtienen en el sentido de una ciclización oxidativa los heterociclos de bencimidazol acoplados con una resina. Para ello, se procede conforme al invento de la siguiente manera: La resina se suspende en tetrahidrofurano o dioxano o 1-metil-2-pirrolidona, se mezcla con una solución de un aldehído R^{2}-C_{6}H_{4}-CH_{2}CH_{2}-CHO en THF o dioxano o 1-metil-2-pirrolidona y se agita durante 12-48 h a la temperatura ambiente bajo el oxígeno del aire. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava.
Después de haberlos separado con respecto de la resina, los compuestos conformes al invento de la fórmula general (I) están así accesibles (Esquema 2, Etapa vii). Para la separación se procede conforme al invento de la siguiente manera: La resina se agita a la temperatura ambiente durante 1 h con ácido trifluoroacético (al 10-70% v/v) en diclorometano y se filtra con succión. A continuación, la resina remanente se mezcla de nuevo con ácido trifluoroacético (al 10-70% v/v) en diclorometano, se filtra con succión y los materiales filtrados reunidos se concentran en vacío. Después de tratamiento del residuo de resina con una mezcla de diclorometano y metanol, se separa por filtración a la temperatura ambiente después de haber agitado durante 1 h. Los materiales filtrados y los residuos obtenidos se reúnen y se concentran hasta sequedad en vacío.
A continuación se describen de manera detallada modos de proceder ejemplificadores para la preparación de los compuestos conformes al invento. Los siguientes Ejemplos sirven exclusivamente para dar una explicación más detallada, sin limitar al objeto del invento.
En las fórmulas gráficas que siguen, "Benzyl" representa a bencilo y "Phenyl" representa a fenilo.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de N-(piridin-3-il-metil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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a) Ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico:
20 g (100 mmol) del ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico se recogen en 80 ml de una solución acuosa al 40% de metil-amina, se agitan durante 15 h a la temperatura ambiente y durante 1,5 h a 40-50ºC. Después de haber enfriado, se acidifica con ácido acético. Los cristales que se forman son separados por filtración, lavados con agua fría y secados.
Rendimiento: 18,2 g (93%); p.f.: >220ºC;
b) Éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico:
9,8 g (59 mmol) del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico se mezclan en 50 ml de DMF con K_{2}CO_{3} (14 g). A esta suspensión se le añaden gota a gota, en el transcurso de 10 min con agitación, 5 ml de sulfato de dimetilo. La temperatura sube de este modo a aproximadamente 35ºC. Se agita durante 15 minutos y a continuación se calienta a 60ºC durante 0,5 h. Después del enfriamiento, se diluye con agua, el material sólido precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 9,8 g (93%); p.f.: 138-140ºC;
c) Éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico:
71 g del éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (338 mmol) se hidrogenan bajo la temperatura ambiente a 2,5 bar en el seno de 1,4 l de metanol y 67 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado en presencia de 15 g de Pd/C (al 5%). Después de haber separado el catalizador por filtración y de haber separado el disolvente por destilación en vacío, el residuo se recoge en 200 ml de agua, se cubre con acetato de etilo y se ajusta a carácter alcalino con una solución acuosa al 50% de carbonato de potasio. El producto se extrae en la fase orgánica, ésta se lava de nuevo con agua y finalmente se seca con sulfato de sodio. Después de haber separado la mayor parte del disolvente por destilación en vacío, se mezcla con dietil-éter y se enfría. Los cristales resultantes se separan por filtración.
Rendimiento: 54 g (81%); p.f.: 215-220ºC (con descomposición);
d) Éster metílico de ácido: 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
7,5 g del éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (42 mmol) y 7,3 g de ácido p-ciano-fenil-propiónico (42 mmol) se recogen en 50 ml de oxicloruro de fósforo y se calientan a reflujo durante 2 h. Después del enfriamiento, el oxicloruro de fósforo en exceso se descompone con una mezcla de hielo y agua. Se cubre con acetato de etilo y se ajusta a carácter alcalino con carbonato de potasio mediando agitación. La fase orgánica se separa, se lava con agua y se seca. Después de haber separado la mayor parte del disolvente por destilación en vacío, se enfría. Los cristales que precipitan se separan por filtración y se lavan con acetato de etilo o dietil-éter frío.
Rendimiento: 8,5 g (63%), p.f.: 148-150ºC;
Masa: calculado: [319], encontrado: [M+H]^{+} 320, [M+Na]^{+} 342, [2M+H]^{+} 639;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,18 (7H, m, aril-H); 3,86 (3H, s, OCH_{3}); 3,75 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,26 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
e) Ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
5,0 g del éster metílico de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (15,7 mmol) se recogen en 50 ml de metanol, se mezclan con 20 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N) y se hierven a reflujo durante 0,5 h. Se mezcla con 20 ml de ácido clorhídrico acuoso (1 N) y se diluye con agua. Los cristales que han precipitado se separan por filtración, se lavan con agua, acetona y dietil-éter. El producto bruto obtenido se recristaliza en dimetil-formamida.
Rendimiento: 4,5 g (94%); p.f.: >220ºC;
f) N-(Piridin-3-il-metil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
1,2 g del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (4 mmol), 3-(metilaminometil)-piridina (0,49 g, 4 mmol) y 0,7 ml de N-metil-morfolina se recogen en 20 ml de dimetil-formamida. A continuación, se añaden 1,6 g de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (= TBTU; 5 mmol) y se agita durante 16 h a TA (temperatura ambiente). Después de haber diluido con 75 ml de acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con agua, y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber separado por destilación la mayor parte del disolvente, el precipitado depositado se separa por filtración y se lava con dietil-éter.
Rendimiento: 1,2 g (73%); p.f.: 150-153ºC;
g) Hidrocloruro de N-(piridin-3-il-metil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
1,1 g de la N-(piridin-3-il-metil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (2,7 mmol) se recogen en 25 ml de una solución etanólica de HCl, enfriada y saturada a 0ºC. Se agita hasta la disolución total del educto (producto de partida) y la temperatura se mantiene durante aproximadamente 12 h a 0-5ºC. El etanol se separa por destilación a como máximo 40ºC y el residuo se recoge en 30 ml de una solución etanólica de amoníaco saturada a 0ºC. Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y durante 2 h a 40-50ºC, se mezcla con 10 ml adicionales de la solución de amoníaco precedentemente mencionada, se hierve a reflujo durante 1 h y se deja reposar durante 12 h a la temperatura ambiente. Las sales inorgánicas precipitadas se separan por filtración, el material filtrado se concentra hasta la mitad de volumen y se diluye con 50 ml de acetona. Los cristales precipitados se separan por filtración y se lavan con acetona.
Rendimiento: 1,0 g (80%); p.f.: >220ºC;
Masa: calculado: [426], encontrado: [M+H]^{+} 427, [M+2H]^{2+} 214;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,64-7,26 (11H, m, aril-/piridil-H); 4,79 (2H, s, N-CH_{2}-); 3,72 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,30 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,02 (3H, s, CO-N-CH_{3}).
Ejemplo 2 Dihidrocloruro de N-[2-(N,N-dibencil-amino)-etil]-N-ciclohexil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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a) Cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
7,0 g (23 mmol) del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (obtenible según el Ejemplo 1, Etapa e), 2 gotas de dimetil-formamida y 70 ml de cloruro de tionilo se hierven a reflujo durante 3 h. El cloruro de tionilo en exceso se separa por destilación y el residuo sólido remanente se recoge en una mezcla de acetonitrilo y dietil-éter y se filtra. El material sólido separado por filtración se lava con dietil-éter.
Rendimiento: 7,8 g (94%);
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b) N-[2-(N',N'-Dibencil-amino)-etil]-N-ciclohexil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
3,2 g de la N',N'-dibencil-N-ciclohexil-etilendiamina (10 mmol) y 3 ml de N-metil-morfolina se mezclan en porciones en 75 ml de acetato de etilo bajo agitación a TA con 4,0 g (11 mmol) del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico. Se agita durante 0,5 h a 40-50ºC, después del enfriamiento se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio y la mayor parte del disolvente se separa por destilación en vacío. Se diluye con dietil-éter y se enfría. Los cristales precipitados se separan por filtración y se lavan con dietil-éter.
Rendimiento: 5,7 g (94%); p.f.: 124-126ºC;
c) Dihidrocloruro de N-[2-(N',N'-dibencil-amino)-etil]-N-ciclohexil-amida: de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
La reacción se efectuó partiendo de 9,4 mmol de la N-[2-(N',N'-dibencil-amino)-etil]-N-ciclohexil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cristalización en acetona con algo de agua. Rendimiento: 67%;
p.f.: 140-148ºC (dihidrocloruro, que contiene agua de cristalización);
Masa: calculado: [626], encontrado: [M+H]^{+} 627, [M+2H]^{2+} 314;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,35, 9,10 (4H, 2s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,86-7,01 (17H, m, aril-H); 3,66, 2,60 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,75 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,62 (1H, m, N-ciclohexil-H); 3,26 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,71-0,54 (10H, m, ciclohexilo).
Ejemplo 3 Dihidrocloruro de N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
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a) N-[2-(N,N-Dimetil-amino)-etil]-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 5 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con N,N,N'-trimetil-etilendiamina. El producto se cristaliza en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter.
Rendimiento: 62%; p.f.: 130-132ºC;
b) Dihidrocloruro de N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La reacción se efectuó partiendo de 6 mmol de N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cristalización en acetona y se lava con una mezcla fría de etanol y dietil-éter.
Rendimiento: 71%; p.f.: >220ºC (dihidrocloruro);
Masa: calculado: [406], encontrado: [M+H]^{+} 407, [2M+H]^{+} 814;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 10,70 (1H, s, H^{+}); 9,38, 9,21 (4H, 2s, -C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,89-7,25 (7H, m, aril-H); 3,80, 3,33 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-); 3,75 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,26 (4H, m, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 2,99 (3H, s, CO-N-CH_{3}); 2,80 (6H, s, N-(CH_{3})_{2}).
Ejemplo 4 Trihidrocloruro de N-(4-amidino-bencil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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a) N-(4-Ciano-bencil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 10 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con N-(4-ciano-bencil)-N-metil-amina.
Rendimiento: 81%; p.f.: 138-140ºC;
b) Trihidrocloruro de N-(4-amidino-bencil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La reacción se efectuó partiendo de 7 mmol de N-(4-ciano-bencil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cristalización en acetona y se lava con una mezcla fría de etanol y dietil-éter.
