NO136842B - Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminopyrimidiner. - Google Patents
Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminopyrimidiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO136842B NO136842B NO3756/72A NO375672A NO136842B NO 136842 B NO136842 B NO 136842B NO 3756/72 A NO3756/72 A NO 3756/72A NO 375672 A NO375672 A NO 375672A NO 136842 B NO136842 B NO 136842B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- indicated above
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- -1 cyclohexyl-alkyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- BRSRNTJGTDYRFT-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)guanidine Chemical compound NC(N)=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BRSRNTJGTDYRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- DQGBPFUIAYFOLA-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfonylamino)pyrimidine Chemical class O=S(=O)=NC1=NC=CC=N1 DQGBPFUIAYFOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005695 2-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AYIJTSJNSMGSMG-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C[N+](C)(C)C1=NC=C(C=N1)CC(C)C Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C1=NC=C(C=N1)CC(C)C AYIJTSJNSMGSMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YSUCWSWKRIOILX-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-(2-phenylethyl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(N)=NCCC1=CC=CC=C1 YSUCWSWKRIOILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VITPICOSHHCBFU-UHFFFAOYSA-N 1-sulfonylguanidine Chemical compound NC(=N)N=S(=O)=O VITPICOSHHCBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008319 1H-pyrimidin-2-ones Chemical class 0.000 description 1
- VQEHSBSZLWUDML-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-methylpropyl)pyrimidine Chemical compound CC(C)CC1=CN=C(Cl)N=C1 VQEHSBSZLWUDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRVFOCHYOVWAV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)=CC2=C1 XQRVFOCHYOVWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUGGYMHKCSQFR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC2=C(OC(C2)C)C(=C1)C(=O)Cl DWUGGYMHKCSQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDOYMWCGYUDCG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC2=C1OC(C)C2 PCDOYMWCGYUDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVVXVOXBBHGUIX-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxypyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)OC1=CN=C(N)N=C1 UVVXVOXBBHGUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- KSTSKZBJCVLLKS-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1=CC=CC=C1 KSTSKZBJCVLLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Fra norsk patent 118-917 er kjent 2-(furoyl- hhv. thenoyl-aminoalkylbenzensulfonamido)-pyrimidin med god blodsukkersenk-ende virkning. Det har nu overraskende nok vist seg at 2-(acyl-aminoalkylbenzensulfonamido)-pyrimidin som i acylgruppen har en bicyclisk oxygen- eller svovel-heteroring, utmerker seg ved en enda sterkere antidiabetisk virksomhet.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstillingen
av disse nye forbindelser med den generelle formel:
og deres fysiologisk akseptable salter, hvor A er en gruppe med formelen:
hvor R er klor, methyl eller methoxy,
og B er en mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-4 carbonatomer,
Y er eventuelt forgrenet lavere alkylen med 1-3 carbonatomer,
R1 er hydrogen eller danner sammen med Y en bro med 3 eller 4 carbonatomer ,
R2 er rettkJedet eller forgrenet alkyl, cyclohexyl, cyclohexyl-alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylthio-alkyl, fenyl eller benzyl,
R3 er hydrogen eller lavere alkyl, idet R2 og R3 også sammen kan danne en bro av 3 - 5 methylengrupper,
idet alkylgruppene under R2 og R^ har 1-4 carbonatomer,
Foretrukket er forbindelser i hvilke A er en benzo-furanyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, kromanyl- eller homokromanyl-rest .
Foreliggende analogifremgangsraåter ved fremstilling av forbindelsene av den generelle formel I og deres fysiologisk godtagbare salter kjennetegnes ved at: karakterisert ved at <\>
a) en forbindelse med den generelle formel:
hvor Y, R-^, R2 og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et reak-sjonsdyktig derivat av en syre med formelen: hvor A er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med den generelle formel:
hvor A, Y og R^ er som ovenfor angitt, og n er 0, 1 eller 2, omsettes med et 2-amino-pyrimidin med den generelle formel:
hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt,
og at den erholdte forbindelse eventuelt efterpå oxyderes til sulfonamid, eller
c) et benzensulfonylguanidin med den generelle formel:
hvor A, Y og R^ er som ovenfor angitt,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, og Z hhv. Z' er hydrogen eller alkoxy, eller et funksjonelt derivat derav, hvorefter det erholdte, eventuelt i 4- og/eller 6-stillingen hydroxylerte pyrimidin ved overføring til halogenforbindelsen med påfølgende reduserende av-halogenering, overføres til det ønskede pyrimidin, eller
d) et sulfonamid med den generelle formel:
hvor A, Y og er som ovenfor angitt,
omsettes med et pyrimidinderivat med den generelle formel:
hvor R og R_ er som ovenfor angitt, og T er en reaktiv estergruppe eller en laveremolekylær trialkylammondumgruppe,
og at den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et fysiologisk akseptabelt salt.
