JP2003507459A - アミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導体、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents
アミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導体、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式(I)
【化１】
（式中、基R1、R2、R3及びR4は特許請求の範囲又は発明の詳細な説明に示された意味を有し得る）のアミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導体に関する。また、本発明はそのプロドラッグ、それらの製造方法及び薬物、特にトリプターゼ抑制作用を有する薬物としてのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は一般式(I)
【０００２】
【化１２】
【０００３】
（式中、基R1、R2、R3及びR4は請求の範囲及び明細書に示された意味を有しても
よい）のアミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導体、それらのプロドラッ
グ、それらの調製方法及び医薬組成物、特にトリプターゼ抑制活性を有する医薬
組成物としてのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。
よい）のアミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導体、それらのプロドラッ
グ、それらの調製方法及び医薬組成物、特にトリプターゼ抑制活性を有する医薬
組成物としてのベンゾイミダゾール誘導体の使用に関する。
【０００４】
（背景技術）
ベンゾイミダゾール誘導体は有益な医薬特性を有する活性物質として従来技術
により知られている。こうして、国際特許出願WO 98/37075は、その他の二環式
複素環に加えて、ベンゾイミダゾール（これらはそれらのトロンビン抑制活性に
基づいて静脈及び動脈の血栓症を予防し、また治療するのに良好な作用で使用し
得る）を開示している。 前記され、また従来技術により知られているベンゾイミダゾール誘導体の使用
とは対照的に、本発明の目的はそれらのトリプターゼ抑制性のために炎症性疾患
及び／又はアレルギー疾患を予防し、また治療するのに使用し得る新規なトリプ
ターゼインヒビターを調製することである。
により知られている。こうして、国際特許出願WO 98/37075は、その他の二環式
複素環に加えて、ベンゾイミダゾール（これらはそれらのトロンビン抑制活性に
基づいて静脈及び動脈の血栓症を予防し、また治療するのに良好な作用で使用し
得る）を開示している。 前記され、また従来技術により知られているベンゾイミダゾール誘導体の使用
とは対照的に、本発明の目的はそれらのトリプターゼ抑制性のために炎症性疾患
及び／又はアレルギー疾患を予防し、また治療するのに使用し得る新規なトリプ
ターゼインヒビターを調製することである。
【０００５】
（発明の開示）
驚くべきことに、一般式(I)
【０００６】
【化１３】
【０００７】
（式中、基R1、R2、R3及びR4は以下に示される意味を有してもよい）のアミノカ
ルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導体がトリプターゼ抑制作用を有し、本発明
に従ってトリプターゼインヒビターが治療上有益であり得る疾患の予防及び治療
に使用し得ることがわかった。 それ故、本発明はトリプターゼインヒビターが治療価値を有し得る疾患の予防
及び／又は治療のための医薬組成物の調製のための一般式(I)
ルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導体がトリプターゼ抑制作用を有し、本発明
に従ってトリプターゼインヒビターが治療上有益であり得る疾患の予防及び治療
に使用し得ることがわかった。 それ故、本発明はトリプターゼインヒビターが治療価値を有し得る疾患の予防
及び／又は治療のための医薬組成物の調製のための一般式(I)
【０００８】
【化１４】
【０００９】
の化合物（必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体
、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理
学上許される酸付加塩の形態であってもよい）の使用に関する。 式中、 R1はC1-C10-アルキル（これは必要により一つ以上の基C1-C4-アルコキシ、フ
ェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C1-C4-アルコキシ-フェノキシ、C3-C6-シク
ロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C 4 -アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジルにより一
置換、二置換又は三置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのフェニル環は必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置
換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 単結合又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又
は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個
又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要により一つ以上の基
C1-C4-アルキル、必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいフェニル又は
必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいベンジルにより一置換、二置換
又は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭
素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、
、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理
学上許される酸付加塩の形態であってもよい）の使用に関する。 式中、 R1はC1-C10-アルキル（これは必要により一つ以上の基C1-C4-アルコキシ、フ
ェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C1-C4-アルコキシ-フェノキシ、C3-C6-シク
ロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C 4 -アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジルにより一
置換、二置換又は三置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのフェニル環は必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置
換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 単結合又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又
は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個
又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要により一つ以上の基
C1-C4-アルキル、必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいフェニル又は
必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいベンジルにより一置換、二置換
又は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭
素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、
【００１０】
R2は-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、
R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
C1-C6-アルキル（これは一つ以上の基COOH、COO-C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロ
アルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-
N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=N
H)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は必要により、直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以
上の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、C
OO-C1-C4-アルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフ
ェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキ
ル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換、二置換又は三置換されていて
もよい）、又は 直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７
員飽和又は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１
個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要によ
り一つ以上の基C1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素
原子を介して縮合されていてもよい）、或いは
C1-C6-アルキル（これは一つ以上の基COOH、COO-C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロ
アルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-
N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=N
H)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は必要により、直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以
上の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、C
OO-C1-C4-アルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフ
ェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキ
ル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換、二置換又は三置換されていて
もよい）、又は 直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７
員飽和又は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１
個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要によ
り一つ以上の基C1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素
原子を介して縮合されていてもよい）、或いは
【００１１】
C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよい） を表し、又は R3及びR4は窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員飽和又は不飽和複素環
基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル
、C5-C6-シクロアルキル、ベンジル（これは必要によりC1-C4-アルキルにより置
換されていてもよい）、ピリジル又はフェニル（必要によりC1-C4-アルキル、C1 -C4-アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）により置換されて
いてもよい）を形成する。
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよい） を表し、又は R3及びR4は窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員飽和又は不飽和複素環
基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル
、C5-C6-シクロアルキル、ベンジル（これは必要によりC1-C4-アルキルにより置
換されていてもよい）、ピリジル又はフェニル（必要によりC1-C4-アルキル、C1 -C4-アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）により置換されて
いてもよい）を形成する。
【００１２】
本発明によれば、炎症性疾患及び／又はアレルギー疾患の予防及び／又は治療
のための医薬組成物を調製するために上記目的のために一般式(I)の化合物を使
用することが好ましい。気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、
アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性耳炎、アレルギー性胃腸疾患、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシーショック、敗血症性ショック、ショック
肺(ARDS)及び関節炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するために
上記の一般式(I)の化合物を使用することが特に好ましい。 また、繊維症、例えば、肺繊維症、繊維化歯槽炎及び瘢痕形成、膠原症、例え
ば、エリテマトーデス及び硬皮症並びに動脈硬化、乾癬及び腫瘍の予防及び／又
は治療のための医薬組成物を調製するために上記の一般式(I)の化合物を使用す
ることが有利である。 本発明の更に別の目的はトリプターゼインヒビターが治療価値を有し得る疾患
の予防及び治療のためにトリプターゼ抑制作用を有する新規化合物を提供するこ
とである。 この目的が以下に記載される本発明の一般式(I)の化合物により達成される。
それ故、本発明はまた一般式(I)
のための医薬組成物を調製するために上記目的のために一般式(I)の化合物を使
用することが好ましい。気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、
アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性耳炎、アレルギー性胃腸疾患、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシーショック、敗血症性ショック、ショック
肺(ARDS)及び関節炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するために
上記の一般式(I)の化合物を使用することが特に好ましい。 また、繊維症、例えば、肺繊維症、繊維化歯槽炎及び瘢痕形成、膠原症、例え
ば、エリテマトーデス及び硬皮症並びに動脈硬化、乾癬及び腫瘍の予防及び／又
は治療のための医薬組成物を調製するために上記の一般式(I)の化合物を使用す
ることが有利である。 本発明の更に別の目的はトリプターゼインヒビターが治療価値を有し得る疾患
の予防及び治療のためにトリプターゼ抑制作用を有する新規化合物を提供するこ
とである。 この目的が以下に記載される本発明の一般式(I)の化合物により達成される。
それ故、本発明はまた一般式(I)
【００１３】
【化１５】
【００１４】
のアミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導体（必要によりそれらの互変異
性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれ
らの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であって
もよい）に関する。 式中、 R1はC1-C10-アルキル（これは必要により一つ以上の基C1-C4-アルコキシ、フ
ェノキシ、C1-C4-アルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シク
ロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C 4 -アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジルにより一
置換、二置換又は三置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのフェニル環は必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置
換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 単結合又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又
は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個
又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいフェニル又は必要に
よりC1-C4-アルキル置換されていてもよいベンジルにより一置換、二置換又は三
置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素原子
を介して縮合されていてもよい） を表し、
性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれ
らの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であって
もよい）に関する。 式中、 R1はC1-C10-アルキル（これは必要により一つ以上の基C1-C4-アルコキシ、フ
ェノキシ、C1-C4-アルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シク
ロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C 4 -アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジルにより一
置換、二置換又は三置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのフェニル環は必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置
換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 単結合又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又
は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個
又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいフェニル又は必要に
よりC1-C4-アルキル置換されていてもよいベンジルにより一置換、二置換又は三
置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素原子
を介して縮合されていてもよい） を表し、
【００１５】
R2は-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、
R3はC1-C6-アルキル（これは一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1
-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、
-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置
換されている）、もしくはベンジル（そのフェニル環は直接に、又はC1-C4-アル
キレンブリッジを介して、一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-
アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-
CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換さ
れている）、もしくは フェニル-C2-C4-アルキル（そのC2-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は必要により、直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以
上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フ
ェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又は不飽和複
素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、
フェニル又はベンジルにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい） を表し、
-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置
換されている）、もしくはベンジル（そのフェニル環は直接に、又はC1-C4-アル
キレンブリッジを介して、一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-
アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-
CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換さ
れている）、もしくは フェニル-C2-C4-アルキル（そのC2-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は必要により、直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以
上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フ
ェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又は不飽和複
素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、
フェニル又はベンジルにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい） を表し、
【００１６】
R4は水素、C1-C6-アルキル（これは一つ以上の基COOH、COO-C1-C4-アルキル又
はC3-C6-シクロアルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つ以上の
基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO
-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよい）、或いは C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれたヘテロ原子を含
み、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより
一置換、二置換又は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要によ
り二つの隣接炭素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、又は R3及びR4は窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員飽和又は不飽和複素環
基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテ
ロ原子を含み、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、ベンジル（これは
必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよい）、C5-C6-シクロアルキル、ピ
リジル又はフェニル（これは必要によりC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ又は
ヒドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよ
い）を形成する。
はC3-C6-シクロアルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つ以上の
基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO
-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよい）、或いは C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれたヘテロ原子を含
み、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより
一置換、二置換又は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要によ
り二つの隣接炭素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、又は R3及びR4は窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員飽和又は不飽和複素環
基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテ
ロ原子を含み、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、ベンジル（これは
必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよい）、C5-C6-シクロアルキル、ピ
リジル又はフェニル（これは必要によりC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ又は
ヒドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよ
い）を形成する。
【００１７】
（発明を実施するための最良の形態）
R1が未置換C1-C10-アルキル（又はC1-C4-アルコキシ、フェノキシ、C1-C4-ア
ルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シクロアルキル、-NH2、-
NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-CO-NH 2 、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジル置換C1-C4-アルキルにより一
置換又は二置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C3-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-C4-アルキル、CF3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい）、又は C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の
ヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、
プロピル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換され
ていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素原子を介して
縮合されていてもよい） を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C6-アルキル（これは一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1 -C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、
-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置
換されている）、もしくは ベンジル（そのフェニル環は直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して
、一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニ
ル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、
-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、又は
ルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シクロアルキル、-NH2、-
NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-CO-NH 2 、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジル置換C1-C4-アルキルにより一
置換又は二置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C3-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-C4-アルキル、CF3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい）、又は C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の
ヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、
プロピル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換され
ていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素原子を介して
縮合されていてもよい） を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C6-アルキル（これは一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1 -C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、
-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置
換されている）、もしくは ベンジル（そのフェニル環は直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して
、一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニ
ル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、
-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、又は
【００１８】
フェニル-C2-C4-アルキル（そのC2-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以上の基-NH2、
-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-N
Hベンジル、-N(ベンジル)2、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されてい
てもよい）、或いは C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素又は窒素を含む群から選ばれた１個又は２個のヘテロ
原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピ
ル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、 R4が水素、C1-C4-アルキル（これは一つ以上の基COOH、COO-C1-C4-アルキル又
はC3-C6-シクロアルキルにより置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つ以上の
基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO
-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換
置換されていてもよい）、或いは
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以上の基-NH2、
-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-N
Hベンジル、-N(ベンジル)2、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されてい
てもよい）、或いは C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素又は窒素を含む群から選ばれた１個又は２個のヘテロ
原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピ
ル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、 R4が水素、C1-C4-アルキル（これは一つ以上の基COOH、COO-C1-C4-アルキル又
はC3-C6-シクロアルキルにより置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つ以上の
基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO
-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換
置換されていてもよい）、或いは
【００１９】
C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれたヘテロ原子を含
み、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル又はベン
ジルにより一置換又は二置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要に
より二つの隣接炭素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になって６員又は７員飽和又は不飽和複素環基（こ
れは酸素又は窒素を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテロ原子を含み
、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、ベンジル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はフェニル（これは必要によりメチル、メ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有
してもよい）により置換されていてもよい）を形成する一般式(I)の化合物（必
要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジ
アステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される
酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれたヘテロ原子を含
み、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル又はベン
ジルにより一置換又は二置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要に
より二つの隣接炭素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になって６員又は７員飽和又は不飽和複素環基（こ
れは酸素又は窒素を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテロ原子を含み
、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、ベンジル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はフェニル（これは必要によりメチル、メ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有
してもよい）により置換されていてもよい）を形成する一般式(I)の化合物（必
要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジ
アステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される
酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。
【００２０】
R1が未置換C1-C10-アルキル（又はC1-C4-アルコキシ、フェノキシ、C1-C4-ア
ルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シクロアルキル、-NH2、-
NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-CO-NH 2 、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジル置換C1-C4-アルキルにより置
換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C3-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-C4-アルキル、CF3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい）、又は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾ
リジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フラン、テト
ラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、
ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又
はインドールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合さ
れた複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル、
メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、
ルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シクロアルキル、-NH2、-
NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-CO-NH 2 、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジル置換C1-C4-アルキルにより置
換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C3-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-C4-アルキル、CF3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい）、又は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾ
リジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フラン、テト
ラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、
ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又
はインドールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合さ
れた複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル、
メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、
【００２１】
R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、
R3がC1-C3-アルキル（これは-NH2、-NH(C1-C3-アルキル)、-N(C1-C3-アルキル
)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C 3 -アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、もしくは ベンジル（そのフェニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つ以上
の基-NH2、-NH(C1-C3-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェ
ニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)、-C(=NH)NH2
又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、又は フェニル-C2-C3-アルキル（そのC2-C3-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C3-
アルキル)、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル
、-N(ベンジル)2、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されていてもよい）
、或いは ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、ジアゼパン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジ
ン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、フラン、テトラヒドロフラン、α
-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、オキサ
ゾール又はイソオキサゾールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジ
を介して結合された複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピ
ル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、
)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C 3 -アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、もしくは ベンジル（そのフェニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つ以上
の基-NH2、-NH(C1-C3-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェ
ニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)、-C(=NH)NH2
又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、又は フェニル-C2-C3-アルキル（そのC2-C3-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C3-
アルキル)、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル
、-N(ベンジル)2、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されていてもよい）
、或いは ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、ジアゼパン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジ
ン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、フラン、テトラヒドロフラン、α
-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、オキサ
ゾール又はイソオキサゾールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジ
を介して結合された複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピ
ル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、
【００２２】
R4が水素、C1-C4-アルキル（これは一つの基COOH、COO-C1-C3-アルキル又はC3
-C6-シクロアルキルにより置換されていてもよい）、もしくは
フェニル-C1-C3-アルキル（そのC1-C3-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要によりC1-C3-アル
キル、C1-C3-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C3-アル
キルにより置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより一置換又は二置換
置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾ
リジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フラン、テト
ラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、
ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又
はインドールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合さ
れた複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル、
メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、又は
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要によりC1-C3-アル
キル、C1-C3-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C3-アル
キルにより置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより一置換又は二置換
置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾ
リジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フラン、テト
ラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、
ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又
はインドールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合さ
れた複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル、
メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、又は
【００２３】
R3及びR4が窒素原子と一緒になって６員又は７員飽和複素環基（これは１個又
は２個の更なる窒素ヘテロ原子を含み、また必要により一つ以上の基メチル、エ
チル、プロピル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよい
）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれらの互変異性体、それらのラ
セミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また
必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好
ましい。
は２個の更なる窒素ヘテロ原子を含み、また必要により一つ以上の基メチル、エ
チル、プロピル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよい
）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれらの互変異性体、それらのラ
セミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また
必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好
ましい。
【００２４】
R1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル又はデシル、もしくは メチル基、エチル基又はプロピル基（これはメトキシ、エトキシ、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシフェノキシ、-NH2 、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-メチル、-CO-NH2、-CO-
NH-メチル又は-NH-CO-ベンジルにより置換されている）、もしくは ベンジル（これはメチル、エチル、プロピル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COO
H、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）、又は フェニルエチル（これはメチル、エチル、プロピル、CF3、フッ素、塩素、臭
素、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フ
ラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ベンゾジオキソール又はベンゾイミダ
ゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エチレンブリッジ又はプロピ
レンブリッジを介して結合された複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エ
チル、プロピル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置
換されていてもよい） を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、
クチル、ノニル又はデシル、もしくは メチル基、エチル基又はプロピル基（これはメトキシ、エトキシ、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシフェノキシ、-NH2 、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-メチル、-CO-NH2、-CO-
NH-メチル又は-NH-CO-ベンジルにより置換されている）、もしくは ベンジル（これはメチル、エチル、プロピル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COO
H、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）、又は フェニルエチル（これはメチル、エチル、プロピル、CF3、フッ素、塩素、臭
素、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フ
ラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ベンゾジオキソール又はベンゾイミダ
ゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エチレンブリッジ又はプロピ
レンブリッジを介して結合された複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エ
チル、プロピル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置
換されていてもよい） を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、
【００２５】
R3がメチル基、エチル基又はプロピル基（これは-NH2、-NH(C1-C3-アルキル)
、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベン
ジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)、-NH-CO-ベンジル又は-C(=NH)NH2により置換
されている）、もしくは ベンジル（これは直接に、又はメチレンブリッジを介して一つの基-NH2、-NH(
C1-C3-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベ
ンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)又は-C(=NH)NH2により置換さ
れている）、又は フェニル-C2-C3-アルキル（そのC2-C3-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つの基-NH2、-NH(C1-C3-アル
キル)、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(
ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジ
アゼパン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ベンゾジオキソール又は
ベンゾイミダゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エチレンブリッ
ジ又はプロピレンブリッジを介して結合された複素環基（必要によりメチル、エ
チル、プロピル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよ
い） を表し、 R4が水素又はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基（これは一つ
の基COOH、COOMe、COOEt、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
により置換されていてもよい）、もしくは
、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベン
ジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)、-NH-CO-ベンジル又は-C(=NH)NH2により置換
されている）、もしくは ベンジル（これは直接に、又はメチレンブリッジを介して一つの基-NH2、-NH(
C1-C3-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベ
ンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)又は-C(=NH)NH2により置換さ
れている）、又は フェニル-C2-C3-アルキル（そのC2-C3-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つの基-NH2、-NH(C1-C3-アル
キル)、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(
ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジ
アゼパン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ベンゾジオキソール又は
ベンゾイミダゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エチレンブリッ
ジ又はプロピレンブリッジを介して結合された複素環基（必要によりメチル、エ
チル、プロピル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよ
い） を表し、 R4が水素又はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基（これは一つ
の基COOH、COOMe、COOEt、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
により置換されていてもよい）、もしくは
【００２６】
ベンジル（これは必要によりメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ
、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、COOMe又はCOOEtにより置換されていてもよ
い）、又はフェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、 シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチ
ル又はフェニル（これらは必要によりメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エ
トキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、C
OOMe又はCOOEtにより置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フ
ラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ベンゾジオ
キソール又はベンゾイミダゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エ
チレンブリッジ又はプロピレンブリッジを介して結合された複素環基（必要によ
りメチル、エチル、プロピル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい） を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基メチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、ピリジル、ベンジル又はフェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エト
キシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）
により置換されていてもよい）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれ
らの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマ
ー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形
態であってもよい）が本発明によれば特に重要である。
、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、COOMe又はCOOEtにより置換されていてもよ
い）、又はフェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、 シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチ
ル又はフェニル（これらは必要によりメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エ
トキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、C
OOMe又はCOOEtにより置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フ
ラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ベンゾジオ
キソール又はベンゾイミダゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エ
チレンブリッジ又はプロピレンブリッジを介して結合された複素環基（必要によ
りメチル、エチル、プロピル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい） を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基メチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、ピリジル、ベンジル又はフェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エト
キシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）
により置換されていてもよい）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれ
らの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマ
ー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形
態であってもよい）が本発明によれば特に重要である。
【００２７】
R1がメチル、エチル、プロピル、ペンチル又はn-デシル、もしくは
メチル基、エチル基又はプロピル基（これはメトキシ、エトキシ、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はメトキシフェノキシによ
り置換されている）、又は ベンジル（これはメチル、CF3、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置
換されている）、或いは メチレンブリッジを介して結合されたテトラヒドロフラン を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がエチル基又はプロピル基（これは-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEe、-NEt2、-N
Hフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により
置換されている）、もしくは ベンジル（これは一つの基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-N
H-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2により置換されている）、又は フェニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換さ
れていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つの基-NH2、-CH2-NH2、-N
Me2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-NH-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2により置
換されていてもよい）、或いは フェニルプロピル、ジフェニルプロピル又はピリジルメチル を表し、
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はメトキシフェノキシによ
り置換されている）、又は ベンジル（これはメチル、CF3、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置
換されている）、或いは メチレンブリッジを介して結合されたテトラヒドロフラン を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がエチル基又はプロピル基（これは-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEe、-NEt2、-N
Hフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により
置換されている）、もしくは ベンジル（これは一つの基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-N
H-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2により置換されている）、又は フェニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換さ
れていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つの基-NH2、-CH2-NH2、-N
Me2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-NH-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2により置
換されていてもよい）、或いは フェニルプロピル、ジフェニルプロピル又はピリジルメチル を表し、
【００２８】
R4が水素又はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基（これは一つ
の基COOH、COOMe、COOEt、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
により置換されていてもよい）、もしくは ベンジル（これは必要によりメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ
、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、COOMe又はCOOEtにより置換されていてもよ
い）、又はフェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、又は シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチル又はフェニル（
これらは必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ又は
CF3により置換されていてもよい）、或いは メチレンブリッジを介して結合されたピリジン又はキノリン を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ベンジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基の一つを有してもよい）により置換されていて
もよい）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれらの互変異性体、それ
らのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物
、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が
また本発明によれば好ましい。
の基COOH、COOMe、COOEt、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
により置換されていてもよい）、もしくは ベンジル（これは必要によりメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ
、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、COOMe又はCOOEtにより置換されていてもよ
い）、又はフェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、又は シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチル又はフェニル（
これらは必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ又は
CF3により置換されていてもよい）、或いは メチレンブリッジを介して結合されたピリジン又はキノリン を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ベンジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基の一つを有してもよい）により置換されていて
もよい）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれらの互変異性体、それ
らのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物
、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が
また本発明によれば好ましい。
【００２９】
R1がメチル、エチル、プロピル、ペンチル、フェニルエチル、フェニルプロピ
ル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又はベンジル（これは
CF3、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2、好ましくは-C(=NH)NH2を表し、 R3がエチル基又はプロピル基（これは-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEe、-NEt2、-N
Hフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により
置換されている）、もしくは ベンジル（これは基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-NH-CO-M
e、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つにより置換されている）、又は フェニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換さ
れており、またそのフェニル環は基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NH
Et、-NH-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つを有する）、或いは フェニルプロピル、ジフェニルプロピル又はピリジルメチル を表し、
ル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又はベンジル（これは
CF3、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2、好ましくは-C(=NH)NH2を表し、 R3がエチル基又はプロピル基（これは-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEe、-NEt2、-N
Hフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により
置換されている）、もしくは ベンジル（これは基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-NH-CO-M
e、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つにより置換されている）、又は フェニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換さ
れており、またそのフェニル環は基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NH
Et、-NH-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つを有する）、或いは フェニルプロピル、ジフェニルプロピル又はピリジルメチル を表し、
【００３０】
R4が水素又はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基（これは基CO
OH、COOMe、COOEt又はシクロヘキシルの一つにより置換されていてもよい）、又
はフェニル（これは必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル
オキシ又はCF3により置換されていてもよい）、又は ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、シクロ
ヘキシル、シクロオクチル又はナフチル、或いは メチレンブリッジを介して結合されたピリジン又はキノリン を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ベンジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよい
）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれらの互変異性体、それらのラ
セミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また
必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が本発明
によれば特に好ましい。
OH、COOMe、COOEt又はシクロヘキシルの一つにより置換されていてもよい）、又
はフェニル（これは必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル
オキシ又はCF3により置換されていてもよい）、又は ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、シクロ
ヘキシル、シクロオクチル又はナフチル、或いは メチレンブリッジを介して結合されたピリジン又はキノリン を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ベンジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよい
）を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれらの互変異性体、それらのラ
セミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また
必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が本発明
によれば特に好ましい。
【００３１】
R1がメチルを表し、
R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2、好ましくは-C(=NH)NH2を表し、
R3がエチル（-NH2、-NMe2、-NHフェニル、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、ピロ
リジン、ピペリジン、ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベン
ジル（基-CH2-NH2、-NMe2又は-C(=NH)NH2の一つにより置換されている）、フェ
ニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換されてお
り、またそのフェニル環は基-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つを有する）、
ジフェニルプロピル又はピリジルメチルを表し、 R4が水素又はメチル基もしくはエチル基（これは必要により基COOH又はCOOEt
の一つにより置換されていてもよい）、プロピル、ブチル又はフェニル（これは
必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ又はCF3によ
り置換されていてもよい）、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ジ
フェニルプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチル、ピリジルメチ
ル又はキノリニルメチルを表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（一つの基
ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル（これは必要によりメ
チル、エトキシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有し
てもよい）により置換されている）を形成する一般式(I)の化合物（必要により
それらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレ
オマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩
の形態であってもよい）が本発明によれば特に重要である。
リジン、ピペリジン、ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベン
ジル（基-CH2-NH2、-NMe2又は-C(=NH)NH2の一つにより置換されている）、フェ
ニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換されてお
り、またそのフェニル環は基-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つを有する）、
ジフェニルプロピル又はピリジルメチルを表し、 R4が水素又はメチル基もしくはエチル基（これは必要により基COOH又はCOOEt
の一つにより置換されていてもよい）、プロピル、ブチル又はフェニル（これは
必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ又はCF3によ
り置換されていてもよい）、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ジ
フェニルプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチル、ピリジルメチ
ル又はキノリニルメチルを表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（一つの基
ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル（これは必要によりメ
チル、エトキシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有し
てもよい）により置換されている）を形成する一般式(I)の化合物（必要により
それらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレ
オマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩
の形態であってもよい）が本発明によれば特に重要である。
【００３２】
R1がメチルを表し、
R2が-C(=NH)NH2を表し、
R3がエチル（-NH2、-NHフェニル、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、ピロリジン
、ピペリジン、ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベンジル（
-C(=NH)NH2により置換されている）、又はジフェニルプロピルを表し、 R4が水素、メチル、プロピル、ブチル、ベンジル又はフェニル（これは必要に
よりエチル又はフェニルオキシにより置換されていてもよい）、フェニルエチル
、シクロヘキシル又はシクロオクチルを表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環（これはシクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、エトキシフェニル又はプロポキシフ
ェニルを含む群から選ばれた基により置換されている）、又はメチルフェニルに
より置換されたジアゼパン環を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれら
の互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー
及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
であってもよい）がまた本発明によれば重要である。
、ピペリジン、ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベンジル（
-C(=NH)NH2により置換されている）、又はジフェニルプロピルを表し、 R4が水素、メチル、プロピル、ブチル、ベンジル又はフェニル（これは必要に
よりエチル又はフェニルオキシにより置換されていてもよい）、フェニルエチル
、シクロヘキシル又はシクロオクチルを表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環（これはシクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、エトキシフェニル又はプロポキシフ
ェニルを含む群から選ばれた基により置換されている）、又はメチルフェニルに
より置換されたジアゼパン環を形成する一般式(I)の化合物（必要によりそれら
の互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー
及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
であってもよい）がまた本発明によれば重要である。
【００３３】
R1がメチルを表し、
R2が-C(=NH)NH2を表し、
R3がエチル（-NH2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、ピロリジン、ピペリジン、
ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベンジル（-C(=NH)NH2によ
り置換されている）、又はジフェニルプロピルを表し、 R4が水素、メチル、ブチル又はフェニル（これは必要によりエチル又はフェニ
ルオキシにより置換されていてもよい）、フェニルエチル、シクロヘキシル又は
シクロオクチルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらの互変異性体、そ
れらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合
物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）
がまた特に重要である。
ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベンジル（-C(=NH)NH2によ
り置換されている）、又はジフェニルプロピルを表し、 R4が水素、メチル、ブチル又はフェニル（これは必要によりエチル又はフェニ
ルオキシにより置換されていてもよい）、フェニルエチル、シクロヘキシル又は
シクロオクチルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらの互変異性体、そ
れらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合
物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）
がまた特に重要である。
【００３４】
下記の化合物が本発明によれば特に好ましい化合物の例として挙げられる。
− 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-フェニル-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-シクロオクチル-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-〔N-(2-(N'-ベンジルアミノ)-エチル)-N-シクロヘキシル-アミド
〕、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-〔N-(2-アミノ-エチル)-N-シクロヘキシル-アミド〕、
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-フェニル-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-シクロオクチル-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-〔N-(2-(N'-ベンジルアミノ)-エチル)-N-シクロヘキシル-アミド
〕、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-〔N-(2-アミノ-エチル)-N-シクロヘキシル-アミド〕、
【００３５】
− 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-メチル-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソブチル-アミド、 − 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メチル-
ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロヘキシル)-ピペラジド〕
、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕。 一般式(I)の上記化合物は別にして、本発明はまたin vivoで開裂し得る官能性
に基づいて、患者により摂取された後に生体により一般式(I)の治療有効な化合
物にのみ変換される化合物に関する。このような化合物はプロドラッグとして知
られている。それ故、別の局面によれば、本発明は一般式(II)
ル-カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-メチル-アミド、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソブチル-アミド、 − 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メチル-
ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロヘキシル)-ピペラジド〕
、 − 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イ
ル-カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕。 一般式(I)の上記化合物は別にして、本発明はまたin vivoで開裂し得る官能性
に基づいて、患者により摂取された後に生体により一般式(I)の治療有効な化合
物にのみ変換される化合物に関する。このような化合物はプロドラッグとして知
られている。それ故、別の局面によれば、本発明は一般式(II)
【００３６】
【化１６】
【００３７】
（式中、
R1及びR4は先に定義されたとおりであってもよく、かつ
R3は先に示された意味を有してもよく、又はC1-C4-アルキル（これは-C(=NOH)
NH2、-C(=NCOO-C1-C4-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C4-アルキル-フェニル)NH2 を含む群から選ばれた基により置換されている）を表し、 R5はヒドロキシ、-COO-C1-C8-アルキル又は-COO-C1-C4-アルキル-フェニルを
表してもよく、上記基中、そのフェニル環はC1-C4-アルキル又はC1-C4-アルコキ
シにより置換されていてもよい） のプロドラッグ（必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの
鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれら
の薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）に関する。 R1、R3及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ R5がヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを表してもよい一般式(II)のプロド
ラッグ（必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、
それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学
上許される酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。 別の局面において、本発明は一般式(III)
NH2、-C(=NCOO-C1-C4-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C4-アルキル-フェニル)NH2 を含む群から選ばれた基により置換されている）を表し、 R5はヒドロキシ、-COO-C1-C8-アルキル又は-COO-C1-C4-アルキル-フェニルを
表してもよく、上記基中、そのフェニル環はC1-C4-アルキル又はC1-C4-アルコキ
シにより置換されていてもよい） のプロドラッグ（必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの
鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれら
の薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）に関する。 R1、R3及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ R5がヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを表してもよい一般式(II)のプロド
ラッグ（必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、
それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学
上許される酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。 別の局面において、本発明は一般式(III)
【００３８】
【化１７】
【００３９】
（式中、基R1、R3及びR4は先に定義されたとおりであってもよい）
の化合物に関する。一般式(III)の化合物は本発明の一般式(I)のアミノカルボニ
ル置換ベンゾイミダゾール誘導体及び本発明の一般式(II)のプロドラッグを調製
するのに有益な中間体生成物である。 アルキル基（その他の基の一部であるアルキル基を含む）という用語は１〜10
個の炭素原子、好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有す
る分岐アルキル基及び非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを表す。特にことわらない
限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチル
はまた全ての可能な異性体を含む。例えば、用語プロピルはまた二つの異性体基
n-プロピル及びイソプロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソブチル、sec.
ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソペンチル、ネオペンチル等
を含む。或る場合には、普通の略号がまた上記アルキル基を表すのに使用され、
例えば、Meがメチルについて、Etがエチルについて使用される。
ル置換ベンゾイミダゾール誘導体及び本発明の一般式(II)のプロドラッグを調製
するのに有益な中間体生成物である。 アルキル基（その他の基の一部であるアルキル基を含む）という用語は１〜10
個の炭素原子、好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有す
る分岐アルキル基及び非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを表す。特にことわらない
限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチル
はまた全ての可能な異性体を含む。例えば、用語プロピルはまた二つの異性体基
n-プロピル及びイソプロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソブチル、sec.
ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソペンチル、ネオペンチル等
を含む。或る場合には、普通の略号がまた上記アルキル基を表すのに使用され、
例えば、Meがメチルについて、Etがエチルについて使用される。
【００４０】
3-8個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオク
チルが挙げられる。フッ素、臭素又はヨウ素は一般にハロゲンと称される。 一般式NR3R4のＮ結合環式基の例として、ピロール、ピロリン、ピロリジン、2
-メチルピロリジン、3-メチルピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾー
ル、ピラゾリン、ピラゾリジン又はジアゼパンが挙げられ、これらは定義に特定
されたように置換されていてもよい。
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオク
チルが挙げられる。フッ素、臭素又はヨウ素は一般にハロゲンと称される。 一般式NR3R4のＮ結合環式基の例として、ピロール、ピロリン、ピロリジン、2
-メチルピロリジン、3-メチルピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾー
ル、ピラゾリン、ピラゾリジン又はジアゼパンが挙げられ、これらは定義に特定
されたように置換されていてもよい。
【００４１】
ヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよい５員、６員又は７員飽和
又は不飽和複素環の例として、定義に特にことわらない限り、フラン、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラ
ン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチ
オフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾー
ル、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン
、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ジアゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール
、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール及びピラゾリジンが挙げ
られ、その複素環基は定義に記載されたように置換されていてもよい。 “=O”は二重結合を介して結合された酸素原子を表す。 式(I)のアミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール及び一般式(II)のプロドラ
ッグは従来技術により知られている合成の方法を使用して合成し得る。これに関
して、注意が前記の国際特許出願WO 98/37075に払われ、その内容が本明細書に
参照される。 合成の通常の化学方法の助けにより、またそれらの方法を使用して本発明の化
合物を得る一つの可能な方法が以下に図示される（ダイヤグラム１）。
又は不飽和複素環の例として、定義に特にことわらない限り、フラン、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラ
ン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチ
オフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾー
ル、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン
、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ジアゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール
、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール及びピラゾリジンが挙げ
られ、その複素環基は定義に記載されたように置換されていてもよい。 “=O”は二重結合を介して結合された酸素原子を表す。 式(I)のアミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール及び一般式(II)のプロドラ
ッグは従来技術により知られている合成の方法を使用して合成し得る。これに関
して、注意が前記の国際特許出願WO 98/37075に払われ、その内容が本明細書に
参照される。 合成の通常の化学方法の助けにより、またそれらの方法を使用して本発明の化
合物を得る一つの可能な方法が以下に図示される（ダイヤグラム１）。
【００４２】
【化１８】
【００４３】
ダイヤグラム１：
最初の工程（工程ｉ、ダイヤグラム１）において、4-アミノ-3-ニトロ安息香
酸誘導体が、4-ハロ-3-ニトロ安息香酸誘導体から出発して、好適に置換された
一級アミンによるアミノリシスにより合成される。その反応は好適な有機溶媒、
例えば、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリド
ン中で、又は必要により水中で周囲温度又は30-80℃、好ましくは40-50℃の温度
範囲で行なわれる。こうして得られたアミノ安息香酸化合物が通常の方法により
相当するアルキルエステル、好ましくは相当するメチルエステル又はエチルエス
テルに変換される（工程ii、ダイヤグラム１）。アルキルジアミノベンゾエート
へのそのニトロ基の還元が工程iii（ダイヤグラム１）に従って接触水素化によ
り行なわれることが好ましい。好ましい触媒はパラジウムである。パラジウム／
木炭（５％）が触媒として特に好ましい。こうして得られたジアミノベンゾエー
トを脱水剤の存在下でp-シアノフェニルプロピオン酸と反応させることにより、
ベンゾイミダゾール複素環が工程ｖ（ダイヤグラム１）に従って生成される。
酸誘導体が、4-ハロ-3-ニトロ安息香酸誘導体から出発して、好適に置換された
一級アミンによるアミノリシスにより合成される。その反応は好適な有機溶媒、
例えば、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリド
ン中で、又は必要により水中で周囲温度又は30-80℃、好ましくは40-50℃の温度
範囲で行なわれる。こうして得られたアミノ安息香酸化合物が通常の方法により
相当するアルキルエステル、好ましくは相当するメチルエステル又はエチルエス
テルに変換される（工程ii、ダイヤグラム１）。アルキルジアミノベンゾエート
へのそのニトロ基の還元が工程iii（ダイヤグラム１）に従って接触水素化によ
り行なわれることが好ましい。好ましい触媒はパラジウムである。パラジウム／
木炭（５％）が触媒として特に好ましい。こうして得られたジアミノベンゾエー
トを脱水剤の存在下でp-シアノフェニルプロピオン酸と反応させることにより、
ベンゾイミダゾール複素環が工程ｖ（ダイヤグラム１）に従って生成される。
【００４４】
その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で行なわれてもよい。好適な脱
水剤として、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボ
ネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキ
シシラン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リ
ン、五酸化リン、エチル1,2-ジヒドロ-2-エトキシ-キノリン-1-カルボキシレー
ト(EEDQ)、i-プロピルエステル1,2-ジヒドロ-2-i-プロピルオキシ-キノリン-1-
カルボキシレート(IIDQ)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾー
ル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-
ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロ
ボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール
又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素が挙げられる。或る場合には、塩基、
例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリ
エチルアミンを添加することが有益と判明し得る。その反応は通常０〜150℃の
温度、好ましくは０〜110℃の温度で行なわれる。
ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で行なわれてもよい。好適な脱
水剤として、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボ
ネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキ
シシラン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リ
ン、五酸化リン、エチル1,2-ジヒドロ-2-エトキシ-キノリン-1-カルボキシレー
ト(EEDQ)、i-プロピルエステル1,2-ジヒドロ-2-i-プロピルオキシ-キノリン-1-
カルボキシレート(IIDQ)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾー
ル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-
ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロ
ボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール
又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素が挙げられる。或る場合には、塩基、
例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリ
エチルアミンを添加することが有益と判明し得る。その反応は通常０〜150℃の
温度、好ましくは０〜110℃の温度で行なわれる。
【００４５】
工程ｖ（ダイヤグラム１）に従って調製し得る一般式(III)のベンゾイミダゾ
ール誘導体は上記ベンゾイミダゾールカルボキシレートから直接得られ、又は相
当するカルボン酸もしくはカルボン酸ハライドを経由して得られる。 工程iv（ダイヤグラム１）で得られたカルボン酸エステルが通常の条件（例え
ば、必要により水の存在下、また塩基、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の水酸化物又は炭酸塩の存在下で、プロトン性有機溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール又はイソプロパノール）下でケン化される場合、これは相当する
遊離カルボン酸をもたらす。通常、このケン化は0-40℃、好ましくは10-30℃の
温度で行なわれる。しかしながら、所望により、その合成はまた高温（>50℃〜
還流温度）で行なわれてもよい。
ール誘導体は上記ベンゾイミダゾールカルボキシレートから直接得られ、又は相
当するカルボン酸もしくはカルボン酸ハライドを経由して得られる。 工程iv（ダイヤグラム１）で得られたカルボン酸エステルが通常の条件（例え
ば、必要により水の存在下、また塩基、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の水酸化物又は炭酸塩の存在下で、プロトン性有機溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール又はイソプロパノール）下でケン化される場合、これは相当する
遊離カルボン酸をもたらす。通常、このケン化は0-40℃、好ましくは10-30℃の
温度で行なわれる。しかしながら、所望により、その合成はまた高温（>50℃〜
還流温度）で行なわれてもよい。
【００４６】
本発明の好ましい溶媒はメタノール-水混合物である。使用される塩基は水酸
化ナトリウムであることが好ましい。一般式(III)の化合物を得るための得られ
る酸とアミンH-NR3R4の反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化
メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、又は相当
するアミンH-NR3R4中で、必要により脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルク
ロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテー
ト、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチ
ルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,
N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H
-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオ
ロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニ
ウム-テトラフルオロボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、また
必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モ
ルホリン又はトリエチルアミンを添加して、適当に０〜150℃の温度、好ましく
は０〜100℃の温度で行なわれる。 ダイヤグラム１（工程iv）で得られたカルボキシレート又は相当するカルボン
酸クロリドから出発する一般式(III)の化合物の合成は溶媒としての相当するア
ミンH-NR3R4中で、又は溶媒、例えば、塩化メチレン、エーテル又は酢酸エチル
の存在下で、好ましくは三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-
ジイソプロピルアミン又はN-メチル-モルホリンの存在下でアミンH-NR3R4を用い
て０〜150℃の温度、好ましくは40〜100℃の温度で行なわれる。
化ナトリウムであることが好ましい。一般式(III)の化合物を得るための得られ
る酸とアミンH-NR3R4の反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化
メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、又は相当
するアミンH-NR3R4中で、必要により脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルク
ロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテー
ト、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチ
ルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,
N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H
-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオ
ロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニ
ウム-テトラフルオロボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、また
必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モ
ルホリン又はトリエチルアミンを添加して、適当に０〜150℃の温度、好ましく
は０〜100℃の温度で行なわれる。 ダイヤグラム１（工程iv）で得られたカルボキシレート又は相当するカルボン
酸クロリドから出発する一般式(III)の化合物の合成は溶媒としての相当するア
ミンH-NR3R4中で、又は溶媒、例えば、塩化メチレン、エーテル又は酢酸エチル
の存在下で、好ましくは三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-
ジイソプロピルアミン又はN-メチル-モルホリンの存在下でアミンH-NR3R4を用い
て０〜150℃の温度、好ましくは40〜100℃の温度で行なわれる。
【００４７】
一般式(I)の化合物は、例えば、一般式（III、ダイヤグラム１、工程vi）の化
合物を塩酸の如き酸の存在下で必要により別の有機溶媒、例えば、クロロホルム
、ニトロベンゼン又はトルエンと混合されてもよい相当するアルコール、例えば
、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルア
ルコールで処理することにより、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で-10〜50℃の温度、好ましくは0-2
0℃でトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの如きトリアルキルオキ
ソニウムと反応させることにより得られる。また、一般式(I)の化合物は一般式(
III)の化合物を必要により塩基、例えば、トリエチルアミン、アンモニア、水素
化ナトリウム又はナトリウムアルコキシドの存在下で溶媒、例えば、メタノール
、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルホルムアミド又は
1,3-ジメチル-イミダゾリジン-2-オン中で20-100℃で硫黄求核試薬、例えば、硫
化水素、硫化アンモニウムもしくは硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、二硫
化炭素、チオアセトアミド又はビストリメチルシリルチオエーテルと反応させ、
続いて溶媒、例えば、アセトニトリル又はアセトン中で-10〜50℃の温度、好ま
しくは0-20℃で好適なメチル化剤、例えば、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチルで処
理し、次いで好適なアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等中で-10〜50℃の温度、好ましくは0-20℃でアンモニア、炭酸アンモニ
ウム又は塩化アンモニウムで処理することにより得られてもよい。
合物を塩酸の如き酸の存在下で必要により別の有機溶媒、例えば、クロロホルム
、ニトロベンゼン又はトルエンと混合されてもよい相当するアルコール、例えば
、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルア
ルコールで処理することにより、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で-10〜50℃の温度、好ましくは0-2
0℃でトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの如きトリアルキルオキ
ソニウムと反応させることにより得られる。また、一般式(I)の化合物は一般式(
III)の化合物を必要により塩基、例えば、トリエチルアミン、アンモニア、水素
化ナトリウム又はナトリウムアルコキシドの存在下で溶媒、例えば、メタノール
、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルホルムアミド又は
1,3-ジメチル-イミダゾリジン-2-オン中で20-100℃で硫黄求核試薬、例えば、硫
化水素、硫化アンモニウムもしくは硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、二硫
化炭素、チオアセトアミド又はビストリメチルシリルチオエーテルと反応させ、
続いて溶媒、例えば、アセトニトリル又はアセトン中で-10〜50℃の温度、好ま
しくは0-20℃で好適なメチル化剤、例えば、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチルで処
理し、次いで好適なアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等中で-10〜50℃の温度、好ましくは0-20℃でアンモニア、炭酸アンモニ
ウム又は塩化アンモニウムで処理することにより得られてもよい。
【００４８】
更に、本発明の一般式(I)の化合物は一般式(III)の化合物を好適な有機溶媒、
例えば、テトラヒドロフラン中で-20〜50℃の温度、好ましくは0-20℃でリチウ
ムヘキサメチルジシラジドで処理し、次いで0-5℃で希塩酸で加水分解すること
により得られてもよい。一般式(I)の化合物を得る別法は一般式(III)の化合物を
好適な有機溶媒、例えば、トルエン中で20〜150℃の温度、好ましくは110℃で塩
化アンモニウム及びトリメチルアルミニウムで処理することによる。 一般式(II)の化合物は、例えば、一般式の化合物（III、ダイヤグラム１、工
程vii）をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又はアルコキシドの存在
下で必要によりジオキサン又はテトラヒドロフランと混合されてもよい溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール又はイソプロパノール中でヒド
ロキシルアミンで処理することにより得られる。そのアルコキシドは夫々のアル
カリ金属又は金属水素化物及び相当するアルコールから調製し得る。その反応は
20-100℃、最も好ましくは使用される溶媒の沸騰温度で行なわれることが好まし
い。また、一般式(II)の化合物は一般式の化合物（III、ダイヤグラム１、工程v
ii）を塩酸の如き酸の存在下で相当するアルコール、例えば、メタノール、エタ
ノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアルコールで処理する
ことにより、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン又はジオキサン中で-10〜50℃の温度、好ましくは0-20℃でトリエチルオ
キソニウム-テトラフルオロボレートの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応
させ、続いて塩基の存在下で好適なアルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等中で-10〜50℃の温度、好ましくは0-20℃でヒドロキシ
ルアミンで処理することにより調製し得る。
例えば、テトラヒドロフラン中で-20〜50℃の温度、好ましくは0-20℃でリチウ
ムヘキサメチルジシラジドで処理し、次いで0-5℃で希塩酸で加水分解すること
により得られてもよい。一般式(I)の化合物を得る別法は一般式(III)の化合物を
好適な有機溶媒、例えば、トルエン中で20〜150℃の温度、好ましくは110℃で塩
化アンモニウム及びトリメチルアルミニウムで処理することによる。 一般式(II)の化合物は、例えば、一般式の化合物（III、ダイヤグラム１、工
程vii）をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又はアルコキシドの存在
下で必要によりジオキサン又はテトラヒドロフランと混合されてもよい溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール又はイソプロパノール中でヒド
ロキシルアミンで処理することにより得られる。そのアルコキシドは夫々のアル
カリ金属又は金属水素化物及び相当するアルコールから調製し得る。その反応は
20-100℃、最も好ましくは使用される溶媒の沸騰温度で行なわれることが好まし
い。また、一般式(II)の化合物は一般式の化合物（III、ダイヤグラム１、工程v
ii）を塩酸の如き酸の存在下で相当するアルコール、例えば、メタノール、エタ
ノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアルコールで処理する
ことにより、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン又はジオキサン中で-10〜50℃の温度、好ましくは0-20℃でトリエチルオ
キソニウム-テトラフルオロボレートの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応
させ、続いて塩基の存在下で好適なアルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等中で-10〜50℃の温度、好ましくは0-20℃でヒドロキシ
ルアミンで処理することにより調製し得る。
【００４９】
一般式(I)の化合物は、例えば、一般式の化合物（II、ダイヤグラム１、工程v
iii）を水素化触媒、例えば、ラネーニッケル又はロジウム／酸化アルミニウム
の存在下で水又はメタノール中で、必要により塩酸又はメタンスルホン酸の如き
酸を添加して水素で処理することにより、又はパラジウム／木炭の存在下で酢酸
／無水酢酸中で20-50℃で1-5バールの水素圧力で、好ましくは周囲温度で常圧で
水素で処理することにより得られてもよい。 一般式(I)の化合物のアシルプロドラッグ又はアルコキシカルボニルプロドラ
ッグは一般式(I)の化合物を塩基、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホ
リン、ジエチルイソプロピルアミン又はDBUの存在下で好適な溶媒、例えば、塩
化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシド中で相当する酸塩化物と反応させることに
より得られる。 上記方法とは別に、本発明の化合物はまた固相合成によりポリマー担体上で得
られてもよい。本発明の核心を限定するものと見なされてはならない様式でダイ
ヤグラム２に例として示されるような固相合成による製造方法は基R3が末端アミ
ノ置換されている本発明の化合物について特に重要である。
iii）を水素化触媒、例えば、ラネーニッケル又はロジウム／酸化アルミニウム
の存在下で水又はメタノール中で、必要により塩酸又はメタンスルホン酸の如き
酸を添加して水素で処理することにより、又はパラジウム／木炭の存在下で酢酸
／無水酢酸中で20-50℃で1-5バールの水素圧力で、好ましくは周囲温度で常圧で
水素で処理することにより得られてもよい。 一般式(I)の化合物のアシルプロドラッグ又はアルコキシカルボニルプロドラ
ッグは一般式(I)の化合物を塩基、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホ
リン、ジエチルイソプロピルアミン又はDBUの存在下で好適な溶媒、例えば、塩
化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシド中で相当する酸塩化物と反応させることに
より得られる。 上記方法とは別に、本発明の化合物はまた固相合成によりポリマー担体上で得
られてもよい。本発明の核心を限定するものと見なされてはならない様式でダイ
ヤグラム２に例として示されるような固相合成による製造方法は基R3が末端アミ
ノ置換されている本発明の化合物について特に重要である。
【００５０】
【化１９】
【００５１】
ダイヤグラム２：
最初の工程（ダイヤグラム２、工程i）において、樹脂結合ジアミンが反応さ
せられる。使用し得る樹脂は通常架橋ポリスチレン又はタンタゲルTMもしくはシ
ンフェーズTMクラウンのポリマーマトリックスを有するトリチル樹脂、2-クロロ
トリチル樹脂、4-メトキシトリチル樹脂である。ダイヤグラム２記載の合成工程
（工程i）を行なうために、前記と同じ操作が本発明に従って使用される。樹脂
電荷を基準として、2-4当量のジアミンがジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、1,2-ジクロロエタン又はジメチルホルムアミドを含む群から選ばれた有機溶媒
に溶解される。その溶液がトリチル樹脂に添加され、周囲温度で2-16時間撹拌さ
れる。次いで樹脂が濾別され、乾燥ピリジン又はジクロロメタン／ジイソプロピ
ルアミンの混合物及びジクロロメタン又は乾燥ジエチルエーテルで数回洗浄され
る。一定の重量が得られるまで、その樹脂が真空で乾燥される。
せられる。使用し得る樹脂は通常架橋ポリスチレン又はタンタゲルTMもしくはシ
ンフェーズTMクラウンのポリマーマトリックスを有するトリチル樹脂、2-クロロ
トリチル樹脂、4-メトキシトリチル樹脂である。ダイヤグラム２記載の合成工程
（工程i）を行なうために、前記と同じ操作が本発明に従って使用される。樹脂
電荷を基準として、2-4当量のジアミンがジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、1,2-ジクロロエタン又はジメチルホルムアミドを含む群から選ばれた有機溶媒
に溶解される。その溶液がトリチル樹脂に添加され、周囲温度で2-16時間撹拌さ
れる。次いで樹脂が濾別され、乾燥ピリジン又はジクロロメタン／ジイソプロピ
ルアミンの混合物及びジクロロメタン又は乾燥ジエチルエーテルで数回洗浄され
る。一定の重量が得られるまで、その樹脂が真空で乾燥される。
【００５２】
第二工程（ダイヤグラム２、工程ii）において、樹脂にカップリングされたジ
アミンが還元アミン化でアルデヒドR4-CHO（式中、R4は先に示された意味を有し
てもよい）と反応させられる。以下の操作がこれに使用される。テトラメチルオ
ルトホルメート／ジクロロメタンもしくはジクロロメタン又はジクロロメタン／
ジメチルホルムアミド或いはジメチルホルムアミド又は1,2-ジクロロメタンに溶
解された2-10当量のアルデヒドR4-CHOがジアミン装填樹脂に添加され、テトラメ
チルオルトホルメート又はジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、1,2-ジクロ
ロメタン、1-メチル-2-ピロリドン（夫々添加されたテトラメチルオルトホルメ
ートを含む）中で懸濁され、0-30℃で2-12時間振とうされる。次いで樹脂が洗浄
され、ジクロロメタンもしくはDMF又は1,2-ジクロロメタン中のナトリウムトリ
アセトキシホウ水素化物又はナトリウムシアノホウ水素化物の溶液と0-30℃で混
合され、2-24時間撹拌される。また、アルデヒド及び還元剤が樹脂に直接添加さ
れてもよい。 第三工程において、樹脂にカップリングされたアミンがアシル化反応で4-クロ
ロ-3-ニトロベンゾイルクロリドと反応させられる（ダイヤグラム２、工程iii）
。以下の操作がこれに使用される。樹脂が塩基、例えば、トリエチルアミンもし
くはジイソプロピルエチルアミン又はピリジンを添加したジクロロメタンもしく
はジメチルホルムアミド又は1,2-ジクロロメタン或いは1-メチル-2-ピロリドン
又はテトラヒドロフラン中で懸濁され、周囲温度でジクロロメタンもしくは1,2-
ジクロロエタン又は1-メチル-2-ピロリドン或いはジメチルホルムアミド又はテ
トラヒドロフラン中の4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリドの溶液と合わされ
、周囲温度で1-12時間振とうされる。次いで混合物が濾過され、種々の溶媒で洗
浄される。ダイヤグラム２に例として示された方法とは別に、4-クロロ-3-ニト
ロ-ベンゾイルクロリドに代えて、例えば、4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイルク
