DE1812768A1

DE1812768A1 - Neue Benzodioxanderivate

Info

Publication number: DE1812768A1
Application number: DE19681812768
Authority: DE
Inventors: Katsuo Arimura; Hiroshi Imamura; Toshihiro Kobayakawa; Michio Nakanishi
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1967-12-11
Filing date: 1968-12-05
Publication date: 1969-07-03
Also published as: US3577425A; GB1244975A; CH507283A; SE344466B; CH526579A; FR8176M

Description

X2 shi t omi_: Pharraaceüti ba 1 vr Indy s tri e s, _ Ltd., M ήθ_,_ HI^a s'Mkuj ^_ ösaka_

Neue Eenzodioxanderirate

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle -Benzcdioxander'ivate, die vrirksame Vascdilatatoren vcn niederer Toxisität für Waruiclüter sind.

Die neuen Benzodioxanderivate gemäß der Erfindung haben die Formel

Z-A²

}/ J (D

Hierin stehen:

R¹ für H, Cl, Methyl oder Methoxy,

R² für H, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest", Phenylrest oder substituierten Fhenyjrest, der Cl, Methyl, Methoxy oder '"riflucrirethyl

als Substituent enthält,
A¹'für "CH₂-, -CH₂CH₂-, -CO-, -CHgCO-, dessen Carbonyl-' rest an das N~Atom des Piperidinrings gebunden ist,

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SAD ORlOlNAL

Jl * 4 J J Jl J

oder eine Gruppe der Formel -CH(DH)-CH₂", deren Methylenrest (-CHp-) an das N-Atcra des Piperidinrings gebunden ist, . -

A² für -CH₂-, -CH₂CH₂- oder-=CHCH, und Z für -S-, -SO- oder -SOg- .

Die Verbindungen der Formel (I) vrerden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der

Y ein reaktionsfähiger Rest ist ( optimal ein Halogen, z.B, Cl, Br oder I, oder ein reaktionsfähiger Säurerest, z,B. Methylsulfony]oxy oder p-Coly]sulfcnyloxy),

mit einer Verbindung der Formel

HN Υ

\ /\l ~ C = O (III)

oder einem -Säureadditionssal ζ dieser Verbindung, z.B. dem Hydrobrcmid.

Die Ausgangsverbindung (III), in der Z für -S- steht, wird beispiel sv/eise nach dem Verfahren hergestellt, das in der belgischen Patentschrift 708 051 beschrieben ist. Durch Oxydation der so gebildeten 1-Thiaverbindung mit ungefähr einer äquiir.oüaren Menge Wasserstoffperoxyd in Eisessig wird das entsprechende SuIfcxyd erhalten (d.h. die Verbindung (III), in der Z für -SO- steht),, Das'

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.Ay!^?=i>iU5 8ADORtGtNAL

SuIfen ( d,h, die Verbindung (III), in der Z für -SO₂-steht) wird beispielsweise durch weitere Oxydation der 1-Thiaverbindung mit einem Überschuß des Oxydationsmittels hergestellte

Eie Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) wird in einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, Z₀ B» in Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Cemperatur von beispielsitfeise etwa 50 bis 200⁰C durchgeführt, wobei optimal in Gegenwart eines Entsäuerungsmitte]s gearbeitet wird., Als Entsäuerungsmittel eignen sich beispielsweise anorganische oder organische, alkalische oder basische Verbindungen, z.B. Natriumcarbonat, Kallumcarbc · nat, Pyridin und Diäthy] anilin,

Eie Verbindung der Formel (I), in der Z für -S- steht, kann auch hergestellt werden erstens durch Umsetzung einer Verbindung der Forme].

t it . J- A¹- ΐΓΛ- O (IV)

V-/

mit einer Verbindung »der Forme]. HS-A-COOH (V) und einer Verbindung der Forme]. R KHp ("I) oder einem Salz dieser Verbindung (ζ*B. Ammoniumcarbonat) oder zweitens durch Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (VI) und anschließende Umsetzung des erhaltenen ZvrischentjrcGukrs der Fcrir.el

. kr²

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,^;£^Ο OA?7 SAD ORIGINAL

mit der Verbindung (V)₀ (Die Abtrennung des Zwischenprodukts (VII) ist nicht immer notwendig.)

