JP2013010735A - １，２，４−トリアゾール化合物及びグアニジン誘導体の合成方法 - Google Patents

１，２，４−トリアゾール化合物及びグアニジン誘導体の合成方法 Download PDF

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岳 熊野
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Abstract

【課題】通常のアミンをはじめ、ジイソプロピルアミンのような立体障害が予想されるかさ高い第２級アミンへも、グアニジン骨格を導入することができる１，２，４−トリアゾール化合物の提供。並びに、この１，２，４−トリアゾール化合物を原料とするグアニジン誘導体の合成方法の提供。
【解決手段】化学式(I)で示される１，２，４−トリアゾール化合物。
Figure 2013010735

（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ベンゾイル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはパラトルエンスルホニル基を表す。）
【選択図】なし

Description

本発明は、新規な１，２，４−トリアゾール化合物及びこれを原料としたグアニジン誘導体の合成方法に関するものである。
第１級アミンまたは第２級アミンにグアニジン骨格を導入する方法として、非特許文献１〜２には、各々反応スキーム（Ａ）〜（Ｂ）で示される方法が開示されている。
尚、各反応スキーム中、置換基Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
反応スキーム（Ａ）：
Figure 2013010735
反応スキーム（Ｂ）：
Figure 2013010735
前記の反応スキーム（Ａ）で示される合成方法においては、速やかに反応が進行するものの、第１級アミンの代わりにジイソプロピルアミン等のかさ高い置換基を有する第２級アミンを使用した場合には、反応が進行しないという難点があった。また、反応スキーム（Ｂ）で示される合成方法においては、かさ高い第２級アミンの場合でも反応が進行するものの、触媒として環境負荷の大きい塩化第二水銀を用いなければならないという問題点があった。
Synthesis，第6号，579〜582頁（1994） Tetrahedron Lett.，第34巻，第48号，7677〜7680頁（1993）
本発明は、通常のアミンをはじめ、ジイソプロピルアミンのような立体障害が予想されるかさ高い第２級アミンへも、グアニジン骨格を導入することができる１，２，４−トリアゾール化合物を提供することを目的とする。また、この１，２，４−トリアゾール化合物を原料とするグアニジン誘導体の合成方法を提供することを目的とする。
本発明者等は、前記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、化３の化学式(I)で示される新規な１，２，４−トリアゾール化合物をグアニジン骨格を導入するための試剤として使用することにより、所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完遂するに至ったものである。
Figure 2013010735
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ベンゾイル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはパラトルエンスルホニル基を表す。）
即ち、第１の発明は、化学式(I)で示される１，２，４−トリアゾール化合物である。
第２の発明は、第１の発明の１，２，４−トリアゾール化合物と、第１級アミンまたは第２級アミンを反応させることを特徴とするグアニジン誘導体の合成方法である。
本発明の１，２，４−トリアゾール化合物は、一般的な第１級アミン、第２級アミンはもちろん、立体障害が予想されるかさ高いアミンに対しても、グアニジン骨格を導入するための試剤として有用である。また、本発明のグアニジン誘導体の合成方法は、医農薬中間体や香料、液晶等の原料の合成において有用なものであり、また、有害な触媒を使用しないため、環境保護の観点においても有用なものである。
以下、本発明について詳細に説明する。
まず、前記の化学式(I)で示される１，２，４−トリアゾール化合物について説明する。
本発明の１，２，４−トリアゾール化合物は、
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（ベンジロキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ベンジルエステル、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンゾイル−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（アリルオキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 アリルエステル、
Ｎ，Ｎ’−ビス−（パラトルエンスルホニル）−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
（ベンジルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（ベンゾイルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（アリルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（ベンジロキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（ベンジルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン］−カルバミン酸 ベンジルエステル、
（ベンゾイルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
（ベンジロキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（アリルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン］−カルバミン酸 ベンジルエステル、
（ベンジルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（ベンジルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
Ｎ−（ベンジルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−ベンズアミジン、
（ベンジルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
Ｎ−アリル−Ｎ’−ベンジル−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
Ｎ−（ベンジルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
［（４−メトキシ−ベンジルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［（４−メトキシ−ベンジルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−カルバミン酸 ベンジルエステル、
