JPH0236175A - ビス（アシルオキシメチル）イミダゾール誘導体 - Google Patents

ビス（アシルオキシメチル）イミダゾール誘導体

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JPH0236175A
JPH0236175A JP63121648A JP12164888A JPH0236175A JP H0236175 A JPH0236175 A JP H0236175A JP 63121648 A JP63121648 A JP 63121648A JP 12164888 A JP12164888 A JP 12164888A JP H0236175 A JPH0236175 A JP H0236175A
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JP
Japan
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imidazole
bis
methylthio
methylcarbonyloxymethyl
propyl
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JP63121648A
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English (en)
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Wayne K Anderson
ウェイン　キース　アンダーソン
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State University of New York SUNY
New York University NYU
Original Assignee
State University of New York SUNY
New York University NYU
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一部分は米国保健社会福祉省によって授与さ
れたグランドナンバー（Ｇｒａｎｔ　Ｎｕｍｂｅｒ）Ｒ
ＯＩ−ＣＡ−２２９３５号による政府援助により、また
一部分はＮＣＩとの契約、ＤＨＨＳコントラクトナンバ
ー（Ｃｏｎｔｒａｃｔ　Ｎｕｍｂｅｒ）ＣＭ−２７５７
０号によって行われた。米国政府は本発明に於て幾らか
の権利を有する。
発明の背景 細菌及び真菌の抑制に有効な新規化合物は絶えず要望さ
れている。温血動物の癌、特に人間の癌の治療に有用な
化学薬剤も絶えず要望されている。
事実、政府資金援助が増加された最近数年間のナショナ
ル・カンサー・インスティテユート（Ｎａｔｉｏｎａｌ
　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）の集中努力によ
って温血動物の癌の抑制に有効な多くの新規化合物が確
認されたが、種々の理由によって、それらの化合物はヒ
トの癌の臨床的治療には商業的に用いられていない。
本発明の１つの目的は細菌及び真菌の増殖を抑制するた
めの新規の化合物及び方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は癌、特に充実性腫瘍癌（ｓｏ
ｌｉｄ　ｔｕｍｏｒ　ｃａｎｃｅｒ）の増殖を抑制する
ために有用な新規化合物及び方法を提供することである
。
３浬Ｉυ【叫 本発明は、新規のビス（アシルオキシメチル）イミダゾ
ール誘導体、その酸塩、これらの誘導体を含む組成物、
並びに殺真菌剤、殺菌剤及び温血動物に於ける癌、特に
充実性腫瘍癌（ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｃａｎｃｅｒ）
の増殖の抑制剤としてのその利用方法に関する。
本発明によれば、式 及びＲ＃のおのおのは、独立に、水素及び２置換または
未置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アルケニル、アリール及び複素環式環（ここで咳環は酸
素、窒素、硫黄または珪素のはＺ置換または未置換複素
環式環を形成することができること及びイミダゾール環
に結合しているＲ′及びＲ″はＺ置換または未置換複素
環式環を形成することができることを条件とし、Ｘは酸
素、硫黄、窒素及びアルキルの少なくとも１つから選ば
れ、但し、珪素は酸素、硫黄または窒素に直接結合しな
いこと及びＸが酸素または硫黄であるときにはＲ′は水
素でないことをも条件とし、Ｚはハロケン、ニトロ、ニ
トリル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、カルボ
ン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エーテ
ル、チオエーテル、ヒドロキシル、アセチル化ヒドロキ
シル、スルホニルアミド、スルホニル尿素、スルホキシ
ド、スルホン、置換または未置換アミンまたはこれらの
混合物から選ばれる〕 の新規４，５−ビス−イミダゾール化合物が提供される
。
さらに、本発明によれば、本発明の化合物をその酸塩の
形で含む新規製剤組成物が提供される。
かくして、式 （上記式中、Ｙは酸の陰イオンであり、Ｍ、Ｘ。
Ｒ′及びＲ′は前に説明した通りである）の新規酸塩化
合物が提供される。
さらに、真菌または細菌の増殖を抑制するのに十分な量
で上記化合物の１つ以上を真菌または細菌へ投与する本
発明の方法が提供される。
本発明のもう１つの方法に於ては、温血動物を含む癌、
特に充実性腫瘍癌（ｔｕｍｏｒ　ｃａｎｃｅｒ）へ、該
癌の増殖を抑制するのに十分な量で、上記化合物の１つ
以上を投与する。
本発明のもう１つの態様に於ては、式 〔上記式中、Ｗは−ＣＨ！ＯＨ及び−ＣＯＲ””から選
ばれ、Ｒ″′は水素または置換及び未置換アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル及びアリ
ールから選ばれ、Ｒ′及びＲ“のおのおのは、独立に、
水素及び２置換または未置換アルキル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、アルケニル、アリール及び複素環
式環（ここで線環は酸素、窒素、硫黄または珪素の少な
くとも１つを含む）から選ばれ、但しイミダゾール環に
結合しているＲ′及びＲ“は２置換または未置換複素環
式環を形成することができることを条件とし、Ｘは酸素
、硫黄、窒素及びアルキルの少なくとも１つから選ばれ
、但し珪素は酸素、硫黄または窒素に直接結合されない
こと及びＸが酸素または硫黄であるときにはＲ′は水素
でないことをも条件とシ、カつＺはハロゲン、ニトリル
、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、カルボン酸、
カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エーテル、チ
オエーテル、ヒドロキシル、アシル化ヒドロキシル、ス
ルホニルアミド、スルホニル尿素、スルホキシド、スル
ホン、置換及び未置換アミン、またはこれらの混合物か
ら選ばれる〕 の新規中間体４．５−ビス−イミダゾール化合物が提供
される。
本発明の化合物の記載、特に名称Ｒ，Ｒ’、Ｒ’Ｒ””
、Ｘ及び２の記載の中で、アルキル、アルケニル、シク
ロアルケニル及びシクロアルキルの用語は１〜約２０個
の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有す
るアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びシクロ
アルキル炭化水素置換基を意味する。かかる置換基は直
鎖、分枝鎖、環式であることができかつその異性体を含
む。かくして用語アルキルには、メチル、エチル、ｎ　
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−７’チル
、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及び約２
０個の炭素原子までの類似物が含まれる。
同様に、用語アルケニルには、エテノ、プロペン、ブテ
ン、ペンテン及び約２０個の炭素原子までの類似物のよ
うな中に二重結合を有する不飽和炭化水素が含まれる。
用語シクロアルキル及びシクロアルケニルとは、シクロ
プロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、エチ
ルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど
のような約２０個の炭素原子までの脂環式飽和及び不飽
和炭化水素を意味する。
用語複素環式環とは、炭素及び非炭素原子を環式構造の
部分として含む環式化合物を意味する。
かかる非炭素原子は窒素、珪素、硫黄及び酸素に限定さ
れることを意味し、複素環式環は約２０個までの炭素原
子を含み、基本構造に好ましくは炭素原子を通して、但
しそれに限定されることはなく結合されている。適当な
複素環式置換基の典型的な例には、ピペリジニル、ピロ
リル、ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、フリル
、モルホリニル、ピペラジル、チアゾリル、チオモルホ
リニル、テトラヒドロキノリニル、オキサシリル、アゼ
ピニル、インドキシル、イントリジニルなどが含まれる
。
用語置換及び未置換アミンとは、式−ＮＲｔ（ここで各
Ｒは前に説明した通りである）の化合物を意味する。
用語アリールとは、全部で約２０個の炭素原子までのベ
ンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、キノリン
、チオフェン、インドール、フェナントレン、アントラ
センなどを含む環式芳香族及びヘテロ芳香族構造を意味
する。好ましいアリール置換基はフェニル及びナフチル
である。
ハロアルキルというときには、１個以上のハロゲン原子
、好ましくは塩素、臭素及び弗素を含む既述のアルキル
基を意味する。用語ニトリルとは、シアノまたは一般式
ＲＣミＮ（上記式中、Ｒは前に説明した通りの置換また
は未置換基である）のシアン化アルキルである。
カルボン酸とは、−殻構造 −Ｃ−ＯＨ （上記−殻構造中、Ｒは前に説明したように置換または
未置換である） の酸を意味し、特に蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、
吉草酸及び約２０個の炭素原子までの類似のカルボン酸
を含む。
用語カルボン酸エステルとはカルボン酸から誘導される
エステルを意味し、一般に、構造Ｒ−Ｃ−０−Ｒ （上記構造中、各Ｒは全部で約２０個までの炭素原子の
前に説明した通りの置換または未置換基である） の化合物を含む。一般に、かかるエステルは直鎖炭化水
素鎖または分枝炭化水素鎖を含むことができかつその異
性体を含む。結合（ａｔｔａｄｒｍｅｎｔ）は、勿論、
Ｒ基を通して、あるいはＲ置換基の喪失によってカルボ
