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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 1-Methylcyclopropylguanidin bzw.
dessen Salzen ausgehend von einer heterocyclischen Amidinverbindung
und 1-Methylcyclopropylamin(-Salzen).
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1-Methylcyclopropylguanidin bzw.
dessen Salze sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung
von pharmazeutischen Wirkstoffen (vgl. WO 01/02410).
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Zur Herstellung von N-substituierten
Guanidinen aus den entsprechenden Aminen gibt es eine Reihe von
erprobten Reagenzien. Geeignet sind z. B. Cyanamid (vgl.
US 2,425,341 ,
US 3,383,408 ), O-Methylisoharnstoffsalze
(vgl. F. Cramer et. al., Chem. Ber. 95, 1670 (1962)) oder Formamidinsulfonsäure (vgl.
K. Kim et. al., Tetrahedron Lett. 29, 3183 (1988)). Nachteilig bei
all diesen Reagentien ist die Tatsache, dass sich hochsubstituierte
und damit sterisch gehinderte Amine nur schwer und in schlechter Ausbeute
bzw. gar nicht zu den entsprechenden Guanidinen umsetzen lassen.
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Eine gewisse Verbesserung wurde durch den
Einsatz von 1-Amidinopyrazol-Hydrochlorid als Guanylierungsreagens
vorzugsweise in N,N-Dimethylformamid als Lösemittel erreicht (S.M. Bernatowicz
et. al.
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J. Org. Chem. 57, 2497 (1992)). Doch
auch diese Autoren bemerken, dass Guanidinderivate von sterisch
gehinderten sekundären
Aminen nicht erhalten werden können.
Am Beispiel des sterisch vergleichbaren tert-Butylguanidins wurde kürzlich gezeigt,
dass akzeptable Ausbeuten bis 50 % nur unter Einsatz einer aufwendigen
Festphasen- und Schutzgruppentechnik erhalten werden können. Ein
auch in größerem Maßstab durchführbares
und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung hochsubstituierter, sterisch
gehinderter Guanidine, das insbesondere auf die Umsetzung von 1-Methylcyclopropylamin zum
entsprechenden Guanidin anwendbar wäre, war jedoch nicht verfügbar.
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Der vorliegenden Erfindung lag daher
die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 1-Methylcyclopropylguanidin
bzw. dessen Salzen zu entwickeln, welches die genannten Nachteile
des Standes der Technik nicht aufweist, sondern das gewünschte Produkt
in guten Ausbeuten und in technisch durchführbarer und wirtschaftlicher
Weise ermöglicht.
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Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch
gelöst,
dass man eine heterocyclische Amidinverbindung der allgemeinen Formel
(I)
wobei U, V, W unabhängig voneinander
N oder C-R
2,
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander H, C
1 bis C
4-Alkyl und
HX
eine ein- oder mehrbasige, organische oder anorganische Säure mit
einem pKs-Wert von ≤ 7
bedeuten,
mit 1-Methylcyclopropylamin bzw. einem Salz desselben
in einem Lösemittel
ausgewählt
aus der Gruppe Nitrile und/oder Ester im Temperaturbereich von –20 bis
150 °C umsetzt.
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Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt,
dass man auf diese Weise 1-Methylcyclopropylamin bzw. dessen Salze
in guten Ausbeuten und hoher Reinheit herstellen kann. Außerdem lassen sich
mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens
gut kristallisierende Salze des 1-Methylcyclopropylguanidins herstellen,
was ebenfalls nicht vorhersehbar war.
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Beim Verfahren entsprechend der vorliegenden
Erfindung wird als Reagens zur Einführung der Guanidinogruppe eine
heterocyclische Amidinverbindung der Formel (I) eingesetzt.
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Die Reste U, V und W können unabhängig voneinander
die Bedeutung N (Stickstoffatom) oder C-R2 (substituiertes
Kohlenstoffatom) haben, wobei R1 und R2 unabhängig
voneinander für
H oder C1- bis C4-Alkyl
stehen.
