CN114907241A - 一种含氟磺酰基的胍类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氟磺酰基的胍类化合物及其制备方法和应用。具体公开了如式1所示含氟磺酰基胍类化合物，该化合物能够以条件温和、操作简单、易于放大的工艺高效地将一级胺或者二级胺转化为胍类化合物，底物普适性好，并且该含氟磺酰基胍类化合物的制备方法条件温和，工艺简单，容易放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氟磺酰基的胍类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
胍类化合物具有R1-N＝C(NR2R3)(NR4R5)的结构通式，其中R1、R2、R3、R4和R5＝H、芳基或烷基。由于其碱性很强，该类化合物被广泛使用于许多碱催化的有机反应中。在化学生物学中，胍基基团作为精氨酸的组成部分，在多种含精氨酸的蛋白质和多肽中起着重要作用。此外，在微生物，陆生生物，海洋生物和植物中分离出的一系列含有单个或者多个胍基的天然产物具有突出药理和生物活性，如抗病毒，抗肿瘤等。胍类化合物也是药物化学中的热门研究对象。罗苏伐他汀(Rosuvastatin)是治疗高胆固醇和预防心血管疾病的畅销药之一。扎那米韦(Zanamivir)是第一个被商业化的神经氨酸酶抑制剂，通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而抑制流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。胍类化合物还被应用于其他领域，比如晶体工程、超分子化学，甜味剂研发等。因此，在温和条件下高效率的制备胍类化合物具有重要的科研和应用价值。
目前，最常用的胍类化合物的合成方法是使用各种胺类化合物和胍化试剂进行反应。由氨基氰和胺类化合物进行加成反应是制备胍类化合物较早的方法。比如，对氨基苯甲酸和氨基氰在酸性条件下进行反应可以生成对胍基苯甲酸盐酸盐，该化合物是制备药物甲磺酸萘莫司他的中间体。但是该反应适用的底物范围比较小，
叔丁氧羰基(Boc)保护的S-甲基异硫脲和硫脲类化合物是目前最常用的胍化试剂之一。但是使用这类试剂合成胍类化合物涉及使用一些有毒试剂，比如氯化汞，并且要在无水条件下进行反应,从而限制了该类反应的应用范围，
吡唑类化合物1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐和N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒也是商业化的胍化试剂。这类胍化试剂合成简易，和胺类的反应不需要使用有毒的金属盐，但是反应性较低，特别是对于苯胺类底物，
N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲基磺酰)胍是由Goodman小组于1998年首次报道的胍化试剂。由于其优异的反应性，该化合物可以在室温条件下高效地将各种一级胺和二级胺转化为对应的Boc保护的胍类化合物，并可被应用于固相合成中。然而该类化合物的合成成本比较高，从而限制了其大规模的应用，
N-苄基三氟甲磺酰胺可由苄胺和三氟甲磺酸酐在三乙胺的存在下，在二氯甲烷溶剂中反应制备得到(J.Am.Chem.Soc.2018,140,3202–3205)，而苄胺和硫酰氟气体在同样条件下(三乙胺为碱，二氯甲烷为溶剂)反应无法得到相应的产物N-苄基氟磺酰胺(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,2-21)。
这是由于-SO2F基团和-SO2CF3基团的性质差异大，其中，-SO2F基团中的S-F键在特定条件下可以被激活，与含氧或含氮的亲核试剂发生反应生成-SO2-OR或者-SO2-NRR’(R和R’独立地为芳基或烷基)(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,2-21)；而-SO2CF3基团中的S-C键则稳定的多，不会和亲核试剂发生反应(Journal of Fluorine Chemistry.1998,91,9-12)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，现有的胍试剂反应性低、使用繁琐、制备成本高、无法推广应用，为此，提供了一种含氟磺酰基胍类化合物及其制备方法和应用。所述的含氟磺酰基胍类化合物能高效地将一级胺或者二级胺转化为胍类化合物，底物普适性好，并且含氟磺酰基胍类化合物的制备方法简单，容易放大生产，操作简便，具有较好的学术和应用价值。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式1所示含氟磺酰基胍类化合物，
本发明提供了一种如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在碱的存在下，化合物2和硫酰氟(SO2F2)在溶剂中反应，得到如式1所示含氟磺酰基胍类化合物；
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述溶剂可为烃类溶剂、卤代烃类溶剂、含氮化合物溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和含硫化合物溶剂中的一种或多种，例如为含氮化合物溶剂；其中，所述烃类溶剂可为苯和/或甲苯；所述卤代烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；所述含氮化合物溶剂可为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，例如为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述醚类溶剂可为1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)和四氢呋喃中的一种或多种；所述酯类溶剂可为乙酸乙酯；所述酮类溶剂可为丙酮；所述含硫化合物溶剂可为二甲基亚砜(DMSO)。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述碱可为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐和有机碱金属中的一种或多种，例如为碱金属碳酸盐；其中，所述碱金属碳酸盐可为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种，优选为碳酸铯和/或碳酸钾，更优选为碳酸钾；所述碱金属磷酸盐可为磷酸三钾；所述碱金属氢氧化物可为氢氧化钠和/或氢氧化钾；碱金属碳酸氢盐可为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾；所述有机碱金属可为叔丁醇钾。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述硫酰氟的导入方式可为本领域常规，此处不做特别限定，例如可将反应体系抽至负压后再一次性导入硫酰氟气体。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述化合物2和所述硫酰氟的摩尔比可为本领域常规，例如1:(1.5～2)，又例如1:1.6。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述化合物2和所述溶剂的摩尔体积比的比值可为本领域常规，例如0.25mol/L～0.5mol/L，又例如0.37mol/L。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述化合物2和所述碱的摩尔比可为本领域常规，例如1:(3～7)，又例如1:5。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述反应的温度可为本领域常规，例如-20℃～35℃，例如10℃～30℃。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以所述化合物2消失时作为反应的终点。所述反应的时间可为本领域常规，例如0.5-48小时，又例如20小时。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述制备方法还可包括后处理，所述后处理包括如下步骤：分液，过滤，第一次洗涤，调节pH，萃取，第二次洗涤，干燥，浓缩。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述后处理步骤中，所述分液操作可为向所述反应体系中加入水和有机溶剂；所述有机溶剂和水的体积比可为本领域常规，例如1:1.2；所述有机溶剂的种类可为本领域常规，优选为甲基叔丁基醚和/或乙酸乙酯。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述后处理步骤中，所述第一次洗涤操作可为加入有机溶剂进行洗涤，所述有机溶剂的种类可为本领域常规，优选为甲基叔丁基醚和/或乙酸乙酯。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述后处理步骤中，所述调节pH操作可为加入酸的水溶液进行调节。所述酸的水溶液中的酸可为本领域常规，优选为硫酸、盐酸、醋酸、草酸和柠檬酸中的一种或多种。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述后处理步骤中，较佳地，调节pH的值为2-3。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述后处理步骤中，待所述调节pH操作完成后，优选加入水和有机溶剂进行萃取，所述有机溶剂可为本领域常规，优选为甲基叔丁基醚和/或乙酸乙酯。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述后处理步骤中，较佳地，所述第二次洗涤采用水和饱和食盐水。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法中，所述后处理步骤中，较佳地，采用无水硫酸钠和/或无水硫酸镁进行干燥。
