PL83610B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim (Repub¬ lika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfonyloaminopirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwupierscieniowa grupe zawierajaca tlen lub siarke, ewentualnie podstawiona atomami chlorowców, rodnikami al¬ kilowymi albo alkoksylowymi o 1—3 atomach we¬ gla, Y oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 1—3 a- tomach wegla, ewentualnie rozgaleziony, Rt ozna¬ cza atom wodoru lub razem z Y mostek o 3 lub 4 atomach wegla, R2 oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny rodnik alkilowy, cykloalkilowy, cykloalkiloalki- lowy, alkilomerkapto lub alkilomerkaptoalkilowy albo rodnik fenylowy lub benzylowy, a R8 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym R2 i R3 razem moga tez tworzyc mostek o 3—5 rodnikach metylenowych.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wy¬ twarzania fizjologicznie nieszkodliwych soli tych zwiazków.Z opisu patentowego RFN nr 1301817 znane sa 2-/furoilo- lub tenoilo-aminoalkilobenzenosulfona- mido/-pirymidyny o zdolnosci zmniejszania zawar¬ tosci cukru we krwi.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze 2-/acyloaminoal- kilobenzenosulfonamido/-pirymidyny, które w gru¬ pie acylowej maja dwupierscieniowa grupe zawie¬ rajaca tlen lub siarke, maja zdolnosc zmniejszania zawartosci cukru we krwi jeszcze wieksze niz wspomniane wyzej znane zwiazki. Najcenniejsze wlasciwosci maja te zwiazki o ogólnym wzorze 1, 10 15 20 30 w którym A oznacza grupe benzenofuranylowa, 2,3- -dwuwodorobenzofuranyIowa, chromanyIowa lub homochromanylowa albo odpowiadajace im grupy zawierajace siarke, np. grupe 2,3-dWuwodoroben- zotienylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A, Y, R1? R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie oraz fizjologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków wytwarza sie przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Y, Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie ze. zdolnymi do reakcji po¬ chodnymi kwasów o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole.Jako fizjologicznie dopuszczalne sole zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub sole amonowe, a takze sole z zasadowymi zwiazkami majacymi zdolnosc zmniejszania zawartosci cukru we krwi. Wytwarza¬ nie tych soli prowadzi sie w znany sposób, np. dzialajac wodorotlenkiem metalu alkalicznego, me¬ talu ziem alkalicznych lub amonu, albo odpowie¬ dnim weglanem.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, a takze fizjologjczT nie dopuszczalne sole tych zwiazków, mozna sto¬ sowac w postaci cieklej lub stalej dojelitowo lub pozajelitowo. Jako srodowisko do wytwarzania pre- 83 6103 83 610 4 paratów do wstrzykiwan korzystnie stosuje sie wo¬ de, zawierajaca znane dodatki, takie jak srodki sta¬ bilizujace, ulatwiajace rozpuszczanie i/lub substan¬ cje buforowe.Takimi dodatkami sa np. roztwory buforowe wi- nianiowe lub boranowe, etanol, substancje two¬ rzace zwiazki kompleksowe, np. ester kwasu czte- rooctowego z etylenodwuamina, a takze ich nie¬ toksyczne sole, jak równiez wielkoczasteczkowe po¬ limery, np. ciekly tlenek polietylenu, sluzace do regulowania lepkosci roztworu. Jako stale nosni¬ ki stosuje sie np. skrobie, cukier mlekowy, mannit, metyloceluloze, talk, silnie zdyspergowana krze¬ mionke, wyzsze kwasy tluszczowe, np. kwas steary¬ nowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy, stea¬ rynian magnezowy, oleje zwierzece lub roslinne lub stale polimery wieloczasteczkowe, np. glikole polie¬ tylenowe. Preparaty do stosowania doustnego mo¬ ga zawierac substancje smakowe i osladzajace.