JPS58172360A - ５―クロル―１ｈ―テトラゾール―１―カルボン酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−クロル−ＩＨ−テトラゾール−１−カルボ
／酸エステルの製法に関する。的記化合物の製法は公知
である（　Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　。

１９６９年、第４７（５）巻、第７１３〜７１９頁；米
国特許第３４６８８７４号明細書参照）。しかしこれら
の方法はアルキル基、アルコキシ基、アミン、ハロゲン
、メルカプト等で５位が置換されているテトラゾール倉
出発物質として使用するが、これらのテトラゾールは容
易に手に入らず、製造の際危険が伴なう、引Ｉ！Ｓ＜、
ハロゲン力ルゼン酸エステルとの反応はカルボ／酸エス
テル基が環の種々の位置に置換し、異性体混合物が生じ
る。

従って１本発明の課題は技術的に容易で、安全性に問題
なく５−クロル−ＩＨ−テトラゾール−１−カルボ／酸
エステルを高純度で製造すること？可能とする方法？見
い出すことである。

本発明の課題は一般式 〔式中、Ｒ１は炭素原子数１〜２のアルキル基又は水素
原子倉表わし、ｎは数値１〜４會表わし、かつＲ２は炭
素原子数１〜６のアルキル基倉表わす〕の５−クロル−
ＩＨ−テトラゾール−１−カルボ／酸エステルの製法で
あり、一般〔式中％Ｒ１、ｎ及びＲ２は前記のものを底
わす〕の相応して置換するジクロルインニトリルカルゼ
ン葭エステル倉式Ｍｅ　Ｎ　５ 〔式中、Ｍｅはカリウム、ナトリウム又はアンモニウム
を表わす〕の金属アジドと反応させ、反応性成物ケ単離
する。

置換ジクロルイソニトリルカルボン酸エステルは脂肪族
アミンカルゼン酸エステル、すなわちアミノ酢酸エステ
ル及びその同族体の誘導体である。

生成物及び出発物質中に存在する基−（ＣＨＦｔ、）ｎ
−は炭素原子の１個又はそれ１以１、上に置換分Ｒ１（
−ＯＨ，又は−Ｃ２Ｈ５）含有していてよく、そのなか
でも−〇〇３が有利である。ｎ＝１で、基−０Ｈ２−で
あるか、ｎ　＝　２で基Ｈ３Ｏ−０Ｈ２−又は−０Ｈ２
−ＣＨ２−が有利であり、特足の場合にはｎ＝３で、基
−０Ｈ２−ＣＨ２−ＯＨ２−であるのも有利である。

この反応を温度１０〜１００．有利に３０〜９０℃で実
施することかで睡、５０〜９０℃の範囲で反応混合物の
沸点で実施するのが非常に有利である。一般式■のジク
ロル化合物及びアルカリ金属アジドの当モル量を使用す
るのが有利である。

一般式■のジクロルインニトリルカｓ、ｒｆン酸エステ
ルは公知法により、特に一般式 ％式％ 〔式中％Ｒ１＋ｎ及びＲ２は舵記のもの？表わす〕のＮ
−ホル□ミルーアミノカルゼン酸エステルから出発し、
塩化チオニル中で塩素又はｔＸ紫脱離化合物と反応させ
ることにより得らｎる。

一般式■の出発物質とアルカリ金欄アジドとを水中又は
水を含有する希釈剤、例えば水／ジメトキシエタン又は
水／アセトン中で反応させるとほぼ定量的な収率で一般
式Ｉの生成物が得られる。