ニルに直接に起こり得る。典型的な例には などが含まれる。
用語カルボン酸アミドとは、一般式ＲＣＯＮＨＩ　。
１？Ｃ０Ｎｆ（ＲまたはＲＣＯＮＲｚ　　（上記一般式
中、Ｒは約２０個までの炭素原子の前に説明した通りの
置換または未置換基である）を有する化合物を意味する
。典型的には、かかるアミドは直鎖炭化水素鎖または分
枝鎖を含むことができ、それらの異性体を含むことがで
きる。典型的な例には、などが含まれる。
用語エーテル及びチオエーテルとは、一般式Ｒ−０−Ｒ
及びＲ−３−Ｒ（上記一般式中、Ｒは約２０個までの炭
素原子の前に説明した通りの置換または未置換基である
）の化合物を意味する。
一般にかかるエーテルは直鎖炭化水素鎖又は分枝鎖を含
みかつそれらの異性体を含むことができる。
チオエーテル化合物は、通常、チオールとハロゲン化ア
ルキルとの反応によって生成される。
用み吾スルホキシド、スルホン、スルホニルアミド（上
記式中、Ｒは約２０個までの炭素原子の前に説明した通
りの置換または未置換基である）の化合物を意味する。
かかる化合物は直鎖炭化水素鎖、分岐鎖またはこれらの
異性体を含むことができる。スルホキシドは、通常、対
応する硫化物の硝酸、三酸化クロムまたは過酸化水素の
ような反応剤による酸化によって製造され、かつ対応す
るスルホンはスルホキシドを過酸化水素または過マンガ
ン酸カリウムでさらに酸化することによって製造される
。
酸の陰キオンとうい用語は塩基構造と酸塩を生成するこ
とができる任意の酸の陰イオンを意味する。一般に、Ｉ
ＩＣ　１　、ｌｌＺｓ０４などのような強鉱酸が酸塩の
製造の便利のために好ましいが、酢酸、スルホン酸及び
多くのカルボン酸を含む任意の酸は本発明の塩基構造化
合物と容易に酸塩を生成する。
典型的には、本発明の化合物の製造は幾つかのルートで
達成され得るが、一般に下記の図式によるルートで高収
率が得られた。
Ｒ′ しＵ冨ＩＩＴ 上記図式中、ＸはＺ置換または未置換アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、複素環式基及びアリールから選
ばれる。
一般に、ルート（１）では、酸化環化反応はほぼ還流温
度に於けるアセトニトリル中に於て２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアツベンゾキノン（ＤＤＱ）を酸化剤とし
て用いて十分な収率をもたらす。ルート（１）　、（２
）及び（３）−のＮ−アルキル化工程は、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性、中性溶媒中
で適当なＲ″またはＲ′含有アルキル化剤を用いて包囲
温度に於て一般に行われる。ルート（１）の加水分解工
程はＮａＯＨ溶液中で反応成分を還流させることによっ
て都合よく行われる。ルー）　（１）及び（３）　−（
５）のエステル化工程は、一般に、室温に於て数時間、
反応成分を適当なジアゾアルカンと共に溶液中に残すこ
とによって容易に達成される。（１）　−＜５）の各ル
ートの還元及びアシル化工程は容易に達成ささる。還元
のためには、反応成分を包囲温度に於て水素化リチウム
アルミニウムと都合よく接触させることができる。アシ
ル化は、包囲温度に於て触媒と共にあるいは触媒を用い
ずに適当なイソシアナート、塩化アシルまたは無水物に
よって達成される。
ルート（２）中の縮合反応は、還流下で、化合物を単離
せずに出発反応成分から硫黄置換中間体へ直接進行する
。次に、Ｓ−アルキル化工程は、アルコール溶媒と共に
適当なハロゲン化Ｒ′を用いて、あるいはクロロホルム
溶媒中でトリフルオロメチルスルホン酸メチルのような
アルキル化剤を用いて包囲温度に於て行われる。
ルート（３）及び（４）の酸化工程は、硫酸溶液中で重
クロム酸塩を用いて高温に於て達成され得ることがわか
った。
ビス（アシルオキシメチル）イミダゾール化合物の酸塩
の生成は、多数の手段で、一般に適当な強酸を用いて容
易に達成され得る。便宜上、酸塩は、溶液中でイミダゾ
ール化合物をＭＣＩで処理し、結晶化によってイミダゾ
ール塩酸塩を回収することによって典型的に製造された
。
本発明による微生物、特に細菌の増殖の抑制方法は、適
当な化合物が総称的にかつ特定的に既述しである本発明
の化合物またはその組成物の十分な濃度と微生物を十分
な時間接触させることを含む。一般に、本発明の化合物
の十分な濃度は微生物を含む媒質ｌｌ１ｌｌにつき約０
．０１〜約１０μｇである。非常に困難な微生物、例え
ばフシバクテリアに対しては、所要濃度はかなり高く、
例えばｌｌ１１につき５０μｇぐらい高くなり得る。
本発明の化合物がその上でまたはその中で用いられる媒
質はどんな固体または液体でもよい。その上またはその
中で本発明の化合物を用いることができる媒質の例は有
機組織、表面、床、壁、金物、一般に器具、塗料、織物
、皮革、合成樹脂、食品、医薬品、及び他の同様な物質
である。本発明の化合物は、防腐剤、消毒剤、抗微生物
性薬剤または保存剤として媒質中または媒質上で用いら
れる。本発明の化合物は、石けん、消臭剤、及び滅菌液
への添加剤として用いてかかる製品の抗微生物性を増強
または供与することができる。本発明の化合物は、単独
で、本発明の他の化合物と混合して、他の抑制性化合物
、希釈剤、増量剤及び担体または類似物と混合して用い
ることができる。
上記の十分な濃度は微生物と実際に接触するために所要
な濃度であり、微生物を本発明の化合物と接触させるた
めに物質中を通る浸透が所要な場合には、製剤中で実質
的により高濃度が所要となり得ることは当然である。十
分な時間は微生物の抑制に所要な時間であり、所要な抑
制の程度に依存する可能性がある。一般に、微生物は約
１０秒〜３０分で本発明の化合物によって抑制される。
本明細書内で用いられる微生物には、本発明の組成物に
よってその増殖が抑制される任意の微生物が含まれる。
かかる微生物はほとんどすべての細菌を含みかつ多くの
真菌をも含む。ある種の他の原生生物及び多分ある種の
ウィルスをも含むこともできる。
既述したように、本発明のもう１つの方法は癌性腫瘍細
胞の増殖の化学的抑制を含む。この方法によれば、腫瘍
細胞を含む生物に、好ましくは酸塩形の本発明の少なく
とも１つの化合物を含む有効腫瘍抑制濃度の製剤組成物
を投与する。
癌腫瘍（ｃａｎｃｅｒ　ｔｕｎ＋ｏｒ）の治療のために
十分な化合物の量は、関与する温血動物の大きさ、充実
性腫瘍の型及び関与する動物の種によって異なる。
−ＩＩＩＱに、はとんどの用途に対して、本発明の化合
物の有効腫瘍抑制濃度は、通常、治療される生物の体重
１　ｋｇにつき約０．５〜１５００■の範囲である。好
ましい濃度は治療される生物の体重ｉｂにつき約１〜約
３００■である。一般に、大きな動物は、体重１　ｋｇ
についての任意の製剤化合物の所要量はそれより小さい
動物よりも少ない。
本発明の方法は従来の治療方法よりも数多くの利点を有
するが、これは以下に示す詳細から明らかになるであろ
う０本発明の化合物は多数の腫瘍に対して広い用量範囲
にわたって広い活性度範囲を有する。このことは、本発
明の薬品を種々の型の腫瘍に対する広範囲の使用のため
によりずっと適当なものにしかつ中毒量の危険を低下さ
せる。
本明細書中で用いられる白血病性癌という用語は造血器
系及び免疫系（血液系及びリンパ系）のすべての癌また
は新生物を意味する。本明細書中で用いられる充実性腫
瘍とは皮膚癌及び胃癌のような上皮新生物、骨癌及び平
滑筋痛のような結合組織新生物、神経系の新生物、乳癌
及び腎臓癌のような多種の組織の新生物、及び胎盤癌及
び卵巣癌のような維新生物（ｍｉｓｅｅｌｌａｎｅｏｕ
ｓ　ｎｅｏｐｌａｓ＋ｍｓ）である。本発明で特に関心
のあるものは結腸、肺及び乳房の充実性癌腫瘍（ｓｏｌ
ｉｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｕｍｏｒ）である。
充実性腫瘍は、増殖が緩徐でかつ稠密であるので、白血
病癌よりも治療が困難と思われる。はとんどの治療物質
は細胞分裂時に有効だと考えられている。増殖が緩徐で
あることは細胞分裂細胞が少ないことを意味する。腫瘍
の稠密な塊は白血病血液癌のより広く分離した細胞はど
容易な治療化合物の腫瘍への接近を許さない。従って、
充実性腫瘍に対する本発明の化合物の活性は異常であり
、充実性腫瘍の治療のための関心事である。
本発明の方法では任意の適当な用量を与えることができ
る。用量の型及び量は温血動物の種、体重、及び治療さ
れる腫瘍によって広範囲に変化する。一般に、体重１　
ｋｇにつき約２■〜約４００ｍｇの用量が適当である。
一般に、ヒトに於ける用量はマウスのような小温血哺乳
類よりも低い。用量単位は、本発明の単一の化合物ある
いは該化合物の本発明の他の化合物または他の癌抑制性
化合物との混合物を含むことができる。用量単位は希釈
剤、増量剤、担体などを含むこともできる。単位は、丸
剤、錠剤、カプセルなどのような固体またはゲル形ある
いは経口、直腸、局所または非経口投与用に適した液体
形であってもよい。
本発明の方法は治療下にある特別な腫瘍の治療に有効な
任意の適当な方法であることができる。
治療は経口、直腸、局所、非経口などであることができ
る。有効量の適用方法も治療される！ＩＩ瘍によっても
異なる。投与を容易にするため適当な担体、追加の癌抑
制用化合物（１種以上）または希釈剤と共に処方された
静脈内、皮下または筋肉内投与による非経口治療が温血
動物に於ける本発明の化合物の好ましい投与方法である
と考えられる。
下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明の限定として見られるべきではない。
特に断らない限り、温度はすべて℃である。
去唄ｌ」に 硝酸酒石酸（０，６７モル）を濃水酸化アンモニウム（
５００ｍｌ）でコンゴーレッド試験紙に対して中和した
。追加の濃水酸化アンモニウム（５０ｍｊ２）を添加し
た後、アセトアルデヒド溶液〔濃水酸化アンモニウム（
２５０ｍｌ）に、水浴で冷却しなからアセトアルデヒド
（１９５Ｉｌ１１３．５モル）を注意深（添加すること
によって予め調製された〕を添加した。ドライアイス−
アセトン浴を氷水で置換し、反応混合物を１６時間にわ
たって室温で温めさせた。沈殿を濾過し、水（４００ｍ
ｊり中に再懸濁させ、混合物を濾過し、固体を水（３×
７５１１１１）、メタノール（２Ｘ４０ｍｊり及びエー
テル（２ｘ４０　ｍ／）で洗浄した後、真空下で乾燥し
て融点２７４−２７５℃の表題の生成物７０ｇを得た。
立汲且 ２−メチルベンズイミダゾール（５ｇ）を濃硫酸（７０
＋ａｊ’）と水（５５ｍｌ）との混合物へ９０℃に於て
添加し、次いで粉末状重クロム酸カリウム（３７ｇ）を
注意深く添加した。１５〜２０分後、混合物を氷−冷水
で急冷し、０℃に冷却した。
器壁をこすることによって結晶化を誘起した。沈殿した
酸を水、アルコールで洗い、最後にエーテルで洗って表
題化合物１９ｇを得た。
２−メチル−４，５−イミダゾールジカルボン酸（７７
，５ミリモル）を無水メタノール（１，２４！、触媒量
の四塩化炭素と共にマグネシウム削りくず上で乾燥した
もの）中に懸濁し、塩化水素ガス（濃硫酸中ヘパブリン
グすることによって乾燥した）で、溶液が飽和になりか
つジカルボン酸の全部が溶解してしまうまで処理した。