本发明中，如前所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法还可包括如下步骤：在甲基叔丁基醚和水的混合溶液中，在碱存在下，将胍和二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)进行氨基保护反应，得到所述化合物2，
其中，所述化合物2不经分离直接进行如前所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备反应。
在所述氨基保护反应中，较佳地，所述胍为胍的盐的形式；所述胍的盐例如盐酸胍、硫酸胍、硝酸胍和碳酸胍中的一种或多种，又例如盐酸胍。
在所述氨基保护反应中，所述反应的条件和操作均与本领域同类反应的条件和操作相同。
在所述氨基保护反应中，所述碱可为本领域常规，例如氢氧化钠。
在所述氨基保护反应中，所述胍和二碳酸二叔丁酯的摩尔比可为本领域常规，例如1:(1.5～2.5)，又例如1:2。
在所述氨基保护反应中，所述胍和碱的摩尔比可为本领域常规，例如1:(3～5)，又例如1:4。
在所述氨基保护反应中，所述胍和甲基叔丁基醚的摩尔体积比的比值可为本领域常规，例如0.2mol/L～0.3mol/L，又例如0.25mol/L。
本发明提供了一种如前所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物在制备胍类化合物中的应用。
在某一方案中，所述的应用包括如下步骤：在溶剂中，将所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物和含如式
所示结构片段的胺类化合物反应，得到含如式A所示结构片段的化合物；
在所述的应用中，所述溶剂可为有机溶剂、或、有机溶剂和水的混合溶剂。
在所述的应用中，当所述溶剂为机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂和水的体积比可为1:1。
在所述的应用中，当所述溶剂包含有机溶剂时，所述有机溶剂优选乙腈、甲醇、DMF、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种，例如乙腈、甲醇和DMF中的一种或多种。
在所述的应用中，较佳地，所述溶剂为乙腈/水溶剂体系、甲醇或DMF。
在所述的应用中，所述胺类化合物和所述如式1所述含氟磺酰基胍类化合物的摩尔比可为本领域常规，优选为1:(0.3～2)，例如1:0.33、1:0.5、1:0.6、1:0.83、1:1或1:2。
在所述的应用中，所述胺类化合物和所述溶剂的摩尔体积比的比值可为本领域常规，优选为0.13mol/L～1.5mol/L，例如：0.13mol/L、0.25mol/L、0.33mol/L、0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.63mol/L、1.0mol/L或1.5mol/L。
在所述应用的某一方案中，所述反应还可包含碱，所述碱可为N,N-二异丙基乙胺。当所述的反应还包含碱时，所述胺类化合物和所述碱的摩尔比可为1:(2～3)，例如1:2.2或1:3。
在所述应用的某一方案中，所述反应仅包括所述的胺类化合物、所述的如式1所述含氟磺酰基胍类化合物，以及所述溶剂；或者，所述反应仅包括所述的胺类化合物、所述的如式1所述含氟磺酰基胍类化合物，所述溶剂，以及碱。
在所述的应用中，所述反应的温度可为本领域常规，例如0-35℃，又例如10～30℃。
在所述的应用中，所述底物与所述含氟磺酰基胍类化合物的反应可用LC-MS或GC-MS监控反应进程，一般以底物消失时作为反应的终点。所述反应的时间可为本领域常规，例如5min-24h，又例如10min-24h，进一步例如：2h、4h、16h、20h或24h。
在所述的应用中，所述反应的后处理可包括如下步骤：淬灭，洗涤和除去溶剂。
在所述的应用中，所述反应的后处理步骤中，所述淬灭过程可采用水或酸的水溶液。所述酸的水溶液中的酸可为有机酸，例如柠檬酸。
在所述的应用中，所述反应的后处理步骤中，当采用酸的水溶液进行淬灭时，较佳地，加入酸的水溶液使pH值为4。
在所述的应用中，所述反应的后处理步骤中，所述洗涤过程可采用水或饱和食盐水进行洗涤。
在所述的应用中，所述反应的后处理步骤中，所述淬灭和所述洗涤过程之间还可包含萃取，所述萃取中采用的有机溶剂的种类可为本领域常规，例如乙酸乙酯。较佳地，所述萃取进行三次。
在所述的应用中，所述反应的后处理步骤中，所述除去溶剂的过程可采用减压浓缩的方法。
在所述的应用中，所述反应的后处理步骤还可进一步包含纯化，所述纯化可为柱层析。
在某一方案中，所述的应用，所述的含如式
所示结构片段的胺类化合物可为
得到如式B所示的胍类化合物；
其中，
R1和R2独立地为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、苄基、4-7元杂环并C6-C10芳基、被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、被一个或多个Rb取代的C6-C10芳基、被一个或多个Rc取代的苄基或被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基；且R1和R2不同时为H；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
或者，R1和R2与其间的碳原子一起形成3-7元杂环或被一个或多个Re取代的3-7元杂环；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
所述4-7元杂环并C6-C10芳基和被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中的4-7元杂环为杂原子选自N、O和S的一种或多种，杂原子的个数为1～4个；
所述R1和R2与其间的碳原子一起形成3-7元杂环和被一个或多个Re取代的3-7元杂环中的3-7元杂环为杂原子选自N、O和S的一种或多种，杂原子的个数为1～4个的3-7元杂环；
Ra为-Fmoc
羧基、C2-C3炔基或羟基；
Rb为C2-C3炔基、卤素、羟基、羧基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、
当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rc为卤素；
Rd为
4-7元含内酰胺的杂环烷基或被
取代的4-7元含内酰胺的杂环烷基；
Re为C6-C10芳基或被一个或多个Re-1取代的C6-C10芳基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rb-1为C1-C6烷基；
Rb-2和Rb-3独立地为C1-C6烷基；或者，Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成3-7元杂环或被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环；所述3-7元杂环为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1～4个的3-7元杂环；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rb-4为5-10元杂芳基或被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1～4个的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rb-5为氢或C1-C6烷基；
Rb-6为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同。
在所述的应用某一方案中，当R1和R2独立地为被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或正丁基。
在所述的应用某一方案中，当R1和R2独立地为被一个或多个Rb取代的C6-C10芳基，所述被一个或多个Rb取代的C6-C10芳基中的C6-C10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在所述的应用某一方案中，当R1和R2独立地为被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基时，所述被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中的C6-C10芳基可为苯基。
在所述的应用某一方案中，当R1和R2独立地为被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基时，所述被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中4-7元杂环可为5-6元杂环，例如为5元杂环。
在所述的应用某一方案中，当R1和R2与其间的碳原子一起形成被一个或多个Re取代的3-7元杂环时，所述被一个或多个Re取代的3-7元杂环中的3-7元杂环可为5-6元杂环，例如为6元杂环。
在某一方案中，所述的应用，当R1和R2独立地为被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基时，所述被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中的4-7元杂环的杂原子可为N，杂原子个数可为1～2个，例如1个。
在某一方案中，所述的应用，当R1和R2与其间的碳原子一起形成被一个或多个Re取代的3-7元杂环时，所述被一个或多个Re取代的3-7元杂环中的3-7元杂环的杂原子可为N，杂原子个数可为1～2个，例如2个。
