DE3210296C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-carbonsäureestern. Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung sind bekannt (Can. J. Chem. 1969, 47 (5), 713-19; US-PS 34 68 874). Diese Verfahren verwenden in 5-Stellung mit Alkyl, Alkoxy, Amin, Halogen, Mercapto etc. substituierte Tetrazole als Ausgangsmaterial, die nicht einfach zugänglich und in der Herstellung gefährlich sind. Die anschließende Umsetzung mit Halogencarbonsäureestern führt zu einem Isomerengemisch, in dem die Carbonsäureester-Gruppe an verschiedenen Positionen des Ringes auftritt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens, welches eine technisch einfache und für die Sicherheit unbedenkliche Herstellung von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-carbonsäureester in hoher Reinheit ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-carbonsäureestern der Formel

worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff, n die Zahlen 1 bis 4 und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß der entsprechend substituierte Dichlorisonitrilcarbonsäureester der Formel

worin R₁, n und R₂ die genannte Bedeutung haben, mit einem Metallazid der Formel MeN₃, worin Me=Kalium, Natrium oder Ammonium bedeutet, bei Temperaturen von 50 bis 90°C umgesetzt und das Reaktionsprodukt isoliert wird.

Die substituierten Dichlorisonitrilcarbonsäureester sind Abkömmlinge von aliphatischen Aminocarbonsäureestern, d. h. des Aminoessigsäureesters und seiner Homologen.

Die im Produkt und Ausgangsstoff enthaltene Gruppe -(CHR₁) _n - kann an einem oder mehreren der C-Atome den Substituenten R₁ im Sinne -CH₃ oder C₂H₅ aufweisen, von denen -CH₃ bevorzugt ist. Bevorzugt bedeutet n=1 und die Gruppe dann -CH₂-, oder n=2 und die Gruppe dann H₃C-CH₂- oder -CH₂-CH₂-, für bestimmte Fälle auch n=3 und die Gruppe dann bevorzugt -CH₂-CH₂-CH₂-.

Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 10 bis 100, vorzugsweise 30 bis 90°C, sehr bevorzugt bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches im Bereich von 50 bis 90°C durchgeführt werden.

Bevorzugt werden äquimolare Mengen der Dichlorverbindung der Formel II und des Alkaliazids eingesetzt.

Der Dichlorisonitrilcarbonsäureester der Formel II kann nach bekannten Verfahren, insbesondere aus N-Formyl-aminocarbonsäureestern der Formel

worin R₁ n und R₂ die gleiche Bedeutung haben, durch Reaktion mit Chlor oder chlorabspaltenden Verbindungen in Thionylchlorid erhalten werden.

Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel II mit einem Alkalimetallazid in Wasser oder einem Wasser enthaltenden Verdünnungsmittel wie beispielsweise Wasser/Dimethoxyäthan, Wasser/Aceton oder Wasser führt in nahezu quantitativer Ausbeute zu den Produkten der Formel I.

Die Herstellung von Tetrazolen mit Arylsubstituenten in 5-Stellung wird in J. Org. Chem. 32, (1967), 3580/92 aus den stabilen Arylisocyaniddichloriden durch Umsetzung mit Natriumazid beschrieben. Es war überraschend, daß gemäß der Erfindung die viel labileren Dichlorisonitrilcarbonsäureester der Formel II dieser Reaktion zugängig sind und erheblich bessere, nämlich nahezu quantitative Ausbeuten ergeben. Überraschend erfolgt weder Hydrolyse des Chloratoms in 5-Stellung oder der Carbonester-Gruppe in 1-Stellung, noch deren Substitution durch eine Azidogruppe.

Die Umsetzung der Stoffe der Formel II erfolgt bevorzugt in inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, zweckmäßig durch Eintropfen in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, das das Metallazid gelöst enthält. Geeignete organische Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind Äther, wie Dimethoxyethan, Ketone, wie Aceton.

Die bei tiefen Temperaturen entstehenden, sehr zersetzlichen Monazide bzw. Diazide entstehen nach unserer Verfahrensweise nicht.

Nach der Umsetzung wird aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise nach Abdestillieren des organischen Verdünnungsmittels und Abkühlen der verbliebenen Wasserphase auf 10°C, das Produkt kristallisiert. Man erhält ohne weitere Reinigung 5-Chlor-tetrazol-1-carbonsäureester in hervorragend reiner Form und in hohen Ausbeuten.

Die verfahrensgemäß hergestellten Produkte lassen sich nach Austausch des in 5-Stellung vorhandenen Chloratoms gegen anderweitige Substituenten als Seitenketten für den Aufbau von Penicillinen und Cephalosporinen einsetzen und sind somit wertvolle Zwischenprodukte. Das Chloratom kann nach bekannten Methoden beispielsweise durch andere Substituenten wie Hydroxyl, Nitril, Amin, Alkoxyl oder Mercapto, sowie deren Alkylierungsprodukte (-S-CH₂-COOR, -SR, -SAc) ersetzt werden.