Die Reaktionen (i) und (2) werden in·einem Lösungsmittel durchgeführt und erleichtertΪ wenn bei erhöhter Tempera.-' tür, insbesondere ungefähr beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet wird. Am besten, geeignet . * als Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoff, z,B. Benzol, Toluol und Xylol, die die 'aZeotrope Entfernung des gebildeten Kassers ermöglichen. Ein saurer Katalysator, z.B. p-Toluolsulfonsäure,. kann verwendet werden,

Die Ausgangsverbindung (IV) wird beispielsweise'herge- stellt, : indem rcan zuerst eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

(IX)

in der.

B? ein niederer Alkylrest (z.B. ein Äthylrest) ist oder zwei Reste B? gemeinsam einen Alkylenrest (z.B. Äthylen) bilden, umsetzt und das erhaltene Acetal der Formel

U^-ko^ - ^A ' " ^I(_/\0--R^{3 (X)} hydrolysiert ο

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am ^ßAD

Das folgende spezielle Beispiel wird gegeben:

Ein Gemisch von. l8 g 1,4-Benzodioxan-2~ylmethyl methansulfonat, 1.6 g 4,4-Diäthoxypiperidin, 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 350 ml Methyläthylketon wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden unlösliche Stoffe durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt, Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt'. Zum braunen Rückstand werden 280 ml 5$ige Salzsäurelösung gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf ICO ml Äthylacetat' zugesetzt werden. Die abgetrennte Kasserschicht wird mit Natriumhydroxyd alkalisch geiracht und die abgetrennte ölschicht viermal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extraktschicht wird mit ge·· .sattigter Natriumchlcridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand 15 g 2-(4~Oxopiperidincmethyl)-l,4'-benzodioxan als gelb-brauner Feststoff erhalten werden. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei geToUch weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 92 bis 93°C erhai ten werden»

DieBenzodicxanderivate der Formel. (I) können Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, ■-Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Malonsäure, bilden.

Die Eenzcdicxanderivate der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze steigern beim Tierversuch den Peir-o-ral-Blutstrom, wie die folgenden Ver--Suchsergebnisse zeigen.

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^" ^ SADORlQtNAL

t * t

Λ Λ t * i

Die Femoral-blutstrom wurde nach der Ohashi-Yago's* Methode (No Yago: Foria Pharmacologica Japonica, -vol. 57i So 380 (1961) ) an mit secobarMtal anästhesierten Hunden (männlich-, ausgewachsen) gemessen, wobei die Testverbindung intravenös injiziert wurde.

Tab el 1 e

Test	Dosis	Anstieg	15	Dauer
verbindung	(/υg/kg)	fo	56	rSek.
	2,5	204	110
	5	421	3.40
■	3 0	18	ISO
	25	56	170
	2,5	64	100
B	5	157	100
	3 0	41 .	310
	25	3 28	130
	10	3.76	13.0
C	25	31	105
	50	125	3.20
	10	228	110
D	25	202 .	I65
	50	19	23Ο
	100	20	150
τ?	5	108	130 ·
	10	129	95
	. 25	43	160
	50	116	125
P	25	156	135
	50	67	130
	ICO	3 06	150
	30	l80	3.3O
η	25	438	120
Lr	■ 50	25	3 15
	100	25	3.40
	■ ίο	94	115
H	25	108	335
	50	115
	100	95

p₀ /.ig/ kg

8 2 7/1616

?; _ßAD ORIGINAL

5,6

13

25

41

f I- f t I r r r

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r 9 r f f

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f f r t t t τ r t t t t

A: 8-(1,4-Eenzodioxan-2-ylmethyl)->oxc-l-thia-4,8-di-

azaspiro(h_t 5)decanhydrogenma]eat B: 8-(1,4-Eenzodioxan-2-ylmethyX)"äthyl-3-OXO-]-thia-

4,8-diasaspiro(4,5)decanhydroeWorld C: 8-(2-(l,4-Eenzodio:can-2-yl)äthyl)-3-oxo-l-thia-4,8-

diazaspiro (4,5) decanhydrogemr.a] eat D: 8-·"( 1,4-Eenzcdiexan~2~y3methyl)-2-methyl-3-cxo-4-phenyl■

l-thia-4,8-diazaspiro(4,5)decanhydrogenn:aleat E: 8-(l,4-Eenzcdioxan-2-yl)äthyl)~4-iRethy].-3-oxo-l-

thia-4,8-diazaspiro(4,5)decanhydrochlorid F: 8-(l,4-Benzodioxan-2-y3methyl)-2-methyl-5-oxo-l-thia-