この混合物を室温で３週間攪拌した。溶媒を除去し、水
（５００ｍ７りを加え、得られた懸濁液を、すべての残
留物が溶解してしまうまで攪拌した。この酸性溶液を濃
水酸化ナトリウムで、ｐ）１９が得られるまで慎重に処
理した。得られた沈殿をジクロロメタン（３Ｘ１５０ｍ
７りで抽出した。抽出液を合わせ、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、真空中で濃縮し、残留物を熱酢酸エチルから
再結晶させて融点１３８〜１４０℃の表題のジエステル
を収率２６％で得た。
エーテル（１００ｍｌ）中にジアゾメタン（１，５ｇ、
３５．７ミリモル）を含む溶液を、実施例２で製造した
エステル（４，２ｇ、１８．５９ミリモル）のエーテル
（１００ｎ＋１）中の懸濁液へ、攪拌しながら、０℃に
於て徐々に添加した。添加終了後、溶液を室温に於て１
晩中攪拌した。希酢酸を徐々にかつ慎重に添加すること
によって過剰のジアゾメタンを分解し、混合物を真空中
で濃縮した。水（５０ｍｊりを加え、混合物をジクロロ
メタンで完全に抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナ
トリウム及び再び水で洗浄した。この溶液を乾燥し、真
空中で溶媒を除去して表題の化合物（４，４６ｇ、１０
０％）を得た。
Ａ、実施例３のジエステル生成物（２３ミリモル）を新
たに蒸留した無水ジクロロメタン（５０ｍｊりに溶解し
た溶液を、無水エーテル（１４０ｍｌ）中の水素化アル
ミニウムリチウム（６９ミリモル）の懸濁液へ、０〜５
℃に於て攪拌しながら徐々に添加した。添加終了後、混
合物を０〜５℃に於て３時間攪拌し、次いで室温で１時
間攪拌した。水（２，６ｎ／り　、１５％水酸化ナトリ
ウム溶液（２，６ｍｌ）　、及び水（７，８ｍ１）を徐
々に、逐次添加することによって過剰の水素化物を慎重
に分解した。無機塩沈殿を濾過し、ソックスレー装置で
、還流下に加熱されたテトラヒドロフランで２４時間連
続的に抽出した。テトラヒドロフラン溶液を反応混合物
からの濾液と合わせ、真空中で濃縮乾固した。生成物を
真空中で乾燥し、テトラヒドロフランから再結晶させて
表題のイミダゾールを得た。
Ｂ、同様な方法で、実施例２のジエステル（２３ミリモ
ル）を無水ジクロロメタン（５０ｍｊり中に溶解した溶
液を、無水エーテル（１４０ｍｊ２）中の水素化アルミ
ニウムリチウム（６９ミリモル）の′Ｍ、濁液へ、攪拌
しながら徐々に添加する。添加終了後、混合物を約Ｏ〜
５℃に於て約３時間攪拌し、次いでほぼ室温に於て約１
時間攪拌する。水、１５％水酸化ナトリウム溶液、及び
水を徐々に、逐次添加することによって過剰の水素化物
を慎重に分解する。無機塩の沈殿を濾過し、ソックスレ
ー装置で還流下に加熱されたテトラヒドロフランで約２
４時間連続抽出する。テトラヒドロフラン溶液を濾液と
合わせ、真空中で濃縮乾固する。生成物を乾燥し、テト
ラヒドロフランから再結晶させて２−メチル−４，５−
ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾールを得る。
ジクロ・ロメンタン（７５ｍｊり中の１．２−ジメチル
−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール（１
０ミリモル）、新たに蒸留したメチルイソシアナート（
４０ミリモル）及び無水トリエチルアミン（０，５ｎＩ
Ｉｌ）の混合物を室温に於て約１６時間攪拌した。真空
中で揮発物を除去し、生成物を再結晶させて表題の生成
物を得た。
同様な方法で、２−メチル−４，５−ビス（ヒドロキシ
メチル）イミダゾールをメチルイソシアナートと反応さ
せて２−メチル−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニル
オキシメチル）イミダゾールを得た。
■製造 二硝酸酒石酸（０，６７モル）を濃水酸化アンモニウム
（５００＋＋／りでコンゴーレッド試験紙に対して中和
した。追加の濃水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）を添加
し、次いでフェニルアセトアルデヒド溶液〔濃水酸化ア
ンモニウム（２５０１Ｉ１１）へ、水浴で冷却しながら
、フェニルアセトアルデヒド（３，５モル）を慎重に添
加することによって予め製造した〕を添加した。ドライ
アイス−アセトン浴を氷−水で置換し、反応混合物を１
６時間にわたって室温へ温めさせた。沈殿を濾過し、水
（４００ｍｊり中に再懸濁させ、攪拌し、濾過し、固体
を水（３ｘ７５　ｍｌ）　、メタノール（２Ｘ４０ｍｊ
り及びエーテル（２Ｘ４０　ｍｊり　テ洗浄した後、真
空下で乾燥して２−ベンジル−４゜５−イミダゾールジ
カルボン酸を得た。
この２−ベンジル−４，５−イミダゾールジカルボン酸
（７７，５ミリモノりを無水メタノール（１，２１、触
媒量の四塩化炭素と共にマグネシウム削りくず上で乾燥
したもの）中に懸濁させ、塩化水素ガス（濃硫酸中ヘパ
ブリングさせることによって乾燥した）で、溶液が飽和
になりかつすべてのジカルボン酸が溶解してしまうまで
処理した。
この混合物を室温に於て３週間攪拌した。溶媒を除去し
、水（５００＋＋１１）を加え、得られた懸濁液を残留
物が溶解してしまうまで攪拌した。この酸性溶液を、濃
水酸化ナトリウムで、ｐＨ９が得られるまで慎重に処理
した。得られた沈殿をジクロロメタン（３Ｘ１５０ｍｊ
りで抽出した。抽出液を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結
晶させて２−ベンジル−４，５−イミダゾールジカルボ
ン酸ジメチルを得た。
エーテル（１００ｍｌ中のジアゾメタン（１，５ｇ、３
５．７ミリモル）の溶液を、エーテル（Ｉ（１０ｓ＋１
り中の上記エステル（１８，５９ミリモル）の懸濁液へ
、攪拌しながら０℃に於て徐々に添加した。添加終了後
、溶液を室温に於て１晩中攪拌した。希酢酸を徐々にか
つ慎重に添加することによって過剰のジアゾメタンを分
解し、混合物を真空中で：ａ縮した。水（５０ｍｊりを
加え、混合物をジクロロメタンで完全に抽出した。有機
相を、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び再び水で洗浄し
た。溶液を乾燥し、溶媒を真空中で除去してＩ−メチル
−２−ベンジル−４，５−イミダゾールジカルボン酸ジ
メチルを得た。
上で得られたジエステル（２３ミリモル）を新たに蒸留
した無水ジクロロメタン（５０ｍｊり中に溶解した溶液
を、無水エーテル（１４０＋ｌｌ）中の水素化アルミニ
ウムリチウム（６９ミリモル）の懸濁液へ０〜５℃に於
て徐々に添加した。添加終了後、この混合物を０〜５℃
に於て３時間攪拌し、次いで室温に於て１時間攪拌した
。水（２，６＋ｍ１）、１５％水酸化ナトリウム溶液（
２，６ｔａ　ｌ　）、及び水（７，８ａ＋１）を徐々に
、逐次添加することによって、過剰の水素化物を慎重に
分解した。無機塩の沈殿を濾過し、ソックスレー装置中
で還流下に加熱されたテトラヒドロフランによって２４
時間連続抽出した。テトラヒドロフラン溶液を反応混合
物からの濾液と合わせ、真空中で濃縮乾固した。生成物
を真空中で乾燥し、テトラヒドロフランから再結晶させ
て１−メチル−２−ベンジル−４，５−ビス（ヒドロキ
シメチル）イミダソールを得た。
無水ジクロロメタン（１００階ｆ）中の上で製造したジ
オール（１０ミリモル）と新たに蒸留したメチルイソシ
アナート（３０ミリモル）との混合物を２〜３滴のジ酢
酸ジブチル錫で処理した。
混合物を室温に於て３時間攪拌した後、揮発物を真空中
で除去し、生成物をジクロロメタン−ヘキサンから再結
晶させ、真空中で乾燥して１−メチル−２−ベンジル−
４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イ
ミダゾールを得た。
１．４−ジオキサン（２５０ｍｊり中にジアミノマレオ
ニトリル（３２，４ｇ、０．３モル）を含む徐々に蒸留
しつつある溶液ヘオルト蟻酸トリメチル（３１，８ｇ、
０．３モル）を滴加した。反応中に生成したメタノール
は蒸留によって除去された。
反応混合物を真空中で濃縮し、室温へ冷却した。
沈殿を集め、ＴＨＦ−ペンタンから再結晶させて、融点
１３８〜１３９℃の２−アミノ−３−（メトキシメチレ
ンアミノ）マレオニトリル３３．６　ｇ（６２％）を得
た。
上記２−アミノ−３−（メトキシメチレンアミノ）マレ
オニトリル（２０ｇ、０．１１モル）と２゜３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアツベンゾキノン（２５，５ｇ、０．
１１モル）とをアセトニトリル（７５０ｎｌ）中に溶解
した溶液を、４日間、還流下に加熱した。シリカゲル（
１００ｇ）を添加し、アセトニトリルを真空中で除去し
た。シリカゲルをジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン溶液を真空中で濃縮乾固し、黄色残留物をジクロ
ロメタン（１５０ｎ１１）中に懸濁し、混合物を攪拌し
た。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して淡黄色固体を
得、これを水から再結晶させて２−メトキシ−４，５−
イミダゾールジカルボニトリル（融点１３７〜１３８℃
）を得た。
上記２−メトキシ−４，５−イミダゾールジカルボニト
リル（３，２５ｇ、　０．０２２モル）をジメチルホル
ムアミド（２５ｍｇ中に溶解した溶液を攪拌しながら、
これへ水素化ナトリウム（１，１ｇ、６０％油中分散液
）を少量ずつ添加した。水素ガスが発生された。この混
合物を冷却し、ヨードメタン（３，２ｇ）を徐々に添加
し、混合物を１晩中攪拌した。この混合物を氷水中へ注
入し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を
合わせ、水洗し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空中
で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン−ヘキサンで溶離）にかけ、生成
物をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させて、１．
６ｇ（４５％）の１−メチル−２−メトキシ−４，５−
イミダゾールジカルボニトリル（融点６５〜６６℃）を
得た。
上記１−メチル−２−メトキシイミダゾール−４，５−
ジカルボニトリル（Ｉｇ、０．００６２モル）と１０％
水酸化ナトリウム溶液（３０Ｉｌｌ）との混合物を還流
下で４時間加熱した（アンモニアが発生した）。この混
合物を冷却し、水（１３０ｍＪ）を加え、混合物を濃塩
酸で中和した。沈殿を集め、乾燥しく０．８１ｇ、６５
％）、９０％エタノールから再結晶させて、１−メチル
−２−メトキシ−４，５−イミダゾールジカルボン酸を
融点１９２〜４℃の無色の結晶として得た。
エーテル中のジアゾメタン（３ｇ）の溶液へ、１−メチ
ル−２−メトキシ−４，５−イミダゾールジカルボン酸
（８，０ｇ、、０．０４モル）を少量ずつ徐々に添加し
た（窒素が発生した）。混合物を１晩中室温で放置し、
希酢酸の添加によって過剰のジアゾメタンを分解し、混