在某一方案中，所述的应用，当Ra为C2-C3炔基时，所述C2-C3炔基可为乙炔基。
在某一方案中，所述的应用，当Rb为C2-C3炔基时，所述C2-C3炔基可为乙炔基。
在某一方案中，所述的应用，当Rb为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的应用，当Rb为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在某一方案中，所述的应用，当Rb为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中的卤素可为氟、氯或溴，例如氟。
在某一方案中，所述的应用，当Rb为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，较佳地，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的应用，当Rc为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如碘。
在某一方案中，所述的应用，当Rd为被
取代的4-7元含内酰胺的杂环烷基时，所述4-7元含内酰胺的杂环烷基为5-6元含内酰胺的杂环烷基，例如为6元含内酰胺的杂环烷基，又例如为
在某一方案中，所述的应用，当Re为C6-C10芳基或被一个或多个Re-1取代的C6-C10芳基时，所述Re为C6-C10芳基和被一个或多个Re-1取代的C6-C10芳基中的C6-C10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，所述的应用，Rb-1可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在某一方案中，所述的应用，当Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环时，所述被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环中的3-7元杂环可为5-6元杂环，例如为6元杂环。
在某一方案中，所述的应用，当Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环时，所述一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环中的3-7元杂环的杂原子可为N，杂原子个数可为1～2个，例如2个。
在某一方案中，所述的应用，当Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环时，所述C1-C6烷基可甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在某一方案中，所述的应用，当Rb-4为被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基时，所述被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基，例如为6元杂芳基。
在某一方案中，所述的应用，当Rb-4为被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基时，所述被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数可为1～2个，例如2个。
在某一方案中，所述的应用，当Rb-5为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在某一方案中，所述的应用，当Rb-6为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，例如甲氧基。
在某一方案中，所述的应用，当Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基中的C1-C3烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，所述的应用，当Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基中的卤素可为氟、氯或溴，例如氟。
在某一方案中，所述的应用，当Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基时，较佳地，所述被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的应用，R1和R2独立地为H、被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、被一个或多个Rb取代的C6-C10芳基、被一个或多个Rc取代的苄基或被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基；且R1和R2不同时为H；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
所述被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中的4-7元杂环为杂原子选自N、O和S的一种或多种，杂原子的个数为1～4个；
或者，R1和R2与其间的碳原子一起形成被一个或多个Re取代的3-7元杂环；所述被一个或多个Re取代的3-7元杂环为杂原子选自N、O和S的一种或多种，杂原子的个数为1～4个的3-7元杂环；
Ra为-Fmoc、
羧基、C2-C3炔基或羟基；
Rb为C2-C3炔基、卤素、羟基、羧基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、
当取代基为多个时，所述取代基相同或不同
Rc为卤素；
Rd为
或被
取代的4-7元含内酰胺的杂环烷基；
Re为C6-C10芳基或被一个或多个Re-1取代的C6-C10芳基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rb-1为C1-C6烷基；
Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环；所述3-7元杂环为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1～4个的3-7元杂环；
Rb-4为被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1～4个的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rb-5为C1-C6烷基；
Rb-6为C1-C6烷氧基；
Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同。
在某一方案中，所述的应用，所述的如式B所示的胍类化合物为如下任一化合物：
本发明中，所述如式B所示化合物的制备方法还可包括如下步骤：在碱的存在下，化合物2和硫酰氟(SO2F2)在溶剂中反应，得到如式1所示含氟磺酰基胍类化合物。
所述如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备条件和操作如前任一项所述。
本发明中，所述如式B所示化合物的制备方法还可进一步包括如下步骤：在有机溶剂和水的混合溶液中，胍和二碳酸二叔丁酯在碱的存在下进行氨基保护反应，得到化合物2。其中所述化合物2不经分离直接进行如前所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备反应中。
所述氨基保护反应的条件和操作如前任一项所述。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本发明中，所用的术语“杂环”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环包括但不限于氮杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、吗啉、哌啶、哌嗪等。
本发明中，所用的术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
本发明中，所用的术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
本发明中，所用的术语“羟基”指一个-OH基团。
本发明中，所用的术语“羧基”指一个-COOH基团。
本发明中，所述的确定了碳数范围的“Cx1-Cy1”的取代基(x1和y1为整数)、如“Cx1-Cy1”烷基、“Cx1-Cy1”的烷氧基、“Cx1-Cy1”炔基、“Cx1-Cy1”芳基、“Cx1-Cy1”苄基，均表示未包含取代基的碳数，例如C1-C6烷基表示未包含取代基的C1-C6烷基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：提供了一种含氟磺酰基胍类化合物，该化合物能够以条件温和、操作简单、易于放大的工艺将一级胺或者二级胺转化为胍类化合物，底物普适性好，并且该含氟磺酰基胍类化合物的制备方法条件温和，工艺简单，容易放大生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实验仪器：
1H NMR谱用Agilent-400(400MHz)型核磁共振仪测定，1H NMR的内标为TMS(δ0.00)或CDCl3(δ7.26)。
13C NMR谱用Bruker AM-400(100.7MHz)型核磁共振仪测定，13C NMR的内标为CDCl3(δ77.16)、DMSO-d6(39.52)、CD3CN(δ1.32)。
19F NMR谱用Agilent-400(376MHz)型核磁共振仪测定，19F NMR的外标FCCl3(δ0.00)，低场为正。
LC-MS(ESI)谱用Waters ACQUITY UPLC H-Class系统和ACQUITY QDa质谱检测器测定(洗脱剂：0.1％的三氟乙酸水溶液和乙腈)。