Rendimiento: 68%; p.f.: >220ºC (trihidrocloruro).
Masa: calculado: [467], encontrado: [M+H]^{+} 468;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 10,2 (1H, ancho, H^{+}); 9,52, 9,47, 9,36, 9,31 (8H, 4s, 2 -C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,00-7,20 (11H, m, aril-H); 4,77 (2H, s, N-CH_{2}-); 3,78 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,26 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 2,95 (3H, s, CO-N-CH_{3}).
Ejemplo 5 Dihidrocloruro de N-(4-amidino-bencil)-N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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a) N-(4-Ciano-bencil)-N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 9 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con N-(4-ciano-bencil)-N-etoxicarbonilmetil-amina. La purificación del producto bruto se efectúa por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y etanol = 25:1).
Rendimiento: 62%; aceite de color amarillo;
b) Dihidrocloruro de N-(4-amidino-bencil)-N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La reacción se efectuó partiendo de 4,5 mmol de N-(4-ciano-bencil)-N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y etanol = 4:1).
Rendimiento: 89%; espuma firme;
Masa: calculado: [539], encontrado: [M+H]^{+} 540;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,63, 9,54, 9,44, 9,38 (8H, s, 2 -C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,13-7,30 (11H, m, aril-H); 4,83 (2H, s, N-CH_{2}-aril); 4,19 (2H, s, N-CH_{2}-C=O); 3,81 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,89 (2H, q, J=7,2 Hz, -O-CH_{2}); 3,30 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,07 (3H, t, J=7,2 Hz, -O-CH_{2}-CH_{3}).
Ejemplo 6 Hidrocloruro de N-(4-dimetilamino-bencil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
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a) N-(4-Dimetilamino-bencil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 2,3 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con N-(4-dimetilamino-bencil)-N-metil-amina. La purificación del producto bruto se efectúa por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y etanol = 98:2). Rendimiento: 77%;
b) Hidrocloruro de N-(4-dimetilamino-bencil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La reacción se efectuó partiendo de la N-(4-dimetilamino-bencil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol = 9:1).
Rendimiento: 62%; espuma firme;
Masa: calculado: [468], encontrado: [M+H]^{+} 469;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,33, 9,12 (4H, 2s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,89-6,66 (11H, m, aril-H); 4,49 (2H, s, N-CH_{2}-); 3,75 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,27 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 2,88 (6H, s, NH-(CH_{3})_{2}); 2,85 (3H, s, CO-N-CH_{3}).
Ejemplo 7 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
15
a) N-(2-Ciano-etil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 4 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con N-(2-ciano-etil)-N-metil-amina. Rendimiento: 61%; p.f.: 150-152ºC;
b) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La reacción se efectuó partiendo de 2 mmol de la N-(2-ciano-etil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol = 7:3).
Rendimiento: 67%; espuma firme;
Masa: calculado: [405], encontrado: [M+H]^{+} 406;
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 7,70 (7H, m, aril-H); 3,88, 2,81 (4H, m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,71 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,29 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,08 (3H, s, CO-N-CH_{3}).
Ejemplo 8 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(quinolin-3-il-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
16
a) 3-(Quinolin-3-il-metil-amino)-propionitrilo:
1,3 ml de acrilonitrilo en 4 ml de etanol se añaden gota a gota a una solución bien agitada, mantenida a como máximo 30ºC, de 3-aminometil-quinolina (3,0 g, 19 mmol) en 10 ml de etanol durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 h. La mezcla se mantiene a la temperatura ambiente durante 16 h, se hierve a reflujo durante 1 h y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1).
Rendimiento: 3,0 g (75%); aceite de color amarillo;
b) N-(2-Ciano-etil)-N-(quinolin-3-il-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 5 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con 3-(quinolin-3-il-metil-amino)-propionitrilo. El producto bruto obtenido se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional.
c) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(quinolin-3-il-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La reacción se efectuó partiendo de 5 mmol de N-(2-ciano-etil)-N-(quinolin-3-il-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol = 3:1) o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona.
Rendimiento: 46%; p.f.: >220ºC;
Masa: calculado: [532,65], encontrado: [M+H]^{+} 533, [M+2H]^{2+} 267;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 7,75-7,40 (13H, m, aril-H); 5,00 (2H, s, N-CH_{2}-Ph); 4,00, 2,94 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,86 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,41 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 9 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-bencil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
17
a) N-(2-Ciano-etil)-N-bencil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 4,4 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(bencil-amino)-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se purifica por cristalización en una mezcla del éster etílico de ácido acético y dietil-éter.
Rendimiento: 89%; p.f.: 140-148ºC
b) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-bencil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de N-(2-ciano-etil)-N-bencil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 56%; p.f.: >220ºC;
Masa: calculado: [481,60], encontrado: [M+H]^{+} 482, [M+2H]^{2+} 242;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,38, 9,26, 9,20, 8,81 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,83-7,07 (12H, m, aril-H); 4,63 (2H, s, N-CH_{2}-Ph); 3,67 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,68, 2,76 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,24 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}).
Ejemplo 10 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(3-piridil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
18
a) N-(2-Ciano-etil)-N-(3-piridil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa de un modo análogo a la Etapa f (Ejemplo 1) por reacción de 4,4 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con 3-(3-piridil-metil-amino)-propionitrilo. El producto bruto obtenido se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional.
b) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(3-piridil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de N-(2-ciano-etil)-N-(3-piridil-metil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo al Ejemplo 1 (Etapa g). La purificación del producto se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 7:3) y/o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona con agua.
Rendimiento: 25%; p.f.: 225-228ºC;
Masa: calculado: [482], encontrado: [M+H]^{+} 483, [M+2H]^{2+} 242;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,41, 9,27, 9,19, 8,77 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,62-7,29 (11H, m, aril-/piridil-H); 4,71 (2H, s, N-CH_{2}-Ph); 3,78 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,72, 2,78 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,29 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 11 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-iso-butil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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19
a) 3-(i-Butil-amino)-propionitrilo:
La preparación se efectúa partiendo de 40 mmol de la iso-butil-amina de un modo análogo a la Etapa a (Ejemplo 8). El producto obtenido se emplea en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. Rendimiento: 99%;
b) N-(2-Ciano-etil)-N-iso-butil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(i-butil-amino)-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación.
c) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-iso-butil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de N-(2-ciano-etil)-N-iso-butil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g).
Rendimiento: 43%; p.f.: 204-210ºC;
Masa: calculado: [447], encontrado: [M+H]^{+} 448;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,56, 9,42, 9,36, 8,96 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,32-7,27 (7H, m, aril-H); 3,88, 2,79 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,35 (2H, m, N-CH_{2}-CH); 3,32 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,89 (1H, m, N-CH_{2}-CH); 0,68 (6H, m, CH(CH_{3})_{2}).
Ejemplo 12 Hidrocloruro de N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
20
a) N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 6,2 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-fenil-propil-amina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación. Rendimiento: 89%;
b) Hidrocloruro de N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 5,4 mmol de la N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 9:1).
Rendimiento: 56%; material sólido amorfo;
Masa: calculado: [439,56], encontrado: [M+H]^{+} 4400;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,53, 9,33 (4H, 2s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,65 (1H, t, J=5,2 Hz, NHCO); 8,32-7,22 (12H, m, aril-H); 3,82 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,41, 2,70, 1,88 (6H, 3m, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,33 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 13 Hidrocloruro de N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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21 
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a) N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 6,2 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3,3-difenil-propil-amina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación. Rendimiento: 81%;
b) Hidrocloruro de N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 5 mmol de la N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 95:5).
Rendimiento: 43%; p.f.: 185ºC;
Masa: calculado: [515], encontrado: [M+H]^{+} 516;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,63 (1H, t, J=6,2 Hz, NHCO); 8,32-7,25 (17H, m, aril-H); 7,79 (4H, ancho, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 4,15 (1H, t, J=6,8 Hz, -CHPh_{2}); 3,81 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,32 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,26, 2,36 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 14 Hidrocloruro de N'-fenil-piperazida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
22
a) N'-Fenil-piperazida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 6,2 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-fenil-piperazina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional. Rendimiento: 86%;
b) Hidrocloruro de N'-fenil-piperazida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 5,4 mmol de la N'-fenil-piperazida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 95:5). Rendimiento: 47%; material sólido amorfo;
Masa: calculado: [466,59], encontrado: [M+H]^{+} 467;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,41, 9,22 (4H, 2s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,89-6,79 (12H, m, aril-H); 3,80 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,69, 3,19 (8H, 2m, piperazinilo); 3,29 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 15 Hidrocloruro de N'-(2-metil-fenil)-diazepida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
23
a) N'-(2-Metil-fenil)-diazepida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 6,2 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-(2-metil-fenil)-diazepina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación.
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,87-6,90 (11H, m, aril-H); 3,96, 3,65, 3,11, 2,31, 1,94 (10H, 5m, diazacicloheptilo); 3,62 (3H, s, N-CH_{3}); 3,34, 3,27 (4H, 2m, aril-CH_{2}-CH_{2}); 2,81 (3H, s, aril-N-CH_{3}).
b) Hidrocloruro de N'-(2-metil-fenil)-diazepida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 2,5 mmol de la N'-(2-metil-fenil)-diazepida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 95:5). Rendimiento: 48%; material sólido amorfo;
Masa: calculado: [494], encontrado: [M+H]^{+} 495;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,42, 9,21 (4H, 2s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,92-6,87 (11H, m, aril-H); 3,84-1,65 (10H, 5m, diazacicloheptano); 3,78 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,30 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 2,21 (3H, s, aril-CH_{3}).
Ejemplo 16 Dihidrocloruro de N-(4-amidino-bencil)-N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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24 
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a) (4-Ciano-bencil)-(3-fenil-propil)-amina:
Se mezclan 3-fenil-propil-amina (2,5 g, 18,5 mmol), 4-ciano-benzaldehído (2,2 g, 16,8 mmol) y 0,22 ml de ácido acético en 130 ml de diclorometano mediando agitación con 11,0 g de Na[BH(OAc)_{3}] (51,9 mmol). Se agita a TA durante 1 h, el diclorometano se separa por destilación, se recoge en acetato de etilo, se mezcla con agua y se ajusta a carácter ácido con ácido clorhídrico diluido. Después de que ya no puede observarse ningún desprendimiento de gases, se ajusta a carácter alcalino con una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio, la amina se extrae en la fase orgánica y la fase orgánica se lava con agua y se seca. El disolvente se separa por destilación en vacío y el producto bruto remanente (según ^{1}H-NMR: 079381, al 85%) se cromatografía sobre gel de sílice (desde una mezcla de diclorometano y éter de petróleo 9:1 hasta diclorometano).