合物を真空中で濃縮乾固した。残留物に水（１００ｎｌ
）を加え、この懸濁液を炭酸水素ナトリウムの添加によ
って中和した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、
有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮乾固
した。油状残留物は徐々に結晶化し、この固体をジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶させて、１−メチル−２
−メトキシ−４，５−イミダゾールジカルボン酸ジメチ
ル（融点６２−６３℃）７．６０ｇ（８３％）を得た。
上記ジエステル（２３ミリモル）を新たに蒸留した無水
ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を、無水エ
ーテル（１４０ｎ＋ｊり中の水素化アルミニウムリチウ
ム（６９ミリモル）の懸濁液へ、攪拌しながら、０−５
℃に於て徐々に添加した。添加終了後、混合物を０−５
℃で３時間攪拌し、次いで室温に於て１時間攪拌した。
水（２，６ｍ１）、１５％水酸化ナトリウム溶液（２，
６ｍｆ）及び水（７，８＋／りを徐々に逐次添加するこ
とによって過剰の水素化物を慎重に分解した。無機塩の
沈殿を濾過し、ソックスレー装置中で還流下に加熱され
たテトラヒドロフランで２４時間連続抽出した。テトラ
ヒドロフラン溶液を反応混合物からの濾液と合わせ、真
空中で濃縮乾固した。生成物を真空中で乾燥し、テトラ
ヒドロフランから再結晶させて、１１０−１１９℃の融
点をもつ１−メチル−２−メトキシ−４，５−ビス（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾールを得た。
無水ジクロロメタン（１００ｎｌ）中の上記ジオール（
１０ミリモル）と新たに蒸留したイソプロピルイソシア
ナート（４０ミリモル）との混合物を２〜３滴のジ酢酸
ジブチル錫で処理した。この混合物を室温に於て８時間
攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、生成物をジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶させ、真空中で乾燥して
、１−メチル−２−メトキシ−４，５−ビス［Ｎ−（２
−プロピル）カルボニルオキシメチルコイミダゾール（
８８％、融点１１２〜１１３℃）を得た。
無水エタノール（１０ｍｌ）中のアニリン（７１ｇ、０
．７６モル）、ブロモ酢酸エチル（１２７，５ｇ、０．
７６モル）及び無水酢酸ナトリウム（６２，６ｇ、０．
７６モル）の機械的に攪拌されている混合物を、６時間
還流下で加熱した。この混合物を冷却し、水を加えて生
成物を沈殿させ、固体を濾過し、乾燥した。粗製生成物
をエタノール−水から再結晶させて、融点４８−４９℃
を有するＮ−フェニルグリシンエチルエステル（１０７
ｇ、７９％）を得た。
Ｎ−フェニルグリシンエチルエステル（１００ｇ、０．
５６モル）を無水酢酸蟻酸へ、激しく攪拌しながら、少
量ずつ添加した。混合物を１晩中攪拌させておいた後、
水中に注入し、エーテルで抽出した。このエーテル溶液
を炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、次いで水で洗浄した
。エーテルを真空中で蒸発させて油を得、この油を蒸留
して沸点１１５−１１７℃のＮ−フェニル−Ｎ−ホルミ
ルグリシンエチルエステル（８１ｇ、７０％）を得た。
無水エーテル（５００ｍｌ中の細かく切った金属ナトリ
ウム（１９，３ｇ、　０．８４モル）の機械的に攪拌さ
れている懸濁液へ無水エタノール（５０１１１１）を徐
々に添加した。金属のほとんどが溶解してしまったとき
、シュウ酸ジエチル（１１４ｍｌ、０．８４モル）を徐
々に添加し、次いでＮ−フェニル−Ｎ−ホルミルグリジ
ンエチルエステル（１３０ｇ、０．６７モル）を徐々に
添加した。この混合物を室温に於て１晩中攪拌した後、
氷−水（７００ｍｊ）を添加した。得られたエマルショ
ンを、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍｊり及び水（
２００ｍｊりの逐次添加によって破壊した。
水層を除去し、チオシアン酸カリウム（１１４ｇ、１．
１８モル）を添加した後、濃塩酸（１６０ｎ１１）、次
いで無水エタノール（９００ｍｆ）を添加した。
得られた混合物を６０−６５℃に於て１時間加温した後
、５０℃に於て６時間加温し、最後に室温に於て１晩中
攪拌させておいた。淡黄色沈殿を濾過し、エタノールで
洗い、乾燥して、１０３ｇ（４８％）の２−メルカプト
−１−フェニル−４゜５−イミダゾールジカルボン酸ジ
エチル（融点１４５−１４６℃）を得た。
無水メタノール（１００ｍｊ２）中の２−メルカプト−
１−フェニル−４，５−イミダゾールジカルボン酸ジエ
チル（１０ｇ、０．０３１モル）の懸濁液へナトリウム
メトキシドＣ１，８ｇ、０．０３３モル）を徐々に添加
した後、ヨードメタン（５ｇ、０．０３５モル）を添加
した。この混合物を１晩中攪拌させ、追加のヨードメタ
ン（５ｇ、０．０３５モル）を添加し、混合物を１時間
攪拌した。真空中でメタノールを除去し、残留物へ氷−
冷水を添加した。この混合物を濾過し、集めた固体を水
洗し、乾燥して、７．６ｇ（８０％）を純粋な２−（メ
チルチオ）−１−フェニル−４，５−イミダゾールジカ
ルボン酸ジメチル（融点１２１−１２２℃）を得た。
上記ジエステル（２３ミリモル）の新たに蒸留した無水
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液を、無水エーテル
（１４０ｎｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（６９
ミリモル）の攪拌されている懸濁液へＯ−５℃に於て徐
々に添加した。添加終了後、この混合物を０−５℃に於
て３時間攪拌した後、室温に於て１時間攪拌した。水（
２，６ｍｊり、１５％水酸化ナトリウム溶液（２，６ｍ
ｊり、及び水（７，８ｍＩｔ）を徐々を逐次添加するこ
とによって過剰に水素化物を゛慎重に分解した。無機塩
の沈殿を濾過し、ソックスレー装置中で還流下に加熱さ
れたテトラヒドロフランで２４時間連続抽出した。この
テトラヒドロフラン溶液を反応混合物からの濾液と合わ
せ、真空中で−ａ縮乾固した。生成物を真空中で乾燥し
、テトラヒドロフランから再結晶させて、１−フェニル
−２−（メチルチオ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールを得た。
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の上記ジオール（１０ミ
リモル）、新たに蒸留したメチルイソシアナート（３０
−４０ミリモル）及び無水トリエチルアミン（０，５ｍ
１）の混合物を６日間還流下に攪拌した。揮発物を真空
中で除去し、生成物を酢酸エチルから再結晶させ、真空
中で乾燥して表題の生成物（８２％、融点１３７−１３
８℃）を得た。
蟻酸（２００ｎ＋ｊ２）中の蟻酸ナトリウム（１５０ｇ
）の熱溶液を、熱蟻酸（２５０ａ＋１）中のグリシンエ
チルエステル塩酸塩（２２８，７ｇ、１．６４モル）の
熱溶液へ添加した。これを室温に於て１時間攪拌させた
（塩化ナトリウムが分離した）。
この十分に攪拌されている懸濁液へ、発熱反応があとに
続くように、無水酢酸（４５０ｇ）を少量ずつ添加した
。懸濁液を１晩中攪拌し、固体を濾過し、濾液を真空蒸
留して過剰の反応剤を除去した。残留物を濾過した後、
蒸留してＮ−ホルミルグリシンエチルエステル（１８２
ｇ、８．５％）を真空下１０５−１１０℃の沸点を有す
る無色の液体として得た。
無水エーテル（７００＋＋＋１）中の清浄なナトリウム
（２９ｇ、１．２５ｇ原子、小片に切ったもの）の懸濁
液へ無水エタノール（５８ｇ、１．２５モル）を添加し
た。この混合物へ、発熱反応があまり激しくならないよ
うに、シュウ酸ジエチル（１８２ｇ、１．２５モル）を
徐々に添加した。得られた溶液へ、攪拌しながら、Ｎ−
ホルミル−グリシンエチルエステル（１３１ｇ、１．０
モル）ｌｌｆ加Ｌ、赤褐色沈殿が生成した。この混合物
を１晩中放置した後、水（１１）を加えて沈殿を溶解し
、エーテル層が分離された。この水溶液へ、チオシアン
酸カリウム（１７０ｇ、１．７５モル）及び濃塩酸（２
４０ｍｊりを添加した。この黄色水溶液を４０−６０℃
に６時間徐々に加熱し、冷却した。黄色粒状沈殿を濾過
した。濾液を濃縮して同じ生成物の追加量を得た。全生
成物収量１０９．０ｇ（４５％）の２−メルカプト−４
，５−イミダゾールジカルボン酸ジエチルを得た。
無水メタノール（５００ｎ／り中の２４．４　ｇ（０，
１０モル）の２−メルカプト−４，５−イミダゾールジ
カルボン酸ジエチル及びナトリウムメトキシド（６，０
ｇ、　０．１１モル）の溶液へ、室温に於てヨードメタ
ン（１５，６２ｇ、０．１１モル）を添加した。１時間
後、追加のヨードメタン（５ｇ）を添加し、黄色溶液を
室温に於て３時間攪拌させた。次に真空中でメタノール
を除去し、残留物を冷水で処理し、淡黄色固体を濾過し
、乾燥して２−メチルチオ−４，５−イミダゾールジカ
ルボン酸ジエチル（２２，３ｇ、８６％）を得た。
ジアゾメタンのエーテル溶液（約３ｇのジアゾメタンを
含む）へ、２−（メチルチオ）−４，５−イミダゾール
ジカルボン酸ジエチル（１０ｇ、０．０３９モル）を少
量ずつ徐々に添加した。直ちに窒素が発生し、この溶液
を室温に於て１晩中放置した。次に希酢酸を添加して過
剰のジアゾメタンを分解し、反応混合物を通常の方法で
処理した。
１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−イミダゾー
ルジカルボン酸ジエチル（１０，２ｇ、９７％）が濃稠
な黄色油として得られた。
新たに蒸留した無水ジクロロメタン（５０ｎｌ）中の２
−（メチルチオ）−４，５−イミダゾールジカルボン酸
ジエチル（２３ミリモル）の溶液を、無水エーテル（１
４０ｍｊり中の水素化アルミニウムリチウム（６９ミリ
モル）の攪拌された懸濁液へ、０−５℃に於て徐々に添
加する。添加終了後、この混合物を約０−５℃に於て約
３時間攪拌し、次に室温に於て約１時間攪拌する。水（
２，６ｎ＋ｊり、１５％水酸化ナトリウム溶液（２，６
鋼ｌ）及び水（７，８ｍ１）を徐々に、逐次添加するこ
とによって過剰の水素化物を慎重に分解する。無機塩の
沈殿を濾過し、ソックスレー装置中で還流下に加熱され
たテトラヒドロフランで約２４時間連続抽出する。テト
ラヒドロフラン溶液を反応混合物からの濾液と合わせ、
真空中で濃縮乾固する。
生成物を真空中で乾燥し、テトラヒドロフランから再結
晶させて２−（メチルチオ）−４，５−ビス（ヒドロキ
シメチル）イミダゾールを得る。
同様な方法で、１−メチル−２−（メチルチオ）４．５
−イミダゾールジカルボン酸ジエチルジエステルを処理
して１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ビス（
ヒドロキシメチル）イミダゾールを得た。
無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の上記２（メチル