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I [5-cykloheksylometylo/-pirymidynylo-/2/]-amid kwa¬ su 4-[2-/5-metoksy-2-metylo-2,3dwuwodoroben- zo[b] furoilo-/7/-aminoetylo-benzenosulfonowego 2,1 g kwasu 5-metoksy-2-metylo-2,3dwuwodoroben- zo[b] furanokarboksylowego-7 o temperaturze top¬ nienia 122—123°C i 4 ml chlorku tionylu utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym oddestylowuje nadmiar chlorku tionylu pod zmniejszonym cisnieniem i o- trzymany chlorek kwasu 5-metoksy-2-metylo-2,3- -dwuwodorobenzo[b] furanokarboksylowego-7 roz¬ puszcza sie w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu i roztwór ten, chlodzac lodem, wkrapla do roztworu 3,3 g chlorowodorku [5-/cykloheksylometylo/-piry- midyny-2/]amidu kwasu 4-/2-aminoetylo/-benzeno- sulfonowego (temperatura topnienia 260—262°C) w 8 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego i 30 ml wody, utrzymujac wartosc pH mieszaniny okolo 12, za pomoca stopniowego dodawania wodorotlenku sodowego.Nastepnie miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym zakwasza kwasem octowym i ogrzewajac odparo¬ wuje chlorek metylenu. Wytracony surowy produkt rozpuszcza sie w bardzo rozcienczonym roztworze wodorotlenku sodowego, traktujac roztwór weglem aktywowanym i wytraca zadany produkt przez wprowadzenie dwutlenku wegla. Produkt rozpusz¬ cza sie ponownie w wodorotlenku sodowym i wy¬ traca kwasem solnym. W celu dalszego oczyszcze¬ nia produkt przekrystalizowuje sie dwukrotnie z etanolu, otrzymujac 3,2 g produktu o temperaturze topnienia 183—185°C. Wydajnosc procesu wynosi 70,7% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: [5-propylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-2- -[2,4dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo[b]furoilo-7ami- no/-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekry- stalizowaniu z nitrometanu topnieje w temperatu¬ rze 169—172°C, [5-benzylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/2,5- -dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo[b]furoilo-7-ami- no/-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekry- stalizowaniu z nitropropenu topnieje w tempera¬ turze 182—184°C, [5-/2-metoksyetoksy/-pirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4[-2-/2-5-dwumetylo-2,3dwuwodorobenzo[b]furoilo- 5 -7-amino/-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w tempera¬ turze 157—159°C, [5-fenylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/2,5 dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo[b]furoilo-7-amino/- -etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystali¬ zowaniu z nitropropanu topnieje w temperaturze 183—185°C, [5-izobutylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/5- -chloro-2-metylobenzo[b]furoilo-7-amino/-etylo]- -benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 181—182°C, który po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny metanolu i chlorku metylenu, a nastepnie z acetonu zawiera 1/2 mola krystalizacyjnego aceto¬ nu. [5-/etylomerkaptometylo/-pirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/5-chloro-2-metylo-2,3-dwuwodoroben- zo[b]furoilo-7-amino/-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 168—170°C, [5-izobutylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 2-[5- -chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo[b]furoilo-7-a- mino]-indanosulfonowego-5, który po przekrystali¬ zowaniu z nitrometanu topnieje w temperaturze 241—244°C, [5-izopropylomerkaptopirymidynylo-/2/]-amid kwa¬ su 2-[chromanylo-8-karbonyloamino]-l,2,3,4-cztero- wodoronaftalenosulfonowego-7, o temperaturze top¬ nienia 118—120°C, przy czym w celu oczyszczenia sól sodowa tego kwasu przekrystalizowuje sie z wody i nastepnie za pomoca rozcienczonego kwasu solnego ponownie przeprowadza w wolny zwiazek, [5,6,7,8-czterowodorochinozolinylo-2/]-amid kwasu 4-[2-/homochromanylo-9-karbonyloamino/-etylo]- -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z izopropanolem topnieje w temperaturze 221—223°C oraz [5-izobutylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/2- -metylo-2,3-dwuwodorobenzo[b]tenoilo-7-amino/-e- tylo]-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 168—170°C.Przyklad II [5-izobutoksypirymidynylo-2]-amid kwasu 4-[2-/5- -chloro-2-metylobenzo[b]furoilo-7-amino/-etylo]- benzenosulfonowego 2,6 g kwasu 5-chloro-2-metylo- benzo[b]furanokarboksylowego-7 o temperaturze topnienia 230°C miesza sie z 30 ml acetonu i otrzy¬ mana zawiesine traktuje, mieszajac i chlodzac lo¬ dem, 1,26 g trójtyloaminy, a nastepnie 1,2 g estru e- tylowego kwasu chloromrówkowego, po czym mie¬ sza w ciagu 10 minut i nastepnie otrzymana mie¬ szanine dodaje porcjami chlodzac, do roztworu 4,35 g [5-izobutoksypirymidynylo-/2/]-amidu kwasu 4-/(3- -amino-etylo/-benzenosulfonowego (temperatura topnienia 239°C) i octanu sodowego w mieszaninie 20 ml wody z 20 ml acetonu. Calosc miesza sie na¬ stepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny, po