ロリドを使用することが可能である。
アミンが還元アミン化でアルデヒドR4-CHO（式中、R4は先に示された意味を有し
てもよい）と反応させられる。以下の操作がこれに使用される。テトラメチルオ
ルトホルメート／ジクロロメタンもしくはジクロロメタン又はジクロロメタン／
ジメチルホルムアミド或いはジメチルホルムアミド又は1,2-ジクロロメタンに溶
解された2-10当量のアルデヒドR4-CHOがジアミン装填樹脂に添加され、テトラメ
チルオルトホルメート又はジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、1,2-ジクロ
ロメタン、1-メチル-2-ピロリドン（夫々添加されたテトラメチルオルトホルメ
ートを含む）中で懸濁され、0-30℃で2-12時間振とうされる。次いで樹脂が洗浄
され、ジクロロメタンもしくはDMF又は1,2-ジクロロメタン中のナトリウムトリ
アセトキシホウ水素化物又はナトリウムシアノホウ水素化物の溶液と0-30℃で混
合され、2-24時間撹拌される。また、アルデヒド及び還元剤が樹脂に直接添加さ
れてもよい。 第三工程において、樹脂にカップリングされたアミンがアシル化反応で4-クロ
ロ-3-ニトロベンゾイルクロリドと反応させられる（ダイヤグラム２、工程iii）
。以下の操作がこれに使用される。樹脂が塩基、例えば、トリエチルアミンもし
くはジイソプロピルエチルアミン又はピリジンを添加したジクロロメタンもしく
はジメチルホルムアミド又は1,2-ジクロロメタン或いは1-メチル-2-ピロリドン
又はテトラヒドロフラン中で懸濁され、周囲温度でジクロロメタンもしくは1,2-
ジクロロエタン又は1-メチル-2-ピロリドン或いはジメチルホルムアミド又はテ
トラヒドロフラン中の4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリドの溶液と合わされ
、周囲温度で1-12時間振とうされる。次いで混合物が濾過され、種々の溶媒で洗
浄される。ダイヤグラム２に例として示された方法とは別に、4-クロロ-3-ニト
ロ-ベンゾイルクロリドに代えて、例えば、4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイルク
ロリドを使用することが可能である。
【００５３】
次いで一級アミンR1-NH2による樹脂にカップリングされた安息香酸アミドにお
ける求核置換がある（ダイヤグラム２、工程iv）。以下の操作が本発明に従って
これに使用される。ジイソプロピルエチルアミン溶液又は1-メチル-2-ピロリド
ンもしくはジメチルホルムアミド（20％v/v）中に懸濁された樹脂が1-メチル-2-
ピロリドン又はジメチルホルムアミド中のアミンR1-NH2の溶液と合わされ、50-1
10℃の温度範囲で2-24時間加熱される。周囲温度に冷却した後に、樹脂が濾別さ
れ、種々の溶媒で洗浄される。 ニトロ基の還元が工程ｖ（ダイヤグラム２）に従って樹脂にカップリングされ
たジアミノ安息香酸アミドをもたらす。以下の操作が本発明に従ってこれに使用
される。樹脂がジメチルホルムアミド又は1-メチル-2-ピロリドン中で懸濁され
、ジメチルホルムアミド又は1-メチル-2-ピロリドン中の5-50当量の1.0 M SnCl2 溶液と合わされ、周囲温度で12-48時間振とうされる。次いで樹脂が濾別され、
種々の溶媒で徹底的に洗浄される。上記SnCl2溶液による還元とは別に、その反
応はまたプロトン性有機溶媒、例えば、アルコール、好ましくはエタノール中で
、例えば、ナトリウムホウ水素化物／Cu(acac)2（触媒）又はNa2S2O4を用いて行
なわれてもよい。
ける求核置換がある（ダイヤグラム２、工程iv）。以下の操作が本発明に従って
これに使用される。ジイソプロピルエチルアミン溶液又は1-メチル-2-ピロリド
ンもしくはジメチルホルムアミド（20％v/v）中に懸濁された樹脂が1-メチル-2-
ピロリドン又はジメチルホルムアミド中のアミンR1-NH2の溶液と合わされ、50-1
10℃の温度範囲で2-24時間加熱される。周囲温度に冷却した後に、樹脂が濾別さ
れ、種々の溶媒で洗浄される。 ニトロ基の還元が工程ｖ（ダイヤグラム２）に従って樹脂にカップリングされ
たジアミノ安息香酸アミドをもたらす。以下の操作が本発明に従ってこれに使用
される。樹脂がジメチルホルムアミド又は1-メチル-2-ピロリドン中で懸濁され
、ジメチルホルムアミド又は1-メチル-2-ピロリドン中の5-50当量の1.0 M SnCl2 溶液と合わされ、周囲温度で12-48時間振とうされる。次いで樹脂が濾別され、
種々の溶媒で徹底的に洗浄される。上記SnCl2溶液による還元とは別に、その反
応はまたプロトン性有機溶媒、例えば、アルコール、好ましくはエタノール中で
、例えば、ナトリウムホウ水素化物／Cu(acac)2（触媒）又はNa2S2O4を用いて行
なわれてもよい。
【００５４】
工程vi（ダイヤグラム２）に従ってアルデヒドR2-C6H4-CH2CH2-CHOと反応させ
ることにより、樹脂結合ベンゾイミダゾール複素環が酸化的環化により得られる
。以下の操作が本発明に従ってこれに使用される。樹脂がテトラヒドロフランも
しくはジオキサン又は1-メチル-2-ピロリドン中で懸濁され、THFもしくはジオキ
サン又は1-メチル-2-ピロリドン中のアルデヒドR2-C6H4-CH2CH2-CHOの溶液と合
わされ、空気からの酸素中で周囲温度で12-48時間振とうされる。次いで樹脂が
濾別され、洗浄される。 樹脂の開裂後に、本発明の一般式(I)の化合物がこうして得られる（ダイヤグ
ラム２、工程vii）。以下の操作が本発明に従って開裂に使用される。樹脂が１
時間にわたって周囲温度でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（10-70％v/v）
とともに振とうされ、吸引濾過される。次いで残存樹脂がジクロロメタン中のト
リフルオロ酢酸（10-70％v/v）ともう一度合わされ、吸引濾過され、次いで合わ
された濾液が真空で蒸発される。樹脂残渣がジクロロメタン／メタノールの混合
物で処理された後、それが周囲温度で１時間の振とう後に濾別される。 得られた濾液及び残渣が合わされ、真空で蒸発、乾燥される。 本発明の化合物を調製するための例示の操作が以下に更に詳しく記載される。
以下の実施例は詳細な説明のみとして利用でき、本発明の主題を限定するもので
はない。
ることにより、樹脂結合ベンゾイミダゾール複素環が酸化的環化により得られる
。以下の操作が本発明に従ってこれに使用される。樹脂がテトラヒドロフランも
しくはジオキサン又は1-メチル-2-ピロリドン中で懸濁され、THFもしくはジオキ
サン又は1-メチル-2-ピロリドン中のアルデヒドR2-C6H4-CH2CH2-CHOの溶液と合
わされ、空気からの酸素中で周囲温度で12-48時間振とうされる。次いで樹脂が
濾別され、洗浄される。 樹脂の開裂後に、本発明の一般式(I)の化合物がこうして得られる（ダイヤグ
ラム２、工程vii）。以下の操作が本発明に従って開裂に使用される。樹脂が１
時間にわたって周囲温度でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（10-70％v/v）
とともに振とうされ、吸引濾過される。次いで残存樹脂がジクロロメタン中のト
リフルオロ酢酸（10-70％v/v）ともう一度合わされ、吸引濾過され、次いで合わ
された濾液が真空で蒸発される。樹脂残渣がジクロロメタン／メタノールの混合
物で処理された後、それが周囲温度で１時間の振とう後に濾別される。 得られた濾液及び残渣が合わされ、真空で蒸発、乾燥される。 本発明の化合物を調製するための例示の操作が以下に更に詳しく記載される。
以下の実施例は詳細な説明のみとして利用でき、本発明の主題を限定するもので
はない。
【００５５】
（実施例）実施例１：
2-〔2-(4-アミジノフェニル)エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボン酸-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミド塩酸塩
-5-イル-カルボン酸-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミド塩酸塩
【００５６】
【化２０】
【００５７】
a)4-メチルアミノ-3-ニトロ安息香酸
4-クロロ-3-ニトロ-安息香酸20g（100ミリモル）を40％のメチルアミン水溶液
80mlに吸収させ、周囲温度で15時間撹拌し、40-50℃で1.5時間撹拌する。冷却後
、その混合物を酢酸で酸性にする。生成した結晶を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥
させる。収量：18.2g（93％）；融点：>220℃。 b)メチル4-メチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾエート 4-メチルアミノ-3-ニトロ-安息香酸9.8g（50ミリモル）をDMF50ml中のK2CO3（
14g）と合わせる。この懸濁液に、硫酸ジメチル5mlを撹拌しながら10分以内に滴
下して添加する。温度が約35℃に上昇する。その混合物を15分間撹拌し、次いで
0.5時間にわたって60℃に加熱する。冷却後、混合物を水で希釈し、沈殿した固
体を濾別し、水洗し、乾燥させる。収量：9.8g（93％）；融点：138-140℃。 c)メチル3-アミノ-4-メチルアミノ-ベンゾエート メチル4-メチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾエート71g（338ミリモル）をメタノー
ル1.4L及び濃塩酸水溶液67ml中で15gのPd/C（５％）の存在下で2-5バールで周囲
温度で水素化する。触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除いた後に、残渣を水
200mlに吸収させ、酢酸エチルで覆い、50％の炭酸カリウム水溶液でアルカリ性
にする。生成物を有機相に抽出し、これを再度水洗し、最後に硫酸ナトリウムで
乾燥させる。溶媒の大半を真空で蒸留して除いた後に、残渣をジエチルエーテル
と合わせ、冷却する。生成した結晶を濾別する。収量：54g（81％）；融点：215
-220℃（分解）。
80mlに吸収させ、周囲温度で15時間撹拌し、40-50℃で1.5時間撹拌する。冷却後
、その混合物を酢酸で酸性にする。生成した結晶を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥
させる。収量：18.2g（93％）；融点：>220℃。 b)メチル4-メチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾエート 4-メチルアミノ-3-ニトロ-安息香酸9.8g（50ミリモル）をDMF50ml中のK2CO3（
14g）と合わせる。この懸濁液に、硫酸ジメチル5mlを撹拌しながら10分以内に滴
下して添加する。温度が約35℃に上昇する。その混合物を15分間撹拌し、次いで
0.5時間にわたって60℃に加熱する。冷却後、混合物を水で希釈し、沈殿した固
体を濾別し、水洗し、乾燥させる。収量：9.8g（93％）；融点：138-140℃。 c)メチル3-アミノ-4-メチルアミノ-ベンゾエート メチル4-メチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾエート71g（338ミリモル）をメタノー
ル1.4L及び濃塩酸水溶液67ml中で15gのPd/C（５％）の存在下で2-5バールで周囲
温度で水素化する。触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除いた後に、残渣を水
200mlに吸収させ、酢酸エチルで覆い、50％の炭酸カリウム水溶液でアルカリ性
にする。生成物を有機相に抽出し、これを再度水洗し、最後に硫酸ナトリウムで
乾燥させる。溶媒の大半を真空で蒸留して除いた後に、残渣をジエチルエーテル
と合わせ、冷却する。生成した結晶を濾別する。収量：54g（81％）；融点：215
-220℃（分解）。
【００５８】
d)メチル2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル-カルボキシレート メチル3-アミノ-4-メチルアミノ-ベンゾエート7.5g（42ミリモル）及びp-シア
ノ-フェニルプロピオン酸7.3g（42ミリモル）をオキシ塩化リン50mlに吸収させ
、２時間還流させる。冷却後、過剰のオキシ塩化リンを氷水で分解する。酢酸エ
チルを注ぎ、混合物を撹拌しながら炭酸カリウムでアルカリ性にする。有機相を
分離し、水洗し、乾燥させる。溶媒の殆どを真空で蒸留して除いた後に、混合物
を冷却する。沈殿した結晶を濾別し、冷酢酸エチル又はジエチルエーテルで洗浄
する。収量：8.5g（63％）；融点：148-150℃。 質量: 計算値: [319], 実測値: [M+H]+ 320, [M+Na]+ 342, [2M+H]+ 639;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (7H, m, アリール-H); 3.86 (3H,
s, OCH3); 3.75 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.26 (4H, s, アリール-CH2-CH2-)
. e)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸 メチル2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル-カルボキシレート5.0g（15.7ミリモル）をメタノール50mlに吸収させ、水
酸化ナトリウム水溶液(1N)20mlと合わせ、0.5時間還流させる。混合物を塩酸水
溶液(1N)20mlと合わせ、水で希釈する。沈殿した結晶を濾別し、水、アセトン及
びエーテルで洗浄する。得られた粗生成物をジメチルホルムアミドで再結晶する
。収量：4.5g（94％）；融点：>220℃。
イル-カルボキシレート メチル3-アミノ-4-メチルアミノ-ベンゾエート7.5g（42ミリモル）及びp-シア
ノ-フェニルプロピオン酸7.3g（42ミリモル）をオキシ塩化リン50mlに吸収させ
、２時間還流させる。冷却後、過剰のオキシ塩化リンを氷水で分解する。酢酸エ
チルを注ぎ、混合物を撹拌しながら炭酸カリウムでアルカリ性にする。有機相を
分離し、水洗し、乾燥させる。溶媒の殆どを真空で蒸留して除いた後に、混合物
を冷却する。沈殿した結晶を濾別し、冷酢酸エチル又はジエチルエーテルで洗浄
する。収量：8.5g（63％）；融点：148-150℃。 質量: 計算値: [319], 実測値: [M+H]+ 320, [M+Na]+ 342, [2M+H]+ 639;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (7H, m, アリール-H); 3.86 (3H,
s, OCH3); 3.75 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.26 (4H, s, アリール-CH2-CH2-)
. e)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸 メチル2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル-カルボキシレート5.0g（15.7ミリモル）をメタノール50mlに吸収させ、水
酸化ナトリウム水溶液(1N)20mlと合わせ、0.5時間還流させる。混合物を塩酸水
溶液(1N)20mlと合わせ、水で希釈する。沈殿した結晶を濾別し、水、アセトン及
びエーテルで洗浄する。得られた粗生成物をジメチルホルムアミドで再結晶する
。収量：4.5g（94％）；融点：>220℃。
【００５９】
f)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミド 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸1.2g（４ミリモル）、3-(メチルアミノメチル)-ピリジン（0.49g、４
ミリモル）及びN-メチルモルホリン0.7mlをジメチルホルムアミド20mlに吸収さ
せる。次いでO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート（＝TBTU；５ミリモル）1.6gを添加し、室温で16時間
撹拌する。酢酸エチル75mlで希釈した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の殆どを蒸留して除い
た後に、生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄する。収量：1.2g（73％）；融
点：150-153℃。
カルボン酸-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミド 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸1.2g（４ミリモル）、3-(メチルアミノメチル)-ピリジン（0.49g、４
ミリモル）及びN-メチルモルホリン0.7mlをジメチルホルムアミド20mlに吸収さ
せる。次いでO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート（＝TBTU；５ミリモル）1.6gを添加し、室温で16時間
撹拌する。酢酸エチル75mlで希釈した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の殆どを蒸留して除い
た後に、生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄する。収量：1.2g（73％）；融
点：150-153℃。
【００６０】
g)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミド塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミド1.1g（2.7ミリモル）
を０℃で飽和した冷却したエタノール性HCl溶液25mlに吸収させる。遊離体が完
全に溶解するまでそれを撹拌し、温度を約12時間にわたって0-5℃に維持する。
エタノールを最高40℃で蒸留して除き、残渣を０℃で飽和したエタノール性アン
モニア溶液30mlに吸収させる。それを周囲温度で１時間、40-50℃で２時間撹拌
し、上記アンモニア溶液更に10mlと合わせ、１時間還流させ、周囲温度で12時間
放置する。沈殿した無機塩を濾別し、濾液を半分に蒸発させ、アセトン50mlで希
釈する。沈殿した結晶を濾別し、アセトンで洗浄する。 収量：1.0g（80％）；融点：>220℃。 質量: 計算値: [426], 実測値: [M+H]+ 427, [M+2H]2+ 214;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.64-7.26 (11H, m, アリール-/ピリジ
ル-H); 4.79 (2H, s, N-CH2-); 3.72 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.30 (4H, s,
アリール-CH2-CH2-); 3.02 (3H, s, CO-N-CH3). 実施例２： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジベンジルアミノ)エチル〕-N-シクロヘキシ
ル-アミド二塩酸塩
-カルボン酸-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミド塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(ピリジン-3-イル-メチル)-N-メチル-アミド1.1g（2.7ミリモル）
を０℃で飽和した冷却したエタノール性HCl溶液25mlに吸収させる。遊離体が完
全に溶解するまでそれを撹拌し、温度を約12時間にわたって0-5℃に維持する。
エタノールを最高40℃で蒸留して除き、残渣を０℃で飽和したエタノール性アン
モニア溶液30mlに吸収させる。それを周囲温度で１時間、40-50℃で２時間撹拌
し、上記アンモニア溶液更に10mlと合わせ、１時間還流させ、周囲温度で12時間
放置する。沈殿した無機塩を濾別し、濾液を半分に蒸発させ、アセトン50mlで希
釈する。沈殿した結晶を濾別し、アセトンで洗浄する。 収量：1.0g（80％）；融点：>220℃。 質量: 計算値: [426], 実測値: [M+H]+ 427, [M+2H]2+ 214;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.64-7.26 (11H, m, アリール-/ピリジ
ル-H); 4.79 (2H, s, N-CH2-); 3.72 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.30 (4H, s,
アリール-CH2-CH2-); 3.02 (3H, s, CO-N-CH3). 実施例２： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジベンジルアミノ)エチル〕-N-シクロヘキシ
ル-アミド二塩酸塩
【００６１】
【化２１】
【００６２】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸クロリド 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸（実施例１、工程ｅに従って得られた）7.0g（23ミリモル）、ジメチ
ルホルムアミド２滴及び塩化チオニル70mlを３時間還流させる。過剰の塩化チオ
ニルを蒸留して除き、残っている固体残渣をアセトニトリル／ジエチルエーテル
に吸収させ、濾過する。濾別した固体をジエチルエーテルで洗浄する。 収量：7.8g（94％）。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-〔2-(N',N'-ジベンジルアミノ)-エチル〕-N-シクロヘキシル-アミ
ド 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸クロリド4.0g（11ミリモル）を室温で撹拌しながら酢酸エチル75ml中
のN',N'-ジベンジル-N-シクロヘキシル-エチレンジアミン3.2g（10ミリモル）及
びN-メチルモルホリン3mlに数回に分けて添加する。その混合物を40-50℃で0.5
時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を希薄な水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒の殆どを
真空で蒸留して除く。残渣をジエチルエーテルで希釈し、冷却する。沈殿した結
晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。収量：5.7g（94％）；融点：124-12
6℃。
カルボン酸クロリド 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸（実施例１、工程ｅに従って得られた）7.0g（23ミリモル）、ジメチ
ルホルムアミド２滴及び塩化チオニル70mlを３時間還流させる。過剰の塩化チオ
ニルを蒸留して除き、残っている固体残渣をアセトニトリル／ジエチルエーテル
に吸収させ、濾過する。濾別した固体をジエチルエーテルで洗浄する。 収量：7.8g（94％）。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-〔2-(N',N'-ジベンジルアミノ)-エチル〕-N-シクロヘキシル-アミ
ド 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸クロリド4.0g（11ミリモル）を室温で撹拌しながら酢酸エチル75ml中
のN',N'-ジベンジル-N-シクロヘキシル-エチレンジアミン3.2g（10ミリモル）及
びN-メチルモルホリン3mlに数回に分けて添加する。その混合物を40-50℃で0.5
時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を希薄な水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒の殆どを
真空で蒸留して除く。残渣をジエチルエーテルで希釈し、冷却する。沈殿した結
晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。収量：5.7g（94％）；融点：124-12
6℃。
【００６３】
c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-〔2-(N',N'-ジベンジルアミノ)エチル〕-N-シクロヘキシル-アミ
ド二塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N',N'-ジベンジルアミノ)エチル〕-N-シクロヘキ
シル-アミド9.4ミリモルから出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。
生成物を若干の水を含むアセトンからの結晶化により得る。収率：67％；融点：
140-148℃（二塩酸塩、結晶水を含む）； 質量: 計算値: [626], 実測値: [M+H]+ 627, [M+2H]2+ 314;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.35, 9.10 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.86-7.01 (17H, m, アリール-H); 3.66, 2.60 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.75 (3
H, s, アリール-N-CH3); 3.62 (1H, m, N-シクロヘキシル-H); 3.26 (4H, s, ア
リール-CH2-CH2-); 1.71-054 (10H, m, シクロヘキシル).実施例３： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル〕-N-メチル-アミド
二塩酸塩
-カルボン酸-N-〔2-(N',N'-ジベンジルアミノ)エチル〕-N-シクロヘキシル-アミ
ド二塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N',N'-ジベンジルアミノ)エチル〕-N-シクロヘキ
シル-アミド9.4ミリモルから出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。
生成物を若干の水を含むアセトンからの結晶化により得る。収率：67％；融点：
140-148℃（二塩酸塩、結晶水を含む）； 質量: 計算値: [626], 実測値: [M+H]+ 627, [M+2H]2+ 314;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.35, 9.10 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.86-7.01 (17H, m, アリール-H); 3.66, 2.60 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.75 (3
H, s, アリール-N-CH3); 3.62 (1H, m, N-シクロヘキシル-H); 3.26 (4H, s, ア
リール-CH2-CH2-); 1.71-054 (10H, m, シクロヘキシル).実施例３： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル〕-N-メチル-アミド
二塩酸塩
【００６４】
【化２２】
【００６５】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル〕-N-メチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸５ミリモルをN,N,N'-ト
リメチルエチレンジアミンと反応させることにより行なう。生成物を酢酸エチル
／ジエチルエーテルから結晶化する。収率：62％；融点：130-132℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル〕-N-メチル-アミド二塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル〕-N-メチル-アミド
６ミリモルから出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をアセ
トンからの結晶化により得、冷エタノール／ジエチルエーテルで洗浄する。 収率：71％；融点：>220℃（二塩酸塩）； 質量: 計算値: [406], 実測値: [M+H]+ 407, [2M+H]+ 814;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (1H, s, H+); 9.38, 9.21 (4H,
2s, -C(=NH2+)NH2); 7.89-7.25 (7H, m, アリール-H); 3.80, 3.33 (4H, 2m, N-
CH2-CH2-); 3.75 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.26 (4H, m, アリール-CH2-CH2-)
; 2.99 (3H, s, CO-N-CH3); 2.80 (6H, s, N-(CH3)2). 実施例４： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-メチル-アミド三塩酸塩
カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル〕-N-メチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸５ミリモルをN,N,N'-ト
リメチルエチレンジアミンと反応させることにより行なう。生成物を酢酸エチル
／ジエチルエーテルから結晶化する。収率：62％；融点：130-132℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル〕-N-メチル-アミド二塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル〕-N-メチル-アミド
６ミリモルから出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をアセ
トンからの結晶化により得、冷エタノール／ジエチルエーテルで洗浄する。 収率：71％；融点：>220℃（二塩酸塩）； 質量: 計算値: [406], 実測値: [M+H]+ 407, [2M+H]+ 814;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (1H, s, H+); 9.38, 9.21 (4H,
2s, -C(=NH2+)NH2); 7.89-7.25 (7H, m, アリール-H); 3.80, 3.33 (4H, 2m, N-
CH2-CH2-); 3.75 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.26 (4H, m, アリール-CH2-CH2-)
; 2.99 (3H, s, CO-N-CH3); 2.80 (6H, s, N-(CH3)2). 実施例４： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-メチル-アミド三塩酸塩
【００６６】
【化２３】
【００６７】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-メチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸10ミリモルをN-(4-シア
ノベンジル)-N-メチルアミンと反応させることにより行なう。収率：81％；融点
：138-140℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-メチル-アミド三塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-メチル-アミド７ミリモルから
出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をアセトンからの結晶
化により得、冷エタノール／ジエチルエーテルで洗浄する。 収率：68％；融点：>220℃（三塩酸塩）； 質量: 計算値: [467], 実測値: [M+H]+ 468;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.2 (1H, ブロード, H+); 9.52, 9.47
, 9.36, 9.31 (8H, 4s, 2 C(=NH2+)NH2); 8.00-7.20 (11H, m, アリール-H); 4.