Acyleringen av forbindelsene II utføres på vanlig vis ved omsetning med reaksjonsdyktige derivater av syrene III (f.eks. med syrehalogenider), fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor.
Omsetningen av forbindelsene IV og V utføres fortrinnsvis i
et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin eller trimethylamin. Man kan imidlertid også arbeide med et molart overskudd av aminopyrimidinet for å oppfange det ved reaksjonen dannede hydrogenklorid. Den påfølgende oxydasjon av sulfenamidet (n = 0) hhv. sulfinamidet (n = 1) skjer på vanlig måte, f.eks. ved behandling med hydrogenperoxyd, kaliumpermanganat eller salpetersyre.
Kondensasjonen av acylaminoalkylbenzensulfonyl-guanidinet VI med (3-dicarbonylforbindelsene VII kan f.eks. utføres ved hjelp av alkalimetallalkoholat i alkohol. (3-dicarbonylforbindelsene anvendes herved i fri form eller som funksjonelle derivater, f.eks. acetaler, de kan imidlertid også fremstilles i "Eintopfverfahren" ifølge Vilsmeier fra aldehydacetaler hhv. tilsvarende enaminer, anorganisk syreklorid og dialkylformamid. Anvender man istedenfor dicarbonylforbindelsene tilsvarende substituerte malonsyrediestere, malon-esteraldehyder eller deres funksjonelle derivater, må derefter de i 4- og/eller 6-stillingen på pyrimidinringen foreliggende hydroxyl-grupper erstattes med klor ved hjelp av et uorganisk syreklorid, som så lett lar seg utbytte reduktivt mot hydrogen, f.eks. med zinkstøv.
De som utgangsforbindelser anvendte acylaminoalkylbenzen-sulf onyl -guanidiner VI kan f.eks. fåes ved Schotten-Baumann-reaksjon fra acylaminoalkylbenzensulfoklorider med guanidinsalter og en nat ronlut.
Kondensasjonen av acylaminoalkylbenzensulfonamidene VIII med forbindelsen IX finner sted fortrinnsvis i nærvær av en base, som kaliumcarbonat.
Som utgangsforbindelser med formel IX kommer særlig 2-halogen-pyrimidiner på tale, de kan f.eks. fåes ved omsetning av 2-hydroxy-pyrimidiner med overskudd av fosforoxyklorid. Istedenfor 2-halogen-pyrimidinet kan også det tilsvarende trialkylammoniopyrimidin omsettes med sulfonamidet under uttredelse av trialkylamin til acyl-aminoalkylbenzensulf onylaminopyrimidiner.
Som fysiologisk ubetenkelige salter kommer særlig alkali-, jordalkali- og ammoniumsalter på tale, såvel som salter med blod-sukkers enken de virksomme basiske forbindelser, særlig biguanider. Fremstillingen av disse salter skjer på i og for seg kjent vis, f.eks. ved omsetning med alkali- hhv. jordalkalilut, vandig ammoniakk hhv. tilsvarende carbonater.
Forbindelsene I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes i flytende eller fast form enteralt og parenteralt. Som injeksjonsmedium kommer fortrinnsvis vann til anvendelse, som inneholder de ved injeksjonsoppløsninger vanlige tilsetninger som stabiliseringsmidler, oppløsningsfremmende midler og/eller puffere. Slike tilsetninger er f.eks. tart rat- eller boratpuffer, ethanol, kompleksdannere (ethylendiamin-tetraeddiksyre og deres ikke-toksiske salter) , høymolekylære polymerer (som flytende polyethylenoxyd) for viskositetsregulering. Faste bærerstoffer er f.eks. stivelse, lac-tose, mannit, methylcellulose, talkum, høydispers kiselsyre, høyere-molekylære fettsyrer (som stearinsyre), gelatin, agar-agar, calcium-fosfat, magnesiumstearat, dyriske og vegetabilske fett, faste høy-molekylære polymerer (som polyethylenglycoler). For oral anvendelse kan egnede preparater eventuelt inneholde smaks- og søtestoffer.