Beispiel A Dichlorisonitril-essigsäure-ethylester (Ausgangsstoff)

In einem mit vier Aufsätzen versehenen 2000 ml Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer, Rückflußkühler und zwei Tropftrichtern, wird ein Gemisch von 1200 ml SOCl₂ und 20 ml SO₂Cl₂ auf Siedetemperatur erwärmt und in diese Lösung gleichzeitig 232 ml (262 g=2 Mole) N-Formylglycinethylester und 150 ml SO₂Cl₂ (insgesamt 200 ml=233,4 g=2,47 Mole) zugetropft. Danach wird die Reaktionslösung zwei Stunden bei der angegebenen Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das SOCl₂ unter Normaldruck, zuletzt bei Wasserstrahlvakuum abgezogen. Die anschließende Destillation bei Kp₁₂= 93 bis 96°C ergab 348 g=94,5% d. Theorie Dichlorisonitril-essigsäureethylester der Dichte =1,4675. Die GC-Reinheit betrug: 96,8%.

Der verwendete N-Formylglycinethylester kann aus Glycinethylester-hydrochlorid und 1,1 Mol Formamid in Toluol erhalten werden.

Beispiel 1 5-Chlor-tetrazol-1-essigsäureethylester der Formel I

In einem mit drei Aufsätzen versehenen 1000 ml Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer und Rückflußkühler, wird ein Gemisch von 48,75 g (0,75 Mole) Natriumazid in einer Lösung von 180 ml Wasser und 360 ml 1,2-Dimethoxyethan auf Siedetemperatur von etwa 80°C erhitzt. In diese Lösung werden 108 ml (1,38 g=0,75 Mole) Dichlorisonitril-essigsäure-ethylester der Formel II innerhalb einer Stunde zugetropft und danach die Reaktionslösung 1 Stunde auf Rückflußtemperatur gehalten. Zur Aufarbeitung werden etwa 330 ml Dimethoxyethan abgezogen, die im Kolben verbliebene Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und gekühlt. Bei 40°C wurde die Lösung angeimpft und weiter auf 15°C gekühlt, worauf sich nahezu farblose Kristalle abscheiden, die durch Absaugen isoliert und im Vakuum über Ätzkali getrocknet werden.

Es wurden 133,2 g Produkt (93,3% d. Theorie) vom Festpunkt 56,5°C und gaschromatographischer Reinheit von über 99% erhalten.

Beispiel 2

In der in Beispiel 1 genannten Apparatur wird ein Gemisch von 48,75 g (0,75 Mole) Natriumazid in 180 ml Wasser und 360 ml Aceton im Kolben vorgelegt und in diese Lösung bei 25°C 108 ml (1,38 g=0,75 Mole) Dechlorisonitril-essigsäure-ethylester, verdünnt mit 100 ml Aceton zugetropft und danach die Reaktionslösung 1 Stunde auf Rückflußtemperatur gehalten. Die Aufarbeitung erfolgte entsprechend Beispiel 2. Erhalten wurden 129 g Produkt (90,3% d. Theorie) vom Fp.: 56,5°C.

Beispiel 3 5-Chlor-tetrazol-1-propionsäureethylester

In einem 1000 ml Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer, wird ein Gemisch von

32,5 g (0,5 Mole) Natriumazid in
120,0 mlWasser und 240 mlDimethoxyäthan auf Siedetemperatur - etwa 80°C erhitzt - und in diese Lösung 103,1 g (Gehalt 96%ig=0,5 Mole) Dichlorisonitrilpropionsäureäthylester innerhalb einer Stunde zugetropft und danach die Reaktionslösung 1 Stunde auf Rückflußtemperatur gehalten.

Anschließend wurde bis Kp=91°C weitgehendst das Dimethoxyäthan abgezogen. Beim Kühlen der wäßrigen Reaktionslösung auf 10°C schied sich eine ölige Schicht ab, die abgetrennt wurde. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt und danach verworfen. Die ölige Phase und die Ätherextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend nach dem Filtrieren des Trockenmittels destillativ aufgearbeitet. Bei Kp_0,1=63 bis 6°C wurde eine Fraktion von 92,0 g=90% d. Theorie erhalten.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-carbonsäureestern der Formel worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff, n die Zahlen 1 bis 4 und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß der entsprechend substituierte Dichlorisonitrilcarbonsäureester der Formel worin R₁, n und R₂ die genannte Bedeutung haben, mit einem Metallazid der Formel MeN₃, worin Me=Kalium, Natrium oder Ammonium bedeutet, bei Temperaturen von 50 bis 90°C umgesetzt und das Reaktionsprodukt isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Mischung von inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln mit Wasser durchgeführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe der Formel II und der Metallazide umgesetzt werden.