PL174446B1

PL174446B1 - Sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-pirazonowego

Info

Publication number: PL174446B1
Application number: PL93308203A
Authority: PL
Inventors: Vipulkumar Patel
Original assignee: Biota Scient Management
Priority date: 1992-09-25
Filing date: 1993-09-23
Publication date: 1998-07-31
Also published as: DE69316382D1; DE69316382T2; CA2144342C; ATE162188T1; ZA937032B; NO951136L; CN1041416C; EP0662967A1; CN1099389A; GR3026298T3; NO951136D0; DK0662967T3; AU672634B2; CY2110B1; FI951378A; GB9220327D0; PL308203A1; ES2112433T3; FI112224B; TW282464B

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glice- ro-D-galakto-non-2-eno-pirazonowego, znamienny tym, ze kwas 5-acetamido-4-amino- 2,3,4,5-tetradeoksy-D-glicero-D-galakto-non-2-enopirazonowy poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (I) w którym co najmniej jeden sposród X1 , X2, X3 i X4 oznacza C-R, a pozostale oznaczaja C-R lub N, przy czym kazdy R jest taki sam lub rózny i oznacza H, C 1-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony fenyl, niepodstawiony lub podstawiony fenylo C 1-4 alkil albo grupe odcia- gajaca elektrony. P L 174446 B 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazka jest sposób wytwarzania pochodnych kwasa N-aceSylonearaminowego, tj. kwasa e-acetkmido-2,3,d,e-Setrkdeoksn-d-guanidnno-D-glicero-D-galkkto-non2-eno-pirkzonowego (d-guanidynowy analog DANA; znany także jako kwas e-(aceSylokmino)2,3,e-trideoksy-4-guani4yno-D-glicero-D-gkIkkSo-non-2-enonown) oraz jego pochodnych.

W zgłoszenia PCT/AU91/00161 /pablikacja nr WO91/16320/ opisano szereg pochodnych kwasa e-acetamido-2,3,e-trideoksy-D-glicero-D-galakSo-non-2-enopiranozonowego /kwas 2,3dideoksy-2,3-didehydro-N-acetyloneuraminowy; DANA/ łącznie z d-gaanidnnowym analo174 446 giem DANA. 4-guanidynowy analog DANA wytwarza się w reakcji odpowiedniego O-acylo zabezpieczonego 4-aminowego analogu DANA z S-metyloizomocznikiem, z następnym odblokowaniem.

Obecnie wynaleziono sposób wytwarzania 4-guanidynowego analogu DANA bezpośrednio z niezabezpieczonego 4-aminowego analogu DANA.

Poniżej przedstawiono strukturę 4-aminowego i 4-guanidynowego analogu DANA.

NH,

4-aminowy analog DANA

NH

4-guanidynowy analog DANA

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonowego, który polega na tym, że kwas 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonowy poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (I)

(I)

w którym co najmniej jeden spośród X¹, X², X³ i X⁴ oznacza C-R, a pozostałe oznaczają C-R lub N, przy czym każdy R jest taki sam lub różny i oznacza H, C1-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony fenyl, niepodstawiony lub podstawiony fenylo C1-4 alkil lub grupę odciągającą elektrony.

Gdy R w związku o wzorze (I) oznacza grupę odciągającą elektrony, można stosować każdą taką grupę. Grupy te są oczywiste dla fachowców i obejmują na przykład karboksyl, grupę nitrową i cyjanową.

Związek o wzorze (I) można stosować albo jako wolną zasadę, albo jako sól addycyjną z kwasem. Odpowiednie są sole pochodzące od kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy oraz benzenosulfonowy.

Do korzystnych związków o wzorze (I) należy pirazolo-1H-karboksyamidyna oraz jej pochodne posiadające grupę C1.6 alkilową przy pierścieniu pirazolowym.

Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (I) jest pirazolo-1H-karboksyamidyna albo jako wolna zasada, albo korzystnie jako sól addycyjna z kwasem, taka jak chlorowodorek pirazolo-1H-karboksyamidyny /PCH/.

Reakcję dogodnie jest prowadzić w środowisku wodnym. Przez środowisko wodne rozumie się każde ciekłe środowisko zawierające znaczną ilość wody, na przykład 50% lub więcej.

174 446

Korzystnie środowisko wodne zawiera samą wodę.

Reakcję można prowadzić w temperaturze otoczenia lub podwyższonej, na przykład 30°C do 70°C. Korzystnie reakcję prowadzi się w około 50 - 55°C.

Stosunek molowy 4-aminowego analogu DANA do związku o wzorze UJ stosowanego w reakcji może wynosić od około 1:1 do około 1:10, na przykład 1:1 do 1:3. Korzystnie związek o wzorze /I/ stosuje się w nadmiarze molowym od około 1,:5- 2-krotnego, np. około 1,8-krotnym.

Reakcję prowadzi się przy pH w zakresie od około 6 do około 9. Zakres pH może się zmieniać w tych granicach w czasie reakcji.

Gdy związek o wzorze /1/ stosuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem, pH można utrzymywać w żądanym zakresie przez dodanie jednej lub więcej nieorganicznych lub organicznych zasad. Takie zasady obejmują na przykład wodorotlenki i węglany metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litowy, węglan sodowy lub wodorowęglan sodowy oraz aminy, takie jak trietyloaminą, imidazol lub 1,8-diazabicyklo [5.4.0]undec-7-en /DBU/. Ilość zasady wymagana do utrzymania żądanego pH będzie zależeć od określonej użytej zasady /zasad/. Ilość zasad/y/ wymagane do regulowania pH będą oczywiste dla fachowców.