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
Ｎ−［（４−メトキシ−ベンジルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−ベンズアミジン、
［（４−メトキシ−ベンジルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
Ｎ−アリル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
Ｎ−［（４−メトキシ−ベンジルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−ベンゼンスルホンアミド、
（ベンゾイルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（ベンゾイルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
Ｎ−（ベンジルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−ベンズアミド、
Ｎ−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン］−ベンズアミド、
（ベンゾイルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
Ｎ−（アリルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゼンスルホニルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−ベンズアミド、
［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルイミノ）−[１，２，４]トリアゾル−イル−メチル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルイミノ）−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル、
（ベンジルアミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン］−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（ベンゾイルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（アリルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（ベンゼンスルホニルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
（アリルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（アリルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
Ｎ−アリル−Ｎ’−ベンジル−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
Ｎ−アリル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾル−１−カルボキシアミジン、
Ｎ−（アリルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−ベンズアミド、
（アリルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
Ｎ−（アリルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−ベンゼンスルホンアミド、
［（トルエン−４−スルホニルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
［（トルエン−４−スルホニルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−カルバミン酸 ベンジルエステル、
Ｎ−（ベンジルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（トルエン−４−スルホニルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−ベンズアミド、
［（トルエン−４−スルホニルイミノ）−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル］−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
Ｎ−（アリルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
本発明の１，２，４−トリアゾール化合物は、例えば、化４の反応スキーム（Ｃ）に示されるように、適宜の反応溶媒および塩基（Ｂａｓｅ）の存在下、適宜の反応温度および
反応時間にて、[１，２，４]トリアゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩とハロゲン化物または無水物を反応させることにより、一旦、化学式(II)で示される中間体を得て、続いて、適宜の反応溶媒および塩基の存在下、適宜の反応温度および反応時間にて、該中間体とハロゲン化物または無水物を反応させることにより合成することができる。
反応スキーム（Ｃ）：
Figure 2013010735
 （但し、式中のＲ１およびＲ２は、前記と同様であり、Ｘは塩素原子、臭素原子または沃素原子を表す。）
前記のハロゲン化物としては、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、パラメトキシベンジルクロライド、パラメトキシベンジルブロマイド、ベンゾイルクロライド、９−フルオレニルメトキシカルボニルクロライド、アリルクロライド、アリルブロマイド、パラトルエンスルホニルクロライド、パラトルエンスルホニルブロマイド等が挙げられる。
また、前記の無水物としては、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
前記の塩基としては、公知のものを制限なく使用することができる。例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機アルカリ類、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド化合物等が挙げられる。
前記の反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば公知のものを制限なく使用することができる。例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）等のアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。なお、これらを組み合わせて使用してもよい。
前記の反応温度は０℃〜還流温度の範囲で、また、前記の反応時間は１〜１０時間の範囲で各々適宜設定すればよい。また、反応は、通常大気圧下で行うことができる。