Rendimiento: 3,6 g (78%).
b) N-(4-Ciano-bencil)-N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 15,2 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con (4-ciano-bencil)-(3-fenil-propil)-amina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación. Rendimiento: >90%;
c) Dihidrocloruro de N-(4-amidino-bencil)-N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 7,4 mmol de la N-(4-ciano-bencil)-N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 95:5-9:1).
Rendimiento: 18%; material sólido amorfo:
Masa: calculado: [571] encontrado: [M+H]^{+} 572;
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 7,88-6,70 (16H, m, aril-H); 3,75 (5H, s, N-CH_{2}-, aril-N-CH_{3}); 3,34 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,50-1,68 (6H, m, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}).
Ejemplo 17 Dihidrocloruro de N-(4-amidino-bencil)-N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
25
a) (4-Ciano-bencil)-(3,3-difenil-propil)-amina:
La reacción se efectúa de un modo análogo al modo de proceder que se ha descrito en el Ejemplo 16 (Etapa a), partiendo de 18,5 mmol de 3,3-difenil-propil-amina. Rendimiento: 65%;
b) N-(4-Ciano-bencil)-N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 12,1 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con (4-ciano-bencil)-(3,3-difenil-propil)-amina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional. Rendimiento: >90%;
c) Dihidrocloruro de N-(4-amidino-bencil)-N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 5,4 mmol de la N-(4-ciano-bencil)-N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 85:15).
Rendimiento: 26%; material sólido amorfo;
Masa: calculado: [647] encontrado: [M+H]^{1} 648; [M+2H]^{2+} 325;
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 7,85-6,81 (21H, m, aril-H); 3,80 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 4,16-2,13 (11H, m, aril-CH_{2}-CH_{2}-, NH_{2}, N-CH_{2}-CH_{2}-CH).
Ejemplo 18 Hidrocloruro de N-metil-N-(3-piridil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
26 
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a) N-Metil-N-(3-piridil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 10 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-metil-N-(3-piridil)-amina de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación adicional.
b) Hidrocloruro de N-metil-N-(3-piridil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 5 mmol de la N-metil-N-(3-piridil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). La purificación del producto se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 4:1).
Rendimiento: 22%; p.f.: >220ºC;
Masa: calculado: [412] encontrado: [M+H]^{+} 413; [2M+H]^{+} 825;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-D6): \delta [ppm] = 9,30 (4H, s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,40-7,10 (11H, m, aril-/piridil-H); 3,69 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,42 (3H, s, CO-N-CH_{3}); 3,21 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 19 Dihidrocloruro de N-[2-(N',N'-dibencil-amino)-etil]-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
27
a) La N,N-dibencil-N'-fenil-etilendiamina se obtiene a partir del hidrocloruro de N,N-dibencil-etanolamina por reacción con SOCl_{2} en cloroformo y subsiguiente sustitución nucleófila con anilina:
b) N-[2-(N',N'-dibencil-amino)-etil]-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 10,4 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N,N-dibencil-N'-fenil-etilendiamina de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto se obtiene por cristalización en dietil-éter. Rendimiento: 92%;
c) Dihidrocloruro de N-[2-(N',N'-dibencil-amino)-etil]-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 8,3 mmol de la N-[2-(N',N'-dibencil-amino)-etil]-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). La purificación del producto se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 95:5).
Rendimiento: 70%; material sólido amorfo;
Masa: calculado: [620] encontrado: [M+H]^{+} 621; [M+2H]^{2+} 311;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-D6): \delta [ppm] = 9,34, 9,13 (4H, 2s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,84-6,90 (22H, m, aril-H); 4,05, 2,66 (4H, 2t, J=6,2 Hz, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,67 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,57 (4H, s, N-(CH_{2}-Ph)_{2}); 3,20 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 20 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(2-naftil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
28 
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a) 3-(\beta-Naftil-amino)-propionitrilo:
La reacción se efectúa partiendo de 24 mmol de 2-amino-naftaleno de un modoanálogo al Ejemplo 22 (Etapa a). La purificación de la N-cianoetil-N-formil-naftil-amina se efectúa por cristalización en etanol (Rendimiento: 68%; p.f.: 82-84ºC). El producto final se recristaliza en etanol (Rendimiento: 68%);
p.f.: 96-98ºC;
b) N-(2-Ciano-etil)-N-(2-naftil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 3,8 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(\beta-naftil-amino)propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en acetato de etilo. Rendimiento: 50%; p.f.: 196-198ºC; ^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-D6): \delta [ppm] = 7,85-7,12 (14H, m, aril-H); 4,19, 2,89 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,55 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,08 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
c) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(2-naftil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 1,9 mmol de la N-(2-ciano-etil)-N-(2-naftil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis del compuesto del título de un modo análogo al Ejemplo 1 (Etapa g).
Rendimiento: 55%; material sólido amorfo;
Masa: calculado: [517], encontrado [518];
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 7,80-7,12 (14H, m, aril-H); 4,39, 2,89 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,55 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,15 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 21 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
29
a) N-(2-Ciano-etil)-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-fenil-amino-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en acetato de etilo. Rendimiento: 70%; p.f.: 188-190ºC;
b) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 4,1 mmol de la N-(2-ciano-etil)-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. Rendimiento: 62%; material sólido amorfo; Masa: calculado: [467], encontrado [M+H]^{+} 468;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-D6): \delta [ppm] = 9,48, 9,30, 8,97, 8,60 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,00, 7,13 (12H, m, aril-H); 2,82 (4H, 2t, J=6,2 Hz, N-CH_{2}-CH_{2}-); 3,71 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,22 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 22 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(3-etil-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
30
a) 3-(3-Etil-fenil-amino)-propionitrilo:
6,1 g (50 mmol) de 3-etil-anilina se calientan a 100-120ºC durante 5 h en 5 ml de ácido fórmico y después del enfriamiento se mezclan con 100 ml de acetato de etilo. A continuación se lava con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo remanente (6,7 g de N-formil-3-etil-anilina) se recoge en 4,6 ml de acrilonitrilo, se mezcla con hidróxido de sodio pulverizado (0,2 g), se agita durante 6 h a 80-90ºC y se mantiene durante 16 h a la temperatura ambiente. Se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava con agua. A continuación, se seca con sulfato de magnesio y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo (8,7 g de N-formil-3-(3-etil-fenil-amino)-propionitrilo) se recoge en 22,5 ml de acetonitrilo, se mezcla con 22,5 ml de ácido clorhídrico acuoso (5 N) y se agita durante 5 h a 80-90ºC. Se diluye con 100 ml de acetato de etilo, se vierte sobre agua y se ajusta a carácter alcalino con hidróxido de sodio. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa por destilación en vacío. El producto bruto se obtiene por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de hexano y acetato de etilo 9:1). Rendimiento: 6,0 g (69%)
b) N-(2-Ciano-etil)-N-(3-etil-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(3-etil-fenil-amino)-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en acetato de etilo. P.f.: 122-124ºC;
c) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(3-etil-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 4,5 mmol de la N-(2-ciano-etil)-N-(3-etil-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g.
Rendimiento: 43%; material sólido amorfo;
Masa: calculado: [495], encontrado [M+H]^{+} 496, [M+2H]^{2+} 249;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-D6): \delta [ppm] = 9,47, 9,30, 9,27, 8,87 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,94-6,96 (11H, m, aril-H); 4,22, 2,82 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,69 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,21 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 2,51 (2H, q, J=7,6 Hz, -Ph-CH_{2}-CH_{3}); 1,01 (3H, t, J=7,6 MHZ, -Ph-CH_{2}-CH_{3}).
Ejemplo 23 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(3-fenoxi-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
31
a) 3-(3-Fenoxi-fenil-amino)-propionitrilo:
La reacción se consigue de modo análogo a la síntesis según el Ejemplo 22, Etapa a, partiendo de 3-fenoxi-anilina. La purificación del producto se efectúa por cristalización del hidrocloruro en acetato de etilo con una solución etérea de ácido clorhídrico.
Rendimiento: 72%; p.f.: 141-146ºC (hidrocloruro)
b) N-(2-Ciano-etil)-N-(3-fenoxi-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(3-fenoxi-fenil)-amino-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter.
P.f.: 125-127ºC;
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,70-6,53 (16H, m, aril-H); 4,16, 2,82 (4H, 2t, J=7,5 Hz, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,55 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,28, 3,15 (4H, 2m, aril-CH_{3}); 3,28, 3,15 (4H, 2m, aril-CH_{2}-CH_{2}).
c) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(3-fenoxi-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 4,5 mmol de la N-(2-ciano-etil)-N-(3-fenoxi-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g.
Rendimiento: 23%; material sólido amorfo;
Masa: calculado: [559], encontrado [M+H]^{+} 560;
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 7,75-6,40 (16H, m, aril-H); 4,30, 2,76 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,73 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,30 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 24 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(2-fenil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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32
a) 3-(Fenetil-amino)-propionitrilo:
La preparación se efectúa de un modo análogo al Ejemplo 8 (Etapa a) partiendo de 19 mmol de fenetil-amina. Rendimiento: 79%.
b) N-(2-Ciano-etil)-N-(2-fenil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico con 3-(fenetil-amino)-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter. P.f.: 132-133ºC;
c) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(2-fenil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 3,8 mmol de la N-(2-ciano-etil)-N-(2-fenil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. La purificación se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 4:1-7:3) y/o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona con agua.
Rendimiento: 52%; p.f.: 185-190ºC;
Masa: calculado: [495], encontrado: [M+H]^{+} 496;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,38, 9,26, 9,19, 8,77 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,84-6,83 (12H, m, aril-H); 3,84, 2,78 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,74 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,46, 2,78 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-Ph); 3,26 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 25 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-ciclooctil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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33 
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a) N-(2-Ciano-etil)-N-ciclooctil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(ciclooctil-amino)-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en acetato de etilo. P.f.: 181-183ºC;
b) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-ciclooctil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 3,8 mmol de la N-(2-ciano-etil)-N-ciclooctil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g. La purificación se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 4:1) y/o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona con agua.