De nye forbindelser og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres ved de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1
4-[2-(5-methoxy-2-methy1-2,3-dihydro-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]- N-[ 5-( cyclohexyImethyl)- pyrimidiny1-( 2)]- benzensulfonamid
2,1 g 5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furan-7-carboxylsyre (smp. 122 - 123°c) og 4 ml thionylklorid oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp. Derpå avdestilleres overskuddet av thionylklorid fullstendig i vakuum, og det tilbakeværende 5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furan-7-carboxylsyreklorid taes opp i
10 ml absolutt methylenklorid.
Denne oppløsning tildryppes under isavkjøling til en oppløs-
ning av 3>39 4-(2-aminoethyl)-N-[5-(cyclohexylmethyl)-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamid-hydroklorid (smp. 26o - 262°C) i 8 ml 2N natronlut og 30 ml vann. pH-verdien holdes ved gradvis tilsetning av ytterligere natronlut på ca. 12. Der omrøres i nok 1 time, derpå
syres med eddiksyre, og methylenkloridet fordampes ved oppvarmning.
Det utfalte råprodukt oppløses i meget fortynnet natronlut, oppløs-ningen behandles med aktivt kull, forbindelsen felles ved innføring av carbondioxyd, oppløses igjen i natronlut og felles med saltsyre.
For ytterligere rensning omkrystalliseres forbindelsen to ganger fra ethanol. Utbytte: 3,2 g ( = 70,7% av det teoretiske), smp. 183 -
185°C.
På analogt vis får man følgende forbindelser: 4-[ 2-( 2, 4- dimethyl- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)- ethyl]-N-[5-propyl- pyrimidinyl-( 2)]- benzensulfonamid
Smp. 169 - 172°C (fra nitromethan)
4-[ 2-( 2, 5- dimethyl- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)- ethyl]-N-[5-benzyl-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamid
Smp. 182 - 184°C (fra nitropropan)
4-[ 2-( 2, 5- dimethy1- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoy1-( 7)- amino)- ethyl]-N-[5-r2-methoxyethoxy)-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamid
Smp. 157 - 159°C (fra ethanol)
4-[ 2-( 2, 5- dimethy1- 2, 3- dihydro- behzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)- ethyl ]-N-[ 5- fenyl- pyrimidinyl-( 2)]- benzensulfonamid
Smp. 183 - 185°C (fra nitropropan)
4-[ 2-( 5- klor- 2- methyl- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)- ethyl]- N-[ 5- iso-but yl- pyrimidinyl-( 2)]- benzensulfonamid
Smp. 181 - 182°C
(Produktet omkrystalliseres først fra en methanol-methylenklorid-blanding og derpå fra aceton, og inneholder 1/2 mol krystallaceton.)
4-[ 2-( 5- klor- 2- methyl- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)-ethyl ] - N-[ 5-( ethylmercaptomethy 1) - pyrimidinyl- ( 2) ] - benzensulf onamid Smp. 168 - 170°C (fra ethanol)
2-[ 5- klor- 2- methyl- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino]- N-[ 5-isobutyl- pyrimidinyl-( 2)]- indan- 5- sulfonamid
Smp. 241 - 244°C (fra nitromethan)
2-[kromany l-( 8)- carbonylamino]- N-[ 5- isopropylmercapto- pyrimidinyl-( 2)]- l,2,3 >4-tetrahydronafthalin-7-sulfonamid
Smp. 118 - 120°C
(For rensning omkrystalliseres natriumsaltet fra vann, som derpå overføres til den frie forbindelse med fortynnet saltsyre.)