4,8-diasaspiro(4,5)deeanhydrcgenn-aleat G: S-Cl^-Eenzodioxan^-ylrcethyl^-^-oxo^-p-tolyl-lthia-4,8-diazaspiro(4,?)decanhydroohlorid mit 3/2

Mo3ekUl Krlstal lvrasser
H: 8-(l,4-Eenzcdioxan~2-y3methyl)-4~methyl-3-czc-l-thia-4,8~diazaspiro(4,5)decanliydrccMcrid

8- (3., 4 -EenzodlGxan-2-y] methyl) -5-oxc-].-thla-4,8-diazaspiro(4,5)decanhydrcgenmaleat hat die folgende akute Tcxizität, geir.essen nach der Litchfield-VJilcoxcn-Kethode (The Journal of Pharmaco3ogy and Experimenta3. Therapeutic, Band 96, S, 99 (1949) ):

T a b e 1 1 e 2

Verabfcl- gung	*	Wistar-Ratte ^	_} (mg/kg) männ3.	i-Naus
cral	männl,	, weiblich	3700	„ we ITd 3 i(
subcutan	5500	52C0	2100	34C0
intraperitc- neal	5400	4800	650	3S00
3300	3050'	56O

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8AD ORlOINAL

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung und ihre phar·- ' ■ irazeutisch geeigneten Säureadditionssalze sind beispielsweise wirksame Vasodilatatoren,, insbesondere für die Eebandlung von Störungen der periphären Gefäße. Sie werden in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung mit geeigneten üblichen Trägern oder Hilfsstoffen oral oder durch Injektion ohne Nachteile für den Empfänger verabfolgt. " . ...Λ'..' ■:

Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Gra~ nuüat, Fulver, Sirup oder Injekticnslösungen in Frage- Eie Verabfolgung kann parenteral oder oral erfolgen,, Die übliche Tagesdosis des WirkstcfFs (I) oder seines Salzes liegt im Bereich von 30 bis 150 mg beim Erwachsenen. Die Wahl der Träger hängt von der bevorzugten Darreichungsform, der Löslichkeit der Verbindungen und der Örtlichen pharmazeutischen Praxis ab» Nachstehend werden Beispiele für Rezepturen gageben, die in Frage kommen, wenn die Verbindung (I) gemäß der Erfindung für pharmazeutische Zwecke verabfolgt wird«

(A) 10 mg-Tablette . ■

Verbindung (i) 10 mg

Lactose 70 mg

Stärke 19 mg

Kagnesiuüistearat 1 mg .

InjektionsJösung

Verbindung (l) 5 mg

Natriumchlorid 45 mg

Wasser zur Auffüllung

auf ' 5 ml

In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu ecm.

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8AD ORIGINAL

¹ ■ '■■ ■■"■ ''f""""" !¹Ii--! ■: m ίι,;;«.. i<iri;|nif;;|i||;T!

Beispiel 3.

Zu einer Suspension von 10,3. Gew..-Teil en J5-Oxo~l~thia-4,8"diazaspiro(4,5)decanhydrobromid und 32 Gev/,-Teilen Natriumcartonat in JOO Raumtei3.en Dimethylformamid werden 30,7' Gev;. -Teile l,4-Benzodioxan-2-y3 methyl-p-toluul-su3fonat gegeben, Das Gemisch wird 3.8 Stunden unter Rühren bei 90 bis 3OG⁰C gehalten. Das Reakticnsgemisch wird zur Entfernung vcn unlb's3iehen Stoffen filtriert« Das Piltrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 3/4 seines ursprünglichen Volumens eingedampft, worauf ^00 Raumteile Ch3oroform und 8-0 Raumteile Wasser zugesetzt werden, während mit Eis gekühlt wircL Die Chloroformschicht wird mit 80 Raumteilen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum rct-braunen Rückstand werden 30 Raumtei3e Isopropanol gegeben. Das Gemisch wird filtriert. Hierbei werden 8,5 Gew.-Teile gelblich weiße Kristalle erhalten, die in ICO Raumteilen Chloroform und pOO Raumteilen Aceton suspendiert werden. Zur Suspension wird eine Lösung ···■■; von 3,3. Gew.-Teilen Kaieinsäure in 40 Raumteilen Aceton gegeben, wcbei weiße Kristalle gebildet werden, die aus Methanol umkristallisiert v/erden. Hierbei werden 8,2 Gew.-Teile 8-(l,4-Eenzcdioxan-2-ylmethyl)-3-oxo-l~thia-4,8~dianaspirc(4,5)<äecanhydrogenma3.eat vcm Schmelzpunkt 195 bis 196⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 2