Rendimiento: 47%; p.f.: 200-210ºC;
Masa: calculado: [501], encontrado: [M+H]^{+} 502;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,33, 9,18, 9,13, 8,77 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,82-7,01 (8H, m, aril-H); 3,88 (1H, m, N-CH-ciclooctilo); 3,74 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,58, 2,79 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,24 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,95-0,74 (14H, m, ciclooctilo).
Ejemplo 26 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(4-metil-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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34 
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a) 3-(p-Toluil-amino)-propionitrilo:
La reacción se consigue análogamente a la síntesis según el Ejemplo 22, Etapa a, partiendo de 4-metil-anilina. La purificación del producto se efectúa por cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de hexano y acetato de etilo 9:1) y/o por cristalización en hexano. Rendimiento: 69%;
b) N-(2-Ciano-etil)-N-(4-metil-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 4,5 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(p-toluil-amino)-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter.
P.f.: 149-152ºC;
c) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-(4-metil-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de la N-(2-ciano-etil)-N-(4-metil-fenil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa g.
Rendimiento: 44%; p.f.: 222-225ºC;
Masa: calculado: [481], encontrado: [M+H]^{+} 482;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,41, 9,18, 8,80 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,89-7,01 (11H, m, aril-H); 4,15, 2,78 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,67 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,18 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 2,20 (3H, s, aril-CH_{3}).
Ejemplo 27 Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-iso-propil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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35 
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a) 3-(i-Propil-amino)-propionitrilo:
La síntesis se consigue de un modo análogo al Ejemplo 8 (Etapa a) partiendo de 40 mmol de iso-propil-amina. El producto obtenido se hace reaccionar ulteriormente de modo directo sin purificación más amplia. Rendimiento: 89%;
b) N-(2-Ciano-etil)-N-iso-propil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 3,1 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con 3-(i-propil-amino)-propionitrilo de un modo análogo al Ejemplo 2, Etapa b. El producto es accesible por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter y se emplea directamente en la siguiente etapa.
c) Dihidrocloruro de N-(2-amidino-etil)-N-iso-propil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 3,1 mmol de la N-(2-ciano-etil)-N-iso-propil-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la reacción de un modoanálogo al Ejemplo 1, Etapa g. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 4:1-7:3) y/o por cristalización en una mezcla de metanol y acetona con agua.
Rendimiento: 59%; p.f.: 195-200ºC;
Masa: calculado: [433] encontrado: [M+H]^{+} 434;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,93, 9,22, 9,20, 8,80 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,89-7,19 (7H, m, aril-H); 3,39 (1H, m, N-CH-Me_{2}); 3,65, 2,74 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}); 3,78 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,29 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,12 (6H, d, J=6,7 Hz, CH(CH_{3})_{2}).
Ejemplo 28 Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3-(4-amidino-fenil)-propiónico
36
a) Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3-(4-ciano-fenil)-propiónico:
La síntesis se efectúa partiendo de 5 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con el éster etílico de ácido 2-amino-3-(4-ciano-fenil)-propiónico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1). Rendimiento: 92%;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,26-7,37 (11H, m, aril-H); 6,87 (1H, m, NHCO); 5,23 (1H, m, NH-CH-); 4,32 (2H, q, J=7,5 Hz, -O-CH_{2}); 3,86 (3H, s, OCH_{3}); 3,78 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,56-3,19 (6H, m, aril-CH_{2}, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz, -O-CH_{2}-CH_{3}).
b) Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3-(4-amidino-fenil)-propiónico:
Partiendo de 5 mmol del ester etílico de ácido 2-{2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonila-
mino}-3-(4-ciano-fenil)-propiónico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). El producto se purifica por cristalización en una mezcla de etanol y acetato de etilo. Rendimiento: 70%;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,27, 9,24, 9,06, 9,03 (8H, 4s, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}) 8,81 (1H, m, NHCO); 8,10-6,90 (11H, m, aril-H); 4,71 (1H, m, NH-CH-); 4,08 (2H, q, J=7,5 Hz, -O-CH_{2}); 3,72 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,50-3,18 (2H, m, aril-CH_{2}); 3,24 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,16 (3H, t, J=7,5 Hz, -O-CH_{2}-CH_{3}).
Ejemplo 29 Formiato del éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonil-(metil-amino)}-3-(4-amidino-fenil)-propiónico
37
a) Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonil-(metil-amino)}-3-(4-ciano-fenil)-propiónico:
La síntesis se efectúa partiendo de 7 mmol del ácido 2-{2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con el éster etílico de ácido 2-metilamino-3-(4-ciano-fenil)-propiónico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1). Rendimiento: 61%;
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,83-7,23 (11H, m, aril-H); 5,47 (1H, m, N-CH); 4,38 (2H, m, -O-CH_{2}-); 3,69 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,38, 3,22 (4H, 2m, aril-CH_{2}-CH_{2}); 3,12 (2H, m, aril-CH_{2}-CH-); 2,91 (3H, s, CO-N-CH_{3}); 1,35 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{3}).
b) Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonil-(metil-amino)}-3-(4-amidino-fenil)-propiónico:
Partiendo de 2,8 mmol del éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonil-(metil-amino)}-3-(4-ciano-fenil)-propiónico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 1 (Etapa g). El producto se cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y agua 75:20:7,5:5).
Rendimiento: 36%; p.f.: 230ºC;
Masa: calculado: [539]/[553], encontrado [M+H]^{+} 540, [M+H]^{+} 554;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,17 (1H, s, HCOOH); 8,03-6,94 (11H, m, aril-H); 5,37 (1H, m, N-CH-); 4,35 (2H, m, -O-CH_{2}-); 3,90 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,52, 3,39 (4H, 2m, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 2,87 (3H, s, CO-N-CH_{3}); 3,48 (2H, m, aril-CH_{2}-CH-); 1,35 (3H, m, -O-CH_{2}-CH_{3}).
Ejemplo 30 Diformiato de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3-(4-amidino-fenil)-propiónico
38
Después de saponificación del éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-2-(4-amidino-bencil)-propiónico (Ejemplo 28; 1,55 g, 2,5 mmol) con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N) en exceso en metanol en la relación 1:2 a la temperatura ambiente durante 16 h se mezcla con una cantidad de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N) correspondiente a la cantidad añadida de hidróxido de sodio, y después de haber separado el disolvente por destilación en vacío se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y agua 75:20:7,5:5).
Rendimiento: 0,55 g (36%); p.f.: 165ºC;
Masa: calculado: [511], encontrado: [M+H]^{+} 512;
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 8,07 (2H, s, HCOOH); 7,95-7,32 (11H, m, aril-H); 4,90 (1H, m, NH-CH); 3,69 (3H, m, aril-N-CH_{3}); 3,55-3,12 (6H, m, aril-CH_{2}-CH_{2}-, aril-CH_{2}).
Ejemplo 31 Formiato de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonil-metil-amino}-3-(4-amidino-fenil)-propiónico
39
La reacción se consigue de un modo análogo al modo de proceder que se describe en el Ejemplo 30 partiendo del éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonil-(metil-amino)}-3-(4-amidino-fenil)-propiónico (Ejemplo 29; 1,7 mmol). El producto se obtiene por cristalización en una mezcla de diclorometano y metanol. Rendimiento: >90%; p.f.: 255ºC;
Masa: calculado: [525], encontrado: [M+H]^{+} 526;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 10,20 (1H, s, COOH); 8,61 (1H, s, HCOOH); 8,09-6,77 (17H, m, 2 C(=NH_{2}^{+})NH_{2}), aril-H); 5,37 (1H, m, N-CH-); 3,78 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,33 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 2,98 (3H, s, CO-N-CH_{3}).
Ejemplo 32 Diacetato de N-(4-amidino-bencil)-N-carboximetil-amida de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
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La reacción se consigue de un modo análogo al modo de proceder descrito en el Ejemplo 30 partiendo del correspondiente éster etílico (4,4 mmol).
Rendimiento: 48%;
Masa: calculado: [511], encontrado: [M+H]^{+} 512, [M-2H]^{2+} 256;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6/CD_{3}OD): \delta [ppm] = 8,17-7,44 (11H, m, aril-H); 4,65 (2H, s, N-CH_{2}-); 4,09 (2H, s, N-CH_{2}-C=O); 3,82 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,57, 3,32 (4H, 2m, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,86 (6H, s, CH_{3}-COO).
Ejemplo 33 N-[2-(N',N'-Dimetil-amino)-etil]-N-metil-amida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil- bencimidazol-5-il-carboxílico 
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41
1,0 g (2,8 mmol) de la (N',N'-dimetil-amino-etil)-N-metil-amida de ácido 2-[2-(4-(ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (obtenible según el Ejemplo 3, Etapa a), NH_{2}OH*HCl (0,83 g) y Na_{2}CO_{3} (0,65 g) en 50 ml de metanol se calientan a reflujo durante 3 h. Se añaden a ello de nuevo NH_{2}OH*HCl (0,4 g) y Na_{2}CO_{3} (0,3 g). Después de haber calentado a reflujo durante 1 h, el MeOH se separa por destilación, el residuo se suspende con agua, se filtra, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 59%.
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,58 (1H, s, OH); 7,56-7,18 (7H, m, aril-H); 5,77 (2H, s, NH_{2}); 3,72 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,18 (6H, m, aril-CH_{2}-CH_{2}-; N-CH_{2}-); 2,98 (3H, s, CO-N-CH_{3}); 2,43 (2H, m, Me_{2}-N-CH_{2}-); 2,16, 2,00 (6H, 2s, N-(CH_{3})_{2}).
Ejemplo 34 Formiato de ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-6-acetilamino-hexanoico 
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42 
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a) Éster bencílico de ácido 2-{2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-6-benciloxicarbonil-amino-hexanoico:
La síntesis se efectúa partiendo de 5 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con el éster bencílico de ácido 2-amino-6-benciloxicarbonilamino-hexanoico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía a través de gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1).