チオ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ルジオール（１０ミリモル）及び新たに蒸留したイソプ
ロピルイソシアナート（３０−４０ミリモル）の混合物
を２−３滴のジ酢酸ジプチル錫で処理した。この混合物
を室温に於て３時間攪拌した後、揮発物を真空中で除去
し、生成物をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させ
、真空中で乾燥して表題の生成物を得た。
同様な方法で、１−メチル−２−（メチルチオ）−４，
５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾールを処理して
収率９４％の１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５
−ビス（Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキシメチル
コイミダゾール（融点１０５−１０７℃）を得た。
Ｌ５０ｔｓｌのジメチルホルムアミド中の０．１８５モ
ルのジアミノマレオニトリルの溶液へ、約１０℃に於て
、０．１５５モルのオキシ塩化燐を約３０分間にわたっ
て滴加した。約３時間後、得られた沈殿を水で急冷して
２−アミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノ）マレオニトリル（融点１４Ｂ−１５０℃）を得た
。
６００ｍｊ！のアセトニトリル及び２３．５４　ｇのＤ
ＤＱ中に０．１０４モルの上記マレオニトリルを含む溶
液を還流させ、真空下で溶媒を除去して２−ジメチルア
ミノ−４，５−イミダゾールジニトリルを得た。
このジニトリルのＮ−メチル化を実施例６に従って過剰
のジアゾメタンで行い、次いで実施例７の方法に従って
ほぼ還流下で１０％水酸化ナトリウム水溶液で加水分解
して２−ジメチルアミノ−３，４−イミダゾールジカル
ボン酸を得る。残りの処理工程は実施例７に従い、ジア
シルをジアゾメタンでジエステルへ転化し、このジエス
テルを水素化アルミニウムリチウムでジオールに還元し
、このジオールを１−メチル−２−ジメチルアミノ４．
５−ビス（Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキシメチ
ルコイミダゾールへ転化させる。
蟻酸（２００ｍＡ）中の蟻酸ナトリウムの熱溶液を熱蟻
酸（２５０ｎ１１り中のグリシンエチルエステル塩酸塩
（２２８，７ｇ、　１．６４モル）の熱溶液へ添加した
。これを室温に於て１時間攪拌させた。この十分に攪拌
された懸濁液へ、発熱反応があとに続くように無水酢酸
（４５０ｇ）を少量ずつ添加した。この懸濁液を１晩中
攪拌し、固体を濾過し、濾液を真空中で蒸留して過剰の
反応剤を除去した。残留物を濾過し、次いで蒸留して、
真空下で１０５−１１０℃の沸点を有するＮ−ホルミル
グリジンエチルエステル（１８２ｇ、８５％）を得た。
無水エーテル（７００＋＋４り中の清浄なナトリウム（
２９ｇ、１．２５ｇ原子、小片に切ったもの）の懸濁液
へ無水エタノール（５８ｇ、１．２５モル）を添加°し
た。この混合物ヘシュウ酸ジエチル（１８２ｇ、１．２
５モル）を、発熱反応があまり激しくならないように徐
々に添加した。得られた溶液へ、上で製造したＮ−ホル
ミル−グリジンエチルエステル（１３１ｇ、１．０モル
）を攪拌しながら滴加し、赤褐色沈殿を生成させた。こ
の混合物を１晩中放置した後、水（１１）を加えて沈殿
を溶解し、エーテル層を分離した。チオシアン酸カリウ
ム（１７０ｇ、１．７５モル）及び濃塩酸（２４０ｍｊ
りをこの水溶液へ添加した。この黄色水溶液を６時間４
０−６０℃に徐々に加熱し、冷却した。黄色粒状沈殿は
２−メルカプト−４゜５−イミダゾールジカルボン酸ジ
エチル（１０９，０ｇ、４５％）と同定された。
無水メタノール（５００ｍｊｉり中の上で製造された２
−メルカプト−４，５−イミダゾールジカルボン酸ジエ
チル（２４，４ｇ、０．１０モル）及びナトリウムメト
キシド（６，０ｇ、０．１１モル）の溶液へ、室温に於
てヨードメタン（１５，６２ｇ、０．１１モル）を添加
した。１時間後、追加のヨードメタン（５ｇ）を添加し
、黄色溶液を室温に於て３時間攪拌させた０次に真空中
でメタノールを除去し、残留物を冷水で処理し、淡黄色
固体を濾過し、乾燥して２−（メチルチオ）イミダゾー
ル−４，５−ジカルボン酸ジエチル（２２，３ｇ、８６
％）を得た。
スｆｆｉ 実施例１１に従って製造した２−メルカプトイミダゾー
ル−４，５−ジカルボン酸ジエチル２４．４ｇ（０，１
０モル）及びナトリウムメトキシド（６，０ｇ、０．１
１モル）の無水メタノール（５００ｍｌ）中の溶液へ、
室温に於てヨードメタン（１５，６２ｇ、０．１１モル
）を添加した。１時間後、追加のヨードメタン（５ｇ）
を添加し、黄色溶液を室温に於いて３時間攪拌させた。
次に真空中でメタノールを除去し、残留物を冷水で処理
し、淡黄色固体を濾過し、乾燥して２−（メチルチオ）
イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（２２，
３ｇ、８６％）を得た。
ジアゾメタンのエーテル溶液（約３ｇのジアゾメタンを
含む）へ、２−（メチルチオ）イミダゾール−４，５−
ジカルボン酸ジエチル（１０ｇ。
０、０３９モル）を少量ずつ徐々に添加した。直ちに窒
素が発生し、溶液を室温に於て１晩中放置した。次に希
酢酸の添加によって過剰のジアゾメタンを分解し、反応
混合物を通常の方法で処理した。
１−メチル−２−（メチルチオ）イミダゾール−４，５
−ジカルボン酸ジエチル（１０，２ｇ、９７％）が濃稠
な黄色油として得られた。
新たに蒸留した無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の上
記ジエステルの溶液を無水エーテル（１４゜ｍｆｆ）中
の水素化アルミニウムリチウムの攪拌されている懸濁液
へ、０−５℃に於て徐々に添加した。添加終了後、混合
物を０−５℃に於て３時間攪拌し、次いで室温に於て１
時間攪拌した。水（２，６ｍｌ）　、１５％水酸化ナト
リウム溶液（２，６ｍ１）、及び水（７，８ｍｌ＞を徐
々に、逐次添加することによって過剰の水素化物を慎重
に分解した。無機塩の沈殿を濾過し、ファクスレー装置
中で還流下に加熱されたテトラヒドロフランで２４時間
連続抽出した。テトラヒドロフラン溶液を反応混合物か
らの濾液と合わせ、真空中で濃縮乾固した。生成物を真
空中で乾燥し、テトラヒドロフランから再結晶させて１
−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール（７９％、融点１１９−１２
０℃）を得た。
無水ジクロロメタン（１００ｍｊ）中の上記ジオール（
１０ミリモル）及び新たに蒸留したイソシアナート（３
０ミリモル）の混合物を３滴のジ酢酸ジブチル錫で処理
した。混合物を室温に於て３時間攪拌した後、揮発物を
真空中で除去し、生成物ヲジクロロメタンーヘキサンか
ら再結晶させ、真空中で乾燥して表題の生成物（７７％
、融点１２４−１２５℃）を得た。
ナトリウム（０，２５３ｇ、１１ミリモル）を無水メタ
ノール（１５（１ｍｌ中に、水浴で冷却しながら溶解さ
せた。すべてのナトリウムが反応してしまった後、水浴
を取り除き、実施例１１の第２節に従って製造された２
−メルカプト−４，５−イミダゾールジカルボン酸ジエ
チル（２，４４ｇ。
ｌＯミリモル）を添加した。適当なヨウ化ｎ−プロピル
（１１ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下
で１時間包囲温度に於て攪拌した。
ヨウ化ｎ−プロピルの第２部分（３，５２ミリモル）を
添加し、溶液をさらに３時間攪拌した。反応混合物を真
空中で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン−水（５
：　１）間に分配し、有機層を分離し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、濾過し、真空中で濃縮乾燥して表題の生成
物を油として得た。
製造された２−メルカプト−４，５−イミダゾールジカ
ルボン酸ジエチル（２，４４ｇ、１０ミリモル）を添加
した。適当なヨウ化ｎ−ヘキシル（１１ミリモル）を加
え、反応混合物を包囲温度に於て窒素雰囲気下で１時間
攪拌した。ヨウ化ｎ−ヘキシルの第２部分（３，５２ミ
リモル）を加え、溶液をさらに３時間攪拌した。反応混
合物を真空中で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン
−水（５：１）間に分配した。有機層を分離し、乾燥（
硫酸ナトリウム）し、濾過し、真空中で濃縮乾固して表
題の生成物を油として得た。
水浴で冷却しながら無水メタノール（１５０ｍｊ）中に
ナトリウム（０，２５３ｇ、１１ミリモル）を溶解した
。すべてのナトリウムが反応してしまった後、水浴を取
り去り、実施例９に従ってＡ、無水ジメチルホルムアミ
ド（３０ｎｌ）中の実施例１１の生成物（１０ミリモル
）及び適当なヨウ化ｎ−プロピル（１９，８ミリモル）
を冷（〇−５℃）溶液へ水素化ナトリウムを慎重に添加
した０反応混合物を包囲温度に於て窒素雰囲気下で４時
間攪拌させた。反応混合物を冷却しく０−５℃）、エタ
ノール（ｌｏｎ！ｌ）で慎重に反応を停止させた。混合
物を４０℃に於て真空中で濃縮しく１晩中）し油状残留
物を得、これを水（５０ｆｆｌβ）及びジクロロメタン
（１００ｌ１ｌｌ）で処理した。水層を分離し、ジクロ
ロメタンで抽出した。
ジクロロメタン溶液を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、ガラスウール栓を通して濾過し、真空中で濃縮乾固
した。残留物をクロロホルム（５００６０で処理し、濾
過した。濾液を真空中で濃縮乾固して、１−ｎ−プロピ
ル−２−（メチルチオ）イミダゾール−４，５−ジカル
ボン酸ジエチルと同定された〔シリカゲル／クロロホル
ム−メタノール（１９：１））残留物を得た。
上と同じ反応成分及び条件を用いる同様な方法で、但し
ヨウ化ｎ−プロピルの代わりにヨウ化ｎ−ヘキシルを用
いて、最終生成物は１−ｎ−ヘキシル−２−（メチルチ
オ）イミダゾール−４，５〜ジカルボン酸ジエチルとし
て同定された。
Ｂ、無水ジクロロメタン（５０ＩＩｌＮ）中の上記１−
ｎ−プロピル−２−（メチルチオ）イミダゾール−４，
５−ジカルボン酸ジエチルの溶液を無水エーテル（１４
０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（６９ミリモ
ル）の攪拌されている懸濁液へ、０．５℃に於て窒素下
で徐々に（１時間）添加した。添加終了後、混合物を０
−５℃に於て３時間攪拌し、次に包囲温度に於て１時間
攪拌した。
水（２，６ｍｊ）　、１５％水酸化ナトリウム溶液（２
，６ｍｊり及び水（７，８ｍｊ２）を徐々に逐次添加す
ることによって過剰の水素化物を慎重に分解した。無機
塩の沈殿を濾過し、ソックスレー装置中で還流下に加熱
されたテトラヒドロフランで２４時間連続抽出した。こ
のテトラヒドロフラン溶液を反応混合物からの濾液と合