５位にアリール置換分を有するテトラゾールの製造はジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第３２
巻、（１９６７）、第３５８０〜３５９２頁に記載され
ており、安定なアリールイノシアニドジクロリドから出
発し、ナトリウムアジドと反応させることによりおこな
われる。しかし本発明により、ずっと不安定な一般式■
のジクロルイソニトリルカルミン酸エステル會この反応
に使用することができ、著しく良好な、はぼ定量的な収
草が得らｎるということは意外であつ７ｔ、５位の塩素
原子又は１位のカルヂン酸エステル基の加水分解も、ア
ジド基によるこれらの置換も生じないということは意外
である。一般式■の物質の反応は有利に不活性溶剤又は
希釈剤中で行なわれ、金属アジド倉溶かして含有する水
又は水及び不活性有機溶剤又は希釈剤からなる混合物中
に滴加する仁とにより行なうのが有利である。好適な有
機溶剤又は希釈剤はエーテル％例えばジメトキシエタン
。

ケトン、例えばアセトンである。

低温で生じる、非常に分解性のモノアジドもしくはジア
ジドは本発明方法により生じない。

反応後、反応混合物から例えば有機希釈剤？留去し、残
留水相會１０℃に冷却し、生成物ケ結晶化する。更に、
精製することなく５−クロル−テトラゾール−１−カル
ゲン酸エステルが著しく純粋な形で高収率で得られる。

本発明により製造した生成物は５位で存在する塩素原子
を他の゛置換分と交換することによりペニシリン及びセ
ファロスポリンの構成のための側鎖として使用すること
ができ、従って１重要な中間生成物である。塩累原子倉
公知法により例えば他の置換分、ｕ］えはヒドロキシル
基、ニトリル基、アミ／基、アルコキシル基又はメルカ
プト基、並びにこれらのアルキル化生成物（−Ｓ　−０
Ｈ２−０００Ｒ％−８Ｒ％−８Ａｃ　）　　と交換する
ことができる。

本発明のもう１つの課題はこのために必要なジクロルイ
ソニトリルカルボン酸エステル、すなわちインシアニド
ジクロリドの脂肪族カルゼ／酸エステルの製法である。

この製造のｔめには多数の方法が公知であＶ、こｎによ
ｎげ列えはモノ置換ジチオカルノ々ミド酸の塩を芥子油
類（イソシアン酸アルキル）とし、引き続き塩素化する
か又はそのアル中ルーシクロアリル誌導体又はアリール
誘導体倉塩累化してインシアニドジクロリドとする（　
Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉｅ　、　ｅＲ４
改足−版、第Ｘ巻、第８６９〜８７３頁＊　Ｃｂｅｍ　
−Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、第７巻、第１２２８．１８７４頁
；４ｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　、第６６３
巻、第４６頁（１９６３）；西ドイツ！特１５．許公告
第１２２１２１３号公報参照）。もう１つの製法はイソ
ニトリルにハロゲンケ付加するか、モノ置換ホルムアニ
リド？クロルｆヒする仁とによりなる（　Ａｎｇｅｗ、
　Ｃｈｅｍｉｅ第７９巻（１９６７年）％１５号、第６
６３〜６８ｏ頁及びＡｎｇｅｗ。

Ｃｈ　ｅｍ　ｌ　ｅ　第７４巻（１９６２年）２１号、
第８６１〜８６７頁参照）。

この方法は好適であるが、それぞれの出発物質によフそ
の度合は著しく異なる。モノ菫換ホルムアミドｉ−出発
材料として使用するかぎり。

文献により主に芳香族ホルムアミドが使用されている１
、溶剤は塩化チオニル８００Ｊ２であり、塩素脱離化合
物は塩化スル７リル８０２ＣＪＪ２である。

こめ際、芳香族核にすでに存在する置換分、例エバハロ
ゲン、ニトロ基、カルｚ１１？シル基及ヒアリール基に
より、この核が塩素化不可能である場合のみ、好収率が
得らｎる。塩化チオニルと反応性の閘換分、例えばカル
ｙｆ４シル基及びカルゼン酸エステルは不所望のカルゼ
ン酸クロリドを供給する（”’Ａｎｇｅｗ、Ｏｈｅｍ、
第７４巻（１９６２）＠８６３頁及びＡｎｇ”’ｅｗ、
ｏｈｅｍ、第７９巻（１９６７）第６６７頁参照）、脂
肪族及び脂環式ホルムアミドは反応して主にインシアネ
ートとなり２列えばＮ−シクロヘキシルホルムアミドは
最高で６０％までの収率でシクロヘキシルイソシアニド
ジクロリドを形成する。