4-[ 2-( homokromanyl-( 9)- carbonylamino)- ethyl]- N-[ 5, 6, 7, 8- tetrahydro-kina zolinyl-( 2)]- benzensulfonamid
Smp. 221 - 223°C (fra en isopropanol-benzen-blanding)
Eksempel 2
4- T 2- ( 5- klor- 2- met hyl- benzo-[ b]- f uroyl-( 7) - amino) - ethyl ] - N-[ 5- iso-butoxy - pyrimidinyl- ( 2) ]- benzensulfonamid
2,6 g 5-klor-2-methyl-benzo-[b]-furan-7-carboxylsyre (smp. 230°C) suspenderes i 30 ml aceton og tilsettes under omrøring og is-avkjøling 1,26 g triethylamin og derpå 1,2 g klormaursyre-ethyl-ester. Der omrøres i 10 minutter og heller under avkjøling reaksjonsblandingen porsjonsvis til en oppløsning av 4>35 g 4-((3-amino-ethyl)-N-[5~isobutoxy-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamid (smp. 239°C) og natriumacetat i en blanding av 20 ml vann og 20 ml aceton. Reaksjonsblandingen omrøres i enda en time ved værelsetemperatur, tilsettes vann, syres med saltsyre, produktet avsuges og omkrystalliseres fra ethanol-dimethylformamid. Det erholdte 4-[2-(5-klor-2-methyl-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-N-[5-isobutoxy-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamid smelter ved 198 - 199°C.
På analogt vis får man følgende forbindelser: 4-[ 2-( 5- klor- 2- methyl- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)- ethyl ]- N-[ 5- cyclohexyl- pyrimidinyl-( 2)]- benzensulfonamid
Smp. 218 - 220°C (fra ethanol-dimethylformamid) 4- [2-(5-klor-2-methyl-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-N-[4_methyl-5- isopropy1-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamid
Smp. 190 - 192°C (fra ethanol-dimethylformamid)
Eksempel 3
4-[ 2-( 5- klor- 2- met hy1- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoy1-( 7)- amino)- ethyl]-N-[5-isopropoxy-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamid
3,3 g 4-[2-(5-klor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-benzensulfoklorid (smp. 156 - 159°C) innføres under isavkjøling i 1,22 g 2-amino-5-isopropoxy-pyrimidin i 5 ml absolutt pyridin. Blandingen hensettes derpå i 2 timer ved værelsetemperatur, oppvarmes så i 2 timer på dampbad og helles efter avkjøling i fortynnet saltsyre (av lOO ml vann og 15 ml konsentrert saltsyre). Det utfelte råprodukt avsuges, oppløses for rensning i fortynnet natronlut, oppløsningen behandles med aktivt kull, og forbindelsen felles igjen med fortynnet saltsyre. Derpå omkrystalliseres fra methanol under tilsetning av noe methylenklorid.
Utbytte: 1,4 g (= 33% av det teoretiske), smp. 196°C.
På analogt vis får man følgende forbindelser: 4-[ 2-( 5- klor- 2- methyl- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)-ethyl ] - N-[~ 5- isobut yl- pyrimidinyl -( 2) ] - benzensulf onamid Smp. l69°C (fra ethanol)
4- r2-( 5- klor- 2- methyl- 2, 3- dihydro- benzo- rb]- furoyl-( 7)- amino)- ethyl]-N-[ 5 -( ethylmercaptomethyl)- pyrimidinyl-( 2)]- benzensulfonamid
Smp. 168 - 170°C (fra ethanol)
4-[ 2-( 5- klor- 2- met hyl- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)-ethyl]- N-[ 4- methyl- 5- ethylmercapto- pyrimidinyl-( 2)]- benzensulfonamid Smp. I60 - 162°C (fra methanol)
4-[ 2-( 6- klor- kromanyl-( 8)- carbonylamino)- ethyl]- N-[ 5-( methoxymethyl)-pyrimidinyl-( 2)]- benzensulf onamid
Smp. Il6 - 118°C (omkrystallisert fra benzen og derpå fra methanol).