HRMS谱用Finnigan MAT 8430型质谱仪测定。
熔点采用BUCHI公司M-565熔点仪进行测定。
实验试剂及材料：
柱层析使用烟台江友硅胶开发有限公司生产的硅胶(300-400目或100-200目)；薄层层析板用烟台江友硅胶开发有限公司生产的薄层层析板，显色工具有ZF-7A手提紫外检测仪、碘缸、碱性高锰酸钾溶液。
所用试剂购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司(Aladdin)，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司(TCI)，上海麦克林生化科技有限公司(Macklin)，萨恩化学技术(上海)有限公司(Energy Chemical)，阿法埃莎(中国)化学有限公司(Alfa Aesar)，上海泰坦科技股份有限公司(adamas)，上海毕得医药科技有限公司，上海天莲化工科技有限公司，上海凌峰化学试剂有限公司或上海试剂三厂。
溶剂从上海麦克林生化科技有限公司(Macklin)，上海泰坦科技股份有限公司(adamas)，上海天莲化工科技有限公司，上海大合化学品有限公司，上海合邦医药技术有限公司采购，未经额外处理，采购后直接使用。
实施例1 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍的制备
向反应器中装入盐酸胍(48g，500mmol)和氢氧化钠(80g，2000mmol)，再加入2000mL甲基叔丁基醚(MTBE)和600mL水，在0℃搅拌十五分钟后，向反应器内缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(218.3g，1000mmol)。滴加完毕后，反应体系在两个小时内恢复至室温，继续搅拌20小时后，将反应混合溶液中的水相除去，有机相用100mL的10％柠檬酸水溶液、100mL水和100mL饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪浓缩得到产物N,N'-二(叔丁氧羰基)胍[化合物2]和副产物N,N',N”-三叔丁氧羰基胍混合物A 118.1g。通过使用LC-MS建立的N,N'-二(叔丁氧羰基)胍的标准工作曲线，对产物N,N'-二(叔丁氧基羰基)胍进行定量为95.8g，产率为73.8％。
将混合物溶于1L DMF中后，室温下向反应器内加入碳酸钾(256g，1850mmol)，反应体系经水泵抽至负压后用气球导入硫酰氟气体(15L，600mmol)，室温下搅拌20小时后，向反应器中加入1L甲基叔丁基醚后搅拌10分钟，出现大量白色沉淀。再向反应器内加入1200mL水，继续搅拌1分钟，白色沉淀位于有机相中。分去水相后将有机相过滤，再用200mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼。将滤饼转移到反应器内，加入400mL丙酮后，向反应器内滴加硫酸水溶液调节pH至2-3，加入400mL甲基叔丁基醚和200mL水后分相，除去水相，有机相用200mL水，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，除去溶剂后得到粗产物后用400mL甲醇/水混合溶液(v/v＝50％/50％)洗涤，得到最终产物N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(92g，总产率53.8％)。
白色固体，纯度：98％，熔点：99.2-100.8℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(br,2H),1.46(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.75,148.83,85.91,27.77.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ55.61；
LC-MS(tR)：1.77min，LC-MS(ESI)谱用Waters ACQUITY UPLC H-Class系统和ACQUITY QDa质谱检测器测定(洗脱剂：0.1％的三氟乙酸水溶液和乙腈)；
元素分析：C：38.76％(理论值38.70％)，H：6.11％(理论值5.91％)，N：12.34％(理论值12.31％)。
实施例2 N,N'-二叔丁氧羰基胍(化合物2)和硫酰氟气体反应制备N,N'-二叔丁氧羰基-N”-氟磺酰基胍(如式1所示化合物)的反应条件筛选
除下表1中特别指明的条件外，其余条件和操作同实施例1中记载的N,N'-二叔丁氧羰基胍(化合物2)和硫酰氟气体反应制备N,N'-二叔丁氧羰基-N”-氟磺酰基胍(如式1所示化合物)的操作。
表1 制备N,N'-二叔丁氧羰基-N”-氟磺酰基胍的反应条件筛选
备注：表1中的碱的当量是相对于N,N'-二叔丁氧羰基胍的量。
实施例3 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(3-乙炔基苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.42g，10.0mmol)加入3-乙炔基苯胺(1.17g，10.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌2小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(3-乙炔基苯基)胍(3.19g，产率89％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.63(s,1H),10.36(s,1H),7.74(dt,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.63(t,J＝1.8Hz,1H),7.37–7.17(m,2H),3.06(s,1H),1.53(s,9H),1.51(s,9H)。
实施例4 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-乙炔基苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.42g，10.0mmol)加入4-乙炔基苯胺(1.17g，10.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌2小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-乙炔基苯基)胍(3.01g，产率84％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.62(s,1H),10.43(s,1H),7.72–7.51(m,2H),7.54–7.37(m,2H),3.04(s,1H),1.53(s,9H),1.51(s,9H)。
实施例5 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-碘苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.43g，10.0mmol)加入4-碘苯胺(2.19g，10.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌2小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-碘基苯基)胍(3.82g，产率83％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.61(s,1H),10.34(s,1H),7.74–7.55(m,2H),7.48–7.35(m,2H),1.53(s,9H),1.51(s,9H)。
实施例6 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-氯苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.42g，10.0mmol)加入4-氯苯胺(1.27g，10.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌2小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-氯苯基)胍(3.23g，产率93％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.62(s,1H),10.35(s,1H),7.60–7.53(m,2H),7.31–7.25(m,2H),1.53(s,9H),1.51(s,9H)。
实施例7 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(3-羟基苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.41g，10.0mmol)加入3-羟基苯胺(1.10g，10.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌2小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(3-羟基苯基)胍(3.01g，产率86％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.61(s,1H),10.24(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.08(t,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.59(m,1H),6.50-6.46(m,1H),1.52(s,9H),1.43(s,9H).