従って、脂肪族カルＩン酸エステルのホルムアミド誘導
体はインシアニドジロリドの製造にはあまり好適でない
、従って１本発明の課題は高純度及び高収率でジクロル
イソニトリルカルゼン酸エステル？工業的に簡単に製造
する方法ｔみいだすことである。

本発明の課題は一般式 〔式中、几、は炭素原子数ｌ〜２のアルキル基又は水素
原子倉表わし、ｎは数値１〜４であり。

ル　は炭素原子数１〜６のアルキル基を衣わす〕の置換
ジクロルイソニトリルカルボン酸エステルの製法であり
、これは一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ，、Ｒ２及びｎは前記のもの會表ゎす〕のＮ
−ホルミルアミノカルボン酸エステルを溶剤として塩化
チオニル中で塩素又は塩素脱離化合物と反応させること
倉特徴とする。

置換ジクロルイソニトリルカルボン酸エステルは脂肪族
モノカルゼン酸エステル、すなわち酢酸エステル及びそ
の同族体の誘導体である。

Ｎ−ホルミルアミノカルボン酸エステルは置換ホルムア
ミドの典温である。生成物及び出発物質中に存在する基
−（ＯＨＨＩ３ｎ−は１個以上の炭素原子に置換分Ｒ，
（−０Ｈ，又は−Ｃ２Ｈ５）ｋ有していて良い、ｎ＝１
で、基−ＣＨ２−であるか。

ｎ　＝　２で基Ｈ３Ｏ−０Ｈ−又は−ＣＨ２−０Ｈ２−
であるのが有利であり、特定の場合にはｎ＝３で、基−
ＣＨ２−０Ｈ２−ＣＨ２−であるのも有利である。

前記文献とは異なり、脂肪族アミノカル？ン酸エステル
のホルミル銹導体から相応するジクロルイソニトリルを
理論値の９０Ｘｋ越える収率と高い純度でほぼインシア
ネート又は酸クロリド分なしに得ることが意外にも可能
である。

例えばドルオール中で７ミノカルゼン酸エステル塩酸塙
とホルムアミドとを簡単な方法で反応させることにより
一般式■の出発物質は定量的収率で生じる。

一般式■の化合物への変換は塩素脱離化合物として８０
２　ＣｕＩ２で実施するのが有利である。Ｎ−ホルミル
−７はノカルボンｉ慢エステル対塩素もしくは塩素脱離
化合物のモル比は１：１〜１：１．２である。反応終了
後％溶剤として使用した塩化チオニル倉留去し、残分を
減圧下に蒸留する。温度は２０〜８５℃であってよい１
反応倉常圧で実施するのが有利である。塩素脱離化合物
１例えば５ｏ２ｏｈ２を一般弐■の物質に添加すること
も可能であるが１・１６・′・４〜６９％の比較的低い
収率になる（ｆＩＩ４及び５）。

仁の反応を塩化チオニル８ｎＣＩ２の沸点で実施するの
が有利である。

一般式Ｈの生成物の９５％までの非常に高い収率釜ひに
高い純度は塩素脱離化合物、特に８０２　ＣＪ２　　と
一般式■の出発物質とを沸騰塩化チオニル中に同時に添
加するとＡう有利な方法により得られる。この際、　　
５ｏ２ｏｚ２の約１０％をはじめから５ＯＯｊａ２に添
加する。

一般式■の化合物は例えば金属アジドを用いて環化反応
し、置換テトラゾール誘導体にするための出発物質とし
て使用される。

更に本発明の課題はジクロルイソニ？　＋フル酢酸エチ
ルエステル、ジクロルイソニトリル−α−メチル−酢酸
エチルエステル及びジクロルイソニトリルグロビオン酸
エチルエステルである。