Zu einer Suspension vcn 26,7 Gew.-Teilen 4~Methyl-3~ o:co-l-thia-4,8-diazaspiro(4,5)decanhydrobrcmid und 28 Gew.-Teilen Kaliumcarbonat in 4C0 Raumteilen Dimethylformamid werden 22,9 Gewo-Teile 2-Brcmmethyl-l,4-benzodioxan gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rühren bei 100 bis HO⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. ■

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JÄH10IBO CAa ßAD ORIGJNAL

JAJ

» j J J J) J

io -

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 1/4. seines ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf 600 Raumteile Chloroform und 150 Raumteile Wasser zugesetzt werden* während mit Eis gekühlt wird. Die Chloroform-' schicht wird mit· 150 Raumteilen Kasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt» Zum rot-braunen Rückstand werden JO Raumteile Äthanol gegeben. Das Gemisch wird filtriert, -Die hierbei erhaltenen gelblich weißen Kristalle werden aus Isqpropancl umkristallisiert, wobei 1.4 Gew. -Teile weißes kristallines 8-(l,4-Eenzodioxan-2-ylraethyl)-4-methyl~^·· oxo-l-thia-4,8-diaEaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt l40°C erhalten.werden.

Eeispiel ?

Zu einer Lösung von 13*1 Gew,-Teilen 2-Methyl~3-cxc~4-^ phenyl-l-thia-4,8-diacaspiro(4,5)decan und 10 Gew.-Teil en Triethylamin in 300 Raumteilen Toluol wird eine Lösung von 13,0 Gew.-Teilen l,4~Benzodioxan-2-carbonylch3orid in 100 Raumteilen Toluol gegeben,' Das Gemisch wird 13 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt» Nach Abkühlung werden 100 Raumteile Toluol zugesetzt. Das Gemisch wird nacheinander mit Kasser, verdünnter Salzsäure!ösung, verdünnter Natriumhydrcgencarbonatlösung und Wasser gewaschen, Die Toluol] b'-sung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelb-brau- ■ nes öl zurückbleibt, das in 30 Rauint eilen Äthanol unter Erhitzen gelöst wird. Nach Abkühlung werden.weitere 30 Räumteile Äthanol: zugesetzt. Die ausgefällten weißen Kristalle vrerden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 8,7 Gew.--Teile 8-(l,4-benzodio;:an-2",yl.-cartonyl)-2-methyl-3-o:io-4-phenyl.-4',8-dia2aspiro-(4., 5)" decan vom Schmelzpunkt 155 bis 1$7°C erhalten werden.

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_BAD ORIQiNAL

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31 ··

Beispiel 4

Ein Gemisch von 6,3 Gew.-Teilen 3~0xc-4-m-trif]uormethy]phenyl~l-thia-4_>8··dia2aspiro(4,5)decan, 6,K Gew.-Teilen l,4~Benzodioxan-2~y]methyl~p--toluo]su]fcnat, 4 Gew.-Teil en Natriumcarbonat und 250 Raumteilen Dime thy] formamid wird 22 Stunden unter Rühren bei 8ü bis 9O⁰C gehalten. Nach Abkühlung werden etwa 150 Eaumtei]e Eisvrasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die abgetrennte öl schicht wird dreimal mit je 100 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte Extraktschicht wird zweimal mit je JpO Raumteilen Wasser, gewaschen und dann mit 200 Raumteil$n Seiger Salzsäure]ösung extrahiert» Die wässrige Extraktschicht wird mit 5#iger Natriumhydroxyd-]ösung alkalisch gemacht und das abgetrennte rot-braune öl dreimal mit je ]00 Raumteilen Äthylacetat extrahiert, Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 50 Raumteilen Kasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein rotbraunes öl (10,3 Gew.-Teile) zurückbleibt. Dieses Ol wird in 70 Raumteilen Aceton gelöst. Zur Lösung v/ird eine Lösung von 3 Gev/,-Teilen Maleinsäure in 30 Raumteilen Aceton gegeben« Die ausgefällten gelblich-vreißen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristal-· lisiert, wobei 5*6 Gew.-Teile weißes kristallines 8-(l,4-Een2:cdioxan-2~y]methyl)-3-oxo-4h -trifluormethylphenyl-l-thia-4.,8-diazaspiro (4,5)decanhydrogenir.aleat vom Schmelzpunkt 217 "bis 21.8⁰C (Zers.) erhalten werden;