Rendimiento: 66%;
b) Éster bencílico de ácido 2-{2-[2-(4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbo-
nilamino}-6-benciloxicarbonilamino-hexanoico:
Partiendo de 3 mmol del éster bencílico de ácido 2-{2-[2-(4-(ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbo-
nilamino}-6-benciloxicarbonil-amino-hexanoico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza terc.-butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1). Rendimiento: 75%;
c) Formiato de ácido 2-{2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-6-acetilamino-hexanoico:
1,4 g (2 mmol) del éster etílico de ácido 2-{2-[2-(4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-6-benciloxicarbonilamino-hexanoico se recogen en 10 ml de ácido acético y 2 ml de anhídrido de ácido acético y se mantienen a la temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo remanente se hidrogena a la presión normal en 40 ml de metanol en presencia de Pd/C al 5% (0,6 g) a la presión normal. El catalizador se separa por filtración, el material filtrado se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y agua 75:20:7,5:5).
Rendimiento: 0,4 g (35%); p.f.: 158ºC;
Masa: calculado: [492], encontrado: [M+H]^{+} 493;
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 8,27 (1H, s, HCOOH); 8,01-7,55 (7H, m, aril-H); 4,66 (1H, m, N-CH-); 3,78 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,42-3,26 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,23 (2H, m, N-CH_{2}-); 2,02-1,58 (6H, m, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 1,92 (3H, s, NH-CO-CH_{3}).
Ejemplo 35 Ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-2-(4-acetilaminometil-fenil)-propiónico
43
a) Éster metílico de ácido 2-{2-[2-(4-(ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3-[4-benciloxicarbonilaminometil-fenil]-propiónico:
La síntesis se efectúa partiendo de 1,2 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con el éster metílico de ácido 2-amino-3-[4-benciloxicarbonilaminometil-fenil]-propiónico de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1). Rendimiento: 90%;
b) Éster metílico de ácido 2-{2-[2-(4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonila-
mino}-3-[4-benciloxicarbonilaminometil-fenil]-propiónico:
Partiendo de 1 mmol del ester metílico de ácido 2-{2-[2-(4-(ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonila-
mino}-3-[4-benciloxicarbonilaminometil-fenil]-propiónico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza terc.-butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1).
Rendimiento: 74%;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,57 (1H, s, OH); 8,79 (1H, d, J=7,5 Hz, NH-CH-); 7,79 (1H, t, J=6,5 Hz, NH-CH_{2}-); 8,18-7,13 (16H, m, aril-H); 5,76 (2H, s, NH_{2}); 5,04 (2H, s, O-CH_{2}-); 4,65 (1H, m, NH-CH-); 4,17 (1H, d, J=6,5 Hz, NH-CH_{2}-); 3,71 (3H, s, -OCH_{3}); 3,66 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,39 (4H, m, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,18 (2H, m, aril-CH_{2}-).
c) Ácido 2-{2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il- carbonilamino}-2-(4-acetilaminometil-fenil)-propiónico:
Partiendo de 0,7 mmol del éster metílico de ácido 2-{2-[2-(4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carbonilamino}-3-[4-benciloxicarbonilaminometil-fenil]-propiónico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 34 (última etapa).
Masa: calculado: [492], encontrado: [M+H]^{+} 493;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 10,1 (3H, ancho, C(=NH)NH_{2}); 8,89 (1H, d, J=7,6 Hz, NH-CH); 8,40 (1H, t, J=5,8 Hz, NH-CH_{2}); 8,23-7,14 (11H, m, aril-H); 4,69 (1H, m, CH-CH_{2}-); 4,24 (2H, d, J=5,8 Hz, NH-CH_{2}); 3,78 (3H, s, OCH_{3}); 3,69 (3H, s, aril-NH-CH_{3}); 3,29 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,15 (2H, m, CH-CH_{2}-); 1,86 (3H, s, COCH_{3}).
Ejemplo 36 Dihidrocloruro de N-(2-(N'-bencil-amino)-etil)-N-ciclohexil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
44
4,0 g (5,7 mmol) de la N-(2-(N',N'-dibencil-amino)-etil)-N-ciclohexil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 2) se hidrogenan a la presión normal y a 40-60ºC en 100 ml de metanol en presencia de Pd/C al 5%. El catalizador se separa por filtración, el material filtrado se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 9:1-7:3).
Rendimiento: 0,6 g (17%).
Masa: calculado: [536], encontrado: [M+H]^{+} 537, [M+2H]^{2+} 269;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,34, 9,80 (4H, 2s, C(=NH_{2}^{1})NH_{2}); 7,84-7,10 (12H, m, aril-H); 4,14, 3,09 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,76 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,70 (2H, s, N-CH_{2}-Ph); 3,47 (1H, m, N-ciclohexil-H); 3,26 (4H, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,92-0,54 (10H, m, ciclohexilo).
A partir de la misma tanda se obtuvo además
Ejemplo 37 Dihidrocloruro de N-(2-amino-etil)-N-ciclohexil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
45
Rendimiento: 0,4 g (13%);
Masa: calculado: [446], encontrado: [M+H]^{+} 447, [M+2H]^{2+} 224;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,56 (4H, ancho, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,66-6,98 (7H, m, aril-H); 3,57 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,45, 2,78 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,35 (1H, m, N-ciclohexil-H); 3,07 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,49 (2H, s, NH_{2}); 1,65-0,55 (10H, m, ciclohexilo).
Ejemplo 38 Dihidrocloruro de N-(2-fenilamino-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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46
En una realización análoga al Ejemplo 36, partiendo de la N-(2-(N',N'-dibencil-amino)-etil)-N-fenil-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 19) se aisló este compuesto del Ejemplo 38.
Rendimiento: 7%;
Masa: calculado: [440], encontrado: [M+H]^{+} 441, [M+2H]^{2+} 221;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,20-6,57 (12H, m, aril-H); 3,78 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,51, 3,26 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,32 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 39 Trihidrocloruro de N-(2-fenilamino-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-aminometil-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
47
a) N-(2-Fenilamino-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 8,2 mmol del ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-fenil-etilendiamina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se obtiene por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter y se recristaliza eventualmente en acetonitrilo. Rendimiento: 86%; p.f.: 161-163ºC.
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 8,24-6,67 (12H, m, aril-H); 4,21 (1H, ancho, NHCO); 3,79, 3,36 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,66 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,66, 3,21 (4H, 2m, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 1,89 (1H, ancho, Ph-NH).
b) N-(2-Fenilamino-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-aminometil-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
2,0 g (4,7 mmol) de la N-(2-fenilamino-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se hidrogenan en 100 ml de metanol bajo presión normal a la temperatura ambiente en presencia de aproximadamente 2,5 g de níquel Raney húmedo con metanol. El catalizador se separa por filtración, se lava con metanol y el disolvente se separa por destilación en vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 85:1), el trihidrocloruro se cristaliza en una mezcla de etanol y acetona con ácido clorhídrico concentrado.
Rendimiento: 1,5 g (59%); p.f.: >220ºC;
Masa: calculado: [427], encontrado [M+H]^{+} 428;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,51 (1H, t, J=5,5 Hz, NHCO); 8,15-6,44 (12H, m, aril-H); 5,71 (1H, t, J=5.5 Hz, -NH-Ph); 3,68 (3H, (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,65 (2H, s, -N-CH_{2}-Ph); 3,44, 3,12 (4H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,22, 3,16 (4H, 2m, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,35 (2H, ancho, NH_{2}).
Ejemplo 40 Dihidrocloruro de N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-aminometil-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
48
Partiendo de 2,8 mmol de N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 13, Etapa b) se consigue la síntesis apoyándose en la prescripción según el Ejemplo 39, Etapa b. La reacción se lleva a cabo a 5 bares y a 60ºC en presencia de 8 g de amoníaco. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 95:5-9:1). Rendimiento: 23%; p.f.: 140ºC;
Masa: calculado: [502], encontrado [M+H]^{+} 503;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,99 (1H, t, J=5,4 Hz, NHCO); 8,67 (3H, ancho NH_{3}^{+}); 8,50-7,29 (17H, m, aril-H); 4,29, 4,15, 2,52 (5H, 3m, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 4,06 (2H, s, -CH_{2}-NH_{2}); 3,68 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,63, 3,39 (4H, 2m, aril-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 41 Hidrocloruro de N'-(2-metil-fenil)-diazepida de ácido 2-[2-(4-aminometil-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
49
Partiendo de 2,5 mmol de la N'-(2-metil-fenil)-diazepida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 15, Etapa b) se consigue la síntesis apoyándose en la prescripción dada según el Ejemplo 39, Etapa b. La reacción se lleva a cabo a 5 bares y a 60ºC en presencia de 8 g de amoníaco. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 9:1).
Rendimiento: 48%;
Masa: calculado: [481], encontrado [M+H]^{+} 482;
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 8,13-7,24 (11H, m, aril-H); 4,10 (2H, s, -CH_{2}-NH_{2}); 3,95 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 2,63 (3H, s, aril-CH_{3}); 4,06-2,49 (10H, m, diazacicloheptanilo).
Ejemplo 42 Dihidrocloruro de N-(4-aminometil-bencil)-N-(3-fenil-propil)-amida de ácido2-[2-(4-aminometil-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
50
Partiendo de 7,8 mmol de la N-(4-ciano-bencil)-N-(3-fenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 12, Etapa b) la síntesis se consigue apoyándose en la prescripción según el Ejemplo 39, Etapa b. La reacción se lleva a cabo a 5 bares y a 60ºC en presencia de 8 g de amoníaco. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 95:5-85:15).
Rendimiento: 42%;
Masa: calculado: [545], encontrado [M+H]^{+} 546;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,76 (6H, s, 2 -NH_{3}^{+}): 8,15-6,93 (16H, m, aril-H); 4,68 (2H, s, N-CH_{2}-Ph); 4,08, 4,02 (4H, 2s, CH_{2}-NH_{2}); 3,96 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,34 (4H, s, aril-CH_{2}-CH_{2}-); 3,16-1,64 (6H, m, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 43 Dihidrocloruro de N-(4-aminometil-bencil)-N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-aminometil-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
51
Partiendo de 8,3 mmol de la N-(4-ciano-bencil)-N-(3,3-difenil-propil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico (Ejemplo 17, Etapa b) se consigue la síntesis apoyándose en la prescripción según el Ejemplo 39, Etapa b. La reacción se lleva a cabo a 5 bares y a 60ºC en presencia de 10 g de amoníaco. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (en mezclas de diclorometano y metanol 9:1-4:1).