ＩＩＡ ジクロルイソニトリル−酢酸−エチルエステル（出発物
質） 攪拌装置、還−冷却器及び滴下ロート２本會備える２０
００Ｗｄ四知丸底フラスコ中で５００１２１２００−及
び５０２Ｃ！２２０ｇｄＩ：Ｄ混合物？沸騰温度・に加
熱し、この溶液中に同時にＮ−ホルミルグリシ／エチル
エステル２３２ｔｄＣ２６２ｆ＝２モル）及び５ｏ２ｏ
ｎ２１５０　ｄ　（全部で２００ｍ＝２３３．４　ｙ＝
　２．４７モル）ｉ滴加する。その後、反応浴液分２時
間前配温度で攪拌する。処理のためには５ｏｃｔ２　を
常圧で、最後には水流ボンダによる真空で留去する。引
き続き、沸点９３〜９６℃／　１２　ｍＨｆ　　での蒸
留により密度ｎ””１．４６７５のジクロルイソニトリ
ルー酢り 酸エチルエステル３４８　　（理論値の９４５％）？ が得られる。ガスクロマトグラフィーによる純度は９６
．８％であった。使用したＮ−ホルミルグリシンエチル
ニステルハトルオール中でりＩＪシンエチルエステル塩
酸塩及びホルムアεド１１モルから得られる。

例　１ 一般式Ｉの５−クロル−テトラゾール−１−酢酸エチル
エステル攪拌装置及び還流冷却器ｒ備えるｔｏｏｏｍｚ
三頚丸底フラスコ中で水１８〇−及び１，２−ジメトキ
シエタン３５０＋／の溶液中のナトリウムアジド４　＆
　７５　ｙ　（０，７５モル）の混合物を約８０℃の沸
点に加熱する。この溶液中に一般式Ｈのジクロルイソニ
トリル−酢酸−エチルエステルを１時間かけて滴加し。

その後この反応溶液を１時間還流源度に保持する。処理
のためにはジメトキシエタン約３３０１Ｒ１ヲ留去し、
フラスコ中に残留する溶液に水１００ｍ？加え、冷却す
る。４０℃でこの溶液に結晶ｔ−接種し、更に１５℃に
冷却すると、はぼ無色の結晶が晶出し、これを吸引濾過
にニジ単離し、苛性カリ上で真空乾燥する。

凝固点５６．５℃でガスクロマトグラフィーによる純度
が９９％ヶこえる生成物１３３．２１（理論値の９３．
３％）が得られ几・。

例　　２ 例１にあげた装置のフラスコに水１８〇−及びアセトン
３６０１１ｄ中のナトリウムアジド４＆７５　　（０，
７５モル）？装入し、この溶液φに２５℃でジクロルイ
ソニトリル−酢酸−エチルエステル１０８ｍ（１，３８
，＝０．７５モル）倉アセトｙ１００ｊ＋／で希釈して
滴加し、その後反応溶液を還流温度に１時間保持する。

後処理はｆｌｉｌｌｌと同様に行なった。融点５６５℃
の生成物１２９ｆ（理論値の９０．３％）が得られ次。

例　　３ ５−クロル−テトラゾール−１−ゾロピオン酸エチルエ
ステル 攪拌装置、還流冷却器１滴下ロート及び温度計倉備える
１０００−丸底フラスコ中で水１２０、０−及びジメト
キシエタン２４０−中のナトリウムアジド３２．、５　
ｙ　（０，５モル）の混合物倉沸点（約８０℃）に加熱
し、この溶液にジクロルイソニトリルプロピオン酸エチ
ルエステル１０３．１　、　（含量９６％のもの＝０５
モル）ｔ−１時間かけて滴加し、その後この反応溶液？
１時間還流温度に保持する。引き続き沸点が９１℃にな
るまで、十分にジメトキシエタン倉留去し友、水性反応
溶液ｋ　ｉ、、、、　０℃に冷却すると。