实施例8 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(3-溴-4-氟苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.41g，10.0mmol)加入3-溴-4-氟苯胺(1.90g,10.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌2小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(3-溴-4-氟苯基)胍(3.83g，产率89％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.61(s,1H),10.33(s,1H),7.98–7.35(m,2H),7.19–6.92(m,1H),1.53(s,9H),1.51(s,9H).
19F NMR(376MHz)δ-112.88(s)。
实施例9 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-羧基苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.41g,10.0mmol)加入4-氨基苯甲酸(1.37g，10.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌24小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-羧基苯基)胍(2.27g，产率60％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.61(s,1H),8.20–7.93(m,2H),7.83–7.54(m,2H),1.54(s,18H)。
实施例10 N-(N',N”-二叔丁氧羰基脒基)来那度胺的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(342mg，0.5mmol)加入来那度胺(260mg，0.5mmol)的DMF溶液中(2mL)，室温搅拌24小时，向反应器中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到白色固体N-(N',N”-二叔丁氧羰基脒基)来那度胺(105mg，产率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.96(s,1H),9.88(s,1H),7.83–7.39(m,3H),5.11(dd,J＝12.6Hz,1H),4.49–4.26(m,2H),3.05–2.74(m,1H),2.73–2.48(m,1H),2.37(qd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.09–1.77(m,1H),1.40(m,18H)。
实施例11 N-芴甲氧羰基-N',N”-二叔丁氧羰基-L-精氨酸的合成
将N-芴甲氧羰基-L-鸟氨酸盐酸盐(3.91g，10.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.87g，22.0mmol)在80mL甲醇中室温下反应五分钟，待将N-芴甲氧羰基-L-鸟氨酸盐酸盐中的羧基和游离的盐酸中和后，向反应器内加入N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.41g，10.0mmol)，继续室温搅拌16个小时。反应结束后，向体系中加入10％的柠檬酸水溶液直到体系pH到4。向反应器中加入250mL水，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(20mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N-芴甲氧羰基-N',N”-二叔丁氧羰基-L-精氨酸(4.17g，产率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H)，7.96(d,J＝7.5Hz,2H)7.84(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),4.08(m,4H),3.27(m,2H),1.76–1.47(m,4H),1.35(s,9H),1.44(s,9H)。
实施例12 N-芴甲氧羰基-N',N”-二叔丁氧羰基-L-精氨酸的合成
将N-芴甲氧羰基-L-鸟氨酸盐酸盐(3.91g，10.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.87g，30.0mmol)在80mL甲醇中室温下反应五分钟后，向反应器内加入N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.41g，10.0mmol)，继续室温搅拌16个小时。反应结束后，向体系中加入10％的柠檬酸水溶液直到体系pH到4。向反应器中加入250mL水，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(20mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N-芴甲氧羰基-N',N”-二叔丁氧羰基-L-精氨酸(4.17g，产率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H)，7.96(d,J＝7.5Hz,2H)7.84(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),4.08(m,4H),3.27(m,2H),1.76–1.47(m,4H),1.35(s,9H),1.44(s,9H)。
实施例13 N-(N',N”-二叔丁氧羰基脒基)-N”',N””-二叔丁氧羰基-L-精氨酸的合成
将L-鸟氨酸盐酸盐(840mg，5.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.93g 15.0mmol)在10mL甲醇中室温下反应五分钟后，向反应器内加入N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.41g，10.0mmol)，继续室温搅拌20个小时。反应结束后，向体系中加入10％的柠檬酸水溶液直到体系pH到4。向反应器中加入80mL水和80mL乙酸乙酯，有机相经饱和食盐水洗涤后除去溶剂，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到白色固体N-(N',N”-二叔丁氧羰基脒基)-N”',N””-二叔丁氧羰基-L-精氨酸(1.85g，产率60％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.33(s,1H),8.71(s,1H),8.36(s,1H),4.55(s,1H),3.43(s,2H),2.06(s,1H),1.86–1.62(m,3H),1.52–1.41(m,36H)。
实施例14 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(2-(4-甲基-1-哌嗪)苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(683mg，2.0mmol)加入来2-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺(382mg，2.0mmol)的DMF溶液中(5mL)，室温搅拌20小时，向反应器中加入30mL乙酸乙酯和30mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(2-(4-甲基-1-哌嗪)苯基)胍(178mg，产率45％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.63(s,1H),11.20(s,1H),8.46(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.19–7.09(m,2H),7.04(ddd,J＝8.4,7.1,1.5Hz,1H),2.89(t,J＝4.8Hz,4H),2.64(s,4H),2.35(s,3H),1.55(s,9H),1.52(s,9H)。
实施例15 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-甲磺酰基苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(342mg,1.0mmol)加入对甲磺酰基苯胺(172mg,1.0mmol)的DMF溶液中(3mL)，室温搅拌24小时，向反应器中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-甲磺酰基苯基)胍(165mg，44％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.59(s,1H),10.64(s,1H),7.96–7.67(m,4H),3.00(s,3H),1.51(s,9H),1.48(s,9H)。
实施例16 N-(N',N”-二叔丁氧羰基脒基)磺胺二甲氧嗪
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(342mg,1.0mmol)加入磺胺二甲氧嗪(310mg,1.0mmol)的DMF溶液中(3mL)，室温搅拌24小时，向反应器中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到N-(N',N”-二叔丁氧羰基脒基)磺胺二甲氧嗪(265mg，产率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(b,2H),10.14(s,1H),7.81(m,4H),5.94(s,1H),3.73(s,6H),1.40(m,18H)。