わせ、真空中で濃縮乾固させた。固体残留物をアセトン
から再結晶させ、１−ｎ−プロピル−２−（メチルチオ
）−４゜５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール（
収率４８％）と同定した。
同様に、２３ミリモルの１−ｎ−ヘキシル−２−（メチ
ルチオ）イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル
を同じ方法で処理して１−ｎ−ヘキシル−２−（メチル
チオ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ル（収率６２％）を得た。
Ｃ８無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−ｎ−プ
ロピル−２−（メチルチオ）−４，５−ビス（ヒドロキ
シメチル）イミダゾール（１０ミリモル）及びメチルイ
ソシアナート（３５ミリモル）の混合物をジ酢酸ジブチ
ル錫（２滴）で処理した。
この混合物を室温に於て窒素下で５−１０時間攪拌し、
真空中で揮発物を除去した。残留物をアセトンから再結
晶させて、表題の生成物を収率５６％（融点１２９．５
−１３１℃）で得た。
ジオールが１−ｎ−ヘキシル−２−（メチルチオ）−４
，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾールである以
外は同じ方法、反応成分及び条件を用い、得られた生成
物は１−ｎ−ヘキシル−２メチルチオ−４，５−ビス（
Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール（収
率７８％、融点１２２−１２３℃）である。
犬ｆｆｉ 実施例１６で製造された１−ｎ−プロピル−２−メチル
チオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチ
ル）イミダゾール（１，７２ｇ、５．２１ミリモル）の
無水ジクロロメタン（５０ｍｊり中の溶液を０−５℃に
於て攪拌しながら、この溶液中へ、ガス分散管を通して
無水塩化水素ガスを５分間バブリングさせた。この溶液
を室温に於て真空中で真ちに濃縮乾固して白色固体泡状
物を得た。この残留物を真空中で１０分間乾燥し、無水
ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液の容
量を１０１ｍ１に減少させて結晶化させた。結晶化が開
始したら、塩化メチレン（２０ｍｌ）を添加し、冷（０
℃）溶液を１０分間つき砕いた。結晶性生成物を集めて
、出発物質の塩酸塩（僅かに吸湿性）１．７２ｇ（９０
％）を得た。
１火旦 種々のビス−カルバメート（５，００ミリモル）を０．
０１ＯＮＨＣｆ！テトラヒドロフラン溶液Ｃ５Ｃ５５Ｏ
！、５．５０ミリモノ叶Ｃβ、１．０＋ｙ＋ｊ！の濃（
３６，５−３８，０％））ｌｃｊ！を９９９ｍＡの無水
テトラヒドロフランで希釈することによって調製した〕
中に溶解した。この溶液の容量を自然冷却を伴いながら
真空中で１０ｍ１に減少して結晶化を誘記し、この混合
物を無水ヒドロフラン（２５ｍりで希釈し、撹拌しなか
ら０−５℃へ２０分間冷却し、生成した白色結晶を集め
た。１−ｎ−プロピル−２−（メチルチオ）−４，５−
ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾー
ル、１−メチル−２−（ｎ−プロピルチオ）−４，５−
ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾー
ル、及び１−メチル−２（ｎ−ヘキシルチオ）−４，５
−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾ
ールの塩酸塩の生成は、それらのそれぞれのビス−カル
バメートから定量的に得られた。１−ｎ−プロピル−２
−（メチルチオ）−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニ
ルオキシメチル）イミダゾール塩酸塩は収率８９％で生
成された。
大施炎上主 実施例１−１８に従って製造されかつ試料Ａ−Ｊと呼ば
れる種々のビス（アシルオキシメチル）イミダゾール誘
導体を、試料Ａ及びＢを対照として、マウスに於けるリ
ンパ性白血病Ｐ−３８８試験方法を用いる生体内での抗
腫瘍活性の試験を行った。この試験システムは、プロト
コール１．２００〔カンサー　ケモ、リボーツ　バート
３　　（ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏ、　Ｒｅｐｏｒｔｓ　
Ｐａｒｔ　３　）　、Ｖｏｌ、　３、患２．９ページ、
１９７２）による抗腫瘍剤の予備スクリーニングのため
にナショナル・カンサー・インステイテ、−）　（Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）　
（ＭＣＩ）が用いたシステムである。この研究では、６
×１０６細胞を含む腹水をＣＤＦｌ雌マウスの腹腔内に
注入した。各イミダゾールを、腫瘍接種の２４時間後か
ら始めて、４〜６種の異なる投与量レベル（５−６匹マ
ウス／投与量）で毎日１回注射で、５日間投与した。対
照マウスには食塩水を投与した。試験基準は下記のよう
にＮＣＩ計画案に従った。毒性日計価は第５日に行い（
生存マウス数／被検マウス数）、％Ｔ／Ｃデータは平均
生存時間によって評価し〔％Ｔ／Ｃ＝　（ＭＳＴ処理／
ＭＳＴ対照）Ｘ１００、ここでＭＳＴ＝平均生存時間〕
、ＢＷＤは対照マウスに比べた被検マウスの体重差（ｇ
）を示し、ＫＥは処理前の腫瘍細胞数に対する処理終了
時に於ける腫瘍細胞数の対数を示す。
第１表は本実施例及び後続の実施例に用いられる試料に
対応する化合物を示す。第２表はＰ−３８８試験の結果
を示す。
実施例１９ ＭＸ−１（乳房）またはＬＯＸ　（無黒色素黒色腫）ヒ
ト腫瘍キセノグラフ（ｘｅｎｏｇｒａｐｈ）モデルであ
る雌、無胸腺マウスに腫瘍細胞を腹腔内接種した。ヌー
ドマウスのサブレナルカプセル（ｓｕｂｒｅｎａｌｃａ
ｐｓｕｌｅ）中へ外科的に取ったヒト腫瘍の異種移植に
よってヒト異種移植腫瘍を形成させた。ヌードマウスは
本質的にＴ−ＩＪンパ球が無く、通常のＢ−リンパ球及
び骨髄原種（ρｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）を有すると思われ
るので、このマウスは異種移植を拒否せず、ヒト腫瘍が
生育可能のままであり、原腫瘍に対する組織学的適合性
をもって段々に保存された。
第１表に示した化合物Ｈ，に、Ｌの塩酸塩及びＨの遊離
塩基を、トウイーン８０及び蒸留水を有する０、９％塩
化ナトリウム水溶液中の懸濁液で、ヌードマウス試験動
物へ１回投与量の皮下腎腔（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ
　ｒｅｎａｌ　ｃａｖｉｔｙ）　　（ＭＸ　−１）注射
または腹腔内（ＬＯＸ）注射によって生育可能なヒト異
種移植腫瘍へ投与した。これらの試験化合物を、公知の
癌腫瘍抑制性化合物（対照）２，３−ジヒドロ−５−（
３’　、４’−ジクロロフェニル）−６，７−ビス（ｎ
−プロピルカルボッキシメチルカーボネート）−１Ｈ−
ピロリジンに対して試験した。
ＭＸ−１及びＬＯＸモデルの両方に於て、結果は対照の
評価（Ｃ）に対する試験動物評価（Ｔ）の百分率として
示し、％Ｔ／Ｃとして報告した。これらの値は試験に於
ける全マウスに基づくものである。
ＭＸ−１モデルに於ては、％Ｔ／Ｃは、処理マウスの腫
瘍重量の概算に対する未処理マウスの腫瘍重量の概算か
ら評価された。かかる腫瘍重量評価に於ては、低い％Ｔ
／Ｃは、処理マウスの腫瘍が未処理の対照マウスの腫瘍
よりも小さいので有効な処理を示す。
ＬＯＸモデルに於ては、％Ｔ／Ｃは生存で評価された。
これは生存対照群マウスの平均生存時間（Ｃ）を処理試
験で生存していたマウスの平均生存時間（Ｔ）と比較す
ることを意味する。かかる生存評価に於て、高い％Ｔ／
Ｃは処理が有効であることを示す。
第３表は上記の種々の化合物の選択的試験結果を示す。
示したデータは対照に比べて特に有効な本発明の化合物
の最適投与量に於ける結果を示す。
裏−じＬ−表 Ｐ−３８８リンパ性白血病活性 第−Ｕμ九Ｌ Ｐ−３８８リンパ性白血病活性 １．５５ １．５２ １．５２ １．６１ １．５５ 毒性 毒性 １．６９ １．６２ １．５３ １．５３ 毒性 １．４６ ０．１７ ０．６０ ４．８ ２．８ ２．０ ０．３ ０．６ 一〇、２ −１．２ 一〇、４ ０．４ ０．９ ３．２ −２．２ ０．３ −０．５ １．５ ０．２ １．５２ １．６４ １．６２ −１．６４ １．５５ １．４２ ０．７１ ０．４４ −１．１９ １．１９ 毒性 −０，３２ ０，３９ ０，４２ １，５９ １，６４ 第一」−」Ｌ遍丸Ｌ Ｐ−３８８リンパ性白血病活性 第　２　表（続） Ｐ−３８８リンパ性白血病活性 −１，２８ １，３１ −１，３８ −１，４４ １，５６ ６，７５ ４，２１ １，０５ １，０５ ０，８３ 毒性 ４．２１ １．８９ ０．５６ −０．９１ １．４０ Ｍχ−１ 対照　　１２０ ■遊離塩基１００ Ｈｔｔ５ に　　　　　２４０ 第３表 −４，２ −２，６ ２，１ ０，１ ＯＸ ３．８８ ０．６０

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｍは▲数式、化学式、表等があります▼ま
    たはＲであり、Ｒ、Ｒ′及びＲ″のおのおのは独立に水
    素及びＺ置換または未置換アルキル、シクロアルキル、
    シクロアルケニル、アルケニル、アリール及び複素環式
    環（ここで該環は酸素、窒素、硫黄または珪素の少なく
    とも１つを含む）から選ばれ、但し▲数式、化学式、表
    等があります▼はＺ置換または未置換複素環式環を形成
    することができること及びイミダゾール環に結合したＲ
    ′及びＲ″はＺ置換または未置換複素環式環を形成する
    ことができることを条件とし、Ｘは酸素、硫黄、窒素及
    びアルキルの少なくとも１つから選ばれ、但し、珪素は
    酸素、硫黄または窒素に直接結合されないこと及びＸが
    酸素または硫黄であるときにはＲ′は水素でないことを
    も条件とし、Ｚはハロゲン、窒素、ニトリル、アルキル
    、ハロアルキル、アルケニル、カルボン酸、カルボン酸
    エステル、カルボン酸アミド、エーテル、チオエーテル
    、ヒドロキシル、アシル化ヒドロキシル、スルホニルア
    ミド、スルホニル尿素、スルホキシド、スルホン、置換
    及び未置換アミンまたはこれらの混合物から選ばれる〕 の化合物。
  2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、各Ｗは−ＣＨ＿２ＯＨ及び−ＣＯＲ″″か
    ら選ばれ、Ｒ″″は水素または置換及び未置換アルキル
    、シクロアルキル、アルケニル及びアリールから選ばれ
    、おのおののＲ′及びＲ″は独立に水素及びＺ置換また
    は未置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル
    、アルケニル、アリール及び複素環式環（ここで該環は
    酸素、窒素、硫黄または珪素の少なくとも１つを含む）
    から選ばれ、但しイミダゾール環に結合しているＲ′及
    びＲ″はＺ置換または未置換複素環式環を形成すること
    ができることを条件とし、Ｘは酸素、硫黄、窒素及びア
    ルキルの少なくとも１つから選ばれ、但し珪素は酸素、
    硫黄または窒素に直接結合されないこと及びＸが酸素ま
    たは硫黄であるときにはＲ′は水素でないことを条件と
    し、かつＺはハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、
    ハロアルキル、アルケニル、カルボン酸、カルボン酸エ
    ステル、カルボン酸アミド、エーテル、チオエーテル、
    ヒドロキシル、アシル化ヒドロキシル、スルホニルアミ
    ド、スルホニル尿素、スルホキシド、スルホン、置換及
    び未置換アミンまたはこれらの混合物から選ばれる〕 の化合物。
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｙは酸の陰イオンであり、Ｍは▲数式、化
    学式、表等があります▼またはＲであり、Ｒ、Ｒ′及び
    Ｒ″のおのおのは独立に水素及びＺ置換または未置換ア
    ルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニ
    ル、アリール及び複素環式環（ここで、該環は酸素、窒
    素、硫黄または珪素の少なくとも１つを含む）から選ば
    れ、但し、▲数式、化学式、表等があります▼はＺ置換
    または未置換複素環式環を形成することができること、
    及びイミダゾール環に結合しているＲ′及びＲ″はＺ置
    換または未置換複素環式環を形成することができること
    を条件とし、Ｘは酸素、硫黄、窒素及びアルキルの少な
    くとも１つから選ばれ、但し珪素は酸素、硫黄または窒
    素に直接結合しないこと及びＸが酸素または硫黄である
    ときにはＲ′は水素でないことをも条件とし、かつＺは
    ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル
    、アルケニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カル
    ボン酸アミド、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシル
    、アシル化ヒドロキシル、スルホニルアミド、スルホニ
    ル尿素、スルホキシド、スルホン、置換及び未置換アミ
    ンまたはこれらの混合物から選ばれる〕 の化合物。
  4. （４）Ｍが水素及びＺ置換または未置換アルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル及びアリー
    ルから選ばれる請求項１記載の化合物。
  5. （５）Ｍが▲数式、化学式、表等があります▼から選ば
    れかつＲが水素及びＺ置換及び未置換アルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルケニル、アルケニル及びアリール
    から選ばれる請求項１記載の化合物。
  6. （６）Ｒ′及びＲ″が水素及びＺ置換または未置換アル
    キル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル
    及びアリールから選ばれる請求項１記載の化合物。
  7. （７）Ｘが硫黄である請求項６記載の化合物。
  8. （８）Ｘが硫黄、アルキル及び酸素から選ばれかつＲ′
    及びＲ″が水素及びＺ置換または未置換アルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル及びアリー
    ルから選ばれる請求項５記載の化合物。
  9. （９）Ｒ、Ｒ′及びＲ″が水素、アルキル、シクロアル
    キル及びアリールから選ばれる請求項８記載の化合物。
  10. （１０）１−フェニル−２−メチルチオ−４，５−ビス
    （Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール、
    １−フェニル−２−メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ−（
    ２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イミダゾール
    、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−
    メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール、１−ベ
    ンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プ
    ロピル）カルボニルオキシメチル〕イミダゾール、１−
    メチル−２−フェニル−４，５−ビス（Ｎ−メチルカル
    ボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メチル−２−
    メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキ
    シメチル）イミダゾール、１−メチル−２−メチルチオ
    −４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキ
    シメチル〕イミダゾール、１−メチル−２−メトキシ−
    ４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキシ
    メチル〕イミダゾール、１−ｎ−プロピル−２−メチル
    チオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチ
    ル）イミダゾール及び１−ｎ−ヘキシル−２−メチルチ
    オ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル
    ）イミダゾールから選ばれる請求項９記載の化合物。
  11. （１１）Ｗが−ＣＨ＿２ＯＨである請求項２記載の化合
    物。
  12. （１２）Ｒ′及びＲ″が水素、アルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、アルケニル及びアリールから選
    ばれる請求項１１記載の化合物。
  13. （１３）Ｘが酸素及び硫黄から選ばれる請求項１２記載
    の化合物。
  14. （１４）Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼である
    請求項２記載の化合物。
  15. （１５）Ｒ′及びＲ″が水素、アルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、アルケニル及びアリールから選
    ばれる請求項１４記載の化合物。
  16. （１６）Ｘが酸素、アルキル及び硫黄から選ばれる請求
    項１５記載の化合物。
  17. （１７）Ｍが水素及びＺ置換または未置換アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル及びアリ
    ールから選ばれる請求項３記載の化合物。
  18. （１８）Ｍが▲数式、化学式、表等があります▼から選
    ばれかつＲが水素及びＺ置換及び未置換アルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル及びアリー
    ルから選ばれる請求項３記載の化合物。
  19. （１９）Ｒ′及びＲ″が水素及びＺ置換または未置換ア
    ルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニ
    ル及びアリールから選ばれる請求項３記載の化合物。
  20. （２０）Ｘが硫黄である請求項１９記載の化合物。
  21. （２１）Ｘがアルキル、酸素及び硫黄から選ばれ、かつ
    Ｒ′及びＲ″が水素及びＺ置換または未置換アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル及びア
    リールから選ばれる請求項１８記載の化合物。
  22. （２２）Ｒ、Ｒ′及びＲ″が水素、アルキル、シクロア
    ルキル及びアリールから選ばれる請求項２１記載の化合
    物。
  23. （２３）１−フェニル−２−メチルチオ−４，５−ビス
    （Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール、
    １−フェニル−２−メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ−（
    ２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イミダゾール
    、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−
    メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール、１−ベ
    ンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プ
    ロピル）カルボニルオキシメチル〕イミダゾール、１−
    メチル−２−フェニル−４，５−ビス（Ｎ−メチルカル
    ボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メチル−２−
    メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキ
    シメチル）イミダゾール、１−メチル−２−メチルチオ
    −４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキ
    シメチル〕イミダゾール、１−メチル−２−メトキシ−
    ４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキシ
    メチル〕イミダゾール、１−ｎ−プロピル−２−メチル
    チオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチ
    ル）イミダゾール及び１−ｎ−ヘキシル−２−メチルチ
    オ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル
    ）イミダゾールの酸塩から選ばれる請求項２２記載の化
    合物。
  24. （２４）請求項２３記載の化合物の塩酸塩。
  25. （２５）癌腫瘍の温血動物へ、生体内で、請求項１記載
    の化合物の有効な癌腫瘍抑制量を投与することからなる