77 (2H, s, N-CH2-); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.26 (4H, s, アリール-
CH2-CH2-); 2.95 (3H, s, CO-N-CH3).実施例５： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-
アミド二塩酸塩
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-メチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸10ミリモルをN-(4-シア
ノベンジル)-N-メチルアミンと反応させることにより行なう。収率：81％；融点
：138-140℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-メチル-アミド三塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-メチル-アミド７ミリモルから
出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をアセトンからの結晶
化により得、冷エタノール／ジエチルエーテルで洗浄する。 収率：68％；融点：>220℃（三塩酸塩）； 質量: 計算値: [467], 実測値: [M+H]+ 468;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.2 (1H, ブロード, H+); 9.52, 9.47
, 9.36, 9.31 (8H, 4s, 2 C(=NH2+)NH2); 8.00-7.20 (11H, m, アリール-H); 4.
77 (2H, s, N-CH2-); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.26 (4H, s, アリール-
CH2-CH2-); 2.95 (3H, s, CO-N-CH3).実施例５： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-
アミド二塩酸塩
【００６８】
【化２４】
【００６９】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸９ミリモルをN-(4-シア
ノベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミンと反応させることにより行な
う。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノ
ール=25:1）により精製する。収率：62％；黄色の油。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミド二
塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-ア
ミド4.5ミリモルから出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物
をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール=4:1）に
より得る。 収率：89％；固体フォーム； 質量: 計算値: [539], 実測値: [M+H]+ 540;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.63, 9.54, 9.44, 9.38 (8H, s, 2 C(
=NH2+)NH2); 8.13-7.30 (11H, m, アリール-H); 4.83 (2H, s, N-CH2-アリール)
; 4.19 (2H, s, N-CH2-C=O); 3.81 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.89 (2H, q, J=
7.2 Hz, -O-CH2-); 3.30 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz
, -O-CH2-CH3). 実施例６： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミド塩酸塩
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸９ミリモルをN-(4-シア
ノベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミンと反応させることにより行な
う。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノ
ール=25:1）により精製する。収率：62％；黄色の油。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-アミジノ-ベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミド二
塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-エトキシカルボニルメチル-ア
ミド4.5ミリモルから出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物
をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール=4:1）に
より得る。 収率：89％；固体フォーム； 質量: 計算値: [539], 実測値: [M+H]+ 540;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.63, 9.54, 9.44, 9.38 (8H, s, 2 C(
=NH2+)NH2); 8.13-7.30 (11H, m, アリール-H); 4.83 (2H, s, N-CH2-アリール)
; 4.19 (2H, s, N-CH2-C=O); 3.81 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.89 (2H, q, J=
7.2 Hz, -O-CH2-); 3.30 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz
, -O-CH2-CH3). 実施例６： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミド塩酸塩
【００７０】
【化２５】
【００７１】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸2.3ミリモルをN-(4-ジメ
チルアミノベンジル)-N-メチル-アミンと反応させることにより行なう。粗生成
物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール=98:2
）により精製する。収率：77％。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミド塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミドから出
発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=9:1）により得る。 収率：62％；固体フォーム； 質量: 計算値: [468], 実測値: [M+H]+ 469;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33, 9.12 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.89-6.66 (11H, m, アリール-H); 4.49 (2H, s, N-CH2-); 3.75 (3H, s, アリー
ル-N-CH3); 3.27 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.88 (6H, s, N-(CH3)2); 2.85
(3H, s, CO-N-CH3);. 実施例７： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-メチル-アミド二塩酸塩
カルボン酸-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸2.3ミリモルをN-(4-ジメ
チルアミノベンジル)-N-メチル-アミンと反応させることにより行なう。粗生成
物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール=98:2
）により精製する。収率：77％。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミド塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミドから出
発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=9:1）により得る。 収率：62％；固体フォーム； 質量: 計算値: [468], 実測値: [M+H]+ 469;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33, 9.12 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.89-6.66 (11H, m, アリール-H); 4.49 (2H, s, N-CH2-); 3.75 (3H, s, アリー
ル-N-CH3); 3.27 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.88 (6H, s, N-(CH3)2); 2.85
(3H, s, CO-N-CH3);. 実施例７： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-メチル-アミド二塩酸塩
【００７２】
【化２６】
【００７３】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-メチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸４ミリモルをN-(2-シア
ノエチル)-N-メチル-アミンと反応させることにより行なう。収率：61％；融点
：150-152℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-メチル-アミド二塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-メチル-アミド２ミリモルから出
発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=7:3）により得る。収率：67％；
固体フォーム； 質量: 計算値: [405], 実測値: [M+H]+ 406;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.70 (7H, m, アリール-H); 3.88, 2.81
(4H, m, N-CH2-CH2-); 3.71 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.29 (4H, s, アリール
-CH2-CH2-); 3.08 (3H, s, CO-N-CH3). 実施例８： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(キノリン-3-イル-メチル)-ア
ミド二塩酸塩
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-メチル-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸４ミリモルをN-(2-シア
ノエチル)-N-メチル-アミンと反応させることにより行なう。収率：61％；融点
：150-152℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-メチル-アミド二塩酸塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-メチル-アミド２ミリモルから出
発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=7:3）により得る。収率：67％；
固体フォーム； 質量: 計算値: [405], 実測値: [M+H]+ 406;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.70 (7H, m, アリール-H); 3.88, 2.81
(4H, m, N-CH2-CH2-); 3.71 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.29 (4H, s, アリール
-CH2-CH2-); 3.08 (3H, s, CO-N-CH3). 実施例８： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(キノリン-3-イル-メチル)-ア
ミド二塩酸塩
【００７４】
【化２７】
【００７５】
a)3-(キノリン-3-イル-メチル-アミノ)-プロピオニトリル
エタノール4ml中のアクリロニトリル1.3mlを30℃以下に保たれたエタノール10
ml中の3-アミノメチル-キノリン（3.0g、19ミリモル）の良く撹拌した溶液に約0
.5時間の期間にわたって滴下して添加する。その混合物を16時間にわたって周囲
温度に保ち、１時間還流させ、溶媒を真空で蒸留して除く。残渣をシリカゲルに
よるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける。収量：
3.0g（75％）；黄色の油。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(キノリン-3-イル-メチル)-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸５ミリモルを3-(キノリ
ン-3-イル-メチル-アミノ)-プロピオニトリルと反応させることにより行なう。
粗生成物を更に精製しないで更に直接反応させる。
ml中の3-アミノメチル-キノリン（3.0g、19ミリモル）の良く撹拌した溶液に約0
.5時間の期間にわたって滴下して添加する。その混合物を16時間にわたって周囲
温度に保ち、１時間還流させ、溶媒を真空で蒸留して除く。残渣をシリカゲルに
よるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける。収量：
3.0g（75％）；黄色の油。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(キノリン-3-イル-メチル)-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸５ミリモルを3-(キノリ
ン-3-イル-メチル-アミノ)-プロピオニトリルと反応させることにより行なう。
粗生成物を更に精製しないで更に直接反応させる。
【００７６】
c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(キノリン-3-イル-メチル)-アミド二塩酸
塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(キノリン-3-イル-メチル)-アミ
ド５ミリモルから出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をシ
リカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=3:1）により
、又はメタノール／アセトンからの結晶化により得る。収率：46％；融点：>220
℃。 質量: 計算値: [532.65], 実測値: [M+H]+ 533, [M+2H]2+ 267;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.75-7.40 (13H, m, アリール-H); 5.0
0 (2H, s, N-CH2-Ph); 4.00, 2.94 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.86 (3H, s, アリ
ール-N-CH3); 3.41 (4H, s, アリール-CH2-CH2-).実施例９： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-ベンジル-アミド二塩酸塩
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(キノリン-3-イル-メチル)-アミド二塩酸
塩 その反応を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(キノリン-3-イル-メチル)-アミ
ド５ミリモルから出発して実施例１、工程ｇと同様にして行なった。生成物をシ
リカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=3:1）により
、又はメタノール／アセトンからの結晶化により得る。収率：46％；融点：>220
℃。 質量: 計算値: [532.65], 実測値: [M+H]+ 533, [M+2H]2+ 267;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.75-7.40 (13H, m, アリール-H); 5.0
0 (2H, s, N-CH2-Ph); 4.00, 2.94 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.86 (3H, s, アリ
ール-N-CH3); 3.41 (4H, s, アリール-CH2-CH2-).実施例９： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-ベンジル-アミド二塩酸塩
【００７７】
【化２８】
【００７８】
a)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-ベンジル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸4.4ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして3
-(ベンジルアミノ)-プロピルニトリルとの反応により行なう。生成物を酢酸エチ
ル／ジエチルエーテルからの結晶化により精製する。 収率：89％ 融点：140-148℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-ベンジル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-ベンジル-アミドから出発した。 収率：56％；融点：>220℃。 質量: 計算値: [481,60] 実測値: [M+H]+ 482, [M+2H]2+ 242;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.38, 9.26, 9.20, 8.81 (8H, 4s, 2
C(=NH2+)NH2); 7.83-7.07 (12H, m, アリール-H); 4.63 (2H, s, N-CH2-Ph); 3.
67 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.68, 2.76 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.24 (4H,
s, アリール-CH2-CH2).実施例10： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)-アミド二
塩酸塩
-カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-ベンジル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸4.4ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして3
-(ベンジルアミノ)-プロピルニトリルとの反応により行なう。生成物を酢酸エチ
ル／ジエチルエーテルからの結晶化により精製する。 収率：89％ 融点：140-148℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-ベンジル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-ベンジル-アミドから出発した。 収率：56％；融点：>220℃。 質量: 計算値: [481,60] 実測値: [M+H]+ 482, [M+2H]2+ 242;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.38, 9.26, 9.20, 8.81 (8H, 4s, 2
C(=NH2+)NH2); 7.83-7.07 (12H, m, アリール-H); 4.63 (2H, s, N-CH2-Ph); 3.
67 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.68, 2.76 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.24 (4H,
s, アリール-CH2-CH2).実施例10： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)-アミド二
塩酸塩
【００７９】
【化２９】
【００８０】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸4.4ミリモルを3-(3-ピリ
ジル-メチル-アミノ)-プロピオニトリルと反応させることにより行なう。得られ
た粗生成物を更に精製しないで更に直接反応させる。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)-アミドから出発して、
その合成を実施例１（工程g）と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによる
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール7:3）及び／又は水を含むメ
タノール／アセトンからの結晶化により精製する。 収率：25％；融点：225-228℃； 質量: 計算値: [482] 実測値: [M+H]+ 483, [M+2H]2+ 242;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.41, 9.27, 9.19, 8.77 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 8.62-7.29 (11H, m, アリール-/ピリジル-H); 4.71 (2H, s, N-CH
2-Ph); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.72, 2.78 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.2
9 (4H, s, アリール-CH2-CH2-).実施例11： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソブチル-アミド二塩酸塩
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)-アミド その合成を工程ｆ（実施例１）と同様にして2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチ
ル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸4.4ミリモルを3-(3-ピリ
ジル-メチル-アミノ)-プロピオニトリルと反応させることにより行なう。得られ
た粗生成物を更に精製しないで更に直接反応させる。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)-アミドから出発して、
その合成を実施例１（工程g）と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによる
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール7:3）及び／又は水を含むメ
タノール／アセトンからの結晶化により精製する。 収率：25％；融点：225-228℃； 質量: 計算値: [482] 実測値: [M+H]+ 483, [M+2H]2+ 242;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.41, 9.27, 9.19, 8.77 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 8.62-7.29 (11H, m, アリール-/ピリジル-H); 4.71 (2H, s, N-CH
2-Ph); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.72, 2.78 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.2
9 (4H, s, アリール-CH2-CH2-).実施例11： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソブチル-アミド二塩酸塩
【００８１】
【化３０】
【００８２】
a)3-(i-ブチルアミノ)-プロピオニトリル
その調製をイソブチルアミン40ミリモルから出発して工程ａ（実施例８）と同
様にして行なう。得られた生成物を更に精製しないで次の工程に直接使用する。
収率：99％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-イソブチル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリドから出発して実施例２、工程ｂと同様にして3-(i
-ブチルアミノ)-プロピオニトリルとの反応により行なう。生成物を精製しない
で更に直接反応させる。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソブチル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-イソブチル-アミドから出発して、その合成
を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。収率：43％；融点：204-210℃
。 質量: 計算値: [447] 実測値: [M+H]+ 448;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56, 9.42, 9.36, 8.96 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 8.32-7.27 (7H, m, アリール-H); 3.88, 2.79 (4H, 2m, N-CH2-CH
2); 3.35 (2H, m, N-CH2-CH); 3.32 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1.89 (1H, m
, N-CH2-CH); 0.68 (6H, m, CH(CH3)2).実施例12： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(3-フェニルプロピル)-アミド塩酸塩
様にして行なう。得られた生成物を更に精製しないで次の工程に直接使用する。
収率：99％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-イソブチル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリドから出発して実施例２、工程ｂと同様にして3-(i
-ブチルアミノ)-プロピオニトリルとの反応により行なう。生成物を精製しない
で更に直接反応させる。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソブチル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-イソブチル-アミドから出発して、その合成
を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。収率：43％；融点：204-210℃
。 質量: 計算値: [447] 実測値: [M+H]+ 448;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56, 9.42, 9.36, 8.96 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 8.32-7.27 (7H, m, アリール-H); 3.88, 2.79 (4H, 2m, N-CH2-CH
2); 3.35 (2H, m, N-CH2-CH); 3.32 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1.89 (1H, m
, N-CH2-CH); 0.68 (6H, m, CH(CH3)2).実施例12： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(3-フェニルプロピル)-アミド塩酸塩
【００８３】
【化３１】
【００８４】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(3-フェニルプロピル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸6.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして3
-フェニルプロピルアミンとの反応により行なう。生成物を精製しないで更に直
接反応させる。収率：89％。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(3-フェニルプロピル)-アミド塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(3-フェニルプロピル)-アミド5.4ミリモルから出発して、その合
成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによる
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール9:1）により精製する。収率
：56％；無定形固体； 質量: 計算値 [439,56], 実測値: [M+H]+ 4400;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.53, 9.33 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 8
.65 (1H, t, J=5.2 Hz, NHCO); 8.32-7.22 (12H, m, アリール-H); 3.82 (3H, s
, アリール-N-CH3); 3.41, 2.70, 1.88 (6H, 3m, N-CH2-CH2-CH2-); 3.33 (4H,
s, アリール-CH2-CH2-).実施例13： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド塩酸塩
カルボン酸-N-(3-フェニルプロピル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸6.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして3
-フェニルプロピルアミンとの反応により行なう。生成物を精製しないで更に直
接反応させる。収率：89％。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(3-フェニルプロピル)-アミド塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(3-フェニルプロピル)-アミド5.4ミリモルから出発して、その合
成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによる
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール9:1）により精製する。収率
：56％；無定形固体； 質量: 計算値 [439,56], 実測値: [M+H]+ 4400;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.53, 9.33 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 8
.65 (1H, t, J=5.2 Hz, NHCO); 8.32-7.22 (12H, m, アリール-H); 3.82 (3H, s
, アリール-N-CH3); 3.41, 2.70, 1.88 (6H, 3m, N-CH2-CH2-CH2-); 3.33 (4H,
s, アリール-CH2-CH2-).実施例13： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド塩酸塩
【００８５】
【化３２】
【００８６】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸6.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして3
,3-ジフェニルプロピルアミンとの反応により行なう。生成物を精製しないで更
に直接反応させる。収率：81％。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド５ミリモルから出発して、その
合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製する。 収率：43％；融点：185℃； 質量: 計算値 [515], 実測値: [M+H]+ 5161 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.63 (1H, t, J=6.2 Hz, NHCO); 8.32
-7.25 (17H, m, アリール-H); 7.79 (4h, ブロード, c(=NH2+)NH2); 4.15 (1H,
t, J=6.8 Hz, -CHPh2); 3.81 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.32 (4H, s, アリー
ル-CH2-CH2-); 3.26, 2.36 (4H, 2m, N-CH2-CH2-).実施例14： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-(N'-フェニル-ピペラジド)塩酸塩
カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸6.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして3
,3-ジフェニルプロピルアミンとの反応により行なう。生成物を精製しないで更
に直接反応させる。収率：81％。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド５ミリモルから出発して、その
合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製する。 収率：43％；融点：185℃； 質量: 計算値 [515], 実測値: [M+H]+ 5161 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.63 (1H, t, J=6.2 Hz, NHCO); 8.32
-7.25 (17H, m, アリール-H); 7.79 (4h, ブロード, c(=NH2+)NH2); 4.15 (1H,
t, J=6.8 Hz, -CHPh2); 3.81 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.32 (4H, s, アリー
ル-CH2-CH2-); 3.26, 2.36 (4H, 2m, N-CH2-CH2-).実施例14： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-(N'-フェニル-ピペラジド)塩酸塩
【００８７】
【化３３】
【００８８】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-(N'-フェニル-ピペラジド) その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸6.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてN
-フェニルピペラジンとの反応により行なう。生成物を更に精製しないで更に直
接反応させる。収率：86％。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-(N'-フェニル-ピペラジド)塩酸塩 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-(N'-フェニル-ピペラジド)5.4ミリモルから出発して、その合成を
実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製する。収率：47
％；無定形固体； 質量: 計算値: [466,59], 実測値: [M+H]+ 467;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.41, 9.22 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.89-6.79 (12H, m, アリール-H); 3.80 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.69, 3.19
(8H, 2m, ピペラジニル); 3.29 (4H, s, アリール-CH2-CH2-).実施例15： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕塩酸塩
カルボン酸-(N'-フェニル-ピペラジド) その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸6.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてN
-フェニルピペラジンとの反応により行なう。生成物を更に精製しないで更に直
接反応させる。収率：86％。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-(N'-フェニル-ピペラジド)塩酸塩 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-(N'-フェニル-ピペラジド)5.4ミリモルから出発して、その合成を
実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製する。収率：47
％；無定形固体； 質量: 計算値: [466,59], 実測値: [M+H]+ 467;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.41, 9.22 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.89-6.79 (12H, m, アリール-H); 3.80 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.69, 3.19
(8H, 2m, ピペラジニル); 3.29 (4H, s, アリール-CH2-CH2-).実施例15： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕塩酸塩
【００８９】
【化３４】
【００９０】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕 その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸6.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてN
-(2-メチルフェニル)-ジアゼピンとの反応により行なう。生成物を精製しないで
更に直接反応させる。1 H-NMR (250MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.87-6.90 (11H, m, アリール-H); 3.96,
3.65, 3.11, 2.31, 1.94 (10H, 5m, ジアザシクロヘプチル); 3.62 (3H, s, N-
CH3); 3.34, 3.27 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2); 2.81 (3H, s, アリール-N-CH3
). b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕2.5ミリモルから出発して
、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲ
ルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製す
る。 収率：48％；無定形固体； 質量: 計算値: [494], 実測値: [M+H]+ 495;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.42, 9.21 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.92-6.87 (11H, m, アリール-H); 3.84-1.65 (10H, 5m, ジアザシクロヘプタン)
; 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.30 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.21 (3
H, s, アリール-CH3).実施例16 ：2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミジノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミ
ド二塩酸塩
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕 その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸6.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてN
-(2-メチルフェニル)-ジアゼピンとの反応により行なう。生成物を精製しないで
更に直接反応させる。1 H-NMR (250MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.87-6.90 (11H, m, アリール-H); 3.96,
3.65, 3.11, 2.31, 1.94 (10H, 5m, ジアザシクロヘプチル); 3.62 (3H, s, N-
CH3); 3.34, 3.27 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2); 2.81 (3H, s, アリール-N-CH3
). b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕2.5ミリモルから出発して
、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲ
ルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製す
る。 収率：48％；無定形固体； 質量: 計算値: [494], 実測値: [M+H]+ 495;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.42, 9.21 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.92-6.87 (11H, m, アリール-H); 3.84-1.65 (10H, 5m, ジアザシクロヘプタン)
; 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.30 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.21 (3
H, s, アリール-CH3).実施例16 ：2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミジノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミ
ド二塩酸塩
【００９１】
【化３５】
【００９２】
a)(4-シアノベンジル)-(3-フェニル-プロピル)-アミン
ジクロロメタン130ml中の3-フェニルプロピルアミン（2.5g、18.5ミリモル）
、4-シアノベンズアルデヒド（2.2g、16.8ミリモル）及び酢酸0.22mlを撹拌しな
がらNa〔BH(OAc)3〕11.0g（51.9ミリモル）と合わせる。その混合物を室温で１
時間撹拌し、ジクロロメタンを蒸留して除き、酢酸エチルに吸収させ、水と合わ
せ、希塩酸で酸性にする。一旦、ガスの発生が最早見られなくなると、その混合
物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、アミンを有機相に抽出し、
有機相を水洗し、乾燥させる。溶媒を真空で蒸留して除き、残っている粗生成物
（1H-NMRによれば、079381、85％）をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：石油エーテル9:1〜ジクロロメタン）にかける。 収量：3.6g（78％）。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸15.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして
(4-シアノベンジル)-(3-フェニルプロピル)-アミンとの反応により行なう。生成
物を精製しないで更に直接反応させる。収率：>90％。
、4-シアノベンズアルデヒド（2.2g、16.8ミリモル）及び酢酸0.22mlを撹拌しな
がらNa〔BH(OAc)3〕11.0g（51.9ミリモル）と合わせる。その混合物を室温で１
時間撹拌し、ジクロロメタンを蒸留して除き、酢酸エチルに吸収させ、水と合わ
せ、希塩酸で酸性にする。一旦、ガスの発生が最早見られなくなると、その混合
物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、アミンを有機相に抽出し、
有機相を水洗し、乾燥させる。溶媒を真空で蒸留して除き、残っている粗生成物
（1H-NMRによれば、079381、85％）をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：石油エーテル9:1〜ジクロロメタン）にかける。 収量：3.6g（78％）。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸15.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして
(4-シアノベンジル)-(3-フェニルプロピル)-アミンとの反応により行なう。生成
物を精製しないで更に直接反応させる。収率：>90％。
【００９３】
c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-アミジノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミド二塩酸塩
2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミド7.4ミリモル
から出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成
物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5−
9:1）により精製する。 収率：18％；無定形固体； 質量: 計算値: [571] 実測値: [M+H]+ 572;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.88-6.70 (16H, m, アリール-H); 3.75
(5H, s, N-CH2, アリール-N-CH3); 3.34 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 3.50-1.
68 (6H, m, N-CH2-CH2-CH2).実施例17： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミジノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-
アミド二塩酸塩
-カルボン酸-N-(4-アミジノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミド二塩酸塩
2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミド7.4ミリモル
から出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成
物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5−
9:1）により精製する。 収率：18％；無定形固体； 質量: 計算値: [571] 実測値: [M+H]+ 572;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.88-6.70 (16H, m, アリール-H); 3.75
(5H, s, N-CH2, アリール-N-CH3); 3.34 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 3.50-1.