Rendimiento: 36%; p.f.: 140ºC;
Masa: calculado: [621], encontrado [M+H]^{+} 622, [M+2H]^{2+} 312;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 8,51 (6H, ancho, -NH_{3}^{+}); 7,74-7,08 (21H, m, aril-H); 4,66 (2H, s, N-CH_{2}-); 4,02, 4,00 (4H, 2s, CH_{2}-NH_{2}); 3,84 (3H, s, aril-N-CH_{3}); 3,84, 3,41, 2,24 (5H, 3m, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
Ejemplo 44 N'-(2-Metil-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico
52
a) N'-(2-metil-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 7,5 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-(2-metil-fenil)piperazina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1).
Rendimiento: 58%;
b) N'-(2-metil-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 5,4 mmol de la N'-(2-metil-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza terc.-butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1).
Masa: calculado: [496], encontrado [M+H]^{+} 497;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,59 (1H, s, OH); 7,66-6,90 (11H, m, aril-H); 5,76 (2H, s, -NH_{2}); 3,71 (3H, s, N-CH_{3}); 3,67 (4H, m, -CH_{2}-CH_{2}-Ph); 3,17, 2,84 (8H, 2m, piperazinilo); 2,26 (3H, s, aril-N-CH_{3}).
Ejemplo 45 N'-(3-Metil-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
53
a) N'-(3-Metil-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 7,5 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-(3-metil-fenil)piperazina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1).
Rendimiento: 88%; b) N'-(3-Metil-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 6,4 mmol de la N'-(3-metil-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza terc.-butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1).
Masa: calculado: [496], encontrado [M+H]^{+} 497,
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,56 (1H, s, OH); 7,66-6,90 (11H, m, aril-H); 5,76 (2H, s, -NH_{2}); 3,72 (3H, s, N-CH_{3}); 3,64 (4H, m, -CH_{2}-CH_{2}-Ph); 3,17 (8H, m, piperazinilo); 2,25 (3H, s, aril-N-CH_{3}).
Ejemplo 46 N'-Bencil-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
54
a) N'-Bencil-piperazida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
La síntesis se efectúa partiendo de 7,5 mmol del cloruro de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico por reacción con N-bencil-piperazina de un modo análogo al Ejemplo 1, Etapa f. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 50:1).
Rendimiento: 91%;
b) N'-Bencil-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico:
Partiendo de 6,6 mmol de la N'-bencil-piperazida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico se consigue la síntesis de un modo análogo a la prescripción dada en el Ejemplo 33. Como base se utiliza terc.-butilato de potasio. El producto se cromatografía sobre gel de sílice (en una mezcla de diclorometano y metanol 20:1).
Masa: calculado: [496], encontrado [M+H]^{+} 497, [M+2H]^{2+} 249;
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): \delta [ppm] = 9,56 (1H, s, OH); 7,62-7,16 (12H, m, aril-H); 5,76 (2H, s, -NH_{2}); 3,70 (3H, s, N-CH_{3}); 3,50 (2H, s, -N-CH_{2}-Ph); 3,39 (4H, m, -CH_{2}-CH_{2}-Ph); 3,16, 2,39 (8H, 2m, piperazinilo).
De un modo análogo a los procedimientos que se han descrito precedentemente, se obtuvieron además los siguientes compuestos:
Ejemplo 47 N'-(3-Metil-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 48 N'-(3-Etoxi-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 49 N'-(3-Isopropiloxi-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 50 N'-(Ciclopentil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 51 N'-(2-Metil-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 52 N'-(2-Piridil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 53 N'-(2-Metoxi-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 54 N'-(2-Etoxi-fenil)-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 55 N'-Bencil-piperazida de ácido 2-[2-(4-(amidino-fenil)-etil]-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 56 N-Fenil-N-[3-amino-3-metoxicarbonilimino-propil]-amida de ácido 2-{2-[4-(amino-metoxicarbonilimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 57 N'-(3-Hidroxi-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 58 N-(2-Fenil-etil)-N-[3-amino-3-metoxicarbonilimino-propil]-amida de ácido 2-{2-[4-(amino-metoxicarbonilimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 59 N'-(2-Piridil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 60 N'-(Ciclohexil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 61 N'-(Ciclopentil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 62 N'-(2-Etoxi-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 63 N'-(3-Metoxi-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il- carboxílico Ejemplo 64 N'-(3-Isopropiloxi-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 65 N'-(3-Etoxi-fenil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 66 N-Fenil-N-[3-amino-3-hidroxiimino-propil]-amida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 67 N-(2-Fenil-etil)-N-[3-amino-3-hidroxiimino-propil]-amida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico Ejemplo 68 N'-(Ciclohexil)-piperazida de ácido 2-{2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-etil}-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico 
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Prescripción general para la síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) en presencia de una fase sólida a) Aminación reductora
Una suspensión de 0,06 mmol de la amina acoplada con la tritil-resina y 300 \mul de una solución 1:1 (v/v) de una mezcla de ortoformiato de tetrametilo y diclorometano se mezcla con una solución 0,12 M de los aldehídos R^{4}-CHO en una mezcla de ortoformiato de tetrametilo y diclorometano (1:1 v/v), y se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava en cada caso dos veces cada vez con 1.5 ml de diclorometano, dimetil-formamida y diclorometano.
La resina se suspende en 300 \mul de diclorometano, se mezcla con 1.200 \mul de una solución 0,67 M de triacetoxi-borohidruro de sodio en diclorometano y se agita durante 12 h a la temperatura ambiente. La resina se separa por filtración y se lava en cada caso dos veces cada vez con 1,5 ml de agua, una mezcla de dimetil-formamida y agua 7:3 (v/v), una mezcla de dimetil-formamida, agua y ácido acético 90:10:5 (v/v/v), una mezcla de dimetil-formamida y agua 9:1 (v/v), dimetil-formamida, diclorometano.
b) Acilación con cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo
La resina suspendida en 500 \mul de una solución de diisopropil-etil-amina (al 20% en diclorometano) se mezcla con 1.000 \mul de una solución 0,2 M de cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoílo en diclorometano y se agita durante 12 h a la temperatura ambiente. A continuación se separa por filtración y se lava 3 veces cada vez con 1,5 ml de diclorometano y 1-metil-2-pirrolidona.
c) Sustitución nucleófila
La resina, suspendida en 500 \mul de una solución de diisopropil-etil-amina en 1-metil-2-pirrolidona (al 20% v/v), se mezcla con 1.000 \mul de una solución 0,1 M de una amina R^{1}-NH_{2} en 1-metil-2-pirrolidona y se calienta a 85ºC durante 12 h. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, la resina se separa por filtración y se lava 3 veces cada vez con 1,5 ml de 1-metil-2-pirrolidona y dimetil-formamida.
d) Reducción del grupo nitro
La resina se suspende en 500 \mul de dimetil-formamida, se mezcla con 1.000 \mul de una solución 1,0 M de SnCl_{2} en dimetil-formamida y se agita durante 48 h a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava 2 veces cada vez con 1,5 ml de dimetil-formamida, dioxano, una mezcla de metanol y NH_{4}OH 98:2 (v/v), metanol acuoso (al 80%), metanol y tetrahidrofurano.
e) Ciclización oxidativa para formar el bencimidazol
La resina se suspende en 500 \mul de tetrahidrofurano, se mezcla con 1.000 \mul de una solución 0,1 M de un aldehído R^{2}-C_{6}H_{4}-CH_{2}CH_{2}-CHO en THF y se agita durante 48 h bajo el oxígeno del aire a la temperatura ambiente. A continuación, la resina se separa por filtración y se lava 5 veces cada vez con 1,5 ml de tetrahidrofurano, una mezcla de diclorometano y metanol 95/5 y diclorometano.
f) Separación del producto con respecto de la resina
La resina se agita durante 1 h a la temperatura ambiente con 1.000 \mul de ácido trifluoroacético al 10% v/v en diclorometano, y se filtra con succión. A continuación, la resina remanente se mezcla nuevamente con 500 \mul de ácido trifluoroacético al 10% v/v en diclorometano, se filtra con succión, los materiales filtrados reunidos se concentran en vacío. Después de haber tratado el residuo de resina con 1.00 \mul de una mezcla de diclorometano y metanol 95:1 se separa por filtración a la temperatura ambiente, después de haber agitado durante 1 h.
Los materiales filtrados y los residuos obtenidos se reúnen y se concentran hasta sequedad en vacío.
Las siguientes Tablas recopilan otros compuestos de la fórmula general (I), sintetizados conforme al invento. Éstos son obtenibles tanto de un modo análogo a los Ejemplos 1-68 precedentemente descritos como también de acuerdo con la síntesis en fase sólida que antes se describe.
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55 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
56
57
58
59 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
60 
\vskip1.000000\baselineskip
61
62
63 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\newpage
TABLA 3
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
64 
\vskip1.000000\baselineskip
65
66
67 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
68 
\vskip1.000000\baselineskip
69
70
71 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\newpage
TABLA 5
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
72
73
74 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} TABLA 6
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
75 
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77
78 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
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TABLA 7
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
79 
\vskip1.000000\baselineskip
80
81
82 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\newpage
TABLA 8
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
83 
\vskip1.000000\baselineskip
84
85 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} TABLA 9
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
86 
\vskip1.000000\baselineskip
87
88
89 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} TABLA 10
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
90
91
92
93 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\newpage
TABLA 11
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
94
95
96 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} TABLA 12
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
97
98
99
100 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
101 
\vskip1.000000\baselineskip
102
103
104 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\newpage
TABLA 14
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
105 
\vskip1.000000\baselineskip
106
107 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
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TABLA 15
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
108 
\vskip1.000000\baselineskip
109
110
111 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 16
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
112 
\vskip1.000000\baselineskip
113
114
115 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 17
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
116 
\vskip1.000000\baselineskip
117
118
119 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\newpage
TABLA 18
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
120 
\vskip1.000000\baselineskip
121
122 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} TABLA 19
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
123 
\vskip1.000000\baselineskip
124
125
126 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
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TABLA 20
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
127 
\vskip1.000000\baselineskip
128
129
130 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
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TABLA 21
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
131 
\vskip1.000000\baselineskip
132
133
134 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\newpage
TABLA 22
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
135 
\vskip1.000000\baselineskip
136
137
138 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 23
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
139 
\vskip1.000000\baselineskip
140
141
142 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 24
Compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) en la que
143 
\vskip1.000000\baselineskip
144
145
146 
\hskip0.5cm
*[M+H]^{+}; #[M+2H]^{2+} 
\newpage
Los datos de espectrometría de masas precedentemente señalados se determinaron por medio de una MS-ESI (espectrometría de masas con ionización por electroproyección).