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 24,7 Gew.-Teil en 3-0xc-]~thia-4_J,8-diacaspirc(4,5)decanhydrcfcromid und 25 Gew,VTeilen Natriumcarbonat in 200 Raumteilen Dimethyl formamid werden 3 7,8 Gev/,--Teile 8-Methcxy-].,4-fcenzodio::an-2-ylmethylmethansulfcnat gegeben. Das Gemisch wird 13 Stun-

;r Rühren tei 95 eis 3CS⁰C gehalten und dann auf 909827/H616

ßAD

die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt, wobei ge3blich-weiße Kristalle erhalten werden, die aus Isopropano3.-Äthy3acetat (3:1) umkriställisiert werden,, Hierbei werden 7*8 Gew»-Tei3'e weißes kristallines 8- ■

4,8-diasaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt207 bis 23O⁰C erhalten, ";'_ . - :·

Beispiel 6 ' ■■'"-■. . . ' . ■*

■■.-·.■ ^: .. ' . ■■:■

Eine Lösung von 4,95 Gew,~Teilen 2~(4~0xo~piperidinöir.ethyl)-l,4--benzodioxän, 2,23 Gew. -Teilen Anilin, ■ 0,05 Gev;.-Teilen p-Toluo3sulfonsäure in 200 Raumteilen Toluol wird 3 0 Stunden unter Rühren in einem Kolben, der mit einem Ansch3.uß 'zur Entfernung von Wasser versehen ist, am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 2,54 Gew.-Teile 2"Mere4ptopropion~ säure zugesetzt. Das Gemisch wird weitereJ3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt» Kaeh" Äbküh3.ung wird das Reaktionsgemisch mit 5#iger Ka.triumhydrogencarbcnat-lösung und dann mit VJasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge- W engt. Der braune Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 4,5 Gew.-Teile weißes kristä3,--lines 8- (l, 4-Eenzodioxan-2-ylmethyl) -2-n:ethyl-»3-czo-4·- phenyl-3.~thia-4,8-diazaspiro-(4,5)decan vom Schme3zpunkt 3 53 bis 155⁰G erhalten werden.

Das Hydrogenoxä.3 at dieser Verbindung schmilzt bei 21.8 bis 219°C unter Zersetzung.

Beispiel 7

Eine Lösung von 6,7 Gew.-Teilen 2-(ⁱl-Benzyiiininopiperi- ' dinomethyl)-l,4-"benzodioxan, 2,0 Gev/o-Teilen Thicg3y-

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BAD ORIGINAL

kolsäure und 0,05 Gew.-Teil en p-Toluol sulf onsäure in •200 Raumteilen Toluol wird 3 5 Stunden unter Rübren in einem Ko]ben, der mit einem Anschluß zur Entfernung von Kasser versehen ist, am Rückfluß erhitzte Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel β beschriebene Weis'e behandelt, wobei ein rot-brauner öliger Rückstand (5*2 Gew»-Teile) zurückbleibt» Der Rückstand wird in 80 Raumteilen Aceton gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 1,4 Gew„ -Teilen Kaieinsäure in 25 Raumteilen Aceton ^

gegeben« Die Aceton]ösung wird über Nacht stehen gelassen, wobei sich weiße Kristalle abscheiden, die abfil·- triert und aus Äthanol umkristallisiert werden» Hierbei werden 4,4 Gew.-Teile 8-(1,4-Eenzodioxan-2-ylmethyl)4-benzy].-5-o;cO"l-thia-4,8-diacaspiro(4,5)decanhydrogen·- "iral eat vvom Schmelzpunkt l6j bis l68°C (Zers») erbalten,

Beispiel 8

Ein Gemisch von 1.4,5 Gew»-Teilen 2-(4~0xo-piperidino· . methyl)»1,k-benzcdicxan, 7*5 Gew.-Teilen 2-MercaptcpropicnsUure, 6,8 Gew.-Teil en Ammoniumcarbonat und 4C0 Raumteilen Benzol..;.* wird ]8 Stunden unter Rühren in einem | Kolben mit einem Anschluß zur Entfernung von Wasser am Rückfluß erhitzt« Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise behandelt, wobei ein geJblich-Treißer Rückstand erhalten wird» Der Rückstand wird in 50 Raumteile: . Isopropanol gegeben. Die hierbei gebildeten gelblich-weißen Kristalle v/erden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 14 Gew.-Teile weißes kristallines 8-(1,4-Benzodicxan-2-y]methyl)-2-methyl~>· cxc~l"thia-"4,8-dianaspiro(4,5)decan vcm Schmelzpunkt 1.88 bis 19O⁰C erhalten werden.