68 (6H, m, N-CH2-CH2-CH2).実施例17： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミジノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-
アミド二塩酸塩
【００９４】
【化３６】
【００９５】
a)(4-シアノベンジル)-(3-フェニル-プロピル)-アミン
その反応を実施例16（工程a）に記載された操作と同様にして3,3-ジフェニル
プロピルアミン18.5ミリモルから出発して行なう。収率：65％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸12.1ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして
(4-シアノベンジル)-(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミンとの反応により行なう
。生成物を更に精製しないで更に直接反応させる。収率：>90％。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-アミジノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド二塩
酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド5.4ミリ
モルから出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。
生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール85
:15）により精製する。 収率：26％；無定形固体； 質量: 計算値: [647], 実測値: [M+H]+ 648; [M+2H]2+ 325;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.85-6.81 (21H, m, アリール-H); 3.80
(3H, s, アリール-N-CH3); 4.16-2.13 (11H, m, アリール-CH2-CH2, N-CH2, N-C
H2-CH2-CH).実施例18： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-メチル-N-(3-ピリジル)-アミド塩酸塩
プロピルアミン18.5ミリモルから出発して行なう。収率：65％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸12.1ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして
(4-シアノベンジル)-(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミンとの反応により行なう
。生成物を更に精製しないで更に直接反応させる。収率：>90％。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(4-アミジノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド二塩
酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド5.4ミリ
モルから出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。
生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール85
:15）により精製する。 収率：26％；無定形固体； 質量: 計算値: [647], 実測値: [M+H]+ 648; [M+2H]2+ 325;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.85-6.81 (21H, m, アリール-H); 3.80
(3H, s, アリール-N-CH3); 4.16-2.13 (11H, m, アリール-CH2-CH2, N-CH2, N-C
H2-CH2-CH).実施例18： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-メチル-N-(3-ピリジル)-アミド塩酸塩
【００９６】
【化３７】
【００９７】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-メチル-N-(3-ピリジル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド10ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同様
にしてN-メチル-N-(3-ピリジル)-アミンとの反応により行なう。生成物を更に精
製しないで更に直接反応させる。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-メチル-N-(3-ピリジル)-アミド塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-メチル-N-(3-ピリジル)-アミド５ミリモルから出発して、その合
成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによる
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール4:1）により精製する。 収率：22％；融点：>220℃； 質量: 計算値: [412], 実測値: [M+H]+ 413, [2M+H]+ 825;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.30 (4H, s, C(=NH2+)NH2); 8.40-7.1
0 (11H, m, アリール-/ピリジル-H); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.42 (3H
, s, CO-N-CH3); 3.21 (4H, s, アリール-CH2-CH2-). 実施例19： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-
アミド二塩酸塩
カルボン酸-N-メチル-N-(3-ピリジル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド10ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同様
にしてN-メチル-N-(3-ピリジル)-アミンとの反応により行なう。生成物を更に精
製しないで更に直接反応させる。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-メチル-N-(3-ピリジル)-アミド塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-メチル-N-(3-ピリジル)-アミド５ミリモルから出発して、その合
成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成物をシリカゲルによる
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール4:1）により精製する。 収率：22％；融点：>220℃； 質量: 計算値: [412], 実測値: [M+H]+ 413, [2M+H]+ 825;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.30 (4H, s, C(=NH2+)NH2); 8.40-7.1
0 (11H, m, アリール-/ピリジル-H); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.42 (3H
, s, CO-N-CH3); 3.21 (4H, s, アリール-CH2-CH2-). 実施例19： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-
アミド二塩酸塩
【００９８】
【化３８】
【００９９】
a)N,N-ジベンジル-N'-フェニル-エチレンジアミンをN,N-ジベンジルエタノール
アミン塩酸塩からクロロホルム中のSOCl2との反応及びその後のアニリンによる
求核置換により得る。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド10.4ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にしてN,N-ジベンジル-N'-フェニルエチレンジアミンとの反応により行なう。
生成物をジエチルエーテルからの結晶化により得る。収率：92％。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-アミド二塩
酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-アミド8.3ミ
リモルから出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう
。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
95:5）により精製する。 収率：70％；無定形固体； 質量: 計算値: [620], 実測値: [M+H]+ 621, [M+2H]2+ 311;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.34, 9.13 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.84-6.90 (22H, m, アリール-H); 4.05, 2.66 (4H, 2t, J=6.2 Hz, N-CH2-CH2-N
); 3.67 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.57 (4H, s, N-(CH2-Ph)2); 3.20 (4H, s,
アリール-CH2-CH2-). 実施例20： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-ナフチル)-アミド二塩酸塩
アミン塩酸塩からクロロホルム中のSOCl2との反応及びその後のアニリンによる
求核置換により得る。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド10.4ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にしてN,N-ジベンジル-N'-フェニルエチレンジアミンとの反応により行なう。
生成物をジエチルエーテルからの結晶化により得る。収率：92％。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-アミド二塩
酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-〔2-N',N'-ジベンジルアミノ〕エチル〕-N-フェニル-アミド8.3ミ
リモルから出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう
。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
95:5）により精製する。 収率：70％；無定形固体； 質量: 計算値: [620], 実測値: [M+H]+ 621, [M+2H]2+ 311;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.34, 9.13 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.84-6.90 (22H, m, アリール-H); 4.05, 2.66 (4H, 2t, J=6.2 Hz, N-CH2-CH2-N
); 3.67 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.57 (4H, s, N-(CH2-Ph)2); 3.20 (4H, s,
アリール-CH2-CH2-). 実施例20： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-ナフチル)-アミド二塩酸塩
【０１００】
【化３９】
【０１０１】
a)3-(β-ナフチル-アミノ)プロピオニトリル
その反応を2-アミノ-ナフタリン24ミリモルから出発して実施例22（工程a）と
同様にして行なう。N-シアノエチル-N-ホルミルナフチルアミンをエタノールか
らの結晶化により精製する（収率：68％；融点：82-84℃）。最終生成物をエタ
ノールから再結晶する（収率：68％）。 融点：96-98℃。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(2-ナフチル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド3.8ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(2-ナフチルアミノ)プロピルニトリルとの反応により行なう。生成物
を酢酸エチルからの結晶化により得る。収率：50％；融点：196-198℃；1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.85-7.12 (14H, m, アリール-H); 4.1
9, 2.89 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.55 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.08 (4H, s,
アリール-CH2-CH2-).
同様にして行なう。N-シアノエチル-N-ホルミルナフチルアミンをエタノールか
らの結晶化により精製する（収率：68％；融点：82-84℃）。最終生成物をエタ
ノールから再結晶する（収率：68％）。 融点：96-98℃。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(2-ナフチル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド3.8ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(2-ナフチルアミノ)プロピルニトリルとの反応により行なう。生成物
を酢酸エチルからの結晶化により得る。収率：50％；融点：196-198℃；1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.85-7.12 (14H, m, アリール-H); 4.1
9, 2.89 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.55 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.08 (4H, s,
アリール-CH2-CH2-).
【０１０２】
c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-ナフチル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(2-ナフチル)-アミド1.9ミリモルから出発し
て、標題化合物を実施例１（工程g）と同様にして合成する。 収率：55％；無定形固体； 質量: 計算値: [517], 実測値: [M+H]+ 518;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.80-7.12 (14H, m, アリール-H); 4.39,
2.89 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.55 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.15 (4H, s, ア
リール-CH2-CH2-).実施例21： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-フェニル-アミド二塩酸塩
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-ナフチル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(2-ナフチル)-アミド1.9ミリモルから出発し
て、標題化合物を実施例１（工程g）と同様にして合成する。 収率：55％；無定形固体； 質量: 計算値: [517], 実測値: [M+H]+ 518;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.80-7.12 (14H, m, アリール-H); 4.39,
2.89 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.55 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.15 (4H, s, ア
リール-CH2-CH2-).実施例21： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-フェニル-アミド二塩酸塩
【０１０３】
【化４０】
【０１０４】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-フェニル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド6.6ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-フェニルアミノ-プロピルニトリルとの反応により行なう。生成物を
酢酸エチルからの結晶化により得ることができる。収率：70％；融点：188-190
℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-フェニル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-フェニル-アミド4.1ミリモルから出発して、
その反応を実施例１、工程gと同様にして行なう。収率：62％；無定形固体； 質量: 計算値: [467], 実測値: [M+H]+ 468; 1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.48, 9.30, 8,97, 8.60 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 8.00.7.13 (12H, m, アリール-H); 2.82 (4H, 2t, J=6.2 Hz, N-C
H2-CH2-); 3.71 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.22 (4H, s, アリール-CH2-CH2-).実施例22： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド二
塩酸塩
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-フェニル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド6.6ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-フェニルアミノ-プロピルニトリルとの反応により行なう。生成物を
酢酸エチルからの結晶化により得ることができる。収率：70％；融点：188-190
℃。 b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-フェニル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-フェニル-アミド4.1ミリモルから出発して、
その反応を実施例１、工程gと同様にして行なう。収率：62％；無定形固体； 質量: 計算値: [467], 実測値: [M+H]+ 468; 1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.48, 9.30, 8,97, 8.60 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 8.00.7.13 (12H, m, アリール-H); 2.82 (4H, 2t, J=6.2 Hz, N-C
H2-CH2-); 3.71 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.22 (4H, s, アリール-CH2-CH2-).実施例22： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド二
塩酸塩
【０１０５】
【化４１】
【０１０６】
a)3-(3-エチルフェニル-アミノ)-プロピオニトリル
3-エチルアニリン6.1g（50ミリモル）をギ酸5ml中で５時間にわたって100-120
℃に加熱し、冷却後に、酢酸エチル100mlと合わせる。次いでその混合物を希塩
酸水溶液で洗浄し、希薄な水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。 残っている残渣（N-ホルミル-3-エチルアニリン6.7g）をアクリロニトリル4.6
mlに吸収させ、粉末水酸化ナトリウム(0.2g)と合わせ、80-90℃で６時間撹拌し
、16時間にわたって周囲温度に保つ。それを酢酸エチル100mlで希釈し、水洗す
る。次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。残
渣（N-ホルミル-3-(3-エチルフェニルアミノ)-プロピオニトリル8.7g）をアセト
ニトリル22.5mlに吸収させ、塩酸水溶液(5N)22.5mlと合わせ、80-90℃で５時間
撹拌する。それを酢酸エチル100mlで希釈し、水に注ぎ、水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にする。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で
蒸留して除く。純粋な生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル9:1）により得る。収量：6.0g（69％）。
℃に加熱し、冷却後に、酢酸エチル100mlと合わせる。次いでその混合物を希塩
酸水溶液で洗浄し、希薄な水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。 残っている残渣（N-ホルミル-3-エチルアニリン6.7g）をアクリロニトリル4.6
mlに吸収させ、粉末水酸化ナトリウム(0.2g)と合わせ、80-90℃で６時間撹拌し
、16時間にわたって周囲温度に保つ。それを酢酸エチル100mlで希釈し、水洗す
る。次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。残
渣（N-ホルミル-3-(3-エチルフェニルアミノ)-プロピオニトリル8.7g）をアセト
ニトリル22.5mlに吸収させ、塩酸水溶液(5N)22.5mlと合わせ、80-90℃で５時間
撹拌する。それを酢酸エチル100mlで希釈し、水に注ぎ、水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にする。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で
蒸留して除く。純粋な生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル9:1）により得る。収量：6.0g（69％）。
【０１０７】
b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(3-エチルフェニルアミノ)-プロピオニトリルとの反応により行なう
。生成物を酢酸エチルからの結晶化により得ることができる。融点：122-124℃
。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド4.5ミリモルか
ら出発して、その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。 収率：43％；無定形固体； 質量: 計算値: [495] 実測値: [M+H]+ 496, [M+2H]2+ 249;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.47, 9.30, 9.27, 8.87 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.94-6.96 (11H, m, アリール-H); 4.22, 2.82 (4H, 2m, N-CH2-C
H2); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.21 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.51
(2H, q, J=7.6 Hz, -Ph-CH2-CH3); 1.01 (3H, t, J=7.6 Hz, -Ph-CH2-CH3).
実施例23：2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミ
ド二塩酸塩
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(3-エチルフェニルアミノ)-プロピオニトリルとの反応により行なう
。生成物を酢酸エチルからの結晶化により得ることができる。融点：122-124℃
。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-エチル-フェニル)-アミド4.5ミリモルか
ら出発して、その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。 収率：43％；無定形固体； 質量: 計算値: [495] 実測値: [M+H]+ 496, [M+2H]2+ 249;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.47, 9.30, 9.27, 8.87 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.94-6.96 (11H, m, アリール-H); 4.22, 2.82 (4H, 2m, N-CH2-C
H2); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.21 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.51
(2H, q, J=7.6 Hz, -Ph-CH2-CH3); 1.01 (3H, t, J=7.6 Hz, -Ph-CH2-CH3).
実施例23：2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミ
ド二塩酸塩
【０１０８】
【化４２】
【０１０９】
a)3-(3-フェノキシフェニル-アミノ)-プロピオニトリル
その反応を3-フェノキシアニリンから出発して実施例22、工程ａの合成と同様
にして行なう。生成物をエーテル性塩酸溶液を含む酢酸エチルからの塩酸塩の結
晶化により精製する。収率：72％；融点：141-146℃（塩酸塩）。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(3-フェノキシフェニル-アミノ)-プロピルニトリルとの反応により行
なう。生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により得ることがで
きる。融点：125-127℃。1 H-NMR (250MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.70-6.53 (16H, m, アリール-H); 4.16,
2.82 (4H, 2t, J=7.5 Hz, N-CH2-CH2); 3.55 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.28,
3.15 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2).
にして行なう。生成物をエーテル性塩酸溶液を含む酢酸エチルからの塩酸塩の結
晶化により精製する。収率：72％；融点：141-146℃（塩酸塩）。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(3-フェノキシフェニル-アミノ)-プロピルニトリルとの反応により行
なう。生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により得ることがで
きる。融点：125-127℃。1 H-NMR (250MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.70-6.53 (16H, m, アリール-H); 4.16,
2.82 (4H, 2t, J=7.5 Hz, N-CH2-CH2); 3.55 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.28,
3.15 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2).
【０１１０】
c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミド二塩酸
塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミド4.5ミリモ
ルから出発して、その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。収率：23％
；無定形固体； 質量: 計算値: [559] 実測値: [M+H]+ 560;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.75-6.40 (16H, m, アリール-H); 4.30,
2.76 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.73 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.30 (4H, s, ア
リール-CH2-CH2-).実施例24： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド二
塩酸塩
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミド二塩酸
塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アミド4.5ミリモ
ルから出発して、その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。収率：23％
；無定形固体； 質量: 計算値: [559] 実測値: [M+H]+ 560;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7.75-6.40 (16H, m, アリール-H); 4.30,
2.76 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.73 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.30 (4H, s, ア
リール-CH2-CH2-).実施例24： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド二
塩酸塩
【０１１１】
【化４３】
【０１１２】
a)3-(フェネチルアミノ)-プロピオネート
その調製をフェネチルアミン19ミリモルから出発して実施例８（工程a）と同
様にして行なう。収率：79％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(フェネチルアミノ)-プロピルニトリルとの反応により行なう。生成
物を酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により得ることができる。融点
：132-133℃。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド3.8ミリモルから
出発して、その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。精製をシリカゲル
によるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール4:1−7:3）及び／又は
水を含むメタノール／アセトンからの結晶化により行なう。収率：52％；融点：
185-190℃； 質量: 計算値: [495] 実測値: [M+H]+ 496;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.38, 9.26, 9.19, 8.77 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.84-6.83 (12H, m, アリール-H); 3.84, 2.78 (4H, 2m, N-CH2-C
H2); 3.74 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.46, 2.78 (4H, 2m, N-CH2-CH2-Ph); 3.
26 (4H, s, アリール‐CH2‐CH2).
様にして行なう。収率：79％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(フェネチルアミノ)-プロピルニトリルとの反応により行なう。生成
物を酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により得ることができる。融点
：132-133℃。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(2-フェニルエチル)-アミド3.8ミリモルから
出発して、その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。精製をシリカゲル
によるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール4:1−7:3）及び／又は
水を含むメタノール／アセトンからの結晶化により行なう。収率：52％；融点：
185-190℃； 質量: 計算値: [495] 実測値: [M+H]+ 496;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.38, 9.26, 9.19, 8.77 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.84-6.83 (12H, m, アリール-H); 3.84, 2.78 (4H, 2m, N-CH2-C
H2); 3.74 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.46, 2.78 (4H, 2m, N-CH2-CH2-Ph); 3.
26 (4H, s, アリール‐CH2‐CH2).
【０１１３】実施例25：
2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-シクロオクチル-アミド二塩酸
塩
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-シクロオクチル-アミド二塩酸
塩
【０１１４】
【化４４】
【０１１５】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-シクロオクチル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(シクロオクチルアミノ)-プロピルニトリルとの反応により行なう。
生成物を酢酸エチルからの結晶化により得ることができる。融点：181-183℃。
b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-シクロオクチル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-シクロオクチル-アミド3.8ミリモルから出発
して、反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。精製をシリカゲルによるク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール4:1）及び／又は水を含むメタ
ノール／アセトンからの結晶化により行なう。 収率：47％；融点：200-210℃； 質量: 計算値: [501] 実測値: [M+H]+ 502;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33, 9.18, 9.13, 8.77 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.82-7.01 (8H, m, アリール-H); 3.88 (1H, m, N-CH-シクロオク
チル); 3.74 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.58, 2.79 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.2
4 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1.95-0.74 (14H, m, シクロオクチル).実施例26： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(4-メチル-フェニル)-アミド二
塩酸塩
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-シクロオクチル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(シクロオクチルアミノ)-プロピルニトリルとの反応により行なう。
生成物を酢酸エチルからの結晶化により得ることができる。融点：181-183℃。
b)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-シクロオクチル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-シクロオクチル-アミド3.8ミリモルから出発
して、反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。精製をシリカゲルによるク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール4:1）及び／又は水を含むメタ
ノール／アセトンからの結晶化により行なう。 収率：47％；融点：200-210℃； 質量: 計算値: [501] 実測値: [M+H]+ 502;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33, 9.18, 9.13, 8.77 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.82-7.01 (8H, m, アリール-H); 3.88 (1H, m, N-CH-シクロオク
チル); 3.74 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.58, 2.79 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.2
4 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1.95-0.74 (14H, m, シクロオクチル).実施例26： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(4-メチル-フェニル)-アミド二
塩酸塩
【０１１６】
【化４５】
【０１１７】
a)3-(p-トルイル-アミノ)-プロピオニトリル
その反応を4-メチルアニリンから出発して実施例22、工程ａ記載の合成と同様
にして行なう。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル9:1）及び／又はヘキサンからの結晶化により精製する。収率：69％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(4-メチル-フェニル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(p-トルイル-アミノ)-プロピオニトリルとの反応により行なう。生成
物を酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により得ることができる。融点
：149-152℃。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(4-メチル-フェニル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(4-メチル-フェニル)-アミドから出発して、
その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。収率：44％；融点：222-225
℃； 質量: 計算値: [481] 実測値: [M+H]+ 482;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.41, 9.25, 9.18, 8.80 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.89-7.01 (11H, m, アリール-H); 4.15, 2.78 (4H, 2m, N-CH2-C
H2); 3.67 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.18 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.20
(3H, s, アリール-CH3).実施例27： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソプロピル-アミド二塩酸塩
にして行なう。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル9:1）及び／又はヘキサンからの結晶化により精製する。収率：69％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(4-メチル-フェニル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド4.5ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(p-トルイル-アミノ)-プロピオニトリルとの反応により行なう。生成
物を酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により得ることができる。融点
：149-152℃。 c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-(4-メチル-フェニル)-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-(4-メチル-フェニル)-アミドから出発して、
その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。収率：44％；融点：222-225
℃； 質量: 計算値: [481] 実測値: [M+H]+ 482;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.41, 9.25, 9.18, 8.80 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.89-7.01 (11H, m, アリール-H); 4.15, 2.78 (4H, 2m, N-CH2-C
H2); 3.67 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.18 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.20
(3H, s, アリール-CH3).実施例27： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソプロピル-アミド二塩酸塩
【０１１８】
【化４６】
【０１１９】
a)3-(i-プロピルアミノ)-プロピオニトリル
その合成をイソプロピルアミン40ミリモルから出発して実施例８（工程a）と
同様にして行なう。得られた生成物を更に精製しないで更に直接反応させる。収
率：89％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-イソプロピル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド3.1ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(i-プロピルアミノ)-プロピオニトリルとの反応により行なう。生成
物を酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により得ることができ、次の工
程に直接使用する。
同様にして行なう。得られた生成物を更に精製しないで更に直接反応させる。収
率：89％。 b)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-イソプロピル-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド3.1ミリモルから出発して実施例２、工程ｂと同
様にして3-(i-プロピルアミノ)-プロピオニトリルとの反応により行なう。生成
物を酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により得ることができ、次の工
程に直接使用する。
【０１２０】
c)2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソプロピル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-イソプロピル-アミド3.1ミリモルから出発し
て、その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。生成物をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール4:1−7:3）及び／又は水を
含むメタノール／アセトンからの結晶化により精製する。収率：59％；融点：19
5-200℃； 質量: 計算値: [433] 実測値: [M+H]+ 434;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.93, 9.22, 9.20, 8.80 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.89-7.19 (7H, m, アリール-H); 3.39 (1H, m, N-CH-Me2); 3.65
, 2.74 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.29 (4H, s,
アリール-CH2-CH2-); 1.12 (6H, d, J=6.7 Hz, CH(CH3)2).実施例28： エチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイ
ミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオネー
ト
-カルボン酸-N-(2-アミジノエチル)-N-イソプロピル-アミド二塩酸塩 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-シアノエチル)-N-イソプロピル-アミド3.1ミリモルから出発し
て、その反応を実施例１、工程ｇと同様にして行なう。生成物をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール4:1−7:3）及び／又は水を
含むメタノール／アセトンからの結晶化により精製する。収率：59％；融点：19
5-200℃； 質量: 計算値: [433] 実測値: [M+H]+ 434;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.93, 9.22, 9.20, 8.80 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 7.89-7.19 (7H, m, アリール-H); 3.39 (1H, m, N-CH-Me2); 3.65
, 2.74 (4H, 2m, N-CH2-CH2); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.29 (4H, s,
アリール-CH2-CH2-); 1.12 (6H, d, J=6.7 Hz, CH(CH3)2).実施例28： エチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイ
ミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオネー
ト
【０１２１】
【化４７】
【０１２２】
a)エチル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネート その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸５ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてエ
チル2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネートとの反応により行なう。生
成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1
）にかける。収率：92％；1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.26-7.37 (11H, m, アリール-H); 6.8
7 (1H, m, NHCO); 5.23 (1H, m, NH-CH-); 4.32 (2H, q, J=7.5 Hz, -O-CH2); 3
.86 (3H, s, OCH3); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.56-3.19 (6H, m, アリ
ール-CH2, アリール-CH2-CH2-); 1.31 (3H, t, J=7.5 Hz, -O-CH2-CH3).
-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネート その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸５ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてエ
チル2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネートとの反応により行なう。生
成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1
）にかける。収率：92％；1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.26-7.37 (11H, m, アリール-H); 6.8
7 (1H, m, NHCO); 5.23 (1H, m, NH-CH-); 4.32 (2H, q, J=7.5 Hz, -O-CH2); 3
.86 (3H, s, OCH3); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.56-3.19 (6H, m, アリ
ール-CH2, アリール-CH2-CH2-); 1.31 (3H, t, J=7.5 Hz, -O-CH2-CH3).
【０１２３】
b)エチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオネート エチル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネート５ミリモル
から出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成
物をエタノール／酢酸エチルからの結晶化により精製する。収率：70％；1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.27, 9.24, 9.06, 9.03 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 8.81 (1H, m, NHCO); 8.10-6.90 (11H, m, アリール-H); 4.71 (1
H, m, NH-CH-); 4.08 (2H, q, J=7.5 Hz, -O-CH2); 3.72 (3H, s, アリール-N-C
H3); 3.50-3.18 (2H, m, アリール-CH2); 3.24 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1
.16 (3H, t, J=7.5 Hz, -O-CH2-CH3). 実施例29： エチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイ
ミダゾール-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-アミジノフェニル)-プロ
ピオネート-ホルメート
ル-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオネート エチル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネート５ミリモル
から出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行なう。生成
物をエタノール／酢酸エチルからの結晶化により精製する。収率：70％；1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.27, 9.24, 9.06, 9.03 (8H, 4s, 2 C
(=NH2+)NH2); 8.81 (1H, m, NHCO); 8.10-6.90 (11H, m, アリール-H); 4.71 (1
H, m, NH-CH-); 4.08 (2H, q, J=7.5 Hz, -O-CH2); 3.72 (3H, s, アリール-N-C
H3); 3.50-3.18 (2H, m, アリール-CH2); 3.24 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1
.16 (3H, t, J=7.5 Hz, -O-CH2-CH3). 実施例29： エチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイ
ミダゾール-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-アミジノフェニル)-プロ
ピオネート-ホルメート
【０１２４】
【化４８】
【０１２５】
a)エチル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネート その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸７ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてエ
チル2-メチルアミノ-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネートとの反応により行な
う。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル20:1）にかける。収率：61％；1 H-NMR (250MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.83-7.23 (11H, m, アリール-H); 5.47
(1H, m, N-CH); 4.38 (2H, m, -O-CH2-); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.38
, 3.22 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2); 3.12 (2H, m, アリール-CH2-CH-); 2.91
(3H, s, CO-N-CH3); 1.35 (3H, t, -O-CH2-CH3).
-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネート その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸７ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてエ
チル2-メチルアミノ-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネートとの反応により行な
う。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル20:1）にかける。収率：61％；1 H-NMR (250MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.83-7.23 (11H, m, アリール-H); 5.47
(1H, m, N-CH); 4.38 (2H, m, -O-CH2-); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.38
, 3.22 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2); 3.12 (2H, m, アリール-CH2-CH-); 2.91
(3H, s, CO-N-CH3); 1.35 (3H, t, -O-CH2-CH3).
【０１２６】
b)エチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオネー
ト エチル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネート2.
8ミリモルから出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行な
う。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（アセトニトリル：ジクロロ
メタン：ギ酸：水75:20:7.5:5）にかける。収率：36％；融点：230℃； 質量: 計算値: [539]/[553], 実測値: [M+H]+ 540, [M+H]+ 554;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.17 (1H, s, HCOOH); 8.03-6.94 (11H
, m, アリール-H); 5.37 (1H, m, N-CH-); 4.35 (2H, m, -O-CH2-); 3.90 (3H,
s, アリール-N-CH3); 3.52, 3.39 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2-); 2.87 (3H, s,
CO-N-CH3); 3.48 (2H, m, アリール-CH2-CH-); 1.35 (3H, m, -O-CH2-CH3). 実施例30： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオン酸-ジホル
メート
ル-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオネー
ト エチル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-シアノフェニル)-プロピオネート2.