以上の反応条件で生成した本発明の１，２，４−トリアゾール化合物は、通常の後処理によって単離することができる。
次に、本発明のグアニジン誘導体の合成方法について説明する。
化５の反応スキーム（Ｄ）に示されるように、前記の１，２，４−トリアゾール化合物と、第１級アミン（Ａ−ＮＨ２と表す）または第２級アミン（Ａ−ＮＨ−Ｂと表す）を、反応溶媒の存在下もしくは非存在下、適宜の反応温度および反応時間にて反応させることにより、グアニジン誘導体を合成することができる。
反応スキーム（Ｄ）：
Figure 2013010735
前記の第１級アミンおよび第２級アミンには特に制限はなく、ＡおよびＢは有機基を表す。有機基としては、例えば、（１）置換基を有していてもよいアルキル基、（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、（３）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基や（４）置換基を有していてもよい芳香族複素環基が挙げられる。
（１）「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル基（以下、第１のアルキル基と云うことがある）とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル等のＣ１〜６のアルキル基である。
また、（１）「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基とは、例えば、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１〜６のアルコキシ基）、
ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子）、
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等のＣ１〜６のアルキル基、以下、第２のアルキル基と云うことがある）、
アルケニル基（例えば、ビニル、アリル等のＣ２〜６のアルケニル基）、
アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル等のＣ２〜６のアルキニル基）、
芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、アミノ基、スルホニル基、スルホニルアミノ基、アミジノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、カルボキシ基、
アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１〜６のアルコキシカルボニル基）等である。これらの任意の置換基は、第１のアルキル基の置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
（２）「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等のＣ３〜７のシクロアルキル基である。
また、（２）「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基は、前述の（１）「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様である。
（３）「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の芳香族炭化水素基とは、単環式芳香族炭素環や縮合多環式芳香族炭素環であり、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、アズレニル、フェナントリル、アセナフチレニル等を挙げることができる。
なお、芳香族炭化水素基は、Ｃ６〜１４であることが好ましく、Ｃ６〜１０であることがより好ましく、Ｃ６であることがさらに好ましい。
また、（３）「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の置換基は、前述の（１）「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様である。
（４）「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の芳香族複素環基とは、単環式芳香族複素環や縮合多環式芳香族複素環であり、環を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を少なくとも１個含んでいる。
単環式芳香族複素環としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等を挙げることができる。
また、縮合多環式芳香族複素環としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等を挙げることができる。
なお、芳香族複素環基は、Ｃ５〜１４であることが好ましく、Ｃ５〜１０であることがより好ましく、Ｃ５〜６であることがさらに好ましい。
また、（４）「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の置換基は、前述の（１）「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様である。
また、第１級アミンまたは第２アミンに対する１，２，４−トリアゾール化合物の使用量（仕込み量）は、所定の反応活性が得られる限り特に制限はないが、第１級アミンまたは第２級アミン１モルに対して、０．２〜１０モルの割合、好ましくは０．５〜５モルの割合、より好ましくは０．８〜２モルの割合とすればよい。
前記の反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば公知のものを制限なく使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックアミド等のアミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、そして、これらの他、ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、水等が挙げられる。なお、これらを組み合わせて使用してもよい。
前記の反応温度は、−８０〜２００℃の範囲、好ましくは２５℃〜１５０℃の範囲において適宜設定すればよく、また、前記の反応時間は、設定した反応温度に対応して１時間〜６０時間の範囲において適宜設定すればよい。
以下、本発明を実施例、比較例によって具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、これらにおいて使用した主な原料は、以下のとおりである。
［原料］
・[１，２，４]トリアゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（特開平７−３００４５０号に記載された合成方法に準拠して合成した。）
・ジイソプロピルエチルアミン（和光純薬工業社製）
・ジクロロメタン（和光純薬工業社製）
・二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（和光純薬工業社製）
・ベンジルクロロホルメート（和光純薬工業社製）
・水素化ナトリウム（和光純薬工業社製）
・ベンジルブロマイド（和光純薬工業社製）
・ベンゾイルクロライド（和光純薬工業社製）
・パラメトキシアニリン（和光純薬工業社製）