实施例17 N-苯基-N”-(N”',N””-二叔丁氧羰基脒基)哌嗪
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(342mg,1.0mmol)加入N-苯基哌嗪(165mg，1.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，3mL)，室温搅拌24小时，向反应器中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到白色固体N-苯基-N”-(N”',N””-二叔丁氧羰基脒基)哌嗪(178mg，产率44％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.41–6.65(m,5H),3.73(s,4H),3.28–3.17(m,4H),1.48(s,18H)。
实施例18 N-(4-三氟甲基苯基)-N”-(N”',N””-二叔丁氧羰基脒基)哌嗪
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(1.02g，3.0mmol)加入N-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(1.15g,5.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％,8mL)，室温搅拌24小时，向反应器中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到白色固体N-(4-三氟甲基苯基)-N”-(N”',N””-二叔丁氧羰基脒基)哌嗪(730mg，产率52％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.27(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.74(s,4H),3.35(m,4H),1.49(s,18H)。
实施例19 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(炔丙基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.41g，10.0mmol)加入炔丙胺(1.10g，20.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌24小时，向反应器中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(炔丙基)胍(2.549g，产率86％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.44(s,1H),8.45(s,1H),4.23(dd,J＝4.9,2.6Hz,2H),2.26(t,J＝2.6Hz,1H),1.49(s,18H)。
实施例20 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-碘苄基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(1.70g，5.0mmol)加入4-碘苄胺(1.4g，6.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，10mL)，室温搅拌24小时，向反应器中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-碘苄基)胍(1.576g，66％收率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.52(s,1H),8.58(s,1H),7.72–7.61(m,2H),7.11–6.98(m,2H),4.57(d,J＝5.3Hz,2H),1.51(s,9H),1.48(s,9H)。
实施例21 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-乙酰氨基苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(1.70g，5.0.mmol)加入4-乙酰氨基苯胺(906mg，6.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，10mL)，室温搅拌24小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-乙酰氨基苯基)胍(1.401g，72％收率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.60(s,1H),10.12(s,1H),7.91(s,1H),7.41–7.34(m,2H),7.34–7.27(m,2H),2.04(s,3H),1.52(s,9H),1.44(s,9H)。
实施例22 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-三氟甲基苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(3.41g，10.0mmol)加入4-三氟甲基苯胺(1.61g，10.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌24小时，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(4-三氟甲基苯基)胍(3.42g,85％收率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.62(s,1H),10.53(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),1.54(s,9H)，1.52(s,9H)。
实施例23 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(2-羟基-5-羧基苯基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(1.02g，3.0mmol)加入3-氨基-4-羟基苯甲酸(460mg，3.0mmol)的DMF溶液中(6mL)，室温搅拌24小时，向反应器中加入20mL乙酸乙酯和20mL水，有机相经饱和食盐水洗涤后，将溶剂抽干，得到固体混合物。固体混合物经硅胶柱层析法分离后得到N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(2-羟基-5-羧基苯基)胍(460mg,39％)。1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.54(s,1H),7.88(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),1.54(s,9H),1.51(s,9H)。
实施例24 N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(2-羟乙基)胍的合成
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(氟磺酰基)胍(6.82g，20.0mmol)加入乙醇胺(3.66g，60.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，40mL)，室温搅拌4小时后，向反应混合物中加入80mL水，有白色沉淀析出。过滤后用水洗涤滤饼(15mL×3)，滤饼经油泵抽干溶剂，得到白色固体N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(2-羟乙基)胍(14.24g，94％收率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.43(s,1H),8.67(s,1H),4.53(s,1H),3.74(br,2H),3.59–3.49(m,2H),1.48(s,9H),1.46(s,9H)。
对比例1以N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲磺酰基)胍为原料参照文献MurrayG.J.Org.Chem.1998,63,23,8432中记载的该类化合物的制备方法制备胍类化合物
将胺(0.5mmol)添加到N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲磺酰基)胍(0.45mmol)和三乙胺(0.5mmol)的CH2Cl2(2mL，经中性氧化铝过滤)溶液中，并将混合物在室温下搅拌12h。反应完成后，将混合物用CH2Cl2(3mL)稀释，并用2M硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将有机萃取物经硫酸钠干燥并过滤，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法进一步纯化粗产物，得到固体产物。其中，N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲磺酰基)胍的结构式为
具体结果如下表2所示：
表2
对比例2
按对比例1的步骤，以N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲磺酰基)胍为原料制备胍类化合物，区别仅在于，不加碱三乙胺。具体结果如下表3所示：
表3
对比例3以N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲磺酰基)胍为原料按照如下制备方法制备胍类化合物