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Bevorzugt sind folgende Konbinationen:
- a) U=N, V=C-R2, W=C-R2, d. h. ein ggf. substituierter Pyrazolring,
- b) U=C-R2, V=N, W=N, d. h. ein ggf.
substituierter 4H-1,2,4-Triazolring und
- sc) U=N, V=C-R2, W=N, d. h. ein ggf.
substituierter 1H-1,2,4-Triazolring.
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HX kann z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure (vorzugsweise ½ Äquivalent),
p-Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure,
Trifluormethansulfonsäure
oder Essigsäure
bedeuten. Gemäß einer bevorzugten
Ausführungsform
entspricht HX dem Gegenion des gewünschten 1-Methylguanidinsalzes. Besonders
bevorzugt ist die Ausführungsform
mit HX=HCl.
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Aufgrund ihrer guten Handhabung und
technischen Verfügbarkeit
sind 1-Amidinopyrazol-Hydrochlorid sowie 1-Amidino-1,2,4-triazol-Hydrochlorid als
besonders bevorzugt anzusehen.
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Als weiterer Ausgangsstoff wird beim
erfindungsgemäßen Verfahren
1-Methylcyclopropylamin bzw. ein Salz desselben eingesetzt. Bevorzugt
ist einerseits die freie Base, andererseits das dem gewünschten
Guanidinsalz entsprechende Aminsalz. Besonders bevorzugt sind freies
1-Methylcyclopropylamin und 1-Methylcyclopropylamin-Hydrochlorid.
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Es ist als erfindungswesentlich anzusehen, dass
die Umsetzung der heterocyclischen Amidinverbindung mit Methylcyclopropylamin(-Salzen)
in einem Lösemittel
ausgewählt
aus der Gruppe der Nitrile und/oder Ester durchgeführt wird.
Es hat sich nämlich überraschenderweise
herausgestellt, dass diese Lösemittel
einem erheblichen positiven Effekt auf Umsatz und Ausbeute haben
und somit das Verfahren technisch durchführbar und wirtschaftlich machen.
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Bevorzugte Nitrile als Lösemittel
sind aliphatische, verzweigte oder unverzweigte Carbonsäurenitrile
mit einem Siedepunkt zwischen 30 und 180 °C (bei 1.013 mbar). Bevorzugte
Nitrile sind z. B. Acetonitril, Propionitril und Butyronitril.
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Bevorzugte Ester sind diejenigen,
die aus einem aliphatischen, verzweigten oder unverzweigten, ein-
oder mehrbasigen Carbonsäurerest
und einem oder mehreren aliphatischen, verzweigten oder unverzweigten
Alkoholresten bestehen und bei denen der Siedepunkt des Esters zwischen
30 und 180 °C liegt.
Bevorzugte Ester sind z. B. Methylformiat, Ethylformiat, Methylacetat,
Ethylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat.
Besonders bevorzugt werden Acetonitril und Ethylacetat eingesetzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann ggf. unter
Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Insbesondere für den Fall, dass ein Salz des
1-Methylcyclopropylamins eingesetzt wird, kann der Zusatz einer
Hilfsbase erforderlich werden, um eine befriedigende Ausbeute zu
erhalten.
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Als Hilfsbasen werden hierbei insbesondere Trialkylamine
eingesetzt, welche verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1
bis 5 C-Atomen aufweisen. Als besonders bevorzugte Trialkylamine
sind hierbei Triethylamin und Diisopropylethylamin anzusehen.
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Als weitere Hilfsbasen können Alkalimetall-Alkoholate
verwendet werden. Bevorzugt werden als Alkalimetalle hierbei Natrium
oder Kalium und als Alkoholate verzweigte oder unverzweigte C1- bis C4-Alkoholate
eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Natriummethylat und Natriumethylat
eingesetzt.