Los compuestos conformes al invento se distinguen por su actividad inhibidora de triptasa. La mencionada capacidad para inhibir la triptasa se investigó de acuerdo con la descripción de ensayo que se da seguidamente.
La determinación se lleva a cabo a pH 7,4 en un tampón de Tris HCl (100 mM), que adicionalmente contiene calcio (5 mM) y heparina (100 mg/ml). Como patrón se emplea rh beta-triptasa, que se puede adquirir comercialmente por ejemplo de Promega. Como substrato sirve N-p-tosil-Gly-Pro-Lys-para-nitro-anilina en una concentración de 0,6 mM. El substrato es digerido con triptasa, formándose p-nitro-anilina, que se puede medir a 405 nm. Usualmente se escogen un período de tiempo de incubación de 5 minutos y una temperatura de incubación de 37ºC. Como actividad enzimática se emplean 0,91 U/ml. La determinación se efectúa en un autoanalizador (Cobas Bio) de la entidad Hofmann LaRoche. Las sustancias inhibidoras potenciales se emplean en el escrutinio en unas concentraciones de 10 \muM, indicándose la inhibición de la triptasa en tanto por ciento. En el caso de una inhibición por encima de 70% se determina la CI50 (concentración con la que se ha inhibido el 50% de la actividad enzimática). Después de una incubación previa durante 5 minutos de las sustancias inhibidoras potenciales, el substrato se añade para iniciar la reacción, tomándose la formación de p-nitro-anilina tras 5 minutos, después de haber ensayado la linealidad, como medida de la actividad enzimática.
Los datos (en % de inhibición) obtenidos después de haber llevado a cabo el ensayo precedentemente descrito se recopilan para los compuestos conformes al invento en la Tabla 25. Los valores de CI50 que se dan para los compuestos conformes al invento pueden tomarse de la Tabla 26.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 25
147
TABLA 25 (continuación)
148
TABLA 25 (continuación)
149 
\newpage
La Tabla 26 recopila los valores de fijación CI_{50} obtenidos para los compuestos conformes al invento. Éstos se determinaron del modo que precedentemente se expone.
TABLA 26
150
TABLA 26 (continuación)
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de triptasa conformes al invento se pueden administrar por la vía oral, transdérmica, inhalativa o parenteral. Los compuestos conformes al invento se presentan en este caso como constituyentes activos en formas de presentación usuales, por ejemplo en composiciones, que constan en lo esencial de un vehículo farmacéutico inerte y de una dosis eficaz de la sustancia activa, tales como por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, obleas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. Una dosis eficaz de los compuestos conformes al invento se encuentra en el caso de una administración por vía oral entre 1 y 100, preferiblemente entre 1 y 50, de modo especialmente preferido entre 5 y 30 mg/dosis, en el caso de aplicación por vía intravenosa o intramuscular entre 0,001 y 50, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación son apropiadas las soluciones conformes al invento, que contienen de 0,01 a 1,0, preferiblemente de 0,1 a 0,5% de sustancia activa. Para la aplicación por inhalación se prefiere la utilización de polvos. Igualmente es posible emplear los compuestos conformes al invento como una solución para infusión, preferiblemente en una solución fisiológica de cloruro de sodio o en una solución de sales nutrientes.
Los compuestos conformes al invento pueden pasar a aplicarse a solas o en combinación con otras sustancias activas conformes al invento, eventualmente también en combinación con otras sustancias activas farmacológicamente. Formas apropiadas de aplicación son por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables. Las tabletas correspondientes se pueden obtener por ejemplo mediante mezclamiento de la o las sustancias activas con sustancias coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir el efecto de liberación retardada o de depósito, tales como carboximetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.
Correspondientemente, las grageas se pueden obtener por revestimiento de núcleos preparados análogamente a las tabletas con los agentes usualmente utilizados en revestimientos para grageas, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede constar también de varias capas. De igual modo, también la envoltura de grageas, con el fin de conseguir un efecto de depósito, puede constar de varias capas, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes antes mencionadas con ocasión de las tabletas.
Los zumos de las sustancias activas o respectivamente combinaciones de sustancias activas conformes al invento pueden contener adicionalmente además un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o un azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p.ej. sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Éstas pueden contener además sustancias coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes tales como sodio-carboximetil-celulosa, agentes humectantes, por ejemplos productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxi-benzoatos.
Las soluciones para inyección se preparan de un modo usual, p.ej. mediando adición de agentes de conservación, tales como p-hidroxi-benzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiamina-tetraacético y se envasan en frascos para inyección o ampollas.
Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o respectivamente combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas dentro de cápsulas de gelatina.
Los supositorios apropiados se pueden producir por ejemplo por mezclamiento con agentes de vehículo previstos para ello, tales como grasas neutras, o polietilenglicol o respectivamente sus derivados.
Una dosis diaria terapéuticamente eficaz está situada entre 1 y 800 mg, preferiblemente 10-300 mg por adulto.
\newpage
Los siguientes Ejemplos ilustran el presente invento, pero sin limitarlo en cuanto a su extensión:
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
A) Tabletas por tableta
Sustancia activa 100 mg
Lactosa 140 mg
Almidón de maíz 240 mg
Poli(vinil-pirrolidona) 15 mg
Estearato de magnesio 5 mg
\overline{500 \ mg}
La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de poli(vinil-pirrolidona) en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime para dar tabletas que tienen una forma y un tamaño apropiados.
B) Tabletas por tableta
Sustancia activa 80 mg
Almidón de maíz 190 mg
Lactosa 55 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Poli(vinil-pirrolidona) 15 mg
Sodio-carboximetil-almidón 23 mg
Estearato de magnesio 2 mg
\overline{400 \ mg}
La sustancia activa finamente molida, una parte de almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la poli(vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se transforma junto con el resto del almidón de maíz y del agua para dar un granulado, que se seca y tamiza. A ello se añaden el sodio-carboximetil-almidón y el estearato de magnesio, se mezclan y la mezcla se comprime para dar tabletas que tienen un tamaño apropiado.
C) Grageas por gragea
Sustancia activa 5,0 mg
Almidón de maíz 41,5 mg
Lactosa 30,0 mg
Poli(vinil-pirrolidona) 3,0 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
\overline{80.0 \ mg}
La sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y la poli(vinil-pirrolidona) se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda comprime a través de un tamiz con una anchura de mallas de 1 mm, se seca a aproximadamente 45ºC y se hace pasar por golpeo el granulado a continuación a través del mismo tamiz. Después de haber añadido estearato de magnesio a la mezcla, se prensan en una máquina para compresión de tabletas núcleos de grageas abombados con un diámetro de 6 mm. Los núcleos para grageas así producidos se revisten de modo conocido con una capa, que consta en lo esencial de un azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.
D) Cápsulas por cápsula
Sustancia activa 50,0 mg
Almidón de maíz 268,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
\overline{320.0 \ mg}
La sustancia activa y el almidón de maíz se mezclan y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
\newpage
D) Solución para ampollas
Sustancia activa 50 mg
Cloruro de sodio 50 mg
Agua para inyección 5 ml
La sustancia activa se disuelve al valor propio del pH o eventualmente a un pH de 5,5 a 6,5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente isotonizante. La solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el material filtrado se envasa dentro de ampollas en condiciones asépticas, las cuales a continuación se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de una sustancia activa.
F) Supositorios
Sustancia activa 50 mg
Adeps solidus 1.650 mg
\overline{1\text{.}700 \ mg}
La grasa dura (Adeps solidus) se funde. A 40ºC se dispersa homogéneamente la sustancia activa molida. Se enfría a 38ºC y se vierte en moldes para supositorios débilmente enfriados de modo previo.