Eksempel 4
4-[ 2-( 5- klor- 2- methyl- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)-ethyl]-N-[5-isobu tyl- pyrimidinyl-( 2)]- benzensulfonamid
Til en i en is-koksaltblanding avkjølt oppløsning'av 3,3 ml dimethylformamid i 20 ml absolutt methylenklorid pipetteres 3,2 ml flytende fosgen. Derpå tilsettes under videre avkjøling 3,8 9 iso-capronaldehyd-diethylacetal, lar det oppvarme langsomt og oppvarmer derefter i 4 timer under tilbakeløp, hvorved krystallgrøten går i oppløsning. Derpå avdestilleres methylenkloridet, residuet oppløses i 6 ml vannfri methanol, oppløsningen nøytraliseres med natrium-methylatoppløsning, derpå tilsettes ytterligere 6,4 ml 30%-ig natriummethylatoppløsning og 9,6 g 4~[2-(5-klor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-benzensulfonylguanidin (smp. 225 - 228°C) og oppvarmes under tilbakeløp i 12 timer.
Derpå avdestilleres methanolen, og residuet digereres varmt
med vann under tilsetning av fortynnet natronlut. Ved avsugning gjenvinnes det uomsatte sulfonylguanidin og kan efter tørring anvendes i en ny charge. Den alkaliske oppløsning behandles med aktivt kull, og 4~[2-(5-klor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamidet felles ved syring med fortynnet saltsyre, og smelter efter omkrystallisasjon fra ethanol ved 168 - l69°C.
Eksempel 5
4- [ 2-( 5- klor- 2- methyl- 2, 3- dihydro- benzo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)-ethyl]- N- T 5- isobutyl- pyrimidinyl-( 2)]- benzensulfonamid
Av 4-[2-(5-klor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-benzensulfonamid (smp. 240 - 243°C) fremstilles først natriumsaltet ved tilsetning av en ekvivalent mengde natrium-methylatoppløsning i ethanol, og saltet tørres godt. Dessuten omsettes 2-klor-5-isobutyl-pyrimidin i benzen ved værelsetemperatur med overskudd av trimethylamin, og man får 2-trimethylammonio-5-isobutyl-pyrimidinklorid, smp. l65°C (spaltning).
4,2 g 4-[2-(5-klor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-benzensulfonamid-natrium og 2,3 g 2-trimethylammonio-5- isobutyl-pyrimidinklorid omrøres i 15 ml N,N-dimethylacetamid ved værelsetemperatur i 8 timer, hensettes over natten og fortynnes med vann til ca. lOO ml. Bunnfallet frasuges og digereres varmt med
fortynnet sodaoppløsning. Ikke omsatt 4-[2-(5-klor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-benzensulfonamid forblir uoppløst og tilbakevinnes ved avsugning. Sodaoppløsningen syres med fortynnet saltsyre og derved felles 4~[2-(5-klor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfonamid, som omkryst alliseres fra ethanol. Smp. 168 -
I69°c.
Eksempel 6
l-( 2- fenyl- ethyl)- biguanid- salt av 4~[ 2-( 2, 5- dimethyl- 2, 3- dihydro-ben zo-[ b]- furoyl-( 7)- amino)- ethyl]- N-[ 5-( 2- methoxyethoxy)- pyrimi-dinyl -( 2)]- benzensulfonamid
1,75 g 4-[2-(2,5-dimethyl-2,3-dihydro-benzo-[b]-furoyl-(7)-amino)-ethyl]-N-[5-(2-methoxyethoxy)-pyrimidinyl-(2)]-benzensulfon-
amid og 0,63 ml 30%-ig natriummethylatoppløsning oppvarmes i 50 ml absolutt ethanol, 0,8 g l-(2-fenyl-ethyl)-biguanid-hydroklorid til-
settes, og blandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer. Efter av-
kjøling avsuges det utfelte natriumklorid, og filtratet inndampes i vakuum til ca. 10 ml, tilsettes ca. 30 ml absolutt ether, og produktet avsuges. Det smelter ved 108 - 110°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminopyrimidiner med den generelle formel:og deres fysiologisk akseptable salter, hvor A er en gruppe med formelen: hvor R er klor, methyl eller raethoxy, og B er en mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-4 carbonatomer, Y er eventuelt forgrenet lavere alkylen med 1-3 carbonatomer, R^ er hydrogen eller danner sammen med Y en bro med 3 eller 4 carbonatomer , R2 er rettkjedet eller forgrenet alkyl, cyclohexyl, cyclohexyl-alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylthio-alkyl, fenyl