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Die Alkalimetall-Alkoholate können sowohl
in fester Form als auch in alkoholischer Lösung zum Einsatz kommen.
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Die stöchiometrischen Einsatzfaktoren
können
beim erfindungsgemäßen Verfahren
in weiten Grenzen variiert werden. Vorteilhafterweise werden die
Einsatzfaktoren an wirtschaftlichen Gesichtspunkten ausgerichtet.
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Als bevorzugt ist der Einsatz von
0,8 bis 4 mol der heterocyclischen Amidinverbindung gemäß Formel
(I) auf 1 mo1 1-Methylcyclopropylamin bzw. dessen Salze und als
besonders bevorzugt 1,0 bis 2,0 mol anzusehen.
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Der stöchiometrische Anteil der ggf.
einzusetzenden Hilfsbase kann 0,1 bis 4 mo1 pro mol 1-Methylcyclopropylamin
bzw. dessen Salze betragen, sollte jedoch den stöchiometrischen Einsatzfaktor
der heterocyclischen Amidinverbindung gemäß Formel (I) nicht überschreiten.
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Die Reaktionstemperatur beträgt –20 bis
150 °C;
bevorzugt erfolgt die Reaktion bei 20 bis 80 °C .
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Die erhaltene Reaktionsmischung kann
ggf. z. B. durch Destillation aufkonzentriert werden. Zur Vervollständigung
der Fällung
wird dann auf Temperaturen zwischen –50 und + 50 °C, bevorzugt –20 bis +
20 °C, abgekühlt. Die
Isolierung des 1-Methylcyclopropylguanidins bzw. dessen Salze erfolgt
vorzugsweise durch Filtration mit üblichen technischen Vorrichtungen,
z. B. durch Zentrifugen, Druckfilternutschen oder Filterpressen.
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Der erhaltene Filterkuchen wird mit
einem oder mehreren Lösemitteln
ausgewählt
aus der Gruppe der Nitrile oder Ester gemäß der obigen Definition gewaschen.
Hierbei kann das Waschlösemittel
zu dem für
die Reaktion verwendeten Lösemittel gleich
oder verschieden sein. Der erhaltene Filterkuchen wird in üblicher
Weise getrocknet. Auf diese Weise wird reines 1-Methylcyclopropylguanidin
bzw. dessen Salze in hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.
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Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
außerdem
gut kristallisierende Salze des 1-Methylcyclopropylguanidins hergestellt,
wie z. B. das Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat,
Trifluormethansulfonat und Acetat.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen
das erfindungsgemäße Verfahren
erläutern.
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Beispiel 1:
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321 g (3,0 mol) 1-Methylcyclopropylamin-Hydrochlorid
und 531,4 g (3,6 mol) 1-Amidino-1,2,4-triazol-Hydrochlorid wurden
in 1800 ml Acetonitril vorgelegt. Bei 50 °C wurden im Verlauf von 3,5
Stunden 648 g (3,6 mol) einer 30 %igen Natriummethylatlösung zugetropft.
Dann wurde 6 Stunden bei 60 °C nachgerührt. Von
der erhaltenen Suspension wurde das ausgefallene Natriumchlorid
abfiltriert und mit 150 g Acetonitril gewaschen.
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Von der erhaltenen Lösung wurden
1.200 ml Methanol und Acetonitril abdestilliert, zur Kristallisation
auf –10 °C abgekühlt und
abgesaugt. Der Filterkuchen wurde mit 300 ml Ethylacetat gewaschen
und anschließend
im Vakuum getrocknet.
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Erhalten wurden 311,5 g 1-Methylcyclopropylguanidin-Hydrochlorid
mit einem Gehalt > 98
%. Die Ausbeute betrug 69,4 %.