Żądany 4-guanidynowy analog DANA można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej każdą znaną metodą, na przykład przez krystalizację lub chromatografię. 4-guanidynowy analog DANA można wyodrębnić zwłaszcza przez traktowanie wodnego roztworu mieszającym się z wodą organicznym rozpuszczalnikiem, w którym związekjest nierozpuszczalny. Takie rozpuszczalniki obejmują na przykład alkohole alifatyczne, takie jak metanol i alkohol izopropylowy /IPA/ oraz aceton.

Niniejszy wynalazek jest opisany dodatkowo w następujących przykładach, które jedynie go ilustrują i nie powinny być interpretowane jako jego ograniczenie.

Przykład I.

Kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonowy.

Do mieszanego roztworu kwasu 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozonowego w postaci trójhydratu /58,05 g; 169 mmola/ w wodzie /300 ml/ w 33°C dodano w jednej porcji chlorowodorek pirazolo-1H-karboksyamidyny /600 mmoli, 87,95 g/, a następnie trietyloaminę /60 ml, pH=8,4/ i mieszano przez 5 h.

Surową mieszaninę reakcyjną dodano do energicznie mieszanego metanolu /900 ml/. Mieszanie kontynuowano przez noc, a wytrącone ciało stałe zebrano, przemyto MeOH : H₂O 4:1 /250 ml/, suszono na powietrzu i w piecu próżniowym /42°C/ przez 2 h. Wydajność = 46,7 g.

Tak otrzymany produkt /45,5 g/ zawieszono w wodzie /518 ml/ i ogrzewano energicznie mieszając. Otrzymany roztwór szybko przesączono i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Roztwór chłodzono dalej /łaźnia lód - woda/ do 3°C. Do zimnego roztworu wkraplano alkohol izopropylowy /450 ml/ przez 1 h i kontynuowano mieszanie przez 1,5 h. Wytrącone ciało stałe odsączono i wysuszono w 40°C otrzymując związek tytułowy /30,4 g/ identyczny z autentycznym materiałem.

Przykład II.

Mieszaninę kwasu 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glicero-D-galakto-non2-enopiranozonowego w postaci trójhydratu /15,0 g/, chlorowodorku pirazolo-1 H-karboksyamidyny /7,55 g/ oraz imidazolu /11,55 g/ w wodzie /52,5 ml/ mieszano i ogrzewano w 50 - 55°C. Po 18 h otrzymaną zawiesinę traktowano acetonem /150 ml/ przez 15 min. utrzymując zawartość naczynia w 50 - 55°C. Następnie mieszaninę ochłodzono do 15 - 20°C i po dalszych 3 h zebrano produkt przez filtrację próżniową. Złoże przemyto acetonem/wodą 4:1 /2 x 25 ml/, a następnie acetonem /25 ml/. Produkt wysuszono na powietrzu w temperaturze otoczenia otrzymując związek tytułowy /10,98 g/.

PMR/D₂O/ 2,04 /3H, s/, 3,67/2H, mJ, 3,93/2H, m/, 4,23/1H, m/, 4,42/2H, m/, 5,63/1H, d, J2, 5Hz/

IR/nujol/ 3428, 3338, 3253; NH, OH

1692, 1666, 1646, 1619, 1575; CO/CH₃CONH,CO₂7, CN.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzaniakwasu 5-acetamiao-2,3,4,0-tetradeoesy-4-ouanidyno-D-gliceroD-galakto-non-2-eno-pirazonowego, znamienny tym, że kwas e-acetami4o-d-amino-2,3,d,etetra4eoksn-D-glicero-D-galakto-non-2-enopirazonown poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (I) , .

II II w którym co najmniej jeden spośród Xl X², X³ i X⁴ oznacza C-R, a pozostałe oznaczają C-R lab N, przy czym każdy R jest taki sam lab różny i oznacza H, Ci- alkil, niepodstawiony lab podstawiony fenyl, niepodstawiony lab podstawiony fenylo C1-4 alkil albo grapę odciągającą elektrony.

2. Sposób wedłag zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze (I) stosaje się pirkzolo-1H-kkrboksykmi4nnę lab jej pochodną posiadającą przy pierścienia pirazolowym grapę Ci-6 alkilową.

3. Sposób wedłag zastrz. 2, znamienny tym, że jako związek o wzorze (I) stosaje się pi razolo-1 H-karboksy amidynę.

d.

Sposób wedłag zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosaje się związek o wzorze (I) w postaci soli addycyjnej z kwasem.

5. Sposób wedłag zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako sól stosaje się chlorowodorek.

6. Sposób wedłag zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowiska wodnym.

7. Sposób wedłag zastrz. 6, znamienny tym, że jako środowisko wodne stosaje się wodę.

8. Sposób wedłag zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperatarze 30-70°C.

9. Sposób wedłag zastrz. 8, znamienny tym, że temperatura wynosi 50-5e°C.

10. Sposób wedłag zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosanek molowy kwasa e-acetamido-d-amino-2,3,4,e-tetradeoksy-D-gliceIΌ-D-galakto-non-2-enopirkzonowego do związka o wzorze (I) jest w zakresie 1:1 do 1:10.

11. Sposób wedłag zastrz. 10, znamienny tym, że stosanek wynosi około 1:1,8.

12. Sposób wedłag zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że pH jest w zakresie 6-9.