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BAD

Bas Hydrcgenmaleat dieser Verbindung schmilzt bei 190 bis 191⁰C

Auf die gleiche Weise, wie in.den vorstehenden Beispielen beschrieben,^werden außerdem die folgenden Eenzodioxanderivate hergestellt:

(9) 8- (1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl) -3~oxo~4-p-;toly].~l thia-4,8-dianaspiro(4,5)decan mit 1/2 Molekül Kristall-Kasser, Schmelzpunkt 220 bis 222⁰C, und das Hydrcchlorid dieser Verbindung, die 1/2 Molekül Kristallvrasser enthält und bei 263 bis 27O⁰C schmilzt»

(10) 9-(1,4-Eenzodioxan~2~y!methyl)-4~oxo-l-thia~5,9-diazcs)iro(5,5)undecan vom Schmelzpunkt' I85 bis 1.88°C
und das Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 208 bis 210 C (Zers,)»

(11) 8-(l,4-Eenzodioxan~2-ylmethyl)-3-cxo-l-thia-4,8~ dia2aspiro(4,5)decan~l-oxyd vom Schmelzpunkt 177 bis
179°C.

(12) 8-(1,4~Eenzcdioxan~2-ylmethyl)-4-p-methoxyphenyl·· 3-oxo-l"thia-4,8-diaEaspiro(4,5)decanhydrcchlorid vom Schmelzpunkt 264 bis 266⁰C (Zers.)-

(13) Hydrogeniral eat von 8- (l,4"~Benzcdioxan-2--yl methyl.) 3--cxo-l-thia-4,8-diaEaspiro(4,5)decan-l,l-dioxyd, Schmel zpunkt 178 bis 179⁰C.

8-(l,4-Eenzodioxan-2-ylmethyl)4-p-'Chlorphenyl-3·· oxo-1"thia-4,8-diazaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt
217 bis 220⁰C und das Hydrochloric, das 1/2 Molekül.
Kristal!wasser enthält und bei 268 bis 271°C (Zers.) schmilzt»

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O Äia ; . gAD ORIGINAL.

t f € r t

(15) 8-(6*I

3-thia-4,8-diazaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 394 bis 195°C und das Hydrogenrr.a] eat vom Schmelzpunkt ] 84

bis 388⁰Co · 'I

(3 6) 8- (7-CMOr-1,4-benzodioxan-2-yl methyl) -3-0x0-1· · thia-4_>8-diazaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 214 bis 21.6⁰C.

(17) 8-(2(l,4-Eenzodioxan-2-yl)äthyl)-3-cxc-]-thia- · ! 4,8-diazaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 177 bis 179⁰C.

(38) 8-(2(1,4-Eenzcdioxan-2-vl)acetyl)-3-oxo-4-p-tolyll-thia-4,8-diazaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 3.99 bis .2Dl⁰C.

(19) 8-(l,4~Eenzodicxan'-2-y3methyl)-4-äthyl~3~oxc-thia~ 4,8-diaEaspiro(4,5)decanhydroch]crid vom Schmelzpunkt 243 bis 246⁰C (Zersetzung),

(20) 8-(l,4-Eenzodicxan-2-ylcarbcnyl)-4-methyl-3-cxc-· l-thia-4,8-äiasaspiro(4,5)decan vcm Schmelzpunkt 144

bis 146⁰C, ■ ■■

(21) 8-(2(1,4-Eenzcdicxan-2-yl)äthyl)-Ί-rcethyl-3-cxo·· l-thia-4,8-diacaspira(4,5)decanhydrcch3orid vcm Schrr.e2 zpunkt 263 bis 267⁰C (Zersetzung.

(22) 8-(2-(l_J,4-Eenzcdicxan-2~y] )acetyl)-4-niethyl-3-cxcl-thia-4,8-diacaspiro(4,5)decan vcm Schmelzpunkt 3 24⁰C,

(23) 8-(2-(3.,ⁱl-Benzcdicxan-2-yl)-2-hydrcxyäthyl)-3-cxc-

3"thia-4,8-dia2aspiro(4,5)decanhydrcgenir.a3.eat vom Schmelzpunkt 195 bis 197⁰C.