Claims (20)

1. Utilización de compuestos de la fórmula general (I)
152
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica,
en que
R^{1}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, hidroxi-fenoxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-fenoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}),
\quad
-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{4})
\quad
o -NH-CO-bencilo, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3} y R^{4} iguales o diferentes, pueden significar
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo,
\quad
-N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{1}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4} y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH,
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo,
\quad
-N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos, o
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una, dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{4}, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{5}-C_{6}, bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, piridilo o fenilo, que eventualmente está sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
2. Derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo de la fórmula general (I)
153
en la que
R^{1}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{4}) o -NH-CO-bencilo,
\quad
o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una, dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de un enlace simple o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo eventualmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}, que está sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido una vez o dos veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4} con uno o varios de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-alquilo C_{2}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{2}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4} y pudiendo el anillo de fenilo estar eventualmente sustituido una vez o dos veces, de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4} con uno o varios de los grupos
\quad
-NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2},
\quad
-NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido a través de puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\quad
o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{1}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos o tres veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, que eventualmente está sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{5}-C_{6}, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 2, en la que
R^{1}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{10} sin sustituir o
\quad
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido una vez o dos veces con alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{4}-fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{4}) ó -NH-CO-bencilo, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3}, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}, que está sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4} con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}),
\quad
-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2},
\quad
-NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-alquilo C_{2}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{2}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4} con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
\quad
-NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N(bencilo)_{2}, -C(=NH)NH_{2} ó
\quad
-NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por oxígeno o nitrógeno y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, pudiendo el puente de alquileno C_{1}-C_{4} estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con uno o varios de los radicales
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{4}, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{4} o
\quad
un radical de heterociclo saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{4}, que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre y que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo o con el que puede estar condensado eventualmente un anillo de benceno a través de dos átomos de carbono contiguos,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, de 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno o nitrógeno y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
4. Compuestos de la fórmula general (I) según las reivindicaciones 2 ó 3, en la que
R^{1}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{10} sin sustituir, o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-fenoxi, hidroxi-fenoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo C_{1}-C_{4}) ó -NH-CO-bencilo, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente una vez o dos veces con alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o
\global\parskip0.970000\baselineskip
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3}, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, furano, tetrahidrofurano, \alpha-pirano, \gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, benzodioxol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano o indol;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
alquilo C_{1}-C_{3}, que está sustituido con -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
\quad
-N-(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2},
\quad
-NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
\quad
-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N(bencilo)_{2},
\quad
-NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2}, o fenil-alquilo C_{2}-C_{3}, pudiendo el puente de alquileno C_{2}-C_{3} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{3}, y pudiendo el anillo de fenilo estar
\quad
sustituido de modo directo o a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3} con uno de los grupos -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH-fenilo,
\quad
-N(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -C(=NH)NH_{2} ó -NH-C(=NH)NH_{2},
\quad
o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3}, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, diazepano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, furano, tetrahidrofurano, \alpha-pirano, \gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, oxazol o isoxazol;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{3} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}, pudiendo el puente de alquileno C_{1}-C_{3} estar sustituido eventualmente con fenilo y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido eventualmente con alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo,
\quad
COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{3}, o
\quad
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales alquilo C_{1}-C_{3},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{3}, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH ó
\quad
COO-alquilo C_{1}-C_{3}, o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de alquileno C_{1}-C_{3}, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolina, pirrolidina, piridina, piperidina, pirimidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, furano, tetrahidrofurano, \alpha-pirano, \gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, benzodioxol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano o indol;
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado, de 6 ó 7 miembros, que contiene uno o dos otros heteroátomos de nitrógeno adicionales y que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\global\parskip0.990000\baselineskip
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
5. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 2-4, en la que
R^{1}
puede significar
\quad
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo,
\quad
o
\quad
un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi-fenoxi, -NH_{2},
\quad
-NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-CO-metilo, -CO-NH_{2},
\quad
-CO-NH-metilo ó NH-CO-bencilo, o
\quad
bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\quad
fenil-etilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, eventualmente sustituido una vez o dos veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, propilo, fenilo, metil-fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, benzodioxol o bencimidazol;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con -NH_{2},
\quad
-NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo,
\quad
-N-(bencilo)_{2}, -NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH-CO-bencilo ó -C(=NH)NH_{2},
\quad
o
\quad
bencilo, que está sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, -NH-CO- (alquilo C_{1}-C_{3}) ó
\quad
-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-alquilo C_{2}-C_{3}, pudiendo el puente de alquileno C_{2}-C_{3} estar sustituido eventualmente con fenilo, COOH ó COO-alquilo C_{1}-C_{3} y pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido de modo directo o a través de un puente de metileno con uno de los grupos -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -N-(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2} ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, eventualmente sustituido una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, diazepano, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, benzodioxol o bencimidazol;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o
\quad
bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\quad
fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo;
\quad
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, feniloxi, benciloxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\newpage
\quad
un radical de heterociclo unido a través de un puente de metileno, etileno o propileno, sustituido eventualmente una vez o dos veces con metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo, seleccionado entre el grupo formado por pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, benzodioxol o bencimidazol;
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
6. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 2-5, en la que
R^{1}
puede significar metilo, etilo, propilo, pentilo o n- decilo,
\quad
o
\quad
un radical metilo, etilo o propilo, que está sustituido con metoxi, etoxi,
\quad
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o metoxi-fenoxi, o
\quad
bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con metilo, CF_{3}, COOH, COOMe o COOEt, o
\quad
un tetrahidrofurano unido a través de un puente de metileno;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NH_{2}, -NHMe, -NMe_{2}, -NHEt, -NEt_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2} ó -C(=NH)NH_{2},
\quad
o
\quad
bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -NH_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2},
\quad
-NHMe, -NEt_{2}, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH_{2}-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-etilo, pudiendo el puente de etileno estar sustituido eventualmente con COOH, COOMe ó COOEt, y estando el anillo de fenilo sustituido con uno de los grupos -NH_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2}, -NHMe, -NEt_{2}, -NHEt, -NH-CO-Me,
\quad
-CH_{2}-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-propilo, difenil-propilo o piridil-metilo;
R^{4}
puede significar hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o
\quad
bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, CF_{3}, fluoro, cloro, bromo, COOH, COOMe ó COOEt, o
\quad
fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, o
\quad
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, naftilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF_{3}, o
\quad
una piridina o quinolina unida a través de un puente de metileno,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva uno de los radicales seleccionados entre el grupo formado por metilo, metoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
7. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 2-6, en la que
R^{1}
puede significar metilo, etilo, propilo, pentilo, fenil-etilo, fenil-propilo, ciclopropil-metilo, tetrahidrofuranil-metilo o bencilo, que está sustituido una vez o dos veces con CF_{3}, COOH, COOMe o COOEt;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2},
R^{3}
puede significar un radical etilo o propilo, que está sustituido con -NH_{2},
\quad
-NHMe, -NMe_{2}, -NHEt, -NEt_{2}, -NH-fenilo, -N-(fenilo)_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2} ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -NH_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2},
-NHMe, -NEt_{2}, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH_{2}-NH-CO-Me ó - C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-etilo, estando el puente de etileno sustituido con COOH, COOMe ó COOEt, y llevando el anillo de fenilo uno de los grupos -NH_{2}, -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2}, -NHMe, -NEt_{2}, -NHEt, -NH-CO-Me, -CH_{2}-NH-CO-Me ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-propilo, difenil-propilo o piridil-metilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo o butilo, que puede estar sustituido con uno de los grupos COOH, COOMe, COOEt o ciclohexilo, o
\quad
fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF_{3}, o
\quad
bencilo, fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, ciclohexilo, ciclooctilo o naftilo, o
\quad
una piridina o quinolina unida a través de un puente de metileno, o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los radicales ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, bencilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, metoxi, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
8. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 2-7, en la que
R^{1}
puede significar metilo;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2} ó -CH_{2}-NH_{2},
R^{3}
puede significar
\quad
etilo, que está sustituido con -NH_{2}, -NMe_{2}, -NH-fenilo, -NH-bencilo,
\quad
-N-(bencilo)_{2}, pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, que está sustituido con uno de los grupos -CH_{2}-NH_{2}, -NMe_{2} ó
\quad
-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
fenil-etilo, estando el puente de etileno sustituido con COOH, COOMe ó COOEt y llevando el anillo de fenilo uno de los grupos -CH_{2}-NH-CO-Me ó
\quad
-C(=NH)NH_{2}, o
\quad
difenil-propilo o piridil-metilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno o un radical metilo o etilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno de los grupos COOH ó COOEt, o
\quad
propilo, butilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi, etoxi, feniloxi o CF_{3}, o
\quad
bencilo, fenil-etilo, fenil-propilo, difenil-propilo, ciclohexilo, ciclooctilo, naftilo, piridil-metilo o quinolinil-metilo,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina o diazepano, que está sustituido con uno de los radicales bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, que eventualmente lleva un radical seleccionado entre el grupo formado por metilo, etoxi, propiloxi o hidroxi,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
9. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 2-8, en la que
R^{1}
puede significar metilo;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
etilo, que está sustituido con -NH_{2}, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, que está sustituido con -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
difenil-propilo;
R^{4}
puede significar hidrógeno, metilo, propilo, butilo, bencilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con etilo o feniloxi, o
\quad
fenil-etilo, ciclohexilo o ciclooctilo,
\quad
o
\quad
R^{3} y R^{4} forman en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de piperazina, que está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metil-fenilo, etoxi-fenilo o propoxi-fenilo,
\quad
o un anillo de diazepano, que está sustituido con metil-fenilo,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
10. Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 2-9, en la que
R^{1}
puede significar metilo;
R^{2}
puede significar -C(=NH)NH_{2};
R^{3}
puede significar
\quad
etilo, que está sustituido con -NH_{2}, -NH-bencilo, -N-(bencilo)_{2}, pirrolidina, piperidina, diazepano ó -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
bencilo, que está sustituido con -C(=NH)NH_{2}, o
\quad
difenil-propilo;
R^{4}
puede significar
\quad
hidrógeno, metilo, butilo o fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con etilo o feniloxi, o
\quad
fenil-etilo, ciclohexilo o ciclooctilo,
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
\newpage
11. Profármacos de la fórmula general (II)
154
en la que
R^{1} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10, y
R^{3}
puede tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10 o significa alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por -C(=NOH)NH_{2}, -C(=NCOO-alquilo C_{1}-C_{4})NH_{2} ó
\quad
-C(=NCOO-alquil C_{1}-C_{4}-fenil)NH_{2};
R^{5}
puede significar hidroxi, -COO-alquilo C_{1}-C_{8} ó -COO-alquil C_{1}-C_{4}-fenilo,
\quad
pudiendo, en el grupo precedentemente mencionado, el anillo de fenilo estar sustituido en cada caso con alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4},
\quad
eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
12. Profármacos de la fórmula general (II) según la reivindicación 11, en la que R^{1} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10, y
R^{3}
puede tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10 o significa alquilo C_{1}-C_{4}, que está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por -C(=NOH)NH_{2}, -C(=NCOO-alquilo C_{1}-C_{4})NH_{2} ó
\quad
-C(=NCOO-alquil C_{1}-C_{4}-fenil)NH_{2};
R^{5}
puede significar hidroxi, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propiloxi-carbonilo, butiloxi-carbonilo, pentiloxi-carbonilo, hexiloxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
13. Productos intermedios de la fórmula general (III)
155
en la que los radicales R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-12.
14. Utilización de compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 2-10 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica.
15. Utilización de profármacos de la fórmula general (II) según una de las reivindicaciones 11 ó 12 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades en los cuales los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica.
16. Composición farmacéutica caracterizada por un contenido de uno o varias compuestos según una de las reivindicaciones 2-12.
17. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I)
156
en la que los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
157
en la que los radicales R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10, se transforma directamente en compuestos de la fórmula general (I).
18. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
158
en la que los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
159
en la que los radicales R^{1} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10 y los radicales R^{3} y R^{5} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 11 y 12, se transforma en compuestos de la fórmula general (I).
19. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (II)
160
en la que los radicales R^{1} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10 y los radicales R^{3} y R^{5} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 11 y 12, caracterizado porque en un compuesto de la fórmula general (III)
161
en la que los radicales R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10, se transforma en un compuesto de la fórmula general (II).
20. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I)
162
en la que los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 2-10, caracterizado porque la síntesis se efectúa por reacción en presencia de un soporte polímero (resina) y abarca las siguientes etapas de síntesis:
-
acoplamiento de una diamina al soporte polímero,
-
aminación reductora mediando reacción con un aldehído R^{4}-CHO,
-
acilación con cloruro de fluoro- o cloro-nitro-benzoílo,
-
sustitución nucleófila con una amina R^{1}-NH_{2},
-
reducción,
-
ciclización oxidativa y
-
separación de los compuestos de la fórmula general (I) con respecto del soporte polímero.
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