    癌腫瘍の温血動物に於ける増殖抑制方法。
  26. （２６）該化合物の投与量が温血動物の体重１ｋｇ当た
    り約０．５〜約１，５００ｍｇである請求項２５記載の
    方法。
  27. （２７）該量が温血動物の体重１ｋｇ当たり約１〜約３
    ００ｍｇである請求項２６記載の方法。
  28. （２８）該癌腫瘍が結腸、乳房または肺の充実性癌腫瘍
    である請求項２５記載の方法。
  29. （２９）該癌腫瘍が白血病またはメラニン性黒色腫であ
    る請求項２５記載の方法。
  30. （３０）該化合物が１−フェニル−２−メチルチオ−４
    ，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミ
    ダゾール、１−フェニル−２−メチルチオ−４，５−ビ
    ス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イ
    ミダゾール、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−
    ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾー
    ル、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ
    −（２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イミダゾ
    ール、１−メチル−２−フェニル−４，５−ビス（Ｎ−
    メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メ
    チル−２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカル
    ボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メチル−２−
    メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カル
    ボニルオキシメチル〕イミダゾール、１−メチル−２−
    メトキシ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボ
    ニルオキシメチル〕イミダゾール、１−ｎ−プロピル−
    ２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニル
    オキシメチル）イミダゾール及び１−ｎ−ヘキシル−２
    −メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオ
    キシメチル）イミダゾールから選ばれる請求項２５記載
    の方法。
  31. （３１）癌腫瘍の温血動物へ、生体内で、請求項３記載
    の化合物の有効な癌腫瘍抑制量を投与することからなる
    癌腫瘍の温血動物に於ける増殖抑制方法。
  32. （３２）該化合物の投与量が温血動物の体重１ｋｇ当た
    り約０．５〜約１，５００ｍｇである請求項３１記載の
    方法。
  33. （３３）該量が温血動物の体重１ｋｇ当たり約１〜約３
    ００ｍｇである請求項３２記載の方法。
  34. （３４）該癌腫瘍が結腸、乳房または肺の充実性癌腫瘍
    である請求項３１記載の方法。
  35. （３５）該癌腫瘍が白血病またはメラニン性黒色腫であ
    る請求項３１記載の方法。
  36. （３６）該化合物が１−フェニル−２−メチルチオ−４
    ，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミ
    ダゾール、１−フェニル−２−メチルチオ−４，５−ビ
    ス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イ
    ミダゾール、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−
    ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾー
    ル、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ
    −（２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イミダゾ
    ール、１−メチル−２−フェニル−４，５−ビス（Ｎ−
    メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メ
    チル−２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカル
    ボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メチル−２−
    メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カル
    ボニルオキシメチル〕イミダゾール、１−メチル−２−
    メトキシ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボ
    ニルオキシメチル〕イミダゾール、１−ｎ−プロピル−
    ２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニル
    オキシメチル）イミダゾール及び１−ｎ−ヘキシル−２
    −メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオ
    キシメチル）イミダゾールの酸塩から選ばれる請求項３
    １記載の方法。
  37. （３７）１投薬単位当たり、請求項１記載の化合物の癌
    腫瘍抑制有効無毒性量と製剤用希釈剤とを含む、生体内
    で癌腫瘍の増殖を抑制するための温血動物への投与に適
    合した製剤。
  38. （３８）該化合物が１−フェニル−２−メチルチオ−４
    ，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミ
    ダゾール、１−フェニル−２−メチルチオ−４，５−ビ
    ス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イ
    ミダゾール、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−
    ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾー
    ル、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ
    −（２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イミダゾ
    ール、１−メチル−２−フェニル−４，５−ビス（Ｎ−
    メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メ
    チル−２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカル
    ボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メチル−２−
    メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カル
    ボニルオキシメチル〕イミダゾール、１−メチル−２−
    メトキシ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボ
    ニルオキシメチル〕イミダゾール、１−ｎ−プロピル−
    ２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニル
    オキシメチル）イミダゾール及び１−ｎ−ヘキシル−２
    −メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオ
    キシメチル）イミダゾールから選ばれる請求項３７記載
    の製剤。
  39. （３９）１投薬単位当たり、請求項３記載の化合物の癌
    腫瘍抑制有効無毒性量と製剤用希釈剤とを含む、生体内
    で癌腫瘍の増殖を抑制するための温血動物への投与に適
    合した製剤。
  40. （４０）該化合物が１−フェニル−２−メチルチオ−４
    ，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミ
    ダゾール、１−フェニル−２−メチルチオ−４，５−ビ
    ス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキシメチル〕イ
    ミダゾール、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−
    ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾー
    ル、１−ベンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ
    −メチルカルボニルオキシメチル）イミダゾール、１−
    ベンジル−２−メチルチオ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−
    プロピル）カルボニルオキシメチル〕イミダゾール、１
    −メチル−２−フェニル−４，５−ビス（Ｎ−メチルカ
    ルボニルオキシメチル）イミダゾール、１−メチル−２
    −メチルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオ
    キシメチル）イミダゾール、１−メチル−２−メチルチ
    オ−４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオ
    キシメチル〕イミダゾール、１−メチル−２−メトキシ
    −４，５−ビス〔Ｎ−（２−プロピル）カルボニルオキ
    シメチル〕イミダゾール、１−ｎ−プロピル−２−メチ
    ルチオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメ
    チル）イミダゾール及び１−ｎ−ヘキシル−２−メチル
    チオ−４，５−ビス（Ｎ−メチルカルボニルオキシメチ
    ル）イミダゾールの酸塩から選ばれる請求項３９記載の
    製剤。
  41. （４１）特許請求の範囲第１項記載の化合物の増殖抑制
    量を微生物へ適用することからなる微生物の増殖抑制方
    法。
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