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BADOWGIHAt

(24) 8-(2)-l,4-Benzodioxan~2~yl)~2-hydroxyäthyl)~4·· methyl-3-oxo-3-thia-4_>8-diazaspiro(4_J5)decanhydroch3o·· rid vom Schmelzpunkt 247 bis 249°C,

(25) 8~(2-(l,4"Eenzodioxan-2~yl)-2-hydroxyäthyl)"3-cxo--4~p-tolyl~l-thia-4,8--diazaspiro(4,5)decanhydro·- chlorid vom Schmelzpunkt 210 bis 212⁰Co

(26) 8-(2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl)-2-ir.ethyl"5-oxo-4-phenyl-l-thIa-4,8-diacaspiro (4,7 )decanhydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 3.9-6 bis 3.98⁰Co

(27) 9-/2-(l,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl7*4-oxo-lthia-S^-diazaspiro/Si^/undecanhydrogenrr.aleat vom Schmelzpunkt 188 bis 189⁰C. ■

(28) 8-_i/2-(l,4-Eenzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl7-4-pchlorphenyl-3-oxo-l-thia-4_ί8-diazaspiro/'f_<57decanhydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 210 bis 211⁰C. .. ·.-■

(29) 8-/2-(1,4-Eenzodioxan-2-yl)-S-hydroxyäthylZ-S-methyl-5-oxo-4-phenyl-l-thia-4,8-diazaspiro/i,57decan-l., 1-dicxydhydrogenmaleat vom Schmelzpunkt l65 bis 168⁰C.

(JO) Q-/2-(1,4-Eenzodioxan-2-yl)-2-hydroxyäthyl7-2-methyl-J-oxo^-phenyl-l-thia^B-diazaspiroAiij/decan-l-cxydhydrogenoxalat vom Schmelzpunkt Ij59 bis l42°C (Zers.).

9098277 1616 BAU ORIGINAL

III

¹¹¹T ι· 11 up inn >|ΐη

- 17 -

der_ Beispiele_

A^x - N

P Z - l\

N-C

A²

Beispiel Nr.

Form

H H H H

8-CH₃O-H

H H H

H _# CH₃-

^C6^H5"

H ^C6^H5~

C₆H₅CH₂-

H P-CH₃-C₆H₄-

H	H
H	P-CH₃O-C₆H₄
H	H
H	P-Cl-C₆H₄-
6-CH₃-	H
7-C1-	H
H	H
H H H H	P-CH₃-C₆H₄- CH₃CH₂- CH₃- tt
H	it

-CH₂- -CH₂-

It

-CO- =CHCH.

-CH₂-

Il

IT It 1! -CH₂-

-CHCH

-CH₂-

-CH₂CH₂-

Il 11

ti It -CH₂-

II

ti
It

-CH₂CH₂-

-CH₂CO-

-CH₂-

-CO- -CHpCHp- -CH₂CO-tt
ti

It
Il

ti

It

tt

S S S S S S

=CHCH₃ S -CH₂-

S S

so

SO₂ S

S S S S S S S

Maleat

Ease

Maleat

Ease

Ease und Oxalat

Kaleat Ease

Ease und KCl

Base und Maieat

Ease

HCl

Kaieat

Ease und KCl

Ease und Kaleat

Ease

ECl

Base

HCl

Ease

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BAD ORIGINAL

EeispiGl Nr.	R¹	R²	A¹	II	Λ²	Z	Form
23	H	H	--CH-CH₂-	Il	.-CH₂-	S	I-Taleat
			f - OH	II
24	H	'■ ^CHr	tt	ir	S	HCl
25	Η"		1!	Il	S	HCl
26	H	C₆H₅-	II	=CECH,,	S	KaIeat
27	H'	H	It	-CH₂CH₂-	S	Kaleat
28	H	P-Cl-C₆H₄-	-CH₂-	8	I-'aleat
29	H		"5	so₂	Kaleat
"50	Ή -			SO	Ozalat

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SAD ORJGtNAU

Claims

- 19 a t e η t a η s. ρ r U c h e

1) Verbindungen der allgemeinen Formel

■ 0,

0X--OC" 1

N / Vi - c

H ¹P

worin R~ V/asserstoff _s Chlor, einen Methyl- oder Metho:<y-

rest. R Wasserstoffj einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, einen Bensylrest. Flienylrest oder substituierten F'-enylrest, in den: c.er Substituent Chlor, ein p.s» Methyl-. Methoxy- oder TTiflv.ormethylrest ist. Λ¹ -CH₂-. -CH₂CH₂-, -CO-, -CIIpCO-- dessen Carboxylgruppe an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist,- oder -CH(C::*-CH^-, dessen Hethylenrest [-ClU-) sr. das Stickstoffatom des Piperidinr-ings gebunden ist- Λ" -CIU-. -CH₀CH₀- oder =CHCH,*und schließlich Z -S-. -SO- oder -SQ₀- bedeuten.