将N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲磺酰基)胍(391mg，1.0mmol)加入胺(1.0mmol)的乙腈/水混合溶液中(v/v＝50％/50％，20mL)，室温搅拌12小时，有白色沉淀析出。过滤后用乙腈/水混合溶液(v/v＝50％/50％)洗涤滤饼，滤饼经油泵抽干溶剂，得到固体胍类化合物，其中，N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲磺酰基)胍的结构式为
具体结果如下表4所示：
表4
备注：[a]在其他条件不变的情况下，另加入2当量吡啶，该当量是相对于N,N'-二叔丁氧羰基-N”-(三氟甲磺酰基)胍的量。
对比例4化合物NH2SO2F和NH2SO2CF3的化学稳定性相差很大
在乙腈-水(v/v＝50％/50％)溶液中并加入2当量吡啶的情况下，NH2SO2F中的氟原子对应的正55ppm处的化学位移在7小时之后消失，而NH2SO2CF3中的三氟甲基对应的负81ppm处的化学位移一直存在，并且经过加入定量的三氟甲苯进行氟谱定量分析，NH2SO2CF3几乎没有减少。因此，本领域技术人员没有动机将-SO2F基团等同替换-SO2CF3基团；且其效果难以预期。而本发明的研究人员通过创造性劳动不仅制备得到了-SO2F取代的胍化合物，而且将其作为胍试剂获得了预料不到的有益效果。
Claims (10)
1.一种如式1所示含氟磺酰基胍类化合物，
2.一种如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在碱的存在下，化合物2和硫酰氟在溶剂中反应，得到如式1所示含氟磺酰基胍类化合物；
3.如权利要求2所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为烃类溶剂、卤代烃类溶剂、含氮化合物溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和含硫化合物溶剂中的一种或多种，例如为含氮化合物溶剂；
和/或，所述碱为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐和有机碱金属中的一种或多种，例如为碱金属碳酸盐；
和/或，所述化合物2和所述硫酰氟的摩尔比为1:(1.5～2)，例如1:1.6；
和/或，所述化合物2和所述溶剂的摩尔体积比的比值为0.25mol/L～0.5mol/L，例如0.37mol/L；
和/或，所述化合物2和所述碱的摩尔比为1:(3～7)，例如1:5；
和/或，所述反应的温度为-20℃～35℃，例如10℃～30℃；
和/或，所述反应的时间为0.5-48小时，例如20小时；
和/或，所述制备方法还包括后处理，所述后处理包括如下步骤：分液，过滤，第一次洗涤，调节pH，萃取，第二次洗涤，干燥，浓缩。
4.如权利要求3所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法，其特征在于，当所述溶剂为烃类溶剂时，所述烃类溶剂为苯和/或甲苯；
和/或，当所述溶剂为卤代烃类溶剂时，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；
和/或，当所述溶剂为含氮化合物溶剂时，所述含氮化合物溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，例如为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，当所述溶剂为醚类溶剂时，所述醚类溶剂为1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，当所述溶剂为酯类溶剂时，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，当所述溶剂为酮类溶剂时，所述酮类溶剂为丙酮；
和/或，当所述溶剂为含硫化合物溶剂时，所述含硫化合物溶剂为二甲基亚砜；
和/或，当所述碱为碱金属碳酸盐时，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种，例如为碳酸铯和/或碳酸钾，又例如为碳酸钾；
和/或，当所述碱为碱金属磷酸盐时，所述碱金属磷酸盐为磷酸三钾；
和/或，当所述碱为碱金属氢氧化物时，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
和/或，当所述碱为碱金属碳酸氢盐时，所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾；
和/或，当所述碱为有机碱金属时，所述有机碱金属为叔丁醇钾；
和/或，当所述制备方法还包括后处理时，所述后处理中，所述分液操作为向所述反应体系中加入水和有机溶剂；所述有机溶剂和水的体积比可为1:1.2；所述有机溶剂可为甲基叔丁基醚和/或乙酸乙酯；
和/或，当所述制备方法还包括后处理时，所述后处理中，所述第一次洗涤操作为加入有机溶剂进行洗涤；所述有机溶剂的种类可为甲基叔丁基醚和/或乙酸乙酯；
和/或，当所述制备方法还包括后处理时，所述后处理中，所述调节pH操作为加入酸的水溶液进行调节，所述酸的水溶液中的酸可为硫酸、盐酸、醋酸、草酸和柠檬酸中的一种或多种；
和/或，当所述制备方法还包括后处理时，所述后处理中，所述调节pH操作中，pH的值为2-3；
和/或，当所述制备方法还包括后处理时，所述后处理中，待所述调节pH操作完成后，加入水和有机溶剂进行萃取，所述有机溶剂可为甲基叔丁基醚和/或乙酸乙酯；
和/或，当所述制备方法还包括后处理时，所述后处理中，所述第二次洗涤采用水和饱和食盐水；
和/或，当所述制备方法还包括后处理时，所述后处理中，采用无水硫酸钠和/或无水硫酸镁进行干燥。
5.如权利要求2-4中任一项所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备方法，其特征在于，
其还包括如下步骤：在甲基叔丁基醚和水的混合溶液中，在碱存在下，将胍和二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应，得到所述化合物2，
较佳地，所述化合物2不经分离直接进行如权利要求2-4中任一项所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物的制备反应；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述胍为胍的盐的形式；所述胍的盐例如盐酸胍、硫酸胍、硝酸胍和碳酸胍中的一种或多种，又例如盐酸胍；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述碱为氢氧化钠；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述胍和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:(1.5～2.5)，例如1:2；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述胍和碱的摩尔比为1:(3～5)，例如1:4；
和/或，在所述氨基保护反应中，所述胍和甲基叔丁基醚的摩尔体积比的比值为0.2mol/L～0.3mol/L，例如0.25mol/L。
6.一种如权利要求1所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物在制备胍类化合物中的应用。
7.如权利要求6所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物在制备胍类化合物中的应用，其特征在于，所述的应用包括如下步骤：在溶剂中，将所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物和含如式
所示结构片段的胺类化合物反应，得到含如式A所示结构片段的化合物；
较佳地，所述溶剂为有机溶剂、或、有机溶剂和水的混合溶剂；当所述溶剂为机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂和水的体积比可为1:1；当所述溶剂包含有机溶剂时，所述有机溶剂为乙腈、甲醇、DMF、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种，例如乙腈、甲醇和DMF中的一种或多种；较佳地，所述溶剂为乙腈/水溶剂体系、甲醇或DMF；
和/或，所述胺类化合物和所述如式1所述含氟磺酰基胍类化合物的摩尔比为1:(0.3～2)，例如1:0.33、1:0.5、1:0.6、1:0.83、1:1或1:2；
和/或，所述胺类化合物和所述溶剂的摩尔体积比的比值为0.13mol/L～1.5mol/L，例如：0.13mol/L、0.25mol/L、0.33mol/L、0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.63mol/L、1.0mol/L或1.5mol/L；
和/或，所述反应还包含碱，所述碱可为N,N-二异丙基乙胺；
和/或，当所述的反应还包含碱时，所述胺类化合物和所述碱的摩尔比可为1:(2～3)，例如1:2.2或1:3；
和/或，所述反应仅包括所述的胺类化合物、所述的如式1所述含氟磺酰基胍类化合物，以及所述溶剂；或者，所述反应仅包括所述的胺类化合物、所述的如式1所述含氟磺酰基胍类化合物，所述溶剂，以及碱；
和/或，所述反应的温度为0-35℃，例如10～30℃；
和/或，所述反应的时间为5min-24h，例如10min-24h，又例如：2h、4h、16h、20h或24h；
和/或，所述反应的后处理包括如下步骤：淬灭，洗涤和除去溶剂；所述淬灭可采用水或酸的水溶液，所述酸的水溶液中的酸可为有机酸，例如柠檬酸；当采用酸的水溶液进行淬灭时，较佳地，加入酸的水溶液使pH值为4；所述洗涤过程可采用水或饱和食盐水进行洗涤；所述淬灭和所述洗涤过程之间还可包含萃取，所述萃取中采用的有机溶剂可为乙酸乙酯，较佳地所述萃取进行三次；所述除去溶剂的过程可采用减压浓缩的方法；所述的反应的后处理还可进一步包含纯化，所述纯化可为柱层析。
8.如权利要求7所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物在制备胍类化合物中的应用，其特征在于，
所述的含如式
所示结构片段的胺类化合物为
得到如式B所示的胍类化合物；
其中，