8ミリモルから出発して、その合成を実施例１（工程g）の指示と同様にして行な
う。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（アセトニトリル：ジクロロ
メタン：ギ酸：水75:20:7.5:5）にかける。収率：36％；融点：230℃； 質量: 計算値: [539]/[553], 実測値: [M+H]+ 540, [M+H]+ 554;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.17 (1H, s, HCOOH); 8.03-6.94 (11H
, m, アリール-H); 5.37 (1H, m, N-CH-); 4.35 (2H, m, -O-CH2-); 3.90 (3H,
s, アリール-N-CH3); 3.52, 3.39 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2-); 2.87 (3H, s,
CO-N-CH3); 3.48 (2H, m, アリール-CH2-CH-); 1.35 (3H, m, -O-CH2-CH3). 実施例30： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボニルアミノ}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオン酸-ジホル
メート
【０１２７】
【化４９】
【０１２８】
周囲温度で16時間にわたる1:2の比のメタノール中の過剰の水酸化ナトリウム
水溶液(1N)によるエチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベ
ンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-2-(4-アミジノベンジル)-プロピ
オネート（実施例28；1.55g、2.5ミリモル）のケン化後に、添加した水酸化ナト
リウムの量に相当する量の塩酸水溶液(1N)を入れ、溶媒を真空で蒸留して除いた
後に、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（アセトニトリル：ジクロロ
メタン：ギ酸：水75:20:7.5:5）にかける。 収量：0.55g（36％）；融点：165℃； 質量: 計算値: [511], 実測値: [M+H]+ 512;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.07 (2H, s, HCOOH ); 7.95-7.32 (11H,
m, アリール-H); 4.90 (1H, m, NH-CH); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.5
5-3.12 (6H, m, アリール-CH2-CH2, アリール-CH2). 実施例31： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボニルメチルアミノ}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオン酸-
ホルメート
水溶液(1N)によるエチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベ
ンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-2-(4-アミジノベンジル)-プロピ
オネート（実施例28；1.55g、2.5ミリモル）のケン化後に、添加した水酸化ナト
リウムの量に相当する量の塩酸水溶液(1N)を入れ、溶媒を真空で蒸留して除いた
後に、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（アセトニトリル：ジクロロ
メタン：ギ酸：水75:20:7.5:5）にかける。 収量：0.55g（36％）；融点：165℃； 質量: 計算値: [511], 実測値: [M+H]+ 512;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.07 (2H, s, HCOOH ); 7.95-7.32 (11H,
m, アリール-H); 4.90 (1H, m, NH-CH); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.5
5-3.12 (6H, m, アリール-CH2-CH2, アリール-CH2). 実施例31： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボニルメチルアミノ}-3-(4-アミジノフェニル)-プロピオン酸-
ホルメート
【０１２９】
【化５０】
【０１３０】
その反応をエチル2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾ
イミダゾール-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-アミジノフェニル)-プ
ロピオネート（実施例29、1.7ミリモル）から出発して実施例30に記載された操
作と同様にして行なう。生成物をジクロロメタン／メタノールからの結晶化によ
り得る。収率：>90％；融点：255℃； 質量: 計算値: [525], 実測値: [M+H]+ 526;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.20 (1H, s, COOH); 8.61 (1H, s, H COOH); 8.09-6.77 (17H, m, 2 C(=NH)NH2, アリール-H); 5.37 (1H, m, N-CH-);
3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.33 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.98 (3H
, s, CO-N-CH3). 実施例32： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボン酸-〔N-(4-アミジノベンジル)-N-カルボキシメチル-アミ
ド〕-ジアセテート
イミダゾール-5-イル-カルボニル-(メチルアミノ)}-3-(4-アミジノフェニル)-プ
ロピオネート（実施例29、1.7ミリモル）から出発して実施例30に記載された操
作と同様にして行なう。生成物をジクロロメタン／メタノールからの結晶化によ
り得る。収率：>90％；融点：255℃； 質量: 計算値: [525], 実測値: [M+H]+ 526;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.20 (1H, s, COOH); 8.61 (1H, s, H COOH); 8.09-6.77 (17H, m, 2 C(=NH)NH2, アリール-H); 5.37 (1H, m, N-CH-);
3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.33 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 2.98 (3H
, s, CO-N-CH3). 実施例32： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボン酸-〔N-(4-アミジノベンジル)-N-カルボキシメチル-アミ
ド〕-ジアセテート
【０１３１】
【化５１】
【０１３２】
その反応を相当するエチルエステル（4.4ミリモル）から出発して実施例30に
記載された操作と同様にして行なう。 収率48％； 質量: 計算値 [511], 実測値: [M+H]+ 512, [M+2H]2+ 256;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6/CD3OD): δ [ppm] = 8.17-7.44 (11H, m, アリール-H
); 4.65 (2H, s, N-CH2-); 4.09 (2H, s, N-CH2-C=O); 3.82 (3H, s, アリール-
N-CH3); 3.57, 3.32 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2-); 1.86 (6H, s, CH3-COO).
実施例33：2-{2-〔2-(4-アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-
メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N',N'-ジメチルアミノ)
-エチル〕-N-メチル-アミド
記載された操作と同様にして行なう。 収率48％； 質量: 計算値 [511], 実測値: [M+H]+ 512, [M+2H]2+ 256;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6/CD3OD): δ [ppm] = 8.17-7.44 (11H, m, アリール-H
); 4.65 (2H, s, N-CH2-); 4.09 (2H, s, N-CH2-C=O); 3.82 (3H, s, アリール-
N-CH3); 3.57, 3.32 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2-); 1.86 (6H, s, CH3-COO).
実施例33：2-{2-〔2-(4-アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-
メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-〔2-(N',N'-ジメチルアミノ)
-エチル〕-N-メチル-アミド
【０１３３】
【化５２】
【０１３４】
メタノール50ml中の2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイ
ミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔(N',N'-ジメチルアミノエチル)-N-メチル-ア
ミド〕（実施例３、工程ａに従って得られる）1.0g（2.8ミリモル）、NH2OH・HC
l（0.83g）及びNa2CO3（0.65g）を３時間還流させる。更にNH2OH・HCl（0.4g）
及びNa2CO3（0.3g）を添加する。１時間還流させた後、MeOHを蒸留して除き、残
渣を水中のスラリーに混合し、濾過し、水洗し、乾燥させる。収率：59％。1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.58 (1H, s, OH); 7.56-7.18 (7H, m,
アリール-H); 5.77 (2H, s, NH2); 3.72 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.18 (6H,
m, アリール-CH2-CH2-; N-CH2-); 2.98 (3H, s, CO-N-CH3); 2.43 (2H, m, Me2
-N-CH2-); 2.16, 2.00 (6H, 2s, N-(CH3)2); 実施例34： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボニルアミノ}-6-アセチルアミノ-ヘキサン酸-ホルメート
ミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔(N',N'-ジメチルアミノエチル)-N-メチル-ア
ミド〕（実施例３、工程ａに従って得られる）1.0g（2.8ミリモル）、NH2OH・HC
l（0.83g）及びNa2CO3（0.65g）を３時間還流させる。更にNH2OH・HCl（0.4g）
及びNa2CO3（0.3g）を添加する。１時間還流させた後、MeOHを蒸留して除き、残
渣を水中のスラリーに混合し、濾過し、水洗し、乾燥させる。収率：59％。1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.58 (1H, s, OH); 7.56-7.18 (7H, m,
アリール-H); 5.77 (2H, s, NH2); 3.72 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.18 (6H,
m, アリール-CH2-CH2-; N-CH2-); 2.98 (3H, s, CO-N-CH3); 2.43 (2H, m, Me2
-N-CH2-); 2.16, 2.00 (6H, 2s, N-(CH3)2); 実施例34： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボニルアミノ}-6-アセチルアミノ-ヘキサン酸-ホルメート
【０１３５】
【化５３】
【０１３６】
a)ベンジル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボニルアミノ}-6-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-ヘキサノエ
ート その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸５ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてベ
ンジル2-アミノ-6-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-ヘキサノエートとの反応
により行なう。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン
：メタノール50:1）にかける。収率：66％。 b)ベンジル2-{2-〔2-(4-アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)-フェニル〕-エチル}-1
-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-6-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-ヘキサノエート ベンジル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボニルアミノ}-6-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-ヘキサノエ
ート３ミリモルから出発して、その合成を実施例33の指示と同様にして行なう。
カリウムtert.ブトキシドを塩基として使用する。生成物をシリカゲルによるク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール20:1）にかける。収率：75％。
ル-5-イル-カルボニルアミノ}-6-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-ヘキサノエ
ート その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸５ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてベ
ンジル2-アミノ-6-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-ヘキサノエートとの反応
により行なう。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン
：メタノール50:1）にかける。収率：66％。 b)ベンジル2-{2-〔2-(4-アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)-フェニル〕-エチル}-1
-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-6-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-ヘキサノエート ベンジル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボニルアミノ}-6-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-ヘキサノエ
ート３ミリモルから出発して、その合成を実施例33の指示と同様にして行なう。
カリウムtert.ブトキシドを塩基として使用する。生成物をシリカゲルによるク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール20:1）にかける。収率：75％。
【０１３７】
c)2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル-カルボニルアミノ}-6-アセチルアミノ-ヘキサン酸-ホルメート ベンジル2-{2-〔2-(4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)-フェニル)-エチル〕-
1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-6-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-ヘキサノエート1.4g（２ミリモル）を酢酸10ml及び無水酢酸2ml
に吸収させ、16時間にわたって周囲温度に保つ。溶媒を真空で蒸留して除き、残
っている残渣をメタノール40ml中で５％のPd/C（0.6g）の存在下で常圧で水素化
する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィー（アセトニトリル：ジクロロメタン：ギ酸：水75:20:7.5:5）にかける。 収量：0.4g（35％）；融点：158℃； 質量: 計算値: [492], 実測値: [M+H]+ 493;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.27 (1H, s, HCOOH); 8.01-7.55 (7H, m
, アリール-H); 4.66 (1H, m, N-CH-); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.42-3
.26 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 3.23 (2H, m, -N-CH2-); 2.02-1.58 (6H, m,
-N-CH2-CH2-CH2-CH2-); 1.92 (3H, s, NH-CO-CH3). 実施例35： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボニルアミノ}-2-(4-アセチルアミノメチル-フェニル)-プロピ
オン酸
イル-カルボニルアミノ}-6-アセチルアミノ-ヘキサン酸-ホルメート ベンジル2-{2-〔2-(4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)-フェニル)-エチル〕-
1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-6-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-ヘキサノエート1.4g（２ミリモル）を酢酸10ml及び無水酢酸2ml
に吸収させ、16時間にわたって周囲温度に保つ。溶媒を真空で蒸留して除き、残
っている残渣をメタノール40ml中で５％のPd/C（0.6g）の存在下で常圧で水素化
する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィー（アセトニトリル：ジクロロメタン：ギ酸：水75:20:7.5:5）にかける。 収量：0.4g（35％）；融点：158℃； 質量: 計算値: [492], 実測値: [M+H]+ 493;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.27 (1H, s, HCOOH); 8.01-7.55 (7H, m
, アリール-H); 4.66 (1H, m, N-CH-); 3.78 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.42-3
.26 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 3.23 (2H, m, -N-CH2-); 2.02-1.58 (6H, m,
-N-CH2-CH2-CH2-CH2-); 1.92 (3H, s, NH-CO-CH3). 実施例35： 2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル-カルボニルアミノ}-2-(4-アセチルアミノメチル-フェニル)-プロピ
オン酸
【０１３８】
【化５４】
【０１３９】
a)メチル2-{2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニルアミノ}-3-〔4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-フ
ェニル〕-プロピオネート その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸1.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして
メチル2-アミノ-3-〔4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-フェニル〕-プ
ロピオネートとの反応により行なう。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける。収率：90％。 b)メチル2-{2-〔2-(4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)-フェニル)-エチル〕-1-
メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-3-〔4-ベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル-フェニル〕-プロピオネート メチル2-{2-〔2-(4-(シアノフェニル)-エチル)-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニルアミノ〕-3-〔4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-フ
ェニル〕-プロピオネート１ミリモルから出発して、その合成を実施例33の指示
と同様にして行なう。カリウムtert.ブトキシドを塩基として使用する。生成物
をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール20:1）に
かける。収率：74％；1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.57 (1H, s, OH); 8.79 (1H, d, J=7.
5 Hz, NH-CH-); 7.79 (1H, t, J=6.5 Hz, NH-CH2-); 8.18-7.13 (16H, m, アリ
ール-H); 5.76 (2H, s, NH2); 5.04 (2H, s, O-CH2-); 4.65 (1H, m, NH-CH-);
4.17 (1H, d, J=6.5 Hz, NH-CH2-); 3.71 (3H, s, -OCH3); 3.66 (3H, s, アリ
ール-N-CH3); 3.39 (4H, m, アリール-CH2-CH2-); 3.18 (2H, m, アリール-CH2-
).
-5-イル-カルボニルアミノ}-3-〔4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-フ
ェニル〕-プロピオネート その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸1.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にして
メチル2-アミノ-3-〔4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-フェニル〕-プ
ロピオネートとの反応により行なう。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける。収率：90％。 b)メチル2-{2-〔2-(4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)-フェニル)-エチル〕-1-
メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-3-〔4-ベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル-フェニル〕-プロピオネート メチル2-{2-〔2-(4-(シアノフェニル)-エチル)-1-メチル-ベンゾイミダゾール
-5-イル-カルボニルアミノ〕-3-〔4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-フ
ェニル〕-プロピオネート１ミリモルから出発して、その合成を実施例33の指示
と同様にして行なう。カリウムtert.ブトキシドを塩基として使用する。生成物
をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール20:1）に
かける。収率：74％；1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.57 (1H, s, OH); 8.79 (1H, d, J=7.
5 Hz, NH-CH-); 7.79 (1H, t, J=6.5 Hz, NH-CH2-); 8.18-7.13 (16H, m, アリ
ール-H); 5.76 (2H, s, NH2); 5.04 (2H, s, O-CH2-); 4.65 (1H, m, NH-CH-);
4.17 (1H, d, J=6.5 Hz, NH-CH2-); 3.71 (3H, s, -OCH3); 3.66 (3H, s, アリ
ール-N-CH3); 3.39 (4H, m, アリール-CH2-CH2-); 3.18 (2H, m, アリール-CH2-
).
【０１４０】
c)2-{2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-
イル-カルボニルアミノ}-2-(4-アセチルアミノメチル-フェニル)-プロピオン酸 メチル2-{2-〔2-(4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)-フェニル)-エチル〕-1-
メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-3-〔4-ベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル-フェニル〕-プロピオネート0.7ミリモルから出発して
、その合成を実施例34（最後の工程）の指示と同様にして行なう。 質量: 計算値: [492], 実測値: [M+H]+ 493;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.1 (3H, ブロード, C(=NH)NH2); 8.8
9 (1H, d, J=7.6 Hz, NH-CH); 8.40 (1H, t, J=5.8 Hz, NH-CH2); 8.23-7.14 (1
1H, m, アリール-H); 4.69 (1H, m, CH-CH2-); 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz, NH-CH
2); 3.78 (3H, s, OCH3); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.29 (4H, s, アリ
ール-CH2-CH2-); 3.15 (2H, m, CH-CH2-); 1.86 (3H, s, COCH3).実施例36： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N-(2-(N'-ベンジルアミノ)-エチル)-N-シクロヘキシル
-アミド〕二塩酸塩
イル-カルボニルアミノ}-2-(4-アセチルアミノメチル-フェニル)-プロピオン酸 メチル2-{2-〔2-(4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)-フェニル)-エチル〕-1-
メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボニルアミノ}-3-〔4-ベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル-フェニル〕-プロピオネート0.7ミリモルから出発して
、その合成を実施例34（最後の工程）の指示と同様にして行なう。 質量: 計算値: [492], 実測値: [M+H]+ 493;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.1 (3H, ブロード, C(=NH)NH2); 8.8
9 (1H, d, J=7.6 Hz, NH-CH); 8.40 (1H, t, J=5.8 Hz, NH-CH2); 8.23-7.14 (1
1H, m, アリール-H); 4.69 (1H, m, CH-CH2-); 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz, NH-CH
2); 3.78 (3H, s, OCH3); 3.69 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.29 (4H, s, アリ
ール-CH2-CH2-); 3.15 (2H, m, CH-CH2-); 1.86 (3H, s, COCH3).実施例36： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N-(2-(N'-ベンジルアミノ)-エチル)-N-シクロヘキシル
-アミド〕二塩酸塩
【０１４１】
【化５５】
【０１４２】
2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル
-カルボン酸-N-(2-(N',N'-ジベンジルアミノ)-エチル)-N-シクロヘキシル-アミ
ド（実施例２）4.0g（5.7ミリモル）をメタノール100ml中で５％のPd/Cの存在下
で常圧で40-60℃で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール9:1−7:3）にかけ
る。 収量：0.6g（17％）。 質量: 計算値: [536], 実測値: [M+H]+ 537, [M+2H]2+ 269;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.34, 9.80 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.84-7.10 (12H, m, アリール-H); 4.14, 3.09 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.76 (3
H, s, アリール-N-CH3); 3.70 (2H, s, N-CH2-Ph); 3.47 (1H, m, N-シクロヘ
キシル-H); 3.26 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1.92-0.54 (10H, m, シクロヘ
キシル). また、下記の化合物を同じ反応混合物から得た。実施例37： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N-(2-アミノ-エチル)-N-シクロヘキシル-アミド〕二塩
酸塩
-カルボン酸-N-(2-(N',N'-ジベンジルアミノ)-エチル)-N-シクロヘキシル-アミ
ド（実施例２）4.0g（5.7ミリモル）をメタノール100ml中で５％のPd/Cの存在下
で常圧で40-60℃で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール9:1−7:3）にかけ
る。 収量：0.6g（17％）。 質量: 計算値: [536], 実測値: [M+H]+ 537, [M+2H]2+ 269;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.34, 9.80 (4H, 2s, C(=NH2+)NH2); 7
.84-7.10 (12H, m, アリール-H); 4.14, 3.09 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.76 (3
H, s, アリール-N-CH3); 3.70 (2H, s, N-CH2-Ph); 3.47 (1H, m, N-シクロヘ
キシル-H); 3.26 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 1.92-0.54 (10H, m, シクロヘ
キシル). また、下記の化合物を同じ反応混合物から得た。実施例37： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N-(2-アミノ-エチル)-N-シクロヘキシル-アミド〕二塩
酸塩
【０１４３】
【化５６】
【０１４４】
収量：0.4g（13％）；
質量: 計算値: [446], 実測値: [M+H]+ 447, [M+2H]2+ 224;1
H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.56 (4H, ブロード, C(=NH2+)NH2); 7
.66-6.98 (7H, m, アリール-H); 3.57 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.45, 2.78 (
4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.35 (1H, m, N-シクロヘキシル-H); 3.07 (4H, s, ア
リール-CH2-CH2-); 1.49 (2H, s, NH2); 1.65-0.55 (10H, m, シクロヘキシル)
.実施例38： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド二塩酸塩
.66-6.98 (7H, m, アリール-H); 3.57 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.45, 2.78 (
4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.35 (1H, m, N-シクロヘキシル-H); 3.07 (4H, s, ア
リール-CH2-CH2-); 1.49 (2H, s, NH2); 1.65-0.55 (10H, m, シクロヘキシル)
.実施例38： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド二塩酸塩
【０１４５】
【化５７】
【０１４６】
実施例36と同様の操作を使用して、2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-
メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N-(2-(N',N'-ジベンジルアミ
ノ)-エチル)-N-フェニル-アミド〕（実施例19）から出発して、実施例38を単離
した。 収率：７％； 質量: 計算値 [440], 実測値: [M+H]+ 441, [M+2H]2+ 221;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.20-6.57 (12H, m, アリール-H); 3.7
8 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.51, 3.26 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.32 (4H, s
, アリール-CH2-CH2-).実施例39： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド三塩酸塩
メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N-(2-(N',N'-ジベンジルアミ
ノ)-エチル)-N-フェニル-アミド〕（実施例19）から出発して、実施例38を単離
した。 収率：７％； 質量: 計算値 [440], 実測値: [M+H]+ 441, [M+2H]2+ 221;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.20-6.57 (12H, m, アリール-H); 3.7
8 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.51, 3.26 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.32 (4H, s
, アリール-CH2-CH2-).実施例39： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド三塩酸塩
【０１４７】
【化５８】
【０１４８】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸8.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてN
-フェニルエチレンジアミンとの反応により行なう。生成物を酢酸エチル／ジエ
チルエーテルからの結晶化により得、必要によりアセトニトリルから再結晶する
。収率：86％；融点：161-163℃；1 H-NMR (250MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.24-6-67 (12H, m, アリール-H); 4.21
(1H, ブロード, NHCO); 3.79, 3.36 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.66 (3H, s, ア
リール-N-CH3); 3.66, 3.21 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2-); 1.89 (1H, ブロー
ド, Ph-NH).
カルボン酸-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸8.2ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同様にしてN
-フェニルエチレンジアミンとの反応により行なう。生成物を酢酸エチル／ジエ
チルエーテルからの結晶化により得、必要によりアセトニトリルから再結晶する
。収率：86％；融点：161-163℃；1 H-NMR (250MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.24-6-67 (12H, m, アリール-H); 4.21
(1H, ブロード, NHCO); 3.79, 3.36 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N); 3.66 (3H, s, ア
リール-N-CH3); 3.66, 3.21 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2-); 1.89 (1H, ブロー
ド, Ph-NH).
【０１４９】
b)2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5
-イル-カルボン酸-〔N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド〕 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド2.0g（4.7ミリモル）をメタノ
ール100ml中でメタノールで湿らせたラネーニッケル約2.5gの存在下で周囲温度
で常圧で水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空で蒸留し
て除く。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール85:1）にかけ、三塩酸塩を濃塩酸を含むエタノール／アセトンから結晶化す
る。 収量：1.5g（59％）；融点：>220℃； 質量: 計算値: [427], 実測値: [M+H]+ 428;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.51 (1H, t, J=5.5 Hz, NHCO); 8.15-
6.44 (12H, m, アリール-H); 5.71 (1H, t, J=5.5 Hz, -NH-Ph); 3.68 (3H, s,
アリール-N-CH3); 3.65 (2H, s, -N-CH2-Ph); 3.44, 3.12 (4H, 2m, N-CH2-CH2-
N); 3.22, 3.16 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2-); 3.35 (2H, ブロード, NH2).実施例40： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド二塩酸塩
-イル-カルボン酸-〔N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド〕 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミド2.0g（4.7ミリモル）をメタノ
ール100ml中でメタノールで湿らせたラネーニッケル約2.5gの存在下で周囲温度
で常圧で水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空で蒸留し
て除く。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール85:1）にかけ、三塩酸塩を濃塩酸を含むエタノール／アセトンから結晶化す
る。 収量：1.5g（59％）；融点：>220℃； 質量: 計算値: [427], 実測値: [M+H]+ 428;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.51 (1H, t, J=5.5 Hz, NHCO); 8.15-
6.44 (12H, m, アリール-H); 5.71 (1H, t, J=5.5 Hz, -NH-Ph); 3.68 (3H, s,
アリール-N-CH3); 3.65 (2H, s, -N-CH2-Ph); 3.44, 3.12 (4H, 2m, N-CH2-CH2-
N); 3.22, 3.16 (4H, 2m, アリール-CH2-CH2-); 3.35 (2H, ブロード, NH2).実施例40： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド二塩酸塩
【０１５０】
【化５９】
【０１５１】
2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド（実施例13、工程b）2.8ミリモ
ルから出発して、その合成を実施例39、工程ｂ記載の方法に従って行なう。その
反応をアンモニア8gの存在下で５バールで60℃で行なう。残渣をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5−9:1）にかける。 収率：23％；融点：140℃； 質量: 計算値: [502], 実測値: [M+H]+ 503;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.99 (1H, t, J=5.4 Hz, NHCO); 8.67
(3H, ブロード NH3+); 8.50-7.29 (17H, m, アリール-H); 4.29, 4.15, 2.52 (5
H, 3m, N-CH2-CH2-CH); 4.06 (2H, s, -CH2-NH2); 3.68 (3H, s, アリール-N-CH
3); 3.63, 3.39 (4H, 2m, アリール‐CH2‐CH2).実施例41： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕塩酸塩
カルボン酸-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド（実施例13、工程b）2.8ミリモ
ルから出発して、その合成を実施例39、工程ｂ記載の方法に従って行なう。その
反応をアンモニア8gの存在下で５バールで60℃で行なう。残渣をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5−9:1）にかける。 収率：23％；融点：140℃； 質量: 計算値: [502], 実測値: [M+H]+ 503;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.99 (1H, t, J=5.4 Hz, NHCO); 8.67
(3H, ブロード NH3+); 8.50-7.29 (17H, m, アリール-H); 4.29, 4.15, 2.52 (5
H, 3m, N-CH2-CH2-CH); 4.06 (2H, s, -CH2-NH2); 3.68 (3H, s, アリール-N-CH
3); 3.63, 3.39 (4H, 2m, アリール‐CH2‐CH2).実施例41： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕塩酸塩
【０１５２】
【化６０】
【０１５３】
2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕（実施例15、工程b）2.5ミ
リモルから出発して、その合成を実施例39、工程ｂ記載の方法に従って行なう。
その反応をアンモニア8gの存在下で５バールで60℃で行なう。残渣をシリカゲル
によるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール9:1）にかける。 収率：48％； 質量: 計算値: [481], 実測値: [M+H]+ 482;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.13-7.24 (11H, m, アリール-H); 4.10
(2H, s, -CH2-NH2); 3.95 (3H, s, アリール-N-CH3); 2.63 (3H, s, アリール-C
H3); 4.06-2.49 (10H, m, ジアザシクロヘプタニル).実施例42： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミノメチル-ベンジル)-N-(3-フェニルプロピ
ル)-アミド二塩酸塩
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ジアゼピド〕（実施例15、工程b）2.5ミ
リモルから出発して、その合成を実施例39、工程ｂ記載の方法に従って行なう。
その反応をアンモニア8gの存在下で５バールで60℃で行なう。残渣をシリカゲル
によるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール9:1）にかける。 収率：48％； 質量: 計算値: [481], 実測値: [M+H]+ 482;1 H-NMR (250MHz, CD3OD): δ [ppm] = 8.13-7.24 (11H, m, アリール-H); 4.10
(2H, s, -CH2-NH2); 3.95 (3H, s, アリール-N-CH3); 2.63 (3H, s, アリール-C
H3); 4.06-2.49 (10H, m, ジアザシクロヘプタニル).実施例42： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミノメチル-ベンジル)-N-(3-フェニルプロピ
ル)-アミド二塩酸塩
【０１５４】
【化６１】
【０１５５】
2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミド（実施例12
、工程b）7.8ミリモルから出発して、その合成を実施例39、工程ｂ記載の方法に
従って行なう。その反応をアンモニア8gの存在下で５バールで60℃で行なう。残
渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5−
85:15）にかける。 収率：42％； 質量: 計算値: [545], 実測値: [M+H]+ 546;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (6H, s, 2 NH3+); 8.15-6.93 (16
H, m, アリール-H); 4.68 (2H, s, N-CH2-Ph); 4.08, 4.02 (4H, 2s, CH2-NH2);
3.96 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.34 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 3.16-1.6
4 (6H, m, N-CH2-CH2-CH2-).実施例43： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミノメチルベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプ
ロピル)-アミド二塩酸塩
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3-フェニルプロピル)-アミド（実施例12
、工程b）7.8ミリモルから出発して、その合成を実施例39、工程ｂ記載の方法に
従って行なう。その反応をアンモニア8gの存在下で５バールで60℃で行なう。残
渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5−
85:15）にかける。 収率：42％； 質量: 計算値: [545], 実測値: [M+H]+ 546;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (6H, s, 2 NH3+); 8.15-6.93 (16
H, m, アリール-H); 4.68 (2H, s, N-CH2-Ph); 4.08, 4.02 (4H, 2s, CH2-NH2);
3.96 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.34 (4H, s, アリール-CH2-CH2-); 3.16-1.6
4 (6H, m, N-CH2-CH2-CH2-).実施例43： 2-〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダ
ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(4-アミノメチルベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプ
ロピル)-アミド二塩酸塩
【０１５６】
【化６２】
【０１５７】
2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド（実施
例17、工程b）8.3ミリモルから出発して、その合成を実施例39、工程ｂ記載の方
法に従って行なう。その反応をアンモニア10gの存在下で５バールで60℃で行な
う。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
9:1−4:1）にかける。 収率：36％；融点：140℃； 質量: 計算値: [621], 実測値: [M+H]+ 622, [M+2H]2+ 312;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.51 (6H, ブロード, -NH3+); 7.74-7.