eller benzyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, idet R og R_ også sammen kan 3 ^ j danne en bro av 3 - 5 methylengrupper, idet alkylgruppene under R2 og R^ har 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel: hvor Y, R^, R2 og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et reak-sjonsdyktig derivat av en syre med formelen: hvor A er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med den generelle formel: hvor A, Y og R^ er som ovenfor angitt, og n er O, 1 eller 2, omsettes med et 2-amino-pyrimidin med den generelle formel: hvor R2 og R er som ovenfor angitt, og at den erholdte forbindelse eventuelt efterpå oxyderes til sulfonamid, eller c) et benzensulfonylguanidin med den generelle formel: hvor A, Y og er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, og Z hhv. Z' er hydrogen eller alkoxy, eller et funksjonelt derivat derav, hvorefter det erholdte, eventuelt i 4- og/eller 6-stillingen hydroxylerte pyrimidin ved overføring til halogenforbindelsen med påfølgende reduserende av-halogenering, overføres til det ønskede pyrimidin, eller d) et sulfonamid med den generelle formel: homvoser tAte, s Y meod g Ret 1 epyr rsimom idoivnednefroivr aat nmgeitd td, en generelle formel:^ i hvor R og R„ er som ovenfor angitt, og T er en reaktiv estergruppe eller en laveremolekylær trialkylammoniumgruppe, og at den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et fysiologisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712152230 DE2152230A1 (de) | 1971-10-20 | 1971-10-20 | Blutzuckersenkende sulfonylaminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO136842B true NO136842B (no) | 1977-08-08 |
| NO136842C NO136842C (no) | 1977-11-16 |
Family
ID=5822885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3756/72A NO136842C (no) | 1971-10-20 | 1972-10-19 | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminopyrimidiner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3849417A (no) |
| JP (1) | JPS5125032B2 (no) |
| AR (4) | AR197007A1 (no) |
| AT (4) | AT319957B (no) |
| BG (4) | BG20367A3 (no) |
| CA (1) | CA985682A (no) |
| CH (4) | CH591476A5 (no) |
| CS (4) | CS161961B2 (no) |
| DD (1) | DD101153A5 (no) |
| DE (1) | DE2152230A1 (no) |
| DK (1) | DK130297B (no) |
| ES (1) | ES407775A1 (no) |
| FR (1) | FR2157878B1 (no) |
| GB (1) | GB1346705A (no) |
| IL (1) | IL40585A (no) |
| NL (1) | NL7214010A (no) |
| NO (1) | NO136842C (no) |
| PL (4) | PL92394B1 (no) |
| RO (4) | RO68647A (no) |
| SU (4) | SU556726A3 (no) |
| ZA (1) | ZA727443B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59186969A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670168C3 (de) * | 1966-11-29 | 1975-04-10 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-5alkyl-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1670282B2 (de) * | 1967-10-24 | 1977-02-24 | Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2022746A1 (de) * | 1970-05-09 | 1971-12-02 | Bochringer Mannheim Gmbh | Blutzuckersenkende Sulfonylaminopyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung |
-
1971
- 1971-10-20 DE DE19712152230 patent/DE2152230A1/de active Pending
-
1972
- 1972-10-11 US US00296744A patent/US3849417A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-10-13 CS CS429*[A patent/CS161961B2/cs unknown
- 1972-10-13 BG BG23370A patent/BG20367A3/xx unknown
- 1972-10-13 CS CS6936A patent/CS161958B2/cs unknown
- 1972-10-13 BG BG21615A patent/BG20366A3/xx unknown
- 1972-10-13 CS CS427*[A patent/CS161959B2/cs unknown
- 1972-10-13 CS CS428*[A patent/CS161960B2/cs unknown
- 1972-10-13 BG BG23371A patent/BG20368A3/xx unknown
- 1972-10-13 BG BG23369A patent/BG20798A3/xx unknown
- 1972-10-16 IL IL40585A patent/IL40585A/en unknown
- 1972-10-16 GB GB4760872A patent/GB1346705A/en not_active Expired
- 1972-10-16 AR AR244646A patent/AR197007A1/es active