・ジイソプロピルアミン（和光純薬工業社製）
・トリエチルアミン（和光純薬工業社製）
・テトラヒドロフラン（和光純薬工業社製）
・Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光純薬工業社製）
・（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（商品名：「N,N’-Di-Boc-1H-pyrazole-1-carboxamidine,98%」、ALDRICH社製）
〔実施例１〕
＜（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成＞
[１，２，４]トリアゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩１．５ｇ（１０．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン２．２ｇ（１７．０ミリモル）、ジクロロメタン７．５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．５ｍｌの混合物を常温下で攪拌しながら、該混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．６ｍｌ（２０．０ミリモル）を添加した。
この混合物を窒素気流中、常温下で２時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン３０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタン層を分離した後、ジクロロメタン３０ｍｌによる抽出操作を更に３回行った。
これらのジクロロメタンを混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物にヘキサン３０ｍｌを添加し、氷冷下で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、ヘキサン５ｍｌで洗浄して、続いて、５０℃で減圧乾燥を行って、白色結晶の化６の化学式(III)で示される（イミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇ（収率：８１％）を得た。
Figure 2013010735
次いで、（イミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇ（８．１ミリモル）とテトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物を氷冷下にて攪拌しながら、水素化ナトリウム（６０％）３４０ｍｇ（８．５ミリモル）を３０分かけて添加した。
この反応液を窒素気流中、氷冷下にて３０分間攪拌後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｍｌ（８．９ミリモル）を添加した。続いて、還流下にて２時間攪拌した後、この反応液に常温下で酢酸７３０ｍｇ（１２．０ミリモル）を添加し、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン３０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタン層を分離した後、ジクロロメタン３０ｍｌによる抽出操作を更に３回行った。
これらのジクロロメタンを混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄白色の結晶１．３ｇ（収率：５１％）を得た。
得られた結晶の融点、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりであった。
融点：77.0〜79.5℃
１H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 8.97（s，1H），8.02（s，1H），1.55（br，18H）
また、この結晶のＩＲスペクトルデータは、図１に示したチャートのとおりであった。
これらのスペクトルデータより、得られた結晶は、化７の化学式(IV)で示される（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるものと同定した。
Figure 2013010735
〔実施例２〕
＜（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステルの合成＞
実施例１と同様にして合成した（イミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇ（７．５ミリモル）とテトラヒドロフラン４０ｍｌの混合物を氷冷下にて攪拌しながら、水素化ナトリウム（６０％）３１５ｍｇ（７．９ミリモル）を３０分かけて添加した。
この反応液を窒素気流中、氷冷下にて３０分間攪拌後、ベンジルクロロホルメート１．４ｇ（８．３ミリモル）を添加した。続いて、還流下にて２時間攪拌した後、この反応液に常温下で酢酸６６７ｍｇ（１１．１ミリモル）を添加し、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン３０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタン層を分離した後、ジクロロメタン３０ｍｌによる抽出操作を更に３回行った。
これらのジクロロメタンを混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／1）により精製し、無色液体１．６ｇ（収率：６２％）を得た。
得られた液体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりであった。
１H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 8.86（s，1H），7.95（s，1H），7.12-7.37（m，5H），5.22（s，2H），1.34（s，9H）
また、この液体のＩＲスペクトルデータは、図２に示したチャートのとおりであった。
これらのスペクトルデータより、得られた液体は、化８の化学式(V)で示される（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステルであるものと同定した。
Figure 2013010735
〔実施例３〕
＜（ベンジルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成＞
実施例１と同様にして合成した（イミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇ（７．５ミリモル）とテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を氷冷下にて攪拌しながら、水素化ナトリウム（６０％）３１５ｍｇ（７．９ミリモル）を３０分かけて添加した。
この反応液を窒素気流中、氷冷下にて３０分間攪拌後、ベンジルブロマイド１．４ｇ（８．３ミリモル）を添加した。続いて、還流下にて６時間攪拌した後、この反応液に常温下で酢酸６６７ｍｇ（１１．１ミリモル）を添加し、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン３０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタン層を分離した後、ジクロロメタン３０ｍｌによる抽出操作を更に３回行った。