R1和R2独立地为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、苄基、4-7元杂环并C6-C10芳基、被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、被一个或多个Rb取代的C6-C10芳基、被一个或多个Rc取代的苄基或被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基；且R1和R2不同时为H；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
或者，R1和R2与其间的碳原子一起形成3-7元杂环或被一个或多个Re取代的3-7元杂环；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
所述4-7元杂环并C6-C10芳基和被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中的4-7元杂环为杂原子选自N、O和S的一种或多种，杂原子的个数为1～4个；
所述R1和R2与其间的碳原子一起形成3-7元杂环和被一个或多个Re取代的3-7元杂环中的3-7元杂环为杂原子选自N、O和S的一种或多种，杂原子的个数为1～4个的3-7元杂环；
Ra为-Fmoc、
羧基、C2-C3炔基或羟基；
Rb为C2-C3炔基、卤素、羟基、羧基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、
当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rc为卤素；
Rd为
4-7元含内酰胺的杂环烷基或被
取代的4-7元含内酰胺的杂环烷基；
Re为C6-C10芳基或被一个或多个Re-1取代的C6-C10芳基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rb-1为C1-C6烷基；
Rb-2和Rb-3独立地为C1-C6烷基；或者，Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成3-7元杂环或被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环；所述3-7元杂环为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1～4个的3-7元杂环；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rb-4为5-10元杂芳基或被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1～4个的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
Rb-5为氢或C1-C6烷基；
Rb-6为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同。
9.如权利要求8所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物在制备胍类化合物中的应用，其特征在于，
当R1和R2独立地为被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或正丁基；
和/或，当R1和R2独立地为被一个或多个Rb取代的C6-C10芳基时，所述被一个或多个Rb取代的C6-C10芳基中的C6-C10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，当R1和R2独立地为被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基时，所述被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中的C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R1和R2独立地为被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基时，所述被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中4-7元杂环为5-6元杂环，例如为5元杂环；
和/或，当R1和R2与其间的碳原子一起形成被一个或多个Re取代的3-7元杂环时，所述被一个或多个Re取代的3-7元杂环中的3-7元杂环为5-6元杂环，例如为6元杂环；
和/或，当R1和R2独立地为被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基时，所述被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中的4-7元杂环的杂原子为N；
和/或，当R1和R2独立地为被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基时，所述被一个或多个Rd取代的4-7元杂环并C6-C10芳基中的4-7元杂环的杂原子个数为1～2个，例如1个；
和/或，当R1和R2与其间的碳原子一起形成被一个或多个Re取代的3-7元杂环时，所述被一个或多个Re取代的3-7元杂环中的3-7元杂环的杂原子为N；
和/或，当R1和R2与其间的碳原子一起形成被一个或多个Re取代的3-7元杂环时，所述被一个或多个Re取代的3-7元杂环中的3-7元杂环的杂原子个数为1～2个，例如2个；
和/或，当Ra为C2-C3炔基时，所述C2-C3炔基为乙炔基；
和/或，当Rb为C2-C3炔基时，所述C2-C3炔基为乙炔基；
和/或，当Rb为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Rb为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基；
和/或，当Rb为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中的卤素为氟、氯或溴，例如氟；
和/或，当Rb为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当Rc为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如碘。
和/或，当Rd为被
取代的4-7元含内酰胺的杂环烷基时，所述4-7元含内酰胺的杂环烷基为5-6元含内酰胺的杂环烷基，例如为6元含内酰胺的杂环烷基，又例如为
和/或，当Re为C6-C10芳基或被一个或多个Re-1取代的C6-C10芳基时，所述Re为C6-C10芳基和被一个或多个Re-1取代的C6-C10芳基中的C6-C10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，Rb-1为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基；
和/或，当Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环时，所述被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环中的3-7元杂环为5-6元杂环，例如为6元杂环；
和/或，当Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环时，所述被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环中的3-7元杂环的杂原子为N；
和/或，当Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环时，所述3-7元杂环的杂原子的个数为1～2个，例如2个；
和/或，当Rb-2和Rb-3与其间的碳原子一起形成被一个或多个C1-C6烷基取代的3-7元杂环时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基；
和/或，当Rb-4为被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基时，所述被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基为5-6元杂芳基，例如为6元杂芳基；
和/或，当Rb-4为被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基时，所述被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基的杂原子为N；
和/或，当Rb-4为被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基时，所述被一个或多个Rb-6取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基的杂原子的个数为1～2个，例如2个；
和/或，当Rb-5为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基；
和/或，当Rb-6为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，例如甲氧基；
和/或，当Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基中的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基中的卤素为氟、氯或溴，例如氟；
和/或，当Re-1为被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基为三氟甲基。
10.如权利要求8或9所述的如式1所示含氟磺酰基胍类化合物在制备胍类化合物中的应用，其特征在于，所述的如式B所示的胍类化合物为如下任一化合物：
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