- 1972-10-17 DK DK512472AA patent/DK130297B/da unknown
- 1972-10-17 CH CH272376A patent/CH591476A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-17 CH CH1513772A patent/CH578558A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-17 NL NL7214010A patent/NL7214010A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-10-17 CH CH272476A patent/CH578560A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-17 CH CH272276A patent/CH578559A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-18 DD DD166307A patent/DD101153A5/xx unknown
- 1972-10-18 FR FR7236850A patent/FR2157878B1/fr not_active Expired
- 1972-10-18 ZA ZA727443A patent/ZA727443B/xx unknown
- 1972-10-19 SU SU1839306A patent/SU556726A3/ru active
- 1972-10-19 AT AT00305/74A patent/AT319957B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-19 PL PL1972175421A patent/PL92394B1/pl unknown
- 1972-10-19 PL PL1972158370A patent/PL83610B1/pl unknown
- 1972-10-19 AT AT00306/74A patent/AT319958B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-19 PL PL1972175422A patent/PL92393B1/pl unknown
- 1972-10-19 PL PL1972175423A patent/PL92392B1/pl unknown
- 1972-10-19 CA CA154,566A patent/CA985682A/en not_active Expired
- 1972-10-19 AT AT00309/74A patent/AT319959B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-19 RO RO7280265A patent/RO68647A/ro unknown
- 1972-10-19 NO NO3756/72A patent/NO136842C/no unknown
- 1972-10-19 ES ES407775A patent/ES407775A1/es not_active Expired
- 1972-10-19 RO RO7280266A patent/RO68648A/ro unknown
- 1972-10-19 RO RO7280264A patent/RO68646A/ro unknown
- 1972-10-19 AT AT896572A patent/AT319954B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-20 JP JP47105135A patent/JPS5125032B2/ja not_active Expired
-
1973
- 1973-07-23 AR AR249219A patent/AR202900A1/es active
- 1973-07-23 AR AR249220A patent/AR197049A1/es active
- 1973-07-23 AR AR249221A patent/AR197050A1/es active
- 1973-12-28 SU SU1985248A patent/SU553931A3/ru active
- 1973-12-29 SU SU1982651A patent/SU499807A3/ru active
- 1973-12-29 SU SU7301982650A patent/SU576934A3/ru active
-
1975
- 1975-10-19 RO RO7272570A patent/RO74822A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4822805A (en) | Pyridyl-imidazole compounds which have useful pharmaceutical activity | |
| US4816454A (en) | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use | |
| US7572914B2 (en) | Kinase inhibitors | |
| EP0456835B1 (en) | Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof | |
| KR100440035B1 (ko) | 신규한바르비투르산유도체,이의제조방법및이화합물을함유하는약제학적제제 | |
| US7034151B2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| JPS6124589A (ja) | 新規化合物，その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4148801A (en) | 3-[(Chlorophenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid derivatives | |
| AU2007353385A1 (en) | MAPK/ERK kinase inhibitors | |
| EP0295051B1 (en) | Preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains | |
| US6649620B2 (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
| JPH0471914B2 (no) | ||
| AU2003300297A1 (en) | CARDIOTONIC COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST Beta-ADRENERGIC RECEPTORS AND PHOSPHODIESTERASE | |
| US20050159466A1 (en) | Production method of isoxazolidinedione compound | |
| NO764039L (no) | ||
| US4868301A (en) | Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains | |
| IE61070B1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| NO136842B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminopyrimidiner. | |
| US4925845A (en) | 2 heteroaryl 3,3 dialkyl-5-(3 oxo-2,3,4,5 tetrahydro-6 pyridazinyl)-3H-indoles | |
| KR20120007566A (ko) | 기질 금속단백분해효소 억제제 | |
| KR920006782B1 (ko) | 피리미딘 유도체 | |
| US6011039A (en) | Aminopyridine derivatives | |
| JPH03264583A (ja) | ピペリジン誘導体及びその製造中間体 | |
| SU419028A3 (ru) | Способ получения 2- | |
| JPS6210090A (ja) | 新規ベンズイミダゾ−ル、その製造法、ならびに該化合物を含有する、心臓疾患および循環器系疾患を予防しかつ治療するための医薬調剤 |