これらのジクロロメタンを混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／1）により精製し、無色液体１．３ｇ（収率：５９％）を得た。
得られた液体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりであった。
１H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 7.26-7.14（m，7H），4.60（s，2H），1.53（s，9H）
また、この液体のＩＲスペクトルデータは、図３に示したチャートのとおりであった。
これらのスペクトルデータより、得られた液体は、化９の化学式（VI）で示される（ベンジルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるものと同定した。
Figure 2013010735
〔実施例４〕
＜（ベンゾイルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成＞
実施例１と同様にして合成した（イミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇ（７．５ミリモル）とテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を氷冷下にて攪拌しながら、水素化ナトリウム（６０％）３１５ｍｇ（７．９ミリモル）を３０分かけて添加した。
この反応液を窒素気流中、氷冷下にて３０分間攪拌後、ベンゾイルクロライド１．２ｇ（８．５ミリモル）を添加した。続いて、室温下にて１２時間攪拌した後、この反応液に常温下で酢酸６６７ｍｇ（１１．１ミリモル）を添加し、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン３０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタン層を分離した後、ジクロロメタン３０ｍｌによる抽出操作を更に３回行った。
これらのジクロロメタンを混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／1）により精製し、黄色粘性物１．０ｇ（収率：４２％）を得た。
得られた粘性物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりであった。
１H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 9.07（s，1H），8.07（s，1H），7.40-7.73（m，5H），1.18（s，9H）
また、この粘性物のＩＲスペクトルデータは、図４に示したチャートのとおりであった。
これらのスペクトルデータより、得られた粘性物は、化１０の化学式(VII)で示される（ベンゾイルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるものと同定した。
Figure 2013010735
〔実施例５〕
＜（ベンジロキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステルの合成＞
[１，２，４]トリアゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩２．１ｇ（１４．２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン３．１ｇ（２４．１ミリモル）、ジクロロメタン１２．８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２．８ｍｌの混合物を常温下で攪拌しながら、該混合物にベンジルクロロホルメート５．８ｇ（３４．０ミリモル）を添加した。
この混合物を窒素気流中、常温下で３時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン５０ｍｌと水５０ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタン層を分離した後、ジクロロメタン５０ｍｌによる抽出操作を更に３回行った。
これらのジクロロメタンを混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物にヘキサン５０ｍｌと酢酸エチル５０ｍｌを添加し、氷冷下で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、ヘキサン１０ｍｌで洗浄して、続いて、５０℃で減圧乾燥を行って、白色結晶の化１１の化学式(VIII)で示される（イミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステル２．０ｇ（収率：５７％）を得た。
Figure 2013010735
次いで、（イミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステル２．０ｇ（８．１ミリモル）とテトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物を氷冷下にて攪拌しながら、水素化ナトリウム（６０％）３４０ｍｇ（８．５ミリモル）を３０分かけて添加した。
この反応液を窒素気流中、氷冷下にて３０分間攪拌後、ベンジルクロロホルメート１．５ｇ（８．９ミリモル）を添加した。続いて、還流下にて２時間攪拌した後、この反応液に常温下で酢酸７３０ｍｇ（１２ミリモル）を添加し、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン３０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタン層を分離した後、ジクロロメタン３０ｍｌによる抽出操作を更に３回行った。
これらのジクロロメタンを混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／1）により精製し、白色結晶２．５ｇ（収率：８２％）を得た。
得られた結晶の融点、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりであった。
融点：86.2〜89.6℃
１H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 8.82（s，1H），8.06（s，1H），7.37-7.50（m，10H），5.52（s，2H），5.21（s，2H）
また、この結晶のＩＲスペクトルデータは、図５に示したチャートのとおりであった。
これらのスペクトルデータより、得られた結晶は、化１２の化学式(IX)で示される（ベンジロキシカルボニルイミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステルであるものと同定した。
Figure 2013010735
〔実施例６〕
＜（ベンゾイルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ベンジルエステルの合成＞
実施例５と同様にして合成した（イミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ベンジルエステル１．２ｇ（５．０ミリモル）とテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を氷冷下にて攪拌しながら、水素化ナトリウム（６０％）２１０ｍｇ（５．３ミリモル）を３０分かけて添加した。