油状層が生じるから、これ倉分離した。水相を更に２厄
１それぞれエーテル１００ゴで振出し。

その後すてる。油相及びエーテル抽出物４合し。

硫酸ナトＩＪウム上で乾燥させ、引き続き乾燥剤全濾過
して蒸留処理する。沸点６３〜６６℃１０１ａＨ，で９
２．０．の７ラクシヨン＝理論値の９０％が得られた。

例　４ ジクロルイソニトリル酢酸エチルエステル攪拌装置、還
流冷却器及び温度計を備える２０００ｗ／三頚丸底フラ
スコ中で、６０℃に加熱し之５ＯＣｊ２１２００Ｉ１１
／及び８０２Ｃ！２１００ＩＩＩ／（１６６，７９＝　
１．２４モル）の混合物に１２０分かけてＮ−ホルばル
グリシンエチルエステル１１６　ｔｄ　（１３１ｙ　＝
　１モル）を滴加する。引き続き１反応混合物を８５℃
で６０分間攪拌する。その後、未反応の８０２Ｃｔ２　
　及び溶剤５ｏａｚｚ會まず常圧で、最終的には水流ポ
ンプによる真空中で罐温度４０〜４５℃で留去する。引
き続き、残った残分會那点９２〜９５℃／　１２ｍＨｙ
で蒸留すると屈折１ｎ２０＝１．４６８３の生成物１２
７、３１　”理論値の６９．２％が得らｔ’ｔ、　７２
　。

例　　５ 例４にあげた装置中で、５ＯＣＺ２１２００−中ＫＮ−
ホルミルグリシンエチルエステル１１６ゼ（１３１，＝
１モル）を２０℃で６０分かけて滴加し、この際、温度
は３５℃に上昇する。

引＠続き％５ｏ２０１に２　２００　ｙｄ　（３３４ｙ
　＝　２．４８モル）ｔ６０分かけて滴加し、その後こ
の温度會７５℃に高め、７５℃で攪拌下に６０分間保持
する。処理ｔ”　例１と同様に行なうと、沸点生成物１
１８．５ｐ（理論値の６４．４　Ｘ　）が得られた。

例　　６ ジクロルイソニトリル−酢酸−エチルエステル 攪拌装置、還流冷却器及び滴下ロート２本？備える２　
０００１／四頚丸底フラスコ中で５ＯＧＡ２１２００−
及び８０２ＣＪ２　２０ｓ／の混合物音７５〜８０℃に
加熱し、この浴液中にＮ−ホルミ°ルグリシンエチルエ
ステル２３２　ｍ　（２６２ｙ　＝２モル）及び８０２
ＣＪ２１５０　ｍ／　（５ｏ２ＣＪ２　　合計で２３３
．４９−２．４７モル）？同時に滴加する。

滴加終了後、反応溶液？２時間記載しｔ温度で攪拌する
。処理のためには、！ず５ｏａｐ２を常圧で、最終的に
は水流ポンプによる真空中で留去する。仁の際、使用し
ｆｃＳＯＣＩＬ２０９９０ｍ（理論値の９４６％）が回
収される。引１１．沸点９３〜９６℃／　１２ｍＨｙで
ｎ　　−１，４６７５の無色蒸留物として生成物３４ｓ
ｐ（理論値の９４、５　Ｘ　）が得らｎる。ガスクロマ
トグラフィーによる純度は９６８Ｘであった。