czym traktuje woda, zakwasza kwasem solnym, odsacza otrzymany N-[5-izobutoksypirymi- dynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/5-chloro-2-metyloben- zo[b]furoilo-7-amino/-etylo]-benzenosulfonowego i 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6083 610 przekrystalizowuje go z mieszaniny etanolu z dwu- metyloformamidem, otrzymujac produkt o tempe¬ raturze topnienia 198—199°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: [5-cykloheksylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2- -/5-chloro-2-metylobenzo[b]furoilo-7-amino/-etylo]- -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z dwumetyloformamidem top¬ nieje w temperaturze 218—220°C oraz [4-metylo-5- -izopropylopirynidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/5- -chloro-2-metylobenzo[b]furoilo-7-amino/-etylo]- -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z dwumetyloformamidem top¬ nieje w temperaturze 190—192°C. [5-izopropoksypirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2- -/5-chloro-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzo[b]furoilo- -7-amino/-etylo]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu z malym dodat¬ kiem chlorku metylenu topnieje w temperaturze 196°C y [5-izobutylopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/5- -chloro-2-metylo-2,3dwuwodorobenzo[b]furoilo-7-a- mino/-etylo]-benzenosulfonowego, który po prze¬ krystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 169°C, 5-/etylomerkaptometylo/-pirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/5-chloro-2-metylo-2,3dwuwodbrobenzo [b]furoilo-7-amino/-etylo]-benzenosulfonowego, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 168—170°C, [4-metylo-5-etylomerkaptopirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/5-chloro-2-metylo-2,3dwuwodoroben- zo[b]furoilo-7-amino/-etylo ]-benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 160—162°C i [5-/metoksymetylo/-pirymidynylo-/2/]-amid kwasu 4-[2-/6-chlorochromanylo-8-karbonyloamino/-etylo]- -benzenosulfonowego, który po przekrystalizowaniu z benzenu, a nastepnie z metanolu topnieje w tem¬ peraturze 116—118°C.Przyklad III Sól l-/2-fenyloetylo/-dwuagumidowa[5-/2-metoksy- etoksy/-pirymidynylo/-/2/]-amidu kwasu 4-[2-/2,5 ¦ -dwumetylo-2,3-dwuwodorobenzo[b]iuroilo-7-ami- no/-etylo]-benzenosulfonowego 1,75 g [5-/2-metoksyetoksy/-pirymidynylo-/2/]-ami - du kwasu 4-[2-/2,5-dwumetylo-2,3-dwuwodoraiwin- 5 zo[b]furoilo-7-amino/-etylo]-benzesulfonowego i ~0#3 ml 30ty« roztworu metanolanu sodowego w 50 mfl- bezwodnego etanolu ogrzewa sie po czyizudaiNit 0,8 g chlorowodorku l-/2-fenyloetylo/-dwuguanidu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ lo nica zwrotna w ciagu 4 godzin.Nastepnie mieszanine chlodzi sie, odsacza wy¬ tracony chlorek sodowy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml, traktuje okolo 30 ml bezwodnego eteru i odsacz* 15 produkt. Temperatura topnienia produktu wynosi 108—110°C. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopiry- 20 midyn o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwupierscieniowa grupe zawierajaca tlen lub siar¬ ke i ewentualnie podstawiona atomami chlorow¬ ców, rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—3 atomach wegla, Y oznacza nizszy rodnik alki-* 25 lenowy o 1—3 atomach wegla ewentualnie rozga^ leziony, ^ oznacza atom wodoru lub razem z T tworzy mostek o 3 lub 4 atomach wegla, Rg ozna¬ cza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy, cyklo- alkilowy, cykloalkiloalkilowy, alkoksylowy, cykloal- 30 koksylowy, alkoksyalkilowy, alkoksyalkoksylowy, alkilomerkapto lub alkilomerkaptoalkilowy albo rodnik fenylowy lub benzylowy, a R$ oznacza atonr wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym A i Rs razem moga tez tworzyc mostek o 3—5 rodni- 39 kach metylenowych oraz fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Y, Hl9 B* i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zdolna do reakcji pochodna kwasu o ogólnym 40 wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorae V w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie znanymi^ sposobami w fizjologicznie dopuszczalna sól.83 610 V a-co-nh-yhQ^so2-nh7^R2 R3 Wzór 1 h2n-yhQ^so2-nh^r2 R3 Wzór A-C00H Wzór Bltk 854/76 r. 110 egz A4 Cena 10 zl PL PL