この反応液を窒素気流中、氷冷下にて３０分間攪拌後、ベンゾイルクロライド７７３ｍｇ（５．５ミリモル）を添加した。続いて、還流下にて４時間攪拌した後、この反応液に常温下で酢酸４５０ｍｇ（７．５ミリモル）を添加し、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン３０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンに溶解させて、ジクロロメタン層を分離した後、ジクロロメタン３０ｍｌによる抽出操作を更に３回行った。
これらのジクロロメタンを混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、無色液体８９０ｍｇ（収率：５１％）を得た。
得られた液体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりであった。
１H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 9.10（s，1H），8.13（s，1H），7.31-7.72（m，10H），4.71（s，2H）
また、この液体のＩＲスペクトルデータは、図６に示したチャートのとおりであった。
これらのスペクトルデータより、得られた液体は、化１３の化学式(X)で示される（ベンゾイルアミノ−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−メチレン）−カルバミン酸 ベンジルエステルであるものと同定した。
Figure 2013010735
〔実施例７〕
＜Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−パラメトキシフェニルグアニジンの合成（化１４の反応スキーム（Ｅ）参照）＞
実施例１で合成した（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１１ｍｇ（１．０ミリモル）と、トリエチルアミン１１１ｍｇ（１．１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌの混合物に、パラメトキシアニリン１２３ｍｇ（１．０ミリモル）を添加し反応液を調製した。
この反応液を３０℃で４時間攪拌した後、常温下にて減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／1）により精製し、黄白色の結晶を３１８ｍｇ（収率：８７％）得た。
この結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりであり、反応スキーム（Ｅ）中の化学式(XI)で示されるグアニジン誘導体、即ち、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−パラメトキシフェニルグアニジンが合成されたものと認められる。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 11.64（br，1H），10.18（br，1H），7.46（d，2H，J=9.0Hz），6.85（d，2H，J=9.0Hz），3.70（s，3H），1.53（s，9H），1.49（s，9H）
反応スキーム（Ｅ）：
Figure 2013010735
〔実施例８〕
＜Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルグアニジンの合成（化１５の反応スキーム（Ｆ）参照）＞
実施例１で合成した（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１１ｍｇ（１．０ミリモル）と、トリエチルアミン１０１ｍｇ（１．０ミリモル）およびジクロロメタン１．０ｍｌの混合物に、ジイソプロピルアミン１２１ｍｇ（１．２ミリモル）を添加し反応液を調製した。
この反応液を３０℃で４８時間攪拌した後、常温下にて減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／1）により精製し、黄白色の結晶を２７４ｍｇ（収率：８２％）得た。
この結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、以下のとおりであり、反応スキーム（Ｆ）中の化学式(XII)で示されるグアニジン誘導体、即ち、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルグアニジンが合成されたものと認められる。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 8.28（br，1H），3.85-3.90（m，2H），1.47（s，18H），1.34（s，6H），1.30（s，6H）
反応スキーム（Ｆ）：
Figure 2013010735
〔比較例１〕
＜Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルグアニジンの合成（化１６の反応スキーム（Ｇ）参照）＞
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−[１，２，４]トリアゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１１ｍｇ（１．０ミリモル）の代わりに、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１０ｍｇ（１．０ミリモル）を使用した以外は、実施例８と同様にして、グアニジン誘導体の合成試験を行った。
得られた濃縮物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、原料の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾル−１−イル−メチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、ジイソプロピルアミンであることがわかり、反応スキーム（Ｇ）で示した反応は進行しなかった。
反応スキーム（Ｇ）：
Figure 2013010735
実施例１で得られた結晶のＩＲスペクトルチャートである。 実施例２で得られた液体のＩＲスペクトルチャートである。 実施例３で得られた液体のＩＲスペクトルチャートである。 実施例４で得られた粘性物のＩＲスペクトルチャートである。 実施例５で得られた結晶のＩＲスペクトルチャートである。 実施例６で得られた液体のＩＲスペクトルチャートである。
本発明によれば、グアニジン骨格の効率的な導入が可能となるので、医農薬中間体、香料、液晶等原料に好適なグアニジン誘導体の合成に有用である。

Claims (2)

  1. 化１の化学式(I)で示される１，２，４−トリアゾール化合物。
    Figure 2013010735
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ベンゾイル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはパラトルエンスルホニル基を表す。）
  2. 請求項１記載の１，２，４−トリアゾール化合物と、第１級アミンまたは第２級アミンを反応させることを特徴とするグアニジン誘導体の合成方法。
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