列　７ α−（ジクロルイソニトリル）ゾロピオン酸エチルエス
テル 攪拌装置、還流冷却器及び滴下ロート２本を備える１０
００Ｉｌｌ／四頚丸底フラスコ中で９０Ｃ＃２４００ｗ
ｄ及び５ｏ２（１２５−の混合物を６５〜７５℃に加熱
し、この溶液中にα−（Ｎ−ホルミルアミノ）−ゾロピ
オン酸エチルエステル（沸点１４１〜１４３℃／　２０
　ｍＨｙ）　７２　ｙ及び８０２Ｃｔ２５０−を同時に
滌加する。例３と類似の反応経過波、引きＭ（蒸留によ
り無色蒸留物８３？＝理論値、の８＆７ＣＸが得られる
（沸点二８８〜９０℃／　１３ｍＨｙ　、　ｎ　　−１
，４５９５）−例　　８ β−（ジクロルインニトリル）プロピオン酸エチルエス
テル 例４と同じ条件下に８０ＣＪ２４００−％　５０２Ｃ！
２１０ｄｋ添加し、引き続きβ−（Ｎ−ホルミルアｉ）
）プロピオン酸エチルエステル１００？（沸点１４９〜
１５１℃／　１８１ｍＨｙ）　ｋ添加する。無色蒸留物
（沸点１０１〜ｂ 雌Ｈｔ、ｎ２０＝１．４６４８）１１９ｙ（理論値り の８９．６％）が得らｎる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は炭素原子数１〜２のアルキル基又は水素
   を表わし、ｎは数値１〜４茫表ゎし、かつＲ２は炭素原
   子数１〜６のアルキル基ｔ−表わす〕の５−クロル−Ｉ
   Ｈ−テトラゾール−１−カルゼン酸エステルｔ−Ｓ造す
   る方法において、一般式 〔式中＞　Ｒ１，ｎハびＲ２は前記のものを表わす〕の
   相応して置換したジクロルイソニトリルカルボン酸エス
   テル全一般式ＭｅＮｓ〔式中Ｍｅはカリウム、ナトリウ
   ム又はアンモニウム？表わす〕の金槁アジドと反応させ
   、反応生成物を単離することｔ特徴とする５−クロルー
   ＩＨ−テトラゾール−１−カルメン酸エステルの製法。 ２　温度１０〜１００℃、有利に５０〜９０℃で反応倉
   実施する％許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、　使用し九希釈剤又は溶剤の沸点で反応を実トする
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４、　反応を水中、場合により不活性溶剤又は希釈剤と
   の混合物中で実施する特許請求の範囲第３項記載の方法
   。 ５．一般式■の出発物質と金属アジドとを当量で反応さ
   せる特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記
   載の方法。 ６、一般式 〔式中、Ｒ１は炭素原子数１〜２のアルキル基又は水素
   １表わし、ｎは数値１〜４’に表わし、かつＲ２は炭素
   原子数１〜６のアル中ル基ヲ表わす〕の置換ジクロルイ
   ソニトリルーカルメン酸エステルを製造する方法におい
   て。 一般式 〔式中Ｒ，、Ｒ２及びｎは前記のもの１に表わす）のＮ
   −ホルミルーアばノカルぎン酸エステル倉溶剤として塩
   化チオニルを用いて塩素又は塩素脱離化合物と反応させ
   ることを特徴とすルシクロルイソニトリルカルーン酸エ
   ステルの製法。 ７　反応開始を沸点で実施する特許請求の範囲第６項記
   載の方法。 ＆　塩素脱離化合物として塩化スルフリルを使用する特
   許請求の範囲第６項又は第７項記載の方法。 ９、　　Ｎ−ホルミルーアミノカルメン酸エステル対塩
   素もしくは塩素脱離化合物のモル比が１：１〜１：１．
   ２である特許請求の範囲第６項〜第８項のいずれか１項
   に記載の方法。 １０、一般式 〔式中％Ｒ２はエチル基を表わし、Ｒ１は水素原子倉表
   わし、かつｎは１又は２を表わすか。 又はＲ１がメチル基を表わし、かつｎ　Ｆｉｌを９ワｆ
   　）の新規カルメン酸エステル。 １１　　）クロルインニトリル酢酸エチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１Ｏ項記載の１ヒ合物。 １２、ジクロルイソニトリル−α−メチル−ｆｆ［エチ
   ルエステルである特許請求の範囲＠１０項記載の化合物
   。 １３、　　ジクロルインニトリルゾロピオン酸エチルエ
   ステルである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。