08 (21H, m, アリール-H); 4.66 (2H, s, N-CH2-); 4.02, 4.00 (4H, 2s, CH2-N
H2); 3.84 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.84, 3.41, 2.24 (5H, 3m, N-CH2-CH2-C
H).実施例44： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチルフェニル)-ピペラ
ジド〕
カルボン酸-N-(4-シアノベンジル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-アミド（実施
例17、工程b）8.3ミリモルから出発して、その合成を実施例39、工程ｂ記載の方
法に従って行なう。その反応をアンモニア10gの存在下で５バールで60℃で行な
う。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
9:1−4:1）にかける。 収率：36％；融点：140℃； 質量: 計算値: [621], 実測値: [M+H]+ 622, [M+2H]2+ 312;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.51 (6H, ブロード, -NH3+); 7.74-7.
08 (21H, m, アリール-H); 4.66 (2H, s, N-CH2-); 4.02, 4.00 (4H, 2s, CH2-N
H2); 3.84 (3H, s, アリール-N-CH3); 3.84, 3.41, 2.24 (5H, 3m, N-CH2-CH2-C
H).実施例44： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチルフェニル)-ピペラ
ジド〕
【０１５８】
【化６３】
【０１５９】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ピペラジド〕 その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド7.5ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同
様にしてN-(2-メチルフェニル)ピペラジンとの反応により行なう。生成物をシリ
カゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける
。収率：58％。 b)2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メチル-ベ
ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチルフェニル)-ピペラジド〕 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ピペラジド〕5.4ミリモルから出発して
、その合成を実施例33の指示と同様にして行なう。カリウムtert.ブトキシドを
塩基として使用する。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール20:1）にかける。 質量: 計算値: [496], 実測値: [M+H]+ 497;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.59 (1H, s, OH); 7.66-6.90 (11H, m
, アリール-H); 5.76 (2H, s, -NH2); 3.71 (3H, s, N-CH3); 3.67 (4H, m -CH2
-CH2-Ph); 3.17, 2.84 (8H, 2m, ピペラジニル); 2.26 (3H, s, アリール-N-CH3
).実施例45： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-メチルフェニル)-ピペラ
ジド〕
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ピペラジド〕 その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド7.5ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同
様にしてN-(2-メチルフェニル)ピペラジンとの反応により行なう。生成物をシリ
カゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける
。収率：58％。 b)2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メチル-ベ
ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチルフェニル)-ピペラジド〕 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(2-メチル-フェニル)-ピペラジド〕5.4ミリモルから出発して
、その合成を実施例33の指示と同様にして行なう。カリウムtert.ブトキシドを
塩基として使用する。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール20:1）にかける。 質量: 計算値: [496], 実測値: [M+H]+ 497;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.59 (1H, s, OH); 7.66-6.90 (11H, m
, アリール-H); 5.76 (2H, s, -NH2); 3.71 (3H, s, N-CH3); 3.67 (4H, m -CH2
-CH2-Ph); 3.17, 2.84 (8H, 2m, ピペラジニル); 2.26 (3H, s, アリール-N-CH3
).実施例45： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-メチルフェニル)-ピペラ
ジド〕
【０１６０】
【化６４】
【０１６１】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(3-メチル-フェニル)-ピペラジド〕 その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド7.5ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同
様にしてN-(3-メチルフェニル)ピペラジンとの反応により行なう。生成物をシリ
カゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける
。収率：88％。 b)2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メチル-ベ
ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-メチルフェニル)-ピペラジド〕 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(3-メチル-フェニル)-ピペラジド〕6.4ミリモルから出発して
、その合成を実施例33の指示と同様にして行なう。カリウムtert.ブトキシドを
塩基として使用する。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール20:1）にかける。 質量: : 計算値: [496], 実測値: [M+H]+ 497;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56 (1H, s, OH); 7.66-6.90 (11H, m
, アリール-H); 5.76 (2H, s, NH2); 3.72 (3H, s, N-CH3); 3.64 (4H, m, -CH2
-CH2-Ph); 3.17 (8H, m, ピペラジニル); 2.25 (3H, s, アリール-N-CH3).実施例46： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N'-ベンジル-ピペラジド)
カルボン酸-〔N'-(3-メチル-フェニル)-ピペラジド〕 その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド7.5ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同
様にしてN-(3-メチルフェニル)ピペラジンとの反応により行なう。生成物をシリ
カゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける
。収率：88％。 b)2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メチル-ベ
ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-メチルフェニル)-ピペラジド〕 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-〔N'-(3-メチル-フェニル)-ピペラジド〕6.4ミリモルから出発して
、その合成を実施例33の指示と同様にして行なう。カリウムtert.ブトキシドを
塩基として使用する。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール20:1）にかける。 質量: : 計算値: [496], 実測値: [M+H]+ 497;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56 (1H, s, OH); 7.66-6.90 (11H, m
, アリール-H); 5.76 (2H, s, NH2); 3.72 (3H, s, N-CH3); 3.64 (4H, m, -CH2
-CH2-Ph); 3.17 (8H, m, ピペラジニル); 2.25 (3H, s, アリール-N-CH3).実施例46： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N'-ベンジル-ピペラジド)
【０１６２】
【化６５】
【０１６３】
a)2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-(N'-ベンジル-ピペラジド) その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド7.5ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同
様にしてN-ベンジルピペラジンとの反応により行なう。生成物をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける。収率：91
％。 b)2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メチル-ベ
ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N'-ベンジル-ピペラジド) 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-(N'-ベンジル-ピペラジド)6.6ミリモルから出発して、その合成を実
施例33の指示と同様にして行なう。カリウムtert.ブトキシドを塩基として使用
する。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール20:1）にかける。 質量: 計算値: [496], 実測値: [M+H]+ 497, [M+2H]2+ 249;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56 (1H, s, OH); 7.62-7.16 (12H, m
, アリール-H); 5.76 (2H, s, NH2); 3.70 (3H, s, N-CH3); 3.50 (2H, s, N-CH
2-Ph); 3.39 (4H, m, -CH2-CH2-Ph); 3.16, 2.39 (8H, 2m, ピペラジニル).
カルボン酸-(N'-ベンジル-ピペラジド) その合成を2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸クロリド7.5ミリモルから出発して実施例１、工程ｆと同
様にしてN-ベンジルピペラジンとの反応により行なう。生成物をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール50:1）にかける。収率：91
％。 b)2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メチル-ベ
ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N'-ベンジル-ピペラジド) 2-〔2-(4-シアノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-
カルボン酸-(N'-ベンジル-ピペラジド)6.6ミリモルから出発して、その合成を実
施例33の指示と同様にして行なう。カリウムtert.ブトキシドを塩基として使用
する。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール20:1）にかける。 質量: 計算値: [496], 実測値: [M+H]+ 497, [M+2H]2+ 249;1 H-NMR (250MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56 (1H, s, OH); 7.62-7.16 (12H, m
, アリール-H); 5.76 (2H, s, NH2); 3.70 (3H, s, N-CH3); 3.50 (2H, s, N-CH
2-Ph); 3.39 (4H, m, -CH2-CH2-Ph); 3.16, 2.39 (8H, 2m, ピペラジニル).
【０１６４】
また、下記の化合物を前記方法と同様にして得た。実施例47：
2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-メチルフェニル)-ピペラジド〕実施例48： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-エトキシフェニル)-ピペラジド〕実施例49： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-イソプロピルオキシフェニル)-ピペラジド〕実施例50： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロペンチル)-ピペラジド〕実施例51： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチルフェニル)-ピペラジド〕実施例52： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-ピリジル)-ピペラジド〕実施例53： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メトキシフェニル)-ピペラジド〕実施例54： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-エトキシフェニル)-ピペラジド〕実施例55： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-ベンジル-ピペラジド〕実施例56： 2-{2-〔4-(アミノ-メトキシカルボニルイミノ-メチル)フェニル〕-エ
チル}-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-〔3-ア
ミノ-3-メトキシカルボニルイミノ-プロピル〕-アミド
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-メチルフェニル)-ピペラジド〕実施例48： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-エトキシフェニル)-ピペラジド〕実施例49： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-イソプロピルオキシフェニル)-ピペラジド〕実施例50： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロペンチル)-ピペラジド〕実施例51： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メチルフェニル)-ピペラジド〕実施例52： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-ピリジル)-ピペラジド〕実施例53： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-メトキシフェニル)-ピペラジド〕実施例54： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-エトキシフェニル)-ピペラジド〕実施例55： 2-〔2-(4-アミジノフェニル)-エチル〕-1-メチル-ベンゾイミダゾー
ル-5-イル-カルボン酸-〔N'-ベンジル-ピペラジド〕実施例56： 2-{2-〔4-(アミノ-メトキシカルボニルイミノ-メチル)フェニル〕-エ
チル}-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-〔3-ア
ミノ-3-メトキシカルボニルイミノ-プロピル〕-アミド
【０１６５】実施例57：
2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-ヒドロキシフェニル)-ピ
ペラジド〕実施例58： 2-{2-〔4-(アミノ-メトキシカルボニルイミノ-メチル)フェニル〕-エ
チル}-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-フェニルエチル)
-N-〔3-アミノ-3-メトキシカルボニルイミノ-プロピル〕-アミド実施例59： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-ピリジル)-ピペラジド〕実施例60： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロヘキシル)-ピペラジ
ド〕実施例61： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロペンチル)-ピペラジ
ド〕実施例62： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-エトキシ-フェニル)-ピ
ペラジド〕実施例63： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-メトキシ-フェニル)-ピ
ペラジド〕
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-ヒドロキシフェニル)-ピ
ペラジド〕実施例58： 2-{2-〔4-(アミノ-メトキシカルボニルイミノ-メチル)フェニル〕-エ
チル}-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-フェニルエチル)
-N-〔3-アミノ-3-メトキシカルボニルイミノ-プロピル〕-アミド実施例59： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-ピリジル)-ピペラジド〕実施例60： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロヘキシル)-ピペラジ
ド〕実施例61： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロペンチル)-ピペラジ
ド〕実施例62： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(2-エトキシ-フェニル)-ピ
ペラジド〕実施例63： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-メトキシ-フェニル)-ピ
ペラジド〕
【０１６６】実施例64：
2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-イソプロピルオキシ-フ
ェニル)-ピペラジド〕実施例65： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-エトキシ-フェニル)-ピ
ペラジド〕実施例66： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-〔3-アミノ-3-ヒド
ロキシイミノ-プロピル〕-アミド実施例67： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-フェニルエチル)-N-〔3-ア
ミノ-3-ヒドロキシイミノ-プロピル〕-アミド実施例68： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロヘキシル)-ピペラジ
ド〕
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-イソプロピルオキシ-フ
ェニル)-ピペラジド〕実施例65： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(3-エトキシ-フェニル)-ピ
ペラジド〕実施例66： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-〔3-アミノ-3-ヒド
ロキシイミノ-プロピル〕-アミド実施例67： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-フェニルエチル)-N-〔3-ア
ミノ-3-ヒドロキシイミノ-プロピル〕-アミド実施例68： 2-{2-〔4-(アミノ-ヒドロキシミノ-メチル)フェニル〕-エチル}-1-メ
チル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-〔N'-(シクロヘキシル)-ピペラジ
ド〕
【０１６７】
固相で一般式(I)の化合物を合成するための一般操作方法a)還元アミン化
トリチル樹脂にカップリングしたアミン0.06ミリモル及びテトラメチルオルト
ホルメート／ジクロロメタンの1:1(v/v)溶液300μlの懸濁液をテトラメチルオル
トホルメート／ジクロロメタン(1:1v/v)中のアルデヒドR4-CHOの0.12M溶液500μ
lと合わせ、周囲温度で２時間振とうする。次いで樹脂を濾別し、1.5mlのジクロ
ロメタン、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンで夫々２回洗浄する。 樹脂をジクロロメタン300μl中で懸濁させ、ジクロロメタン中のナトリウムト
リアセトキシホウ水素化物の0.167M溶液1200μlと合わせ、周囲温度で12時間振
とうする。樹脂を濾別し、1.5mlの水、ジメチルホルムアミド／水7:3(v/v)、ジ
メチルホルムアミド／水／酢酸90:10:5(v/v/v)、ジメチルホルムアミド／水9:1(
v/v)、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンで夫々２回洗浄する。
ホルメート／ジクロロメタンの1:1(v/v)溶液300μlの懸濁液をテトラメチルオル
トホルメート／ジクロロメタン(1:1v/v)中のアルデヒドR4-CHOの0.12M溶液500μ
lと合わせ、周囲温度で２時間振とうする。次いで樹脂を濾別し、1.5mlのジクロ
ロメタン、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンで夫々２回洗浄する。 樹脂をジクロロメタン300μl中で懸濁させ、ジクロロメタン中のナトリウムト
リアセトキシホウ水素化物の0.167M溶液1200μlと合わせ、周囲温度で12時間振
とうする。樹脂を濾別し、1.5mlの水、ジメチルホルムアミド／水7:3(v/v)、ジ
メチルホルムアミド／水／酢酸90:10:5(v/v/v)、ジメチルホルムアミド／水9:1(
v/v)、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンで夫々２回洗浄する。
【０１６８】b)4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリドによるアシル化
ジイソプロピルエチルアミン溶液（ジクロロメタン中20％）500μl中で懸濁さ
せた樹脂をジクロロメタン中の4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリドの0.2M溶
液1000μlと合わせ、周囲温度で12時間振とうする。次いでそれを濾別し、1.5ml
のジクロロメタン及び1-メチル-2-ピロリドンで３回洗浄する。c)求核置換 1-メチル-2-ピロリドン中のジイソプロピルエチルアミン溶液（20％v/v）500
μl中で懸濁させた樹脂を1-メチル-2-ピロリドン中のアミンR1-NH2の0.1M溶液10
00μlと合わせ、12時間にわたって85℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、樹
脂を濾別し、1.5mlの1-メチル-2-ピロリドン及びジメチルホルムアミドで３回洗
浄する。d)ニトロ基の還元 樹脂をジメチルホルムアミド500μl中で懸濁させ、ジメチルホルムアミド中の
1.0MのSnCl2溶液1000μlと合わせ、周囲温度で48時間振とうする。次いで樹脂を
濾別し、1.5mlのジメチルホルムアミド、ジオキサン、メタノール／NH4OH98:2(v
/v)、水性メタノール(80％)、メタノール及びテトラヒドロフランで２回洗浄す
る。
せた樹脂をジクロロメタン中の4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリドの0.2M溶
液1000μlと合わせ、周囲温度で12時間振とうする。次いでそれを濾別し、1.5ml
のジクロロメタン及び1-メチル-2-ピロリドンで３回洗浄する。c)求核置換 1-メチル-2-ピロリドン中のジイソプロピルエチルアミン溶液（20％v/v）500
μl中で懸濁させた樹脂を1-メチル-2-ピロリドン中のアミンR1-NH2の0.1M溶液10
00μlと合わせ、12時間にわたって85℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、樹
脂を濾別し、1.5mlの1-メチル-2-ピロリドン及びジメチルホルムアミドで３回洗
浄する。d)ニトロ基の還元 樹脂をジメチルホルムアミド500μl中で懸濁させ、ジメチルホルムアミド中の
1.0MのSnCl2溶液1000μlと合わせ、周囲温度で48時間振とうする。次いで樹脂を
濾別し、1.5mlのジメチルホルムアミド、ジオキサン、メタノール／NH4OH98:2(v
/v)、水性メタノール(80％)、メタノール及びテトラヒドロフランで２回洗浄す
る。
【０１６９】e)ベンゾイミダゾールを得るための酸化的環化
樹脂をテトラヒドロフラン500μl中で懸濁させ、THF中のアルデヒドR2-C6H4-C
H2CH2-CHO溶液の0.1M溶液1000μlと合わせ、空気からの酸素中で周囲温度で48時
間振とうする。次いで樹脂を濾別し、1.5mlのテトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン／メタノール95/5及びジクロロメタンで５回洗浄する。f)樹脂からの生成物の開裂 樹脂を周囲温度で１時間にわたってジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（10
％v/v）1000μlと振とうし、吸引濾過する。次いで残っている樹脂を再度ジクロ
ロメタン中のトリフルオロ酢酸（10％v/v）500μlと合わせ、吸引濾過し、合わ
せた濾液を真空で蒸発させる。樹脂残渣をジクロロメタン／メタノール(95:5)10
00μlで処理した後、その混合物を周囲温度で１時間振とうし、濾別する。得ら
れた濾液及び残渣を合わせ、真空で蒸発、乾燥させる。 下記の表は本発明に従って合成された一般式(I)のその他の化合物をリストす
る。これらは先の実施例1-68と同様にして、また上記固相合成方法に従って得ら
れてもよい。
H2CH2-CHO溶液の0.1M溶液1000μlと合わせ、空気からの酸素中で周囲温度で48時
間振とうする。次いで樹脂を濾別し、1.5mlのテトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン／メタノール95/5及びジクロロメタンで５回洗浄する。f)樹脂からの生成物の開裂 樹脂を周囲温度で１時間にわたってジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（10
％v/v）1000μlと振とうし、吸引濾過する。次いで残っている樹脂を再度ジクロ
ロメタン中のトリフルオロ酢酸（10％v/v）500μlと合わせ、吸引濾過し、合わ
せた濾液を真空で蒸発させる。樹脂残渣をジクロロメタン／メタノール(95:5)10
00μlで処理した後、その混合物を周囲温度で１時間振とうし、濾別する。得ら
れた濾液及び残渣を合わせ、真空で蒸発、乾燥させる。 下記の表は本発明に従って合成された一般式(I)のその他の化合物をリストす
る。これらは先の実施例1-68と同様にして、また上記固相合成方法に従って得ら
れてもよい。
【０１７０】
【化６６】
【０１７１】
【表１】
【０１７２】
【表２】
【０１７３】
【表３】
【０１７４】
【表４】
【０１７５】
【表５】
【０１７６】
【表６】
【０１７７】
【表７】
【０１７８】
【表８】
【０１７９】
【表９】
【０１８０】
【表１０】
【０１８１】
【表１１】
【０１８２】
【表１２】
【０１８３】
【表１３】
【０１８４】
【表１４】
【０１８５】
【表１５】
【０１８６】
【表１６】
【０１８７】
【表１７】
【０１８８】
【表１８】
【０１８９】
【表１９】
【０１９０】
【表２０】
【０１９１】
【表２１】
【０１９２】
【表２２】
【０１９３】
【表２３】
【０１９４】
【表２４】
【０１９５】
【表２５】
【０１９６】
【表２６】
【０１９７】
【表２７】
【０１９８】
【表２８】
【０１９９】
【表２９】
【０２００】
【表３０】
【０２０１】
【表３１】
【０２０２】
【表３２】
【０２０３】
【表３３】
【０２０４】
【表３４】
【０２０５】
【表３５】
【０２０６】
【表３６】
【０２０７】
【表３７】
【０２０８】
【表３８】
【０２０９】
【表３９】
【０２１０】
【表４０】
【０２１１】
【表４１】
【０２１２】
【表４２】
【０２１３】
【表４３】
【０２１４】
【表４４】
【０２１５】
【表４５】
【０２１６】
【表４６】
【０２１７】
【表４７】
【０２１８】
【表４８】
【０２１９】
【表４９】
【０２２０】
先にリストされた質量スペクトル測定データをMS-ESI（電気噴霧イオン化）に
より測定した。 本発明の化合物はそれらのトリプターゼ抑制活性により特性決定される。以下
に記載される試験を使用して、トリプターゼを抑制するこの能力を調べた。 その測定をpH 7.4でトリスHCl緩衝液(100mM)（これは更にカルシウム(5mM)及
びヘパリン（100mg/ml）を含む）中で行なう。使用した標準物質はrhベータトリ
プターゼであり、これは、例えば、プロメガから商業上入手し得る。使用した基
質は0.6mMの濃度のN-p-トシル-Gly-Pro-Lys-パラ-ニトロアニリンである。その
基質をトリプターゼで消化してp-ニトロアニリン（これは405nmで測定し得る）
を生成する。通常、５分間のインキュベーション期間及び37℃のインキュベーシ
ョン温度が選ばれる。使用した酵素活性は0.91U/mlである。測定をホフマン・ラ
ロッシェ製オートアナライザー（Cobas Bio）中で行なう。潜在的抑制物質をス
クリーニング中に10μMの濃度で使用し、トリプターゼの抑制を％で示す。IC50
（酵素活性の50％が抑制される濃度）を70％以上の抑制で測定する。潜在的抑制
物質の５分間のプレインキュベーション後に、基質を添加して反応を開始し、線
形性の試験後に、p-ニトロアニリンの生成を５分後の酵素活性の測定として計る
。 上記試験を行なった後に得られたデータ（抑制％）を本発明の化合物について
表25中にまとめる。本発明の化合物について得られたIC50が表26に見られる。
より測定した。 本発明の化合物はそれらのトリプターゼ抑制活性により特性決定される。以下
に記載される試験を使用して、トリプターゼを抑制するこの能力を調べた。 その測定をpH 7.4でトリスHCl緩衝液(100mM)（これは更にカルシウム(5mM)及
びヘパリン（100mg/ml）を含む）中で行なう。使用した標準物質はrhベータトリ
プターゼであり、これは、例えば、プロメガから商業上入手し得る。使用した基
質は0.6mMの濃度のN-p-トシル-Gly-Pro-Lys-パラ-ニトロアニリンである。その
基質をトリプターゼで消化してp-ニトロアニリン（これは405nmで測定し得る）
を生成する。通常、５分間のインキュベーション期間及び37℃のインキュベーシ
ョン温度が選ばれる。使用した酵素活性は0.91U/mlである。測定をホフマン・ラ
ロッシェ製オートアナライザー（Cobas Bio）中で行なう。潜在的抑制物質をス
クリーニング中に10μMの濃度で使用し、トリプターゼの抑制を％で示す。IC50
（酵素活性の50％が抑制される濃度）を70％以上の抑制で測定する。潜在的抑制
物質の５分間のプレインキュベーション後に、基質を添加して反応を開始し、線
形性の試験後に、p-ニトロアニリンの生成を５分後の酵素活性の測定として計る
。 上記試験を行なった後に得られたデータ（抑制％）を本発明の化合物について
表25中にまとめる。本発明の化合物について得られたIC50が表26に見られる。
【０２２１】
【表５０】
【０２２２】
【表５１】
【０２２３】
【表５２】
【０２２４】
表26は本発明の化合物について得られたIC50結合値を含む。これらを上記のよ
うにして測定した。
うにして測定した。
【０２２５】
【表５３】
【０２２６】
本発明のトリプターゼインヒビターは経口投与、経皮投与、吸入による投与又
は非経口投与し得る。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性医
薬担体及び有効用量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中で活性
物質として存在する。本発明の化合物の有効用量は経口投与について１〜100、
好ましくは１〜50、最も好ましくは5-30mg/用量であり、また静脈内投与又は筋
肉内投与について0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/用量である。吸入について
、本発明によれば、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が
好ましい。吸入による投与について、粉末の使用が好ましい。また、本発明の化
合物を、好ましくは生理食塩溶液又は栄養食塩溶液中の、注入用の溶液として使
用することが可能である。 本発明の化合物はそれら自体で、又は必要によりまたその他の薬理学的活性物
質と一緒に、本発明のその他の活性物質と一緒に使用されてもよい。好適な製剤
として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル剤、エマルション又
は分散性粉末が挙げられる。
は非経口投与し得る。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性医
薬担体及び有効用量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中で活性
物質として存在する。本発明の化合物の有効用量は経口投与について１〜100、
好ましくは１〜50、最も好ましくは5-30mg/用量であり、また静脈内投与又は筋
肉内投与について0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/用量である。吸入について
、本発明によれば、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が
好ましい。吸入による投与について、粉末の使用が好ましい。また、本発明の化
合物を、好ましくは生理食塩溶液又は栄養食塩溶液中の、注入用の溶液として使
用することが可能である。 本発明の化合物はそれら自体で、又は必要によりまたその他の薬理学的活性物
質と一緒に、本発明のその他の活性物質と一緒に使用されてもよい。好適な製剤
として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル剤、エマルション又
は分散性粉末が挙げられる。
【０２２７】
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性
希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、
例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラ
チン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅
延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテー
トフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤
はまた数層を含んでもよい。 被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用さ
れる物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化
チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を
防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆
物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るため
に幾つかの層からなってもよい。
希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、
例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラ
チン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅
延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテー
トフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤
はまた数層を含んでもよい。 被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用さ
れる物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化
チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を
防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆
物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るため
に幾つかの層からなってもよい。
【０２２８】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に
甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進
剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。そ
れらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成
物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。 注射用の溶液は通常の方法で、例えば、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾ
エート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の
添加により調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらを
ゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくは
ポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することにより製造し得る。 治療上有効な毎日の用量は成人当り１〜800mg、好ましくは10-300mgである。 以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進
剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。そ
れらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成
物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。 注射用の溶液は通常の方法で、例えば、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾ
エート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の
添加により調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらを
ゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくは
ポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することにより製造し得る。 治療上有効な毎日の用量は成人当り１〜800mg、好ましくは10-300mgである。 以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
【０２２９】医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混
合する。その混合物を篩分けし、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿ら
せ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。グラニュール、残りの澱粉及びステアリ
ン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形
状及びサイズの錠剤を製造する。 B) 錠剤 錠剤当り 活性物質 80mg トウモロコシ澱粉 190mg ラクトース 55mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セ
ルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残
りのトウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュールを生成し、これを乾燥させ
、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを
添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
合する。その混合物を篩分けし、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿ら
せ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。グラニュール、残りの澱粉及びステアリ
ン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形
状及びサイズの錠剤を製造する。 B) 錠剤 錠剤当り 活性物質 80mg トウモロコシ澱粉 190mg ラクトース 55mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セ
ルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残
りのトウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュールを生成し、これを乾燥させ
、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを
添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０２３０】
C) 被覆錠剤 被覆錠剤当り
活性物質 5mg
トウモロコシ澱粉 41.5mg
ラクトース 30mg
ポリビニルピロリドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80mg
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に
混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押し
やり、約45℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグ
ネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧
縮する。こうして製造した錠剤コアーを既知の様式で実質的に糖及びタルクから
なる被覆物で被覆する。完成した被覆錠剤をワックスで磨く。
混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押し
やり、約45℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグ
ネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧
縮する。こうして製造した錠剤コアーを既知の様式で実質的に糖及びタルクから
なる被覆物で被覆する。完成した被覆錠剤をワックスで磨く。
【０２３１】
D) カプセル カプセル当り
活性物質 50mg
トウモロコシ澱粉 268.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
320mg
その物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩分けし
、乾燥させる。乾燥グラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合
する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。 E) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5〜6.5で溶解し、塩化ナト
リウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除き
、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでそれを滅菌し、融着によりシール
する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
、乾燥させる。乾燥グラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合
する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。 E) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5〜6.5で溶解し、塩化ナト
リウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除き
、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでそれを滅菌し、融着によりシール
する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
【０２３２】
F) 座薬
活性物質 50mg
固形脂肪 1650mg
1700mg
硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。それを
38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551
Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02
1/04 1/04
9/10 9/10
11/00 11/00
11/02 11/02
11/06 11/06
17/00 17/00
17/04 17/04
17/06 17/06
19/02 19/02
27/02 27/02
27/16 27/16
29/00 29/00
31/04 31/04
35/00 35/00
37/02 37/02
37/08 37/08
43/00 １１１ 43/00 １１１
１２３ １２３
Ｃ０７Ｄ 235/16 Ｃ０７Ｄ 235/16
401/06 401/06
401/12 401/12
403/06 403/06
403/12 403/12
405/06 405/06
405/14 405/14
409/06 409/06
409/14 409/14
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ
，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＲ，
ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ
，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 ブリーム ハンス
ドイツ連邦共和国 デー−55270 シュヴ
ァベンハイム ヨハネス−カルフィン−シ
ュトラッセ 11
(72)発明者 ディッセ ベルント
ドイツ連邦共和国 デー−55127 マイン
ツ リーバーマンシュトラッセ ７
(72)発明者 ヘンケ クリストフ
ドイツ連邦共和国 デー−55218 インゲ
ルハイム アム ライン トゥルニールシ
ュトラッセ 43
(72)発明者 イェンネヴァイン ハンス−ミハエル
ドイツ連邦共和国 デー−65193 ヴィー
スバーデン イドシュタイナー シュトラ
ッセ 14
(72)発明者 スペック ゲオルグ
ドイツ連邦共和国 デー−55218 インゲ
ルハイム アム ライン イン デア ビ
ッツ 10
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 CC26
CC36 CC73 CC81 CC92 DD03
DD10 DD12 DD26 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC39
BC50 BC54 BC73 GA02 GA03
GA07 GA08 GA12 MA01 MA04
NA14 ZA33 ZA34 ZA45 ZA59
ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96
ZB05 ZB11 ZB13 ZB35 ZC20
Claims (20)
- 【請求項１】 トリプターゼインヒビターが治療価値を有し得る疾患の予防
及び／又は治療のための医薬組成物の調製のための一般式(I)の化合物、必要に
よりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアス
テレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付
加塩の使用。 【化１】 （式中、 R1はC1-C10-アルキル（これは必要により一つ以上の基C1-C4-アルコキシ、フ
ェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C1-C4-アルコキシ-フェノキシ、C3-C6-シク
ロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C 4 -アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジルにより一
置換、二置換又は三置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのフェニル環は必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置
換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 単結合又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又
は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個
又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要により一つ以上の基
C1-C4-アルキル、必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいフェニル又は
必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいベンジルにより一置換、二置換
又は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭
素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、 R2は-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
C1-C6-アルキル（これは一つ以上の基COOH、COO-C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロ
アルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-
N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=N
H)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は必要により、直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以
上の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、C
OO-C1-C4-アルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフ
ェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキ
ル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換、二置換又は三置換されていて
もよい）、又は 直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７
員飽和又は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１
個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要によ
り一つ以上の基C1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素
原子を介して縮合されていてもよい）、或いは C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよい） を表し、又は R3及びR4は窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員飽和又は不飽和複素環
基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、またこれは必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル
、C5-C6-シクロアルキル、ベンジル（これは必要によりC1-C4-アルキルにより置
換されていてもよい）、ピリジル又はフェニル（必要によりC1-C4-アルキル、C1 -C4-アルコキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）により置換されて
いてもよい）を形成する） - 【請求項２】 一般式(I)のアミノカルボニル置換ベンゾイミダゾール誘導
体、必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それ
らのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許
される酸付加塩。 【化２】 （式中、 R1はC1-C10-アルキル（これは必要により一つ以上の基C1-C4-アルコキシ、フ
ェノキシ、C1-C4-アルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シク
ロアルキル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C 4 -アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジルにより一
置換、二置換又は三置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのフェニル環は必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置
換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は 単結合又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又
は不飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個
又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基C1-C4-
アルキル、必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよいフェニル又は必要に
よりC1-C4-アルキル置換されていてもよいベンジルにより一置換、二置換又は三
置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素原子
を介して縮合されていてもよい） を表し、 R2は-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3はC1-C6-アルキル（これは一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1 -C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、
-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置
換されている）、もしくはベンジル（そのフェニル環は直接に、又はC1-C4-アル
キレンブリッジを介して、一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-
アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-
CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換さ
れている）、もしくは フェニル-C2-C4-アルキル（そのC2-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は必要により、直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以
上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フ
ェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH 2 又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員又は６員飽和又は不飽和複
素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、
フェニル又はベンジルにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい） を表し、 R4は水素、C1-C6-アルキル（これは一つ以上の基COOH、COO-C1-C4-アルキル又
はC3-C6-シクロアルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、もしくは
フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つ以上の
基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO
-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換、二置換又
は三置換されていてもよい）、或いは C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれたヘテロ原子を含
み、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより
一置換、二置換又は三置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要によ
り二つの隣接炭素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、又は R3及びR4は窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員飽和又は不飽和複素環
基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテ
ロ原子を含み、また必要により一つ以上の基C1-C4-アルキル、ベンジル（これは
必要によりC1-C4-アルキル置換されていてもよい）、C5-C6-シクロアルキル、ピ
リジル又はフェニル（これは必要によりC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ又は
ヒドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよ
い） を形成する） - 【請求項３】 R1が未置換C1-C10-アルキル（又はC1-C4-アルコキシ、フェノキシ、C1-C4-ア
ルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シクロアルキル、-NH2、-
NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-CO-NH 2 、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジル置換C1-C4-アルキルにより一
置換又は二置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C3-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-C4-アルキル、CF3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい）、又は C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個又は２個の
ヘテロ原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、
プロピル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換され
ていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要により二つの隣接炭素原子を介して
縮合されていてもよい） を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C6-アルキル（これは一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1 -C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、
-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置
換されている）、もしくは ベンジル（そのフェニル環は直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して
、一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニ
ル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、
-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、又は フェニル-C2-C4-アルキル（そのC2-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して、一つ以上の基-NH2、
-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-N
Hベンジル、-N(ベンジル)2、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されてい
てもよい）、或いは C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素又は窒素を含む群から選ばれた１個又は２個のヘテロ
原子を含んでいてもよく、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピ
ル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、 R4が水素、C1-C4-アルキル（これは一つ以上の基COOH、COO-C1-C4-アルキル又
はC3-C6-シクロアルキルにより置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つ以上の
基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO
-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換
置換されていてもよい）、或いは C1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員飽和又は不
飽和複素環基（これは酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれたヘテロ原子を含
み、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル又はベン
ジルにより一置換又は二置換されていてもよく、又はこれにベンゼン環が必要に
より二つの隣接炭素原子を介して縮合されていてもよい） を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になって６員又は７員飽和又は不飽和複素環基（こ
れは酸素又は窒素を含む群から選ばれた１個又は２個の更なるヘテロ原子を含み
、また必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、ベンジル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はフェニル（これは必要によりメチル、メ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有
してもよい）により置換されていてもよい）を形成する請求の範囲第２項記載の
一般式(I)の化合物、必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それ
らの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこ
れらの薬理学上許される酸付加塩。 - 【請求項４】 R1が未置換C1-C10-アルキル（又はC1-C4-アルコキシ、フェノキシ、C1-C4-ア
ルコキシ-フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、C3-C6-シクロアルキル、-NH2、-
NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-(C1-C4-アルキル)、-CO-NH 2 、-CO-NH-(C1-C4-アルキル)又は-NH-CO-ベンジル置換C1-C4-アルキルにより置
換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C3-アルキル（そのフェニル環は必要によりC1-C4-アルキル、CF3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C4-アルキルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい）、又は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾ
リジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フラン、テト
ラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、
ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又
はインドールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合さ
れた複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル、
メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がC1-C3-アルキル（これは-NH2、-NH(C1-C3-アルキル)、-N(C1-C3-アルキル
)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C 3 -アルキル)、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、もしくは ベンジル（そのフェニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つ以上
の基-NH2、-NH(C1-C3-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェ
ニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)、-C(=NH)NH2
又は-NH-C(=NH)NH2により置換されている）、又は フェニル-C2-C3-アルキル（そのC2-C3-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つ以上の基-NH2、-NH(C1-C3-
アルキル)、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル
、-N(ベンジル)2、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により置換されていてもよい）
、或いは ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、ジアゼパン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジ
ン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、フラン、テトラヒドロフラン、α
-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、オキサ
ゾール又はイソオキサゾールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジ
を介して結合された複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピ
ル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、 R4が水素、C1-C4-アルキル（これは一つの基COOH、COO-C1-C3-アルキル又はC3 -C6-シクロアルキルにより置換されていてもよい）、もしくは フェニル-C1-C3-アルキル（そのC1-C3-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニルにより置換されていてもよく、またそのフェニル環は必要によりC1-C3-アル
キル、C1-C3-アルコキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C3-アル
キルにより置換されていてもよい）、又は C3-C8-シクロアルキル、ナフチル又はフェニル（これらは必要により一つ以上
の基C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF 3 、フッ素、塩素、臭素、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより一置換又は二置換
置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペ
ラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾ
リジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フラン、テト
ラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、
ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又
はインドールを含む群から選ばれた、C1-C3-アルキレンブリッジを介して結合さ
れた複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エチル、プロピル、フェニル、
メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよい） を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になって６員又は７員飽和複素環基（これは１個又
は２個の更なる窒素ヘテロ原子を含み、また必要により一つ以上の基メチル、エ
チル、プロピル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよい
）を形成する請求の範囲第２項又は第３項記載の一般式(I)の化合物、必要によ
りそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステ
レオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加
塩。 - 【請求項５】 R1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル又はデシル、もしくは メチル基、エチル基又はプロピル基（これはメトキシ、エトキシ、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシフェノキシ、-NH2 、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NH-CO-メチル、-CO-NH2、-CO-
NH-メチル又は-NH-CO-ベンジルにより置換されている）、もしくは ベンジル（これはメチル、エチル、プロピル、CF3、フッ素、塩素、臭素、COO
H、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）、又は フェニルエチル（これはメチル、エチル、プロピル、CF3、フッ素、塩素、臭
素、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フ
ラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ベンゾジオキソール又はベンゾイミダ
ゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エチレンブリッジ又はプロピ
レンブリッジを介して結合された複素環基（必要により一つ以上の基メチル、エ
チル、プロピル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルにより一置換又は二置
換されていてもよい） を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がメチル基、エチル基又はプロピル基（これは-NH2、-NH(C1-C3-アルキル)
、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベン
ジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)、-NH-CO-ベンジル又は-C(=NH)NH2により置換
されている）、もしくは ベンジル（これは直接に、又はメチレンブリッジを介して一つの基-NH2、-NH(
C1-C3-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベ
ンジル、-N(ベンジル)2、-NH-CO-(C1-C3-アルキル)又は-C(=NH)NH2により置換さ
れている）、又は フェニル-C2-C3-アルキル（そのC2-C3-アルキレンブリッジは必要によりフェ
ニル、COOH又はCOO-C1-C3-アルキルにより置換されていてもよく、またそのフェ
ニル環は直接に、又はメチレンブリッジを介して一つの基-NH2、-NH(C1-C3-アル
キル)、-N(C1-C3-アルキル)2、-NHフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(
ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジ
アゼパン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ベンゾジオキソール又は
ベンゾイミダゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エチレンブリッ
ジ又はプロピレンブリッジを介して結合された複素環基（必要によりメチル、エ
チル、プロピル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換されていてもよ
い） を表し、 R4が水素又はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基（これは一つ
の基COOH、COOMe、COOEt、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
により置換されていてもよい）、もしくは ベンジル（これは必要によりメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ
、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、COOMe又はCOOEtにより置換されていてもよ
い）、又はフェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、 シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチ
ル又はフェニル（これらは必要によりメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エ
トキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、C
OOMe又はCOOEtにより置換されていてもよい）、或いは ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フ
ラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ベンゾジオ
キソール又はベンゾイミダゾールを含む群から選ばれた、メチレンブリッジ、エ
チレンブリッジ又はプロピレンブリッジを介して結合された複素環基（必要によ
りメチル、エチル、プロピル、フェニル又はベンジルにより一置換又は二置換さ
れていてもよい） を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基メチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、ピリジル、ベンジル又はフェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エト
キシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）
により置換されていてもよい）を形成する請求の範囲第２項〜第４項のいずれか
１項記載の一般式(I)の化合物、必要によりそれらの互変異性体、それらのラセ
ミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必
要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩。 - 【請求項６】 R1がメチル、エチル、プロピル、ペンチル又はn-デシル、もしくは メチル基、エチル基又はプロピル基（これはメトキシ、エトキシ、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はメトキシフェノキシによ
り置換されている）、又は ベンジル（これはメチル、CF3、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置
換されている）、或いは メチレンブリッジを介して結合されたテトラヒドロフラン を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2を表し、 R3がエチル基又はプロピル基（これは-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEe、-NEt2、-N
Hフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により
置換されている）、もしくは ベンジル（これは一つの基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-N
H-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2により置換されている）、又は フェニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換さ
れていてもよく、またそのフェニル環は必要により一つの基-NH2、-CH2-NH2、-N
Me2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-NH-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2により置
換されていてもよい）、或いは フェニルプロピル、ジフェニルプロピル又はピリジルメチル を表し、 R4が水素又はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基（これは一つ
の基COOH、COOMe、COOEt、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
により置換されていてもよい）、もしくは ベンジル（これは必要によりメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ
、CF3、フッ素、塩素、臭素、COOH、COOMe又はCOOEtにより置換されていてもよ
い）、又はフェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、又は シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチル又はフェニル（
これらは必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ又は
CF3により置換されていてもよい）、或いは メチレンブリッジを介して結合されたピリジン又はキノリン を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ベンジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基の一つを有してもよい）により置換されていて
もよい）を形成する請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項記載の一般式(I)
の化合物、必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体
、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理
学上許される酸付加塩。 - 【請求項７】 R1がメチル、エチル、プロピル、ペンチル、フェニルエチル、フェニルプロピ
ル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又はベンジル（これは
CF3、COOH、COOMe又はCOOEtにより一置換又は二置換されている）を表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2、好ましくは-C(=NH)NH2を表し、 R3がエチル基又はプロピル基（これは-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEe、-NEt2、-N
Hフェニル、-N(フェニル)2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2又は-C(=NH)NH2により
置換されている）、もしくは ベンジル（これは基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NHEt、-NH-CO-M
e、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つにより置換されている）、又は フェニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換さ
れており、またそのフェニル環は基-NH2、-CH2-NH2、-NMe2、-NHMe、-NEt2、-NH
Et、-NH-CO-Me、-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つを有する）、或いは フェニルプロピル、ジフェニルプロピル又はピリジルメチル を表し、 R4が水素又はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基（これは基CO
OH、COOMe、COOEt又はシクロヘキシルの一つにより置換されていてもよい）、又
はフェニル（これは必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル
オキシ又はCF3により置換されていてもよい）、又は ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、シクロ
ヘキシル、シクロオクチル又はナフチル、或いは メチレンブリッジを介して結合されたピリジン又はキノリン を表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（これは必
要により一つの基シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ベンジル又はフ
ェニル（これは必要によりメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はヒ
ドロキシを含む群から選ばれた基を有してもよい）により置換されていてもよい
）を形成する請求の範囲第２項〜第６項のいずれか１項記載の一般式(I)の化合
物、必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それ
らのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許
される酸付加塩。 - 【請求項８】 R1がメチルを表し、 R2が-C(=NH)NH2又は-CH2-NH2、好ましくは-C(=NH)NH2を表し、 R3がエチル（-NH2、-NMe2、-NHフェニル、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、ピロ
リジン、ピペリジン、ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベン
ジル（基-CH2-NH2、-NMe2又は-C(=NH)NH2の一つにより置換されている）、フェ
ニルエチル（そのエチレンブリッジはCOOH、COOMe又はCOOEtにより置換されてお
り、またそのフェニル環は基-CH2-NH-CO-Me又は-C(=NH)NH2の一つを有する）、
ジフェニルプロピル又はピリジルメチルを表し、 R4が水素又はメチル基もしくはエチル基（これは必要により基COOH又はCOOEt
の一つにより置換されていてもよい）、プロピル、ブチル又はフェニル（これは
必要によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ又はCF3によ
り置換されていてもよい）、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ジ
フェニルプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ナフチル、ピリジルメチ
ル又はキノリニルメチルを表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環又はジアゼパン環（一つの基
ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル（これは必要によりメ
チル、エトキシ、プロピルオキシ又はヒドロキシを含む群から選ばれた基を有し
てもよい）により置換されている）を形成する請求の範囲第２項〜第７項のいず
れか１項記載の一般式(I)の化合物、必要によりそれらの互変異性体、それらの
ラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、ま
た必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩。 - 【請求項９】 R1がメチルを表し、 R2が-C(=NH)NH2を表し、 R3がエチル（-NH2、-NHフェニル、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、ピロリジン
、ピペリジン、ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベンジル（
-C(=NH)NH2により置換されている）、又はジフェニルプロピルを表し、 R4が水素、メチル、プロピル、ブチル、ベンジル又はフェニル（これは必要に
よりエチル又はフェニルオキシにより置換されていてもよい）、フェニルエチル
、シクロヘキシル又はシクロオクチルを表し、又は R3及びR4が窒素原子と一緒になってピペラジン環（これはシクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、エトキシフェニル又はプロポキシフ
ェニルを含む群から選ばれた基により置換されている）、又はメチルフェニルに
より置換されたジアゼパン環を形成する請求の範囲第２項〜第８項のいずれか１
項記載の一般式(I)の化合物、必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ
体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要
によりこれらの薬理学上許される酸付加塩。 - 【請求項１０】 R1がメチルを表し、 R2が-C(=NH)NH2を表し、 R3がエチル（-NH2、-NHベンジル、-N(ベンジル)2、ピロリジン、ピペリジン、
ジアゼパン又は-C(=NH)NH2により置換されている）、ベンジル（-C(=NH)NH2によ
り置換されている）、又はジフェニルプロピルを表し、 R4が水素、メチル、ブチル又はフェニル（これは必要によりエチル又はフェニ
ルオキシにより置換されていてもよい）、フェニルエチル、シクロヘキシル又は
シクロオクチルを表す請求の範囲第２項〜第９項のいずれか１項記載の一般式(I
)の化合物、必要によりそれらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像
体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬
理学上許される酸付加塩。 - 【請求項１１】 一般式(II)のプロドラッグ、必要によりそれらの互変異性
体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれら
の混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩。 【化３】 （式中、 R1及びR4は請求の範囲第２項〜第１０項に定義されたとおりであり、かつ R3は請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有してもよく、又はC1-C4-
アルキル（これは-C(=NOH)NH2、-C(=NCOO-C1-C4-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-
C4-アルキル-フェニル)NH2を含む群から選ばれた基により置換されている）を表
し、 R5はヒドロキシ、-COO-C1-C8-アルキル又は-COO-C1-C4-アルキル-フェニルを
表してもよく、上記基中、そのフェニル環はC1-C4-アルキル又はC1-C4-アルコキ
シにより置換されていてもよい） - 【請求項１２】 R1及びR4が請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有してもよく、 R3が請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有してもよく、又はC1-C4-
アルキル（これは-C(=NOH)NH2、-C(=NCOOメチル)NH2、-C(=NCOOエチル)NH2、-C(
=NCOOプロピリル)NH2又は-C(=NCOO-ベンジル)NH2を含む群から選ばれた基により
置換されている）を表し、 R5がヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシ
カルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを表してもよい請求の範囲第１１項
記載の一般式(II)のプロドラッグ、必要によりそれらの互変異性体、それらのラ
セミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また
必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩。 - 【請求項１３】 一般式(III)の中間体生成物。 【化４】 （式中、基R1、R3及びR4は請求の範囲第２項〜第１２項に示された意味を有して
もよい） - 【請求項１４】 トリプターゼインヒビターが治療価値を有し得る疾患の予
防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するための請求の範囲第２項〜第１
０項のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物の使用。 - 【請求項１５】 トリプターゼインヒビターが治療価値を有し得る疾患の予
防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するための請求の範囲第１１項又は
第１２項記載の一般式(II)のプロドラッグの使用。 - 【請求項１６】 請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項記載の一種以
上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１７】 一般式(I) 【化５】 （式中、基R1、R2、R3及びR4は請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有
してもよい） の化合物の調製方法であって、一般式(III) 【化６】 （式中、基R1、R3及びR4は請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有して
もよい） の化合物を一般式(I)の化合物に直接変換することを特徴とする上記化合物の調
製方法。 - 【請求項１８】 一般式(I) 【化７】 （式中、基R1、R2、R3及びR4は請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有
してもよい） の化合物の調製方法であって、一般式(II) 【化８】 （式中、基R1及びR4は請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有してもよ
く、かつ基R3及びR5は請求の範囲第１１項及び第１２項に示された意味を有して
もよい） の化合物を一般式(I)の化合物に変換することを特徴とする上記化合物の調製方
法。 - 【請求項１９】 一般式(II) 【化９】 （式中、基R1及びR4は請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有してもよ
く、かつ基R3及びR5は請求の範囲第１１項及び第１２項に示された意味を有して
もよい） の化合物の調製方法であって、一般式(III) 【化１０】 （式中、基R1、R3及びR4は請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有して
もよい） の化合物を一般式(II)の化合物に変換することを特徴とする上記化合物の調製方
法。 - 【請求項２０】 一般式(I) 【化１１】 （式中、基R1、R2、R3及びR4は請求の範囲第２項〜第１０項に示された意味を有
してもよい） の化合物の調製方法であって、その合成をポリマー担体（樹脂）における反応に
より行ない、かつ下記の工程： −ジアミンをポリマー担体にカップリングする工程、 −アルデヒドR4-CHOとの反応による還元アミン化、 −フルオロ-又はクロロニトロベンゾイルクロリドによるアシル化、 −アミンR1-NH2による求核置換、 −還元、 −酸化的環化及び −一般式(I)の化合物をポリマー担体から開裂する工程 を含むことを特徴とする上記化合物の調製方法。
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