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Beispiel 2: 107,6 g (1,0 mol) 1-Methylcyclopropylamin-Hydrochlorid
und 177,1 g (1,2 mol) 1-Amidino-1,2,4-triazol-Hydrochlorid wurden
in 600 ml Ethylacetat vorgelegt. Bei 53 °C wurden im Verlauf von 3 Stunden
216 g (1,2 mol) einer 30 %igen Natriummethylatlösung zugetropft. Dann wurde
7 Stunden bei 60 °C
nachgerührt.
Von der erhaltenen Suspension wurde bei 40 °C das ausgefallene Natriumchlorid
abfiltriert und mit 100 ml Ethylacetat gewaschen.
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Von der erhaltenen Lösung wurden
ca. 500 ml Methanol und Ethylacetat abdestilliert, zur Kristallisation
auf 10 °C
abgekühlt
und abgesaugt. Der Filterkuchen wurde mit 200 ml Ethylacetat aufgeschlämmt, erneut
abgesaugt und anschließend
im Vakuum getrocknet.
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Es wurden 97,2 g reines 1-Methylcyclopropylguanidin-Hydrochlorid
erhalten. Die Ausbeute betrug 65 %.
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Beispiel 3:
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36,9 g (0,25 mol) 1-Amidino-1,2,4-triazol-Hydrochlorid
wurden in 150 ml Acetonitril vorgelegt. Bei 50 °C wurden im Verlauf von 2,5
Stunden 17,9 g (0,25 mol) 1-Methylcyclopropylamin zugetropft. Dann wurde
7 Stunden bei 60 °C
nachgerührt.
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Die Reaktionsmischung wurde bei 10 °C kristallisiert
und abgesaugt. Der Filterkuchen wurde 2 mal mit je 20 ml Ethylacetat
gewaschen und anschließend
im Vakuum getrocknet.
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Erhalten wurden 31,9 g 1-Methylcyclopropylguanidin-Hydrochlorid
mit einem Gehalt von 98 %. Die Ausbeute betrug 85 %.
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Beispiel 4:
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26,8 g (0,25 mol) 1-Methylcyclopropylamin-Hydrochlorid
und 58,6 g (0,4 mol) 1-Amidinopyrazol-Hydrochlorid wurden in 150
ml Acetonitril vorgelegt. Bei 50 °C
wurden im Verlauf von 2 Stunden 30,3 g (0,3 mol) Triethylamin zugetropft.
Dann wurde 9 Stunden bei 60 °C
nachgerührt.
Von der erhaltenen Suspension wurde das ausgefallene Triethylammoniumchlorid
abfiltriert und mit etwas Acetonitril gewaschen.
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Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert
und bei 10 °C
kristallisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit 50
ml Acetonitril gewaschen und getrocknet.
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Erhalten wurden 29,5 g reines 1-Methylcyclopropylguanidin-Hydrochlorid.
Die Ausbeute betrug 79 %.
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Beispiel 5 (nicht erfindungsgemäß)
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26,8 g (0,25 mol) 1-Methylcyclopropylamin-Hydrochlorid
und 40,3 g (0,275 mol) 1-Amidinopyrazol-Hydrochlorid wurden in 150
ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt. Bei 50 °C wurden im Verlauf von 2 Stunden
25,3 g (0,25 mol) Triethylamin zugetropft. Dann wurde 6 Stunden
bei 60 °C
nachgerührt. Von
der erhaltenen Suspension wurde das ausgefallene Triethylammoniumchlorid
abfiltriert und mit etwas N,N-Dimethylformamid gewaschen.
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Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft,
wobei ein nichtkristallisierendes Öl erhalten wurde. Nach Zusatz
von 500 ml Diethylether kristallisierte das Öl im Verlauf von 3 Tagen. Nach
Absaugen und Trocknen wurden 17,3 g eines gelbbraunen, klebrigen
Produkts erhalten. Der Gehalt 1-Methylcyclopropylguanidin-hydrochlorid
betrug nur etwa 80 %.