2] Verbindungen nach Anspruch 1 in Form ihrer phsrrra-ev.-tisch verträglichen Säureadüitionssaizej vorzugsvreise in For-jTi ihrer Hydrogenmaieate oder Hydrochloride.

X 8-(l.'i-Benzcäloxan-2-ylmethyi] -3-oxo-l-thia-'·,.3-diazaspirc ['-z.3* i.ecan =

4) 8-(l.ⁱ.-Eencodioxan-2-ylmethyl\.-4-^^^1-3-0X0-1-thia-

] 8- (2- (1. n-Eenzodioxan-2-yl] äthyl>3-oxo-l-thia-^ ,8 diazasriro'-': .3'decan,

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BAD ORIGINAL

β) 8-(l_i4-Eenzodioxan-2-yltnethyl)-2-inethyl-3-oxo-ⁱl-phenyl ■ l-tliia-4_i8-diazaspiro(4_J5)decano

T) 8_r(2-(l_i4--Benzodioxan-2-yl]äthyl)-4-methyl-3^l-oxo-ltliia-ⁱb8-diazaspiro(4..5)decano ■

8) 8- (1 ^ 4-Benzodioxan-2-ylmethyl■)-2-methyl-5-oxo-1 - thia-

9) 8-(l,4-Eenzodioxan-2-ylmethyl;-i5-OÄO-4-p-tolyi-l-thia-

o(4_i5)decan« .

10) 8-(1.4-Benzodioxan-2-y!methyl)-^-methyl-J-oxo-1-thia-4_i8-diazaspiro(4_J5)decan. '

11) 8- (8-Metlioxy-l, 4-benzodioxan-2-ylraethyl)-J-oxo-1 -thia 4_i8-diazaspiro(4,5)d-ecan. ■

12) 8-(Ij,4-Eenzodioxan-2-ylmethy!) -4-p-raethoxyphenyl-poxo-thia-4j8~diazaspiro(4,, 5)

15) 9-(l_J4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-4-oxo-l-thia-5_i9-diaza spiro(5j5)undecan„ .

14) 8-(6-Methyl-l„4-benzodioxan-2-ylmethyl)-3-oxo-r-thia-4,8-diazaspiro(4_i5)deean₀ ■ .

15) 8-(i_J4-Eenzodioxan-2-ylmethyl}-5-0X0-4-111-trifiuormethylphenyl-l-thia-4_i8-diazaspiro(4,5)decanc

16) 8-(l_i4-Eenzoäioxan-2-'ylmethyl)-'^:r-]Denzyl-5-o>:o-l-tnia-4_J8-äiazaspiro(4,5)decanc

8-;7-Chlor-l_J4-benzodioxan-2-ylmethyl)->oxo-l-thia-4_i8-diäzaspiro(4,5)de,can_o

909827/1616 j

.jAimm OAfi 8AD ORIGINAL.

18) 8-(l_J54-Benzodioxan-2-ylraethyl;-^;!-p-chlorphenyl-3-O>:o-

19) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

-C =

worin R Wasserstoff, Chlor, einen Methyl- oder- Meth-

2
oxyrest, R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl re st-, Phenylrest oder substituierten Phenylrest., in dem der Substituent Chlor, eine-1-ΐτ Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylrest ist, A -CH₂-, -CHgCH₂-, -CO-, -CH₂CO-, dessen Carbonylgruppe an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, oder -CH(OH)-CH₂-, dessen Methylenrest (-CH₃-) an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden ist, A~ -CH₂-, -CH₂CH₂- oder =CHCH, und schließlich 2 -S-. -SO- oder -SOg- bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

.0.

A¹ -1

[Tl

in der Y ein reaktionsfähiger Rest, vorzugsweise ein Halogen oder ein reaktionsfähiger Säurerest ist, mit Verbindungen der Formel

HN

r\

Z-A

N-C = 0 H²

(III)

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ßAO ORIGINAL

2 2
worin R , A und Z die obengenannte Bedeutung haten. oder einem Säureadditionssalz dieser.Verbindung umsetzt»

909827/1616 8AD ORlGfNAl.